特許 6356876 抗ウイルス化合物の合成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6356876

(24)【登録日】2018年6月22日

(45)【発行日】2018年7月11日

(54)【発明の名称】抗ウイルス化合物の合成

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/14 20060101AFI20180702BHJP

   A61P 31/14 20060101ALN20180702BHJP

   A61P 1/16 20060101ALN20180702BHJP

   A01P 1/00 20060101ALN20180702BHJP

   A01N 47/12 20060101ALN20180702BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALN20180702BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20180702BHJP

【ＦＩ】

   C07D403/14CSP

   !A61P31/14

   !A61P1/16

   !A01P1/00

   !A01N47/12 102

   !A61K31/4184

   !C07B61/00 300

【請求項の数】4

【外国語出願】

【全頁数】61

(21)【出願番号】特願2017-116558(P2017-116558)

(22)【出願日】2017年6月14日

(62)【分割の表示】特願2015-516145(P2015-516145)の分割

【原出願日】2013年6月4日

(65)【公開番号】特開2017-160262(P2017-160262A)

(43)【公開日】2017年9月14日

【審査請求日】2017年6月14日

(31)【優先権主張番号】61/655,935

(32)【優先日】2012年6月5日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】13/800,202

(32)【優先日】2013年3月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】505442842

【氏名又は名称】ギリアド ファーマセット エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ロバート ウィリアム スコット

(72)【発明者】

【氏名】ジャスティン フィリップ ビターレ

(72)【発明者】

【氏名】ケネス スタンリー マシューズ

(72)【発明者】

【氏名】マーティン ジェラルド テレスク

(72)【発明者】

【氏名】アレクサンドラ フォルメーラ

(72)【発明者】

【氏名】ジャレッド ウェイン エバンス

【審査官】 早川 裕之

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０３／１４

Ａ０１Ｎ ４７／１２

Ａ０１Ｐ １／００

Ａ６１Ｋ ３１／４１８４

Ａ６１Ｐ １／１６

Ａ６１Ｐ ３１／１４

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ｉｉｉ’）

【化85】

の化合物または式（ｉｉｉ’’）

【化86】

に記載のそのシュウ酸塩。

【請求項2】

式（ｉｖ’）

【化87】

の化合物。

【請求項3】

式（ｉｖ’）の化合物が、式

【化88】

に記載の水和物であり、ｑが、０〜７の間の数、分数またはその他である、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

ｑが、両端値を含む０から６までの数である、請求項３に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、２０１２年６月５日に出願された米国仮特許出願第６１／６５５，９３５号および２０１３年３月１３日に出願された米国仮特許出願第１３／８００，２０２号の優先権を主張し、これら両方の米国仮特許出願の全内容が、本明細書において参考として援用される。

【0002】

背景
本開示は、概して、抗ウイルス化合物およびその合成中間体の調製のための有機合成方法論の分野に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｃ型肝炎は、肝臓疾患を特徴とする肝臓の慢性ウイルス性疾患として認識される。肝臓をターゲッティングする薬物は、広く使用されており、有効性を示しているが、毒性およびその他の副作用がその有用性を制限してきた。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤は、ＨＣＶによる感染の確立および進行を制限するのに、ならびにＨＣＶの診断アッセイにおいて有用である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

要旨
一実施形態では、本開示は、式Ｉ

【化1】

の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を作製するためのプロセスを提供する。レディパスビル（ｌｅｄｉｐａｓｖｉｒ）としても知られる式Ｉの化合物は、化学名（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］へプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルを有する。本プロセスは、以下の、
（Ａ）金属触媒および塩基の存在下で、式（ｉ）

【化2】

の化合物を、式（ｉｉ）

【化3】

の化合物とカップリングして、式（ｉｉｉ）の化合物またはその塩

【化4】

を得るステップと、
（Ｂ）式（ｉｉｉ）の化合物を脱保護して、式（ｉｖ）

【化5】

の化合物またはその塩を得るステップと、
（Ｃ）式（ｉｖ）の化合物を、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸

【化6-1】

と接触させて、式Ｉの化合物を得るステップを含む。

【0005】

各ＰＧは独立に、アミン保護基である。

【0006】

置換基ＹおよびＺは独立に、Ｂｒおよび−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ’）から選択される。一実施形態では、Ｙが−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ’）である場合には、ＺはＢｒであり、別の実施形態では、ＹがＢｒである場合には、Ｚは−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ’）である。

【0007】

置換基ＲおよびＲ’は独立に、水素および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１〜８−アルキルからなる群から選択されるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１〜８−アルキレン、Ｃ_３〜８−シクロアルキレンまたはＣ_６〜１２−アリーレンを表す。

【0008】

本明細書において定義される任意のアルキル、アルキレン、シクロアルキレンまたはアリーレンは、任意選択で、Ｃ_１〜６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６−アルキル）_２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜６−アルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されている。

【0009】

より具体的な実施形態を以下に記載する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ

【化55】

の化合物またはその医薬上許容される塩を作製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
（Ａ）金属触媒および塩基の存在下で、式（ｉ）

【化56】

の化合物を、式（ｉｉ）

【化57】

の化合物とカップリングして、式（ｉｉｉ）の化合物またはその塩

【化58】

を得るステップと、
（Ｂ）式（ｉｉｉ）の化合物を脱保護して、式（ｉｖ）

【化59】

の化合物またはその塩を得るステップと、
（Ｃ）式（ｉｖ）の化合物を、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸

【化60】

と接触させて、式Ｉの化合物を得るステップと
を含み、ここで、
各ＰＧは独立に、アミン保護基であり、
ＹおよびＺは独立に、Ｂｒおよび−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ’）から選択され、ここで、
Ｙが−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ’）である場合は、ＺはＢｒであり、
ＹがＢｒである場合は、Ｚは−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ’）であり、
ＲおよびＲ’は独立に、水素および直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜８−アルキルからなる群から選択されるか、
または、ＲおよびＲ’は一緒になって、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１〜８−アルキレン、Ｃ_３〜８−シクロアルキレンまたはＣ_６〜１２−アリーレンを表し、
任意のアルキル、アルキレン、シクロアルキレンまたはアリーレンは、Ｃ_１〜６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６−アルキル）_２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜６−アルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されている、プロセス。
（項目２）
Ｙが−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ’）であり、ＺがＢｒである、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
式（ｉ）

【化61】

の化合物をｉｎ ｓｉｔｕで生成するステップをさらに含む項目２に記載のプロセスであって、前記式（ｉ）の化合物をｉｎ ｓｉｔｕで生成するステップは、第２の塩基の存在下で、式（ａ）

【化62】

の化合物を、パラジウムの供給源と、次いで、部分

【化63】

を含むボリル化剤と逐次接触させ、それによって、式（ｉ）の化合物がｉｎ ｓｉｔｕで形成されるステップを含み、Ｘが、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン化物である、
プロセス。
（項目４）
式（ｉ）の化合物をｉｎ ｓｉｔｕで生成する前記ステップおよびステップ（Ａ）がワンポットで逐次実施される、項目３に記載のプロセス。
（項目５）
前記ボリル化剤が、ビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンから選択される、項目３に記載のプロセス。
（項目６）
前記ボリル化剤が、ビス（ピナコラト）ジボロンである、項目５に記載のプロセス。
（項目７）
前記ボリル化剤が、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンである、項目５に記載のプロセス。
（項目８）
ＸがＢｒであり、ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、項目４に記載のプロセス。
（項目９）
前記金属触媒が、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）化合物である、項目２に記載のプロセス。
（項目１０）
前記金属触媒が、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_２Ｐｈ］_２である、項目９に記載のプロ
セス。
（項目１１）
前記金属触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニルである、項目９に記載のプロセス。
（項目１２）
前記金属触媒が、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物である、項目９に記載のプロセス。
（項目１３）
前記第２の塩基が、プロピオン酸塩である、項目３に記載のプロセス。
（項目１４）
前記プロピオン酸塩が、プロピオン酸カリウムである、項目１３に記載のプロセス。
（項目１５）
式Ｉ

【化64】

の化合物またはその医薬上許容される塩を作製するプロセスであって、前記プロセスが、
（１）プロピオン酸カリウムの存在下で、式（ａ’）

【化65】

の化合物を、触媒的に有効な量のＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_２Ｐｈ］_２およびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンと逐次接触させて、式（ｉａ）

【化66】

の化合物を含む反応混合物を得るステップと、
（２）ステップ（１）からの前記反応混合物を、式（ｉｉ’）

【化67】

の化合物およびリン酸カリウムと接触させて、式（ｉｉｉ’）

【化68】

の化合物を得、任意選択で式（ｉｉｉ’）の化合物をシュウ酸と接触させて、式（ｉｉｉ’’）

【化69】

のシュウ酸塩を得るステップと、
（３）式（ｉｉｉ’）または式（ｉｉｉ’’）の化合物を、ＨＣｌと接触させて、式（ｉｖ’）

【化70】

の化合物を得るステップと、
（４）式（ｉｖ’）の化合物を、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸

【化71】

と接触させて、式Ｉの化合物を得るステップと
を含み、
各場合においてＢｏｃがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す、プロセス。
（項目１６）
式Ｉ

【化72】

の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を作製するためのプロセスであって、
（１）プロピオン酸カリウムの存在下で、式（ａ’）

【化73】

の化合物を、触媒的に有効な量のＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_２Ｐｈ］_２およびビス（ピナコラト）ジボロンと逐次接触させて、式（ｉｂ）

【化74】

の化合物を含む反応混合物を得るステップと、
（２）ステップ（１）からの前記反応混合物を、式（ｉｉ’）

【化75】

の化合物およびリン酸カリウムと接触させて、式（ｉｉｉ’）

【化76】

の化合物を得、任意選択で式（ｉｉｉ’）の化合物をシュウ酸と接触させて、式（ｉｉｉ’’）

【化77】

のシュウ酸塩を得るステップと、
（３）式（ｉｉｉ’）または式（ｉｉｉ’’）の化合物を、ＨＣｌと接触させて、式（ｉｖ’）

【化78】

の化合物を得るステップと、
（４）式（ｉｖ’）の化合物を、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸

【化79】

と接触させて、式Ｉの化合物を得るステップと
を含み、
各場合において、Ｂｏｃが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す、プロセス。
（項目１７）
ＰＧが、アミン保護基である、式（ｉｉ）

【化80】

の化合物。
（項目１８）
ＰＧが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
式（ｉｉｉ’）

【化81】

の化合物または式（ｉｉｉ’’）

【化82】

に記載のそのシュウ酸塩。
（項目２０）
式（ｉｖ’）

【化83】

の化合物。
（項目２１）
式（ｉｖ’）の化合物が、式

【化84】

に記載の水和物であり、ｑが、０〜７の間の数、分数またはその他である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
ｑが、両端値を含む０から６までの数である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
１．５４０６０Åの波長でのＣｕ−Ｋα放射線を使用して回折計で決定される、以下のピーク：７．１、８．２、１０．８°２θ±０．２°２θを含む、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、項目２０に記載の式ｉｖ’の結晶化合物（Ｉ型）。
（項目２４）
前記ディフラクトグラムが、１１．１、１２．８、１４．１、１４．８、１６．１、１８．９、２４．５、２４．９および２５．９°２θ±０．２°２θでのピークをさらに含
む、項目２３に記載の結晶Ｉ型。
（項目２５）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１に示されるとおりである、項目２３に記載の結晶Ｉ型。
（項目２６）
１．５４０６０ÅでのＣｕ−Ｋα放射線を使用して２５℃で回折計で決定される、以下のピーク：７．４、９．４および１１．６ ２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、項目２０に記載の式ｉｖ’の結晶化合物（ＩＩ型）。
（項目２７）
前記ディフラクトグラムが、７．５、１４．９、１５．２、２２．５、２３．２および２６．３°２θ±０．２°２θでのピークをさらに含む、項目２６に記載の結晶ＩＩ型。（項目２８）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２に示されるとおりである、項目２６に記載の結晶ＩＩ型。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】図１は、後述するような化合物３０の結晶多形であるＩ型のＸ線粉末ディフラクトグラムである。

【0011】

【図2】図２は、後述するような化合物３０の結晶多形であるＩＩ型のＸ線粉末ディフラクトグラムである。

【発明を実施するための形態】

【0012】

詳細な説明
定義

【0013】

本明細書において使用されるように、以下の単語および語句は、それらが使用される文脈が別のものを示す場合を除いて、全般的に、以下に示される意味を有するものとする。

【0014】

用語「アルキル」とは、本明細書において、示される数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルは、以下のものには限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルを含むものとする。アルキル基は、非置換であっても、任意選択で、本明細書の全体にわたって記載されるような１個または複数の置換基で置換されていてもよい。

【0015】

用語「置換アルキル」とは、以下を指す。
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、（いくつかの実施形態では、１、２または３つの置換基）を有する、上で定義されるアルキル基。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基が、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい；または
２）酸素、硫黄およびＮＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立に選択される１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって中断されている、上で定義されるアルキル基。すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されていてもよい；または
３）上で定義される１、２、３、４または５個の置換基を有し、かつ、上で定義される
ような１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって中断もまたされている、上で定義されるアルキル基。

【0016】

用語「アルキレン」とは、いくつかの実施形態では、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１０個の炭素原子または１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、およびプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）などといった基によって例示される。

【0017】

用語「低級アルキル」とは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノラジカル分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルなどといった基によって例示される。

【0018】

用語「置換低級アルキル」とは、上で定義されるような１、２、３、４または５個の置換基を有し、上で定義されるような１、２、３、４または５個の原子によって中断もまたされている、上で定義されるような置換アルキルまたは低級アルキル基について定義されるような１、２、３、４または５個の原子によって中断されている上で定義されるような置換アルキルまたは低級アルキル基について定義されるような、１〜５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されるような低級アルキルを指す。

【0019】

用語「アルキレン」とは、いくつかの実施形態では、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１０個の炭素原子または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子）を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、およびプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）などといった基によって例示される。

【0020】

用語「低級アルキレン」または「アルキレン」とは、いくつかの実施形態では、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。

【0021】

用語「置換アルキレン」とは、置換アルキルについて定義されるような１〜５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されるようなアルキレン基を指す。

【0022】

用語「アラルキル」とは、アリールおよびアルキレンが、本明細書に定義される、アルキレン基と共有結合によって結合しているアリール基を指す。「任意選択で置換されているアラルキル」とは、任意選択で置換されているアルキレン基と共有結合によって結合している任意選択で置換されているアリール基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、および３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。

【0023】

用語「アラルキルオキシ」とは、基−Ｏ−アラルキルを指す。「任意選択で置換されているアラルキルオキシ」とは、任意選択で置換されているアルキレン基と共有結合によって結合している任意選択で置換されているアラルキルを指す。このようなアラルキル基は、ベンジルオキシ、およびフェニルエチルオキシなどによって例示される。

【0024】

用語「アルケニル」とは、２〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態では、２〜１０
個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素二重結合、例えば、１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基として、エテニル（またはビニル、すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロピレン（またはアリル、すなわち、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、およびイソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）などが挙げられる。

【0025】

用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有する、上で定義されるようなアルケニルを指す。

【0026】

用語「置換アルケニル」とは、置換アルキルについて定義されるような１〜５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されるようなアルケニル基を指す。

【0027】

用語「アルキニル」とは、いくつかの実施形態では、２〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば、１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキニル基として、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（またはプロピニル、すなわち、−Ｃ≡ＣＣＨ_３）などが挙げられる。

【0028】

用語「置換アルキニル」とは、置換アルキルについて定義されるような、１〜５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されるようなアルキニル基を指す。

【0029】

用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨを指す。

【0030】

用語「アルコキシ」とは、Ｒがアルキルまたは−Ｙ−Ｚである（ここで、Ｙは、アルキレンであり、Ｚは、アルケニルまたはアルキニルである）基Ｒ−Ｏ−を指し、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、本明細書において定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、および１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。

【0031】

用語「低級アルコキシ」とは、Ｒが、任意選択で置換されている低級アルキルである基Ｒ−Ｏ−を指す。この用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどといった基によって例示される。

【0032】

用語「置換アルコキシ」とは、Ｒが、置換アルキルまたは−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは、置換アルキレンであり、Ｚは、置換アルケニルまたは置換アルキニルである）である基Ｒ−Ｏ−を指し、ここで、置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書において定義されるとおりである。

【0033】

用語「シクロアルキル」とは、単環式環または多環式縮合環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ｒｉｎｇ）を有する３〜２０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基として、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどといった単環構造またはアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、もしくは結合点が環式アルキル基を経由するという条件で、アリ
ール基と縮合している環式アルキル基、例えば、インダニルなどといった複数環構造が挙げられる。

【0034】

用語「シクロアルケニル」とは、単環式環または多環式縮合環を有し、少なくとも１個の二重結合、いくつかの実施形態では、１〜２個の二重結合を有する、３〜２０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。

【0035】

用語「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指す。用語「置換シクロアルキル」はまた、シクロアルキル基の環状炭素原子のうち１個または複数が、オキソ基と結合しているシクロアルキル基を含む。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。

【0036】

用語「シクロアルコキシ」とは、基シクロアルキル−Ｏ−を指す。

【0037】

用語「置換シクロアルコキシ」とは、基置換シクロアルキル−Ｏ−を指す。

【0038】

用語「シクロアルケニルオキシ」とは、基シクロアルケニル−Ｏ−を指す。

【0039】

用語「置換シクロアルケニルオキシ」とは、基置換シクロアルケニル−Ｏ−を指す。

【0040】

用語「アリール」とは、単一環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）または多環式縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環（例えば、ナフチル、フルオレニルおよびアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリルなどを含む。

【0041】

アリール置換基について定義によって別に制約されない限り、このようなアリール基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボ
ニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）で置換されていてもよい。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。

【0042】

用語「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−を指し、ここで、アリール基は、上で定義されるとおりであり、同様に上で定義されるような任意選択で置換されているアリール基を含む。用語「アリールチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−を指し、ここで、Ｒは、アリールについて定義されるとおりである。

【0043】

用語「アリーレン」とは、本明細書において、アリールからの水素原子の形式的除去によって二価となっている、上で定義されるとおりの「アリール」のジラジカルを指す。

【0044】

用語「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」とは、単一環または多環式縮合環を有し、環内に１〜４０個の炭素原子および窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子を有するモノラジカル飽和基を指す。

【0045】

複素環式置換基について、定義によって別に制約されない限り、このような複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）で任意選択で置換されていてもよい。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。複素環式環の例として、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、およびピペリジニルなどが挙げられる。

【0046】

用語「ヘテロシクロオキシ」とは、基−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。

【0047】

用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環内に、１〜１５個の炭素原子ならび
に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単一環または複数の環を含む基を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「芳香族ヘテロアリール」および「部分飽和ヘテロアリール」の総称的用語である。用語「芳香族ヘテロアリール」とは、結合点に関わらず、少なくとも１個の環が、芳香族であるヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例として、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが挙げられる。用語「部分飽和ヘテロアリール」は、基本的な芳香族ヘテロアリールと同等の構造を有するヘテロアリールであって、該基本的な芳香族ヘテロアリールの芳香環中の１個または複数の二重結合が飽和しているヘテロアリールを指す。部分飽和ヘテロアリールの例として、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、クロマン、および２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルなどが挙げられる。

【0048】

ヘテロアリール置換基について、定義によって別に制約されない限り、このようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）で任意選択で置換されていてもよい。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。このようなヘテロアリール基は、単一環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または多環式縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールもしくはベンゾチエニル）を有し得る。窒素ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例として、以下のものには限らないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなどならびにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられる。

【0049】

用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基ヘテロアリール−Ｏ−を指す。

【0050】

用語「アミノ」とは、基−ＮＨ_２を指す。

【0051】

用語「置換アミノ」とは、各Ｒが独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される基−ＮＲＲを指すが、ただし、両Ｒ基は、水素または基−Ｙ−Ｚではなく、Ｙは、任意選択で置換されているアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、
アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。

【0052】

用語「アルキルアミン」とは、Ｒ−ＮＨ_２を指し、ここで、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルである。

【0053】

用語「ジアルキルアミン」とは、Ｒ−ＮＨＲを指し、ここで、各Ｒは独立に、任意選択で置換されているアルキルである。

【0054】

用語「トリアルキルアミン」とは、ＮＲ_３を指し、ここで、各Ｒは独立に、任意選択で置換されているアルキルである。

【0055】

用語「シアノ」とは、基−ＣＮを指す。

【0056】

用語「アジド」とは、基

【化6-2】

を指す。

【0057】

用語「ケト」または「オキソ」とは、基＝Ｏを指す。

【0058】

用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。

【0059】

用語「エステル」または「カルボキシエステル」とは、Ｒが、任意選択で、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。

【0060】

用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを表し、ここで、Ｒは、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールである。

【0061】

用語「カルボキシアルキル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書において定義されるとおりであり、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されていてもよい。

【0062】

用語「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指し、ここで、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両Ｒ基は結合して、複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。

【0063】

用語「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリルを指す。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。

【0064】

用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、各Ｒは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されていてもよい。

【0065】

用語「アルコキシカルボニルアミノ」とは、基−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、ここで、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ^ｄは、水素または任意選択で置換されているアルキルである。

【0066】

用語「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲＲを指し、ここで、Ｒ^ｃは、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、各Ｒは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。

【0067】

用語「チオール」とは、基−ＳＨを指す。

【0068】

用語「チオカルボニル」とは、基＝Ｓを指す。

【0069】

用語「アルキルチオ」とは、基−Ｓ−アルキルを指す。

【0070】

用語「置換アルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換アルキルを指す。

【0071】

用語「ヘテロシクリルチオ」とは、基−Ｓ−ヘテロシクリルを指す。

【0072】

用語「アリールチオ」とは、基−Ｓ−アリールを指す。

【0073】

用語「ヘテロアリールチオール」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールを指し、ここで、ヘテロアリール基は、上で定義されるとおりであり、同様に上で定義されるとおりである任意選択で置換されているヘテロアリール基を含む。

【0074】

用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」とは、Ｒが、本明細書において定義されるとおりである、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指す。

【0075】

用語「スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒを指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」とは、Ｒが、本明細書において定義されるとおりである、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒを指す。

【0076】

用語「アミノスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲＲを指し、ここで、各Ｒは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。

【0077】

用語「ヒドロキシアミノ」とは、基−ＮＨＯＨを指す。

【0078】

用語「アルコキシアミノ」とは、基−ＮＨＯＲを指し、ここで、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルである。

【0079】

用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。

【0080】

「任意選択の」または「任意選択で」とは、その後に記載される事象または状況は、起こる場合も起こらない場合もあり、当該記載は、前記事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むということを意味する。

【0081】

「置換されている」基は、モノラジカル置換基が、置換されている基の単一原子と結合している（例えば、分枝を形成する）実施形態を含み、また、置換基が、該置換されている基の２個の隣接する原子と結合しているジラジカル架橋基であり得、それによって、該置換されている基に縮合環を形成する実施形態も含む。

【0082】

所与の基（部分）が、第２の基と結合していると本明細書において記載され、結合部位は明確ではない場合には、所与の基は、所与の基の任意の利用可能な部位で、第２の基の任意の利用可能な部位と結合し得る。例えば、「低級アルキル置換フェニル」は、結合部位が明確ではない場合は、フェニル基の任意の利用可能な部位に、低級アルキル基の任意の利用可能な部位が結合していてもよい。この関連で、「利用可能な部位」は、当該基の水素が、置換基で置換され得る基の部位である。

【0083】

上で定義されるすべての置換基において、さらなる置換基を有する置換基をそれ自体に対して定義することによって達せられるポリマー（例えば、置換アリール基でそれ自体が置換されている置換基として、置換アリール基を有する置換アリールなど）は、本明細書に含まれないものとするということは理解される。また、置換基が同一であろうが、異なっていようが、無数の置換基は含まれない。このような場合には、このような置換基の最大数は、３である。したがって、上記の定義の各々は、例えば、置換アリール基は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに制限されるという制限によって制約される。

【0084】

所与の式の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、本開示の化合物ならびにこのような化合物の医薬上許容される塩、医薬上許容されるエステル、異性体、互変異性体、溶媒和物、同位体、水和物およびプロドラッグを包含するものとする。さらに、本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し得、ラセミ混合物として、または個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として製造され得る。所与の式の任意の所与の化合物中に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に応じて変わる（ｎが不斉中心の数である場合には、２^ｎ種の立体異性体があり得る）。個々の立体異性体は、中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を合成のある適当な段階で分割することによって、または従来の手段で化合物を分割することによって得られ得る。個々の立体異性体（個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、そのすべては、別に具体的に示されない限り、本明細書の構造によって表されるものとする。

【0085】

「異性体」は、同一分子式を有する異なる化合物である。異性体は、立体異性体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む。

【0086】

「立体異性体」とは、原子が空間に配置される方法においてのみ異なっている異性体である。

【0087】

「鏡像異性体」は、互いを重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物が「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、必要に応じて、ラセミ混合物を示すために使用される。

【0088】

「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。

【0089】

絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグ ＲＳ表示法に従って特定される。化合物が、純粋な鏡像異性体である場合には、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。その絶対立体配置が未知である分割された化合物は、
ナトリウムＤ線の波長で偏光面を回転させる方向（右旋型または左旋型）に応じて、（＋）または（−）と示される。

【0090】

用語「アミン保護基」は、適したアミン官能基上に選択的に導入され得、そしてそれから除去され得る部分として、合成有機化学における当業者によって十分に理解されている。保護基方法論の分野は進んでおり、その問題に関する信頼できる論文、Ｐ． Ｇ． Ｍ． ＷｕｔｓおよびＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版（Ｗｉｌｅｙ、２００６年）に記載されるものなど、多数のアミン保護基およびそれらを使用するための方法が、当技術分野で周知である。

【0091】

用語「ボリル化剤」もまた、適した基質に、広範なボロン酸部分の任意の１種を導入するのに有用である試薬として有機合成の分野では十分に理解されている。ボリル化剤の限定されない例および関連合成方法論は、Ｔ． Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５年、６０号、７５０８〜７５１０頁に示されている。

【0092】

用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨを指す。

【0093】

表される構造とその構造に与えられる名称の間に矛盾がある場合には、表される構造が支配する。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太字、楔形または破線で示されない場合には、構造または構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。

【0094】

用語「溶媒和物」とは、本明細書において開示される式Ｉの化合物または任意のその他の式の化合物、および溶媒を組み合わせることによって形成される複合体を指す。

【0095】

用語「水和物」とは、本明細書において開示される式Ｉの化合物または任意の式の化合物、および水を組み合わせることによって形成される複合体を指す。

【0096】

用語「プロドラッグ」とは、ｉｎ ｖｉｖｏで変換され、かつ／または分子の残りの部分から分離されて活性薬物、その医薬上許容される塩もしくはその生物活性代謝物を提供し得る化学基を含む、本明細書において開示される式Ｉの化合物または任意の式の化合物を指す。

【0097】

本明細書において開示される式Ｉまたは任意の式を含めた、本明細書において示される任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態ならびに同位体で標識された形態も表すものとする。同位体で標識された化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置換されている点を除いて、本明細書において示される式によって表される構造を有する。本開示の化合物中に組み込まれ得る同位体の例として、以下のものには限らないが、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。本開示の種々の同位体で標識された化合物、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの放射性同位体で標識された化合物が考慮される。このような同位体で標識された化合物は、代謝研究、反応速度研究、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技法において、または患者の放射性治療において有用であり得る。

【0098】

本開示はまた、炭素原子と結合している１〜「ｎ」個の水素が、重水素によって置き換えられており、ｎが、分子中の水素の数である、本明細書において開示される式Ｉまたは
任意の式の化合物を含んだ。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の増大を示し、従って、哺乳動物に投与された場合に、式Ｉの任意の化合物の半減期を増大するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． ５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素原子が重水素によって置き換えられている出発材料を使用することによって合成される。

【0099】

本開示の重水素標識されたまたは置換された治療用化合物は、吸収、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）と関連して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有する。重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または投薬量要件の低減に起因する特定の治療上の利点を提供し得る。^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究において有用であり得る。本開示の同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることによって、以下に記載されるスキームにおいて、または実施例および調製において開示される手順を実施することによって、調製され得る。さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、^２ＨまたはＤ）での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または投薬量要件の低減または治療係数の改善に起因する特定の治療上の利点を提供し得る。この文脈で重水素は、本明細書において開示される式Ｉまたは任意の式の化合物において置換基とみなされるということは理解される。

【0100】

このようなより重い同位体、具体的には、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に示されない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すものとする。別に記載されない限り、「Ｈ」または「水素」として、位置が具体的に示される場合には、その位置は、その天然の存在量の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に示される任意の原子は、重水素を表すものとする。

【0101】

多くの場合において、本開示の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれと同様の基の存在によって、酸性および／または塩基性塩を形成できる。

【0102】

所与の化合物の用語「医薬上許容される塩」とは、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはそれ以外の点で望ましくないものではない塩を指す。Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ （編） Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；改定第２版（２０１１年５月１６日）を参照のこと。医薬上許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。無機塩基に由来する塩として、単に例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩として、以下のものには限らないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、
三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、アミン上の置換基のうち少なくとも２個が異なっており、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式環などからなる群から選択される、混合ジアミンおよび混合トリアミンなどの、第一級、第二級および第三級アミンの塩が挙げられる。また、２個または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒になって、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンは、一般構造Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）のアミンであり、ここで、一置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２）のうち２個を水素として有し、二置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２）のうち１個を水素として有するのに対し、三置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２）のうち、水素として有するものはない。Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２は、水素、任意選択で置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリルなどといった種々の置換基から選択される。上記のアミンは、窒素上の１、２または３個の置換基いずれかが、名称に列挙されるとおりである化合物を指す。例えば、用語「シクロアルケニルアミン」とは、シクロアルケニル−ＮＨ_２を指し、ここで、「シクロアルケニル」は、本明細書に定義されるとおりである。用語「ジヘテロアリールアミン」とは、ＮＨ（ヘテロアリール）_２を指し、ここで、「ヘテロアリール」は、本明細書に定義されるとおりである、などである。

【0103】

適したアミンの特定の例として、単に例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。

【0104】

医薬上許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸に由来する塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。有機酸に由来する塩として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、およびサリチル酸などが挙げられる。

【0105】

さらに、略語は、本明細書において、以下のとおり、それぞれの意味を有する。

【表1-1】

【表1-2】

【0106】

プロセス
上に全般的に記載されるように、本開示は、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を作製するためのプロセスを提供する。式（ｉ）および（ｉｉ）の化合物のカップリングに関するステップＡは、それぞれ、なおさらなる実施形態を提供する。例えば、一実施形態では、式（ｉ）の化合物は、ボロネートカップリングパートナーであり、ここで、Ｙは、−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ’）であり、従って、式（ｉｉ）では、置換基Ｚは、Ｂｒである。

【0107】

本開示の１つの利点は、式（ｉ）の化合物がｉｎ ｓｉｔｕで生成され、それによって、その後のカップリングステップＡが、ワンポットで進行することが可能となる別の実施形態において提供される。この実施形態では、プロセスは、第２の塩基の存在下で、式（ａ）

【化7】

の化合物を、パラジウムの供給源と接触させ、次いで、部分

【化8】

を含むボリル化剤と逐次接触させるステップを含み、それによって、式（ｉ）の化合物がｉｎ ｓｉｔｕで形成され、ここで、ＰＧは、上で定義されるとおりであり、Ｘは、Ｃｌ
、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、ボリル化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンから選択される。したがって、一実施形態では、ボリル化試薬は、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンである。別の実施形態では、ボリル化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロンである。

【0108】

式（ｉ）の化合物を作製するためのプロセスの別の実施形態では、ハロゲン化物Ｘは、Ｂｒであり、保護基ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。

【0109】

上記のプロセスのいくつかの実施形態では、Ｐｄ（０）およびＰｄ（ＩＩ）化合物から金属触媒が選択される。触媒的に活性なＰｄ（０）種が、スズキカップリングの十分に確立された条件に従って製造される限りは、Ｐｄの正確な酸化状態は重要ではない。したがって、例えば、いくつかの実施形態では、金属触媒は、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_２Ｐｈ］_２である。その他の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニルである。さらに別の実施形態では、触媒は、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物である。

【0110】

反応混合物に添加されるリガンドと組み合わせて、ＰｄまたはＮｉから形成される金属触媒などのその他の金属触媒が許容される。通常のリガンドとして、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリ（２−メトキシフェニル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、ジシクロヘキシル（２，２−ジフェニル−１−メチルビニル）ホスフィン、ビス（２−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）エーテル、ジシクロヘキシル（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−フルオロビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジフルオロビフェニルが挙げられる。

【0111】

あるいは、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）クロリドおよびビス［ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリドなどの、予め形成された金属／リガンド系を使用することが可能である。これらの可能性のすべてが、本開示において考慮される。

【0112】

上記のような式（ｉ）の化合物を作製するボリル化プロセスが、ステップＡについて使用される塩基と必ずしも同一ではない第２の塩基の存在下で実施される。したがって、一実施形態では、第２の塩基は、プロピオン酸カリウムなどのプロピオン酸塩である。その他の塩基もこの目的に適しており、それらとして、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムまたは酢酸セシウムなどの酢酸塩およびリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなどのリン酸塩が挙げられる。

【0113】

別の実施形態は、式Ｉ

【化9】

の化合物またはその医薬上許容される塩を作製するためのさらなるプロセスを提供する。この実施形態では、本プロセスは、（１）プロピオン酸カリウムの存在下で、式（ａ’）

【化10】

の化合物を、触媒的に有効な量のＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_２Ｐｈ］_２およびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンと逐次接触させて、式（ｉａ）

【化11】

の化合物を含む反応混合物を得るステップを含む。

【0114】

本プロセスのステップ（２）は、ステップ（１）から得られた反応混合物を、式（ｉｉ’）

【化12】

の化合物、およびリン酸カリウムと接触させて、式（ｉｉｉ’）

【化13】

の化合物を得ることである。

【0115】

いくつかの実施形態では、式（ｉｉｉ’）の化合物を、任意選択で、シュウ酸と接触させて、式（ｉｉｉ’’）

【化14】

のシュウ酸塩を得る。

【0116】

本プロセスのステップ（３）は、式（ｉｉｉ’）または式（ｉｉｉ’’）の化合物を、ＨＣｌと接触させて、式（ｉｖ’）

【化15】

の化合物を得ることである。

【0117】

最後に、ステップ（４）は、式（ｉｖ’）の化合物を、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸

【化16】

と接触させて、式Ｉの化合物を得ることである。上に表した構造において、各場合における「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。化合物ｉｖ’に対応するその他の塩が、本明細書において定義されるような塩の生成から進行するこの反応の変法において使用され得る。いくつかの実施形態では、ステップ（４）は、化合物ｉｖ’の遊離塩基を用いて実施される。

【0118】

代替実施形態では、直前に記載されたようなプロセスは、ステップ（１）において、（ｉａ）の代わりに式（ｉｂ）

【化17】

のホウ素化中間体化合物を使用することによって実施され得る。
化合物（ｉｂ）は、触媒的に有効な量のＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_２Ｐｈ］_２およびプロピオン酸カリウムの存在下で、上で定義されるような化合物（ａ’）とビス（ピナコラト）ジボロン間の反応において調製される。

【0119】

化合物
その他の実施形態では、本開示は、本明細書において記載されるプロセスにおいて有用である中間体化合物を提供する。したがって、例えば、一実施形態は、式（ｉｉ）の化合
物であり、

【化18】

式中、ＰＧは、本明細書において上で定義されたようなアミン保護基である。ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す、式（ｉｉ）の例示的一化合物が定義される。

【0120】

別の実施形態では、本開示は、式（ｉｉｉ’）

【化19】

の化合物または式（ｉｉｉ’’）

【化20】

によるそのシュウ酸塩を提供する。

【0121】

さらに別の実施形態では、本開示は、式（ｉｖ）

【化21】

の化合物またはその塩、水和物および／もしくは溶媒和物を提供する。例えば、特定の実施形態は、式（ｉｖ’）の化合物、四塩酸塩

【化22】

である。

【0122】

別の実施形態は、以下の式による式（ｉｖ’）の化合物の水和物であり、

【化23】

式中、ｑは、０から７の間の数字、分数またはその他である。言い換えれば、水和物は、存在する水が整数または分数当量を有し得る化合物である。例えば、通常の水和物は、ｑは０から６の間、例えば、２から６の間または５から６の間の数字である。

【0123】

本開示は、本実施例に開示される特定の実施形態による範囲に制限されず、これは、本開示のいくつかの実施形態の例示であることが意図されており、また、本開示は、本開示の範囲内で機能的に同等である任意の実施形態によって制限されない。実際、本明細書に示され、記載されたものに加え、本開示の種々の改変が、当業者には明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。この目的に対し、１個または複数の水素原子またはメチル基が、このような有機化合物の許容される簡便な表記法と一致して描かれた構造から省略され得ること、および有機化学の当業者ならば、その存在を容易に理解するであろうということは留意されたい。

【実施例】

【0124】

実施例
Ｉ．出発材料の合成

【化24】

Ａ．２を調製するためのシクロプロパン化
ＤＣＭ（１．５Ｌ）およびｎ−ヘプタン（０．３２Ｌ）の溶液に、周囲温度でジエチル亜鉛（８００ｍＬ、ｎ−ヘプタン中で１．０Ｍ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却して、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の化合物１（４５．０ｇ）の溶液を１０分かけて添加した。添加が完了したら、反応混合物を−５℃に冷却して、クロロヨードメタン（１７６ｇ）を、シリンジポンプを介して３．５時間かけて入れた。反応混合物を−５℃でさらに１６時間攪拌して、１Ｎ ＨＣｌ水（１．４Ｌ）を徐々に添加することにより（１時間）クエンチした。２０℃に加温した後、相を分離して、水層をＤＣＭ（０．５Ｌ）で抽出し戻した。合わせた有機層を１０％ＮａＣｌ水（１．２Ｌ）で洗浄して、相を分離して、有機層を真空で濃縮して、粗製油状物を得て、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製した。所望の生成物は、化合物２および３の混合物として単離した（４６．６ｇ、化合物２ ６７．５重量％、補正収率６２％）。

【0125】

代替的な実施形態では、シクロプロパン化はまた、各種溶媒中でジエチル亜鉛およびジヨードメタンを用いても達成することができる。例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ヘキサンおよびそれらの組合せがこの目的に適している。さらに、シクロプロパン化は、約−２０℃〜約２０℃の温度で実施され得るが、典型的な温度は、−５℃〜０℃である。
Ｂ．加水分解／ヨードラクトン化

【化25】

４を調製するための加水分解／ヨードラクトン化

【0126】

化合物２および３の混合物（１６１．８０ｇ、化合物２ ５９重量％）をＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中に溶解させた。水を添加して、混合物を１５℃に冷却して、固体ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２．８ｇ）を入れた。反応混合物を２５℃に加温して、１３．５時間攪拌した。次に、反応混合物を真空で濃縮して、ＭｅＯＨを除去して、ＤＣＭ（１Ｌ）および水（２００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１０℃に冷却して、２Ｎ ＨＣｌ水（３７５ｍＬ）を添加した。相の分離後、水層をＤＣＭ（２×５００ｍＬ、次に２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、真空で１．２Ｌにまで濃縮した。この溶液に、水（３０５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（１３６ｇ）およびＩ_２（９０．７ｇ）を添加した。反応混合物を２５℃で４０時間攪拌して、８％ＮａＨＣＯ_３水（７５０ｍＬ）、水（７５０ｍＬ）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。相分離後、合わせた有機層を水（１Ｌ）で抽出した。次に、合わせた水層を酢酸イソプロピル（３００ｍＬ）で洗浄して、０℃に冷却して、２Ｎ ＨＣｌ水（１．１Ｌ）の添加により酸性化した。水相をＤＣＭ（３×１Ｌ）で抽出して、合わせた有機層を１０％ＮａＨＳＯ_３水（２Ｌ）および１０％ＮａＣｌ水（１．５Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。得られた固体を二度溶解させて、酢酸イソプロピル（１Ｌ）から再濃縮した。さらなる酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）を固体に入れて、溶液を５０℃に加熱して、ｎ−ヘプタン（８００ｍＬ）を添加した。４時間かけて２０℃に冷却した後、スラリーを５℃に冷却して、２時間熟成させた。生成物を濾過により収集して、ｎ−ヘプタン（２×１５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて、淡黄色固体として化合物４を得た（６６．５ｇ、化合物２からの収率７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ， δ）： １２．５ （ｓ， １Ｈ） ４．２３ − ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ − ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．３ Ｈｚ， ０．６Ｈ 回転異性体１）， １．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．７ Ｈｚ， ０．４Ｈ 回転異性体２）， １．３９ （ｓ， ４Ｈ 回転異性体１）， １．３５ （ｓ，
５Ｈ 回転異性体２）， ０．５９ − ０．４５ （ｍ， ４Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ， δ）： １７３．９， １７３．５， １５３．４， １５３．０， ７８．７， ７８．６， ５９．１， ５８．８， ５３．７， ５３．４， ３８．２， ３７．５， ２８．１， ２７．９， ２０．５， １９．９， １２．２， １１．５， ８．８， ８．３．

【0127】

いくつかの実施形態では、加水分解は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの他の塩基を用いて達成される。さらに別の実施形態では、エタノール／水、イソプロピルアルコール／水およびＴＨＦ／水などの代替の溶媒の組合せがこの目的に適している。

【0128】

加水分解は、約０℃〜約８０℃の温度で実施することができる。典型的な温度は、２２℃などの周囲温度である。

【0129】

他の溶媒および溶媒の組合せが、ヨードラクトン化に適している。例えば、これらとして、ジクロロエタン、トルエン、エーテル、ＴＨＦまたは２−メチルＴＨＦ、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルが挙げられる。

【0130】

許容可能なヨードラクトン化温度は、約０℃〜約５０℃の範囲である。典型的かつ利便性のよい温度は約２２℃である。

【0131】

ヨードラクトン化反応のいくつかの実施形態は、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ_３）、炭酸二カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）および炭酸二ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）などの他の塩基を提供する。
Ｃ．ジオール６のヨウ素化

【化26】

１．７ａを調製するための６のヨウ素化

【0132】

トリフェニルホスフィン（２５７．２ｇ）およびイミダゾール（６６．７ｇ）を反応器に入れた。ＤＣＭ（４９０ｍＬ）を入れて、攪拌を開始して、溶液を０℃に冷却した。内部温度を１０℃より低く保ちながら、ヨウ素（２４９．２ｇ）を１時間かけて固体として少しずつ添加した。添加が完了したら、内部温度を１０℃より低く保ちながら、ＤＣＭ（１１３ｍＬ）中の６（５０ｇ）の溶液を０．５時間かけて反応器に徐々に入れた。２．５時間攪拌した後、水（２２５ｍＬ）中のＮａＣｌ（２５ｇ）の水溶液を反応器に入れた。相分離後、底部有機層をｎ−ヘプタン（５５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１９０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（２１ｇ）の水溶液で洗浄した。層分離後、有機相を真空蒸留により６００ｍＬにまで濃縮した。さらなるｎ−ヘプタン（５５０ｍＬ）を入れて、混合物を真空蒸留により６００ｍＬにまで再び濃縮した。生じたスラリーを、ｎ−ヘプタンを用いてスラリーとして充填したシリカゲルプラグ（８５ｇ）で濾過した。シリカゲルプラグをさらなるｎ−ヘプタン（１Ｌ）ですすいで、次に濾液を真空蒸留により濃縮して、無色液体として所望の生成物７ａを得た（１１４ｇ、７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ２Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １９．１， ２２．７， ２６．０．

【0133】

他の実施形態によれば、アセトニトリル中で塩化トリメチルシリルおよびヨウ化ナトリウムを用いてヨウ素化を行うことも可能である。この反応に適した温度は、約−１０〜約３０℃の範囲である。
２．代替的手順

【化27】

【0134】

１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（４０．００ｇ、３８８ｍｍｏｌ）
をフラスコに添加した後、アセトン（４００ｍＬ、１５倍容量）を添加して、反応物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（８７．１６ｇ、８６１ｍｍｏｌ、２．２当量）を反応物に添加して、次に内部温度が１０℃を超えて上昇しないように、塩化メタンスルホニル（９８．６８ｇ、８６１ｍｍｏｌ、２．２当量）を徐々に添加した。塩化メタンスルホニルの添加中に、白色沈殿物が形成された。添加が完了した後に、反応を０℃で１時間攪拌して、次に２０℃に加温して、２時間攪拌した。

【0135】

反応が完了していると判断されたら、８００ｍＬ（３０倍容量）の水を添加して、反応物を１５分間攪拌した。次に、反応物を濾過して、水１００ｍＬで洗浄した。生成物は、白色固体としてフィルター上で単離した。真空下で２０℃で乾燥させて、８５．５ｇを得る（８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ２Ｈ）．

【化28】

【0136】

ビスメシレート化合物（２６．５ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４６．１ｇ、３０７．５ｍｍｏｌ、３当量）を、オーバーヘッド攪拌および温度プローブを備えた丸底フラスコに添加した後、アセトン（４００ｍＬ）を添加した。フラスコを、内部が３５℃になるように加熱した。反応は黄色／橙色になり、経時的に沈殿物が形成した。典型的な反応時間は６〜７時間であった。反応が完了していると判断されたら、反応を濾過して、アセトン１００ｍＬで順方向に洗浄した。次に、液体をおよそ１５０ｍＬにまで濃縮して、５％亜硫酸ナトリウム水溶液３００ｍＬを添加した。ヘキサン（２００ｍＬ）を添加して、混合物を最低１５分間攪拌した。層を分離して、上部有機層を硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥させた。次に、有機層を濾過して、硫酸ナトリウムを除去して、濃縮して油状物とした。収量３１．０ｇ、９４％。
Ｄ．９を調製するための８のアルキル化

【化29】

【0137】

水素化ナトリウム（６０．０ｇ、３当量、鉱油中の６０％分散液）およびジメチルアセトアミド（６００ｍＬ）をフラスコに入れて、反応温度を０〜１０℃に下げた。内部温度がおよそ５℃になったら、化合物７ａ（１９１．６ｇ、１当量）をＮａＨ溶液に入れた。内部温度を０〜１１℃に維持して、ＤＭＡＣ（６００ｍＬ）中の化合物８ａ（１２１．０ｇ、１当量）の溶液を３．５時間かけて添加した。溶液を０〜１０℃で攪拌して、１時間後に反応完了に関してサンプリングした。８ａの残存量が３％未満であった場合に、反応が完了しているとみなした。完了したら、温度を４〜９℃に維持しながら、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ、１．５当量）を２〜３時間かけて徐々に添加した。溶液を０〜１０℃で１２時間攪拌した。ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）および水（７００ｍＬ）を、クエンチされる溶液に添加した。層を分離して、水層をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、１５％ＮａＣｌ溶液（１０００ｍＬ）で一度、５％重炭酸ナトリウム溶液（９００ｍＬ）で一度、ブライン溶液（６００ｍＬ）で一度洗浄した。ＭＴＢＥ溶液を最小容量にまで濃縮した。油状物をＡＣＮ（４００ｍＬ）中に再度溶解させて、ヘキサン（２００ｍＬ）
で洗浄した。相を分離して、ＡＣＮ層を最小容量にまで濃縮して、ヘキサン層を廃棄した。生成物９ａは、黄色油状物として単離した（９８ｇ、６１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ 回転異性体１）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．４ Ｈｚ， ０．５Ｈ 回転異性体２）， ４．２７ − ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７，
８．４， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２３．５， １２．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８， １．４８ − １．４０ （ｍ，
９Ｈ）， １．３２ − １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６８ − ０．４４ （ｍ， ４Ｈ）．

【0138】

いくつかの実施形態では、他の適切な非求核塩基が使用される。これらとしては、リチウム、ナトリウムおよびカリウムのｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシドが挙げられる。

【0139】

ＤＭＡＣ以外の溶媒も許容可能である。例えば、これらとしては、Ｎ−メチルピロリジン、ジメチルホルムアミドおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノンが挙げられる。

【0140】

上記実施例では、Ｂｏｃはアミン保護基である。しかしながら、いくつかの実施形態では、メチルオキシカルボニルおよびイソプロピルオキシカルボニルなどの、Ｂｏｃ以外の保護基が使用される。保護基はまた、Ｃｂｚであり得る。

【0141】

反応を実施するのに適した温度は、約−１０℃〜約４０℃の範囲である。
代替の連続アルキル化

【化30】

【0142】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−グリシンｔ−ブチルエステル８ｂ（１０．６６ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびジブロミド７ｂ（１０．１ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１３．７９ｇ、１２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、生じたスラリーを２０℃に加温して、その温度で４時間攪拌した。次に、反応内容物を、ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の攪拌溶液に注いだ。次に、生じた有機溶液を乾燥させて、真空下で濃縮して、琥珀色油状物を得た。次に、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、無色油状物として生成物ｔ−ブチルエステル９ｂを得た（５．５ｇ、収率４２％）。Ｒ_ｆ：０．１８（ＳｉＯ_２、９：１ ヘキサン：酢酸エチル）。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ４．３３ （回転異性体＃１： ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．９ Ｈｚ， ０．３５Ｈ）； ４．２４ （回転異性体＃２： ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．３ Ｈｚ， ０．６５Ｈ）； ３．４２ （回転異性体＃２： ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ０．６５Ｈ）； ３．３６ （回転異性体＃１： ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ０．３５Ｈ）； ３．２８ （回転異性体＃２： ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ０．６５Ｈ）； ３．２２ （回転異性体＃１： ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ０．３５Ｈ）； ２．３１ （回転異性体＃２： ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ８．６ Ｈｚ， ０．６５Ｈ）； ２．２６ （
回転異性体＃１： ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ８．６ Ｈｚ， ０．３５Ｈ）； １．７０ （ｍ， １Ｈ）； １．４６ （ｍ， １８Ｈ）； ０．５４ （ｍ， ４Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ）： １７２．０， １５３．９， ８０．８， ７９．６， ７９．４， ６０．３， ６０．１， ５４．１， ５３．７， ３９．２， ３８．３， ２８．４， ２８．３， ２７．９， ２０．５， １９．８， １３．４， １３．３， ８．３．

【0143】

いくつかの実施形態では、他の反応温度が使用される。反応温度は、−５０℃〜５０℃であり得る。
Ｅ．エチルエステル９の加水分解

【化31】

１７への加水分解

【0144】

水（９１０ｍＬ）、水酸化リチウム（２８４ｇ、２．０当量）および２−ＭｅＴＨＦ（２．０Ｌ）を、オーバーヘッド攪拌、内部温度計および窒素ラインを装備したフラスコに添加した。２−ＭｅＴＨＦ（１．０Ｌ）中の化合物９ａ（９１１ｇ）の溶液を、水酸化リチウムを含有するフラスコへ移した。ＨＰＬＣ分析により決定される場合に反応が完了しているとみなされるまで、反応を５０℃に加熱した。反応を２２℃に冷却して、水（３．６Ｌ）を反応に添加した。層を分離して、底部水層を保持する一方で、上部有機層を排除した。２−ＭｅＴＨＦ（４Ｌ）および濃ＨＣｌ（４２０ｍＬ）を水層に添加した。層を分離して、底部水層を除去した。上部有機層を濃縮して、白色固体として生成物１７を単離した（５９６ｇ、７１％）。１７に関する特性化データは、上述の化合物４に関するものと同じである。

【0145】

あるいは、ＬｉＯＨ以外の塩基を使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウムシラノレートである。

【0146】

他の実施形態では、溶媒は変わり得る。適切な溶媒としては、例えば、ジアルキルエーテルおよび環状エーテル、トルエンおよびジクロロメタンが挙げられる。

【0147】

典型的な反応温度は、約０℃〜約８０℃の範囲である。上記実施例では、温度は５０℃である。
Ｆ．古典的な分割

【化32】

４への古典的な分割

【0148】

ラセミカルボン酸１７（５９６ｇ）を２−ＭｅＴＨＦ（６Ｌ）中に溶解させて、次に均質溶液を５５℃に加熱した。（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダノール（２２１ｇ、０．６当量）を１０分間隔で反応物に、等しい分量で３回で添加した。第１の分量を添加した後、溶液に塩１８ａ（０．６ｇ）を種晶として加えた。アミンの最後の分量を添加した後、溶液を５５℃で１時間熟成させた。次に、１時間につきおよそ１５度の割合で、スラリーを２２℃に冷却した。スラリーが室温に達したら、それを濾過して、ケークを２−ＭｅＴＨＦ（１．２Ｌ）で一度洗浄した。固体を真空炉中で４５℃で２４時間乾燥させた。化合物１８ａは、白色固体として単離した（３２０ｇ、３３％）。

【0149】

固体１８ａをＭｅＴＨＦ（１．５Ｌ）中に溶解させて、１Ｍ ＨＣｌ（１．０Ｌ）を添加して、固体が溶解するまで、二相性混合物を３０分攪拌した。下部水層を除去して、有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｌ）で、次にＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４（それぞれ２５０ｇ）で２０分間乾燥させて、濾過して、ケークをＭｅＴＨＦで洗浄した。この同じ乾燥手順を二度繰り返して、次に溶液を油状物にまで濃縮して、４を得た（１９７ｇ、１００％）。

【0150】

古典的な分割経路の他の実施形態では、分割剤は、２つの例として（Ｓ）−（−）−１−メチルベンジルアミンおよび（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンから選択される。代替的な溶媒としては、ジアルキルエーテルおよび環状エーテル、ジクロロメタン、ならびに酢酸エチルなどの酢酸アルキルが挙げられる。適切な貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔｓ）としては、例えば、ヘキサンおよびヘプタンが挙げられる。いくつかの実施形態では、反応温度は、約０℃〜約７５℃の範囲である。
古典的な分割の代替的な例

【化33】

【0151】

２−メチルテトラヒドロフラン中のラセミカルボン酸１７の溶液（１７ ４７重量％、５２．３ｇ、２１７ｍｍｏｌ）に、２−メチルテトラヒドロフラン（５２０ｍＬ）を添加した。次に、この希釈溶液に、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（１３．５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加して、生じたスラリーを２０℃で最低２０時間攪拌した。次に、反応内容物を濾過して、固体をヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄して、真空下で４０℃で乾燥させて、白色結晶固体として生成物カルボン酸アンモニウム１８ｂを得た（２２．６ｇ、収率３２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ）： ４．９０ （ｓ， 広幅， ４Ｈ）； ４．２５ （回転異性体＃１： ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）； ４．２１ （回転異性体＃２： ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）； ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ３．７ Ｈｚ， １．５Ｈ）； ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ６．６ Ｈｚ， １．５Ｈ）； ３．４３ （回転異性体＃２： ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）； ３．３４ （回転異性体＃１： ｍ， １Ｈ）； ３．２６ （回転異性体＃２： ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ３．１０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ６．８， ６．８， ３．７ Ｈｚ， １．５Ｈ）； ２．１９ （回転異性体＃１： ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ８．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）； ２．１４ （回転異
性体＃２： ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）； １．９１ （回転異性体＃２： ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）； １．８４ （回転異性体＃１： ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ４．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）；１．６７ （ｍ， ３Ｈ）； １．４６ （ｍ， １２Ｈ）； １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４．５Ｈ）； ０．５８ （ｍ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ）： １８０．４， １５６．５， ８０．８， ８０．５， ６３．５， ６３．０， ６２．０， ５５．９， ５５．６， ５５．０，
４０．８， ４０．２， ２８．９， ２８．８， ２３．７， ２１．８， ２１．４， １２．５， １１．５， １０．９， １０．２， ９．９．
Ｇ．擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーおよびエチルエステル１９の加水分解

【化34】

ＳＭＢおよび４への加水分解

【0152】

化合物９ａは、ＭＴＢＥおよびヘプタンの混合物などの適切な移動相を用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣまたはＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡのいずれかを使用してキラルクロマトグラフィーにより分離した。ＳＭＢ分離の生産物を濃縮して、次工程で直接使用される溶液として化合物１９を供給する。溶液のアッセイ収量は、存在する生成物量を決定するのに使用される。当該技術分野で公知の他のクロマトグラフィー技法もまた、化合物９ａの分離に有用である。これらには、順相および逆相キラルＨＰＬＣなどの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および順相キラルカラムクロマトグラフィー、および超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の各種実施が含まれる。

【0153】

水（９１０ｍＬ）、水酸化リチウム（２８４ｇ、２．０当量）および２−ＭｅＴＨＦ（２．０Ｌ）を、オーバーヘッド攪拌、内部温度計および窒素ラインを備えたフラスコに添加した。２−ＭｅＴＨＦ（１．０Ｌ）中の１９（９１１ｇ）の溶液を、水酸化リチウムを含有するフラスコへ移した。ＨＰＬＣ分析により決定される場合に反応が完了しているとみなされるまで、反応を５０℃に加熱した。反応を２２℃に冷却して、水（３．６Ｌ）を反応に添加した。層を分割して、底部水層を保持する一方で、上部有機層を除去した。２−ＭｅＴＨＦ（４Ｌ）および濃ＨＣｌ（４２０ｍＬ）を水層に添加した。層を分割して、底部水層を除去した。上部有機層を濃縮して、生成物は、白色固体として単離した（５９６ｇ、７１％）。

【0154】

上記ＳＭＢ工程に適したキラル相は、当該技術分野で周知である。２つの例は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣおよびＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡである。

【0155】

いくつかの実施形態では、加水分解試薬は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよびカリウムシラノレートなどの代替物から選択される。溶媒系もまた、変更することができ、いくつかの例としてジアルキルエーテルおよび環状エーテル、トルエンならびにジクロロメタンから選択され得る。好適な反応温度は、約０℃〜約８０℃の範囲である。
Ｈ．酵素分割

【化35】

４への酵素分割

【0156】

０．２Ｍ ｐＨ７リン酸緩衝液の溶液（１０４ｇ）に、Ｎｏｖｏｚｙｍ（登録商標）４３５（４ｇ）を入れ、続いてＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の９ａ（１０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。混合物を４０℃に加熱して、必要に応じて１．０Ｍ ＮａＯＨ水を使用してｐＨを調節して、６．９〜７．１の範囲内にｐＨを維持した。反応が完了したら、混合物をフィルターに通して、フィルターケークを５％ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｇ）ですすいだ。収集した濾液をＭＴＢＥ（１８．４ｍＬ）で洗浄した。次に、ＭＴＢＥ層を５％ＮａＨＣＯ_３溶液（８．８ｇ）で抽出し戻した。有機物を廃棄した。合わせた水層にＭＴＢＥ（８．４ｍＬ）および水相中で２以下のｐＨを達成するのに十分な濃ＨＣｌを入れた。酸性水相の第２のＭＴＢＥ（５．１ｍＬ）抽出後に、有機物を合わせて、ＭｇＳＯ_４でスラリーにした。スラリーを濾過して、ＭＴＢＥで順方向にすすいだ。次に、濾液を蒸留により濃縮した。単離した粗製油状物の量は３．４０ｇであった（収率７５．９％、９９％を上回るｅｅ）。

【0157】

他の酵素試薬は、分割を実施するのに許容可能である。例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ＡｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢの任意の代替的なリパーゼ形態が、この変換に有効である。いくつかの実施形態が、溶媒の違いを提供し、溶媒としては、ジアルキルエーテル、環状エーテル、アセトンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。反応温度は、約２２℃〜約５０℃まで変化する。

【0158】

本開示は、別の実施形態では、化合物４を作製するための先述の手順に対する代替物を提供する。以下の合成スキームは、この実施形態を示す。

【化36】

Ｉ．シクロプロパン化

【化37】

１２へのシクロプロパン化

【0159】

したがって、化合物１（４０．０ｇ、１．０当量）、ＢｎＮ（Ｍｅ）_３Ｃｌ（２．３ｇ、０．０７当量）、ブロモホルム（４５ｍＬ、３．０当量）およびＤＣＭ（２８０ｍＬ）をフラスコに添加した。得られた溶液を３３℃で攪拌して、５０％水酸化ナトリウム溶液（１２０ｍＬ）を１．５〜２時間かけて添加した（内部温度は３８℃を超えなかった）。ＨＰＬＣ分析により決定される場合に反応が完了しているとみなされるまで、溶液を３３℃で熟成させた。フラスコの内容物を２２℃に冷却して、水（１００ｍＬ）を入れて、層を２時間静置させた。底部水層を除去して、上部有機層を４Ｍ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）で洗浄した。底部有機層を保持して、上部水層を除去した。次に、有機層を水（８０ｍＬ）で洗浄した。下部有機層をシリカゲル（１２ｇ）で１時間スラリーにした。シリカゲルを濾別して、廃棄物ケークを、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で一度洗浄した。ＤＣＭ溶液の容量を減少させて、溶液の温度を３５℃に調節した。ヘプタンを計量ポンプにより１．５時間かけて反応器に入れた。化合物１２の種晶を反応器に入れて、スラリーを中程度の速度で少なくとも６０分間攪拌した。スラリーを１時間かけて２０℃（１５〜２５℃）に冷却して、この温度で１２時間熟成させた。スラリーを適切なフィルターで２０℃で濾過した。フィルターケークをヘプタン（６４ｍＬ）およびＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液で洗浄した。生成物を４０℃で乾燥させて、淡褐色固体として１２を得た（４７ｇ、６８％、ジアステレオマーの８５：１５の混合物として）。

【0160】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ）： ４．６４−４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ０．２５Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ８．８ Ｈｚ， ０．７５Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｍ， ９Ｈ）．

【0161】

代替的な実施形態は、クロロホルムの使用を提供し、これは、化合物１２のジクロロ類縁体を生産し、次に、これは、以下で記載されるように後に続く工程を遂行させ得る。

【0162】

ＮａＯＨ以外の塩基もまた、適切である。これらとしては、２つの例として水酸化カリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。

【0163】

溶媒もまた変更することができる。例えば、適切な溶媒として、トルエン、ベンゼン、ジアルキルエーテルおよび環状エーテルが挙げられる。

【0164】

典型的な反応温度は、約０℃〜約６０℃の範囲である。
Ｊ．水素化

【化38】

４への還元

【0165】

化合物１２（２０．０ｇ）をイソプロピルアルコール（１６０ｍＬ）中に溶解させ、次に均質混合物を４０℃に加温した。ＫＯＨフレーク（１７．０ｇ、６当量）を溶液に添加して、固体が溶解するまで、それを攪拌した。溶液をＮ_２気体でパージして、次にＰｄ／
Ｃ１０％負荷Ｄｅｇｕｓｓａ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ（４．０ｇ）を添加した。系をＨ_２気体で再度パージして、１気圧のＨ_２下で４０℃で攪拌した。反応の完了は、ＨＰＬＣ分析により決定した。完了したら、溶液を約２２℃に冷却して、Ｎ_２気体でパージした。固体は、セライト床に通す濾過により除去した。固体をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）ですすいだ。次に、透明な溶液をその元の容量の半分にまで濃縮した。ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）および４Ｍ
ＨＣｌ（６０ｍＬ）を、濃縮した溶液に添加した。混合物を攪拌して、次に層を分離した。水層をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で抽出し、次に有機層を合わせて、水（４０ｍＬ）で洗浄した。溶液を下方へと濃縮して、白色固体として４を得た（９．９ｇ、８２％）。

【0166】

水素化を達成するための、種々の反応条件および試薬は、当業の化学者によって周知である。例えば、炭素上の水酸化パラジウムなどの他のＰｄ／Ｃ供給源を使用することができる。炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムから選択される塩基など、塩基もまた変わり得る。

【0167】

溶媒に適した代替物としては、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、ならびにジアルキルエーテルおよび環状エーテルが挙げられる。

【0168】

水素化温度は、約２０℃〜約８０℃の範囲であり得る。
Ｋ．カリウム塩形成

【化39】

１０へのカリウム塩形成

【0169】

カルボン酸４（２１９ｇ）を２−ＭｅＴＨＦ（８８０ｍＬ）中に溶解させて、次に溶液を約３５℃に加熱した。内部温度が４０℃を超えないように、ＴＨＦ（１．０５Ｌ）中の１．０Ｍ ｔＢｕＯＫ溶液を徐々に添加した。スラリーを約３０分間攪拌して、次に約２時間かけて約２０℃に徐々に冷却した。スラリーを２０℃で１時間熟成させて、次に濾過した。ケークを２−ＭｅＴＨＦ（７１５ｍＬ）で洗浄した。固体を真空炉中で４０℃で２４時間乾燥させた。最終生成物１０は、白色固体として単離した（２１２ｇ、８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７１ − ０．２７ （ｍ， ４Ｈ）． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ， δ）： ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．１ Ｈｚ， ０．４Ｈ 回転異性体１）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．３ Ｈｚ， ０．６Ｈ 回転異性体２）， ３．２１ − ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ − １．７１ （ｍ， １Ｈ） １．３６
（ｓ， ４Ｈ 回転異性体１）， １．３２ （ｓ， ５Ｈ 回転異性体２）， ０．４６ − ０．３７ （ｍ， ４Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １７４．５， １７４．４， １５４．１， １５３．４， ７７．２， ７６．９， ６２．３， ６２．０， ５４．１， ５３．８， ３８．７， ２８．４， ２８．３， ２０．６， １９．９， １１．８， １１．６， １０．５，
１０．２．

【0170】

他の溶媒が、塩形成に適している。例えば、これらとして、ジアルキルエーテルおよび環状エーテルが挙げられる。
ＩＩ．中間体２２への経路

【化40】

Ａ．中間体２０の合成

【化41】

【0171】

三つ口フラスコに２−ブロモフルオレン（１００ｇ）および酢酸（２１００ｇ）を入れた。内容物を４０〜４５℃に加熱して、およそ３０分間攪拌して、透明な溶液を得た。内部温度を２０〜３０℃に調節した後、２０％（ｖ／ｖ）Ｈ_２ＳＯ_４水（２００ｇ、Ｈ_２ＳＯ_４ ６４．０ｇおよび水１３６ｇを用いて調製）を添加し、続いてＩ_２（５３．０ｇ、０．５１２モル当量）を添加し、続いてＫＩＯ_３（１７．５ｇ、０．２００ｍｏｌ当量）を添加した。スラリーを５８℃（５６〜６０℃）で約４時間加熱した。次に、スラリーを２０〜２５℃に冷却して、内部温度を２０〜３０℃に維持しながら、９％Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（Ｎａ_２ＳＯ_３ ４７．０ｇ、水５００ｇ）を反応混合物に入れた。スラリーを２５℃で１時間攪拌して、濾過した。フィルターケークを８５重量％ＨＯＡｃ（２００ｇ、ＨＯＡｃ １７０ｇおよび水３０ｇで調製）ですすぎ、続いて水（２００ｇ、２．０重量当量）ですすいだ。フィルターケークを廃棄して、スラリーを水（１５００ｇ）中で約１時間洗浄して、次に濾過して、すすぎのｐＨが６〜７になるまで水ですすぎ、ヘプタン（２００ｇ）でさらにすすいだ。固体を真空下で乾燥させて、白色固体として１４３ｇの生成物２０を得た（収率９５％、ＨＰＬＣによるＡＮ純度９６％）。

【0172】

反応温度は、約２０℃〜１００℃の範囲であり得る。典型的な温度は、約２０℃〜約６０℃の範囲である。
Ｂ．中間体２１の合成

【化42】

【0173】

出発材料（２０、１００ｇ）およびＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ、２５１ｇ、２．９５モル当量）を固体としてフラスコに加えた。混合物にＴＨＦ（１０００ｇ）を添加して、固体を攪拌しながら溶解させた。徐々に真空にした後、窒素で真空を破ることによって、溶液を三度脱気した。溶液を−７８℃浴中で内部温度−６８℃に冷却した。冷却すると、白色〜オフホワイト色のスラリーが形成された。内部温度が−５５℃より低く維持されるような速度で、塩基の溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ、７２０ｇ、３．００ｍｏｌ当量）を添加した。その大部分を添加している間は、内部温度は−６０℃より低く、総添加時間は約１時間であった。反応完了は、ＨＰＬＣ分析によりモニタリングした。反応は、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ_３、８ｇ）の添加によりクエンチして、冷浴を除去した。内部温度を−２０℃に加温した後、ＨＰＬＣ分析は、過剰Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドの完全な消費を示した。内部温度を０℃に調節した。ヘプタン（３４２ｇ）を添加して、溶液を１０分間攪拌した。必要であれば、温度を２０〜２５℃に調節した。スラリーを濾過して、固体をＴＨＦ／ヘプタンの混合物で二度すすいだ（各すすぎに関して、ＴＨＦ８９．０ｇ、ヘプタン２０５ｇ）。濾液を５℃（２〜８℃）で約２０時間保管した。次に、溶液を濾過してフラスコに入れ、真空下で最高内部温度３５℃で、２．５〜３．０倍容量にまで濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５００ｇ）を入れて、スラリーを還流下（約４０℃）で３０分間攪拌した。内部温度を２０〜２５℃に調節した後、スラリーをセライト床に通して濾過して、フィルターケークをＤＣＭ（４００ｇ、４．０重量当量）ですすいだ。濾液を真空下で約３．０倍容量にまで濃縮した。メタノール（６００ｇ）を添加して、混合物を約４．０倍容量にまで濃縮して、さらなるメタノール（３００ｇ）を添加して、混合物を約４．０倍容量にまで再び濃縮した（３００倍容量）。スラリーを濾過して、メタノールで二度すすいだ（各すすぎに関して、１００ｇ）。生成物２１を真空下で乾燥させて、オフホワイト色〜淡黄色固体として生成物９０ｇを得た（収率８２％、ＨＰＬＣによるＡＮ純度９７〜９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ）： ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −１１１．０ （ｓ， ２Ｆ）．

【0174】

いくつかの実施形態では、本開示は、２１の合成に関して他の塩基の使用を提供する。これらとして、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、ＫＨＭＤＳおよびリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が挙げられる。
Ｃ．中間体２２の合成

【化43】

【0175】

三つ口フラスコに２１（１００ｇ）およびＴＨＦ（８００ｍＬ）を入れた。徐々に真空にした後、窒素で真空を破ることによって、溶液を三度脱気した。溶液を冷却し、内部温度を−１０℃にした。内部温度を−１０℃〜０℃に維持しながら、ＴＨＦ中の２Ｎ ｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液の溶液（１２５ｇ、１．０４モル当量）を徐々に添加した。次に、反応が完了するまで、生じた混合物を−１０℃で３０分間攪拌した。２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４０．６ｇ、１．２０ｍｏｌ当量）をＭＴＢＥ（１２２ｇ
、１．２２重量当量）中に溶解させて、１μｍフィルターに通して濾過した。次に、内部温度を−１０℃〜０℃に維持して、アセトアミドのＭＴＢＥ溶液をフラスコに徐々に添加した。添加が完了したら、内部温度を０℃に調節して、２時間攪拌した。反応が完了した後、内部温度が２０℃を超えないように、１Ｎ ＨＣｌ（７５０ｇ）を徐々に添加した。必要であれば、内部温度を２０℃に調節した。層を分離して、水層をＭＴＢＥ（４１０ｇ）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ＭｇＳＯ_４を濾別して、ＴＨＦ（２００ｇ）ですすいだ。濾液およびすすぎを真空下で１０倍容量（１０００ｍＬ）に濃縮した。イソプロパノール（７８５ｇ）を添加して、少量の結晶が形成し始めた。このスラリーを真空下で１０倍容量（１０００ｍＬ）にまで再び濃縮した。イソプロパノール（７８５ｇ）をもう一度添加して、スラリーを真空下で１０倍容量（１０００ｍＬ）にまで濃縮した。内部温度を２０〜２５℃に調節して、約３０分間攪拌した。スラリーを濾過して、イソプロパノール（１００ｇ）ですすいで、次に真空下で乾燥させて、オフホワイト色〜淡黄色固体として、６２．２８ｇの生成物２２を得た（７０．８％、ＨＰＬＣにより純度９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ）： ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −１１１．４ （ｓ， ２Ｆ）．

【0176】

いくつかの実施形態では、溶媒は２−ＭｅＴＨＦである。
ＩＩＩ．中間体２４の合成

【化44】

Ａ．２３の調製

【化45】

【0177】

化合物２２（１０．８ｇ、１．０５当量）および化合物１０（８．０ｇ、１．０当量）をアセトン（１０６ｍＬ）中に溶解させた。不均一混合物を５５℃に加熱して、ＨＰＬＣ分析により決定される場合に反応が完了しているとみなされるまで熟成させた。水（２２ｍＬ）を徐々に添加して、溶液を５５℃で３０分間維持した。溶液を５０℃に冷却して、２３の種晶を添加した。別の水（１１ｍＬ）を徐々に添加した。溶液を５０℃で１時間熟成させて、次に２時間かけて２０℃（１５〜２５℃）に冷却した。スラリーを２０℃（１
５〜２５℃）で濾過して、フィルターケークを、アセトン（１８ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合物で洗浄した。生成物を乾燥させて、黄色固体として２３を得た（１２．８ｇ、９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， 回転異性体混合物， δ）： ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ − ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ − ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．２９ （ｄ，
Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４８ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ） ０．７７ −
０．５５ （ｍ， ４Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）
δ １９０．８， １９０．３， １７２．２， １７２．０， １５４．４， １５３．７， １４３．７ − １４３．４ （ｍ）， １４０．３ （ｔ， Ｊ ＝ ２５．９ Ｈｚ）， １３８．２ （ｔ， Ｊ ＝ ２５．４ Ｈｚ）， １３６．９ − １３６．５ （ｍ）， １３５．５， １３５．４， １３４．７， １３４．６， １３２．４， １２７．７， １２４．２， １２４．１， １２３．２， １２３．２，
１２２．７， １２１．６ （ｔ， Ｊ ＝ ２４４ Ｈｚ）， １２０．８， １２０．８， ８０．１， ８０．０， ６６．０， ６５．９， ５９．４， ５９．０，
５４．３， ５３．７， ３８．９， ３８．０， ２８．４， ２８．３， ２０．７， ２０．０， １２．９， １２．３， ８．８， ８．３． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −１１１．４１ （ｓ）， −１１１．４３ （ｓ）．

【0178】

いくつかの実施形態では、化合物４を、化合物１０の代わりに使用する。これらの実施形態では、上述するような合成は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび第三級アミン塩基から選択される塩基などの塩基の存在下で実施される。

【0179】

上で示される反応の別の実施形態では、化合物４の（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダノール塩（化合物１８ａ）または化合物４の２−アミノブタノール塩（化合物１８ｂ）を化合物２２と直接反応させて、化合物２３を得る。

【0180】

他の実施形態では、反応溶媒は、トルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素、ジアルキルエーテル（その例はジエチルエーテルである）などの脂肪族エーテル、テトラヒドロフランなどの環状エーテル、酢酸エチルなどの酢酸アルキル、Ｎ−メチルピロリドンおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノンなどの極性複素環式溶媒、ならびにジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドなどの極性非プロトン性有機溶媒である。

【0181】

適切な反応温度は、約２０℃〜約７５℃の範囲である。
Ｂ．イミダゾール２４の形成

【化46】

【0182】

化合物２３（７．０ｇ）および酢酸アンモニウム（４．８ｇ、５．０当量）にトルエン（６２ｍＬ）および２−メトキシエタノール（３．５ｍＬ）を添加した。不均一／二相性混合物を９０℃に加熱して、ＨＰＬＣ分析により決定される場合に反応が完了しているとみなされるまで熟成させた。溶液を５５℃に冷却して、２４のスラリーが形成されるまで攪拌した（必要であれば、種を添加することができる）。ヘプタン（１０４ｍＬ）を５５℃で１時間かけて入れて、次にスラリーを３時間かけて２２℃に冷却した。スラリーが室温に達したら、それを１時間熟成させた。スラリーを濾過して、ヘプタン（１５ｍＬ）で洗浄した。次に、固体をＤＭＡｃ（４２ｍＬ）中に溶解させた。溶液を４５℃に加熱して、水（７ｍＬ）を溶液に入れた。溶液の温度を５０℃に上げて、２４の種晶を入れた。スラリーを３０分間熟成させて、次に、第２の水（９．１ｍＬ）を１時間かけて入れた。完了したら、スラリーを３時間かけて２２℃に冷却して、室温で１時間熟成させた。固体を濾過して、ＤＭＡｃ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液で洗浄した。最終的なヘプタン（２３ｍＬ）洗浄を行い、ＤＭＡｃおよび水と置き換えた。固体を真空炉中で４５℃で乾燥させた。最終生成物２４は、褐色固体として単離した（５．２ｇ、７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， 回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）混合物， δ）： １２．３１ − １１．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ − ８．０３ （ｍ，
１Ｈ）， ８．０２ − ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ − ７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０４ − ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．２１
（ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ４Ｈ）， １．１７ （ｓ， ５Ｈ）， ０．７５ − ０．３１ （ｍ， ４Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ −１０３．８５ （ｓ）， −１０４．０３ （ｓ）．ＭＳ−ＥＳＩ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２７Ｈ_２７ＢｒＦ_２Ｎ_３Ｏ_２に関する計算値５４２．１、５４４．１、実測値５４２．１、５４４．１。

【0183】

いくつかの実施形態では、イミダゾール形成は、より長鎖のカルボキシレートＲＣＯ_２⁻（式中、Ｒは、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキルである）のアンモニウム塩の使用により達成される。

【0184】

他の実施形態では、溶媒は、トルエン、ベンゼン、ジアルキルエーテルおよび環状エーテル、ならびに酢酸エチルなどの酢酸アルキルから選択される。溶媒添加物としては、酢酸およびアルコール（ＲＯＨ）が挙げられる。

【0185】

適切な反応温度は、約５０℃〜約１２０℃の範囲である。
ＩＶ．中間体２８の合成

【化47】

Ａ．２５の合成

【化48】

Ｂ．２６および２７の合成

【化49】

【0186】

フラスコに２５（２０．００ｇ、０．０８３ｍｏｌ）、４−ブロモ−１，２−ベンゼンジアミン（１６．７４ｇ、０．０８９ｍｏｌ、１．０８当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１３．９６ｇ、０．０９１ｍｏｌ、１．１当量）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ．ＨＣｌ）（１７．４８ｇ、０．０９１ｍｏｌ、１．１当量）を入れた。フラスコを氷浴中で冷却して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、８０ｍＬ）を入れた。反応を攪拌しながら約１０℃に冷却した。内部温度を２０℃より低く維持して、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）
（２７．３４ｍＬ、０．２４９ｍｏｌ、３当量）を５分かけて添加した。反応を室温で２０時間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物を分液漏斗中のＭＴＢＥ（２００ｍＬ）および水（６００ｍＬ）に添加して、穏やかに振とうした。層を分離させて、水層を除去した。水層をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で二度抽出して、有機抽出物を合わせた。次に、合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）で抽出して、十分に分離していない混合物を形成させた。混合物を適切な固体支持体上で濾過して、層を分離させた。有機相を真空下で濃縮して、得られた残渣をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解させた。溶液を攪拌しながら約５℃に冷却した。内部温度を１０℃より低く維持して、酢酸（５．２２ｍＬ、０．０９１ｍｏｌ、１．１当量）を徐々に添加して、生じた懸濁液を５℃で２時間攪拌した。次に濃厚な懸濁液を濾過して、固体をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）ですすぎ、続いてヘプタン（１００ｍＬ）ですすいだ。ケークを真空下で乾燥させて、位置異性体２６および２７の混合物として、淡ベージュ色固体として生成物を得た（２８．１９ｇ、７２％、９９％を上回るＡＮ）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ２６ ＆ ２７の混合物（データは主な位置異性体の二種の回転異性体を表す）： δ ９．２５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ９．１３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）； ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２， ０．５Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２， ０．５Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｂｒ ｓ， ０．５Ｈ）， ４．１０ （ｂｒ ｓ， ０．５Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９６−１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｓ， ４．５Ｈ）， １．３３ （ｓ， ４．５Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１８Ｈ_２５ＢｒＯ_３Ｎ_３に関する計算値４１０．１、４１２．１、実測値４１０．０、４１２．０。

【0187】

本開示は、いくつかの実施形態では、他のカップリング試薬の使用を提供する。これらとしては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、６−クロロ−２，４−ジメトキシ−ｓ−トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0188】

また、アミン塩基を変更してもよく、また完全に省略してもよい。例えば、アミンは、第三級アミン（Ｒ_３Ｎ）、２，６−ルチジン、ピリジン、ジシクロヘキシルメチルアミンおよびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）から選択される。

【0189】

適切な溶媒代替物は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジアルキルおよび環状エーテルＲ_２Ｏ、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＣＥ、トルエン、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、アセトン、ＭＩＢＫおよびＭＥＫから選択される。

【0190】

反応に適した温度は、約−２０℃〜８０℃の範囲である。
Ｃ．中間体２８の合成

【0191】

反応器に２６／２７混合物（５０．０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を入れた。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ、４Ｖ）を入れて、懸濁液に氷酢酸（３０．４ｍＬ、０．５３２ｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５５℃に加熱すると、褐色の均質溶液を生じ、この温度で１８時間攪拌した。ＨＰＬＣにより決定される場合に反応が完了したら、溶液を約１０℃に冷却
して、次に内部温度を２０℃より低く維持して、ＫＯＨ水（Ｈ_２Ｏ２００ｍＬ中３５ｇ）でクエンチした。二相性混合物を１５分間、激しく攪拌した。攪拌を止めて、層を分離させた。水層を排出して、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で再び抽出し戻した。有機抽出物を合わせて、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）を入れて、二相性混合物を１５分間、激しく攪拌した。攪拌を止めて、層を分離させた。水層を排出して、黄褐色有機層をポリッシュフィルター濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）した。溶媒を、約５０ｍＬの容量にまで蒸留した。内部温度が４８℃を超えるように維持しながら、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ、１５０ｍＬ）を添加して、溶液を、約８０ｍＬの総容量にまで蒸留した。ＩＰＥ（１５０ｍＬ）を再び添加して、溶液を約１２０ｍＬにまで蒸留した。約６９℃の蒸留中の内部温度により示されることで、または^１Ｈ ＮＭＲにより決定されることで、溶媒が主にジイソプロピルエーテルになるまで、このプロセスを続けた。次に、総容量を約１２０ｍＬに調節して、溶液を徐々に（１０℃／ｈ）一晩、０℃に冷却して、スラリー形成を起こさせた。次に、スラリーを濾過して、冷ＩＰＥ（１００ｍＬ）ですすいだ。固体を収集して、真空炉中で乾燥させて、２８を得た（３９．２３ｇ、収率９４％、９９．５％を上回るＡＮ）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ）： １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．５４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．３０ （ｄ， ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．５２ （ｄ，
Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄ，
Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．５５ （ｍ， ４Ｈ），
１．５２ （ｓ， ９Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１８Ｈ_２３ＢｒＯ_２Ｎ_３に関する計算値３９２．１、３９４．１、実測値３９２．１、３９３．９。

【0192】

典型的な反応温度は、約２０℃〜１００℃の範囲である。

【0193】

１つの実施形態では、トルエンは、ＩＰＥおよび／またはＭＴＢＥの代わりに使用される。
Ｖ．式Ｉの化合物（化合物３１）の合成

【化50】

Ａ．化合物２９の形成
１ａ．ビス（ピナコラト）ジボロンを用いたＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_２Ｐｈ］_２の実施例

【化51】

【0194】

化合物２８（２４．９８ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９．４０ｇ）、プロピオン酸カリウム（２１．４０ｇ）およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_２Ｐｈ］_２（２．０４ｇ）を反応器に入れて、反応器を不活性にした（ｉｎｅｒｔｅｄ）。酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）を入れて、攪拌を開始して、反応器を再度不活性にした。反応混合物を７５℃に加熱して、３．５時間攪拌した。２５℃に冷却した後、化合物２４（２９．３１ｇ）を反応混合物に入れて、反応器を不活性にした。脱気した１Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４水（２２３ｍＬ）を反応器に入れて、反応混合物を７５℃に加熱した。反応混合物をこの温度で１時間維持して、次に３５〜４０℃に冷却した。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（６．２７ｇ）を入れて、混合物を３５〜４０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却して、攪拌を止めて、層を分割させた。相を分離して、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（６．２７ｇ）を有機層に入れた。反応混合物を４５〜５０℃に加熱した。４５〜５０℃で２時間、混合物を攪拌した後、反応を２０℃に冷却して、５％ＮａＯＨ水（２５０ｍＬ）を添加した。相を分離して、有機層を５％ＮａＣｌ水（１２５ｍＬ）で洗浄した。次に、有機相を５％ＮａＣｌ水（１２５ｍＬ）で処理して、濾紙を通して濾過をしながら分液漏斗に移した。層を分離させた。有機相を反応器に移して、真空蒸留によりおよそ１６０ｍＬにまで濃縮した。ｉＰｒＡｃ（２０ｍＬ）を入れて、最終容量をおよそ１８０ｍＬにした。エタノール（１００ｍＬ）を入れて、内容物をおよそ５０℃に加熱した。次に、エタノー
ル（４０ｍＬ）中のシュウ酸（９．３ｇ）の溶液を混合物に入れた。溶液に２９シュウ酸塩（２００ｍｇ）を種晶として加え、５０℃で７２時間熟成させた。酢酸イソプロピル（２４０ｍＬ）を５時間かけて入れて、スラリーを４時間かけて１５℃に冷却して、この温度で２０時間攪拌した。生成物を濾過により収集して、酢酸イソプロピル中のエタノールの溶液（ＥｔＯＨ ４８ｍＬ、ＩＰＡｃ １９１ｍＬ）で洗浄して、真空下で４５℃で乾燥させて、オフホワイト色固体として２９シュウ酸塩を得た（４１．４６ｇ、収率８１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ， ＤＭＳＯ−ｄ_６， δ） １１．８０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ，
Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７， （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．９９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ０．５Ｈ）， ４．２８ （ｂｒ ｓ， ０．５Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｓ， ０．５Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．０４ （ｍ， １Ｈ），
１．９６ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （２Ｈ， ｍ）， １．４３ （ｓ， ６Ｈ） １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｓ， ５Ｈ）， １．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ０．６５ （ｍ， ２Ｈ） ０．５４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４２ （ｍ， １Ｈ）．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_４５Ｈ_４９Ｏ_４Ｎ_６Ｆ_２に関する計算値７７５．３７７８、実測値７７５．３７７３。
１ｂ．ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンを用いたＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_２Ｐｈ］_２の実施例

【0195】

化合物２８（２０．１ｇ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１３．２ｇ）、プロピオン酸カリウム（１７．１ｇ）およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_２Ｐｈ］_２（１．６ｇ）を反応器に入れて、反応器を不活性にした。酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）を入れて、攪拌を開始して、反応器を再度不活性にした。反応混合物を７２℃に加熱して、２時間攪拌した。２０℃に冷却した後、化合物２４（２４．９ｇ）を反応混合物に入れて、反応器を不活性にした。脱気した１Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４水（１８６ｍＬ）を反応器に入れて、反応混合物を７２℃に加熱した。反応混合物をこの温度で１時間維持して、次に２０℃に冷却した。攪拌を止めて、相を分離した。有機層を５％ＮａＣｌ水（３００ｍＬ）で洗浄した。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（６ｇ）を入れて、混合物を２０℃で１６時間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５．６ｇ）を入れ、次に５％ＮａＯＨ水（１００ｍＬ）を入れた。混合物を濾過して、相を分離した。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（６ｇ）を有機層に入れた。混合物を２０℃で１２時間攪拌した後、５％ＮａＯＨ水（１００ｍＬ）を添加した。相を分離して、有機層を５％ＮａＣｌ水（１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離して、有機層を別の５％ＮａＣｌ水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をきれいな反応器に移して、真空蒸留によりおよそ１５０ｍＬにまで濃縮した。エタノール（１０１ｍＬ）を入れて、内容物をおよそ５０℃に加熱した。次に、エタノール（３４ｍＬ）中のシュウ酸（４．７ｇ）の溶液を混合物に入れた。溶液に２９シュウ酸塩（１６０ｍｇ）を種晶として加え、５０℃で２０時間熟成させた。酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）を２時間かけて入れて、スラリーを１時間維持して、次に４時間かけて１５℃に冷却して、この温度で２０時間攪拌した。生成物を濾過により収集して、酢酸イソプロピル中のエタノールの溶液（ＥｔＯＨ ４０ｍＬ、ＩＰＡｃ １６２ｍＬ）で洗浄して、真空下で４５℃で乾燥させて、オフホワイト色固体として２９シュウ酸塩を得た（３３．０ｇ、収率８７％）。
２．Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／ＭｅＰｈｏｓの実施例

【0196】

化合物２８（６９．９６ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５．３３ｇ）、酢酸カリウム（６９．９６ｇ）およびＭｅＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、６．５３ｇ）をジャケット付き反応器に入れて、容器を不活性にした。脱気したてのｔ−アミルアルコール（７００ｍＬ）を添加して、攪拌を開始した。酢酸パラジウム（１．９９ｇ）を固体として一度に入れて、反応混合物を周囲温度で０．５時間攪拌して、８５℃に加熱して１時間維持した。２５℃に冷却した後、化合物２４（８２．２７ｇ）および脱気したＫ_３ＰＯ_４水（６２５ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中の１．０Ｍ）を添加した。反応容器を不活性にして、反応混合物を８５℃に加熱した。８５℃で１時間攪拌した後、反応混合物を２０℃に冷却した。相分離後に、有機層を５％ＮａＣｌ水（２×７００ｍＬ）で洗浄して、真空で濃縮して、酢酸イソプロピル（１．６２Ｌ）中に溶解させた油状物を得た。最小の攪拌可能な容量が達成されるまで（約３００ｍＬ）、真空蒸留を続けた。さらなる酢酸イソプロピル（７００ｍＬ）を入れて、生じたスラリーをセライト（２８ｇ）上で濾過した。ケークを酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）で洗浄した後、濾液をＮ−アセチル−Ｌ−システイン（１７．５ｇ）で処理して、混合物を周囲温度度で３．５時間攪拌した。混合物を１５℃に冷却して、５％ＮａＯＨ水（７００ｍＬ）を入れた。２５℃に加温した後、混合物を濾過して、相を分離した。有機層を、５％ＮａＯＨ水（７００ｍＬ）および５％ＮａＣｌ水（２×７００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相をさらなるＮ−アセチル−Ｌ−システイン（１７．５ｇ）で処理して、スラリーを周囲温度で１４時間攪拌した。混合物を１５℃に冷却して、５％ＮａＯＨ水を添加した（７００ｍＬ）。２５℃に加温した後、相を分離して、有機層を濾過した。フィルターを酢酸イソプロピル（１６０ｍＬ）で洗浄して、濾液を５％ＮａＯＨ水（７００ｍＬ）および５％ＮａＣｌ水（２×７００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濾過して、真空蒸留により５００ｍＬにまで濃縮した。さらなる酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）を入れて、最終容量５００ｍＬが達成されるまで、蒸留を続けた。エタノール（３３５ｍＬ）を入れて、溶液を５０℃に加熱した。エタノール（１１０ｍＬ）中のシュウ酸（２４．５１ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて入れた。エタノールすすぎ液（２５ｍＬ）を添加した。次に、溶液に２９シュウ酸塩（５２７ｍｇ）を種晶として加えた。スラリーを５０℃で２０時間熟成させた。酢酸イソプロピル（６２０ｍＬ）を３時間かけて入れて、スラリーを３時間かけて１５℃に冷却した。固体を濾過により収集して、生成物ケークを酢酸イソプロピル（２×３００ｍＬ）で洗浄した。乾燥後、２９シュウ酸塩は、淡黄色固体として単離した（１１７．５３ｇ、収率７６．９％）。

【0197】

別の実施形態によれば、化合物２９は、以下のスキームで示されるように反対の反応順序で合成される。

【化52】

Ｂ．化合物２９のビス−Ｂｏｃ脱保護

【化53】

【0198】

６５℃でＭｅＣＮ（３２４ｍＬ）中の２９（９２．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（３９８ｍＬ、５．０ｍｏｌ当量）を入れた。反応混合物を６５℃で約２時間攪拌して、ＨＰＬＣ分析により完了に関してモニタリングした。出発材料の消費を決定したら、反応混合物の温度を４５℃に調節した。内部温度を４０〜５０℃に維持するために、アセトニトリル（６４８ｍＬ）を３０分以上かけて入れた。この貧溶媒添加が完了したら、３０塩酸塩の種晶を入れた（０．１０３ｇ）。スラリーを４５℃で１時間以上熟成させた。内部温度を４０〜５０℃に維持するために、さらなるＭｅＣＮ（１４８０ｍＬ）を３０分以上かけて入れた。スラリーを２時間以上かけて２０℃に冷却して、次に濾過した。湿ったケークを乾燥させて、８４．６ｇの３０を得た（その四ＨＣｌ塩として、またおよそ６％のＨ_２Ｏ含有量も含む、収率８０．４％）。典型的な水含有量は、約４％〜約１３％の範囲である。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６，
δ）： １０．８３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １０．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ），
１０．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３７
（ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ，
Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ＝８．０，
１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ＝１２．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ），
１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_６Ｆ_２に関する計算値５７５．２７２９、実測値５７５．２７２９。

【0199】

化合物３０は、ＣＨ_３ＣＮおよびＨＣｌ水の混合物から結晶固体として単離した。１つの実施形態では、化合物３０は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により特性化された結晶多形Ｉ型である。Ｘ線粉末ディフラクトグラムを図１に示す。

【0200】

１つの実施形態では、Ｉ型は、１．５４０６０ÅでＣｕ−Ｋ_α放射線を使用して２５℃で回折計で得られる、７．１、８．２、１０．８°２θ±０．２°２θを含むＸＲＰＤピークにより特性化される。

【0201】

別の実施形態では、Ｉ型は、７．１、８．２、１０．８、１１．１、１２．８、１４．１、１４．８、１６．１、１８．９、２４．５、２４．９および２５．９°２θ±０．２°２θを含むＸＲＰＤピークにより特性化される。

【0202】

１つの実施形態では、化合物３０は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により特性化された結晶多形ＩＩ型である。Ｘ線粉末ディフラクトグラムを図２に示す。

【0203】

１つの実施形態では、ＩＩ型は、１．５４０６０ÅでＣｕ−Ｋ_α放射線を使用して２５℃で回折計で得られる、７．４、９．４、１１．６°２θ±０．２°２θを含むＸＲＰＤピークにより特性化される。

【0204】

別の実施形態では、ＩＩ型は、７．４、７．５、９．４、１１．６、１４．９、１５．２、２２．５、２３．２および２６．３°２θ±０．２°２θを含むＸＲＰＤピークにより特性化される。

【0205】

他の実施形態によれば、脱保護は、他の試薬を用いて進行させることができる。これらとしては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸およびＴＦＡが挙げられるが、これらに限定されない。

【0206】

適切な溶媒代替物としては、イソプロピルアルコール、エタノールおよびｎ−ブタノールなどのアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの極性非プロトン性有機溶媒、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性複素環式溶媒、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランなどの環状エーテル、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルなどの脂肪族エーテル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルなどの酢酸アルキル、ならびにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素が挙げられる。

【0207】

典型的な反応温度は、約２０℃〜約８５℃の範囲である。
Ｃ．アミドカップリング

【化54】

【0208】

ＥＤＣ−ＨＣｌ（４．３９ｇ）、ＨＯＢｔ（２．０６ｇ）、Ｍｏｃ−バリン（４．０２
ｇ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）をフラスコに入れた。反応混合物を２３℃で２０分間攪拌した。次に、溶液を０℃に冷却した。３０−ＨＣｌ塩（５．０ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（５．０３ｍＬ）を反応混合物に入れた。内容物を室温に加温して、２３℃で４時間攪拌した。水（２．５ｍＬ）を反応混合物に添加して、内容物を２３℃で１５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加して、層を分離した。有機層にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加し、層を混合して、次に分離した。有機層を５％ＮａＨＣＯ_３水（５０ｍＬ）および水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を２．５倍容量（１２．５ｍＬ）にまで蒸留して、２３℃に冷却した。アセトン（７０ｍＬ）を有機層に添加した。反応内容物に化合物３１（アセトン溶媒和物）を種晶として加え、１５時間攪拌した。内容物を濾過して、湿ったケークをアセトン（５ｍＬ）で洗浄して、ケークを乾燥させて、アセトン溶媒和物として、４．７８ｇの３１を得た（７３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６， δ）： １２．２９ （ｓ， ０．１Ｈ）， １２．１９ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．１４ （ｓ， ０．２Ｈ）， １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ０．１Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， ０．１Ｈ）， ７．９６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝６．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ＝８．４，
２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝７．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．９０ （雑混合， ０．９Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ），
７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ０．１Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ６．７７ （ｍ， ０．２Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ０．１Ｈ），
５．２０ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｍ， ０．１Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ０．１Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｍ， ０．２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｍ， ０．１Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ０．２Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ０．４Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ０．１Ｈ）， ２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄｄ， Ｊ＝１２．４，
８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， ０．３Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， ０．１Ｈ）， ０．９７ （ｄｄ， Ｊ＝６．４， ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７
（ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０−１．０５ （雑混合， ２Ｈ），
０．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５４ （ｍ， １Ｈ）， ０．３３ （ｍ， ０．１Ｈ）．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_４９Ｈ_５５Ｏ_６Ｎ_８Ｆ_２に関する計算値８８９．４２０７、実測値８８９．４２０５。

【0209】

いくつかの実施形態では、カップリング剤は、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＣＤＭＴ、ＨＢＴＵおよびＨＡＴＵから選択されるものである。

【0210】

他の実施形態によれば、適切な塩基として、第三級アミンＲ_３Ｎ、２，６−ルチジン、
ピリジン、ジシクロヘキシルメチルアミンおよびＮＭＭが挙げられる。

【0211】

上述のカップリングに有用な代替の溶媒としては、ＤＭＡｃ、ＡＣＮ、ＥｔＯＡｃ、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、ＭｅＴＨＦ、ＩＰＡおよびｔ−ＢｕＯＨが挙げられる。

【0212】

典型的なカップリング反応温度は、約−３０℃〜約５０℃の範囲である。
Ｄ．酒石酸塩の形成

【0213】

化合物３１（アセトン溶媒和物として４．８ｇ）をフラスコに添加した後、ＥｔＯＡｃ（３６ｍＬ）を添加して、５０℃に加熱した。次に、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中のＤ−酒石酸（８１６ｍｇ）を添加した。溶液に３１ Ｄ−酒石酸結晶を種晶として加え、５０℃で１６時間攪拌した。溶液を３時間かけて２３℃に冷却して、次に濾過した。湿ったケークをＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１溶液（９ｍＬ）ですすいで、固体を乾燥させて、Ｄ−酒石酸塩として３１ ４．３３ｇ（８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６， δ）： １２．２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４， １Ｈ），
７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４， １Ｈ） ， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４， １Ｈ） ， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４， １Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．２， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ８．４， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ８．４， １Ｈ），
３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１
（ｄ， Ｊ ＝ ９．２， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ８．０， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．２， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ），
１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３Ｈ）， ０．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５−０．６２ （ｍ， ２Ｈ）．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_４９Ｈ_５５Ｏ_６Ｎ_８Ｆ_２に関する計算値８８９．４２０７、実測値８８９．４２２９。

【0214】

別の実施形態では、酒石酸塩は、その溶媒を含まない形態の化合物３１から形成される。

【図1】

【図2】