特許 6356218 抗腫瘍活性を有する７−α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールのエステル誘導体及びその調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6356218

(24)【登録日】2018年6月22日

(45)【発行日】2018年7月11日

(54)【発明の名称】抗腫瘍活性を有する７−α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールのエステル誘導体及びその調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07J 1/00 20060101AFI20180702BHJP

   A61K 31/565 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20180702BHJP

【ＦＩ】

   C07J1/00CSP

   A61K31/565

   A61P35/00

   A61P15/00

【請求項の数】23

【全頁数】18

(21)【出願番号】特願2016-507969(P2016-507969)

(86)(22)【出願日】2013年4月18日

(65)【公表番号】特表2016-517849(P2016-517849A)

(43)【公表日】2016年6月20日

(86)【国際出願番号】CN2013074363

(87)【国際公開番号】WO2014169462

(87)【国際公開日】20141023

【審査請求日】2016年4月15日

(73)【特許権者】

【識別番号】511214989

【氏名又は名称】シーアン リーバン ファーマシューティカル テクノロジー シーオー．， エルティーディー．

【氏名又は名称原語表記】ＸＩ’ＡＮ ＬＩＢＡＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100107984

【弁理士】

【氏名又は名称】廣田 雅紀

(74)【代理人】

【識別番号】100102255

【弁理士】

【氏名又は名称】小澤 誠次

(74)【代理人】

【識別番号】100096482

【弁理士】

【氏名又は名称】東海 裕作

(74)【代理人】

【識別番号】100188352

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 一弘

(74)【代理人】

【識別番号】100131093

【弁理士】

【氏名又は名称】堀内 真

(74)【代理人】

【識別番号】100150902

【弁理士】

【氏名又は名称】山内 正子

(74)【代理人】

【識別番号】100141391

【弁理士】

【氏名又は名称】園元 修一

(74)【代理人】

【識別番号】100198074

【弁理士】

【氏名又は名称】山村 昭裕

(74)【代理人】

【識別番号】100172797

【弁理士】

【氏名又は名称】有馬 昌広

(72)【発明者】

【氏名】ジャオ ヤーチ

(72)【発明者】

【氏名】ワン ジウチェン

(72)【発明者】

【氏名】フー レンラ

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭６０−０９７９９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／１０５８２３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０１５０８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０４２１２８６４（ＵＳ，Ａ）

【文献】 独国特許出願公開第０４２１８７４３（ＤＥ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１６９４５６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｊ １／００

Ａ６１Ｋ ３１／５６５

Ａ６１Ｐ １５／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ａの化合物：

【化1】

（式中、
置換基Ｒ’は、Ｈ、２〜４個の炭素原子を有するアルカノイル又はアルケノイルから選択され、
置換基Ｒは、１１〜２２個の炭素原子を有するアルカノイル又はアルケノイルから選択される）。

【請求項2】

置換基Ｒ’がＨであり、置換基Ｒが１１〜２２個の炭素原子を有するアルカノイル又はアルケノイルから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

置換基Ｒが、ウンデカノイル、ヘキサデカノイル、ドコサノイル又は２−［（３’，３’）−ジメチル−１’−メチル］ブチル−５−メチル−（７，７）−ジメチル−オクタノイルであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

置換基Ｒが、１〜６個の炭素−炭素二重結合を含み、かつ１１〜２２個の炭素原子を有するアルケノイルから選択され、前記炭素−炭素二重結合が主鎖又は分岐鎖のいずれに分布していてもよいことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項5】

置換基Ｒが、ウンデカ−２−エノイル、エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル及びドコサ−（４，７，１０，１３，１６，１９）−ヘキサエノイルから選択されることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

置換基Ｒ’が２〜４個の炭素原子を有するアルカノイルから選択される場合、前記アルカノイルがアセチル又はブチリルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

置換基Ｒが、２−［（３’，３’）−ジメチル−１’−メチル］ブチル−５−メチル−（７，７）−ジメチル−オクタノイル又はウンデカ−２−エノイルであることを特徴とする、請求項１又は６に記載の化合物。

【請求項8】

請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ｂの化合物のＣ−１７位の−ＯＨをアシル化するステップ：式Ｂの化合物を、溶媒中でアルカリ試薬、有機酸及び触媒と室温で撹拌しながら混合して反応混合物を形成し、前記反応混合物を反応させて、Ｃ−１７位がアシル化された式Ａの化合物の粗生成物を得るステップ、及び

【化2】

ｂ）ステップａ）で得られた粗生成物を精製して、副生成物Ｎ，Ｎ−ジシクロアルキル尿素を除去し、Ｃ−１７位がアシル化された式Ａの化合物の精製物を得るステップ
を含み、
化合物中の置換基Ｒ’がＨでない場合は、
ｃ）ステップｂ）で得られた、Ｃ−１７位がアシル化された精製物のＣ−３位をアシル化するステップ：ステップｂ）で得られた、Ｃ−１７位がアシル化された精製物を、溶媒中でアルカリ試薬、有機酸及び触媒と室温で撹拌しながら混合し反応させてＣ−１７及びＣ−３位がアシル化された式Ａの化合物の粗生成物を得るステップ、及び
ｄ）ステップｃ）で得られた粗生成物を精製して、式Ａの化合物の精製物を得るステップ
をさらに含むことを特徴とする、前記方法。

【請求項9】

ステップａ）において、アルカリ試薬がピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２−エチルピリジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン、５−エチルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２−ジメチルアミノピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジンから選択され、溶媒が塩化メチル、塩化メチレン及びクロロホルムから選択され、触媒が脱水剤であり、有機酸が１１〜２２個の炭素原子を有するアルキル酸又はアルケニル酸であり、ステップｂ）において、精製するステップが、ステップａ）で得られた粗生成物をテトラヒドロフラン又は酢酸エチルに溶解させて溶液を形成し、次いで前記溶液をｎ−ヘキサン又はｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で沈殿させ、沈殿させた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び／又は中性アルミナ吸着により分離及び精製するステップを含み、ステップｃ）において、アルカリ試薬がピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２−エチルピリジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン、５−エチルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２−ジメチルアミノピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジンから選択され、溶媒がテトラヒドロフラン、及び酢酸エチルから選択され、触媒が脱水剤であり、有機酸が２〜４個の炭素原子を有するアルキル酸又はアルケニル酸であり、ステップｄ）において、精製するステップが、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及びエタノール溶出により行われ、前記シリカゲルカラムクロマトグラフィーでのグラジエント溶出にｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒が使用され、グラジエント溶出のｎ−ヘキサンと酢酸エチルの体積比が５０：１〜１：１であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

ステップａ）において、アルカリ試薬が４−ジメチルアミノピリジンであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

ステップａ）において、触媒がＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

ステップｃ）において、アルカリ試薬が４−ジメチルアミノピリジンであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。

【請求項13】

ステップｃ）において、溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。

【請求項14】

ステップｃ）において、触媒がＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。

【請求項15】

ステップｄ）において、グラジエント溶出のｎ−ヘキサンと酢酸エチルの体積比が４０：１／１０：１／５：１であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。

【請求項16】

請求項１〜７のいずれかに記載の式Ａの化合物を含む組成物であって、油剤、脂剤又はマイクロスフェア剤であることを特徴とする前記組成物。

【請求項17】

がんの治療における医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ａの化合物を含む組成物又は請求項１６に記載の組成物の使用。

【請求項18】

医薬が、エストロゲン受容体を有するがん細胞を阻害するために使用される、請求項１７に記載の使用。

【請求項19】

医薬が、乳がん細胞を阻害するために使用される、請求項１８に記載の使用。

【請求項20】

請求項１〜７のいずれかに記載の式Ａの化合物を含むことを特徴とする、がんの治療剤。

【請求項21】

エストロゲン受容体を有するがん細胞を阻害するために使用されることを特徴とする、請求項２０に記載の治療剤。

【請求項22】

乳がん細胞を阻害するために使用されることを特徴とする、請求項２１に記載の治療剤。

【請求項23】

式Ａの化合物が注射により投与されることを特徴とする、請求項２０〜２２のいずれかに記載の治療剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬分野に属し、詳細には一般式Ａの化合物の調製方法に関し、より詳細には７−α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールのエステル誘導体及びその調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

７−α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールはフルベストラントとも呼ばれ、一般式Ｂを有し、抗エストロゲン療法に応答せずエストロゲン受容体陽性である閉経後進行乳がんの治療における、新規のエストロゲン受容体遮断薬である。

【0003】

【化1】

【0004】

乳がんの最も重要な特徴は、その発生及び進展が、インビボでのエストロゲンレベル及びその代謝と関係していることである。エストロゲン受容体（ＥＲ，estrogen receptor）が多くの乳がん患者の腫瘍細胞で見られること、及び腫瘍増殖がエストロゲンにより刺激されることを研究が示している。したがって、乳がんを治療する主な方法の一つは、エストロゲン濃度を低下させるか又はエストロゲンのその受容体への結合を遮断して、腫瘍細胞の増殖及び再生を阻害することである。フルベストラントは、エストラジオールと同様の親和性でエストロゲン受容体に競合的に結合することができる。また、フルベストラントは受容体を遮断し、エストロゲンの結合を阻害し、受容体の変形を刺激し、ＥＲ濃度を低下させて腫瘍細胞を破壊することもできる。フルベストラントはヒト乳がん細胞においてＥＲタンパク質を下方制御し、腫瘍細胞においてＥＲを下方制御し、腫瘍増殖を最小限に抑えることができる。フルベストラントは現存する腫瘍ＥＲの状態を変化させず、また新しいＥＲの発生に影響しないため、腫瘍はＥＲ陽性として「プログラム」され続ける。このように、フルベストラントは治療効果を有し続ける。フルベストラントの最大の利点は、一般的な抗エストロゲン薬の部分アゴニスト作用及びエストロゲン様活性を有しないことである。

【0005】

現在、多くの市販のフルベストラント製剤は、以下の２つの理由で賦形剤として油を使用している。一方では、フルベストラントは安定性が悪く容易に分解し、一般的に−２０℃で保存され、長時間室温で保存されるべきではなく、そうしなければ純度に影響が出る可能性がある。その分解機構ははっきりとは分かっていないが、フルベストラントの安定性に影響する主な理由は、Ｃ−３及びＣ−１７位に−ＯＨが存在することにあると一般的に考えられている。一方、３及び１７位に−ＯＨが存在することで薬物の極性及び消化管に対する薬物の刺激が増大し、そのためフルベストラントは注射剤に調製することのみ可能である。

【0006】

他方では、他のステロイドと同様、フルベストラントは特定の物理的特性により配合が困難であり、高い親油性及び約１０ｎｇ／ｍＬという極めて低い水溶性を有する分子である。その溶解性は、米国特許第５１８３５１４号明細書及び中国特許出願公開第１３９４１４１号明細書において提供される（ｍｇ／ｍＬ、２５℃）（水 ０．００１、ピーナッツオイル ０．４５、ゴマ油 ０．５８、ヒマシ油 ２０、ミグロイル８１０ ３．０６、ミグロイル８１２ ２．７２、オレイン酸エチル １．２５、安息香酸ベンジル ６．１５、ミリスチン酸イソプロピル ０．８０、スパン８５ ３．７９、エタノール ２００超、ベンジルアルコール ２００超）。最大の溶解性を有するヒマシ油においてさえも、投与のための臨床要件を満たすフルベストラント濃度を提供することが不可能であることが分かる。したがって、多くの市販のフルベストラント製剤は、溶媒として油を使用するだけでなく、可溶化を促進するためにエタノール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなど他の賦形剤も加えている。このようにフルベストラントは、有効血漿中濃度（２．５ｎｇ／ｍＬ）を２週間維持することが可能な４５ｍｇ／ｍＬ以上の含有量で、筋肉内注射可能な注射剤に配合可能となる。しかし、このような溶媒を加えることにより、調製において薬物が沈殿する危険性が増大し、また注射部位での刺激が引き起こされる可能性がある。

【0007】

したがって、先行技術において解決されるべき問題は、人体への刺激を低減し、その親油性を増大させ、それによりヒトが使用するための製剤への配合をより容易にしつつ、がん細胞に対するその阻害効果を維持するために、フルベストラント、特にＣ−３及びＣ−１７位の−ＯＨをいかにして構造改善するかであることが分かる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】米国特許第５１８３５１４号明細書

【特許文献2】中国特許出願公開第１３９４１４１号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

したがって、本発明の一目的は、薬物安定性及び親油性溶媒に対するその溶解性を増大させるために、フルベストラント構造のＣ−３及びＣ−１７位の−ＯＨを改善すること、並びにフルベストラントを、Ｃ−１７位に２〜２２個の炭素原子を有するエステル（カルボキシル炭素を含む）化合物、及びＣ−３位に２〜４個の炭素原子を有するエステル（カルボキシル炭素を含む）化合物にエステル化することである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明の目的は、以下の技術的解決により実現される。

【0011】

本発明は、式Ａの化合物

【0012】

【化2】

【0013】

（式中、
置換基Ｒ’は、Ｈ、２〜４個の炭素原子を有するアルカノイル又はアルケノイルから選択され、
置換基Ｒは、Ｈ、２〜２２個の炭素原子を有するアルカノイル又はアルケノイルから選択され、
好ましくは、
置換基Ｒ’がＨであり、置換基Ｒが１１〜２２個の炭素原子を有するアルカノイル又はアルケノイルから選択され、
好ましくは、
前記置換基Ｒが、１１〜２２個の炭素原子を有するアルカノイル、好ましくはウンデカノイル、ヘキサデカノイル、ドコサノイル又は２−［（３’，３’）−ジメチル−１’−メチル］ブチル−５−メチル−（７，７）−ジメチル−オクタノイルから選択され、
好ましくは、
前記置換基Ｒが、１〜６個の炭素−炭素二重結合を含み１１〜２２個の炭素原子を有するアルケノイルから選択され、前記炭素−炭素二重結合が主鎖又は分岐鎖のいずれに分布していてもよく、
好ましくは、
前記置換基Ｒが、ウンデカ−２−エノイル、エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイル及びドコサ−（４，７，１０，１３，１６，１９）−ヘキサエノイルから選択され、
好ましくは、
置換基Ｒ’が２〜４個の炭素原子を有するアルカノイルから選択される場合、前記アルカノイルがアセチル又はブチリルであり、
好ましくは、
前記置換基Ｒが、１１〜２２個の炭素原子を有するアルカノイル又はアルケノイル、好ましくは２−［（３’，３’）−ジメチル−１’−メチル］ブチル−５−メチル−（７，７）−ジメチル−オクタノイル又はウンデカ−２−エノイルから選択される）
を提供する。

【0014】

例示的に、前記化合物は以下の式の構造を有することができる。フルベストラントエステルＩ〜XIの構造式を以下に示す。

【0015】

【化3】

【0016】

さらに、本発明は上記の化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ｂの化合物のＣ−１７位の−ＯＨをアシル化するステップ：式Ｂの化合物を、溶媒中でアルカリ試薬、有機酸及び触媒と室温で撹拌しながら混合して反応混合物を形成し、前記反応混合物を反応させて、Ｃ−１７位がアシル化された式Ａの化合物の粗生成物を得るステップ、

【0017】

【化4】

【0018】

ｂ）ステップａ）で得られた粗生成物を精製して、副生成物Ｎ，Ｎ−ジシクロアルキル尿素を除去し、Ｃ−１７位がアシル化された式Ａの化合物の精製物を得るステップ
を含み、
化合物中の前記置換基Ｒ’がＨでない場合は、
ｃ）ステップｂ）で得られた、Ｃ−１７位がアシル化された精製物のＣ−３位をアシル化するステップ：ステップｂ）で得られた、Ｃ−１７位がアシル化された精製物を、溶媒中でアルカリ試薬、有機酸及び触媒と室温で撹拌しながら混合し、反応させてＣ−１７及びＣ−３位がアシル化された式Ａの化合物の粗生成物を得るステップ、
ｄ）ステップｃ）で得られた粗生成物を精製して、式Ａの化合物の精製物を得るステップ
をさらに含む方法を提供する。

【0019】

ステップａ）において、前記アルカリ試薬がピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２−エチルピリジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン、５−エチルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２−ジメチルアミノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンから選択され、前記溶媒が塩化メチル、塩化メチレン及びクロロホルムから選択され、前記触媒が脱水剤、好ましくはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、前記有機酸が２〜２２個の炭素原子を有するアルキル酸又はアルケニル酸であり、ステップｂ）において、前記精製するステップが、ステップａ）で得られた粗生成物をテトラヒドロフラン又は酢酸エチルに溶解させて溶液を形成し、次いで溶液をｎ−ヘキサン又はｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で沈殿させ、沈殿させた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び／又は中性アルミナ吸着により分離及び精製するステップを含み、ステップｃ）において、前記アルカリ試薬がピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２−エチルピリジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン、５−エチルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２−ジメチルアミノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンから選択され、前記溶媒がテトラヒドロフラン、酢酸エチル、好ましくはテトラヒドロフランから選択され、前記触媒が脱水剤、好ましくはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、前記有機酸が２〜４個の炭素原子を有するアルキル酸又はアルケニル酸であり、ステップｄ）において、前記精製するステップが、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及びエタノール溶出により行われ、前記シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおけるグラジエント溶出にｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒が使用され、グラジエント溶出のｎ−ヘキサンと酢酸エチルの体積比が５０：１〜１：１、好ましくは４０：１／１０：１／５：１である。

【0020】

さらに本発明は、上記の式Ａの化合物を含む組成物であって、油剤、脂剤又はマイクロスフェア剤である組成物を提供する。

【0021】

さらに本発明は、がんの治療における医薬を製造するための、上記の式Ａの化合物又は式Ａの化合物を含む組成物の使用であって、前記医薬が、好ましくはエストロゲン受容体を有するがん細胞を阻害するために使用され、特に好ましくは乳がん細胞を阻害するために使用される、使用も提供する。

【0022】

本発明はまた、必要とする対象に対し、治療有効量の上記の式Ａの化合物を投与するステップを含み、好ましくはエストロゲン受容体を有するがん細胞を阻害するために使用され、特に好ましくは乳がん細胞を阻害するために使用され、
好ましくは前記式Ａの化合物が注射により投与される、がんを治療する方法も提供する。

【0023】

例示的に、腫瘍阻害率を調べるため、本発明による化合物を油剤に配合した後、ヒト乳がんＭＣＦ−７腫瘍を有するヌードマウスに皮下注射により投与する。結果は、このような誘導体が乳がんの治療において抗がん活性を有することを示した。

【発明を実施するための形態】

【0024】

以下、本発明をさらに、特定の実施形態と合わせて詳細に記載する。示す実施例は説明のためだけのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

【0025】

合成例
以下の実施例におけるアルカリ試薬は４−ジメチルアミノピリジンであるが、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２−エチルピリジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン、５−エチルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２−ジメチルアミノピリジンなどの薬剤も、アルカリ試薬として以下の実施例において使用可能であることが理解される。

【実施例1】

【0026】

化合物IIの合成及び構造確認
１）反応処理
５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコにフルベストラント５ｇ（８．２５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら塩化メチレン３００ｍＬで溶解させた。次いで、前記フラスコに４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，4-dimethylaminopyridine）０．１３７ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、パルミチン酸２．１５５ｇ（８．４１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，N,N-dicyclohexylcarbodiimide）１．６７２ｇ（８．２３ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温（例えば２０±５℃）で４８時間反応させた後、反応を停止させた。

【0027】

２）後工程
反応混合物を濾過して、沈殿した副生成物Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ，N,N'-dicyclohexylurea）を除去した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で中性になるまで洗浄し、次いでロータリーエバポレーターで蒸発させて塩化メチレンを除去した。無色透明のコロイド液（８．８ｇ）が得られ、これを適切な量の酢酸エチルに溶解させて冷凍庫（例えば冷凍温度は−１５±３℃でよい）内で凍結した。沈殿した少量の白色固体を洗い流し、３回の濾過により除去した。次いで濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させて酢酸エチルを除去し、無色透明のコロイド液を得た。無色透明のコロイド液を少量のテトラヒドロフランに溶解させ、次いで溶液をｎ−ヘキサンに加えて大量の白色固体を形成させ、放置して濾過した。濾過ケーキを前述のテトラヒドロフランに溶解させ、ｎ−ヘキサン中で３回沈殿させて、純粋な化合物IIの白色粉末生成物を得た。この生成物を６０℃の真空中で乾燥させ、１．５ｇのII（純度９９．８８％、Ｃ１８カラム、移動相：水混和６７％ＴＨＦ、流速：１．０ｍＬ／分、検出波長：２２０ｎｍのＨＰＬＣで決定）を得、そのモル収率は２２％であった。
ＩＲ（ｃｍ^−１）：３２０９、２９２２、２８５２、１６０７、１５０３、１４４６、１３８５、１１０６、１０５５、１０１４、９８２。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：０．７８（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．０１〜１．５２（ｔ，３２Ｈ）、１．５９〜１．６３（ｔ，６Ｈ）、１．７０〜１．７６（ｔ，６Ｈ）、１．８９〜１．９４（ｔ，２Ｈ）、２．１０〜２．３２（ｔ，１０Ｈ）、２．６１〜２．８５（ｔ，８Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）、６．２０（ｄ，ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６〜７．１４（ｔ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１７２．６７、１５４．２３、１３６．８８、１３１．０４、１２６．９３、１１７．６７、１１３．０１、８２．０２、５２．４１、５０．８３、４６．４９、４３．４０、４２．０５、３８．２３、３６．９２、３４．７４、３４．６５、３３．３５、３３．２４、３１．９３、３０．５１、２９．９２〜２８．２２、２７．２４、２５．６２、２５．００、２２．６３、１４．６５、１４．０９、１１．１２。

【実施例2】

【0028】

化合物Ｉの合成及び構造確認
１）反応処理
２５０ｍＬの丸底フラスコにフルベストラント３ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら塩化メチレン１６０ｍＬで溶解させた。次いで、前記フラスコにＤＭＡＰ０．０８２２ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）、ウンデカン酸０．９６ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ１．０２ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温（例えば２０±５℃）で撹拌しながら４８時間反応させた後、反応を停止させた。

【0029】

２）後工程
まず反応系を凍結させて、反応副生成物ＤＣＵをできる限り多く沈殿させた。濾過して固体ＤＣＵを除去した後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で中性になるまで洗浄し、ロータリーエバポレーターで蒸発させて塩化メチレンを除去して無色透明のコロイド液を得、これを少量の酢酸エチルに溶解させて、次いで白色固体ＤＣＵが沈殿しなくなるまで冷凍庫（例えば冷凍温度は−１５±３℃でよい）内で凍結した。濾液を濃縮して酢酸エチルを除去し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶させ、次いで濾過して、沈殿した白色固体（未反応の原料フルベストラント）を除去した。母液を回転乾燥させて無色の油状物を得た。前記油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤はｎ−ヘキサン−酢酸エチル（体積比１：１））でさらに精製し、次いでロータリーエバポレーターで蒸発させて化合物Ｉ（純度９９．１０４％、実施例１と同じ決定方法によるＨＰＬＣで決定）の無色油状物１．０６１１ｇを得、そのモル収率は２７．７％であった。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８５、２９２６、２８５５、１７５６、１４９４、１４６３、１１９９、１１５２、１０５９、１０１７、９８５、７２１。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ ７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．８８〜１．１７（ｔ，５７Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ １７２．６４、１４８．５２、１３７．１３、１２６．９１、１２２．３７、１２０．１０、１１８．６４、８１．９３、５２．７５、５１．０３、４６．４７、４３．３３、４１．６７、３８．２３、３６．８９、３４．５０、３４．４５、３３．８５、３１．８９、２９．６７、２９．５０、２９．６３、２９．５５、２９．４９、２９．４６、２９．３４、２９．３０、２９．２６、２９．１６、２９．１２、２８．８０、２８．２３、２７．１１、２５．７０、２５．０１、２４．８８、２２．６６、１４．６２、１４．５０、１１．５０。

【実施例3】

【0030】

化合物IIIの合成及び構造確認
２５０ｍＬの丸底フラスコにフルベストラント３ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）を加え、次いで撹拌しながら塩化メチレン１６０ｍＬで溶解させた。次いで、前記フラスコにＤＭＡＰ０．０８２２ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）、ドコサン酸１．８７ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ１．０２ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温（例えば２０±５℃）で撹拌しながら４８時間反応させた後、反応を停止させた。

【0031】

反応液を実施例２の後工程に従って処理し、化合物IIIの白色固体粉末（純度９２．６３４％、ＨＰＬＣで決定）（Ｃ１８カラム、移動相：水混和７５％ＴＨＦ、流速：１．０ｍＬ／分、検出波長：２２０ｎｍ）１．０１６ｇを得、そのモル収率は２２．１％であった。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３６０７、３４２４、２９１９、２８５１、１７５４、１４９５、１４７１、１１９９、１１５３、１１４１、１１１２、１０８１、９８５、７１９。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ ７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９１〜１．０５（ｔ，７９Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ １７２．６４、１４８．５３、１３７．１３、１２６．９１、１２２．３７、１１８．６４、８１．９３、５２．８３、５１．１１、４６．４８、４３．３４、４１．６８、３８．２４、３６．８９、３４．５０、３３．１５、３１．９４、３０．５６、２９．９４、２９．８６、２９．７１、２９．６７、２９．６３、２９．６２、２９．５１、２９．４８、２９．３７、２９．３５、２９．２７、２９．１７、２９．１３、２８．８１、２８．２３、２７．１２、２５．７０、２５．０１、２４．８８、２３．１６、２２．６６、１４．５０、１４．０１、１１．５０。

【実施例4】

【0032】

化合物IVの合成及び構造確認
２５０ｍＬの丸底フラスコにフルベストラント３ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）を加え、次いで撹拌しながら塩化メチレン１６０ｍＬで溶解させた。次いで、前記フラスコにＤＭＡＰ０．０８２２ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）、イソステアリン酸１．４４ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ１．０２ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温（例えば２０±５℃）で撹拌しながら４８時間反応させた後、反応を停止させた。

【0033】

反応液を実施例２の後工程に従って処理し、化合物IVの無色コロイド（純度９９．３１２％、ＨＰＬＣで決定）（実施例３と同じ決定方法による）１．００２８ｇを得、そのモル収率は２３．２％であった。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９６、２９２８、２８６６、１７４８、１４９４、１４６６、１３６４、１１９８、１１４９、１１２１、１０５８、１０１７、９８４、７２０。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．３５〜１．０３（ｔ，７１Ｈ）、１．０９〜０．９４（ｔ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ １７１．１５、１４８．６０、１３７．０３、１２６．８８、１２２．４５、１１８．７２、８１．９４、５３．３４、５３．０４、５２．８２、５１．３９、５０．９６、４８．４６、４８．３９、４８．３２、４６．４８、４３．３３、４１．６８、３８．２１、３７．９２、３７．８６、３７．７９、３６．８９、３４．５０、３３．１６、３２．３７、３２．０５、３１．１１、３０．５６、３０．０６、２９．９６、２９．８７、２９．６９、２９．５５、２９．５０、２９．３７、２９．３２、２９．１８、２８．８１、２８．２６、２７．１１、２６．０９、２５．６５、２４．８１、２２．６６、２１．２１、１９．４０、１４．６１、１４．５０、１１．５１。

【実施例5】

【0034】

化合物Ｖの合成及び構造確認
５０ｍＬの丸底フラスコにフルベストラント０．３６ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで撹拌しながら塩化メチレン２５ｍＬで溶解させた。次いで、前記フラスコにＤＭＡＰ９．９３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、ウンデセン酸０．１１３ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ０．１３ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温（例えば２０±５℃）で撹拌しながら４８時間反応させた後、反応を停止させた。

【0035】

反応液を実施例２の後工程に従って処理し、淡黄色油状物を得、これをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで３回、及び中性アルミナで１回精製し、蒸発乾固させて淡黄色油状物（純度９６．０１０％、ＨＰＬＣで決定）（実施例３と同じ決定方法による）０．１ｇを得た。得られた淡黄色油状物が化合物Ｖであり、そのモル収率は２１．５％であった。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３３８７、２９２７、２８５５、１７３６、１６５２、１４９４、１４６１、１３５６、１３１２、１１９８、１１５４、１１２１、１０５９、１０１６、９８３、７２１。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ ７．２７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｔ，２Ｈ）、５．９９（ｔ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．２〜１．１（ｔ，５１Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ １７０．９０、１６５．３８、１５１．７１、１４８．５５、１３７．１０、１３５．５５、１２６．９１、１２２．４４、１２０．９４、１２０．１２、１１８．７９、８１．９３、５２．７７、５１．０４、４６．５０、４３．３５、４１．７１、３８．２７、３６．９１、３４．５１、３３．１８、３１．８５、３０．５６、２９．９４、２９．８７、２９．７０、２９．６２、２９．５１、２９．３６、２９．３４、２９．１９、２９．１６、２９．０９、２８．９６、２８．８１、２８．２３、２７．１３、２５．７０、２４．８８、２２．６６、１４．５０、１３．５０、１１．１０。

【実施例6】

【0036】

化合物VIの合成及び構造確認
５０ｍＬの丸底フラスコにフルベストラント０．３６ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで撹拌しながら塩化メチレン２５ｍＬで溶解させた。次いで、前記フラスコにＤＭＡＰ９．９３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、エイコサペンタエン酸０．１８５ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ０．１３ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温（例えば２０±５℃）で撹拌しながら４８時間反応させた後、反応を停止させた。

【0037】

反応液を実施例２の後工程に従って処理し、化合物VIの淡黄色油状物（純度９９．１９５％、方法が実施例３の方法を参照しているＨＰＬＣで決定）０．３１ｍｇを得、その収率は５８％であった。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９６、３０１２、２９２７、２８５５、１７５６、１６０９、１４９４、１４５６、１３１２、１１９８、１１３７、１０５８、１０１８、９８５、７１９。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ ７．２８（ｔ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、５．４３〜５．３２（ｔ，１０Ｈ）、３．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．８７〜１．１８（ｔ，５５Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ １７２．３８、１３７．１９、１３２．０５、１２９．０７、１２８．８４、１２８．５９、１２８．２９、１２８．２２、１２８．１０、１２７．８９、１２７．０３、１２６．９４、１２２．３４、１１８．６２、８１．９４、５２．７６、５１．０５、４６．４８、４３．３４、４１．６７、３８．２３、３６．８９、３４．５０、３３．７８、３３．１５、３０．５６、２９．９５、２９．８６、２９．６８、２９．６５、２９．５０、２９．３６、２９．１８、２８．８２、２８．２４、２７．１２、２６．５６、２５．７０、２５．６６、２５．６５、２５．５６、２４．８２、２２．６６、２０．８５、１４．５０、１３．５０、１１．５０。

【実施例7】

【0038】

化合物VIIの合成及び構造確認
５０ｍＬの丸底フラスコにフルベストラント０．３６ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで撹拌しながら塩化メチレン２５ｍＬで溶解させた。次いで、前記フラスコにＤＭＡＰ９．９３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、ドコサヘキサエン酸０．２ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ０．１３ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温（例えば２０±５℃）で撹拌しながら４８時間反応させた後、反応を停止させた。

【0039】

反応液を実施例２の後工程に従って処理し、化合物VIIの淡黄色油状物（純度９９．０５１％、方法が実施例３の方法を参照しているＨＰＬＣで決定）０．１１６５ｇを得、その収率は２１．１％であった。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９６、３０１３、２９２７、２８５５、１７５６、１６０９、１４９４、１４５６、１３５８、１１９８、１１３８、１０５９、１０１８、９８４、７１９。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ ７．２７（ｔ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，１Ｈ）、５．４〜５．３（ｔ，１２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８〜１．１（ｔ，５５Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ １７１．８８、１４８．４７、１３７．２２、１３２．０５、１２９．６２、１２８．５８、１２８．３３、１２８．２９、１２８．２６、１２８．１１、１２８．０９、１２８．０４、１２７．８９、１２７．６４、１２７．０３、１２６．９３、１２２．３５、１１８．６２、８１．９４、５２．７６、５１．０５、４６．４８、４３．３４、４１．６７、３８．２３、３６．８９、３４．５０、３４．３４、３３．１４、３０．５６、２９．９４、２９．８５、２９．６８、２９．６５、２９．５０、２９．３６、２９．１８、２８．８２、２８．２４、２７．１２、２５．７０、２５．６６、２５．６４、２５．５５、２２．８５、２２．６６、２２．５８、２０．５７、１４．３０、１４．１０、１１．５０。

【実施例8】

【0040】

化合物VIIIの合成及び構造確認
１）反応処理
５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物Ｖ（実施例５で合成）０．３１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、無水酢酸４ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．２ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を順次加えた。その後、３０ｍＬのＴＨＦ溶液を、前記フラスコに添加した。４８時間還流反応させた後、反応を停止させた。

【0041】

２）後工程
反応系を冷却した後、水で中性になるまで洗浄して相を分離した。有機層を回転乾燥させ、グラジエント溶出（溶出剤はｎ−ヘキサン−酢酸エチル（体積比４０：１／１０：１／５：１））によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。次いで溶出剤を蒸発乾固させて、化合物VIIIの乳白色コロイド液を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４４９、２９２７、２８５５、１７３６、１６５１、１４９４、１４６１、１３７３、１３６０、１３１１、１２４５、１１９８、１１５４、１１２１、１０４５、１０２７、９８３、８９６、８２２、７２０。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ ７．２７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｔ，１Ｈ）、６．００（ｄ，１Ｈ）、５．６３（ｔ，１Ｈ）、４．７０（ｔ，１Ｈ）、２．７〜１．１（ｔ，５２Ｈ）、２．０５（ｔ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ １７０．９０、１６５．３６、１５１．７２、１４８．５６、１３７．０７、１３６．９７、１２６．９２、１２２．４３、１２２．３２、１２０．９２、１１８．７３、８２．７６、５２．７１、５０．９８、４６．２６、４２．９４、４１．４０、３８．２０、３８．１２、３７．０６、３４．５０、３３．１７、３２．５０、３２．４１、３１．８４、２９．８５、２９．６７、２９．５５、２９．４９、２９．３５、２９．３２、２９．１８、２９．１５、２８．７９、２８．１６、２６．９６、２５．６４、２２．７８、２２．６５、２１．１７、１４．６３、１２．０２。

【実施例9】

【0042】

化合物IXの合成及び構造確認
５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物IV（実施例４で合成）０．３ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、無水酢酸３．５ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．１８ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を順次加え、次いでテトラヒドロフラン３０ｍＬを加えた。４８時間還流反応させた後、反応を停止させた。

【0043】

反応液を実施例８の後工程に従って処理し、化合物IXの乳白色コロイド液を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３１１、２９２７、２８５４、１７３６、１６６５、１４９４、１４６０、１３６５、１２４５、１２００、１０４５、１０２７、９８４、８０３、７２０。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ ７．２７（ｔ，１Ｈ）、６．８２（ｔ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，１Ｈ）、４．７０（ｔ，１Ｈ）、２．７７〜１．０８（ｔ，４９Ｈ）、２．０５（ｔ，３Ｈ）、０．８１〜０．９５（ｔ，２７Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ １７４．３６、１７１．２３、１４８．５５、１３６．９５、１２６．９０、１２２．４５、１２２．３９、１１８．７４、１１８．７１、８２．７６、５３．１１、５３．０３、５２．８１、５１．３９、４８．４５、４８．３１、４６．２５、４２．９４、４１．４０、３８．０７、３７．７８、３７．０５、３４．５０、３３．１６、３２．３６、３２．０５、３１．９３、３１．４４、３０．１９、３０．０５、３０．０３、２９．８８、２９．６７、２９．５５、２９．４９、２９．３５、２９．３０、２９．１７、２８．８０、２８．１９、２７．５２、２６．９９、２５．６６、２２．６９、２１．１７、２０．３５、１９．９３、１４．６３、１２．０２。

【実施例10】

【0044】

化合物Ｘの合成及び構造確認
５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物Ｖ（実施例５で合成）０．３ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、無水酪酸３．５ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．１８ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を順次加え、次いでテトラヒドロフラン３０ｍＬを加えた。４８時間還流反応させた後、反応を停止させた。

【0045】

反応液を実施例８の後工程に従って処理し、化合物Ｘの乳白色コロイド液を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４４１、２９２７、２８５５、１７３４、１６５１、１４９４、１４６０、１１９７、１１５４、１１２０、１０９２、１０１９、９８３、８０３、７２０。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ ７．２７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｔ，１Ｈ）、６．００（ｄ，１Ｈ）、５．６３（ｔ，１Ｈ）、４．７０（ｔ，１Ｈ）、２．７〜１．０（ｔ，５６Ｈ）、０．９６（ｔ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）、０．８２（ｔ，３Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ １７３．７９、１６５．３８、１５１．７３、１４８．５７、１３７．０２、１３６．９９、１２６．９３、１２２．４５、１２２．３９、１２０．６０、１１８．６７、８２．４５、５２．７３、５０．９９、４６．２８、４３．０２、４１．４２、３８．２１、３８．１４、３７．１０、３６．５２、３６．２８、３４．５１、３３．１９、３２．５１、３２．４３、３１．８５、２９．８６、２９．６８、２９．５６、２９．５０、２９．３６、２９．３３、２９．１９、２９．１７、２８．８１、２８．１８、２７．５８、２６．９９、２５．６５、２２．８２、２２．６６、１８．６９、１４．５０、１２．０２、１２．００。

【実施例11】

【0046】

化合物XIの合成及び構造確認
５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物IV（実施例４で合成）０．６９ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）、無水酪酸１４．５ｍＬ（８９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．４４ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）を順次加え、次いでテトラヒドロフラン６９ｍＬを加えた。４８時間還流反応させた後、反応を停止させた。

【0047】

反応系を冷却した後、水で中性になるまで洗浄して相を分離した。有機層を回転乾燥させ、グラジエント溶出（溶出剤はｎ−ヘキサン−酢酸エチル（体積比４０：１／１０：１／５：１））によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。次いで溶出剤を蒸発乾固させて粗生成物を得、次いでこれを数回超音波水洗浄処理した。前記水洗浄処理の間、粗生成物はコロイドの形態でフラスコの壁に付着しており、洗浄後に水相を直接注いだ。生成物から酪酸の臭いがしなくなるまで洗浄を繰り返した。最終的に、生成物をエタノールで急速に溶出させ、溶媒を減圧乾燥機で除去して化合物XIの乳白色コロイド液を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４４８、２３９０、２８５７、１７５０、１７３４、１６０９、１４９４、１４６５、１３６４、１１９８、１１５０、１１２１、１０９４、１０４８、１０１９、９８４、９０５、８０３、７３２。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ ７．２７（ｔ，１Ｈ）、６．８２（ｔ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｔ，１Ｈ）、１．０９〜２．７７（ｔ，５３Ｈ）、０．８１〜１．０８（ｔ，３０Ｈ）。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ １７４．３６、１７３．７８、１４８．５４、１３６．９５、１２６．９０、１２２．４５、１２２．３９、１１８．７３、１１８．７１、８２．４５、５３．３３、５３．０３、５２．８２、５１．３９、４８．４５、４８．３１、４６．２７、４３．００、４１．４１、３８．０８、３７．７６、３７．０９、３６．５２、３４．５０、３３．１７、３２．３６、３２．０５、３１．１０、３１．０７、３０．０５、３０．０３、３０．０１、２９．８８、２９．６８、２９．５９、２９．５５、２９．５０、２９．３５、２９．３１、２９．２１、２９．１７、２８．８１、２８．２０、２７．５７、２７．０１、２５．６７、２２．５８、２２．４０、１９．９３、１８．５９、１４．６４、１３．６９、１２．０６。

【実施例12】

【0048】

物理化学特性の例
フルベストラント及びそのエステル誘導体の様々な溶媒に対する溶解性実験
フルベストラント及びフルベストラントのエステル誘導体をそれぞれ適量正確に計量した。それらの、様々な油及び溶媒に対する溶解性（ｍｇ／ｍＬ）を中国薬局方（２０１０）第２節の通則に従って比較した。結果を表１に示す。

【0049】

【表1】

【0050】

フルベストラントの溶解性と比較して、化合物IIの、ヒマシ油、ダイズ油及び中鎖油を含む親油性溶媒に対する溶解性は有意に増大したが、プロピレングリコールにおいてはほとんど変化がなく、親水性溶媒ＰＥＧ４００においては有意に減少しており、一方、化合物Ｉ、III及びIVなどの誘導体の親油性ダイズ油に対する溶解性は、フルベストラントの溶解性よりも有意に大きかったことが分かる。

【実施例13】

【0051】

薬効例
ヌードマウスに異種移植されたヒト乳がんＭＣＦ−７に対するフルベストラント、化合物II及びＸの増殖阻害効果
被検薬：フルベストラント、化合物II及びＸを油中に分散させ、滅菌してそれぞれ油剤として調製する。

【0052】

実験動物及びその群分け、起源、生殖細胞系列及び系統：ＢＡＬＢ／ｃメスヌードマウス、Laboratory Animal Research Center of Academy of Military Medical Sciences of China (Laboratory animal production license: SCXK (Military) 2007-004)提供、日齢：３５〜４０日、体重：１８〜２４ｇ。マウスを、陰性対照群、陽性対照群（フルベストラント油剤）及び薬剤処理群（それぞれ化合物II及びＸ油剤）に、各群マウス５匹となるように分けた。

【0053】

投与方法、用量及び時間：陰性対照群には、ブランクの溶媒（油）０．２ｍＬ／２０ｇを皮下注射によって１回投与した。陽性対照群には、フルベストラント油剤１００ｍｇ／ｋｇを皮下注射によって１回投与した。薬剤処理群には、化合物II及びＸ１００ｍｇ／ｋｇを皮下注射によって１回それぞれ投与した。

【0054】

モデルの確立及び腫瘍測定方法：対数増殖期にあるヒト乳がんＭＣＦ−７細胞株を、無菌状態で５×１０^８／ｍＬの細胞懸濁液に調製し、そのうち０．１ｍＬをヌードマウスの右腋窩に皮下接種した。ヌードマウスに異種移植された腫瘍はノギスで直径を測定し、腫瘍が１００〜３００ｍｍ^３まで増殖すると動物をランダムに群分けした。各マウスへの投与量は頭頸部領域への皮下注射により、０．２ｍＬ／２０ｇであった。投与後２８日でマウスを屠殺し、手術によって腫瘍を切除し、重量を計測した。腫瘍阻害率を計算した（阻害率＝（１−実験群の腫瘍重量／対照群の腫瘍重量）×１００％）。結果を以下の表２に示す。

【0055】

【表2】

【0056】

結果は、フルベストラント及びそのエステル誘導体全てが抗乳がん効果を有することを示している。