特許 6356671 ４−メチル−２，３，５，９，９ｂ−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6356671

(24)【登録日】2018年6月22日

(45)【発行日】2018年7月11日

(54)【発明の名称】４−メチル−２，３，５，９，９ｂ−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/14 20060101AFI20180702BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180702BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/14 102

   C07D471/14CSP

   A61K31/4985

   A61P25/28

   A61P25/18

   A61P25/00

   A61P25/08

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P21/00

   A61P25/20

   A61P25/24

   A61P3/04

   A61P3/06

   A61P3/10

   A61P15/00

   A61P1/00

   A61P11/00

   A61P29/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】17

【全頁数】149

(21)【出願番号】特願2015-524750(P2015-524750)

(86)(22)【出願日】2013年7月29日

(65)【公表番号】特表2015-523406(P2015-523406A)

(43)【公表日】2015年8月13日

(86)【国際出願番号】EP2013065894

(87)【国際公開番号】WO2014019979

(87)【国際公開日】20140206

【審査請求日】2016年7月28日

(31)【優先権主張番号】12178713.9

(32)【優先日】2012年7月31日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(72)【発明者】

【氏名】ジョヴァンニーニ リカルド

(72)【発明者】

【氏名】ベルターニ バルバラ

(72)【発明者】

【氏名】フラッティーニ サラ

(72)【発明者】

【氏名】ディ アントニオ ジュスティーノ

(72)【発明者】

【氏名】ランカウ ハンス ヨアヒム

(72)【発明者】

【氏名】シュタンゲ ハンス

(72)【発明者】

【氏名】グルンヴァルト クリスティアン

(72)【発明者】

【氏名】ヘフゲン ノルベルト

(72)【発明者】

【氏名】ランゲン バルバラ

(72)【発明者】

【氏名】エガーランド ウテ

【審査官】 新留 素子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０００−３１９２７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−３１９２７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３８８５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０７０５８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０７２７７９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉ
（式中、
Ａは、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ａ^aから選択され、
ここで、上述のフェニル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、ピリダジニル、およびピラジニル基はＲ¹およびＲ²で置換され、
Ｒ¹は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、２、３、または４）
からなる群Ｒ^1aから選択され、
ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²は、ＨＯ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、ヘテロアリール、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、２、３、または４）、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−（式中、ｍ＝０、１、または２、およびｏ＝０、１、または２）からなる群Ｒ^2a1から選択され、
ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−およびＣ_1-6−アルキル−Ｏ−基は、ＨＯ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
上述のＣ_1-6−アルキル−およびＣ_1-6−アルキル−Ｏ−基は、ハロゲン、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
上述のＣ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、ヘテロアリール、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｃ_1-4−アルキル−、およびＣ_3-6−シクロアルキル−からなる群Ｒ^3aから選択され、
ここで、上述のＣ_1-4−アルキル−およびＣ_3-6−シクロアルキル−基は、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ_1-3−アルキル−、およびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁴、Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｒ⁷−ＣＨ₂−Ｏ−、およびＲ⁷−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−からなる群Ｒ^4a／Ｒ^5aから互いに独立して選択され、
ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｒ⁷−ＣＨ₂−Ｏ−、およびＲ⁷−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−基は、ハロゲン、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-2−アルキル−、および１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-2−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁶は、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、およびＣ_3-8−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ^6aから選択され、
ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ⁷は、Ｈ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ^7aから選択され、
ここで、上述のカルボシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール−基は、ＨＯ−、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-4−アルキル−、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁸は、Ｃ_3-6−シクロアルキル、およびＮまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式複素環からなる群Ｒ^8c1から選択され、
ここで、上述のＣ_3-6−シクロアルキルおよびヘテロシクリル−基は、ＨＯ−、フッ素、および１〜７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその塩。

【請求項2】

Ａが、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ａ^bから選択され、
ここで、上述のフェニル−およびピリジニル−基はＲ¹およびＲ²で置換される、
請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ¹が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-6−アルキル−、およびＣ_3-6−シクロアルキルからなる群Ｒ^1bから選択され、
ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−およびＣ_3-6−シクロアルキル−基は、ハロゲン、ＨＯ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ²が、ＨＯ−、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、ヘテロアリール、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、２、または３）、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−（式中、ｍ＝０または１、およびｏ＝０または１）からなる群Ｒ^2b1から選択され、
ここで、上述のＣ_1-4−アルキル−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−基は、ＨＯ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
上述のＣ_1-4−アルキル−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−基は、ハロゲン、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上述のＣ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ⁶が、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、およびシクロプロピル−からなる群Ｒ^6bから選択され、
ここで、上述のＣ_1-4−アルキル−基は、１〜９個のフッ素および／または塩素原子で置換されていてもよい、
請求項１から４までのいずれか１項または複数に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ⁷が、Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群Ｒ^7bから選択され、
ここで、上述のフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル−基は、ハロゲン、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ⁸が、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ^8d1から選択され、
ここで、上述の基は、ＨＯ−、フッ素、および１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

以下の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。

[この文献は図面を表示できません]

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【請求項9】

以下の化合物、その互変異性体、その溶媒和物、その水和物、およびその薬学的に許容
される塩からなる群から選ばれる請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。

[この文献は図面を表示できません]

【請求項10】

以下の化合物、その互変異性体、その溶媒和物、その水和物、およびその薬学的に許容
される塩からなる群から選ばれる請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。

[この文献は図面を表示できません]

【請求項11】

以下の化合物、その互変異性体、その溶媒和物、その水和物、およびその薬学的に許容
される塩からなる群から選ばれる請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。

[この文献は図面を表示できません]

【請求項12】

以下の化合物、その互変異性体、その溶媒和物、その水和物、およびその薬学的に許容
される塩からなる群から選ばれる請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。

[この文献は図面を表示できません]

【請求項13】

以下の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物、および
その薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる請求項１から８までのいずれか１項に
記載の化合物。

[この文献は図面を表示できません]

【請求項14】

以下の化合物、その互変異性体、その溶媒和物、その水和物、およびその薬学的に許容
される塩からなる群から選ばれる請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。

[この文献は図面を表示できません]

【請求項15】

以下の化合物、その互変異性体、その溶媒和物、その水和物、およびその薬学的に許容
される塩からなる群から選ばれる請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。

[この文献は図面を表示できません]

【請求項16】

請求項１から１５までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容される互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、またはその塩を含有する医薬組成物。

【請求項17】

（１）認知欠陥の症状を含む障害、（２）症候性を含めた器質性の精神障害、認知症、（３）精神遅滞、（４）気分［情動］障害、（５）不安障害を含めた神経症的ストレス関連身体表現性障害、（６）通常は小児期および思春期に発症する行動性および情動性障害、注意欠陥多動性症候群（ＡＤＨＤ）、および自閉症スペクトラム障害、（７）精神的発達障害、学究的スキルの発達障害、（８）統合失調症、およびその他の精神病性障害、（９）成人パーソナリティーおよび行動障害、（１０）精神賦活性物質の使用による精神および行動性障害、（１１）錐体外路および運動障害、（１２）挿間性および発作性障害、癲癇、（１３）主に中枢神経系に影響を及ぼす全身性萎縮症、運動失調症、（１４）生理学的擾乱および物理的要因に関連した行動性症候群、（１５）過剰な性的衝動を含めた性機能不全、（１６）虚偽性障害、（１７）知覚、集中、認知、学習、または記憶に関連した認知機能障害の治療、改善、および／または予防、（１８）年齢に伴う学習および記憶の機能障害に関連した認知機能障害の治療、改善、および／または予防、（１９）年齢に伴う記憶損失、（２０）血管性認知症、（２３）卒中後に生じる認知症（卒中後認知症）、（２４）外傷後認知症、（２５）一般的集中機能障害、（２６）学習および記憶の問題を伴う小児の集中機能障害、（２７）アルツハイマー病、（２８）レビー小体認知症、（２９）ピック症候群を含めた前頭葉の変性を伴う認知症、（３０）パーキンソン病、（３２）皮質基底核変性を伴う認知症、（３４）ハンチントン病、（３７）クロイツフェルト・ヤコブ認知症、（３８）ＨＩＶ認知症、（３８）認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病、（３９）睡眠障害、（４０）双極性障害、（４１）メタボリックシンドローム、（４２）肥満、（４４）高血糖症、（４５）脂質異常症、および（４６）耐糖能障害の予防または治療に使用される、請求項１６に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、中枢神経系疾患およびその他の疾患の治療に有用な、ホスホジエステラーゼ２および／または１０の阻害剤である、一般式（Ｉ）の４−メチル−２，３，５，９，９ｂ−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン誘導体に関する。さらに本発明は、医薬組成物を調製するためのプロセスならびに本発明による化合物を製造するためのプロセスに関する。

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【背景技術】

【0002】

認知機能不全は、アルツハイマー病（ＡＤ：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病、および認知症などの神経障害を含むが統合失調症、うつ病、および双極性障害などの精神障害も含めたいくつかの中枢神経系障害で、ある役割を演ずる。世界人口が高齢になるにつれ、認知症およびＡＤの患者の数が増加する。したがって、ほとんどの人は、これらの神経系疾患に関連した認知欠陥が身近なものである（Massoud and Gauthier, 2010）。
しかし精神障害においても、認知機能障害は疾患の進行および治療結果に悪影響を及ぼす。最も顕著な例は統合失調症である。統合失調症は、３つの全く異なる疾患領域：陽性症状（幻覚、妄想、および激越の精神病エピソード）、陰性症状（引きこもり、快感消失、感情鈍麻）、および認知欠陥（実行機能、言語学習および記憶、言語の流暢さの欠陥）（Thompson and Meltzer, 1993）に分割され得る不均質な症候像（American Psychiatric Association, 1994）を有する。

【0003】

陽性症状が、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび第２世代抗精神病薬によって本質的に軽減されるのに対して、陰性症状および認知欠陥は、現行の治療の影響を未だにほとんど受けない。したがって、統合失調症における認知欠陥の研究が、過去何年かにわたり強化されてきた。ＭＡＴＲＩＣＳと呼ばれる世界的なネットワークイニシアチブは、認知欠陥をより深く特徴付けることおよび新規な療法（Young et al., 2009）を見出すことがわかっている。

【0004】

しかし認知機能障害は、うつ病、双極性障害の患者（Sachs et al., 2007; Pavuluri et al., 2009）と、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ：ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ／ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）など（Jucaite et al., 2005; Turner et al., 2003）の乳幼児期、小児期、および青年期に通常は最初に診断される障害を持つ多くの患者にも見られる。
うつ病は、日常生活を極めて損う重度の精神障害である。ＷＨＯによれば、その有病率は世界人口の約１０％であり、発症率は２％である。女性は男性よりも罹患し易く、高齢者が若者よりも罹患し易い。この障害は、疾患および永久全身障害の進行により、生涯にわたる治療をたいていは示唆している。
この疾患の最も突出した症状は、快感消失、絶望感、自尊心の低下、食欲不振、および睡眠障害である。自殺願望も、うつ病の一般的な症状であり、うつ病患者の約１０％（Holma et al., 2010）が自殺を試みている。うつ病は、不安障害をしばしば併発する。興味深いことに、うつ病が様々な認知機能障害も普通に伴うことは、それほど知られていない（Gualtieri et al., 2006; Mandelli et al., 2006）。ここでは、主に注意および実行機能の欠陥について報告されている（Paelecke-Habermann et al., 2005）。認知欠陥は、疾患の発症に関わることも論じられている（Beck depression model, Beck, 2008）。より最近の研究では、認知欠陥の重症度が、ある抗うつ治療に対する非応答性を予測し得ることを示している（Dunkin et al., 2000; Gorlyn et al., 2008）。

【0005】

これまで、現行の抗うつ療法は、認知欠陥に関しては十分でないようである。過去の抗うつ薬は、おそらくはその抗コリン作用成分により、学習し記憶する動物モデルで記憶を損うことが報告されている（Kumar and Kulkarni, 1996）。対照的に、ＳＳＲＩ、特にフルオキセチンは、異なるげっ歯モデルでは海馬非依存性であり海馬依存性ではない学習を損うことが記述されている（Valluzi and Chan, 2007）。少なくとも、クリニックでの現行療法では、認知欠陥を完全に逆転させることができない。したがって、首尾良く治療されたうつ病患者では認知性能を改善することができたが、基準化されてはいない（Gualtieri et al., 2006）。したがって、認知機能障害に対してより高い効力を有する抗うつ薬は、疾患の結果を改善すると考えられる。

【0006】

双極性障害は、気分障害の重度の症状と躁病エピソードおよび認知欠陥も含めた、複雑な総体的症状によって特徴付けられる。Diagnostic and Statistical Manual, 4th editionおよびInternational Classification of Mental Disorderは、うつ病または躁病［精神病性］症状およびエピソードが支配しているか否か、およびエピソードの頻度に基づいて（Gaiwani, 2009）、双極性障害のサブグループを推奨する。双極性障害の管理に通常使用される薬理学的薬剤には、リチウム；抗痙攣薬、例えばバルポレート、カルバマゼピン、およびラモトリジンが含まれ；近年は、非定型抗精神病薬の使用が増えていることが認められている（Altamura et al., 2011）。現行療法の問題として、抗痙攣治療に対する耐性の発生と、治療の難治例が３０％であることが、記載されている（Post and Weiss, 2010; Gaiwani, 2009）。

【0007】

注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ：ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）は、その臨床症状によって主に定義される中枢神経系障害である。ＡＤＨＤは、ヒトにおいて不均質な症状パターンを示す。最も重要な徴候は、注意欠陥、衝動性、および少年に主に見られる多動性である。疾患は若年齢で始まり、症状は小児期間中に最も強くなる。思春期の後、疾患の徴候は、より隠蔽され、認知機能不全に焦点が当てられる（Jucaite et al. 2005; Turner et al. 2003）。現代の研究は病理機序の理解を広げたが、疾患の正確な病因は不明のままである。

【0008】

興味深いことに、ＡＤＨＤで見られる症状は多動性に起因せず、いわゆる線条の実行ループと呼ばれる活動低下に起因する（Winstanley et al., 2006; Plizska, 2005）。実行ループは、立案、作業記憶、および注意などの認知プロセスの規制の原因である（Benke et al., 2003; Easton et al., 2007）。前頭前皮質またはループ内のその他の経路の機能不全は、衝動性、および外部から来る刺激をフィルタリングする能力の損失を、誘発する。後者は、持続する注意および多動性の症状を引き起こす（Roberts and Wallis, 2000; Gonzales et al., 2000）。ドーパミン作動性神経伝達物質系は、実行ループの活性の規制において中心的な役割を演ずる（Jucaite et al., 2005）。この結論は、ドーパミン作動性神経伝達物質系の活性化を目標とするＡＤＨＤの現行の治療によっても裏付けられる（Jucaite et al., 2005）。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ：ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ）は、ほぼ全ての哺乳類細胞で発現する。今日まで、１１種類のホスホジエステラーゼが哺乳類で同定された（Essayan, 2001）。ＰＤＥは、細胞のシグナル伝達に決定的に関与することが、十分確立されている。具体的には、ＰＤＥは、環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰを不活性化することが公知である（Soderling and Beavo, 2000）。環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、アデニリルおよびグアニリルシクラーゼによって合成され、多くの重要な細胞機能を制御する２次メッセンジャーである。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの合成は、ドーパミンＤ１およびＤ２受容体を含めた異なるＧタンパク質結合受容体タイプによって規制される（Mutschler, 2001）。

【0009】

異なる種類のホスホジエステラーゼは、それらの基質選択性が異なる。したがって、いくつかの種類はｃＡＭＰのみ加水分解し、その他の種類はｃＧＭＰのみ加水分解する。ホスホジエステラーゼ２および１０などのいくつかのホスホジエステラーゼは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を不活性化する（Menniti et al., 2006）。
さらに、生物体内では、種々のホスホジエステラーゼの分布に相違があり、さらに任意の特定の組織または器官においても上記分布に相違がある。例えば、脳内のホスホジエステラーゼの分布パターンは、非常に特異的である（Menniti et al., 2006）。

【0010】

最後に、ホスホジエステラーゼの種類は、異なる規制特性および細胞内位置を有し；いくつかは細胞膜に結合し、いくつかは細胞質内部で解離し、さらに、様々な細胞内区画での分裂が報告されている（Conti and Jin, 1999）。
異なるＰＤＥ酵素の種類の機能および位置におけるこれらの相違は、個々のホスホジエステラーゼが、多くの異なる生理学的プロセスを規制するのに選択的に関与することを示唆している。したがって、選択的なホスホジエステラーゼ阻害剤は、卓越した特異性により異なる生理学的および病態生理学的プロセスを規制することができる。

【0011】

ＰＤＥ２およびＰＤＥ１０は、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを共に加水分解する（Menniti et al., 2006; Soderling et al., 1999; Kotera et al., 1999）。
これらは共に、脳内で有り余るほど発現し、ＣＮＳ機能におけるそれらの関連性を示している（Bolger et al., 1994; Menniti et al., 2001）。
ＰＤＥ２ ｍＲＮＡは、嗅球、嗅結節、皮質、扁桃体、線条、および海馬に主に分布する（Lakics et al., 2005; van Staveren et al., 2003）。ＰＤＥ１０（ＰＤＥ１０Ａ）は、側坐核および尾状核被殻に主に発現する。中程度の発現がある領域は、視床、海馬、前頭皮質、および嗅結節である（Menniti et al., 2001）。

【0012】

確かに細かい相違がＰＤＥ２および１０の機能および発現パターンにあるが、海馬、皮質、および線条でのＰＤＥ２の発現と、線条、海馬、および前頭皮質でのＰＤＥ１０の発現は、学習および記憶／認知のメカニズムに関与することを示す。これはさらに、高レベルのｃＧＭＰおよびｃＡＭＰの両方が短期および長期増強（ＬＴＰ：ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）形成のプロセスに関与する（Blokland et al., 2006; Prickaerts et al., 2002）という事実によって裏付けられる。ＬＴＰは、長期記憶の電気生理学的基礎と見なされる（Baddeley, 2003）。Boess et al. (2004)は、ＰＤＥ２阻害剤がＬＴＰの発生を増幅することを示した。さらに、選択的ＰＤＥ２阻害剤ＢＡＹ６０−７５５０は、異なる動物モデルのラットおよびマウスでの学習および記憶を高めることが報告されている（Boess et al., 2004; Rutten et al., 2006）。類似の認知促進効果は、パパベリンおよびＭＰ−１０などの選択的ＰＤＥ１０阻害剤に関して記述されている。Rodefer et al. (2005)は、パパベリンが、ラットにおけるフェンシクリジン、ＮＭＤＡアンタゴニストの亜慢性投与により誘発される注意セット移行欠陥を逆転させることを見出した。Grauer et al. (2009)は、ラットにおける新規物体認識での認知欠陥および聴覚驚愕応答のプレパルス阻害で、パパベリンおよびＭＰ−１０の良い効果を示すことができた。これらのデータは、ＰＤＥ２および／または１０の認知促進効果と、認知に対するＰＤＥ２および１０の相乗効果とを裏付ける。
さらに、側坐核（線条の一部）、嗅球、嗅結節、および扁桃体でのＰＤＥ２の発現と、側坐核、嗅結節、および視床でのＰＤＥ１０の発現が、不安およびうつ病の病態生理学におけるＰＤＥ２および１０のさらなる関与を裏付ける（Modell et al., 1990）。これはｉｎ ｖｉｖｏ研究により裏付けられる。選択的ＰＤＥ２阻害剤ＢＡＹ６０−７５５０およびＮＤ−７００１は、不安およびストレス誘発性挙動の動物モデルで有効であることが記述される（Masood et al., 2008, 2009）。

【0013】

ＰＤＥ１０阻害の認知促進性および抗うつ能力に加え、ＰＤＥ１０阻害剤のさらなる抗精神病能力に関する証拠がある。線条において、ＰＤＥ１０は、中型有棘ニューロンでシナプス後性であることが主に見出される（Xie et al., 2006）。この位置により、ＰＤＥ１０は、線条でのドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性入力によって誘発されたシグナルカスケードに重要な影響を及ぼすことができ、２つの神経伝達物質系は精神病の病理機序で主要な役割を演ずる。中型有棘ニューロンへのドーパミン作動性入力に焦点を当てると、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰレベルを上方制御することによるＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、Ｄ１アゴニストおよびＤ２アンタゴニストとして作用するが、それはＧｓタンパク質結合ドーパミンＤ１受容体の活性化が細胞内ｃＡＭＰを増加させ、それに対してＧｉタンパク質結合ドーパミンＤ２受容体の活性化はアデニリルシクラーゼ活性の阻害を通して細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させるからである（Mutschler et al., 2001）。したがってＰＤＥ１０阻害剤は、統合失調症のいくつかの動物モデルで活性であることが報告されている（Schmidt et al., 2008; Siuciak et al., 2006; Grauer et al., 2009）。
ＰＤＥ１０阻害剤は、J. Med. Chem, 2011, 54, 7621-7638に最近開示された。

【0014】

中枢神経系（ＣＮＳ：ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）で意図される動作をする薬物の場合、脳内の間質腔で結合していない薬物は、作用部位に直接接触または平衡していることが想定される（de Lange and Danhof, 2002）。結合していない、または遊離している薬物は、体内の薬物標的との相互作用に利用可能な種であることが一般に認められており、これを遊離薬物仮説と呼ぶ。

【0015】

脳脊髄液（ＣＳＦ：ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）は脳組織に直接接触しているので、脳間質液濃度と容易に平衡になり（Meineke et al., 2002; Shen et al., 2004）、したがってＣＳＦ濃度は、臨床薬理学研究における薬物非結合濃度の一般的な代理尺度として使用されるようになることが想定される（Bonati et al., 1982; Cherubin et al., 1989; Garver, 1989; Reiter and Doron, 1996; Ostermann et al., 2004）。したがって、中枢神経系で意図される動作を行う化合物の場合、ＣＮＳ内で高い薬理学的活性を持つために、高ＣＳＦ濃度とＣＳＦ対血漿の高い比とに達することが重要である。

【0016】

生体異物およびその後に続く心臓再分極遅延によるｈＥＲＧチャネルの阻害には、Sanguinetti et al. (1995, Cell, Apr. 21, 81(2):299-307)および多数のその後の証拠によって確立された、特異的多型心室頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポアンの高いリスクが伴う。したがって、本発明の化合物により示されるような低いｈＥＲＧチャネル阻害が、療法には非常に望ましい。
ＰＤＥ２阻害剤のいくつかの種類が公知である。イミダゾトリアジノンは、例えば記憶欠陥、認知障害、認知症、およびアルツハイマー病の治療に関し、ＷＯ ２００２／０６８４２３で請求項に記載されている。オキシンドールは、認知症の治療に関してＷＯ ２００５／０４１９５７に記載されている。ＰＤＥ２のその他の阻害剤は、不安およびうつ病の治療に関してはＷＯ ２００７／１２１３１９から、神経学的および精神障害の治療に関してはＷＯ ２０１３／０３４７６１、ＷＯ ２０１２／１０４２９３、およびＷＯ２０１３／０００９２４から、関節炎、癌、浮腫、および敗血症性ショックの治療に関してはＷＯ ２００６／０７２６１５、ＷＯ ２００６／０７２６１２、ＷＯ ２００６／０２４６４０、およびＷＯ ２００５／１１３５１７から、腎および肝不全、肝機能不全、むずむず脚症候群、リウマチ様障害、関節炎、鼻炎、喘息、および肥満の治療に関してはＷＯ ２００５／０６３７２３から、癌および血栓性障害の治療に関してはＷＯ ２００５／０４１９５７から、狭心症および高血圧症の治療に関してはＷＯ ２００６／１０２７２８から、心臓血管障害、勃起機能不全、炎症、および腎不全の治療に関してはＷＯ ２００８／０４３４６１から、例えば認知症、記憶障害、癌、および骨粗しょう症の治療に関してはＷＯ ２００５／０６１４９７から公知である。

【0017】

最後に、ベンゾジアゼピンは、不安、うつ病、ＡＤＨＤ、神経変性、アルツハイマー病、および精神病を含めたＣＮＳ疾患の一般的な治療に関してＷＯ ２００５／０６３７２３に記載されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0018】

次に一般式Ｉによる本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ２および／または１０の有効な阻害剤であることが見出された。ホスホジエステラーゼ２および／または１０酵素に対する阻害特性の他に、本発明の化合物は、さらなる有利な薬物動態特性を提供する。例えば本発明の化合物は、脳脊髄液（ＣＳＦ）で高濃度を示しかつＣＳＦと血漿との高い比を有しており、これは疾患治療の化合物の有効用量がより低く、その結果、副作用を最小限に抑えるなどのその他の潜在的な利点があると言い換えられる。さらに本発明の化合物は、良好な代謝安定性と、生物学的に活性な代謝産物の形成の可能性が低いことと、低いｈＥＲＧカリウムチャネル阻害とを示す。

【課題を解決するための手段】

【0019】

したがって、本発明の一態様は、ホスホジエステラーゼ２および／または１０の阻害剤としての、式Ｉによる化合物、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその塩を指す。
本発明の別の態様は、ホスホジエステラーゼ２および／または１０の阻害剤としての、かつ脳脊髄液（ＣＳＦ）中で高濃度に達し、かつ／またはＣＳＦと血漿との高い比を有する、式Ｉによる化合物、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその生理学的に許容される塩を指す。
本発明の別の態様は、ホスホジエステラーゼ２および／または１０の阻害剤としての、かつ良好な代謝安定性を示す、式Ｉによる化合物、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその生理学的に許容される塩を指す。

【0020】

本発明の別の態様は、低いｈＥＲＧチャネル阻害を有するホスホジエステラーゼ２および／または１０の阻害剤としての、式Ｉによる化合物、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその生理学的に許容される塩を指す。
本発明の別の態様は、生物学的に活性な代謝産物の形成の可能性が低い、ホスホジエステラーゼ２および／または１０の阻害剤としての、式Ｉによる化合物、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその生理学的に許容される塩を指す。
本発明のその他の態様は、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒であってもよい、少なくとも１種の式Ｉによる化合物、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその生理学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
本発明のその他の態様は、式Ｉによる化合物、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその生理学的に許容される塩、または、ＰＤＥ２および／もしくは１０過剰活性、および／もしくはｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰ機能低下に関連した障害の予防および／もしくは治療に使用される、式Ｉによる化合物、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

【0021】

本発明の別の態様は、本発明の化合物を製造するプロセスに関する。
本発明のその他の態様は、式Ｉによる化合物、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその生理学的に許容される塩、または、ＰＤＥ２および／もしくは１０過剰活性、および／もしくはｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰ機能低下の阻害による影響を受ける可能性のある疾患もしくは状態、例えば（１）認知欠陥の症状を含む障害；（２）症候性を含めた器質性の精神障害、認知症；（３）精神遅滞；（４）気分情動障害；（５）不安障害を含めた神経症的ストレス関連身体表現性障害；（６）通常は小児期および思春期に発症する行動性および情動性障害、自閉症スペクトラム障害を含めた注意欠陥多動性症候群（ＡＤＨＤ）；（７）精神的発達障害、学究的スキルの発達障害；（８）統合失調症、およびその他の精神病性障害；（９）成人パーソナリティーおよび行動障害；（１０）精神賦活性物質の使用による精神および行動性障害；（１１）錐体外路および運動障害；（１２）挿間性および発作性障害、癲癇；（１３）主に中枢神経系に影響を及ぼす全身性萎縮症、運動失調症；（１４）生理学的擾乱および物理的要因に関連した行動性症候群；（１５）過剰な性的衝動を含めた性機能不全；（１６）虚偽性障害の予防および／または治療に使用される、式Ｉによる化合物、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

【0022】

さらに本発明の化合物は、知覚、集中、認知、学習、または記憶に関連した認知機能障害の治療、改善、および／または予防に使用することができる。
さらに本発明の化合物は、年齢に伴う学習および記憶の機能障害、年齢に伴う記憶損失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（卒中後認知症）、外傷後認知症、一般的集中機能障害、学習および記憶の問題を伴う小児の集中機能障害、アルツハイマー病、レビー小体認知症、ピック症候群を含めた前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ：ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病に関連した認知機能障害の治療、改善、および／または予防に使用することができる。さらに本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療に使用することができる。

【0023】

さらに本発明の化合物は、炎症性、神経障害性（ｎｅｕｒｏｐａｔｉｃ）、および骨関節炎性疼痛を含むがこれらに限定されない疼痛障害の治療に使用することができる。
さらに本発明の化合物は、睡眠障害、双極性障害、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｉｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、高血糖症、脂質異常症、耐糖能障害、または精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺、もしくは脾臓の疾患の治療に使用することができる。
本発明のその他の目的は、前述のおよび以下の記述から直接当業者に明らかにされよう。

【発明を実施するための形態】

【0024】

第１の態様において本発明は、一般式Ｉの化合物、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉ
（式中、
Ａは、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ａ^aから選択され、
ここで、上述のフェニル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、ピリダジニル、およびピラジニル基はＲ¹およびＲ²で置換され、
Ｒ¹は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、２、３、または４）からなる群Ｒ^1aから選択され、
ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²は、Ｈ、ＨＯ−、ハロゲン、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、ヘテロアリール、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、２、３、または４）、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−（式中、ｍ＝０、１、または２、およびｏ＝０、１、または２）からなる群Ｒ^2aから選択され、
ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、ヘテロアリール、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｃ_1-4−アルキル−、およびＣ_3-6−シクロアルキル−からなる群Ｒ^3aから選択され、
ここで、上述のＣ_1-4−アルキル−およびＣ_3-6−シクロアルキル−基は、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ_1-3−アルキル−、およびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁴、Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｒ⁷−ＣＨ₂−Ｏ−、およびＲ⁷−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−からなる群Ｒ^4a／Ｒ^5aから互いに独立して選択され、

【0025】

ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｒ⁷−ＣＨ₂−Ｏ−、およびＲ⁷−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−基は、ハロゲン、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-2−アルキル−、および１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-2−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁶は、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、およびＣ_3-8−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ^6aから選択され、
ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ⁷は、Ｈ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ^7aから選択され、
ここで、上述のカルボシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール−基は、ＨＯ−、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-4−アルキル−、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁸は、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、およびピリジルからなる群Ｒ^8aから選択され、
ここで、上述のＣ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、およびピリジル基は、ＨＯ−、フッ素、および１〜７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその塩に関する。

【0026】

他に指示しない限り、基、残基、および置換基、特にＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^4/5、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、およびＡは、上述および以下の通り定義される。残基、置換基、または基が化合物中に数回出現する場合、それらは同じまたは異なる意味を有していてもよい。本発明による化合物の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、以下に示す。

【0027】

本発明のその他の実施形態において、
Ａは、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ａ^bから選択される。
（式中、上述のフェニル−およびピリジニル−基はＲ¹およびＲ²で置換される）

【0028】

本発明のその他の実施形態において、
Ａは、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ａ^cから選択される。
（式中、上述のフェニル−およびピリジニル−基はＲ¹およびＲ²で置換される）

【0029】

本発明のその他の実施形態において、
Ａは、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ａ^dから選択される。

【0030】

本発明のその他の実施形態において、
Ａは、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ａ^eから選択される。

【0031】

本発明のその他の実施形態において、
Ａは、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ａ^fから選択される。
（式中、上述のフェニル−基はＲ¹およびＲ²で置換される）

【0032】

本発明のその他の実施形態において、
Ａは、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ａ^gから選択される。
本発明のその他の実施形態において、
Ｒ¹は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-6−アルキル−、およびＣ_3-6−シクロアルキルからなる群Ｒ^1bから選択され、
ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−およびＣ_3-6−シクロアルキル−基は、ハロゲン、ＨＯ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。

【0033】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ¹は、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、Ｆ₃Ｃ−、Ｆ₂ＨＣ−、ＦＨ₂Ｃ−、フッ素、塩素、および臭素からなる群Ｒ^1cから選択される。
本発明のその他の実施形態において、
Ｒ¹は、Ｈ₃Ｃ−、フッ素、および塩素からなる群Ｒ^1c1から選択される。
本発明のその他の実施形態において、
Ｒ¹は、Ｈ、フッ素、および塩素からなる群Ｒ^1dから選択される。

【0034】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ²は、ＨＯ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、ヘテロアリール、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、２、３、または４）、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−（式中、ｍ＝０、１、または２、およびｏ＝０、１、または２）からなる群Ｒ^2a1から選択され、
ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−およびＣ_1-6−アルキル−Ｏ−基は、ＨＯ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
上述のＣ_1-6−アルキル−およびＣ_1-6−アルキル−Ｏ−基は、ハロゲン、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
上述のＣ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、ヘテロアリール、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。

【0035】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ²は、Ｈ、ＨＯ−、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、ヘテロアリール、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、２、または３）、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−（式中、ｍ＝０または１、およびｏ＝０または１）からなる群Ｒ^2bから選択され、
ここで、上述のＣ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。

【0036】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ²は、ＨＯ−、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、ヘテロアリール、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、２、または３）、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−（式中、ｍ＝０または１、およびｏ＝０または１）からなる群Ｒ^2b1から選択され、
ここで、上述のＣ_1-4−アルキル−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−基は、ＨＯ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
上述のＣ_1-4−アルキル−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−基は、ハロゲン、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上述のＣ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。

【0037】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ²は、Ｈ、ＨＯ−、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、２、または３）、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−（式中、ｍ＝０または１、およびｏ＝０または１）からなる群Ｒ^2cから選択され、
上述のＣ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。

【0038】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ²は、ＨＯ−、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、２、または３）、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−（式中、ｍ＝０または１、およびｏ＝０または１）からなる群Ｒ^2c1から選択され、
ここで、上述のＣ_1-4−アルキル−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−基は、ＨＯ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換され、
上述のＣ_1-4−アルキル−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−基は、ハロゲン、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上述のＣ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよい。

【0039】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ²は、Ｈ、ＨＯ−、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、ＮまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和６員単環式複素環、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、または２）、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−（式中、ｍ＝０または１、およびｏ＝０または１）からなる群Ｒ^2dから選択され、
上述のＣ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、ＮまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和６員単環式複素環、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。

【0040】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ²は、ＨＯ−、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ＮまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和５または６員単環式複素環、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、または２）、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−（式中、ｍ＝０または１、およびｏ＝０または１）からなる群Ｒ^2d1から選択され、
ここで、上述のＣ_1-4−アルキル−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−基は、ＨＯ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換され、
上述のＣ_1-4−アルキル−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−基は、ハロゲン、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上述のＣ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ＮまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和５または６員単環式複素環、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよい。

【0041】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ²は、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ^2eから選択される。

【0042】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ²は、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ^2e1から選択される。

【0043】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ²は、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ^2fから選択される。

【0044】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ²は、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ^2f1から選択される。

【0045】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ³は、Ｃ_3-6−シクロアルキル−からなる群Ｒ^3a1から選択され、
ここで、上述のＣ_3-6−シクロアルキル−基は、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ_1-3−アルキル−、およびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のその他の実施形態において、
Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル−、シクロブチル−、およびシクロプロピル−からなる群Ｒ^3bから選択され、
ここで、上述のＣ_1-3−アルキル−、シクロブチル−、およびシクロプロピル−基は、ハロゲン、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、ＮＣ−、およびＨＯ−からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよい。

【0046】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ³は、Ｈ、およびＨ₃Ｃ−、およびシクロプロピル−からなる群Ｒ^3cから選択され、
ここで、上述のＨ₃Ｃ−およびシクロプロピル−基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明のその他の実施形態において、
Ｒ³は、ＨおよびＨ₃Ｃ−からなる群Ｒ^3dから選択され、
ここで、上述のＨ₃Ｃ−基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。

【0047】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ³は、Ｈからなる群Ｒ^3eから選択される。
本発明のその他の実施形態において、
Ｒ³は、Ｈ₃Ｃ−からなる群Ｒ^3fから選択され、
ここで、上述のＨ₃Ｃ−基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明のその他の実施形態において、
Ｒ³は、シクロプロピル−からなる群Ｒ^3gから選択され、
ここで、上述のシクロプロピル−基は、ハロゲン、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、ＮＣ−、およびＨＯ−からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよい。

【0048】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁴、Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−、Ｆ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−、Ｆ₂ＨＣ−Ｏ−、ＦＨ₂Ｃ−Ｏ−、Ｆ₃Ｃ−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｒ⁷−ＣＨ₂−Ｏ−、およびＲ⁷−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−からなる群Ｒ^4b／Ｒ^5bから互いに独立して選択され、
ここで、上述のＣ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｒ⁷−ＣＨ₂−Ｏ−、およびＲ⁷−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−基は、ハロゲン、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-2−アルキル−、および１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-2−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。

【0049】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁴、Ｒ⁵は、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−、Ｆ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−、Ｆ₃Ｃ−Ｏ−、およびＲ⁷−ＣＨ₂−Ｏ−からなる群Ｒ^4c／Ｒ^5cから互いに独立して選択される。
本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁴、Ｒ⁵は、Ｈ−からなる群Ｒ^4d／Ｒ^5dから選択される。
本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、およびシクロプロピル−からなる群Ｒ^6bから選択され、
ここで、上述のＣ_1-4−アルキル−基は、１〜９個のフッ素および／または塩素原子で置換されていてもよい。

【0050】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁶は、ＨおよびＣ_1-2−アルキル−からなる群Ｒ^6cから選択され、
ここで、上述のＣ_1-2−アルキル−基は、１〜５個のフッ素および／または塩素原子で置換されていてもよい。
本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁶は、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、ＦＨ₂Ｃ−、Ｆ₂ＨＣ−、およびＦ₃Ｃ−からなる群Ｒ^6dから選択される。
本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁶は、Ｈ₃Ｃ−、ＦＨ₂Ｃ−、Ｆ₂ＨＣ−、およびＦ₃Ｃ−からなる群Ｒ^6eから選択される。
本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁶は、Ｈ₃Ｃ−からなる群Ｒ^6fから選択される。
本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁷は、Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群Ｒ^7bから選択され、
ここで、上述のフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル−基は、ハロゲン、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。

【0051】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁷は、Ｈおよびフェニルからなる群Ｒ^7cから選択され、
ここで、上述のフェニル基は、ハロゲン、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁷は、Ｈ−からなる群Ｒ^7dから選択される。

【0052】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁸は、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−からなる群Ｒ^8bから選択され、
ここで、上述のＣ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−基は、ＨＯ−、フッ素、および１〜７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。

【0053】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁸は、Ｃ_3-6−シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群Ｒ^8cから選択され、
ここで、上述のＣ_3-6−シクロアルキルおよびヘテロシクリル−基は、ＨＯ−、フッ素、および１〜７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁸は、Ｃ_3-6−シクロアルキル、およびＮまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式複素環からなる群Ｒ^8c1から選択され、
ここで、上述のＣ_3-6−シクロアルキルおよびヘテロシクリル−基は、ＨＯ−、フッ素、および１〜７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。

【0054】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁸は、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ^8dから選択される。
（式中、上述の基は、ＨＯ−、フッ素、および１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）

【0055】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁸は、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ^8d1から選択される。
（式中、上述の基は、ＨＯ−、フッ素、および１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）

【0056】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁸は、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ^8eから選択される。
（式中、上述の基は、ＨＯ−、フッ素、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）

【0057】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁸は、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ^8e1から選択される。
（式中、上述の基は、ＨＯ−、フッ素、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）

【0058】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁸は、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ^8fから選択される。

【0059】

本発明のその他の実施形態において、
Ｒ⁸は、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ^8f1から選択される。

【0060】

各Ｒ^1x、Ｒ^2x、Ｒ^3x、Ｒ^4x/5x、Ｒ^6x、Ｒ^7x、Ｒ^8x、およびＡ^xは、上述の対応する置換基に関して特徴付けられた個々の実施形態を表す。したがって、上記定義によれば、本発明の第１の態様の好ましい個々の実施形態は、用語（Ｒ^1x、Ｒ^2x、Ｒ^3x、Ｒ^4x/5x、Ｒ^6x、Ｒ^7x、Ｒ^8x、およびＡ^x）によって十分に特徴付けられ、各指数ｘに、「ａ」から上記にて与えられた最も高い文字にまで及ぶ、個々の数値が与えられる。上記定義を指す、指数ｘの全ての順列による括弧内の用語によって記述される全ての個々の実施形態は、本発明により含まれるものとする。

【0061】

下記の表１は、例示的にかつ第１行から最後の行まで好ましさが大きくなる順に、好ましいと見なされる本発明のそのような実施形態Ｅ−１〜Ｅ−３７を示す。これは、表１の最後の列のエントリーによって表される実施形態Ｅ−３７が、最も好ましい実施形態であることを意味する。

【0062】

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【0063】

したがって、例えばＥ−１５は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ａが、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ａ^aから選択され、
ここで、上述のフェニル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、ピリダジニル−、およびピラジニル−基はＲ¹およびＲ²で置換され、
Ｒ¹が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、２、３、または４）からなる群Ｒ^1aから選択され、
ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²が、Ｈ、ＨＯ−、ハロゲン、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、ヘテロアリール、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、２、３、または４）、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−（式中、ｍ＝０、１、または２、およびｏ＝０、１、または２）からなる群Ｒ^2aから選択され、
ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、ヘテロアリール、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ³が、Ｃ_3-6−シクロアルキル−からなる群Ｒ^3a1から選択され、
ここで、上述のＣ_3-6−シクロアルキル−基は、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ_1-3−アルキル−、およびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁴、Ｒ⁵が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｒ⁷−ＣＨ₂−Ｏ−、およびＲ⁷−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−からなる群Ｒ^4a／Ｒ^5aから互いに独立して選択され、

【0064】

ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｒ⁷−ＣＨ₂−Ｏ−、およびＲ⁷−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−基は、ハロゲン、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-2−アルキル−、および１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-2−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁶が、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、およびＣ_3-8−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ^6aから選択され、
ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ⁷が、Ｈ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ^7aから選択され、
ここで、上述のカルボシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール−基は、ＨＯ−、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-4−アルキル−、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁸が、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、およびピリジルからなる群Ｒ^8aから選択され、
ここで、上述のＣ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、およびピリジル基は、ＨＯ−、フッ素、および１〜７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい
化合物、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその塩を包含する。

【0065】

したがって、例えばＥ−２３は、式Ｉの化合物であって、
式中、
Ａが、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ａ^aから選択され、
ここで、上述のフェニル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、ピリダジニル−、およびピラジニル−基はＲ¹およびＲ²で置換され、
Ｒ¹が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、２、３、または４）からなる群Ｒ^1aから選択され、
ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²が、ＨＯ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、ヘテロアリール、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、２、３、または４）、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−（式中、ｍ＝０、１、または２、およびｎ＝０、１、または２）からなる群Ｒ^2a1から選択され、

【0066】

ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−およびＣ_1-6−アルキル−Ｏ−基が、ＨＯ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
上述のＣ_1-6−アルキル−およびＣ_1-6−アルキル−Ｏ−基は、ハロゲン、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
上述のＣ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、ヘテロアリール、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ³が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｃ_1-4−アルキル−、およびＣ_3-6−シクロアルキル−からなる群Ｒ^3aから選択され、
ここで、上述のＣ_1-4−アルキル−およびＣ_3-6−シクロアルキル−基は、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ_1-3−アルキル−、およびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁴、Ｒ⁵が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｒ⁷−ＣＨ₂−Ｏ−、およびＲ⁷−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−からなる群Ｒ^4a／Ｒ^5aから互いに独立して選択され、

【0067】

ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｒ⁷−ＣＨ₂−Ｏ−、およびＲ⁷−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−基は、ハロゲン、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-2−アルキル−、および１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-2−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁶が、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−、Ｃ_3-8−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、およびＣ_3-8−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ^6aから選択され、
ここで、上述のＣ_1-6−アルキル−基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ⁷が、Ｈ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ^7aから選択され、
ここで、上述のカルボシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール−基は、ＨＯ−、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-4−アルキル−、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁸が、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、およびピリジルからなる群Ｒ^8aから選択され、
ここで、上述のＣ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_1-3−アルキル−、フェニル、およびピリジル基は、ＨＯ−、フッ素、および１〜７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい
化合物、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその塩を包含する。

【0068】

したがって、例えばＥ−２９は、式Ｉの化合物であって、
Ａが、

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ａ^eから選択され、
Ｒ¹が、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、Ｆ₃Ｃ−、Ｆ₂ＨＣ−、ＦＨ₂Ｃ−、フッ素、塩素、および臭素からなる群Ｒ^1cから選択され、
Ｒ²が、ＨＯ−、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ＮまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和５または６員単環式複素環、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（式中、ｎ＝０、１、または２）、およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−（式中、ｍ＝０または１、およびｏ＝０または１）からなる群Ｒ^2d1から選択され、
ここで、上述のＣ_1-4−アルキル−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−基は、ＨＯ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換され、
上述のＣ_1-4−アルキル−およびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−基は、ハロゲン、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上述のＣ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキル−、ＮまたはＯから選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和５または６員単環式複素環、Ｒ⁸−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−およびＲ⁸−（ＣＨ₂）_m−（ＣＨ）（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）_o−Ｏ−基は、ハロゲン、ＨＯ−、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル−、シクロブチル−、およびシクロプロピル−からなる群Ｒ^3bから選択され、

【0069】

ここで、上述のＣ_1-3−アルキル−、シクロブチル−、およびシクロプロピル−基は、ハロゲン、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、ＮＣ−、およびＨＯ−からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ⁴、Ｒ⁵が、Ｈからなる群Ｒ^4d／Ｒ^5dから選択され、
Ｒ⁶が、ＨおよびＣ_1-2−アルキル−からなる群Ｒ^6cから選択され、
ここで、上述のＣ_1-2−アルキル−基は、１〜５個のフッ素および／または塩素原子で置換されていてもよく、
Ｒ⁸が、Ｃ_3-6−シクロアルキル、およびＮまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式複素環からなる群Ｒ^8c1から選択され、
ここで、上述のＣ_3-6−シクロアルキルおよびヘテロシクリル−基は、ＨＯ−、フッ素、および１〜７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい
化合物、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその塩を包含する。

【0070】

したがって、例えばＥ−３７は、式Ｉの化合物であって、
Ａが、

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ａ^gから選択され、
Ｒ¹が、Ｈ₃Ｃ−、フッ素、および塩素からなる群Ｒ^1c1から選択され、
Ｒ²が、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群Ｒ^2f1から選択され、
Ｒ³が、Ｈ、およびＨ₃Ｃ−、およびシクロプロピル−からなる群Ｒ^3cから選択され、
ここで、上述のＨ₃Ｃ−およびシクロプロピル−基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ⁴、Ｒ⁵が、Ｈからなる群Ｒ^4d／Ｒ^5dから選択され、
Ｒ⁶が、Ｈ₃Ｃ−からなる群Ｒ^6fから互いに独立して選択される
化合物、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその塩を包含する。

【0071】

表２に列挙される以下の化合物、

【表2】

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その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その溶媒和物、その水和物、およびその塩が、さらに好ましい。

【0072】

次に、本発明による化合物を記述する上記および以下に使用されるいくつかの用語を、より詳細に定義する。
本明細書で具体的に定義されていない用語には、本開示および文脈に照らして当業者が与え得る意味が与えられるべきである。しかし本明細書で使用されるように、反対の内容が示されない限り、以下の用語は指示される意味を有し、以下の慣習に従う。以下に定義される基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、基の前にしばしば指定され、例えばＣ_1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２個以上の下位基を含む基の場合、最後に付けられた下位基がラジカル結合点であり、例えば置換基「アリール−Ｃ_1-3−アルキル−」は、アリール基がＣ_1-3−アルキル基に結合し、その後者がコア分子に結合または置換基が結合する基に結合することを意味する。

【0073】

本発明において、「コア分子」という用語は、下記の構造によって定義される。

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

一般に、所与の残基と別の基との結合部位は可変であるとし、即ちこの残基内に、置き換えられる水素を保持する任意の可能性ある原子は、他に指示しない限り、結合される基との結合スポットとすることができる。
本発明の化合物が化学名の形および式として示される場合、何らかの矛盾がある場合には、式を優先するものとする。
星印は、定義されるように結合されるコア分子にまたは置換基に接続される結合を示すため、下位式で使用することができる。

【0074】

具体的に示さない限り、本明細書および添付される特許請求の範囲の全体を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体と全ての立体、光学および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）と、それらのラセミ体、ならびに個別の鏡像異性体が異なる割合にある混合物、ジアステレオマーの混合物、または前述の形のいずれかの混合物を包含するものとし、そのような異性体および鏡像異性体は、その薬学的に許容される塩を含めた塩、その溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物なども含めて存在する。
「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」という文言は、本明細書では、有効な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題もしくは混乱がない状態で、かつ妥当な損益比に見合った状態で、人間および動物の組織に接触させて使用するのに適切であるような化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すのに用いられる。

【0075】

本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩または生理学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；および同様のものが含まれるが、これらに限定するものではない。例えば、そのような塩には、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−樟脳酸、（＋）−樟脳−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸からの塩が含まれる。その他の薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などの金属からの陽イオンにより形成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照）。

【0076】

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸または塩基形態のこれら化合物と、十分な量の適切な塩基または酸とを、水中、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはこれらの混合物のような有機希釈液中で反応させることによって、調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、上記以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。

【0077】

本明細書で使用される「置換」という用語は、指定された原子上のいずれか１つまたは複数の水素が、指定された原子の可変の原子価数を超えることなくかつ置換が安定した化合物をもたらすことを前提に、指示された基から選択されたもので置き換えられることを意味する。
本明細書で使用される「部分不飽和」という用語は、指定された基または部分において、１つ、２つ、またはそれ以上の、好ましくは１つまたは２つの二重結合が存在することを意味する。好ましくは、本明細書で使用される「部分不飽和」という用語は、完全不飽和基または部分を包含しない。

【0078】

「...基は、ハロゲン、ＨＯ−、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−、および１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい」のようなセクションにおける、「．．．１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−..」または「．．．１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3−アルキル−」のような用語は、言及される基が、ハロゲン、ＨＯ−、１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−、および１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよいＣ_1-3−アルキル−Ｏ−とすることができる１〜５個の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
「ハロゲン」という用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。

【0079】

「Ｃ_1-n−アルキル」という用語であって、ｎが２〜ｎの整数である用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝状、直鎖状の炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ_1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を包含する。

【0080】

単独でまたは別のラジカルと組み合わせて使用される「カルボシクリル」および「炭素環」という用語は、他に指示されない場合、３〜１４個の炭素原子からなる単環式、二環式、または三環式環構造を意味する。これらの用語は、他に指示されない場合、完全飽和、部分飽和、および芳香環系を指す。これらの用語は、縮合、架橋、およびスピロ環系を包含する。
したがってこれらの用語は、それぞれの形が、適切な原子価が維持される限り任意の原子に共有結合を通して結合されていてもよいので、ラジカルとして示されていない下記の例示的な構造を含む。

【化26】

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【0081】

「Ｃ_3-n−シクロアルキル」（式中、ｎは４〜ｎの整数である）という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、３〜ｎ個のＣ原子を有する環状、飽和、非分枝状の炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ_3-7−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。
使用される「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１、または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和単環式または多環式環系であって、他に指示されない限り３〜１４個の環原子からなる芳香環を含有していてもよくかつヘテロ原子が芳香環の一部ではない環系を意味する。これらの用語は、縮合、架橋、およびスピロ環系を包含する。これらの用語は、可能性ある異性体型の全てを含むことが意図される。

【0082】

したがってこれらの用語は、それぞれの形が、適切な原子価が維持される限り任意の原子に共有結合を通して結合されていてもよいので、ラジカルとして示されていない下記の例示的な構造を含む。

【化27】

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【0083】

【化28】

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【0084】

【化29】

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【0085】

本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、芳香族、飽和、または不飽和であってもよい第２の５または６員炭素環基にさらに縮合されていてもよい、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環基を示す。アリールには、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、およびジヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定するものではない。

【0086】

「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１、または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香環の一部である、単環式または多環式環系を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、可能性ある異性体型の全てを含むものとする。
したがって、「ヘテロアリール」という用語は、それぞれの形が、適切な原子価が維持される限り任意の原子に共有結合を通して結合されていてもよいので、ラジカルとして示されていない下記の例示的な構造を含む。

【0087】

【化30】

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【0088】

【化31】

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【0089】

上述の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されてもよく、それぞれの場合において、互いに独立して上述の意味の１つを有する。
本発明による化合物は、原則として公知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、以下により詳細に記述される本発明による下記の方法によって得られる。

【0090】

調製
以下のスキームは、例として、本発明の化合物をどのように製造するのかを概略的に示す。略称された置換基は、スキームの文脈において他に定義されない限り、上記にて定義された通りであってもよい。
スキーム1:

【化32】

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【0091】

スキーム１：第１のステップでは、市販されているまたは周知の報告された手順に従い調製された置換１，２−ピリド−ジアミン（Ａ）を、適切な１，２−ケトエステルまたは酸を溶媒としてＥｔＯＨまたはＭｅＯＨに溶かしたものと室温で反応させて、対応するピリド［２，３−ｂ］ピラジノン中間体（Ｂ、Ｃ）を形成した。必要な場合には、位置異性体をフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、ＰＯＣｌ₃で、加熱下で処理することにより、２−クロロ−ピリドピラジン（Ｄ）が得られた。求核置換を、ヒドラジン水和物を使用して、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中で室温で行うことにより、対応するピリド［２，３−ｂ］−ピラジン−３イル−イドラジン誘導体（Ｆ）を形成した。適切な塩化アシルまたはカルボン酸との、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ）および塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）の存在下での反応は、対応するヒドラジド（Ｅ）を与え、これをｉｎ ｓｉｔｕ環化に供し、適切な溶媒（例えば、シクロヘキサノール）中で加熱することによってトリアゾールコアを得た。

【0092】

あるいは、ステップ５において、事前に形成されたヒドラジド誘導体を、２−クロロ−ピリドピラジン（Ｄ）と、適切な溶媒（ＤＭＦなど）中で反応させることにより、中間体ヒドラジド（Ｅ）が得られ、次いでこれを、前述のように、または高温でシクロヘキサノールなどの適切な溶媒中で適切なヒドラジドと共に２−クロロ−ピリドピラジン（Ｄ）を直接加熱することによって、化合物Ｇに変換した。

【0093】

本発明のその他の例は、スキーム２に従って調製した。
スキーム2:

【化33】

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【0094】

本発明のその他の例は、加熱下で、ＤＭＦのような溶媒に溶かした適切な塩基（例えば、ｔＢｕＯＫまたはＣｓ₂ＣＯ₃）の存在下での、アルキル化剤（例えば、塩化物、臭化物、またはトシレート誘導体）による適切なフェノール誘導体（スキーム１で記述されたように得られる）のアルキル化によって、または従来の加熱またはマイクロ波照射の下、ＤＭＦもしくはＤＭＡのような溶媒に溶かした適切な塩基（例えば、Ｃｓ₂ＣＯ₃）の存在下での、適切なエポキシドの開環によって調製した。ＲｘおよびＲｙ：例１３、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３２ａ、３３、３４、３５、３５ａ、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、１０６、１０７、１０８ａ、１０８ｂ、１０８ｃ、１０８ｄ、１０９ａ、１０９ｂ、１０９ｃ、１０９ｄ、１１０ｂ、１１０ｄ、１１１は、上述の手順に従い調製した。
スキーム3:

【化34】

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本発明のその他の例は、芳香族求核置換によって調製し、適切な芳香族フルオロ誘導体（スキーム１で記述されたように調製）と第１級または第２級アルコールとを、加熱下で、ＤＭＦのような溶媒に溶かした適切な塩基（例えば、ｔＢｕＯＫまたはＣｓ₂ＣＯ₃）の存在下で反応させた。例５８ａ、５８ｂ、５８ｃは、上述の手順に従い調製した。
スキーム4:

【化35】

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【0095】

本発明のその他の例は、適切な芳香族ハロゲン中間体（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）から開始する、周知のクロスカップリング反応（即ち、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、例えばOrganic Letters, 2007 , vol. 9, p. 4057−4060参照）により調製した。次いで得られた不飽和三重結合中間体を、溶媒としてのトルエン中、水素雰囲気下で、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒ＲｈＣｌ（ＴＰＰ）₃による適切な還元によって最終化合物に変換した。

【0096】

例６６、６７、６８、６９は、上述の手順に従い調製した。あるいは、同じ合成手法を、事前に形成されたヒドラジドの調製に適用し、次いでこれを、スキーム１で記述されたように中間体Ｄと反応させた。
スキーム5

【化36】

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【0097】

例６４および６５は、上述の手順に従い調製した。
スキーム6:

【化37】

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【0098】

本発明のその他の例は、スキーム６に記述されるように調製し：第１のステップでは、適切な芳香族ハロゲン（ａｌｏｇｅｎ）誘導体（Ｘ＝Ｉ）を、臭化イソプロピルマグネシウムを適切な溶媒（ＴＨＦのような）に溶かしたもので低温で処理し、その後、適切なケトンまたはアルデヒド誘導体を添加した。例７０、７１、７２、７３、７４は、上述の手順に従い調製した。あるいは、同じ合成手法を、事前に形成されたヒドラジドの調製に適用し、次いでこれを、スキーム１で記述されたように中間体Ｄと反応させた。
スキーム7

【化38】

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【0099】

例８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９６ａ、９６ｂ、９６ｃ、９７は、上述の手順に従い調製した。
スキーム8:

【化39】

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【0100】

本発明のその他の例は、スキーム８に記述されるように調製し：第１のステップでは、適切な芳香族アルデヒドが、ハロゲン（ａｌｏｇｅｎ）誘導体（Ｘ＝Ｉ）とｎ−ＢｕＬｉとを適切な溶媒（ＴＨＦのような）中で低温で反応させ、その後、乾燥ＤＭＦをＴＨＦに溶かしたものを添加することによって得られる。第２のステップでは、適切な市販のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を低温で添加する。Ｒｚ：例５９、６１、６２、６３は、上記にて報告された手順に従い調製した。

【0101】

スキーム9

【化40】

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【0102】

本発明のその他の例は、スキーム９に記述されるように調製し：第１のステップでは、適切なケトンが、ハロゲン（ａｌｏｇｅｎ）誘導体（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ）とトリブチル−（１−エトキシビニル−）スズとをＰｄ（ＰＰｈ₃）₄の存在下で反応させることによって得られる。次いで適切なトリメチルスルホニウムイリドとの反応によって得られたエポキシドを、水素化物による開環に供し、その後、適切な溶媒（ＤＣＭ）中で二酸化マンガンなどの適切な薬剤で酸化させた。

【0103】

例７６、７７、７８、７９は、上記にて報告された手順に従い調製した。同様に、ホモログ化誘導体の例８０、８１は、スキーム９ａに記述される第１のステップを行うことによって得られた。
スキーム9a

【化41】

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【0104】

スキーム10

【化42】

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本発明のその他の例を、スキーム１０に記述されるように調製し：第１のステップでは、適切な二重結合を、適切なボロン酸またはエステル（例えば、２−イソプロペニル−ジオキサボロランなど、スキーム１０）を用いたＳｕｚｕｋｉカップリングによって導入した。第２のステップでは、二重結合の水和（ＨＣｌ／ジオキサン）によって、ヒドロキシル官能基が導入された。例１０３、１０３ｂ、１０３ｃは、上述の手順に従い調製された。
本発明による化合物は、この目的のために文献から当業者に公知の方法と組み合わせてもよい、以下に続く例に記述される方法を使用して、有利に得ることもできる。
既に述べたように、本発明による一般式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩は、特にホスホジエステラーゼ２および／または１０の阻害剤として、価値ある薬理学的特性を有する。

【0105】

生物学的な例
ｉｎ−ｖｉｔｒｏ効果：
本発明の活性化合物のｉｎ−ｖｉｔｒｏ効果は、下記の生物学的アッセイで示すことができる。

【0106】

ａ）放射性ＰＤＥ２アッセイプロトコル：
全ての実験に関し、ホスホジエステラーゼ［³Ｈ］ｃＡＭＰ ＳＰＡ酵素アッセイ（ＴＲＫＱ７０９０、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｅｕｒｏｐｅ ＧｍｂＨ）を使用した。ＰＤＥ２の酵素活性および化合物の阻害能力を、［³Ｈ］ｃＡＭＰから［³Ｈ］ＡＭＰへの変換によって測定した。［³Ｈ］ＡＭＰをシンチレーターに関連付け、イットリウム−シリケートビーズを浸漬することにより、シンチレーション事象の増加をもたらす。それぞれの酵素を阻害する化合物は、［³Ｈ］ＡＭＰの発生を低下させ、したがって検出されるカウント数が低下する。

【0107】

ＰＤＥ２Ａを含有するＳＦ９溶解産物を、［³Ｈ］ｃＡＭＰと共に室温で１時間インキュベートし、反応を、１８ｍＭ硫酸亜鉛にＳＰＡビーズを加えたものを添加することによって終了させる。ＳＰＡビーズに結合された［³Ｈ］ＡＭＰを、ビーズの沈降から少なくとも３時間後に決定し、シグナルを、ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して、記録時間３分／ウェルで記録する。
ＰＤＥ２Ａタンパク質は、ＳＦ９細胞でのバキュロウイルス感染により発現する。細胞を、感染から約３日間インキュベートし、タンパク質産生が、ウェスタンブロットにより確認された。細胞を遠心分離により収集し、ペレットを液体窒素中で凍結し、その後、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００およびプロテアーゼ阻害剤を含有するＰＢＳ中に再懸濁した。氷上での４５分のインキュベーション後、細胞砕片を遠心分離（１３，０００ｒｐｍ、３０分）によって除去した。

【0108】

アッセイ条件は、下記の通りであった。

【表3】

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【0109】

上述のアッセイ緩衝液に使用された緩衝液は、下記の通りであった。

【表4】

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詳細には、プロトコルは下記の通りである：
３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ、白）に、下記の成分をピペット分取する（手作業で、または自動ピペット分取デバイスを使用して）：
２０μｌ試験化合物溶液（所望の濃度の２倍に、アッセイ緩衝液中に希釈した試験化合物）
＋１０μｌ ＰＤＥ２Ａ調製物（０．５ｎｇ／μｌタンパク質の濃度に、アッセイ緩衝液中に希釈した酵素）
＋１０μｌ［³Ｈ］ｃＡＭＰ（８０ｎＭ ｃＡＭＰの濃度に、アッセイ緩衝液中で希釈）

【0110】

各実験に含めた対照：
陽性対照：阻害剤なし、ＤＭＳＯは化合物希釈物に使用された濃度
陰性対照：ＰＤＥ２なし（ＳＦ９／ＰＤＥ２Ａ溶解産物の代わりに、ＳＦ９溶解産物）
阻害％の計算：
陽性対照（−陰性対照＝バックグラウンド）の活性を１００％に設定し、化合物の存在下での活性を、これら１００％と比較して表す。
ＩＣ５０の計算：
ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍまたはその他の適切なソフトウェアで計算し、このとき陽性対照を１００に設定し、陰性対照を０に設定する。ＩＣ５０の計算では、通常、試験化合物の１１の希釈物が選択される。

【0111】

ｂ）放射性ＰＤＥ１０アッセイプロトコル：
ＰＤＥ１０阻害に対する化合物の活性を評価する場合、上述のプロトコルに下記の修正を適用する：
タンパク質の量 ３ｎｇ
タンパク質濃度 ７５ｐｇ／μｌ
詳細には、プロトコルは下記の通りである：
３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ、白）に、下記の成分をピペット分取する（手作業で、または自動ピペット分取デバイスを使用して）：
２０μｌ試験化合物溶液（所望の濃度の２倍に、アッセイ緩衝液中に希釈した試験化合物）
＋１０μｌ ＰＤＥ１０Ａ調製物（０．３ｎｇ／μｌタンパク質の濃度に、アッセイ緩衝液中に希釈した酵素）
＋１０μｌ ｃＡＭＰトレーサー（８０ｎＭ ｃＡＭＰの濃度に、アッセイ緩衝液中で希釈、比活性 約４ｍＣｉ／ｌ）

【0112】

３成分全てを添加した後、プレートを短時間回転させ、室温で６０分間インキュベートする。反応は、硫酸亜鉛の１８ｍＭ水溶液を含有する２０μｌのイットリウムＳＰＡ ＰＤＥビーズを添加することによって停止させる。ビーズが沈降してから少なくとも３時間後に、ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して、記録時間３分／ウェルでシグナルを記録する。

【0113】

ＰＤＥ１０Ａタンパク質は、ＳＦ９細胞でのバキュロウイルス感染によって発現する。細胞を、感染から約３日間インキュベートし、タンパク質産生が、ウェスタンブロットにより確認された。細胞を遠心分離により収集し、ペレットを液体窒素中で凍結し、その後、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００およびプロテアーゼ阻害剤を含有するＰＢＳ中に再懸濁した。氷上での４５分のインキュベーション後、細胞砕片を遠心分離（１３，０００ｒｐｍ、３０分）によって除去した。

【0114】

下記の表に、上述の実験の結果を列挙する。

【表5】

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【0115】

別の非放射性ｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイは、下記の通り行った。
ｃ）蛍光基質を用いたホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）２Ａおよび１０アッセイ
アッセイ原理：
ＰＤＥ反応は、ｃＡＭＰを切断してＡＭＰにする。検出原理として蛍光分極（ＦＰ：ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を使用するＩＭＡＰシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を使用して、酵素活性を測定した。蛍光標識されたｃＡＭＰを、反応の基質として使用し、標識されたＡＭＰを発生させた。蛍光ＡＭＰは、大型Ｍ（ＩＩＩ）ベースのナノ粒子に特異的に結合し、基質の回転速度を低減させ、したがってその分極を増大させる。

【0116】

詳細な方法：
ＰＤＥ２Ａまたは１０酵素活性の阻害を、ＩＭＡＰ−ホルホジエステラーゼ−ｃＡＭＰ蛍光標識基質（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｏｒｄｅｒ Ｎｏ．Ｒ７５０６）、ＩＭＡＰ ＴＲ−ＦＲＥＴスクリーニングエクスプレス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｏｒｄｅｒ Ｎｏ．Ｒ８１６０、ＴＲ−ＦＲＥＴ成分は使用されない）、およびＳＦ９細胞でのバキュロウイルス感染により発現したＰＤＥ２ＡまたはＰＤＥ１０タンパク質を使用して評価した。細胞を、感染後、約３日間インキュベートし、タンパク質産生をウェスタンブロットにより確認した。細胞を遠心分離によって収集し、ペレットを液体窒素中で凍結し、その後、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００およびプロテアーゼ阻害剤を含有するＰＢＳに再懸濁した。氷上で４５分間インキュベーションした後、細胞砕片を遠心分離によって除去した（１３，０００ｒｐｍ、３０分）。ＳＦ９細胞は、酵素を加水分解するｃＡＭＰを高度に発現しないので、タンパク質のさらなる精製は必要なかった。全ての反応は、３８４ウェルプレート、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒブラックオプチプレート、および０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＩＭＡＰ反応緩衝液（キット構成要素）で行った。

【0117】

化合物を、ＤＭＳＯ中に連続希釈した。中間希釈ステップでは、反応緩衝液ＤＭＳＯ濃度が低減して、アッセイ反応中に１％ＤＭＳＯを実現した。アッセイの構成は、１０μｌの酵素（約１０ｎｇ／ウェル、調製バッチに応じて）、５μｌの化合物で開始し、反応は、５μｌの標識ｃＡＭＰ（３０ｎＭ、最終濃度）を添加することによって開始し、すぐにＥｐｐｅｎｄｏｒｆミックスメートで１５秒間混合し（２０００ｒｐｍ）、その後、室温で９０分間、暗所でインキュベートした。反応は、ＦＰ／ｃＡＭＰ用の６０μｌの結合緩衝液（キット構成要素）を添加することによって停止させた。少なくとも９０分間、さらにインキュベーションした後（室温、暗所）、アッセイは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチ標識リーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で、４８５ｎｍ励起／５２５ｎｍ発光で測定した。
各アッセイプレートは、非阻害反応（＝１００％対照）の測定用にビヒクル対照（１％ＤＭＳＯ）を含むウェルと、０％対照として酵素を含まないウェルを含有していた。

【0118】

データの分析は、試験化合物の存在下で阻害のパーセンテージを計算し、ビヒクル対照サンプル（１００％対照、阻害なし）および低対照（０％対照、酵素なし）と比較することによって行った。ＩＣ５０値は、Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒで、または少なくとも８つの異なる化合物濃度の結果の曲線当て嵌めに基づくその他の適切なソフトウェアで計算した。化合物濃度は、必要とされる範囲に応じて変化してもよいが、典型的には１０μＭ〜０．１ｐＭの間の範囲を包含する。

【0119】

【表6】

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【0120】

ｉｎ−ｖｉｔｒｏ効果：
動物実験およびサンプル分析（ＣＳＦ）：
試験化合物を、１０．０または５μｍｏｌ／ｋｇの用量で（経口および静脈内の両方）で、異なる経路で動物（ラット）に投与した。化合物投与後、動物をＣＯ₂チャンバー内で犠牲にし、大槽の穿刺によってＣＳＦサンプルを慎重に収集した。ＣＳＦサンプリングの直後、心臓穿刺によって血液を採取し、脳を切開した。血液を、ＥＤＴＡがコーティングされたミクロベットに収集し、血漿を遠心分離によって調製した。血漿、ＣＳＦ、または脳のホモジネート中の試験化合物の濃度を、ＨＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳを使用して決定した。

【0121】

【表7】

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当業者にとって、上記にて示された実験結果から、本発明の化合物が非常に強力なホスホジエステラーゼ２および／または１０阻害剤であるだけではなく、高いＣＳＦ濃度に到達し、かつＣＳＦと血漿との比が適度になることが、明らかである。

【0122】

代謝安定性
本発明による化合物の代謝安定性は、下記の通り調査された：
試験化合物の代謝分解を、様々な種からプールした肝ミクロソームを用いて３７℃でアッセイした。時点当たりの最終インキュベーション体積１００μｌは、室温のＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ７．６（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（ヒトおよびイヌに関して１ｍｇ／ｍＬ、その他の種に関して０．５ｍｇ／ｍＬ）、および最終濃度１μＭの試験化合物を含有する。３７℃での短いプレインキュベーション期間後、反応を、βニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、還元形態（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）を添加することによって開始させ、種々の時点後に一定分量を溶媒中に移すことによって停止させた。遠心分離後（１００００ｇ、５分）、上澄みの一定分量を、ＬＣ₁₀ＭＳ／ＭＳによって、親化合物の量に関してアッセイした。半減期を、濃度−時間プロファイルの片対数プロットの勾配により決定した。

【0123】

【表8】

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【0124】

ｈＥＲＧ（ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子：ｈｕｍａｎ Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇｅｎｅ）−チャネルアッセイ
本発明の化合物のｈＥＲＧチャネル阻害は、下記の通り調査された：
ＨＥＫ（ヒト胎児性腎臓）２９３細胞を、ｈＥＲＧ ｃＤＮＡで安定してトランスフェクトした。細胞を：ＮａＣｌ（１３７）、ＫＣｌ（４．０）、ＭｇＣｌ２（１．０）、ＣａＣｌ２（１．８）、グルコース（１０）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＮａＯＨによりｐＨ７．４を含有する（ｍＭ）浴溶液で潅流した。パッチピペットを、水平プラーを使用してホウケイ酸ガラスの管材から作製し、Ｋ−アスパルテート（１３０）、ＭｇＣｌ２（５．０）、ＥＧＴＡ（５．０）、Ｋ２ＡＴＰ（４．０）、ＨＥＰＥＳ（１０．０）、ＫＯＨによりｐＨ７．２を含有する（ｍＭ）ピペット溶液で満たした。微小電極の抵抗は、２〜５ＭΩの間の範囲であった。

【0125】

刺激および記録：
膜電流を、ＥＰＣ−１０パッチクランプ増幅器およびＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアを使用して記録した。ｈＥＲＧ媒介性膜電流を、パッチクランプ技法の全細胞構成を使用して、３５℃で記録した。トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、−６０ｍＶの保持電位でクランプ処理し、ｈＥＲＧ媒介性不活性化テール電流を、定振幅のパルスパターン（活性化／不活性化：２０００ｍｓ間４０ｍＶ；回復：２ｍｓ間１２０ｍＶ；２ｍｓで４０ｍＶにランプ；テール電流を不活性化：５０ｍｓ間４０ｍＶ）を使用して、１５秒の間隔で繰り返し引き出した。各パルス間の間隔中、０．２倍縮小した４パルスが、Ｐ／ｎリークサブトラクション手順に関して記録された。Ｒｓ補償を、リンギングなしに安全に記録可能なレベルまで用いた。

【0126】

化合物の調製および適用：
異なる濃度の試験化合物を、調査された異なる細胞のそれぞれに連続して適用した。ベースライン電流の定常レベルを、少なくとも６回の掃引に関して測定し、その後、第１の試験化合物の濃度を適用した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、マスターストック溶液を得、これをさらにＤＭＳＯ中で希釈して、より低い濃度に必要なストック溶液を得た。細胞外緩衝液における最終希釈液を、これらのストックから、１：１０００希釈ステップによりそれぞれ新たに調製し、その後、実験を開始した。

【0127】

データ分析およびＩＣ５０決定：
ピーク電流振幅を、＋４０ｍＶにランプした後に３ｍｓ測定した。ベースラインおよび各濃度に関し、次の濃度の適用前の最後の３つの掃引のピーク電流を、平均した。残留電流（Ｉ／Ｉ０）を、実際の平均ピーク電流と平均ベースラインピーク電流の分数として細胞ごとに計算した。

【0128】

下記の形のロジスティック濃度−応答曲線を、遺伝的アルゴリズムを使用して残留電流データに当て嵌めた：
Ｉ／Ｉ０＝１−１／（１＋（Ｃ／ＩＣ５０）^**ｐ）
Ｃ：化合物の実際の濃度（単位 μＭ）
ＩＣ５０：半阻害濃度（単位 μＭ）
ｐ：ヒル勾配

【表9】

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【0129】

ホスホジエステラーゼ２および／または１０活性の活性を阻害するそれらの能力、それらのＣＳＦ値、およびそれらの代謝安定性、およびそれらのｈＥＲＧチャネルの低阻害に鑑み、本発明による一般式Ｉの化合物は、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その水和物、溶媒和物、およびその生理学的に許容される塩も含めて、ＰＤＥ２および／または１０過剰活性および／またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ機能低下の阻害による影響を受ける可能性のある全ての疾患または状態の治療および／または予防的治療に適切である。したがって、本発明による化合物は、その生理学的に許容される塩も含めて、疾患、特に（１）認知欠陥の症状を含む障害；（２）症候性を含めた器質性の精神障害、認知症；（３）精神遅滞；（４）気分［情動］障害；（５）不安障害を含めた神経症的ストレス関連身体表現性障害；（６）通常は小児期および思春期に発症する行動性および情動性障害、注意欠陥多動性症候群（ＡＤＨＤ）、および自閉症スペクトラム障害；（７）精神的発達障害、学究的スキルの発達障害；（８）統合失調症、およびその他の精神病性障害；（９）成人パーソナリティーおよび行動障害；（１０）精神賦活性物質の使用による精神および行動性障害；（１１）錐体外路および運動障害；（１２）挿間性および発作性障害、癲癇；（１３）主に中枢神経系に影響を及ぼす全身性萎縮症、運動失調症；（１４）生理学的擾乱および物理的要因に関連した行動性症候群；（１５）過剰な性的衝動を含めた性機能不全；（１６）虚偽性障害の予防または治療に特に適切である。

【0130】

さらに本発明による化合物は、知覚、集中、認知、学習、または記憶に関連した認知機能障害の治療、改善、および／または予防に使用することができる。
さらに本発明による化合物は、年齢に伴う学習および記憶の機能障害、年齢に伴う記憶損失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（卒中後認知症）、外傷後認知症、一般的集中機能障害、学習および記憶の問題を伴う小児の集中機能障害、アルツハイマー病、レビー小体認知症、ピック症候群を含めた前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病に関連した認知機能障害の治療、改善、および／または予防に使用することができる。さらに本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療に使用することができる。

【0131】

さらに本発明による化合物は、炎症性、神経障害性（ｎｅｕｒｏｐａｔｉｃ）、および骨関節炎性疼痛を含むがこれらに限定されない疼痛障害の治療に使用することができる。
さらに本発明による化合物は、睡眠障害、双極性障害、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｉｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、高血糖症、脂質異常症、耐糖能障害、または精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺、もしくは脾臓の疾患の治療に使用することができる。
好ましくは、本発明による化合物は、アルツハイマー病の治療および統合失調症の治療に適切である。
より好ましくは、本発明による化合物は、アルツハイマー病の対症療法、および統合失調症に関連した認知機能障害の治療に適切である。
特に本発明による化合物は、前駆および軽度から中程度のアルツハイマー病の対症療法、ならびに統合失調症に関連した認知機能障害の治療に適切である。

【0132】

本発明のその他の態様において、本発明は、上述の疾患および状態を治療または予防するための方法に関し、この方法は、有効量の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、その立体異性体、それらの混合物、その水和物、溶媒和物、およびその生理学的に許容される塩の、人間への投与を含む。
１日当たり適用可能な一般式Ｉの化合物の用量範囲は、経口経路により通常０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇであり、それぞれの場合に１日１〜４回投与される。各投薬単位は、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを都合良く含有していてもよい。
実際の医薬有効量または療法上の投薬量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与経路、および疾患の重症度などの当業者に公知の要因に依存することになる。いずれの場合も、患者固有の状態に基づいて医薬有効量を送達させるような投薬量および手法で組合せが投与されることになる。

【0133】

式Ｉの化合物を、その生理学的に許容される塩も含めて投与するのに適切な調製物は、当業者に明らかにされ、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注射剤、吸入剤、散剤などが含まれる。薬学的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の０．１〜９５重量％、好ましくは５．０〜９０重量％の範囲にあるべきである。
適切な錠剤は、例えば式１による１種または複数の化合物と公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤、および／または滑沢剤とを混合することによって得てもよい。錠剤は、いくつかの層からなるものであってもよい。

【0134】

この目的のため、本発明により調製される式Ｉの化合物は、その他の活性物質と一緒に、１種または複数の不活性な従来の担体および／または希釈剤と一緒に、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、水、ポリビニルピロリドン、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、または硬質脂肪などの脂肪物質、またはこれらの適切な混合物と一緒に処方されてもよい。
本発明による化合物は、特に上述の疾患および状態を治療および／または予防するために、その他の活性物質と併せて使用されてもよい。そのような組合せに適切なその他の活性物質には、例えば、ＢＡＣＥ阻害剤；アミロイド凝集阻害剤（例えば、ＥＬＮＤ−００５）；直接または間接的に作用する神経保護および／または疾患修正物質；抗酸化剤（例えば、ビタミンＥまたはギンコライド（ｇｉｎｋｏｌｉｄｅ））；抗炎症性物質（例えば、Ｃｏｘ阻害剤、ＮＳＡＩＤであって、追加としてまたは排他的にＡｂｅｔａ低下特性を有するもの）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン）；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体陽性モジュレーター、ＡＭＰＡｋｉｎｅ、モノアミン受容体再取込み阻害剤、神経伝達物質の濃度または放出をモジュレートする物質；成長ホルモンの分泌を誘発させる物質（例えば、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリン）；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニト；抗生剤（例えば、ミノサイクリンまたはリファムピシン）；ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体逆アゴニスト、ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト、ニコチン性受容体アゴニストまたは部分アゴニストまたは陽性モジュレーター、α４β２ニコチン性受容体アゴニストまたは部分アゴニストまたは陽性モジュレーター、α７ニコチン性受容体アゴニストまたは部分アゴニストまたは陽性モジュレーター；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＴ−４アゴニストまたは部分アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリン性受容体Ｍ１アゴニストまたは部分アゴニストまたは陽性モジュレーター、ムスカリン性受容体Ｍ２アンタゴニスト、ムスカリン性受容体Ｍ４アンタゴニスト、代謝調節型グルタミン酸受容体５陽性モジュレーター、グリシン輸送体１阻害剤、抗うつ薬、例えばシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、およびトラゾドンなど；抗不安薬、例えばロラゼパムおよびオキサゼパムなど；抗精神病薬（ａｎｔｉｐｈｙｃｈｏｔｉｃｓ）、例えばアリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、ケチアピン、リスペリドン、およびジプラシドンなど、および本発明による化合物の効力および／または安全性が増大するようにかつ／または望ましくない副作用が低減されるように受容体または酵素をモジュレートするその他の物質が含まれる。本発明による化合物は、上述の疾患および状態を治療するために、免疫療法（例えば、Ａｂｅｔａもしくはその一部による能動免疫化、またはヒト化抗Ａｂｅｔａ抗体もしくはナノボディーによる受動免疫化）と組み合わせて使用されてもよい。

【0135】

通常上述の組合せパートナーに関する投薬量は、通常推奨される最も低い用量の１／５から、通常推奨される用量の１／１までである。
したがって別の態様では、本発明は、ホスホジエステラーゼ２および／または１０の阻害剤によって影響を受ける可能性のある疾患または状態の治療または予防に適切な医薬組成物を調製するための、組合せパートナーとして上述の活性物質の少なくとも１種と組み合わせた本発明による化合物またはその生理学的に許容される塩の使用に関する。これらは、ＰＤＥ２および／または１０過剰活性および／またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ機能低下に関連した好ましい病態、特に上記列挙された疾患または状態の１つであり、最も特別には前駆および軽度から中程度のアルツハイマー病および統合失調症に関連した認知機能障害である。

【0136】

別の活性物質と組み合わせた、本発明による化合物またはその生理学的に許容される塩の使用は、同時にまたは交互に、しかし特に短期間で行ってもよい。それらを同時に投与する場合、２種の活性物質は患者に一緒に与えられ；一方、交互に使用する場合には、２種の活性物質は、１２時間以下の期間内で、しかし特に６時間以下の期間内で、患者に与えられる。
その結果、別の態様では、本発明は、本発明による化合物またはそのような化合物の生理学的に許容される塩と、組合せパートナーとしての上述の活性物質の少なくとも１種とを含み、さらに１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。
本発明による化合物またはその生理学的に許容される塩と、それに組み合わされる追加の活性物質とは、共に、１種の製剤中、例えば錠剤もしくはカプセル中に一緒に存在してもよく、または２種の同一のもしくは異なる製剤中に、例えばいわゆるキット・オブ・パーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）として別々に存在してもよい。

【実施例】

【0137】

下記の例は、本発明を、その範囲を制限することなく示すものとする。
化学的製造
略称：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＰＣＩ 大気圧化学イオン化
ｄ 日
Ｃｙ シクロヘキサン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化（ＭＳで）
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ． 例
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ 連結された高性能液体クロマトグラフィー−質量分光法
Ｍ モル（ｍｏｌ／Ｌ）
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分光法
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ｒｔ 室温
Ｒ_t 保持時間（ＨＰＬＣで）
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ−ＭＳ 超高性能液体クロマトグラフィー−質量分光法

【0138】

方法：
ＵＰＬＣ−ＭＳ法：
方法１
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、ＳＱＤ単一四重極；カラム：ＨＳＳ Ｃ１８ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃；移動相：Ａ＝Ｈ₂Ｏ ９０％＋１０％ＣＨ₃ＣＮ＋ＣＦ₃ＣＯＯＨ ０．１％、Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ ９０％＋Ｈ₂Ｏ １０％；勾配：０．０分 ０％ Ｂ→１．２０分 １００％ Ｂ→１．４５分 １００％ Ｂ→１．５５分 ０％ Ｂ→１．７５分 ０％ Ｂ；流量：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ ２５４ｎｍ；検出：ＳＱＤ、単一四重極；イオン源：ＥＳ＋／ＥＳ−；走査範囲：９０〜９００ａｍｕ。

【0139】

方法２
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、ＳＱＤ単一四重極；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃；移動相：Ａ＝Ｈ₂Ｏ ９０％＋１０％ＣＨ₃ＣＮ＋ＮＨ₄ＣＯＯＨ ５ｍｍｏｌ、Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ ９０％＋Ｈ₂Ｏ １０％；勾配：０．０分 ０％ Ｂ→１．２０分 １００％ Ｂ→１．４５分 １００％ Ｂ→１．５５分 ０％ Ｂ→１．７５分 ０％ Ｂ；流量：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ ２５４ｎｍ；検出：ＳＱＤ、単一四重極；イオン源：ＥＳ＋／ＥＳ−；走査範囲：９０〜９００ａｍｕ。

【0140】

方法３
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、ＥＬＳＤ検出器、ＳＱＤ単一四重極；カラム：ＨＳＳ Ｃ１８ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃；移動相：Ａ＝Ｈ₂Ｏ ９０％＋１０％ＣＨ₃ＣＮ＋ＣＦ₃ＣＯＯＨ ０．１％、Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ ９０％＋Ｈ₂Ｏ １０％；勾配：０．０分 ０％ Ｂ→２．４０分 １００％ Ｂ→２．７０分 １００％ Ｂ→２．８０分 ０％ Ｂ→３．００分 ０％ Ｂ；流量：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ ２５４ｎｍ；検出：ＥＬＳＤ検出器；検出：ＳＱＤ、単一四重極；イオン源：ＥＳ＋／ＥＳ−；走査範囲：９０〜９００ａｍｕ。

【0141】

方法４
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、ＥＬＳＤ検出器、ＳＱＤ単一四重極；カラム：ＨＳＳ Ｃ１８ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃；移動相：Ａ＝Ｈ₂Ｏ ９０％＋１０％ＣＨ₃ＣＮ＋ＮＨ₄ＣＯＯＨ ５ｍｍｏｌ、Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ ９０％＋Ｈ₂Ｏ １０％；勾配：０．０分 ０％ Ｂ→２．４０分 １００％ Ｂ→２．７０分 １００％ Ｂ→２．８０分 ０％ Ｂ→３．００分 ０％ Ｂ；流量：０．７０ｍＬ／分；検出：ＵＶ ２５４ｎｍ；検出：ＥＬＳＤ検出器；検出：ＳＱＤ、単一四重極；イオン源：ＥＳ＋／ＥＳ−；走査範囲：９０〜９００ａｍｕ。
ＨＰＬＣ−ＭＳ法：

【0142】

方法５
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ。Ｈｐｌｃ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＭＳＱ四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ８０Ａ、４ｕｍ、４．６０×１００ｍｍ；溶離液Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ギ酸アンモニウム１０ｍＭ；溶離液Ｂ＝ＡＣＮ９０％＋１０％Ｈ₂Ｏ＋ＭＨ₄ＣＯＯＨ １０ｍＭ；勾配：Ａ（１００）、１．５分間、次いで１０分でＢ（１００）、１．５分間；流量：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＡＰＣＩ。

【0143】

方法６
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ Ｉｏｎ Ｔｒａｐ；カラム：Ｓｉｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；溶離液Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＨＣＯＯＨ ０．１％；溶離液Ｂ＝ＡＣＮ９０％＋１０％Ｈ₂Ｏ＋ＨＣＯＯＨ ０．１％；勾配：０．０分 ５％ Ｂ→１．５分 ５％ Ｂ→１１．５分 ９５％ Ｂ→１３．０分 ９５％ Ｂ→１３．３分 ５％ Ｂ→１５．０分 ５％ Ｂ；流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｆｌｅｅｔ、Ｉｏｎ Ｔｒａｐ；イオン源：ＥＳ＋；走査範囲：１００〜９００ａｍｕ。

【0144】

方法７
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ。Ｈｐｌｃ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＭＳＱ四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ８、４ｕｍ、４．６０×１００ｍｍ；溶離液Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ギ酸アンモニウム１０ｍＭ；溶離液Ｂ＝ＡＣＮ９０％＋１０％Ｈ₂Ｏ＋ＮＨ₄ＣＯＯＨ １０ｍＭ；勾配：０．０分 ３０％ Ｂ→１．５０分 ５０％ Ｂ→８．５０分 １００％ Ｂ→１３．５０分 １００％ Ｂ→１４．００分 ３０％ Ｂ→１５．００分 ３０％ Ｂ；流量：０．８５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＥＳ＋。

【0145】

方法８
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ。Ｈｐｌｃ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＭＳＱ四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ１００Ａ、２．５ｕｍ、３×５０ｍｍ；溶離液Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ギ酸アンモニウム１０ｍＭ；溶離液Ｂ＝ＡＣＮ９０％＋１０％Ｈ₂Ｏ＋ＮＨ₄ＣＯＯＨ １０ｍＭ；勾配：Ａ（１００）、１．５分間、次いで１０分でＢ（１００）、１．５分間；流量：０．７ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＡＰＣＩ。

【0146】

方法９
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ。Ｈｐｌｃ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＭＳＱ四重極；カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ１００Ａ、２．５ｕｍ、３×５０ｍｍ；溶離液Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＮＨ₄ＣＯＯＨ ５ｍＭ；溶離液Ｂ＝ＡＣＮ ９０％＋１０％Ｈ₂Ｏ；勾配：Ａ（１００）、次いで４分でＢ（１００）、１．３分間；流量：１．２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＡＰＣＩ。

【0147】

方法１３
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ Ｉｏｎ Ｔｒａｐ；カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ、２．５ｕｍ、４．６×５０ｍｍ；溶離液Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＨＣＯＯＨ ０．１％；溶離液Ｂ＝ＡＣＮ ９０％＋１０％Ｈ₂Ｏ＋ＨＣＯＯＨ ０．１％；勾配：Ａ（１００）、次いで４分でＢ（１００）、１．３分間；次いで１．６分でＡ（１００）。流量：１．４ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＥＳＩ。

【0148】

方法１６
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ Ｔｒｉｐｌｅ四重極；カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ５μｍ、４．６×５０ｍｍ、温度３５℃：移動相：Ａ＝Ｈ₂Ｏ９０％＋１０％ＣＨ₃ＣＮ＋ＣＦ₃ＣＯＯＨ ０．０５％；Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ ９０％＋１０％Ｈ₂Ｏ；流量：１．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＥＳＩ。
勾配：

【表10】

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【0149】

方法１７
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ Ｉｏｎ Ｔｒａｐ；カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ、２．５ｕｍ、４．６×５０ｍｍ；溶離液Ａ：９０％水＋１０％ＡＣＮ＋ＨＣＯＯＨ ０．１％；溶離液Ｂ＝ＡＣＮ ９０％＋１０％Ｈ₂Ｏ＋ＨＣＯＯＨ ０．１％；流量：１．４ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＥＳＩ。
勾配：

【表11】

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【0150】

ＧＣ−ＭＳ法：
方法１０（３Ａ．２）
機器：ＧＣ／ＭＳ Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＴＲＡＣＥ ＧＣ ＵＬＴＲＡ、ＤＳＱ ＩＩ ＭＳ単一四重極；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＢ−５ＭＳ、２５ｍ×０．２５ｍｍｏｌ×０．２５μｍ；担体ガス：ヘリウム、１ｍＬ／分 一定流；オーブンプログラム：５０℃から、１００℃に１０℃／分で、２００℃に２０℃／分で、３２０℃に３０℃／分で（保持１０分）；検出：ＤＳＱ ＩＩ ＭＳ単一四重極；イオン源：ＥＩ；走査範囲：５０〜４５０ａｍｕ。

【0151】

分取ＨＰＬＣ法：
方法１１：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＨＰＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、ＯＤＢ ５．０μｍ、１９×１００ｍｍ。ＭＳ Ｚｑ単一四重極；溶離液Ａ：９０％水＋０．０５％ ＴＦＡ；溶離液Ｂ＝ＡＣＮ勾配：０．０分 ２０％ Ｂ→６．５分 ６０％ Ｂ→７．０分 ９５％ Ｂ→８．５分 ２０％ Ｂ 流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＥＳ＋。

【0152】

方法１２：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＨＰＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、ＯＤＢ ５．０μｍ、１９×１００ｍｍ。ＭＳ Ｚｑ単一四重極；溶離液Ａ：９０％水＋０．０５％ ＴＦＡ；溶離液Ｂ＝ＡＣＮ勾配：０．０分 ５０％ Ｂ→６．５分 ９０％ Ｂ→７．０分 ９５％ Ｂ→８．５分 ５０％ Ｂ 流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＥＳ＋。

【0153】

方法１４：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＨＰＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８ ５μｍ、１９×１００ｍｍ。ＭＳ Ｚｑ単一四重極；溶離液Ａ：９０％水＋ＮＨ₄ＣＯＯＨ ５ｍＭ、溶離液Ｂ＝ＡＣＮ勾配：０．０分 ４０％ Ｂ→６．５分 ８０％ Ｂ→７．０分 ９５％ Ｂ→８．０分 ９５％ Ｂ→８．５分 ４０％ Ｂ 流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＥＳ＋。

【0154】

方法１５：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＨＰＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８ ５μｍ、１９×１００ｍｍ。ＭＳ Ｚｑ単一四重極；溶離液Ａ：９０％水＋ＮＨ₄ＣＯＯＨ ５ｍＭ、溶離液Ｂ＝ＡＣＮ勾配：０．０分 ３０％ Ｂ→６．５分 ８０％ Ｂ→６．５０分 ７０％ Ｂ→８．０分 ９５％ Ｂ→８．５分 ３０％ Ｂ 流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；イオン源：ＥＳ＋。

【0155】

キラルＨＰＬＣ法：
機器：ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００（ＤＡＤ装備；ＵＶ検出：２３０ｎｍ）；流量：１５ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
方法Ｃ１
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＳ−Ｈ；溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＨ＝７０：３０
方法Ｃ１ａ
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＳ−Ｈ；溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＨ＝８０：２０
方法Ｃ２
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ−Ｈ；溶離液：ヘキサン：イソプロパノール＝７０：３０
方法Ｃ２ａ
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ−Ｈ；溶離液：ヘキサン：イソプロパノール＝７５：２５
方法Ｃ２ｂ
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ−Ｈ；溶離液：ヘキサン：イソプロパノール＝８０：２０
方法Ｃ２ｃ
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ−Ｈ；溶離液：ヘキサン：イソプロパノール＝６０：４０
方法Ｃ３
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ；溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＨ＝８０：２０
本発明の化合物を精製するために適用される最も適切な精製技法は、直接相シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーおよび逆相クロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣである。

【0156】

構造提示に関する一般的コメント
立体中心を有する化合物：実験セクションに示される構造は、立体化学的可能性の全てを、ただ１つを除いて必ずしも示す必要はない。実験セクションにおける化合物の構造提示は、絶対立体化学が公知である場合のみ、立体化学結合を示すことになる。
未知の絶対立体化学を有する実験セクションでの化合物の構造提示は、平面結合に加え、記述される化合物がラセミ混合物である場合には単一立体異性体と、適用可能な場合には相対立体化学とを示す追加のコメントを示すことになる。２つの例を以下に示す。

【0157】

（例１）
提示される化学構造は、

【化43】

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ラセミ混合物
として示される。
ラセミ混合物という付加的用語は、２つの立体化学的選択肢を指し、したがって製造された化合物は、

【化44】

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の混合物である。

【0158】

上述の構造のラセミ混合物は分離されると、単一立体異性体は、

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

として示される。
「単一立体異性体」という付加的用語は、絶対配置が未知であることを示す。単一立体異性体ａは、キラルＨＰＬＣで第１の溶離異性体に割り当てられ、単一立体異性体ｂは、キラルＨＰＬＣで第２の溶離異性体に割り当てられる。

【0159】

（例２）
提示された化学構造は、

【化46】

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として示される。

【0160】

「ＴＲＡＮＳ−ラセミ混合物」という付加的用語は、２つの立体化学的選択肢を指し、したがって製造された化合物は、

【化47】

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の混合物である。
同じ原理が「ＣＩＳ−ラセミ混合物」に適用される。

【0161】

上述の構造のラセミ混合物は分離されると、単一立体異性体は、

【化48】

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として示される。
「ＴＲＡＮＳ−単一立体異性体」という付加的用語は、公知の（ｔｒａｎｓ）相対配置を示し、平面結合は、未知の絶対配置を示す。同じ原理が「ＣＩＳ−単一立体異性体」に適用される。単一立体異性体ａは、キラルＨＰＬＣで第１の溶離異性体に割り当てられ、単一立体異性体ｂは、キラルＨＰＬＣで第２の溶離異性体に割り当てられる。

【0162】

中間体
中間体１：

【化49】

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２−オキソ−プロパン酸（１５７ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ピリジン−２，３−ジアミン（２０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られる溶液を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、懸濁液を濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄し、乾燥することにより、表題化合物１４ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_t＝５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0163】

中間体２：

【化50】

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中間体１（１ｇ）と酸塩化リン（１５ｍＬ）との混合物を、９０℃に２．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷上に慎重に注ぎ、次いでＮａ₂ＣＯ₃の飽和溶液で中和し、ＤＣＭで希釈した。相を分離し、有機物をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させることによって、表題化合物０．９５ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_t＝４．５４分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0164】

中間体３：

【化51】

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市販の２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸（４ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）に加えた混合物に、濃硫酸（１ｍＬ、１７．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で一晩撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解した。ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液を添加し、相を分離し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し蒸発することによって、対応する２−クロロ−５−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル５ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝１．０分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０１．６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0165】

中間体４：

【化52】

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中間体３（５ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１３．０ｍＬ、２６２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で２４時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、粗製物を水２０ｍＬで処理した。形成された白色固体を濾過し、水で洗浄し、Ｐ₂Ｏ₅上で６０℃で３時間乾燥することにより、表題化合物３．０ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝０．５３分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0166】

中間体５：

【化53】

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中間体５は、市販の２−フルオロ−５−ヒドロキシ−安息香酸（１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）から開始して、中間体３に関して記述された通りに調製することにより、表題化合物１．１７ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝０．９４分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８５．１６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0167】

下記のエステル中間体は、市販の安息香酸から開始して、中間体３と同様に調製した。

【化54】

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【0168】

中間体５ｉ

【化55】

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ステップ１：
ステップ１は、エステル中間体５ｃから開始して、参考文献：Li, Yuanzhen et al. Organic Letters, 2007, vol. 9, #20 p. 4057-4060に報告されたものと同様に行った。

【0169】

ステップ２：
ステップ１から得られた中間体（０．５ｇ）を、トルエン（１０ｍＬ）に溶解した。Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒ＲｈＣｌ（ＴＰＰ）₃（０．１ｇ）を添加し、反応混合物を６０℃で、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、溶媒を真空下で除去することにより、所望の生成物（０．４ｇ）が得られた。
ＧＣ−ＭＳ（方法１０）Ｒ_t＝１１．５５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ］⁺

【0170】

中間体５ｊ

【化56】

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窒素雰囲気下、出発エステル中間体５ｅ（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を−５０℃に冷却し、１０分間撹拌した。イソプロピル−マグネシウム−塩化物（ＴＨＦに溶かした２Ｍの溶液を１１ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物を−５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、シクロブタノン（２．１５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタンを添加し、反応混合物を、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、得られた粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ９０：１０〜８０：２０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、所望の生成物（３．０ｇ）が得られた。
ＧＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_t＝１０．９１分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０（Ｍ−２８）⁺

【0171】

下記のエステル中間体は、対応する出発エステル中間体および市販のケトンから開始して、中間体５ｊと同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【化57】

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【0172】

中間体５ｏ

【化58】

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【0173】

エステル中間体５ｍ（０．３７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶かした溶液に、ピリジニウム−パラ−トルエンスルホネート（０．０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜８０：２０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、所望の生成物（０．４ｇ）が得られた。
ＧＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_t＝１２．５２分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ）⁺

【0174】

中間体５ｐ

【化59】

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ステップ１：
ステップ１は、市販の（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−酢酸から開始して、参考文献：Duong, Hung A.; et al. Angewandte Chemie, International Edition, 2011, vol. 50, p. 463-466に報告されたものと同様に行った。

【0175】

ステップ２：
窒素雰囲気下、ステップ１からの中間体（０．２４ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、−６０℃で撹拌し、臭化メチルマグネシウムを滴下添加し、反応混合物を−７８℃で室温に２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ処理し、酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮することにより、粗製生成物が無色の油として得られた。
ステップ３：
ステップ３は、ステップ２で得られた中間体から開始して、ステップ２と同様に行った。

【0176】

ステップ４：
ステップ４は、ステップ３で得られた中間体から開始して、中間体５ｏの調製と同様に行った。
ステップ５：
ステップ４から得られた中間体（１５ｇ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）］（３．０８８ｇ）およびトリエチルアミン（２２ｇ、２１．４ｍＬ）を添加し、反応混合物を、ＣＯ雰囲気下、８０℃で３６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物が得られた。

【0177】

中間体６：

【化60】

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中間体６（４．４ｇ）は、中間体５（５．８４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から開始して、中間体４に関して記述されたように調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝０．４２分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0178】

下記のヒドラジド中間体は、対応するエステル中間体から開始して、中間体４と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【化61】

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【0179】

中間体７：

【化62】

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市販の２−アミノ−６−メチル−３−ニトロピリジン（１２ｇ、７８．３６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６０ｍＬ）の混合物に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．２ｇ）の存在下、５ｂａｒの水素雰囲気下で５時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより、表題化合物７ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝０．７７分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４Ｍ＋Ｈ）⁺

【0180】

中間体７ａ

【化63】

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ステップ１：
２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（５．０８ｇ、２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（７３ｇ、３４６ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を還流下で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、真空下で濃縮し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られた粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ９０：１０〜４５：５５ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、所望の生成物（１０．６ｇ）が得られた。
ＧＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_t＝１０．５４分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ）⁺

【0181】

ステップ２：
ステップ１からの中間体（６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に溶かした溶液に、亜鉛（１３．７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３０．８ｇ、５７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、溶媒を真空下で除去し、得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ９０：１０ ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製することにより、所望の生成物（２．４ｇ）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝１．４２分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0182】

中間体７ｂ

【化64】

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ステップ１：
ステップ１は、市販の２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランから開始して、中間体７ａの調製でステップ１に記述されたものと同様に行った。

【0183】

ステップ２：
ステップ１からの中間体（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、メタノール２０ｍＬに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（４ｂａｒ）で２時間、室温で撹拌した。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、溶媒を真空下で除去することにより、所望の化合物（３ｇ）が得られた。
ＧＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_t＝８．９１分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５１（Ｍ）⁺

【0184】

中間体７ｃ：

【化65】

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中間体７ｃ（３．９９ｇ）は、市販の２−アミノ−３−ニトロ−５−ピコリン（５．０ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ）から開始して、中間体７と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【0185】

中間体７ｄ

【化66】

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中間体７ｄ（４ｇ）は、市販の２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）から開始して、中間体７ｂと同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝０．６分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0186】

中間体８：

【化67】

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２−オキソ−プロパン酸（４０．８ｍＬ、５８７ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）に０℃で溶かした撹拌溶液に、６−メチル−ピリジン−２，３−ジアミン（中間体７、６．８ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解したものを、滴下添加する。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた懸濁液を濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄し、乾燥することにより、表題化合物１．３５ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝１．３１分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0187】

中間体８ａ

【化68】

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ステップ１：
中間体７ａ（２．４ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨに溶解し、０℃で撹拌し、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（２．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を、室温で１８時間反応させた。形成された固体を濾過し、ＥｔＯＨ、エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させることにより、所望の生成物（３ｇ）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．１６分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0188】

ステップ２：
ステップ１から得られた中間体（３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（１．３６ｇ、０．０３ｍｏｌ、５０ｍＬ中）に溶解し、反応混合物を２時間還流した。ｐＨを２〜３に調節し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ８０：２０〜２０：８０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、所望の生成物（２．０ｇ）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．４６分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0189】

下記のアミド中間体は、対応する（ｃｏｒｒｉｓｐｏｎｄｉｎｇ）Ｄｉ−アミン中間体から開始して、アミド中間体８ａと同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【化69】

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【0190】

中間体９：

【化70】

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アミド中間体８（１．３５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）および酸塩化リン（１６ｍＬ）の混合物を、９０℃に３時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で還元し、反応混合物を氷上に慎重に注ぎ、Ｎａ₂ＣＯ₃の飽和溶液で中和した。ＤＣＭを添加し、相を分離し、有機物をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させることにより、表題化合物１．３９ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_t＝０．８４分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９４．６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0191】

下記の塩化物中間体は、対応する（ｃｏｒｒｉｓｐｏｎｄｉｎｇ）アミド中間体から開始して、塩化物中間体９と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。加熱温度を表に報告する。

【化71】

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【0192】

中間体９ｆ

【化72】

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中間体８ｆ（１．３５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２８ｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．７４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温に到達させ、４時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をクエン酸（１０％水溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮することによって、所望の生成物（１．５ｇ）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．０９分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0193】

下記の中間体は、市販の出発材料から開始して、周知の報告された手順に基づき調製した。

【化73】

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【0194】

中間体２９ａ

【化74】

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参考文献：Journal of Organic Chemistry USSR (English Translation), 1989, vol. 25, #6.1 p. 1019-1025)。
エポキシド中間体２９ａ（４ｇ）は、メチレンシクロブタン（５ｇ、７３ｍｍｏｌ）から開始して、ＷＯ２０１０／４７９５６Ａ１に記載されたものと同様に調製した。
ＧＣ−ＭＳ（方法１０）Ｒ_t＝２．７０分
［Ｍ］⁺＝８３

【0195】

中間体２９ｂ

【化75】

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エポキシド中間体２９ｂ（１ｇ）は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）から開始して、ＷＯ２０１３／５５５７７Ａ１に記載されたものと同様に調製した。
ＧＣ−ＭＳ（方法１０）Ｒ_t＝８．１０分
［Ｍ］⁺＝９９

【0196】

中間体２９ｃ：

【化76】

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例１（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（０．６３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および中間体２８（０．４１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。相を分離し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜５０：５０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．２１ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝１．１２分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0197】

中間体３０：

【化77】

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中間体２９ｃ（０．２１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌの４Ｍ溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭで処理し、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液で洗浄した。相を分離し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ９０：１０〜５０：５０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．１８１ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝１．０９分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0198】

下記の中間体は、対応する塩化物およびヒドラジド（Ｉｄｒａｚｉｄｅ）中間体から開始して、例１と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【化78】

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【0199】

中間体３０ｐ

【化79】

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中間体３０ｐ（０．２６ｇ）は、塩化物中間体９ｄ（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびヒドラジド中間体４（０．１９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から開始して、例１と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_t＝１．０１分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0200】

中間体３１

【化80】

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例１（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（０．８５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびメチルブロモアセテート（０．１５２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで処理した。ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液を添加し、相を分離し、蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ５０：５０〜０：１００ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．２９ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．０６分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0201】

中間体３２

【化81】

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中間体３２（０．５ｇ）は、中間体９ｆ（０．９ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびヒドラジド中間体６（０．４７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）から出発して、例１と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）Ｒ_t＝３．１１分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0202】

例示的な実施形態：
（例１）

【化82】

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中間体２（０．６０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）および中間体４（０．６２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、シクロヘキサノール（５ｍＬ）に懸濁し、２時間加熱還流した。得られた溶液を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ９５：５ ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）で精製することにより、表題化合物０．９５ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．１７分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0203】

下記の例は、対応する塩化物中間体およびヒドラジド中間体から開始して、例１と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【化83】

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【0204】

（例１２）

【化84】

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例１２（０．０４ｇ）は、中間体９ｆ（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびヒドラジド中間体４（０．２７、０．６８ｍｍｏｌ）から開始して、例１と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）Ｒ_t＝３．１１分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0205】

（例１２ａ）

【化85】

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例１２ａ（０．１５ｇ）は、ヒドラジド中間体６ａ（０．２３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から開始して、例１２と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法）Ｒ_t＝３．００分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0206】

（例１３）

【化86】

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例１（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（０．２ｇ）および市販の３−クロロ−１−プロパノール（０．０４ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。相を分離し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜９４：６ ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）で精製することにより、表題化合物０．０２ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法８）Ｒ_t＝５．２３分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0207】

（例１４）

【化87】

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例１（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、中間体１０（０．０５ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで溶解し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。相を分離し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ７０：３０〜２０：８０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．０２５ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．５７分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0208】

（例１５）

【化88】

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例１（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、市販の２−ブロモ−エタノール（０．６５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで溶解し、ＮａＯＨの１Ｎ溶液で洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。相を分離し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜９７：３ ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）で精製することにより、表題化合物０．０４ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_t＝８．７５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0209】

（例１６）

【化89】

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例１（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、市販の１−ブロモ−２−プロパノール（０．０９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで溶解し、ＮａＯＨの１Ｎ溶液で洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。相を分離し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜９７：３ ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）で精製することにより、表題化合物０．０５ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．２３分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0210】

（例１７）

【化90】

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例１（０．０８５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、市販の（Ｒ）−１−クロロ−２−プロパノール（０．０５２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で４８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで溶解し、ＮａＯＨの１Ｎ溶液で洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。相を分離し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜９７：３ ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）で精製することにより、表題化合物０．００８５ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．２２分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0211】

（例１８）

【化91】

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例１８は、例１（０．０８５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−１−クロロ−２−プロパノールから開始して、例１７で記述されたように調製した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜９０：１０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製することにより、表題化合物０．０４５ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．１９分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0212】

（例１９）

【化92】

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例１（０．１１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（０．３６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および中間体１１（０．０９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで溶解し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。相を分離し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜８０：２０ ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）で精製することにより、表題化合物０．０２５ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．４分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0213】

（例２０）

【化93】

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例２０は、例１（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および中間体１３（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から開始して、例１９で記述されたように調製した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜５０：５０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．０３２ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．６５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0214】

（例２１）

【化94】

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例２１は、例１（０．０６５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および中間体１４（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から開始して、例２０で記述されたように調製した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜５０：５０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．０３５ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝３．３２分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0215】

（例２２）

【化95】

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例２２は、例１（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および中間体１５（０．０９３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から開始して、例２０で記述されたように調製した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜５０：５０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．０３２ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．０３分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0216】

（例２３）

【化96】

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例２３は、例１（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および中間体１７（０．０９３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から開始して、例２０で記述されたように調製した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜５０：５０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．０２ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．０７分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0217】

（例２４）

【化97】

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例２４は、例１（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および中間体１６（０．０９３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から開始して、例２０で記述されたように調製した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜５０：５０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．０３ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．０５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0218】

（例２５）

【化98】

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例２５は、例１（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および中間体１８（０．０９７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から出発して、例２０で記述されたように調製した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜５０：５０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．０３ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．１８分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0219】

（例２６）

【化99】

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例２６は、例４（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および市販の３−クロロ−１−プロパノール（０．０５２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から開始して、例２０で記述されたように調製した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜９７：３ ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）で精製することにより、表題化合物０．０５２ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．７１分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0220】

（例２７）

【化100】

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例２７は、例２（０．１３３ｇ、含量８０％、０．３２ｍｍｏｌ）および市販の３−クロロ−１−プロパノール（０．０４６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から開始して、例２０で記述されたように調製した。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した。純粋な化合物を含有する画分を合わせ、蒸発させて体積を減少させ、ＤＣＭで希釈し、炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理した。相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させることにより、表題化合物０．０３９ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．４６分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0221】

（例２８）

【化101】

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例２８は、例２（０．１３３ｇ、含量８０％、０．３２ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモ−エタノール（０．０６１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から開始して、例２０で記述されたように調製した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法１２）により精製した。純粋な化合物を含有する画分を合わせ、蒸発させて体積を減少させ、ＤＣＭで希釈し、炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理した。相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させることにより、表題化合物０．０２５ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．３５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0222】

（例２９）

【化102】

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例２（０．０７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモ−メチルエーテル（０．０５７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（０．１９９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭで溶解し、水で処理した。相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ８０：２０〜４０：６０ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．０２３ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．８２分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0223】

（例３０）

【化103】

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例２（０．０７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および中間体１４（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭで溶解し、水で処理した。相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ８０：２０〜４０：６０ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法１４）でさらに精製した。純粋な化合物を含有する画分を合わせ、蒸発させて体積を減少させ、ＤＣＭで希釈した。相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させることにより、表題化合物０．０４７ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝３．５６分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0224】

（例３１）

【化104】

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例３１は、例２（０．０７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および市販の１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（０．０６３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から開始して、例３０で記述されたように調製した。１００℃で３時間、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中で加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭで溶解し、水で処理した。相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ８８：１２〜０：１００ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．０４３ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．５５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0225】

（例３２）

【化105】

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例３２は、例２（０．０９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および中間体１３（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から開始して、例３１で記述されたように調製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭで溶解し、ＮａＯＨの１Ｎ溶液で洗浄した。相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ８８：１２〜０：１００ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．０３７ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．９５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0226】

（例３２ａ）

【化106】

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例３２ａ（０．０６ｇ）は、例９（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から開始して、例３２と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１６）：Ｒ_t＝４．５１分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0227】

（例３３）

【化107】

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例３３は、例２（０．０７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および市販の１−ブロモ−３−トリフルオロ−メトキシプロパン（０．０８４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から開始して、例３１で記述されたように調製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭで溶解し、水で洗浄した。相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ８８：１２〜０：１００ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法１４）でさらに精製した。純粋な化合物を含有する画分を合わせ、蒸発させて体積を減少させ、ＤＣＭで希釈した。相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させることにより、表題化合物０．０４７ｇが得られた。クロマトグラフィー（溶離液 ８８：１２〜０：１００ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物０．０３７ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝１．０６分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0228】

（例３４）

【化108】

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例２（０．０８２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および中間体２０（０．１７６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１２０℃で５時間加熱した。混合物を、室温で２４時間放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＯＨの１Ｎ溶液で処理した。相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ２０：８０〜０：１００ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することにより、表題化合物０．０３３ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．９８分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0229】

（例３５）

【化109】

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例２（０．０９５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７４ｇ、０．２２ｍｍｏｌおよび中間体１９（０．２０４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１２０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＯＨの１Ｎ溶液で処理した。相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ８０：２０〜０：１００ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．０２３ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．９８分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0230】

（例３５ａ）

【化110】

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中間体９ａ（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に加えた懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．０７６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および中間体２１（０．０９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で５時間加熱した。次いで乾燥ＤＭＦを添加し、混合物を１１０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＯＨの１Ｎ溶液で処理した。相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ８０：２０〜０：１００ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、保護中間体１−｛２−クロロ−５−［（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−８−シクロプロピル−４−メチル−２，３，５，９，９ｂ−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンが０．０５５ｇ得られた。次いで化合物（０．０５５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０１２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ １０：１００〜１００：０）で精製し、次いでシリカフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９０：１０）で精製することにより、表題化合物０．０３ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．６９分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0231】

（例３６）

【化111】

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例３（０．０７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（０．２３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および市販の３−クロロ−１−プロパノール（０．０２４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭで溶解し、ＮａＯＨの１Ｎ溶液で洗浄した。相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）で精製した。純粋な化合物を含有する画分を合わせ、蒸発させて体積を減少させ、ＤＣＭで希釈し、炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させることにより、表題化合物０．０２ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．７１分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0232】

（例３７）

【化112】

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例３７は、例１（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および中間体２６（０．２２ｇ、０６７ｍｍｏｌ）から開始して、例３２で記述されたように調製した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜５０：５０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．０４６ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．１５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0233】

（例３８）

【化113】

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例３８は、例１（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および中間体２７（０．１２７ｇ、０４４ｍｍｏｌ）から開始して、例３２で記述されたように調製した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜５０：５０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物０．０４５ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．４５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0234】

（例３９）

【化114】

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中間体３０（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．００８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭで処理し、炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させることにより、表題化合物０．０４７ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．９６分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0235】

（例４０）

【化115】

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例４０は、例１（０．０７５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および中間体３１（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から開始して、例１４に記述されたように調製した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜９５：５ ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）で精製することにより、表題化合物０．０４６ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．８７分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0236】

（例４１）

【化116】

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例４１（０．０５ｇ）は、例２（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）から開始して、例２２で記述されたように調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．２１分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0237】

（例４２）

【化117】

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例４２（０．０６ｇ）は、例２（０．０９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から開始して、例２３で記述されたように調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。
（ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．２１分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0238】

（例４３）

【化118】

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例４３（０．０３ｇ）は、例２（０．０９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から開始して、例２４で記述されたように調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．２１分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0239】

（例４３ａ）

【化119】

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臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテルに溶かした３Ｍ溶液 ０．７ｍＬ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした−７５℃の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで中間体３１（０．２８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした溶液を滴下添加した。混合物を室温に到達させ、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩酸（１Ｎ溶液）を添加し、相を分離した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ９０：１０）で精製し、その後、逆相クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物０．００６ｇが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．９３分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0240】

（例４４）

【化120】

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例１（０．０７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、イソブチレンオキシド（０．０３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に２時間温めた。溶媒を除去し、ジクロロメタンを添加し、有機相を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗製生成物を逆相クロマトグラフィーで精製することにより、所望の化合物（２９ｍｇ）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．９３分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0241】

下記の例は、対応する出発例および適切なエポキシドから開始して、例４４と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【化121】

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【0242】

下記の例は、対応するラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離によって、単一立体異性体として得られた。

【化122】

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【0243】

（例５８）（ＴＲＡＮＳ−単一立体異性体ａ）

【化123】

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例５８（０．０１ｇ）は、キラルＨＰＬＣ分離後に、例１（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびエポキシド中間体２９（０．０７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から開始して、例４４と同様に調製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．６３分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）⁺
キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ２）：Ｒ_t＝１６．８４分

【0244】

（例５８ａ）（ＣＩＳ−ラセミ混合物）

【化124】

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中間体３０ｏ（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、カリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．０８３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および市販の１，４−アンヒドロエリスリトール（０．０６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭおよび水を添加した。有機物を分離し、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜０：１００）で精製することにより、所望の化合物（０．０５５ｇ）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．９４分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0245】

（例５８ｂ）（ＣＩＳ−単一立体異性体ａ）

【化125】

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例５８ｂは、例５８のキラルＨＰＬＣ分離によって得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．９５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）⁺
キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ１）：Ｒ_t＝７．６５分

【0246】

（例５８ｃ）（ＣＩＳ−単一立体異性体ｂ）

【化126】

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例５８の精製におけるキラルカラムからさらに溶離することによって、例５８ｃが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．９５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）⁺
キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ１）：Ｒ_t＝９．５４分

【0247】

（例５９および例６０）

【化127】

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ステップ１：
足場中間体３０ａ（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキセンに溶かした２．５Ｍ溶液 ３ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（１．４３ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温に到達させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜８０：２０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物（０．３ｇ）が得られた。

【0248】

ステップ２：
ステップ１から得られた中間体（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁し、０℃で撹拌した。塩化イソプロピルマグネシウムをＴＨＦ（０．１ｍＬ）に溶かした２Ｍ溶液を添加し、反応混合物を２時間で室温に到達させた。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温に到達させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ５０：５０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、例６０（０．０２ｇ）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．８５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）⁺
カラムからさらに溶離することによって（溶離液 ５０：５０〜０：１００ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）、例６０（０．０３ｇ）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．２８分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0249】

下記の例は、足場中間体３０ａおよび対応する市販のグリニャール試薬から開始して、例５９と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【化128】

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【0250】

（例６４）

【化129】

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例６４（０．０３ｇ）は、中間体２（０．１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびヒドラジド中間体６ｉ（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から開始して、例１と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．５２分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0251】

（例６５）

【化130】

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例６５（０．０３ｍｇ）は、足場中間体３０ｄ（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から開始して、中間体５ｉの調製と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_t＝２．４５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0252】

下記の例は、対応する足場中間体から開始して、例６５と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【化131】

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【0253】

（例７０）

【化132】

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例７０（０．０３ｇ）は、足場中間体３０ｂ（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．０７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から開始して、中間体５ｊの調製と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．６７分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0254】

下記の例は、対応する足場中間体および市販のケトンから開始して、例７０と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【化133】

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【0255】

（例７５）

【化134】

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【0256】

ステップ１：
Ｎ₂雰囲気下、足場中間体３０ｇ（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリブチル−（１−エトキシビニル−）スズ（１．３ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄテトラキス（トリフェニルホスフィン）（５８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、真空中で濃縮し、得られた粗製生成物をＴＨＦに溶解した。ＨＣｌ ２Ｎ（５ｍｌ）の２Ｎ水溶液を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、相を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ９０：１０〜７５：２５ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、所望の化合物（０．８ｇ）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．０９分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0257】

ステップ２：
ステップ１からの中間体（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、５０％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（０．８ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。トリメチルスルホニウムメチルスルフェート（０．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間還流した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ８５：１５ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、所望の化合物（０．５ｇ）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．３３分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0258】

ステップ３：
水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦに溶かした２Ｍ溶液 ０．１５ｍＬ）をＴＨＦ １５ｍＬに溶かして０℃で撹拌した溶液に、ステップ２からの中間体（０．４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１時間撹拌し、室温に到達させた。水（２ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｍ水溶液 １ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することにより、所望の生成物（０．２８ｇ）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．０分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0259】

ステップ４：
ステップ３からの中間体（０．１７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（０．３８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１時間、室温で撹拌した。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ９０：１０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製することにより、所望の化合物（０．１４ｇ）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．０４分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0260】

下記の例は、対応する中間体から開始して、例７５と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【化135】

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【0261】

（例８０）

【化136】

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例８０（０．０２ｇ）は、ステップ１で得られた中間体から開始して、例７５と同様にステップ２、ステップ３、およびステップ４で調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【0262】

ステップ１は、下記の通り行った：
足場中間体３０ｉ（１．３５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルメトキシスズ（１．５１ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（５．６ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０３ｇ）を、窒素雰囲気下でトルエン（３０ｍＬ）に懸濁し、室温で２時間撹拌し、次いで１１０℃で２０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）および重炭酸塩飽和水溶液（３ｍＬ）を添加し、トルエンを真空下で除去し、ＤＣＭを添加した。有機相を分離し、濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ３０：７０〜０：１００ シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）で精製することにより、所望の化合物（０．５ｇ）が得られた。

【0263】

ステップ２、ステップ３、およびステップ４は、例７５と同様に行った。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１６）：Ｒ_t＝３．１３分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0264】

下記の例は、対応する足場中間体から開始して、例８０と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【化137】

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【0265】

（例８２）

【化138】

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例８２（０．０９ｇ）は、塩化物中間体２（０．１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびヒドラジド中間体６ｐ（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から開始して、例１と同様に調製した。
（ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t ２．８０＝分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0266】

下記の例は、対応する塩化物およびヒドラジド中間体から開始して、例８２と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【化139】

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【0267】

下記の例は、対応するラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離によって、単一立体異性体として得られた。

【化140】

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【0268】

（例９８）（単一立体異性体ａ）

【化141】

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例９８（０．０２６ｇ）は、半分取キラル精製後に、塩化物中間体２（０．３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびヒドラジド中間体６ｑ（０．４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）から出発して、例１と同様に調製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．５６分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）⁺
キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ１ａ）：Ｒ_t＝９．５５分

【0269】

（例９９）（単一立体異性体ｂ）

【化142】

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例９９（０．０２８ｇ）は、例９８の半分取キラルクロマトグラフィー精製におけるカラムからの、さらなる溶離を介して得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．５２分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）⁺
キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ１ａ）：Ｒ_t＝１１．０３分

【0270】

（例１００）

【化143】

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ステップ１：
足場中間体３０ｇ（０．５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１−メトキシ−２−メチル−１−（トリメチルシリルオキシ）プロペン（１．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびフッ化亜鉛（０．１９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン（０．０６ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜５０：５０ シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）で精製することにより、所望の化合物（０．４ｇ）が得られた。

【0271】

ステップ２：
ステップ１で得られた中間体（０．４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で５分間撹拌した。水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦに溶かした２Ｍ溶液 ０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に到達させ、０．５時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製生成物をＤＣＭに溶解し、反応混合物を、水（４ｍＬ）、重炭酸塩飽和水溶液（２ｍＬ）、およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、二酸化マンガン（０．１５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌し、セライトパッド上で濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜９５：５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製することにより、所望の化合物（０．１ｇ）が得られた。
（ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝３．２９分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0272】

（例１０１）

【化144】

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例１０１（０．０５ｇ）は、足場中間体３０ｉ（０．３６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）から開始して、例１００と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法）：Ｒ_t＝３．３分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0273】

（例１０２）

【化145】

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ステップ１：
ステップ１は、塩化物中間体９（０．３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびヒドラジド中間体６ｏ（０．４７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）から出発して、例１の調製と同様に行った。

【0274】

ステップ２：
ステップ１からの中間体（０．０９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および塩酸（３７％水溶液 １０ｍＬ）を、１，４−ジオキサン １０ｍＬに溶解した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。重炭酸塩飽和水溶液を添加し、ＴＨＦを真空中で除去し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜９０：１０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製することにより、表題化合物（０．０３ｇ）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．９５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0275】

（例１０３）

【化146】

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ステップ１：
窒素雰囲気下、足場中間体３０ｇ（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、および［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ）をトルエン（１５０ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間撹拌した。３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．１７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜９０：１０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製することにより、表題化合物（０．０２ｇ）が得られた。

【0276】

ステップ２：
ステップ２は、例１０２の調製におけるステップ２と同様に行った。所望の生成物０．０２ｇが、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜９０：１０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後に得られた。
（ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．８８分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0277】

下記の例は、対応する足場中間体およびボロン酸エステル２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランから開始して、例１０３と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【化147】

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【0278】

（例１０４）（ＣＩＳ−ラセミ混合物）

【化148】

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例１０３の調製のステップ１から得られた中間体（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウム（０．１ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）および４−メチル−モルホリン−４−オキシド（０．０７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００：０〜８０．２０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製することにより、表題化合物（０．０３ｇ）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．７３分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0279】

（例１０４ａ）（ＣＩＳ−単一立体異性体ａ）

【化149】

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例１０４ａは、例１０４のキラルＨＰＬＣ精製を介して得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．６５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）⁺
キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ２ｂ）：Ｒ_t＝１８．７０分

【0280】

（例１０４ｂ）（ＣＩＳ−単一立体異性体ｂ）

【化150】

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キラルカラムからのさらなる溶離によって、例１０４ｂが得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．６５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）⁺
キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ２ｂ）：Ｒ_t＝２１．０４分

【0281】

（例１０５）（ＣＩＳ−ラセミ混合物）

【化151】

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例１０５（０．０３ｇ）は、例９５の調製における副生成物として得られかつ同じフラッシュクロマトグラフィー精製から単離された、８−シクロプロピル−１−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メチル−２，３，５，９，９ｂ−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から開始して、例１０４と同様に調製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_t＝２．６８分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺

【0282】

下記の例は、対応するラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離によって、単一立体異性体として得られた。

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

【0283】

下記の例は、対応する出発例および対応するエポキシドから開始して、例４４と同様に調製し、最も適切な精製技法を適用して精製した。

【化153】

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【0284】

下記の例は、対応するラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離によって、単一立体異性体として得られた。

【化154】

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【0285】

下記の例は、対応するＴＲＡＮＳ位置異性体ラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離によって、単一立体異性体として得られた。ＴＲＡＮＳ位置異性体ラセミ混合物は、エポキシド中間体２９および対応する出発例または出発中間体から開始して、例４４の調製と同様に得られた。

【化155】

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