特許 6353909 抗菌性２Ｈ−インダゾール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6353909

(24)【登録日】2018年6月15日

(45)【発行日】2018年7月4日

(54)【発明の名称】抗菌性２Ｈ−インダゾール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/56 20060101AFI20180625BHJP

   C07D 403/10 20060101ALI20180625BHJP

   C07D 405/10 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20180625BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20180625BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20180625BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20180625BHJP

   C07D 409/06 20060101ALI20180625BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20180625BHJP

   C07D 413/10 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20180625BHJP

   C07F 9/6503 20060101ALI20180625BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/56 ZCSP

   C07D403/10

   C07D405/10

   A61K31/416

   A61K31/5377

   A61K31/4192

   C07D403/06

   A61K31/506

   A61K31/675

   A61K31/454

   C07D401/06

   A61P31/04

   C07D409/06

   C07D405/06

   C07D413/10

   A61K31/422

   C07F9/6503

【請求項の数】17

【全頁数】143

(21)【出願番号】特願2016-542426(P2016-542426)

(86)(22)【出願日】2014年9月12日

(65)【公表番号】特表2016-530327(P2016-530327A)

(43)【公表日】2016年9月29日

(86)【国際出願番号】IB2014064458

(87)【国際公開番号】WO2015036964

(87)【国際公開日】20150319

【審査請求日】2017年8月18日

(31)【優先権主張番号】PCT/IB2013/058537

(32)【優先日】2013年9月13日

(33)【優先権主張国】IB

(73)【特許権者】

【識別番号】517248845

【氏名又は名称】イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩＤＯＲＳＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＴＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100090398

【弁理士】

【氏名又は名称】大渕 美千栄

(74)【代理人】

【識別番号】100090387

【弁理士】

【氏名又は名称】布施 行夫

(72)【発明者】

【氏名】ジャン−クリストフ ゴーヴァン

(72)【発明者】

【氏名】アゼリー ミッレ

(72)【発明者】

【氏名】エティエンヌ オシャラ

(72)【発明者】

【氏名】ジャン−フィリップ スリヴェット

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／１３７０９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５０７４３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／１２０３９７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１２年，Vol.22，p.6832-6838

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２３１／５６

Ｃ０７Ｄ ４０１／０６

Ｃ０７Ｄ ４０３／０６

Ｃ０７Ｄ ４０３／１０

Ｃ０７Ｄ ４０５／０６

Ｃ０７Ｄ ４０５／１０

Ｃ０７Ｄ ４０９／０６

Ｃ０７Ｄ ４１３／１０

Ｃ０７Ｆ ９／６５０３

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物又はその化合物の塩：

【化1】

式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_４）アルキニルオキシ又は基Ｍを表し；
Ｒ^３は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｍは、下記の基Ｍ^Ａ、Ｍ^Ｂ、Ｍ^Ｃ及びＭ^Ｄの１つである：

【化2】

（式中、Ａは、結合、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ^１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２Ａは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ^３Ａは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ、ジヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_４）アルコキ
シ、（Ｃ_１−Ｃ_３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ、２−ヒドロキシアセタミド、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−アミノシクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−（ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ、モルフォリン−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；
Ｒ^１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（ジメチルアミノ）メチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（ホスフォノオキシ）メチル）シクロプロピル、１−（（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル）シクロプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、１−アミノシクロプロピル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル、１−（２−アミノアセチル）アゼチジン−３−イル、１−グリシルアゼチジン−３−イル、１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、（１ｓ，３ｒ）−（１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチルを表し；
Ｒ^１Ｃは、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、１−アミノシクロプロピル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル又は２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルを表す。）。

【請求項2】

式Ｉ_ＣＥの化合物である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩：

【化3】

式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２は、基Ｍを表し；
Ｒ^３は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｍは、下記の基Ｍ^Ａ、Ｍ^Ｂ、Ｍ^Ｃ及びＭ^Ｄの１つである：

【化4】

（式中、Ａは、結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ^１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^３Ａは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ、２−ヒドロキシアセタミ
ド、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−アミノシクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−（ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ）オキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；
Ｒ^１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシ−２−メチルエチル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（ジメチルアミノ）メチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（ホスフォノオキシ）メチル）シクロプロピル、１−（（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル）シクロプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、１−アミノシクロプロピル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル、１−（２−アミノアセチル）アゼチジン−３−イル、１−グリシルアゼチジン−３−イル、１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、（１ｓ，３ｒ）−（１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチルを表し；
Ｒ^１Ｃはトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルを表す。）。

【請求項3】

式Ｉ_Ｐの化合物である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩：

【化5】

式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_４）アルキニルオキシ又は基Ｍを表し；
Ｒ^３は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｍは、下記の基Ｍ^Ａ及びＭ^Ｂの１つである：

【化6】

（式中、Ａは、結合、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ^１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２Ａは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ^３Ａは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−（ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ、モルフォリン−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；
Ｒ^１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを表す。）。

【請求項4】

Ｒ^１が、Ｈ又はフッ素を表し、Ｒ^３が、Ｈ又はフッ素を表し、Ｒ^１Ａ（存在する場合）が、Ｈ又はフッ素を表し、Ｒ^２Ａ（存在する場合）が、Ｈ又はフッ素を表す；請求項１〜３の１項に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。

【請求項5】

Ｒ^２が基Ｍ^Ａを表す；請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。

【請求項6】

Ａが結合を表す；請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。

【請求項7】

ＡがＣ≡Ｃを表す；請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。

【請求項8】

Ｒ^１Ａが、Ｈ又はフッ素を表し、Ｒ^２ＡがＨを表し、Ｒ^３Ａが、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、２−ヒドロキシアセタミド、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−アミノシクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルを表す；請求項７に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。

【請求項9】

Ｒ^２が基Ｍ^Ｂを表す；請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。

【請求項10】

Ｒ^１Ｂが、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（ジメチルアミノ）メチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、１−アミノシクロプロピル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル、１−（２−アミノアセチル）アゼチジン−３−イル、１−グリシルアゼチジン−３−イル、１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、（１ｓ，３ｒ）−（１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチルを表す；請求項９に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。

【請求項11】

Ｒ^２が基Ｍ^Ｃを表す；請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。

【請求項12】

Ｒ^１Ｃがトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルを表す；請求項１１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。

【請求項13】

下記から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩：
（Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（４−モルフォリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−｛５−［４−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−ヒドロキシチエタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（（Ｅ）−スチリル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−｛４−フルオロ−５−［４−（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ブタ−１，３−ジイニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［５−（４−アミノ−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（４−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（５−アミノ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−｛５−［４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスル
フォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−｛４−フルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−オキセタン−３−イル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−｛６−フルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサ−１，３−ジイニル）−インダゾール−２−イル］−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−｛４−フルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
４−（６−フルオロ−５−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エ
チニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−｛５−［４−（３−モルフォリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−インダゾール−２−イル｝−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−｛５−［４−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−インダゾール−２−イル｝−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−｛５−［２−フルオロ−４−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−ブタ−２−イニルオキシ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−（５−フェネチル−インダゾール−２−イル）−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（４−オキサゾール−２−イル−フェニル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシアセタミド）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（Ｒ）−５，６−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシアセタミド）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（３−アミノオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（４−（２−ヒドロキシアセタミド）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；（Ｒ）−４−（６−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスル
フォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−フルオロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（５−（ピリミジン−５−イルエチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（４−（（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
リン酸二水素 （Ｒ）−（１−（４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）シクロプロピル）メチル；
（Ｒ）−（１−（４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）シクロプロピル）メチル ジメチルグリシネート；
（Ｒ）−４−（５−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（５−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−
メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（５−（ピペリジン−４−イルブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（６−アミノ−６−メチルヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（１−グリシルピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（１−グリシルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。

【請求項14】

医薬として使用するための、請求項１〜１３の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

有効成分としての請求項１〜１３の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項16】

細菌感染症の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１３の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

グラム陰性細菌感染症の予防又は治療において使用するための、請求項１６に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗菌性２Ｈ−インダゾール誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、特にグラム陰性好気性及び嫌気性菌等の多様なヒト及び動物の病原体に対して有用な抗菌剤である。本発明の化合物は、任意で、細菌感染に有効な１又は２種以上の治療薬と組み合わせて、当該治療薬と同時に又は逐次に用いることができる。

【背景技術】

【0002】

抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。

【0003】

病院内では、主な感染症の原因である、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている。これは、特にグラム陰性生物に当てはまる。当該分野では、数十年に渡って新規な薬剤が承認されておらず、また開発パイプラインが全くないように思われるため、厄介な状況になりつつある。

【0004】

従って、耐性グラム陰性細菌、特に第３世代のセファロスポリン及びカルバペネムに耐性のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ並びに多剤耐性のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉに対処できる新規な抗菌性化合物が、医学上大いに必要とされている。既存の種類の抗菌剤に対する交差耐性の問題に対処する方法の一つとして、新たな標的の阻害がある。これに関しては、リポ多糖（グラム陰性細菌外膜の主構成成分）の生合成における必須酵素であるＬｐｘＣが注目されており、最近ではＬｐｘＣ阻害剤に関する特許出願が幾つか公開されている。

【0005】

例えば、ＷＯ２０１１／０４５７０３には、式（Ａ１）の抗菌性化合物が記載されている。

【0006】

【化1】

【0007】

式中、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；Ｘは、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ又はＳＯ_２であり；Ａは、任意に置換されたフェニル又は６員のヘテロアリール基であり；Ｌは、存在しないか、又はＳ、ＳＨ、ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｚ−若しくは−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｓ−であり；Ｄは、存在しないか、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル鎖が任意で付加された炭素環又は複素環部分を含む、任意に置換された基であり；Ｔは、存在しないか、又は−（ＣＨ_２）_ｚ−、−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｏ−若しくは−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−であり；Ｇは、存在しないか、又は任意に置換された炭素環又は複素環基であり；ｎ及びｐは、それぞれ０〜３の整数であり、そしてｚは、１〜３の整数である。

【0008】

ＷＯ２０１１／０７３８４５及びＷＯ２０１２／１２０３９７には、式（Ａ１）に類似した構造式の抗菌性化合物が記載されているが、式（Ａ１）の基Ａに対応する基は、それぞれピリジン−２−オン又はフルオロピリジン−２−オン残基を表している。

【0009】

ＷＯ２０１２／１３７０９４には、式（Ａ２）及び（Ａ３）の抗菌性化合物が記載されている。

【0010】

【化2】

【0011】

式中、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり；Ｌは、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−又は−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−であり；Ｒ^４及びＲ^５は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はホルミルであり；ｎは、０、１、２、３又は４であり；ｐは、０、１、２、３又は４であり；Ｒ^６は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^４−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ_６−Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１２）アリールオキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１２）アリールチオ、（Ｃ_６−Ｃ_１２）アリール−ＮＲ^４−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルチオ、（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルキル−ＮＲ^４−、（Ｃ_５−Ｃ_１２）ヘテロアリール、（Ｃ_５−Ｃ_１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ_５−Ｃ_１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ_５−Ｃ_１２）ヘテロアリール−ＮＲ^４−、（Ｃ_３−Ｃ_１３）ヘテロシクリル、（Ｃ_３−Ｃ_１３）ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ_３−Ｃ_１３）ヘテロシクリルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_１３）複素環−ＮＲ^４−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、メルカプト（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（ＮＲ^４Ｒ^５）アルキル、又は（ＮＲ^４Ｒ^５）カルボニルであり；Ｒ^７は、存在しないか、又は（Ｃ_６
−Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１２）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１２）ヘテロアリール、（Ｃ_５−Ｃ_１２）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１３）ヘテロシクリル若しくは（Ｃ_３−Ｃ_１３）ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0012】

ＷＯ２０１２／１３７０９９には、式（Ａ４）の抗菌性化合物が記載されている。

【0013】

【化3】

【0014】

式中、Ｒ^１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；ＸはＮ又はＣＲ^４であり；Ｙは、Ｎ又はＣＲ^４であり；Ｒ^４は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；Ｌは、結合、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニレン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニレン、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^５（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^５（ＣＨ_２）_ｐ−又は−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−であり；Ｒ^５及びＲ^６は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はホルミルであり；ｎは、０、１、２、３又は４であり；ｐは、０、１、２、３又は４であり；Ｒ^７は、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６−Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１２）アリールオキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１２）アリールチオ、（Ｃ_６−Ｃ_１２）アリール−ＮＲ^５−、シアノ、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルチオ、（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルキル−ＮＲ^５−（Ｃ_５−Ｃ_１２）ヘテロアリール、（Ｃ_５−Ｃ_１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ_５−Ｃ_１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ_５−Ｃ_１２）ヘテロアリール−ＮＲ^５−、（Ｃ_３−Ｃ_１３）ヘテロシクリル、（Ｃ_３−Ｃ_１３）ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ_３−Ｃ_１３）ヘテロシクリルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_１３）ヘテロシクリル−ＮＲ^５−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、メルカプト（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（ＮＲ^５Ｒ^６）アルキル又は（ＮＲ^５Ｒ^６）カルボニルであり；Ｒ^８は、存在しないか、又は（Ｃ_６−Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１２）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１２）ヘテロアリール_、（Ｃ_５−Ｃ_１２）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１３）ヘテロシクリル若しくは（Ｃ_３−Ｃ_１
３）ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【発明の概要】

【0015】

本発明は、新規な抗菌性２Ｈ−インダゾール誘導体、すなわち下記の式Ｉの化合物を提供する。

【0016】

以下に、本発明の種々の態様を記載する：
１） 本発明は、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0017】

【化4】

【0018】

式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_４）アルキニルオキシ又は基Ｍを表し；
Ｒ^３は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｍは、下記の基Ｍ^Ａ、Ｍ^Ｂ、Ｍ^Ｃ及びＭ^Ｄの１つである：

【0019】

【化5】

【0020】

（式中、Ａは、結合、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ^１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２Ａは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ^３Ａは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ、ジヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ、２−ヒドロキシアセタミド、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−アミノシクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−（ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ、モルフォリン−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；
Ｒ^１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（ジメチルアミノ）メチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（ホスフォノオキシ）メチル）シクロプロピル、１−（（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル）シクロプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、１−アミノシクロプロピル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル、１−（２−アミノアセチル）アゼチジン−３−イル、１−グリシルアゼチジン−３−イル、１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル、トランス−（シス−３，４
−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、（１ｓ，３ｒ）−（１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチルを表し；
Ｒ^１Ｃは、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、１−アミノシクロプロピル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル又は２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルを表す。）。

【0021】

以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。

【0022】

「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。

【0023】

「ジアルキルアミノ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、各水素原子が前記部分で定義したアルキル基で置き換えられたアミノ基を意味し、当該アルキル基は同一であっても異なっていてもよい。「（ジ（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）アルキルアミノ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、各アルキル基が、独立に、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したジアルキルアミノ基を意味する。例えば、ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ基は、各アルキル基が、独立に、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したジアルキルアミノ基である。ジアルキルアミノ基の代表的な例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ及びＮ−イソ−プロピル−Ｎ−メチル−アミノが挙げられる。好ましくは、ジメチルアミノ及びジエチルアミノである。最も好ましくは、ジメチルアミノである。

【0024】

「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「ヒドロキシ（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したヒドロキシアルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したヒドロキシアルキル基である。ヒドロキシアルキル基の代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル及び３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルである。最も好ましくは、ヒドロキシメチルである。

【0025】

「ジヒドロキシアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、２〜４個の炭素原子を含み、異なる２個の炭素原子に結合した２個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、アルキル基を意味する。例えば、「ジヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル」は、２〜４個の炭素原子を含み、異なる２個の炭素原子に結合
した２個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、アルキル基を意味する。好ましいジヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル基は、１，２−ジヒドロキシエチル及び１，２−ジヒドロキシ−２−メチルエチルである。

【0026】

「アミノアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子がアミノ基で置き換えられた、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「アミノ（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアミノアルキル基を意味する。例えば、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアミノアルキル基である。アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基の代表的な例としては、アミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピル及び３−アミノプロピルが挙げられる。好ましくは、２−アミノプロピル及び２−アミノ−２−メチルプロピルである。最も好ましくは、２−アミノプロピルである。

【0027】

「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシが挙げられる。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。最も好ましくはメトキシである。

【0028】

「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、「ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、アルコキシ基を意味する。好ましいヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基は、２−ヒドロキシエトキシである。

【0029】

「ジヒドロキシアルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、３〜４個の炭素原子を含み、異なる２個の炭素原子に結合した２個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、アルコキシ基を意味する。例えば、「ジヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_４）アルコキシ」は、３〜４個の炭素原子を含み、異なる２個の炭素原子に結合した２個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、アルコキシ基を意味する。好ましいジヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_４）アルコキシ基は、２，３−ジヒドロキシプロポキシである。

【0030】

「アルコキシアルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、２〜４個の炭素原子を含み、１個の水素原子が、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基で置き換えられた、アルコキシ基を意味する。例えば、「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ」は、２〜３個の炭素原子を含み、１個の水素原子が１〜３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシ基で置き換えられた、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。好ましい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ基は２−メトキシエトキシである。

【0031】

「チオアルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含み、酸素原子が硫黄原子で置き換えられた、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）チオアルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したチオアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_３）チオアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子
を含む。チオアルコキシ基の代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ及びイソ−プロピルチオが挙げられる。好ましくは、メチルチオ及びエチルチオである。最も好ましくはメチルチオである。

【0032】

「アルキニルオキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、２〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキニルオキシ基を意味する。「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）アルキニルオキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキニルオキシ基を意味する。例えば、（Ｃ_３−Ｃ_４）アルキニルオキシ基は、３〜４個の炭素原子を含む。アルキニルオキシ基の代表的な例としては、プロパ−２−イン−１−イルオキシ、ブタ−２−イン−１−イルオキシ及びブタ−３−イン−１−イルオキシが挙げられる。好ましくは、ブタ−２−イン−１−イルオキシ及びブタ−３−イン−１−イルオキシである。

【0033】

「３−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）オキセタン−３−イル」という用語は、オキセタン環の３位の炭素に結合した水素が前記部分で定義したヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基で置き換えられた、オキセタン−３−イル基を意味する。３−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）オキセタン−３−イル基の例は、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル及び３−（２−ヒドロキシエチル）−オキセタン−３−イルである。最も好ましい３−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）オキセタン−３−イル基は３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イルである。

【0034】

「３−（ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ）オキセタン−３−イル」という用語は、オキセタン環の３位の炭素に結合した水素が前記部分で定義したジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ基で置き換えられた、オキセタン−３−イル基を意味する。３−（ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ）オキセタン−３−イル基の例は、３−ジメチルアミノ−オキセタン−３−イル及び３−ジエチルアミノ−オキセタン−３−イルである。最も好ましい３−（ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ）オキセタン−３−イル基は３−ジメチルアミノ−オキセタン−３−イルである。

【0035】

「モルフォリン−４−イル−（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ」という用語は、水素原子のうち１個がモルフォリン−４−イル基で置き換えられた、前記部分で定義した（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ基を意味する。モルフォリン−４−イル−（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ基の例は、２−モルフォリン−４−イル−エトキシ及び３−モルフォリン−４−イル−プロポキシである。

【0036】

「モルフォリン−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル」という用語は、水素原子のうち１個がモルフォリン−４−イル基で置き換えられた、前記部分で定義した（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基を意味する。モルフォリン−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基の例は、モルフォリン−４−イルメチル及び２−モルフォリン−４−イル−エチルである。最も好ましいモルフォリノ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基はモルフォリン−４−イルメチルである。

【0037】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素又は塩素を、そして最も好ましくはフッ素を意味する。

【0038】

「キノロン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、シプロフロキサシンによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
ｅ （ＣＬＳＩ） Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）に記載の標準法により測定される。）。

【0039】

「多剤耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、３つの異なる抗生物質カテゴリーから選択される少なくとも３種の抗生物質化合物に対して、それぞれの臨床的ブレイクポイントを超える最小阻害濃度（ＭＩＣ）を示す菌株を意味し、当該３種の異なる抗生物質カテゴリーは、ペニシリン、ペニシリンとベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ホスホン酸、テトラサイクリン及びポリミキシンから選択される。臨床的ブレイクポイントは、臨床・検査標準協会（ウェイン、ＰＡ、アメリカ合衆国）発行の入手可能な最新のリストに基づいて定義される。したがって、臨床的ブレイクポイントとはＭＩＣの値であり、その値により、ある時間において、対応する抗生物質又は抗生物質の組み合わせによる処理に対して細菌が感受性あるいは耐性のいずれを示すかが判断される。

【0040】

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００８）；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０１２）を参照されたい。

【0041】

本明細書において、波線によって中断された結合は、記載されたラジカルの、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記のラジカル

【0042】

【化6】

【0043】

（式中、Ａは結合を表し、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ及びＲ^３ＡのそれぞれはＨを表す。）は、フェニル基である。

【0044】

さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。

【0045】

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は、本出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。

【0046】

２） 本発明は特に、式Ｉ_Ｐの化合物でもある、式Ｉの化合物、及び式Ｉ_Ｐの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0047】

【化7】

【0048】

式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_４）アルキニルオキシ又は基Ｍを表し；
Ｒ^３は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｍは、下記の基Ｍ^Ａ及びＭ^Ｂの１つである：

【0049】

【化8】

【0050】

（式中、Ａは、結合、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ^１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２Ａは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ^３Ａは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−（ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ、モルフォリン−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２
）アルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；
Ｒ^１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを表す。）。

【0051】

３） 本発明は特に、式Ｉ_ＣＥの化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物、及び式Ｉ_ＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0052】

【化9】

【0053】

式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２は、基Ｍを表し；
Ｒ^３は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｍは、下記の基Ｍ^Ａ、Ｍ^Ｂ、Ｍ^Ｃ及びＭ^Ｄの１つである：

【0054】

【化10】

【0055】

（式中、Ａは、結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ^１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^３Ａは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ、２−ヒドロキシアセタミド、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−アミノシクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−（ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ）オキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；
Ｒ^１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシ−２−メチルエチル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（ジメチルアミノ）メチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（ホスフォノオキシ）メチル）シクロプロピル、１−（（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル）シクロプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、１−アミノシクロプロピル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル、１−（２−アミノアセチル）アゼチジン−３−イル、１−グリシルアゼチジン−３−イル、１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、
（１ｓ，３ｒ）−（１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチルを表し；
Ｒ^１Ｃは、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルを表す。）。

【0056】

４） 本発明は特に、式Ｉ_ＣＥＰの化合物でもある、態様３）に従う式Ｉ_ＣＥの化合物、及び式Ｉ_ＣＥＰの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0057】

【化11】

【0058】

式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２は、基Ｍを表し；
Ｒ^３は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｍは、下記の基Ｍ^Ａ及びＭ^Ｂの１つである：

【0059】

【化12】

【0060】

（式中、Ａは、結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ^１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^３Ａは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル
アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−（ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ）オキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；
Ｒ^１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを表す。）。

【0061】

５） 特に、態様１）〜４）の１つに従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１が、Ｈ又はフッ素を表し、Ｒ^３が、Ｈ又はフッ素を表し、Ｒ^１Ａ（存在する場合）が、Ｈ又はフッ素を表し、Ｒ^２Ａ（存在する場合）が、Ｈ又はフッ素を表すような化合物である。

【0062】

６） 本発明の主態様の１つによれば、態様１）〜５）の１つに定義する式Ｉの化合物は、Ｒ^２が、基Ｍ^Ａを表すような化合物である。

【0063】

７） 態様６）の副態様の１つは、Ａが結合を表す、態様６）に定義する式Ｉの化合物に関する。

【0064】

８） 好ましくは、態様７）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１ＡがＨ又はハロゲンを表し、Ｒ^２ＡがＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシを表し、Ｒ^３Ａが（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ジヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）チオアルコキシ又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表すような化合物である。

【0065】

９） 態様８）に従う式Ｉの化合物は、特に、Ｒ^１ＡがＨ又はハロゲンを表し、Ｒ^２ＡがＨを表し、Ｒ^３Ａが（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）チオアルコキシ又は［１，２，３］トリアゾール−２−イル）を表すような化合物である。

【0066】

１０） より好ましくは、態様７）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１ＡがＨ又はフッ素を表し、Ｒ^２ＡがＨ又はメトキシを表し、Ｒ^３Ａがメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、メチルチオ又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表すような化合物である。

【0067】

１１） 態様１０）に従う式Ｉの化合物は、特に、Ｒ^１ＡがＨ又はフッ素を表し、Ｒ^２ＡがＨを表し、Ｒ^３Ａがメトキシ、メチルチオ又は［１，２，３］トリアゾール−２−イル）を表すような化合物である。

【0068】

１２） 態様６）の別の副態様は、ＡがＣＨ＝ＣＨを表す、態様６）に定義する式Ｉの化合物に関する。

【0069】

１３） 好ましくは、態様１２）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１ＡがＨを表し、Ｒ^２ＡがＨを表し、Ｒ^３ＡがＨ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルを表すような化合物である。

【0070】

１４） 特に、態様１２）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１ＡがＨを表し、Ｒ^２ＡがＨを表し、Ｒ^３ＡがＨを表すような化合物である。

【0071】

１５） 態様６）のなお別の副態様は、ＡがＣ≡Ｃを表す、態様４）に定義する式Ｉの化合物に関する。

【0072】

１６） 好ましくは、態様１５）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１ＡがＨ又はハロゲンを表し、Ｒ^２ＡがＨ又はハロゲンを表し、Ｒ^３Ａが（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）チオアルコキシ、アミノ、２−ヒドロキシアセタミド、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−アミノシクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表すような化合物である。

【0073】

１７） 特に、態様１６）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１ＡがＨ又はハロゲンを表し、Ｒ^２ＡがＨ又はハロゲンを表し、Ｒ^３Ａが（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）チオアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表すような化合物である。

【0074】

１８） より好ましくは、態様１５）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１ＡがＨ又はフッ素を表し、Ｒ^２ＡがＨを表し、Ｒ^３Ａがヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、２−ヒドロキシアセタミド、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−アミノシクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルを表すような化合物である。

【0075】

１９） 特に、態様１８）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１ＡがＨ又はフッ素を表し、Ｒ^２ＡがＨを表し、Ｒ^３Ａがヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルを表すような化合物である。

【0076】

２０） さらにより好ましくは、態様１５）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１ＡがＨを表し、Ｒ^２ＡがＨを表し、Ｒ^３Ａがヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イル（そして特に、Ｒ^１ＡがＨを表し、Ｒ^２ＡがＨを表し、Ｒ^３Ａが１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）を表すような化合物である。

【0077】

２１） 特に、態様２０）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１ＡがＨを表し、Ｒ^２ＡがＨを表し、Ｒ^３Ａがヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルを表すような化合物である。

【0078】

２２） 本発明の別の主態様によれば、態様１）〜５）の１つに定義する式Ｉの化合物
は、Ｒ^２が基Ｍ^Ｂを表すような化合物である。

【0079】

２３） 好ましくは、態様２２）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１Ｂが１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（ジメチルアミノ）メチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、１−アミノシクロプロピル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル、１−（２−アミノアセチル）アゼチジン−３−イル、１−グリシルアゼチジン−３−イル、１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、（１ｓ，３ｒ）−（１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチルを表すような化合物である。

【0080】

２４） 特に、態様２３）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１Ｂが、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルを表すような化合物である。

【0081】

２５） より好ましくは、態様２２）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１Ｂが、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（ジメチルアミノ）メチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル、１−（２−アミノアセチル）アゼチジン−３−イル、１−グリシルアゼチジン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチルを表すような化合物である。

【0082】

２６） 特に、態様２５）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１Ｂが３−ヒドロキシチエタン−３−イル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルを表すような化合物である。

【0083】

２７） さらにより好ましくは、態様２２）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１Ｂが３−ヒドロキシチエタン−３−イル、２−アミノプロパン−２−イル、（ジメチルアミノ）メチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、トランス−２−
ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１−（２−アミノアセチル）アゼチジン−３−イル、１−グリシルアゼチジン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルを表すような化合物である。

【0084】

２８） 特に、態様２７）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１Ｂが３−ヒドロキシチエタン−３−イル、２−アミノプロパン−２−イル又はトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルを表すような化合物である。

【0085】

２９） 本発明のさらなる主態様によれば、態様１）又は３）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ^２が基Ｍ^Ｃを表すような化合物である。

【0086】

３０） 好ましくは、態様２９）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１Ｃが１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル又は２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルを表すような化合物である。

【0087】

３１） 特に、態様２９）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１Ｃがトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルを表すような化合物である。

【0088】

３２） 本発明のなおさらなる主態様によれば、態様１）又は３）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ^２が基Ｍ^Ｄを表すような化合物である。

【0089】

３３） 本発明のなおさらなる主態様によれば、態様１）又は２）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ^２が（Ｃ_３−Ｃ_４）アルキニルオキシを表すような化合物である。

【0090】

３４） 好ましくは、態様３３）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ^２がブタ−２−イン−１−イルオキシを表すような化合物である。

【0091】

３５） 本発明の主変形例の１つによれば、態様１）〜４）の１つに従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１がＨを表し、Ｒ^３がＨを表すような化合物である。

【0092】

３６） 本発明の別の主変形例によれば、態様１）〜４）の１つに従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１がフッ素を表し、Ｒ^３がＨを表すような化合物である。

【0093】

３７） 本発明のなお別の主変形例によれば、態様１）〜４）の１つに従う式Ｉの化合物は、Ｒ^１がＨを表し、Ｒ^３がフッ素を表すような化合物である。

【0094】

３８） 好ましい態様において、態様１）に従う式Ｉの化合物は：
− Ｒ^１が、Ｈ又はハロゲンを表し；
− Ｒ^２が、基Ｍを表し；
− Ｒ^３が、Ｈ又はハロゲンを表し；
− Ｍが下記の基Ｍ^Ａ、Ｍ^Ｂ及びＭ^Ｃの１つであるような化合物である：

【0095】

【化13】

【0096】

（式中、Ａは結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ^１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^３Ａは、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）チオアルコキシ、アミノ、２−ヒドロキシアセタミド、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−アミノシクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；
Ｒ^１Ｂは、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（ジメチルアミノ）メチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、１−アミノシクロプロピル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル、１−（２−アミノアセチル）アゼチジン−３−イル、１−グリシルアゼチジン−３−イル、１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、（１ｓ，３ｒ）−（１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチルを表し；
Ｒ^１Ｃは、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル又は２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルを表す。）。

【0097】

３９） 特に、態様３８）に従う式Ｉの化合物は：
− Ｒ^１がＨ又はハロゲンを表し；
− Ｒ^２が基Ｍを表し；
− Ｒ^３がＨ又はハロゲンを表し；
− Ｍが、下記の基Ｍ^Ａ及びＭ^Ｂの１つである、態様２）に定義する式Ｉ_Ｐの化合物である：

【0098】

【化14】

【0099】

（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ^１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^２Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ^３Ａは、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）チオアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；
Ｒ^１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを表す。）。

【0100】

４０） より好ましい態様において、態様１）に従う式Ｉの化合物は：
− Ｒ^１が、Ｈ又はフッ素を表し；
− Ｒ^２が、基Ｍを表し；
− Ｒ^３が、Ｈ又はフッ素を表し；
− Ｍが、下記の基Ｍ^Ａ、Ｍ^Ｂ及びＭ^Ｃの１つであるような化合物である：

【0101】

【化15】

【0102】

（式中、Ａは、Ｃ≡Ｃを表し；
Ｒ^１Ａは、Ｈ又はフッ素を表し；
Ｒ^２Ａは、Ｈを表し；
Ｒ^３Ａは、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、２−ヒドロキシアセタミド、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−アミノシクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルを表し；
Ｒ^１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（ジメチルアミノ）メチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル、１−（２−アミノアセチル）アゼチジン−３−イル、１−グリシルアゼチジン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチルを表し；
Ｒ^１Ｃは、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル又は２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルを表す。）。

【0103】

４１） 特に、態様４０）に従う式Ｉの化合物は：
− Ｒ^１が、Ｈ又はフッ素を表し；
− Ｒ^２が、基Ｍを表し；
− Ｒ^３が、Ｈ又はフッ素を表し；
− Ｍが、下記の基Ｍ^Ａ及びＭ^Ｂの１つである、態様２）に定義する式Ｉ_Ｐの化合物である：

【0104】

【化16】

【0105】

（式中、Ａは、Ｃ≡Ｃを表し；
Ｒ^１Ａは、Ｈ又はフッ素を表し；
Ｒ^２Ａは、Ｈを表し；
Ｒ^３Ａは、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルを表し、
Ｒ^１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルを表す。）。

【0106】

４２） さらにより好ましい態様において、態様１）に従う式Ｉの化合物は：
− Ｒ^１が、Ｈ又はフッ素を表し；
− Ｒ^２が、基Ｍを表し；
− Ｒ^３が、Ｈを表し；
− Ｍが、下記の基Ｍ^Ａ、Ｍ^Ｂ及びＭ^Ｃの１つであるような化合物である：

【0107】

【化17】

【0108】

（式中、Ａは、Ｃ≡Ｃを表し；
Ｒ^１Ａは、Ｈを表し；
Ｒ^２Ａは、Ｈを表し；
Ｒ^３Ａは、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イル（特に、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）を表し；
Ｒ^１Ｂは、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（ジメチルアミノ）メチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１−（２−アミノアセチル）アゼチジン−３−イル、１−グリシルアゼチジン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルを表し；
Ｒ^１Ｃは、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルを表す。）。

【0109】

４３） 特に、態様４２）に従う式Ｉの化合物は：
− Ｒ^１が、Ｈ又はフッ素を表し；
− Ｒ^２が、基Ｍを表し；
− Ｒ^３が、Ｈを表し；
− Ｍが、下記の基Ｍ^Ａ及びＭ^Ｂの１つである、態様２）に定義する式Ｉ_Ｐの化合物である：

【0110】

【化18】

【0111】

（式中、Ａは、Ｃ≡Ｃを表し；
Ｒ^１Ａは、Ｈを表し；
Ｒ^２Ａは、Ｈを表し；
Ｒ^３Ａは、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルを表し；
Ｒ^１Ｂは、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルを表す。）。

【0112】

４４） 本発明の別の態様は、態様１）〜４３）の１つに定義する式Ｉの化合物、及び同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）〜４３）の１つに定義する式Ｉの化合物に関し、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、態様１）〜４３）の１つに定義する式Ｉの化合物と同一である。従って、同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体^２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、必要用量を減らすことができ、又は安全性プロファイルが改善される。本発明の変形例の１つにおいては、式Ｉの化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。

【0113】

４５） 特に好ましい化合物は、態様１）又は２）に定義する式Ｉの下記の化合物である：
（Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（４−モルフォリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−｛５−［４−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−ヒドロキシチエタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（（Ｅ）−スチリル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−｛４−フルオロ−５−［４−（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ブタ−１，３−ジイニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［５−（４−アミノ−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（４−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（５−アミノ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−｛５−［４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−｛４−フルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−オキセタン−３−イル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−｛６−フルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサ−１，３−ジイニル）−インダゾール−２−イル］−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−｛４−フルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
４−（６−フルオロ−５−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メ
チルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
及びそれらの塩（特に、薬学的に許容される塩）。

【0114】

４６） さらなる好ましい化合物は、態様１）又は２）に定義する式Ｉの下記の化合物である：
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−｛５−［４−（３−モルフォリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−インダゾール−２−イル｝−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−｛５−［４−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−インダゾール−２−イル｝−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−｛５−［２−フルオロ−４−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−ブタ−２−イニルオキシ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−（５−フェネチル−インダゾール−２−イル）−ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（４−オキサゾール−２−イル−フェニル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
及びそれらの塩（特に、薬学的に許容される塩）。

【0115】

４７） また、特に好ましい化合物は、態様１）に定義する式Ｉの下記の化合物である：
（Ｒ）−４−（５−（（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシアセタミド）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（Ｒ）−５，６−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシアセタミド）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（３−アミノオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（４−（２−ヒドロキシアセタミド）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；（Ｒ）−４−（６−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−フルオロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（５−（ピリミジン−５−イルエチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（４−（（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
りん酸二水素 （Ｒ）−（１−（４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）シクロプロピル）メチル（（Ｒ）−（１−（４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）シクロプロピル）メチル；
（Ｒ）−（１−（４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）シクロプロピル）メチル ジメチルグリシネート；
（Ｒ）−４−（５−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフ
ォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（５−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（５−（ピペリジン−４−イルブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（６−アミノ−６−メチルヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）−２
Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（１−グリシルピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（１−グリシルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（５−（（１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
及びそれらの塩（特に、薬学的に許容される塩）。

【0116】

４８） 本発明はさらに、態様４５）に挙げた化合物、態様４６）に挙げた化合物及び態様４７）に挙げた化合物からなる群より選択される、態様１）に定義する式Ｉの化合物に関する。特に、本発明はまた、態様４５）に挙げた化合物、態様４６）に挙げた化合物及び態様４７）に挙げた化合物からなる群より選択される式Ｉの化合物の群であって、さらに態様２）〜４３）の１つに該当する当該化合物の群、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。本発明はさらに、態様４５）に挙げた化合物、態様４６）に挙げた化合物及び態様４７）に挙げた化合物からなる群より選択される、式Ｉのいずれかの個別の化合物、及びそのような個別の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0117】

本発明、すなわち、上記態様１）〜４８）の１つに従う式Ｉの化合物は、特にグラム陰性生物に対して抗菌活性を示し、従って、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療に適切である。当該化合物は、獣医学用途、例えば家畜及びペットにおける感染症の治療などにも用いうる。更に、本化合物は、無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質を構成するものであってもよい。

【0118】

従って、本化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性細菌により引き起こされる感染障害、とりわけ感受性及び多剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされるものの治療又は予防に使用することができる。そのようなグラム陰性細菌の例としては、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ又はＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｆａｅｃａｌｉｓ等のＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ等のＡｅｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅａｔａｉｏａｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ等のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｎａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ等のＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ Ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ等のＢｏｒｒｅｌｉａ ｓｐｐ．、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ等のＢｒｕｃｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ又はＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ等のＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｓｐｐ．、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ又はＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ等のＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｃｅｄｅｃｅａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔ
ｒａｃｈｏｍａｔｉｓ等のＣｈｌａｍｙｄｉａ ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ（ｋｏｓｅｒｉ）又はＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ等のＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ、Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ ｔａｒｄａ等のＥｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ
ｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）又はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ等のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（現在入手可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタム及びベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性を付与する、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ（以下、「ＥＳＢＬ」）、カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）、セフォタキシマーゼ−Ｍｕｎｉｃｈ（ｃｅｆｏｔａｘｉｍａｓｅ−Ｍｕｎｉｃｈ）（ＣＴＸ−Ｍ）、メタロ−ベータ−ラクタマーゼ及びＡｍｐＣ−型ベータ−ラクタマーゼをコードする細菌を含む。）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ又はＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｚａｅｎａｅ等のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ等のＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｓｐｐ．、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ等のＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ等のＰｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ又はＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ等のＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｐｅｎｎｅｒｉ又はＰｒｏｔｅｕｓ ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ又はＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（セフタジジム、セフピロム及びセフェピム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、カルバペネム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ又はキノロン耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む。）又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ等のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ又はＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ等のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ又はＳｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ等のＳｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｓｐｐ．、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＶｉｂｒｉｏ ｓｐｐ．、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ又はＹｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ等のＹｅｒｓｉｎｉａ ｓｐｐ．が挙げられる。

【0119】

従って、本発明に従う式Ｉの化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性細菌により引き起こされる種々の感染症、特に、下記の感染症の治療に有用である：院内感染肺炎（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａによる感染に関わるもの）；尿路感染症；全身感染症（菌血症及び敗血症）；皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）；外科感染症；腹腔内感染症；肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ（及び、それに伴う消化性潰瘍、胃発がん等の消化器系合併症の緩和）；内膜炎；糖尿病性足感染症；骨髄炎；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＭｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓによる感染に関連した中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎及び乳突炎；Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱及び糸球体腎炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｒｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによる感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽。本発明の方法に従って治療又は予防されうる他の細菌感染症及びそのような感染症に関連した障害としては、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄら、「Ｔｈｅ Ｓａｎｆｏｒｄ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ」２６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｉｎｃ．、１９９６）が参照される。

【0120】

上記した感染症及び病原体のリストは、単なる例として解釈されるものであり、限定を意図するものでは全くない。

【0121】

従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、細菌感染症の予防又は治療、特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌による細菌感染症の予防又は治療に適する。

【0122】

従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｓｐｐ．（例えば、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群より選択されるグラム陰性細菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療（特に、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療、とりわけキノロン耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌又はキノロン耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療）に適する。

【0123】

本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために
使用してもよく、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性細菌により引き起こされる細菌感染症の（特に、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性細菌により引き起こされる細菌感染症の、とりわけＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の）予防又は治療に適する。

【0124】

本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、尿路感染症、（菌血症及び敗血症等の）全身感染症、皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）、外科感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。

【0125】

従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、尿路感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適し、とりわけ尿路感染症及び腹腔内感染症から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。

【0126】

さらに、本発明に従う式Ｉの化合物は、固有の抗菌特性を示し、また、他の抗菌剤のグラム陰性菌の外膜に対する透過性を改善する能力を有する。本化合物を別の抗菌剤と組み合わせて使用すると、用量が減ったり治療期間が短縮したりすることによって副作用が減少する、感染症からの回復が早くなり入院期間が減少する、コントロールされる病原体のスペクトルが広がる、抗生物質に対する耐性獲得の機会が減少する等、更なる利点が得られるかもしれない。本発明に従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、（アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンＧ、アモピシリン又はチカルシリン等の）ペニシリン抗生物質、（セフトリアクソン、セフタジジム（ｅｆａｔａｚｉｄｉｍｅ）、フェピム、セフォタキシム等の）セファロスポリン抗生物質、（ミペネム又はメロペネム等の）カルバペネム抗生物質、（アズトレオナム等の）モノバクタム抗生物質、（シプロフロキサシン、モキシフロキサシン又はフロキサシン等の）フルオロキノロン抗生物質、（エリスロマイシン又はアジスロマイシン等の）マクロライド抗生物質、（アミカシン、ゲンタマイシン又はトブラマイシン等の）アミノグリコシド抗生物質、（バンコマイシン又はテイコプラニン等の）グリコペプチド抗生物質、（テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン又はチゲサイクリン）等のテトラサイクリン抗生物質並びにリネゾリド、クリンダマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン、ノボビオシン、リファンピシン及びポリミキシンからなる群より選択される。好ましくは、本発明に従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、バンコマイシン、チゲサイクリン及びリファンピシンからなる群より選択される。

【0127】

従って、本発明の一側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性細菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性細菌によりもたらされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための医薬の製造のための、態様１）〜４８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性細菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性細菌によりもたらされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための、態様１）〜４８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなお別の側面は、医薬としての、態様１）〜４８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなおさらなる側面は、有効成分としての態様１）〜４８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくと
も１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0128】

ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。

【0129】

本発明はまた、式Ｉ、Ｉ_Ｐ、Ｉ_ＣＥ又はＩ_ＣＥＰの化合物の薬理学的に許容される塩及び組成物及び製剤に関する。

【0130】

本明細書における式Ｉ、Ｉ_Ｐ、Ｉ_ＣＥ又はＩ_ＣＥＰの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。

【0131】

本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一種と、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらに追加の公知の抗生物質を含んでいてもよい。

【0132】

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

【0133】

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照。）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

【0134】

本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜４８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性細菌感染症の予防又は治療方法に関する。従って、本発明は、薬学的に活性な量の、態様１）〜４８）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性細菌によりもたらされる細菌感染症の予防又は治療方法（特に、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法、とりわけキノロン耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉキノロン耐性菌又はＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅキノロン耐性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法）を提供する。

【0135】

さらに、本発明の式Ｉの化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工移植物から病原菌及び細菌を除去するか、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。

【0136】

従って、本発明は、態様１）に定義する式Ｉの化合物、又はその従属関係に応じて態様２）〜４８）のいずれか１つの特徴によりさらに限定されるそのような化合物；それらの薬学的に許容される塩に関する。さらに、本発明は、特に、細菌感染症の予防又は治療のための、とりわけ、グラム陰性細菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための（特に、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈ
ｉａ ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための、とりわけキノロン耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉキノロン耐性菌又はＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅキノロン耐性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための）、そのような化合物の医薬としての使用に関する。

【0137】

従って、態様１）に従う式Ｉの化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋３＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、５＋４＋３＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、６＋４＋３＋１、６＋５＋１、６＋５＋２＋１、６＋５＋３＋１、６＋５＋４＋３＋１、７＋６＋１、７＋６＋２＋１、７＋６＋３＋１、７＋６＋４＋３＋１、７＋６＋５＋１、７＋６＋５＋２＋１、７＋６＋５＋３＋１、７＋６＋５＋４＋３＋１、８＋７＋６＋１、８＋７＋６＋２＋１、８＋７＋６＋３＋１、８＋７＋６＋４＋３＋１、８＋７＋６＋５＋１、８＋７＋６＋５＋２＋１、８＋７＋６＋５＋３＋１、８＋７＋６＋５＋４＋３＋１、９＋８＋７＋６＋１、９＋８＋７＋６＋２＋１、９＋８＋７＋６＋３＋１、９＋８＋７＋６＋４＋３＋１、９＋８＋７＋６＋５＋１、９＋８＋７＋６＋５＋２＋１、９＋８＋７＋６＋５＋３＋１、９＋８＋７＋６＋５＋４＋３＋１、１０＋７＋６＋１、１０＋７＋６＋２＋１、１０＋７＋６＋３＋１、１０＋７＋６＋４＋３＋１、１０＋７＋６＋５＋１、１０＋７＋６＋５＋２＋１、１０＋７＋６＋５＋３＋１、１０＋７＋６＋５＋４＋３＋１、１１＋１０＋７＋６＋１、１１＋１０＋７＋６＋２＋１、１１＋１０＋７＋６＋３＋１、１１＋１０＋７＋６＋４＋３＋１、１１＋１０＋７＋６＋５＋１、１１＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１１＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１１＋１０＋７＋６＋５＋４＋３＋１、１２＋６＋１、１２＋６＋２＋１、１２＋６＋３＋１、１２＋６＋４＋３＋１、１２＋６＋５＋１、１２＋６＋５＋２＋１、１２＋６＋５＋３＋１、１２＋６＋５＋４＋３＋１、１３＋１２＋６＋１、１３＋１２＋６＋２＋１、１３＋１２＋６＋３＋１、１３＋１２＋６＋４＋３＋１、１３＋１２＋６＋５＋１、１３＋１２＋６＋５＋２＋１、１３＋１２＋６＋５＋３＋１、１３＋１２＋６＋５＋４＋３＋１、１４＋１２＋６＋１、１４＋１２＋６＋２＋１、１４＋１２＋６＋３＋１、１４＋１２＋６＋４＋３＋１、１４＋１２＋６＋５＋１、１４＋１２＋６＋５＋２＋１、１４＋１２＋６＋５＋３＋１、１４＋１２＋６＋５＋４＋３＋１、１５＋６＋１、１５＋６＋２＋１、１５＋６＋３＋１、１５＋６＋４＋３＋１、１５＋６＋５＋１、１５＋６＋５＋２＋１、１５＋６＋５＋３＋１、１５＋６＋５＋４＋３＋１、１６＋１５＋６＋１、１６＋１５＋６＋２＋１、１６＋１５＋６＋３＋１、１６＋１５＋６＋４＋３＋１、１６＋１５＋６＋５＋１、１６＋１５＋６＋５＋２＋１、１６＋１５＋６＋５＋３＋１、１６＋１５＋６＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１５＋６＋１、１７＋１６＋１５＋６＋２＋１、１７＋１６＋１５＋６＋３＋１、１７＋１６＋１５＋６＋４＋３＋１、１７＋１６＋１５＋６＋５＋１、１７＋１６＋１５＋６＋５＋２＋１、１７＋１６＋１５＋６＋５＋３＋１、１７＋１６＋１５＋６＋５＋４＋３＋１、
１８＋１５＋６＋１、１８＋１５＋６＋２＋１、１８＋１５＋６＋３＋１、１８＋１５＋６＋４＋３＋１、１８＋１５＋６＋５＋１、１８＋１５＋６＋５＋２＋１、１８＋１５＋６＋５＋３＋１、１８＋１５＋６＋５＋４＋３＋１、１９＋１８＋１５＋６＋１、１９＋１８＋１５＋６＋２＋１、１９＋１８＋１５＋６＋３＋１、１９＋１８＋１５＋６＋４＋３＋１、１９＋１８＋１５＋６＋５＋１、１９＋１８＋１５＋６＋５＋２＋１、１９＋１８＋１５＋６＋５＋３＋１、１９＋１８＋１５＋６＋５＋４＋３＋１、２０＋１５＋６＋１、２０＋１５＋６＋２＋１、２０＋１５＋６＋３＋１、２０＋１５＋６＋４＋３＋１、２０＋１５＋６＋５＋１、２０＋１５＋６＋５＋２＋１、２０＋１５＋６＋５＋３＋１、２０＋１５＋６＋５＋４＋３＋１、２１＋２０＋１５＋６＋１、２１＋２０＋１５＋６＋２＋１、２１＋２０＋１５＋６＋３＋１、２１＋２０＋１５＋６＋４＋３＋１、２１＋２０＋１５＋６＋５＋１、２１＋２０＋１５＋６＋５＋２＋１、２１＋２０＋１５＋６＋５
＋３＋１、２１＋２０＋１５＋６＋５＋４＋３＋１、２２＋１、２２＋２＋１、２２＋３＋１、２２＋４＋３＋１、２２＋５＋１、２２＋５＋２＋１、２２＋５＋３＋１、２２＋５＋４＋３＋１、２３＋２２＋１、２３＋２２＋２＋１、２３＋２２＋３＋１、２３＋２２＋４＋３＋１、２３＋２２＋５＋１、２３＋２２＋５＋２＋１、２３＋２２＋５＋３＋１、２３＋２２＋５＋４＋３＋１、２４＋２３＋２２＋１、２４＋２３＋２２＋２＋１、２４＋２３＋２２＋３＋１、２４＋２３＋２２＋４＋３＋１、２４＋２３＋２２＋５＋１、２４＋２３＋２２＋５＋２＋１、２４＋２３＋２２＋５＋３＋１、２４＋２３＋２２＋５＋４＋３＋１、２５＋２２＋１、２５＋２２＋２＋１、２５＋２２＋３＋１、２５＋２２＋４＋３＋１、２５＋２２＋５＋１、２５＋２２＋５＋２＋１、２５＋２２＋５＋３＋１、２５＋２２＋５＋４＋３＋１、２６＋２５＋２２＋１、２６＋２５＋２２＋２＋１、２６＋２５＋２２＋３＋１、２６＋２５＋２２＋４＋３＋１、２６＋２５＋２２＋５＋１、２６＋２５＋２２＋５＋２＋１、２６＋２５＋２２＋５＋３＋１、２６＋２５＋２２＋５＋４＋３＋１、２７＋２２＋１、２７＋２２＋２＋１、２７＋２２＋３＋１、２７＋２２＋４＋３＋１、２７＋２２＋５＋１、２７＋２２＋５＋２＋１、２７＋２２＋５＋３＋１、２７＋２２＋５＋４＋３＋１、２８＋２７＋２２＋１、２８＋２７＋２２＋２＋１、２８＋２７＋２２＋３＋１、２８＋２７＋２２＋４＋３＋１、２８＋２７＋２２＋５＋１、２８＋２７＋２２＋５＋２＋１、２８＋２７＋２２＋５＋３＋１、２８＋２７＋２２＋５＋４＋３＋１、２９＋１、２９＋３＋１、３０＋２９＋１、３０＋２９＋３＋１、３１＋２９＋１、３１＋２９＋３＋１、３２＋１、３２＋３＋１、３３＋１、３３＋２＋１、３４＋３３＋１、３４＋３３＋２＋１、３５＋１、３５＋２＋１、３５＋３＋１、３５＋４＋３＋１、３６＋１、３６＋２＋１、３６＋３＋１、３６＋４＋３＋１、３７＋１、３７＋２＋１、３７＋３＋１、３７＋４＋３＋１、３８＋１、３９＋３８＋１、４０＋１、４１＋４０＋１、４２＋１、４３＋４２＋１、４４＋１、４４＋２＋１、４５＋１、４５＋２＋１、４６＋１、４６＋２＋１、４７＋１、４８＋３８＋１、４８＋３９＋３８＋１、４８＋４０＋１、４８＋４１＋４０＋１、４８＋４２＋１及び４８＋４３＋４２＋１。

【0138】

上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「６＋２＋１」は、態様６）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「６＋２＋１」は、態様２）及び６）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。同様に、「１３＋１２＋６＋１」は、態様１２）及び６）に（必要であれば変更を加えて）従属し、また態様１）に従属する態様１３）を意味し、すなわち、態様「１３＋１２＋６＋１」は、態様６）の特徴によりさらに限定され、また態様１２）及び１３）の特徴によりさらに限定された、態様１）に相当する。

【0139】

式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。

【0140】

式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水溶液
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｓ ４−ブロモベンゼンスルフォニル（ブロシレート）
ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＣＣ シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
Ｃｉｐｒｏ シプロフロキサシン
ｃｏｎｃ． 濃縮した
Ｃｙ シクロヘキシル
ＤＡＤ ダイオードアレイ検出
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＢＡＨ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ｅｅ 鏡像体過剰率
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ 電子スプレーイオン化
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ ヘプタン
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＩＴ 内部温度
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析法
Ｍｓ メチルスルホニル（メシル）
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｎｆ ノナフルオロブタンスルフォニル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｎｓ ４−ニトロベンゼンスルフォニル（ノシレート）
ｏｒｇ． 有機
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰＥ 石油エーテル
％ｗ／ｗ 重量百分率
ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＰｈ フェニル
ＰＰＴＳ パラ−トルエンスルフォン酸ピリジニウム塩
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ 分取用高圧液体クロマトグラフィー
Ｐｙｒ ピリジン
Ｑ−Ｐｈｏｓ １，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ｑｕａｎｔ． 定量的収率
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和した
ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ ２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル−パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体
Ｓ−Ｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＭＳＥ ２−（トリメチルシリル）エチル
ｔ_Ｒ 保持時間
Ｔｓ パラ−トルエンスルホニル。

【0141】

一般的反応技術：
一般的反応技術１（ヒドロキサム酸保護基の除去）：
ヒドロキサム酸エステル誘導体（ＣＯＮＨＯＲ）の保護基Ｒは、下記の通りに除去される：
− Ｒが、ＴＨＰ、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕである場合：ＤＣＭ、ジオキサン、エーテル若しくはＭｅＯＨ等の有機溶媒中、０℃からｒｔの間における、例えば、ＴＦＡ若しくはＨＣｌによる酸性処理により、又は、ＥｔＯＨ中、ｒｔから８０℃の間におけるピリジニウム パラ−トルエンスルホネートによる処理により；
− Ｒがトリチルである場合：ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の有機溶媒中、クエン酸又はＨＣｌ等の希釈酸による処理により；
− Ｒがベンジルである場合：一般的反応技術５を用いた水素添加により；
− ＲがＴＭＳＥである場合：０℃におけるＭｅＣＮ中のＢＦ_３．エテレート錯体、０℃から＋４０℃の間におけるＴＨＦ中のＴＢＡＦ若しくは０℃から＋４０℃の間におけるＭｅＣＮ若しくは水中のＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又はＴＨＦ／ＭｅＯＨ中ＡｃＯＨ又はＭｅＯＨ中ＨＣｌ等の酸性条件を用いることにより；
− Ｒがアリルである場合：Ｋ_２ＣＯ_３又はジメドン、モルホリン若しくは水素化トリブチルスズ等のスカベンジャーの存在下、ＭｅＯＨ等の溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４による処理により；
− ＲがＣＯＭｅである場合：ＭｅＯＨ等の溶媒中、希釈ＮａＯＨ又はＮａ_２ＣＯ_３による処理により。

【0142】

ヒドロキサム酸保護基を除くさらなる一般的な方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３^ｒｄ Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；（出版元：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。

【0143】

一般的反応技術２（アミドカップリング）：
カルボン酸を、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ｎ−プロピルホスホン酸環状無水物、ＨＡＴ
Ｕ又は炭酸ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）等の活性化剤の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−２０℃から＋６０℃の間にてヒドロキシアミン誘導体と反応させる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）、ｖｏｌ．６、ｐ．３８１中のＧ．ベンゾ参照。）。あるいは、まずカルボン酸を、ニート又はＤＣＭ等の溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルと、−２０℃から６０℃の間にて反応させることにより、その対応する酸クロリドに変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、１９９９、ｎｉｔｌｒｉｌｅｓ，ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓの項、ｐ．１９４１−１９４９中に見出すことができる。

【0144】

一般的反応技術３（Ｓｕｚｕｋｉカップリング）：
芳香族ハライド（典型的には臭化物）を、パラジウム触媒とＫ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、ｔＢｕＯＮａ又はｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下、２０から１２０℃の間にて、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ又はＤＭＦ等の溶媒中で、通常、水（２０〜５０％）の存在下で、必要なボロン酸誘導体又はそのボロン酸エステル等価物（例えば、ピナコールエステル）と反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２又はＰｄ_２（ｄｂａ）_３等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン（例えば、ＰＣｙ_３又はＰ（ｔＢｕ）_３）、ジアルキルホスフィノビフェニル（例えば、Ｓ−Ｐｈｏｓ）又はフェロセニルホスフィン（例えば、Ｑ−Ｐｈｏｓ）等のリガンドから、ｉｎ ｓｉｔｕで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル（例えば、ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ）又はＮ−複素環状カルベン錯体（例えば、ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ）をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）、９５、２４５７−２４８３、Ｂｅｌｌｉｎａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００４）、２４１９−２４４０、Ｍａｕｇｅｒ ａｎｄ Ｍｉｇｎａｎｉ、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ（２００６）、３９、１７−２４、Ｋａｎｔｃｈｅｖら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ（２００６）、３９、９７−１１１、Ｆｕ、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（２００８）、４１、１５５５−１５６４並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。

【0145】

一般的反応技術４（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング）：
ＤＭＦ等の溶媒中、２０℃から１００℃の間にて、触媒量のパラジウム塩、ＴＥＡ等の有機塩基及び触媒量の銅誘導体（通常、ヨウ化銅）を用いて、アルキン誘導体を対応するブロモ誘導体と反応させる（Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ、Ｆ．、Ｓｔａｎｇ、Ｐ．Ｊ．、Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９９８）中のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｋ．参照。）。

【0146】

一般的反応技術５（二重結合の水素添加）：
ＭｅＯＨ、ＥＡ又はＴＨＦ等の溶媒に溶解した不飽和誘導体は、Ｐｄ／Ｃ又はＰｔＯ_２等の貴金属触媒上又はラネーＮｉ上で水素添加される。反応の終わりに、触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮する。あるいは、還元は、Ｐｄ／Ｃ及び、水素源としてギ酸アンモニウムを用いた触媒移動水素化によって行うことができる。

【0147】

一般的反応技術６：エステルの酸への変換：
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合には、加水分解は、通常、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等のアルカリ性水酸化物での処理により、水−ジオキサン又は水−ＴＨＦ混合物中、０℃から８０℃の間にて行われる。エステル側鎖がｔＢｕである場合には、対応する酸の遊離はまた、ニートＴＦＡ若しくは希釈ＴＦＡ、又はエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中のＨＣｌ中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃から５０℃の間にて、ＴＨＦ等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒の存在下、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＥＡ等の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる方策、及びそれらを除去する一般的な方法は、ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３^ｒｄ Ｅｄ；１９９９、３６９−４４１；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ；（出版元：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。

【0148】

一般的反応技術７（アルコールの活性化）：
アルコールを、ＴＥＡ等の塩基の存在下、Ｐｙｒ、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−３０℃から＋５０℃の間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ、ＢｓＣｌ、ＮｆＣｌ、ＮｓＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Ｔｆ_２Ｏ又はＭｓ_２Ｏを用いることもできる。

【0149】

一般的反応技術８（ヨード、クロロ又はブロモ誘導体の形成）：
一般的反応技術７を用いて得られたスルホネートは、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ中、４０℃から１２０℃の間の温度にて、ＮａＩ又はＮａＢｒ等のナトリウムハロゲン化物と反応させることができ、対応するハロゲン化誘導体を与える。あるいは、対応するブロミド又はクロリドはまた、対応するアルコール誘導体をＰＢｒ_３又はＰＣｌ_３とそれぞれ反応させることにより得ることができる。

【0150】

一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。

【0151】

以下のセクションに、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。特に示さない限り、包括的な基、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｍ、Ｍ^Ａ、Ｍ^Ｂ、Ｍ^Ｃ、Ｍ^Ｄ、Ａ、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^１Ｂ及びＲ^１Ｃは、式Ｉに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的反応技術」と題した上記のセクションにおいて言及され、記載されている。場合によっては、特定の包括的な基は、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。

【0152】

式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物

【0153】

【化19】

【0154】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＰＧは、ＴＨＰ、ＴＭＳＥ、ベンジル、トリチル、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、アリル、ｔＢｕ、アセチル、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕを表す。）を、一般的反応技術１を用いて脱保護することにより得ることができる。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、キラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）エナンチオマーを得ることができる。

【0155】

このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に標準的な方法を用いて変換してもよい。

【0156】

さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ
ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物である。

【0157】

式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ａ） 式ＩＩＩの化合物

【0158】

【化20】

【0159】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）を、式ＩＶの化合物、

【0160】

【化21】

【0161】

（式中、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術２を用いて反応させる（この反応は式ＩＩＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｂ） 式Ｖａ又はＶｂのボロン誘導体

【0162】

【化22】

【0163】

（式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ及びＲ^１Ｃは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ａは、結合又はＣＨ＝ＣＨを表し、Ｄ^１及びＤ^２は、Ｈ、メチル又はエチルを表すか、又はＤ^１及びＤ^２は、一緒に、ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２又はＣ（Ｍｅ）_２Ｃ（Ｍ
ｅ）_２を表す。）を、式ＶＩの化合物

【0164】

【化23】

【0165】

（式中、Ｒ^１及びＲ^３は、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘ^ａは、臭素又はヨウ素等のハロゲンを表し、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術３を用いて反応させる（この反応は式ＶＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｃ） 式ＶＩＩの化合物

【0166】

【化24】

【0167】

（式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ及びＲ^３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）を、Ｘ^ａがヨウ素を表す、上記のセクションｂ）において定義する式ＶＩの化合物と、一般的反応技術４を用いて反応させる（この反応は式ＶＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｄ） 式ＶＩＩＩの化合物

【0168】

【化25】

【0169】

（式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ及びＲ^３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘ^ｂは、臭素又はヨウ素（好ましくはヨウ素）を表す。）を、式ＶＩａの化合物

【0170】

【化26】

【0171】

（式中、Ｒ^１及びＲ^３は、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘ^ａはエチニルを表し、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術４を用いて反応させる（この反応は式ＶＩａのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｅ） 式ＩＸの化合物

【0172】

【化27】

【0173】

（式中、Ｒ^１Ｂは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘ^ｃは、ヨウ素又は臭素（好ましくはヨウ素）を表す。）を、上記のセクションｂ）において定義する式ＶＩａの化合
物と、一般的反応技術４を用いて反応させる（この反応は式ＶＩａのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｆ） 式Ｘの化合物

【0174】

【化28】

【0175】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ及びＲ^３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）を、一般的反応技術５を用いて水素添加する（この反応は式Ｘのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）。

【0176】

式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの合成中間体の製造：
式ＩＩＩの化合物
式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム１に要約する通りに製造することができる。

【0177】

【化29】

【0178】

スキーム１において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘ^ａは、ヨウ素又は臭素等のハロゲンを表し、Ｒは、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、アリル又はベンジルを表す。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。

【0179】

式Ｉ−１の誘導体は、一般的反応技術３（Ｘ^ａは、臭素又はヨウ素を表す。）を用いて、式Ｖａ又はＶｂのボロン酸又はエステル誘導体と、又は、一般的反応技術４（Ｘ^ａはヨウ素を表す。）を用いて、式ＶＩＩのアルキン誘導体と反応させることができ（スキーム１）、式Ｉ−２の誘導体を与える。あるいは、後者は、式Ｉ−３のインダゾール誘導体を式Ｉ−４のブロモ誘導体と反応させることにより、（副生成物として得られる異性体１Ｈ−インダゾール−１−イル誘導体の分離後に）得ることもできる。式Ｉ−２の化合物は、一般的反応技術６を用いて、式ＩＩＩのカルボン酸誘導体に変換することができる。

【0180】

式ＩＶの化合物：
式ＩＶの化合物は、市販されているか（ＰＧ＝ＴＨＰ、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はアリル）、又は、ＷＯ２０１０／０６０７８５（ＰＧ＝（２−メチルプロポキシ）エチル）又はＭａｒｍｅｒ ａｎｄ Ｍａｅｒｋｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７２）、３７、３５２０−３５２３（ＰＧ＝ＣＯｔＢｕ）に従って製造することができる。

【0181】

式Ｖａの化合物：
Ａが結合であり、Ｄ^１及びＤ^２が、それぞれＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルを表す式Ｖａの化合物は、市販されているか、又は、トリ（（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル）ボレート及び対応する市販のブロモ誘導体を出発物質として、Ｓｌｅｖｅｌａｎｄら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．（２０１２）、１６、１１２１−１１３０に従い、（任意で、次いで酸性加水分解により）製造することができる。Ａが結合を表し、Ｄ^１及びＤ^２が、一緒にＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２又はＣ（Ｍｅ）_２Ｃ（Ｍｅ）_２を表す式Ｖａの化合物は、市販されているか、又は、ビス（ピナコラート）ジボラン又は５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（どちらも市販）を対応する市販の式ＶＩＩＩのブロモ誘導体とともに出発物質として、ＷＯ２０１２／０９３８０９に従って製造することができる。ＡがＣＨ＝ＣＨであり、Ｄ^１及びＤ^２がそれぞれＨを表す式Ｖａの化合物は、市販されているか、又は、カテコールボランを適宜なアルキン誘導体と反応させ、次いで酸性加水分解することにより、Ｐｅｒｎｅｒら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００５）、１５、２８０３−２８０７に従って製造することができる。

【0182】

式Ｖｂの化合物：
Ｄ^１及びＤ^２がそれぞれＨ又は（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルを表す式Ｖｂの化合物は、ＸｃがＨを表す式ＶＩＩの化合物を適宜な４−ハロ−フェニルボロン酸又はボロン酸エステルと、ＷＯ２０１０／１００４７５又はＷＯ０３／０５０１３２に記載の通りに反応させることにより製造することができる。

【0183】

式ＶＩ及びＶＩａの化合物：
式ＶＩ及びＶＩａの化合物は、下記のスキーム２に要約する通りに製造することができる。

【0184】

【化30】

【0185】

スキーム２において、Ｒ^１及びＲ^３は、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒは、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、アリル又はベンジルを表し、Ｘ^ａは（ヨウ素又は臭素等の）ハロゲン又はエチニルを表し、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜のいずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。

【0186】

式ＩＩ−１の誘導体は、一般的反応技術６を用いて、式ＩＩ−２のカルボン酸誘導体に変換することができ（スキーム２）、さらに、一般的反応技術２を用いて、式ＩＶの化合物と反応させることができ、式ＶＩ（Ｘ^ａ＝ハロゲン）又はＶＩａ（Ｘ^ａ＝エチニル）の
化合物を与える。

【0187】

式ＶＩＩの化合物：
式ＶＩＩの化合物は、市販されているか、又は、下記のスキーム３に要約する通りに製造することができる。

【0188】

【化31】

【0189】

スキーム３において、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ及びＲ^３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘ^ｂは、ヨウ素又は臭素等のハロゲンを表す。

【0190】

Ｘ^ｂが臭素を表す式ＶＩＩＩの誘導体は、ＣｕＩ及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミンの存在下、ＮａＩとの反応により、Ｘ^ｂがヨウ素を表す対応する誘導体に変換することができる（スキーム３）。Ｘ^ｂがヨウ素を表す、得られる式ＶＩＩＩの化合物は、ＣｕＩ及びＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２の存在下、トリメチルシリルアセチレン（ＩＩＩ−１）と反応させることができ、次いで、ＭｅＯＨ等の適宜なアルコール性溶媒中において、Ｋ_２ＣＯ_３等の無機塩基で処理することにより、又は、ＴＨＦ中において、ＴＢＡＦで処理することにより、式ＶＩＩの誘導体を与える。

【0191】

式ＩＸの化合物：
Ｘ^ｃがヨウ素を表す式ＩＸの化合物は、ＫＯＨ等の無機塩基の存在下、ヨウ素を用いて、Ｘ^ｃがＨであろう対応する化合物をヨウ素化することにより製造することができる。

【0192】

式Ｘの化合物：
式Ｘの化合物は、「式ＩＩの化合物の製造」と題されたセクションのサブセクションｂ）に記載の方法と同様に製造することができる。

【0193】

中間体及び出発物質の他の合成：
Ｘ^ａが臭素を表す式Ｉ−１の化合物は、下記のスキーム４に要約する通りに製造することができる。

【0194】

【化32】

【0195】

スキーム４において、Ｒ^１及びＲ^３は、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒは、（
Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、アリル又はベンジルを表し、Ｙは、Ｉ、ＯＨ又はＯＳＯ_２Ｒ’を表し、Ｒ’は、Ｍｅ、ＣＦ_３又はトリルを表す。

【0196】

式ＩＶ−１の化合物は、ＮＢＳと反応させることができ（スキーム４）、式ＩＶ−２の誘導体を与える。後者は、ＡｃＯＨの存在下、ＮａＮＯ_２と、ＷＯ２０１２／０３７４１０に記載の通りに反応させることができ、式ＩＶ−３のインダゾール誘導体を与える。式ＩＶ−３の化合物は、ＮａＨの存在下、１，３−ジオキソラン−２−オン（ＩＶ−４）と反応させることができ、異性体である２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール誘導体の分離後、式ＩＶ−５の化合物を与える。あるいは、後者の化合物は、亜リン酸トリアルキルの存在下、式ＩＶ−１０の化合物をエタノールアミンと反応させることにより得ることができる。式ＩＶ−５の化合物は、一般的反応技術７及び８を用いて、それぞれ式ＩＶ−６及びＩＶ−７の誘導体に連続的に変換することができる。式ＩＶ−７の化合物は、ＮａＨの存在下、式ＩＶ−８の（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル ２−（メチルスルフォニル）アセテート誘導体と反応させ、次いでＮａＨの存在下、ＭｅＩを用いてアルキル化するか、又は、ＮａＨの存在下、式ＩＶ−９の２−（メチルスルフォニル）プロパノエート誘導体と直接反応させることができ、Ｘ^Ａが臭素を表す式Ｉ−１の化合物を与える。Ｒがｔｅｒｔ−ブチルである式Ｉ−１の化合物は、亜リン酸トリアルキルの存在下、式ＩＶ−１０の化合物を式ＩＶ−１１のアミンと反応させることにより得ることもできる。最終的に、後者は、ＣｕＩ及びトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミンの存在下、ＮａＩとの反応により、Ｘ^ａがヨウ素を表す式Ｉ−１の化合物に変換することができる。

【0197】

Ｘ^ａがエチニル基を表す式ＩＩ−１の化合物は、ＣｕＩ及びトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミンの存在下、ＮａＩとの反応により、Ｘ^ａが臭素を表す式Ｉ−１の化合物から製造することができる。Ｘ^ａがヨウ素を表す、得られる式Ｉ−１の化合物は、ＣｕＩ及びＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２の存在下、トリメチルシリルアセチレンと反応させ、次いで、ＭｅＯＨ等の適宜なアルコール性溶媒中において、Ｋ_２ＣＯ_３等の無機塩基で処理するか、又はＴＨＦ中において、ＴＢＡＦで処理することができる。

【0198】

式ＩＩＩ−１、ＩＶ−１、ＩＶ−４、ＩＶ−８、ＩＶ−９及びＩＶ−１０の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。

【0199】

式ＩＶ−１１の化合物は、ＤＭＦ中、ｒｔから８０℃の範囲の温度にて、アジ化ナトリウムで求核置換し、次いで、Ｐｄ／Ｃ等の触媒の存在下、ＭｅＯＨ、ＥＡ又はそれらの混合物等の溶媒中、水素を用いてアジドを還元することにより、ＲがｔＢｕを表す式Ｉ−４の化合物から製造することができる。あるいは、ＴＨＦ等の水性溶媒中、ｒｔから６０℃の間の温度にて、ＰＰｈ_３を用いて、アジドを対応する式ＩＶ−１１のアミンに還元することができる。キラルアミンは、式Ｉ−４のキラルブロミドから、又は、キラルＨＰＬＣ技術を用いたラセミ体アジド中間体若しくはラセミ体アミンの分離により得ることができる。ＲがｔＢｕを表す式Ｉ−４の化合物は、ＲがＥｔを表す式Ｉ−４の化合物に対してＷＯ２０１１／０７３８４５に記載の方法と同様に製造することができる。

【0200】

Ｘ^ｂが臭素を表す式ＶＩＩＩの化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。Ｘ^ｂがヨウ素を表す式ＶＩＩＩの化合物は、ジオキサン等の溶媒中、ｒｔから１００℃の間の範囲の温度にて又はマイクロ波オーヴン中１５０℃にて、銅（Ｉ）塩及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサ−１，２−ジアミン等のリガンドの存在下、ＮａＩとの反応により、対応する臭素誘導体から得ることができる。

【0201】

本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。

【実施例】

【0202】

温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応はｒｔで行われる。

【0203】

分析ＴＬＣによる定性分析は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ_２５４で行った。溶出はＥＡ、Ｈｅｐｔ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はそれらの混合物で行う。検出は、ＵＶで、又はＫＭｎＯ_４（３ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２０ｇ）、５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。

【0204】

ＣＣは、Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ ６０Ａシリカゲル（０．０３２〜０．６３ｍｍ）を用いて、又はＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム及び充填済みＳｉＯ_２カートリッジを用いて行い；溶出は、Ｈｅｐｔ−ＥＡ又はＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物のいずれかにより、適宜な勾配を用いて行った。化合物が酸性官能基を含む場合には、１％のＡｃＯＨを溶出液に添加した。化合物が塩基性官能基を含む場合には、２５％のＮＨ_４ＯＨ水溶液を溶出液に添加した。

【0205】

化合物は、^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ）；又は^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００）によって特徴を明らかにした。化学シフトδは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数ＪはＨｚで示してある。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳによって（ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐを用いたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ ２０００、又はＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ、ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ６１４０）；ＴＬＣによって（Ｍｅｒｃｋ製ＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ_２５４）；又は融点によって特徴を明らかにした。

【0206】

分析用ＬＣ−ＭＳデータは、下記の各条件を用いて得たものである。
ＭＳ１データ：
− カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ａｑ、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
− 注入量：１μＬ；
− カラムオーブン温度：４０℃；
− 検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
− ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
− 溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
− 流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；
− 勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ〜１．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０ｍｉｎ〜１．４５ｍｉｎ）。

【0207】

ＭＳ２データ：
− カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ内で６０℃に温度制御されたＷａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ；
− ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ；
− ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；
− ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；
− ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＥＬＳＤ；
− 溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ＋０．０４５％ＴＦＡ；
− 溶出方法：２．０ｍｉｎに渡り勾配：２％Ｂから９８％Ｂへ；
− 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；
− 検出：ＵＶ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ。

【0208】

各試験化合物の［Ｍ＋Ｈ^＋］ピークに対応して記載する小数部分の桁数は、実際に用いたＬＣ−ＭＳ装置の精度に依存する。

【0209】

分取用ＨＰＬＣによる精製は、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ
３３３／３３４ポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ検出システム及びＤｉｏｎｅｘ ＵＶＤ３４０Ｕ（又はＤｉｏｎｅｘ ＤＡＤ−３０００）ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣシステムにて、下記の各条件を用いて行った：
方法１：
− カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ＯＢＤ、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
− 流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
− 溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；
− 勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。

【0210】

方法２：
− カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
− 流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
− 溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；
− 勾配：７０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜３．５ｍｉｎ）、５％Ａ（３．５ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。

【0211】

方法３：
− カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
− 流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
− 溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ溶液（２５％）；Ｂ：ＭｅＣＮ；
− 勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。

【0212】

さらに、半分取キラルＨＰＬＣは、下記の各条件を用いて行った。

【0213】

半分取キラルＨＰＬＣ法Ａ：
半分取キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）における分析サンプルの溶出により得る。

【0214】

半分取キラルＨＰＬＣ法Ｂ：
半分取キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）における分析サンプルの溶出により得る。

【0215】

半分取キラルＨＰＬＣ法Ｃ：
半分取キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ；５μＭ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ；５μＭ）における分析サンプルの溶出により得る。

【0216】

半分取キラルＨＰＬＣ法Ｄ：
半分取キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ；５μＭ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ；５μＭ）における分析サンプルの溶出により得る。

【0217】

半分取キラルＨＰＬＣ法Ｅ：
半分取キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＡＤ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ；５μＭ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＡＤ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ；５μＭ）における分析サンプルの溶出により得る。

【0218】

半分取キラルＨＰＬＣ法Ｆ：
半分取キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡカラム（２０ｘ２５０ｍｍ；５μＭ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ；５μＭ）における分析サンプルの溶出により得る。

【0219】

半分取キラルＨＰＬＣ法Ｇ：
半分取キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳＶカラム（２０ｘ２５０ｍｍ；５μＭ）にて行う。

【0220】

製造：
製造Ａ：（ＲＳ）−４−（５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ａ．ｉ． ２−（５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エタノール：
変法Ｉ：
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ；市販）をＤＭＦ（３３０ｍＬ）中に溶解したものを０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱物油中６０％；２．４１ｇ）で少しずつ処理する。反応混合物をｒｔに到達させ、ｒｔにてさらに１ｈ撹拌し、炭酸エチレン（１７．９ｇ）で処理し、８０℃にて３ｈ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１０％ ＮａＨＳＯ_４水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（５．４ｇ；収率４４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．３３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．９５（ｄｄ、Ｊ＝０．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｔｄ、Ｊ＝０．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．９４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．８５（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４３．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_９Ｈ_９Ｎ_２Ｏｂ
ｒ）；ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ．
変法ＩＩ：
５−ブロモ−２−ニトロベンゾアルデヒド（４．８９ｇ；２１．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５３．９ｍＬ）中に溶解したものに、エタノールアミン（１．３ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下、１ｈ撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＰ（ＯＥｔ）_３（３６．５ｍＬ）中に取り、混合物を１５０℃に加熱した油浴中に２０ｍｉｎ浸漬した。冷却及び濃縮乾固後、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題のインダゾールを黄色の固体（２．１２ｇ；収率４１％）として得た。ＮＭＲデータは、変法Ｉの生成物について示したものと同一である。

【0221】

Ａ．ｉｉ． ３−（５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エチル メタンスルホネート：
中間体Ａ．ｉ（５．３７ｇ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）及びＴＥＡ（４．５ｍＬ）中に溶解したものを０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（１．９４ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、ｒｔに到達させ、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で処理した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（３．３ｇ、収率４７％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_３ＢｒＳ））；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。

【0222】

Ａ．ｉｉｉ． ５−ブロモ−２−（３−ヨードエチル）−２Ｈ−インダゾール：
中間体Ａ．ｉｉ（３．３ｇ）を２−ブタノン（４２ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＩ（２．８９ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて２ｈ撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）及びＥＡ（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ_２ＳＯ_３の飽和溶液（２５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物を黄色の固体（３．２２ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．４１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．９９（ｄｄ、Ｊ＝０．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｔｄ、Ｊ＝０．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．９、９．１Ｈｚ、１）；４．７６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．７３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５０．８４［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_９Ｈ_９Ｎ_２ＢｒＩ））；ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。

【0223】

Ａ．ｉｖ． （ＲＳ）−エチル ４−（５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
ＮａＨ（０．５５６ｇ；１３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に懸濁したものに、０℃にて、エチル メチルスルフォニル アセテート（３ｍＬ；２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応をｒｔまで温まるようにし、３０ｍｉｎ撹拌した。中間体Ａ．ｉｉｉ（３．２１ｇ；９．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５３ｍＬ）中に溶解したものを滴下し、反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。２０％ＮａＨＳＯ_４水溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物（６．３３ｇ）をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を過剰分のエチルメチルスルフォニル アセテートが混入した黄色のオイル（４．６８ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．３７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄｄ、Ｊ＝０．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｔｄ、Ｊ＝０．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；４．２７（ｍ、１Ｈ）；３．９６−４．０８（ｍ、２Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．５５−２．６３（ｍ、２Ｈ）；１．１４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

【0224】

Ａ．ｖ． （ＲＳ）−エチル ４−（５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
変法Ｉ：
中間体Ａ．ｉｖ（４．６８ｇ；１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６７．１ｍＬ）中に溶解したものに、ｒｔにて、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４．９６ｇ；１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。ＣＨ_３Ｉ（３ｍＬ；４８．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及びＣＨ_３Ｉ（０．７５１ｍＬ；１２ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応混合物を一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）及びＥＡ（４０ｍＬ）を添加した。２層を分離した。水層をＥＡ（４ｘ３５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（２．９１ｇ、収率６０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．４１（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｍ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５８−４．６９（ｍ、１Ｈ）；４．４２−４．５４（ｍ、１Ｈ）；３．８８−４．０５（ｍ、２Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；１．５８（ｓ、３Ｈ）；１．１２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

【0225】

変法ＩＩ：
中間体Ａ．ｉｉｉ（０．５３７ｇ；１．５３ｍｍｏｌ）及びエチル ２−（メチルスルフォニル）プロパノエート（０．３０３ｇ；１．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．９９７ｇ；３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃にて２ｈ撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、２層をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．１７１ｇ、収率２８％）として得た。ＮＭＲデータは、変法Ｉの生成物について示したものと同一である。

【0226】

Ａ．ｖｉ． （ＲＳ）−４−（５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ａ．ｖ（２．９１ｇ；７．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（２−２−１、８１ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１．１９ｇ；１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣を一定の重量になるまで乾燥した。得られた固体をＤＭＦ（７０ｍＬ）中に取り、そしてＨＯＢＴ．Ｈ_２Ｏ（１．９６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．２ｍＬ；２３ｍｍｏｌ）、ＮＨ_２−ＯＴＨＰ（１．７２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２．７２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。次いで、懸濁液を６０℃にて２ｈ撹拌した。ＥＤＣ（０．６９９ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ＮＨ_２−ＯＴＨＰ（０．８６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応混合物を６０℃にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固した。水（５０ｍＬ）及びＥＡ（７０ｍＬ）を添加した。有機層を水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色がかったオイル（２．１７ｇ、収率６３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（立体異性体の混合物）：１１．３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｍ、１Ｈ）；７．９２−７．９６（ｍ、１Ｈ）；７．５５−７．６０（ｍ、１Ｈ）；７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．８９−４．９５（ｍ、１Ｈ）；４．４９−４．５９（ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．４３（ｍ、１Ｈ）；３．９５−４．１６（ｍ、１Ｈ）；３．４７−３．５３（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．７６−２．８６（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．４６（ｍ、１Ｈ）；１．６１−１．７
１（ｍ、３Ｈ）；１．４６−１．５８（ｍ、３Ｈ）；１．５１（ｓ、１．５Ｈ）；１．４８（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７４．０５［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_５ＢｒＳ））；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ．
製造Ｂ： （ＲＳ）−４−（５−ブロモ−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｂ．ｉ． ２−（５−ブロモ−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エタノール：
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロベンゾアルデヒド（２．０ｇ；８．０６ｍｍｏｌ；市販）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解したものに、エタノールアミン（０．６１ｍＬ）を添加した。混合物を還流下、１ｈ撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＰ（ＯＥｔ）_３（１４ｍＬ）中に取り、混合物を１５０℃に加熱した油浴中に２０ｍｉｎ浸漬した。冷却及び濃縮乾固後、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題のインダゾールを黄色の固体（１．１７ｇ、収率５６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９５（ｓ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．４９−４．５３（ｍ、２Ｈ）；４．０９−４．１５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５８．９７［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_９Ｈ_８Ｎ_２ＯｂｒＦ））；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。

【0227】

Ｂ．ｉｉ． （ＲＳ）−４−（５−ブロモ−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｂ．ｉ（１．３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉｉ〜Ａ．ｖと同様に進めて、表題化合物を無色のフォームとして得た（１．２ｇ、収率：メシレート形成について９５％、ヨージド形成について９６％、アルキル化について９３％（変法Ｉ）及び８６％（変法ＩＩ）、けん化について６０％及びＴＨＰＯ−ＮＨ_２とのアミドカップリングについて９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（立体異性体の混合物）：１１．４（ｂｒ．ｓ、０．５Ｈ）；１１．３（ｂｒ．ｓ、０．５Ｈ）；８．４４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４−７．６０（ｍ、１Ｈ）；４．９２−４．９６（ｍ、０．５Ｈ）；４．８７−４．９１（ｍ、０．５Ｈ）；４．４７−４．５９（ｍ、１Ｈ）；４．３０−４．４３（ｍ、１Ｈ）；３．９７−４．１６（ｍ、１Ｈ）；３．７２（ｍ、０．５Ｈ）；３．４５−３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．７６−２．８６（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．４６（ｍ、１Ｈ）；１．６１−１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．４６−１．５８（ｍ、２Ｈ）；１．５１（ｓ、１．５Ｈ）；１．４９（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２．０４［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５ＢｒＦＳ））；ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。

【0228】

製造Ｃ： （Ｒ）−エチル ４−（５−ブロモ−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
ＮａＨ（鉱物油中６０％、０．２１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．２ｍＬ）中に懸濁した氷冷懸濁液に、５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１ｇ；４．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．７ｍＬ）中に溶解したものをゆっくりと添加し、ＩＴを６℃未満に保った。反応混合物を０℃にて１ｈ撹拌し；次いで、（Ｒ）−エチル ４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート（１．６７ｇ；５．８１ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１２／１３７０９９に記載されるように製造した。）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の溶液を添加し、ＩＴを３℃未満に保った。混合物をｒｔに温め、３ｈ撹拌した。反応混合物をＮａＨＳＯ_４水溶液（１５％，５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＥＡ（２５ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、水層をＥＡ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾
配）で精製して、最初に１−インダゾール位置異性体（０．９ｇ、収率４６％）を、次いで、表題の位置異性体（０．８ｇ、収率３９％）を得たが、これには、依然として２０％の１−インダゾール位置異性体が混入していた。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．６８（ｓ、１Ｈ）；７．３５−７．４５（ｍ、２Ｈ）；４．６５（ｍ、１Ｈ）；４．４９（ｍ、１Ｈ）；３．８５−４．０６（ｍ、２Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；２．８６（ｍ、１Ｈ）；２．４７（ＤＭＳＯと重複；ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．１１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２３．０１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４ＢｒＦＳ））；ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。

【0229】

製造Ｄ： ２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：
ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１５ｇ；４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．２４８ｇ；０．３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．２７ｇ；１３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１５ｍｉｎフラッシュし、４−ブロモ−３−フルオロチオアニソール（１ｇ；４．３ｍｍｏｌ；市販）をジオキサン（１７ｍＬ）中に溶解したもので処理した。反応混合物を還流下、３ｈ加熱した。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（０．８４ｇ、収率７３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．５、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．７、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．４７（ｓ、３Ｈ）；１．３４（ｓ、１２Ｈ）．ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６９．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１３Ｈ_１８Ｏ_２ＢＦＳ）；ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ。

【0230】

製造Ｅ： （２ＲＳ）−４−（５−エチニル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｅ．ｉ． （ＲＳ）−４−（５−ヨード−インダゾール−２−イル）−２−メチルスルフォニル−２−メチル−酪酸 エチルエステル：
マイクロ波バイアル中に、中間体Ａ．ｖ（０．５９２ｇ；１．４７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）中に溶解したもの、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２６ｍＬ：０．１６５ｍｍｏｌ；０．１１ｅｑ．）、ＮａＩ（０．４４５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、そしてＣｕＩ（０．０２９ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８０℃にて２０ｍｉｎマイクロ波処理した。水（１０ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（３０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．５５ｇ；収率７４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．３７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．１４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．４３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；４．５６−４．６８（ｍ、１Ｈ）；４．４０−４．５２（ｍ、１Ｈ）；３．８９−４．０４（ｍ、２Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；２．７６−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３９−２．４５（重複ｍ、１Ｈ）；１．５７（ｓ、３Ｈ）；１．１２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５１．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_４ＩＳ）；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。

【0231】

Ｅ．ｉｉ． （ＲＳ）−エチル ２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ブタノエート：ＣｕＩ（０．０４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を二口丸底フラスコ内に導入した。窒素で３０ｍｉｎフラッシュした後、中間体Ｅ．ｉ（０．５ｇ；１．１１ｍｍｏｌ）を脱気ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解したものを、次いで、トリメチルシリルアセチレン（０．１７ｍＬ；１．２２ｍｍｏｌ）を添
加した。脱気ＴＥＡ（０．３９ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を５０℃にて２ｈ進行させた。混合物を濃縮乾固し、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を茶色の粘性物（０．４３ｇ、収率９３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．４６（ｓ、１Ｈ）；７．９１（ｓ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５８−４．７１（ｍ、１Ｈ）；４．４２−４．５５（ｍ、１Ｈ）；３．８４−４．０７（ｍ、２Ｈ）；３．１２（ｓ、３Ｈ）；２．７９−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．３９−２．５３（重複ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）；１．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；０．２４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２１．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４ＳＳｉ）；ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ。

【0232】

Ｅ．ｉｉｉ． （ＲＳ）−エチル ４−（５−エチニル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｅ．ｉｉ（０．２ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；０．３７ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）で精製して、表題化合物をピンク色がかった粘性物（０．１ｇ、収率６１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．４６（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５９−４．７１（ｍ、１Ｈ）；４．４２−４．５５（ｍ、１Ｈ）；４．０４（ｓ、１Ｈ）；３．８６−４．０７（重複ｍ、２Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．３９−２．５４（重複ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．１２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４９．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。

【0233】

Ｅ．ｉｖ． （２ＲＳ）−４−（５−エチニル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｅ．ｉｉｉ（０．１ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｖｉ（けん化及びＴＨＰＯ−ＮＨ_２とのアミドカップリング）と同様に進めて、表題アミドを生成色のフォーム（０．０８７ｇ；２工程後の収率７５％、）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（立体異性体の混合物）：１１．４（ｓ、１Ｈ）；８．４４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．９１（ｓ、１Ｈ）；７．５６−７．６２（ｍ、１Ｈ）；７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．９０−４．９７（ｍ、１Ｈ）；４．４８−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３１−４．４５（ｍ、１Ｈ）；４．０３−４．１４（重複ｍ、１Ｈ）；４．０３（ｓ、１Ｈ）；３．４６−３．５６（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３ｘ０．５Ｈ）；３．０４（ｓ、３ｘ０．５Ｈ）；２．７６−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．４８（重複ｍ、１Ｈ）；１．６２−１．７２（ｍ、３Ｈ）；１．４７−１．５８（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ。

【0234】

製造Ｆ： （Ｒ）−エチル ４−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
Ｆ．ｉ． ５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２Ｈ−インダゾール：
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（９．１ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（８．２４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２１ｇ、１５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１５ｍｉｎフラッシュした。ジオキサン（２５５ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃にて２３ｈ加熱した。冷却後、水（１００ｍＬ）及びＥＡ（８０ｍＬ
）を添加し、２層を分離した。水層をＥＡ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中で粉砕し、表題化合物を白色の固体（４．０８ｇ、収率３６％）として得た。ろ液を濃縮し、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）で精製して、更に表題化合物を明黄色の固体（３．６５ｇ、収率３３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１３．０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．０９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．８３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．５５−７．６０（ｍ、１Ｈ）；７．４１−７．４９（ｍ、２Ｈ）；６．８３−６．９５（ｍ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３４．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１４Ｈ_１１Ｎ_２ＯＦ）；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。

【0235】

Ｆ．ｉｉ． （Ｒ）−エチル ４−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｆ．ｉ（４．０７ｇ；１５．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−エチル ４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート（５．２２ｇ；１８．２ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１２／１３７０９９に記載されるように製造した。）を出発物質として、製造Ｃと同様に進めて、表題化合物を無色の粘性物（２．０３ｇ、収率３０％）として得た。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）で精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．４６（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４−７．４０（ｍ、１Ｈ）；６．９７−６．８５（ｍ、２Ｈ）；４．６０−４．７１（ｍ、１Ｈ）；４．４４−４．５７（ｍ、１Ｈ）；３．９２−４．０８（ｍ、２Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）；３．１３（ｓ、３Ｈ）；２．８１−２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．３７−２．５３（重複ｍ、１Ｈ）；１．６２（ｓ、３Ｈ）；１．１５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４９．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。

【0236】

ｅ．ｅ．は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）カラムを用いて、１．４ｍＬ／ｍｉｎの流速にて（２１０ｎｍにおけるＵＶ検出）、Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ １−９で溶出して、キラルＨＰＬＣにより決定した。ｒａｃ−エチル ４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエートから同様にして製造したラセミ体について得られた保持時間は、それぞれ５．６ｍｉｎ及び１０．８ｍｉｎであった。表題の（Ｒ）−エナンチオマーは、２番目に溶出する化合物であった。ｅ．ｅ．は＞９９％であった。

【0237】

製造Ｇ： ３−（ヨードエチニル）オキセタン−３−オール：
３−エチニルオキセタン−３−オール（１．０９７ｇ；１１．２ｍｍｏｌ；市販）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び１Ｍ ＫＯＨ水溶液（２８ｍＬ）中に溶解したものに、ヨウ素（３．５４９ｇ；１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した。水（１５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物を薄黄色の固体（２．２１ｇ、収率８８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：４．６０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。

【0238】

製造Ｈ： （Ｒ）−４−（５−ヨード−インダゾール−２−イル）−２−メチルスルフォニル−２−メチル−Ｎ−［（ＲＳ）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）オキシ］−ブタンアミド：
Ｈ．ｉ． （Ｒ）−４−（５−ブロモ−インダゾール−２−イル）−２−メチルスルフォニル−２−メチル−酪酸 エチルエステル：
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２ｇ；１０．２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｃと同様に進めて、表題の（Ｒ）−エナンチオマーを、ＣＣ（ＤＣＭ−ＥＡ）による精製の
後にオレンジ色の粘性物（１．７１ｇ、収率４２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．４２（ｓ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５７−４．７０（ｍ、１Ｈ）；４．４２−４．５５（ｍ、１Ｈ）；３．８６−４．０８（ｍ、２Ｈ）；３．１２（ｓ、３Ｈ）；２．７１−２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．４０−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．１３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_４ＢｒＳ）；ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ。

【0239】

Ｈ．ｉｉ． （Ｒ）−４−（５−ヨード−インダゾール−２−イル）−２−メチルスルフォニル−２−メチル−酪酸 エチルエステル：
中間体Ｈ．ｉ（１．５７ｇ；３．９１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉと同様に進めて、表題のヨージドを黄色の粘性物（１．３２ｇ、収率７５％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５１．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_４ＩＳ）；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。

【0240】

Ｈ．ｉｉｉ． （Ｒ）−４−（５−ヨード−インダゾール−２−イル）−２−メチルスルフォニル−２−メチル−Ｎ−［（ＲＳ）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）オキシ］−ブタンアミド：
中間体Ｈ．ｉｉ（１ｇ；２．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｖｉ（けん化及びＴＨＰＯ−ＮＨ_２とのアミドカップリング）と同様に進めて、表題化合物をオレンジ色の濃いオイル（０．８３３ｇ；２工程後の収率７５％、）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（立体異性体の混合物）：１１．３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３５（ｓ、１Ｈ）；８．１４（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９−７．４６（ｍ、２Ｈ）；４．９１（ｍ、１Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；４．３７（ｍ、１Ｈ）；４．０５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．０４（ｓ、３ｘ０．５Ｈ）；３．０２（ｓ、３ｘ０．５Ｈ）；２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．４１（重複ｍ、１Ｈ）；１．６０−１．７１（ｍ、３Ｈ）；１．４５−１．５７（ｍ、３Ｈ）；１．４９（ｓ、３ｘ０．５Ｈ）；１．４７（ｓ、３ｘ０．５Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_５ＩＳ）；ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。

【0241】

製造Ｉ： （Ｒ）−４−（５−ヨード−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ブタンアミド：
中間体Ｈ．ｉｉ（０．３２６ｇ；０．７２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｖｉ（けん化及びＯ−（２−トリメチルシリルエチル）ヒドロキシアミン 塩酸塩（市販）とのアミドカップリング）と同様に進めて、表題化合物をオレンジ色の濃いオイル（０．３６ｇ；２工程後の収率９０％、）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．３８（ｓ、１Ｈ）；８．４０（ｓ、１Ｈ）；８．１５（ｓ、１Ｈ）；７．４３−７．４８（ｍ、２Ｈ）；４．５２−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３４−４．４３（ｍ、１Ｈ）；３．７７−３．８４（ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．８２−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４２（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；０．９１−０．９７（ｍ、２Ｈ）；０．０２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_４ＩＳＳｉ）；ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。

【0242】

製造Ｊ： （２Ｒ）−４−（５−エチニル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．５０２ｇ；０．９６ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（０．１５１ｍＬ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉｉ及びＥ．ｉｉ
ｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、生成色のフォームとして得た（０．３ｇ；収率：Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングについて９７％；シリル開裂について７６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（立体異性体の混合物）：１１．４２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４５（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．９０−４．９７（ｍ、１Ｈ）；４．５０−４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．３４−４．４６（ｍ、１Ｈ）；４．０４（ｓ、１Ｈ）；３．９８−４．１５（重複ｍ、１Ｈ）；３．４６−３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；２．７２−２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．５３（重複ｍ、１Ｈ）；１．６３−１．７４（ｍ、３Ｈ）；１．４６−１．５９（重複ｍ、３Ｈ）；１．５３（ｓ、１．５Ｈ）；１．５０（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ））；ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ。

【0243】

製造Ｋ： （２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−ヨード−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（ＲＳ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｋ．ｉ． （Ｒ）−エチル ４−（４−フルオロ−５−ヨード−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
製造Ｃの化合物（０．４９ｇ；１．１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）中に溶解したものに、トランス−Ｎ−Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．３５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０４５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、マイクロ波を１８０℃にて２０ｍｉｎ照射した。水（２０ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。粗生成物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題生成物を黄色がかった固体（０．２１ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．６２（ｓ、１Ｈ）；７．４３−７．５１（ｍ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５７−４．７０（ｍ、１Ｈ）；４．５０（ｍ、１Ｈ）；３．８２−４．０４（ｍ、２Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；２．７９−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．４２−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．１１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６９．０１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４ＦＩＳ））；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。

【0244】

Ｋ．ｉｉ． （２Ｓ）−４−（４−フルオロ−５−ヨード−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（ＲＳ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｋ．ｉ（０．１９７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｖｉ（けん化及びＴＨＰＯ−ＮＨ_２とのアミドカップリング）と同様に進めて、表題のアミドをベージュ色のフォーム（０．１９７ｇ；２工程後の収率８６％）として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（立体異性体の混合物）：１１．３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．５８（ｓ、１Ｈ）；７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）；７．２７−７．３３（ｍ、１Ｈ）；４．９０−４．９４（ｍ、０．５Ｈ）；４．８５−４．８８（ｍ、０．５Ｈ）；４．４９−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．３３−４．４６（ｍ、１Ｈ）；３．９６−４．１３（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．７６−２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．４４（ｍ、１Ｈ）；１．６１−１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．４２−１．５８（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４０．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５ＦＩＳ）；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。

【0245】

製造Ｌ： ３−（４−ヨードフェニル）オキセタン−３−アミン 塩酸塩：
Ｌ．ｉ． Ｎ−（３−（４−ヨードフェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．１Ｍ、１１．４ｍＬ）を、−７８℃にて、１，４−ヨードベンゼン（４．３６ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものに滴下した。１ｈ撹拌した後、２−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イリデンプロパン−２−スルフィンアミド（１．６４ｇ；市販）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものを、−７８℃にて、３０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物を徐々にｒｔまで温めた。１ｈ後、飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加し、水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．７５１ｇ、収率２１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；６．３５（ｓ、１Ｈ）；４．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．９０−４．９４（ｍ、１Ｈ）；４．８５−４．８８（ｍ、１Ｈ）；４．６７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．１１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７９．９７［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１３Ｈ_１８ＮＯ_２ＩＳ）；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。

【0246】

Ｌ．ｉｉ． ３−（４−ヨードフェニル）オキセタン−３−アミン 塩酸塩：
中間体Ｌ．ｉ（０．７５１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＣｌをジオキサン中に溶解した４Ｍ溶液（１．０６ｍＬ）を添加した。ｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した後、固体をろ過し、Ｈｅｘ（３ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を白色の固体（０．６２４ｇ、収率１００％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：９．１４−９．３０（ｍ、３Ｈ）；７．８２−７．９０（ｍ、２Ｈ）；７．３４−７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．８０−５．００（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９９．８９［Ｍ＋Ｎａ^＋］（Ｃ_９Ｈ_１０ＮＯＩ）；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。

【0247】

製造Ｍ： ３−（４−ヨードフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルオキセタン−３−アミン：製造Ｌの化合物（０．２ｇ；０．６４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解したものに、ホルムアルデヒド水溶液（３７％；０．１５ｍＬ；１．９３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．８１６ｇ；３．８５ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（０．０３ｇ）を添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した。水（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。表題化合物を明黄色の固体（０．１８８ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．６３−４．６７（ｍ、４Ｈ）；１．８７（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）： ３０４．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１１Ｈ_１４ＮＯＩ）；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。

【0248】

製造Ｎ： （（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル アセテート：
Ｎ．ｉ．ａ （（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）メチル アセテート及びＮ．ｉ．ｂ． ｒａｃ−［（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロプロピル］−メタノール：
ＣＢｒ_４（３０．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を、−２０℃に冷却したＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＰｈ_３（４５．８ｇ、１７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解したものを４５ｍｉｎに渡って滴下した。混合物をこの温度で３０ｍｉｎ攪拌し、次いで、−７８℃に冷却した。（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−ホルミルシクロプロピル）メチル アセテート（６．１８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１２／１５４２０４に記載されるように製造した。）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解したものを、ＩＴを−７０℃未満に保ちながら、４５ｍｉｎに渡って滴下した。混合物をこの温度で３０ｍｉｎ攪拌し、１ｈに渡ってｒｔまで温まるようにした。溶媒を真空除去し、残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅ
ｐｔ）で精製して、表題のアセテートを透明なオイル（４．８４ｇ、収率３７％）として、次いで表題のアルコールを透明なオイル（２．２ｇ、収率２０％）として得た。

【0249】

中間体Ｎ．ｉ．ａについて：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．９７（ｍ、２Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．６１（ｍ、１Ｈ）；１．３３（ｍ、１Ｈ）；０．７８−０．９２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_８Ｈ_１０Ｏ_２Ｂｒ_２）；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。

【0250】

中間体Ｎ．ｉ．ｂについて：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．４７−３．６１（ｍ、２Ｈ）；１．６１−１．５３（ｍ、１Ｈ）；１．４３（ｍ、１Ｈ）；１．２２−１．３４（ｍ、１Ｈ）；０．７４−０．８９（ｍ、２Ｈ）。

【0251】

Ｎ．ｉｉ． （（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル
アセテート：
中間体Ｎ．ｉ．ａ（０．５ｇ；１．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．５ｍＬ）中に溶解したものに、テトラブチルアンモニウムフルオリド 三水和物（２．９８ｇ；９．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて４ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（０．２４ｇ、収率６８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．７６（ｍ、１Ｈ）。

【0252】

製造Ｏ： （Ｒ）−４−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−メチルスルフォニル−２−メチル−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｏ．ｉ． （ＲＳ）−４−ブロモ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
エチル ２−（メチルスルフォニル）プロパノエート（８７．８ｇ、０．４２２ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６Ｌ）中に懸濁した氷冷懸濁液を入れた二口丸底フラスコに、ＮａＨ（６０％のオイル分散体、２１．６ｇ、０．５４ｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物をこの温度で５ｍｉｎ、そしてｒｔにて２５ｍｉｎ攪拌した。１，２−ジブロモエタン（０．１１１Ｌ、１．２８ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を７０℃にて１９ｈ撹拌した。反応混合物を水（６００ｍＬ）とＥＡ（６００ｍＬ）の間で分画し、水層をＥＡ（３ｘ２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせたものを塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）で精製して、表題化合物を無色のオイル（８０．８ｇ、収率６０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．０３（ｓ、３Ｈ）；２．７３（ｍ、１Ｈ）；２．５０（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．５１（ｓ、９Ｈ）。

【0253】

Ｏ．ｉｉ． （Ｒ）−４−ブロモ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｏ．ｉ（４ｇ）を半分取キラルＨＰＬＣ法Ａ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ ９−１；流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ；２２０ｎＭでのＵＶ検出）にて分離した；それぞれの保持時間（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）は、９．３及び１０．７ｍｉｎであった。表題の（Ｒ）−エナンチオマーを、２番目に溶出する化合物として特定し、無色のオイル（１．６８ｇ）として得た。

【0254】

Ｏ．ｉｉｉ． （Ｒ）−４−アジド−２−メチルスルフォニル−２−メチル−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｏ．ｉｉ（１．５９ｇ；５．０４ｍｍｏｌ）及びＮａＮ_３（０．８３ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）中に混合したものを、８０℃にて２．５ｈ加熱した。水（１５０ｍＬ）とＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水層をＥＡ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、表題のアジドを無色のオイル（１．４ｇ、収率１００％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：３．５８（ｍ、１Ｈ）；３．２９（重複ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４２（ｍ、ＤＭＳＯと重複、１Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）。

【0255】

分析用試料を、０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速で、移動相としてＨｅｐｔ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ ９：１：０．００５及び２１０ｎＭにおけるＵＶ検出を用いて、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）上で溶出した。ラセミ体試料のそれぞれの保持時間は、１０．６及び１２．１ｍｉｎであった。表題の（Ｒ）−エナンチオマーは、２番目に溶出する化合物であった（ｅ．ｅ．：９８．４％）。

【0256】

Ｏ．ｉｖ． （Ｒ）−４−アミノ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｏ．ｉｉｉ（１．３９ｇ；５．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０．１ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＰｈ_３（１．９９ｇ；７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて３０ｍｉｎ加熱した後、水（１０．４ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃にて１．５ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で除き、水性残渣を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１；２５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１；２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ水溶液の勾配を含む。）で精製して、表題化合物を白色の固体（１．２５ｇ、収率９９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６３−２．７５（ｍ、１Ｈ）；２．４０−２．５３（ｍ、ＤＭＳＯと重複、１Ｈ）；２．１６−２．２８（ｍ、１Ｈ）；１．７４−１．８５（ｍ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１０Ｈ_２１ＮＯ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ。

【0257】

Ｏ．ｖ． （Ｒ）−４−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−メチルスルフォニル−２−メチル−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロベンゾアルデヒド（０．６ｇ；２．４２ｍｍｏｌ；市販）及び中間体Ｏ．ｉｖ（０．６４ｇ；２．５４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉ、変法ＩＩと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）による精製の後に、黄色がかったオイル（１．１ｇ、収率１００％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．５１（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５６−４．６８（ｍ、１Ｈ）；４．３７−４．５０（ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｓ、３Ｈ）；２．７０−２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．３８−２．５８（ｍ、ＤＭＳＯと重複、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）；１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５０．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４ＢｒＦＳ）；ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。

【0258】

製造Ｐ： ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル−（（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊）−２−ヨードエチニル−シクロプロピルメトキシ）−ジメチル−シラン：
Ｐ．ｉ． ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル−［（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロプロピルメトキシ］−ジメチル−シラン：
中間体Ｎ．ｉ．ｂ（１．５２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）中に混合したものに、イミダゾール（０．８２３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＥＡ（４０ｍＬ）を添加し、２層をデカントした。有機層をＥＡ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、粗生成物を得た。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．５６ｇ、収率７１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．８３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．５８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）；１．５５（ｍ、１Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）；０．８７（ｓ、９Ｈ）；０．８７（重複ｍ、１Ｈ）；０．６９（ｍ、１Ｈ）；０．０４（ｓ、６Ｈ）。

【0259】

Ｐ．ｉｉ． Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル−（（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊）−２−ヨードエチニル−シクロプロピルメトキシ）−ジメチル−シラン：
中間体Ｐ．ｉ（１．５６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を−７４℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＩＴを−７０℃未満に保ちながら、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．９７Ｍ；４．２９ｍＬ；８．４５ｍｍｏｌ）を、２５ｍｉｎに渡って滴下した。１ｈ撹拌した後、溶液を０℃に温め、ヨウ素（１．７６ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４．２ｍＬ）中に溶解した溶液を４７ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物をｒｔにて１８ｈ撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。２相を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固し、所望の化合物を黄色のオイル（１．６１ｇ、定量的収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）；１．２４−１．４４（ｍ、２Ｈ）；０．８６（ｓ、９Ｈ）；０．８６（重複ｍ、１Ｈ）；０．７８（重複ｍ、１Ｈ）；０．０４（ｓ、６Ｈ）。

【0260】

製造Ｑ： （４−エチニル−３−フルオロフェニル）メタノール：
（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）メタノール（０．５１０ｇ；２．０ｍｍｏｌ；市販）及びトリメチルシリルアセチレン（０．３１ｍＬ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉｉ及びＥ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、無色のオイル（０．２３ｇ；収率：Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングについて９６％及びシリル開裂について７９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：７．５１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８−７．２４（ｍ、１Ｈ）；７．１２−７．１７（ｍ、１Ｈ）；５．４２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．４５（ｓ、１Ｈ）。

【0261】

製造Ｒ： （Ｒ）−４−（５−エチニル−６−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−メチルスルフォニル−２−メチル−Ｎ−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）オキシ］−ブタンアミド：
Ｒ．ｉ． （Ｒ）−４−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−メチルスルフォニル−２−メチル−酪酸：
製造Ｏの化合物（０．５８６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（７ｍＬ）と混合したものに、水（０．２６ｍＬ）を添加した。得られた混合物をｒｔにて１６ｈ撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ジエチルエーテルと共蒸発させ（３ｘ１５ｍＬ）、表題の酸をベージュ色の固体（０．５２ｇ；定量的収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．５０（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．５７−４．７０（ｍ、１Ｈ）；４．４１−４．５３（ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｓ、３Ｈ）；２．７１−２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．３８−２．５６（重複ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９５．０１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_４ＢｒＦＳ）；ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ。

【0262】

Ｒ．ｉｉ． （Ｒ）−４−（５−ブロモ−６−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−メチルスルフォニル−２−メチル−Ｎ−［（ＲＳ）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）オキシ］−ブタンアミド：
中間体Ｒ．ｉ（０．５２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＯＢＴ（０．４１１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６４ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）、ＴＨＰ−ＯＮＨ_２（０．３８７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．５８３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。次いで、懸濁液をｒｔにて一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を水（５０ｍＬ）、ＮａＨＳＯ_４水溶液（５％ｗ／ｗ、３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、表題化合物を黄色の粘性物（０．４３ｇ、収率６６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（異性体の混合物）：１１．４１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４６（ｓ、１Ｈ）；８．１８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．９６（ｂｒ．ｓ、０．５Ｈ）；４．９１（ｂｒ．ｓ、０．５Ｈ）；４．４８−４．６３（ｍ、１Ｈ）；４．３１−４．４５（ｍ、１Ｈ）；３．９７−４．１６（ｍ、１Ｈ）；３．４０−３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、１．５Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；２．７５−２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．５８（重複ｍ、１Ｈ）；１．６３−１．７７（ｍ、３Ｈ）；１．５３（ｓ、１．５Ｈ）；１．３８−１．６２（重複ｍ、３Ｈ）；１．５１（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９１．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５ＢｒＦＳ）；ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。

【0263】

Ｒ．ｉｉｉ． （Ｒ）−４−（５−エチニル−６−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−メチルスルフォニル−２−メチル−Ｎ−［（ＲＳ）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）オキシ］−ブタンアミド：
７ｍＬフラスコ中に、中間体Ｒ．ｉｉ（０．４２ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０３７ｇ；０．０７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．２５８ｇ；１．７１ｍｍｏｌ）、脱気ジオキサン（０．７７ｍＬ）及びエチニルトリ−ｎ−ブチルスズ（０．５２ｍＬ；１．７１ｍｍｏｌ）を順次に導入した。溶液を８０℃にて２．５ｈ撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）で精製して、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．１０６ｇ、収率２８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（異性体の混合物）：１１．３７−１１．４５（ｍ、１Ｈ）；８．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．０５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０−７．４９（ｍ、１Ｈ）；４．９０−４．９７（ｍ、１Ｈ）；４．４８−４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．３１−４．４５（重複ｍ、１Ｈ）；４．３３（ｓ、１Ｈ）；３．９８−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．４７−３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、１．５Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；２．７３−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．５４（重複ｍ、１Ｈ）；１．６２−１．７４（ｍ、３Ｈ）；１．４６−１．６０（重複ｍ、３Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；１．５２（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３８．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ。

【0264】

製造Ｓ： ３−（ヨードエチニル）チエタン−３−オール：
Ｓ．ｉ． ３−（（トリメチルシリル）エチニル）チエタン−３−オール：
−７８℃に冷却した、ＴＭＳ−アセチレン（２．１ｍＬ；１４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３３ｍＬ）中に溶解したものに、ＢｕＬｉ（１．９７Ｍ；８．５ｍＬ；１６．７ｍｍｏｌ）を、ＩＴを−６８℃未満に保ちながら、２０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物を同じ温度で５ｍｉｎ攪拌し、次いで、−２０℃まで温まるようにし、再び−７６℃に冷却した。次いで、３−チエタノン（１．０２ｇ；１１．３ｍｍｏｌ、市販）をＴＨＦ（４．２ｍＬ）中に溶解したものを、１０ｍｉｎに渡って滴下し（−６９℃未満のＩＴ）、反応混合物を８０ｍｉｎ撹拌した後、ｒｔまで温めた。反応混合物を塩水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥＡ（２ｘ４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、茶色の固体（１．９１ｇ、収率９１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５０（ｓ、４Ｈ）；２．６７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；０．１９（ｓ、９Ｈ）。

【0265】

Ｓ．ｉｉ． ３−エチニルチエタン−３−オール：
中間体Ｓ．ｉ（１．９１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉｉｉと同様に進めて、表題のアルキンを黄色がかったオイル（１．０７ｇ；収率９１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４４−３．５８（ｍ、４Ｈ）；２．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；２．６４（ｓ、１Ｈ）。

【0266】

Ｓ．ｉｉｉ． ３−（ヨードエチニル）チエタン−３−オール：
中間体Ｓ．ｉｉ（１．０７ｇ；９．３８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｇと同様に進めて、表題化合物を茶色の固体（１．８３ｇ；収率８１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４３−３．５７（ｍ、４Ｈ）；２．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。

【0267】

製造Ｔ： （１−（４−エチニルフェニル）シクロプロピル）メタノール：
（１−（４−ヨードフェニル）シクロプロピル）メタノール（０．６６０ｇ；２．４ｍｍｏｌ；市販）及びＴＭＳ−アセチレン（０．５１ｍＬ；１．５ｅｑ．）を出発物質として、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉｉ及びＥ．ｉｉｉ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング：収率９６％；シリル開裂：収率３９％）と同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色がかった針状物（０．１６７ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ： ７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．８１−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．６７−０．７９（ｍ、２Ｈ）。

【0268】

製造Ｕ： （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル アセテート及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル アセテート：
製造Ｎのラセミ体生成物を（１．７５ｇ）を、半分取キラルＨＰＬＣ法Ｂ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ ９−１；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、２２３ｎＭでのＵＶ検出）により分離した；それぞれの保持時間（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）は、５．９及び８．７ｍｉｎであった。表題のエナンチオマーを透明なオイル（それぞれ０．６４ｇ）として得た。

【0269】

最初に溶出するエナンチオマー、（１Ｓ，２Ｓ）−配置：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．７６（ｍ、１Ｈ）。［α］_Ｄ＝＋９６°（ｃ＝１．０３；ＭｅＯＨ）。

【0270】

２番目に溶出するエナンチオマー、（１Ｒ，２Ｒ）−配置：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．７６（ｍ、１Ｈ）。［α］_Ｄ＝−９４°（ｃ＝１．０１；ＭｅＯＨ）。

【0271】

これらの化合物の各絶対配置は、ＴｓｕｄａらによるＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（２００３）、５１、４４８−４５１に記載されるように、２番目に溶出するエナンチオマーを対応する（Ｓ）及び（Ｒ）α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチルエステルへと変換し、続いてそれらをＮＭＲスペクトル分析することにより求めた。

【0272】

製造Ｖ： ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨード−２−メチルブタ−３−イン−２−イル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）カーバメート（１．０２ｇ；５．６ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｇと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（１．４９ｇ；収率８６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．６４（ｓ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、６Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）。

【0273】

製造Ｗ： （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）シクロプロピル）メタノール及び（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヨードフェニル）シクロプロピル）メタノール：
Ｒａｃ−（トランス−２−（４−ヨードフェニル）シクロプロピル）メタノール（０．９５６ｇ；ＷＯ２００５／１０３０３２に記載されるように製造した。）を、半分取キラルＨＰＬＣ法Ｆ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ ３−１；流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎＭでのＵＶ検出）により分離した；それぞれの保持時間（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）は、５．７及び７．１ｍｉｎであった。表題のエナンチオマーを白色の粉末（それぞれ０．４５ｇ）として得た。

【0274】

最初に溶出するエナンチオマー、（１Ｒ，２Ｒ）−配置：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．５６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．３２（ｍ、１Ｈ）；１．７３（ｍ、１Ｈ）；１．２３（ｍ、１Ｈ）；０．７５−０．９０（ｍ、２Ｈ）。［α］_Ｄ＝−６１°（ｃ＝１．０４、ＭｅＯＨ）。

【0275】

２番目に溶出するエナンチオマー、（１Ｓ，２Ｓ）−配置：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．５６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．３２（ｍ、１Ｈ）；１．７３（ｍ、１Ｈ）；１．２３（ｍ、１Ｈ）；０．７５−０．９０（ｍ、２Ｈ）。［α］_Ｄ＝＋６２°（ｃ＝１．０４、ＭｅＯＨ）。

【0276】

これらの化合物の各絶対配置は、ＴｓｕｄａらによるＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（２００３）、５１、４４８−４５１に記載されるように、２番目に溶出するエナンチオマーを対応する（Ｓ）及び（Ｒ）α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチルエステルへと変換し、続いてそれらをＮＭＲスペクトル分析することにより求めた。

【0277】

製造Ｘ： （３−（４−ヨードフェニル）オキセタン−３−イル）メタノール：
（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）メタノール（０．２４ｇ；０．９８ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉと同様に進めて、表題のヨージドを、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、生成色の固体（０．２７ｇ、収率９４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．６９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；６．９６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；５．１０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．６０．４．７３（ｍ、４Ｈ）；３．６９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）。

【0278】

製造Ｙ： Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシアセタミド：２−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル アセテート（１．０ｇ；３．４５ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉと同様に進めて、表題のヨージドを対応するアセテートとの混合物の状態で得た。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５ｇ；１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌した。ＥＡ（１００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を添加した。水相をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固し、表題化合物を茶色の固体（０．８ｇ
；収率７９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．６６−７．７８（ｍ、２Ｈ）；７．５１−７．５７（ｍ、１Ｈ）；５．８５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．０２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。

【0279】

製造Ｚ： （ＲＳ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−ヨード−２−メチルブタ−３−イン−２−オール：
（ＲＳ）−２−メチルブタ−３−イン−１，２−ジオール（１．０３１ｇ；１０．３ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（２００９）、５０（２６）、３５３４−３５３７中のＫｎｉｇｈｔ及びＱｉｎｇによる報告の通りに製造。）及びＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（３．９５ｍＬ；１５．４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｐ、工程Ｐ．ｉ．（触媒量のＤＭＡＰを添加；収率９０％）及び製造Ｇ（収率１００％）と同様に進めて、表題化合物をＣＣ（ＤＣＭ）による精製の後に、無色のオイル（０．７７ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．６２−７．７１（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．５０（ｍ、６Ｈ）；５．５２（ｓ、１Ｈ）；３．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．４３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；１．３９（ｓ、３Ｈ）；１．０２（ｓ、９Ｈ）。

【0280】

製造ＡＡ： Ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヨードエチニル）オキセタン−３−イル）カーバメート：
ＡＡ．ｉ． Ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（トリメチルシリル）エチニル）オキセタン−３−イル）カーバメート：
３−（（トリメチルシリル）エチニル）オキセタン−３−アミン 塩酸塩（０．１２３ｇ；０．６ｍｍｏｌ；市販）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（０．１８ｍＬ；１．２９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（０．２７２ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて６ｈ撹拌した。再びＢｏｃ_２Ｏ（０．２７２ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせたものを塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固して、表題化合物を、若干量のＢｏｃ_２Ｏが混入した白色の粘性物（０．３１２ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．７２−４．８１（ｍ、４Ｈ）；３．０５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；１．４７（ｓ、９Ｈ）；０．１８（ｓ、９Ｈ）。

【0281】

ＡＡ．ｉｉ． Ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチニルオキセタン−３−イル）カーバメート：
中間体ＡＡ．ｉ（０．２１１ｇ；０．７８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１６２ｇ；１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。水（５ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗製物をＣＣ（ＰＥ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．１７３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．０２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．８４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；４．７３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；２．５７（ｓ、１Ｈ）；１．４７（ｓ、９Ｈ）。

【0282】

ＡＡ．ｉｉｉ． Ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヨードエチニル）オキセタン−３−イル）カーバメート：
中間体ＡＡ．ｉｉ（粗製物；０．１５４ｇ；０．７８３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｐ、工程Ｐ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（０．２３４ｇ；収率９２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．０２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．８１−４．８５（ｍ、２Ｈ）；４．７０−４．７５（ｍ、２Ｈ）；１．４
７（ｓ、９Ｈ）。

【0283】

製造ＡＢ： ２−オキソ−２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エチル アセテート：
ＡＢ．ｉ． ２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−２−オキソエチル アセテート：
４−ヨードアニリン（２．１５ｇ；９．８２ｍｍｏｌ；市販）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、アセトキシアセチルクロリド（１．１６ｍＬ；１０．８ｍｍｏｌ）を１５ｍｉｎに渡って滴下した。混合物をｒｔにて１．５ｈ撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、表題化合物を明紫色の固体（３．１２ｇ、収率１００％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１０．１８（ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．６４（ｓ、２Ｈ）；２．１２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１８．８［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１０Ｈ_１０ＮＯ_３Ｉ）；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。

【0284】

ＡＢ．ｉｉ． ２−オキソ−２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エチル アセテート：
中間体ＡＢ．ｉ（１．０ｇ；３．１５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｄと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、茶色のオイル（０．４３ｇ；収率４３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１０．２０（ｓ、１Ｈ）；７．５７−７．６４（ｍ、４Ｈ）；４．６３−４．６８（ｍ、２Ｈ）；２．１３（ｓ、３Ｈ）；１．２９（ｓ、１２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１６Ｈ_２２ＮＯ_５Ｂ）；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。

【0285】

製造ＡＣ： ２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタン−１−オール：
ＡＣ．ｉ． エチル ２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセテート：
エチル ２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）アセテート（１．０ｇ；３．６１ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｄと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色のオイル（０．８１６ｇ、収率７０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．５３−７．５７（ｍ、１Ｈ）；６．７５−６．８１（ｍ、２Ｈ）；４．８６（ｓ、２Ｈ）；４．１７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；１．２８（ｓ、１２Ｈ）；１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２４．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１６Ｈ_２２ＮＯ_５ＢＦ）；ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ。

【0286】

ＡＣ．ｉｉ． ２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタン−１−オール：
ＮａＢＨ_４（０．１４ｇ；３．７６ｍｍｏｌ）を、中間体ＡＣ．ｉ（０．８１ｇ；２．５ｍｍｏｌ）の氷冷エタノール（４．５ｍＬ）溶液に少しずつ添加した。混合物を２ｈ撹拌した。アセトン（０．３７ｍＬ）、ＥＡ（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）をｒｔにて順次に添加した。減圧下で溶媒を留去した。ＥＡ（２０ｍＬ）を得られた残渣に加えた。有機相を水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、次いで、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．４８ｇ；収率６８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）；６．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．９０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．００−４．０５（ｍ、２Ｈ）；３．６８−３．７３（ｍ、
２Ｈ）；１．２８（ｓ、１２Ｈ）。

【0287】

製造ＡＤ： （（１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
（ジブロモメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（８．５２７ｇ；１６．６ｍｍｏｌ、Ｆｕｅｒｓｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０１３）、７８（１７）、８７４８−８７５８に記載されるように製造した。）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に、ｔＢｕＯＫの溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液；１６．６ｍＬ；１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔにて３ｍｉｎ撹拌し、次いで、０℃に冷却した。１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルバルデヒド（２．２ｇ；６．６２ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１０／１３５５３６に記載されるように製造した。）をＴＨＦ（２３ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。反応を０℃にて４０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ｔＢｕＯＫ（１Ｍ ＴＨＦ溶液；２９．１ｍＬ；２９．１ｍｍｏｌ）を素早く添加し、−７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を塩水（１５０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔ_２Ｏ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（２．０５２ｇ、収率７５％）として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．５９−７．７０（ｍ、４Ｈ）；７．３７−７．５３（ｍ、６Ｈ）；３．５６（ｓ、２Ｈ）；１．０１（ｓ、９Ｈ）；０．８２−０．８９（ｍ、２Ｈ）；０．７１−０．７６（ｍ、２Ｈ）。

【0288】

製造ＡＥ： （（３−（ブロモエチニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
ＡＥ．ｉ． ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルジメタノール：
ジメチル ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジカルボキシレート（１．７４ｇ；９．４５ｍｍｏｌ；市販）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解した０℃に冷却した溶液に、ＩＴを１５℃未満に保ちながら、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中２．４Ｍ；５．２９ｍＬ；１２．７ｍｍｏｌ）を４５ｍｉｎに渡って滴下した。懸濁液をｒｔにて３ｈ撹拌した。粗製混合物を、０℃に冷却し、順次、水（０．４８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（０．４８ｍＬ）及び水（１．４４ｍＬ）により注意深くクエンチした。混合物をｒｔにて３５ｍｉｎ撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１７ｍＬ）及びＭｇＳＯ_４を添加し、混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌した後、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．２ｇ；収率９９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：４．４０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）；１．４６（ｓ、６Ｈ）。

【0289】

ＡＥ．ｉｉ． （３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メタノール：
ＮａＨ（鉱物油中６０％；０．２３ｇ；５．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）中に懸濁したものに、ＩＴを２７℃未満に保ちながら、ｒｔにて、中間体ＡＥ．ｉ（０．６６ｇ；５．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．３ｍＬ）中に溶解したものをゆっくりと添加した。１ｈ撹拌した後、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（１．３６ｍＬ；５．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．８ｍＬ）中に溶解したものを１５ｍｉｎに渡って滴下した。溶液を４ｈ撹拌し、次いで、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．４９ｇ；収率２６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．５６−７．６４（ｍ、４Ｈ）；７．３９−７．５０（ｍ、６Ｈ）；４．４３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．６４（ｓ、２Ｈ）；３．３６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；１．４９（ｓ、６Ｈ）；１．０１（ｓ、９Ｈ）。

【0290】

ＡＥ．ｉｉｉ． ３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバルデヒド：
中間体ＡＥ．ｉｉ（１．０９ｇ；２．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．９ｍＬ）中に溶解したものに、−１０℃に冷却したＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ；９．３１ｍｍｏｌ）を１５ｍｉｎに渡って添加した。次いで、Ｐｙｒ．ＳＯ_３錯体（４５％；１．４４ｇ；４．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４．０３ｍＬ）中に溶解したものを、１０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物を０℃にて１．５ｈ、そしてｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物を水（３５ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で分画した。２層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をトルエン（２ｘ１０ｍＬ）で共蒸発させ、次いで、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．９４ｇ、収率８７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：９．５３（ｓ、１Ｈ）；７．５７−７．６２（ｍ、４Ｈ）；７．４１−７．４９（ｍ、６Ｈ）；３．６８（ｓ、２Ｈ）；１．８６（ｓ、６Ｈ）；１．０１（ｓ、９Ｈ）。

【0291】

ＡＥ．ｉｖ． Ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（２，２−ジブロモビニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メトキシ）ジフェニルシラン：
中間体ＡＥ．ｉｉｉ（０．９４ｇ；２．５８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色のオイル（１．２ｇ；収率８９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．５７−７．６１（ｍ、４Ｈ）；７．４１−７．４９（ｍ、６Ｈ）；６．７４（ｓ、１Ｈ）；３．６４（ｓ、２Ｈ）；１．９０（ｓ、６Ｈ）；１．０１（ｓ、９Ｈ）。

【0292】

ＡＥ．ｖ． （（３−（ブロモエチニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
中間体ＡＥ．ｉｖ（０．４５ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却したＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解したものを、ｔＢｕＯＫの溶液（１Ｍ；３．８ｍＬ；３．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、塩水（８ｍＬ）で希釈し、ｒｔに到達させた。Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）を添加した。水相をＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題化合物を黄色のオイル（０．３７ｇ、収率９７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．５５−７．６０（ｍ、４Ｈ）；７．４１−７．４９（ｍ、６Ｈ）；３．６０（ｓ、２Ｈ）；１．９１（ｓ、６Ｈ）；１．００（ｓ、９Ｈ）。

【0293】

製造ＡＦ： （Ｓ）−２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（０．５ｇ；２．１ｍｍｏｌ；市販）、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（０．６ｇ；２．１ｍｍｏｌ；市販）及びＫ_２ＣＯ_３（０．５８ｇ；４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に懸濁したものを、１００℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得たが、これは自然に結晶化した（０．３８ｇ；収率５１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．５２−７．５８（ｍ、１Ｈ）；６．７５−６．８３（ｍ、２Ｈ）；４．３７−４．４４（ｍ、１Ｈ）；４．０６−４．１１（ｍ、２Ｈ）；３．９９−４．０４
（ｍ、１Ｈ）；３．７４（ｄｄ、Ｊ＝６．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．３５（ｓ、３Ｈ）；１．３１（ｓ、３Ｈ）；１．２８（ｓ、１２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５３．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｏ_５ＢＦ）；ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ。

【0294】

製造ＡＧ： （４−（（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）ボロン酸：
ＡＧ．ｉ． （１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルバルデヒド：
ジエチル トランス−１，２−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシレート（２４．９６ｇ；１３０ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、製造ＡＥ、工程ＡＥ．ｉ〜ＡＥ．ｉｉｉ（還元：収率１００％；シリル保護：収率６７％；及びＳｗｅｒｎ酸化：収率７６％）と同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：９．０７（ｓ、０．５Ｈ）、９．０６（ｓ、０．５Ｈ）；７．６５−７．６９（ｍ、４Ｈ）；７．４０−７．４９（ｍ、６Ｈ）；３．７６−３．８１（ｍ、１Ｈ）；３．６４−３．６９（ｍ、１Ｈ）；１．８３−１．８９（ｍ、１Ｈ）；１．７３−１．８０（ｍ、１Ｈ）；１．２５−１．３０（ｍ、１Ｈ）；１．１０−１．１５（ｍ、１Ｈ）；１．０６−１．０８（ｍ、９Ｈ）。

【0295】

ＡＧ．ｉｉ． Ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−エチニルシクロプロピル）メトキシ）ジフェニルシラン：
中間体ＡＧ．ｉ（１．８９０ｇ；５．５８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．５４３ｇ；１１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁したものを、ジメチル １−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（１．１８０ｇ；６．１４ｍｍｏｌ；市販）で滴下処理した。反応混合物をｒｔにて２４ｈ撹拌した後、濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、水（４０ｍＬ）及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．６５ｇ；収率８８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．６５−７．７０（ｍ、４Ｈ）；７．３９−７．４７（ｍ、６Ｈ）；３．６５−３．７３（ｍ、１Ｈ）；３．５８−３．６４（ｍ、１Ｈ）；１．７９−１．８５（ｍ、１Ｈ）；１．３９−１．４７（ｍ、１Ｈ）；１．２０−１．２７（ｍ、１Ｈ）；１．０４−１．１０（ｍ、９Ｈ）；０．８４−０．８９（ｍ、１Ｈ）；０．７８−０．８４（ｍ、１Ｈ）。

【0296】

ＡＧ．ｉｉｉ． （４−（（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）ボロン酸：
４−ヨードフェニルボロン酸（１．２１４ｇ；４．９ｍｍｏｌ；市販）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０８５ｇ；０．０７３５ｍｍｏｌ）をピロリジン（１０．１ｍＬ；１２３ｍｍｏｌ）中に混合したものを、脱気した。混合物を０℃に冷却し、中間体ＡＧ．ｉｉ（１．６４ｇ；４．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液をｒｔにて一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣を水（８０ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（８０ｍＬ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のフォーム（１．１ｇ；収率４９％）として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：８．１１−８．１８（ｍ、２Ｈ）；７．６８−７．７４（ｍ、４Ｈ）；７．４９−７．５５（ｍ、２Ｈ）；７．３９−７．４９（ｍ、６Ｈ）；３．６３−３．８２（ｍ、２Ｈ）；１．５３−１．６０（ｍ、１Ｈ）；１．４４−１．５２（ｍ、１Ｈ）；１．０９（ｓ、９Ｈ）；０．９１−１．０４（ｍ、２Ｈ）。

【0297】

製造ＡＨ： ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ブロモエチニル）テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーバメート（３．１ｇ；１３．６ｍｍｏｌ、Ｓｕｒｉｖｅｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１３）、５６、７３９６−７４１５に記載されるように製造した。）を出発物質として、順次、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉ（収率６８％）及び製造ＡＥ、工程ＡＥ．ｖ（収率９７％）と同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、白色の固体（２．７ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．７６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．５９−３．６３（ｍ、１Ｈ）；３．００−３．０５（ｍ、１Ｈ）；１．８７−１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．８０−１．８６（ｍ、１Ｈ）；１．７５−１．７９（ｍ、１Ｈ）；１．５２−１．６１（ｍ、１Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）。

【0298】

製造ＡＩ： ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−エチニルフェニル）シクロプロピル）メチル）ホスフェート：
製造Ｔの化合物（０．０５１ｇ；０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．８ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ；０．１２ｍＬ；１．３８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホラミダイト（０．３６ｍＬ；１．１４ｍｍｏｌ；市販）を添加した。反応混合物を０℃にて一晩撹拌した。テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ；０．０４ｍＬ；０．４６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホラミダイト（０．１２ｍＬ；０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をｒｔにて一晩継続した。テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ；０．０８ｍＬ；０．９２ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホラミダイト（０．２４ｍＬ；０．７６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、混合物を４０℃にて２日間撹拌した。次いで、テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ；０．０４ｍＬ；０．４６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホラミダイト（０．１２ｍＬ；０．３８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、反応混合物を４０℃にて週末に渡って撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ_２（３５％；３．２ｍＬ）を、３０ｍｉｎに渡ってゆっくりと添加した。反応を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。水（５ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣のＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、表題化合物を白色の固体（０．０６７ｇ；収率６２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．３９−７．４３（ｍ、２Ｈ）；７．２９−７．３２（ｍ、２Ｈ）；４．０２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．０４（ｓ、１Ｈ）；１．４０（ｓ、１８Ｈ）；０．９８−１．０１（ｍ、２Ｈ）；０．９１−０．９４（ｍ、２Ｈ）。

【0299】

製造ＡＪ： （１−（４−エチニルフェニル）シクロプロピル）メチル ジメチルグリシネート：
製造Ｔの化合物（０．２０ｇ；１．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１３ｇ；１．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３１ｇ；１．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１９ｇ；１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応をｒｔにて２７ｈ撹拌した。ＮａＨＣＯ_３の水溶液（５％；５ｍＬ）を反応混合物に加えた。水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（０．２３ｇ；収率７６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．３７−７．４１（ｍ、２Ｈ）；７．２６−７．３０（ｍ、２Ｈ）；４．２１（ｓ、２Ｈ）；４．１３（ｓ、１Ｈ）；３．１０（ｓ、２Ｈ）；２．１７（ｓ、６Ｈ）；０．９７−１．０１（ｍ、２Ｈ）；０．９０−０．９４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５８．０７［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１６Ｈ_１９ＮＯ_２）；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。

【0300】

製造ＡＫ： （３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（ブロモエチニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール：
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（２，２−ジブロモビニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２．０６ｇ；６．３２ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１３／１７００３０に記載されるように製造した。）を出発物質として、製造ＡＥ、工程ＡＥ．ｖと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（１．３７ｇ、収率８８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：４．６０−４．６３（ｍ、２Ｈ）；２．８５−２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．１２−２．１７（ｍ、２Ｈ）；１．５１−１．６０（重複ｍ、２Ｈ）；１．４１（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）。

【0301】

製造ＡＬ： ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヨードエチニル）シクロプロピル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル １−エチニルシクロプロピルカーバメート（０．８５５ｇ；４．８８ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｇ（収率９１％）と同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（１．３６ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：４．８５−５．１６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、９Ｈ）；１．１８−１．２４（ｍ、２Ｈ）；１．０５−１．１１（ｍ、２Ｈ）。

【0302】

製造ＡＭ： （１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−（３−ヨードプロパ−２−イン−１−イル）シクロブタン−１−オール：
ＡＭ．ｉ． （１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−（３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−イル）シクロブタン−１−オール：
３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブタン−１−オン（２ｇ；３．５４ｍｍｏｌ；ＷＯ２００６／０６３２８１に記載されるように製造した。）を乾燥ＴＨＦ（５．９ｍＬ）中に溶解したものに、ｒｔにて、窒素雰囲気下、トリメチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−イン−１−イル）シラン（１．２７ｇ；５．３２ｍｍｏｌ；市販）を乾燥ＴＨＦ（５．９ｍＬ）中に溶解したものを、次いで、ＺｎＥｔ_２（トルエン中１５％；０．７３ｍＬ；１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応をｒｔにて４ｈ撹拌した。水（１０ｍＬ）、次いで、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ；０．３ｍＬ）を注意深く添加し、反応混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。混合物をＥＡ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ．−ＥＡ）で精製して、くすんだ（ｄｉｒｔｙ）所望の生成物を無色のオイル（２ｇ；定量的収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．５９−７．６３（ｍ、４Ｈ）；７．４１−７．４９（ｍ、６Ｈ）；５．０９（ｓ、１Ｈ）；３．６２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．３１（ｓ、２Ｈ）；１．８８−１．９９（ｍ、３Ｈ）；１．２２−１．３１（ｍ、２Ｈ）；１．００（ｓ、９Ｈ）；０．０７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５１．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２７Ｈ_３８Ｏ_２Ｓｉ_２）_；ｔ_Ｒ＝１．１４ｍｉｎ。

【0303】

ＡＭ．ｉｉ． （１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−（３−ヨードプロパ−２−イン−１−イル）シクロブタン−１−オール：
中間体ＡＭ．ｉ（粗製物；２ｇ；１．７７ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉｉｉ（収率７２％）及び製造Ｇ（収率４８％）と同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色のオイル（０．４ｇ）として得たが、これは結晶化した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３．６９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；２．７１（ｓ、２Ｈ）；２．２９−２．３５（ｍ、２Ｈ）；２．１５（ｍ、１Ｈ）；１．８９−１．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６６．９５［
Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_８Ｈ_１１Ｏ_２Ｉ）；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。

【0304】

製造ＡＮ： （（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）−２−メチルシクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
ＡＮ．ｉ． （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロプロピル）メチル アセテート：
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミル−１−メチルシクロプロピル）メチル アセテート（０．９２５ｇ；５．９２ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１２／１５４２０４に記載されるように製造した。）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＮａＢＨ_４（０．２９７ｇ；７．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応液を０℃にて８０ｍｉｎ、次いで、ｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ ９−１（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせたものをＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固し、表題化合物を無色のオイル（０．９６８ｇ；定量的収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．８２（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７４−３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．４９−３．５６（ｍ、１Ｈ）；２．０８（ｓ、３Ｈ）；１．１９（ｓ、３Ｈ）；１．０９−１．１５（ｍ、１Ｈ）；０．７０−０．７６（ｍ、１Ｈ）；０．２７−０．３１（ｍ、１Ｈ）。

【0305】

ＡＮ．ｉｉ． （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロプロピル）メチル アセテート：
中間体ＡＮ．ｉ（０．９４ｇ；５．９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（１．６ｍＬ；６．０３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｐ、工程Ｐ．ｉと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（２．２９ｇ；収率９７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．６６−７．７０（ｍ、４Ｈ）；７．３５−７．４５（ｍ、６Ｈ）；３．８４（ｓ、２Ｈ）；３．８２−３．８８（重複ｍ、１Ｈ）；３．４６−３．５５（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．１４（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）、１．０３−１．１１（重複ｍ、１Ｈ）；０．５９−０．６５（ｍ、１Ｈ）；０．１４−０．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９７．０１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_３２Ｏ_３Ｓｉ）；ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ。

【0306】

ＡＮ．ｉｉｉ． （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロプロピル）メタノール：
中間体ＡＮ．ｉｉ（２．２９ｇ；５．７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５９ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をｒｔにて４ｈ撹拌した。反応混合物をろ過し、固形物をＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）の間で分画した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ ９−１（４０ｍＬ）及びＥＡ−ＭｅＯＨ ９−１（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．５９ｇ；収率７８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．６６−７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４５（ｍ、６Ｈ）；３．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．３８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．３０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．１６（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）；０．９５−１．０２（ｍ、１Ｈ）；０．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；０．１２−０．１６（ｍ、１Ｈ）。

【0307】

ＡＮ．ｉｖ． （（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−２−メチルシクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
中間体ＡＮ．ｉｉｉ（１．５９ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造ＡＥ、工程
ＡＥ．ｉｉｉ（収率９２％）、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉ（収率８５％）及び製造ＡＥ、工程ＡＥ．ｖ（収率９８％）と同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（１．４８ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．６５−７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４６（ｍ、６Ｈ）；３．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．４３−１．５１（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）；１．０２（ｄｄ、Ｊ＝４．７、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；０．３７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）。

【0308】

製造ＡＯ： ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（ヨードエチニル）オキセタン−３−イル）メトキシ）ジフェニルシラン：
ＡＯ．ｉ． ３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン−３−カルバルデヒド：
オキセタン−３，３−ジイルジメタノール（５ｇ；４２．３ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、製造ＡＥ、工程ＡＥ．ｉ（収率９５％）及びＡＥ．ｉｉ（収率９０％）と同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（１２．８７ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：９．８２（ｓ、１Ｈ）；７．５９−７．６２（ｍ、４Ｈ）；７．４４−７．５０（ｍ、６Ｈ）；４．６６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；４．４３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；４．１５（ｓ、２Ｈ）；０．９８（ｓ、９Ｈ）。

【0309】

ＡＯ．ｉｉ． Ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（ヨードエチニル）オキセタン−３−イル）メトキシ）ジフェニルシラン：
中間体ＡＯ．ｉ（２ｇ；５．６４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造ＡＧ、工程ＡＧ．ｉｉ（収率８７％）及び製造Ｇ（収率４１％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、無色のオイル（０．９４ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．６４−７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．４２−７．５４（ｍ、６Ｈ）；４．５８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．４８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．９０（ｓ、２Ｈ）；１．０３（ｓ、９Ｈ）。

【0310】

製造ＡＰ： （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）−１−メチルシクロプロピル）メチル アセテート：
ＡＰ．ｉ． （Ｒ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メチルアリル アセテート：
（Ｒ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オール（１．４ｇ；８．１ｍｍｏｌ；Ｓｍｉｔｈ ＩＩＩら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００９）、６５（３３）、６４７０−６４８８に報告された通りに製造。）をＴＨＦ（４８ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（２．８ｍＬ；２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＡｃＣｌ（１．２ｍＬ；１６．５ｍｍｏｌ）を、０℃にて１０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物を０℃にて２ｈ撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ（８０ｍＬ）、ＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で除いた。粗生成物をＣＣ（ＰＥ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．６４ｇ；収率９４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．４８−５．５１（ｍ、１Ｈ）；４．７９−４．８４（ｍ、１Ｈ）；４．４４−４．５２（ｍ、２Ｈ）；４．０７−４．１１（ｍ、１Ｈ）；３．５５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．０９（ｓ、３Ｈ）；１．７５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。

【0311】

ＡＰ．ｉｉ． （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１−メチルシクロプロピル）メチル アセテート：
中間体ＡＰ．ｉ（１．６４ｇ；７．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０２ｍＬ）中に溶解し
た、−２５℃に冷却し、機械的に撹拌した溶液に、ＩＴを−２０℃未満に保ちながら、ＺｎＥｔ_２（トルエン中１５％；３４．５ｍＬ；３８．３ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎに渡って滴下した。次いで、ＩＴを−２０℃未満に保ちながら、ジヨードメタン（６．５ｍＬ；７９．９ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物を−２０℃にて２ｈ撹拌し、次いで、ゆっくりとｒｔまで温め、そして一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３３ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏ（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた後、黄色のオイル（２２．４ｇ）を得た。粗生成物をＣＣ（ＰＥ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．４ｇ；収率８０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：４．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７０−３．７６（重複ｍ、１Ｈ）；３．６１−３．６６（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｓ、３Ｈ）；１．３６（ｓ、３Ｈ）；１．１３（ｓ、３Ｈ）；０．８５−０．９５（ｍ、２Ｈ）；０．５６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0312】

ＡＰ．ｉｉｉ． （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−１−メチルシクロプロピル）メチル アセテート：
中間体ＡＰ．ｉｉ（１．４ｇ；６．１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８０％；１４ｍＬ）中に混合したものを、ｒｔにて２３ｈ撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ；ｐＨ６−７）に加え、水層をＤＣＭ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを水（１０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をシクロヘキサンと共蒸発させた。粗製物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１ｇ：収率８７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．３３−３．３９（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．１６（ｓ、３Ｈ）；０．８９（ｔｄ、Ｊ＝５．７、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；０．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．９、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；０．４８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。

【0313】

ＡＰ．ｉｖ． （（１Ｓ，２Ｓ）−２−ホルミル−１−メチルシクロプロピル）メチル
アセテート：
中間体ＡＰ．ｉｉｉ（１ｇ；５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６．５ｍＬ）、水（３．４ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１．６ｍＬ）中に溶解した、０℃に冷却した溶液に、ＮａＩＯ_４（１．４８ｇ；６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ろ過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。水層をＥｔ_２Ｏ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。表題化合物を無色のオイル（０．８１ｇ；収率９８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：９．４７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．００（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．８５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．０９（ｓ、３Ｈ）；１．９２−１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．３９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．３２（ｓ、３Ｈ）；１．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）。

【0314】

ＡＰ．ｖ． （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）−１−メチルシクロプロピル）メチル アセテート：
中間体ＡＰ．ｉｖ（０．８１ｇ；５．１９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉ（収率８１％）及びＮ．ｉｉ（収率６２％）と同様に進めて、表題化合物をＣＣ（ＰＥ／ＴＢＭＥ）による精製の後に、無色のオイル（０．６ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；３
．８０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．２７（ｓ、３Ｈ）；０．９４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；０．６５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【0315】

製造ＡＱ： ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（ヨードエチニル）シクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート：
ＡＱ．ｉ． メチル ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）シクロペンタン−１−カルボキシレート：
メチル ３−アミノシクロペンタン カルボキシレート 塩酸塩（０．８７ｇ；４．５８ｍｍｏｌ；市販）をＤＭＦ（１７ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＯＢＴ（１．２９ｇ；９．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．２ｍＬ；１５．８ｍｍｏｌ）；Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（０．８４５ｇ；４．８２ｍｍｏｌ；市販）及びＥＤＣ（１．５８ｇ；８．１４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物をＤＭＦ（６ｍＬ）で希釈し、懸濁液をｒｔにて３日間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、水（２０ｍＬ）とＥＡ（４０ｍＬ）の間で分画した。有機層を水（２０ｍＬ）、ＮａＨＳＯ_４水溶液（１５％；２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、そして塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固し、表題化合物を無色のオイル（１．４１ｇ；定量的収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．７８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．６０（ｓ、３Ｈ）；３．４７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；２．７６−２．８５（ｍ、１Ｈ）；２．０８−２．１６（ｍ、１Ｈ）；１．７７−１．８７（ｍ、３Ｈ）；１．５４−１．６２（ｍ、１Ｈ）；１．４１−１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．３３−１．３９（重複ｍ、１Ｈ）；１．３７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０１．０５［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５）；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。

【0316】

ＡＱ．ｉｉ． Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート：
中間体ＡＱ．ｉ（１．３８ｇ；４．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）中に溶解したものに、ＩＴを５℃未満に保ちながら、ＤＩＢＡＨ（トルエン中１Ｍ；１９ｍＬ）を０℃にて１．５ｈに渡って添加した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。水（１１ｍＬ）を１０ｍｉｎに渡ってゆっくりと添加することにより、反応混合物をクェンチした。２ｈ撹拌した後、混合物をセライトベッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。粗製物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を白色のフォーム（０．６０４ｇ；収率４８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．８２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．９１−４．０６（ｍ、１Ｈ）；３．４６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．２８−３．３２（ｍ、２Ｈ）；１．９０−２．０２（ｍ、２Ｈ）；１．７２−１．８１（ｍ、１Ｈ）；１．５６−１．６４（ｍ、１Ｈ）；１．３１−１．４４（重複ｍ、２Ｈ）；１．３７（ｓ、９Ｈ）；１．０１−１．１１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７３．０７［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１３Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４）；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。

【0317】

ＡＱ．ｉｉｉ． Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−ホルミルシクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート：
中間体ＡＱ．ｉｉ（０．６０４ｇ；２．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造ＡＥ、工程ＡＥ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色のオイル（０．４８３ｇ；収率８１％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７１．０９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４）；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。

【0318】

ＡＱ．ｉｖ． Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（ヨードエチニル）シクロペンチル）
アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート：
中間体ＡＱ．ｉｉｉ（０．４８３ｇ；１．７９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造ＡＧ、工程ＡＧ．ｉｉ（収率８７％）及び製造Ｇ（収率９０％）と同様に進めて、表題化合物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色のフォーム（０．５５ｇ；シス−トランス １−１混合物）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：６．１３−６．２０（ｍ、０．５Ｈ）；６．０１−６．０８（ｍ、０．５Ｈ）；５．０８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．２６−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．８８−３．００（ｍ、１Ｈ）；２．２６−２．３３（ｍ、０．５Ｈ）；２．１６−２．２４（ｍ、０．５Ｈ）；１．９９−２．１２（ｍ、０．５Ｈ）；１．９０−１．９８（ｍ、０．５Ｈ）；１．６７−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．５４−１．６６（重複ｍ、１Ｈ）；１．３６−１．４９（重複ｍ、１Ｈ）；１．４７（ｓ、４．５Ｈ）；１．４５（ｓ、４．５Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９２．８８［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_３Ｉ）；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。

【0319】

製造ＡＲ： （Ｓ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン：
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）シクロプロパン−１−カルバルデヒド（１ｇ；５．８８ｍｍｏｌ；Ｍｏｈａｐａｔｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（２０１２）、５３（４９）、６７１８−６７２０に記載されるように製造した。）を出発物質として、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉ（収率７９％）及び製造ＡＥ、工程ＡＥ．ｖ（収率９２％）と同様に進めて、表題化合物をＣＣ（ＰＥ−ＴＢＭＥ）による精製の後に、黄色のオイル（１．０５ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：４．０８−４．１３（ｍ、１Ｈ）；３．７２−３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．６３−３．６８（ｍ、１Ｈ）；１．４１（ｓ、３Ｈ）；１．２０−１．３５（重複ｍ、２Ｈ）；１．３２（ｓ、３Ｈ）；０．８３−１．００（ｍ、２Ｈ）。

【0320】

製造ＡＳ： ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヨードエチニル）シクロプロピル）メチル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロプロピル）メチル）カーバメート（０．５６ｇ；２．８１ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、製造ＡＧ、工程ＡＧ．ｉｉ（定量的収率）及び製造Ｇ（収率８７％）と同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（０．７４６ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：４．６４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．０８−３．１７（ｍ、１Ｈ）；２．９０−２．９７（ｍ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．３０−１．３８（ｍ、１Ｈ）；１．２４−１．３０（ｍ、１Ｈ）；０．９０−０．９５（ｍ、１Ｈ）；０．６８−０．７４（ｍ、１Ｈ）。

【0321】

製造ＡＴ： （（１−（ブロモエチニル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
シクロブタン−１，１−ジイルジメタノール（３．０３ｇ；２４．８ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、製造ＡＥ、工程ＡＥ．ｉｉ（収率９８％）及びＡＥ．ｉｉｉ（収率８６％）、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉ（収率９３％）及び製造ＡＥ、工程ＡＥ．ｖ（定量的収率）と同様に進めて、表題化合物を無色のオイル（４．７９ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．７０−７．７４（ｍ、４Ｈ）；７．４０−７．４８（ｍ、６Ｈ）；３．６７（ｓ、２Ｈ）；２．１８−２．２９（ｍ、４Ｈ）；２．００−２．０８（ｍ、１Ｈ）；１．８６−１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．１１（ｓ、９Ｈ）。

【0322】

製造ＡＵ： （（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−２−フルオロシクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
ＡＵ．ｉ． （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロピル）メタノール：
エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．５ｇ；１．２５ｍｍｏｌ；Ｓａｋａｇａｍｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８）、１６（８）、４３５９−４３６６に記載されるように製造した。）をＴＨＦ（９ｍＬ）中に溶解した、−７８℃に冷却した溶液に、ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ；２．２ｍＬ；４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔに到達させ、ｒｔにて２４ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を注意深く添加し、反応混合物を２０ｍｉｎ撹拌し、濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）の間で分画した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固した後、表題化合物を無色のオイル（０．４２９ｇ；収率９６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．６６−７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４５（ｍ、６Ｈ）；３．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、６．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．８０−３．８３（ｍ、１Ｈ）；３．７０−３．７８（ｍ、２Ｈ）；１．７４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．２４−１．３３（ｍ、１Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）；０．７９−０．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５８．９５［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２７Ｏ_２ＦＳｉ）；ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ。

【0323】

ＡＵ．ｉｉ． （（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−２−フルオロシクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
中間体ＡＵ．ｉ（２．０４ｇ；５．７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造ＡＥ、工程ＡＥ．ｉｉｉ（収率８３％）、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉ（収率１７％）及び製造ＡＥ、工程ＡＥ．ｖ（収率９９％）と同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル（０．３５１ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．６６−７．７０（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４５（ｍ、６Ｈ）；３．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、５．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、８．０、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．５６−１．６４（ｍ、１Ｈ）；１．１４−１．２０（ｍ、１Ｈ）；１．０６（ｓ、９Ｈ）；０．９８−１．０４（ｍ、１Ｈ）。

【0324】

製造ＡＶ： ３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン：
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（１ｇ；１２ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｇと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（０．７４６ｇ；収率５６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３．４５（ｓ、２Ｈ）；２．３３（ｓ、６Ｈ）。

【0325】

製造ＡＷ： ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヨードエチニル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート（０．９５２ｇ；４．５５ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｇと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（１．５１ｇ；収率９９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３．６２−３．７４（ｍ、２Ｈ）；３．１４−３．２３（ｍ、２Ｈ）；２．７０−２．７８（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．８０（ｍ、２Ｈ）；１．５５−１．６３（ｍ、２Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５．８５［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１２Ｈ_１８ＮＯ_２Ｉ）；ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ。

【0326】

製造ＡＸ： （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル アセテート：
ＡＸ．ｉ． （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル アセテート：
中間体ＡＵ．ｉ（２．１２ｇ；５．９１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造ＡＰ、工程ＡＰ．ｉと同様に進めて、粗生成物を黄色のオイル（２．３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．６６−７．７１（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４５（ｍ、６Ｈ）；４．２７−４．３５（ｍ、２Ｈ）；３．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、５．８、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、８．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．１１（ｓ、３Ｈ）；１．３１−１．４０（ｍ、１Ｈ）；１．０６（ｓ、９Ｈ）；０．８０−０．９４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．９８［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１２Ｈ_１８ＮＯ_２）；ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ。

【0327】

ＡＸ．ｉｉ． （（１Ｒ，２Ｒ）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル アセテート：
中間体ＡＸ．ｉ（２．１６ｇ；５．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；７ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題アルコールを黄色のオイル（０．７２６ｇ；収率８３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：４．２７−４．４１（ｍ、２Ｈ）；３．９４（ｍ、１Ｈ）；３．６４（ｍ、１Ｈ）；２．１３（ｓ、３Ｈ）；１．５１（ｍ、１Ｈ）；１．４１（ｍ、１Ｈ）；０．９８−１．０６（ｍ、２Ｈ）。

【0328】

ＡＸ．ｉｉｉ． （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル アセテート：
中間体ＡＸ．ｉｉ（０．７２５ｇ；４．４６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造ＡＥ、工程ＡＥ．ｉｉｉ（収率１００％）、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉ（収率５２％）及び製造ＡＥ、工程ＡＥ．ｖ（収率５７％）と同様に進めて、表題化合物を無色のオイル（０．３５１ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：６．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．３２−４．３８（ｍ、２Ｈ）；２．１４（ｓ、３Ｈ）；１．９０−１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．２２−１．３５（ｍ、２Ｈ）。

【0329】

製造ＡＹ： ２−ヒドロキシ−１−（４−（ヨードエチニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン：
ＡＹ．ｉ． １−（４−エチニルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン：
４−エチニルピペリジン 塩酸塩（０．７２０ｇ；４．９４ｍｍｏｌ；市販）をＭｅＣＮ（９．５ｍＬ）及びＤＭＦ（４．５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（３ｍＬ；２１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１７ｇ；５．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．９３５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及びグリコール酸（０．４２５ｇ；５．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて２０ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を水（１５ｍＬ）及びＥＡ（１５ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、水層をＥＡ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．５６９ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．４４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．０５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．４７（ｍ、１Ｈ）；３．０５−３．１８（ｍ、２Ｈ）；２．９５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；１．６６−１．８１（ｍ、２Ｈ）；１．３１−１．５３（ｍ、２Ｈ）。

【0330】

ＡＹ．ｉｉ． ２−ヒドロキシ−１−（４−（ヨードエチニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン：
中間体ＡＹ．ｉ（０．２５５ｇ；１．５２ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｇと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（０．４００ｇ；収率９０％）として得た。ＭＳ
１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３．８４［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_９Ｈ_１２ＮＯ_２Ｉ）；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。

【0331】

製造ＡＺ： ３−（３−ヨードプロパ−２−イン−１−イル）オキセタン−３−オール：
ＺｎＢｒ_２（１．０８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びＭｇチューニング（ｔｕｎｉｎｇ）（５．８５ｇ）を入れたフラスコを、真空下、撹拌しながら、１５０℃にて２ｈ加熱し、次いでｒｔに冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（９０ｍＬ）及び数滴の１，２−ジブロモエタンを添加した。次いで、Ｅｔ_２Ｏ（７０ｍＬ）中の臭化プロパルギル（９ｍＬ；１１８．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を同じ温度で１ｈ攪拌した。別のフラスコに、３−オキセタノン（３．１５ｇ；４３．７１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４２０ｍＬ）を導入した。目盛り付き付加漏斗にカニュレーションしたＧｒｉｇｎａｒｄ試薬溶液（１２７ｍＬ；６５．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を同じ温度で１ｈ攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液及びＨｅｘ（１００ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、水層をＨｅｘ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗製中間体（４．３３ｇ；３８．６３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｇと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（３．０１ｇ；収率３３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：４．５１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．６６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；２．９８（ｓ、２Ｈ）；２．５５（ｓ、１Ｈ）。

【0332】

製造ＢＡ： ２−ヒドロキシ−１−（３−（ヨードエチニル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン：
ＢＡ．ｉ． ３−エチニルアゼチジン 塩酸塩：
ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．３４ｇ；７．３７ｍｍｏｌ）をＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（１９ｍＬ）中に溶解したものをｒｔにて１．５ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、表題化合物を白色の固体（０．８６５ｇ；定量的収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１０．０９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．８０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．１３−４．２８（ｍ、４Ｈ）；３．７７（ｍ、１Ｈ）；２．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。

【0333】

ＢＡ．ｉｉ． ２−ヒドロキシ−１−（３−（ヨードエチニル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン：
中間体ＢＡ．ｉ（０．８６５ｇ；７．３７ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造ＡＹと同様に進めて、表題化合物を茶色の固体（０．１４２ｇ；収率３１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：４．２６−４．３８（ｍ、２Ｈ）；４．０７−４．１８（ｍ、２Ｈ）；３．９７−４．０６（ｍ、２Ｈ）；３．６７（ｍ、１Ｈ）；３．０２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６５．８６［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_７Ｈ_８ＮＯ_２Ｉ）；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。

【0334】

製造ＢＢ： ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヨード−２−メチルペンタ−４−イン−２−イル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）カーバメート（０．５１ｇ；２．５７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造ＡＧ、工程ＡＧ．ｉｉ（収率９３％）及び製造Ｇ（収率９６％）と同様に進めて、表題化合物を粗製の黄色がかったオイル（０．７４ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：４．５９（ｓ、１Ｈ）；２．８０（ｓ、２Ｈ）；１．４８（ｓ、９Ｈ）；１．３５（ｓ、６Ｈ）。

【0335】

製造ＢＣ： ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（ヨードエチニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−エチニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カ
ーバメート（１．１４ｇ；４．２９ｍｍｏｌ、ＷＯ０３／０５１７９７に記載されるように製造した。）を出発物質として、製造Ｇと同様に進めて、表題化合物を粗製の黄色がかったオイル（１．５６ｇ；収率９３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：６．７０（ｍ、１Ｈ）；３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．７４−３．７６（ｍ、２Ｈ）；３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．１５（ｍ、１Ｈ）；３．０３（ｍ、１Ｈ）；２．８０（ｍ、１Ｈ）；１．６８−１．８０（ｍ、２Ｈ）；１．３８−１．５０（ｍ、２Ｈ）；１．３７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９２．８７［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_３Ｉ）；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。

【0336】

製造ＢＤ： ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）カーバメート：
ＢＤ．ｉ． Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−エチニルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）カーバメート：
中間体ＢＡ．ｉ（０．４０６ｇ；３．４５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（０．６４１ｇ；３．６６ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造ＡＹ、工程ＡＹ．ｉと同様に進めて、表題化合物を黄色がかったオイルとして得たが、これは自然に結晶化した（０．５３５ｇ；収率６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．２４（ｓ、１Ｈ）；４．３６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．２９（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．１３（ｍ、１Ｈ）；４．０５（ｄｄ、Ｊ＝６．４、９．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７１−３．７５（ｍ、２Ｈ）；３．４５（ｍ、１Ｈ）；２．３３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３９．１３［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３）；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。

【0337】

ＢＤ．ｉｉ． Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）カーバメート：
中間体ＢＤ．ｉ（０．２０６ｇ；０．８７ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（０．１８５ｇ；１．０４ｍｍｏｌ）をアセトン（３．４ｍＬ）中に溶解した、撹拌した溶液に、ＡｇＮＯ_３（０．１５ｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した。ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗製物（０．４４ｇ）をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．２１４ｇ；収率７８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．２４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．３４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．２７（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．１４（ｍ、１Ｈ）；４．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．３、９．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．４７（ｍ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１８．８９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３Ｂｒ）；ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ。

【0338】

製造ＢＥ： ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（ヨードエチニル）アゼチジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート：
ＢＥ．ｉ． Ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−エチニルアゼチジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート：
中間体ＢＡ．ｉ（０．２３５ｇ；２ｍｍｏｌ）及び２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（０．４２９ｇ；２．１１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造ＡＹ、工程ＡＹ．ｉと同様に進めて、表題化合物を白色の固体（０．２９ｇ；収率５４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：４．９３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．９４−４．６０（ｍ、４Ｈ）；３．３２−３．４０（ｍ、１Ｈ）；２．２９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．５８（ｓ、３Ｈ）；１．４０−１．５２（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６７．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３）；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。

【0339】

ＢＥ．ｉｉ． Ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（ヨードエチニル）アゼチジン−１−イ
ル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート：
中間体ＢＥ．ｉ（０．２８８ｇ；１．０５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｇと同様に進めて、表題化合物を白色の固体（０．３６７ｇ；収率８８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：４．８４−５．０１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．９４−４．５５（ｍ、４Ｈ）；３．４６−３．５３（ｍ、１Ｈ）；１．４０−１．５１（ｍ、１５Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９２．７［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_３Ｉ）；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。

【0340】

参照実施例：
参照実施例１： （ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−｛５−［４−（３−モルフォリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−インダゾール−２−イル｝−ブタンアミド ギ酸塩：
製造Ａの化合物（０．０８８ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）及び４−［３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プロピル］モルフォリン（０．０６８ｇ；０．１９ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ及び１．ｉｉ（Ｓｕｚｕｋｉカップリング：収率３３％；ＰＰＴＳ／ＭｅＯＨの代わりにＴＦＡ水溶液（５０％、０．５ｍＬ）を用いた脱保護：収率３９％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、生成色のフォーム（０．０１３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．６１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４１（ｓ、１Ｈ）；７．８６（ｓ、１Ｈ）；７．５８−７．６７（ｍ、３Ｈ）；７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．４８−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．２９−４．４０（ｍ、１Ｈ）；４．０６−４．１３（ｍ、２Ｈ）；３．９４−４．０３（ｍ、２Ｈ）；３．５７−３．６９（ｍ、２Ｈ）；３．３５−３．５２（ｍ、４Ｈ）；３．０５−３．１７（重複ｍ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；２．０８−２．１９（ｍ、２Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３１．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_８Ｓ）；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。

【0341】

参照実施例２： （ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−｛５−［４−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−インダゾール−２−イル｝−ブタンアミドギ酸塩：
製造Ａの化合物（０．０８７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び４−［２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］モルフォリン（０．０６４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ及び１．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、生成色のフォーム（０．０２５ｇ；Ｓｕｚｕｋｉカップリング：収率３５％；ＰＰＴＳ／ＭｅＯＨの代わりにＴＦＡ水溶液（５０％、０．５ｍＬ）を用いた脱保護：収率７７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．９６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４２（ｓ、１Ｈ）；７．８７（ｓ、１Ｈ）；７．６２−７．６８（ｍ、３Ｈ）；７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．４８−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．２９−４．４０（ｍ、３Ｈ）；３．３３−３．７７（ｍ、８Ｈ）；３．０５−３．１７（重複ｍ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１７．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_８Ｓ）；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。

【0342】

参照実施例３： （ＲＳ）−４−｛５−［２−フルオロ−４−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミドギ酸塩：
製造Ａの化合物（０．０９７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び４−［２−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−モルフォリン（０．０７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ及び１．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、生成色のフォーム（０．０２５ｇ；Ｓｕｚｕｋｉカップリング：収率６３％；ＰＰＴＳ／ＭｅＯＨの代わりにＴＦＡ水溶液（５０％、０．５ｍＬ）を用いた脱保護：収率４２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．９６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４２（ｓ、１Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３−７．３８（ｍ、１Ｈ）；６．９１−７．０６（ｍ、２Ｈ）；４．４８−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３１−４．４５（ｍ、３Ｈ）；３．３５−３．８２（ｍ、８Ｈ）；３．０６−３．１８（重複ｍ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４５（重複ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３５．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_８ＦＳ）；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。

【0343】

参照実施例４： （ＲＳ）−４−（５−ブタ−２−イニルオキシ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
ＲＥ４．ｉ． Ｒａｃ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−オール：
１Ｈ−インダゾール−５−オール（２．０ｇ；市販）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４ｍＬ）及びＭｓＯＨ（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＳＯ_４水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、表題化合物を依然として未知の化合物が混入した、純粋でない赤みがかったオイル（２．７４ｇ、収率８４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：９．１１（ｓ、１Ｈ）；８．１５（ｓ、１Ｈ）；７．４２−７．４６（ｍ、１Ｈ）；６．７８−６．８７（ｍ、２Ｈ）；５．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．８９−３．９７（ｍ、１Ｈ）；３．６１−３．７４（ｍ、１Ｈ）；１．８６−２．０４（ｍ、２Ｈ）；１．６３−１．８０（ｍ、２Ｈ）；１．５０−１．６０（ｍ、２Ｈ）。

【0344】

ＲＥ４．ｉｉ． （ＲＳ）−５−ブタ−２−イニルオキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール及び（ＲＳ）−５−ブタ−２−イニルオキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール：
中間体ＲＥ４．ｉ（２．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−ブチン（１．１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）中に懸濁したものを、一晩還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（１．９５ｇ、収率５７％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２）；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。

【0345】

ＲＥ４．ｉｉｉ． ５−ブタ−２−イニルオキシ−１Ｈ−インダゾール：
中間体ＲＥ４．ｉｉ（１．９５ｇ）をＤＣＭ（５６ｍＬ）及びＴＦＡ（１４ｍＬ）中に溶解したものをｒｔにて２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ中に取り、（ｐＨを７に調整するために）飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を茶色のオイル（２．２０ｇ）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８７．３［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１１Ｈ
_１０Ｎ_２Ｏ）；ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ。

【0346】

ＲＥ４．ｉｖ． ２−（５−ブタ−２−イニルオキシ−インダゾール−１−イル）−エタノール：
中間体ＲＥ４．ｉｉｉ（２．２５ｇ）及び炭酸エチレン（２．１３ｇ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉ、変法Ｉと同様に進めて、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、表題化合物を、１−インダゾール位置異性体との１−１混合物の状態で得た（茶色のオイル；１．１１ｇ；収率４０％）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３１．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２）；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ及び０．６９ｍｉｎ（２種の位置異性体）。

【0347】

ＲＥ４．ｖ． メタンスルホン酸 ２−（５−ブタ−２−イニルオキシ−インダゾール−２−イル）−エチルエステル：
中間体ＲＥ４．ｉｖ（１．１１ｇ）及びＭｓＣｌ（０．４９ｍＬ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉｉと同様に進めて、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、表題化合物を、いくらかの１−インダゾール誘導体との混合物の状態で得た（黄色のオイル；０．３７ｇ；収率２５％）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０８．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。

【0348】

ＲＥ４．ｖｉ． ５−ブタ−２−イニルオキシ−２−（２−ヨード−エチル）−２Ｈ−インダゾール：
中間体ＲＥ４．ｖ（０．３７ｇ）及びＮａＩ（０．３２ｇ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉｉｉと同様に進めて、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、表題化合物を、いくらかの１−インダゾール誘導体との混合物の状態で得た（黄色のオイル；０．２４ｇ；収率５８％）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４０．８［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_２ＯＩ）；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。

【0349】

ＲＥ４．ｖｉｉ． （ＲＳ）−４−（５−ブタ−２−イニルオキシ−インダゾール−２−イル）−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタン酸 エチルエステル：
中間体ＲＥ４．ｖｉ（０．２４ｇ）及び２−（メチルスルフォニル）−プロパン酸 エチルエステル（０．１４ｇ；市販）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｖと同様に進めて、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、表題化合物を、いくらかの１−インダゾール誘導体との混合物の状態で得た（黄色のオイル；０．１３７ｇ；収率５０％）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９３．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。

【0350】

ＲＥ４．ｖｉｉｉ． （ＲＳ）−４−（５−ブタ−２−イニルオキシ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
中間体ＲＥ４．ｖｉｉ（０．１３７ｇ）を出発物質として、順次、製造Ａ、工程Ａ．ｖｉ（収率３５％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率６２％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、無色の固体（０．０３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．２３（ｓ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．０４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６７−４．７１（ｍ、２Ｈ）；４．４０−４．５２（ｍ、１Ｈ）；４．２２−４．３３（ｍ、１Ｈ）；３．０４（ｓ、３Ｈ）；２．７４−２．８５（ｍ、１Ｈ）；２．３０−２．４０（ｍ、１Ｈ）；１．８２（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）；１．４８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。

【0351】

参照実施例５： （ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−（５−フェネチル−インダゾール−２−イル）−ブタンアミド：
ＲＥ５．ｉ． （ＲＳ）−（Ｅ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−５−（５−スチリル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．１０７ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及びトランス−２−フェニルビニルボロン酸（０．０３５ｇ；市販）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、白色のフォーム（０．０８６ｇ、収率８５％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。

【0352】

ＲＥ５．ｉｉ． （ＲＳ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−５−（５−フェネチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体ＲＥ５．ｉ（０．１０２ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３０ｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁したものを、水素雰囲気下でｒｔにて１４ｈ撹拌した。触媒をろ過し、ＥＡ（２ｘ）で十分に洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を灰色の粘性物（０．０９５ｇ；収率９３％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。

【0353】

ＲＥ５．ｉｉｉ． （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−（５−フェネチル−インダゾール−２−イル）−ブタンアミド：
中間体ＲＥ５．ｉｉ（０．０９５ｇ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、無色の固体（０．０３１ｇ、収率４１％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。

【0354】

参照実施例６： （ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（４−オキサゾール−２−イル−フェニル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミドギ酸塩：
製造Ａの化合物（０．０９０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾール（０．０５５ｇ；０．２１ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ及び１．ｉｉ（Ｓｕｚｕｋｉカップリング：収率３２％；脱保護：収率２７％）と同様に進めて、表題化合物を生成色の固体（０．００９ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）；８．００−８．１１（ｍ、３Ｈ）；７．８１−７．８８（ｍ、２Ｈ）；７．６０−７．７３（ｍ、２Ｈ）；７．３８（ｓ、１Ｈ）；４．４８−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．３０−４．４４（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ。

【0355】

参照実施例７： （ＲＳ）−４−（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．０９０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（０．０４５ｇ；０．２６ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ及び１．ｉｉ（Ｓｕｚｕｋｉカップリング：収率４５％；脱保護：収率５１％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、生成色の固体（０．０１７ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０２
（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．４６（ｓ、１Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｍ、１Ｈ）；６．９９−７．２１（ｍ、３Ｈ）；４．４８−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．３０−４．４４（ｍ、１Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ。

【0356】

本発明の化合物の実施例：
実施例１： （Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
１．ｉ． （ＲＳ）−４−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２０３ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．６３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で１５ｍｉｎフラッシュした。製造Ａの化合物（１．４７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２１．１ｍＬ）及び水（８．６ｍＬ）中に溶解したものを添加した。混合物をｒｔにて５ｍｉｎ撹拌し、次いで、９０℃にて一晩加熱した。水（４０ｍＬ）及びＥＡ（４０ｍＬ）を添加した。２層を分離し、水層をＥＡ（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題生成物を白色のフォーム（１．１５ｇ、収率７２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（立体異性体の混合物）：１１．４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４５（ｓ、１Ｈ）；７．８０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．８３−６．９４（ｍ、２Ｈ）；４．８９−４．９７（ｍ、１Ｈ）；４．４８−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．３０−４．４５（ｍ、１Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．５１（ｍ、１Ｈ）；３．０９−３．１７（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；３．０４（ｓ、１．５Ｈ）；２．７７−２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．４６（重複ｍ、１Ｈ）；１．６４−１．７６（ｍ、２Ｈ）；１．４７−１．５７（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、１．５Ｈ）；１．４９（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_６ＦＳ）；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。

【0357】

１．ｉｉ． Ｒａｃ−４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
中間体１．ｉ（１．１５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２２．１ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＰＴＳ（０．３５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃にて一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をｒｔにて１．５ｈ撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄した。後者を分取用ＨＰＬＣ（方法２）で精製し、表題生成物を白色の固体（０．４２ｇ、収率４４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：９．２５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４３（ｓ、１Ｈ）；７．７７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．８３−６．９４（ｍ、２Ｈ）；４．４８−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．２９−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３８−２．４８（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。

【0358】

１．ｉｉｉ． （Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
変法Ｉ：
中間体１．ｉｉ（０．２６５ｇ）を、半分取キラルＨＰＬＣ法Ｃ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ−ＴＦＡ １−１−０．００２；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ；２１０ｎＭでのＵＶ検出）により分離した；分析用試料のそれぞれの保持時間（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）は、６．７及び８．７ｍｉｎであった。２番目に溶出する化合物として特定された表題の（Ｒ）−エナンチオマーをベージュ色の固体（０．０８９ｇ）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。

【0359】

変法ＩＩ：
製造Ｆの化合物（２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ａ、工程Ａ．ｖｉ（収率８２％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率９２％）と同様に進めて、脱保護工程の間に生成した固形物をろ過した後、表題化合物を白色の固体（１．３６ｇ）として得た。ＭＳデータは、変法Ｉについて得られたものと同等であった。変法Ｉに対して言及した分析用キラルＨＰＬＣ条件を用いて決定したｅ．ｅ．は＞９９％であった。

【0360】

実施例２： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−２−メチル−ブタンアミド：
２．ｉ． （ＲＳ）−２−メチルスルフォニル−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−２−メチル−ブタン酸 エチルエステル：
中間体Ａ．ｖ（０．１７１ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンゼン ボロン酸（０．１０１ｇ；０．６５ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉと同様に進めて、ＣＣ（溶出液：勾配を伴うＨｅｐｔ−ＥＡ混合物）による精製の後に、表題化合物を無色のオイル（０．１５６ｇ、収率８６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．３９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄｄ、Ｊ＝０．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｔｄ、Ｊ＝０．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．９、９．１Ｈｚ、１）；４．６３（ｍ、１Ｈ）；４．４７（ｍ、１Ｈ）；３．８８−４．０２（ｍ、２Ｈ）；３．１（ｓ、３Ｈ）；２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．４４（ｍ、１Ｈ）；１．５８（ｓ、３Ｈ）；１．１２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。

【0361】

２．ｉｉ． （ＲＳ）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体２．ｉ（０．１５７ｇ；０．３６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ混合物（２−２−１；５ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＯＨ（０．０５９ｇ；０．７９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水中に取り、分取用ＨＰＬＣ（方法２）により直接精製し、所望の生成物をベージュ色の固体（０．０５６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）として得た。後者は、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に取った。ＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ_２（０．０３４ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０５３ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ．Ｈ_２Ｏ（０．０３８ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に取った。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（溶出液：勾配を伴うＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物）で精製して、所望の生成物を無色のオイル（０．０８ｇ）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０２．１２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。

【0362】

２．ｉｉｉ． （ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−２−メチル−ブタンアミド：
中間体２．ｉｉ（０．０８ｇ；０．１５９ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体（０．０４１ｇ；収率６２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４１（ｓ、１Ｈ）；７．８６（ｓ、１Ｈ）；７．５６−７．６７（ｍ、３Ｈ）；７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．４７−４．５９（ｍ、１Ｈ）；４．２９−４．４４（ｍ、１Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．７９−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４０（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１８．０７［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。

【0363】

２．ｉｖ． （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−２−メチル−ブタンアミド：
中間体２．ｉｉｉ（０．０８ｇ）を、半分取キラルＨＰＬＣ法Ｄ（ＭｅＣＮ−ＥｔＯＨ−ＴＦＡ ３−１７−０．０２；流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ；２５７ｎＭでのＵＶ検出）により分離した；それぞれの保持時間（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）は、１１．２及び１３．３ｍｉｎであった。２番目に溶出する化合物として特定された表題の（Ｒ）−エナンチオマーをベージュ色の固体（０．０１７ｇ）として得た。ＭＳ２（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。

【0364】

実施例３： （Ｒ）−４−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
３．ｉ． （Ｒ）−４−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造Ｏの化合物（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルボロン酸（０．０２５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（溶出液：勾配を伴うＨｅｐｔ−ＥＡ混合物）による精製の後に、ベージュ色の粘性物（０．０８９ｇ；収率８４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．４８（ｓ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７−７．４８（ｍ、３Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．５９（ｍ、１Ｈ）；４．４２（ｍ、１Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；２．７４（ｍ、１Ｈ）；２．４３（ｍ、ＤＭＳＯと重複、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．３９（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ。

【0365】

３．ｉｉ． （Ｒ）−４−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタン酸：
ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（１．１ｍＬ）中に溶解した中間体３．ｉ（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、水（０．０４ｍＬ）を添加した。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。粗製残渣をＥｔ_２Ｏ（４ｍＬ）と２回共蒸発させ、表題の酸を生成色の固体（０．０８ｇ；定量的収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．５０（ｓ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０−７．５０（ｍ、３Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．３８−４．７０（ｍ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．１４（ｓ、３Ｈ）；２．６８−２．８６（ｍ、１Ｈ）；２．３９−２．５８（重複ｍ、１Ｈ）；１．５７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（Ｅ
ＳＩ、ｍ／ｚ）：４２１．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ。

【0366】

３．ｉｉｉ． （Ｒ）−４−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
中間体３．ｉｉ（０．０７２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２、工程ｉｉ（ＴＨＰＯ−ＮＨ_２及びＥＤＣを用いたカップリング反応のみ；収率１００％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率５６％）と同様に進めて、表題化合物を白色の固体（０．０４ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；９．２４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．４６（ｓ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９−７．４８（ｍ、３Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．４６−４．５７（ｍ、１Ｈ）；４．２６−４．３８（ｍ、１Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３３−２．４６（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_６ＦＳ）；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。

【0367】

実施例４： （Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
製造Ｃの化合物（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルボロン酸（０．０４９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例１、工程１．ｉ（収率６１％）、実施例２、工程２．ｉｉ（収率９０％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率８０％）と同様に進めて、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、表題化合物を白色の固体（０．０４３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；７．３８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．５０−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３０−４．４３（ｍ、１Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．８０−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４５（重複ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３６．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_６ＦＳ）；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。

【0368】

実施例５： （Ｒ）−４−［６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
５．ｉ． （ＲＳ）−５−（６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｂの化合物（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．１３７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ及び１．ｉｉ（Ｓｕｚｕｋｉカップリング：収率７０％、脱保護：収率４９％）と同様に進めて、表題化合物を白色のフォーム（０．０９５ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）；７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．８４−６．９５（ｍ、２Ｈ）；４．４８−４．５９（ｍ、１Ｈ）；４．２８−４．３９（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７７−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５４．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５Ｆ_２Ｓ）；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。

【0369】

５．ｉｉ． （Ｒ）−４−［６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
中間体５．ｉ（０．０９５ｇ）を、半分取キラルＨＰＬＣ法Ｃ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ−ＴＦＡ １−１−０．００２；流速：２３ｍＬ／ｍｉｎ；２１０ｎＭでのＵＶ検出）により分離した；それぞれの保持時間（流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ）は、４．４及び６．９ｍｉｎであった。２番目に溶出する化合物として特定された表題の（Ｒ）−エナンチオマーを白色の固体（０．０３１ｇ）として得た。ＭＳ２（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５Ｆ_２Ｓ）；ｔＲ＝０．９ｍｉｎ。

【0370】

実施例６： （Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
製造Ｃの化合物（０．１６ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロ−４−メトキシ）フェニルボロン酸（０．０８５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例１、工程１．ｉ（収率６６％）、実施例２、工程２．ｉｉ（収率９６％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率７４％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０６９ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｓ、１Ｈ）；８．６５（ｓ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８−７．２４（ｍ、１Ｈ）；６．８５−６．９５（ｍ、２Ｈ）；４．５０−４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．３１−４．４３（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．７９−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４５（重複ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５４．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５Ｆ_２Ｓ）；ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ。

【0371】

実施例７： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（４−モルフォリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド フォルメート（ｆｏｒｍａｔｅ）：
７．ｉ． （Ｒ）−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（４−モルフォリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−［（ＲＳ）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）オキシ］−ブタンアミド：
ＣｕＩ（０．０１ｇ；０．０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、製造Ｈの化合物（０．１ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）及び４−（４−エチニルベンジル）モルフォリン（０．０５ｇ；０．２３ｍｍｏｌ；ＷＯ２００８／１５４６４２に記載されるように製造した。）を、二口丸フラスコ内に導入した。雰囲気を窒素で３０ｍｉｎフラッシュし、次いで、脱気ＴＨＦ（１．３ｍＬ）及び脱気ＴＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、窒素雰囲気下で、５０℃にて４５ｍｉｎ撹拌した。濃縮乾固した後、残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＋ＮＨ_４ＯＨ勾配）で精製して、表題化合物を、若干量のビス−アルキン残渣が混入した黄色のフォーム（０．１ｇ；収率９１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（異性体の混合物）：１１．３９−１１．４８（ｍ、１Ｈ）；８．４５−８．４９（ｍ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７−７．５４（ｍ、２Ｈ）；７．３２−７．３９（ｍ、３Ｈ）；４．９２−５．００（ｍ、１Ｈ）；４．５１−４．６４（ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．４７（ｍ、１Ｈ）；３．９８−４．１８（ｍ、１Ｈ）；３．４４−３．６５（重複ｍ、５Ｈ）；３．４９（ｓ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．７７−２．９５（ｍ、１Ｈ）；２．３０−２．５９（重複ｍ、５Ｈ）；１．６５−１．７４（ｍ、３Ｈ）；１．５５（ｓ、１．５Ｈ）；１．４９−１．５９（重複ｍ、３Ｈ）；１．５３（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_３１Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。

【0372】

７．ｉｉ． （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（４−モルフォリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド フォルメ−ト：
中間体７．ｉ（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかったフォーム（０．０８５ｇ；収率９２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．９４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；７．５９−７．６５（ｍ、３Ｈ）；７．４７−７．５５（ｍ、２Ｈ）；７．３２（ｍ、１Ｈ）；４．５５（ｍ、１Ｈ）；４．２６−４．４２（ｍ、２Ｈ）；３．８４−４．０８（ｍ、２Ｈ）；３．０５−３．６８（多重ｍ、５Ｈ）；３．１５（ｓ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；２．４６（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。

【0373】

実施例８： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１０３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（０．０４３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ及び１．ｉｉ（Ｓｕｚｕｋｉカップリング：収率４１％；脱保護：収率１１％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色のフォーム（０．０１１ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．４７（ｓ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；４．４９−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．２９−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_５Ｆ_３Ｓ）；ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。

【0374】

実施例９： （Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及び製造Ｄの化合物（０．０６２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ及び１．ｉｉ（Ｓｕｚｕｋｉカップリング：収率５９％；脱保護：収率５１％）と同様に進めて、表題化合物を、ジエチルエーテル中での粉砕による精製の後に、白色の固体（０．０２４ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．４７（ｓ、１Ｈ）；７．８３（ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１３−７．２３（ｍ、２Ｈ）；４．４８−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．３０−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５２．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_４ＦＳ_２）；ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。

【0375】

実施例１０： （Ｒ）−４−｛５−［４−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド トルエン−４−スルホネート：
製造Ｌの化合物（０．０７２ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｊの化合物（０．０８１ｇ；０．２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率６９％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率４４％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０４ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ δ： ９．２４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｓ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；７．６１（ｍ、５Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．７６−４．８５（ｍ、４Ｈ）；４．５５（ｍ、１Ｈ）；４．３４（ｍ、１Ｈ）；３．２５（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）；２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．４８（ｍ、ＤＭＳＯと重複、１Ｈ）；２．２６（ｓ、３Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。

【0376】

実施例１１： （Ｒ）−４−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
１１．ｉ． （Ｒ）−４−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−２−メチルスルフォニル−２−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ブタンアミド：
製造Ｉの化合物（０．１０３ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及び［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸（０．０３８ｇ；市販）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉと同様に進めて、表題化合物を黄色がかったオイル（０．０９５ｇ；収率９４％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_４ＳＳｉ）；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。

【0377】

１１．ｉｉ． （Ｒ）−４−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：中間体１１．ｉ（０．０９５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液を、ＢＦ_３．ＯＥｔ_２（０．２０５ｍＬ）で処理し、混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取用ＨＰＬＣ（方法２）で精製して、表題化合物を生成色の固体（０．０３３ｇ；収率４５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．３６（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｓ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７−７．５３（ｍ、３Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）；４．４５−４．５７（ｍ、１Ｈ）；４．３８−４．２７（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．９１（ｓ、６Ｈ）；２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３１．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。

【0378】

実施例１２： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド：
中間体Ｈ．ｉ（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．０７７ｇ；０．２８ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、実施例１、工程１．ｉ（収率７６％）、製造Ａ、工程Ａ．ｖｉ（収率７８％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率８２％）と同様に進めて、表題化合物を生成色の固体（０．０５２ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．４７（ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｓ、２Ｈ）；８．０１−８．０９（ｍ、３Ｈ）；７．８５−７．８９（ｍ、２Ｈ）；７．６７−７．７１（ｍ、１Ｈ）；７．５８−７．６３（ｍ、１Ｈ）；４．４８−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．２９−４．４０（ｍ、
１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。

【0379】

実施例１３： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−ヒドロキシチエタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
１３．ｉ． （Ｒ）−４−（５−（（３−ヒドロキシチエタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１０３ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）及び製造Ｓの化合物（０．０６３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色の粘性物（０．１２３ｇ；収率９４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（立体異性体の混合物）：１１．３８−１１．４４（ｍ、１Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；７．６１−７．６８（ｍ、１Ｈ）；７．２９−７．３７（ｍ、１Ｈ）；６．８０（ｓ、１Ｈ）；４．９１−４．９８（ｍ、１Ｈ）；４．５−４．６４（ｍ、１Ｈ）；４．３３−４．４８（ｍ、１Ｈ）；３．９９−４．１６（ｍ、１Ｈ）；３．４４−３．５７（ｍ、３Ｈ）；３．３８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；２．７８−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；１．６３−１．７４（ｍ、３Ｈ）；１．４８−１．６０（重複ｍ、３Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；１．５２（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３２．００［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_２）；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。

【0380】

１３．ｉｉ． （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−ヒドロキシチエタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体１３．ｉ（０．１２３ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を水（０．４２ｍＬ）及びＴＦＡ（０．６８ｍＬ）中に溶解したものをｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）で精製して、表題化合物を生成色の固体（０．０１２ｇ；収率１１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０２（ｓ、１Ｈ）；９．２５（ｓ、１Ｈ）；８．５４（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．８０（ｓ、１Ｈ）；４．５０−４．６３（ｍ、１Ｈ）；４．３０−４．４３（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．３８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．７９−２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４８．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_２）；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。

【0381】

実施例１４： （Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
２−（４−エチニルフェニル）プロパン−２−オール（０．０２８ｇ；０．１７ｍｍｏｌ；ＷＯ２００６／０９９９７２に記載されるように製造した。）及び製造Ｋの化合物（０．０８６ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率６４％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率３５％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、オレンジ色の固体（０．０１６ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．７４（ｓ、１Ｈ）；７．４５−７．５６（ｍ、５Ｈ）；７．２９−７
．３８（ｍ、１Ｈ）；５．１０（ｓ、１Ｈ）；４．５２−４．６５（ｍ、１Ｈ）；４．３３−４．４４（ｓ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．８２−２．９４（ｍ、１Ｈ）；２．４０−２．６０（重複ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）；１．４４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８８．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。

【0382】

実施例１５： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
１５．ｉ． ４−（ヨードエチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．１７ｇ；９．３３ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｇと同様に進めて、表題のヨージドをＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色がかった固体（１．５７ｇ、収率６７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：５．６４（ｓ、１Ｈ）；３．６４−３．７４（ｍ、２Ｈ）；３．４０−３．５１（ｍ、２Ｈ）；１．６８−１．７９（ｍ、２Ｈ）；１．５１−１．６２（ｍ、２Ｈ）。

【0383】

１５．ｉｉ． （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１００ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）及び中間体１５．ｉ（０．０７８ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉ（収率７４％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率６２％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、オレンジ色の固体（０．０４８ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０２（ｓ、１Ｈ）；９．２５（ｓ、１Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．８６−５．９１（ｍ、１Ｈ）；４．５０−４．６３（ｍ、１Ｈ）；４．２９−４．４２（ｍ、１Ｈ）；３．６９−３．８２（ｍ、２Ｈ）；３．４６−３．５７（ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；１．７９−１．９０（ｍ、２Ｈ）；１．６１−１．７４（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。

【0384】

実施例１６： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｔの化合物（０．０３２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び製造Ｈの化合物（０．０９７ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率６９％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率４４％）と同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（０．０４８ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ δ：１１．０３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｓ、１Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）；７．９７（ｓ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．２９−７．３６（ｍ、３Ｈ）；４．６６−４．７５（ｍ、１Ｈ）；４．４９−４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．２９−４．４２（ｍ、１Ｈ）；３．５６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．８０−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．５７（重複ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）；０．８４−０．９３（ｍ、２Ｈ）；０．７３−０．８２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。

【0385】

実施例１７： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−
［５−（（Ｅ）−スチリル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド：
１７．ｉ． （ＲＳ）−（Ｅ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−５−（５−スチリル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１０７ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及びトランス−２−フェニルビニルボロン酸（０．０３５ｇ；市販）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、白色のフォーム（０．０８６ｇ、収率８５％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。

【0386】

１７．ｉｉ． （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（（Ｅ）−スチリル）−インダゾール−２−イル］−ブタンアミド：
中間体１７．ｉ（０．０８６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉ１と同様に進めて、表題化合物を、ＭｅＣＮを用いた、次いでジエチルエーテルを用いた粉砕による精製の後に、白色の固体（０．０１８ｇ；収率２５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．９６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４２（ｓ、１Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３−７．３８（ｍ、１Ｈ）；６．９１−７．０６（ｍ、２Ｈ）；４．４８−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３１−４．４５（ｍ、３Ｈ）；３．３５−３．８２（ｍ、８Ｈ）；３．０６−３．１８（重複ｍ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４５（重複ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。

【0387】

実施例１８： （Ｒ）−４−｛４−フルオロ−５−［４−（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ブタ−１，３−ジイニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
１８．ｉ． ４−（４−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−メチルスルフォニル−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｋの化合物（０．５２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物をオレンジ色の固体（０．５ｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ_５ＦＳＳｉ）；ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ。

【0388】

１８．ｉｉ． （Ｒ）−４−（５−エチニル−４−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−メチルスルフォニル−２−メチル−Ｎ−［（ＲＳ）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）オキシ］−ブタンアミド：
中間体１８．ｉ（０．５ｇ；０．９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）中に溶解したものをＫ_２ＣＯ_３（０．２４０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒｔにて４５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）を添加した。２層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で２回、次いで、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ
９−１（２ｘ１５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせたものを塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、所望の生成物を黄色がかった固体（０．２６０ｇ；収率６２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（ジアステレオマーの混合物）：１１．４０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．７０（ｓ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．８８−４．９７（ｍ、１Ｈ）；４．５２−４．６４（ｍ、１Ｈ）；４．３５−４．４９（重複ｍ、１Ｈ）；４．３８（ｓ、１Ｈ）；３．９６−４．１４（ｍ、１Ｈ）；３．４
５−３．５６（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；２．７９−２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；１．６２−１．７２（ｍ、３Ｈ）；１．４８−１．６０（重複ｍ、３Ｈ）；１．５３（ｓ、１．５Ｈ）；１．５２（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３８．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。

【0389】

１８．ｉｉｉ． （Ｒ）−４−（５−｛４−［（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロプロピル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−４−フルオロ−インダゾール−２−イル）−２−メチルスルフォニル−２−メチル−Ｎ−［（ＲＳ）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）オキシ］−ブタンアミド：
中間体１８．ｉｉ（０．１３０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び製造Ｐの化合物（０．１３５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（勾配ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、茶色がかった粘性物（０．１６７ｇ、収率８７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（ジアステレオマーの混合物）：１１．３７−１１．４４（ｍ、１Ｈ）；８．６９−８．８１（ｍ、１Ｈ）；７．４４−７．６８（ｍ、１Ｈ）；７．２２−７．４２（ｍ、１Ｈ）；４．８６−４．９７（ｍ、１Ｈ）；４．５１−４．６７（ｍ、１Ｈ）；４．３３−４．５０（ｍ、１Ｈ）；３．９７−４．１６（ｍ、１Ｈ）；３．４３−３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．２４−３．３１（重複ｍ、２Ｈ）；３．０１−３．０９（ｍ、３Ｈ）；２．８１−２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．５３（重複ｍ、１Ｈ）；１．４１−１．７３（ｍ、１２Ｈ）；０．９４−１．０３（ｍ、１Ｈ）；０．７６−０．９３（ｍ、９Ｈ）；０．００−０．１０（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６４６．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_３２Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_６ＦＳＳｉ）；ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ。

【0390】

１８．ｉｖ． （Ｒ）−４−｛４−フルオロ−５−［４−（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ブタ−１，３−ジイニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
中間体１８．ｉｉｉ（０．１６８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を水（０．９１ｍＬ）及びＴＦＡ（０．９１ｍＬ）中に溶解したものをｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）で精製して、表題化合物を茶色の固体（０．０２２ｇ、収率１９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（ジアステレオマーの混合物）：１１．０１（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．７４（ｓ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２２−７．３１（ｍ、１Ｈ）；４．４９−４．６３（ｍ、１Ｈ）；４．３１−４．４４（ｍ、１Ｈ）；３．２０−３．４７（ｍ、３Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８０−２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．３２−２．５８（重複ｍ、１Ｈ）；１．３９−１．５６（重複ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；０．８４−０．９９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４８．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。

【0391】

実施例１９： （Ｒ）−４−［５−（４−アミノ−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
１９．ｉ． （Ｒ）−４−（５−ヨード−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ブタンアミド：
４−エチニルアニリン（０．０３９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ；市販）及び製造Ｉの化合物（０．１５３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉと同様に進めて、表題のアルキンをＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、茶色のオイル（０．１４４ｇ；収率９７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．３（ｓ、１Ｈ）；８．４６（ｓ、１Ｈ）；７．８６（ｓ、１Ｈ）；７．６０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ
、２Ｈ）；６．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；５．５４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；４．４９−４．６４（ｍ、１Ｈ）；４．３１−４．４５（ｍ、１Ｈ）；３．８０−３．８６（ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８１−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３３−２．４７（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）；０．９１−０．９９（ｍ、２Ｈ）；０．０３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２７．２［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４ＳＳｉ）；ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ。

【0392】

１９．ｉｉ． （Ｒ）−４−［５−（４−アミノ−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２ メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：中間体１９．ｉ（０．１４４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液を、ＢＦ_３．ＯＥｔ_２（０．３１ｍＬ）で処理し、混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取用ＨＰＬＣ（方法２）で精製して、表題化合物をベージュ色の固体（０．０６３ｇ、収率５４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：９．３２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４１（ｓ、１Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）；７．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；６．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；５．４８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；４．４７−４．５９（ｍ、１Ｈ）；４．２６−４．３８（ｍ、３Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７７−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３２−２．４４（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ。

【0393】

実施例２０： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
２０．ｉ． ３−（４−ヨードフェニル）オキセタン−３−オール：
１，４−ジヨードベンゼン（０．８００ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解したものを、ＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中１．６８Ｍ；２．２３ｍＬ）で−７８℃にて処理した。この温度で３０ｍｉｎ攪拌した後、この溶液を、３−オキセタノン（０．２４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁したもので処理した。反応混合物をｒｔに到達させ、一晩さらに撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＳＯ_４水溶液（４ｍＬ）で処理し、水及びＥＡで希釈した。水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題のアルコールを無色の固体（０．２ｇ；収率５５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．３９（ｓ、１Ｈ）；４．７３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【0394】

２０．ｉｉ． ３−（４−エチニルフェニル）オキセタン−３−オール：
中間体２０．ｉ（０．２ｇ；０．７３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉｉと同様に進めて、中間体３−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）オキセタン−３−オールを、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、明茶色の固体（０．１７ｇ；収率９４％）として得た。後者をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１８２ｇ）で処理し、ｒｔにてさらに９０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、最終的なアルキンを茶色のオイル（０．１３ｇ；収率１００％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．５６−７．６１（ｍ、２Ｈ）；７．４５−７．５１（ｍ、２Ｈ）；６．４０（ｓ、１Ｈ）；４．７５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．６３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．１３（ｓ、１Ｈ）。

【0395】

２０．ｉｉｉ． （ＲＳ）−４−（（２Ｒ）−５−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体２０．ｉｉ（０．２３９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び製造Ｈの化合物（０．５５０ｇ；１．０５ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉと同様に進めて、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．４８１ｇ；収率８０％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_７Ｓ）；ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ。

【0396】

２０．ｉｖ． （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
中間体２０．ｉｉｉ（０．４７７ｇ；０．８４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、茶色がかったフォーム（０．１７ｇ、収率４２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．４８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．５１−７．６６（ｍ、６Ｈ）；７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．４１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．７７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．６６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．４４−４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．２９−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７９−２．８８（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８４．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_８Ｓ）；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。

【0397】

実施例２１： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
２１．ｉ． （ＲＳ）−エチル ４−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
（４−エチニルフェニル）メタノール（０．０３１ｇ；市販）及び中間体Ｅ．ｉ（０．０９７ｇ；０．２ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０９３ｇ、収率９５％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ。

【0398】

２１．ｉｉ． （ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体２１．ｉ（０．０９０ｇ）を出発物質として、順次、製造Ａ、工程Ａ．ｖｉ（収率１００％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率５２％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色の固体（０．０４４ｇ）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。

【0399】

２１．ｉｉｉ． （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体２１．ｉｉ（０．０４ｇ）を、半分取キラルＨＰＬＣ法Ｃ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ−ＴＦＡ １−３−０．００２５；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ；２７８ｎＭでのＵＶ検出）に
より分離した；それぞれの保持時間（流速：１ｍＬ／ｍｉｎ）は、４．２及び５．４ｍｉｎであった。２番目に溶出する化合物として特定された表題の（Ｒ）−エナンチオマーをベージュ色の固体（０．０８９ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４７（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３１（重複ｍ、１Ｈ）；５．２４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．５０−４．６０（重複ｍ、１Ｈ）；４．２９−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３３−２．４５（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ２（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。

【0400】

実施例２２： （Ｒ）−４−［５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
２２．ｉ． （ＲＳ）−４−［５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−２−メタンスルフォニル−２−メチル−酪酸 エチルエステル：
（４−エチニルフェニル）−２−フルオロ−メタノール（０．０３４ｇ；ＷＯ２０１１／０２１２０９に従って製造）及び中間体Ｅ．ｉ（０．０９７ｇ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、茶色の粘性物（０．０８９ｇ、収率８７％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７３．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。

【0401】

２２．ｉｉ． （Ｒ）−４−［５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
中間体２２．ｉ（０．０８５ｍｇ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ及び２１．ｉｉｉ（けん化及びアミドカップリング：収率８９％；脱保護：収率６６％）と同様に進めて、表題化合物をエナンチオマーの混合物として得た。ラセミ化合物を、半分取キラルＨＰＬＣ法Ｃ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ−ＴＦＡ １−９−０．０１；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ；２７７ｎＭでのＵＶ検出）により分離した；それぞれの保持時間（流速：１ｍＬ／ｍｉｎ）は、４．０及び５．６ｍｉｎであった。２番目に溶出する化合物として特定された表題の（Ｒ）−エナンチオマーを白色の固体（０．０１ｇ；キラル分離：収率４４％）として集めた。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９−７．３９（ｍ、３Ｈ）；５．３２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．５０−４．６０（重複ｍ、１Ｈ）；４．２９−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３３−２．４５（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。

【0402】

実施例２３： （Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（４−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド トリフルオロ−酢酸塩：
２３．ｉ． （ＲＳ）−４−（４−フルオロ−５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
（４−エチニルフェニル）メタノール（０．０２１ｇ；市販）及び製造Ｃの化合物（０．０８０ｇ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、茶色がかった固体（０．０９８ｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_６ＦＳ）；ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。

【0403】

２３．ｉｉ． （Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（４−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド トリフルオロ−酢酸塩：
中間体２３．ｉ（０．０９１ｇ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉと同様に進めて、得られる粗生成物をエーテルで粉砕し、ラセミ体を得た。ラセミ体を、半分取キラルＨＰＬＣ法Ｅ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ−ＴＦＡ １−１−０．０１；流速：２３ｍＬ／ｍｉｎ；２２０ｎＭでのＵＶ検出）により分離した；それぞれの保持時間（流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ）は、８．７及び１１．６ｍｉｎであった。２番目に溶出する化合物として特定された表題の（Ｒ）−エナンチオマーをベージュ色の固体（０．０１２ｇ；収率３８％）として回収した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．７２（ｓ、１Ｈ）；７．４５−７．５３（ｍ、３Ｈ）；７．２８−７．３９（ｍ、３Ｈ）；４．４７−４．５３（ｍ、３Ｈ）；４．４４−４．２２（ｍ、１Ｈ）；３．９２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。

【0404】

実施例２４： （Ｒ）−４−（５−（５−アミノ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体Ａ．ｖｉ（０．０９０ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）及び２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾール（０．０５５ｇ；０．２１ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ及び１．ｉｉ（Ｓｕｚｕｋｉカップリング：収率３２％；脱保護：収率２７％）と同様に進めて、表題化合物を、生成色の固体（０．００９ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）；８．００−８．１１（ｍ、３Ｈ）；７．８１−７．８８（ｍ、２Ｈ）；７．６０−７．７３（ｍ、２Ｈ）；７．３８（ｓ、１Ｈ）；４．４８−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．３０−４．４４（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ。

【0405】

実施例２５： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．０８１ｇ；０．１５５ｍｍｏｌ）及び２−（４−ヨードフェニル）エタノール（０．０２５ｇ；０．１７４ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率６８％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率８４％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０３７ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．４７（ｓ、１Ｈ）；７．９５（ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；４．６３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４８−４．５８（ｍ、１Ｈ）；４．２７−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．６０（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．０
６（ｓ、３Ｈ）；２．７５−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．７４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；２．３３−２．４３（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。

【0406】

実施例２６： （２Ｒ）−４−｛５−［４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．０８２ｇ；０．１９５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（４−ヨードフェニル）−１，２−エタンジオール（０．０５８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率５０％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率３７％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０１７ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．４７（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｓ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；５．２９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．４８−４．６１（ｍ、２Ｈ）；４．２８−４．４２（ｍ、１Ｈ）；３．３９−３．４７（ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３２−２．５１（重複ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３ Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７２．１５［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ。

【0407】

実施例２７： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２−（４−エチニルフェニル）プロパン−２−オール（０．０３４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ；ＷＯ２００６／０９９９７２に記載されるように製造した。）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率７９％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率３２％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０２２ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｓ、１Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４−７．５５（ｍ、４Ｈ）；７．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．０８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．４９−４．６３（ｍ、１Ｈ）；４．２８−４．４２（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．７９−２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．３３−２．５４（重複ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）；１．４４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。

【0408】

実施例２８： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１４８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び製造Ｇの化合物（０．０９０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉ（収率５４％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率６０％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０４９ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：９．２７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．５１（ｓ、１Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．７０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．５４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．５４（重複ｍ、１Ｈ）；４．３４（ｍ、１Ｈ）；３．０４（ｓ、３Ｈ）；２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．３９（重複ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３１．７［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ_２０Ｈ
_２１Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。

【0409】

実施例２９： （Ｒ）−４−｛４−フルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
中間体２０．ｉｉ（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び製造Ｋの化合物（０．１ｇ；０．１８５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率５７％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率６４％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかったフォーム（０．０３２ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．７３（ｓ、１Ｈ）；７．４６−７．７０（ｍ、５Ｈ）；７．３３（ｍ、１Ｈ）；６．４３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．７３−４．７９（ｍ、２Ｈ）；４．６１−４．６８（ｍ、２Ｈ）；４．５５（ｍ、１Ｈ）；４．３７（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７９−２．８８（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_６ＦＳ）；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。

【0410】

実施例３０： （Ｒ）−４−｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−オキセタン−３−イル）−フェニルエチニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド トルエン−４−スルホン酸塩：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及び製造Ｍの化合物（０．０８５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率４４％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率３９％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０３０ｇ）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_８Ｓ_２）；ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ。

【0411】

実施例３１： （Ｒ）−４−｛６−フルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
製造Ｒの化合物（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｇの化合物（０．０５６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉｉ（収率４７％）及び実施例１、工程１．ｉｉｉ（収率２７％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、オレンジ色のフォーム（０．０１２ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：９．１５−９．３３（ｍ、１Ｈ）；８．５９（ｓ、１Ｈ）；８．２１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．７７（ｓ、１Ｈ）；４．７３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．５６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．４９−４．６２（重複ｍ、１Ｈ）；４．２８−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．７７−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．３２−２．５７（重複ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４９．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_６ＦＳ）；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。

【0412】

実施例３２： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサ−１，３−ジイニル）−インダゾール−２−イル］−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２４８ｍｍｏｌ）及び４−ヨード−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．０６０ｇ；０．２８ｍｍｏｌ；Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｒｅｄｄｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（２０１０）、５１、２１７０−２１７３において報告された通りに製造。）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率９３％）及び実施例１、工程１．ｉｉ収率（６６％）と同様に進めて、表題化合物を分取用
ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０６３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：８．４９（ｓ、１Ｈ）；８．０１（ｓ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．４６−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．２８−４．４０（ｍ、１Ｈ）；２．７６−２．９０（ｍ、３Ｈ）；２．３１−２．５０（ｍ、ＤＭＳＯと重複、１Ｈ）；１．４９（ｓ、３Ｈ）；１．４０（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。

【0413】

実施例３３： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（４−ヨードフェニル）エタン−１−オール（０．０８２ｇ；０．３３ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率７３％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率７１％）と同様に進めて、表題化合物を水からろ過により回収したベージュ色の固体（０．０５５ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．４７（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｄ Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４−７．５１（ｍ、２Ｈ）；７．３４−７．４０（ｍ、２Ｈ）；７．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．１４−５．２５（ｍ、１Ｈ）；４．７２（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４８−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．２７−４．４０（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３２−２．５２（重複ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。

【0414】

実施例３４： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）エタン−１−オール（０．０８２ｇ；０．３３ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率５４％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率７９％）と同様に進めて、表題化合物を水からろ過により回収したベージュ色の固体（０．０４３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．４７（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４−７．５１（ｍ、２Ｈ）；７．３４−７．４０（ｍ、２Ｈ）；７．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．１４−５．２５（ｍ、１Ｈ）；４．７２（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４８−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．２７−４．４０（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３２−２．５２（重複ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。

【0415】

実施例３５： （Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１０ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．０５２ｇ；０．２３ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、実施例１、工程１．ｉ（収率８３％）及び工程１．ｉｉ（収率７５％）と同様に進めて、表題化合物を、水からろ過により回収した生成色の固体（０．０５６ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２７（
ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；７．９０（ｓ、１Ｈ）；７．６６−７．７４（ｍ、２Ｈ）；７．４６−７．５３（ｍ、１Ｈ）；７．３８−７．４５（ｍ、１Ｈ）；７．３０−７．３７（ｍ、１Ｈ）；４．５１−４．６４（ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．４５（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．８０−２．９４（ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．５６（重複ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９０．１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_５Ｆ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。

【0416】

実施例３６： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド フォルメート：
３６．ｉ． （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソ−４−（（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル アセテート：
製造Ｊの化合物（０．２５４ｇ；０．６０５ｍｍｏｌ）及び製造Ｕの右旋性化合物（０．１７７ｇ；０．８１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色がかったオイル（０．０７７ｇ、収率２３％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５５．９７［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_７Ｓ）；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。

【0417】

３６．ｉｉ． （Ｒ）−４−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体３６．ｉ（０．１２４ｇ；０．２２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０６２ｇ；０．４４７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮａＨＳＯ_４水溶液（８ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を黄色のオイル（０．１０８ｇ）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３．９１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。

【0418】

３６．ｉｉｉ． （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル） ブタンアミド フォルメート：
中間体３６．ｉｉ（０．１０８ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０５２ｇ、収率５７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．９８（ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．６５（ｍ、１Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；４．３２（ｍ、１Ｈ）；３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．２５（重複ｍ、１Ｈ）；３．０４（ｓ、３Ｈ）；２．８１（ｍ、１Ｈ）；２．３８（重複ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、３Ｈ）；１．３４−１．４５（ｍ、２Ｈ）；０．７９−０．９７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２９．９４［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。

【0419】

実施例３７： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒド
ロキシメチル）シクロプロピル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル） ブタンアミド フォルメート：
製造Ｊの化合物（０．２５２ｇ；０．６０２ｍｍｏｌ）及び製造Ｕの左旋性化合物（０．１７７ｇ；０．８１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３６、工程３６．ｉ〜３６．ｉｉｉ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング：収率１０％；アセテート開裂及び脱保護：収率６３％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０５６ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．９８（ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．６５（ｍ、１Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；４．３２（ｍ、１Ｈ）；３．２３−３．４０（ｍ、２Ｈ）；３．０４（ｓ、３Ｈ）；２．８１（ｍ、１Ｈ）；２．３８（重複ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、３Ｈ）；１．３４−１．４５（ｍ、２Ｈ）；０．７９−０．９７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２９．９５［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。

【0420】

実施例３８： （Ｒ）−４−｛４−フルオロ−５−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
中間体３６．ｉ（０．１３０ｇ；０．３０ｍｍｏｌ）及び製造Ｇの化合物（０．０７３ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉｉ（収率５０％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率４５％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０３０ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．７９（ｓ、１Ｈ）；７．４７−７．５４（ｍ、１Ｈ）；７．２８−７．３７（ｍ、１Ｈ）；６．７７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．７３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；４．５６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；４．５２−４．６１（重複ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．４６（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８０−２．９４（ｍ、１Ｈ）；２．３３−２．５７（重複ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４９．８６［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_６ＦＳ）；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。

【0421】

実施例３９： （Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニルエチニル）−インダゾール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）及び製造Ｑの化合物（０．０３７ｇ；０．２１ｍｍｏｌ；ＷＯ２００６／０９９９７２に記載されるように製造した。）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率７９％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率３２％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０２２ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｓ、１Ｈ）；８．５１（ｓ、１Ｈ）；８．０１（ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１−７．３６（ｍ、１Ｈ）；７．１７−７．２７（ｍ、２Ｈ）；５．３６−５．４３（ｍ、１Ｈ）；４．４９−４．６３（ｍ、３Ｈ）；４．３０−４．４２（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．５６（重複ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。

【0422】

実施例４０： ４−（６−フルオロ−５−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−
メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｒの化合物（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び中間体２０．ｉｉ（０．０４２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉｉ（収率６７％）及び実施例１、工程１．ｉｉｉ（収率７６％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかったフォーム（０．０４６ｇ）として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）；９．２５（ｓ、１Ｈ）；８．５６（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．４６（ｓ、１Ｈ）；４．７９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．６８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．４９−４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．２８−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．７９−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０１．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_６ＦＳ）；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。

【0423】

実施例４１： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１０６ｇ；０．２５３ｍｍｏｌ）及び、製造Ｗの最初に溶出するエナンチオマー（０．０７９ｇ；０．２８８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率９０％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率３８％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０４１ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｓ、１Ｈ）；８．４６（ｓ、１Ｈ）；７．９３（ｓ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；４．４６−４．６３（重複ｍ、２Ｈ）；４．２６−４．４０（ｍ、１Ｈ）；３．４０−３．５３（ｍ、１Ｈ）；３．２６−３．３８（重複ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７５−２．８８（ｍ、１Ｈ）；２．３０−２．５１（重複ｍ、１Ｈ）；１．７５−１．８６（ｍ、１Ｈ）；１．５１（ｓ、３Ｈ）；１．２２−１．３５（ｍ、１Ｈ）；０．８０−０．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．９５［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。

【0424】

実施例４２： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１０６ｇ；０．２５３ｍｍｏｌ）及び、製造Ｗの２番目に溶出するエナンチオマー（０．０７９ｇ；０．２８８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率７１％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率４６％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０４１ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６−４．６３（重複ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．３８（重複ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．５１（重複ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．２２−１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．８０−０．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．９５［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。

【0425】

実施例４３： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１００ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）及び製造Ｘの化合物（０．０７９ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率７２％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率５３％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０４１ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｓ、１Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；７．６３（ｓ、１Ｈ）；７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．３５（ｓ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；５．０８−５．２０（ｍ、１Ｈ）；４．７２（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）；４．４７−４．６５（ｓ、１Ｈ）；４．２９−４．４２（ｍ、１Ｈ）；３．６８−３．７６（ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．７９−２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．８［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。

【0426】

実施例４４： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１００ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）及び２−（４−ヨードフェノキシ）エタノール（０．０６ｇ；０．２８ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率３９％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率６７％）と同様に進めて、表題化合物を、反応混合物からの沈殿及び水による洗浄の後にベージュ色の固体（０．０４１ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．４５（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．３０（ｄｄ、Ｊ＝０．９、８．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；４．８４（ｍ、１Ｈ）；４．５４（ｍ、１Ｈ）；４．３４（ｍ、１Ｈ）；３．９６−４．０４（ｍ、２Ｈ）；３．６６−３．７４（ｍ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．３９（重複ｍ、１Ｈ）；１．５１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７１．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。

【0427】

実施例４５： （Ｒ）−４−（５−（（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシアセタミド）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１００ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）及び製造Ｙの化合物（０．０８４ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率４２％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率６４％）と同様に進めて、表題化合物を、水からのろ過及びＥｔ_２Ｏ中での粉砕の後に、オレンジ色の固体（０．０２９ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０６（ｓ、１Ｈ）；９．４４（ｓ、１Ｈ）；９．２９（ｓ、１Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；８．０８（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．０１（ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．９１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５４−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．４０（ｍ、１Ｈ）；４．０７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．８３−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４６（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０２．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_６ＦＳ）；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。

【0428】

実施例４６： （Ｒ）−４−（５−（（Ｒ）−５，６−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
サ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
４６．ｉ． （２Ｒ）−４−（５−（（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１００ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）及び製造Ｚの化合物（０．１３３ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、オレンジ色のフォーム（０．１０３ｇ、収率５７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（立体異性体の混合物）：１１．４３（ｓ、０．５Ｈ）；１１．４０（ｓ、０．５Ｈ）；８．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．０６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．４０−７．７２（ｍ、１１Ｈ）；７．２６−７．３２（ｍ、１Ｈ）；５．７７（ｓ、１Ｈ）；５．７５（ｓ、１Ｈ）；４．８９−４．９８（ｍ、１Ｈ）；４．５０−４．６４（ｍ、１Ｈ）；４．３３−４．４７（ｍ、１Ｈ）；３．６２−３．６８（ｍ、１Ｈ）；３．４７−３．５７（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；２．７８−２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．３２−２．５３（重複ｍ、１Ｈ）；１．６３−１．７５（ｍ、３Ｈ）；１．５１（ｓ、３Ｈ）；１．４１−１．６０（重複ｍ、６Ｈ）；１．０４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７５５．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_４１Ｈ_４９Ｎ_３Ｏ_７ＳＳｉ）；ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ。

【0429】

４６．ｉｉ． （２Ｒ）−４−（５−（（Ｒ）−５，６−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体４６．ｉ（０．１ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した撹拌した溶液に、フッ化アンモニウム（０．０４ｇ：１．０６ｍｍｏｌ）を、還流下にて６．５ｈ添加した。得られた混合物を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．０６４ｇ；収率９３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ_６−ｄｍｓｏ）δ：１１．３４−１１．４２（ｍ、１Ｈ）；８．４６（ｓ、１Ｈ）；８．０１（ｓ、１Ｈ）；７．６０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２２−７．２９（ｍ、１Ｈ）；５．７２（ｓ、１Ｈ）；５．５２（ｓ、１Ｈ）；５．００−５．０７（ｍ、１Ｈ）；４．８７−４．９５（ｍ、１Ｈ）；４．４７−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．３０−４．４４（ｍ、１Ｈ）；３．９５−４．１３（ｍ、１Ｈ）；３．２２−３．５４（重複ｍ、２Ｈ）；３．０４（ｓ、１．５Ｈ）；３．０２（ｓ、１．５Ｈ）；２．７４−２．８８（ｍ、１Ｈ）；２．３２−２．５２（重複ｍ、１Ｈ）；１．６１−１．７１（ｍ、３Ｈ）；１．４４−１．５７（ｍ、６Ｈ）；１．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_７Ｓ）；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。

【0430】

４６．ｉｉｉ． （Ｒ）−４−（５−（（Ｒ）−５，６−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体４６．ｉｉ（０．０６ｇ；０．１１６ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、オレンジ色の固体（０．０２５ｇ；収率４９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．５３（ｓ、１Ｈ）；８．０５（ｓ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．５０−５．７６（ｍ、１Ｈ）；４．９９−５．２７（ｍ、１Ｈ）；４．５０−４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．２９−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．２８−３．４４（重複ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ
、３Ｈ）；２．７８−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３２−２．４３（ｍ、１Ｈ）；１．５１（ｓ、３Ｈ）；１．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３４．２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。

【0431】

実施例４７： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシアセタミド）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１００ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）アセタミド（０．０６９ｇ；０．２５ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率５１％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率７３％）と同様に進めて、表題化合物を、水からのろ過の後にベージュ色の固体（０．０４１１ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０６（ｓ、１Ｈ）；９．８８（ｓ、１Ｈ）；９．２９（ｓ、１Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ）；７．９７（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．３３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．６２−５．７６（ｍ、１Ｈ）；４．５２−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３１−４．４０（ｍ、１Ｈ）；４．０２（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．８２−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８４．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。

【0432】

実施例４８： （Ｒ）−４−（５−（（３−アミノオキセタン−３−イル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド フォルメート：
製造Ｊの化合物（０．１２４ｇ；０．２９６ｍｍｏｌ）及び製造ＡＡの化合物（０．１７７ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（定量的収率）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率４％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色の固体（０．００５ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．３２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．５４（ｓ、１Ｈ）；８．１８（ｓ、１Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．６７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．５４−４．６３（ｍ、１Ｈ）；４．４６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．３３−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．８２−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．３３−２．６０（重複ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７１．９１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_７Ｓ）；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。

【0433】

実施例４９： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（４−（２−ヒドロキシアセタミド）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１２４ｇ；０．２９６ｍｍｏｌ）及び製造ＡＢの化合物（０．０７３５ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ（収率３９％）及び１．ｉｉ（収率３８％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体（０．０１２ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９５−１１．１５（ｍ、１Ｈ）；９．７５（ｓ、１Ｈ）；９．３０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．９４（ｄｄ、Ｊ＝０．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．６８（ｍ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．６９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５２−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．３３−４．４０（ｍ、１Ｈ）；４．０２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．０９（ｓ
、３Ｈ）；２．８３−２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．３９−２．４６（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６０．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。

【0434】

実施例５０： （Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１ｇ；０．１９２ｍｍｏｌ）及び製造ＡＣの化合物（０．０６５ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ（収率７７％）及び１．ｉｉ（収率５１％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０３４ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９５−１１．１８（ｍ、１Ｈ）；９．１６−９．４１（ｍ、１Ｈ）；８．４７（ｓ、１Ｈ）；７．８０（ｓ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８５−６．９９（ｍ、２Ｈ）；４．９２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．５２−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３３−４．４２（ｍ、１Ｈ）；４．０６（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．７４（ｑ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．８２−２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．３８−２．４６（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６５．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_６ＦＳ）；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。

【0435】

実施例５１： （Ｒ）−４−（５−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１０５ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）−１，２−エタンジオール（０．０７４３ｇ；０．２８１ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率７０％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率３１％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、黄色の固体（０．０２６ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ、１Ｈ）；９．２８（ｓ、１Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；５．３４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．７６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５３−４．６１（ｍ、２Ｈ）；４．３２−４．４０（ｍ、２Ｈ）；３．３９−３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７１．９３［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。

【0436】

実施例５２： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１ｇ；０．１９２ｍｍｏｌ）及び２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０６４ｇ；０．２３ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉ（収率５７％）及び１．ｉｉ（収率２９％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０１３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０６（ｓ、１Ｈ）；９．２９（ｓ、１Ｈ）；８．４４（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｓ、１Ｈ）；７．６５−７．６８（ｍ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．５１−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．３２
−４．４０（ｍ、１Ｈ）；４．１１−４．１７（ｍ、２Ｈ）；３．６６−３．７１（ｍ、２Ｈ）；３．３３（重複ｓ、３Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．８２−２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．３８−２．４６（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６２．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。

【0437】

実施例５３： （Ｒ）−４−（６−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｒの化合物（０．１ｇ；０．２２９ｍｍｏｌ）及び製造Ｕの（１Ｓ，２Ｓ）−配置化合物（０．０５４６ｇ；０．２５１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ（定量的収率）、実施例３６、工程３６．ｉｉ（収率９９％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率６６％）と同様に進めて、表題化合物を、水からのろ過及びＥｔ_２Ｏ中での粉砕の後に、茶色の固体（０．０６５ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）；９．１９−９．３７（ｍ、１Ｈ）；８．５５（ｓ、１Ｈ）；８．１３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．５０−４．５８（ｍ、１Ｈ）；４．２９−４．３８（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．２３−３．２９（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８０−２．８８（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．４２（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．４２−１．４９（ｍ、２Ｈ）；０．９３−０．９８（ｍ、１Ｈ）；０．８５−０．９１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４７．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。

【0438】

実施例５４： （Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体１８．ｉｉ（０．２ｇ；０．４５９ｍｍｏｌ）及び製造Ｕの（１Ｓ，２Ｓ）−配置化合物を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ及び実施例３６、工程３６．ｉｉ（２工程に渡る収率９１％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率２９％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色のフォーム（０．０５４ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．７５（ｓ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４−７．２９（ｍ、１Ｈ）；４．７１（ｓ、１Ｈ）；４．５３−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．３３−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．３９−３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．２２−３．３４（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８２−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４４（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．４１−１．４８（ｍ、２Ｈ）；０．９２−０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．８５−０．９０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４７．９７［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。

【0439】

実施例５５： （Ｒ）−４−（５−（（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−ヨードブタ−３−イン−１，２−ジオール（０．０６１ｇ；０．２８６ｍｍｏｌ；Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００１）、６６、２１４６−２１４８において報告された通りに製造。）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ及び実施例１３、工程１３．ｉｉ、と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、茶色のフォーム（０．０２１３ｇ；２工程に渡る収率２０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０４（ｓ、１Ｈ）；９．２２−９．３４（ｍ、１Ｈ）；８．５３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．０４−８．０８（ｍ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５２−４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．４０（ｍ、１Ｈ）；４．３５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．４７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４４（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１９．８［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。

【0440】

実施例５６： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＤの化合物（０．１１２ｇ；０．２６２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ（収率７０％）、実施例４６、工程４６．ｉｉ（収率８７％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率５９％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色のフォーム（０．０３５ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０４（ｓ、１Ｈ）；９．２８（ｓ、１Ｈ）；８．５１（ｓ、１Ｈ）；７．９９−８．０２（ｍ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．０３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５２−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．３９（ｍ、１Ｈ）；３．４０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８１−２．８８（ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．４３（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；０．９１−０．９５（ｍ、２Ｈ）；０．８６−０．９０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。

【0441】

実施例５７： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：製造Ｊの化合物（０．０７ｇ；０．１６７ｍｍｏｌ）及び製造ＡＥの化合物（０．０７７ｇ；０．１６７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ（収率８６％）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率４７％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、生成色の固体（０．０３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０４（ｓ、１Ｈ）；９．２８（ｓ、１Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；８．０４（ｓ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．５２−４．６１（重複ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．４０（ｍ、１Ｈ）；３．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８０−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．４３（ｍ、１Ｈ）；１．９８（ｓ、６Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５６．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。

【0442】

実施例５８： （Ｒ）−４−（５−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−フルオロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１２ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＦの化合物（０．０９７ｇ；０．２７６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例１、工程１．ｉ（収率８０％）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率５０％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色のフォーム（０．０４４ｇ）として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０６（ｓ、１Ｈ）；９．３０（ｓ
、１Ｈ）；８．４７（ｓ、１Ｈ）；７．８０（ｓ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｄｔ、Ｊ＝１．６、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７−６．９５（ｍ、２Ｈ）；４．８６−５．１４（ｍ、１Ｈ）；４．５０−４．８２（重複ｍ、１Ｈ）；４．５０−４．６３（ｍ、１Ｈ）；４．３１−４．４３（ｍ、１Ｈ）；４．０７（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．７８−３．８５（ｍ、１Ｈ）；３．４６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．８２−２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．３８−２．４６（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_７ＦＳ）；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。

【0443】

実施例５９： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（５−（ピリミジン−５−イルエチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１１ｇ；０．２１１ｍｍｏｌ）及び５−エチニルピリミジン（０．０２５ｇ；０．２３２ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率７１％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率７７％）と同様に進めて、表題化合物を、水からのろ過後に黄色の固体（０．０４５ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；９．２９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；９．２０（ｓ、１Ｈ）；９．０３（ｓ、２Ｈ）；８．５７（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５５−４．６３（ｍ、１Ｈ）；４．３３−４．４３（ｍ、１Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．８７（ｍ、１Ｈ）；２．３８−２．４５（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。

【0444】

実施例６０： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（４−（（（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｃの化合物（０．１ｇ；０．２４８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＧの化合物（０．１１８ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例１、工程１．ｉ（収率４８％）、実施例２、工程２．ｉｉ（けん化：収率９４％；ＴＨＰＯ−ＮＨ_２及びアミドカップリング：収率７７％）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率３６％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、生成色の固体（０．０１３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０６（ｓ、１Ｈ）；９．３０（ｓ、１Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）；８．００（ｓ、１Ｈ）；７．６５−７．７４（ｍ、３Ｈ）；７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．６４−４．７９（ｍ、１Ｈ）；４．５３−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３３−４．４２（ｍ、１Ｈ）；３．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．２９（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．８３−２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．３９−２．４６（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．３６−１．４８（ｍ、２Ｈ）；０．８１−０．９４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。

【0445】

実施例６１： （Ｒ）−４−（５−（（（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＨの化合物（０．０８７ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ（収率８４％）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率６７％）と同様に進めて、表題化合物を分取用
ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、生成色の固体（０．０５８ｇ）として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．５４（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．０９（ｓ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５３−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３０−４．４１（重複ｍ、１Ｈ）；４．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７−３．８４（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；３．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．６８−２．７５（ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．４４（ｍ、１Ｈ）；１．８８−１．９９（ｍ、２Ｈ）；１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．２４−１．３５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。

【0446】

実施例６２： リン酸二水素 （Ｒ）−（１−（４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）シクロプロピル）メチル：
６２．ｉ． （Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−（（２−（３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソ−４−（（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）シクロプロピル）メチル）ホスフェート：
製造Ｈの化合物（０．１６ｇ；０．３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＩの化合物（０．０６７ｇ；０．１８４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉ、と同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色のオイル（０．０６ｇ；収率４３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．４７（ｓ、０．５Ｈ）；１１．４４（ｓ、０．５Ｈ）；８．４８（ｓ、０．５Ｈ）；８．４７（ｓ、０．５Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．５９−７．６８（ｍ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．３１−７．３８（重複ｍ、１Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；４．９４−４．９８（ｍ、１Ｈ）；４．５３−４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．３４−４．４６（ｍ、１Ｈ）；３．９６−４．１６（ｍ、３Ｈ）；３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．７９−２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．３９−２．５９（重複ｍ、１Ｈ）；１．６５−１．７４（ｍ、３Ｈ）；１．４７−１．６０（ｍ、６Ｈ）；１．３５（ｓ、１８Ｈ）；０．９９−１．０４（ｍ、２Ｈ）；０．９２−０．９７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７５７．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_３８Ｈ_５２Ｎ_３Ｏ_９ＰＳ）；ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ。

【0447】

６２．ｉｉ． リン酸二水素 （Ｒ）−（１−（４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）シクロプロピル）メチル：
中間体６２．ｉ（０．０５８ｇ；０．０７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．９ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＦＡ（０．８７ｍＬ；１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応をｒｔにて２０ｍｉｎ撹拌し、濃縮乾固した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（方法１）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．００５ｇ；収率１１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０５（ｓ、１Ｈ）；９．２９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．３１−７．３５（ｍ、３Ｈ）；４．５１−４．６４（ｍ、１Ｈ）；４．３１−４．４５（ｍ、１Ｈ）；３．９５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８２−２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．６０（重複ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；０．９８−１．０３（ｍ、２Ｈ）；０．８９−０．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６１．９１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_８ＰＳ）；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。

【0448】

実施例６３： （Ｒ）−（１−（４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）シクロプロピル）メチル ジメチルグリシネート 塩酸塩：
製造Ｈの化合物（０．２５ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＪの化合物（０．１２２ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率４３％）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率１４％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製及び希釈ＨＣｌ溶液からの凍結乾燥の後に、白色の固体（０．０１７ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００−１１．１３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；１０．０１−１０．１７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ）；７．９７（ｓ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５３−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３８（ｓ、２Ｈ）；４．３２−４．３８（重複ｍ、１Ｈ）；４．１９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８２−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．８０（ｓ、６Ｈ）；２．３８−２．５０（重複ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．０５−１．０９（ｍ、２Ｈ）；０．９８−１．０２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６７．０２［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。

【0449】

実施例６４： （Ｒ）−４−（５−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）及び製造ＡＫの化合物（０．０６６ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ（収率９１％）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率３０％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０２９ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０４（ｓ、１Ｈ）；９．２８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．５１（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．００−８．０２（ｍ、１Ｈ）；７．６１−７．６４（ｍ、１Ｈ）；７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．５３−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．３９（ｍ、１Ｈ）；３．９４−３．９８（ｍ、２Ｈ）；３．１３−３．２１（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８２−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３７−２．４４（ｍ、１Ｈ）；１．９０−１．９７（ｍ、２Ｈ）；１．７５−１．８２（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．９９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。

【0450】

実施例６５： （Ｒ）−４−（５−（（１−アミノシクロプロピル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１１ｇ；０．２６２ｍｍｏｌ）及び製造ＡＬの化合物（０．０９２６ｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率４６％）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率４７％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０２３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１０．７２−１１．３５（ｍ、１Ｈ）；９．１１−９．５３（ｍ、１Ｈ）；８．５１（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．０１（ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５２−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．４０（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．４５（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；０．９８−１．０２（ｍ、２Ｈ）；０．８８−０．９２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１５．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。

【0451】

実施例６６： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（５−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＭの化合物（０．０８５６ｇ；０．３２２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率６４％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率３４％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、黄色のフォーム（０．０２３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９５−１１．１２（ｍ、１Ｈ）；９．２２−９．３４（ｍ、１Ｈ）；８．５１（ｓ、１Ｈ）；８．０３−８．０４（ｍ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．２４（ｓ、１Ｈ）；４．５３−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．４９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．３２−４．４０（ｍ、１Ｈ）；３．３７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．６３（ｓ、２Ｈ）；２．３６−２．４４（ｍ、１Ｈ）；２．０４−２．１１（ｍ、２Ｈ）；１．９２−２．００（ｍ、１Ｈ）；１．７０−１．７７（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７４．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。

【0452】

実施例６７： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロプロピル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＮの化合物（０．１２２ｇ；０．２８６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ（収率９１％）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率４０％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、生成色の固体（０．０３７ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０４（ｓ、１Ｈ）；９．２８（ｓ、１Ｈ）；８．５０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．００−８．０１（ｍ、１Ｈ）；７．６０−７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．６９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．５２−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．５９−３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．２３−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．４４（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．４０−１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．３２（ｓ、３Ｈ）；１．１１（ｄｄ、Ｊ＝４．４、９．３Ｈｚ、１Ｈ）；０．６３（ｄｄ、Ｊ＝４．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４４．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。

【0453】

実施例６８： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
６８．ｉ． （Ｒ）−４−（５−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＯの化合物（０．１２９ｇ；０．２７１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色のオイル（０．０６４ｇ；収率３５％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７６８．０１［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_４２
Ｈ_４９Ｎ_３Ｏ_７ＳＳｉ）；ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ。

【0454】

６８．ｉｉ． （Ｒ）−４−（５−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体６８．ｉ（０．６４ｇ；０．８３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した撹拌した溶液に、ＴＢＡＦ．３Ｈ_２Ｏ（０．１０９ｇ；０．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて３ｈ撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（０．０２６ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．４５（ｓ、１Ｈ）；８．５１（ｓ、１Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．４８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．９１−４．９８（ｍ、１Ｈ）；４．６１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．５１−４．６２（重複ｍ、１Ｈ）；４．５３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．３５−４．４６（ｍ、１Ｈ）；４．０４−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．７３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．４９−３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．７９−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．４５（ｍ、１Ｈ）；１．６５−１．７７（ｍ、３Ｈ）；１．４７−１．６３（重複ｍ、３Ｈ）；１．５３（ｓ、１．５Ｈ）；１．５０（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_７Ｓ）；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。

【0455】

６８．ｉｉｉ． （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体６８．ｉｉ（０．０２６ｇ；０．０４９８ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０１９ｇ；収率８６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ、１Ｈ）；９．２８（ｓ、１Ｈ）；８．５３（ｓ、１Ｈ）；８．０６（ｓ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．４８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．６１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．５５−４．６０（重複ｍ、１Ｈ）；４．５３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．３３−４．４２（ｍ、１Ｈ）；３．７３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）；２．０８（ｓ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．９６［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。

【0456】

実施例６９： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＰの化合物（０．０６６ｇ；０．２８６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ及び実施例３６、工程３６．ｉｉ（２工程に渡る収率７９％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率８２％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、黄色のフォーム（０．０７ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９５−１１．１２（ｍ、１Ｈ）；９．２２−９．３６（ｍ、１Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ）；８．０２（ｓ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５２−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．３１−４．４０（ｍ、１Ｈ）；３．３１（ｄｄ、
Ｊ＝６．０、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８１−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．４４（ｍ、１Ｈ）；１．５７（ｄｄ、Ｊ＝５．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．２０（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｄｄ、Ｊ＝４．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；０．６３−０．６６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４４．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。

【0457】

実施例７０： （Ｒ）−４−（５−（（３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．０８ｇ；０．１９１ｍｍｏｌ）及び製造ＡＱの化合物（０．０９７ｇ；０．２４８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率５７％）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率２８％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、ベージュ色のフォーム（０．０１４ｇ）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９９．９［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ。

【0458】

実施例７１： （Ｒ）−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．０８ｇ；０．１９１ｍｍｏｌ）及び製造ＡＲの化合物（０．１４ｇ；０．２８６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ（収率８４％）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率４１％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体（０．０２９ｇ）として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）；９．２７（ｓ、１Ｈ）；８．４９（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．９９−８．００（ｍ、１Ｈ）；７．６１（ｄｔ、Ｊ＝０．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．７０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５２−４．５９（ｍ、１Ｈ）；４．３１−４．３８（ｍ、１Ｈ）；３．３３−３．３７（重複ｍ、２Ｈ）；３．２６−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．８０−２．８８（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．４３（ｍ、１Ｈ）；１．５１（ｓ、３Ｈ）；１．４８（ｄｔ、Ｊ＝４．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．３３−１．３９（ｍ、１Ｈ）；０．９２−０．９６（ｍ、１Ｈ）；０．８１−０．８５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ。

【0459】

実施例７２： （Ｒ）−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＳの化合物（０．１４ｇ；０．２８６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率２３％）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率５９％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、白色の固体（０．０１３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．４９（ｓ、１Ｈ）；７．９９−８．００（ｍ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５０−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．７７−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．５８−２．６９（ｍ、１Ｈ）；２．４６−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；２．３３−２．４４（ｍ、１Ｈ）；１．４７−１．５１（重複ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）；１．３３−１．４１（ｍ、１
Ｈ）；０．８５−０．９８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２９．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。

【0460】

実施例７３： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
７３．ｉ． （２Ｒ）−４−（５−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＴの化合物（０．１１ｇ；０．２５３ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３７、工程３７．ｉと同様に進めて、表題化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ／ＭｅＯＨ）による精製の後に、ピンク色のフォーム（０．１６ｇ；収率８７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．４５（ｓ、０．５Ｈ）；１１．４３（ｓ、０．５Ｈ）；８．５０（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；８．４９（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；８．０３−８．０４（ｍ、１Ｈ）；７．６６−７．６９（ｍ、４Ｈ）；７．６１−７．６５（ｍ、１Ｈ）；７．４４−７．４９（ｍ、６Ｈ）；７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．９６（ｓ、０．５Ｈ）；４．９２（ｓ、０．５Ｈ）；４．５３−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．４５（ｍ、１Ｈ）；４．０８−４．１５（ｍ、０．５Ｈ）；４．０２−４．０８（ｍ、０．５Ｈ）；３．７５（ｓ、２Ｈ）；３．４９−３．５６（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；２．７９−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３８−２．４６（ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．２５（ｍ、４Ｈ）；１．９５−２．０２（ｍ、１Ｈ）；１．８６−１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．６３−１．７３（ｍ、３Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；１．５２（ｓ、１．５Ｈ）；１．４９−１．５９（重複ｍ、３Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７６５．８６［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_４３Ｈ_５１Ｎ_３Ｏ_６ＳＳｉ）；ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ。

【0461】

７３．ｉｉ． （２Ｒ）−４−（５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体７３．ｉ（０．１５ｇ；０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４ｍＬ）中に溶解した撹拌した溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ；１ｍＬ；１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて６ｈ撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を生成色のフォーム（０．１ｇ；収率９９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．４５（ｓ、０．５Ｈ）；１１．４３（ｓ、０．５Ｈ）；８．４９（ｓ、０．５Ｈ）；８．４８（ｓ、０．５Ｈ）；８．０２（ｓ、１Ｈ）；７．６１−７．６４（ｍ、１Ｈ）；７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；５．１７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．９６（ｓ、０．５Ｈ）；４．９３（ｓ、０．５Ｈ）；４．５２−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３５−４．４５（ｍ、１Ｈ）；４．０８−４．１５（ｍ、０．５Ｈ）；３．９９−４．０７（ｍ、０．５Ｈ）；３．４９−３．５７（重複ｍ、１Ｈ）；３．４９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３７−２．４５（ｍ、１Ｈ）；２．１１−２．１７（ｍ、４Ｈ）；１．８４−１．９８（ｍ、２Ｈ）；１．６４−１．７３（ｍ、３Ｈ）；１．４８−１．６０（重複ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、１．５Ｈ）、１．５１（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２８．０５［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。

【0462】

７３．ｉｉｉ． （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（ヒドロキシメチル）
シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体７３．ｉｉ（０．１ｇ；０．１３１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、生成色の固体（０．０５６ｇ；収率９７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９−１１．０８（ｍ、１Ｈ）；９．２８（ｓ、１Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；８．０２−８．０３（ｍ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．１８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５２−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．８１−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３７−２．４５（ｍ、１Ｈ）；２．１２−２．１８（ｍ、４Ｈ）；１．８５−２．０２（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。

【0463】

実施例７４： （Ｒ）−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＵの化合物（０．１２ｇ；０．２７９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ（収率８７％）、実施例７３、工程７３．ｉｉ（収率８４％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率８０％）と同様に進めて、水中での沈殿の後に、表題化合物をベージュ色の固体（０．０６ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．５６（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．９１（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．５４−４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．３４−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．６６−３．７２（ｍ、１Ｈ）；３．３５−３．４１（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．８２−２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．３７−２．４４（ｍ、１Ｈ）；１．６４−１．７１（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．３８−１．４４（ｍ、１Ｈ）；１．２３−１．３１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４８．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。

【0464】

実施例７５： （Ｒ）−４−（５−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＶの化合物（０．０７５ｇ；０．３５８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ（定量的収率）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率４１％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０４２ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０２（ｍ、１Ｈ）；９．２９（ｍ、１Ｈ）；８．５３（ｓ、１Ｈ）；８．０７（ｍ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５７（ｍ、１Ｈ）；４．３７（ｍ、１Ｈ）；３．４８（ｓ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．８６（ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｍ、１Ｈ）；２．２３（ｓ、６Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５８．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。

【0465】

実施例７６： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（５−（ピペリジン−４−イルブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾ
ール−２−イル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．０８ｇ；０．１９１ｍｍｏｌ）及び製造ＡＷの化合物（０．０９６ｇ；０．２８６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ（収率７９％）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率６６％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０４２ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．５１（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．０３（ｍ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５６（ｍ、１Ｈ）；４．３８（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８８−２．９３（ｍ、２Ｈ）；２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．７４（ｍ、１Ｈ）；２．５４−２．６０（ｍ、２Ｈ）；２．３９（ｍ、１Ｈ）；１．７５−１．８２（ｍ、２Ｈ）；１．４４−１．５６（重複ｍ、２Ｈ）；１．５１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。

【0466】

実施例７７： （Ｒ）−４−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＸの化合物（０．０８４ｇ；０．３５８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ（収率８８％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率４５％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０４０ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．５２（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．０４（ｍ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．２５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５７（ｍ、１Ｈ）；４．３６（ｍ、１Ｈ）；３．５９−３．７４（ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．３２−１．４３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４８．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_５ＦＳ）；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。

【0467】

実施例７８： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＹの化合物（０．１１０ｇ；０．３７４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ（収率１００％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率３５％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体（０．０４４ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．３０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．５２（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．０４（ｓ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５６（重複ｍ、１Ｈ）；４．５３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．３６（ｍ、１Ｈ）；４．０９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、５．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．８８（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｍ、１Ｈ）；３．１１−３．２２（ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９５（ｍ、１Ｈ）；２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｍ、１Ｈ）；１．７９−１．９０（ｍ、２Ｈ）；１．４５−１．６２（重複ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０１．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。

【0468】

実施例７９： （Ｒ）−４−（５−（（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）
エチニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル） ブタンアミド フォルメート：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ヨードフェニル）シクロプロピル）カーバメート（０．１００ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率４２％）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率３５％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体（０．０４４ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．５１（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９９（ｍ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５８（ｍ、１Ｈ）；４．３７（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．８８（ｍ、１Ｈ）；２．４１（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）；１．１７−１．２２（ｍ、２Ｈ）；１．１１−１．１７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。

【0469】

実施例８０： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．０８２ｇ；０．１９５ｍｍｏｌ）及び製造ＡＺの化合物（０．０８０ｇ；０．３３２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ（収率８１％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率６７％）と同様に進めて、表題化合物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０４６ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０４（ｓ、１Ｈ）；９．２８（ｓ、１Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；８．０５（ｓ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．０８（ｓ、１Ｈ）；４．５７（ｍ、１Ｈ）；４．４５−４．４８（ｍ、２Ｈ）；４．４１−４．４４（ｍ、２Ｈ）；４．３６（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８６（重複ｍ、１Ｈ）；２．８７（ｓ、２Ｈ）；２．４０（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４６．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。

【0470】

実施例８１： （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．０７ｇ；０．１６７ｍｍｏｌ）及び製造ＢＡの化合物（０．０８８ｇ；０．３３４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ（収率１００％）及び実施例１、工程１．ｉｉ（収率１２％）と同様に進めて、表題化合物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０１ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．５３（ｓ、１Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．０１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５８（ｍ、１Ｈ）；４．４８（ｍ、１Ｈ）；４．３７（ｍ、１Ｈ）；４．１７−４．２２（ｍ、２Ｈ）；３．９２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．８６（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８６（ｍ、１Ｈ）；２．４１（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７３．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_６Ｓ）；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ。

【0471】

実施例８２： （Ｒ）−４−（５−（６−アミノ−６−メチルヘプタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（
メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．０８５ｇ；０．２０３ｍｍｏｌ）及び製造ＢＢの化合物（０．１２４ｇ；０．３８４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ（収率７４％）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率５３％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、白色の固体（０．０３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．５１（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．０４（ｍ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５１−４．６１（ｍ、１Ｈ）；４．３７（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．４８（ｓ、２Ｈ）；２．３９（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．１４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３１．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４Ｓ）；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。

【0472】

実施例８３： （Ｒ）−４−（５−（（１−グリシルピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド フォルメート：
製造Ｊの化合物（０．１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）及び製造ＢＣの化合物（０．０９４ｇ；０．２３９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例７、工程７．ｉ（収率５３％）及び実施例１３、工程１３．ｉｉ（収率１１％）と同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、白色の固体（０．０１３ｇ）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。

【0473】

実施例８４： （Ｒ）−４−（５−（（１−グリシルアゼチジン−３−イル） ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．０９ｇ；０．２１５ｍｍｏｌ）及び製造ＢＤの化合物（０．０７４ｇ；０．２３２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ及び実施例１３、工程１３．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０３７ｇ；２工程に渡る収率３７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：８．５２（ｓ、１Ｈ）；８．０６（ｓ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５５（ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．４３（ｍ、２Ｈ）；４．１１−４．２１（ｍ、２Ｈ）；３．８４（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｍ、１Ｈ）；３．０９−３．１９（ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．３８（ｍ、１Ｈ）；１．５１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７２．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。

【0474】

実施例８５： （Ｒ）−４−（５−（（１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｊの化合物（０．０９８ｇ；０．２３３ｍｍｏｌ）及び製造ＢＥの化合物（０．１７８ｇ；０．４５５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３７、工程３７．ｉ及び実施例１３、工程１３．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を分取用ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０３１ｇ；２工程に渡る収率２７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：９．２１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７４（ｍ、１Ｈ）；４．５６（ｍ、１Ｈ）；４．４５（ｍ、１Ｈ）；４．３８（ｍ、１Ｈ）；４．１３（ｍ、１Ｈ）；３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．３９（ｍ、１Ｈ）；１．５１（ｓ、３Ｈ）；１．１９（ｓ、
６Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００．０［Ｍ＋Ｈ^＋］（Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５Ｓ）；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。

【0475】

さらに、参照実施例１〜７のラセミ体混合物は、例えばキラルＨＰＬＣを用いて、それらのエナンチオマーに分離することができる。従って、下記のさらなる発明化合物又は塩が得られるであろう：
− （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−｛５−［４−（３ モルフォリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−インダゾール−２−イル｝−ブタンアミド フォルメート；
− （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−｛５−［４−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−インダゾール−２−イル｝−ブタンアミド フォルメート；
− （Ｒ）−４−｛５−［２−フルオロ−４−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−インダゾール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド フォルメート；
− （Ｒ）−４−（５−ブタ−２−イニルオキシ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−ブタンアミド；
− （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−（５−フェネチル−インダゾール−２−イル）−ブタンアミド；
− （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルスルフォニル−２−メチル−４−［５−（４−オキサゾール−２−イル−フェニル）−インダゾール−２−イル］− ブタンアミド フォルメート；及び
− （Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。

【0476】

発明化合物の薬理学的特性
Ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣｓ；ｍｇ／Ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄ、７^ｔｈ ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、（２００６）中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ中で測定した。

【0477】

結果：
実施例６２の化合物以外の全実施例化合物を、数種のグラム陽性及び特にグラム陰性菌に対して試験した。典型的な抗菌試験の結果を下記の表１に示す（ＭＩＣｓはｍｇ／Ｌで表す。）。Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ Ａ−６５１及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ Ｔ６４７４は、多剤耐性株（特に、キノロン耐性）であり、一方、Ｅ．ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ２５９２２及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ２７８５３は、キノロン感受性株である。

【0478】

【表1】

【0479】

【表2】

【0480】

【表3】

【0481】

実施例６２及び６３の化合物は、アルカリホスファターゼ又はエステラーゼの非存在下、アルカリホスファターゼの存在下、そしてエステラーゼの存在下において、野生株Ｅ．ｃｏｌｉ Ａ−１２６１に対して試験した。対応する抗菌試験の結果を下記の表２に示す（ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。

【0482】

【表4】