特許 6353899 ロイコトリエン生成の阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6353899

(24)【登録日】2018年6月15日

(45)【発行日】2018年7月4日

(54)【発明の名称】ロイコトリエン生成の阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20180625BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20180625BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180625BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20180625BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20180625BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   A61K31/497

   A61K31/4709

   A61P43/00 111

   A61P9/00

   A61P29/00

   A61K45/00

【請求項の数】15

【全頁数】38

(21)【出願番号】特願2016-527007(P2016-527007)

(86)(22)【出願日】2014年7月14日

(65)【公表番号】特表2016-525113(P2016-525113A)

(43)【公表日】2016年8月22日

(86)【国際出願番号】US2014046489

(87)【国際公開番号】WO2015009609

(87)【国際公開日】20150122

【審査請求日】2017年7月12日

(31)【優先権主張番号】61/846,137

(32)【優先日】2013年7月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100086771

【弁理士】

【氏名又は名称】西島 孝喜

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(72)【発明者】

【氏名】アベイワルデイン アシタ

(72)【発明者】

【氏名】ブロードウォーター ジョン アラン

(72)【発明者】

【氏名】高橋 秀典

【審査官】 山本 吾一

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／０１２８４４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１２５５９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００１−５１５４９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０１４８７４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【化1】

（Ｉ）
（式中、Ｒ¹は、
（ａ）式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であって、式中、
Ｒ²が、水素、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、および−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ³が、水素、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択され、
前記Ｒ³の前記−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｒ⁴、−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁴、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁴からなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ⁴は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択され、
前記Ｒ⁴のそれぞれは、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい基、
または
（ｂ） 式

【化2】

の４〜９員Ｎ−複素環であって、
前記４〜９員Ｎ−複素環は、窒素、酸素、および硫黄原子からなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ環原子を含んでいてもよく、前記４〜９員Ｎ−複素環は、Ｒ⁵、−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁶）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）、および１〜３個のＲ⁵基により置換されていてもよい−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
各Ｒ⁵は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁶）₂、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁶）、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ⁶は、水素、および−ＯＨにより置換されていてもよい−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群から独立して選択される複素環である）

【請求項2】

Ｒ¹が式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であり、Ｒ²が−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ¹が式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であり、Ｒ³が、Ｒ⁴、−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁴、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁴からなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよい−（４〜７員）ヘテロシクリルである、請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ¹が、式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であり、式中、
Ｒ²は−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
Ｒ³は、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよいピロリジニルである、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ¹が式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であり、式中、
Ｒ²はメチルであり、
Ｒ³は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＯＨにより置換されているピロリジニルである、
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ¹が式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であり、式中、
Ｒ²は−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
Ｒ³は、Ｒ⁴、−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁴、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁴からなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよい−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである、
請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ¹が式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であり、式中、
Ｒ²は−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
Ｒ³は、−（４〜７員）ヘテロシクリルにより置換されていてもよい−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
前記−（４〜７員）ヘテロシクリルは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、
請求項１、２、および６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ¹が式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であり、式中、
Ｒ²はメチルであり、
Ｒ³は、−（４〜７員）ヘテロシクリルにより置換されているメチルであり、前記−（４〜７員）ヘテロシクリルは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の基により置換されている、
請求項１、２、６、および７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ¹が４〜９員Ｎ−複素環であり、前記４〜９員Ｎ−複素環は、Ｒ⁵、−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁶）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ¹が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルからなる群から選択される４〜９員Ｎ−複素環であり、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルのそれぞれが、Ｒ⁵、−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁶）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、請求項１および９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ¹が、
−ＯＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群から選択される１〜３個の基により置換されているアゼチジニル、
−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−ＯＨ、および−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＯＨからなる群から選択される１〜３個の基により置換されているピロリジニル、
−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＯＨ、−ＯＨにより置換されていてもよいピロリジノニル、オキサゾリジノニルからなる群から選択される１〜３個の基により置換されているピペリジニル、および
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群から選択される１〜３個の基により置換されているピペラジニル
からなる群から選択される、請求項１、９、および１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

２−ヒドロキシ−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール
２−メトキシ−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
３−（１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン；１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
３−メチル−１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
２−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−３−（メチル−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン；および
２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−３−（メチル−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
（Ｓ）−１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
１−｛３−［（メチル−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル｝−エタノン；
（Ｒ）−１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド；
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
シクロプロピル−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
２−メチル−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
およびそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される化合物。

【請求項13】

請求項１から１２までの１種もしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項14】

ロイコトリエン媒介性障害を治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

ロイコトリエン媒介性障害が心臓血管疾患または炎症性疾患である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ロイコトリエンＡ₄ヒドロラーゼ（ＬＴＡ₄Ｈ：ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ａ₄ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ）の阻害剤として有用な、したがって、喘息およびアレルギーと；アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、および卒中を含めた心臓血管疾患と；アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、クローン病、嚢法性線維症、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、潰瘍性大腸炎、および脂肪性肝炎を含めた炎症疾患とを含む、ロイコトリエンの活性を経て媒介されまたは持続される様々な疾患および障害を治療するのに有用な、新規な化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療でこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するためのプロセス、およびこれらのプロセスで有用な中間体にも関する。

【背景技術】

【0002】

ロイコトリエン（ＬＴ：ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）は、好中球、肥満細胞、好酸球、好塩基球、単球、およびマクロファージを含めたいくつかの細胞型により生成された、酸化した脂質である。ＬＴの細胞内合成における第１のコミットステップでは、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ：５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ）によるアラキドン酸からロイコトリエンＡ₄（ＬＴＡ₄：ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ａ₄）への酸化が行われるが、このプロセスは５−リポキシゲナーゼ−活性化タンパク質（ＦＬＡＰ：５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）を必要とする。ロイコトリエンＡ₄ヒドロラーゼ（ＬＴＡ₄Ｈ）は、ＬＴＡ₄の加水分解を触媒してロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄：ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ₄）を生成する。ＬＴＢ₄受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）の結合を通して、ＬＴＢ₄は、一連の炎症誘発性応答（白血球化学走性、サイトカイン放出など）を刺激する。ロイコトリエン経路は、炎症が病理の決定的構成要素である疾患に関わっており；これらの疾患には癌、喘息、アテローム性動脈硬化症、大腸炎、糸球体腎炎、および疼痛が含まれる（考察に関しては、M. Peters-GoldenおよびW.R. Henderson, Jr., M.D., N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1841-1854参照）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

本発明は、ロイコトリエンＡ₄ヒドロラーゼ（ＬＴＡ₄Ｈ）を阻害し、かつアレルギー、肺、線維性、炎症性、および心臓血管疾患と癌を含めたロイコトリエンの活性を通して媒介されまたは持続される様々な疾患および障害を治療するのに有用な、新規な化合物を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0004】

その最も広範な実施形態（「実施形態１」）において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩

【化1】

（Ｉ）
（式中、
Ｒ¹は、
（ａ）式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であって、式中、
Ｒ²は、水素、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、および−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ³は、水素、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択され、
前記Ｒ³の前記−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｒ⁴、−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁴、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁴からなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ⁴は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択され、
前記Ｒ⁴のそれぞれは、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい基、
または

【0005】

（ｂ） 式

【化2】

の４〜９員Ｎ−複素環であって、
前記４〜９員Ｎ−複素環は、窒素、酸素、および硫黄原子からなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ環原子を含んでいてもよく、前記４〜９員Ｎ−複素環は、Ｒ⁵、−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁶）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）、および１〜３個のＲ⁵基により置換されていてもよい−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
各Ｒ⁵は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁶）₂、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁶）、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ⁶は、水素、および−ＯＨにより置換されていてもよい−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群から独立して選択される複素環である）に関する。

【0006】

第２の実施形態（実施形態２）において、本発明は、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ¹が式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であり、Ｒ²は−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第３の実施形態（実施形態３）において、本発明は、前述の実施形態のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ¹が式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であり、Ｒ³が、Ｒ⁴、−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁴、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁴からなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよい−（４〜７員）ヘテロシクリルである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0007】

第４の実施形態（実施形態４）において、本発明は、前述の実施形態のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ¹が、式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であり、式中、
Ｒ²は−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
Ｒ³は、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよいピロリジニルである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第５の実施形態（実施形態５）において、本発明は、前述の実施形態のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ¹が式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であり、式中、
Ｒ²はメチルであり、
Ｒ³は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＯＨにより置換されているピロリジニルである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0008】

第６の実施形態（実施形態６）において、本発明は、前述の実施形態１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ¹が式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であり、式中、
Ｒ²は−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
Ｒ³は、Ｒ⁴、−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁴、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁴からなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよい−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0009】

第７の実施形態（実施形態７）において、本発明は、前述の実施形態１、２および６のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ¹が式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であり、式中、
Ｒ²は−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
Ｒ³は、−（４〜７員）ヘテロシクリルにより置換されていてもよい−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
前記−（４〜７員）ヘテロシクリルは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0010】

第８の実施形態（実施形態８）において、本発明は、前述の実施形態１、２、６および７のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ¹が式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）の基であり、式中、
Ｒ²はメチルであり、
Ｒ³は、−（４〜７員）ヘテロシクリルにより置換されているメチルであり、前記−（４〜７員）ヘテロシクリルは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の基により置換されている、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第９の実施形態（実施形態９）において、本発明は、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ¹が４〜９員Ｎ−複素環であり、前記４〜９員Ｎ−複素環は、Ｒ⁵、−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁶）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0011】

第１０の実施形態（実施形態１０）において、本発明は、前述の実施形態１および９のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ¹が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルからなる群から選択される４〜９員Ｎ−複素環であり、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルのそれぞれが、Ｒ⁵、−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁶）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁶）、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0012】

第１１の実施形態（実施形態１１）において、本発明は、前述の実施形態１、９および１０のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ¹が、
−ＯＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群から選択される１〜３個の基により置換されているアゼチジニル、
−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−ＯＨ、および−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＯＨからなる群から選択される１〜３個の基により置換されているピロリジニル、
−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＯＨ、−ＯＨおよび（＝Ｏ）により置換されていてもよいピロリジノニル（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサゾリジノニルからなる群から選択される１〜３個の基により置換されているピペリジニル、および
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群から選択される１〜３個の基により置換されているピペラジニル
からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【発明を実施するための形態】

【0013】

定義：
ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢｎＯ＝ベンジルオキシド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチルアウミニウム水素化物
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ₂Ｏ＝エチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール

【0014】

ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＰ−ＴＳＯＨ＝ポリマー支持型トルエンスルホン酸樹脂
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン

【0015】

ＰＧ＝保護基
ＰｙＢｒｏｐ＝ブロモ−ｔｒｉｓ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰＬ−ＨＣＯ₃＝ポリマー結合型テトラアルキルアンモニウムカーボネート樹脂
ＰＳ−ＤＩＥＡ＝ポリマー支持型Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン樹脂
ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＰＳＣｌ＝ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳＯ＝トリイソプロピルシロキシ

【0016】

「式（Ｉ）の化合物」および「本発明の化合物」という用語は、他に指示しない限り同じ意味を有することが理解される。
以下に、概略的な合成スキーム、例、および当技術分野で公知の方法により作製された、本発明の代表的な化合物を示す。

【0017】

【表1】

さらなる実施形態において、本発明は、表１に示される化合物のいずれか１つまたはその薬学的に許容される塩に関する。

【0018】

別の実施形態において、本発明は：
２−ヒドロキシ−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール
２−メトキシ−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；

【0019】

３−（１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン；
１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
３−メチル−１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
２−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−３−（メチル−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン；および
２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−３−（メチル−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン
からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。

【0020】

別の実施形態において、本発明は：
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
（Ｓ）−１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
１−｛３−［（メチル−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル｝−エタノン；
（Ｒ）−１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド；
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
シクロプロピル−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
２−メチル−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。

【0021】

本明細書でここに示される全ての用語は、他に示されない限り、当技術分野で公知のそれらの通常の意味で理解されるものとする。その他のより具体的な定義は、下記の通りである：
他に定義されない限り、「式（Ｉ）の化合物」、「式（Ｉ）の（複数の）化合物」、「本発明の化合物」、および「本発明の（複数の）化合物」という文言は、上述の実施形態のいずれか１つに記述される化合物を指す。

【0022】

「（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する分枝状および非分枝状アルキル基を指す。−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンタン、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキサン、ｉｓｏ−ヘキサン（例えば、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、および２，２−ジメチルブチル）が含まれる。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基の任意の化学的に実現可能な炭素原子は、別の基または部分への結合点とすることができることが理解される。

【0023】

「（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する分枝状および非分枝状アルキレン基を指す。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレンは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの水素原子が基Ｒ（そのＲ基は別の水素を含んでいてもよい。）で置き換えられることを除き、上記にて定義された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を含む。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、およびヘキシレンが含まれる。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン基の任意の化学的に実現可能な炭素原子は、別の基または部分への結合点とすることができることが理解される。

【0024】

「（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル」という用語は、非芳香族３〜６員単環式炭素環ラジカルを指す。「（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。

【0025】

本明細書で使用される「４〜９員Ｎ−複素環」という用語は、１個のＮ原子を含有しかつＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい安定な非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルと、１個のＮ原子を含有しかつＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい安定な非芳香族７〜９員架橋ヘテロ二環式ラジカルと、１〜３個のＮ原子を含有する芳香族６員ヘテロアリールラジカルとを含む。したがって、４〜９員Ｎ−複素環は、炭素原子と、少なくとも１個の窒素原子とからなり、さらに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の追加のヘテロ環原子とからなるものであってもよい。４〜９員Ｎ−複素環がＳ環原子を含有する場合、そのようなＳ環原子は、その２価、４価、または６価の形で、即ち−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）₂−の形で環内に存在できることが理解される。４〜９員Ｎ−複素環という用語は、２個の隣接する環原子上にある置換基が接合して４〜６員縮合環を形成する化合物、および／または同じ環原子上の置換基が接合して４〜６員スピロ環式環を形成する化合物も含む。任意の４〜６員縮合環または４〜６員スピロ環式環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の追加の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつ前記縮合およびスピロ環式環はさらに置換されていてもよいことが理解される。複素環は、飽和されていても部分的に不飽和であってもよい。安定な非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルの非限定的な例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、および１，４−オキサゼパニルが含まれる。スピロ環基を有する安定な非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルの非限定的な例には、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナン、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、および２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンが含まれる。４〜６員−環に縮合された安定な非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルの非限定的な例には、ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、およびオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールが含まれる。安定な非芳香族７〜９員架橋Ｎ−ヘテロ二環式ラジカルの非限定的な例には、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン２，２−ジオキシド、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、および２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれる。芳香族６員ヘテロアリールラジカルの非限定的な例には、ピリジンおよびピリミジンが含まれる。

【0026】

本明細書で使用する「４〜７員複素環」という用語は、安定な非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルと、安定な芳香族５〜６員単環式複素環ラジカル（または「５〜６員ヘテロアリール」）とを指す。４〜７員複素環は、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とからなる。非芳香族４〜７員単環式複素環は、飽和されていても、部分的に不飽和であってもよく、または芳香族であってもよい。非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルの非限定的な例には、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−オキサジナニル、およびアゼピニルが含まれる。５〜６員ヘテロアリールは、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または複数の、好ましくは１〜３個のヘテロ原子とからなる。５〜６員単環式ヘテロアリール環の非限定的な例には、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルが含まれる。４〜７員複素環がＳ環原子を含有する場合、そのようなＳ環原子は、その２価、４価、または６価の形で、即ち−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）₂−の形で環内に存在できることが理解される。

【0027】

アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、他に指定しない限り、その部分的にまたは完全に水素化した誘導体を含む。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルを含んでいてもよく、ナフチルは、テトラヒドラナフチルなどのその水素化誘導体を含んでいてもよい。本明細書に記述されるアリールおよびヘテロアリール化合物のその他の部分的にまたは完全に水素化された誘導体は、当業者に明らかである。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｎ、およびＳなど、炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
記号

【化3】

は、ある部分に対する基Ｒの結合点を意味する。

【0028】

全てのアルキル基または炭素鎖において、１個または複数の炭素原子は、ヘテロ原子：Ｏ、Ｓ、またはＮによって置き換えられていてもよい。Ｎが置換されない場合はＮＨであると理解されるものとし、ヘテロ原子で、分枝状または非分枝状炭素鎖の末端炭素原子または内部の炭素原子を置き換えてもよいと理解されるものとする。そのような基は、アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、およびチオキソなどであるがこれらに限定されない定義が得られるように、オキソなどの基によって上述のように置換することができる。

【0029】

本発明は、活性物質として、本発明の１種もしく複数の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含有し、さらにこれらを従来の賦形剤および／または担体と組み合わせて含有してもよい、医薬調合物にも関する。
本発明の化合物は、その同位体標識された形も含む。本発明の組合せの活性剤の同位体標識された形は、前記活性剤の１個または複数の原子が、天然で通常見出される前記原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１個または複数の原子によって置き換えられた点を除けば、前記活性剤と同一である。商業的に容易に入手可能であり、十分に確立された手順に従って本発明の組合せの活性剤に組み込むことができる、同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、および³⁶Ｃｌが含まれる。本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩は、上述の同位体の１種または複数を含有し、かつ／またはその他の原子の同位体が、本発明の範囲内にあることが企図される。

【0030】

本発明は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じてもよい、１個または複数の不斉炭素原子を含有する上述の任意の化合物の使用を含む。異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物の全てのそのような異性形態は、本発明に明らかに含まれる。立体形成性の各炭素は、ＲもしくはＳ立体配置、または立体配置の組合せにあってもよい。

【0031】

本発明の化合物が、複数の互変異性形態として存在することができる本発明は、全てのそのような互変異性体を使用する方法を含む。
本発明の化合物は、当業者に理解されるように「化学的に安定」であることが企図されるものだけである。例えば、「ダングリング価」を有する可能性のある化合物または「カルバニオン」は、本明細書に開示される本発明の方法によって企図される化合物ではない。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または患者に投与した後に本発明に有用な化合物を提供する（直接または間接的に）ことが可能な任意のその他の化合物、またはその薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性な残渣を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素作用によりまたは化学的に代謝されることが可能な本発明の任意の化合物を意味すると理解されるものとする。これには、例えば、本発明のヒドロキシル化または酸化誘導体化合物が含まれる。

【0032】

薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基から誘導されたものが含まれる。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸、およびベンセンスルホン酸が含まれる。シュウ酸などのその他の酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調合物に用いてもよい。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、およびＮ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）⁴⁺塩が含まれる。
さらに、本発明の範囲内には、本発明の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグには、単純な化学変換によって変性することにより本発明の化合物を生成するような化合物が含まれる。単純な化学変換には、加水分解、酸化、および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与された場合、このプロドラッグは、上記にて開示された化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を発揮してもよい。

【0033】

概略的な合成方法
本発明の化合物は、以下に提示される例と、当業者に公知であり化学文献に報告された方法とによって、調製されてもよい。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変えてもよい。他に指示しない限り、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件が、当業者により容易に選択されてもよい。特定の手順は、合成の例のセクションに提示する。
式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）または４〜９員Ｎ−複素環の基として本発明の実施形態で開示されたアミン中間体など、本出願に記述される全ての合成中間体は、いずれも市販されており、記述される合成手順に従い調製され、または化学文献に記述される方法を使用して当業者により調製されてもよい。

【0034】

本発明の中間体の調製に利用されるアミド結合形成反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下でのカルボン酸とアミンとの反応など、当技術分野で周知の標準的なカップリング条件（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Bodanszky, M. The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984）によって実施されてもよい。

【0035】

以下に記述される方法は、「中間体の合成」のセクションにおいてかつ「式Ｉの化合物の合成」のセクションにおいて、式Ｉの化合物を調製するのに使用されてもよい。下記のスキームにおいて、Ｒ基（例えば、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³）は、式Ｉの化合物の詳細な記述で定義された意味を有するものとし、ＰＧは、トリメチルシラニル−エトキシメチル（ＳＥＭ）などの保護基とする。

【0036】

式Ｉの化合物は、スキームＩ〜ＩＩにより調製されてもよい。
スキームＩ

【化4】

【0037】

スキームＩに示されるように、式ＩＩの７−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシアルデヒドを、ＤＭＦなどの適切な溶媒中のＣｓ₂ＣＯ₃などの適切な塩基の存在下でかつ１４０℃などの適切な温度で、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジンＩＩＩａと反応させて、式ＩＶのキノリンを得てもよい。式ＩＶの化合物を、Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄）、塩基（例えば、Ｎａ₂ＣＯ₃）、および脱気溶媒（例えば、ＥｔＯＨとトルエンの混合物）などの適切なクロスカップリング試薬の存在下、不活性雰囲気（例えば、アルゴン）中で、式Ｖの適切に保護された（例えば、ＳＥＭ保護された）１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸と共に１００℃などの適切な温度で加熱して、式ＶＩのアルデヒドを得てもよい。式ＶＩの化合物を、ＤＣＭなどの適切な溶媒中のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなどの適切な水素化物試薬の存在下、周囲温度などの適切な温度で、式−Ｎ（Ｒ²）（Ｒ³）のアミンまたは４〜９員Ｎ−複素環アミンなどの適切なアミン試薬Ｒ¹と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得てもよい。式ＶＩＩの化合物は、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で適切な試薬（例えば、ＳＥＭ脱保護用ＴＦＡ試薬）を使用して、周囲温度などの適切な温度で脱保護されることにより、式Ｉの化合物を得てもよい。

【0038】

あるいは、式ＶＩの化合物は、スキームＩＩに示す概略的手順に従い合成されてもよい。
スキームＩＩ

【化5】

【0039】

スキームＩＩに示されるように、式ＩＩＩｂの化合物は、Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄）、塩基（例えば、Ｎａ₂ＣＯ₃）、および脱気溶媒（例えば、水とＴＨＦの混合物）などの適切なクロスカップリング試薬の存在下、不活性雰囲気（例えば、アルゴン）中で、式Ｖの適切に保護された（例えば、ＳＥＭ保護された）１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸と共に適切な温度（例えば、７６℃）で加熱されることにより、式ＶＩＩＩのクロロピリジンを得てもよい。式ＶＩＩＩの化合物を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中のＫ₂ＣＯ₃などの適切な塩基の存在下、１２０℃などの適切な温度で、式ＩＩの７−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシアルデヒドと反応させることにより、式ＶＩのアルデヒドを得てもよい。式ＶＩの化合物は、スキームＩに記述された概略的な実験手順に従い、式Ｉの化合物に変換されてもよい。

【実施例】

【0040】

概略的方法：他に示さない限り、全ての反応は周囲温度（約２５℃）で、不活性雰囲気（例えば、アルゴン、Ｎ₂）中で、かつ無水条件下で実行される。全ての化合物は、以下の方法：¹Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、および融点の少なくとも１つによって特徴付けられる。
典型的には、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）またはＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターされる。中間体および生成物は、以下の方法の少なくとも１つを使用して精製される：
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、
再結晶、
キラルＨＰＬＣ、２０×５００ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム、または２０×５００ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈカラムを使用、イソプロパノールをヘプタンに加えたものに０．１％ジエチルアミン（ＤＥＡ：ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）を加えた定組成混合物で、７．５ｍＬ／分で溶出、
２０×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム、およびイソプロパノールをヘプタンに加えた定組成混合物で、７．５ｍＬ／分で溶出、
超臨界流体（ＳＣＦ：Ｓｕｐｅｒ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ）キラルＨＰＬＣ、３．０×２５．０ｃｍ ＲｅｇｉｓＰａｃｋカラム使用、ＭｅＯＨ、イソプロピルアミン（ＩＰＡ：ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）、および超臨界二酸化炭素で、１２５ｂａｒ：８０ｍＬ／分で溶出、および／または
逆相ＨＰＬＣ、Ｃ１８半分取カラム使用、ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、またはＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ギ酸のグラジエントで溶出。

【0041】

報告されたＭＳデータは、観察された［Ｍ＋Ｈ］⁺に関するものである。臭素含有化合物の場合、［Ｍ＋Ｈ］⁺は、臭素同位体（即ち、⁷⁹Ｂｒおよび⁸¹Ｂｒ）の一方または両方に関してどちらか報告される。

【0042】

本発明の化合物は、エレクトロンスプレーイオン化法（ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）によりＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して特徴付けられる。ＬＣ法は、以下のパラメーターを含む：
射出体積：５ｕＬ
移動相：ギ酸の０．１％水溶液（Ａ）およびギ酸の０．１％アセトニトリル溶液（Ｂ）（ＨＰＬＣグレード）
左右方向温度：３５℃
実行時間：４分
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μ、部品番号７７５０５−０５２１３０、または均等物
ＬＣポンプグラジエント：

【0043】

【表2】

【0044】

中間体の合成
中間体Ａ：７−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−キノリン−３−カルバルデヒド（Ａ）の調製

【化6】

【0045】

Ａ−１（５００ｇ、３．５９ｍｏｌ）のＰＯＣｌ₃（１．００Ｌ、１０．８ｍｏｌ）中撹拌溶液に、ＤＭＦ（１．６３Ｌ、２１．９ｍｏｌ）を０℃で２時間にわたりゆっくり添加する。反応混合物を６５℃にゆっくり加熱し、１５分間撹拌する。反応温度を１２０℃に上昇させ、混合物を３時間撹拌する。混合物をゆっくり０℃に冷却する。メタノール（２．０Ｌ）および４８％テトラフルオロホウ酸水溶液（１．３１Ｌ、７．１９ｍｏｌ）を、混合物に３０〜４０分間かけて添加する。イソプロピルアルコール（２．０Ｌ）を０℃の混合物に添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌すると共に反応の進行をＴＬＣによりモニタする。終了後、溶媒７Ｌ中の粗製生成物（Ａ−２）を、精製せずに直接次のステップで用いる。

【0046】

先のステップから得たＡ−２（約８００ｇ、２．９６ｍｏｌ）の溶液を、Ａ−３（２１６ｇ、１．９７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０Ｌ）中撹拌溶液に、周囲温度で滴加する。反応混合物を８０℃に７時間加熱し、周囲温度に冷却し、濃縮する。残留物を水に溶解し、固体ＮａＨＣＯ₃でｐＨ７〜８に塩基性化する。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥することにより、Ａ−４が得られる。

【0047】

Ａ−４（５００．０ｇ、２．８８ｍｏｌ）およびＡ−５（４０７ｇ、２．３０ｍｏｌ）のＤＭＦ（５Ｌ）中撹拌溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１，１２５ｇ、３．４５ｍｏｌ）を、Ｎ₂雰囲気中、周囲温度で３０分間にわたり添加する。反応混合物を１４０℃で６時間加熱し、周囲温度に冷却し、氷冷水で希釈する。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）で抽出する。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄する。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空濃縮する。粗製生成物を、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、Ａ−６が得られる。

【0048】

Ａ−６（１００ｇ、３０４ｍｍｏｌ）およびＡ−７（１４２ｇ、６０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．６Ｌ）およびトルエン（４．０Ｌ）の混合物中撹拌溶液に、Ｎａ₂ＣＯ₃（７９．５ｇ、７５０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をアルゴンで１時間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４．６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をアルゴンでさらに３０分間パージし、１００℃で一晩加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土に通して濾過し、フィルタパッドをＥｔＯＨで洗浄する。濾液を真空濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を石油エーテルで粉砕し、濾過する。得られた固体を真空乾燥することにより、標題の生成物（Ａ）が得られる。

【0049】

中間体Ｂ：２−ヒドロキシ−１−ピペラジン−１−イル−エタノン（Ｂ）の調製

【化7】

【0050】

Ｂ−２（１５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、Ｂ−１（２４．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１．７ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中混合物に、０℃で滴加する。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出する。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮することによりＢ−３が得られ、これを精製せずに次のステップで使用する。

【0051】

Ｂ−３（３４．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１１．１ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、濃ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮する。粗製生成物をＳｉＯ₂中で精製することにより（ＤＣＭ中０〜７５％ＥｔＯＡｃで溶離）、Ｂ−４が得られる。Ｂ−４（２１．５ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８．２２ｇ）を添加する。反応混合物を排出し、Ｈ₂を充填し、Ｈ₂のバルーン下で一晩撹拌する。２４時間後、混合物を排出し、アルゴンでパージし、珪藻土のパッドに通して濾過する。フィルタパッドをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を濃縮することにより、標題の生成物（Ｂ）が得られる。

【0052】

下記の中間体は、中間体Ｂの合成に関して記述された手順に従い、中間体Ｂ−１およびそれらの対応するアシル塩化物試薬から合成する。

【化8】

【0053】

中間体Ｅ：２−メトキシ−１−ピペラジン−１−イル−エタノン（Ｅ）の調製

【化9】

Ｅ−２（１００μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中撹拌溶液を、ＴＢＴＵ（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理する。２０分後、Ｅ−１（０．１９０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。反応物を希薄Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する（３×５ｍＬ）。合わせた抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、ＭＰ−ＴＳＯＨカートリッジに通し、濃縮することにより、Ｅ−３が得られる。
Ｅ−３（０．１００ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中撹拌溶液を、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、１ｍＬ）で処理する。７２時間後、反応物を濃縮し、湿潤ＭｅＯＨに再溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ₃カートリッジに通し、濃縮することにより、標題の生成物（Ｅ）が得られる。

【0054】

中間体Ｆ：酢酸（メチル−ピペリジン−４−イル−カルバモイル）−メチルエステル・ＴＦＡ（Ｆ）の調製

【化10】

【0055】

中間体Ｆ−２は、中間体Ｂ−３の合成に関して記述された手順に従い、中間体Ｆ−１（１．００ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびＢ−２（６３７ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）から調製する。中間体Ｆ−２（１．３０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ／ＤＣＭ（６ｍＬ、１：１）の溶液を添加する。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、濃縮することにより、粗製の標題生成物（Ｆ）が得られ、これを精製せずに次のステップで使用した。

【0056】

中間体Ｇ：酢酸（（Ｒ）−メチル−ピロリジン−３−イル−カルバモイル）−メチルエステル（Ｇ）の調製

【化11】

【0057】

Ｇ−１（１．００ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、−３５℃でＤＩＰＥＡ（２．６１ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｂ−２（６４４μＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加する。反応を、１時間にわたり周囲温度まで温め、２４時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で抽出する。有機層を貯め、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮することによりＧ−２が得られ、これを精製せずに次のステップで使用する。

【0058】

Ｇ−２（１．５３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（２４．７ｍＬ、４Ｍ、９８．８ｍｍｏｌ）を
周囲温度で添加する。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、真空濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（１ｍＬ：１００ｍＬ）の混合物に溶解し、ＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂（３．５ｇ）で処理し、１８時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮することにより標題生成物（Ｇ）が得られ、これを精製せずに次のステップで使用する。

【0059】

下記の中間体は、中間体Ｇの合成に関して記述された手順に従い、それらの対応する出発材料およびＢ−２から合成される。

【化12】

【0060】

中間体Ｋ：１−（３−メチルアミノメチル−アゼチジン−１−イル）−エタノン・ＨＣｌ（Ｋ）の調製

【化13】

【0061】

Ｋ−１（７．９０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１．５ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中溶液に、−１０℃で、Ｋ−２（３．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を周囲温度に温め、１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解する。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２００ｍＬ）、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、Ｋ−３が得られる。
Ｋ−３（８．５０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、３．００ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌する。ヨードメタン（４．６ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィで精製することにより、Ｋ−４が得られる。

【0062】

Ｋ−４（８．２３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中撹拌溶液を、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（４Ｍ、８２．３ｍＬ）中溶液で処理する。１８時間後、反応混合物を濃縮する。得られた残留物をエーテルで粉砕し、Ｐ₂Ｏ₅中で真空乾燥することにより、標題の生成物（Ｋ）が得られる。

【0063】

式Ｉの化合物の合成
本発明の化合物の調製方法を以下で詳述する。本発明の化合物に関する質量スペクトルデータは、表２に示す。

【0064】

（例１）：２−ヒドロキシ−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（１）の調製

【化14】

【0065】

中間体Ａ（４４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＢ（２１．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）で処理する。生じる混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液でクエンチする。相を分離する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮することにより粗製１−１が得られ、これを精製せずに次のステップで使用する。

【0066】

中間体１−１（５６．９ｍｇ）に、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ、１：１）の溶液を添加する。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、濃縮する。残留物を、水中（＋０．１％ ＴＦＡ）０〜５０％ＭｅＣＮで溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄する。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、標題の生成物（１）が得られる。
標題生成物（１）は、以下に記述される手順に従い調製されてもよい。

【0067】

２−ヒドロキシ−１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（１）の代替の調製

【化15】

【0068】

中間体Ａ（１０．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびＢ（６．４５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中混合物を、５時間撹拌する。得られた混合物を５℃まで冷却する。固体ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９．４５ｇ、４４．７９ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）を５℃で添加し、撹拌混合物を、そのまま２３℃にゆっくりと一晩温める。反応をＫ₂ＣＯ₃水溶液でクエンチする。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離しその後にＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルで精製することにより、中間体１−１が得られる。

【0069】

中間体１−１（８．１１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中混合物に、ＴＢＤＰＳＣｌ（４．６５ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を添加する。２３℃で１時間後、反応を水でクエンチする。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶離しその後にＥｔＯＡｃ（＋１％ ＴＥＡ）で溶離するシリカゲルで精製することにより、中間体１−２が得られる。
中間体１−２（１５．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＴＢＡＦ（１Ｍ、２７．７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、反応を水（２００ｍＬ）でクエンチする。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶離しその後にＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ（＋１％ ＴＥＡ）中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルで精製することにより、１−１が得られる。

【0070】

中間体１−１（３６．０ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６０ｍＬ）中撹拌溶液に、温度を２０℃よりも低く維持しながらＴＦＡ（７２．４ｍＬ、９４０ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を２３℃で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（７２０ｍＬ）に溶解する。混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ₃の水溶液（７２０ｍＬ）および固体ＮａＨＣＯ₃を添加することにより、７．０〜７．５に調整する。次に混合物を、３０％ＮＨ₄ＯＨ（３５．５ｇ、６２６ｍｍｏｌ）水溶液を添加することによってｐＨ１０にする。３時間撹拌した後、混合物を濾過し、固体を、ＭｅＯＨのＤＣＭ中５％溶液で洗浄する。濾液を収集する。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、粗製の標題の生成物（１）が得られる。

【0071】

粗製の標題生成物（１）（１４．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．３６ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に、ＴＢＤＰＳＣｌ（１３．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を添加する。２３℃で１時間後、反応を水でクエンチし、１：１ ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の混合物で抽出する。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮する。残留物を、ＥｔＯＡｃ（＋１％ ＴＥＡ）で溶離しその後にＥｔＯＡｃ（＋１％ＴＥＡ）中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルで精製することにより、中間体１−３が得られる。

【0072】

中間体１−３（１０．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（４５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（７．８４ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を１０℃で添加する。反応物を２３℃に温め、３０分間撹拌する。混合物にＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（４５ｍＬ）を２３℃で添加し、撹拌を１時間継続する。得られた固体を濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物で洗浄することにより、標題生成物（１）の第１の収量分が得られる。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解し、２３℃で５時間撹拌する。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄することにより、標題生成物（１）の第２の収量分が得られる。

【0073】

（例２）：１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（２）の調製

【化16】

【0074】

中間体Ａ（３．００ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）および２−１（３．４４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液でクエンチする。相を分離し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（１００％ＥｔＯＡｃで溶離しその後にＤＣＭ中０〜７％ＭｅＯＨで溶離する。）で精製することにより、中間体２−２が得られる。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５５９．８ ［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0075】

２−２（３．５０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ／ＤＣＭ（５０ｍＬ、１：１）の溶液を添加する。混合物を、周囲温度で３時間撹拌し、濃縮する。得られた残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離）で精製することにより、固体が得られ、これを無水ＥｔＯＨ中で再結晶させることにより、標題の生成物（２）が得られる。

【0076】

（例１４）：１−（４−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（１４）の調製

【化17】

【0077】

中間体Ａ（８．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、１４−１（６．４０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５．００ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（６．００ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で抽出する。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離）で精製することにより、中間体１４−２が得られる。

【0078】

１４−２（５．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加する。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、濃縮する。得られた残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ（＋０．５％ ＮＨ₄ＯＨ）の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィで精製することにより、固体が得られ、これをＭｅＣＮで粉砕することにより、標題の生成物（１４）が得られる。

【0079】

（例１５）：２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド（１５）の調製

【化18】

【0080】

中間体１５−１は、中間体１４−２の合成に関して例１４で記述された手順に従い、中間体Ａ（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＦ（１３４ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）から合成される。

【0081】

１５−１（１５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１９．５ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃ＨＣｌで中和し、ＤＣＭおよび水で希釈する。有機層を、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮する。得られた残留物（粗製１５−２）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ、１：１）の溶液で処理する。混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、濃縮する。残留物を、０〜５０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮する。残留物を、ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水で洗浄する。有機相を、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過、濃縮して、標題生成物（１５）を得る。

【0082】

下記の例は、例１５の合成に関する上述の手順に従い、中間体Ａおよび適切なアミン試薬（中間体ＧからＪまで）を使用して合成される。

【化19】

【0083】

（例１６）：１−｛３−［（メチル−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル｝−エタノン（１６）の調製

【化20】

【0084】

中間体Ａ（１００．０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、Ｋ（８０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（６２．８μＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９４．９ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を、周囲温度で２４時間撹拌し、濃縮する。残留物を、水中（＋０．１％ ＴＦＡ）０〜７０％ＭｅＣＮで溶離する逆相ＨＰＬＣで精製することにより、中間体１６−１が得られる。

【0085】

１６−１（１２５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ、１：１）の溶液を添加する。混合物を２時間撹拌し、濃縮する。残留物を、水中（＋０．１％ ＴＦＡ）０〜６５％ＭｅＣＮで溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水で洗浄する。有機層を、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過、濃縮して、標題生成物（１６）を得る。

【0086】

次の例は、中間体Ａおよび適切なアミン試薬（遊離塩基または塩形態）を使用して、例１６の合成についで前に記載した手順により合成される。一般に、アミン塩を利用する合成の場合、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの添加に先立って、当量のトリエチルアミンが添加される。

【化21】

【0087】

【表3】

【0088】

生物学的性質の評価
本発明の化合物に関し、アルギニル−アミノメチルクマリン（Ａｒｇ−ＡＭＣ：ａｒｇｉｎｙｌ−ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｃｏｕｍａｒｉｎ）のペプチド結合を酵素が切断できるか否かを測定する酵素アッセイにおいて、ヒトＬＴＡ₄ヒドロラーゼと相互に作用できるか否かを評価する。ＬＴＡ₄Ｈ酵素（１ｎＭ最終）、Ａｒｇ−ＡＭＣ基質（５０μＭ最終）、および化合物を、室温で１時間、反応緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＫＣｌ、０．５％ウシ血清アルブミン）中で合わせる。生成物の形成を、アミノメチルクマリン生成物の蛍光を測定することによって評価する（励起波長３８０ｎｍ／発光波長４６０ｎｍ）。一般に、ＬＴＡ₄Ｈ酵素アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲（ＩＣ₅₀）は０．１ｎＭ〜１０μＭであり、より好ましい効力範囲は０．１ｎＭ〜０．１μＭであり、最も好ましい効力範囲は０．１ｎＭ〜１０ｎＭである。

【0089】

【表4】

【0090】

本発明の化合物を、ヒト全血（ＨＷＢ：ｈｕｍａｎ ｗｈｏｌｅ ｂｌｏｏｄ）アッセイでさらに試験して、細胞系内でＬＴＢ４の合成を阻害するか否かを決定する。化合物を、ヘパリン添加ヒト全血と合わせ、３７℃で１５分間インキュベートする。次いでカルシマイシン（２０μＭ最終、リン酸緩衝生理食塩液中で調製されたもの、ｐＨ７．４）を添加し、混合物をさらに３０分間、３７℃でインキュベートする。サンプルを５分間、低速（１５００×ｇ）で遠心分離し、血漿層を除去する。次いで血漿ＬＴＢ４濃度を、抗体に基づいた均質時間分解蛍光法（ＣｉｓＢｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用して測定する。一般に、ＨＷＢアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲（ＩＣ₅₀）は１０ｎＭ〜１０μＭであり、より好ましい効力範囲は１０ｎＭ〜１μＭであり、最も好ましい効力範囲は１０ｎＭ〜１００ｎＭである。ＷＨＢアッセイにおける本発明の代表的な化合物の効力を、表４に示す。

【0091】

【表5】

【0092】

使用方法
本発明の化合物は、ロイコトリエンＡ₄ヒドロラーゼ（ＬＴＡ₄Ｈ：ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ａ４ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ）の有効な阻害剤であり、したがって、ロイコトリエンの生成を阻害する。したがって、本発明の一実施形態では、本発明の化合物を使用してロイコトリエン媒介性障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を、本発明の化合物を使用して治療する方法が提供される。

【0093】

一実施形態では、本発明は、ロイコトリエン媒介性障害を治療するための薬剤として使用される、本発明の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を治療する方法で使用される、本発明の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、ロイコトリエン媒介性障害を治療するための薬剤の調製に使用される本発明の化合物の使用に関する。別の実施形態では、本発明は、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を治療する薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施形態では、本発明は、ロイコトリエン媒介性障害を治療するための薬剤として使用される、本発明の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を治療する方法で使用される、本発明の化合物に関する。

【0094】

理論に拘泥するものではないが、ＬＴＡ₄Ｈの活性を阻害することによって、本発明の化合物は、５−ＬＯによるアラキドン酸の酸化とその後に続く代謝から得られるＬＴＢ₄の生成を遮断する。したがって、ＬＴＡ₄Ｈ活性の阻害は、ＬＴＢ₄により媒介される様々な疾患を予防し治療するための魅力ある手段である。これらの疾患には、下記のものが含まれる：
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再潅流障害、肺動脈高血圧症、および敗血症を含めた心臓血管疾患；
喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、および蕁麻疹を含めたアレルギー性疾患；
喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、アスベスト症を含めた線維性疾患；
成人性呼吸促迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、および気管支肺異形成症を含めた肺症候群；
リウマチ様関節炎、変形性関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性アレルギー性眼疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、クローン病、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、潰瘍性大腸炎、および脂肪性肝炎を含む炎症性疾患；
充実性腫瘍、白血病、およびリンパ腫を含めた癌と；糸球体腎炎などの腎疾患。

【0095】

上述の疾患および状態の治療では、療法上有効な用量は、一般に、本発明の化合物の投薬量当たり、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重になり；好ましくは、投薬量当たり、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。例えば、７０ｋｇの人物に投与する場合、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬量当たり約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇであると考えられ、好ましくは、投薬量当たり約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇである。最適な投薬レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の定期的な用量最適化が必要と考えられる。活性成分は、１日に１〜６回投与されてもよい。

【0096】

概略的な投与および医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は、医薬品の分野で周知の手順を使用して調製することができ、少なくとも１種の本発明の化合物を含むことができる。本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、または本発明の化合物の安定性を高め、ある実施形態でそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解または分散を増大させ、拮抗活性を増大させ、補助療法を提供するような、アジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明による化合物は、それのみで使用されてもよく、または本発明によるその他の活性物質と併せて使用されてもよく、その他の薬理学的に活性な物質と併せて使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は、療法上または薬学的に有効な量で投与されるが、診断またはその他の目的ではより低い量で投与されてもよい。

【0097】

純粋な形でのまたは適切な医薬組成物としての本発明の化合物の投与は、医薬組成物の許容される投与形態のいずれかを使用して実施することができる。したがって、投与は、例えば経口、頬側（例えば、舌下）、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣、または経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形、例えば錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾルなどの形で、好ましくは精密な投薬量を簡単に投与するのに適切な単位剤形で行うことができる。医薬組成物は、一般に、従来の医薬担体または賦形剤、および活性剤としての本発明の化合物を含むことになり、さらに、その他の薬剤、医薬、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、またはこれらの組合せを含んでいてもよい。そのような薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤、および様々な形態もしくは投与のための医薬組成物を作製する方法は、当業者に周知である。現況技術は、例えば、現況技術をより良く記述するためにそのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990によって明らかにされる。

【0098】

併用療法
本発明の化合物は、単独で、または少なくとも１種の追加の活性剤と組み合わせて投与されてもよい。したがって一実施形態では、本発明は、１種または複数の本発明の化合物を少なくとも１種の追加の薬剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＬＴＢ₄によって媒介された疾患を治療する方法であって、療法上有効な量の１種または複数の本発明の化合物を、薬学的に有効な量の少なくとも１種の追加の薬剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。

【0099】

追加の活性剤の非限定的な例には、スタチン（またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）；コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤（またはアンタゴニスト）；フィブラート、ナイアシン誘導体、Ｌｐ−ＰＬＡ２−阻害剤（例えば、ダラプラジブ、バレスプラジブ）、抗血小板、および抗凝固剤が含まれる。
一実施形態では、追加の活性剤がスタチンである。別の実施形態では、追加の活性剤は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシムバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。

【0100】

一実施形態では、追加の活性剤がＣＥＴＰ阻害剤である。別の実施形態では、追加の活性剤は、アナセトラピブ、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、ＴＡ−８９９５（田辺三菱製薬）、ＡＴＨ−０３（Ａｆｆｒｉｓ）、ＤＲＬ−１７８２２（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）からなる群から選択されるＣＥＴＰ阻害剤である。さらに別の実施形態では、追加の活性物は、ダルセトラピブおよびアナセトラピブからなる群から選択される。

【0101】

当業者なら予測できるように、特定の医薬製剤に利用される本発明の化合物の形は、製剤を効き目のあるものにするのに必要な、適切な物理特性（例えば、水溶性）を保有するもの（例えば、塩）が選択されることになる。

【0102】

当業者なら予測できるように、特定の医薬製剤に利用される本発明の化合物の形は、製剤を効き目のあるものにするのに必要な、適切な物理特性（例えば、水溶性）を保有するもの（例えば、塩）が選択されることになる。