特許 6356685 ヒドロキシ置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6356685

(24)【登録日】2018年6月22日

(45)【発行日】2018年7月11日

(54)【発明の名称】ヒドロキシ置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20180702BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20180702BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20180702BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20180702BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 108A

   C07D471/04CSP

   A61K31/437

   A61K31/444

   A61P9/04

   A61P9/12

   A61P9/10

   A61P9/00

   A61P13/12

   A61P7/02

   A61P9/10 101

   A61K45/00

【請求項の数】10

【全頁数】282

(21)【出願番号】特願2015-540145(P2015-540145)

(86)(22)【出願日】2013年11月4日

(65)【公表番号】特表2015-535272(P2015-535272A)

(43)【公表日】2015年12月10日

(86)【国際出願番号】EP2013072908

(87)【国際公開番号】WO2014068104

(87)【国際公開日】20140508

【審査請求日】2016年11月1日

(31)【優先権主張番号】12191200.0

(32)【優先日】2012年11月5日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】13/789,208

(32)【優先日】2013年3月7日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514298139

【氏名又は名称】バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】アレクサンドロス・ファカロポウロス

(72)【発明者】

【氏名】インゴ・ハルトゥング

(72)【発明者】

【氏名】マルクス・フォルマン

(72)【発明者】

【氏名】ロルフ・ヤウテラト

(72)【発明者】

【氏名】アレクサンダー・シュトラウブ

(72)【発明者】

【氏名】ヨルマ・ハスフェルト

(72)【発明者】

【氏名】ニールス・リントナー

(72)【発明者】

【氏名】ディルク・シュナイダー

(72)【発明者】

【氏名】フランク・ヴンダー

(72)【発明者】

【氏名】ヨハネス−ペーター・シュタシュ

(72)【発明者】

【氏名】ゴルデン・レートリヒ

(72)【発明者】

【氏名】フォルクハルト・ミン−ジアン・リー

(72)【発明者】

【氏名】エヴァ−マリア・ベッカー−ペルシュター

(72)【発明者】

【氏名】アンドレアス・クノール

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／１６５３９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０８４３１２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平０７−２４２６６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５００７０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１３４９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１４１４０９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００１／０９６３３５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０８８２４６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４３７〜４４４

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ７／０２

Ａ６１Ｐ ９／００〜１２

Ａ６１Ｐ １３／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（I）

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Aは、CH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は、（C₄−C₆）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、（C₄−C₆）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、
（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₆）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、または前記フェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R²は、水素、（C₁−C₄）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³は、式

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、前記カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L^1Bは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、
L^1Cは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁷は、（C₁−C₆）−アルキルまたは（C₂−C₆）−アルキニルを表し、
ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基により置換され（当該ベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基により置換される）、
さらに（C₁−C₆）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
R⁸は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
R⁹は、水素、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₆）−アルケニル、（C₂−C₆）−アルキニル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、
ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく（当該フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく）、
（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキルおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R¹⁰は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、当該3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₂−C₄）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R⁶は、水素、シアノまたはハロゲンを表す］
化合物、ならびに、その塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。

【請求項2】

Aは、CH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は、（C₄−C₆）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、（C₄−C₆）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、
（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₆）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、または前記フェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R²は、水素、（C₁−C₄）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³は、式

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、前記カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L^1Bは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、
L^1Cは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁷は、水素、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₆）−アルケニル、（C₂−C₆）−アルキニル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、
ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく（当該フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよい）、
（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁸は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁷およびR⁸は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、当該3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁹は、（C₁−C₆）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基により置換され、
ここで、フェノキシは、1個〜3個のハロゲン置換基により置換され、
ベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基により置換され、
R¹⁰は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₂−C₄）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R⁶は、水素、シアノまたはハロゲンを表す、
請求項1に記載の式（I）の化合物、ならびに、その塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。

【請求項3】

［A］式（II）

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶は、それぞれ、上記請求項中で定義したとおりであり、T¹は、（C₁−C₄）−アルキルまたはベンジルを表す）の化合物を、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて式（III）

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶は、それぞれ、上記請求項中で定義したとおりである）のカルボン酸を得て、これを、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV-A）

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、L^1A、L^1B、L^1C、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は、それぞれ、上記請求項中で定義したとおりである）のアミンと引き続き反応させ、
得られる前記式（I）の化合物を、場合により、適切な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または前記塩の溶媒和物に変換させることを特徴とする、請求項1または2に記載の式（I）の化合物を調製するための方法。

【請求項4】

［B］式（III-B）

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R²、R⁴、R⁵およびR⁶は、それぞれ、上記請求項中で定義したとおりである）の化合物を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV-A）のアミンと反応させて式（I-A）

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R²、R⁴、R⁵、R⁶、L^1A、L^1B、L^1C、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は、それぞれ、上記請求項中で定義したとおりである）の化合物を得て、この化合物から、続いてベンジル基を除去し、得られる式（V-A）

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R²、R⁴、R⁵、R⁶、L^1A、L^1B、L^1C、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は、それぞれ、上記請求項中で定義したとおりである）の化合物を、適した塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、AおよびR¹は、上記請求項中で定義したとおりであり、X¹は、適した脱離基を表す）の化合物と反応させ、
得られる前記式（I）の化合物を、場合により、適切な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または前記塩の溶媒和物に変換させることを特徴とする、請求項1または2に記載の式（I）の化合物を調製するための方法。

【請求項5】

X¹が、塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートおよびトシラートから選択される適した脱離基を表す、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

疾患の治療および／または予防のための、請求項1または2に記載の式（I）の化合物。

【請求項7】

心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化症の治療および／または予防のための薬物を製造するための、請求項1または2に記載の式（I）の化合物の使用。

【請求項8】

不活性で非毒性の薬学的に適した助剤と組み合わせた、請求項1または2に記載の式（I）の化合物を含む薬物。

【請求項9】

有機硝酸塩、NOドナー、cGMP-PDE阻害剤、抗血栓活性を有する薬剤、血圧を低下させる薬剤および脂質代謝を変化させる薬剤からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせた、請求項1または2に記載の式（I）の化合物を含む薬物。

【請求項10】

心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症の治療および／または予防のための、請求項8または9に記載の薬物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、新規の置換イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、その調製のための工程、疾患の治療および／または予防のための単独または組み合わせのその使用、ならびに疾患の治療および／または予防法のための薬物、特に循環器疾患の治療および／または予防のための薬物を調製するためのその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

哺乳類細胞において最も重要な細胞伝達系の1つは、環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。cGMPは、内皮から放出され、ホルモンのシグナルおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と共に、NO／cGMP系をなす。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。これまでに明らかになっているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方にしたがって、ナトリウム利尿ペプチドにより刺激できる粒子状グアニル酸シクラーゼと、NOにより刺激できる可溶性グアニル酸シクラーゼとの2つのグループに分けることができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2つのサブユニットからなり、調節部位の一部であるヘテロダイマーあたり1個のヘムを含んでいる可能性が高い。後者は、活性化機構において中心的な重要性を持つ。NOは、ヘムの鉄原子に結合することができるため、酵素の活性を著しく高める。ヘムがないものは、対照的に、NOによって刺激できない。一酸化炭素（CO）もヘム中心の鉄原子に結合することができるが、COによる刺激は、明らかにNOによる刺激よりも少ない。

【0003】

cGMPの産生、ならびにそれに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの制御を通じて、グアニル酸シクラーゼは、さまざまな生理的過程において極めて重要な役割を果たし、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および粘着、神経細胞の信号伝達、ならびに上述の過程の機能障害によって引き起こされる疾患において極めて重要な役割を果たす。病態生理的な条件下では、NO／cGMP系が抑制されることがあり、これは、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増大、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能低下につながる恐れがある。

【0004】

NOとは無関係に、生物におけるcGMPシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とする、このような疾患の治療が可能な方法は、効率が高く、予想される副作用がほとんどないため、有望なアプローチである。

【0005】

有機硝酸塩など、その効果がNOに基づいている化合物が、現在まで、可溶性グアニル酸シクラーゼのほとんどの治療的刺激に用いられてきた。NOは、生物変換によって産生され、ヘム中心の鉄原子に結合することにより可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性発現がこの治療法の重大で不利な点の1つである。

【0006】

過去数年にわたって、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、すなわち、NOを事前に放出することなく刺激する物質がいくつか記述されており、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾール［YC-1；Wu et al., Blood 84（1994）, 4226； Mulsch et al., Brit.J.Pharmacol.120（1997）, 681］、脂肪酸［Goldberg et al., J.Biol.Chem.252（1977）, 1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスファート［Pettibone et al., Eur.J.Pharmacol.116（1985）, 307］、イソリキリチゲニン［Yu et al., Brit.J.Pharmacol.114（1995）, 1587］、およびさまざまな置換ピラゾール誘導体（国際公開第98／16223号パンフレット）などがある。

【0007】

とりわけ、欧州特許出願公開第0266890（A1）号明細書、国際公開第89／03833（A1）号パンフレット、特開平1-258674号公報［Chem.Abstr.112：178986参照。］、国際公開第96／34866（A1）号パンフレット、欧州特許出願公開第1277754（A1）号明細書、国際公開第2006／015737号パンフレット、国際公開第2008／008539（A2）号パンフレット、国際公開第2008／082490（A2）号パンフレット、国際公開第2008／134553（A1）号パンフレット、国際公開第2010／030538（A2）号パンフレットおよび国際公開第2011／113606（A1）号パンフレットには、疾患の治療のために使用できるさまざまなイミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体が記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】国際公開第98／16223号パンフレット

【特許文献2】欧州特許出願公開第0266890（A1）号明細書

【特許文献3】国際公開第89／03833（A1）号パンフレット

【特許文献4】特開平1-258674号公報

【特許文献5】国際公開第96／34866（A1）号パンフレット

【特許文献6】欧州特許出願公開第1277754（A1）号明細書

【特許文献7】国際公開第2006／015737号パンフレット

【特許文献8】国際公開第2008／008539（A2）号パンフレット

【特許文献9】国際公開第2008／082490（A2）号パンフレット

【特許文献10】国際公開第2008／134553（A1）号パンフレット

【特許文献11】国際公開第2010／030538（A2）号パンフレット

【特許文献12】国際公開第2011／113606（A1）号パンフレット

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Wu et al., Blood 84（1994）, 4226

【非特許文献2】Mulsch et al., Brit.J.Pharmacol.120（1997）, 681

【非特許文献3】Goldberg et al., J.Biol.Chem.252（1977）, 1279

【非特許文献4】Pettibone et al., Eur.J.Pharmacol.116（1985）, 307

【非特許文献5】Yu et al., Brit.J.Pharmacol.114（1995）, 1587

【非特許文献6】Chem.Abstr.112：178986

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物として作用し、したがって、疾患の治療および／または予防に適した新規物質を提供することであった。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、一般式（I）

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Aは、CH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は、（C₄−C₆）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、（C₄−C₆）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R²は、水素、（C₁−C₄）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³は、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで
＊がカルボニル基との結合点を表す式
L^1Aは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L^1Bは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、
L^1Cは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁷は、水素、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₆）−アルケニル、（C₂−C₆）−アルキニル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキルおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁸は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁷およびR⁸は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁹は、水素、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₆）−アルケニル、（C₂−C₆）−アルキニル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキルおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R¹⁰は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ただし、基R⁷およびR⁹は、いずれもフェニルを表さず、または、
R⁷およびR⁹は、これらが結合している炭素原子、およびL^1B基と共に5員〜10員炭素環を形成し、ただし、R⁷とR⁸、R⁹とR¹⁰、およびR⁷とR⁹のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環または複素環を形成せず、
L²は、直鎖（C₂−C₄）−アルカンジイルを表し、
L³は、直鎖（C₂−C₄）−アルカンジイルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₂−C₄）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R⁶は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。

【0012】

本発明は、一般式（I）

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Aは、CH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は、（C₄−C₆）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、ここで、（C₄−C₆）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₆）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R²は、水素、（C₁−C₄）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³は、式

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L^1Bは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、
L^1Cは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁷は、水素、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₆）−アルケニル、（C₂−C₆）−アルキニル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁸は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁷およびR⁸は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁹は、水素、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₆）−アルケニル、（C₂−C₆）−アルキニル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキルおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R¹⁰は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ただし、基R⁷およびR⁹は、いずれもフェニルを表さず、または、
R⁷およびR⁹は、これらがそれぞれ結合している炭素原子、およびL^1B基と共に5員〜10員炭素環を形成し、ただし、R⁷とR⁸、R⁹とR¹⁰、およびR⁷とR⁹のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環または複素環を形成せず、
L²は、直鎖（C₂−C₄）−アルカンジイルを表し、
L³は、直鎖（C₂−C₄）−アルカンジイルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₂−C₄）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R⁶は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。

【0013】

本発明は、一般式（I）

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Aは、CH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は、フェニルを表し、ここで、フェニルは、フェニルの隣接する2個の炭素原子上でジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換され、
R²は、水素、（C₁−C₄）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³は、式

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L^1Bは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、
L^1Cは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁷は、水素、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₆）−アルケニル、（C₂−C₆）−アルキニル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁸は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁷およびR⁸は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁹は、水素、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₆）−アルケニル、（C₂−C₆）−アルキニル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキルおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R¹⁰は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ただし、基R⁷およびR⁹は、いずれもフェニルを表さず、または、
R⁷およびR⁹は、これらが結合している炭素原子、およびL^1B基と共に5員〜10員炭素環を形成し、ただし、R⁷とR⁸、R⁹とR¹⁰、およびR⁷とR⁹のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環または複素環を形成せず、
L²は、直鎖（C₂−C₄）−アルカンジイルを表し、
L³は、直鎖（C₂−C₄）−アルカンジイルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₂−C₄）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R⁶は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。

【0014】

本発明は、一般式（I）

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Aは、CH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は、（C₄−C₆）−アルキル、（C₄−C₆）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、ここで、（C₄−C₆）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₆）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R²は、水素、（C₁−C₄）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³は、式

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L^1Bは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、
L^1Cは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁷は、水素、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₆）−アルケニル、（C₂−C₆）−アルキニル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁸は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁷およびR⁸は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁹は、水素、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₆）−アルケニル、（C₂−C₆）−アルキニル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキルおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R¹⁰は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ただし、基R⁷およびR⁹は、いずれもフェニルを表さず、または、
R⁷およびR⁹は、これらがそれぞれ結合している炭素原子、およびL^1B基と共に5員〜10員炭素環を形成し、ただし、R⁷とR⁸、R⁹とR¹⁰、およびR⁷とR⁹のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環または複素環を形成せず、
L²は、直鎖（C₂−C₄）−アルカンジイルを表し、
L³は、直鎖（C₂−C₄）−アルカンジイルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エチニル、モルホリニルまたはピロリジニルを表し、
R⁶は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。

【0015】

本発明は、一般式（I）

【化9】

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（式中、
Aは、CH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は、（C₄−C₆）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、ここで、（C₄−C₆）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₆）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R²は、水素、（C₁−C₄）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³は、式

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L^1Bは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、
L^1Cは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁷は、（C₁−C₆）−アルキルまたは（C₂−C₆）−アルキニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基により置換され、ここで、ベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基により置換され、ここで、さらに（C₁−C₆）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
R⁸は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
R⁹は、水素、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₆）−アルケニル、（C₂−C₆）−アルキニル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキルおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R¹⁰は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
L²は、直鎖（C₂−C₄）−アルカンジイルを表し、
L³は、直鎖（C₂−C₄）−アルカンジイルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₂−C₄）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R⁶は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。

【0016】

本発明は、一般式（I）

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Aは、CH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は、（C₄−C₆）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、ここで、（C₄−C₆）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₆）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R²は、水素、（C₁−C₄）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³は、式

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L^1Bは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、
L^1Cは、結合または（C₁−C₄）−アルカンジイルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C₁−C₄）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁷は、水素、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₆）−アルケニル、（C₂−C₆）−アルキニル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよび（C₁−C₄）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁸は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₄）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁷およびR⁸は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁹は、（C₁−C₆）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基により置換され、ここで、フェノキシは、1個〜3個のハロゲン置換基により置換され、ここで、ベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基により置換され、
R¹⁰は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、
L²は、直鎖（C₂−C₄）−アルカンジイルを表し、
L³は、直鎖（C₂−C₄）−アルカンジイルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₂−C₄）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R⁶は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。

【0017】

本発明による化合物は、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物、後述の式の式（I）に含まれる化合物、およびその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物、ならびに式（I）に含まれ、実施形態の例として後述する化合物およびその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物であり、ここで、式（I）に含まれ、後述する化合物は、まだ塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物ではない。

【0018】

本発明の文脈において、好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体は医薬品の使用に適していないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。

【0019】

本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、従来の鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

【0020】

また、本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、例として、かつ好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは1個から16個の炭素原子を有する有機アミン（例として、かつ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンなど。）由来のアンモニウム塩などの従来の塩基の塩も含まれる。

【0021】

本発明の文脈における溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子を伴う配位による錯体を形成する本発明による化合物の形態のものとして示している。水和物は溶媒和物の特定の形態であり、その中で水を伴って配位が起こる。水和物は、本発明の文脈において、好ましい溶媒和物である。

【0022】

本発明による化合物は、その構造に応じてさまざまな立体異性体、すなわち配置異性体の形態で、または、場合により配座異性体（アトロプ異性体の場合を含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）としても存在することができる。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの特定の混合物を含む。立体異性的に均一な組成物は、周知の方法でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができて、このために好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相のHPLCクロマトグラフィーが用いられる。

【0023】

本発明による化合物が互変異性体で生じる可能性がある場合、本発明は、すべての互変異性体を含む。

【0024】

本発明は、本発明による化合物のすべての適した同位体の変種も包含する。本発明による化合物の同位体の変種は、本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも1つの原子が、同じ原子番号ではあるが、原子質量は通常または主として天然に存在する原子質量とは異なる別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に取り込むことができる同位体の例は、²H（重水素）、³H（三重水素）、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹Iおよび¹³¹Iなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体である。本発明による化合物の特定の同位体の変種、特に1つまたは複数の放射性同位体が取り込まれた変種は、例えば、体内における作用機序または活性化合物の分布を調査するのに有益である可能性があるが、その理由は、比較的容易に調製および検出することができるためであり、特に³Hまたは¹⁴C同位体で標識した化合物は、この目的に適している。さらに、同位体、例えば重水素の取り込みは、化合物のより大きな代謝安定性の結果、特定の治療上の利益、例えば、体内における半減期の延長、または必要とされる有効な用量の低減につながる可能性があり、したがって、本発明による化合物のこのような変更は、場合により、本発明の好ましい実施形態となることもできる。本発明による化合物の同位体の変種は、一般に用いられる当業者に周知の方法、例えば、以下で説明する方法、および作業例において説明する方法により、その中で特定の試薬および／または出発化合物の対応する同位体の変更を利用することによって調製することができる。

【0025】

さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、本明細書において、それ自体が生物学的に活性または不活性であってもよいが、体内でのその滞留時間内に本発明による化合物に（例えば、代謝的または加水分解的に）変換される化合物を指す。

【0026】

本発明の文脈において、置換基は、別段の指定がない限り、以下の意味を有する：
本発明の文脈におけるアルキルは、それぞれの場合において、記載した数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3，3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル。

【0027】

本発明の文脈における炭素環またはシクロアルキルは、それぞれの場合において記載した数の環炭素原子および3つまでの二重結合を有する単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和の炭素環を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、インダニル、テトラリニル。

【0028】

本発明の文脈におけるアルケニルは、2個から6個の炭素原子および1つまたは2つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を表す。2個から4個の炭素原子および1つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基が好ましい。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn−ブタ−2−エン−1−イル。

【0029】

本発明の文脈におけるアルキニルは、2個から6個の炭素原子および1つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：エチニル、n−プロパ−1−イン−1−イル、n−プロパ−2−イン−1−イル、n−ブタ−2−イン−1−イルおよびn−ブタ−3−イン−1−イル。

【0030】

本発明の文脈におけるアルカンジイルは、1個から4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の二価のアルキル基を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：メチレン、1，2−エチレン、エタン−1，1−ジイル、1，3−プロピレン、プロパン−1，1−ジイル、プロパン−1，2−ジイル、プロパン−2，2−ジイル、1，4−ブチレン、ブタン−1，2−ジイル、ブタン−1，3−ジイルおよびブタン−2，3−ジイル。

【0031】

本発明の文脈におけるアルコキシは、1個から4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシ。

【0032】

本発明の文脈におけるアルコキシカルボニルは、1個から4個の炭素原子、および酸素原子で結合したカルボニル基を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。

【0033】

本発明の文脈におけるアルキルチオは、1個から4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル置換基を有するチオ基を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオおよびtert−ブチルチオ。

【0034】

本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1個から4個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して結合した直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニル。

【0035】

本発明の文脈における4員〜7員複素環は、合計で4個〜7個の環原子を有し、N、O、S、SOおよびSO₂からなる群からの1個または2個の環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子、または適切な場合には環窒素原子を介して結合した単環式飽和複素環を表す。例として、以下に言及してもよい：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。

【0036】

本発明の文脈におけるヘテロアリールは、合計で5個または6個の環原子を有し、N、OおよびSからなる群からの3個までの同一または異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子、または適切な場合には環窒素原子を介して結合した単環式芳香族複素環（複素環式芳香族）を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。

【0037】

本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好ましい。

【0038】

R³またはR¹を表してもよい群の式中、＊または＃の表示で印をつけた線の端点は、炭素原子またはCH₂基を表すのではなく、それぞれの場合において示す原子との結合であり、かつR³およびR¹それぞれが結合している結合の一部を形成する。

【0039】

本発明による化合物内の基が置換される場合、基は、別段の指定がない限り、一置換または多置換されてもよい。本発明の文脈において、1回を超えて発生するすべての基は、互いに独立して定義される。1個、2個または3個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。

【0040】

本発明の文脈において、用語「治療」または「を治療する」には、疾患、状態、障害、損傷および健康障害、このような状態および／またはこのような状態の症状の発生、経過または進行の阻害、遅延、抑止、寛解、減弱、制限、軽減、抑制、反転または治癒が含まれる。本明細書において、用語「治療法」は、用語「治療」と同義であると理解される。

【0041】

本発明の文脈において、用語「予防（prevention）」、「予防法（prophylaxis）」または「予防措置（precaution）」は同義で用いられ、疾患、状態、障害、損傷または健康障害、このような状態および／またはこのような状態の症状の発生または進行になったり、罹患したり、患ったり、または有したりするリスクの回避または低減を指す。

【0042】

疾患、状態、障害、損傷または健康障害の治療または予防は、部分的または完全に行ってもよい。

【0043】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は、（C₄−C₆）−アルキル、（C₄−C₆）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、（C₄−C₆）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、（C₄−C₆）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R²は、水素、（C₁−C₄）−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R³は、式

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合またはメチレンを表し、
L^1Bは、結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L^1Cは、結合またはメチレンを表し、ここで、メチレンは、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁷は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₄）−アルケニル、（C₃−C₆）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₆）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁸は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁷およびR⁸は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁹は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₄）−アルケニル、（C₃−C₆）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₆）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個または3個の置換基で置換されてもよく、
R¹⁰は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ただし、基R⁷およびR⁹は、いずれもフェニルを表さず、または、
R⁷およびR⁹は、これらが結合している炭素原子、およびL^1B基と共に5員〜10員炭素環を形成し、ただし、R⁷とR⁸、R⁹とR¹⁰、およびR⁷とR⁹のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、前述の炭素環または複素環のうちの1つを形成せず、
L²は、1，2−エタンジイルを表し、
L³は、1，2−エタンジイルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、エチニル、モルホリニルまたはピロリジニルを表し、
R⁶は、水素またはフッ素を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。

【0044】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、式

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

のフェニル基を表し、ここで、
＃は、Aとの結合点を表し、また、
R¹¹、R¹²およびR¹³は、互いに独立して水素、フッ素または塩素を表し、ただし、基R¹¹、R¹²、R¹³のうち少なくとも2つは水素とは異なり、
R²は、メチルを表し、
R³は、式

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合を表し、
L^1Bは、結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L^1Cは、結合を表し、
R⁷は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシおよびフェニルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁸は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R⁹は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシおよびフェニルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、前述のフェニル基は、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R¹⁰は、水素、メチルまたはエチルを表し、または、
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ただし、基R⁷およびR⁹は、いずれもフェニルを表さず、または、
R⁷およびR⁹は、これらが結合している炭素原子、およびL^1B基と共に5員〜9員炭素環を形成し、ただし、R⁹とR¹⁰、およびR⁷とR⁹のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環を形成せず、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはエチルを表し、
R⁶は、水素を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好ましい。

【0045】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は、フェニルを表し、ここで、フェニルは、フェニルの隣接する2個の炭素原子上でジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換され、
R²は、水素、（C₁−C₄）−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R³は、式

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合またはメチレンを表し、
L^1Bは、結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L^1Cは、結合またはメチレンを表し、ここで、メチレンは、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、
R⁷は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₄）−アルケニル、（C₃−C₆）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₆）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁸は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁷およびR⁸は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁹は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₄）−アルケニル、（C₃−C₆）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₆）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R¹⁰は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ただし、基R⁷およびR⁹は、いずれもフェニルを表さず、または、
R⁷およびR⁹は、これらがそれぞれ結合している炭素原子と共に5員〜10員炭素環を形成し、ただし、R⁷とR⁸、R⁹とR¹⁰、およびR⁷とR⁹のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環を形成せず、
L²は、1，2−エタンジイルを表し、
L³は、1，2−エタンジイルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、エチニル、モルホリニルまたはピロリジニルを表し、
R⁶は、水素またはフッ素を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。

【0046】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、フェニルを表し、ここで、フェニルは、フェニルの隣接する2個の炭素原子上でジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換され、
R²は、メチルを表し、
R³は、式

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合を表し、
L^1Bは、結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L^1Cは、結合を表し、
R⁷は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシまたはフェニルで置換されてもよく、または、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、ここで、前述のフェニル基は、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁸は、水素、メチルまたはエチルを表し、または、
R⁷およびR⁸は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、
R⁹は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシまたはフェニルで置換されてもよく、または、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、ここで、前述のフェニル基は、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R¹⁰は、水素、メチルまたはエチルを表し、または、
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ただし、基R⁷およびR⁹は、いずれもフェニルを表さず、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはエチルを表し、
R⁶は、水素を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。

【0047】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、フェニルを表し、ここで、フェニルは、フェニルの隣接する2個の炭素原子上でジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換され、
R²は、メチルを表し、
R³は、式

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合を表し、
L^1Bは、結合を表し、
L^1Cは、結合を表し、
R⁷は、水素または（C₁−C₆）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、
R⁸は、水素を表し、
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、水素またはメチルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、塩素、メチルまたはエチルを表し、
R⁶は、水素を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好ましい。

【0048】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は、（C₄−C₆）−アルキル、（C₄−C₆）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、ここで、（C₄−C₆）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、（C₄−C₆）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニルの隣接する2個の炭素原子上でジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R²は、水素、（C₁−C₄）−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R³は、式

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合またはメチレンを表し、
L^1Bは、結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L^1Cは、結合またはメチレンを表し、ここで、メチレンは、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、
R⁷は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₄）−アルケニル、（C₃−C₆）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₆）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁸は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁷およびR⁸は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁹は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₄）−アルケニル、（C₃−C₆）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₆）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R¹⁰は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ただし、基R⁷およびR⁹は、いずれもフェニルを表さず、または、
R⁷およびR⁹は、これらがそれぞれ結合している炭素原子と共に5員〜10員炭素環を形成し、ただし、R⁷とR⁸、R⁹とR¹⁰、およびR⁷とR⁹のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環を形成せず、
L²は、1，2−エタンジイルを表し、
L³は、1，2−エタンジイルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、シクロプロピル、エチニル、モルホリニルまたはピロリジニルを表し、
R⁶は、水素またはフッ素を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。

【0049】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、式

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

のフェニル基を表し、ここで、
＃は、Aとの結合点を表し、また、
R¹¹、R¹²およびR¹³は、互いに独立して水素、フッ素または塩素を表し、ただし、基R¹¹、R¹²、R¹³のうち少なくとも2つは水素とは異なり、または、式

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

のピリジル基を表し、
R²は、メチルを表し、
R³は、式

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合を表し、
L^1Bは、結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L^1Cは、結合を表し、
R⁷は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシまたはフェニルで置換されてもよく、または、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、ここで、前述のフェニル基は、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁸は、水素、メチルまたはエチルを表し、または、
R⁷およびR⁸は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、
R⁹は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシまたはフェニルで置換されてもよく、または、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、ここで、前述のフェニル基は、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R¹⁰は、水素、メチルまたはエチルを表し、または、
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ただし、基R⁷およびR⁹は、いずれもフェニルを表さず、または、
R⁷およびR⁹は、これらがそれぞれ結合している炭素原子、およびL^1B基と共に5員〜9員炭素環を形成し、ただし、R⁹とR¹⁰、およびR⁷とR⁹のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環を形成せず、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、シクロプロピル、エチニル、モルホリニルまたはピロリジニルを表し、
R⁶は、水素を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。

【0050】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、式

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

のフェニル基を表し、ここで、
＃は、Aとの結合点を表し、また、
R¹¹、R¹²およびR¹³は、互いに独立して水素またはフッ素を表し、ただし、基R¹¹、R¹²、R¹³のうち少なくとも2つは水素とは異なり、または、式

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

のピリジル基を表し、
R²は、メチルを表し、
R³は、式

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合を表し、
L^1Bは、結合を表し、
L^1Cは、結合を表し、
R⁷は、水素または（C₁−C₆）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、
R⁸は、水素を表し、
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、水素またはメチルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、シクロプロピル、エチニル、モルホリニルまたはピロリジニルを表し、
R⁶は、水素を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好ましい。

【0051】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は、（C₄−C₆）−アルキル、（C₄−C₆）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、ここで、（C₄−C₆）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、（C₄−C₆）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニルの隣接する2個の炭素原子上でジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R²は、水素、（C₁−C₄）−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R³は、式

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合またはメチレンを表し、
L^1Bは、結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L^1Cは、結合またはメチレンを表し、ここで、メチレンは、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、
R⁷は、（C₁−C₆）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、さらに（C₁−C₆）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
R⁸は、水素またはメチルを表し、
R⁹は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₄）−アルケニル、（C₃−C₆）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₆）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R¹⁰は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
L²は、1，2−エタンジイルを表し、
L³は、1，2−エタンジイルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₂−C₄）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R⁶は、水素またはフッ素を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。

【0052】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、式

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

のフェニル基を表し、ここで、
＃は、Aとの結合点を表し、また、
R¹¹、R¹²およびR¹³は、互いに独立して水素、フッ素または塩素を表し、ただし、基R¹¹、R¹²、R¹³のうち少なくとも2つは水素とは異なり、または、式

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

のピリジル基を表し、
R²は、メチルを表し、
R³は、式

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基上の結合点を表し、
L^1Aは、結合を表し、
L^1Bは、結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L^1Cは、結合を表し、
R⁷は、（C₁−C₆）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素により5回まで置換され、ここで、さらに（C₁−C₆）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
R⁸は、水素を表し、
R⁹は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシまたはフェニルで置換されてもよく、または、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、ここで、前述のフェニル基は、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R¹⁰は、水素、メチルまたはエチルを表し、または、
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはエチルを表し、
R⁶は、水素を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。

【0053】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、式

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

のフェニル基を表し、ここで、
＃は、Aとの結合点を表し、および、
R¹¹、R¹²およびR¹³は、互いに独立して水素またはフッ素を表し、ただし、基R¹¹、R¹²、R¹³のうち少なくとも2つは水素とは異なり、または、式

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

のピリジル基を表し、
R²は、メチルを表し、
R³は、式

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合を表し、
L^1Bは、結合を表し、
L^1Cは、結合を表し、
R⁷は、（C₁−C₆）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素により5回まで置換され、
R⁸は、水素を表し、
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、水素またはメチルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、塩素またはメチルを表し、
R⁶は、水素を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好ましい。

【0054】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は、（C₄−C₆）−アルキル、（C₄−C₆）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、ここで、（C₄−C₆）−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、（C₄−C₆）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニルの隣接する2個の炭素原子上でジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R²は、水素、（C₁−C₄）−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R³は、式

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合またはメチレンを表し、
L^1Bは、結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L^1Cは、結合またはメチレンを表し、ここで、メチレンは、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、
R⁷は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキル、（C₂−C₄）−アルケニル、（C₃−C₆）−シクロアルキル、（C₁−C₄）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、（C₁−C₄）−アルキルチオ、（C₁−C₄）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、（C₃−C₆）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R⁸は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R⁷およびR⁸は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁹は、（C₁−C₆）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基により置換され、ここで、ベンジルオキシは、1個または2個のフッ素置換基により置換され、
R¹⁰は、水素、メチルまたはエチルを表し、
L²は、1，2−エタンジイルを表し、
L³は、1，2−エタンジイルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₃−C₇）−シクロアルキル、（C₂−C₄）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R⁶は、水素またはフッ素を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。

【0055】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、式

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

のフェニル基を表し、ここで、
＃は、Aとの結合点を表し、また、
R¹¹、R¹²およびR¹³は、互いに独立して水素、フッ素または塩素を表し、ただし、基R¹¹、R¹²、R¹³のうち少なくとも2つは水素とは異なり、または、式

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

のピリジル基を表し、
R²は、メチルを表し、
R³は、式

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合を表し、
L^1Bは、結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L^1Cは、結合を表し、
R⁷は、水素、トリフルオロメチル、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、ヒドロキシ、（C₁−C₄）−アルコキシまたはフェニルで置換されてもよく、または、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、ここで、前述のフェニル基は、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁸は、水素、メチルまたはエチルを表し、または、
R⁷およびR⁸は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、
R⁹は、（C₁−C₆）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素により5回まで置換され、または、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、ベンジルオキシにより置換され、ここで、ベンジルオキシは、1個〜2個のフッ素置換基により置換され、
R¹⁰は、水素またはメチルを表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはエチルを表し、
R⁶は、水素を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。

【0056】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、式

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

のフェニル基を表し、ここで、
＃は、Aとの結合点を表し、また、
R¹¹、R¹²およびR¹³は、互いに独立して水素またはフッ素を表し、ただし、基R¹¹、R¹²、R¹³のうち少なくとも2つは水素とは異なり、または、式

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

のピリジル基を表し、
R²は、メチルを表し、
R³は、式

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合を表し、
L^1Bは、結合を表し、
L^1Cは、結合を表し、
R⁷は、水素または（C₁−C₆）−アルキルを表し、
R⁸は、水素を表し、
R⁹は、（C₁−C₆）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素により5回まで置換され、
R¹⁰は、水素を表し、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、塩素またはメチルを表し、
R⁶は、水素を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好ましい。

【0057】

下式（I）のent−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

あるいは、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、またはN−オキシドおよび塩の溶媒和物のうちの1つも特に好ましい。

【0058】

下式（I）のent−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

あるいは、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、またはN−オキシドおよび塩の溶媒和物のうちの1つも特に好ましい。

【0059】

下式（I）のent−6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチル−N−（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

あるいは、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、またはN−オキシドおよび塩の溶媒和物のうちの1つも特に好ましい。

【0060】

下式（I）のent−6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチル−N−（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

あるいは、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、またはN−オキシドおよび塩の溶媒和物のうちの1つも特に好ましい。

【0061】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
R¹は、式

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＃は、Aとの結合点を表し、また、
R¹¹、R¹²およびR¹³は、互いに独立して水素、フッ素または塩素を表し、ただし、基R¹¹、R¹²、R¹³のうち少なくとも2つは水素とは異なる。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。

【0062】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
R¹は、式

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

のピリジル基を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。

【0063】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
R²は、メチルを表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。

【0064】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
R³は、式

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合を表し、
L^1Bは、結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L^1Cは、結合またはメチレンを表し、ここで、メチレンは、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよい。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。

【0065】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
R³は、式

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
R⁸は、水素を表し、および
R¹⁰は、水素、メチルまたはエチルを表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。

【0066】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
R³は、式

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合を表し、
L^1Bは、結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L^1Cは、結合を表し、
R⁷は、（C₁−C₆）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素により5回置換され、
R⁸は、水素を表し、
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、水素またはメチルを表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。

【0067】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
R³は、式

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

の基を表し、ここで、
＊は、カルボニル基との結合点を表し、
L^1Aは、結合を表し、
L^1Bは、結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L^1Cは、結合を表し、
R⁷は、水素または（C₁−C₆）−アルキルを表し、
R⁸は、水素を表し、
R⁹は、（C₁−C₆）−アルキルを表し、ここで、（C₁−C₆）−アルキルは、フッ素により5回まで置換され、
R¹⁰は、水素またはメチルを表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。

【0068】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
R⁶は、水素を表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。

【0069】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
R⁵は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。

【0070】

本発明の文脈において、式（I）（式中、
R⁵は、シクロプロピル、エチニル、モルホリニルまたはピロリジニルを表す。）の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。

【0071】

基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて具体的に記載された基の定義は、基について記載された特定の組み合わせにかかわらず、所望される通り、他の組み合わせの基の定義によっても置き換えられる。

【0072】

前述の好ましい範囲の2つ以上の組み合わせが特に好ましい。

【0073】

本発明は、さらに、
［A］式（II）

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶は、それぞれ、上述の意味を有し、
T¹は、（C₁−C₄）−アルキルまたはベンジルを表す。）の化合物を、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて式（III）

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶は、それぞれ、上述の意味を有する。）のカルボン酸を得て、これを、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV-A）または（IV-B）のアミンと引き続き反応させるか、

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、L^1A、L^1B、L^1C、L²、L³、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は、それぞれ、上述の意味を有する。）または
［B］式（III-B）

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R²、R⁴、R⁵およびR⁶は、それぞれ、上述の意味を有する。）の化合物を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV-A）または（IV-B）のアミンと反応させて式（I-A）および（I-B）

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R²、R⁴、R⁵、R⁶、L^1A、L^1B、L^1C、L²、L³、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は、それぞれ、上述の意味を有する。）の化合物を得て、この化合物から、ベンジル基を当業者に周知の方法を用いて引き続き除去し、得られる式（V-A）または（V-B）

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R²、R⁴、R⁵、R⁶、L^1A、L^1B、L^1C、L²、L³、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は、それぞれ、上述の意味を有する。）の化合物を、適した塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）

【化56】

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（式中、AおよびR¹は、上述の意味を有し、および
X¹は、適した脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートを表す。）の化合物と反応させ、および得られる式（I）の化合物を、場合により、適切な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする本発明による式（I）化合物を調製するための方法を提供する。

【0074】

式（I-A）および（I-B）の化合物は、本発明による式（I）の化合物の一部分をなす。

【0075】

記載される調製方法は、以下の合成スキーム（スキーム1および2）により例示的な方法で説明することができる：
スキーム1：

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

［a）：水酸化リチウム、THF／メタノール／H₂O、室温；b）：TBTU、4−メチルモルホリン、DMF、室温］。

【0076】

スキーム2：

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

［a）：TBTU、N−メチルモルホリン、DMF；b）：H₂、Pd／C、酢酸エチル；c）：Cs₂CO₃、DMF］。

【0077】

式（IV）および（VI）の化合物は、市販されているか、文献により知られているか、または文献により知られている方法と同様に調製することができる。

【0078】

方法の工程（III）＋（IV）→（I）、（III-A）＋（IV-A）→（I-A）および（III-B）＋（IV）→（I-B）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、あるいはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリドン（NMP）などの他の溶媒である。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはこれらの溶媒の混合物が好ましい。

【0079】

方法の工程（III）＋（IV）→（I）、（III-A）＋（IV-A）→（I-A）および（III-B）＋（IV）→（I-B）におけるアミド生成に適した縮合剤は、例えば、N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）などのカルボジイミド、N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）などのホスゲン誘導体、2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−スルファートまたは2−tert−ブチル−5−メチルイソキサゾリウムペルクロラートなどの1，2−オキサゾリウム化合物、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、あるいはイソブチルクロロホルマート、プロパンホスホン酸無水物（T3P）、1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン、シアノホスホン酸ジエチル、ビス−（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（「ホスファート」は「ホスフェート」とも言う）、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TBTU）（「ボラート」は「ボレート」とも言う）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HBTU）、2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TPTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HATU）またはO−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TCTU）であり、適切な場合には、さらに1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などの助剤と組み合わせ、また、塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、あるいはトリアルキルアミンなどの有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジンまたはN，N−ジイソプロピルエチルアミンとも組み合わせる。N−メチルモルホリンと組み合わせたTBTU、N，N−ジイソプロピルエチルアミンまたは1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンと組み合わせたHATUの使用が好ましい。

【0080】

縮合（III）＋（IV）→（I）、（III-A）＋（IV-A）→（I-A）および（III-B）＋（IV）→（I-B）は、概して、−20℃〜＋100℃、好ましくは0℃〜＋60℃の温度範囲で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）で実施することができる。概して、反応は大気圧で行う。

【0081】

あるいは、式（III）のカルボン酸を、まず、対応するカルボニル塩化物に変換することもできて、次いで、これを直接または別々の反応において式（IV）のアミンと反応させ、本発明による化合物を得ることができる。カルボン酸からのカルボニル塩化物の生成は、当業者に周知の方法により、例えば、適した塩基の存在下、例えば、ピリジンの存在下で、塩化チオニル、塩化スルフリルまたは塩化オキサリルを用いた処理により、また、場合により、ジメチルホルムアミドを添加して、場合により、適した不活性溶媒中で行う。

【0082】

式（II）の化合物のエステル基T¹の加水分解は、通例の方法により、エステルを不活性溶媒中で酸または塩基を用いて処理することにより行い、ここで、後者の場合、最初に生成する塩は、酸を用いて処理することにより、遊離カルボン酸に変換される。tert−ブチルエステルの場合、エステル切断は、好ましくは酸を用いて行う。ベンジルエステルの場合、エステル切断は、好ましくは活性炭上のパラジウムまたはラネーニッケルを用いて水素化分解的に行う。

【0083】

この反応に適した不活性溶媒は、水またはエステル切断において通例となっている有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはアセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。エステルの塩基性加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物の使用が好ましい。

【0084】

エステル加水分解に適した塩基は、通例の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムなど。）が含まれる。特に、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが好ましい。

【0085】

エステル切断に適した酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、あるいはこれらの混合物であり、適切な場合には水の添加を伴う。tert−ブチルエステルの場合は、塩化水素またはトリフルオロ酢酸が、また、メチルエステルの場合は、塩酸が好ましい。

【0086】

エステル切断は、概して、0℃〜＋100℃、好ましくは＋0℃〜＋50℃の温度範囲で行う。

【0087】

述べた反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）で行うことができる。概して、反応は、それぞれの場合において大気圧で行う。

【0088】

方法の工程（V）＋（VI）→（I）に適した不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素、あるいはアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）またはピリジンなどの他の溶媒である。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの使用が好ましい。

【0089】

方法の工程（V）＋（VI）→（I）に適した塩基は、通例の無機塩基または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど。適切な場合には、アルカリ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの添加を伴う。）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドなど。）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど。）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど。）、あるいは有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））など。）が含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドの使用が好ましい。

【0090】

反応は、概して、0℃〜＋120℃、好ましくは＋20℃〜＋80℃の温度範囲で、適切な場合には、マイクロ波中で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）で行うことができる。

【0091】

上述の方法の工程において、存在するどのような官能基（特に、アミノ基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基など）も、得策である場合または必要な場合は、保護された形態で存在してもよい。この場合、このような保護基の導入および除去は、通例の方法により行う［例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999；M.Bodanszky and A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984を参照］。複数の保護基が存在する場合、それらの除去は、適切な場合、ワンポット反応で同時に行っても、そうでなければ別々の反応ステップで行ってもよい。

【0092】

アミノ保護基としての使用に好ましいのは、tert−ブトキシカルボニル（Boc）またはベンジルオキシカルボニル（Z）である。ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基の保護基としては、tert−ブチルまたはベンジルの使用が好ましい。これらの保護基の除去は、通例の方法、好ましくは、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いた反応により、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中で行う。適切な場合には、除去は、どのような不活性溶媒も追加せずに行うこともできる。保護基がベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、これらは、パラジウム触媒の存在下で水素化分解により除去することもできる。適切な場合は、述べた保護基の除去は、ワンポット反応で同時に実施することも、別々の反応ステップで実施することもできる。

【0093】

この場合、反応ステップ（I-A）→（V-A）および（I-B）→（V-B）におけるベンジル基の除去は、保護基の化学から知ることができる通例の方法により、好ましくは、活性炭上のパラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、不活性溶媒（例えば、エタノールまたは酢酸エチル）中で水素化分解により行う［例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999も参照］。

【0094】

式（II）の化合物は、文献により知られているか、または、式（VII）

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R⁴、R⁵およびR⁶は、上述の意味を有する。）の化合物を、適した塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）の化合物と反応させることによって、式（VIII）

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R¹、R⁴、R⁵およびR⁶は、それぞれ、上述の意味を有する。）の化合物を得て、次いで、これを、不活性溶媒中で式（IX）

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R²およびT¹は、それぞれ、上述の意味を有する。）の化合物と反応させて、調製することができる。

【0095】

説明した方法を、以下のスキーム（スキーム3）により例示的な方法で示す：
スキーム3：

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

［a）：i）NaOMe、MeOH、室温；ii）DMSO、室温；b）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流］。

【0096】

示した合成の順序は、それぞれの反応ステップが異なる順番で行われるように、変更することができる。このような変更した合成の順序の例をスキーム4に示している。

【0097】

スキーム4：

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

［a）：EtOH、モレキュラーシーブ、80℃；b）：Cs₂CO₃、DMF、50℃］。

【0098】

イミダゾ［1，2−a］ピリジン骨格を得る閉環（VIII）＋（IX）→（II）または（VII）＋（IX）→（X）のための不活性溶媒は、通例の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはアセトン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。エタノールの使用が好ましい。

【0099】

閉環は、通常、＋50℃〜＋150℃、好ましくは＋50℃〜＋100℃の温度範囲で、適切な場合には、マイクロ波中で行う。

【0100】

閉環（VIII）＋（IX）→（II）または（VII）＋（IX）→（X）は、場合により、脱水剤の存在下、例えば、モレキュラーシーブ（孔径4Å）の存在下で、または、水分離器を用いて行う。反応（VIII）＋（IX）→（II）または（VII）＋（IX）→（X）は、式（IX）の試薬を過剰に用いて、例えば、1〜20当量の試薬（IX）を用いて行い、適切な場合には、塩基（炭酸水素ナトリウムなど）を添加するが、ここで、この試薬の添加は、1回または数回に分けて行うことができる。

【0101】

スキーム1〜4に示した、化合物（V）、（VII）または（X）と、式（VI）の化合物との反応によるR¹の導入の代わりに、スキーム5に示す通り、これらの中間体を、Mitsunobu反応の条件下で式（XI）のアルコールと反応させることも可能である。

【0102】

スキーム5：

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

フェノールとアルコールのこのようなMitsunobu縮合に典型的な反応条件は、関連文献、例えば、Hughes, D.L.Org.React.1992, 42, 335；Dembinski, R.Eur.J.Org.Chem.2004, 2763に記載されている。概して、化合物は、活性化剤（例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート（DEAD）（「カルボキシラート」は「カルボキシレート」とも言う）またはジイソプロピルアゾジカルボキシラート（DIAD））、およびホスフィン試薬（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィン）と、不活性溶媒（例えば、THF、ジクロロメタン、トルエンまたはDMF）中で、0℃から使用溶媒の沸点の間の温度で反応させる。

【0103】

さらに、本発明による化合物は、場合により、上述の方法により得られる式（I）の化合物で開始して、個々の置換基の官能基、特にR³の下に列記したものを転換することにより調製することもできる。これらの変換は、当業者に周知の通例の方法によって行い、例えば、求核置換および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル切断、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミドの生成などの反応が含まれ、また、一時的な保護基の導入および除去も含まれる。

【0104】

本発明による化合物は、有用な薬理特性を有し、かつヒトおよび動物における疾患の予防および治療のために用いることができる。本発明による化合物は、さらに治療の代替をもたらし、したがって、薬学を豊かにする。

【0105】

本発明による化合物は、血管を弛緩させ、血小板凝集を抑制し、また、血圧を低下させ、冠血流を増加させる。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激および細胞内cGMPの増加によるものである。さらに、本発明による化合物は、cGMPレベルを高める物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。

【0106】

本発明による化合物は、心血管、肺、血栓塞栓性および線維性の疾患の治療および予防に適している。

【0107】

したがって、本発明による化合物は、心血管疾患、例えば、高血圧（高血圧症）、抵抗性高血圧症、急性および慢性心不全、冠動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管疾患、不整脈、心房および心室調律の異常、および伝導障害、例えば、I度〜III度の房室ブロック（AVB I〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻拍、心房性および心室性期外収縮、AV接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、AV結節性リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ACS）、自己免疫性心疾患（心外膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室期外収縮（PVC））の治療および予防のための医薬品、心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性脳虚血発作、妊娠高血圧腎症、炎症性心血管疾患、冠状動脈および末梢血管の攣縮などの血栓塞栓性疾患および虚血、浮腫、例えば、肺水腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全による浮腫の発生、末梢灌流障害、再灌流傷害、動脈および静脈血栓、ミクロアルブミン尿、心筋不全、内皮機能障害の治療および／または予防のための医薬品、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経皮的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびパイパス手術後などの再狭窄、および微小および大血管障害（血管炎）、フィブリノゲンおよび低密度LDLのレベル上昇およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（PAI-1）の濃度上昇を予防するための医薬品、ならびに勃起不全および女性性機能不全の治療および／または予防のための医薬品において使用することができる。

【0108】

本発明の意味において、用語「心不全」は、心不全の急性および慢性徴候の両方、ならびに急性非代償性心不全、右室不全、左室不全、両室不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、弁膜疾患を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、連合弁膜症、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、貯留性心筋症、拡張期心不全、さらに収縮期心不全および現存する慢性心不全の急性期（心不全悪化）など、疾患のより具体的な形態または関連形態を含む。

【0109】

さらに、本発明による化合物は、動脈硬化症、脂質代謝の障害、低リポ蛋白血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満症および複合型高脂血症ならびにメタボリックシンドロームの治療および／または予防のためにも使用することができる。

【0110】

さらに、本発明による化合物は、一次性および二次性レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢性および自律神経性ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性肢潰瘍、壊疽、クレスト症候群、紅斑性疾患、爪真菌症、リウマチ性疾患の治療および／または予防、ならびに創傷治癒促進のために使用することができる。

【0111】

さらに、本発明による化合物は、泌尿器科疾患、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大症（BPH）、良性前立腺腫大（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（猫泌尿器症候群（FUS）を含むLUTS）、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）を含む泌尿生殖系の疾患、尿失禁（UI）、例えば、混合性尿失禁、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛、男性および女性の泌尿生殖系の臓器の良性および悪性疾患の治療に適している。

【0112】

さらに、本発明による化合物は、腎疾患、特に急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全の治療および／または予防に適している。本発明の意味において、用語「腎機能不全」は、腎機能不全の急性および慢性徴候の両方、ならびに腎の低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質障害などの基礎または関連腎疾患、原発性および先天性腎疾患、腎炎などの腎障害疾患、腎移植拒絶反応、免疫複合体性腎疾患などの免疫腎疾患、有毒物質により誘発される腎症、造影剤性腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群を含み、これらは、例えば、クレアチニンおよび／または水排泄の異常低下、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度の異常上昇、腎酵素（例えば、グルタミルシンテターゼなど）の活性変化、尿浸透圧または尿量の変化、ミクロアルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の損傷、尿細管拡張、高リン血症および／または透析の必要により診断的に特徴づけることができる。また、本発明は、腎機能不全の続発症、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝における異常の治療および／または予防のための本発明による化合物の使用も含む。

【0113】

さらに、本発明による化合物は、喘息様疾患、肺動脈性肺高血圧症（PAH）および左室疾患に関連する肺高血圧症を含む他の形態の肺高血圧症（PH）、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺線維症、肺気腫症（例えば、喫煙による肺気腫症）ならびに嚢胞性線維症（CF）の治療および／または予防にも適している。

【0114】

また、本発明に記載の化合物は、NO／cGMP系の障害により特徴づけられる中枢神経系における疾患を抑制するための活性物質でもある。特に、これらは、軽度認知障害、加齢性学習障害および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部外傷、脳卒中、脳卒中後認知症、外傷後頭部外傷、一般的な集中障害、学習障害および記憶障害を伴う小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体病、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの状況／疾患／症候群において特に発生するような認知障害後の知覚、集中能力、学習能力または記憶能力の改善に適している。これらは、また、不安、緊張およびうつ、CNS関連性機能低下、および睡眠障害などの中枢神経系の疾患の治療および／または予防、ならびに病理学的摂食障害、および嗜好品および依存性薬物の使用の抑制にも適している。

【0115】

さらに、本発明による化合物は、脳灌流の制御にも適しており、片頭痛の抑制に有効な薬剤である。これらは、また、脳卒中、脳虚血および頭部外傷などの脳梗塞（脳卒中）の予防および結果の制御にも適している。本発明による化合物は、疼痛状態および耳鳴の抑制のためにも使用することができる。

【0116】

さらに、本発明による化合物は抗炎症作用を持ち、したがって、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性疾患、慢性小腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ疾患、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の治療および／または予防のための抗炎症剤として使用することができる。

【0117】

さらに、本発明による化合物は、自己免疫疾患の治療および予防のためにも使用することができる。

【0118】

さらに、本発明による化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄、特に肝臓の線維性疾患および皮膚線維症および眼の線維性疾患の治療および／または予防に適している。本発明の意味において、用語「線維性疾患」は、特に以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変症、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病の結果としての線維化病変、骨髄線維症および類似の線維性疾患、強皮症、モルフェア、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手術を含む。）、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織病（例えば、サルコイドーシス）。

【0119】

さらに、本発明による化合物は、術後瘢痕、例えば、緑内障手術の結果の術後瘢痕の抑制に適している。

【0120】

また、本発明による化合物は、老化および角質化した皮膚に美容的に使用することもできる。

【0121】

さらに、本発明による化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の治療および／または予防に適している。

【0122】

さらに、本発明は、疾患、特に上述の疾患の治療および／または予防のための本発明による化合物の使用に関する。

【0123】

さらに、本発明は、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症の治療および／または予防のための本発明による化合物の使用に関する。

【0124】

さらに、本発明は、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症の治療および／または予防のための方法における使用のための本発明による化合物に関する。

【0125】

さらに、本発明は、疾患、特に上述の疾患の治療および／または予防のための医薬品を製造するための本発明による化合物の使用に関する。

【0126】

さらに、本発明は、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症の治療および／または予防のための医薬品を製造するための本発明による化合物の使用に関する。

【0127】

さらに、本発明は、有効量の本発明による化合物の少なくとも1つを用いた、疾患、特に上述の疾患の治療および／または予防のための方法に関する。

【0128】

さらに、本発明は、有効量の本発明による化合物の少なくとも1つを用いた、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症の治療および／または予防のための方法に関する。

【0129】

本発明による化合物は、単独で、または必要であれば他の活性物質と組み合わせて使用することができる。さらに、本発明は、本発明による化合物の少なくとも1つおよび1つまたは複数の別の活性物質、特に、上述の疾患の治療および／または予防のためのものを含む医薬品に関する。適した組み合わせ活性物質として、例えば、好ましくは、以下に言及してもよい：
有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN-1および吸入NO；
環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE-5阻害剤；
抗血栓剤、例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からのもの；
血圧を低下させるための活性物質、例えば、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α遮断薬、β遮断薬、鉱質コルチコイド受容体遮断薬および利尿薬の群からのもの；および／または
脂肪代謝を変える活性物質、例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、HMG−CoA−レダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（a）アンタゴニストの群からのもの。

【0130】

抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物と理解されるべきである。

【0131】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば、好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。

【0132】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、トロンビン阻害薬、例えば、好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。

【0133】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、GPIIb／IIIaアンタゴニスト、例えば、好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。

【0134】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、第Xa因子阻害薬、例えば、好ましくは、リバーロキサバン（BAY 59-7939）、DU-176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512またはSSR-128428と組み合わせて投与される。

【0135】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。

【0136】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ビタミンK拮抗薬、例えば、好ましくは、クマリンと組み合わせて投与される。

【0137】

血圧を低下させるための薬剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α遮断薬、β遮断薬、鉱質コルチコイド受容体遮断薬および利尿薬の群からの化合物と理解されるべきである。

【0138】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、カルシウム拮抗薬、例えば、好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。

【0139】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、α1受容体遮断薬、例えば、好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。

【0140】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、β遮断薬、例えば、好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。

【0141】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、アンジオテンシンAII拮抗薬、例えば、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサルタン（embursatan）と組み合わせて投与される。

【0142】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ACE阻害剤、例えば、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与される。

【0143】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、エンドセリン拮抗薬、例えば、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。

【0144】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、レニン阻害薬、例えば、好ましくは、アリスキレン、SPP-600またはSPP-800と組み合わせて投与される。

【0145】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、鉱質コルチコイド受容体遮断薬、例えば、好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。

【0146】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ループ利尿薬、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニドと、カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリドおよびトリアムテレンと、アルドステロン拮抗薬、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンと、ならびにサイアザイド利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与される。

【0147】

脂肪代謝を変える薬剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、HMG−CoA−レダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤ならびにリポタンパク質（a）アンタゴニストの群からの化合物と理解されるべきである。

【0148】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、CETP阻害剤、例えば、好ましくは、ダルセトラピブ、BAY 60-5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi-1）と組み合わせて投与される。

【0149】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS 23425またはアキシチロム（axitirome）（CGS 26214）と組み合わせて投与される。

【0150】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、スタチンのクラスからのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例えば、好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。

【0151】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば、好ましくは、BMS-188494またはTAK-475と組み合わせて投与される。

【0152】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ACAT阻害剤、例えば、好ましくは、アバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはSMP-797と組み合わせて投与される。

【0153】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、MTP阻害剤、例えば、好ましくは、インプリタピド、BMS-201038、R-103757またはJTT-130と組み合わせて投与される。

【0154】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、PPAR−γアゴニスト、例えば、好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。

【0155】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、PPAR−δアゴニスト、例えば、好ましくは、GW 501516またはBAY 68-5042と組み合わせて投与される。

【0156】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。

【0157】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与される。

【0158】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例えば、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与される。

【0159】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435またはSC-635と組み合わせて投与される。

【0160】

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、リポタンパク質（a）アンタゴニスト、例えば、好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI-1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。

【0161】

さらに、本発明は、本発明による少なくとも1つの化合物を、通常、1つまたは複数の不活性で非毒性の薬学的に適した賦形剤と共に含む医薬品および上述の目的のためのその使用に関する。

【0162】

本発明による化合物は、全身作用および／または局所作用を有することができる。この目的のために、これらの化合物は適した方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚（dermal）、経皮（transdermal）、結膜または耳の投与により、あるいは植込またはステントとして適用することができる。

【0163】

これらの適用の経路のために、本発明による化合物は、適した剤形で投与することができる。

【0164】

本発明による化合物の迅速かつ／または変更された放出のための先行技術にしたがって機能し、結晶形態および／またはアモルファス形態および／または溶解した形態、例えば、錠剤（例えば、腸溶コーティングまたは溶解を遅延させたコーティング、あるいは不溶性のコーティングを備え、本発明による化合物の放出を制御する非コーティング錠またはコーティング錠）、口腔内で速やかに分解する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、乳剤、懸濁液、エアロゾル、あるいは溶液の本発明による化合物を含む剤形が、経口適用に適している。

【0165】

非経口投与は、吸収ステップ（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）を避けて、または、吸収（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）を含めて行うことができる。溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注入および輸注の製剤が、とりわけ、剤形として非経口適用に適している。

【0166】

吸入医薬品の形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む。）、点鼻液、溶液またはスプレー、舌、舌下または頬側で適用するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼の製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪合剤）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、乳剤、ペースト、泡、散布剤、植込またはステントが、例えば、投与の他の経路に適している。

【0167】

経口または非経口投与、特に経口投与が好ましい。

【0168】

本発明による化合物は、上述の剤形に変えることができる。この変形は、それ自体周知の方法で、不活性で非毒性の薬学的に適した賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、とりわけ、キャリヤー（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体のポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然の高分子（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機顔料）ならびに矯味薬および／または矯臭薬が含まれる。

【0169】

一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するためには、約0.001〜1mg／kg、好ましくは約0.01〜0.5mg／kg体重の量を投与するのが有利であることが判明している。経口投与については、投与量は約0.001〜2mg／kg、好ましくは約0.001〜1mg／kg体重である。

【0170】

それでも、場合により、記載した量から逸脱する必要があることがあり、すなわち、体重、投与経路、活性物質に対する個々の応答、製剤のタイプ、および投与を行う時点または間隔に左右される。したがって、場合によっては、上述の最小量より少ない使用で十分なこともある一方で、他の場合においては、記載した上限を超えなければならない。さらに多い量を投与するときは、それを1日数回に分けて投与するとよいこともある。

【発明を実施するための形態】

【0171】

以下の実際的な例により本発明を説明する。本発明は、実施例に限定されない。

【0172】

以下の試験および実施例におけるパーセントは、特に記載しない限り重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒の割合、希釈率および濃度は、それぞれの場合において体積を指す。

【実施例】

【0173】

略記および頭字語：
aq. 水溶液
calc. 計算値
br. ブロードなシグナル（NMRカップリングパターン）
conc. 高濃度の
δ NMRスペクトルのシフト（ppmで記載）
d 二重線（NMRカップリングパターン）
DCI 直接化学イオン化（MSにおいて）
DMAP 4−N，N−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ent エナンチオマーとして純粋な
eq. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化（MSにおいて）
Et エチル
h 時間
HATU O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HPLC 高圧、高性能液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量分析法
l リットル
LC/MS 液体クロマトグラフィー結合質量分析法
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
m 多重線
Me メチル
min 分
MS 質量分析法
NMR 核磁気共鳴分析法
Pd₂dba₃ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ph フェニル
q 四重線（NMRカップリングパターン）
quint. 五重線（NMRカップリングパターン）
rac ラセミの
RT 室温
R_t 保持時間（HPLCにおいて）
s 一重線（NMRカップリングパターン）
t 三重線（NMRカップリングパターン）
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TBTU （ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート
UV 紫外分光法
v/v （溶液の）体積比
キサントホス 4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン
XPHOS ジシクロヘキシル−（2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル）ホスフィン

【0174】

以下の試験および実施例におけるパーセントは、特に記載のない限り重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度は、それぞれの場合において、体積に基づく。NMRスペクトルのカップリングパターンについての記述は、説明のためのものであり、したがって、さらに高次のカップリングパターンは記載していない。

【0175】

LC／MSおよびHPLC方法：
方法1（LC-MS）：
装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50x1mm；移動相A：1lの水＋0.25mlの99％強度ギ酸、移動相B：1lのアセトニトリル＋0.25mlの99％強度ギ酸；勾配：0.0分90％A→1.2分5％A→2.0分5％A；オーブン：50℃；流量：0.40ml／分；UV検出：210〜400nm。

【0176】

方法2（LC-MS）：
装置：Micromass Quattro PremierおよびWaters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm x 1mm；移動相A：1lの水＋0.5mlの50％強度ギ酸、移動相B：1Lのアセトニトリル＋0.5mlの50％強度ギ酸；勾配：0.0分90％A→0.1分90％A→1.5分10％A→2.2分10％A；流量：0.33ml／分；オーブン：50℃；UV検出：210nm。

【0177】

方法3（LC-MS）：
MS測定器タイプ：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC測定器タイプ：Agilent 1100シリーズ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm；移動相A：1lの水＋0.5mlの50％強度ギ酸、移動相B：1lのアセトニトリル＋0.5mlの50％強度ギ酸；勾配：0.0分100％A→3.0分10％A→4.0分10％A→4.01分100％A（流量2.5ml／分）→5.00分100％A；オーブン：50℃；流量：2ml／分；UV検出：210nm。

【0178】

方法4（LC-MS）：
MS測定器：Waters SQD；HPLC測定器：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB-Aq（Agilent）、50mm x 2.1mm、1.8μm；移動相A：水＋0.025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.025％ギ酸；勾配：0.0分98％A−0.9分25％A−1.0分5％A−1.4分5％A−1.41分98％A−1.5分98％A；オーブン：40℃；流量：0.600ml／分；UV検出：DAD；210nm。

【0179】

方法5（LC-MS）：
MS測定器：Waters ZQ 2000；HPLC測定器：Agilent 1100、2カラムシステム、オートサンプラー：HTC PAL；カラム：YMC-ODS-AQ、50mm x 4.6mm、3.0μm；移動相A：水＋0.1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル＋0.1％ギ酸；勾配：0.0分100％A−0.2分95％A−1.8分25％A−1.9分10％A−2.0分5％A−3.2分5％A−3.21分100％A−3.35分100％A；オーブン：40℃；流量：3.0ml／分；UV検出：210nm。

【0180】

方法6（分取HPLC）：
カラム：Macherey-Nagel VP 50／21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝アセトニトリル、B＝水＋0.1％ギ酸、0分10％A；2.00分10％A；6.00分90％A；7.00分90％A；7.10分10％A；8分10％A；UV検出：220nm

【0181】

方法7（分取HPLC）：
カラム：Phenomenex Gemini C18；110A、AXIA、5μm、21.2X50mm 5ミクロン；勾配：A＝水＋0.1％濃度のアンモニア、B＝アセトニトリル、0分＝10％B、2分＝10％B、6分＝90％B、7分＝90％B、7.1分＝10％B、8分＝10％B、流量25ml／分、UV検出220nm。

【0182】

方法8（分取HPLC）：
カラム：Axia Gemini 5μ C18 110 A、50x21.5mm、P／NO：00B-4435-P0-AX、S／NO：35997-2、勾配：A＝水＋0.1％濃度のアンモニア水、B＝アセトニトリル、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7.1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。

【0183】

方法9（分取HPLC）：
カラム：Macherey-Nagel VP 50／21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝水＋0.1％ギ酸、B＝メタノール、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7.1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。

【0184】

方法10（分取HPLC）：
カラム：Macherey-Nagel VP 50／21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝水＋0.1％濃度のアンモニア水、B＝メタノール、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7.1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。

【0185】

方法11（分取HPLC）：
MS測定器：Waters、HPLC測定器：Waters（カラムWaters X-Bridge C18、18mm x 50mm、5μm、移動相A：水＋0.05％トリエチルアミン、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.05％トリエチルアミン、勾配：0.0分95％A−0.15分95％A−8.0分5％A−9.0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
または：
MS測定器：Waters、HPLC測定器：Waters（カラムPhenomenex Luna 5μ C18（2） 100A、AXIA Tech.50x21.2mm、移動相A：水＋0.05％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.05％ギ酸、勾配：0.0分95％A−0.15分95％A−8.0分5％A−9.0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。

【0186】

方法12（LC-MS）：
MS測定器：Waters SQD；HPLC測定器：Waters UPLC；Saeule：Zorbax SB-Aq（Agilent）、50mm x 2.1mm、1.8μm；移動相A：水＋0.025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.025％ギ酸；勾配：0.0分98％A−0.9分25％A−1.0分5％A−1.4分5％A−1.41分98％A−1.5分98％A；オーブン：40℃；流量：0.600ml／分；UV検出：DAD；210nm。

【0187】

方法13（DCI-MS）：
装置：DSQ II；Thermo Fisher-Scientific；DCIおよびNH₃、流量：1.1ml／分；源温度：200℃；イオン化エネルギー70eV；DCI加熱コイルを800℃まで加熱；質量範囲80〜900。

【0188】

方法14（GC-MS）：
装置：Micromass GCT、GC6890；カラム：Restek RTX-35、15m x 200μm x 0.33μm；一定ヘリウム流量：0.88ml／分；オーブン：70℃；入口：250℃；勾配：70℃、30℃／分→310℃（3分間維持）。

【0189】

方法15（MS）：
装置：Waters ZQ；イオン化タイプ：ESI（＋）；移動相；アセトニトリル／水。

【0190】

方法16（GC-MS）：
装置：Thermo DFS、Trace GC Ultra；カラム：Restek RTX-35、15 m x 200μm x 0.33μm；一定ヘリウム流量：1.20ml／分；オーブン：60℃；入口：220℃；勾配：60℃、30℃／分→300℃（3.33分間維持）。

【0191】

方法17（LC-MS）：
装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30x2mm；移動相A：1lの水＋0.25mlの99％強度ギ酸、移動相B：1lのアセトニトリル＋0.25mlの99％強度ギ酸；勾配：0.0分90％A→1.2分5％A→2.0分5％Aオーブン：50℃；流量：0.60ml／分；UV検出：208〜400nm。

【0192】

方法18（LC-MS）
装置：Micromass Quattro PremierおよびWaters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50x1mm；移動相A：1lの水＋0.5mlの50％強度ギ酸、移動相B：1lのアセトニトリル＋0.5mlの50％強度ギ酸；勾配：0.0分97％A→0.5分97％A→3.2分5％A→4.0分5％Aオーブン：50℃；流量：0.3ml／分；UV検出：210nm。

【0193】

方法19（MS）：
装置：Waters ZQ 2000；エレクトロスプレーイオン化；移動相A：1lの水＋0.25mlの99％強度ギ酸、移動相B：1lのアセトニトリル＋0.25mlの99％強度ギ酸；25％A、75％B；流量：0.25ml／分。

【0194】

本発明による化合物を、移動相がトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアなどの添加剤を含む上述の方法にしたがう分取HPLCにより精製する場合、本発明による化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合は、本発明による化合物は、塩の形、例えば、トリフルオロアセタート（「アセタート」は「アセテート」とも言う）、ホルマート（「ホルマート」は「ホルメート」とも言う）またはアンモニウム塩として得られてもよい。このような塩は、当業者に周知のさまざまな方法により、それぞれ対応する塩基または酸に変換されてもよい。

【0195】

塩は、特にアミンまたはカルボン酸が存在する場合、不足当量または過当量で存在してもよい。さらに、イミダゾピリジン類が存在する場合、酸性条件下で、不足当量であっても、¹H NMRから明らかでなく、また、IUPAC名のある構造式それぞれにこれらの特定の明細および表示がなくても、塩が常に存在してもよい。

【0196】

すべての¹H NMRスペクトルデータは、化学シフトδをppmで示している。

【0197】

以下の段落に記載の¹H NMRスペクトルにおけるプロトンシグナルの多重性は、それぞれの場合において観察されるシグナルの形態を示しており、さらに高次のどのようなシグナル現象も考慮していない。

【0198】

出発原料および中間体：
実施例1A
エチル8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（「8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸エチル」とも言う。以下同様）

【化65】

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25g（124.8mmol）の2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジンを781mlのエタノールに溶解し、102.7g（624.2mmol）の2−クロロアセト酢酸エチルおよび大さじ2杯の4Aモレキュラーシーブを加え、次いで、反応混合物を還流させながら2日間加熱した（浴温度100℃）。混合物を濃縮し、過剰な2−クロロアセト酢酸エチルをドライアイスで冷却したロータリーエバポレーターで除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相シクロヘキサン：酢酸エチル勾配9：1、4：1）。これにより、20.81gの目標化合物（理論値の54％、純度99％）を得た。
LC-MS（方法2）：R_t＝1.12分
MS（ESpos）：m／z＝311（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.35 (t, 3H)、2.59 (s, 3H)、4.34 (q, 2H)、5.32 (s, 2H)、7.01-7.09 (m, 2H)、7.33-7.48 (m, 3H)、7.52 (d, 2H)、8.81-8.86 (m, 1H).

【0199】

実施例2A
8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化66】

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253mlの2N水酸化ナトリウム水溶液を、253mlのジオキサン中の15.7g（50.59mmol）のエチル8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラートの溶液に加え、混合物を室温で14時間撹拌した。次いで、101mlの6N塩酸を混合物に加えた。生成した固体を濾過して取り出し、水およびメチルtert−ブチルエーテルで洗い、次いで、真空乾燥キャビネット内で40℃で一晩乾燥した。これにより、無色の固体として15.49g（理論値の108％）の8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を得た。収率は、結晶水（¹H NMR）のために100％を超えた。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.66分
MS（ESpos）：m／z＝283.0（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.67 (s, 3H)、3.2 - 3.8 (非常に広い水のピーク)、5.41 (s, 2H)、7.30 (m, 1H)、7.35 - 7.48 (m, 4H)、7.57 (d, 2H)、9.02 (d, 1H).

【0200】

実施例3A
エチル8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化67】

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31.45g（101.3mmol）のエチル8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラートを2lの酢酸エチルに溶解し、3.15gの10％Pd／炭素を加え、混合物を室温および大気圧で水素と共に5時間撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチル／メタノールで完全に洗い、濾液を蒸発させて乾固した。これにより、21.94gの目標化合物（理論値の98％、純度99％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.61分
MS（ESpos）：m／z＝221（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.36 (t, 3H)、2.60 (s, 3H)、4.36 (q, 2H)、6.78 (d, 1H)、6.98 (t, 1H)、8.73 (d, 1H)、10.60 (br s, 1H).

【0201】

実施例4A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン

【化68】

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室温で、51gのナトリウムメトキシド（953mmol、1.05当量）をまず1000mlのメタノールに入れ、100gの2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン（908mmol、1当量）を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を2500mlのDMSOに取り、197gの2，6−ジフルオロベンジルブロミド（953mmol、1.05当量）を加えた。室温で4時間後、反応混合物を20lの水に注ぎ、15分間撹拌して、固体を濾過して取り出した。固体を1lの水、100mlのイソプロパノールおよび500mlの石油エーテルで洗い、高真空下で乾燥した。これにより、171gの標題化合物（理論値の78％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.10 (s, 2 H); 5.52 (br. s, 2 H)、6.52 (dd, 1 H); 7.16 - 7.21 (m, 3 H); 7.49 - 7.56 (m, 2 H).

【0202】

実施例5A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化69】

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170gの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例4A；719mmol、1当量）をまず3800mlのエタノールに入れ、151gの粉末モレキュラーシーブ3Åおよび623gの2−クロロアセト酢酸エチル（3.6mol、5当量）を加えた。生じる反応混合物を還流下、24時間加熱し、次いで珪藻土を通して濾過して取り出し、減圧下で濃縮した。室温で比較的長く（48時間）静置した後、固体が沈殿した。この固体を濾過して取り出し、少量のイソプロパノール中で3回懸濁させ、それぞれの場合において再び濾過して取り出し、最後にジエチルエーテルで洗った。これにより、60.8g（理論値の23.4％）の標題化合物を得た。濾過ステップの合わせた母液を、移動相としてシクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけた。これにより、さらに、46.5g（理論値の18.2％；全収率：理論値の41.6％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.01分
MS（ESpos）：m／z＝347（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた); 4.36 (q, 2 H); 5.33 (s, 2 H); 7.11 (t, 1 H); 7.18 - 7.27 (m, 3 H); 7.59 (quint, 1 H); 8.88 (d, 1 H).

【0203】

実施例6A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化70】

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107gのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例5A；300mmol、1当量）を2.8LのTHF／メタノール（1：1）に溶解し、1.5lの1N水酸化リチウム水溶液（1.5mol、5当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、生じる水溶液を氷浴内で1N塩酸水溶液を用いてpH3〜4に調整した。生じる固体を濾過して取り出し、水およびイソプロパノールで洗い、減圧下で乾燥した。これにより、92g（理論値の95％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.62分
MS（ESpos）：m／z＝319.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.55 (s, 3 H; DMSOピークと重なった); 5.32 (s, 2 H); 7.01 (t, 1 H); 7.09 (d, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint, 1 H); 9.01 (d, 1 H).

【0204】

実施例7A
3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン

【化71】

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室温で、96gの水酸化ナトリウム（45％；1081mmol、1当量）をまず1170mlのメタノールに入れ、119gの2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン（1080mmol、1当量）を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を2900mlのDMSOに取り、101gのシクロヘキシルメチルブロミド（1135mmol、1.05当量）を加えた。室温で16時間後、反応混合物を6lの水に入れて撹拌し、水溶液をそれぞれの場合において2lの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を、それぞれの場合において1lの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗い、乾燥して濾過し、濃縮した。残留物を500mlのペンタンと共に撹拌し、濾過して取り出し、減圧下で乾燥した。これにより、130g（理論値の58.3％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法3）：R_t＝1.41分
MS（ESpos）：m／z＝207.1（M＋H）^＋

【0205】

実施例8A
エチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化72】

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130gの3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン（実施例7A；630mmol、1当量）をまず3950mlのエタノールに入れ、436mlの2−クロロアセト酢酸エチル（3.2mol、5当量）を加えた。生じる反応混合物を還流下、24時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。このように得られた未精製の生成物を、移動相としてシクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけ、66.2g（理論値の33.2％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.17分
MS（ESpos）：m／z＝317.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.02-1.31 (m, 5 H); 1.36 (t, 3 H); 1.64 - 1.77 (m, 3 H); 1.79 - 1.90 (m, 3 H); 2.60 (s, 3 H); 3.97 (d, 2 H); 4.35 (q, 2 H); 6.95 (d, 1 H); 7.03 (t, 1 H); 8.81 (d, 1 H).

【0206】

実施例9A
8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化73】

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50gのエチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例8A；158mmol、1当量）を600mlのジオキサンに溶解し、790mlの2N水酸化ナトリウム水溶液（1.58mol、10当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。316mlの6N塩酸を加え、混合物を全体積の約1／5まで濃縮した。生じる固体を濾過して取り出し、水およびtert−ブチルメチルエーテルで洗い、減圧下で乾燥した。これにより、35g（理論値の74％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.81分
MS（ESpos）：m／z＝289.0（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.03-1.44 (m, 5 H); 1.64 - 1.78 (m, 3 H); 1.81 - 1.92 (m, 3 H); 2.69 (s, 3 H); 4.07 (d, 2 H); 7.30 - 7.36 (m, 2 H); 9.01 (d, 1 H).

【0207】

実施例10A
5−フルオロ−2−ニトロピリジン−3−オール

【化74】

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氷で冷却しながら5gの5−フルオロピリジン−3−オール（44mmol、1当量）を43mlの濃硫酸に溶解し、2.8mlの濃硝酸を0℃で5分間にわたり加えた。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を100gの氷に加え、30分間撹拌した。生成した固体を濾過して取り出し、減圧下で乾燥した。これにより、5.6g（理論値の81％）の標題化合物を得た。この化合物は、さらに精製することなく次の反応で使用した。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.45分
MS（ESneg）：m／z＝156.9（M-H）^−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.5 (dd, 1 H); 8.08 (d, 1 H); 12.2 (br. s, 1 H).

【0208】

実施例11A
2−アミノ−5−フルオロピリジン−3−オール

【化75】

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5.6gの5−フルオロ−2−ニトロピリジン−3−オール（実施例10A；36mmol）を2lのエタノールに溶解し、触媒量の活性炭上のパラジウム（10％）を加え、混合物を水素標準圧力下で16時間水素化した。混合物を珪藻土に通して濾過して取り出し、濾液を濃縮した（生成物バッチ1）。濾液が黄色がかった色にならなくなるまで残留物をメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、第2の生成物バッチを得た。これにより、合計で4.26g（理論値の85％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.17分
MS（ESpos）：m／z＝128.9（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.4 (br. s, 2 H); 6.8 (dd, 1 H); 7.4 (d, 1 H).

【0209】

実施例12A
エチル6−フルオロ−8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化76】

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3.2gの2−アミノ−5−フルオロピリジン−3−オール（実施例11A；25mmol、1当量）をまず155mlのエタノールに入れ、1.5gの粉末モレキュラーシーブ3Åおよび20.6gの2−クロロアセト酢酸エチル（125mmol、5当量）を加え、混合物を還流させながら一晩加熱した。反応溶液を濃縮し、クロマトグラフにかけた（Biotage Isolera Four；SNAP Cartridge KP-Sil 50g；シクロヘキサン／酢酸エチル勾配；次いで、ジクロロメタン／メタノール勾配）。未精製の生成物の一部を少量のメタノールに溶解し、tert−ブチルメチルエーテルを加えた。得られた固体を濾過して取り出し、tert−ブチルメチルエーテルですすいだ。これにより、570mg（理論値の10％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.77分
MS（ESpos）：m／z＝239.2（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.39 (t, 3 H); 2.64 (s, 3 H); 4.40 (q, 2 H); 7.20 (br. d, 1 H); 8.9 (dd, 1 H); 12.5 (br., 1 H).

【0210】

実施例13A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化77】

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560mgのエチル6−フルオロ−8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例12A；2.4mmol、1.0当量）、1.7gの炭酸セシウム（5.17mmol、2.2当量）および535mgの2，6−ジフルオロベンジルブロミド（2.6mmol、1.1当量）をまず34mlの乾燥DMFに入れ、混合物を50℃で15分間加熱した。水を加え、混合物を30分間撹拌した。固体を濾過して取り出し、水で洗った。これにより、560mgの標題化合物（理論値の65％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.18分
MS（ESpos）：m／z＝365.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.37 (t, 3 H); 2.55 (s, 3 H; DMSOピークと重なった); 4.38 (q, 2 H); 5.89 (s, 2 H); 7.23 (t, 2 H); 7.44 (dd, 1 H); 7.60 (quint., 1 H); 8.90 (dd, 1 H).

【0211】

実施例14A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化78】

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550mgのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例13A；1.5mmol、1当量）を64mlのTHFおよび12mlのメタノールに溶解し、7.5mlの1N水酸化リチウム水溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、8mlの1N塩酸水溶液を加え、混合物を減圧下で濃縮した。生成した固体を濾過して取り出し、水で洗った。これにより、429mgの標題化合物（理論値の80％）を得た。
LC-MS（方法2）：R_t＝0.90分
MS（ESpos）：m／z＝337.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.54 (s, 3 H; DMSOピークと重なった); 5.84 (s, 2 H); 7.23 (t, 2 H); 7.40 (dd, 1 H); 7.51 (quint., 1 H); 8.92 (dd, 1 H); 13.28 (br. s, 1 H).

【0212】

実施例15A
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール

【化79】

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氷で冷却しながら30gの5−クロロピリジン−3−オール（232mmol、1当量）を228mlの濃硫酸に溶解し、0℃で、24mlの濃硝酸をゆっくりと加えた。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を氷／水混合物に入れて撹拌し、さらに30分間撹拌した。固体を濾過して取り出し、冷水で洗い、空気乾燥した。これにより、33g（理論値の82％）の標題化合物を得た。この化合物は、さらに精製することなく次の反応で使用した。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.60分
MS（ESneg）：m／z＝172.9／174.9（M-H）^−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71 (d, 1 H); 8.10 (d, 1 H); 12.14 (br. 1 H).

【0213】

実施例16A
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン

【化80】

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33gの5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール（実施例15A；189mmol、1当量）および61.6gの炭酸セシウム（189mmol、1当量）をまず528mlのDMFに入れ、40.4gの2，6−ジフルオロベンジルブロミド（189mmol、1当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水／1N塩酸水溶液に入れて撹拌し、固体を濾過して取り出し、水で洗い、空気乾燥した。これにより、54.9g（理論値の97％）の標題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.46 (s, 2 H); 7.22 (t, 2 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.28 (d, 1 H); 8.47 (d, 1 H).

【0214】

実施例17A
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン

【化81】

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59.7gの5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン（実施例16A；199mmol、1当量）をまず600mlのエタノールに入れ、34.4gの鉄粉（616mmol、3.1当量）を加え、混合物を加熱還流した。152mlの濃塩酸をゆっくりと滴下し、混合物を還流させながら、さらに30分間沸騰させた。反応混合物を氷／水混合物に入れて冷却、撹拌した。生じる混合物を、酢酸ナトリウムを用いてpH5に調整し、固体を濾過して取り出し、水で洗って空気乾燥し、次いで、減圧下50℃で乾燥した。これにより、52.7g（理論値の98％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.93分
MS（ESpos）：m／z＝271.1／273.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.82 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.35 (d, 1 H); 7.55 (quint., 1 H); 7.56 (d, 1 H).

【0215】

実施例18A
エチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化82】

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40gの5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例17A；147.8mmol；1当量）をまず800mlのエタノールに入れ、30gの粉末モレキュラーシーブ3Åおよび128gの2−クロロアセト酢酸エチル（739mmol、5当量）を加え、混合物を還流させながら一晩加熱した。反応混合物を濃縮して残留物を酢酸エチルに取り、濾過した。酢酸エチル相を水で洗い、乾燥して濾過し、濃縮した。これにより、44g（理論値の78％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.27分
MS（ESpos）：m／z＝381.2／383.2（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.38 (d, 1 H); 7.62 (quint., 1 H); 8.92 (d, 1 H).

【0216】

実施例19A
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化83】

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44gのエチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例18A；115mmol、1当量）を550mlのTHFおよび700mlのメタノールに溶解し、13.8gの水酸化リチウム（150mlの水に溶解；577mmol、5当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。1N塩酸水溶液を加え、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を濾過して取り出し、水で洗った。これにより、34gの標題化合物（理論値の84％）を得た。
LC-MS（方法2）：R_t＝1.03分
MS（ESpos）：m／z＝353.0／355.0（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.54 (s, 3 H; DMSOピークと重なった); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.34 (d, 1 H); 7.61 (quint., 1 H); 8.99 (d, 1 H); 13.36 (br. s, 1 H).

【0217】

実施例20A
5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン

【化84】

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32.6gの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例4A；138mmol、1当量）を552mlの10％強度硫酸中に懸濁させ、混合物を0℃まで冷却した。8.5mlの臭素（165mmol、1.2当量）を85mlの酢酸に溶解し、次いで、90分間にわたり、氷冷した反応溶液に滴下した。滴下終了後、混合物を0℃で90分間撹拌し、次いで、600mlの酢酸エチルで希釈し、水性相を分離した。水性相を酢酸エチルで再抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥して濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルでクロマトグラフにかけた（移動相として石油エーテル／酢酸エチル勾配）。これにより、24g（理論値の55％）の標題化合物を得た
LC-MS（方法1）：R_t＝0.96分
MS（ESpos）：m／z＝315.1／317.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.83 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.54 (quint., 1 H); 7.62 (d, 1 H).

【0218】

実施例21A
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化85】

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24gの5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例20A；76.2mmol；1当量）をまず400mlのエタノールに入れ、16gの粉末モレキュラーシーブ3Åおよび52.7mlの2−クロロアセト酢酸エチル（380.8mmol；5当量）を加え、混合物を還流させながら一晩加熱した。さらに8gのモレキュラーシーブを加え、混合物を還流させながら、さらに24時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、シリカゲルでクロマトグラフにかけた（移動相としてジクロロメタン／メタノール20：1）。生成物を含む分画を濃縮し、残留物を100mlのジエチルエーテルと共に30分間撹拌し、濾過して取り出し、少量のジエチルエーテルで洗い、乾燥した。これにより、15g（理論値の45％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：R_t＝1.43分
S（ESpos）：m／z＝414.9／416.8（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.61 (quint., 1 H); 9.00 (d, 1 H).

【0219】

実施例22A
6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化86】

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1.5gのエチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例21A；3.5mmol、1当量）を72mlのTHF／メタノール（5：1）に溶解し、17.6mlの1N水酸化リチウム水溶液（17.6mmol、5当量）を加え、混合物を40℃まで加温し、この温度で6時間撹拌した。次いで、6N塩酸水溶液を用いて混合物をpH4に調整し、濃縮した。水を生成した固体に加え、固体を粉砕し、濾過して取り出し、水で洗い、減圧下で乾燥した。これにより、1.24gの標題化合物（理論値の88％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.93分
MS（ESpos）：m／z＝397.0／399.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.54 (s, 3 H; DMSOピークと重なった); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.40 (d, 1 H); 7.61 (quint., 1 H); 9.06 (d, 1 H); 13.35 (br. s, 1 H).

【0220】

実施例23A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化87】

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実施例239Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート20.00g（85.38mmol）、19.44g（93.91mmol）の2，6−ジフルオロベンジルブロミドおよび61.20g（187.83mmol）の炭酸セシウムを、1.18lのDMF中で、60℃で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を6.4lの10％強度塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、次いで、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を854mlの10％強度塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥、濃縮し、高真空下、室温で一晩乾燥した。これにより、28.2g（理論値の92％；純度約90％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.05分
MS（ESpos）：m／z＝361.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.38 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 4.35 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.10 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.70 (s, 1 H).

【0221】

実施例24A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化88】

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220mgのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例23A；0.524mmol、1当量）を7mlのTHF／メタノール（1：1）に溶解し、2.6mlの1N水酸化リチウム水溶液（2.6mmol、5当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、1N塩酸を用いて酸性にした。固体を粉砕し、濾過して取り出し、水で洗って減圧下で乾燥した。これにより、120mgの標題化合物（理論値の60％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.68分
MS（ESpos）：m／z＝333.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.34 (s, 3 H); 5.28 (s, 2 H); 7.09 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.76 (s, 1 H); 13.1 (br. s, 1 H).

【0222】

実施例25A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩

【化89】

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2.0gの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（6.28mmol）をまず無水THFに入れ、DMFを4滴加え、次いで、3.19gの塩化オキサリル（25.14mmol）を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。さらに0.80gの塩化オキサリル（6.29mmol）を加え、反応物を室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共に3回同時蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥した。これにより、2.43gの標題化合物（理論値の103％）を得た。

【0223】

DCI-MS（方法13）：MS（ESpos）：m／z＝437（M-HCl＋H）^＋
実施例26A
エチル2−クロロ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノアート

【化90】

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3.1mlの塩化スルフリル（38.2mmol、1.05当量）をまず21mlのジクロロメタンに入れ、5.68gのエチル3−シクロプロピル−3−オキソプロパノアート（36.4mmol）（「プロパノアート」は「プロパノエート」とも言う）を水浴上で滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、水、5％強度炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。未精製の生成物（6.8g）は、さらに精製することなく次の反応で使用した。

【0224】

実施例27A
エチル2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化91】

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1.69gの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例4A；7.13mmol、1当量）をまず44.4mlのエタノールに入れ、425mgの粉末モレキュラーシーブ3Åおよび6.8gのエチル2−クロロ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノアート（実施例26Aの未精製の生成物）を加えた。生じる反応混合物を還流させながら48時間加熱し、次いで濃縮し、残留物をクロマトグラフにかけた（移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル）。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物をメタノール、ジメチルスルホキシドおよび水に取り、生成した固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。これにより、410mg（理論値の15.4％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.22分
MS（ESpos）：m／z＝373.2（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.95 - 1.05 (m, 4 H); 1.39 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 2.70 - 2.80 (m, 1 H); 4.39 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.08 (t, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.20 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.88 (d, 1 H).

【0225】

実施例28A
2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化92】

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410mgのエチル2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例27A、1.1mmol、1当量）をまず15mlのメタノール／テトラヒドロフラン（1：1）に入れ、5.5mlの1N水酸化リチウム水溶液（5.5mmol、5当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、さらに5.5mlの1N水酸化リチウム水溶液を加え、混合物を室温でさらに一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水に取り、1N塩酸水溶液を用いて酸性にした。沈殿生成物を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。これにより、293mg（理論値の77％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.83分
MS（ESpos）：m／z＝345.2（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.95 - 1.02 (m, 4 H); 2.80 (quint., 1 H); 5.30 (s, 2 H); 7.02 (t, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.22(t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.92 (s, 1 H); 13.3 (br. s, 1 H).

【0226】

実施例29A
エチル2−クロロ−3−オキソプロパノアート

【化93】

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139mlのエタノール中の21％強度ナトリウムエトキシド溶液（371mmol、0.91当量）をまず200mlのジエチルエーテルに入れ、150mlのジエチルエーテル中の43.7mlのクロロ酢酸エチル（408mmol、1当量）および32.9mlのエチルホルマート（408mmol、1当量）からなる溶液を室温で滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、固体を濾過して取り出し、ジエチルエーテルで洗った。固体を水に溶解し、水性相を、氷浴で冷却しながら、濃塩酸を用いてpH4に調整した。混合物をジエチルエーテルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濃縮した。得られた未精製の生成物（8.2g）を高真空下で残留溶媒から分離し、さらに精製することなく次の反応で使用した。

【0227】

実施例30A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化94】

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1.93gの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例4A；8.2mmol、1当量）をまず50mlのエタノールに入れ、8.2gのエチル2−クロロ−3−オキソプロパノアート（純度75％、実施例29Aの未精製の生成物、40.8mmol、5当量）を加えた。生じる反応混合物を還流させながら一晩加熱した。反応溶液を濃縮し、得られた未精製の生成物を340gのシリカゲル（Biotage Isolera）でクロマトグラフにかけた（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル勾配；シクロヘキサン：酢酸エチル2：1中の生成物のR_f値＝0.36）。生成物分画を合わせ、濃縮し、得られた残留物をジイソプロピルエーテルと共に粉砕した。固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。これにより、2.02gの標題化合物（理論値の71％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.08分
MS（ESpos）：m／z＝333.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.35 (t, 3 H); 4.39 (q, 2 H); 5.35 (s, 2 H); 7.15 - 7.28 (m, 4 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.18 (s, 1 H); 8.90 (d, 1 H).

【0228】

実施例31A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化95】

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1gのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例30A、3mmol、1当量）をまず60mlのメタノール／テトラヒドロフラン（5：1）に入れ、15mlの1N水酸化リチウム水溶液（15mmol、5当量）を加え、混合物を40℃まで加温し、この温度で4時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、氷で冷却しながら6N塩酸を用いてpH＝4に調整した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、水を沈殿生成物に加え、生成物を濾過して取り出した。濾過ケークを水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、797mg（理論値の87％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.66分
MS (ESpos): m/z = 305.1 (M+H)⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.38 (s, 2 H); 7.10 - 7.28 (m, 4 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.12 (s, 1 H); 8.92 (s, 1 H); 13.1 (br. s, 1 H).

【0229】

実施例32A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（ピロリジン−1−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化96】

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500mgのエチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（1.18mmol、1当量）、43mgのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0.047mmol、4mol％）、158mgのナトリウムtert−ブトキシド（1.65mmol、1.4当量）、67mgのXPHOS（0.141mmol、12mol％）および294μlのピロリジン（3.5mmol、3当量）を30mlの乾燥トルエンに溶解し、100℃に予熱した油浴中で反応させた。この温度で16時間後、反応混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、濃縮して、クロマトグラフにかけた（Biotage Isolera Four；移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）。これにより、100mg（理論値の19％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.08分
MS（ESpos）：m／z＝416.2（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.34 (t, 3 H); 1.95 - 2.04 (m, 4 H); 2.55 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた); 3.21 - 3.29 (m, 4 H); 4.31 (q, 2 H); 5.38 (s, 2 H); 6.80 (s, 1 H); 7.22 (t, 2 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.13 (s, 1 H).

【0230】

実施例33A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（ピロリジン−1−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化97】

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90mgのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（ピロリジン−1−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例32A；0.217mmol、1当量）を6mlのTHF／メタノール（5：1）に溶解し、1.1mlの1N水酸化リチウム水溶液（1.1mmol、5当量）を加え、混合物を40℃まで加温し、この温度で20時間撹拌した。混合物を冷却し、6N塩酸を用いてpH4の酸性にして濃縮した。水を、生成した固体に加え、生成物を粉砕して吸引により濾過して取り出し、水で洗い、減圧下で乾燥した。これにより、87mgの標題化合物（理論値の93％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.83分
MS（ESpos）：m／z＝388.2（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.00 - 2.08 (m, 4 H); 2.60 (s, 3 H); 3.30 - 3.38 (m, 4 H); 5.52 (s, 2 H); 7.24 (s, 1 H); 7.25 (t, 2 H); 7.60 (quint., 1 H); 8.30 (s, 1 H).

【0231】

実施例34A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（モルホリン−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化98】

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500mgのエチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（1.18mmol、1当量）、43mgのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0.047mmol、4mol％）、158mgのナトリウムtert−ブトキシド（1.65mmol、1.4当量）、67mgのXPHOS（0.141mmol、12mol％）および307μlのモルホリン（3.5mmol、3当量）を30mlの乾燥トルエンに溶解し、100℃に予熱した油浴中で反応させた。この温度で16時間後、反応混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、濃縮して、クロマトグラフにかけた（Biotage Isolera Four；移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）。これにより、352mg（理論値の63％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.05分
MS（ESpos）：m／z＝432.2（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.35 (t, 3 H); 2.55 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた); 3.08 - 3.13 (m, 4 H); 3.75 - 3.80 (m, 4 H); 4.31 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.20 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.40 (s, 1 H).

【0232】

実施例35A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（モルホリン−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化99】

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400mgのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（ピロリジン−1−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例34A；0.927mmol、1当量）を24mlのTHF／メタノール（5：1）に溶解し、4.6mlの1N水酸化リチウム水溶液（4.6mmol、5当量）を加え、混合物を40℃まで加温し、この温度で4時間撹拌した。混合物を冷却し、6N塩酸を用いてpH4の酸性にして濃縮した。水を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥して濾過し、濃縮した。これにより、145mgの標題化合物（理論値の35％）を得た。この化合物は、別にワークアップ（又は「後処理」とも言う）をさらに行うことなく反応させた。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.72分
MS（ESpos）：m／z＝404.2（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.55 (s, 3 H; DMSOピークと重なった); 3.10 - 3.20 (m, 4 H); 3.75 - 3.82 (m, 4 H); 5.38 (s, 2 H); 7.23 (t, 2 H); 7.25 (s, 1 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.48 (s, 1 H).

【0233】

実施例36A
6−クロロ−8−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化100】

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ステップa）：2−アミノ−5−クロロピリジン−3−オール
実施例11Aの調製と同様の、2−アミノ−5−クロロピリジン−3−オールを与える5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール（実施例15A）のニトロ還元；収率84％（33％の脱塩素生成物を含む）。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.20分
MS（ESpos）：m／z＝144.9／146.9（M＋H）^＋

【0234】

ステップb）：5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミンを与える、1.1当量の2，3−ジフルオロベンジルブロミドおよび2.2当量の炭酸セシウムとのDMF中での2−アミノ−5−クロロピリジン−3−オールの反応（50℃で15分）、水系ワークアップ、酢酸エチルを用いた抽出、およびその後の有機残留物のクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル8：1から純粋な酢酸エチル）；収率10％。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.94分
MS（ESpos）：m／z＝271.0／273.0（M＋H）^＋

【0235】

ステップc）：エチル6−クロロ−8−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート
エチル6−クロロ−8−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラートを与える環化（実施例18Aの調製と同様）；収率48％。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.25分
MS（ESpos）：m／z＝381.1／383.0（M＋H）^＋

【0236】

ステップd）：6−クロロ−8−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
6−クロロ−8−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を与えるエステル加水分解（実施例19Aの調製と同様）；収率67％。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.87分
MS（ESpos）：m／z＝353.1／355.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.54 (s, 3 H; DMSOピークと重なった); 5.41 (s, 2 H); 7.27 (s, 1 H); 7.25 - 7.31 (m, 1 H); 7.43 - 7.55 (m, 2 H); 8.99 (s, 1 H); 13.39 (br. s, 1 H).

【0237】

実施例37A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−［（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化101】

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1gのエチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例21A；2.35mmol；1当量）をまず52mlのジオキサン／ジイソプロピルエチルアミン（1：1）に入れ、165mgのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.24mmol、0.1当量）および45mgのヨウ化銅（I）（0.24mmol、0.1当量）を加えた。室温で、1.3mlのトリメチルシリルアセチレン（9.4mmol、4当量）をゆっくりと滴下した。生じる反応混合物を50℃で16時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を10％強度チオ硫酸ナトリウム水溶液で2回洗い、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、分取HPLCにより精製した（カラム：Nucleodur C18 Gravity 50x200mm、10μm、勾配：A＝水＋0.1％濃アンモニア水溶液、B＝アセトニトリル、0分＝30％B、5分＝30％B、23分＝100％B、28分＝100％B、28.2分＝30％B、34分＝30％B、流量110ml／分、波長220nm）。これにより、726mgの固体（純度89％、理論値の62％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.48分
MS（ESpos）：m／z＝443.3（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.3 (s, 9 H)、1.36 (t, 3 H)、2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた)、4.37 (q, 2 H)、5.33 (s, 2 H)、7.20 - 7.28 (m, 3 H)、7.61 (quint., 1 H)、8.93 (s, 1 H).

【0238】

実施例38A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−エチニル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化102】

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720mgのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−［（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例37A；1.63mmol；1当量）をまず16mlのメタノールに入れ、674mgの炭酸カリウム（4.81mmol、3当量）を加えた。生じる反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を濃縮した。これにより、587.7mgの未精製の生成物を得た（目標化合物の35％のメチルエステルを含んでいた；定量的収率）。この生成物は、さらに精製することなく次の反応で使用した。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.22分（メチルエステル：1.14分）
MS（ESpos）：m／z＝371.2（M＋H）^＋（エチルエステル：357.1）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.36 (t, 3 H)、2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた)、4.38 (q, 2 H)、4.40 (s, 1 H)、5.33 (s, 2 H)、7.20 - 7.28 (m, 3 H)、7.61 (quint., 1 H)、8.93 (s, 1 H).

【0239】

実施例39A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−エチニル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化103】

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580mgのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−エチニル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例38A；35％のメチルエステルを含んでいた。）をまず30mlのテトラヒドロフランおよび5mlのメタノールに入れ、7.8mlの1N水酸化リチウム水溶液を加えた。生じる反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、0℃で16時間保持した。次いで、混合物を6N塩酸を用いて酸性にし、濃縮した。生成した固体を濾過して取り出し、少量の水と共に粉砕し、再び濾過して取り出した。減圧下で乾燥し、521mgの所望の生成物（定量的収率）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.87分
MS（ESpos）：m／z＝343.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた)、4.40 (s, 1 H)、5.33 (s, 2 H)、7.20 - 7.28 (m, 3 H)、7.61 (quint., 1 H)、9.06 (s, 1 H).

【0240】

実施例40A
エチル6−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化104】

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150mgの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−エチニル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例39A）をまず50mlのエタノールおよび20mlの酢酸エチルに入れ、スパチュラ先端量のPd／C（10％）を加え、混合物を大気圧で4時間水素化した。反応混合物を濾過し、得られた残留物（137mgの固体；純度95％、理論値の86％）をさらに精製せずに反応させた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.80分
MS（ESpos）：m／z＝347.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.22 (t, 3 H)、2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた)、2.69 (q, 2 H)、5.31 (s, 2 H)、7.09 (s, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.61 (quint., 1 H)、8.80 (s, 1 H).

【0241】

実施例41A
エチル6−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化105】

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500mgのエチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例21A；1.18mmol；1当量）、131mgのシクロプロパンボロン酸（1.53mmol、1.3当量）、873mgのリン酸カリウム（4.12mmol、3.5当量）、33mgのトリシクロヘキシルホスフィン（0.12mmol、0.1当量）および13mgの酢酸パラジウム（II）（0.059mmol、5mol％）をまず10.5mlのトルエン／水（20：1）に入れ、80℃で16時間撹拌した。次いで、混合物をシリカゲルを通して濾過し、濃縮した。残留物を50gのシリカゲルカートリッジ（Biotage Isolera、移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）でクロマトグラフにかけた。これにより、473mgの黄色がかった固体（純度98％、定量的収率）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.17分
MS（ESpos）：m／z＝387.3（M＋H）^＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.78 - 0.82 (m, 2 H)、0.95 - 1.05 (m, 2 H)、1.36 (t, 3 H)、2.05 - 2.10 (m, 1 H)、2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた)、4.37 (q, 2 H)、5.33 (s, 2 H)、6.80 (s, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.59 (quint., 1 H)、8.70 (s, 1 H).

【0242】

実施例42A
6−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化106】

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470mgのエチル6−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例41A）をまず36mlのテトラヒドロフラン／メタノール（5：1）に入れ、6.1mlの1N水酸化リチウム水溶液を加えた。混合物を40℃で4時間撹拌し、次いで6N塩酸を用いて酸性にし、濃縮した。残留物を水に取り、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮した。これにより、470mgの所望の生成物（純度90％；理論値の97％）を得た。この生成物は、さらに精製することなく反応させた。
LC-MS（方法2）：R_t＝0.92分
MS（ESpos）：m／z＝359.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.88 - 0.92 (m, 2 H)、1.05 - 1.10 (m, 2 H)、2.12 - 2.20 (m, 1 H)、2.60 (s, 3 H)、4.40 (s, 1 H)、5.40 (s, 2 H)、7.14 (s, 1 H)、7.22 (t, 2 H)、7.61 (quint., 1 H)、8.90 (s, 1 H).

【0243】

実施例43A
2，6−ジフルオロフェニル（²H₂）メタノール

【化107】

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0℃で、1.00g（5.81mmol）の2，6−ジフルオロ安息香酸メチルをまず20mlのTHFに入れ、11.62mlの（11.62mmol）の重水素化アルミニウムリチウム［＝LiAlD₄＝テトラヒドリド（²H₄）アルミン酸リチウム］（THF中の1M溶液）を滴下した。混合物を、ゆっくりと溶かした氷浴内で1時間撹拌した。次いで、0.58mlの水、0.58mlの2N水酸化ナトリウム水溶液および1.16mlの水を反応溶液に次々に加えた。生成した沈殿物を濾過して取り出し、THFで完全に洗った。濾液を濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。これにより、0.743gの生成物（理論値の88％、純度約90％）を得た。この生成物は、さらに精製せずに反応させた。
LC-MS（方法14）：R_t＝2.38分
MS（EIpos）：m／z＝146（M）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.20 (s, 1H)、7.08 (t, 2H)、7.39 (quint, 1H).

【0244】

実施例44A
エチル8−｛［（2，6−ジフルオロフェニル）（²H₂）メチル］オキシ｝−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化108】

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493mg（2.24mmol）のエチル8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例3A）をまず13.5mlの乾燥トルエンに入れ、次いで、まず490mg（3.35mmol）の2，6−ジフルオロフェニル（²H₂）メタノール（実施例化合物43A）および938mg（3.58mmol）のトリフェニルホスフィン、次いで、769mg（3.58mmol）のジイソプロピルアゾジカルボキシラートを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルにかけ、クロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝8：1）。これにより、467mgの目標化合物（理論値の60％、純度100％）を得た。
LC-MS（方法2）：R_t＝1.16分
MS（ESpos）：m／z＝349（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.36 (t, 3H)、2.54 (s, 3H)、4.36 (q, 2H)、7.11 (t, 1H); 7.18-7.27 (m, 3H); 7.59 (quint, 1H); 8.88 (d, 1H).

【0245】

実施例45A
8−｛［（2，6−ジフルオロフェニル）（2H2）メチル］オキシ｝−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化109】

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1.57g（4.52mmol）のエチル8−｛［（2，6−ジフルオロフェニル）（²H₂）メチル］オキシ｝−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例化合物44A）を96mlのTHF：メタノール（5：1）に溶解し、22.6ml（22.6mmol）の1N水酸化リチウム水溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。冷却しながら、2N塩酸水溶液を用いて混合物をpH4に調整し、有機溶媒を減圧下で除去した。生じる固体を濾過して取り出し、水で洗い、減圧下で乾燥した。これにより、1.29g（理論値の89％、純度99％）の生成物を得た。
LC-MS（方法2）：R_t＝0.76分
MS（ESpos）：m／z＝321（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.55 (s, 3H)、7.01 (t, 1H)、7.09 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、8.92 (d, 1H)、13.08 (br s, 1H).

【0246】

実施例46A
8−ヒドロキシ−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化110】

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350mgの10％パラジウム／炭素を、250mlの酢酸エチル中の3.5g（9.18mmol）の8−（ベンジルオキシ）−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドの溶液に加え、水素を室温、大気圧で施した。3時間後、混合物を珪藻土に通して濾過して取り出し、濾過ケークを酢酸エチル／メタノールで十分に洗い、濾液を蒸発させて乾固した。メチルtert−ブチルエーテルを得られた未精製の生成物に加え、生成物を粉砕し、次いで、固体を濾過して取り出し、高真空下、40℃で乾燥した。これにより、2.1g（理論値の79％）の8−ヒドロキシ−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドを得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.61分
MS（ESpos）：m／z＝292.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.88 (t, 3H)、1.25 - 1.70 (m, 6H)、2.55 (s, 3H)、3.45 (m, 2H)、3.98 (m, 1H)、4.72 (s br, 1H)、6.59 (d, 1H)、6.79 (t, 1H). 7.45 (d, 1H)、8.40 (d, 1H).
メタノール中での比旋光度（589nm、20.1℃、c＝0.315g／100ml）：＋16.9°

【0247】

実施例47A
8−ヒドロキシ−N−［（2R）−1−ヒドロキシブタン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化111】

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調製は、3.5g（約9.72mmol）の8−（ベンジルオキシ）−N−［（2R）−1−ヒドロキシブタン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドで出発して、Pd／C媒介水素化により、実施例46Aと同様に行った。これにより、1.2g（理論値の58％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.30分
MS（ESpos）：m／z＝264.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.93 (t, 3H)、1.48 (m, 1H)、1.70 (m, 1H)、2.53 (s, 3H)、3.48 (m, 2H)、3.92 (m, 1H)、4.72 (br, 1H)、6.59 (d, 1H)、6.79 (t, 1H)、7.45 (d, 1H)、8.40 (d, 1H).

【0248】

メタノール中での比旋光度（589nm、20.1℃、c＝0.285g／100ml）：＋23.0°
以下の合成中間体は、実施例46Aと同様に調製した：

【0249】

【表1】

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【0250】

実施例50A
メチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−エチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化112】

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4mlのエタノール中の100mg（0.485mmol）の3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミンおよび399mg（2.42mmol）の2−クロロ−3−オキソペンタン酸メチルの溶液を還流させながら一晩加熱した。次いで、混合物を冷却し、濃縮して、得られた残留物を分取HPLCにより精製した（方法6）。これにより、26mg（理論値の17％）のメチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−エチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラートを得た。
LC-MS（方法2）：R_t＝1.31分
MS（ESpos）：m／z＝317.3（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.07 - 1.17 (m, 2 H)、1.16 - 1.34 (m, 3 H)、1.24 (t, 3 H)、1.65 - 1.76 (m, 3 H)、1.84 - 1.90 (m, 3 H)、 2.50 (DMSOシグナルに覆われた, s, 3 H)、3.00 (q, 2 H)、3.89 (s, 3 H)、3.98 (d, 2 H)、6.96 (d, 1 H)、7.04 (t, 1 H)、8.82 (d, 1 H).

【0251】

以下の表2Aの合成中間体は、適切なアルコキシル化アミノピリジンを以下の縮合相手と反応させることにより、実施例50Aと同様に得た：
実施例51A：エチル2−クロロ−3−ケト−4，4，4−トリフルオロブチラートとのエタノール中での縮合；
実施例52A：エチル2−クロロ−3−オキソヘキサノアートとのエタノール中での縮合；
実施例53Aおよび実施例54A：エチル2−クロロ−3−オキソブタノアートとのエタノール中での縮合；
実施例55A：2−クロロ−3−オキソペンタン酸メチルとのエタノール中での縮合；
実施例56A：エチル2−クロロ−3−オキソプロパノアートとのエタノール中での縮合。

【0252】

【表2A】

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【表2B】

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【表2C】

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【0253】

実施例57A
8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−エチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化113】

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0.8mlの2N水酸化ナトリウム水溶液を1.15mlのジオキサン中の26mg（0.082mmol）のエチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−エチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラートの溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を1.5mlの6N塩酸水溶液を用いて酸性にし、5mlのジクロロメタンで希釈し、Extrelut（登録商標）カートリッジで濾過した。カートリッジを30mlのジクロロメタンで洗い、濾液を濃縮し、生成した残留物を高真空下で乾燥した。これにより、24mg（理論値の97％）の8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−エチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を未精製の生成物として得た。したがって、この生成物を次の反応で使用した。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.87分
MS（ESpos）：m／z＝303.2（M＋H）^＋

【0254】

以下の表3Aの合成中間体は、対応するエステルの塩基性加水分解により、実施例化合物57Aと同様に調製した：

【表3A】

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【表3B】

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【0255】

実施例64A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［（2R）−1−オキソヘキサン−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化114】

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655mgの1，1，1−トリアセトキシ−1，1−ジヒドロ−1，2−ベンゾヨードキソール−3（1H）−オン（Dess-Martinペルヨージナン；97％、Aldrich；1.5mmol）をまず10mlの無水ジクロロメタンに入れ、約−30℃まで冷却した。20mlのジクロロメタン中の83μl（1.03mmol）のピリジンおよび430mgの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（1.03mmol）をこの懸濁液に次々に加えた。反応溶液を室温まで加温し、さらに4時間撹拌した。次いで、氷で冷却しながら1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して取り出し、濃縮した。得られた残留物は、さらに精製することなくその後の反応に使用した。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.0分
MS（ESpos）：m／z＝416（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、1.25 - 1.50 (m, 4H)、1.61 - 1.71 (m, 1 H); 1.85 - 1.91 (m, 1 H); 2.57 (s, 3 H); 4.31 - 4.36 (m, 1 H); 5.32 (s, 2 H); 6.95 (t, 1 H); 7.03 (d, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.21 (d, 1 H); 8.57 (d, 1 H); 9.56 (s, 1 H).

【0256】

実施例65A
N−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）−L−ノルロイシンメチル

【化115】

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500mgの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例6A；1.57mmol、1当量）をまず10mlの無水ジクロロメタンに入れ、313mgのL−ノルロイシンメチル塩酸塩（1.73mmol、1.1当量、methyl L-norleucinate））、554mgのベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU；1.73mmol、1.1当量）および0.864mlの4−メチルモルホリン（7.85mmol、5当量）を次々に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗い、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥、濃縮した。得られた残留物を100gのシリカゲルカートリッジ（Biotage Isolera；移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）でクロマトグラフにかけた。これにより、644mgの目標化合物（理論値の91％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.05分
MS（ESpos）：m／z＝446.2（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、1.25 - 1.50 (m, 4H)、1.71 - 1.91 (m, 2 H)、2.57 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた)、3.79 (s, 3 H)、4.45 (q, 1 H)、5.32 (s, 2 H)、6.91 (t, 1 H)、7.01 (d, 1 H)、7.21 (t, 2 H)、7.59 (quint., 1 H)、8.21 (d, 1 H)、8.51 (d, 1 H).
比旋光度：−15.9°（100mlのメタノール中でc＝0.445g、層厚100mm、20.2℃、波長589nm）。

【0257】

実施例66A
N−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）−D−ノルロイシンメチル

【化116】

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2gの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例6A；6.28mmol、1当量）をまず40mlの無水ジクロロメタンに入れ、1.26gのDL−ノルロイシンメチル塩酸塩（6.91mmol、1.1当量）、2.2gのベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU；6.91mmol、1.1当量）および3.45mlの4−メチルモルホリン（31.4mmol、5当量）を次々に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗い、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥、濃縮した。得られた残留物を340gのシリカゲルカートリッジ（Biotage Isolera；移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）でクロマトグラフにかけた。これにより、2.75gの目標化合物（理論値の97％）を得た。ラセミ混合物を40mlのエタノールに溶解し、キラルHPLCによりエナンチオマーに分離した（Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250x20mm；15ml／分流量、移動相エタノール、検出波長220nm、注入量2.5ml、温度45℃）。

【0258】

エナンチオマーA：実施例65Aに対応
1.16gの生成物（理論値の41％）
LC分析（Daicel Chiralpak AD-H、5μmを充填した250x4.6mmカラム；流量1.0ml／分、温度40℃、移動相：エタノール）R_t＝19.12分；99％ee
比旋光度：−15.3°（100mlメタノール中でc＝0.33g、層厚100mm、19.6℃、波長589nm）。

【0259】

エナンチオマーB：実施例65Aに対応
1.18gの生成物（理論値の42％）
LC分析（Daicel Chiralpak AD-H、5μmを充填した250x4.6mmカラム；流量1.0ml／分、温度40℃、移動相：エタノール）R_t＝41.01分；99％ee
比旋光度：＋15.1°（100mlのメタノール中でc＝0.445g、層厚100mm、19.9℃、波長589nm）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、1.25 - 1.50 (m, 4H)、1.71 - 1.91 (m, 2 H)、2.57 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた)、3.70 (s, 3 H)、4.45 (q, 1 H)、5.31 (s, 2 H)、6.91 (t, 1 H)、7.01 (d, 1 H)、7.21 (t, 2 H)、7.59 (quint., 1 H)、8.25 (d, 1 H)、8.51 (d, 1 H).

【0260】

実施例67A
（2R）−2−アミノブタン−1，4−ジオール

【化117】

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500mgの（R）−2−Cbz−アミノブタン−1，4−ジオールを250mlのエタノールに溶解し、スパチュラ先端量のPd／C（10％）を加え、混合物を大気圧の水素で90分間水素化した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗い、濾液を濃縮した。これにより、199mg（理論値の91％）の目標化合物を得た。この化合物は、さらに精製することなく、さらに反応させた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 - 1.32 (m, 1 H)、1.46 - 1.55 (m, 1 H)、2.70 - 2.76 (m, 1 H)、3.12 (dd, 1 H)、3.30 (dd, 1 H)、3.49 (t, 2 H).

【0261】

実施例68A
（2R）−2−アミノペンタン−1，5−ジオール

【化118】

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500mgの（R）−2−Cbz−アミノペンタン−1，5−ジオールを250mlのエタノールに溶解し、スパチュラ先端量のPd／C（10％）を加え、混合物を大気圧の水素で90分間水素化した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗い、濾液を濃縮した。これにより、183mg（理論値の78％）の目標化合物を得た。この化合物は、さらに精製することなく、さらに反応させた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 - 1.15 (m, 1 H)、1.30 - 1.65 (m, 3 H)、2.55 (m, 1 H; DMSOシグナルに部分的に覆われた)、3.10 (dd, 1 H)、3.28 (dd, 1 H)、3.40 (t, 2 H; 水のシグナルに部分的に覆われた)、4.50 (br.s, 1 H).

【0262】

代表的な作業手順1a
水素化ホウ素リチウムおよびクロロトリメチルシランを用いたアミノ酸の還元。
1.7〜2.5当量の水素化ホウ素リチウムをまずTHF（アミノ酸に基づいて約0.1〜0.5M）に入れ、3.4〜5.0当量のクロロトリメチルシランを（0℃または室温で）加え、混合物を室温で5〜30分間撹拌した。次いで、1当量のアミノ酸を0℃または室温で一度に少量ずつ注意深く加え、反応混合物を室温で1〜2日間撹拌した。

【0263】

反応混合物の例示的なワークアップ：メタノールを加え、混合物を濃縮した。20％水酸化カリウム溶液を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。

【0264】

実施例69A
2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オール

【化119】

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0.32ml（0.65mmol）の水素化ホウ素リチウム（THF中で2M）をまず0.5mlの乾燥THFに入れ、0.16ml（1.28mmol）のクロロトリメチルシランを室温で加え、混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、50mg（0.26mmol）の2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン酸塩酸塩（1：1）を一度に少量ずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。0.5mlのメタノールを加え、次いで、混合物を濃縮した。次いで、0.6mlの20％強度水酸化カリウム溶液を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。これにより、33mgの目標化合物（理論値の88％）を得た。
DCI-MS（方法13）：MS（ESpos）：m／z＝144（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.08-2.20 (m, 1H)、2.22-2.38 (m, 1H)、3.25-3.32 (m, 1H)、3.39-3.44 (m, 1H)、3.59-3.65 (m, 1H).

【0265】

表4Aに示す例は、水素化ホウ素リチウム（1.7〜2.5当量）およびクロロトリメチルシラン（3.4〜5当量）を記載の反応条件にしたがって適切な市販のアミノ酸と反応させることにより、実施例69Aと同様に調製した：

【0266】

【表4】

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【0267】

実施例75A
メチル2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタノアート塩酸塩（1：1）

【化120】

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1.186g（6.127mmol）の2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン酸塩酸塩（1：1）を、最初に塩化水素で飽和したメタノール11.6mlに入れ、混合物を還流下、4時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、高真空下で乾燥した。これにより、1.275gの目標化合物（理論値の100％）を得た。
DCI-MS（方法13）：MS（ESpos）：m／z＝172（M-HCl＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.90-3.08 (m, 2H)、3.78 (s, 3H)、3.41 (t, 1H)、8.89 (br s, 3H).

【0268】

表5Aに示す実施例の化合物は、メタノール中の塩化水素を、対応する市販のアミノ酸と記載の反応条件下で反応させることにより、実施例75Aと同様に調製した：

【0269】

【表5】

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【0270】

代表的な作業手順2a
TBTUをカップリング剤として用いるアミド生成。
結合させるカルボン酸1当量、1.1〜1.5当量の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU）および3〜6当量の4−メチルモルホリンをまずDMFまたはジクロロメタンに入れた（結合させるカルボン酸に基づき、約0.1〜0.2M）。次いで、結合させるアミン1.1〜1.5当量を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。

【0271】

反応混合物の例示的なワークアップ：水を反応溶液に加え、生成した沈殿物を0.5〜1.0時間撹拌し、濾過して取り出し、水で完全に洗い、高真空下で一晩乾燥した。あるいは、反応混合物を直接濃縮し、分取HPLCによりさらに精製し、高真空下で一晩乾燥した。

【0272】

実施例78A
メチルN−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）−β−アラニナート

【化121】

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300mg（0.94mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸、454mg（1.41mmol）の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU）および477mg（4.71mmol）の4−メチルモルホリンをまず6.0mlのDMFに入れた。室温で10分後、158mg（1.13mmol）のメチルβ−アラニナート塩酸塩を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。約48mlの水を反応溶液に加え、生成した沈殿物をさらに30分間撹拌し、濾過して取り出し、ジエチルエーテルで洗い、高真空下で一晩乾燥した。これにより、334mgの目標化合物（理論値の88％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.78分
MS（ESpos）：m／z＝404（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.48 (s, 3H)、2.63 (t, 2H)、3.58 (q, 2H)、3.63 (s, 3H)、5.30 (s, 2H)、6.92 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、7.94 (t, 1H)、8.62 (d, 1H).

【0273】

表6Aに示す実施例の化合物は、代表的な作業手順2aに記載の反応条件下、DMFまたはジクロロメタン中で8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適切な市販のアミンと反応させることにより、実施例の化合物78Aと同様に調製した：

【0274】

【表6A】

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【表6B】

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【表6C】

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【0275】

実施例84A
3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン

【化122】

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200g（1mol）の2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジンをまず4lのジクロロメタンに入れ、620mlのジクロロメタン中の62ml（1.2mol）の臭素の溶液を0℃で30分間にわたり加えた。添加終了後、反応溶液を0℃で60分間撹拌した。次いで、約4lの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加えた。有機相を分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル6：4）により精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、214g（理論値の77％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.92分
MS（ESpos）：m／z＝279（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.16 (s, 2H)、5.94 - 6.00 (m, 2H)、7.26 - 7.29 (m, 1H)、7.31 - 7.36 (m, 1H)、7.37 - 7.43 (m, 2H)、7.47-7.52 (m, 2H)、7.57 - 7.59 (m, 1H).

【0276】

実施例85A
エチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化123】

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アルゴン下、200g（0.72mol）の3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン（実施例84A）、590g（3.58mol）の2−クロロアセト酢酸エチルおよび436gの3Aモレキュラーシーブを6lのエタノール中に懸濁させ、還流させながら72時間沸騰させた。反応混合物を珪藻土に通して濾過して取り出し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル9：1、次いで6：4）により精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、221g（理論値の79％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法17）：R_t＝1.31分
MS（ESpos）：m／z＝389（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.36 (t, 3 H)、2.58 (s, 3 H)、4.32 - 4.41 (m, 2 H)、5.33 (s, 2 H)、7.28 - 7.32 (m, 1 H)、7.36 - 7.47 (m, 3 H)、7.49 - 7.54 (m, 2 H)、8.98 (d, 1 H).

【0277】

実施例86A
エチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化124】

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アルゴン下、105g（270mmol）のエチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例85A）を4.2lの1，4−ジオキサン中に懸濁させ、135.4g（539mmol、純度50％）のトリメチルボロキシン、31.2g（27mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）および78.3g（566mmol）の炭酸カリウムを次々に加え、混合物を還流下、8時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物をシリカゲルで濾過して取り出し、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン：酢酸エチル＝9：1）。これにより、74g（理論値の84.6％；純度100％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法17）：R_t＝1.06分
MS（ESpos）：m／z＝325（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.35 (t, 3 H)、2.34 (br. s, 3 H)、2.56 (s, 3 H)、4.31 - 4.38 (m, 2 H)、5.28 (br. s, 2 H)、6.99 - 7.01 (m, 1 H)、7.35 - 7.47 (m, 3 H)、7.49 - 7.54 (m, 2 H)、8.68 - 8.70 (m, 1 H).

【0278】

実施例87A
エチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化125】

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74g（228mmol）のエチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例86A）をまず1254mlのジクロロメタンおよび251mlのエタノールに入れ、20.1gの活性炭上の10％パラジウム（水50％で湿潤）をアルゴン下で加えた。反応混合物を一晩、室温、大気圧で水素化した。反応混合物を珪藻土に通して濾過して取り出し、濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン：メタノール＝95：5）。これにより、50.4g（理論値の94％）の目標化合物を得た。
DCI-MS：（方法13）（ESpos）：m／z＝235.2（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.35 (t, 3 H)、2.27 (s, 3 H)、2.58 (s, 3 H)、4.30 - 4.38 (m, 2 H)、6.65 (d, 1 H)、8.59 (s, 1 H)、10.57 (br. s, 1H).

【0279】

実施例88A
エチル2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化126】

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2.0g（8.5mmol）のエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例87A）をまず122.3mlのDMFに入れ、1.23ml（9.4mmol）の1−ヨード−3−メチルブタンおよび6.12g（18.8mmol）の炭酸セシウムを加えた。混合物を60℃で40分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、900mlの水を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、2.25g（理論値の84％；純度97％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法17）：R_t＝1.12分
MS（ESpos）：m／z＝305（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.96 (d, 6H)、1.35 (t, 3H)、1.70 (q, 2H)、1.77 - 1.89 (m, 1H)、2.33 (s, 3H)、2.56 (s, 3H)、4.17 (t, 2H)、4.34 (q, 2H)、6.88 (s, 1H)、8.64 (s, 1H).

【0280】

実施例89A
2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化127】

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2.25g（7.4mmol）のエチル2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例88A）をまず157mlのTHF／メタノール（5：1）に入れ、37ml（37mmol）の1N水酸化リチウム水溶液を加え、反応混合物を室温で週末の間、撹拌した。次いで、混合物を0℃まで冷却し、6N塩酸水溶液を用いてpH4の酸性にし、ロータリーエバポレーターで有機溶媒から分離した。沈殿した固体を濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、1.64g（理論値の80％；純度100％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.71分
MS（ESpos）：m／z＝277（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.96 (d, 6H)、1.70 (q, 2H)、1.78 - 1.89 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、2.56 (s, 3H)、4.17 (t, 2H)、6.85 (s, 1H)、8.69 (s, 1H)、12.86 - 13.08 (m, 1H).

【0281】

実施例90A
エチル2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化128】

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1.89g（8.07mmol）のエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例87A）をまず60mlのDMFに入れ、7.89g（24.2mmol）の炭酸セシウムおよび2.30g（8.88mmol）の4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブチルブロミドを加え、反応混合物を室温で90分間撹拌した。次いで、60mlの水を加え、沈殿した固体を濾過して取り出し、フィルター残留物を100mlの水で洗い、20mlのtert−ブチルメチルエーテルで2回洗った。濾液から得られた沈殿物を濾過して取り出し、母液で洗った。両方のフィルター残留物を50mlの酢酸エチルに取った。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を減圧下で一晩乾燥した。これにより、2.25gの目標化合物（純度95％、理論値の64％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.16分
MS（ESpos）：m／z＝413（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.36 (t, 3H)、2.34 (s, 3H)、2.32-2.38 (m, 2H)、2.58 (s, 3H)、4.18-4.30 (m, 1H)、4.31-4.38 (m, 4H)、6.93 (s, 1H)、8.71 (s, 1H).

【0282】

実施例91A
2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化129】

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1.95g（4.73mmol）のエチル2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例90A）をまず30mlのメタノールに入れ、3.28g（10.4mmol）の水酸化バリウム八水和物を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。懸濁液を30mlの水で希釈し、1M塩酸水溶液を用いてpH6に調整した。固体を濾過して取り出し、50mlの水で洗い、減圧下、70℃で2時間乾燥した。これにより、1.64gの目標化合物（純度90％、理論値の81％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.78分
MS（ESpos）：m／z＝385（M＋H）^＋
1H NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝2.29（s，3H）、2.28-2.37（m，2H）、2.56（s，3H）、4.22-4.35（m，3H）、6.74（s，1H）、8.99（s，1H）、acid OH not visible

【0283】

実施例92A
rac−エチル8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化130】

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5.50g（23.5mmol）のエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例87A）、4.46g（28.2mmol）の1−（2，6−ジフルオロフェニル）エタノール、5.35ml（27.0mmol）のジイソプロピルアゾジカルボキシラートおよび7.08g（27.0mmol）のトリフェニルホスフィンを141mlのTHFに溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。0.70ml（3.5mmol）のジイソプロピルアゾジカルボキシラートおよび0.62g（2.3mmol）のトリフェニルホスフィンを反応混合物に加え、反応溶液を室温で1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。これにより、4.6g（理論値の52.8％；純度100％）の標題化合物を得た。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより2回精製した（シクロヘキサン：酢酸エチル勾配＝8：1から4：1）。生成物を含む分画はすべて、分取HPLCにより再精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。これにより、さらに、2.16g（理論値の25％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.08分
MS（ESpos）：m／z＝375（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.34 (t, 3H)、1.79 (d, 3H)、2.25 (s, 3H)、2.58 (s, 3H)、4.33 (q, 2H)、6.17 (q, 1H)、6.73 (s, 1H)、7.06 - 7.16 (m, 2H)、7.37 - 7.48 (m, 1H)、8.67 (s, 1H).

【0284】

実施例93A
ent−エチル8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（エナンチオマーB）

【化131】

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実施例92Aの6.8gをキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x30mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール、流量：50ml／分；40℃、検出：210nm］。

【0285】

エナンチオマーB：
収量：2.7g（98.4％ee）
R_t＝5.18分［Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。

【0286】

実施例94A
ent−8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（エナンチオマーB）

【化132】

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2.58g（6.9mmol）のent−エチル8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例93A）（エナンチオマーB）を154mlのTHF／メタノール（5：1）に溶解し、34.5ml（34.5mmol）の1N水酸化リチウム水溶液を加え、混合物を40℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6N塩酸水溶液を用いて酸性にし、次いで濃縮した。固体を濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、2.26g（理論値の95％；純度100％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.74分
MS（ESpos）：m／z＝347（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.79 (d, 3H)、2.24 (s, 3H)、2.57 (s, 3H)、6.16 (q, 1H)、6.67 (s, 1H)、7.06 - 7.16 (m, 2H)、7.38 - 7.48 (m, 1H)、8.74 (s, 1H)、12.24 - 13.90 (br. s, 1H).

【0287】

実施例95A
rac−N−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ノルロイシンメチル

【化133】

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12g（66.1mmol）のrac−メチルノルロイシナート塩酸塩をまず974mlの水／THF（8：1）に入れ、28.3g（204.8mmol）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物を0℃まで冷却した。12.3ml（72.7mmol）のベンジルクロロホルマートをゆっくりと滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を480mlの水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して取り出し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル＝4：1）。これにより、18.0g（理論値の97.6％、純度100％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.10分。
MS（ESIpos）：m／z＝280（M＋H）^＋。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.79 - 0.90 (m, 3H)、1.21 - 1.35 (m, 4H)、1.52 - 1.73 (m, 2H)、3.63 (s, 3H)、3.95 - 4.05 (m, 1H)、4.97 - 5.11 (m, 2H)、7.24 - 7.42 (m, 5H)、7.74 (d, 1H).

【0288】

実施例96A
rac−ベンジル（2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート

【化134】

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アルゴン下、16.87g（60.4mmol）のrac−N−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ノルロイシンメチル（実施例95A）をまず584mlのTHFに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、ジエチルエーテル中の70.5ml（211.4mmol）の3Mメチルマグネシウムブロミドを滴下し、混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、1N塩酸水溶液を用いて注意深く酸性にし、Celiteを反応溶液に加え、固体を濾過して取り出した。固体をTHFで完全に洗い、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンと水の間で分配させ、有機相を水で2回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝9：1から7：3）により精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、13.46g（理論値の80％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.98分。
MS（ESIpos）：m／z＝280（M＋H）^＋。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.80 - 0.89 (m, 3H)、0.98 (s, 3H)、1.05 (s, 3H)、1.09 - 1.37 (m, 5H)、1.58 - 1.74 (m, 1H)、3.25 - 3.32 (m, 1H)、4.24 (s, 1H)、4.99 - 5.08 (m, 2H)、6.85 (d, 1H)、7.26 - 7.40 (m, 5H).

【0289】

実施例97A
ent−ベンジル（2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（エナンチオマーA）

【化135】

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実施例96Aの15.85gをキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250x20mm、移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール、流量：20ml／分；35℃、検出：210nm］。

【0290】

エナンチオマーA：
収量：5.43g（97％ee）
R_t＝5.93分［Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm；移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。

【0291】

実施例98A
ent−3−アミノ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（エナンチオマーA）

【化136】

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アルゴン下、381mg（0.36mmol、純度10％）の活性炭上のパラジウムおよび10.9ml（107.38mmol）のシクロヘキセンを、エタノール（25ml）中の1.0g（3.58mmol）のent−ベンジル（2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（エナンチオマーA）（実施例97A）に加え、反応混合物を還流させながら3時間撹拌した。混合物をミリポア（登録商標）フィルターを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗った。ジエチルエーテル中の3.6ml（7.16mmol）の2N塩酸水溶液を濾液に加え、次いで、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥した。これにより、801mg（理論値の123％）の目標化合物を得た。生成物は、さらに精製することなく次の反応で使用した。
DCI-MS（方法13）：m／z＝146（M-HCl＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.88 (t, 3H)、1.07 (s, 3H)、1.18 (s, 3H)、1.21 - 1.58 (m, 6H)、2.73 -2.83 (m, 1H)、7.69 - 7.84 (m, 2H).

【0292】

実施例99A
rac−6，6，6−トリフルオロノルロイシンメチル塩酸塩

【化137】

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2.70g（14.58mmol）のrac−6，6，6−トリフルオロノルロイシンをまずメタノール中の27.6mlの飽和塩酸に入れ、混合物を還流下、4時間撹拌した。次いで、メタノール中の10mlの飽和塩酸をさらに反応溶液に加え、混合物を還流させながら、さらに4時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。これにより、3.77gの目標化合物（理論値の99％；純度90％）を得た。
DCI-MS（方法13）：（ESpos）：m／z＝200（M-HCl＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48-1.73 (m, 2H)、1.80-1.96 (m, 2H)、2.24-2.38 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、4.06-4.14 (m, 1H)、8.49-8.68 (br. s, 3H).

【0293】

実施例100A
rac−N−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−6，6，6−トリフルオロノルロイシンメチル

【化138】

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3.77g（14.4mmol、純度約90％）のrac−6，6，6−トリフルオロノルロイシンメチル塩酸塩（実施例99A）をまず212mlの水／THF（8：1）に入れ、6.17g（44.6mmol）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、2.68ml（15.8mmol）のベンジルクロロホルマートをゆっくりと滴下し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を100mlの水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して取り出し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル4：1）。これにより、3.64g（理論値の76％、純度100％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法18）：R_t＝2.32分。
MS（ESIpos）：m／z＝334（M＋H）^＋。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.47 - 1.59 (m, 2H)、1.61 - 1.72 (m, 1H)、1.73 - 1.85 (m, 1H)、2.14 - 2.34 (m, 2H)、3.64 (s, 3H)、4.04 - 4.12 (m, 1H)、5.04 (s, 2H)、7.25 - 7.40 (m, 5H)、7.81 (d, 1H).

【0294】

実施例101A
rac−ベンジル（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート

【化139】

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アルゴン下、3.23g（9.70mmol）のrac−N−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−6，6，6−トリフルオロノルロイシンメチル（実施例100A）をまず94mlのTHFに入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、ジエチルエーテル中の11.32ml（33.96mmol）の3Mメチルマグネシウムブロミドを滴下し、混合物を0℃で15分間撹拌した。混合物を室温までゆっくりと昇温させ、室温で一晩撹拌した。注意深く飽和塩化アンモニウム水溶液、次いでCeliteを反応混合物に加えた。固体を濾過して取り出し、THFで完全に洗い、濾液を濃縮した。水性の残留物をジクロロメタンと水の間で分配させた。有機相を水でさらに2回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル7：3）により精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、2.83g（理論値の87％、純度97％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法17）：R_t＝1.02分。
MS（ESIpos）：m／z＝334（M＋H）^＋。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.99 (s, 3H)、1.06 (s, 3H)、1.25 - 1.45 (m, 2H)、1.47 - 1.60 (m, 1H)、1.67 - 1.80 (m, 1H)、2.06 - 2.35 (m, 2H)、3.29 - 3.32 (m, 1H, 水のシグナルに部分的に覆われた)、4.32 (s, 1H)、5.05 (q, 2H)、6.95 (d, 1H)、7.26 - 7.38 (m, 5H).

【0295】

実施例102A
ent−ベンジル（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（エナンチオマーA）

【化140】

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実施例101Aの1.91gをキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AY-H、5μm、250x20mm、移動相：90％イソヘキサン、10％エタノール、流量：15ml／分；35℃、検出：220nm］。

【0296】

エナンチオマーA：
収量：766mg（99％ee）
R_t＝5.12分［Daicel Chiralpak AY-H、5μm、250x4.6mm；移動相：90％イソヘキサン、10％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。

【0297】

実施例103A
rac−3−アミノ−7，7，7−トリフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩

【化141】

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アルゴン下、319mg（0.30mmol、純度10％）の活性炭上のパラジウムおよび9.1ml（90.0mmol）のシクロヘキセンをエタノール（21ml）中の1.0g（3.0mmol）のrac−ベンジル（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（実施例101A）に加え、反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。混合物をミリポア（登録商標）フィルターを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗った。ジエチルエーテル中の3ml（6.0mmol）の2N塩酸を濾液に加え、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥した。これにより、785mg（理論値の111％）の目標化合物を得た。生成物は、さらに精製することなく次の反応で使用した。
MS（方法13）：m／z＝200（M-HCl＋H）^＋。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.08 (s, 3H)、1.19 (s, 3H)、1.40 - 1.59 (m, 2H)、1.60 - 1.82 (m, 2H)、2.15 - 2.41 (m, 2H)、2.80 - 2.91 (m, 1H)、5.17 - 5.35 (br. s, 1H)、7.65 - 7.93 (br. s, 2H).

【0298】

実施例104A
ent−3−アミノ−7，7，7−トリフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（エナンチオマーA）

【化142】

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アルゴン下、765mg（2.30mmol）のent−ベンジル（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（エナンチオマーA）（実施例102A）をまずエタノール（16.1ml）に入れ、244mg（0.23mmol、純度10％）の活性炭上のパラジウムおよび7.0ml（68.85mmol）のシクロヘキセンを加え、反応混合物を還流させながら3時間撹拌した。混合物を、ミリポア（登録商標）フィルターを通して濾過し、エタノールで洗った。ジエチルエーテル中の2.3ml（4.59mmol）の2N塩酸を濾液に加え、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥した。これにより、559mg（理論値の99％）の目標化合物を得た。
DCI-MS（方法13）：m／z＝200（M-HCl＋H）^＋。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.08 (s, 3H)、1.19 (s, 3H)、1.40 - 1.59 (m, 2H)、1.60 - 1.69 (m, 1H)、1.70 - 1.82 (m, 1H)、2.15 - 2.27 (m, 1H)、2.28 - 2.42 (m, 1H)、2.80 - 2.91 (m, 1H)、5.17 - 5.35 (br. s, 1H)、7.73 - 7.97 (br. s, 2H).

【0299】

実施例105A
（3，3−ジフルオロシクロブチル）メチルメタンスルホナート

【化143】

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1.35g（11.06mmol）の（3，3−ジフルオロシクロブチル）メタノールをまず41.8mlの無水ジクロロメタンに入れ、3.08ml（22.11mmol）のトリエチルアミンおよび1.03ml（13.27mmol）のメタンスルホニルクロリドを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮した。これにより、2.37g（定量的収率）の目標化合物を得た。
DCI-MS（方法16）：R_t＝4.18分、m／z＝218（M＋NH₄）^＋。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.34 - 2.59 (m, 3H)、2.62 - 2.74 (m, 2H)、3.21 (s, 3H)、4.26 (d, 2H).

【0300】

実施例106A
エチル8−［（3，3−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化144】

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1.85g（7.89mmol）のエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例87A）および2.37g（9.47mmol）の（3，3−ジフルオロシクロブチル）メチルメタンスルホナート（実施例105A）をまず104mlのDMFに入れ、10.28g（31.56mmol）の炭酸セシウムを加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで完全に洗い、濾液を濃縮し、約150mlの水を残留物に加えた。生成した固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。これにより、2.51g（理論値の89％；純度95％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.00分
MS（ESpos）：m／z＝339（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.35 (t, 3H)、2.32 (s, 3H)、2.42 - 2.60 (m, 5H)、2.62 - 2.84 (m, 3H)、4.22 (d, 2H)、4.33 (q, 2H)、6.90 (s, 1H)、8.68 (s, 1H).

【0301】

実施例107A
8−［（3，3−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化145】

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2.39g（7.06mmol）のエチル8−［（3，3−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例106A）を151mlのTHF／メタノール（5：1）に溶解し、35.3ml（35.3mmol）の1N水酸化リチウム水溶液を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を、1N塩酸水溶液を用いてpH4の酸性にし、濃縮した。固体を濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、1.63g（理論値の71％；純度95％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.63分
MS（ESpos）：m／z＝311（M＋H）^＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.32 (s, 3H)、2.42 - 2.60 (m, 5H)、2.62 - 2.82 (m, 3H)、4.22 (d, 2H)、6.87 (s, 1H)、8.71 (s, 1H)、12.93 (br. s, 1H).

【0302】

実施例108A
4−フルオロ−2−ニトロピリジン−3−オール

【化146】

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氷で冷却しながら500mg（3.43mmol）の4−フルオロピリジン−3−オール塩酸塩を注意深く3.2mlの濃硫酸に溶解し、0.21mlの濃硝酸を0℃で注意深く加えた。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を10gの氷に加え、氷で冷却しながら6mlの45％強度水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。生成した固体を濾過して取り出し、次いで、減圧下で一晩乾燥した。これにより、191mg（理論値の36％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.36分
MS（ESneg）：m／z＝157（M-H）^−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (dd, 1 H); 7.95 - 8.01 (m, 1 H); 11.97 (br. s, 1 H).

【0303】

実施例109A
2−アミノ−4−フルオロピリジン−3−オール

【化147】

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アルゴン下、90mg（0.57mmol）の4−フルオロ−2−ニトロピリジン−3−オール（実施例108A）を30mlのエタノールに溶解し、スパチュラ先端量の活性炭上のパラジウム（10％）を加えた。混合物を、室温で減圧下1.5時間水素化した。反応混合物をシリカゲルを通して濾過して取り出し、濾過ケークを多量のエタノールで洗った。溶液を濃縮、乾燥した。これにより、56mg（理論値の77％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.16分
MS（ESpos）：m／z＝129（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.78 (br. s, 2 H); 6.42 (dd, 1 H); 7.37 - 7.43 (m, 1 H); 9.47 (br. s, 1 H).

【0304】

実施例110A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−フルオロピリジン−2−アミン

【化148】

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55mg（0.43mmol）の2−アミノ−4−フルオロピリジン−3−オール（実施例109A）、98mg（0.47mmol）の2−（ブロモメチル）−1，3−ジフルオロベンゼンおよび308mg（0.95mmol）の炭酸セシウムをまず1mlの乾燥DMFに入れ、50℃に加温した油浴中で15分間加熱した。次いで、混合物を濾過して取り出し、分取HPLCにより精製した（方法9）。これにより、70mgの標題化合物（理論値の64％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.70分
MS（ESpos）：m／z＝255（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.06 (s, 2 H); 6.04 (br. s, 2 H); 6.42 (dd, 1 H); 7.08 - 7.16 (m, 2 H); 7.45 - 7.54 (m, 1 H); 7.62 - 7.69 (m, 1 H).

【0305】

実施例111A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化149】

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アルゴン下、500mg（1.97mmol）の3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−フルオロピリジン−2−アミン（実施例110A）をまず10mlのエタノールに入れ、500mgの粉末モレキュラーシーブ4Å、3.24g（19.67mmol）の2−クロロアセト酢酸エチルを加えた。生じる反応混合物を還流させながら48時間加熱した。すべての揮発性成分を、85℃の水浴温度で、ドライアイス冷却したロータリーエバポレーターで実質的に蒸発させた。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝9／1、アイソクラチック）。これにより、368mg（理論値の39％；純度約76％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.19分
MS（ESpos）：m／z＝365（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.37 (t, 3 H); 2.62 (s, 3 H); 4.38 (q, 2 H); 5.60 (s, 2 H); 7.09 - 7.22 (m, 3 H); 7.47 - 7.56 (m, 1 H); 8.98 (dd, 1 H).

【0306】

実施例112A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化150】

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365mg（0.76mmol；純度約76％）のエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例111A）を16.6mlのTHF／エタノール（5：1）に溶解し、1.14ml（1.14mmol）の1N水酸化リチウム水溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。さらに2.67ml（2.67mmol）の1N水酸化リチウム水溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水性相を、6N塩酸を用いてpH4の酸性にした。生成した沈殿物および懸濁液を氷水で冷却した。固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。これにより、236mgの目標化合物（理論値の87％、純度94％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.83分
MS（ESpos）：m／z＝337（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.62 (s, 3 H); 5.60 (s, 2 H); 7.09 - 7.18 (m, 3 H); 7.47 - 7.55 (m, 1 H); 9.04 (dd, 1 H); 13.22 (br. s, 1 H).

【0307】

実施例113A
3，5−ジフルオロイソニコチンアルデヒド

【化151】

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アルゴン下、−70℃で、n−ヘキサン中の44mlの2.5M n−ブチルリチウム溶液（110mmol、1.1当量）を、23mlのTHF中の15.4mlのジイソプロピルアミン（110mmol、1.1当量）にゆっくりと滴下した。生成した溶液を0℃まで加温し、この温度で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を−70℃にし、23mlのTHFで希釈し、72mlのTHFに溶解した11.5gの3，5−ジフルオロピリジン（100mmol、1当量）を滴下した。混合物を−70℃で30分間撹拌した。次いで、23mlのTHFに溶解した12.4mlのギ酸メチル（200mmol、2当量）をゆっくりと滴下した。−70℃で1.5時間後、反応溶液を速やかに230mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、合計で460mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をそれぞれの場合において115mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。これにより、11.6g（理論値の81％）の標題化合物を得た。この化合物は、さらに直接反応させた。
GC-MS（方法14）：R_t＝1.82分
MS（ESpos）：m／z＝144.0（M＋H）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.75 (br. s, 2 H)、10.24 (br. s, 1 H).

【0308】

実施例114A
（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メタノール

【化152】

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室温で、100mlのメタノールに溶解した11.60gの3，5−ジフルオロイソニコチンアルデヒド（実施例113A、81mmol、1当量）を200mlのメタノール中の3.68gの水素化ホウ素ナトリウム（97.3mmol、1.2当量）に加えた。気体の発生が止まった後（約2時間）、200mlの飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物をそれぞれの場合において200mlの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。これにより、9.5g（理論値の81％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：R_t＝0.28分
MS（ESpos）：m／z＝146（M＋H）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.56 (d, 2 H)、5.56 (t, 1 H)、8.51 (s, 2 H).

【0309】

実施例115A
4−（クロロメチル）−3，5−ジフルオロピリジン

【化153】

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アルゴン下、5.0gの（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メタノール（実施例114A、34.5mmol、1当量）をまず100mlのジクロロメタンに−20℃で入れ、5.7mlのジイソプロピルエチルアミン（34.5mmol、1当量）および2.95mlのメタンスルホニルクロリド（37.9mmol、1.1当量）を次々に加えた。混合物を室温まで加温し、室温で16時間、次いで40℃で3時間撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮し、50mlのトルエンを2回加え、混合物を再濃縮した。これにより、13g（理論値の230％）の未精製の生成物を得た。この生成物は、さらに精製せずに反応させた。

【0310】

実施例116A
エチル8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化154】

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変種A：
4.18gのエチル8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例3A、19mmol）を265mlの無水DMFに溶解し、3.80gの2−（クロロメチル）−3−フルオロピリジン塩酸塩（20.88mmol、市販；加えて、米国特許第5593993号明細書、1997；国際公開第2007／2181（A2）号パンフレット、2007に記載）および18.55gの炭酸セシウム（56.94mmol）を加え、次いで、混合物を60℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、沈殿物を酢酸エチルで洗い、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル＝1：3）。これにより、4.66g（理論値の73％）の目標化合物を得た。
MS（ESpos）：m／z＝330（M＋H）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.36 (t, 3H)、2.61 (s, 3H)、4.38 (q, 2H)、4.50 (br s, 1H)、5.49 (s, 2H)、7.20 (t, 1H)、7.32 (d, 1H)、7.57-7.61 (m, 1H)、7.87 (t, 1H)、8.49 (d, 1H)、8.90 (d, 1H).

【0311】

変種B：
エチル8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラートトリフルオロアセタート
144mgのエチル8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例3A、0.65mmol）を3.9mlのTHFに溶解し、100mgの（3−フルオロピリジン−2−イル）メタノール（0.79mmol）、189mgのトリフェニルホスフィン（0.72mmol）、次いで、0.15mlのジイソプロピルアゾジカルボキシラート（0.72mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。これにより、198mg（理論値の68％、純度99％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.84分

【0312】

実施例117A
8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩

【化155】

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4.66gのエチル8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例116A、14.2mmol）を304mlのTHF／MeOH（5／1）に溶解し、70.8mlの1N水酸化リチウム水溶液（70.8mmol）を加え、混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物を、1N塩酸水溶液を用いて酸性（pH約3〜4）にし、溶液を濃縮した。生成した沈殿物を氷水で冷却し、次いで、吸引により濾過して取り出し、減圧下で乾燥した。これにより、3.97gの生成物（理論値の83％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.46分
MS（ESpos）：m／z＝302（M＋H）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.50 (s, 3H, DMSOシグナルの下に隠れた)、5.42 (s, 2H)、7.02 (t, 1H)、7.13 (d, 1H)、7.56-7.62 (m, 1H)、7.84 (t, 1H)、8.49 (d, 1H)、8.89 (d, 1H)、13.08 (br. s, 1H).

【0313】

実施例118A
エチル8−［（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化156】

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室温で、1.86gの4−（クロロメチル）−3，5−ジフルオロピリジン（実施例115A、9.1mmol、2.0当量）および4.44gの炭酸セシウム（13.6mmol、3当量）を100mlのDMF中の1.0gのエチル8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例3A、4.54mmol、1.0当量）に加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を500mlの水で希釈し、それぞれの場合において300mlの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を400mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル7：1から1：1）で精製した。これにより、900mg（理論値の54％）および200mg（理論値の13％；純度約85％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法2）：R_t＝0.91分
MS（ESpos）：m／z＝348（M＋H）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.36 (t, 3 H)、2.57 (s, 3 H)、4.31 - 4.40 (m, 2 H)、5.45 (s, 2 H)、7.12 (t, 1 H)、7.17 (d, 1 H)、8.67 (s, 2 H)、8.89 (d, 1 H).

【0314】

実施例119A
8−［（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化157】

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1.1gのエチル8−［（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例118A、2.9mmol、純度約90％、1当量）をまず54mlのメタノール／THF（1／1）に入れ、次いで、14.3mlの1N水酸化リチウム水溶液（14.3mmol、5当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、メタノールおよびTHFを減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、1N塩酸水溶液を用いて酸性にした。生成した固体を濾過して取り出し、減圧下で乾燥した。これにより、0.57g（理論値の58％；純度92％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.45分
MS（ESpos）：m／z＝320（M＋H）^＋
1H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝2.59（s，3H）、5.48（s，2H）、7.17（t，1H）、7.27（d，1H）、8.67（s，2H）、8.98（d，1H）、［さらなるシグナルは溶媒ピークの下に隠れた］。

【0315】

実施例120A
エチル8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化158】

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15.78g（86.7mmol）の2−（クロロメチル）−3−フルオロピリジン塩酸塩（市販品；加えて、米国特許第5593993号明細書、1997；国際公開第2007／2181（A2）号パンフレット、2007に記載）および94.06g（288.9mmol）の炭酸セシウムを956mlのDMF中の実施例87Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート16.92g（72.2mmol）に加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗い、濾液を濃縮した。約500mlの水を残留物に加え、沈殿した固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。これにより、24.1g（理論値の93％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.84分
MS (ESpos): m/z = 344 (M+H)^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.35 (t, 3H)、2.35 (s, 3H)、2.54 (s, 3H, DMSOシグナルの下に隠れた)、4.35 (q, 2H)、5.40 (s, 2H)、7.08 (s, 1H)、7.55 - 7.62 (m, 1H)、7.82 - 7.89 (m, 1H)、8.48 - 8.52 (m, 1H)、8.70 (s, 1H).

【0316】

実施例121A
8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩

【化159】

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実施例120Aのエチル8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート24.06g（70.1mmol）をまず1.5lのTHF／メタノール（5：1）に入れ、350.4ml（350.4mmol）の1N水酸化リチウム水溶液を加え、反応混合物を40℃で2.5時間撹拌した。冷却後、pHを、1N塩酸水溶液を用いて約4に調整し、溶液を減圧下、THF／メタノールから分離した。残留物を冷却し、沈殿した固体を濾過して取り出し、減圧下で乾燥した。これにより、22.27g（理論値の100％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.55分
MS（ESpos）：m／z＝316（M＋H）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.34 (s, 3H)、2.53 (s, 3H, DMSOシグナルの下に隠れた)、5.38 - 5.42 (m, 2H)、7.06 (s, 1H)、7.56 - 7.62 (m, 1H)、7.82 - 7.89 (m, 1H)、8.48 - 8.52 (m, 1H)、8.74 (s, 1H)、13.02 (br. s, 1H).

【0317】

実施例122A
rac−6，6，6−トリフルオロ−N−（｛8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）ノルロイシンメチル

【化160】

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136mgの8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩（実施例121A；0.39mmol、1当量）をまず132mgの（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU、0.46mmol、1.2当量）および0.30mlの4−メチルモルホリン（273mg、2.7mmol、7当量）と共に2.2mlのDMFに入れた。室温で、100mgのrac−6，6，6−トリフルオロノルロイシンメチル塩酸塩（実施例77A、0.41mmol、1.2当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、20mlの水を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、生成した固体を濾過して取り出し、水で洗い、減圧下で乾燥した。これにより、141mg（理論値の68％；純度93％）の目標化合物を得た。

【0318】

LC-MS（方法1）：R_t＝0.91分
MS（ESpos）：m／z＝497（M＋H）^＋
表7Aに示す例示的な化合物は、実施例117Aの8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩を、代表的な手順2aに記載の反応条件下、DMFまたはジクロロメタン中で適切な上記のアミンと反応させることにより、例示的な化合物122Aと同様に調製した：

【0319】

【表7】

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【0320】

実施例125A
rac−メチル4，4，4−トリフルオロ−2−［（｛8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ブタノアート（ラセミ混合物）

【化161】

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実施例121Aの8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩250mg（0.71mmol）をまず4.1mlのDMFに入れ、274mg（0.85mmol）のTBTU、0.47ml（4.26mmol）の4−メチルモルホリンを加えた。次いで、実施例75Aのメチル2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタノアート塩酸塩221mg（1.07mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。約32mlの水を混合物に加えた。沈殿した固体を濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、298mg（理論値の68％、純度76％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.84分
MS（ESIpos）：m／z＝469（M＋H）^＋。

【0321】

実施例126A
5−クロロ−3−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−ニトロピリジン

【化162】

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実施例15Aの5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール20.0g（114.6mmol）および56.0g（171.9mmol）の炭酸セシウムをまず319mlのDMFに入れた。17.51g（120.3mmol）の2−（クロロメチル）−3−フルオロピリジン（市販；加えて、K.Weidmann et al. Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 438-450；米国特許第5593993号明細書、1997；国際公開第2007／2181（A2）号パンフレット、2007に記載）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。6.0g（41.2mmol）の2−（クロロメチル）−3−フルオロピリジンを加え、混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、さらに6.0g（41.2mmol）の2−（クロロメチル）−3−フルオロピリジンおよび5.0g（15.3mmol）の炭酸セシウムを加え、混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を注意深く2.3lの0.5M塩酸水溶液に加えた。混合物を3回、それぞれの場合において500mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を500mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：9／1から7／3）。これにより、29.8g（理論値の92％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.94分。
MS（ESIpos）：m／z＝284（M＋H）^＋。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.59 (d, 2H)、7.53 - 7.60 (m, 1H)、7.80 - 7.87 (m, 1H)、8.26 (d, 1H)、8.40 - 8.47 (m, 2H).

【0322】

実施例127A
5−クロロ−3−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］ピリジン−2−アミン

【化163】

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アルゴン下、実施例126Aの5−クロロ−3−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−ニトロピリジン29.8g（105.1mmol）をまず317mlのエタノールに入れた。18.2g（325.7mmol）の鉄粉を加え、反応混合物を加熱還流した。80.4mlの濃塩酸をゆっくりと滴下し、混合物を還流下、さらに6時間加熱した。反応混合物を、33％強度アンモニア水溶液を用いてアルカリ性にし、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配：95／5から90／10）により精製し、25.0g（理論値の94％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.70分
MS（ESIpos）：m／z＝254（M＋H）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.27 (d, 2H)、5.87 (br. s, 2H)、7.32 - 7.35 (m, 1H)、7.51 - 7.58 (m, 2H)、7.77 - 7.85 (m, 1H)、7.45 - 7.50 (m, 1H).

【0323】

実施例128A
エチル6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化164】

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実施例127Aの5−クロロ−3−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］ピリジン−2−アミン3.00g（11.83mmol）および9.73g（59.13mmol）のエチル2−クロロ−3−オキソブタノアートを72mlのエタノールに溶解し、4.5gの3Åモレキュラーシーブと共に還流下、6日間撹拌した。混合物を冷却し、濾過して濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝4／1から2／1）。これにより、2.0g（理論値の46％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.07分
MS（ESIpos）：m／z＝364（M＋H）^＋
1H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.36（t，3H）、2.56（s，3H；溶媒ピークと重なった）、4.37（q，2H）、5.48（d，2H）、7.36（d，1H）、7.57-7.63（m，1H）、7.83-7.90（m，1H）、8.50（d，1H）、8.92（d，1H）。

【0324】

実施例129A
6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化165】

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28.1ml（28.1mmol）の1M水酸化リチウム溶液を実施例128Aのエチル6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート2.0g（5.62mmol）に加え、混合物を40℃で2.5時間撹拌した。室温まで冷却した反応混合物を、6N塩酸水溶液を用いて約pH4に調整し、溶媒を当初の体積の半分まで濃縮し、沈殿した固体を吸引により濾過して取り出し、減圧下で乾燥した。これにより、1.97g（理論値の102％）の目標化合物を得た（おそらく塩酸塩としての部分）。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.65分
MS（ESIpos）：m／z＝336（M＋H）^＋
1H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝5.43-5.51（m，2H）、7.32（d，1H）、7.57-7.63（m，1H）、7.83-7.91（m，1H）、8.48-8.54（m，1H）、8.96-9.00（m，1H）、13.36（br．s，1H）、［さらなるシグナルは溶媒ピークの下］。

【0325】

実施例130A
エチル8−［（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化166】

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実施例87Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート5.0g（21.34mmol）および実施例115Aの4−（クロロメチル）−3，5−ジフルオロピリジン3.83g（23.48mmol）をまず306mlの無水DMFに入れ、20.8g（64.03mmol）の炭酸セシウムを加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗い、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝4：1から2：1）。これにより、5.40g（理論値の70％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法17）：R_t＝0.96分
MS（ESIpos）：m／z＝362（M＋H）^＋
1H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.35（t，3H）、2.36（s，3H）、2.51（s，3H；溶媒ピークと重なった）、4.35（q，2H）、5.40-5.46（m，2H）、7.09（s，1H）、8.68（s，2H）、8.73（s，1H）。

【0326】

実施例131A
8−［（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化167】

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実施例130Aのエチル8−［（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート5.34g（14.78mmol）をまず160mlのジオキサンに入れ、147.8ml（147.8mmol）の1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。室温まで冷却した反応混合物を、1N塩酸水溶液を用いて約pH4に調整し、溶媒を当初の体積の半分まで濃縮し、沈殿した固体を吸引により濾過して取り出し、減圧下で乾燥した。これにより、4.61g（理論値の93％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.58分
MS（ESIpos）：m／z＝334（M＋H）^＋
1H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝2.36（s，3H）、2.51（s，3H；溶媒ピークと重なった）、5.41-5.46（m，2H）、7.08（s，1H）、8.68（s，2H）、8.79（s，1H）、13.09（br．s，1H）。

【0327】

実施例132A
3，3，4，4，4−ペンタフルオロブチルトリフルオロメタンスルホナート

【化168】

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198.49g（703.51mmol）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物をまずアルゴン下で入れた。温度が70℃の油浴中にフラスコを浸漬し、内部温度が56℃になるまで加熱した。88.2ml（738.68mmol）の3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタノールを35分間にわたり反応混合物に滴下した。混合物を70〜73℃の浴温度、69℃の内部温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を1500mlのジクロロメタンに取った。混合物を300mlの冷水で1回、300mlの冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回、300mlの冷水で1回洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して取り出し、濃縮した。これにより、192.86g（理論値の92.6％）の目標化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.71 - 2.89 (m, 2H)、4.58 (t, 2H).

【0328】

実施例133A
rac−5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシンメチル塩酸塩（ラセミ混合物）

【化169】

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アルゴン下、132g（521.0mmol）のメチルN−（ジフェニルメチレン）グリシナート［国際公開第2010／123792（A1）号パンフレット、2010、11-13に記載；加えて：市販］をまず1000mlの（無水の）THFに入れ、−40℃まで冷却した。625.2ml（625.2mmol）のビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（THF中で1M）を30分間にわたり滴下した。10分後、冷却浴を水／氷浴に取り替え、内部温度を35分間かけて0℃まで昇温させた。0℃で、400mlのTHFに溶解した実施例132Aの3，3，4，4，4−ペンタフルオロブチルトリフルオロメタンスルホナート192.86g（651.25mmol）を反応溶液に滴下した。10分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃まで冷却し、410ml（1.33mol）の3N塩酸を滴下した。冷却浴を取り外し、反応溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。これにより、未精製の混合物として141.5gの目標化合物を得た。この化合物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。

【0329】

実施例134A
rac−N−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシンメチル（ラセミ混合物）

【化170】

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アルゴン下、実施例133Aのrac−5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシンメチル塩酸塩141.5g（520.99mmol）を850mlのTHFおよび850mlの水に取り、223.2g（1.62mol）の炭酸カリウムを室温で注意深く加えた。次いで、82ml（573.09mmol）のベンジルクロロホルマートを滴下し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を500mlの酢酸エチルで2回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して取り出し、濃縮した。残留物を50mlのジクロロメタンで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：9／1から4／1）。単離した生成物分画を分取HPLCにより再精製した［Daiso C18 10μm Bio 300×100mm、中性；移動相：アセトニトリル／水勾配；流量：250ml／分；温度：室温；波長：210nm）。これにより、27.4g（理論値の14％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.09分
MS（ESIpos）：m／z＝370（M＋H）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.78 - 1.91 (m, 1H)、1.93 - 2.05 (m, 1H)、2.10 - 2.30 (m, 1H)、2.30 - 2.46 (m, 1H)、3.66 (s, 3H)、4.18 - 4.26 (m, 1H)、5.05 (s, 2H)、7.27 - 7.40 (m, 5H)、7.89 (d, 1H).

【0330】

実施例135A
rac−ベンジル（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（ラセミ混合物）

【化171】

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アルゴン下、実施例134Aのrac−N−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシンメチル（ラセミ混合物）1.7g（3.68mmol、純度80％）をまずTHFに入れ、0℃まで冷却した。ジエチルエーテル中の4.3ml（12.89mmol）の3Mメチルマグネシウムブロミド溶液を滴下し、混合物を0℃で15分間撹拌した。混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く加え、混合物を当初の体積の半分まで濃縮した。残留物をジクロロメタンと水の間で分配させ、有機相を水で2回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル＝10：1から7：3）。これにより、1.31g（理論値の96％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.03分。
MS（ESIpos）：m／z＝370（M＋H）^＋。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.01 (s, 3H)、1.08 (s, 3H)、1.43 - 1.56 (m, 1H)、1.92 - 2.01 (m, 1H)、2.01 - 2.19 (m, 2H)、3.36 - 3.44 (m, 1H)、4.48 (s, 1H)、4.99 - 5.12 (m, 2H)、7.11 (d, 1H)、7.27 - 7.38 (m, 5H).

【0331】

実施例136A
rac−3−アミノ−6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（ラセミ混合物）

【化172】

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実施例135Aのrac−ベンジル（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（ラセミ混合物）100mg（0.27mmol）をまず1.9mlのエタノールに入れ、29mg（0.027mmol）の10％パラジウム炭素および0.82ml（8.12mmol）のシクロヘキセンを加えた。反応混合物を還流下、4時間撹拌した。反応混合物をミリポアフィルターを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで完全に洗った。ジエチルエーテル中の0.27mlの2N塩化水素溶液を濾液に加え、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥した。これにより、66mg（理論値の90％）の目標化合物を得た。
MS（方法19）：m／z＝236（M-HCl＋H）^＋

【0332】

実施例137A
ent−ベンジル（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（エナンチオマーA）

【化173】

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実施例135Aのrac−ベンジル（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート1.31gを、キラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AY-H、5μm、250×20mm、移動相：90％イソヘキサン、10％エタノール、流量：15ml／分；35℃；検出：220nm］。

【0333】

エナンチオマーA：459mg（99％ee）
R_t＝4.31分［Daicel Chiralpak AY-H、5μm、250×4.6mm；移動相：90％イソヘキサン、10％エタノール；流量：1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。

【0334】

実施例138A
ent−3−アミノ−6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（エナンチオマーA）

【化174】

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実施例137Aのent−ベンジル（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（エナンチオマーA）455mg（1.23mmol）をまず8.6mlのエタノールに入れ、131mg（0.123mmol）の炭素上の10％パラジウムおよび3.74ml（36.96mmol）のシクロヘキセンを加え、混合物を還流下、3時間撹拌した。反応混合物をミリポアフィルターを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗った。ジエチルエーテル中の1.23mlの2N塩化水素を濾液に加え、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥した。これにより、335mg（理論値の98％）の目標化合物を得た。
MS（方法19）：m／z＝236（M-HCl＋H）^＋
1H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.11（s，3H）、1.22（s，3H）、1.58-1.72（m，1H）、1.80-1.92（m，1H）、2.27-2.46（m，2H、DMSOピークに部分的に覆われた）、2.94-3.04（m，1H）、5.35（s，1H）、7.80-8.01（m，3H）。

【0335】

実施例139A
rac−メチル2−アミノ−6，6，7，7，7−ペンタフルオロヘプタノアート塩酸塩（ラセミ混合物）

【化175】

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アルゴン下、15g（59.2mmol）のメチルN−（ジフェニルメチレン）グリシナート［国際公開第2010／123792（A1）号パンフレット、2010；pp.11-13に記載］をまず127mlの1，4−ジオキサンに入れ、混合物を0℃まで冷却し、THF中の68.1ml（68.1mmol）の1Nカリウムtert−ブトキシド溶液を加えた。反応溶液を0℃で1時間撹拌し、21.2g（78.7mmol）の4，4，5，5，5−ペンタフルオロペンチルメタンスルホナート［市販；加えて、H.Kimura et al. Chemistry and Biology 2010, 17, 18-27に記載］を加え、混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル中の59.2ml（118.4mmol）の2N塩酸および2.1ml（118.4mmol）の水を加え、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。これにより、未精製の混合物として約17gの目標化合物を得た。この化合物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
MS（方法19）：m／z＝250（M-HCl＋H）^＋

【0336】

実施例140A
rac−メチル−2−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−6，6，7，7，7−ペンタフルオロヘプタノアート（ラセミ混合物）

【化176】

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アルゴン下、実施例139Aのrac−メチル2−アミノ−6，6，7，7，7−ペンタフルオロヘプタノアート塩酸塩（ラセミ混合物）16.9g（59.2mmol）をまず775mlのTHFおよび99mlの水に入れ、25.37g（183.6mmol）の炭酸カリウムを室温で注意深く加えた。次いで、11.0ml（65.1mmol）のクロロギ酸ベンジルを0℃で滴下し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：100／0から10／1から8／1から5／1）。次いで、生成物分画を分取RP-HPLCにより再精製した（アセトニトリル／水勾配、0.1％TFA添加）。これにより、13.34g（理論値の56％、純度94％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.18分
MS（ESIpos）：m／z＝384（M＋H）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.51 - 1.62 (m, 2H)、1.63 - 1.74 (m, 1H)、1.76 - 1.87 (m, 1H)、2.07 - 2.31 (m, 2H)、3.64 (s, 3H)、4.06 - 4.13 (m, 1H)、5.04 (d, 2H)、7.24 - 7.40 (m, 5H)、7.82 (d, 1H).

【0337】

実施例141A
rac−ベンジル（7，7，8，8，8−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルオクタン−3−イル）カルバメート（ラセミ混合物）

【化177】

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アルゴン下、実施例140Aの13.0g（32.1mmol、純度94％）のrac−メチル−2−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−6，6，7，7，7−ペンタフルオロヘプタノアート（ラセミ混合物）をまずTHFに入れ、混合物を0℃まで冷却した。ジエチルエーテル中の37.4ml（112.29mmol）の3Mメチルマグネシウムブロミド溶液を滴下し、混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。反応溶液を0℃まで冷却し、ジエチルエーテル中の10.7ml（32.1mmol）の3Mメチルマグネシウムブロミド溶液を加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く加え、反応溶液を当初の体積の半分まで濃縮した。残留物をジクロロメタンと水の間で分配させ、有機相を水で1回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝5／1から1／1）により精製し、高真空下で乾燥した。これにより、10.1g（理論値の78％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.12分
MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.99 (s, 3H)、1.06 (s, 3H)、1.26 - 1.48 (m, 2H)、1.51 - 1.64 (m, 1H)、1.70 - 1.82 (m, 1H)、1.99 - 2.31 (m, 2H)、4.24 - 4.41 (m, 1H)、4.98 - 5.11 (m, 2H)、6.95 (d, 1H)、7.28 - 7.38 (m, 5H).

【0338】

実施例142A
rac−3−アミノ−7，7，8，8，8−ペンタフルオロ−2−メチルオクタン−2−オール塩酸塩（ラセミ混合物）

【化178】

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実施例141Aのrac−ベンジル（7，7，8，8，8−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルオクタン−3−イル）カルバメート330mg（0.86mmol）をまず6.0mlのエタノールに入れ、92mg（0.086mmol）の炭素上の10％パラジウムおよび2.62ml（25.82mmol）のシクロヘキセンを加え、混合物を還流下、3時間撹拌した。反応混合物をミリポアフィルターを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗い、ジエチルエーテル中の0.86mlの2N塩化水素溶液を濾液に加え、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥した。これにより、243mg（理論値の99％）の目標化合物を得た。
MS（方法19）：m／z＝250（M-HCl＋H）^＋

【0339】

実施例143A
6，6，6−トリフルオロ−5−ヒドロキシノルロイシンメチル塩酸塩（立体異性体混合物）

【化179】

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メタノール中の1.4mlの飽和塩酸を150mg（0.7mmol）のrac−6，6，6−トリフルオロ−5−ヒドロキシノルロイシン（立体異性体混合物）に加え、混合物を還流下、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、さらにメタノール中の1.5mlの飽和塩酸を加え、混合物を還流下、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を高真空下で乾燥した。これにより、185mg（理論値の99％）の目標化合物を得た。
MS（方法19）：m／z＝216（M-HCl＋H）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.42 - 1.55 (m, 1H)、1.69 - 1.80 (m, 1H)、1.83 - 1.94 (m, 1H)、1.95 - 2.08 (m, 1H)、3.77 (s, 3H)、3.91 - 4.03 (m, 1H)、4.12 (t, 1H)、6.33 (s, 1H)、8.34 - 8.63 (m, 2H).

【0340】

実施例144A
6，6，6−トリフルオロ−N−（｛8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）−5−ヒドロキシノルロイシンメチル（立体異性体混合物）

【化180】

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実施例121Aの8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩250mg（0.71mmol）、299mg（0.79mmol）のHATUおよび0.50ml（2.85mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンをまず2.5mlのDMFに入れ、混合物を室温で20分間撹拌した。216mg（0.86mmol）の6，6，6−トリフルオロ−5−ヒドロキシノルロイシンメチル塩酸塩（立体異性体混合物）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水およびTFAを反応溶液に加え、生成物を分取RP-HPLCにより精製した（アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物分画を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して取り出し、濃縮して高真空下で乾燥した。これにより、265mg（理論値の69％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.78分
MS（ESIpos）：m／z＝513（M＋H）^＋
1H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.53-1.64（m，1H）、1.65-1.76（m，1H）、1.94-2.03（m，2H）、2.29（s，3H）、2.49（s，3H；溶媒ピークと重なった）、3.70（s，3H）、3.97-4.07（m，1H）、4.52-4.59（m，1H）、5.38-5.41（m，2H）、6.20-6.26（m，1H）、6.90-6.95（m，1H）、7.56-7.62（m，1H）、7.82-7.89（m，1H）、8.29-8.35（m，2H）、8.47-8.53（m，1H）。

【0341】

実施例145A
エチル2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

【化181】

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実施例87Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート10g（42.69mmol）、10.9g（46.96mmol）の2−（ブロモメチル）−1，3，4−トリフルオロベンゼンおよび30.6g（93.91mmol）の炭酸セシウムをまず611mlのDMFに入れ、混合物を60℃に予熱した油浴中で30分間加熱した。反応混合物を約5lの水に注いで30分間撹拌し、生成した固体を吸引により濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、14.1gの目標化合物（理論値の86％）を得た。
LC-MS（方法18）：R_t＝2.28分
MS（ESpos）：m／z＝379（M＋H）^＋

【0342】

実施例146A
2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸

【化182】

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実施例145Aのエチル2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシラート6.9g（17.51mmol）を374mlのTHF／メタノール（5／1）に溶解し、87.5ml（87.5mmol）の1N水酸化リチウム水溶液を加え、混合物を40℃で5時間撹拌した。冷却後、混合物を氷で冷却しながら、6N塩酸水溶液を用いて酸性にし、次いで、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成した固体を吸引により濾過して取り出し、水で洗い、次いで、高真空下で乾燥した。これにより、6.7gの目標化合物（理論値の108％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.76分
MS（ESpos）：m／z＝351（M＋H）^＋
1H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝2.37（s，3H）、2.53（s，3H；溶媒ピークと重なった）、5.35（s，2H）、7.09（s，1H）、7.25-7.35（m，1H）、7.61-7.74（m，1H）、8.77（s，1H）、12.88-13.23（m，1H）。

【0343】

作業例：
実施例1
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化183】

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1.2mlの1−メチル−2−ピロリドンを、50mg（0.172mmol）の8−ヒドロキシ−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、39mg（0.189mmol）の2，6−ジフルオロベンジルブロミド、52mg（0.378mmol）の炭酸カリウムおよび14mg（0.086mmol）のヨウ化カリウムに加え、反応混合物をマイクロ波中、120℃で40分間加熱した。上清を固体から静かに移し、固体をメタノールで2回洗った。合わせた溶液を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した（方法7）。これにより、43.5mg（理論値の60％）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドを得た。
LC-MS（方法2）：R_t＝0.96分
MS（ESpos）：m／z＝418.2（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.88 (t, 3H)、1.25 - 1.70 (m, 6H)、2.58 (s, 3H)、3.48 (m, 2H)、3.95 (m, 1H)、4.71 (t, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.90 (t, 1H)、6.98 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.48 (d, 1H)、7.57 (m, 1H)、8.52 (d, 1H).

【0344】

メタノール中での比旋光度（589nm、20.1℃、c＝0.365g／ml）：＋15.7°
表1に示す実施例の化合物は、8−ヒドロキシ−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドを適切な市販のベンジルハロゲン化物と反応させることにより、実施例1と同様に調製した：

【0345】

【表8A】

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【表8B】

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【表8C】

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【表8D】

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【表8E】

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【表8F】

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【表8G】

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【0346】

実施例15
N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチル−8−［（2，4，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化184】

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50mg（0.172mmol）の8−ヒドロキシ−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、42mg（0.189mmol）の2，4，6−トリフルオロベンジルブロミドおよび123mg（0.378mmol）の炭酸セシウムをまず2.5mlのジメチルホルムアミドに入れ、混合物を50℃で15分間加熱した。室温まで冷却した後、水を加えた。次いで、酢酸エチルを加え、相を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した（方法8）。これにより、54.5mg（理論値の72％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.88分
MS（ESpos）：m／z＝436.3（M＋H）^＋
1H NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝0.88（t，3H）、1.25-1.40（m，4H）、1.40-1.51（m，1H）、1.60-1.68（m，1H）、2.55（s，3H；DMSOシグナルに覆われた）、3.40-3.51（m，2H）、3.90-4.02（m，1H）、4.71（t，1H）、5.29（s，2H）、6.90（t，1H）。6.98（d，1H）、7.31（t，2H）、7.52（d，1H）、8.52（d，1H）。

【0347】

一般的な作業手順1：TBTUをカップリング剤として用いるアミド生成
アルゴン下、まず、結合させるカルボン酸1当量を、結合させるアミン1.0〜1.2当量および5当量の4−メチルモルホリンと共に乾燥ジクロロメタン（例えば、結合させる酸に基づいて0.1〜0.5M）に入れた。次いで、1.1当量のTBTUを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。結合させるカルボン酸が完全に変換された後（通常、室温で16時間後；LC-MSにより分析）、混合物を追加のジクロロメタンで希釈し、抽出によるワークアップを行った。例示的なワークアップは、10％強度クエン酸水溶液（あるいは飽和炭酸水素ナトリウム水溶液）、水、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液を用いる洗浄、その後の、例えば、硫酸マグネシウムを用いる有機相の乾燥、濾過、および濾液の濃縮からなっていた。このように得られた残留物を、例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、移動相としてジクロロメタン／メタノールまたはシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いたBiotage Isolera）または分取HPLCにより精製した。実施例16では、この一般的な作業手順の代表的な実施形態を説明した。

【0348】

実施例16
8−（ベンジルオキシ）−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化185】

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アルゴン下、4g（14.17mmol）の8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸、1.83g（15.59mmol）の（R）−（−）−2−アミノヘキサノールおよび7.166g（70.85mmol）の4−メチルモルホリンを28mlのジクロロメタン中に懸濁させた。次いで、5g（15.59mmol）のTBTUを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。16時間後、混合物を200mlのジクロロメタンで希釈し、10％強度クエン酸水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。有機相を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカートリッジ（移動相：ジクロロメタン：メタノール＝100：3）で精製した。こうして、生成物分画の濃縮により、3.83g（理論値の71％）の8−（ベンジルオキシ）−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドを得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.84分
MS（ESpos）：m／z＝381.2（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.88 (t, 3H)、1.29 - 1.69 (m, 6H)、2.59 (s, 3H)、3.45 (m, 2H)、3.98 (m, 1H)、4.73 (t, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.88 (m, 2H)、7.34 - 7.52 (m, 6H). 8.49 (d, 1H).

【0349】

メタノール中での比旋光度（589nm、20.1℃、c＝0.55g／100ml）：＋15.5°
実施例17
8−（ベンジルオキシ）−N−［（2R）−1−ヒドロキシブタン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化186】

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調製は、一般的な作業手順1および実施例16と同様に、4.00g（14.17mmol）の8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸で開始して行った。これにより、3.52g（理論値の56％）の目標生成物を80％の純度で得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.71分
MS（ESpos）：m／z＝354.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.93 (t, 3H)、1.48 (m, 1H)、1.68 (m, 1H)、2.53 (s, 3H)、3.49 (m, 2H)、3.92 (m, 1H)、4.73 (tr br, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.88 (m, 2H)、7.34 - 7.52 (m, 6H)、8.50 (dd, 1H).

【0350】

表2に示す実施例の化合物は、記載のTBTU条件下（一般的な作業手順1）、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適切な市販のアミンと反応させることにより、実施例17と同様に調製した：

【0351】

【表9A】

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【表9B】

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【表9C】

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【表9D】

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【表9E】

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【表9F】

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【表9G】

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【表9H】

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【表9I】

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【表9J】

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【0352】

実施例39
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化187】

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31mg（0.1mmol）の8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸、14mg（0.12mmol、1.2当量）の（2R）−2−アミノ−4−メチルペンタン−1−オール、41mgのTBTU（0.13mmol、1.3当量）および20.2mg（0.2mmol、2当量）の4−メチルモルホリンをまず400μlのDMFに入れ、室温で一晩撹拌した。目標化合物を分取HPLCにより単離した（方法11）。これにより、26mg（理論値の55％）を得た。
LC-MS（方法12）：R_t＝0.89分
MS（ESpos）：m／z＝418.12（M＋H）^＋

【0353】

表3に示す実施例の化合物は、記載の条件下、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適切な市販のアミンと反応させることにより、実施例39と同様に調製した：

【0354】

【表10A】

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【表10B】

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【0355】

実施例43
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシブタン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化188】

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1.3mlの1−メチル−2−ピロリドンを、50mg（0.190mmol）の8−ヒドロキシ−N−［（2R）−1−ヒドロキシブタン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、43mg（0.209mmol）の2，6−ジフルオロベンジルブロミド、58mg（0.418mmol）の炭酸カリウムおよび16mg（0.095mmol）のヨウ化カリウムに加え、混合物をマイクロ波中、120℃で40分間加熱した。次いで、上清を固体から静かに移し、固体をメタノールで2回洗った。合わせた溶液を高真空下、60℃で濃縮して乾固し、生成した残留物を分取HPLCにより精製した（方法7）。これにより、52mg（理論値の69％）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシブタン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドを得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.73分
MS（ESpos）：m／z＝390.1（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.94 (t, 3H)、1.46-1.50 (m, 1H)、1.66-1.70 (m, 1H)、2.53 (s, 3H)、3.47 (m, 2H)、3.87-3.90 (m, 1H)、4.72 (t, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.90 (t, 1H). 6.97 (d, 1H). 7.22 (t, 2H). 7.48 (d, 1H). 7.53-7.58 (m, 1H). 8.53 (d, 1H).

【0356】

表4に示す作業例は、8−ヒドロキシ−N−［（2R）−1−ヒドロキシブタン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドで開始して、適切な市販のベンジルブロミド類と反応させることにより、実施例の化合物43と同様に調製した。

【0357】

【表11】

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【0358】

実施例46
8−（ベンジルオキシ）−N−［（2S）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化189】

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調製は、2.00g（7.09mmol）の8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸および0.53g（7.09mmol）のL−アラニノールで開始して、実施例16と同様に行った。これにより、1.65g（理論値の69％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.66分
MS（ESpos）：m／z＝340.1（M＋H）^＋

【0359】

表5に示す作業例は、8−ヒドロキシ−N−［2−（1−ヒドロキシシクロペンチル）エチル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドで開始して、適切な市販のベンジルブロミド類と反応させることにより調製した。

【0360】

【表12】

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【0361】

表6に示す実施例の化合物は、N−（1，3−ジヒドロキシプロパン−2−イル）−8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドで開始して、適切な市販のベンジルブロミド類と反応させることにより調製した。

【0362】

【表13A】

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【表13B】

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【表13C】

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【0363】

実施例55
8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−エチル−N−［（2R）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドギ酸塩

【化190】

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3.3mg（0.044mmol）のL−アラニノール、14mg（0.044mmol）のTBTUおよび20mg（0.198mmol）のN−メチルモルホリンを750μlのDMSO中の12mg（0.040mmol）の8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−エチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸の溶液に加え、次いで、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、混合物を分取HPLC（方法6）により精製し、12mg（理論値の84％）の8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−エチル−N−［（2R）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドをギ酸塩として得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.82分
MS（ESpos）：m／z＝360.2（M＋H）^＋
1H NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.02-1.16（m，2H）、1.19（d，3H）、1.22-1.34（m，3H）、1.24（t，3H）、1.65-1.75（m，3H）、1.85-1.89（m，3H）、2.50（DMSOシグナルに部分的に覆われた、s，3H）、2.91（q，2H）、3.40（dd，1H）、3.49（dd，1H）、3.95（d，2H）、4.05（quint，1H）、6.76（d，1H）、6.85（t，1H）、7.60（d，1H）、8.15（br．s，1H、ギ酸）；8.44（d，1H）。

【0364】

下表7にまとめた合成例は、実施例55および一般的な作業手順1と同様に、適切なカルボン酸（上述の合成中間体参照。）を、TBTU条件下、適切な市販のアミンと反応させることにより調製した。

【0365】

【表14A】

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【表14B】

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【表14C】

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【表14D】

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【表14E】

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【0366】

下表8にまとめた作業例は、TBTU条件下（一般的な作業手順1も参照。）、8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適切な市販のアミンと反応させることにより調製した。

【0367】

【表15A】

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【表15B】

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【表15C】

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【表15D】

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【表15E】

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【表15F】

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【表15G】

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【表15H】

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【表15I】

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【表15J】

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【表15K】

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【表15L】

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【表15M】

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【表15N】

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【表15O】

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【0368】

下表9にまとめた別の作業例は、TBTU条件下、8−（シクロブチルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適切な市販のアミンと反応させることにより調製した。

【0369】

【表16A】

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【表16B】

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【0370】

代表的な作業手順2
TBTU（Variante B）をカップリング剤として用いるアミド生成
結合させるカルボン酸1当量、1.1〜1.5当量の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU）および3〜6当量の4−メチルモルホリンをまずDMFまたはジクロロメタン（結合させるカルボン酸に基づいて約0.1〜0.2M）に入れ、次いで、結合させるアミン1.1〜1.5当量を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。

【0371】

例示的な反応混合物のワークアップ：水を反応溶液に加え、生成した沈殿物をさらに0.5〜1.0時間撹拌し、濾過して取り出し、水で完全に洗い、高真空下で一晩乾燥した。あるいは、未精製の反応混合物を直接濃縮し、分取HPLCによりさらに精製し、高真空下で一晩乾燥した。

【0372】

実施例100
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（4，4，4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセタート

【化191】

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54mg（0.17mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸、59mg（0.19mmol）の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU）および85mg（0.84mmol）の4−メチルモルホリンをまず1.0mlのジクロロメタンに入れた。室温で10分後、27mg（0.19mmol）の2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オールを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。これにより、48mgの目標化合物（理論値の49％、純度96％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.82分
MS（ESpos）：m／z＝444（M-TFA＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.50 (s, 3H)、2.55-2.72 (m, 2H)、3.38-3.62 (m, 2H)、4.29-4.40 (m, 1H)、5.39 (s, 2H)、7.10-7.38 (m, 4H)、7.60 (quint, 1H)、8.13 (br s, 1H)、8.60 (d, 1H).

【0373】

表10に示す実施例の化合物は、代表的な作業手順2に記載の反応条件下、DMFまたはジクロロメタン中で8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適切な市販のアミンと反応させることにより、実施例の化合物100と同様に調製した：

【0374】

【表17A】

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【表17B】

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【表17C】

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【0375】

実施例107
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［1−（4−フルオロフェニル）−2−ヒドロキシエチル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）

【化192】

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112mgの実施例103をジクロロメタンおよび数滴のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗った。有機相を濃縮（98mg）し、キラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；40℃、検出：220nm］。
収量：44mg（純度99％、＞99％ee）
エナンチオマーB：R_t＝22.01分［Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：235nm］。

【0376】

実施例108
ent−N−［1−（4−クロロフェニル）−2−ヒドロキシエチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）

【化193】

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83mgの実施例105を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し（53mg）、キラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］。
収量：13mg（純度99％、＞99％ee）
エナンチオマーA：R_t＝6.44分［Chirakcel OD-H、5μm、250x4.6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：235nm］。

【0377】

実施例109
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）

【化194】

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108mgの実施例106をジクロロメタンおよび数滴のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し（73mg）、キラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x20mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量15ml／分；温度：30℃；検出：220nm］。
収量：31mg（純度99％、＞98.5％ee）
エナンチオマーB：R_t＝6.50分［Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：235nm］。

【0378】

実施例110
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（1，1，1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化195】

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50mg（0.16mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸、55mg（0.17mmol）の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU）および79mg（0.79mmol）の4−メチルモルホリンをまず1.0mlのジクロロメタンに入れた。室温で10分後、28mg（0.17mmol）の2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オールを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、1mlのDMFおよび50mg（0.39mmol）の2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オールを加え、混合物を50℃で8時間撹拌した。さらに50mg（0.39mmol）の2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オールを加え、混合物をマイクロ波中、80℃で0.5時間撹拌した。次いで、さらに50mg（0.39mmol）の2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オールを加え、混合物をマイクロ波中、80℃で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物を含む分画をすべて合わせ、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。これにより、17mgの目標化合物（理論値の25％、純度100％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.85分
MS（ESpos）：m／z＝430（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.50 (s, 3H)、3.70-3.86 (m, 2H)、4.78-4.88 (m, 1H)、5.28 (t, 1H)、5.32 (s, 2H)、6.98 (t, 1H)、7.06 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.60 (quint, 1H)、8.29 (d, 1H)、8.50 (d, 1H).

【0379】

実施例111
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［1−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−ヒドロキシエチル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化196】

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100mg（0.31mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸、111mg（0.35mmol）の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU）および159mg（1.57mmol）の4−メチルモルホリンをまず2.0mlのジクロロメタンに入れた。室温で10分後、142mg（0.35mmol）の2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エタノールを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、アセトニトリル／メタノール／水を加えた。固体が沈殿し、この固体を濾過して取り出し、シリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（移動相：ジクロロメタン：THF＝10：1→5：1）。合わせた生成物分画を濃縮し、次いで、アセトニトリルと共に粉砕し、固体を濾過して取り出し、メタノールで洗った。これにより、39mgの目標化合物（理論値の26％、純度95％）を得た。しばらくすると、濾液からさらに固体が生成した；これにより、さらに、5mgの目標化合物（理論値の3.3％、純度99％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.91分
MS（ESpos）：m／z＝474（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.59 (s, 3H)、3.70 (t, 2H)、5.04-5.13 (m, 2H)、5.30 (s, 2H)、6.90 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.18-7.29 (m, 3H)、7.39 (q, 1H)、7.42-7.53 (m, 1H)、7.59 (quint, 1H)、8.12 (d, 1H)、8.52 (d, 1H).

【0380】

実施例112
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［1−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−ヒドロキシエチル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）

【化197】

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実施例111（130mg）をキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x20mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；45℃、検出：220nm］。生成物分画を濃縮し、水／アセトニトリルに再び取り、凍結乾燥した。
収量：18mg（純度99％、＞99％ee）
エナンチオマーB：R_t＝9.32分［Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm；移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；45℃；検出：235nm］。

【0381】

実施例113
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（4，4，4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化198】

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330mg（1.04mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸、399mg（1.24mmol）の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU）および524mg（5.18mmol）の4−メチルモルホリンをまず6.6mlのDMFに入れた。室温で10分後、371mg（1.56mmol、純度約60％）の2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オールを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。約200mlの水を反応溶液に加え、生成した沈殿物をさらに30分間撹拌し、濾過して取り出し、水で完全に洗い、高真空下で一晩乾燥した。これにより、439mgの目標化合物（理論値の96％、純度100％）を得た。
LC-MS（方法3）：R_t＝1.62分
MS（ESpos）：m／z＝444（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.50 (s, 3H)、2.55-2.72 (m, 2H)、3.38-3.47 (m, 1H)、3.51-3.62 (m, 1H)、4.29-4.40 (m, 1H)、5.12 (t, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.92 (t, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、7.80 (d, 1H)、8.56 (d, 1H).

【0382】

表11に示す実施例の化合物は、代表的な作業手順2に記載の反応条件下、DMFまたはジクロロメタン中で8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適切なアミンと反応させることにより、実施例113と同様に調製した：

【0383】

【表18A】

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【表18B】

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【表18C】

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【表18D】

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【0384】

実施例121
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（4，4，4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）

【化199】

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実施例113（148mg）をキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x20mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量15ml／分；25℃；検出：220nm］。
収量：64mg（純度98％、＞99％ee）
エナンチオマーB：R_t＝9.71分［Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：235nm］。

【0385】

実施例122
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（5，5，5−トリフルオロ−1−ヒドロキシペンタン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）

【化200】

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実施例101（93mg）をキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］。
収量：36mg（純度99％、＞99％ee）
エナンチオマーB：R_t＝8.38分［Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：235nm］。

【0386】

実施例123
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（6，6，6−トリフルオロ−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）

【化201】

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実施例114（157mg）をキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；25℃、検出：220nm］。
収量：60mg（純度99％、＞99％ee）
エナンチオマーB：R_t＝10.52分［Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：235nm］。

【0387】

実施例124
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［2−ヒドロキシ−1−（ピリジン−3−イル）エチル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化202】

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150mg（0.47mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸、227mg（0.71mmol）の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU）および238mg（2.36mmol）の4−メチルモルホリンをまず3mlのDMFに入れた。室温で10分後、98mg（0.71mmol）の2−アミノ−2−（ピリジン−3−イル）エタノールを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。約25mlの水を反応溶液に加え、生成した沈殿物をさらに30分間撹拌し、濾過して取り出し、水で完全に洗い、高真空下で一晩乾燥した。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：ジクロロメタン：メタノール勾配）。生成物分画を濃縮し、アセトニトリルと共に撹拌した。得られた固体を濾過して取り出し、乾燥した。これにより、40mgの目標化合物（理論値の20％、純度100％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.65分
MS（ESpos）：m／z＝439（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.58 (s, 3H)、3.70-3.80 (m, 2H)、5.08-5.15 (m, 2H)、5.30 (s, 2H)、6.90 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.37 (t, 1H)、7.59 (quint, 1H)、7.82 (d, 1H)、8.23 (d, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.53 (d, 1H)、8.64 (s, 1H).

【0388】

実施例125
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［1−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化203】

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75mg（0.24mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸、91mg（0.28mmol）の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU）および143mg（1.41mmol）の4−メチルモルホリンをまず1.6mlのDMFに入れた。室温で10分後、79mg（0.35mmol、純度約45％）の（1−アミノシクロブチル）メタノールを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、さらに53mg（0.24mmol、純度約45％）の（1−アミノシクロブチル）メタノールを反応溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水を加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗い、重硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。未精製の生成物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。適切な分画を実質的にアセトニトリルから分離し、ジクロロメタンを水性相に加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。これにより、42mgの目標化合物（理論値の43％、純度98％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.75分
MS（ESpos）：m／z＝402（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.71-1.93 (m, 2H)、2.09-2.19 (m, 2H)、2.23-2.34 (m, 2H)、2.50 (s, 3H)、3.68 (d, 2H)、4.90 (t, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.90 (t, 1H)、6.98 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、7.71 (s, 1H)、8.56 (d, 1H).

【0389】

一般的な作業手順3：HATUをカップリング剤として用いるアミド生成。
結合させるカルボン酸1当量、1.3当量のO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HATU）および3〜4当量のN，N−ジイソプロピルエチルアミンをまずDMF（結合させるカルボン酸に基づいて約0.2M）に入れ、結合させるアミン1.2〜1.5当量を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。16時間後でも依然としてカルボン酸が完全に変換されなかった（例えば、LC-MS分析に基づく。）個々の場合において、追加量のHATUおよび結合させるアミンを加え、反応物の撹拌を室温で継続した。

【0390】

反応混合物の例示的なワークアップ：水を反応溶液に加え、生成した沈殿物をさらに30分間撹拌し、濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で一晩乾燥した。あるいは、未精製の反応混合物を、減圧下での濃縮後に直接、または抽出のワークアップ後に、分取HPLCにより、さらに精製した（一般的なHPLC条件を参照）。以下の実施例の化合物126および127は、この一般的な作業手順の例示的な実施形態である。

【0391】

実施例126
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−エチニル−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化204】

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アルゴン下、50mg（0.15mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−エチニル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を0.5mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、20.54mg（0.18mmol、1.2当量）の（R）−（−）−2−アミノヘキサノール、72μlのジイソプロピルエチルアミン（0.44mmol、3当量）および72mgのHATU（0.19mmol、1.3当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、少量の水を加え、混合物を分取HPLCにより直接精製した（方法8）。これにより、37.5mgの目標化合物（理論値の58％）を得た。
LC-MS（方法2）：R_t＝1.17分
MS（ESpos）：m／z＝442.0（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.88 (t, 3H)、1.29 - 1.39 (m, 4H)、1.40 - 1.50 (m, 1 H)、1.60 - 1.70 (m, 1 H)、2.55 (s, 3H; DMSOピークと重なった)、3.40 - 3.52 (m, 2H)、3.90 - 4.01 (m, 1H)、4.73 (t, 1H)、5.31 (s, 2H)、7.03 (s, 1 H)、7.21 (t, 2 H)、7.59 (quint., 1 H)、7.62 (d, 1 H)、8.68 (s, 1 H).

【0392】

実施例127
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1，5−ジヒドロキシペンタン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化205】

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アルゴン下、70mg（0.20mmol）の6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を0.63mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、33.1mg（0.28mmol、1.4当量）の（2R）−2−アミノペンタン−1，5−ジオール、98μlのジイソプロピルエチルアミン（0.60mmol、3当量）および98mgのHATU（0.26mmol、1.3当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、少量の水を加え、混合物を分取HPLCにより直接精製した（方法10）。これにより、31.4mgの目標化合物（理論値の35％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.78分
MS（ESpos）：m／z＝454.2（M＋H）^＋
1H NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.40-1.60（m，3H）、1.60-1.70（m，1H）、2.55（s，3H；DMSOピークと重なった）、3.35-3.52（m，4H）、3.90-4.01（m，1H）、4.40（t，1H）、4.73（t，1H）、5.31（s，2H）、7.18（s，1H）、7.23（t，2H）、7.59（quint．，1H）、7.62（d，1H）、8.65（s，1H）。

【0393】

下表12にまとめた別の合成例は、例126および127ならびに一般的な作業手順3と同様に、適切なカルボン酸（上述の合成中間体参照。）を、市販の、または上述の通り調製した適切なアミンと反応させることにより調製した。

【0394】

【表19A】

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【表19B】

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【表19C】

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【表19D】

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【表19E】

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【0395】

実施例138
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（6，6，6−トリフルオロ−1，5−ジヒドロキシヘキサン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（立体異性体B）

【化206】

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実施例135（44mg）をキラル相上での分取分離により、立体異性体に分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量20ml／分；25℃、検出：230nm］。
収量：12.4mg（純度99％、＞99％純粋な立体異性体）
立体異性体B：R_t＝3.34分［Chiralpak AD-H、5μm、250x4mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；25℃；検出：230nm］。

【0396】

実施例139および140
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（3R）−2−ヒドロキシヘプタン−3−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド［ジアステレオマー混合物］

【化207】

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282mgの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［（2R）−1−オキソヘキサン−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（0.68mmol、1当量）をまず20mlの乾燥THFに入れ、450μlのメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中で3.0M 1.36mmol）を0℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥して濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）により、ジアステレオマー混合物（4：1）（HPLCおよびNMR積分）として、125mg（理論値の43％）の生成物を得た。

【0397】

HPLCによる分離（詳細は以下を参照。）により、20.4mgのジアステレオマー139（方法2による第1のジアステレオマー；R_t＝0.99分）および85mgのジアステレオマー140（方法2による第2のジアステレオマー；R_t＝1.01分）を、それぞれの場合において、トリフルオロ酢酸塩として得た。純粋なジアステレオマーのトリフルオロ酢酸塩をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗い、乾燥、再濃縮した。こうして、71mgの主要なジアステレオマー140の遊離塩基および12.6mgの少量のジアステレオマー139の遊離塩基を得た。

【0398】

ジアステレオマー分離のためのHPLC条件：
サンプル調製：125mg（3mlのアセトニトリル／2mlの水に溶解）。
充填材：SUNFIRE C 18 OBD 5μm 19＊150mm
流量：25ml／分
波長：210 nm
注入量：350 μl
温度：40℃
移動相：60／25／15 Milli-Q水／アセトニトリル／1％トリフルオロ酢酸。

【0399】

実施例139 少量のジアステレオマー
LC-MS（方法2）：R_t＝0.99分
MS（ESpos）：m／z＝432（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.87 (t, 3 H); 1.11 (d, 3 H); 1.23 - 1.42 (m, 5 H); 1.71 - 1.75 (m, 1 H); 2.52 (s, 3 H); 3.62 - 3.67 (m, 1 H); 3.82 - 3.89 (m, 1 H); 4.67 (d, 1 H); 5.31 (s, 2 H); 6.92 (t, 1 H); 6.98 (d, 1 H); 7.22 (t, 2 H); 7.51 (d, 1 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.50 (d, 1 H).

【0400】

実施例140 主要なジアステレオマー
LC-MS（方法2）：R_t＝1.01分
MS（ESpos）：m／z＝432（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.87 (t, 3 H); 1.07 (d, 3 H); 1.25 - 1.36 (m, 4 H); 1.50 - 1.62 (m, 2 H); 2.52 (s, 3 H); 3.75 - 3.79 (m, 1 H); 3.89 - 3.94 (m, 1 H); 4.72 (d, 1 H); 5.31 (s, 2 H); 6.93 (t, 1 H); 6.99 (d, 1 H); 7.21 (t, 2 H); 7.27 (d, 1 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.57 (d, 1 H).

【0401】

実施例141および142
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［（3R）−1，1，1−トリフルオロ−2−ヒドロキシヘプタン−3−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化208】

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430mgの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［（2R）−1−オキソヘキサン−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（1.05mmol）をまず30mlの乾燥THFに入れ、194μlのトリメチルシリルトリフルオロメタン（1.24mmol）および621μlのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（THF中で1.0M；0.62mmol）を次々に0℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、撹拌を一晩続けた。次いで、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥して濾過し、濃縮した。分取HPLC分離（方法9）により41mgの目標化合物を得た。この化合物は、HPLCによりもう1回精製した（方法10）。これにより、28.4mgの目標化合物を得た。ジアステレオマー比は約3：1であった（¹H NMR積分）。
ジアステレオマーの分離：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm 250x20mm、移動相：A＝イソヘキサン、B＝2−プロパノール＋0.2％TFA＋0.1％H₂O、0から15分 1：1 A／B。

【0402】

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、このように得られた純粋なジアステレオマーのTFA塩に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。

【0403】

実施例141−主要なジアステレオマー
収量：12.3mg（理論値の2％、＞98.5％de）
LC（Daicel Chiralpak AD-H、5μm 250x4.6mm、移動相：A＝イソヘキサン、B＝2−プロパノール＋0.2％TFA＋0.1％H₂O、0から15分 1：1 A／B）R_t＝4.52分
¹H NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝0.87（t，3H）、1.23-1.40（m，4H）、1.61-1.75（m，2H）、2.56（s，3H；DMSOシグナルに覆われた）、4.10（quint．，1H）、4.40（q，1H）、5.30（s，2H）、6.64（d，1H）、6.92（t，1H）、6.98（d，1H）、7.21（t，2H）、7.46（d，1H）、7.58（quint．，1H）、8.51（d，1H）。
比旋光度：＋39°（0.3g／100mlのメタノール、20.0℃、層厚100mm、589nm）。

【0404】

実施例142−少量のジアステレオマー
収量：4.5mg（理論値の0.9％、＞98.5％de）
LC（Daicel Chiralpak AD-H、5μm 250x4.6mm、移動相：A＝イソヘキサン、B＝2−プロパノール＋0.2％TFA＋0.1％H₂O、0から15分 1：1 A／B）R_t＝7.20分
¹H NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝0.87（t，3H）、1.20-1.42（m，4H）、1.57-1.65（m，1H）、1.75-1.80（m，1H）、2.56（s，3H；DMSOシグナルに覆われた）、4.11（quint．，1H）、4.25（q，1H）、5.30（s，2H）、6.51（d，1H）、6.91（t，1H）、6.98（d，1H）、7.21（t，2H）、7.58（quint．，1H）、7.80（d，1H）、8.50（d，1H）。
比旋光度：＋21°（0.225g／100mlのメタノール、19.9℃、層厚100mm、589nm）。

【0405】

実施例143、144、145および146
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（4，4，4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

【化209】

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250mgの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（0.785mmol）、112mgの3−アミノ−1，1，1−トリフルオロブタン−2−オール（4種類の立体異性体の混合物；0.785mmol）および277mgのTBTU（0.864mmol）を1.5mlのジクロロメタンに溶解し、混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールに取り、分取HPLCにより精製した（方法7）。これにより、186mg（理論値の53％）の標題化合物を得た。この化合物は、キラル相上での分取HPLCにより分離した。
立体異性体分離のためのHPLC条件：
Daicel Chiralpak AD-H、5μm分離を充填した250x4.6mmカラム。流量、1.0ml／分、温度45℃、移動相、50％イソヘキサン＋0.2％トリフルオロ酢酸、50％2−プロパノール＋2％水。

【0406】

単離された立体異性体はすべて、トリフルオロ酢酸塩として、または付着しているトリフルオロ酢酸と共に得られた。立体異性体を個々に酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し、再濃縮した。

【0407】

実施例143−立体異性体1
収量：24mg（理論値の7％、＞96％ee）
比旋光度：−29°（598nm、20.4℃、c＝0.275g／100ml、メタノール）
LC-MS（方法3）：Rt＝1.65分；含有率＞98％純粋
MS（ESpos）：m／z＝443（M＋H）^＋
1H NMR（400MHz、DMSO-d6）：δ＝1.27（d，3H）；2.49（s，3H、DMSOピークと重なった）；4.08-4.16（m，1H）；4.44-4.51（m，1H）；5.31（s，2H）；6.68（d，1H）；6.94（t，1H）；7.01（d，1H）；7.23（t，1H）；7.50（d，1H）；7.58（tt，1H）；8.63（d，1H）。

【0408】

実施例144−立体異性体2
収量：13mg（理論値の4％、＞96％ee）
比旋光度：＋31°（598nm、20.1℃、0.28g／100ml、メタノール）
LC-MS（方法3）：R_t＝1.64分；含有率＞98％純粋
MS（ESpos）：m／z＝443（M＋H）^＋
1H NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.27（d，3H）；2.49（s，3H、DMSOピークと重なった）；4.08-4.16（m，1H）；4.44-4.51（m，1H）；5.31（s，2H）；6.68（d，1H）；6.94（t，1H）；7.01（d，1H）；7.23（t，1H）；7.50（d，1H）；7.58（tt，1H）；8.63（d，1H）。

【0409】

実施例145−立体異性体3
収量：30mg（理論値の9％、＞99％ee）
比旋光度：−22.7°（598nm、20.5℃、c＝0.33g／100ml、メタノール）
LC-MS（方法3）：R_t＝1.67分；含有率＞96％純粋
MS（ESpos）：m／z＝443（M＋H）^＋
1H NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.25（d，3H）；2.50（s，3H、DMSOピークと重なった）；4.12-4.22（m，1H）；4.29-4.37（m，1H）；5.31（s，2H）；6.53（d，1H）；6.95（t，1H）；7.00（d，1H）；7.23（t，1H）；7.58（tt，1H）；7.83（d，1H）；8.55（d，1H）。

【0410】

実施例146−立体異性体2
収量：24mg（理論値の7％、＞98％ee）
比旋光度：＋21.9°（598nm、20.8℃、c＝0.33g／100ml、メタノール）
LC-MS（方法3）：R_t＝1.66分；含有率＞98％純粋
MS（ESpos）：m／z＝443（M＋H）^＋
1H NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.25（d，3H）；2.50（s，3H、DMSOピークと重なった）；4.14-4.20（m，1H）；4.30-4.36（m，1H）；5.31（s，2H）；6.53（d，1H）；6.93（t，1H）；7.00（d，1H）；7.23（t，1H）；7.58（tt，1H）；7.83（d，1H）；8.55（d，1H）。

【0411】

実施例147
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（3R）−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化210】

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アルゴン下、100mg（0.224mmol）のN−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）−D−ノルロイシンメチルを2mlの乾燥THFに溶解し、混合物を0℃まで冷却し、187μlのメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中で3.0M；0.561mmol、2.5当量）を滴下し、混合物を撹拌しながら室温までゆっくりと加温した。室温で3時間後、1N塩酸を加え、混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物を10gのシリカゲルカートリッジ（Biotage Isolera、移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）でクロマトグラフにかけた。これにより、39mgの目標化合物（理論値の38％）を得た。
LC-MS（方法3）：R_t＝1.88分
MS（ESpos）：m／z＝446.3（M＋H）^＋
1H NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝0.85（t，3H）、1.10（s，3H）、1.15（s，3H）、1.20-1.47（m，5H）、1.70-1.80（m，1H）、2.55（s，3H；DMSOピークと重なった）、3.92（t，1H）、4.48（s，1H）、5.31（s，2H）、6.92（t，1H）、6.98（d，1H）、7.21（t，2H）、7.40（d，1H）、7.60（quint．，1H）、8.51（d，1H）。

【0412】

実施例148
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（1，1，1−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−3−イル）−イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化211】

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320mg（0.68mmol）のメチル2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4，4−トリフルオロブタノアートをまずTHFに入れ、溶液を0℃まで冷却した。0.724ml（2.17mmol）のメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中で3M）を滴下し、混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物をゆっくりと室温にして、この温度で2時間撹拌した。次いで、混合物を、1N塩酸水溶液を用いて注意深く酸性にし、反応溶液を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物分画を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、1mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、濃縮し、残留物を水／アセトニトリルに取り、凍結乾燥した。これにより、94mgの目標化合物（理論値の29％、純度96％）を得た。
LC-MS（方法2）：R_t＝0.94分
MS（ESpos）：m／z＝483（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.10 (s, 3H)、1.21 (s, 3H)、2.50 (s, 3H)、2.67-2.82 (m, 2H)、4.38 (t, 1H)、4.88 (s, 1H)、5.32 (s, 2H)、6.96 (t, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、7.82 (d, 1H)、8.43 (d, 1H).

【0413】

表13に示す実施例の化合物は、適切なメチルエステルをメチルマグネシウムブロミド（2.5〜3.2当量）と反応させることにより、実施例148と同様に調製した。

【0414】

【表20A】

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【表20B】

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【表20C】

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【0415】

実施例154
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（1，1，1−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−3−イル）−イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）

【化212】

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実施例148（94mg）をキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］。
収量：37mg（純度99％、＞99％ee）
エナンチオマーB：R_t＝6.23分［Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。

【0416】

実施例155
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（6，6，6−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン−3−イル）−イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）

【化213】

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実施例149（133mg）をキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］。
収量：51mg（純度99％、＞99％ee）
エナンチオマーB：R_t＝5.41分［Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：235nm］。

【0417】

実施例156
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）−イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）

【化214】

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実施例150（83mg）をキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］。
収量：28mg（純度99％、＞99％ee）
エナンチオマーB：R_t＝6.26分［Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。

【0418】

実施例157
6−シアノ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化215】

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アルゴン下、500mg（1.0mmol）の6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、70.9mgのシアン化亜鉛（II）（0.6mmol、0.6当量）、30.4μlの1，2−ビス（ジメチルアミノ）エタン（TMEDA；0.2mmol、0.2当量）、65mgのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムPd₂dba₃（0.07mmol、7mol％）および29mgのキサントホスリガンド（0.05mmol、5mol％）を2mlのDMFに溶解し、5つのマイクロ波反応容器に分け、160℃で5分間加熱した（CEM Discoveryマイクロウェーブ、300ワット照射）。合わせた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土を通して濾過した。濾過ケークを完全に洗い、濾液を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物を50gのシリカゲルカートリッジ（Biotage Isolera、移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）でクロマトグラフにかけた。これにより、289mgの目標化合物（理論値の64％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.05分
MS（ESpos）：m／z＝443.3（M＋H）^＋
1H NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝0.85（t，3H）、1.20-1.42（m，4H）、1.45-1.57（m，1H）、1.60-1.70（m，1H）、2.55（s，3H；DMSOピークと重なった）、3.42-3.53（m，2H）、3.90-4.02（m，1H）、4.75（t，1H）、5.31（s，2H）、7.21（t，2H）、7.33（s，1H）、7.60（quint．，1H）、7.79（s，1H）、9.08（s，1H）。

【0419】

実施例158
8−（シクロブチルメトキシ）−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化216】

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100mg（0.34mmol）の8−ヒドロキシ−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、246mg（0.76mmol）の炭酸セシウムおよび56mg（0.38mmol）の（ブロモメチル）シクロブタンを4.9mlの乾燥DMFに加え、混合物を60℃に予熱した油浴内で60分間撹拌した。冷却後、約40mlの水を反応混合物に加え、生成した溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：水／メタノール勾配、0.1％TFAを添加）。生成物を含む分画をすべて合わせ、濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残留物に加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、高真空下で乾燥した。これにより、78mgの目標化合物（理論値の63％、純度100％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.81分
MS（ESpos）：m／z＝360（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.88 (t, 3H)、1.21-1.53 (m, 5H)、1.58-1.71 (m, 1H)、1.81-1.99 (m, 4H)、2.09-2.18 (m, 2H)、2.50 (s, 3H)、2.73-2.84 (m, 1H)、3.39-3.54 (m, 2H)、3.92-4.03 (m, 1H)、4.12 (d, 2H)、4.72 (t, 1H)、6.78 (d, 1H)、6.84 (t, 1H). 7.48 (d, 1H)、8.48 (d, 1H).

【0420】

実施例159
N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化217】

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100mg（0.34mmol）の8−ヒドロキシ−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、246mg（0.76mmol）の炭酸セシウムおよび75mg（0.38mmol）の1−ヨード−3−メチルブタンを4.9mlの乾燥DMFに加え、混合物を60℃に予熱した油浴内で30分間撹拌した。冷却後、約40mlの水を反応混合物に加え、生成した溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：水／メタノール勾配、0.1％TFAを添加）。生成物を含む分画をすべて合わせ、濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残留物に加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、高真空下で乾燥した。これにより、82mgの目標化合物（理論値の66％、純度100％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.85分
MS（ESpos）：m／z＝362（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.88 (t, 3H)、0.96 (d, 6H)、1.24-1.53 (m, 5H)、1.59-1.73 (m, 3H)、1.78-1.90 (m, 1H)、2.50 (s, 3H)、3.39-3.53 (m, 2H)、3.92-4.03 (m, 1H)、4.18 (t, 2H)、4.72 (t, 1H)、6.78 (d, 1H)、6.86 (t, 1H). 7.48 (d, 1H)、8.48 (d, 1H).

【0421】

実施例160
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（1−エトキシ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化218】

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0℃で、750mg（1.92mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（1，3−ジヒドロキシ−プロパン−2−イル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドをまず19mlのDMFに入れ、52mg（2.11mmol）の水素化ナトリウム（95％）を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、2mlのDMF中の239mg（1.53mmol）のヨードエタンの溶液を0℃でゆっくりと滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。室温で、さらに9.4mg（0.38mmol）の水素化ナトリウム（95％）を加え、混合物を30分間撹拌し、次いで、さらに59.8mg（0.38mmol）のヨードエタンを滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。少量のメタノールを加え、反応混合物を20mlの水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相ジクロロメタン：メタノール＝40：1、20：1）。これにより、280mgの目標化合物（理論値の33％、純度96％）を得た。
LC-MS（方法2）：R_t＝0.82分
MS（ESpos）：m／z＝420（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.12 (t, 3H)、2.50 (s, 3H)、3.42-3.60 (m, 6H)、4.09-4.18 (m, 1H)、4.72 (t, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.93 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.53 (d, 1H)、7.59 (quint, 1H)、8.59 (d, 1H).

【0422】

実施例161
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（1−エトキシ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）

【化219】

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実施例160（280mg）をキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralcel OD-H、5μm、250x20mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量15ml／分；40℃；検出：220nm］
収量：116mg（純度99％、＞99％ee）
エナンチオマーA：R_t＝4.88分［Chiralcel OD-H、5μm、250x4.6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％TFA＋1％水；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。

【0423】

実施例162
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（1−ヒドロキシ−3−プロポキシプロパン−2−イル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化220】

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0℃で、100mg（0.26mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（1，3−ジヒドロキシプロパン−2−イル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドをまず2.4mlのDMFに入れ、7.1mg（0.28mmol）の水素化ナトリウム（95％）を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、0℃で、0.4mlのDMF中の35mg（0.20mmol）のヨードプロパンの溶液をゆっくりと滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。さらに1.6mg（0.064mmol）の水素化ナトリウム（95％）を室温で加え、混合物を30分間撹拌し、次いで、さらに10.6mg（0.064mmol）のヨードプロパンを滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、室温で、さらに1.6mg（0.064mmol）の水素化ナトリウム（95％）を加え、混合物を30分間撹拌し、次いで、10.6mg（0.064mmol）のヨードプロパンを滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。少量のメタノールを加え、反応混合物を20mlの水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル＝7：3、次いでジクロロメタン：メタノール＝40：1）。得られた未精製の生成物を分取厚層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により再精製した。これにより、44mgの目標化合物（理論値の38％、純度95％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.82分
MS（ESpos）：m／z＝434（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.87 (t, 3H)、1.51 (sextett, 2H)、2.50 (s, 3H)、3.35-3.42 (m, 2H)、3.46-3.60 (m, 4H)、4.10-4.19 (m, 1H)、4.72 (t, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.93 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.52 (d, 1H)、7.59 (quint, 1H)、8.59 (d, 1H).

【0424】

実施例163
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（1−ヒドロキシ−3−イソブトキシプロパン−2−イル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化221】

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250mg（0.64mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（1，3−ジヒドロキシ−プロパン−2−イル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドおよび4.94g（26.83mmol）の1−ヨード−2−メチルプロパンをまず乾燥トルエンに入れ、1.87g（7.66mmol）の酸化銀（I）および118mg（0.32mmol）のテトラ−n−ブチルアンモニウムヨージドを加え、混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、濾過ケークを完全に洗い、濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。次いで、未精製の生成物を分取厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製した。これにより、13mgの目標化合物（理論値の4.5％、純度100％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.92分
MS（ESpos）：m／z＝448（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.85 (d, 6H)、1.75-1.87 (m, 1H)、2.50 (s, 3H)、3.18-3.24 (m, 2H)、3.46-3.60 (m, 4H)、4.10-4.19 (m, 1H)、4.72 (t, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.93 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.52 (d, 1H)、7.59 (quint, 1H)、8.59 (d, 1H).

【0425】

実施例164
メチルN−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）−L−セリナート

【化222】

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500mg（1.57mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例6A）、756mg（2.36mmol）の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU）および794mg（7.89mmol）の4−メチルモルホリンをまず3mlのDMFに入れた。室温で10分後、293mg（1.89mmol）の（S）−セリンメチルエステル塩酸塩を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。約80mlの水を反応溶液に加え、生成した沈殿物をさらに30分間撹拌し、濾過して取り出し、冷ジエチルエーテルで完全に洗い、高真空下で一晩乾燥した。これにより、601mgの目標化合物（理論値の89％、純度98％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.74分
MS（ESpos）：m／z＝420（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.58 (s, 3H)、3.70 (s, 3H)、3.78-3.88 (m, 2H)、4.59-4.65 (m, 1H)、5.13 (t, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.96 (t, 1H)、7.04 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、7.92 (d, 1H)、8.62 (d, 1H).

【0426】

実施例165
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2S）−1，3−ジヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化223】

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アルゴン下、100mg（0.24mmol）のメチルN−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）−L−セリナートを2.3mlの乾燥THF中に懸濁させ、混合物を0℃まで冷却し、0.20mlのメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中で3.0M；0.60mmol、2.5当量）を滴下し、撹拌しながら混合物をゆっくりと室温にした。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、さらに0.1mlのメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中で3.0M）を0℃で滴下し、混合物を室温で6時間撹拌した。次いで、さらに0.1mlのメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中で3.0M）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。1N塩酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ（移動相としてジクロロメタン：メタノール＝40：1）でクロマトグラフにかけた。これにより、46mgの目標化合物（理論値の45％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.68分
MS（ESpos）：m／z＝420.3（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.12 (s, 3 H)、1.20 (s, 3 H)、2.55 (s, 3H; DMSOピークと重なった)、3.56-3.61 (m, 1 H)、3.73-3.80 (m, 1 H)、3.96-4.03 (m, 1 H)、4.57 (s, 1 H)、4.61 (t, 1H)、5.31 (s, 2 H)、6.92 (t, 1 H)、6.99 (d, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.30 (d, 1 H)、7.59 (quint., 1 H)、8.62 (d, 1 H).

【0427】

実施例166
N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化224】

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75mg（0.27mmol）の2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例89A）、96mg（0.30mmol）のTBTUおよび110mg（1.09mmol）の4−メチルモルホリンをまず1.73mlのDMFに入れた。次いで、35mg（0.30mmol）の（R）−（−）−2−アミノヘキサノールを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。濃縮分画をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。水性相をジクロロメタンでさらに2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、凍結乾燥した。これにより、91mgの目標化合物（理論値の87.5％、純度98％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.88分
MS（ESpos）：m／z＝376.5（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.88 (t, 3H)、0.96 (d, 6H)、1.23-1.50 (m, 5H)、1.59-1.73 (m, 3H)、1.78-1.88 (m, 1H)、2.28 (s, 3H)、2.56 (s, 3H)、3.38-3.53 (m, 2H)、3.90-4.02 (m, 1H)、4.15 (t, 2H)、4.74 (t, 1H)、6.69 (s, 1H)、7.48 (d, 1H)、8.30 (s, 1H).

【0428】

実施例167
ent−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）−2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化225】

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60mg（0.22mmol）の2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例89A）、77mg（0.24mmol）のTBTUおよび88mg（0.87mmol）の4−メチルモルホリンをまず1.38mlのDMFに入れた。次いで、実施例98Aのent−3−アミノ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩43mg（0.24mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、さらに8mg（0.04mmol）のent−3−アミノ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。濃縮分画をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。水性相をジクロロメタンでさらに2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、凍結乾燥した。これにより、48mgの目標化合物（理論値の54％、純度99％）を得た。
LC-MS（方法17）：R_t＝0.91分
MS（ESpos）：m／z＝404（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.88 (t, 3H)、0.96 (d, 6H)、1.11 (s, 3H)、1.18 (s, 3H)、1.20-1.48 (m, 5H)、1.66-1.88 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、2.54 (s, 3H)、3.88-3.95 (m, 1H)、4.18 (t, 2H)、4.49 (s, 1H)、6.72 (s, 1H)、7.33 (d, 1H)、8.29 (s, 1H).

【0429】

実施例168
ent−2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）−N−（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）−イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化226】

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50mg（0.18mmol）の2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例89A）、61mg（0.19mmol）のTBTUおよび55mg（0.54mmol）の4−メチルモルホリンをまず0.64mlのDMFに入れた。次いで、47mg（0.20mmol）のent−3−アミノ−7，7，7−トリフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（実施例104A）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、さらに17mg（0.07mmol）のent−3−アミノ−7，7，7−トリフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を数滴の水／TFAで希釈し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、高真空下で乾燥した。これにより、66mgの目標化合物（理論値の78％、純度98％）を得た。
LC-MS（方法17）：R_t＝0.92分
MS（ESpos）：m／z＝458（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.96 (d, 6H)、1.11 (s, 3H)、1.18 (s, 3H)、1.42-1.67 (m, 3H)、1.67-1.73 (m, 2H)、1.77-1.88 (m, 2H)、2.12-2.29 (m, 4H)、2.30-2.48 (m, 1H)、2.54 (s, 3H)、3.90-3.99 (m, 1H)、4.18 (t, 2H)、4.56 (s, 1H)、6.72 (s, 1H)、7.43 (d, 1H)、8.28 (s, 1H).

【0430】

実施例169
N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化227】

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150mg（0.39mmol）の2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例91A）および163mg（0.43mmol）のHATUをまず2.5mlのDMFに入れた。次いで、0.2ml（1.17mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび50.3mg（0.43mmol）の（R）−（−）−2−アミノ−1−ヘキサノールを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。10mlの水を加え、反応溶液を20mlの酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を20mlの水および20mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物を分取RP-HPLC（アセトニトリル−水＋0.1％ギ酸）により精製し、生成物分画を合わせ、濃縮して乾固し、残留物を1.5mlのtert−ブタノールと2mlの水の混合物に溶解し、一晩凍結乾燥した。これにより、42mgの目標化合物（純度95％、理論値の21％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.95分
MS（ESpos）：m／z＝484（M＋H）^＋
1H NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝0.89（t，3H）、1.26-1.41（m，4H）、1.41-1.54（m，1H）、1.58-1.68（m，1H）、2.32-2.42（m，5H）、2.59（s，3H）、3.48（t，2H）、3.94-4.02（m，1H）、4.24-4.34（m，1H）、4.41（t，2H）、7.23（br．s，1H）、8.05（br．s，1H）、8.42（s，1H）、OHは見えなかった。

【0431】

実施例170
rac−2，6−ジメチル−N−（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化228】

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150mg（0.390mmol）の2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例91A）および163mg（0.429mmol）のHATUをまず2mlのDMFに入れた。次いで、0.2ml（1.17mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび101mg（0.429mmol）のrac−3−アミノ−7，7，7−トリフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（実施例103A）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。10mlの水を加え、反応溶液を20mlの酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を20mlの水および20mlの飽和NaCl水溶液で洗い、MgSO₄で乾燥して濾過し、濃縮した。残留物を分取RP-HPLCにより精製した（ACN：水＋0.1％HCOOH）。生成物分画を合わせ、濃縮して乾固し、残留物を1.5mlのtert−ブタノールと2mlの水の混合物に溶解し、一晩凍結乾燥した。これにより、91mgの目標化合物（純度98％、理論値の40％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.03分
MS（ESpos）：m／z＝566（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.12 (s, 3H)、1.19 (s, 3H)、1.40-1.67 (m, 3H)、1.79-1.88 (m, 1H) 2.13-2.29 (m, 2H)、2.29-2.44 (m, 5H)、2.58 (s, 3H)、3.97 (t, 1H)、4.18-4.33 (m, 1H)、4.38 (t, 2H)、4.60 (br. s, 1H)、7.01 (br. s, 1H) 7.70 (br. s, 1H) 8.34 (s, 1H).

【0432】

実施例171
ent−8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化229】

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40mg（0.12mmol）のent−8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例94A）、45mg（0.14mmol）のTBTUおよび47mg（0.46mmol）の4−メチルモルホリンをまず0.77mlのDMFに入れた。次いで、25mg（0.14mmol）のent−3−アミノ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（実施例98A）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、さらに4mg（0.02mmol）のent−3−アミノ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、さらに4mg（0.02mmol）のent−3−アミノ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を数滴の水／TFAで希釈し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。濃縮分画をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に取り、相を分離した。水性相をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、凍結乾燥した。これにより、48mgの目標化合物（理論値の87％、純度98％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.91分
MS（ESpos）：m／z＝474（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.85 (t, 3H)、1.11 (s, 3H)、1.17 (s, 3H)、1.20-1.47 (m, 5H)、1.69-1.81 (m, 4H)、2.19 (s, 3H)、2.52 (s, 3H)、3.86-3.93 (m, 1H)、4.42 (br. s, 1H)、6.22 (q, 1H)、6.58 (br. s, 1H)、7.09 (t, 2H)、7.28-7.37 (m, 1H)、7.40 (quintet, 1H)、8.30 (s, 1H).

【0433】

実施例172
N−（2−ヒドロキシ−2，3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル）−2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）−ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化230】

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最初に、12mg（0.08mmol）の1−アミノインダン−2−オールを入れ、0.3mlのDMFに溶解した31mg（0.08mmol）の2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例91A）、0.3mlのDMFに溶解した40mg（0.104mmol）のHATU、次いで16mg（0.16mmol）の4−メチルモルホリンを加え、混合物を室温で一晩振盪した。目標化合物を分取HPLCにより単離した（方法11）。これにより、15mg（理論値の36％）を得た。
LC-MS（方法12）：R_t＝0.99分
MS（ESpos）：m／z＝516（M＋H）^＋
表14に示す実施例の化合物は、記載の条件下、2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適切な市販のアミンと反応させることにより、実施例172と同様に調製した：

【0434】

【表21A】

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【表21B】

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【0435】

実施例176
rac−8−［（3，3−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化231】

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100mg（0.32mmol）の8−［（3，3−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例107A）および135mg（0.35mmol）のHATUをまず2mlのDMFに入れた。次いで、0.16ml（0.96mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび70.6mg（0.354mmol）のrac−3−アミノ−7，7，7−トリフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（実施例103A）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。7mlの水を加え、反応溶液を15mlの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を15mlの水および10mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物を分取RP-HPLC（アセトニトリル−水＋0.1％ギ酸）により精製し、生成物分画を合わせ、濃縮して乾固した。これにより、86mgの目標化合物（理論値の55％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.89分
MS（ESpos）：m／z＝492（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.13 (s, 3H)、1.18 (s, 3H)、1.41-1.65 (m, 3H)、1.79-1.88 (m, 1H) 2.14-2.29 (m, 2H)、2.29-2.43 (m, 4H)、2.56 (s, 3H)、2.64-2.84 (m, 4H)、3.93-4.00 (m, 1H)、4.28 (d, 2H)、4.57 (br. s, 1H)、6.95 (br. s, 1H)、7.63 (br. s, 1H)、8.33 (s, 1H).

【0436】

実施例177
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−7−フルオロ−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化232】

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14mg（0.04mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例112A）、20mg（0.06mmol）の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU）および17mg（0.17mmol）の4−メチルモルホリンをまず0.28mlのDMFに入れた。次いで、7.5mg（0.06mmol）の（2R）−2−アミノヘキサン−1−オールを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。さらに2.6mgのTBTU、4mgの4−メチルモルホリンおよび1mgの（2R）−2−アミノヘキサン−1−オールを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1）により精製した。これにより、12mg（理論値の66％；純度99％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.01分
MS（ESpos）：m／z＝436（M＋H）^＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.88 (t, 3H)、1.23 - 1.56 (m, 5H)、1.58 - 1.70 (m, 1H)、2.57 (s, 3H)、3.38 - 3.55 (m, 2H)、3.91 - 4.04 (m, 1H)、4.73 (t, 1H)、5.57 - 5.63 (m, 2H)、6.96 - 7.06 (m, 1H)、7.08 - 7.18 (m, 2H)、7.46 - 7.62 (m, 2H)、8.63 - 8.68 (m, 1H).

【0437】

実施例178：
rac−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセタート

【化233】

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アルゴン下、実施例122Aの117mg（0.24mmol）のrac−6，6，6−トリフルオロ−N−（｛8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）ノルロイシンメチルをまず2.3mlのTHFに入れ、ジエチルエーテル中の0.2ml（0.59mmol）の3Mメチルマグネシウムブロミド溶液を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、混合物をゆっくりと室温まで昇温させた。3.5時間後、混合物を、1N塩酸水溶液を用いて注意深く酸性にし、次いで、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。これにより、119mg（理論値の75％；純度91％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.78分
MS（ESpos）：m／z＝497（M-TFA＋H）^＋
1H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.11（s，3H）、1.17（s，3H）、1.40-1.65（m，3H）、1.76-1.88（m，1H）、2.12-2.24（m，1H）、2.28（s，3H）、2.32-2.45（m，1H）、3.90-4.01（m，1H）、4.56（s，1H）、5.40（s，2H）、6.87（s，1H）、7.43（d，1H）、7.55-7.64（m，1H）、7.86（t，1H）、8.31（s，1H）、8.49（d，1H）［さらなるシグナルはDMSOピークの下に隠れた］。

【0438】

表15に示す例示的な化合物は、適切なメチルエステル（実施例124Aおよび実施例123A）をメチルマグネシウムブロミド（2.5〜3.2当量）と反応させることにより、実施例178と同様に調製した。

【0439】

反応混合物の例示的なワークアップ：
反応沈殿物または反応混合物を希釈（水／TFA）し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAまたは0.1％ギ酸を添加。）により直接精製し、高真空下で一晩乾燥した。生成物分画を濃縮し、場合により、ジクロロメタンまたは酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンまたは酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。

【0440】

あるいは、反応溶液をジクロロメタンで希釈した。次いで、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、水で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配またはジクロロメタン／メタノール勾配）で精製した。

【0441】

【表22】

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【0442】

実施例181：
ent−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）

【化234】

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169mgの例示的な化合物178をキラル相上でエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］。残留溶媒を取り除くために、生成物をアセトニトリル／水に取り、凍結乾燥した。

【0443】

エナンチオマーB：53mg（99％ee）
R_t＝8.57分［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250×4.6mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1.0ml／分；40℃、検出：220nm］。

【0444】

実施例182：
ent−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチル−N−（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）

【化235】

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287mgの例示的な化合物179をキラル相上でエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％TFA、流量：15ml／分；45℃、検出：220nm］。生成物を含む分画を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残留物に加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、凍結乾燥した。

【0445】

エナンチオマーA：125mg（99％ee）
R_t＝3.78分［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μ4m、250×4.6mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％TFA、流量：1.0ml／分；40℃、検出：220nm］。

【0446】

実施例183：
ent−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチル−N−（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）

【化236】

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287mgの例示的な化合物179をキラル相上でエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％TFA、流量：15ml／分；45℃、検出：220nm］。生成物を含む分画を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残留物に加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、凍結乾燥した。

【0447】

エナンチオマーB：104mg（99％ee）
R_t＝5.14分［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％TFA、流量：1.0ml／分；40℃、検出：220nm］。

【0448】

実施例184
rac−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（1，1，1−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（ラセミ混合物）

【化237】

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アルゴン下、実施例125Aの298mg（0.48mmol）のrac−メチル4，4，4−トリフルオロ−2−［（｛8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ブタノアートをまず4.68mlの無水THFに入れ、ジエチルエーテル中の0.4ml（1.2mmol）の3Mメチルマグネシウムブロミド溶液を0℃で滴下した。反応混合物を最初に0℃で15分間撹拌し、次いで、室温まで昇温させた。3.5時間後、混合物を、1N塩酸水溶液を用いて注意深く酸性にし、生成物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。未精製の生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、水／アセトニトリルを加え、混合物を凍結乾燥した。これにより、87mg（理論値の38％）の標題化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.78分
MS（ESIpos）：m／z＝469（M＋H）^＋。
¹H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.10（s，3H）、1.19（s，3H）、2.29（s，3H）、2.52（s，3H；溶媒ピークと重なった）、2.60-2.82（m，2H）、4.37（t，1H）、4.88（s，1H）、5.39（s，2H）、6.90（s，1H）、7.55-7.62（m，1H）、7.77（d，1H）、7.82-7.89（m，1H）、8.26（s，1H）、8.47-8.52（m，1H）。

【0449】

実施例185
ent−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（1，1，1−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）

【化238】

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82mgの実施例184をキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralcel OZ-H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％酢酸、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］。

【0450】

エナンチオマーB：32mg（99％ee）
R_t＝5.12分［Daicel Chiralcel OZ-H、5μm、250×4.6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％TFA＋1％H₂O；流量：1.0ml／分；45℃；検出：235nm］。

【0451】

実施例186
rac−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（ラセミ混合物）

【化239】

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実施例121Aの8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩71mg（0.20mmol）、78mg（0.24mmol）のTBTUおよび143mg（1.42mmol）の4−メチルモルホリンをまず1.3mlの無水DMFに入れた。次いで、実施例136Aのrac−3−アミノ−6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩66mg（0.24mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。合わせた生成物分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、凍結乾燥した。これにより、73mg（理論値の66％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.85分
MS（ESIpos）：m／z＝533（M＋H）^＋。
¹H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.13（s，3H）、1.19（s，3H）、1.65-1.78（m，1H）、2.00-2.11（m，1H）、2.12-2.27（m，2H）、2.29（s，3H）、3.97-4.06（m，1H）、4.71（s，1H）、5.36-5.43（m，2H）、6.88-6.92（m，1H）、7.53-7.62（m，2H）、7.85（t，1H）、8.34（s，1H）、8.50（d，1H）、［さらなるシグナルは溶媒ピークの下に隠れた］。

【0452】

実施例187
ent−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）

【化240】

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70mgの実施例186をキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralcel OD-H、5μm、250×20mm、移動相：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール、流量：15ml／分；25℃、検出：220nm］。

【0453】

エナンチオマーB：23mg（99％ee）
R_t＝7.27分［Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250×4.6mm；移動相：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。

【0454】

実施例188
ent−6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチル−N−（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）

【化241】

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実施例129Aの6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0.15mmol）、50mg（0.16mmol）のTBTUおよび45mg（0.45mmol）の4−メチルモルホリンをまず0.52mlの無水DMFに入れた。次いで、実施例104Aのent−3−アミノ−7，7，7−トリフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（エナンチオマーA）38mg（0.16mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。合わせた生成物分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。水性相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、凍結乾燥した。これにより、54mg（理論値の70％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.92分
MS（ESIpos）：m／z＝517（M＋H）^＋。
¹H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.12（s，3H）、1.17（s，3H）、1.40-1.50（m，1H）、1.51-1.64（m，2H）、1.77-1.89（m，1H）、2.13-2.27（m，1H）、2.31-2.45（m，1H）、2.52（s，3H；溶媒ピークと重なった）、3.92-4.01（m，1H）、4.58（s，1H）、5.43-5.50（m，2H）、7.15-7.19（m，1H）、7.55-7.63（m，2H）、7.83-7.90（m，1H）、8.50（d，1H）、8.55-8.59（m，1H）。

【0455】

実施例189
ent−8−［（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）

【化242】

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実施例131Aの8−［（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0.15mmol）、50mg（0.16mmol）のTBTUおよび61mg（0.60mmol）の4−メチルモルホリンをまず0.83mlの無水DMFに入れた。実施例104Aのent−3−アミノ−7，7，7−トリフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（エナンチオマーA）45mg（0.17mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。合わせた生成物分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。水性相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、凍結乾燥した。これにより、68mg（理論値の85％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法17）：R_t＝0.83分
MS（ESIpos）：m／z＝515（M＋H）^＋。
¹H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.12（s，3H）、1.17（s，3H）、1.40-1.50（m，1H）、1.51-1.65（m，2H）、1.78-1.90（m，1H）、2.13-2.27（m，1H）、2.32（s，3H）、2.36-2.44（m，1H）、2.52（s，3H；溶媒ピークと重なった）、3.92-4.01（m，1H）、4.45-4.71（m，1H）、5.45（s，2H）、6.95-7.16（m，1H）、7.49-7.74（m，1H）、8.33-8.39（m，1H）、8.65-8.70（m，2H）。

【0456】

実施例190
rac−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（7，7，8，8，8−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルオクタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（ラセミ混合物）

【化243】

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実施例121Aの8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩210mg（0.60mmol）をまず3.8mlの無水DMFに入れ、211mg（0.66mmol）のTBTU、241mg（2.39mmol）の4−メチルモルホリンを加えた。次いで、実施例142Aのrac−3−アミノ−7，7，8，8，8−ペンタフルオロ−2−メチルオクタン−2−オール塩酸塩（ラセミ混合物）188mg（0.66mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、実施例142Aのrac−3−アミノ−7，7，8，8，8−ペンタフルオロ−2−メチルオクタン−2−オール塩酸塩（ラセミ混合物）34mg（0.12mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を混合物に加え、生成した固体を濾過して取り出し、アセトニトリル／メタノール／TFAに溶解し、分取RP-HPLC（アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）により精製した。生成物分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。水性相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して取り出し、濃縮し、凍結乾燥した。これにより、247mg（理論値の74％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.90分
MS（ESIpos）：m／z＝547（M＋H）^＋。
¹H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.12（s，3H）、1.18（s，3H）、1.44-1.69（m，3H）、1.78-1.92（m，1H）、2.05-2.24（m，1H）、2.28（s，3H）、2.32-2.46（m，1H）、2.52（s，3H；溶媒ピークと重なった）、3.93-4.05（m，1H）、4.50-4.62（m，1H）、5.41（s，2H）、6.94（s，1H）、7.46-7.55（m，1H）、7.56-7.63（m，1H）、7.81-7.90（m，1H）、8.29（s，1H）、8.47-8.53（m，1H）。

【0457】

実施例191
ent−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（7，7，8，8，8−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルオクタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）

【化244】

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240mgの実施例190をキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak OZ-H、5μm、250×20mm、移動相：100％エタノール、流量：12ml／分；40℃、検出：220nm］。

【0458】

エナンチオマーA：114mg（99％ee）
R_t＝3.82分［Daicel Chiralpak OZ-H、5μm、250×4.6mm；移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール；流量1.0ml／分；45℃；検出：220nm］。

【0459】

実施例192
ent−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（7，7，8，8，8−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルオクタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）

【化245】

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240mgの実施例190をキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak OZ-H、5μm、250×20mm、移動相：100％エタノール、流量：12ml／分；40℃、検出：220nm］。

【0460】

エナンチオマーB：105mg（99％ee）
R_t＝6.77分［Daicel Chiralpak OZ-H、5μm、250×4.6mm；移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール；流量1.0ml／分；45℃；検出：220nm］。

【0461】

実施例193
ent−8−［（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）

【化246】

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実施例131Aの8−［（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸45mg（0.14mmol）をまず1mlのDMFに入れ、52mg（0.16mmol）のTBTU、54mg（0.54mmol）の4−メチルモルホリンを加えた。次いで、実施例138Aのent−3−アミノ−6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（エナンチオマーA）40mg（0.15mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、実施例138Aのent−3−アミノ−6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（エナンチオマーA）3.7mg（0.01mmol）を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。水／TFAを混合物に加え、生成物を分取RP-HPLCにより精製した（アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。水性相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して取り出し、濃縮し、凍結乾燥した。これにより、64mg（理論値の83％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.91分。
MS（ESIpos）：m／z＝551（M＋H）^＋。
¹H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.13（s，3H）、1.19（s，3H）、1.65-1.78（m，1H）、2.00-2.11（m，1H）、2.13-2.28（m，2H）、2.31（s，3H）、2.52（s，3H；溶媒ピークと重なった）、3.98-4.06（m，1H）、4.71（s，1H）、5.39-5.46（m，2H）、6.93（s，1H）、7.59（d，1H）、8.38（s，1H）、8.67（s，2H）。

【0462】

実施例194
ent−6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチル−N−（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）

【化247】

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実施例129Aの6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸45mg（0.13mmol）、52mg（0.16mmol）のTBTUおよび68mg（0.67mmol）の4−メチルモルホリンをまず0.85mlの無水DMFに入れた。次いで、実施例138Aのent−3−アミノ−6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（エナンチオマーA）40mg（0.15mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。合わせた生成物分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、凍結乾燥した。これにより、47mg（理論値の63％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.07分
MS（ESIpos）：m／z＝553（M＋H）^＋。
¹H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.13（s，3H）、1.19（s，3H）、1.65-1.79（m，1H）、1.99-2.10（m，1H）、2.13-2.31（m，2H）、2.53（s，3H；溶媒ピークと重なった）、3.97-4.07（m，1H）、4.71（s，1H）、5.43-5.50（m，2H）、7.16-7.20（m，1H）、7.56-7.63（m，1H）、7.67（d，1H）、7.83-7.90（m，1H）、8.48-8.53（m，1H）、8.59-8.63（m，1H）。

【0463】

実施例195
8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（7，7，7−トリフルオロ−2，6−ジヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（立体異性体混合物）

【化248】

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アルゴン下、実施例144Aの6，6，6−トリフルオロ−N−（｛8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）−5−ヒドロキシノルロイシンメチル（立体異性体混合物）262mg（0.51mmol）を最初に4.9mlの無水THFに入れ、混合物を0℃まで冷却した。ジエチルエーテル中の0.85ml（2.56mmol）の3Mメチルマグネシウムブロミド溶液を加え、混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、室温で一晩さらに撹拌した。0℃で、ジエチルエーテル中の0.43ml（1.28mmol）の3Mメチルマグネシウムブロミド溶液を反応混合物に加え、混合物をさらに室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加え、反応溶液を当初の体積の半分まで濃縮した。残留物をジクロロメタンと水の間で分配させた。有機相を水で2回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して取り出し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した（アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物分画を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して取り出し、濃縮した。残留物を高真空下で乾燥した。これにより、146mg（理論値の51％、純度91％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法17）：R_t＝0.68分
MS（ESIpos）：m／z＝513（M＋H）^＋。
¹H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.13（s，3H）、1.18（s，3H）、1.48-1.58（m，2H）、1.59-1.69（m，1H）、1.85-1.95（m，1H）、2.27（s，3H）、2.52（s，3H；溶媒ピークと重なった）、3.94-4.02（m，1H）、4.02-4.12（m，1H）、4.56（s，1H）、5.37-5.41（m，2H）、6.11（d，1H）、6.89（s，1H）、7.46（d，1H）、7.55-7.62（m，1H）、7.82-7.89（m，1H）、8.28（s，1H）、8.47-8.53（m，1H）。

【0464】

実施例196
ent−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（7，7，7−トリフルオロ−2，6−ジヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーD）

【化249】

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140mgの実施例195を、キラル相上での2回の分取分離によりエナンチオマーに分離した。

【0465】

1回目の分離：Daicel Chiralcel OZ-H、5μm、250×20mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール、流量：20ml／分；25℃、検出：220nm。このキラルクロマトグラフィーの第3のピーク［分析データ：R_t＝22.22分、Daicel IA、5μm、250×20mm、移動相：50％アセトニトリル、50％tert−ブチルメチルエーテル、流量：20ml／分；25℃、検出：220nm］を以下の分離により、2種類の立体異性体に分離した：
2回目の分離：Daicel Chiralcel AD-H、5μm、250×20mm、移動相：70％イソヘキサン、15％メタノール、15％イソプロパノール；流量：20ml／分；25℃、検出：220nm。

【0466】

エナンチオマーD：6.4mg（＞99％ee）
R_t＝18.85分［Daicel Chiralpak OZ-H、5μm、250×4.6mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。

【0467】

実施例197
rac−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−（3，3，3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化250】

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実施例121Aの8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩120mg（0.34mmol）、169mg（0.44mmol）のO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HATU）および176mg（1.37mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンをまず2.2mlのDMFに入れ、混合物を50分間撹拌し、次いで、66mg（0.51mmol）のrac−3−アミノ−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−オールを加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。数滴の水およびTFAを反応溶液に加え、生成物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残留物に加えた。水性相をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、凍結乾燥した。これにより、49mg（理論値の32％）の目標化合物を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝0.72分
MS（ESpos）：m／z＝427（M＋H）^＋
1H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝2.28-2.32（m，3H）、3.59-3.70（m，1H）、4.18-4.28（m，1H）、5.36-5.40（m，2H）、6.56（d，1H）、6.91（s，1H）、7.57-7.61（m，1H）、7.82-7.89（m，1H）、7.95（t，1H）、8.44-8.52（m，2H）、［さらなるシグナルは溶媒ピークの下に隠れた］。

【0468】

実施例198
ent−2，6−ジメチル−N−（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

【化251】

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実施例146Aの2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸40mg（0.11mmol）、44mg（0.14mmol）の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート（TBTU）および0.05ml（0.46mmol）の4−メチルモルホリンをまず0.8mlのDMFに入れ、実施例138Aのent−3−アミノ−6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール（エナンチオマーA）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。水性相をジクロロメタンでさらに2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、凍結乾燥した。これにより、41mgの目標化合物（理論値の62％）を得た。
LC-MS（方法1）：R_t＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝568（M＋H）^＋
1H-NMR（400MHz、DMSO-d₆）：δ＝1.13（s，3H）、1.20（s，3H）、1.64-1.78（m，1H）、2.00-2.10（m，1H）、2.13-2.28（m，2H）、2.32（s，3H）、2.52（s．，3H；溶媒ピークと重なった）、3.97-4.07（m，1H）、4.66-4.76（m，1H）、5.36（s，2H）、6.91-7.07（m，1H）、7.25-7.34（m，1H）、7.56-7.73（m，2H）、8.38（s，1H）。

【0469】

B．薬理活性の評価
以下の略記を用いる：
ATP アデノシン三リン酸
Brij35 ポリオキシエチレン（23）ラウリルエーテル
BSA ウシ血清アルブミン
DTT ジチオトレイトール
TEA トリエタノールアミン

【0470】

本発明による化合物の薬理効果は、以下のアッセイにおいて示すことができる：
B-1．PPiの検出によるsGC酵素活性の測定
可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）は、刺激するとGTPをcGMPとピロリン酸塩（PPi）に変換する。PPiは、国際公開第2008／061626号パンフレットに記載のアッセイを利用して検出される。アッセイにおいて生じるシグナルは、反応が進行するにつれて増大し、sGC酵素活性の尺度として役目を果たす。PPi参照曲線を利用して、酵素を周知の方法で、例えば、変換速度、刺激能（stimulability）またはミハエリス定数に関して特徴づけることができる。

【0471】

試験方法
アッセイを行うために、29μlの酵素溶液（0〜10nM可溶性グアニル酸シクラーゼ（Honicka et al., Journal of Molecular Medicine 77（1999）14-23にしたがって調製）（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1％BSA（分画V）、0.005％ Brij 35、pH7.5中）をまずマイクロプレートに導入し、1μlの刺激物溶液（DMSO中の0〜10μM 3−モルホリノシドノンイミン、SIN-1、Merck）を加えた。混合物を室温で10分間インキュベートした。20μlの検出混合物（1.2nMホタルルシフェラーゼ（Photinus pyralis Luziferase、Promega）、29μMデヒドロルシフェリン（Bitler & McElroy, Arch.Biochem.Biophys.72（1957）358にしたがって調製）、122μMルシフェリン（Promega）、153μM ATP（Sigma）および0.4mM DTT（Sigma）（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1％BSA（分画V）、0.005％ Brij 35、pH7.5中）を加えた。酵素反応は、20μlの基質溶液（1.25mMグアノシン5’−三リン酸（Sigma）（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1％BSA（分画V）、0.005％ Brij 35、pH7.5中）の添加により開始し、ルミノメーターにおいて連続的に測定した。

【0472】

B-2．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する作用
本発明による化合物の細胞作用を、F.Wunder et al., Anal.Biochem. 339, 104-112（2005）に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。

【0473】

本発明による化合物に関する代表値（MEC＝最小有効濃度）を以下の表に示す（場合によっては、個々の測定値から得られた平均値。）：

【0474】

【表23A】

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【表23B】

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【表23C】

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【0475】

B-3．インビトロの血管弛緩作用
首の後ろへの打撃によりウサギを気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、付着している組織を除き、幅1.5mmの環に分け、カルボゲンでガス処理した以下の組成（それぞれ、mM）：塩化ナトリウム：119；塩化カリウム：4.8；塩化カルシウム二水和物：1；硫酸マグネシウム七水和物：1.4；リン酸二水素カリウム：1.2；炭酸水素ナトリウム：25；グルコース：10のKrebs-Henseleit溶液の入った5mlの器官浴中に、37℃で、予備緊張（preloading）させて個別に置く。収縮力は、Statham UC2セルを用いて記録し、A／D変換器（DAS-1802 HC、Keithley Instruments、ミュンヘン）で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで並行して記録する。収縮を生じさせるために、フェニレフリンの濃度を上げて累積的に浴に添加する。数回の対照サイクルの後、その後の各実施において、試験物質の投与量を増やして添加し、収縮のレベルを、直前の実施において達する収縮のレベルと比較する。これを用いて、対照値のレベルを50％低減させるのに必要な濃度（IC₅₀値）を計算する。標準的な適用量は5μlであり、浴溶液中のDMSOの割合は、0.1％に相当する。

【0476】

B-4．麻酔ラットの血圧測定
300〜350gの体重を有する雄ウィスターラットをチオペンタール（100mg／kg、腹腔内）で麻酔する。気管切開後、血圧を測定するためのカテーテルを大腿動脈内に導入する。試験する物質を溶液として胃管栄養法により経口的に、または大腿静脈経由で静脈内に投与する（Stasch et al. Br.J.Pharmacol.2002；135：344-355）。

【0477】

B-5．覚醒した自然発症高血圧ラットのラジオテレメトリー血圧測定
以下で説明する覚醒したラットの血圧測定では、DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI社（米国）から市販されているテレメトリーシステムを使用する。

【0478】

システムは、3つの主要な構成要素からなる：埋め込み型送信機（Physiotel（登録商標）Telemetry Transmitter）、受信機（Physiotel（登録商標）Receiver）。これが、多重化装置（DSI Data Exchange Matrix）を介して接続している、データ取得コンピューター。

【0479】

テレメトリーシステムは、覚醒した動物について、通常の生息空間における血圧、心拍数および身体の動きを連続的に取得することができる。

【0480】

動物材料
調査は、体重＞200gの雌成体の自然発症高血圧ラット（SHR Okamoto）で行う。Okamoto Kyoto School of MedicineによるSHR／NCrl（1963）は、重度の高血圧の雄のWistar Kyotoラットと、わずかに高血圧の雌とを交雑させたもので、F13にて米国立衛生研究所に提供された。

【0481】

送信機を埋め込んだ後、実験動物を3型Makrolonケージに個別に収容する。実験動物は、標準的な餌および水に自由に近づくことができる。

【0482】

試験室内の昼−夜リズムは、朝の06：00と夜の19：00に室内照明により変化させる。

【0483】

送信機の埋め込み
使用するテレメトリー送信機TA11 PA-C40を、最初の試験の少なくとも14日前に、無菌条件下で実験動物に外科的に埋め込む。この計測装置を装着した動物は、創部が治癒し、埋め込み装置が取り込まれた後に、再び使用することができる。

【0484】

埋め込みのために、絶食した動物を、ペントバルビタール（Nembutal、Sanofi：50mg／kg、腹腔内）を用いて麻酔し、腹部の広い領域を剪毛および消毒する。腹腔を白線に沿って開いた後、液体を満たした本システムの測定カテーテルを下行大動脈内に、分枝の上で頭蓋方向に挿入し、組織接着剤（VetBonD（登録商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹腔内で腹壁筋に固定し、創部を層毎に閉じる。

【0485】

手術後に、抗生物質を投与して感染症を予防する（Tardomyocel COMP Bayer、1ml／kg、皮下）。
物質および溶液
特に記載のない限り、試験物質は、それぞれの場合において、動物群に胃管により経口的に投与する（n＝6）。5ml／kg体重の適用量に対応して、試験物質を適した溶媒混合物に溶解させるか、または0.5％チロースに懸濁させる。

【0486】

溶媒で処理した動物群を対照として用いる。

【0487】

試験手順
現存するテレメトリー測定装置を24匹の動物用に構成する。各試験は、試験番号（V試験年月日）で記録する。

【0488】

装置を装着したユニット内の生きているラットは、各自の受信アンテナ（1010 Receiver、DSI）がそれぞれ割り当てられる。

【0489】

埋め込んだ送信機は、組み込まれた磁気スイッチにより外部から作動させることができる。これらの送信機は、試験開始時に送信に切り替える。発せられたシグナルは、データ取得システム（Dataquest A.R.T.（登録商標）for WINDOWS（登録商標）、DSI）によりオンラインで記録し、適切に処理することができる。データは、それぞれの場合において、このために開いたフォルダーに保存され、このフォルダーには試験番号が記載されている。

【0490】

標準的な手順において、以下をそれぞれの場合について10秒間測定する：収縮期血圧（SBP）拡張期血圧（DBP）平均動脈圧（MAP）心拍数（HR）活性度（ACT）。

【0491】

測定値の記録は、コンピューター制御下、5分間隔で繰り返される。絶対値で記録されるソースデータは、現在の測定気圧（周囲圧力参照モニター；APR-1）を用いて図内で補正され、個々のデータに保存される。さらに技術的な詳細については、メーカー（DSI）の広範な文書に記載されている。

【0492】

特に記載のない限り、試験物質は、試験日の09：00に投与する。投与後、上述のパラメーターを24時間測定する。

【0493】

評価
試験終了後、記録された個々のデータを、解析ソフトウェア（DATAQUEST（登録商標）A.R.T.（登録商標）ANALYSIS）を用いてソートする。ここで、投与前の2時間をブランク値とし、したがって、選択したデータセットは、試験日の07：00から翌日の09：00までの期間を含む。

【0494】

データは、平均値の測定（15分平均）により、事前設定が可能な時間に対して平滑化され、テキストファイルとして記憶媒体に転送される。プレソートおよび圧縮された測定値は、Excelテンプレートに転送され、表として示される。記録されたデータは、専用のフォルダーに試験日毎に保存され、このフォルダーには試験番号が記載されている。結果および試験プロトコルは、フォルダーにファイルされ、番号により紙の形で分類される。

【0495】

文献
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Mussig, Georg Ertl and Bjorn Lemmer： Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling。Cardiovasc Res 47（2）：203-405, 2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats.Int Rev Exp Pathol 7：227- 270, 1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry.Physiology & Behavior 55（4）：783-787, 1994。

【0496】

B-6．静脈内および経口投与後の薬物動態学的パラメーターの測定
本発明による化合物の薬物動態学的パラメーターを、雄CD-1マウス、雄ウィスターラットおよび雌のビーグルにおいて測定する。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的な血漿／DMSO製剤により行い、イヌの場合は、水／PEG400／エタノール製剤により行う。すべての種において、溶解させた物質の経口投与は、水／PEG400／エタノール製剤をベースとして、胃管栄養法により実施する。ラットからの血液の採取は、物質の投与前に、シリコーンカテーテルを右外頸静脈に挿入することにより簡略化する。この作業は、実験の少なくとも1日前に、イソフルラン鎮痛薬を用い、鎮痛剤（アトロピン／リマダイル（3／1）0.1ml、皮下）を投与して行う。血液は、物質投与後、少なくとも24時間から最長72時間の終わりの時点を含む時間枠内で（一般に、10回を超える時点で）採取する。血液を採取するときは、ヘパリン処理したチューブ内を通す。次いで、血漿を遠心分離により得る。場合により、さらに処理を行うまで−20℃で保管する。

【0497】

内部標準（化学的に関連のない物質であってもよい。）を、本発明による化合物のサンプル、較正サンプルおよび基準を満たすサンプル（qualifier）に添加し、次いで、過剰なアセトニトリルにより、タンパク質を沈殿させる。LC条件に対応する緩衝液を添加した後、ボルテックスし、続いて、1000gで遠心分離する。上清を、C18逆相カラムおよび可変の移動相混合物を用いたLC-MS／MSにより分析する。物質を、特定の選択したイオンのモニタリング実験から抽出したイオンクロマトグラムのピーク高さまたは面積により定量する。

【0498】

求めた血漿濃度／時間プロットを用い、有効な薬物動態計算プログラムを使用して、AUC、C_max、t_1／2（終末半減期）、F（生物学的利用率）、MRT（平均滞留時間）およびCL（クリアランス）などの薬物動態学的パラメーターを計算する。

【0499】

物質の定量は血漿中で行うため、それに対応して薬物動態学的パラメーターを調整できるようにするために、物質の血液／血漿の分配を求める必要がある。この目的のために、規定の量の物質を、当該種のヘパリン処理した全血中で、ロッキングローラーミキサー内で20分間インキュベートする。1000gで遠心分離した後、血漿濃度を測定（LC-MS／MSによる；上記参照）し、C_血液／C_血漿値の比を算出することにより求める。

【0500】

表Bは、ラットにおける静脈内および経口投与後の本発明の代表的な化合物のデータを示す：

【0501】

【表24】

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【0502】

B-7．代謝に関する調査
本発明による化合物の代謝プロファイルを測定し、実質的に完全な肝細胞相Iおよび相IIの代謝についての情報および代謝に関与する酵素についての情報を得て比較するために、組換えヒトチトクロムP450（CYP）酵素、肝ミクロソーム、またはさまざまな動物種（例えば、ラット、イヌ）由来、さらにはヒト起源の新鮮な初代肝細胞を用いてインキュベートする。

【0503】

本発明による化合物を、約0.1〜10μMの濃度でインキュベートした。この目的のために、アセトニトリル中の0.01〜1mMの濃度を有する本発明による化合物の原液を調製し、次いで、1：100の希釈でインキュベーション混合物中にピペットを用いて入れた。肝ミクロソームおよび組換え酵素を、50mMリン酸カリウム緩衝液（pH7.4）中、1mM NADP^＋、10mMグルコース6−リン酸、および1単位のグルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼからなるNADPH産生系ありとなしで、37℃でインキュベートした。初代肝細胞は、Williams E培地中に懸濁させて、同じく37℃でインキュベートした。0〜4時間のインキュベーション後、インキュベーション混合物をアセトニトリルを用いて停止（最終濃度約30％）し、タンパク質を約15000 x gで遠心分離した。このように停止したサンプルを直接分析するか、または分析を行うまで−20℃で保管した。

【0504】

分析は、紫外線および質量分析検出を備えた高性能液体クロマトグラフィー（HPLC-UV-MS／MS）により行う。この目的のために、インキュベーションサンプルの上清について、適したC18逆相カラム、ならびにアセトニトリルおよびギ酸0.05％の10mMギ酸アンモニウム水溶液の可変の移動相混合物を用いてクロマトグラフにかける。質量分析データと組み合わせたUVクロマトグラムは、代謝物の同定、構造の解明および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中における本発明による化合物の代謝の定量的評価に役立つ。

【0505】

B-8．Caco-2透過性試験
試験物質の透過性を、Caco-2細胞株、胃腸管の障壁における透過性を予測するための確立されたインビトロモデルを利用して測定した（Artursson, P.and Karlsson, J.（1991）Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial（Caco-2）cells.Biochem.Biophys.175（3）, 880-885）。Caco-2細胞（ACC No.169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen、ブラウンシュワイク、ドイツ）をインサートを備えた24ウェルのプレートに播き、14〜16日間培養した。透過性を調査するために、試験物質をDMSOに溶解し、輸送緩衝液（ハンクス緩衝塩液、Gibco／Invitrogen、19.9mMグルコースおよび9.8mM HEPESを含む。）で最終的な試験濃度まで希釈した。試験物質の頂端側から基底側への透過性（P_appA-B）を測定するために、試験物質を含む溶液をCaco-2細胞単層の頂端側に、輸送緩衝液を基底側に置いた。試験物質の基底側から頂端側への透過性（P_appB-A）を測定するために、試験物質を含む溶液をCaco-2細胞単層の基底側に、輸送緩衝液を頂端側に置いた。実験開始時に、サンプルをそれぞれのドナー区画から採取し、物質収支を確認した。37℃で2時間インキュベーションした後、サンプルを2つの区画から採取した。サンプルをLC-MS／MSにより分析し、見かけの透過係数（P_app）を算出した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を測定し、細胞層の完全性を確認した。各試験において、定性的な対照として、アテノロール（低透過性のマーカー）およびスルファサラジン（能動的排出のマーカー）の透過性も測定した。

【0506】

C．医薬組成物の例示的な実施形態
本発明による化合物は、以下のように医薬品に変えることができる：
錠剤：
組成：
100mgの本発明による化合物、50mgのラクトース（一水和物）、50mgのトウモロコシデンプン（天然）、10mgのポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF製、ルートウィヒスハーフェン、ドイツ）および2mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤の重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。

【0507】

製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5％強度PVP溶液（m／m）を用いて水中で造粒する。顆粒を乾燥し、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の錠剤プレス機で圧縮する（錠剤の形式については上記を参照）。圧縮のための指針となる圧縮力は15kN。

【0508】

経口的に投与できる懸濁液は次の通り：
組成：
1000mgの本発明による化合物、1000mgのエタノール（96％）、400mgのRhodigel（登録商標）（FMC製キサンタンガム、米国ペンシルベニア）および99gの水。
10mlの経口懸濁液は、100mgの本発明による化合物の単一用量に相当する。

【0509】

製造：
Rhodigelをエタノール中に懸濁させ、本発明による化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。

【0510】

経口的に投与できる溶液は次の通り：
組成：
500mgの本発明による化合物、2.5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400。20gの経口溶液は、100mgの本発明による化合物の単一用量に相当する。

【0511】

製造：
本発明による化合物を、撹拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に懸濁させる。本発明による化合物が完全に溶解するまで撹拌工程を継続する。

【0512】

静注液：
本発明による化合物を、生理的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水、5％グルコース溶液および／または30％PEG400溶液）に飽和溶解度未満の濃度で溶解させる。溶液を濾過により滅菌し、無菌かつパイロジェンフリーの注射容器に充填して使用する。