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▶ 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6353556
(24)【登録日】2018年6月15日
(45)【発行日】2018年7月4日
(54)【発明の名称】ナフチルアミド系化合物、その製造方法および使用
(51)【国際特許分類】
C07D 231/56 20060101AFI20180625BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20180625BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20180625BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20180625BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20180625BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20180625BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20180625BHJP
C07D 261/20 20060101ALI20180625BHJP
C07D 491/048 20060101ALI20180625BHJP
C07D 495/04 20060101ALI20180625BHJP
A61K 31/416 20060101ALI20180625BHJP
A61K 31/423 20060101ALI20180625BHJP
A61K 31/4365 20060101ALI20180625BHJP
A61K 31/4355 20060101ALI20180625BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20180625BHJP
【ＦＩ】
C07D231/56 FCSP
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P35/00
A61P27/02
A61P17/06
A61P43/00 111
C07D261/20
C07D491/048
C07D495/04 105A
C07D495/04 105Z
A61K31/416
A61K31/423
A61K31/4365
A61K31/4355
A61K31/519
【請求項の数】10
【全頁数】62
(21)【出願番号】特願2016-570154(P2016-570154)
(86)(22)【出願日】2015年2月15日
(65)【公表番号】特表2017-507177(P2017-507177A)
(43)【公表日】2017年3月16日
(86)【国際出願番号】CN2015073121
(87)【国際公開番号】WO2015124101
(87)【国際公開日】20150827
【審査請求日】2016年9月7日
(31)【優先権主張番号】201410062209.0
(32)【優先日】2014年2月24日
(33)【優先権主張国】CN
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】513299225
【氏名又は名称】上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＡＴＥＲＩＡ ＭＥＤＩＣＡ， ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥＳ
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】ダン，ウェンフウ
(72)【発明者】
【氏名】ディン，ジャン
(72)【発明者】
【氏名】リュウ，ヨントン
(72)【発明者】
【氏名】シエ，ファ
【審査官】
黒川 美陶
(56)【参考文献】
【文献】
特表２００９−５００３４７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
米国特許出願公開第２００７／００３２５１２（ＵＳ，Ａ１）
【文献】
特表２００５−５２６８０４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
Lv, Yongcong et al.，ACS Medicinal Chemistry Letters，２０１４年，5(5)，592-597
【文献】
Miduturu C. V. et al.，Chemistry & Biology，２０１１年，18，868-879
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）
で表されるナフチルアミド系化合物があって、
Ｒ１は、ナフタレン環における６位に位置し、前記化合物が一般式（ＩＩ）
で表され、
式中、
は、ナフタレン環における１位に位置し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、置換または非置換のフェニル基ならびにＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する置換または非置換の５〜１０員のヘテロアリール基から選ばれ、置換の場合、前記置換基は１〜３個の置換基でよく、前記の置換基はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基およびハロゲンから選ばれ、
Ｒ２は、ナフタレン環における１〜８位のＲ１および
以外のいずれかに位置し、水素またはハロゲンであり、
Ｚは、Ｃ（Ｒ５）＝ＣＨ、ＳまたはＯであり、
Ｙは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ６）またＣＨ＝Ｎであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から、好ましくは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基およびメトキシ基から選ばれ、
Ｒ６は、水素、ピラゾリル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたピラゾリル基およびヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたピラゾリル基から、好ましくは水素、ピラゾリル基、メチル基で置換されたピラゾリル基およびヒドロキシエチル基で置換されたピラゾリル基から選ばれる、
前記ナフチルアミド系化合物、その薬用塩、およびその水和物または溶媒和物。
【化1】
Ｒ１は、ナフタレン環における６位に位置し、前記化合物が一般式（ＩＩ）
【化2】
式中、
【化3】
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、置換または非置換のフェニル基ならびにＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する置換または非置換の５〜１０員のヘテロアリール基から選ばれ、置換の場合、前記置換基は１〜３個の置換基でよく、前記の置換基はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基およびハロゲンから選ばれ、
Ｒ２は、ナフタレン環における１〜８位のＲ１および
【化4】
Ｚは、Ｃ（Ｒ５）＝ＣＨ、ＳまたはＯであり、
Ｙは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ６）またＣＨ＝Ｎであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から、好ましくは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基およびメトキシ基から選ばれ、
Ｒ６は、水素、ピラゾリル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたピラゾリル基およびヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたピラゾリル基から、好ましくは水素、ピラゾリル基、メチル基で置換されたピラゾリル基およびヒドロキシエチル基で置換されたピラゾリル基から選ばれる、
前記ナフチルアミド系化合物、その薬用塩、およびその水和物または溶媒和物。
【請求項2】
一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）
式中、
は、ナフタレン環における１位に位置し、Ｒ２およびＲ３の定義は一般式（Ｉ）における記載の通りであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から、好ましくは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基およびメトキシ基から選ばれ、
Ｖは、ＳまたはＯであり、
Ｗは、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、水素、ピラゾリル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたピラゾリル基およびヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたピラゾリル基から、好ましくは水素、ピラゾリル基、メチル基で置換されたピラゾリル基およびヒドロキシエチル基で置換されたピラゾリル基から選ばれる、
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物、その薬用塩、およびその水和物または溶媒和物。
【化5】
【化6】
Ｖは、ＳまたはＯであり、
Ｗは、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、水素、ピラゾリル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたピラゾリル基およびヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたピラゾリル基から、好ましくは水素、ピラゾリル基、メチル基で置換されたピラゾリル基およびヒドロキシエチル基で置換されたピラゾリル基から選ばれる、
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物、その薬用塩、およびその水和物または溶媒和物。
【請求項3】
Ｒ１は、以下の構造
のいずれかであり、式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その薬用塩、およびその水和物または溶媒和物。
【化7】
【請求項4】
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、置換または非置換のフェニル基ならびにＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する置換または非置換の５〜６員のヘテロアリール基から選ばれ、置換の場合、前記置換基は１〜３個の置換基でよく、前記の置換基はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ３アルキル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選ばれ、
Ｒ２は、ナフタレン環における１〜８位のＲ１および
以外のいずれかに位置し、水素、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
およびＲ１は、以下の構造
のいずれかであり、式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選ばれる、
請求項１に記載の化合物、その薬用塩、およびその水和物または溶媒和物。
Ｒ２は、ナフタレン環における１〜８位のＲ１および
【化8】
およびＲ１は、以下の構造
【化9】
請求項１に記載の化合物、その薬用塩、およびその水和物または溶媒和物。
【請求項5】
Ｒ１は、以下の構造
式中、Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基およびメトキシ基から選ばれる、
である、請求項１に記載の化合物、その薬用塩、およびその水和物または溶媒和物。
【化10】
である、請求項１に記載の化合物、その薬用塩、およびその水和物または溶媒和物。
【請求項6】
以下の化合物
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その薬用塩、およびその水和物または溶媒和物。
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【請求項7】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その薬用塩、その水和物および溶媒和物から選ばれる一種または複数種と、任意に薬学的に許容される担体とを含む、薬物組成物。
【請求項8】
異常の血管新生に関連する疾患を予防および／または処置する薬物の製造における、好ましくはタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、特にＶＥＧＦＲ−２阻害剤としての請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その薬用塩、その水和物および溶媒和物から選ばれる一種または複数種ならびに請求項７に記載の薬物組成物の使用。
【請求項9】
異常の血管新生に関連する疾患が、腫瘍、関節リウマチ、加齢黄斑変性および乾癬から選ばれる、請求項８に記載の使用。
【請求項10】
腫瘍が、肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、卵巣癌、腎臓癌、神経膠細胞腫、黒色腫、膵腺癌、頭および頸部癌、膀胱癌、子宮頸癌、胆管癌、鼻咽頭癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、骨髄腫およびリンパ腫を含む、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬物化学および薬物治療学の分野に属し、具体的に、ナフチルアミド系化合物、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物に関し、また、前記化合物の製造方法、前記化合物を含む薬物組成物およびタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、特にＶＥＧＦＲ−２阻害剤として異常の血管新生に関連する疾患を予防および／または処置する薬物の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
血管新生（Angiogenesis）、すなわち、すでに存在する血管から新しい血管が構築されることは、多くの生理的および病理的過程が発生する重要な機序である。正常の場合、血管新生が発生するのは、胚発生期、創傷治癒期および女性の生理周期だけである。病理的条件では、異常の血管新生が発生することがあり（Shibuya M. BMB. Rep. 2008; 41(4): 278-86.）、特に腫瘍の成長過程で栄養物質の供給と代謝物の排泄に新生血管が必要で、内皮の増殖と新しい血管の形成は固形腫瘍の増大を促進する。
【0003】
内皮細胞の増殖と遊走を調節する重要なシグナルシステムは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびその受容体（ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３）である。ＶＥＧＦＲ−２は、比較的高い親和性とキナーゼ活性を有し、血管新生の直接の調節、マイトジェンシグナル伝達および通過性の増加に比較的重要な作用を果たす。血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）は、神経膠細胞腫、肺癌、乳癌、腎臓癌、卵巣癌、胃腸管癌を含む、多くのヒト固形腫瘍において高いレベルで発現される。
【0004】
ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ−２シグナル経路は、腫瘍の血管形成に重要な役目を果たし、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ−２シグナル経路を遮断するか、または該経路に干渉することによって血管の新生を抑制することで、腫瘍の成長を抑える治療効果を実現することができる。そのため、多くの低分子ＶＥＧＦＲ−２阻害剤が開発され、その一部は血管形成失調に関連する疾患、例えば炎症性疾患、網膜病変などの処置に使用される。本発明者は、新規な構造のナフチルアミド系化合物を設計および合成し、置換基を最適化することによって、酵素レベルでも細胞レベルでも優れた活性を有する低分子ＶＥＧＦＲ−２阻害剤を見出した。
【発明の概要】
【0005】
本発明は、ＶＥＧＦＲ−２の結晶構造およびほかのチロシンキナーゼ阻害剤の構造活性相関に対する研究によって、一連の新規な構造の化合物を設計および合成し、分子および細胞のスクリーニングモデルでこれらの化合物に対してスクリーニングを行い、これらの化合物は分子レベルで顕著にＶＥＧＦＲ−２の酵素活性を抑制し、細胞レベルでＶＥＧＦによって誘導されるヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖にも顕著な抑制作用があることを見出した。本発明の一つの目的は、下記式（Ｉ）
【化1】
【0006】
本発明のもう一つの目的は、上記ナフチルアミド系化合物を製造する方法を提供することにある。本発明のまたもう一つの目的は、治療有効量の上記ナフチルアミド系化合物、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物から選ばれる一種または複数種を含む薬物組成物を提供することにある。
本発明のさらにもう一つの目的は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、特にＶＥＧＦＲ−２阻害剤として異常の血管新生に関連する疾患を予防および／または処置する薬物の製造における、上記ナフチルアミド系化合物、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物から選ばれる一種または複数種の使用に関する。
【0007】
具体的に、本発明は、一般式（Ｉ）【化2】
【0008】
式中、Ｒ１は、ナフタレン環における５〜８位のいずれに位置してもよく、かつＮ、Ｏ、ＳおよびＰから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する置換または非置換の５〜１６員の単環、二環または三環のヘテロアリール基であり、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する置換または非置換の５〜１０員の単環または二環のヘテロアリール基であり、より好ましくは置換または非置換のピラゾリル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基、インダゾリル基（たとえば、１Ｈ−インダゾリル基、２Ｈ−インダゾリル基）、フロ［３，２−ｃ］ピリジル基、チエノ［３，２−ｃ］ピリジル基、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、ベンゾ［ｄ］イソオキゾリル基、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル基、インドリル基、キノリル基またはイソキノリル基であり、最も好ましくはインダゾリル基（たとえば、１Ｈ−インダゾリル基）、フロ［３，２−ｃ］ピリジル基、チエノ［３，２−ｃ］ピリジル基またはチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、ベンゾ［ｄ］イソオキゾリル基であり、置換の場合、前記置換基は１〜３個の置換基でよく、前記置換基はそれぞれ独立にアミノ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、ハロゲン、ピラゾリル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたピラゾリル基およびヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたピラゾリル基から、好ましくはアミノ基、メチル基、メトキシ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ピラゾリル基、メチル基で置換されたピラゾリル基およびヒドロキシエチルで置換されたピラゾリル基から選ばれる。
【0009】
最も好適な実施形態において、Ｒ１は以下の構造【化3】
【0010】
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から、好ましくは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基およびメトキシ基から選ばれ、【化4】
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、置換または非置換のフェニル基ならびにＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する置換または非置換の５〜１０員のヘテロアリール基から、好ましくは水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、置換または非置換のフェニル基ならびにＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する置換または非置換の５〜６員のヘテロアリール基から、より好ましくは水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基ならびに置換または非置換のフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、オキゾリル基、イソオキゾリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、フリル基およびピロリル基から、最も好ましくは水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基およびハロゲンならびに置換または非置換のフェニル基、ピリジル基、オキゾリル基およびイソオキゾリル基から選ばれ、置換の場合、前記置換基は１〜３個の置換基でよく、前記の置換基はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基およびハロゲンから、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選ばれる。
【0011】
Ｒ２は、ナフタレン環における１〜８位のＲ１および【化5】
【0012】
好ましくは、一般式（Ｉ）で表されるナフチルアミド系化合物は、下記式（ＩＩ）【化6】
【0013】
式中、Ｒ２および【化7】
Ｚは、Ｃ（Ｒ５）＝ＣＨ、ＳまたはＯであり、
Ｙは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ６）またＣＨ＝Ｎであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から、好ましくは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基およびメトキシ基から選ばれ、Ｒ６は、水素、ピラゾリル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたピラゾリル基およびヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたピラゾリル基から、好ましくは水素、ピラゾリル基、メチル基で置換されたピラゾリル基およびヒドロキシエチル基で置換されたピラゾリル基から選ばれる。
【0014】
好ましくは、一般式（Ｉ）で表されるナフチルアミド系化合物は、下記の一般式【化8】
【0015】
式中、【化9】
Ｖは、ＳまたはＯであり、
Ｗは、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、水素、ピラゾリル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたピラゾリル基およびヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたピラゾリル基から、好ましくは水素、ピラゾリル基、メチル基で置換されたピラゾリル基およびヒドロキシエチル基で置換されたピラゾリル基から選ばれる。
【0016】
好ましくは、本発明の一般式（Ｉ）で表されるナフチルアミド系化合物は、下記表１における化合物から選ばれる。
【0017】
【表1-1】
【0018】
【表1-2】
【0019】
【表1-3】
【0020】
【表1-4】
【0021】
【表1-5】
【0022】
【表1-6】
【0023】
本発明の化合物の薬用塩の製造は、化合物の遊離塩基を利用し、無機酸または有機酸と直接塩形成反応を行ってもよい。無機酸または有機酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、ピクリン酸、クエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロスルホン酸、エタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれてもよい。
【0024】
また、本発明は、一般式（Ｉ）の構造を有するナフチルアミド系化合物の製造方法に関し、例えば、以下【化10】
【0025】
化合物１から、ヒドロキシ基をトリフルオロメタンスルホン酸エステルとし、さらにボロン酸エステルとし、ナフタレンカルボン酸エステルを加水分解した後、対応するアンモニア／アミンと縮合させてナフチルアミドボロネートを得、最後にさらにヘテロアリールハロリドとカップリング反応させて目的化合物を得る。
【0026】
具体的に、前記製造方法は、以下のような工程を含む。１）化合物１とトリフルオロメタンスルホン酸無水物を塩基性条件で反応させて化合物２を生成する。
２）化合物２とビス（ピナコラト）ジボロンをパラジウム触媒の存在下でカップリング反応させてボロン酸エステル３を得る。
３）化合物３を水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解させて化合物４を得る。
４）化合物４とアンモニア／アミンＲ３ＮＨ２をジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などの縮合剤の作用下で縮合させて化合物５を得る。
５）化合物５と対応するヘテロアリールハロリドＲ１Ｘをパラジウム触媒の存在下でカップリング反応させて目的化合物（Ｉ）を得る。
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の定義と好適な様態は前記の通りであり、Ｘはハロゲンであり、好ましくはＢｒまたはＩである。
【0027】
本発明のナフチルアミド系化合物の製造方法は、反応条件が穏やかであり、原料が豊富で得られやすく、操作および後処理が簡単であるといった利点がある。また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表されるナフチルアミド系化合物、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物から選ばれる一種または複数種と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物に関し、当該薬物組成物は、異常の血管新生に関連する疾患の予防および／または処置に使用することができる。前記薬物組成物は、異なる投与経路によって、色々な様態に製造することができる。
【0028】
また、本発明は、異常の血管新生に関連する疾患を予防および／または処置する薬物の製造における、好ましくはタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、特にＶＥＧＦＲ−２阻害剤としての上記式（Ｉ）で表されるナフチルアミド系化合物、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物から選ばれる一種または複数種あるいは上記治療有効量の式（Ｉ）で表されるナフチルアミド系化合物、その薬用塩、そのプロドラッグおよびその水和物または溶媒和物から選ばれる一種または複数種を含む薬物組成物の使用に関する。
【0029】
ここで、前記異常の血管新生に関連する疾患は、腫瘍、関節リウマチ、加齢黄斑変性および乾癬から選ばれる。前記腫瘍は、肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、卵巣癌、腎臓癌、神経膠細胞腫、黒色腫、膵腺癌、頭および頸部癌、膀胱癌、子宮頸癌、胆管癌、鼻咽頭癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、骨髄腫およびリンパ腫などを含む。
【0030】
具体的な実施形態以下の実施例では、例を挙げて本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのものだけで、何らかに本発明を制限することがない。特に定義や説明がない限り、本明細書に用いられるすべての専門用語と科学用語は、当業者に知られている意味と同様である。
【0031】
実施例１：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１）
【化11】
【0032】
工程１：６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−ナフタレンカルボン酸メチル５ｇの６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸を２００ｍｌのメタノールに溶解させ、撹拌しながら２．８ｍｌのチオニルクロライドを滴下し、２時間加熱して還流させ、室温に冷却し、減圧で濃縮して黄褐色の固体の６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチルを得、直接次の反応に投入した。２．５ｇの６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチルを１５０ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、−７８℃で撹拌しながら、６．５ｍｌのジイソプロピルエチルアミン、３ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下し、この温度で１時間撹拌した後、１００ｍｌの飽和塩化アンモニウムを注ぎ、有機相を取り出し、水相を塩化メチレンで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝５：９５）にかけ、黄褐色の固体の６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−ナフタレンカルボン酸メチルを得、重量が３．８５ｇで、収率が９３％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.97 (s, 3H), 7.74-7.81 (m, 2H), 8.27 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H).
【0033】
工程２：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸メチル反応フラスコに３ｇの６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−ナフタレンカルボン酸メチル、２．７４ｇのビス（ピナコラト）ジボロン、６７５ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、４９８ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２．８７ｇの酢酸カリウムおよび６０ｍｌのジオキサンを入れ、アルゴンガスの雰囲気において８０℃に加熱して４時間撹拌し、室温に冷却し、水と酢酸エチルを入れ、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝５：９５）にかけ、黄褐色の油状物の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸メチルを得、重量が２．７４ｇで、収率が９８％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 4.01 (s, 3H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
【0034】
工程３：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸２．７４ｇの６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸メチルを２７ｍｌのテトラヒドロフランと２７ｍｌの水に溶解させ、撹拌しながら１．１１ｇの水酸化リチウムを入れ、室温で１２時間撹拌し、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝３：９７）にかけ、淡黄色の固体の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸を得、重量が２．０４ｇで、収率が７８％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.41 (s, 12H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.43-8.46 (m, 2H), 9.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
【0035】
工程４：Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミド８０ｍｇの６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸を８ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、０℃で撹拌しながら、順に３９ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン、７７ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を入れ、１５分間後、２７μｌのアニリンを入れ、室温に上げて一晩撹拌し、次の日に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）にかけ、灰白色の固体のＮ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得、重量が５２ｍｇで、収率が５２％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 7.19 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.69-7.01 (m, 3H), 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).
【0036】
工程５：４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミン５００ｍｇの２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリルと１．３ｍｌのヒドラジン水和物（８５％）を１０ｍｌのｎ−ブタノールに溶解させ、１１０℃に加熱して６時間撹拌し、室温に冷却し、水と酢酸エチルを入れ、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、黄褐色の固体の４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを得、重量が５０２ｍｇで、収率が９６％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.05 (s, 2H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 11.80 (s, 1H).
【0037】
工程６：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１）反応フラスコに３０ｍｇのＮ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミド、１７ｍｇの４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、５ｍｇのビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリド、１８ｍｇの炭酸ナトリウム、２ｍｌのエタノール、１ｍｌのトルエンおよび１ｍｌの水を入れ、アルゴンガスの雰囲気において８５℃に加熱して２時間撹拌し、室温に冷却し、水と酢酸エチルを入れ、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝３：９７）にかけ、灰白色の固体のＩ−１を得、重量が１４ｍｇで、収率が５６％であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.32 (s, 2H), 6.95 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0, 2H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H), 11.84 (s, 1H).
【0038】
実施例２：６−（４−アミノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２）
【化12】
【0039】
工程１：３−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミンステンレス密封管に２００ｍｇの３−ブロモ−４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン、３ｍｌの濃アンモニア水、３ｍｌのジオキサンを入れ、密封して１５０℃に加熱して３日間撹拌し、室温に冷却し、水と酢酸エチルを入れ、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、黄褐色の固体の３−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミンを得、重量が９８ｍｇで、収率が６７％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6.19 (s, 2H), 6.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).
【0040】
工程２：６−（４−アミノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２）４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを３−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、黄色の固体Ｉ−２を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.68 (s, 2H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.82-7.85 (m, 3H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.13-8.19 (m, 3H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H).
【0041】
実施例３：６−（４−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３）
【化13】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.51 (s, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.68-7.23 (m, 2H), 7.82-7.88 (m, 4H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H).
【0042】
実施例４：６−（４−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−４）
【化14】
【0043】
工程１：５−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンステンレス密封管に３６０ｍｇの５−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリミジン、２０ｍｌの濃アンモニア水を入れ、密封して９０℃に加熱して２４時間撹拌し、室温に冷却し、ろ過し、水で洗浄し、黄色の固体の５−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得、重量が２７２ｍｇで、収率が８２％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6.99-7.65 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【0044】
工程２：６−（４−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−４）４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを５−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−４を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.67-7.31 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 3H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
【0045】
実施例５：６−（４−アミノ−７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−５）
【化15】
【0046】
工程１：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール１００ｍｇの４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、９１ｍｇの１，３−ジオキソラン−２−オンを２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させ、３３６ｍｇの炭酸セシウムを入れ、１４０℃に加熱して０．５時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝３０：７０）にかけ、淡黄色の油状物の２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノールを得、重量が９３ｍｇで、収率が７６％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.25 (s, 12H), 3.71 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.88 (s, 1H).
【0047】
工程２：６−（４−アミノ−７−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド８０ｍｇの６−（４−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３）を３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させ、氷浴で撹拌しながら５０ｍｇのＮ−ヨードスクシンイミドを入れ、室温で一晩撹拌し、次の日に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝２：９８）にかけ、黒色の固体の６−（４−アミノ−７−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミドを得、重量が９４ｍｇで、収率が９０％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.58 (s, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.82-7.85 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H).
【0048】
工程３：６−（４−アミノ−７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−５）反応フラスコに２６ｍｇの６−（４−アミノ−７−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド、２４ｍｇの２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール、４ｍｇのビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリド、１３ｍｇの炭酸ナトリウム、２ｍｌのエタノール、１ｍｌのトルエンおよび１ｍｌの水を入れ、アルゴンガスの雰囲気において９０℃に加熱して４時間撹拌し、室温に冷却し、水と酢酸エチルを入れ、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝５：９５）にかけ、褐色の固体のＩ−５を得、重量が８ｍｇで、収率が３２％であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.81 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.83-7.86 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.18-8.22 (m, 3H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.67 (s, 1H).
【0049】
実施例６：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−６）
【化16】
【0050】
工程１：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンをｏ−メチルアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、黄色の固体の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 2.32 (s, 3H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
【0051】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−６）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、黄褐色の固体Ｉ−６を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.36 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 6.94-6.96 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.35-7.36 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H), 11.84 (s, 1H).
【0052】
実施例７：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−７）
【化17】
【0053】
工程１：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンをｍ−メチルアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、黄褐色の固体の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 2.39 (s, 3H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H).
【0054】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−７）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、灰白色の固体Ｉ−７を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.34 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.93-6.97 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.34-7.35 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.57 (s, 1H), 11.84 (s, 1H).
【0055】
実施例８：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−８）
【化18】
【0056】
工程１：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンをｐ−メチルアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、黄色の固体の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 2.36 (s, 3H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
【0057】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−８）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、黄褐色の固体Ｉ−８を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.94 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.35 (m, 2H), 7.65-7.80 (m, 5H), 8.13 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.56 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
【0058】
実施例９：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−９）
【化19】
【0059】
工程１：Ｎ−（３−エチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンをｍ−エチルアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、黄褐色の固体のＮ−（３−エチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (s, 12H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
【0060】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−９）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（３−エチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−９を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.63 (q, J = 7.6, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.94 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.73-7.80 (m, 3H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H), 11.84 (s, 1H).
【0061】
実施例１０：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１０）
【化20】
【0062】
工程１：Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを２−フルオロアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、黄色の固体のＮ−（２−フルオロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.93-7.95 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
【0063】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１０）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（２−フルオロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、灰白色の固体Ｉ−１０を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.32 (s, 2H), 6.95 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 6.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.43 (s, 1H), 11.84 (s, 1H).
【0064】
実施例１１：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１１）
【化21】
【0065】
工程１：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを３−フルオロアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、淡黄色の固体のＮ−（３−フルオロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 6.87-6.91 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
【0066】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１１）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（３−フルオロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、灰白色の固体Ｉ−１１を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.32 (s, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.35-7.36 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.86 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
【0067】
実施例１２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１２）
【化22】
【0068】
工程１：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを４−フルオロアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、灰白色の固体のＮ−（４−フルオロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 3H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
【0069】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１２）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（４−フルオロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、灰白色の固体Ｉ−１２を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.31 (s, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.80-7.88 (m, 3H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H), 11.83 (s, 1H).
【0070】
実施例１３：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１３）
【化23】
【0071】
工程１：Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを２，４−ジフルオロアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、黄色の固体のＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 6.92-7.03 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.83-7.84 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.55-8.58 (m, 1H).
【0072】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１３）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−１３を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.32 (s, 2H), 6.95 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.35-7.36 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.44 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
【0073】
実施例１４：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１４）
【化24】
【0074】
工程１：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを３，５−ジフルオロアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、灰白色の固体のＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 6.61-6.66 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
【0075】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１４）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、淡黄色の固体Ｉ−１４を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.32 (s, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.57-7.59 (s, 2H), 7.69-7.85 (m, 3H), 8.15-8.31 (m, 3H), 11.02 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
【0076】
実施例１５：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１５）
【化25】
【0077】
工程１：Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを３−クロロアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、淡黄色の固体のＮ−（３−クロロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
【0078】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１５）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（３−クロロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、灰白色の固体Ｉ−１５を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.33 (s, 2H), 6.94 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.34-7.35 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.83 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
【0079】
実施例１６：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１６）
【化26】
【0080】
工程１：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを３−ブロモアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、淡黄色の固体のＮ−（３−ブロモフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 7.28 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-8.04 (m, 2H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
【0081】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１６）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（３−ブロモフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、灰白色の固体Ｉ−１６を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.32 (s, 2H), 6.94 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.74-7.76 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19-8.21 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.82 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
【0082】
実施例１７：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１７）
【化27】
【0083】
工程１：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを３，５−ジクロロアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、白色の固体のＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 7.18 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.67-7.76 (m, 4H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
【0084】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１７）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、灰白色の固体Ｉ−１７を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.32 (s, 2H), 6.95 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35-7.36 (m, 2H), 7.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.93-7.94 (m, 2H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
【0085】
実施例１８：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１８）
【化28】
【0086】
工程１：Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを３，５−ジブロモアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、灰白色の固体のＮ−（３，５−ジブロモフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 7.48 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H).
【0087】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１８）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（３，５−ジブロモフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−１８を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.32 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.34-7.35 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.11-8.15 (m, 3H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H), 11.84 (s, 1H).
【0088】
実施例１９：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１９）
【化29】
【0089】
工程１：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを３−トリフルオロメチルアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、黄色の固体の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H), 8.00-8.04 (m, 2H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
【0090】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−１９）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、灰白色の固体Ｉ−１９を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.32 (s, 2H), 6.95 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34-7.35 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
【0091】
実施例２０：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２０）
【化30】
【0092】
工程１：Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを２−フルオロ−５−メチルアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、黄褐色の固体のＮ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 2.41 (s, 3H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41-8.42 (m, 2H).
【0093】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２０）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、灰白色の固体Ｉ−２０を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.34 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.95 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.86 (s, 1H).
【0094】
実施例２１：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２１）
【化31】
【0095】
工程１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを４−フルオロ−３−メチルアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、灰白色の固体のＮ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 2.32 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 7.02 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
【0096】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２１）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、灰白色の固体Ｉ−２１を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.27 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.94 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.35 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 2H), 7.73-7.80 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H), 11.84 (s, 1H).
【0097】
実施例２２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２２）
【化32】
【0098】
工程１：Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを２−フルオロ−４−メチルアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、灰白色の固体のＮ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 2.63 (s, 3H), 6.94-7.05 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36-8.44 (m, 3H).
【0099】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２２）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−２２を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.35 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.94 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.34-7.35 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
【0100】
実施例２３：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２３）
【化33】
【0101】
工程１：Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを３−フルオロ−４−メチルアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、灰白色の固体のＮ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 2.27 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 7.17-7.18 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
【0102】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２３）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−２３を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.23 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.94 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.35 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74-7.81 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.75 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
【0103】
実施例２４：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（５−メチルイソオキゾール−３−イル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２４）
【化34】
【0104】
工程１：Ｎ−（５−メチルイソオキゾール−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを５−メチルイソオキゾールアミンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、白色の固体のＮ−（５−メチルイソオキゾール−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 2.47 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
【0105】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（５−メチルイソオキゾール−３−イル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２４）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（５−メチルイソオキゾール−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−２４を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.46 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.95 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35-7.36 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.58 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
【0106】
実施例２５：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２５）
【化35】
【0107】
工程１：Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンを３−アミノピリジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、白色の固体のＮ−（ピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40-8.44 (m, 3H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
【0108】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２５）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（ピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、淡黄色の固体Ｉ−２５を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.32 (s, 2H), 6.95 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35-7.36 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.33-8.36 (m, 2H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.87 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
【0109】
実施例２６：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２６）
【化36】
【0110】
工程１：Ｎ−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンをエチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌのテトラヒドロフラン溶液）に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、白色の固体のＮ−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 12H), 3.56-3.63 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H).
【0111】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２６）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−２６を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.34-7.35 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 11.83 (s, 1H).
【0112】
実施例２７：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２７）
【化37】
【0113】
工程１：Ｎ−シクロプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンをシクロプロピルアミンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、白色の固体のＮ−シクロプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.67-0.70 (m, 2H), 0.90-0.94 (m, 2H), 1.39 (s, 12H), 3.01-3.04 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H).
【0114】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２７）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−シクロプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、灰白色の固体Ｉ−２７を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.61-0.63 (m, 2H), 0.74-0.76 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 6.93 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34-7.35 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 11.84 (s, 1H).
【0115】
実施例２８：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２８）
【化38】
【0116】
工程１：５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチル１ｇの６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチルを１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、１．９２ｇの１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）を入れ、８５℃に加熱して２４時間撹拌した。室温に冷却し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）にかけ、黄色の固体の５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチルを得、重量が５９３ｍｇで、収率が５４％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.92 (s, 3H), 7.40 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H).
【0117】
工程２：５−フルオロ−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−ナフタレンカルボン酸メチル６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチルを５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程１と同様で、淡黄色の油状物の５−フルオロ−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−ナフタレンカルボン酸メチルを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.98 (s, 3H), 7.86-7.97 (m, 2H), 8.36 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 9.6, 0.6 Hz, 1H).
【0118】
工程３：５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸メチル６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−ナフタレンカルボン酸メチルを５−フルオロ−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−ナフタレンカルボン酸メチルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程２と同様で、白色の固体の５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸メチルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.41 (s, 12H), 4.01 (s, 3H), 7.56 (dd, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H).
【0119】
工程４：５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸メチルを５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸メチルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程３と同様で、白色の固体の５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.35 (s, 12H), 7.70-7.78 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
【0120】
工程５：５−フルオロ−Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミド６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸を５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、黄色の固体の５−フルオロ−Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.41 (s, 12H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 3H), 7.77-7.83 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
【0121】
工程６：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２８）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを５−フルオロ−Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、褐色の固体Ｉ−２８を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.19 (s, 2H), 6.94 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 4H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 3H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.69 (s, 1H), 11.88 (s, 1H).
【0122】
実施例２９：６−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２９）
【化39】
【0123】
工程１：４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンヒドラジン水和物をメチルヒドラジンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程５と同様で、黄色の固体の４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.74 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.97 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
【0124】
工程２：６−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−２９）４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、黄色の固体Ｉ−２９を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.83 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 6.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 4H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.80-7.85 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H).
【0125】
実施例３０：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−２−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３０）
【化40】
【0126】
工程１：６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２−ナフタレンカルボン酸メチル６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸を６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程１と同様で、黄色の固体の６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２−ナフタレンカルボン酸メチルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.01 (s, 3H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H).
【0127】
工程２：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボン酸メチル６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−ナフタレンカルボン酸メチルを６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２−ナフタレンカルボン酸メチルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程２と同様で、白色の固体の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボン酸メチルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 3.98 (s, 3H), 7.88-7.95 (m, 3H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
【0128】
工程３：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボン酸６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸メチルを６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボン酸メチルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程３と同様で、白色の固体の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボン酸を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.34 (s, 12H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 13.15 (s, 1H).
【0129】
工程４：Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボアミド６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸を６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボン酸に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、オレンジ色のゲル状物の−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.41 (s, 12H), 7.16-7.26 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91-8.01 (m, 5H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H).
【0130】
工程５：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−２−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３０）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、黄色の固体Ｉ−３０を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.33 (s, 2H), 6.96-6.98 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 4H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.07-8.17 (m, 3H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 11.86 (s, 1H).
【0131】
実施例３１：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ−フェニル−２−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３１）
【化41】
【0132】
工程１：５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸メチル６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチルを６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸メチルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例２８の工程１と同様で、黄色の固体の５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸メチルを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.90 (s, 3H), 7.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
【0133】
工程２：５−フルオロ−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフタレンカルボン酸メチル６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチルを５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸メチルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程１と同様で、黄色の固体の５−フルオロ−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフタレンカルボン酸メチルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.02 (s, 3H), 7.48 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 8.19-8.26 (m, 2H), 8.66 (s, 1H).
【0134】
工程３：５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボン酸メチル６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−ナフタレンカルボン酸メチルを５−フルオロ−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフタレンカルボン酸メチルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程２と同様で、黄色の固体の５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボン酸メチルを得た。
【0135】
工程４：５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボン酸６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸メチルを５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボン酸メチルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程３と同様で、白色の固体の５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボン酸を得た。
【0136】
工程５：５−フルオロ−Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボアミド６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸を５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボン酸に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、黄色の固体の５−フルオロ−Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボアミドを得た。
【0137】
工程６：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ−フェニル−２−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３１）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを５−フルオロ−Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、褐色の固体Ｉ−３１を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.21 (s, 2H), 6.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 4H), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
【0138】
実施例３２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−クロロ−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３２）
【化42】
【0139】
工程１：５−クロロ−６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチル１ｇの６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチルと７６２ｍｇのＮ−クロロスクシンイミドを１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、室温で５時間撹拌し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１０：９０）にかけ、白色の固体の５−クロロ−６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチルを得、重量が１．１７ｇで、収率が１００％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.93 (s, 3H), 7.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 10.73 (s, 1H).
【0140】
工程２：５−クロロ−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−ナフタレンカルボン酸メチル６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチルを５−クロロ−６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程１と同様で、淡黄色の固体の５−クロロ−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−ナフタレンカルボン酸メチルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.03 (s, 3H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
【0141】
工程３：５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸メチル６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−ナフタレンカルボン酸メチルを５−クロロ−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−ナフタレンカルボン酸メチルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程２と同様で、黄色の固体の５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸メチルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.43 (s, 12H), 4.00 (s, 3H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
【0142】
工程４：５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸メチルを５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸メチルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程３と同様で、黄色の固体の５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸を得た。
【0143】
工程５：５−クロロ−Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミド６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸を５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボン酸に変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、黄色の固体の５−クロロ−Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
【0144】
工程６：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３２）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを５−クロロ−Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、褐色の固体Ｉ−３２を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.01 (s, 2H), 6.84-6.86 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 3H), 7.92-7.94 (m, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H), 11.80 (s, 1H).
【0145】
実施例３３：６−（３−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３３）
【化43】
【0146】
工程１：７−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミン２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリルを２，３−ジフルオロ−６−ヨードベンゾニトリルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程５と同様で、黄色の固体の７−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.18 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 11.1, 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 12.33 (s, 1H).
【0147】
工程２：６−（３−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３３）４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを７−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−３３を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.43 (s, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.11-7.24 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.65-7.74 (m, 2H), 7.80-7.85 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H), 12.34 (s, 1H).
【0148】
実施例３４：６−（３−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３４）
【化44】
【0149】
工程１：７−ブロモ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミン２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリルを３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程５と同様で、黄色の固体の７−ブロモ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.18 (s, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 12.18 (s, 1H).
【0150】
工程２：６−（３−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３４）４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを７−ブロモ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−３４を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.45 (s, 2H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H), 12.22 (s, 1H).
【0151】
実施例３５：６−（３−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３５）
【化45】
【0152】
工程１：４−ヨード−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリルを２−フルオロ−６−ヨード−３−メチルベンゾニトリルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程５と同様で、黄色の固体の４−ヨード−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.33 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 11.83 (s, 1H).
【0153】
工程２：６−（３−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３５）４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを４−ヨード−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−３５を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.47 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.63 (s, 1H), 11.88 (s, 1H).
【0154】
実施例３６：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３６）
【化46】
【0155】
工程１：Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンをｍ−メトキシアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、褐色の固体のＮ−（３−メトキシフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
【0156】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３６）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（３−メトキシフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−３６を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.77 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.34-7.35 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H), 11.83 (s, 1H).
【0157】
実施例３７：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３７）
【化47】
【0158】
工程１：Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンをｍ−トリフルオロメトキシアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、褐色の固体のＮ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (s, 12H), 7.05 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.75-7.79 (m, 3H), 7.93 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
【0159】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３７）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−３７を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.31 (s, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.92 (s, 1H), 11.83 (s, 1H).
【0160】
実施例３８：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３８）
【化48】
【0161】
工程１：Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンをｍ−ヒドロキシアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、褐色の固体のＮ−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
【0162】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３８）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−３８を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6.52-6.56 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 4.2, 3.6 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.37-7.38 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H).
【0163】
実施例３９：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３９）
【化49】
【0164】
工程１：Ｎ−（３−ニトロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドアニリンをｍ−ニトロアニリンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程４と同様で、褐色の固体のＮ−（３−ニトロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドを得た。
【0165】
工程２：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−３９）Ｎ−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドをＮ−（３−ニトロフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフタレンカルボアミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−３９を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.33 (s, 2H), 6.95 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.67-7.78 (m, 3H), 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 11.84 (s, 1H).
【0166】
実施例４０：６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−アミノフェニル）−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−４０）
【化50】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.31 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.34-7.35 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.84 (s, 1H).
【0167】
実施例４１：６−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−４１）
【化51】
【0168】
工程１：４−ヨードベンゾ［ｄ］イソオキゾール−３−アミン６１ｍｇのアセトヒドロキサム酸を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、撹拌しながらゆっくり９１ｍｇのカリウムｔ−ブトキシドを入れ、室温で０．５時間撹拌した後、さらにゆっくり１００ｍｇの２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリルを入れ、室温で１２時間撹拌し、１０ｍＬの水を入れ、ろ過し、ケーキを水で洗浄し、加熱乾燥して白色の固体の４−ヨードベンゾ［ｄ］イソオキゾール−３−アミンを得、重量が７２ｍｇで、収率が６９％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.93 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H).
【0169】
工程２：６−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−４１）４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを４−ヨードベンゾ［ｄ］イソオキゾール−３−アミンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−４１を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.23 (s, 2H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.83-7.85 (m, 3H), 8.19-8.21 (m, 2H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.63 (s, 1H).
【0170】
実施例４２：６−（３−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−４２）
【化52】
【0171】
工程１：７−フルオロ−４−ヨードベンゾ［ｄ］イソオキゾール−３−アミン２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリルを２，３−ジフルオロ−６−ヨードベンゾニトリルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４１の工程１と同様で、白色の固体の７−フルオロ−４−ヨードベンゾ［ｄ］イソオキゾール−３−アミンを得た。
【0172】
工程２：６−（３−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−４２）４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを７−フルオロ−４−ヨードベンゾ［ｄ］イソオキゾール−３−アミンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、黄色の固体Ｉ−４２を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.41 (s, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58-7.76 (m, 3H), 7.82-7.85 (m, 3H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.63 (s, 1H).
【0173】
実施例４３：６−（３−アミノ−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−４３）
【化53】
【0174】
工程１：４−ヨード−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキゾール−３−アミン２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリルを２−フルオロ−６−ヨード−３−メチルベンゾニトリルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４１の工程１と同様で、白色の固体の４−ヨード−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキゾール−３−アミンを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.35 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.09 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【0175】
工程２：６−（３−アミノ−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−４３）４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを４−ヨード−７−メチルベンゾ［ｄ］イソオキゾール−３−アミンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−４３を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.22 (s, 2H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.83-7.85 (m, 3H), 8.16-8.21 (m, 2H), 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.63 (s, 1H).
【0176】
実施例４４：６−（３−アミノ−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−４４）
【化54】
【0177】
工程１：４−ヨード−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキゾール−３−アミン２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリルを２−フルオロ−６−ヨード−３−メトキシベンゾニトリルに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例４１の工程１と同様で、白色の固体の４−ヨード−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキゾール−３−アミンを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.91 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
【0178】
工程２：６−（３−アミノ−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキゾール−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンカルボアミド（Ｉ−４４）４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを４−ヨード−７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキゾール−３−アミンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例１の工程６と同様で、白色の固体Ｉ−４４を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.00 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65-7.74 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H).
【0179】
実施例４５：化合物の分子レベルにおけるＶＥＧＦＲ−２の酵素活性に対する影響
１、実験方法
酵素反応の基質であるＰｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１を無カリウムイオンのＰＢＳ（１０ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝液、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．２〜７．４）で２０μｇ／ｍｌに希釈し、１２５ｍｌ／ウェルでマイクロプレートを被覆し、３７℃に置いて１２〜１６時間反応させた。ウェルの中の液体を捨てた後、プレートを洗浄し、２００ｍｌ／ウェルのＴ−ＰＢＳ（０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ）でプレートを５分／回で３回洗浄した。３７℃のオーブンでマイクロプレートを１〜２時間乾燥した。各ウェルに反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＤＴＴ）で希釈したＡＴＰ溶液５０ｍＬを最終濃度が５μＭになるように入れた。薬物を１％ＤＭＳＯで適切な濃度である１０μｌ／ウェルに希釈し、さらに４０μｌの反応緩衝液で希釈したＶＥＧＦＲ−２チロシンキナーゼタンパク質を入れた。３７℃のシェーカー（１００ｒｐｍ）に置いて１時間反応させた。Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗浄した。（各実験でそれぞれ無酵素コントロールウェル３つおよび対応するＤＭＳＯ濃度のコントロールウェルが設けられる）。第一抗体としてＰＹ９９（ｐ−Ｔｙｒ（ＰＹ９９）、Cell Signaling Technology、抗体を５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ含有Ｔ−ＰＢＳで１：１０００で希釈したもの）を１００ｍｌ／ウェルで入れ、３７℃のシェーカーで０．５時間反応させた。Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗浄した。第二抗体として西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウスＩｇＧ（抗体を５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ含有Ｔ−ＰＢＳで１：２０００で希釈したもの）を１００ｍｌ／ウェルで入れ、３７℃のシェーカーで０．５時間反応させた。Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗浄した。２ｍｇ／ｍＬのＯＰＤ呈色液（０．０３％ Ｈ２Ｏ２含有０．１Ｍクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝５．４）で希釈したもの）を１００ｍＬ／ウェルで入れ、２５℃で１〜１０分間遮光反応させた。（ＯＰＤの溶解に超音波が必要で、呈色液は使用直前に調製する。）２Ｍ Ｈ２ＳＯ４を５０ｍＬ／ウェルで入れて反応を中止し、波長調節可能なマイクロプレートリーダーSPECTRA MAX 190によって波長４９０ｎｍで吸光度ＯＤ値を測定した。
【0180】
化合物の阻害率は、以下の公式で求めた。【数1】
【0181】
２、実験結果分子レベルの酵素活性テストでは、本発明のナフチルアミド系化合物は、濃度がナノモルレベルの場合、ＶＥＧＦＲ−２チロシンキナーゼに対して優れた阻害効果を有し、一部の化合物のＶＥＧＦＲ−２に対する半数阻害濃度が１ｎＭ程度で、陽性コントロール化合物SU11248とABT869よりも強く、強力なＶＥＧＦＲ−２チロシンキナーゼ阻害剤であることがわかった。
【0182】
【表2】
【0183】
実施例４６：化合物の細胞レベルにおけるＶＥＧＦによって誘導されたヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖にに対する影響
１、実験方法
５〜１５個前の倍増数にある初代ＨＵＶＥＣ細胞を５０００〜８０００／ウェルで接種して９６ウェルプレートで培養し、各ウェルに９０μｌで、一晩培養した後、血清を含まない基礎培地９０μｌ／ウェルで細胞を２４時間飢餓させ、飢餓後各ウェルにそれぞれ１０μｌの異なる濃度の化合物を入れ、５つの濃度を設け、各濃度に３つの重複ウェルを設け、薬物を入れてから２時間後ＶＥＧＦ成長刺激因子１００ｎｇ／ｍＬを添加した。４８時間作用させた後、培養液を捨て、予め冷却しておいた１０％ ＴＣＡで４℃で１時間固定させ、蒸留水で５回洗浄し、空気中で自然乾燥した。その後、各ウェルに１％氷酢酸で調製した４ｍｇ／ｍｌのスルホローダミンＢ（sulforodamine B、SRB）溶液１００μｌを入れ、室温で１５分間染色させ、染色液を捨て、１％氷酢酸で５回洗浄し、空気中で自然乾燥した。最後に、各ウェルに１５０μｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ溶液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ１０．０）を入れ、マイクロプレートリーダーによって波長５６０ｎｍで吸光度ＯＤ値を測定した。化合物のＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する阻害率を検出し、化合物のＶＥＧＦによる増殖に対する阻害作用を反映させた。
【0184】
化合物の阻害率は、以下の公式で求めた。【数2】
【0185】
２、実験結果表３のデータから、本発明のナフチルアミド系化合物のうち、ほとんどの化合物のＶＥＧＦによって誘導されたヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖に対する半数阻害濃度は、いずれもナノモルレベルで、そのうちの化合物Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１４およびＩ−２１の細胞活性は、陽性コントロール化合物ABT869よりも強かったことがわかる。
【0186】
【表3】