特許 6357167 プロテインキナーゼＣ阻害剤およびそれらの用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6357167

(24)【登録日】2018年6月22日

(45)【発行日】2018年7月11日

(54)【発明の名称】プロテインキナーゼＣ阻害剤およびそれらの用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 455/02 20060101AFI20180702BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20180702BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20180702BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20180702BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20180702BHJP

【ＦＩ】

   C07D455/02CSP

   C07D519/00 301

   A61K31/506

   A61K31/5383

   A61P43/00 111

   A61P29/00

   A61P37/02

   A61P27/02

【請求項の数】31

【全頁数】183

(21)【出願番号】特願2015-545521(P2015-545521)

(86)(22)【出願日】2013年12月3日

(65)【公表番号】特表2016-502545(P2016-502545A)

(43)【公表日】2016年1月28日

(86)【国際出願番号】US2013072917

(87)【国際公開番号】WO2014089112

(87)【国際公開日】20140612

【審査請求日】2016年11月24日

(31)【優先権主張番号】61/733,259

(32)【優先日】2012年12月4日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504294145

【氏名又は名称】ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100149294

【弁理士】

【氏名又は名称】内田 直人

(72)【発明者】

【氏名】コルリ，ラオ

(72)【発明者】

【氏名】マスダ，エステバン

(72)【発明者】

【氏名】ツォ，キン

(72)【発明者】

【氏名】アルバレス，サルバドール

(72)【発明者】

【氏名】ヘックロード，ティロ

(72)【発明者】

【氏名】ホランド，サッシャ

(72)【発明者】

【氏名】ケリー，ライアン

(72)【発明者】

【氏名】ダンクトン，マシュー

(72)【発明者】

【氏名】シング，ラジンダー

(72)【発明者】

【氏名】マクマートリー，ダレン

【審査官】 村守 宏文

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５１５２０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５１５７２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０５６１５５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０３３９４１４１（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３６５０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０５３５８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 RUSCONI, C. et al.，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY，２０１２年 ７月３１日，Vol.20，p.5980-5

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

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またはそれらの塩もしくは立体異性体であって、
式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルフィド、置換スルフィドおよびＳＦ_５から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；ならびに
Ａｒ^１はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、
前記化合物またはそれらの塩もしくは立体異性体。

【請求項2】

Ａｒ^１がアリールまたは置換アリールである請求項１記載の化合物。

【請求項3】

Ａｒ^１がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである請求項１記載の化合物。

【請求項4】

式（ＩＩ）の化合物：

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またはそれらの塩もしくは立体異性体であって、
式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；
ＱはＣまたはＮであり；ならびに
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成し、
ＱがＮの場合にはＲ^１３が無い、
前記化合物またはそれらの塩もしくは立体異性体。

【請求項5】

ＱがＣである請求項４記載の化合物。

【請求項6】

ＱがＮであり、Ｒ^１３が無い請求項４記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６が水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する請求項４記載の化合物。

【請求項8】

前記式が：

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であり、ＱがＮの場合にはＲ^１３が無い請求項４記載の化合物。

【請求項9】

ＱがＣである請求項８記載の化合物。

【請求項10】

ＱがＮであり、Ｒ^１３が無い請求項８記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６が水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する請求項８記載の化合物。

【請求項12】

式（ＩＩＩ）の化合物：

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またはそれらの塩もしくは立体異性体であって、
式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する、
前記化合物またはそれらの塩もしくは立体異性体。

【請求項13】

Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６が水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する請求項１２記載の化合物。

【請求項14】

前記式が：

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である請求項１２記載の化合物。

【請求項15】

式（ＩＶ）の化合物：

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またはそれらの塩もしくは立体異性体であって、式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する、
前記化合物またはそれらの塩もしくは立体異性体。

【請求項16】

Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６が水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５が、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する請求項１５記載の化合物。

【請求項17】

前記式が：

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である請求項１５記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^１１が水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ハロゲン、アシルおよびアミノアシルから選択される請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｙ^１およびＹ^２が水素である請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項20】

化合物１：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物２：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物４：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐９‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物６：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物８：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物９：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物１０：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物１１：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物１３：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐フェニルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１４：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐（オキセタン‐３‐イルオキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物１５：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物１６：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐イソプロピル‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物１７：１‐（３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐５‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物１８：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（シクロプロピルメチル）‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物１９：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐（トリフルオロメチル）‐４‐モルホリノフェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２０：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（２，２，３，３‐テトラフルオロ‐２，３‐ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐７‐イル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２１：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐フルオロ‐５‐メトキシフェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２２：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（オキサゾール‐５‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２３：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２４：Ｎ２‐［３‐（１，１‐ジオキソ‐イソチアゾリジン‐２‐イル）‐４‐フルオロ‐フェニル］‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２５：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（３‐フルオロプロピル）‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物２６：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（シクロプロピルメチル）‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物２７：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐エチル‐２，２‐ジフルオロ‐２Ｈ‐ピリド［３，２‐ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物２８：Ｎ２‐（５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イルオキシ）‐４‐シクロプロピル‐２‐フルオロフェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２９：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐ペンタフルオロスルファニル‐６‐フルオロ‐フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３０：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐ペンタフルオロスルファニル‐５‐フルオロ‐フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３１：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（シクロプロピルメチル）‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ピリド［３，２‐ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物３２：５‐クロロ‐Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３３：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３４：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物３５：５‐クロロ‐Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３６：５‐クロロ‐Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３７：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３８：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３９：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物４０：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物４１：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物４２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物４３：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物４４：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物４５：Ｎ２‐（５‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物４６：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物４７：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物４８：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物４９：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５０：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５１：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５２：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５３：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物５４：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物５５：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物５６：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物５７：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５８：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物５９：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６０：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチル‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６１：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物６２：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６３：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６４：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６５：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６６：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物６７：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物６８：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物６９：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物７０：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７１：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物７２：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７３：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７４：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物７５：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７６：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７７：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７８：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７９：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物８０：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物８１：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物８２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物８３：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物８４：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物８５：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物８６：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチル‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物８７：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物８８：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物８９：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物９０：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物９１：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物９２：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物９３：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物９４：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物９５：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物９６：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物９７：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物９８：Ｎ２‐（４，４‐ジメチル‐４Ｈ‐５‐オキサ‐１，２，３，９ｂ‐テトラアザ‐シクロペンタ［ａ］ナフタレン‐８‐イル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物９９：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（４，５‐ジヒドロ‐４‐メチル‐５‐オキソテトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１００：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０１：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０２：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物１０３：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０４：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０５：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０６：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０７：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物１０８：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物１０９：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物１１０：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物１１１：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１１２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物１１３：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１４：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１５：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１６：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１７：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１８：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１９：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐シアノ‐４‐メチルフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２０：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐シアノ‐４‐シクロプロピルフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２１：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３，５‐ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２２：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐４‐フルオロフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２３：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（５‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐２‐フルオロフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２４：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２５：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボキサミド；
化合物１２６：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボキサミド；
化合物１２７：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボキサミド；
化合物１２８：２‐（（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２９：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐メトキシエトキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３０：２‐（（２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐４‐（（３‐メチルオキセタン‐３‐イル）メトキシ）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３１：２‐（（４‐（（１，４‐ジオキサン‐２‐イル）メトキシ）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３２：２‐（（４‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３３：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３４：２‐（（２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐４‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐２‐（トリフルオロメチル）プロポキシ）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３５：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３６：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３７：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシエトキシ‐１，１，２，２‐ｄ４）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３８：２‐（４‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）エタン‐１‐オール；
化合物１３９：２‐（４‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）エタン‐１‐オール；
化合物１４０：２‐（（４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１４１：２‐（４‐（（４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）エタン‐１‐オール；
化合物１４２：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１４３：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１４４：２‐（（３‐シアノ‐４‐（２‐ヒドロキシプロポキシ）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１４５：５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（２‐ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル；
化合物１４６：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐ヒドロキシフェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１４７：１‐（５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐ヒドロキシフェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１４８：１‐（４‐フルオロ‐５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（（１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロパン‐２‐イル）オキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１４９：１‐（４‐フルオロ‐５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１５０：２‐（４‐（（５‐シアノ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐５‐フルオロ‐２‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）‐２‐メチルプロパン酸エチル；
化合物１５１：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（（１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロパン‐２‐イル）オキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１５２：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１５３：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐（（１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロパン‐２‐イル）オキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１５４：１‐（４‐フルオロ‐５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１５５：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；および
化合物１５６：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル
から選択される化合物。

【請求項21】

請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物および薬理学的に許容できる担体を含む医薬組成物。

【請求項22】

生物試料または患者においてプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性を阻害するための医薬組成物であって、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項23】

ＰＫＣの前記阻害の結果、ＰＫＣ活性により媒介されるかまたは維持される疾患または障害が治療される請求項２２記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記疾患または障害がＴ細胞の活性化に付随する請求項２３の医薬組成物。

【請求項25】

前記疾患または障害が炎症性疾患である請求項２４の医薬組成物。

【請求項26】

前記疾患または障害が自己免疫疾患である請求項２４の医薬組成物。

【請求項27】

前記疾患または障害が、炎症および／または血管新生発症を伴う眼疾患または眼障害である請求項２４の医薬組成物。

【請求項28】

式：

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の化合物を作製する方法であって、
式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；ならびに
Ｙ^１は水素およびアルキルから選択され、
該方法が、式：

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の化合物を、式：

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の化合物と接触させることを含む、前記方法。

【請求項29】

式：

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を作製する方法であって、
式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；ならびに
Ａｒ^１はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、
該方法が、式：

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の化合物を式ＨＮＹ^２Ａｒ^１の化合物と接触させることを含み、
式中、Ｘ^１はハロゲンである、前記方法。

【請求項30】

反応が極性非プロトン性溶媒または極性プロトン性溶媒中で行われる請求項２９記載の方法。

【請求項31】

Ａｒ^１がアリールまたは置換アリールである請求項２９記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

プロテインキナーゼＣ（「ＰＫＣ」）は、細胞増殖、遺伝子発現制御およびイオンチャネル活性を含む様々な細胞機能に関与するシグナル伝達において重要な酵素である。アイソザイムのＰＫＣファミリーには、１１個以上の異なるプロテインキナーゼが含まれ、それらは相同性および活性化因子への感受性に基づき３つ以上のサブファミリーに分類され得る。各アイソザイムは、アイソザイムに独特の（「可変性」または「Ｖ」）ドメインとともに散在するいくつかの相同（「保存」または「Ｃ」）ドメインを含む。「在来型」または「ｃＰＫＣ」サブファミリーのメンバーであるＰＫＣα、β_ｉ、β_ｉｉおよびγは、４つの相同ドメイン（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４）を含有し、活性化にはカルシウム、ホスファチジルセリン、およびジアシルグリセロールまたはホルボールエステルを必要とする。「新型」または「ｎＰＫＣ」サブファミリーのメンバーであるＰＫＣδ、ε、ηおよびθにはＣ２相同ドメインがなく、活性化にカルシウムを必要としない。最後に、「非典型」または「αＰＫＣ」サブファミリーであるＰＫＣζおよびλ／ｉには、Ｃ２相同ドメインとＣ１相同ドメインの半分の両方がなく、ジアシルグリセロール、ホルボールエステルおよびカルシウム非感受性である。

【発明の概要】

【0002】

本開示はプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害剤として有用であり、したがってＰＫＣの活性により媒介されるかまたは維持される様々な疾患および障害を治療することに対し有用である化合物に関する。本開示は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療においてこれらの化合物を使用する方法、これらの方法において有用なこれらの化合物および中間体を調製する方法にも関する。

【0003】

本開示全体にわたり、化学構造の実施形態を提供する。例として、このような化合物は以下の式（Ｉ）により表されるか、またはそれらの塩もしくは立体異性体である。

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式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルフィド、置換スルフィドおよびＳＦ_５から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；ならびに
Ａｒ^１はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。

【0004】

式（Ｉ）のいくつかの例においては、Ａｒ^１はアリールまたは置換アリールである。

【0005】

式（Ｉ）のいくつかの例においては、Ａｒ^１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。

【0006】

本開示の態様には、式（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩もしくは立体異性体が含まれる。

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；
ＱはＣまたはＮであり；ならびに
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0007】

式（ＩＩ）のいくつかの例においては、ＱはＣである。

【0008】

式（ＩＩ）のいくつかの例においては、ＱはＮであり、Ｒ^１３は無い。

【0009】

式（ＩＩ）のいくつかの例においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0010】

いくつかの例においては、化合物は式（ＩＩａ）の化合物である。

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【0011】

式（ＩＩａ）のいくつかの例においては、ＱはＣである。

【0012】

式（ＩＩａ）のいくつかの例においては、ＱはＮであり、Ｒ^１３は無い。

【0013】

式（ＩＩａ）のいくつかの例においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0014】

本開示の態様には、式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの塩もしくは立体異性体が含まれる。

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式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0015】

式（ＩＩＩ）のいくつかの例においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0016】

式（ＩＩＩ）のいくつかの例においては、化合物は式（ＩＩＩａ）の化合物である。

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【0017】

本開示の態様には、式（ＩＶ）の化合物またはそれらの塩もしくは立体異性体が含まれる。

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式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0018】

式（ＩＶ）のいくつかの例においては、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0019】

式（ＩＶ）のいくつかの例においては、化合物は式（ＩＶａ）の化合物である。

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【0020】

式（Ｉ）のいくつかの例においては、化合物は式（ＩＩＩａ）の化合物である。

【0021】

式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいくつかの例においては、Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ハロゲン、アシルおよびアミノアシルから選択される。

【0022】

式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいくつかの例においては、Ｙ^１およびＹ^２は水素である。

【0023】

本開示の態様には、以下から選択される化合物が含まれる。
化合物１：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物２：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物４：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐９‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物６：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物８：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物９：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物１０：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物１１：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物１３：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐フェニルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１４：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐（オキセタン‐３‐イルオキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物１５：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物１６：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐イソプロピル‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物１７：１‐（３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐５‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物１８：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（シクロプロピルメチル）‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物１９：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐（トリフルオロメチル）‐４‐モルホリノフェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２０：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（２，２，３，３‐テトラフルオロ‐２，３‐ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐７‐イル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２１：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐フルオロ‐５‐メトキシフェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２２：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（オキサゾール‐５‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２３：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２４：Ｎ２‐［３‐（１，１‐ジオキソ‐イソチアゾリジン‐２‐イル）‐４‐フルオロ‐フェニル］‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２５：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（３‐フルオロプロピル）‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物２６：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（シクロプロピルメチル）‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物２７：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐エチル‐２，２‐ジフルオロ‐２Ｈ‐ピリド［３，２‐ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物２８：Ｎ２‐（５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イルオキシ）‐４‐シクロプロピル‐２‐フルオロフェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２９：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐ペンタフルオロスルファニル‐６‐フルオロ‐フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３０：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐ペンタフルオロスルファニル‐５‐フルオロ‐フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３１：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（シクロプロピルメチル）‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ピリド［３，２‐ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物３２：５‐クロロ‐Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３３：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３４：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物３５：５‐クロロ‐Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３６：５‐クロロ‐Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３７：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３８：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３９：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物４０：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物４１：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物４２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物４３：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物４４：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物４５：Ｎ２‐（５‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物４６：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物４７：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物４８：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物４９：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５０：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５１：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５２：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５３：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物５４：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物５５：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物５６：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物５７：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５８：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物５９：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６０：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチル‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６１：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物６２：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６３：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６４：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６５：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６６：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物６７：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物６８：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物６９：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物７０：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７１：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物７２：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７３：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７４：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物７５：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７６：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７７：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７８：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７９：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物８０：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物８１：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物８２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物８３：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物８４：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物８５：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物８６：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチル‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物８７：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物８８：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物８９：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物９０：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物９１：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物９２：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物９３：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物９４：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物９５：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物９６：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物９７：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物９８：Ｎ２‐（４，４‐ジメチル‐４Ｈ‐５‐オキサ‐１，２，３，９ｂ‐テトラアザ‐シクロペンタ［ａ］ナフタレン‐８‐イル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物９９：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（４，５‐ジヒドロ‐４‐メチル‐５‐オキソテトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１００：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０１：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０２：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物１０３：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０４：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０５：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０６：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０７：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物１０８：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物１０９：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物１１０：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物１１１：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１１２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物１１３：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１４：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１５：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１６：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１７：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１８：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１９：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐シアノ‐４‐メチルフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２０：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐シアノ‐４‐シクロプロピルフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２１：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３，５‐ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２２：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐４‐フルオロフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２３：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（５‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐２‐フルオロフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２４：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２５：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボキサミド；
化合物１２６：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボキサミド；
化合物１２７：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボキサミド；
化合物１２８：２‐（（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２９：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐メトキシエトキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３０：２‐（（２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐４‐（（３‐メチルオキセタン‐３‐イル）メトキシ）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３１：２‐（（４‐（（１，４‐ジオキサン‐２‐イル）メトキシ）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３２：２‐（（４‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３３：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３４：２‐（（２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐４‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐２‐（トリフルオロメチル）プロポキシ）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３５：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３６：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３７：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシエトキシ‐１，１，２，２‐ｄ４）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３８：２‐（４‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）エタン‐１‐オール；
化合物１３９：２‐（４‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）エタン‐１‐オール；
化合物１４０：２‐（（４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１４１：２‐（４‐（（４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）エタン‐１‐オール；
化合物１４２：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１４３：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１４４：２‐（（３‐シアノ‐４‐（２‐ヒドロキシプロポキシ）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１４５：５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（２‐ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル；
化合物１４６：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐ヒドロキシフェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１４７：１‐（５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐ヒドロキシフェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１４８：１‐（４‐フルオロ‐５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（（１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロパン‐２‐イル）オキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１４９：１‐（４‐フルオロ‐５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１５０：２‐（４‐（（５‐シアノ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐５‐フルオロ‐２‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）‐２‐メチルプロパン酸エチル；
化合物１５１：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（（１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロパン‐２‐イル）オキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１５２：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１５３：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐（（１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロパン‐２‐イル）オキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１５４：１‐（４‐フルオロ‐５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１５５：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；および
化合物１５６：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル。

【0024】

本開示の態様には、上記化合物および薬理学的に許容できる担体を含む医薬組成物が含まれる。

【0025】

本開示の態様には、生物試料または患者においてプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性を阻害する方法が含まれ、この方法は生物試料を上記化合物と接触させること、または患者に上記化合物を投与することを含む。

【0026】

いくつかの例においては、ＰＫＣの阻害の結果、ＰＫＣ活性により媒介されるかまたは維持される疾患または障害が治療される。

【0027】

いくつかの例においては、疾患または障害はＴ細胞の活性化に付随する。

【0028】

いくつかの例においては、疾患または障害は炎症性疾患である。

【0029】

いくつかの例においては、疾患または障害は自己免疫疾患である。

【0030】

いくつかの例においては、疾患または障害は、炎症および／または血管新生発症を伴う眼疾患または眼障害である。

【0031】

本開示の態様には、以下の式の化合物を作製する方法が含まれる。

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；ならびに
Ｙ^１は水素およびアルキルから選択される。
上記の方法は、以下の式の化合物：

[この文献は図面を表示できません]

を、以下の式の化合物：

[この文献は図面を表示できません]

と接触させることを含む。

【0032】

本開示の態様には、以下の式の化合物を作製する方法が含まれる。

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；ならびに
Ａｒ^１はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。
上記の方法は、以下の式の化合物：

[この文献は図面を表示できません]

を式ＨＮＹ^２Ａｒ^１の化合物と接触させることを含み、上記の式中、Ｘ^１はハロゲンである。

【0033】

いくつかの例においては、反応は極性非プロトン性溶媒または極性プロトン性溶媒中で行われる。

【0034】

いくつかの例においては、Ａｒ^１はアリールまたは置換アリールである。

【発明を実施するための形態】

【0035】

詳細な説明
本開示はプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害剤として有用であり、したがってＰＫＣの活性により媒介されるかまたは維持される様々な疾患および障害を治療することに対し有用である化合物に関する。本開示は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療においてこれらの化合物を使用する方法、これらの方法において有用なこれらの化合物および中間体を調製する方法にも関する。

【0036】

本発明をさらに記載する前に、本発明は記載される特定の実施形態に限定されるものではなく、よってもちろん変化しても良いものであることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものであるから、本明細書において使用される用語は特定の実施形態を記載するためだけのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。

【0037】

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、文脈上明らかに他のものを示すと判断されない限り、単数形の「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」は複数対象を含むことに留意が必要である。さらに、特許請求の範囲は任意の構成要素を除外するように起案されてもよい。このように、この記載は、特許請求の範囲の構成要素の記載に関して、「単に（solely）」、「単に（only）」等の排他的な用語の使用、または「否定的な」限定の使用に対する前提規準としての役割を果たすように意図される。

【0038】

値の範囲が提供される場合、文脈上明らかに他のものを示すと判断されない限り、この範囲の上限と下限の間の、下限の単位の１０分の１までの各介在値、およびその所定の範囲内の、他の任意の所定値または介在値が明確に意図されることがわかる。所定の範囲内の明確に除外された任意の限界値を仮定して、これらのより小さい範囲の上限および下限が、より小さい範囲において独立して含まれてもよく、それらも本発明内に包含される。所定の範囲が１つの限界値または両方の限界値を含む場合、その含まれている限界値のいずれかまたはその両方を除外する範囲もまた本発明に含まれる。

【0039】

本明細書において扱われる公開物については、本出願の提出日前の開示のみが提供される。本明細書においては、先行発明によってこのような公開物に先行する権利を本発明が与えられないという承認として、いずれも解釈されるべきではない。さらに、提供される公開日は実際の公開日と異なってもよく、個別に確認する必要があってもよい。

【0040】

他に規定されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において記載される方法および物質と同様または同一の任意の方法および物質も、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および物質がこれより記載される。本明細書において言及される全ての公開物は参照により本明細書に取り込まれ、その公開物が引用される方法および／または物質に関連する方法および／または物質が開示され、記載される。

【0041】

他に注記される場合を除き、本実施形態の方法および技術は、通常、当業者に周知の従来方法に従って行われ、本明細書全体にわたり引用され、扱われる一般的かつより明確な様々な参考文献に記載のとおり行われる。例えば、Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085；SmithおよびMarch, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001；またはVogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978等を参照のこと。

【0042】

本明細書において使用される対象化合物を命名する命名法は、本明細書の実施例において示される。この命名法は通常、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、ＳａｎＬｅａｎｄｒｏ、ＣＡ）を使用して導かれている。

【0043】

用語
他に指定されない限り、以下の用語は以下の意味を有する。規定されていない用語はいずれも、当業者に認識されている意味を有する。

【0044】

「アルキル」は１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する１価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。例として、この用語にはメチル（ＣＨ_３‐）、エチル（ＣＨ_３ＣＨ_２‐）、ｎ‐プロピル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２‐）、イソプロピル（（ＣＨ_３）_２ＣＨ‐）、ｎ‐ブチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２‐）、イソブチル（（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２‐）、ｓｅｃ‐ブチル（（ＣＨ_３）（ＣＨ_３ＣＨ_２）ＣＨ‐）、ｔ‐ブチル（（ＣＨ_３）_３Ｃ‐）、ｎ‐ペンチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２‐）およびネオペンチル（（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２‐）等の直鎖および分岐ヒドロカルビル基が含まれる。

【0045】

「置換アルキル」という用語は、アルキル鎖の１個以上の炭素原子が‐Ｏ‐、‐Ｎ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）_ｎ‐（ｎは０〜２）、‐ＮＲ‐（Ｒは水素またはアルキル）等のヘテロ原子で任意に置換され、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、‐ＳＯ‐アルキル、‐ＳＯ‐アリール、‐ＳＯ‐ヘテロアリール、‐ＳＯ_２‐アルキル、‐ＳＯ_２‐アリール、‐ＳＯ_２‐ヘテロアリールおよび‐ＮＲ^ａＲ^ｂから成る群より選択される１〜５個の置換基を有し、Ｒ^’およびＲ^’’は同じであるかまたは異なってもよく、Ｒ^’およびＲ^’’は水素、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択される本明細書において規定されるアルキル基を指す。

【0046】

「アルキレン」は好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する２価の脂肪族ヒドロカルビル基を指し、このヒドロカルビル基は直鎖または分岐鎖のいずれかであり、‐Ｏ‐、‐ＮＲ^１０‐、‐ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０‐等から選択される１個以上の基が任意に入り込んでいる。例として、この用語にはメチレン（‐ＣＨ_２‐）、エチレン（‐ＣＨ_２ＣＨ_２‐）、ｎ‐プロピレン（‐ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２‐）、ｉｓｏ‐プロピレン（‐ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）‐）、（‐Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２‐）、（‐Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）‐）、（‐Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐）、（‐ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２‐）等が含まれる。

【0047】

「置換アルキレン」は、以下の「置換」の規定において炭素について記載される置換基で置換された１〜３個の水素を有するアルキレン基を指す。

【0048】

「アルカン」という用語は本明細書において規定されるアルキル基およびアルキレン基を指す。

【0049】

「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」および「アルキルアミノアルキニル」という用語はＲ^’ＮＨＲ^”‐基を指し、Ｒ^’は本明細書において規定されるアルキル基であり、Ｒ^”は本明細書において規定されるアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基である。

【0050】

「アルカリール」または「アラルキル」という用語は、‐アルキレン‐アリール基および‐置換アルキレン‐アリール基を指し、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールは本明細書において規定される。

【0051】

「アルコキシ」は‐Ｏ‐アルキル基を指し、アルキルは本明細書において規定されるとおりである。例として、アルコキシにはメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｔ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｎ‐ペントキシ等が含まれる。「アルコキシ」という用語は、アルケニル‐Ｏ‐基、シクロアルキル‐Ｏ‐基、シクロアルケニル‐Ｏ‐基およびアルキニル‐Ｏ‐基も指し、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアルキニルは本明細書において規定されるとおりである。

【0052】

「置換アルコキシ」という用語は、置換アルキル‐Ｏ‐基、置換アルケニル‐Ｏ‐基、置換シクロアルキル‐Ｏ‐基、置換シクロアルケニル‐Ｏ‐基および置換アルキニル‐Ｏ‐基を指し、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは本明細書において規定されるとおりである。

【0053】

「アルコキシアミノ」という用語は、‐ＮＨ‐アルコキシ基を指し、アルコキシは本明細書において規定される。

【0054】

「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル基の１個以上の水素原子がハロ基で置換されたアルキル‐Ｏ‐基を指し、例として、トリフルオロメトキシ基等が含まれる。

【0055】

「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の１個以上の水素原子がハロ基で置換された上記の置換アルキル基を指す。このような基の例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル等のフルオロアルキル基が挙げられるがこれらに限定されるものではない。

【0056】

「アルキルアルコキシ」という用語は、‐アルキレン‐Ｏ‐アルキル基、アルキレン‐Ｏ‐置換アルキル、置換アルキレン‐Ｏ‐アルキル、および置換アルキレン‐Ｏ‐置換アルキルを指し、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは本明細書において規定されるとおりである。

【0057】

「アルキルチオアルコキシ」という用語は、‐アルキレン‐Ｓ‐アルキル基、アルキレン‐Ｓ‐置換アルキル、置換アルキレン‐Ｓ‐アルキル、および置換アルキレン‐Ｓ‐置換アルキルを指し、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは本明細書において規定されるとおりである。

【0058】

「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、１個以上、好ましくは１〜２個の二重結合不飽和部位を有する直鎖または分岐ヒドロカルビル基を指す。例として、この用語にはビ‐ビニル、アリル、およびブタ‐３‐エン‐１‐イルが含まれる。この用語には、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物が含まれる。

【0059】

「置換アルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、‐ＳＯ‐アルキル、‐ＳＯ‐置換アルキル、‐ＳＯ‐アリール、‐ＳＯ‐ヘテロアリール、‐ＳＯ_２‐アルキル、‐ＳＯ_２‐置換アルキル、‐ＳＯ_２‐アリールおよび‐ＳＯ_２‐ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有する本明細書において規定されるアルケニル基を指す。

【0060】

「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、１個以上、好ましくは１〜２個の３重結合不飽和部位を有する直鎖または分岐の１価のヒドロカルビル基を指す。このようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（‐Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（‐ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。

【0061】

「置換アルキニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、‐ＳＯ‐アルキル、‐ＳＯ‐置換アルキル、‐ＳＯ‐アリール、‐ＳＯ‐ヘテロアリール、‐ＳＯ_２‐アルキル、‐ＳＯ_２‐置換アルキル、‐ＳＯ_２‐アリールおよび‐ＳＯ_２‐ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有する本明細書において規定されるアルキニル基を指す。

【0062】

「アルキニルオキシ」は‐Ｏ‐アルキニル基を指し、アルキニルは本明細書において規定されるとおりである。例として、アルキニルオキシにはエチニルオキシ、プロピニルオキシ等が含まれる。

【0063】

「アシル」はＨ‐Ｃ（Ｏ）‐基、アルキル‐Ｃ（Ｏ）‐基、置換アルキル‐Ｃ（Ｏ）‐基、アルケニル‐Ｃ（Ｏ）‐基、置換アルケニル‐Ｃ（Ｏ）‐基、アルキニル‐Ｃ（Ｏ）‐基、置換アルキニル‐Ｃ（Ｏ）‐基、シクロアルキル‐Ｃ（Ｏ）‐基、置換シクロアルキル‐Ｃ（Ｏ）‐基、シクロアルケニル‐Ｃ（Ｏ）‐基、置換シクロアルケニル‐Ｃ（Ｏ）‐基、アリール‐Ｃ（Ｏ）‐基、置換アリール‐Ｃ（Ｏ）‐基、ヘテロアリール‐Ｃ（Ｏ）‐基、置換ヘテロアリール‐Ｃ（Ｏ）‐基、ヘテロシクリル‐Ｃ（Ｏ）‐基および置換ヘテロシクリル‐Ｃ（Ｏ）‐基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環基および置換複素環基は本明細書において規定されるとおりである。例えば、アシルには「アセチル」基ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）‐が含まれる。

【0064】

「アシルアミノ」は、‐ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）アルキル基、‐ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル基、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル基、‐ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル基、‐ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル基、‐ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル基、‐ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）アルケニル基、‐ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル基、‐ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）アルキニル基、‐ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル基、‐ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）アリール基、‐ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換アリール基、‐ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、‐ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール基、‐ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）複素環基および‐ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換複素環基を指し、Ｒ^２０は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環基および置換複素環基は本明細書において規定されるとおりである。

【0065】

「アミノカルボニル」または「アミノアシル」という用語は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２基を指し、Ｒ^２１およびＲ^２２は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基から成る群より独立して選択され、Ｒ^２１およびＲ^２２は任意に、それらが結合する窒素原子と共に結合して複素環基または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環基および置換複素環基は本明細書において規定されるとおりである。

【0066】

「アミノカルボニルアミノ」は‐ＮＲ^２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３基を指し、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルから独立して選択されるか、または２つのＲ基が結合してヘテロシクリル基を形成する。

【0067】

「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は‐ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を指し、Ｒはそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書において規定されるとおりである。

【0068】

「アシルオキシ」という用語は、アルキル‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐基、置換アルキル‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐基、シクロアルキル‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐基、置換シクロアルキル‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐基、アリール‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐基、ヘテロアリール‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐基およびヘテロシクリル‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐基を指し、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書において規定されるとおりである。

【0069】

「アミノスルホニル」は‐ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２基を指し、Ｒ^２１およびＲ^２２は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基、置換複素環基から成る群より独立して選択され、Ｒ^２１およびＲ^２２は任意に、それらが結合する窒素原子と共に結合して複素環基または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環基および置換複素環基は本明細書において規定されるとおりである。

【0070】

「スルホニルアミノ」は‐ＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２基を指し、Ｒ^２１およびＲ^２２は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基から成る群より独立して選択され、Ｒ^２１およびＲ^２２は任意に、それらが結合する原子と共に結合して複素環基または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環基および置換複素環基は本明細書において規定されるとおりである。

【0071】

「アリール」または「Ａｒ」は、単環（フェニル基において存在するもの等）を有する６〜１８個の炭素原子の１価の芳香族炭素環基、または複数の縮合環を有する環系（このような芳香環系の例としてはナフチル、アントリルおよびインダニルが挙げられる）を指し、結合場所が芳香環の原子を介してであるならばこの縮合環は芳香族であってもなくてもよい。例として、この用語にはフェニルおよびナフチルが含まれる。アリール置換基に対する規定により他に制限されない限り、このようなアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキシ、‐ＳＯ‐アルキル、‐ＳＯ‐置換アルキル、‐ＳＯ‐アリール、‐ＳＯ‐ヘテロアリール、‐ＳＯ_２‐アルキル、‐ＳＯ_２‐置換アルキル、‐ＳＯ_２‐アリール、‐ＳＯ_２‐ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基、または１〜３個の置換基で任意に置換され得る。

【0072】

「アリールオキシ」は‐Ｏ‐アリール基を指し、アリールは本明細書において規定されるとおりである。例として、アリールオキシにはフェノキシ、ナフトキシ等が含まれ、本明細書において規定されるとおりの置換アリール基も任意に含まれる。

【0073】

「アミノ」は‐ＮＨ_２基を指す。

【0074】

「置換アミノ」という用語は‐ＮＲＲ基を指し、１個以上のＲが水素でないならば、Ｒはそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される。

【0075】

「アジド」という用語は‐Ｎ_３基を指す。

【0076】

「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボン酸塩」は、‐ＣＯ_２Ｈまたはその塩を指す。

【0077】

「カルボキシルエステル」もしくは「カルボキシエステル」、または「カルボキシアルキル」もしくは「カルボキシルアルキル」という用語は、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐アルキル基、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換アルキル基、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐アルケニル基、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換アルケニル基、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐アルキニル基、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換アルキニル基、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐アリール基、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換アリール基、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐シクロアルキル基、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換シクロアルキル基、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐シクロアルケニル基、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換シクロアルケニル基、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐ヘテロアリール基、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換ヘテロアリール基、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐複素環基および‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換複素環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環基および置換複素環基は本明細書において規定されるとおりである。

【0078】

「（カルボキシルエステル）オキシ」または「炭酸塩」は、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐アルキル基、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換アルキル基、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐アルケニル基、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換アルケニル基、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐アルキニル基、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換アルキニル基、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐アリール基、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換アリール基、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐シクロアルキル基、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換シクロアルキル基、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐シクロアルケニル基、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換シクロアルケニル基、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐ヘテロアリール基、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換ヘテロアリール基、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐複素環基および‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐置換複素環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環基および置換複素環基は本明細書において規定されるとおりである。

【0079】

「シアノ」または「ニトリル」は‐ＣＮ基を指す。

【0080】

「シクロアルキル」は、縮合環、架橋環およびスピロ環系を含む単環式環または多環式環を有する３〜１０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。好適なシクロアルキル基の例としては、例えばアダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等が挙げられる。例として、このようなシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等の単環構造体、またはアダマンタニル等の多環構造体が含まれる。

【0081】

「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、‐ＳＯ‐アルキル、‐ＳＯ‐置換アルキル、‐ＳＯ‐アリール、‐ＳＯ‐ヘテロアリール、‐ＳＯ_２‐アルキル、‐ＳＯ_２‐置換アルキル、‐ＳＯ_２‐アリールおよび‐ＳＯ_２‐ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。

【0082】

「シクロアルケニル」は単環または多環を有し、１個以上の２重結合、好ましくは１〜２個の２重結合を有する３〜１０個の炭素原子の非芳香属環式アルキル基を指す。

【0083】

「置換シクロアルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、‐ＳＯ‐アルキル、‐ＳＯ‐置換アルキル、‐ＳＯ‐アリール、‐ＳＯ‐ヘテロアリール、‐ＳＯ_２‐アルキル、‐ＳＯ_２‐置換アルキル、‐ＳＯ_２‐アリールおよび‐ＳＯ_２‐ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を指す。

【0084】

「シクロアルキニル」は単環または多環を有し、１個以上の３重結合を有する５〜１０個の炭素原子の非芳香属シクロアルキル基を指す。

【0085】

「シクロアルコキシ」は‐Ｏ‐シクロアルキルを指す。

【0086】

「シクロアルケニルオキシ」は‐Ｏ‐シクロアルケニルを指す。

【0087】

「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。

【0088】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は‐ＯＨ基を指す。

【0089】

「ヘテロアリール」は環内において、１〜１０個の炭素原子等の１〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から成る群より選択される１〜１０個のヘテロ原子の芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環（ピリジニル、イミダゾリルまたはフリル等）、または結合場所が芳香環の原子を介してであるならば、環系内の１つ以上の環が芳香族であり、環系内の１つ以上の環が芳香族である、環系における複数の縮合環（例えばインドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチエニル基等におけるもの）を有することができる。特定の実施形態においては、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子が任意に酸化されて、Ｎ‐オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部を提供してもよい。例として、この用語にはピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルが含まれる。ヘテロアリール置換基の規定により他に制限されない限り、このようなヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキシ、‐ＳＯ‐アルキル、‐ＳＯ‐置換アルキル、‐ＳＯ‐アリール、‐ＳＯ‐ヘテロアリール、‐ＳＯ_２‐アルキル、‐ＳＯ_２‐置換アルキル、‐ＳＯ_２‐アリール、‐ＳＯ_２‐ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基、または１〜３個の置換基で任意に置換され得る。

【0090】

「ヘテロアラルキル」という用語は‐アルキレン‐ヘテロアリール基を指し、アルキレンおよびヘテロアリールは本明細書において規定される。例として、この用語にはピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチル等が含まれる。

【0091】

「ヘテロアリールオキシ」は‐Ｏ‐ヘテロアリールを指す。

【0092】

「複素環」、「複素環基」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」は、単環、または縮合環、架橋環およびスピロ環系が含まれる複数の縮合環を有し、１〜１０個のヘテロ原子を含む３〜２０個の環原子を有する飽和または不飽和基を指す。これらの環原子は、窒素、硫黄または酸素から成る群より選択され、縮合環系においては、結合場所が非芳香環を介してであるならば、１個以上の環がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであることができる。特定の実施形態においては、複素環基の窒素および／または硫黄原子が任意に酸化されて、Ｎ‐オキシド、‐Ｓ（Ｏ）‐または‐ＳＯ_２‐部を提供してもよい。

【0093】

複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１‐ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。

【0094】

複素環置換基の規定により他に制限されない限り、このような複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、‐ＳＯ‐アルキル、‐ＳＯ‐置換アルキル、‐ＳＯ‐アリール、‐ＳＯ‐ヘテロアリール、‐ＳＯ_２‐アルキル、‐ＳＯ_２‐置換アルキル、‐ＳＯ_２‐アリール、‐ＳＯ_２‐ヘテロアリールおよび縮合複素環から選択される１〜５個の置換基、または１〜３個の置換基で任意に置換され得る。

【0095】

「ヘテロシクリルオキシ」は‐Ｏ‐ヘテロシクリル基を指す。

【0096】

「ヘテロシクリルチオ」という用語は、複素環‐Ｓ‐基を指す。

【0097】

「ヘテロシクレン」という用語は、本明細書において規定される複素環から形成されるジラジカル基を指す。

【0098】

「ヒドロキシアミノ」という用語は、‐ＮＨＯＨ基を指す。

【0099】

「ニトロ」は‐ＮＯ_２基を指す。

【0100】

「オキソ」は原子（＝Ｏ）を指す。

【0101】

「スルホニル」はＳＯ_２‐アルキル基、ＳＯ_２‐置換アルキル基、ＳＯ_２‐アルケニル基、ＳＯ_２‐置換アルケニル基、ＳＯ_２‐シクロアルキル基、ＳＯ_２‐置換シクロアルキル基、ＳＯ_２‐シクロアルケニル基、ＳＯ_２‐置換シクロアルケニル基、ＳＯ_２‐アリール基、ＳＯ_２‐置換アリール基、ＳＯ_２‐ヘテロアリール基、ＳＯ_２‐置換ヘテロアリール基、ＳＯ_２‐複素環基およびＳＯ_２‐置換複素環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環基および置換複素環基は本明細書において規定されるとおりである。例として、スルホニルにはメチル‐ＳＯ_２‐、フェニル‐ＳＯ_２‐および４‐メチルフェニル‐ＳＯ_２‐が含まれる。

【0102】

「スルホニルオキシ」は‐ＯＳＯ_２‐アルキル基、ＯＳＯ_２‐置換アルキル基、ＯＳＯ_２‐アルケニル基、ＯＳＯ_２‐置換アルケニル基、ＯＳＯ_２‐シクロアルキル基、ＯＳＯ_２‐置換シクロアルキル基、ＯＳＯ_２‐シクロアルケニル基、ＯＳＯ_２‐置換シクロアルケニル基、ＯＳＯ_２‐アリール基、ＯＳＯ_２‐置換アリール基、ＯＳＯ_２‐ヘテロアリール基、ＯＳＯ_２‐置換ヘテロアリール基、ＯＳＯ_２‐複素環基およびＯＳＯ_２‐置換複素環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環基および置換複素環基は本明細書において規定されるとおりである。

【0103】

「アミノカルボニルオキシ」という用語は‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、Ｒはそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基であり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基は本明細書において規定されるとおりである。

【0104】

「チオール」は‐ＳＨ基を指す。

【0105】

「チオキソ」または「チオケト」という用語は、原子（＝Ｓ）を指す。

【0106】

「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、‐Ｓ‐アルキル基を指し、アルキルは本明細書において規定されるとおりである。特定の実施形態においては、硫黄は‐Ｓ（Ｏ）‐に酸化されてもよい。スルホキシドは１個以上の立体異性体として存在してもよい。

【0107】

「置換チオアルコキシ」という用語は‐Ｓ‐置換アルキル基を指す。

【0108】

「チオアリールオキシ」という用語はアリール‐Ｓ‐基を指し、アリール基は本明細書において規定されるとおりであり、任意に本明細書において規定される置換アリール基が含まれる。

【0109】

「チオヘテロアリールオキシ」という用語はヘテロアリール‐Ｓ‐基を指し、ヘテロアリール基は本明細書において規定されるとおりであり、任意に本明細書において規定される置換アリール基が含まれる。

【0110】

「チオヘテロシクロオキシ」という用語はヘテロシクリル‐Ｓ‐基を指し、ヘテロシクリル基は本明細書において規定されるとおりであり、任意に本明細書において規定される置換ヘテロシクリル基が含まれる。

【0111】

本明細書における開示に加え、特定の基またはラジカルの修飾に使用される場合、「置換された」という用語は、特定の基またはラジカルの１個以上の水素原子がそれぞれ互いに独立して、以下に規定される置換基で置換されることも意味することができ、この置換基は同じであるかまたは異なる。

【0112】

本明細書において各用語に関して開示される基に加え、他に明記されない限り、特定の基またはラジカルの飽和炭素上の１個以上の水素（１個の炭素上の任意の２個の水素が＝Ｏ、＝ＮＲ^７０、＝Ｎ‐ＯＲ^７０、＝Ｎ_２または＝Ｓで置換され得る）を置換する置換基は、‐Ｒ^６０、ハロ、＝Ｏ、‐ＯＲ^７０、‐ＳＲ^７０、‐ＮＲ^８０Ｒ^８０、トリハロメチル、‐ＣＮ、‐ＯＣＮ、‐ＳＣＮ、‐ＮＯ、‐ＮＯ_２、＝Ｎ_２、‐Ｎ_３、‐ＳＯ_２Ｒ^７０、‐ＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、‐ＳＯ_２ＯＲ^７０、‐ＯＳＯ_２Ｒ^７０、‐ＯＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、‐ＯＳＯ_２ＯＲ^７０、‐Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２（Ｍ^＋）_２、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ⁻Ｍ^＋、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）_２、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０‐Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、‐Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７０、‐Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、‐Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７０、‐ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、‐ＯＣ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^７０、‐ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、‐ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、‐ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、‐ＮＲ^７０ＣＯ_２⁻Ｍ^＋、‐ＮＲ^７０ＣＯ_２Ｒ^７０、‐ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、‐ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、‐ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０および‐ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０であり、Ｒ^６０は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、Ｒ^７０はそれぞれ独立して、水素またはＲ^６０であり；Ｒ^８０はそれぞれ独立してＲ^７０であるか、あるいは２つのＲ^８０が、それらが結合する窒素原子と共に結合して５員、６員または７員ヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロアルキルは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１〜４個の同じであるかまたは異なるさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく；そのＮは‐ＨまたはＣ_１‐Ｃ_３アルキル置換基を有してもよく；各Ｍ^＋は正味１の正電荷を有する対イオンである。Ｍ^＋はそれぞれ独立して、例えばＫ^＋、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋等のアルカリイオン；^＋Ｎ（Ｒ^６０）_４等のアンモニウムイオン；または［Ｃａ^２＋］_０．５、［Ｍｇ^２＋］_０．５または［Ｂａ^２＋］_０．５（添字０．５は、このような２価のアルカリ土類イオンの対イオンの１個が本発明の化合物のイオン化形態であり、かつ他方が塩化物等の典型的な対イオンであることができること、または２個のイオン化した本明細書において開示される化合物がこのような２価のアルカリ土類イオンの対イオンとしての役割を果たすことができること、または２倍イオン化された本発明の化合物がこのような２価のアルカリ土類イオンの対イオンとしての役割を果たすことができることを意味する）等のアルカリ土類イオンであってもよい。具体例としては、‐ＮＲ^８０Ｒ^８０には‐ＮＨ_２、‐ＮＨ‐アルキル、Ｎ‐ピロリジニル、Ｎ‐ピペラジニル、４Ｎ‐メチル‐ピペラジン‐１‐イルおよびＮ‐モルホリニルが含まれることを意味する。

【0113】

本明細書における開示に加え、「置換」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基における不飽和炭素原子上の水素に対する置換基は、他に明記されない限り、‐Ｒ^６０、ハロ、‐Ｏ⁻Ｍ^＋、‐ＯＲ^７０、‐ＳＲ^７０、‐Ｓ⁻Ｍ^＋、‐ＮＲ^８０Ｒ^８０、トリハロメチル、‐ＣＦ_３、‐ＣＮ、‐ＯＣＮ、‐ＳＣＮ、‐ＮＯ、‐ＮＯ_２、‐Ｎ_３、‐ＳＯ_２Ｒ^７０、‐ＳＯ_３⁻Ｍ^＋、‐ＳＯ_３Ｒ^７０、‐ＯＳＯ_２Ｒ^７０、‐ＯＳＯ_３⁻Ｍ^＋、‐ＯＳＯ_３Ｒ^７０、‐ＰＯ_３^−２（Ｍ^＋）_２、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ⁻Ｍ^＋、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）_２、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、‐Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、‐Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、‐ＣＯ_２⁻Ｍ^＋、‐ＣＯ_２Ｒ^７０、‐Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、‐Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７０、‐ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、‐ＯＣＯ_２⁻Ｍ^＋、‐ＯＣＯ_２Ｒ^７０、‐ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、‐ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、‐ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、‐ＮＲ^７０ＣＯ_２⁻Ｍ^＋、‐ＮＲ^７０ＣＯ_２Ｒ^７０、‐ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、‐ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、‐ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０および‐ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０であり、Ｒ^６０、Ｒ^７０、Ｒ^８０およびＭ^＋は前で規定されるとおりであり、置換アルケンまたはアルキンの場合は、置換基は‐Ｏ⁻Ｍ^＋、‐ＯＲ^７０、‐ＳＲ^７０または‐Ｓ⁻Ｍ^＋ではない。

【0114】

本明細書において各用語に関して開示される基に加え、他に明記されない限り、「置換」ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキルにおける窒素原子上の水素に対する置換基は、‐Ｒ^６０、ハロ、‐Ｏ⁻Ｍ^＋、‐ＯＲ^７０、‐ＳＲ^７０、‐Ｓ⁻Ｍ^＋、‐ＮＲ^８０Ｒ^８０、トリハロメチル、‐ＣＦ_３、‐ＣＮ、‐ＮＯ、‐ＮＯ_２、‐Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７０、‐Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻Ｍ^＋、‐Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^７０、‐ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^７０、‐ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ⁻Ｍ^＋、‐ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^７０、‐Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２（Ｍ^＋）_２、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ⁻Ｍ^＋、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）（ＯＲ^７０）、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、‐Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、‐Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７０、‐Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、‐Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７０、‐ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^７０、‐ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、‐ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、‐ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、‐ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７０、‐ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、‐ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、‐ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０および‐ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０であり、Ｒ^６０、Ｒ^７０、Ｒ^８０およびＭ^＋は前で規定されるとおりである。

【0115】

本明細書における開示に加え、特定の実施形態においては、置換される基は、１、２、３もしくは４個の置換基、１、２もしくは３個の置換基、１もしくは２個の置換基、または１個の置換基を有する。

【0116】

上で規定される全ての置換基においては、置換基にさらなる置換基を有する置換基を規定することにより達せられるポリマー（例えば、置換アリール基自身が置換アリール基で置換され、その置換アリール基が置換アリール基でさらに置換された置換アリール基を置換基として有する置換アリール、等）は、本明細書において含まれることが意図されないことがわかる。このような場合においては、このような置換基の最大数は３である。例えば、本明細書において明確に意図される置換アリール基の連続置換は、置換アリール‐（置換アリール）‐置換アリールに限定される。

【0117】

他に指定されない限り、本明細書において明確に規定されない置換基の命名法は、官能基の末端部の命名後、結合部に向かって隣接官能基を命名することにより達せられる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）‐（アルキル）‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐基を指す。

【0118】

１個以上の置換基を含有する本明細書において開示される任意の基に関して、当然ながら、このような基は、立体的に非現実的かつ／または合成上実現不可能な置換または置換様式をいずれも含まないということがわかる。さらに、対象化合物には、これらの化合物の置換により生じる全ての立体化学異性体が含まれる。

【0119】

「薬理学的に許容できる塩」という用語は、哺乳動物等の患者への投与に対し許容である塩を意味する（所定の投与計画に対し、許容できる哺乳動物安全性を有する対イオンを有する塩）。このような塩は、薬理学的に許容できる無機塩基または有機塩基、および薬理学的に許容できる無機酸または有機酸から誘導され得る。「薬理学的に許容できる塩」は、薬理学的に許容できる化合物の塩を指し、この塩は当業者に周知の様々な有機対イオンおよび無機対イオンから誘導され、単なる例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等が含まれる。分子が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等の有機酸または無機酸の塩が含まれる。

【0120】

「その塩」という用語は、酸のプロトンが金属陽イオンまたは有機陽イオンなどの陽イオンにより置換される場合に形成される化合物を意味する。該当する場合は、その塩は薬理学的に許容できる塩であるが、患者への投与が意図されない中間体化合物の塩に対しては、これは必要とされない。例として、本発明の化合物の塩には、塩の陰イオン成分として無機酸または有機酸の共役塩基を有する、化合物が無機酸または有機酸によりプロトン化されて陽イオンを形成するものが含まれる。

【0121】

「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンの組合せにより形成される複合体を指す。溶媒は有機化合物、無機化合物または両方の混合物であることができる。溶媒のいくつかの例としては、メタノール、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホフムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられるがこれらに限定されるものではない。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物である。

【0122】

「立体異性体（単数）」および「立体異性体（複数）」は同一の原子結合性を有するが空間内で異なる原子配置を有する化合物を指す。立体異性体にはシス−トランス異性体、ＥおよびＺ異性体、鏡像異性体ならびにジアステレオマーが含まれる。

【0123】

「互変異性体」は、例えばエノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体等の、原子の電子結合において、および／もしくはプロトンの位置においてのみ異なる分子の交代性形態を指し、または、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール等の、‐Ｎ＝Ｃ（Ｈ）‐ＮＨ‐環原子配置を含有するヘテロアリール基の互変異性形態を指す。他の互変異性環原子配置が可能であることは、当業者に認識されるであろう。

【0124】

「またはそれらの塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体」という用語は、例えば対象化合物の立体異性体の薬理学的に許容できる塩の溶媒和物等のように、塩、溶媒和物および立体異性体の全順列を含むことが意図されることが理解されるであろう。

【0125】

「薬理学的有効量」および「治療有効量」は、特定の障害もしくは疾患もしくは１つ以上のその症状を治療するのに十分な化合物の量、および／または障害もしくは疾患の発生を予防するのに十分な量を指す。腫瘍形成性増殖性障害に関しては、特に、薬理学的有効量または治療有効量は腫瘍が縮小するかまたは腫瘍の増殖速度が減少するのに十分な量を含む。

【0126】

「患者」はヒトおよび非ヒト対象物、特に哺乳動物対象物を指す。

【0127】

本明細書において使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、哺乳動物（特にヒト）等の患者における疾患または医学的症状を治療することまたはその治療を意味し、（ａ）例えば被験体の予防的治療等、疾患もしくは医学的症状の発生を防ぐこと；（ｂ）例えば患者における疾患もしくは医学的症状の除去もしくは退行を生じさせること等、疾患もしくは医学的症状を寛解させること；（ｃ）例えば患者における疾患もしくは医学的症状の発生を遅くすることもしくは停止させること等、疾患もしくは医学的症状を抑制すること；または（ｄ）患者における疾患もしくは医学的症状の症候を緩和することが含まれる。

【0128】

代表的な実施形態
以下の置換基および値は、様々な態様および実施形態の代表例を提供することを意図する。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに規定し、例証することを意図し、他の実施形態を除外することまたは本開示の範囲を制限することを意図するものではない。この点に関し、明確に指定されない限り、特定の値または置換基が好ましいという表現は、いずれの方法においても、他の値または置換基を本開示から除外することを意図するものではない。

【0129】

これらの化合物は、１個以上のキラル中心を含有してもよく、したがって他に指定されない限り、実施形態はラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）；立体異性体濃縮混合物等を対象とする。本明細書において特定の立体異性体が示されるかまたは命名される場合、他に指定されない限り、微量の他の立体異性体の存在により組成物の所望の有用性が全体として除外されないならば、微量の他の立体異性体が組成物中に存在してもよいことが当業者に理解されるであろう。

【0130】

本開示の組成物には、以下に示される式Ｉ〜ＩＶの化合物が含まれる。本開示の医薬組成物および方法も、式Ｉ〜ＩＶの化合物を意図する。

【0131】

式Ｉ
本開示の実施形態には、以下の式（Ｉ）

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはそれらの塩もしくは立体異性体が含まれ、
式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルフィド、置換スルフィドおよびＳＦ_５から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；ならびに
Ａｒ^１はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。

【0132】

式（Ｉ）においては、Ａｒ^１はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態においては、Ａｒ^１はアリールまたは置換アリールである。特定の実施形態においては、Ａｒ^１はアリールである。特定の実施形態においては、Ａｒ^１は置換アリールである。特定の実施形態においては、Ａｒ^１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。特定の実施形態においては、Ａｒ^１はヘテロアリールである。特定の実施形態においては、Ａｒ^１は置換ヘテロアリールである。

【0133】

式ＩＩ
本開示の実施形態には、以下の式（ＩＩ）

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはそれらの塩もしくは立体異性体が含まれ、
式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびＳＦ_５から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；
ＱはＣまたはＮであり；ならびに
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0134】

本実施形態の態様には、以下の式（ＩＩａ）

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはそれらの塩もしくは立体異性体も含まれ、
式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびＳＦ_５から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；
ＱはＣまたはＮであり；ならびに
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0135】

式（ＩＩ）の言及には、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）が含まれることが意図される。

【0136】

式（ＩＩ）においては、ＱはＣまたはＮである。特定の実施形態においては、ＱはＣである。特定の実施形態においては、ＱはＮである。ＱがＮである特定の実施形態においては、Ｒ^１３は無い。

【0137】

式（ＩＩ）においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0138】

特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0139】

特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0140】

特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル５〜８員環を形成する。

【0141】

特定の実施形態においては、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル５〜８員環を形成する。特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、シクロアルキル、置換、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択される。

【0142】

特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキルおよびハロゲンから独立して選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、ハロゲン、アルコキシおよび置換アルコキシから独立して選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択される。

【0143】

特定の実施形態においては、Ｒ^１２は、水素、アルキル、置換アルキルおよびハロゲンから選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１３は、水素、ハロゲン、アルコキシおよび置換アルコキシから選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１４は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１５は、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１６は、水素、アルキル、置換アルキルおよびハロゲンから選択される。

【0144】

式（ＩＩａ）において、特定の実施形態においては、化合物が光学活性である。特定の実施形態においては、９０％以上の鏡像異性体過剰率がある。特定の実施形態においては、９５％以上の鏡像異性体過剰率がある。特定の実施形態においては、９９％以上の鏡像異性体過剰率がある。

【0145】

式ＩＩＩ
本開示の実施形態には、以下の式（ＩＩＩ）

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはそれらの塩もしくは立体異性体が含まれ、
式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルフィド、置換スルフィドおよびＳＦ_５から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0146】

本実施形態の態様には、以下の式（ＩＩＩａ）

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはそれらの塩もしくは立体異性体も含まれ、
式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルフィド、置換スルフィドおよびＳＦ_５から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0147】

式（ＩＩＩ）の言及には、式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）が含まれることが意図される。

【0148】

式（ＩＩＩ）においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0149】

特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0150】

特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0151】

特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル５〜８員環を形成する。

【0152】

特定の実施形態においては、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル５〜８員環を形成する。特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、シクロアルキル、置換、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択される。

【0153】

特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキルおよびハロゲンから独立して選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、ハロゲン、アルコキシおよび置換アルコキシから独立して選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択される。

【0154】

特定の実施形態においては、Ｒ^１２は、水素、アルキル、置換アルキルおよびハロゲンから選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１３は、水素、ハロゲン、アルコキシおよび置換アルコキシから選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１４は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１５は、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１６は、水素、アルキル、置換アルキルおよびハロゲンから選択される。

【0155】

式（ＩＩＩａ）において、特定の実施形態においては、化合物が光学活性である。特定の実施形態においては、９０％以上の鏡像異性体過剰率がある。特定の実施形態においては、９５％以上の鏡像異性体過剰率がある。特定の実施形態においては、９９％以上の鏡像異性体過剰率がある。

【0156】

式ＩＶ
本開示の実施形態には、以下の式（ＩＶ）

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはそれらの塩もしくは立体異性体が含まれ、
式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルフィド、置換スルフィドおよびＳＦ_５から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0157】

本実施形態の態様には、以下の式（ＩＶａ）

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはそれらの塩もしくは立体異性体も含まれ、
式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルフィド、置換スルフィドおよびＳＦ_５から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0158】

式（ＩＶ）の言及には、式（ＩＶ）および（ＩＶａ）が含まれることが意図される。

【0159】

式（ＩＶ）においては、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。式（ＩＶ）の特定の実施形態においては、Ｒ^１３が無い。

【0160】

特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシル、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0161】

特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する。

【0162】

特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールから独立して選択されるか、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル５〜８員環を形成する。

【0163】

特定の実施形態においては、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが結合する炭素原子と共にヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル５〜８員環を形成する。特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、シクロアルキル、置換、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択される。

【0164】

特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキルおよびハロゲンから独立して選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、ハロゲン、アルコキシおよび置換アルコキシから独立して選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択される。

【0165】

特定の実施形態においては、Ｒ^１２は、水素、アルキル、置換アルキルおよびハロゲンから選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１３は無い。特定の実施形態においては、Ｒ^１４は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１５は、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、五フッ化硫黄、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態においては、Ｒ^１６は、水素、アルキル、置換アルキルおよびハロゲンから選択される。

【0166】

式（ＩＶａ）において、特定の実施形態においては、化合物が光学活性である。特定の実施形態においては、９０％以上の鏡像異性体過剰率がある。特定の実施形態においては、９５％以上の鏡像異性体過剰率がある。特定の実施形態においては、９９％以上の鏡像異性体過剰率がある。

【0167】

式Ｉ〜ＩＶの特定の実施形態
式Ｉ〜ＩＶに関して、以下の式において示される化合物の一部分は、２個以上のキラル中心を含み、したがって４個以上の立体異性体を含む。

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明確にするため、環系の番号付けを任意の置換基を省略して以下に示す。

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【0168】

連続して式Ｉ〜ＩＶに関して、（１，９ａ）シスジアステレオマーは以下の構造を有する。

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（１，９ａ）トランスジアステレオマーは以下の構造を有する。

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【0169】

式Ｉ〜ＩＶの特定の実施形態においては、（１，９ａ）トランスジアステレオマーは以下の構造を有する。

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【0170】

式Ｉ〜ＩＶにおいては、Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルフィド、置換スルフィドおよびＳＦ_５から選択される。

【0171】

特定の実施形態においては、Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ハロゲン、アシルおよびアミノアシルから選択される。

【0172】

特定の実施形態においては、Ｒ^１１は水素である。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はアルキルまたは置換アルキルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−３アルキル等のアルキルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１は置換Ｃ_１−６アルキルまたは置換Ｃ_１−３アルキル等の置換アルキルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はメチルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はトリフルオロメチルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はＣ_３−８シクロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキル等のシクロアルキルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１は置換Ｃ_３−８シクロアルキルまたは置換Ｃ_３−６シクロアルキル等の置換シクロアルキルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はアルコキシまたは置換アルコキシである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はＣ_１−６アルコキシまたはＣ_１−３アルコキシ等のアルコキシである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１は置換Ｃ_１−６アルコキシまたは置換Ｃ_１−３アルコキシ等の置換アルコキシである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はメトキシである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はアミノまたは置換アミノである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はジメチルアミノである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はシアノである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はハロゲンである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はフルオロである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はクロロである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はアシルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はアミノアシルである。

【0173】

特定の実施形態においては、Ｒ^１１はカルボキシル、カルボキシルエステル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、スルフィド、置換スルフィドおよびＳＦ_５である。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はニトロである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はアルケニルまたは置換アルケニルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はＣ_２−６アルケニルまたはＣ_２−４アルケニル等のアルケニルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１は置換Ｃ_２−６アルケニルまたは置換Ｃ_２−４アルケニル等の置換アルケニルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はアルキニルまたは置換アルキニルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はＣ_２−６アルキニルまたはＣ_２−４アルキニル等のアルキニルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１は置換Ｃ_２−６アルキニルまたは置換Ｃ_２−４アルキニル等の置換アルキニルである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はアリールまたは置換アリールである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はアリールである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１は置換アリールである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はヘテロアリールである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１は置換ヘテロアリールである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はスルフィド、置換スルフィドまたはＳＦ_５である。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はスルフィドである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１は置換スルフィドである。特定の実施形態においては、Ｒ^１１はＳＦ_５である。

【0174】

式Ｉ〜ＩＶにおいては、Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択される。特定の実施形態においては、Ｙ^１およびＹ^２は水素である。特定の実施形態においては、Ｙ^１およびＹ^２はアルキルである。特定の実施形態においては、Ｙ^１およびＹ^２の１つは水素であり、Ｙ^１およびＹ^２の他方はアルキルである。

【0175】

式Ｉ〜ＩＶの化合物の実施形態を以下の表に示す。
表１

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【0176】

関心のある特定の化合物およびその塩または溶媒和物または立体異性体には以下のものが含まれる。
化合物１：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物２：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物４：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐９‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物６：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物８：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物９：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物１０：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物１１：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物１３：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐フェニルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１４：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐（オキセタン‐３‐イルオキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物１５：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物１６：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐イソプロピル‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物１７：１‐（３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐５‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物１８：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（シクロプロピルメチル）‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物１９：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐（トリフルオロメチル）‐４‐モルホリノフェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２０：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（２，２，３，３‐テトラフルオロ‐２，３‐ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐７‐イル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２１：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐フルオロ‐５‐メトキシフェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２２：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（オキサゾール‐５‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２３：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２４：Ｎ２‐［３‐（１，１‐ジオキソ‐イソチアゾリジン‐２‐イル）‐４‐フルオロ‐フェニル］‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２５：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（３‐フルオロプロピル）‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物２６：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（シクロプロピルメチル）‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物２７：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐エチル‐２，２‐ジフルオロ‐２Ｈ‐ピリド［３，２‐ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物２８：Ｎ２‐（５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イルオキシ）‐４‐シクロプロピル‐２‐フルオロフェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物２９：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐ペンタフルオロスルファニル‐６‐フルオロ‐フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３０：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐ペンタフルオロスルファニル‐５‐フルオロ‐フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３１：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（シクロプロピルメチル）‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ピリド［３，２‐ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン；
化合物３２：５‐クロロ‐Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３３：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３４：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物３５：５‐クロロ‐Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３６：５‐クロロ‐Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３７：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３８：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物３９：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物４０：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物４１：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物４２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物４３：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物４４：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物４５：Ｎ２‐（５‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物４６：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物４７：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物４８：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物４９：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５０：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５１：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５２：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５３：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物５４：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物５５：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物５６：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物５７：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物５８：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物５９：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６０：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチル‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６１：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物６２：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６３：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６４：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６５：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物６６：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物６７：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物６８：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物６９：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物７０：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７１：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物７２：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７３：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７４：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物７５：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７６：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７７：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７８：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物７９：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物８０：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物８１：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物８２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物８３：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物８４：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物８５：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物８６：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチル‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物８７：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物８８：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物８９：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物９０：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物９１：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物９２：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物９３：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物９４：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物９５：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物９６：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン；
化合物９７：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物９８：Ｎ２‐（４，４‐ジメチル‐４Ｈ‐５‐オキサ‐１，２，３，９ｂ‐テトラアザ‐シクロペンタ［ａ］ナフタレン‐８‐イル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物９９：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（４，５‐ジヒドロ‐４‐メチル‐５‐オキソテトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１００：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０１：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０２：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン；
化合物１０３：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０４：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０５：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０６：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１０７：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル；
化合物１０８：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル；
化合物１０９：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル；
化合物１１０：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル；
化合物１１１：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
化合物１１２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン；
化合物１１３：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１４：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１５：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１６：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１７：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１８：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１１９：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐シアノ‐４‐メチルフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２０：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐シアノ‐４‐シクロプロピルフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２１：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３，５‐ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２２：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐４‐フルオロフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２３：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（５‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐２‐フルオロフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２４：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２５：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボキサミド；
化合物１２６：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボキサミド；
化合物１２７：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボキサミド；
化合物１２８：２‐（（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１２９：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐メトキシエトキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３０：２‐（（２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐４‐（（３‐メチルオキセタン‐３‐イル）メトキシ）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３１：２‐（（４‐（（１，４‐ジオキサン‐２‐イル）メトキシ）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３２：２‐（（４‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３３：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３４：２‐（（２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐４‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐２‐（トリフルオロメチル）プロポキシ）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３５：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３６：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３７：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシエトキシ‐１，１，２，２‐ｄ４）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１３８：２‐（４‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）エタン‐１‐オール；
化合物１３９：２‐（４‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）エタン‐１‐オール；
化合物１４０：２‐（（４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１４１：２‐（４‐（（４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）エタン‐１‐オール；
化合物１４２：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１４３：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１４４：２‐（（３‐シアノ‐４‐（２‐ヒドロキシプロポキシ）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１４５：５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（２‐ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル；
化合物１４６：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐ヒドロキシフェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１４７：１‐（５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐ヒドロキシフェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１４８：１‐（４‐フルオロ‐５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（（１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロパン‐２‐イル）オキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１４９：１‐（４‐フルオロ‐５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１５０：２‐（４‐（（５‐シアノ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐５‐フルオロ‐２‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）‐２‐メチルプロパン酸エチル；
化合物１５１：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（（１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロパン‐２‐イル）オキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル；
化合物１５２：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１５３：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐（（１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロパン‐２‐イル）オキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１５４：１‐（４‐フルオロ‐５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；
化合物１５５：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン；および
化合物１５６：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル。

【0177】

本開示の態様には以下の式の化合物も含まれる。

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式中、
Ｚ^１はＯＲ^１７、‐ＮＲ^１７Ｒ^１８またはＸであり；
Ｚ^２はＨであるか、またはＺ^１およびＺ^２が共になってオキソ、＝ＮＲ^１９もしくは＝ＮＮＲ^２０Ｒ^２１を形成し；
Ｒ^１７はＨ、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、‐ＳＯ_２‐アルキルまたは‐ＳＯ_２‐アリールであり；
Ｒ^１８はＨ、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、‐ＳＯ_２‐アルキル、‐ＳＯ_２‐アリール、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールであり；
Ｘはハロまたはアジドであり；ならびに
Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからそれぞれ独立して選択される。

【0178】

式（Ｖ）の特定の実施形態においては、化合物が光学活性である。式（Ｖ）の特定の実施形態においては、９０％以上の鏡像異性体過剰率がある。式（Ｖ）の特定の実施形態においては、９５％以上の鏡像異性体過剰率がある。式（Ｖ）の特定の実施形態においては、９９％以上の鏡像異性体過剰率がある。

【0179】

式（Ｖ）の特定の実施形態においては、Ｒ^１８が以下の式を含む。

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式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；
Ｙ^２は水素およびアルキルから選択され；ならびに
Ａｒ^１はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールから選択される。

【0180】

特定の実施形態においては、式（Ｖ）の化合物が以下の式を含む。

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【0181】

特定の実施形態においては、式（Ｖ）の化合物が以下の式を含む。

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【0182】

特定の実施形態においては、式（Ｖ）の化合物が以下の式を含む。

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【0183】

特定の実施形態においては、式（Ｖ）の化合物が以下の式を含む。

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【0184】

特定の実施形態においては、式（Ｖ）の化合物が以下の式を含む。

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【0185】

特定の実施形態においては、式（Ｖ）の化合物が以下の式を含む。

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【0186】

特定の実施形態においては、式（Ｖ）の化合物が以下の式を含む。

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【0187】

特定の実施形態においては、式（Ｖ）の化合物が以下の式を含む。

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式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；ならびに
Ｙ^１は水素およびアルキルから選択される。

【0188】

式（ＶＩ）においては、Ｇはハロゲンまたは‐ＮＹ^２Ａｒ^１である。特定の実施形態においては、Ｇはハロゲンである。特定の実施形態においては、Ｇは‐ＮＹ^２Ａｒ^１である。特定の実施形態においては、Ｙ^２は水素およびアルキルから選択される。特定の実施形態においては、Ａｒ^１はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールから選択される。特定の実施形態においては、Ａｒ^１はアリールまたは置換アリールである。特定の実施形態においては、Ａｒ^１はヘテロアリールおよび置換へテロアリールである。

【0189】

特定の実施形態においては、式（ＶＩ）の化合物は以下の式の化合物である。

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式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；ならびに
Ｙ^１は水素およびアルキルから選択される。

【0190】

特定の実施形態においては、式（ＶＩ）の化合物は以下の式の化合物である。

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式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；
Ｙ^１は水素およびアルキルから選択され；ならびに
Ｈ^１およびＨ^２はそれぞれ水素である。

【0191】

特定の実施形態においては、Ｈ^１およびＨ^２は、シス相対配置を有する水素である。特定の実施形態においては、Ｈ^１およびＨ^２は、トランス相対配置を有する水素である。

【0192】

記載される化合物には、１個以上の原子が天然において従来見られる原子量と異なる原子量を有する同位体で標識された化合物も含まれる。本明細書において開示される化合物に組み入れられてもよい同位体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。したがって、開示される化合物は、このような同位体の天然存在度と比較して、１個以上のこれらの同位体で濃縮されていてもよい。例として、重水素（^２Ｈ）は約０．０１５％の天然存在度を有する。したがって、天然に存在する約６，５００個の水素原子に対して１個の重水素原子がある。１つ以上の位置で、重水素で濃縮された化合物が本明細書において明確に意図される。したがって、本開示の重水素含有化合物は１つ以上の位置で、（場合によっては）０．０１５％よりも高い存在度で重水素を有する。

【0193】

本開示は、薬理学的に許容できる担体および治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物も提供する。

【0194】

開示される化合物は、唯一の活性医薬剤として単独で投与することができ、または１個以上のさらなる式Ｉ〜ＩＶの化合物と組み合わせて投与することができ、または他の薬剤と共に投与することができる。組合せ物として投与する場合、同時にもしくは異なる時間で投与する別の組成物として治療薬を調合することができ、または２個以上の治療薬を組み合わせた単一の組成物として一緒に投与することができる。したがって、式Ｉ〜ＩＶの化合物を含有する本明細書において開示される医薬組成物は、任意に他の治療薬を含む。したがって、特定の実施形態はこのような医薬組成物を対象とし、この組成物は当業者に公知であるように選択された治療有効量の薬剤をさらに含む。

【0195】

対象の化合物は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性を阻害することができる。したがって、この化合物は被験体においてＰＫＣの活性により媒介される疾患および障害を治療することに対し有用である。また、この組成物は被験体においてＴ細胞の活性化に付随する疾患または障害を治療することに対しても有用である。

【0196】

本開示は被験体における炎症性疾患を治療する方法を提供する。特定の実施形態においては、この方法は、被験体（例えば患者）に式Ｉ〜ＩＶの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む。

【0197】

本開示は被験体における自己免疫疾患を治療する方法も提供する。特定の実施形態においては、この方法は、被験体（例えば患者）に式Ｉ〜ＩＶの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む。

【0198】

本開示は、炎症および／または血管新生発症を伴う眼疾患または眼障害を治療する方法も提供する。

【0199】

本開示は、関心のある疾患または症状を治療する方法も提供し、関心のある疾患または症状には粥状動脈硬化、血管損傷に起因する血管閉塞、血管形成、再狭窄、肥満症、内臓脂肪症候群、耐糖能障害、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧症、心不全、慢性閉塞性肺疾患、ＣＮＳ疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、双極性疾患、癌、感染症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、成人呼吸促迫症候群、虚血／再灌流傷害、心筋梗塞、脳卒中、腸虚血、腎不全、出血ショックおよび外傷性ショックならびに外傷性脳障害が含まれるがこれらに限定されるものではない。一態様においては、本発明の化合物は筋疾患または筋障害を治療することにおいて有用であり、それらには炎症性筋疾患ならびにデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび筋緊張性筋ジストロフィー等のジストロフィー障害が含まれる。

【0200】

本開示は、関心のある疾患または症状を治療する方法も提供し、関心のある疾患または症状には、Ｔ細胞媒介の急性炎症性疾患もしくは障害、または慢性炎症性疾患もしくは障害、または自己免疫疾患、関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病およびそれに伴う障害、移植片拒絶、移植片対宿主病、呼吸器疾患、喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝傷害、炎症性糸球体傷害、免疫を介する障害もしくは疾病の皮膚肥満細胞症、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎およびさらなる湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、炎症性眼疾患、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群ならびにアレルギーが含まれるがこれらに限定されるものではない。

【0201】

対象の化合物を細胞増殖性障害の治療に使用することができる。本開示は関心のある疾患または症状を治療する方法も提供し、関心のある疾患または症状には、造血器腫瘍、リンパ腫、Ｔ細胞腫瘍、Ｔ−リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞腫瘍、Ｂ−リンパ芽球性白血病、バーキットリンパ腫、骨髄腫瘍、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成疾患、慢性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病が含まれるがこれらに限定されるものではない。

【0202】

対象の化合物の実施形態はＰＫＣ阻害特性を有するため、このような化合物は研究手段としても有用である。したがって、本開示は式Ｉ〜ＩＶの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を、生物システムもしくは生物試料を調査する研究手段として、またはＰＫＣ阻害活性を有する新規化学化合物を発見する研究手段として使用する方法も提供する。

【0203】

実施形態は、治療において使用または医薬品として使用する、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体も対象とする。

【0204】

さらに、実施形態は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の医薬品製造用の用途も対象とし；例えばプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性阻害用の医薬品の製造用用途である。実施形態は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の、ＰＫＣ活性の活性により媒介されるかまたは維持される疾患または障害の治療用医薬品製造用の用途も対象とする。実施形態は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の、Ｔ細胞の活性化に付随する疾患または障害の治療用医薬品製造用の用途も対象とする。関心のある疾患または症状には、炎症性疾患、免疫障害、自己免疫疾患、炎症および／または血管新生発症を伴う眼疾患または眼障害、臓器および骨髄移植片拒絶、急性および慢性炎症、アレルギー、接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病ならびにエリテマトーデスが含まれるがこれらに限定されるものではない。

【0205】

本開示の実施形態は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の、細胞増殖性障害の治療用医薬品製造用の用途も対象とする。関心のある疾患または症状には、造血器腫瘍、リンパ腫、Ｔ細胞腫瘍、Ｔ−リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞腫瘍、Ｂ−リンパ芽球性白血病、バーキットリンパ腫、骨髄腫瘍、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成疾患、慢性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病が含まれるがこれらに限定されるものではない。

【0206】

基本合成手順
開示される化合物の合成に有用な一般に公知の化学合成スキームおよび条件を提供する一般的な参考文献が多く入手可能である（例えば、SmithおよびMarch, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001；またはVogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978を参照のこと）。

【0207】

本明細書において記載される化合物を、当業者に公知の任意の精製プロトコルにより精製することができ、それにはＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーが含まれる。任意の好適な固定相を使用することができ、それには順相および逆相ならびにイオン性樹脂が含まれる。特定の実施形態においては、開示される化合物をシリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーにより精製する。例えば、Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, L. R. SnyderおよびJ. J. Kirkland編, John Wiley and Sons, 1979；および Thin Layer Chromatography, E. Stahl編, Springer-Verlag, New York, 1969を参照のこと。

【0208】

対象化合物の任意の調製工程中、関わる任意の分子上の不安定基および／または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましくてもよい。J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, LondonおよびNew York 1973、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (編集者：E. GrossおよびJ. Meienhofer), Academic Press, LondonおよびNew York 1981、“Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4^th edition, Vol. 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. JakubkeおよびH. Jescheit, “Aminosauren, Peptide, Proteine”, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach,およびBasel 1982、および／またはJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974等の標準著作物において記載されるとおり、従来の保護基の手段によりこれを達成してもよい。その後の好都合な段階で、当業者に公知の方法を使用して保護基を除去してもよい。

【0209】

対象化合物を様々な異なる合成ルートにより、市販の出発物質および／または従来の合成法で調製した出発物質を使用して合成することができる。本明細書において開示される２，４‐ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグの合成に適合することができる方法の好適な例は、米国特許第５，９５８，９３５号において見られ、この開示は参照により本明細書に取り込まれる。様々な２，４‐ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグ、ならびにその中間体合成を記載する具体例は、米国出願公開第２００４／００２９９０２号において記載され、この開示は参照により本明細書に取り込まれる。活性２，４‐ピリミジンジアミン化合物の合成にルーチン的に使用することができかつ／また適合することができる方法の好適な例は、国際公開第０３／０６３７９４号、２００３年７月２９日に提出された米国特許出願第１０／６３１，０２９号、国際公開第２００４／０１４３８２号、米国出願公開第２００５／０２３４０４９号および国際公開第２００５／０１６８９３号においても見ることができ、各開示は参照により本明細書に取り込まれる。本明細書において記載される全ての化合物（プロドラッグを含む）をこれらの方法の適合により調製することができる。

【0210】

本明細書において記載される２，４‐置換ピリミジンジアミン類の例示的な合成法を以下に記載する。当業者はこれらの合成方法を、本明細書において記載される特定の２，４‐置換ピリミジンジアミン類の合成に容易に適合することができるであろう。

【0211】

本明細書において開示される２，４‐ピリミジンジアミン化合物の合成に使用することができる様々な合成ルートの例を、以下のスキームに記載する。これらの方法を、本明細書において開示される２，４‐ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグの合成に適合することができる。

【0212】

化合物の合成
特定の実施形態においては、以下のスキーム１において図示するとおり、置換または非置換ウラシル類から化合物を合成することができる。
スキーム１

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【0213】

スキーム１において、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｙ^１、Ｙ^２およびＱは上述のとおりである。

【0214】

スキーム１に従って、ＰＯＣｌ_３（オキシ塩化リン）（または他の標準的なハロゲン化剤）等の標準的な脱水−ハロゲン化剤を使用して、ウラシルＡ−１を２‐および４‐位置でジハロゲン化し、２，４‐ジクロロピリミジン Ａ−２を得る。ピリミジンジアミン Ａ−２における置換基に依存して、Ｃ４位置のクロリドは、Ｃ２位置のクロリドよりも求核剤に対し反応性である。まず２，４‐ジクロロピリミジン Ａ−２を１当量のアミン Ａ−３と反応させることによりこの反応性の差を利用することができ、４Ｎ‐置換‐２‐クロロ‐４‐ピリミジンアミン Ａ−４を得て、その後１当量以上のアミン Ａ−５と反応させて、２，４‐ピリミジンジアミン誘導体 Ａ−６を得る。

【0215】

スキームにおいて説明したとおり、通常、Ｃ４ハロゲン化物は求核剤に対しより反応性である。しかしながら、当業者に認識されるように、置換基の性質がこの反応性を変化させてもよい。例えば、置換基がトリフルオロメチルである場合、４Ｎ‐置換‐４‐ピリミジンアミン Ａ−４および対応する２Ｎ‐置換‐２‐ピリミジンアミンの５０：５０の混合物が得られる。当業者に周知のように、反応の位置選択性を、溶媒および他の合成条件（温度等）を調節することにより制御することもできる。

【0216】

特定の実施形態においては、ハロゲン化物または擬似ハロゲン化物等の求電子性脱離基を有する化合物を、アミノ基を有する化合物と共役させるため、求核芳香族置換を使用することができる。例えば、化合物Ａ−２上のハロゲン置換基および化合物Ａ−３上のアミノ基を反応させることができる。例えば、化合物Ａ−４上のハロゲン置換基および化合物Ａ−５上のアミノ基も反応させることができる。求核芳香族置換の条件には、極性非プロトン性溶媒または極性プロトン性溶媒において反応する化合物が含まれる。好適な溶媒には、アルコール（イソプロパノール、メタノール、エタノール等）、ギ酸、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサンおよびテトラヒドロフランが含まれる。反応を室温で行うことができ、また反応を加熱することができる。

【0217】

特定の実施形態においては、ハロゲン化物または擬似ハロゲン化物等の求電子性脱離基を有する化合物を、アミノ基を有するアリール化合物と共役させるため、ブッフバルトカップリング反応等のカップリング反応を使用することができる。ブッフバルトカップリング反応は、アリールアミンのパラジウム触媒合成を含む。出発物質はハロゲン化アリールまたは擬似ハロゲン化物（例えばトリフラート）および第一級または第二級アミンである。当業者に周知の様々な方法を使用してこのような反応を行うことができ、後に記載される実施例の参照により具体例を得ることができる。

【0218】

出発物質として５‐フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃３２、９３７−１）を使用したスキーム１の具体的な実施形態を、以下のスキーム２において説明する。
スキーム２

[この文献は図面を表示できません]

【0219】

スキーム２において、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｙ^１、Ｙ^２およびＱは上述のとおりである。

【0220】

２，４‐ジクロロ‐５‐フルオロピリミジン Ａ−８を１当量のアミン Ａ−３と反応させ（２‐クロロ‐Ｎ４‐置換‐５‐フルオロ‐４‐ピリミジンジアミン Ａ−９を得て）、その後１当量以上のアミンＡ−５と反応させることにより、非対称性２Ｎ，４Ｎ‐２置換‐５‐フルオロ‐２，４‐ピリミジンジアミン Ａ−１０を得ることができる。

【0221】

特定の実施形態においては、以下のスキーム３に示すとおり、化合物のクロロ誘導体を合成することができる。
スキーム３

[この文献は図面を表示できません]

【0222】

スキーム３において、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｙ^１、Ｙ^２およびＱは上述のとおりである。

【0223】

２，５‐ジクロロピリミジン‐４‐オール Ａ−１２を１当量のアミン Ａ−５と反応させることにより（Ｎ２‐置換‐５‐クロロ‐ピリミジン‐４‐オール Ａ−１３を得て）、非対称性２Ｎ，４Ｎ‐２置換‐５‐クロロ‐２，４‐ピリミジンジアミン Ａ−１５を得ることができる。化合物Ａ−１３のヒドロキシ基をクロロ基に変換して化合物Ａ−１４を得て、その後１等量以上のアミン Ａ−３と反応させる。ヒドロキシ基のクロロ基への変換を、ＰＯＣｌ_３（オキシ塩化リン）（または他の標準的なハロゲン化剤）等の脱水−ハロゲン化剤で達成することができる。

【0224】

ウラシル出発物質および中間体
ウラシル Ａ−１およびＡ−７出発物質は、市販の供給源より購入するか、または有機化学の標準技術を使用して調製することができる。本明細書において開示されるスキームにおいて出発物質として使用することができる市販のウラシル類には、ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃１３，０７８‐８；ＣＡＳ登録６６‐２２‐８）；５‐クロロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃２２４５８８；ＣＡＳ登録１８２０‐８１‐１）；５‐ブロモウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃８５，２４７‐３；ＣＡＳ登録５１‐２０‐７）；５‐フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃８５，８４７‐１；ＣＡＳ登録５１‐２１‐８）；５‐ヨードウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃８５，７８５‐８；ＣＡＳ登録６９６‐０７‐１）；５‐ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃８５，２７６‐７；ＣＡＳ登録６１１‐０８‐５）；５‐メチルウラシル（チミン、Ａｌｄｒｉｃｈ＃Ｔ０３７６；ＣＡＳ登録６５‐７１‐４）；５‐（トリフルオロメチル）‐ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃２２，３２７‐１；ＣＡＳ登録５４‐２０‐６）；５‐シアノウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ＃ＡＭＳ０００８２２）が含まれる。さらなる５−置換ウラシルは、カナダ、ＥｄｍｏｎｔｏｎのＧｅｎｅｒａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．および／もしくはフランス、ＣｅｄｅｘのＩｎｔｅｒｃｈｉｍから入手可能であり、または標準技術を使用して調製することができる。好適な合成方法を示す様々な教科書参照文献を下記で提供する。

【0225】

ピリミジン出発物質および中間体
Ａ−１１等のピリミジンを市販の供給源より購入するか、あるいは標準技術を使用して合成することができる。本明細書において開示されるスキームにおいて出発物質として使用することができる市販のピリミジンには、２，４，５‐トリクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ＃６５２０３２；ＣＡＳ登録５７５０−７６−５）が含まれるがこれに限定されるものではない。

【0226】

アミノ出発物質および中間体
Ａ−３およびＡ−５等のアミンを市販の供給源より購入するか、あるいは標準技術を使用して合成することができる。例えば、標準的な化学を使用して、ニトロ前駆体から好適なアミンを合成することができる。Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd. and John Wiley & Sons, Inc.も参照のこと。例えば、国際公開第２０１０／０９０８７５号、国際公開第２０１０／０８３２０７号、国際公開第２０１１／０６８８９８号および国際公開第２０１２／０１２６１９号において記載のとおりアミン Ａ−５を調製することができ、この各開示は参照により本明細書に取り込まれる。

【0227】

特定の実施形態においては、以下のスキーム４および５において示されるとおり、化合物Ａ−３を合成することができる。
スキーム４

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【0228】

スキーム４に関して、アクリル酸エチルへのピペリジン‐２‐チオン Ｂ−１の共役付加により、チオラクタム Ｂ−２を調製することができる。トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンの存在下、化合物Ｂ−２をブロモアセトニトリルと反応させることにより、化合物Ｂ−３を単一幾何異性体として調製することができる。化合物Ｂ−３のエステル基の選択的還元により、アルコール（化合物Ｂ−４）を得る。エステル基の還元の好適な条件には、水素化リチウムアルミニウム等との反応が含まれる。トシル化物 Ｂ−５を標準条件下（例えばＮａＨ、ｐ−ＴｓＣｌ）で調製することができる。続いて化合物Ｂ−５の分子内求核置換により、化合物Ｂ−６を得る。

【0229】

以下のスキーム５において示すとおり、化合物Ｂ−６は、ジアステレオマーのアミン（化合物Ａ−３を含む）への中間体前駆体としての役割を果たしてもよい。
スキーム５

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【0230】

スキーム５に関して、中間体化合物Ｂ−６は、触媒水素化によりシス‐水素化シアノキノリジジン Ｂ−７へ優先的に変換する。あるいは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた化合物Ｂ−６の還元により、過剰のトランス‐シアノキノリジジン Ｂ−８を得る。化合物Ｂ−７およびＢ−８上のニトリル基を還元して、それぞれ（±）‐ルピナミン Ｂ−９および（±）‐エピルピナミン Ｂ−１０を得ることができる。化合物Ｂ−７およびＢ−８におけるニトリル基の還元の好適な条件には、非限定的な例としてニッケル−アルミニウム合金等の触媒との反応、または非限定的な例として水素化リチウムアルミニウム等の還元剤との反応が含まれる。スキーム４および５において記載される反応のさらなる詳細は、Michael, J.P.およびJungmann, C.M., Tetrahedron, vol. 48, no. 46, pp. 10211-20220 (1992)において見出してもよい。

【0231】

化合物Ａ−３の立体異性体を、当業者に公知の手順により単離することができる。個々の立体異性体を、例えば分割技術またはクロマトグラフィー技術（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、キラルクロマトグラフィー等）により得てもよい。

【0232】

上述の合成スキームの多くは保護基の使用を図示していないが、いくつかの例においては特定の置換基が保護を必要とする官能基を含んでもよいことが当業者に認識されるであろう。使用する保護基の正確な性質は、特に保護される官能基の性質および特定の合成スキームにおいて使用する反応条件に依存し、当業者に明らかであろう。特定の用途に好適な保護基の選択、それらの付加および除去に対する指標を、例えば上述のGreene＆Wutsにおいて見出すことができる。

【0233】

本明細書において記載されるプロドラッグを、上述の方法のルーチン的な改変により調製することができる。あるいは、このようなプロドラッグを、好適に保護された２，４‐ピリミジンジアミンを好適なプロ基と反応させることにより調製することができる。このような反応を行う条件および生成物を脱保護して本明細書において記載されるプロドラッグを得る条件は周知である。

【0234】

ピリミジン類の合成に有用な方法および上記スキームにおいて記載される出発物質を示す様々な参考文献は、一般的に当業者に公知である。詳細な指標には、読者は、Brown, D. J., The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16 (Weissberger, A., Ed.), 1962, Interscience Publishers, (A Division of John Wiley & Sons), New Yorkに記載の“The Pyrimidines”（Ｂｒｏｗｎ Ｉ）；Brown, D. J., The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement I (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1970, Wiley-Interscience, (A Division of John Wiley & Sons), New Yorkに記載の“The Pyrimidines”（Ｂｒｏｗｎ ＩＩ）；Brown, D. J., The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement II (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1985, An Interscience Publication (John Wiley & Sons), New Yorkに記載の“The Pyrimidines”（Ｂｒｏｗｎ ＩＩＩ）；B Brown, D. J., The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 52 (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1994, John Wiley & Sons, Inc., New York, pp. 1-1509に記載の“The Pyrimidines” （Ｂｒｏｗｎ ＩＶ）；Kenner, G. W.およびTodd, A., Heterocyclic Compounds, Volume 6, (Elderfield, R. C., Ed.), 1957, John Wiley, New York,７章（ピリミジン）；Paquette, L. A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., New York, pp. 1 - 401 (ウラシル合成３１３頁、３１５頁；ピリミジンジアミン合成３１３〜３１６頁；アミノピリミジンジアミン合成３１５頁)；Joule, J. A., Mills, K.およびSmith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3rd Edition, 1995, Chapman and Hall, London, UK, pp. 1-516; Vorbruggen, H.およびRuh-Pohlenz, C., Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2001, pp. 1-631 (アシル化によるピリミジンの保護９０〜９１頁；ピリミジン類のシリル化９１〜９３頁)；Joule, J. A., Mills, K.およびSmith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 4th Edition, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, UK, pp. 1-589；ならびにComprehensive Organic Synthesis, Volumes 1-9 (Trost, B. M. and Fleming, I., Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford, UK.を参照する。

【0235】

実施形態は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の調製に有用な方法および新規中間体も対象とする。

【0236】

したがって、本開示は以下の式の化合物を作製する方法を提供する。

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式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；ならびに
Ｙ^１は水素およびアルキルから選択される。

【0237】

特定の実施形態においては、上記の方法は、以下の式の化合物：

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を、以下の式の化合物：

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と接触させることを含む。

【0238】

本開示の態様には、以下の式の化合物を作製する方法も含まれる。

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式中、
Ｒ^１１は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、水素およびアルキルから独立して選択され；ならびに
Ａｒ^１はアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。

【0239】

特定の実施形態においては、上記の方法は、以下の式の化合物：

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を式ＨＮＹ^２Ａｒ^１の化合物と接触させることを含み、上記の式中、Ｘ^１はハロゲンである。

【0240】

特定の実施形態においては、上記の方法において、この方法は分割技術を用いて異性体を分離することをさらに含む。特定の実施形態においては、上記の方法において、この方法はキラルクロマトグラフィー技術を用いて異性体を分離することをさらに含む。特定の実施形態においては、本開示は、例えば上のスキーム４および５において示されるように光学活性化合物を調製する方法を提供する。

【0241】

いくつかの実施形態においては、上記の方法は式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩を形成させる工程をさらに含む。実施形態は、本明細書において記載される他の方法および本明細書において記載されるいずれかの方法により調製される生成物も対象とする。

【0242】

医薬組成物
特定の実施形態においては、開示される化合物は、ＰＫＣ活性の阻害に対して有用であり、ＰＫＣの活性の活性により媒介される疾患および障害を治療することに対し有用である。したがって、開示される化合物を１個以上含む医薬組成物も本明細書において記載される。

【0243】

対象化合物を含む医薬組成物を単独で患者に投与してもよく、または他の補足活性剤と組み合わせて投与してもよい。様々な方法のいずれかを使用して医薬組成物を製造してもよく、この方法には、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、水簸、乳化、カプセル封入、封入、凍結乾燥等が含まれるがこれらに限定されるものではない。医薬組成物は任意の様々な形態をとることができ、この形態には滅菌溶液、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル剤または投与に好適な他の任意の投与形態が含まれるがこれらに限定されるものではない。

【0244】

疾患症状または症候の所望の減少に結果としてなり得る任意の従来手段を使用して、対象化合物を被験体に投与してもよい。したがって、対象化合物を様々な治療投与用調合物に組み入れることができる。より詳細には、適切な薬理学的に許容できる担体または希釈剤と組み合わせることにより対象化合物を医薬組成物中に調合することができ、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、座剤、注射、吸入剤、噴霧剤等の固体、半固体、液体または気体形態の製剤中に調合してもよい。

【0245】

医薬組成物用の調合物は、例えばE. W. MartinによるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 19th Edition, 1995において記載され、開示される化合物の医薬運搬に好適な調合物（およびその成分）の例を記載している。１個以上の対象化合物を含む医薬組成物をヒトにおける使用または獣医学医薬用に調合することができる。開示される医薬組成物の特定の調合物は、例えば投与様式および／または被験体の治療場所に依存してもよい。いくつかの実施形態においては、調合物は、対象化合物等の１個以上の活性成分に加え、薬理学的に許容できる担体を含む。他の実施形態においては、例えば治療する疾患または症状おける同様の有効性、関連する有効性、または相補的有効性を有する他の薬剤または医薬品を、医薬組成物中に活性成分として含むことができる。

【0246】

開示される方法に対して有用な薬理学的に許容できる担体は、使用される特定の投与様式に依存してもよい。例えば、非経口調合物は、担体として水、生理食塩水、平衡塩類溶液、ブドウ糖水溶液、グリセロール等の、非限定的な例としての薬理学的および生理学的に許容できる流体等の注射用流体を含むことができる。固体組成物（例えば、粉末、丸薬、錠剤またはカプセル形態）では、無毒性固体担体には、例えば医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプンまたはステアリン酸マグネシウムが含まれ得る。生物学的中性の担体に加え、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、防腐剤およびｐＨ緩衝剤等の微量の無毒性補助物質（例えば賦形剤）を任意に含むことができ、それらは例えば酢酸ナトリウムまたはモノラウリン酸ソルビタンである。賦形剤の他の例としては、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ等の非イオン性可溶化剤、ヒト血清アルブミンまたは血漿製剤等のタンパク質が挙げられる。

【0247】

薬理学的に許容できる担体としての役割を果たすことができる物質のいくつかの例としては：（１）乳糖、グルコースおよびスクロース等の糖；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプン等のデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび座剤ワックス等の賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油等の油；（１０）プロピレングリコール等のグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のグリコール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）水（例えば、パイロジェンを含まない水）；（１７）等浸透圧食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；（２２）医薬調合物において使用される他の無毒性適合性物質が含まれる。

【0248】

開示される医薬組成物を、開示される化合物の薬理学的に許容な塩として調合してもよい。薬理学的に許容な塩は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を有する化合物の遊離塩基形態の無毒性塩である。これらの塩を無機または有機酸から誘導してもよい。好適な無機酸の非限定的な例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸およびリン酸である。好適な有機酸の非限定的な例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ‐トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等である。特定の実施形態においては、薬理学的に許容できる塩はギ酸を含む。特定の実施形態においては、薬理学的に許容できる塩はトリフルオロ酢酸を含む。他の好適な薬理学的に許容できる塩は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985において見られる。薬理学的に許容できる塩は組成物の浸透圧を調節する役割も果たしてよい。

【0249】

対象化合物を単独で使用して、または適切な添加剤と組み合わせて使用して、例えば乳糖、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモデンプン等の従来の添加剤を用いて；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤を用いて；コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム等の崩壊剤を用いて；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を用いて；および所望であれば、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤および香味剤を用いて、錠剤、粉末、顆粒またはカプセルを作製することができる。このような製剤を経口投与用に使用することができる。

【0250】

水性溶媒、または野菜油もしくは他の同様な油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステルもしくはプロピレングリコール等の非水性溶媒中で；所望であれば可溶化剤、等浸透圧剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤等の従来の添加剤と共に、化合物を溶解、懸濁または乳化することにより、対象化合物を注射用製剤に調合することができ。この製剤を乳化してもよく、または活性成分をリポソーム担体にカプセル封入してもよい。注射用に好適な調合物を、硝子体内、眼内、筋肉内、皮下、舌下、または歯肉組織もしくは他の口腔組織内への注射等の他の投与経路により投与することができる。このような調合物は、局所的投与に対しても好適である。

【0251】

いくつかの実施形態においては、対象化合物を連続運搬システムにより運搬することができる。「連続運搬システム」という用語は、本明細書において、「制御運搬システム」と互換に使用され、カテーテル、注射装置等と組み合わせた連続（例えば、制御）運搬装置（例えばポンプ）を包含し、これらは様々な種類のものが当業者に公知である。

【0252】

対象化合物を噴霧剤調合物において使用して、吸入により投与することができる。対象化合物を、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の加圧した許容できる噴霧剤に調合することができる。

【0253】

さらに、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することにより、対象化合物を座剤に作製することができる。対象化合物を座剤により直腸に投与することができる。座剤はカカオバター、カルボワックスおよびポリエチレングリコール等の担体を含むことができ、それらは室温において実質的に固体であるが体温で溶解する。

【0254】

「単位投与形態」という用語は、本明細書において使用される場合、ヒトおよび動物被験体への単位投与として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、薬理学的に許容できる希釈剤、担体または媒体と共同で所望の有効性を生成するのに十分な量が計算された所定量の対象化合物を含有する。対象化合物の詳細は、使用する特定の化合物および達成される有効性に依存し、ならびにホストにおける各化合物に関連する薬物動力学に依存する。

【0255】

開示される医薬組成物の投与形態を、選択される投与様式により決定してもよい。例えば、注射用流体に加え、局所的投与または経口投与様式を使用してもよい。局所的製剤には、目薬、軟膏、スプレーなどが含まれてもよい。経口調合物は、液体（例えばシロップ、溶液もしくは懸濁液）、または固体（例えば粉末、丸薬、錠剤もしくはカプセル）であってもよい。このような投与様式を調整する方法は当業者に公知であり、明らかであろう。

【0256】

対象化合物を含む医薬組成物の特定の実施形態を、精密な投与の個々の投与に好適な単位投与様式で調合してもよい。投与される活性成分の量は、治療される被験体、苦痛の重症度および投与手段に依存してもよく、当業者に公知である。特定の例においては、投与される調合物は治療される被験体における所望の有効性を達成するのに有効な量の、本明細書において開示される化合物の量を含有する。

【0257】

各治療用化合物は、独立して、本明細書において記載されるもの等の任意の投与形態であることができ、本明細書において記載されるように、様々な方法で投与することもできる。例えば、組合せ生成物として、単一投与単位中に（すなわち、カプセル、錠剤、粉末または液体等の１つの形態内に共に組み合わせて）、化合物を共に調合してもよい。あるいは、単一投与単位内に共に調合しない場合、個々の対象化合物を他の治療用化合物として同時に投与してもよく、または任意の順番で順次投与してもよい。

【0258】

投与の方法
対象化合物はプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性を阻害することができる。したがって、対象化合物は被験体のＰＫＣ活性の活性により媒介される疾患または障害を治療することに対し有用である。特定の実施形態においては、対象化合物は被験体のＴ細胞の活性化に付随する疾患または障害を治療することに対し有用である。

【0259】

投与経路は、様々な因子に従って選択してもよく、この因子には治療する症状、使用する調合物および／または装置、治療する患者等が含まれるがこれらに限定されるものではない。開示される方法において有用な投与経路には経口ならびに静脈内（ｉｖ）、腹腔内（ｉｐ）、直腸、局所、眼内、経鼻および経皮等の非経口経路が含まれるがこれらに限定されるものではない。これらの投与形態用調合物を本明細書において記載する。

【0260】

対象化合物の有効量は、特定の使用法、治療する被験体、苦痛の重症度および治療組成物の投与手段に少なくとも依存してよい。組成物の「治療有効量」は、治療する被験体（例えば患者）において所望の有効性を達成するのに十分な特定の化合物の量である。例えば、これは、被験体におけるＰＫＣ活性の活性により媒介される疾患または障害を予防、阻害、減少または軽減させるのに必要な対象化合物の量であってもよい。理想的には、治療有効量の化合物は、ホスト細胞に及ぼす実質的な細胞毒性効果を生じることなく、被験体におけるＰＫＣ活性の活性により媒介される疾患または障害を予防、阻害、減少または軽減させるのに十分な量である。

【0261】

適用可能な本明細書において開示される化合物のＩＣ_５０と少なくとも同じくらい高い濃度の局所（例えば組織）濃度達成の目標で、対象化合物または医薬組成物の治療有効投与量を当業者によって決定することができる。

【0262】

投与量範囲の例は、経口での単一または分割投与で０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態においては、投与量範囲は、経口での単一または分割投与で１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、これには１．０〜５０ｍｇ／ｋｇ、１．０〜２５ｍｇ／ｋｇ、１．０〜１０ｍｇ／ｋｇ（約７０ｋｇの平均体重を仮定；したがって、平均よりも重いまたは軽い体重のヒトに対しては値を調節してもよい）が含まれる。経口投与では、例えば２５〜７５０ｍｇもしくは５０〜５００ｍｇ等の約１０〜約１０００ｍｇの活性成分、例えば治療する被験体の投与量の症候的な調節で７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤形態で組成物を提供する。経口投与計画の特定実施形態においては、３日間以上、６〜２４時間おきに、５００ｍｇ〜１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤を、１度投与し（例えば初回負荷量）、その後１／２（すなわち半分）の投与錠剤（例えば、２５０ｍｇ〜５００ｍｇ）を投与する。

【0263】

任意の特定の被験体に対する特定の投与レベルおよび投与頻度は変化してよく、かつ様々な因子に依存してもよく、この因子には、対象化合物の活性およびその化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験体の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事、投与の様式および時間、排出速度、薬剤組合せ、ならびに治療を受けるホストの症状の重症度が含まれる。

【0264】

本開示の実施形態は、１個以上の開示される化合物と、疾患または障害の治療において有用な１個以上の他の薬剤または治療の組合せを含んでもよい。特定の例においては、疾患または障害は被験体におけるＰＫＣ活性の活性を介して媒介される。特定の例においては、疾患または障害は細胞増殖性障害である。例えば、１個以上の開示される化合物を治療有効量の他の薬剤および医薬品と組み合わせて投与してもよく、またはホルモンもしくは放射線照射治療等の他の非薬物治療と組み合わせて投与してもよい。「〜と組み合わせて投与」という用語は、活性薬剤の同時投与および順次投与の両方を指す。

【0265】

プロテインキナーゼＣ
プロテインキナーゼＣ(ＰＫＣ)
ＰＫＣは、セリン／スレオニンキナーゼとして機能する酵素のファミリーである。ＰＫＣのアイソザイムはその組織分布、酵素的選択性、Ｃａ^２＋の必要性および調節において異なる。ＰＫＣｓは細胞−細胞シグナル伝達、遺伝子発現ならびに細胞分化および増殖の制御において重要な役割を果たす。

【0266】

対象化合物はＰＫＣの選択的阻害剤であることができ、例えば１個以上の他のタンパク質キナーゼと比較してＰＫＣに対し選択的な阻害剤であることができる。例えば１個以上のチロシンキナーゼ等と比較して、例えば１個以上の非受容体または受容体チロシンキナーゼと比較して、例えば１個以上のＰＫＡ、ＰＫＢ、Ａｂｌ Ｍｅｔ、Ｓｒｃ、Ｉｎｓ−Ｒ、Ｆｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲおよび／またはＲｅｔタンパク質と比較してＰＫＣに対し選択的な阻害剤であることができる。選択的ＰＫＣ阻害剤は、例えばＣＤＫファミリーに属さない１個以上のセリン／スレオニンキナーゼ等の１個以上のセリン／スレオニンキナーゼと比較して、任意に選択的であってもよい。対象化合物は、例えば１個以上のチロシンキナーゼ、Ｆｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲおよび／もしくはＲｅｔタンパク質等の他のプロテインキナーゼと比較して、またはＣＤＫファミリーに属さない１個以上のセリン／スレオニンキナーゼと比較して、ＰＫＣに対し１０倍以上、または２０倍、または１００倍の選択性を示すことができる。

【0267】

他のタンパク質キナーゼと比較したＰＫＣの選択的阻害剤の選択性は、他のキナーゼに対して決定されるＩＣ_５０と比較した、本明細書において記載されるアッセイにおいて測定されるＰＫＣのＩＣ_５０の比として計算してもよい。特定の例においては、骨髄増殖（ＢＭ）アッセイにおいて決定されるＩＣ_５０値に対する同種間混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいて決定されるＩＣ_５０値の比が５、１０、２０または３０より高いＰＫＣ阻害剤を提供する。ＭＬＲおよびＢＭアッセイを、本明細書において開示されるもの等の例えばマウスまたはヒトＭＬＲおよびＢＭアッセイ等の公知の方法に従って行うことができる。

【0268】

本開示はＰＫＣの阻害剤を提供し、それはアイソザイム選択的ＰＫＣ阻害剤であることができ、対象化合物は１個以上の他のＰＫＣアイソフォームと比較して、ＰＫＣのアイソフォームθおよびαに対し選択性を有する。特定の例においては、対象化合物は１個以上の他のＰＫＣアイソフォームと比較して、ＰＫＣのアイソフォームθに対し選択性を有する。特定の例においては、対象化合物は１個以上の他のＰＫＣアイソフォームと比較して、ＰＫＣのアイソフォームαに対し選択性を有する。一実施形態においては、１個以上のＰＫＣアイソフォームと比較して、開示される化合物はＰＫＣθおよびＰＫＣαに対し選択性を示す。

【0269】

１個以上の他のＰＫＣアイソフォームと比較して、対象化合物は、ＰＫＣのアイソフォームθまたはαに対し１０倍以上、または２０倍、または１００倍の選択性を示すことができる。ＰＫＣのアイソフォームθまたはαに対する対象化合物のＩＣ_５０を、他のＰＫＣアイソフォームに対する対象化合物のＩＣ_５０と比較して、１個以上の他のＰＫＣアイソフォームと比較したＰＫＣのアイソフォームθまたはαに対する選択性を測定することができる。特定の例においては、ＰＫＣのθまたはαアイソフォームへの対象化合物のＩＣ_５０に対する、ＰＫＣの他のアイソフォームへの対象化合物のＩＣ_５０の比を計算することにより、選択性を決定することができる。特定の例においては、他のＰＫＣアイソフォームと比較して、対象化合物はＰＫＣθ、αまたは両方に対し、約３倍〜約３００倍、約１０倍〜約１００倍または約５倍〜５０倍等の、約２倍以上の選択性示す。例えば本明細書において記載されるＰＫＣアッセイに従って、ＩＣ_５０値を得る。対象化合物は、本明細書において開示されるアッセイにおいて、約３００ｎＭ未満、約１ｎＭ〜約２５０ｎＭ、１００ｎＭ未満、またはさらには１０ｎＭ未満等の、１μＭ以下のＰＫＣのアイソフォームθまたはαに対するＩＣ_５０値を示すことができる。

【0270】

対象化合物は、他のＰＫＣのアイソフォームと比較して、ＰＫＣのアイソフォームθまたはμの選択性、および１個以上の他のプロテインキナーゼと比較して、例えば１個以上のチロシンキナーゼ等と比較して、または例えば１個以上のＣＤＫ−ファミリーに属さないセリン／スレオニンキナーゼと比較して、例えば１個以上のＰＫＡ、ＰＫＢ、Ａｂｌ、Ｍｅｔ、Ｓｒｃ、Ｉｎｓ−Ｒ、Ｆｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲおよびＲｅｔタンパク質と比較して、例えば１個以上のＦｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲおよびＲｅｔタンパク質と比較して選択性を示すことができる。

【0271】

ＰＫＣの特定のアイソザイムが様々な疾患状態の機構に関連づけられ、この疾患状態には、癌（ＰＫＣα、βＩ、βＩＩおよびδ）；心肥大および心不全（ＰＫＣβＩおよびＰＫＣβＩＩ）、侵害受容（ＰＫＣファンγおよびε）；心筋梗塞を含む虚血（ＰＫＣεおよびδ）；特にＴ細胞媒介の免疫応答（ＰＫＣθおよびα）；ならびに線維芽細胞増殖および記憶（ＰＫＣδおよびζ）が含まれるが必ずしもこれらに限定されるものではない。ＰＫＣεの役割は、疼痛知覚においても関連づけられる。ＰＫＣ阻害剤は炎症および／または血管新生発症を伴う眼疾患または眼障害を治療することに対しても使用することができる。

【0272】

対象化合物は、同一起源の非疾患組織と比較して、組織におけるＰＫＣアイソザイムの異常な高活性により特徴づけられる哺乳動物（特にヒト）疾患状態の治療において使用することができる。ＰＫＣアイソザイムの活性の阻害による治療に受け入れられるＰＫＣアイソザイムおよび疾患状態および／または生物学的機能には、：ＰＫＣα（癌等の過剰増殖細胞疾患）；ＰＫＣβＩおよびＰＫＣβＩＩ（心肥大および心不全）；ＰＫＣγ（疼痛管理）；ＰＫＣδ（虚血、低酸素症（例えば心筋梗塞および脳卒中等において）；ＵＶ照射により誘導されるアポトーシス；ならびに異常線維芽細胞増殖（例えば、創傷治癒において生じてもよいもの）；ＰＫＣε（疼痛管理、心筋機能不全）；ＰＫＣθ（免疫系疾患、特にＴ細胞媒介応答を含むもの）；ならびにＰＫＣζ（記憶および線維芽細胞増殖）が含まれるが必ずしもこれらに限定されるものではない。

【0273】

ＰＫＣシータ
ＰＫＣθはリンパ組織および骨格筋において優性に発現する。ＰＫＣθはＴ細胞において選択的に発現し、Ｔ細胞活性化を発達させることにおいて重要な役割を果たす。ＰＫＣθがＴ細胞受容体（ＴＣＲ）媒介Ｔ細胞活性化に関係があることが示されているが、ＴＣＲ依存胸腺細胞発生の間、必ずしも必要ではない。ＰＫＣθは抗原特異性Ｔ細胞および抗原提示細胞（ＡＰＣ）間で細胞接触の位置へ転位置するが、他のＰＫＣアイソフォームはせず、Ｔ細胞活性化の中心コアにおいてＴＣＲと局在化する。ＰＫＣθはＦａｓＬプロモーター−レポーター遺伝子を選択的に活性化してｍＲＮＡまたは内在性ＦａｓＬの細胞表面発現を上方制御することができるが、α、εまたはζアイソザイムはできない。一方、ＰＫＣθおよびεは、Ｆａｓ−誘導アポトーシスから細胞を保護することによりＴ細胞生存を促進することができ、この保護効果はＢＣＬ−２ファミリーメンバーＢＡＤのｐ９０Ｒｓｋ依存リン酸化を促進させることにより媒介される。したがって、ＰＫＣθはＴ細胞アポトーシスにおいて２重制御の役割を果たすことがわかる。

【0274】

ＰＫＣθ阻害剤を、例えば関節リウマチ、乾癬およびエリテマトーデス等の自己免疫疾患等ならびに喘息および炎症性腸疾患等の炎症性疾患等の、Ｔリンパ球に媒介される障害または疾患の治療または予防において使用することができる。

【0275】

ＰＫＣθは、移植および自己免疫疾患における免疫抑制に対する薬剤標的である（Isakovら(2002) Annual Review of Immunology, 20, 761-794）。ＰＣＴ公開国際公開第２００４／０４３３８６号は、ＰＫＣθを移植片拒絶および多発性硬化症の治療の標的として同定している。ＰＫＣθは炎症性腸疾患（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005), 313 (3), 962-982）、喘息（国際公開第２００５０６２９１８号）、およびループス（Current Drug Targets: Inflammation & Allergy (2005), 4 (3), 295-298）においても重要な役割を果たす

【0276】

さらに、ＰＫＣθは胃腸間質性腫瘍（Blay, P.ら(2004) Clinical Cancer Research, 10, 12, Pt. 1）において高く発現し、ＰＫＣθが胃腸癌治療用の分子標的であることが提案されている（Wiedmann, M.ら(2005) Current Cancer Drug Targets 5(3), 171）。

【0277】

ＰＫＣθノックアウトマウスにおいて誘発された実験は、ＰＫＣθ不活性化がインスリンシグナル伝達における脂肪誘発欠損症および骨格筋におけるグルコース輸送を予防する結果を導いた（Kim J.ら, 2004, The J. of Clinical Investigation 114 (6), 823）。このデータはＰＫＣθが２型糖尿病の治療に対する治療標的であることを示し、したがってＰＫＣθ阻害剤はこのような疾患を治療することに対して有用であり得る。

【0278】

治療用途
対象化合物は、治療が必要な被験体において、ＰＫＣの活性により介在される疾患もしくは障害、または増悪される疾患もしくは障害を治療することに対して有用である。また、対象化合物は、被験体において、異常なＴ細胞の活性化に付随する疾患もしくは障害、または望まれないＴ細胞の活性化に付随する疾患もしくは障害を治療することに対しても有用である。

【0279】

したがって、本開示は、炎症を治療するため、有効量の対象化合物を投与することにより被験体における炎症性疾患を治療する方法を提供し、この化合物にはその塩または溶媒和物または立体異性体が含まれる。治療を意図する炎症性疾患には、ＰＫＣ活性により介在されるかまたは増悪される急性および慢性炎症が含まれる。

【0280】

本開示は、自己免疫性疾患を治療するため、有効量の対象化合物を投与することにより被験体における自己免疫性疾患を治療する方法も提供し、この化合物にはその塩または溶媒和物または立体異性体が含まれる。

【0281】

本開示は、有効量の対象化合物を投与することにより炎症および／または血管新生発症を伴う眼疾患または眼障害を治療する方法も提供し、この化合物にはその塩または溶媒和物または立体異性体が含まれる。

【0282】

本開示の治療に関心のある疾患または症状には、粥状動脈硬化、血管損傷に起因する血管閉塞、血管形成、再狭窄、肥満症、内臓脂肪症候群、耐糖能障害、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧症、心不全、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病等のＣＮＳ疾患、筋萎縮性側索硬化症、癌、ＡＩＤＳ、敗血症性ショックまたは成人呼吸促迫症候群等の感染症、例えば心筋梗塞、脳卒中、腸虚血、腎不全または出血ショック等の虚血／再灌流傷害、および例えば外傷性脳障害等の外傷性ショックが含まれるがこれらに限定されるものではない。

【0283】

本開示の治療に関心のあるさらなる疾患および症状には、Ｔ細胞媒介急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害、または自己免疫性疾患、関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病およびそれに伴う障害、移植片拒絶、移植片対宿主病、呼吸器疾患、喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝傷害、炎症性糸球体傷害、免疫を介する障害もしくは疾病の皮膚肥満細胞症、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎およびさらなる湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎等）、炎症性眼疾患（シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、ブドウ膜炎等）、炎症性腸疾患、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群ならびにアレルギーが含まれるがこれらに限定されるものではない。

【0284】

対象化合物は、炎症および／または血管新生発症を伴う眼疾患または眼障害の予防または治療または遅延用に使用することもできる。炎症および／または血管新生発症を伴う眼疾患または眼障害には、黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性眼疾患または障害、ブドウ膜炎、視神経炎、眼浮腫、眼血管新生、虚血性網膜症、前部虚血性視神経症、視神経症および神経炎、黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜剥離、網膜色素変性症（ＲＰ）、シュタルガルト病、ベスト卵黄様網膜変性症、レーバー先天性黒内障および他の遺伝性網膜変性症等の網膜疾患または障害、ソースビー眼底変性症、病理的近視、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、レーバー遺伝性視神経萎縮症、角膜移植または屈折角膜手術、乾性角結膜炎またはドライアイが含まれるがこれらに限定されるものではない。

【0285】

一般的に、本明細書において開示される対象化合物を用いて治療可能な細胞増殖性障害は、異常細胞増殖により特徴づけられる任意の障害に関する。これらには良性または悪性、転移性または非転移性の様々な腫瘍および癌が含まれる。組織侵襲性または転移等の癌の具体的な特性を、本明細書において記載される方法を使用して標的にすることができる。細胞増殖性障害には様々な癌が含まれ、特に乳癌、卵巣癌、腎臓癌、胃腸癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌および腺癌が含まれる。

【0286】

いくつかの実施形態においては、治療する細胞増殖性障害は造血器腫瘍であり、これは造血系細胞の異常増殖である。造血器腫瘍は血球新生に関する多能性幹細胞、多分化能細胞、オリゴポテント委任前駆細胞、前駆細胞および高分化細胞に起源を有する。いくかの造血器腫瘍は自己複製能を有する造血幹細胞より生じると考えられている。例えば、移植に際し急性骨髄性白血病（AML）の特異的サブタイプを生じさせることができる細胞は、造血幹細胞の細胞表面マーカーを示し、造血幹細胞を白血病細胞の源として示唆している。造血幹細胞の細胞マーカー特性を有しない芽細胞は、移植に際し腫瘍を作ることができないことがわかっている（Blaireら, 1997, Blood 89:3104-3112）。特定の造血器腫瘍の幹細胞起源は、特定の型の白血病に付随する特定の染色体異常が造血性系譜の通常細胞および白血病性芽細胞において見られ得るという観察も支持する。例えば、慢性骨髄性白血病の約９５％で付随する相互転位ｔ（９ｑ３４；２２ｑ１１）は、骨髄、赤血球およびリンパ性白血病の細胞において存在することがわかっており、染色体異常が造血幹細胞において生じることを示唆している。特定型のＣＭＬにおける細胞のサブグループが、造血幹細胞の細胞マーカー表現型を示す。

【0287】

造血器腫瘍はしばしば幹細胞から生じるが、発生系譜の委任前駆細胞またはより高分化した細胞もいくつかの白血病の起源となり得る。例えば、普通型骨髄系前駆細胞または顆粒球／マクロファージ前駆細胞における融合タンパク質Ｂｃｒ／Ａｂｌ（慢性骨髄性白血病に付随）の強制発現が白血病様症状を発生させる。さらに、白血病のサブタイプに付随するいくつかの染色体異常は、造血幹細胞のマーカー表現型を有する細胞集団において見られないが、造血性経路のより高分化した状態のマーカーを示すことが細胞集団において見られる（Turhanら, 1995, Blood 85:2154-2161）。したがって、委任前駆細胞および他の高分化細胞は限定された細胞分割能力のみを有してよいが、白血病細胞は増殖未制御の能力を獲得してもよく、いくつかの例が造血幹細胞の自己複製特性を模倣している（Passegueら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100:11842-9）。

【0288】

いくつかの実施形態においては、治療する造血器腫瘍はリンパ系新生物であり、リンパ性白血病の細胞の特徴的な表現型から異常細胞が誘発され、および／または異常細胞がリンパ性白血病の細胞の特徴的な表現型を示す。リンパ系新生物はＢ細胞新生物、ＴおよびＮＫ細胞新生物、ならびにホジキン病に細分されることができる。Ｂ細胞新生物は、前駆体Ｂ細胞新生物および成熟／末梢性Ｂ細胞新生物にさらに細分されることができる。例示的なＢ細胞新生物は前駆体Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（前駆体Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病）であり、例示的成熟／末梢性Ｂ細胞新生物はＢ細胞慢性リンパ球性白血病／小細胞型リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞性骨髄腫／形質細胞腫、ＭＡＬＴ型結節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫／バーキット細胞白血病である。Ｔ細胞およびＮｋ細胞新生物は前駆体Ｔ細胞新生物および成熟（末梢性）Ｔ細胞新生物にさらに細分されることができる。例示的な前駆体Ｔ細胞新生物は、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（前駆体Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）であり、例示的な成熟（末梢性）Ｔ細胞新生物は、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、侵襲性Ｎｋ細胞白血病、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ−１）、結節外Ｎｋ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾γガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、原発性皮膚型、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、特定不能、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、原発性全身型である。リンパ系新生物の第３メンバーはホジキンリンパ腫であり、ホジキン病とも呼ぶ。このクラスの例示的診断は、特に結節性リンパ腫優性ホジキンリンパ腫および、様々な古典的形態のホジキン病を含む化合物で扱うことができ、これの例示的メンバーは結節硬化型ホジキンリンパ腫（グレード１および２）、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫である。

【0289】

いくつかの実施形態においては、治療する造血器腫瘍は骨髄性新生物である。このグループは、骨髄性白血病細胞の特徴的な表現型を含むかまたは示す大きなクラスの細胞増殖性障害を含む。骨髄性新生物は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群急性骨髄性白血病に細分されることができる。例示的な骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄増殖性白血病（例えば、フィラデルフィア染色体陽性（ｔ（９；２２）（ｑｑ３４；ｑ１１））、慢性好中球白血病、慢性好酸球白血病、好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性多血症および本態性血小板血症である。例示的な骨髄異形成／骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、および若年性骨髄単球性白血病である。例示的な骨髄異形成症候群は、環鉄芽球を伴う不応性貧血および環鉄芽球を有しない不応性貧血、多系列異形成を伴う抵抗性血球減少（骨髄異形成症候群）、過剰芽球細胞を伴う抵抗性血球減少（骨髄異形成症候群）、５ｑ−症候群、およびｔ（９；１２）（ｑ２２；ｐ１２）を伴う骨髄異形成症候群（ＴＥＬ−Ｓｙｋ融合；例えばKunoら, 2001, Blood 97:1050を参照のこと）である。

【0290】

いくつかの実施形態においては、組成物を使用して急性骨髄性白血病（AML）を治療することができ、これは自身の障害細分を有する大きなクラスの骨髄性新生物を表す。これらの細分には、特に、再発細胞遺伝学転位を伴うＡＭＬ、多系列異形成を伴うＡＭＬが含まれ、他のＡＭＬは特定不能である。細胞遺伝学転位を伴う例示的なＡＭＬには、特に、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ＡＭＬ１（ＣＢＦ−アルファ）／ＥＴＯ、急性前骨髄球性白血病（ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１１−１２）および変異体を伴うＡＭＬ、ＰＭＬ／ＲＡＲ−アルファ）、異常骨髄好酸球を伴うＡＭＬ（ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ１１）、ＣＢＦｂ／ＭＹＨ１１Ｘ）、および１１ｑ２３（ＭＬＬ）異常を伴うＡＭＬが含まれる。例示的な多系列異形成を伴うＡＭＬは、原発性骨髄異形成症候群に付随するものまたは付随しないものである。いずれかの規定できるグループに分類されない他の急性骨髄性白血病には、最小限分化型ＡＭＬ、成熟を伴わないＡＭＬ、成熟を伴うＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球系白血病、急性巨核球性白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う球性汎骨髄症が含まれる。

【0291】

他の態様においては、細胞増殖性障害はウィルス媒介腫瘍を含む。これらは発癌性ウィルスによる細胞の感染により生じ、発癌性ウィルスは通常細胞を腫瘍細胞に形質転換する能力を有する。ウィルス感染の速度は細胞形質転換の実際の発生率数をはるかに超えるため、ウィルス媒介形質転換は一般的に他の細胞機能と共に作用して形質転換した腫瘍細胞を生じる。したがって、ウィルス媒介腫瘍は、ウィルスが細胞増殖性障害の唯一の原因媒介物であることを必要としないが、むしろウィルス感染またはウィルスの持続的存在が腫瘍の発生に伴う。一般的に、原因媒介物がウィルスである場合、腫瘍は通常、ウィルス遺伝子の限られた数の連続的発現を有し、ウィルス感染またはウィルス残留の一部として発現したウィルス性のこれらの癌遺伝子は、通常細胞遺伝子発現および単一伝達経路を破壊する。理論により束縛されることを意図するわけではないが、細胞形質転換に関与するウィルス性発癌遺伝子は、４つの主細胞仮定を破壊することがわかっており：増殖因子および細胞外マトリックスと相互作用するセル表面受容体、膜貫通シグナル伝達ネットワーク、可溶性タンパク質および第２メッセンジャー等のサイトゾル成分、ならびにＤＮＡ結合タンパク質および遺伝子制御および複製において直接的かつ間接的に機能する核タンパク質である。

【0292】

機能性特性の評価
以下は本開示の化合物の活性の特性評価において有用なアッセイの実施例である。

【0293】

Ａ．生体外
１．プロテインキナーゼＣアッセイ
リン酸化ペプチドの産生を、異なる阻害剤濃度での蛍光偏光によってモニターすることにより、ＰＫＣ活性の阻害を測定する。反応を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ Ｂｒｉｊ−３５、０．１ｍｇ／ｍｌ ホスファチジルセリン、０．０２ｍｇ／ｍｌ ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールならびに各５μＭのＡＴＰおよびペプチド基質を含有する全量２０μＬで、９６−ウェルプレートフォーマットにおいて実施する。化合物をまずＤＭＳＯ中で連続的に希釈し、次に上記濃度のＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ_２、ＣａＣｌ_２、ＤＴＴ、およびＢｒｉｊ−３５を含有する溶液に移して、２％ ＤＭＳＯ中の５×化合物溶液を得て、次にこれを反応溶液に加える。下の表に記載の典型的な濃度のＰＫＣの添加により反応を開始し、次に室温で２０分インキュベートする。この時間後、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｐ２７４８（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）プロトンキナーゼＣ蛍光偏光アッセイキットのプロトコルを使用して、失活（ＥＤＴＡ）および検出（ペプチドトレーサーおよび抗体）試薬を加える。３０分のインキュベーション後、Ｔｅｃａｎ Ｐｏｌａｒｉａｎ装置（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、生成したリン酸化ペプチドの量を蛍光偏光（Ｅｘ＝４８５ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）により測定する。
表２

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【0294】

２．ＩＬ−２ ＥＬＩＳＡ、ヒト１次Ｔ細胞、抗−ＣＤ３＋ＣＤ２８＋アッセイ
ヒト１次Ｔ細胞単離および培養：ヒト１次Ｔ細胞を以下のとおり調製した。Ａｌｌ Ｃｅｌｌｓ（Ｃａｔ＃ＰＢ００２）からの新しいＰＢＭＣ’ｓをＲＰＭＩ（Ｌ−グルタミンを有するＲＰＭＩ−１６４０；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｈｅｒｎｄｏｎ ＶＡ、カタログ＃１０−０４０−ＣＭ）中で、１０％ ＦＢＳと共に再懸濁し、フラスコ内で播種し、３７℃で２時間インキュベートして、単球を付着させた。次に付着していない細胞を遠心分離し、４０Ｕ／ｍｌ ＩＬ−２を含有するＲＰＭＩ媒体中で再懸濁し、１μｇ／ｍｌａＣＤ３および５ｕｇ／ｍｌ ａＣＤ２８（抗−ヒトＣＤ３、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ カタログ＃５５５３３６、抗−ヒトＣＤ２８、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ カタログ＃ＩＭ１３７６）でプレコーティングしたフラスコに播種した。細胞を３〜４日間刺激し、次に新しいフラスコに移し、１０％ ＦＢＳおよび４０Ｕ／ｍｌ ＩＬ−２と共にＲＰＭＩ（Ｌ−グルタミンを有するＲＰＭＩ−１６４０；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｈｅｒｎｄｏｎ ＶＡ、カタログ＃１０−０４０−ＣＭ）中で維持した。

【0295】

１次Ｔ細胞刺激およびＩＬ−２ ＥＬＩＳＡ：Ｌ−グルタミンおよび１０％ ＦＢＳを有するＲＰＭＩ−１６４０中のヒト１次Ｔ細胞（１ウェルあたり１００，０００セル）を、試験化合物と共にまたは試験化合物なしで、３７℃で１時間プレインキュベートした。次に１μｇ／ｍｌ αＣＤ３および５μｇ／ｍｌ αＣＤ２８でプレコーティングした丸底９６−ウェルプレートに細胞を移動させることにより、細胞を刺激した。対照アッセイ用に代わりに、Ｌ−グルタミンおよび１０％ ＦＢＳを有するＲＰＭＩ−１６４０中（０．５ｎｇ／ｍｌ ＰＭＡおよび０．１μＭ イオノマイシンの最終濃度、両方ともＣａｌｂｉｏｃｈｅｍより）で、ＰＭＡおよびイオノマイシンの８×保存溶液を添加することにより、細胞を刺激した。Ｒ ａｎｄ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ製カタログ＃ＤＹ２０２ＥのヒトＩＬ−２ Ｄｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔを使用してＥＬＩＳＡによりＩＬ−２を定量化する用の１００μＬの上澄み液を回収する前に、細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。

【0296】

３．プロテインキナーゼＣアッセイ
以下の方法に従って、異なるＰＫＣアイソフォームにおける活性に対して、対象化合物を試験することができる。非結合性表面を有する白色の透明底の３８４−ウェルマイクロタイタープレート内でアッセイを行う。反応混合物（２５μｌ）は、２０ｍＭ トリス‐ＨＣｌ緩衝液 ｐＨ７．４＋０．１％ ＢＳＡ中に、ＰＫＣαの擬基質配列をＡｌａ→Ｓｅｒ置換で模倣する１．５μＭのトリデカペプチド受容体基質、１０μＭ ^３３Ｐ−ＡＴＰ、１０ｍＭ Ｍｇ（ＮＯ_３）_２、０．２ｍＭ ＣａＣｌ_２、２５〜４００ｎｇ／ｍｌで変化するタンパク質濃度のＰＫＧ（使用するアイソタイプに依存）、０．５ｍＭの最終脂質濃度の脂質小胞（３０ｍｏｌ％ ホスファチジルセリン、５ｍｏｌ％ ＤＡＧおよび６５ｍｏｌ％ ホスファチジルコリンを含有）を含有する。室温で６０分間インキュベーションを行う。５０μｌの停止混合物（Ｃａ、Ｍｇを有しないリン酸緩衝食塩水中、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、２００μＭ ＡＴＰ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．３７５ｍｇ／ウェル ストレプトアビジンをコーティングしたＳＰＡビーズ）を添加することにより反応を停止させる。室温で１０分インキュベーション後、懸濁液を３００ｇで１０分間、遠心沈殿させる。取り込まれた放射活性をＴｒｉｌｕｘカウンターで１分間測定する。１〜１０００μＭの濃度範囲で連続希釈した阻害剤をインキュベートすることにより、定期的にＩＣ_５０測定を行う。ＸＬ Ｆｉｔ（登録商標）ソフトウェアで曲線フィッティングを行うことにより、グラフからＩＣ_５０値を計算する。

【0297】

４．プロテインキナーゼＣαアッセイ
ヒト組換え型ＰＫＣαをＯｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈより得て、上記Ａ節の下に記載のアッセイ条件下で使用する。

【0298】

５．プロテインキナーゼＣβ１アッセイ
ヒト組換え型ＰＫＣβ１をＯｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈより得て、上記Ａ節の下に記載のアッセイ条件下で使用する。

【0299】

６．プロテインキナーゼＣδアッセイ
ヒト組換え型ＰＫＣδをＯｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈより得て、上記Ａ節の下に記載のアッセイ条件下で使用する。

【0300】

７．プロテインキナーゼＣεアッセイ
ヒト組換え型ＰＫＣεをＯｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈより得て、上記Ａ節の下に記載のアッセイ条件下で使用する。

【0301】

８．プロテインキナーゼＣηアッセイ
ヒト組換え型ＰＫＣηをＰａｎＶｅｒａより得て、上記Ａ節の下に記載のアッセイ条件下で使用する。

【0302】

９．プロテインキナーゼＣθアッセイ
ヒト組換え型ＰＫＣθを上記のアッセイ条件下で使用する。

【0303】

１０．ＣＤ２８同時刺激アッセイ
Baumann GらによりTransplant. Proc. 1992; 24:43-8において記載されたとおり、ヒトインターロイキン‐２ プロモーター／レポーター遺伝子コンストラクトを形質移入されたＪｕｒｋａｔ細胞を用いてアッセイを行い、β‐ガラクトシダーゼレポーター遺伝子をルシフェラーゼ遺伝子により置き換える（de Wet J.ら、Mol. Cell. Biol. 1987, 7(2), 725-737）。以下のとおり、固体相に結合した抗体またはホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）およびＣａ^＋＋イオノフォアイオノマイシンにより細胞を刺激する。抗体‐媒介刺激では、１ウェルあたり５５μｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の３μｇ／ｍｌのヤギ抗マウスＩｇＧ Ｆｃ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ）で、Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ ＴＭ１マイクロタイタープレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を室温で３時間コーティングする。抗体を取り除いた後、ＰＢＳ（１ウェルあたり３００μＬ）中の２％ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）と共に室温で２時間インキュベーションすることにより、プレートをブロックする。１ウェルあたり３００μＬのＰＢＳで３回洗浄し、５０μｌの２％ ＢＳＡ／ＰＢＳ中の１０ｎｇ／ｍｌの抗Ｔ細胞レセプター抗体（ＷＴ３１、Ｂｅｃｔｏｎ＆Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）および３００ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８抗体（１５Ｅ８）を刺激抗体として添加し、４℃で一晩インキュベートする。最後にプレートを１ウェルあたり３００μｌのＰＢＳで３回洗浄する。アッセイ培地（ＲＰＭＩ １６４０／５０μＭ ２−メルカプトエタノール、１００単位／ｍｌ ペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシンを含有する１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ））中の３倍連続希釈を繰り返した７個の試験化合物を別のプレート内で調製し、形質移入したＪｕｒｋａｔ細胞（クローンＫ２２ ２９０＿Ｈ２３）と混合し、５％ ＣＯ_２中で、３７℃で３０分間インキュベートする。次に１×１０^５細胞を含有する１００μｌのこの混合物を、抗体でコーティングしたアッセイプレートに移す。同時に、１００μｌを４０ｎｇ／ｍｌ ＰＭＡおよび２μＭ イオノマイシンと共にインキュベートする。５％ ＣＯ_２中、３７℃で５．５時間インキュベーション後、ルシフェラーゼのレベルを生物発光測定により決定する。プレートを５００ｇで１０分間遠心分離し、フリッキングにより上澄みを取り除く。２５ｍＭ トリス‐リン酸、ｐＨ７．８、２ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ １，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−四酢酸、１０％（ｖ／ｖ）グリセロールおよび１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有する溶解緩衝液を添加した（１ウェルあたり２０μｌ）。絶え間なく振とうしながらプレートを室温で１０分間インキュベートする。２０ｍＭ Ｔｒｉｃｉｎｅ、１．０７ｍＭ （ＭｇＣＯ_３）_４Ｍｇ（ＯＨ）_２×５Ｈ_２Ｏ、２．６７ｍＭ ＭｇＳＯ_４、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、３３．３ｍＭ ＤＴＴ、２７０μＭ コエンザイムＡ、４７０μＭ ルシフェリン（Ｃｈｅｍｉｅ Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ ＡＧ）、５３０μＭ ＡＴＰ、ｐＨ７．８を含有するルシフェラーゼ反応緩衝液を１ウェルあたり５０ μｌ自動添加後、ルシフェラーゼ活性を生物発光読取装置（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ、Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｆｉｎｌａｎｄ）で評価する。遅延時間は０．５秒であり、全測定時間は１〜２秒である。低対照値は、抗Ｔ細胞レセプター刺激細胞またはＰＭＡ刺激細胞からの光単位であり、高対照値はいずれの試験試料も含まない抗Ｔ細胞レセプター／抗ＣＤ２８刺激細胞またはＰＭＡ／イオノマイシン刺激細胞からである。低参照を全ての値から差し引く。試験化合物存在下で得られる阻害を、高参照のパーセント阻害として計算する。５０％阻害（ＩＣ_５０）となる試験化合物の濃度を用量‐反応曲線から決定する。

【0304】

１１．骨髄増殖（ＢＭ）アッセイ
成長因子源として１０％ ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、５０ｔＪＭ ２−メルカプトエタノール（Ｆｌｕｋｅ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＷＥＨＩ−３条件培地（７．５％ ｖ／ｖ）およびＬ９２９条件培地（３％ ｖ／ｖ）を含有する１００μｌ ＲＰＭＩ培地中で、ＣＢＡマウスからの骨髄細胞（平底組織培養マイクロタイタープレートにおいて１ウェルあたり２．５×１０４細胞）をインキュベートし、連続的に化合物を希釈する。試験化合物１つあたり、３倍希釈工程を７回繰り返して行う。４日間インキュベーション後、１μＣｉ ^３Ｈ‐チミジンを加える。さらに５時間インキュベーションした後、細胞を回収し、取り込まれた^３Ｈ‐チミジンを標準的な方法に従って測定する。条件培地を以下のとおり調製する。ＷＥＨＩ−３細胞ｌ（ＡＴＣＣ ＴＩＢ６８）およびＬ９２９細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ １）を、それぞれ４日間および１週間、コンフルエンスまでＲＰＭＩ培地中で増殖させる。細胞を回収し、同じ培養フラスコにおいて、ＷＥＨＩ−３細胞は１％ ＦＣＳ（Ｓｃｈｒｅｉｅｒ ａｎｄ Ｔｅｅｓ １９８１）を含有する培地Ｃ中で、Ｌ９２９細胞はＲＰＭＩ培地中で再懸濁し、２日間（ＷＥＨＩ−３）または１週間（Ｌ９２９）インキュベートする。上澄み液を回収し、０．２μｍを通して濾過し、−８０℃において一定分量で保管する。試験化合物を有しない培地、ならびにＷＥＨＩ−３およびＬ９２９上澄み液を有しない培地を低参照値として使用する。低参照値を全ての値から差し引く。いずれの試料も有しない高参照値を１００％増殖とする。試料によるパーセント阻害を計算し、５０％阻害（ＩＣ_５０値）に必要な濃度を決定する。

【0305】

１２．同種混合リンパ球反応（ＭＬＲ）
標準的な方法に従って、２方向ＭＬＲを行う（J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279およびMeo T.ら、Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39）。簡単に述べると、１０％ ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン（ＧｉｂｃｏＢＲＬ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、５０μＭ ２−メルカプトエタノール（Ｆｌｕｋａ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）および連続的に希釈した化合物を含有するＲＰＭＩ培地中で、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウス（平底組織培養マイクロタイタープレートにおいて１ウェルあたり各系統から各１．６×１０^５細胞、全部で３．２×１０^５）からの脾臓細胞をインキュベートする。試験化合物１つあたり、３倍希釈工程を７回繰り返して行う。４日間インキュベーション後、１μＣｉ ^３Ｈ‐チミジンを加える。さらに５時間インキュベーションした後、細胞を回収し、取り込まれた^３Ｈ‐チミジンを標準的な方法に従って測定する。ＭＬＲのバックグラウンド値（低参照）はＢＡＬＢ／ｃ細胞単体の増殖である。低参照値を全ての値から差し引く。いずれの試料も有しない高参照値を１００％増殖とする。試料によるパーセント阻害を計算し、５０％阻害（ＩＣ_５０値）に必要な濃度を決定する。

【0306】

Ｂ．生体内
１．心臓移植モデル
使用する系統組合せ：オスＬｅｗｉｓ（ＲＴ^１ハプロタイプ）およびＢＮ（ＲＴ^１ハプロタイプ）。吸入イソフルオランを使用して、動物を麻酔する。大動脈経由の瀉血と同時に、腹部下大静脈を通してドナーラットのヘパリン処置後、胸部を開き、ただちに心臓を冷却する。大動脈を結紮し、遠位の第１分岐部に分配し、腕頭動脈を第１分岐で分配する。左肺動脈を結紮して分配し、右側を分配するが開放のままにする。他の全血管は切開せず、結紮して分配し、ドナーの心臓を氷で冷やした生理食塩水へ取り出す。

【0307】

レシピエントを切開し、腎臓下の腹部大動脈（aorta）および大静脈（vena cava）を交差金具で止めることにより準備する。移植片を、単一繊維縫合を使用して、ドナー腕頭動脈とレシピエント大動脈（aorta）、およびドナー右肺動脈とレシピエント大静脈（vena cava）間の側吻合術で移植する。金具を取り除き、逆腹腔で移植片を繋留し、腹腔内容物を温かい生理食塩水で洗浄し、動物を閉じ、加熱灯下で回復させる。拍動しているドナー心臓の腹壁を通した触診で、移植片生着を毎日モニターする。心拍停止時に、拒絶が完了したとみなす。化合物で処理した動物における移植片生着をモニターする。

【0308】

２．移植片対宿主モデル
Ｗｉｓｔａｒ／Ｆラットからの脾臓細胞（２ｘ１０^７）を（Ｗｉｓｔａｒ／Ｆ×Ｆｉｓｃｈｅｒ３４４）Ｆ_１ハイブリッドラットの右足蹠へ皮下注射する。左足蹠を未処理のままにする。４日連続して（０〜３）、動物を試験化合物で処理する。７日目に膝窩リンパ節を取り出し、２つの対応するリンパ節間の重量差を測定する。実験グループにおけるリンパ節重量の差を、試験化合物で未処理のままの動物のグループからの対応するリンパ節間の重量差と比較して、リンパ節腫脹の阻害（％で示す）として結果を表す。特定の例においては、試験化合物は選択的ＰＫＣ阻害剤である。例えば、移植片対宿主病および関連する障害の治療に特に有用な開示される化合物は、選択的ＰＫＣαおよびθ阻害剤である。

【0309】

３．ラットコラーゲン誘発関節炎モデル
関節リウマチ（ＲＡ）は、最終的に不可逆性の軟骨破壊を導く慢性関節炎症により特徴づけられる。ＩｇＧ含有ＩＣはＲＡを有する患者の滑膜組織において豊富である。疾患の病因学および病理学において、これらの複合体がどのような役割を果たすかは未だ議論されているが、ＩＣはＦｃγＲを介して造血細胞と情報交換する。

【0310】

ＣＩＡは、パンヌス形成および軟骨破壊により特徴づけられる慢性炎症性滑膜炎となるＲＡの幅広く容認されている動物モデルである。このモデルにおいては、未完全フロイントアジュバントで乳化した未変性ＩＩ型コラーゲンでの皮内免疫が、１０または１１日以内に炎症性多発性関節炎を生じさせ、続いて３〜４週以内に関節破壊を生じさせる。

【0311】

４．研究プロトコル
１日目に同一遺伝子ＬＯＵラットを未変性ＩＩ型コラーゲンで免疫し、試験化合物の有効性を予防投与計画および治療投与計画で評価する。予防投与計画においては、免疫日（１日目）から開始して、媒体または様々な投与量の試験化合物のいずれかを経口胃管栄養により投与する。治療投与計画においては、１０日目における関節炎発生の臨床徴候後、試験化合物における治療を開始し（例えば、経口胃管栄養で１日１回３００ｍｇ／ｋｇ）、２８日における屠殺まで続ける。両方のプロトコルにおいて、臨床スコアを毎日得て、体重を週に２回測定する。２８日に、Ｘ線検査スコアを得て、コラーゲンＩＩ抗体の血清レベルをＥＬＩＳＡにより測定する。

【0312】

５．結果の判定
関節炎スコアの増加により決定されるように、免疫後１０日目までにラットは臨床的ＣＩＡを発症することができる。１０日目の後、媒体のみで治療しているラットにおいて平均関節炎スコアは徐々に増加し、２８日目までに平均臨床スコアは約６．７５に達することができる。免疫日（０日目）から試験化合物で治療している動物における平均臨床スコアは、媒体参照と比較して、１０〜２８日目において有意に減少することができる。疾患開始から試験化合物で治療しているラットにおいては、１６日目付近から関節炎スコアの有意な減少が始まり、この差異は研究の最終である２８日目まで観測することができる。

【0313】

盲検Ｘ線検査スコア（スケール０〜６）をＣＩＡの２８日目に得ることができ、媒体グループの動物を、予防グループにいる動物および治療グループにいる動物を比較することができる。

【0314】

予防的に（免疫時に）、または疾患開始後のいずれかに試験化合物を投与したグループは、糜爛の発生、軟部組織腫脹の減少を予防することができる。同様に、試験化合物を投与したグループは、結果として血清抗コラーゲンＩＩ抗体が減少する。

【0315】

６．マウス実験的自己免疫脳脊髄炎
自己免疫疾患に対する試験化合物の生体内有効性を、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデルにおいて実証することができる。

【0316】

７．モデル詳細
ＥＡＥは、ＣＮＳ白質の免疫細胞湿潤により引き起こされるＣＮＳの自己免疫性疾患である多発性硬化症（ＭＳ）に対する有用なモデルである。炎症およびそれに続くミエリンの破壊は、進行性まひを引き起こす。ヒト疾患と同様に、ＥＡＥは、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）またはミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質（ＭＯＧ）等のミエリンタンパク質と自己反応性のＴ細胞の末梢神経活性化を伴う。活性化された神経抗原特異性Ｔ細胞は血液脳関門を通過し、局所的な単核細胞浸潤および脱髄を導く。ＥＡＥは、アンジュバントと組み合わせたミエリン特異性タンパク質で免疫することにより、感受性マウス系統において誘発され得る。これらの研究において使用するＳＪＬモデルマウスにおいては、免疫後１０日目までに後肢および尾の麻痺が明らかであり、疾患重症度のピークを１０〜１４日目の間に観察することができ、部分的な自然寛解とそれに続く再発のサイクルを３５日目まで観察することができる。結果は試験化合物が疾患重症度を抑制し、免疫細胞からのＦｃγＲ媒介サイトカイン放出の結果である可能性のある疾患症候の再発を予防する可能性を実証することができる。

【0317】

８．研究プロトコル
ＥＡＥのＳＪＬマウスモデルにおいては、各マウスをＰＬＰ／ＣＦＡ（全量０．２ｍｌのエマルションに対し、後側腹部の４つの場所において０．０５ｍｌのホモジネート中、１５０μｇ ＰＬＰ１３９−１５１と２００μｇ ＣＦＡを使用してＥＡＥを誘発する）で感作させる。抑制プロトコルにおいては、免疫日（１日目）から開始して、媒体または様々な投与量の試験化合物のいずれかを経口胃管栄養により投与する。治療プロトコルにおいては、疾患の開始で動物を分離して、開始時に同様な平均臨床スコアを有するグループをつくり、媒体または様々な投与頻度の試験化合物を経口胃管栄養により投与する。両方のプロトコルにおいて、臨床スコアを毎日モニターし、体重を週に２回測定する。

【0318】

９．結果の判定
平均臨床スコアの増加により明らかであるように、ＰＬＰ免疫後１０日目までにＳＪＬマウスは臨床ＥＡＥを発症することができる。免疫日（０日目）から媒体のみで治療しているラットにおいて麻痺性スコアは徐々に増加し、１４日目までに平均スコアは約５．１のピークに達することができる。疾患ピーク（例えば１４日目）で、１日１回または１日２回のいずれかで治療をしている動物においては平均臨床スコアが有意に減少することができる。１６日目までに、動物は平均臨床重症度の部分寛解を示すことができ、これはＳＪＬモデルに特徴的である。３０日目に動物が屠殺されるまで、実験全体にわたり、１日２回治療する動物においてより低い臨床スコアが有意に存続する。治療期間全体にわたるこれらのより低いスコアは、有意に低い累積疾患指数（ＣＤＩ）および累積体重指数（ＣＷＩ）における増加に反映される。

【0319】

疾患開始（例えば１１日目）で試験化合物を用いて治療したマウスは、ＣＤＩにおける有意な減少を示すことができる。さらに、媒体を用いて治療した動物における再発数と比較して、試験化合物を用いて治療した動物における再発数は減少し得る。

【0320】

研究応用
対象化合物はＰＫＣ活性を阻害することができるので、このような化合物は研究ツールとしても有用である。本開示は生物系または試料を研究することに対する研究ツールとして、またはＰＫＣ活性を阻害することができる新しい化学化合物を発見することに対する研究ツールとして、対象の化合物を使用する方法も提供する。

【0321】

本開示は、ＰＫＣを含むことが公知である生物系または生物試料を研究する方法を提供し、この方法は、（ａ）生物試料を式Ｉ〜ＩＶの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体と接触させること；および（ｂ）生物試料においてこの化合物により引き起こされる阻害有効性を測定することを含む。

【0322】

このような研究においては、ＰＫＣを有する任意の好適な生物試料を使用することができ、このような研究を生体外または生体内で行うことができる。このような研究に好適な代表的な生物試料には、細胞、細胞抽出物、細胞膜、組織試料、摘出臓器、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒト等）等が含まれるがこれらに限定されるものではなく、特に関心があるものはヒトである。

【0323】

研究ツールとして使用する場合、通常、ＰＫＣを含む生物試料をＰＫＣ活性阻害量の対象化合物と接触させる。生物試料を化合物に曝露した後、例えば本明細書において開示されるアッセイ等の従来方法および装置を使用して、ＰＫＣ活性の抑制有効性を測定する。曝露は生物試料を化合物と接触させること、または被検体に化合物を投与することを包含する。測定工程は、反応を測定すること（定量分析）を含むことができ、または観察すること（定性分析）を含むことができる。反応を測定することには、例えば放射性リガンド結合アッセイおよび機能アッセイにおいてリガンド媒介変化を測定すること等の従来方法および装置を使用して、生物試料におよぼす化合物の有効性を測定することが含まれる。アッセイの結果を使用して、活性レベルや、所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわちＰＫＣ活性阻害量を決定することができる。

【0324】

さらに、対象化合物を他の化学化合物を評価する研究ツールとして使用することができ、したがって、対象化合物はアッセイをスクリーニングして、例えばＰＫＣ阻害活性を有する新しい化合物を発見することにおいても有用である。この手段においては、対象化合物をアッセイの標準物として使用して、試験化合物を用いて得られた結果と対象化合物を用いて得られた結果を比較し、もし活性があるならば試験化合物が同程度かまたはより優れた活性を有するか、確認することができる。例えば、試験化合物または試験化合物のグループのＩＣ_５０データを対象化合物のＩＣ_５０データと比較して、例えばもしあれば対象化合物とほぼ同等かまたはより優れたＩＣ_５０を有する試験化合物等、所望の特性を有する試験化合物を確認する。

【0325】

この態様には、別の実施形態として、比較データを作成すること（適切なアッセイを使用して）、および試験データを分析して興味ある試験化合物を確認することが含まれる。したがって、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを実施し、第１アッセイ値を提供すること；（ｂ）対象化合物を用いて生物学的アッセイを実施し、第２アッセイ値を提供すること；および（ｃ）工程（ａ）からの第１アッセイ値を工程（ｂ）からの第２アッセイ値と比較することの工程を含む方法により、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価することができ、この工程（ａ）は工程（ｂ）の前、後または同時のいずれかで行う。比較データの作成に使用することができるアッセイは本明細書において開示されており、例えばＰＫＣアッセイである。

【実施例】

【0326】

以下の実施例は、当業者に、実施形態の作製法および使用法の完全な開示および記載を提供するために述べられるものであり、発明者が彼らの発明として見なすことの範囲を制限することを意図するものではなく、以下の実験が実施した全ての実験でありまたは以下の実験のみが実施した実験であることを意図するものではない。使用した数（例えば量、温度等）に関して精度を確実にする努力がなされているが、幾分かの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。有機合成および医薬品化学分野の当業者に理解されるであろうとおり、以下に述べられる特定の条件は例示的であり、変化することができ、またはルーチン的な様式で他の試薬および生成物に適合することができる。他に指定されない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度においてであり、圧力は大気圧近傍である。標準的な略語を使用してもよい。

【0327】

実施例において述べられる、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳプロトコルは以下のとおりである。
プロトコル−１
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ
ダイオードアレイ検出器（２１０−４００ｎｍ）
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ４．６×１００ｍｍ、５ｕｍ、１１０Å
カラム温度 ３０℃
試料温度 １５℃
溶媒Ａ−水中０．０５％ ギ酸
溶媒Ｂ−アセトニトリル中０．０５％ ギ酸
流速−１．５ｍｌ／分
勾配：
時間 Ａ％ Ｂ％
０ ９５ ５
１０ ０ １００（カーブ＝６）
１１．１ ０ １００
１１．２ ９５ ５
１２．１ ９５ ５

プロトコル−２
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ
ダイオードアレイ検出器（２１０−４００ｎｍ）
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ４．６×１００ｍｍ、５ｕｍ、１１０Å
カラム温度 ３０℃
試料温度 １５℃
溶媒Ａ−水中０．０５％ ギ酸
溶媒Ｂ−アセトニトリル中０．０５％ ギ酸
流速−１．５ｍｌ／分
勾配：
時間 Ａ％ Ｂ％
０ ９５ ５
１０ ０ １００（カーブ＝８）
１１．１ ０ １００
１１．２ ９５ ５
１２．１ ９５ ５

プロトコル−３
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ
ダイオードアレイ検出器（２１０−４００ｎｍ）
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ４．６×１００ｍｍ、５ｕｍ、１１０Å
カラム温度 ３０℃
試料温度 １５℃
溶媒Ａ−水中０．０５％ ギ酸
溶媒Ｂ−アセトニトリル中０．０５％ ギ酸
流速−１．５ｍｌ／分
勾配：
時間 Ａ％ Ｂ％
０ ９５ ５
１０ ０ １００（カーブ＝６）
１１．１ ０ １００
１１．２ ９５ ５
１２．１ ９５ ５

キラルＨＰＬＣ法
プロトコル−４
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ
ダイオードアレイ検出器（２１０−４００ｎｍ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ ４．６×２５０ｍｍ、ガード装備
移動相（均一濃度）：４０％ メタノール、４０％ エタノール、１９．９％ ヘキサン、０．１％ トリエチルアミン
流速：０．５ｍｌ／分
注入量：３μＬ
濃度：約５ｍｇ／ｍｌ
検出：２５４ｎｍにおけるＵＶ
稼働時間：３０分

プロトコル−５
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ
ダイオードアレイ検出器（２１０−４００ｎｍ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ ４．６×２５０ｍｍ、ガード装備
移動相（均一濃度）：８９．９％ ヘキサン、５％ メタノール、５％ エタノール、０．１％ トリエチルアミン
流速：０．５ｍｌ／分
注入量：３μＬ
濃度：約５ｍｇ／ｍｌ
検出：２５４ｎｍにおけるＵＶ
稼働時間：４５分

【0328】

実施例１
ルピナンＰＫＣ阻害剤の合成の基本スキーム：

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ルピナンモノ‐ＳＮＡｒ生成物の合成の基本手順
ルピナンアミン・２ＨＣｌ（１‐［（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル］メタンアミン、ＣＡＳ＃：７５５３２‐８４‐２、サンディエゴのＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅから市販されている）（１．０当量）を２，４‐ジクロロ‐５‐Ｘ‐ピリミジン（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＯＭｅ、ＮＭｅ_２）（１．０当量）およびＮａＨＣＯ_３（１．２当量）と混合した。ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（４／１）（反応混合物濃度：約０．１〜０．５Ｍ）の混合物を得られた懸濁液に加え、室温で１日間撹拌した。反応完了後、反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣにより確認し、反応混合物にシリカゲルを加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムに充填し、フラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ‐ＮＨ_３（２Ｍ）（勾配０→１０％）で溶出させてさらに精製した。

【0329】

Ｎ２置換基（第２Ｓ_ＮＡｒ）を導入する基本手順：
モノ‐Ｓ_ＮＡｒ生成物（５０．０ｍｇ、１．０当量）を２ドラムのバイアル中で４ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解した。ｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（１．２当量）および所望のアニリン（１．５当量）をバイアルに加え、密封した。陽極酸化アルミニウム加熱ブロックを使用して、８０℃で一晩加熱後、蓋を除去することにより溶媒を蒸発除去した。生成物を分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水勾配を用いて溶出させて単離した。

【0330】

右側（ＲＨＳ）アニリンの合成：

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５‐アミノ‐２‐ブロモ‐４‐フルオロベンゾニトリルの調製

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３‐アミノ‐４‐フルオロベンゾニトリル（９．８２ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に溶解し、淡黄色溶液を得た。ＮＢＳ（１３．５ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）を一部に加えると、反応混合物は茶色‐黒色がかった色に変化したが溶液をそのままにした。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより反応の完了を確認後、シリカゲルを反応混合物に加え、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムに充填し（３３０ｇ）、生成物をヘキサン／酢酸エチル（０→１５％勾配）で溶出させた。きれいな分画を合わせ、９．６３ｇ（６２％）の黄色がかった黄白色固体を得た。混合分画においてさらなる生成物が見られたが、これを廃棄した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｓｂｒ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）２１３／２１５（Ｍ‐Ｈ）。

【0331】

５‐アミノ‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリルの調製

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上記反応からの生成物（５‐アミノ‐２‐ブロモ‐４‐フルオロベンゾニトリル）（４．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ボロン酸シクロプロピル（３．１９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８３５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．０４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３６．３ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ）を圧力容器中で混合した。トルエン（１１０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（３５ｍｌ）の混合物を加えた。生じた黄色‐オレンジ色懸濁液を脱気し、窒素ガス（３回）を流した。圧力容器を密閉し、一晩（約１２時間）、１１０℃で加熱した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより反応を確認後、沈殿／塩を濾過して除去し、さらにＨ_２Ｏを加え、混合物を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４を通して濾過し、シリカゲルを加え、ロータリーエバポレータを使用して溶媒を除去した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２０ｇカラム）によりヘキサン／酢酸エチル（０→２０％勾配）で溶出させてさらに精製し、２．０１ｇ（６１％）の所望の生成物を淡黄ベージュ色固体の形態で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｃｄｃｌ_３）δ６．９８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓｂｒ、２Ｈ）、２．２１‐２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．１１‐０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．６９‐０．５９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）１７７（Ｍ＋Ｈ）。

【0332】

実施例２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル（化合物１）

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化合物１を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0333】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４‐３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４１‐３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、２．１３‐１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９８‐１．７３（ｍ、７Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．５９‐１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．３３‐１．０８（ｍ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．７０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４２１（Ｍ＋Ｈ）。

【0334】

実施例３：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物２，ギ酸塩）

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化合物２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0335】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３‐７．００（ｍ、２Ｈ）、３．５７‐３．０２（ｍ、５Ｈ）、３．０２‐２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．３３‐１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９０‐１．０８（ｍ、２０Ｈ）、０．７６（ｄｄ、Ｊ＝１８．３、９．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．７２‐０．５３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４８２（Ｍ＋Ｈ）。

【0336】

実施例４：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン（化合物３，ギ酸塩）

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化合物３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0337】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．１６‐８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５５‐３．０４（ｍ、３Ｈ）、３．０２‐２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５５‐２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３１‐１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．８２‐１．１０（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．６９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５１２（Ｍ＋Ｈ）。

【0338】

実施例５：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物４、ギ酸塩）

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化合物４を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0339】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．９４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６‐７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３‐３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．２２‐３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．０３‐２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．３１‐２．０８（ｍ、６Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．８６‐１．１０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４３８（Ｍ＋Ｈ）。

【0340】

実施例６：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物６、トリフルオロ酢酸塩）

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化合物６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0341】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．０８‐９．８３（ｍ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５６‐３．０４（ｍ、３Ｈ）、３．０３‐２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．５０‐２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２９‐２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．８９‐１．１０（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４６８（Ｍ＋Ｈ）。

【0342】

実施例７：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物７、トリフルオロ酢酸塩）

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化合物７を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0343】

ＭＳ（ＥＳ）４５６（Ｍ＋Ｈ）。

【0344】

実施例８：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物８、トリフルオロ酢酸塩）

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化合物８を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0345】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．３８‐１０．１３（ｍ、１Ｈ）、９．９２‐９．３４（ｍ、１Ｈ）、８．６７‐８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．１７‐８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９７‐７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝２３．０、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３‐３．０６（ｍ、５Ｈ）、３．０５‐２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３６‐２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９１‐１．０６（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４５６（Ｍ＋Ｈ）。

【0346】

実施例９：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル（化合物９、ギ酸塩）

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化合物９を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0347】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９‐７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４４‐７．３３（ｍ、１Ｈ）、３．７０‐３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５４‐３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０４‐２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２０‐２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．９１‐１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）、１．５０‐１．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）３９５（Ｍ＋Ｈ）。

【0348】

実施例１０：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル（化合物１０、ギ酸塩）

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化合物１０を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0349】

ＭＳ（ＥＳ）３８１（Ｍ＋Ｈ）。

【0350】

実施例１１：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物１１、ギ酸塩）

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化合物１１を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0351】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．１２（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．４４‐９．１６（ｍ、２Ｈ）、８．２８‐８．０１（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２‐６．２１（ｍ、１Ｈ）、３．７８‐３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５７‐３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３４‐３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．０５‐２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．３９‐１．９８（ｍ、３Ｈ）、２．００‐１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．６４‐１．１６（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４１６（Ｍ＋Ｈ）。

【0352】

実施例１２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル（化合物１２、ギ酸塩）

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化合物１２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0353】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４‐３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３‐２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、１Ｈ）、１．８９‐１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．６５‐１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．５０‐１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１‐０．７４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４３９（Ｍ＋Ｈ）。

【0354】

実施例１３：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐フェニルピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物１３、ギ酸塩）

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化合物１３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0355】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．０９（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．４３‐９．１０（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｔｄ、Ｊ＝５．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８‐７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．２６‐７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７０‐３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０３‐２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５４‐２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１７‐１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９３‐１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．６３‐１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．４９‐１．１９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）３５６（Ｍ＋Ｈ）。

【0356】

実施例１４：５‐クロロ‐Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物３２、ビス‐ギ酸塩）

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化合物３２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0357】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．８５（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．００‐８．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１‐７．１１（ｍ、１Ｈ）、３．５０‐３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９９‐２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｓ、１Ｈ）、１．９６‐１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．２２（ｄｄ、Ｊ＝６．２、２．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．９９‐０．４４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４９８（Ｍ＋Ｈ）。

【0358】

実施例１５：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物３３、ビス‐ギ酸塩）

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化合物３３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0359】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．８６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００‐７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０‐３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５３‐３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．０４‐２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．３０‐２．１３（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．８９‐１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．６２‐１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．３０‐１．１０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４５４（Ｍ＋Ｈ）。

【0360】

実施例１６：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン（化合物３４、ビス‐ギ酸塩）

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化合物３４を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0361】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．８０（ｄ、Ｊ＝２３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５‐７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．５６‐３．０４（ｍ、３Ｈ）、３．０２‐２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．２３‐１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９４‐１．４４（ｍ、６Ｈ）、１．４４‐１．１２（ｍ、６Ｈ）、０．９２‐０．７７（ｍ、２Ｈ）、０．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４２８（Ｍ＋Ｈ）。

【0362】

実施例１７：５‐クロロ‐Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物３５、ビス‐ギ酸塩）

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化合物３５を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0363】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．１８‐８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、３．５３‐３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．００‐１．６０（ｍ、８Ｈ）、１．６０‐１．１３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４７２（Ｍ＋Ｈ）。

【0364】

実施例１８：５‐クロロ‐Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物３６、ビス‐ギ酸塩）

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化合物３６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0365】

ＭＳ（ＥＳ）４７２（Ｍ＋Ｈ）。

【0366】

実施例１９：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物３７）

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化合物３７を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0367】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．６２‐９．４１（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６‐７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．４、９．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０‐７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７０‐３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．３６‐３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０３‐２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１９‐２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９８‐１．０７（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４８４（Ｍ＋Ｈ）。

【0368】

実施例２０：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物３８）

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化合物３８を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0369】

ＭＳ（ＥＳ）４８４（Ｍ＋Ｈ）。

【0370】

実施例２１：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル（化合物３９）

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化合物３９を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0371】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．００‐７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２‐１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．７３‐１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５７‐１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．２４‐１．０５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）３９７（Ｍ＋Ｈ）。

【0372】

実施例２２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル（化合物４０）

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化合物４０を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0373】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８‐７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７２‐７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５‐３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．５３‐２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０２‐１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．７２‐１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５８‐１．２３（ｍ、４Ｈ）、１．２４‐１．０２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４１１（Ｍ＋Ｈ）。

【0374】

実施例２３：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル（化合物４１）

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化合物４１を、実施例１２４において対応するギ酸塩に対して記載したとおりに調製した。

【0375】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３‐２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１４‐１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９‐１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０‐１．２１（ｍ、４Ｈ）、１．２３‐１．０７（ｍ、１Ｈ）、１．０７‐０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．８０‐０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４３７（Ｍ＋Ｈ）。

【0376】

実施例２４：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル（化合物４２）

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化合物４２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0377】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２‐７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８‐３．２２（ｍ、５Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１７‐１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．７７‐１．３２（ｍ、５Ｈ）、１．３４‐０．９５（ｍ、５Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４５５（Ｍ＋Ｈ）。

【0378】

実施例２５：５‐クロロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物４３、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物４３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0379】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．８１（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．６９‐９．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１０‐７．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄｔ、Ｊ＝６．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、３．５６‐３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．２２‐３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０２‐２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４３‐２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２６‐２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０５‐１．６８（ｍ、７Ｈ）、１．６７‐１．５１（ｍ、６Ｈ）、１．５１‐１．１７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４３２（Ｍ＋Ｈ）。

【0380】

実施例２６：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン（化合物４４）

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化合物４４を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0381】

ＭＳ（ＥＳ）４２９（Ｍ＋Ｈ）。

【0382】

実施例２７：Ｎ２‐（５‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐２‐フルオロフェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物４５）

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化合物４５を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0383】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄｔ、Ｊ＝６．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｔ、Ｊ＝７．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１１‐１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８７‐１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６８‐１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．５０‐１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３７‐０．９６（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４８２（Ｍ＋Ｈ）。

【0384】

実施例２８：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物４６、ビス‐ギ酸塩）

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化合物４６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0385】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．９６（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８‐８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．１５‐８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９０‐７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７‐３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．０４‐２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１３‐１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８６‐１．３０（ｍ、９Ｈ）、１．２８‐１．０６（ｍ、３Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．７７‐０．６１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４６４（Ｍ＋Ｈ）。

【0386】

実施例２９：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物４７、ギ酸塩）

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化合物４７を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0387】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．５８‐１０．２９（ｍ、１Ｈ）、９．８８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．３９‐９．０９（ｍ、１Ｈ）、７．９０‐７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７１‐７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５８‐７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５‐３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０６‐２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．３７‐１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）１．９２‐１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．４９‐１．１０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４２０（Ｍ＋Ｈ）。

【0388】

実施例３０：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン（化合物４８）

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化合物４８を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0389】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．２４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４５‐３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２９‐３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０３‐２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５１‐２．１３（ｍ、３Ｈ）、１．８６（ｓｂｒ、１Ｈ）、１．７６‐１．１２（ｍ、１１Ｈ）、０．８１（ｄｔ、Ｊ＝５．５、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．７０‐０．５５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４９４（Ｍ＋Ｈ）。

【0390】

実施例３１：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物４９）

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化合物４９を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0391】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．５５‐１０．１５（ｍ、１Ｈ）、９．３８‐８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９１‐７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７５‐７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５‐３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０６‐２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１９‐１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９０‐１．５２（ｍ、６Ｈ）、１．５１‐１．１２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４３８（Ｍ＋Ｈ）。

【0392】

実施例３２：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物５０、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物５０を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0393】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．７３（ｓ、１Ｈ）、９．４０‐９．１２（ｍ、１Ｈ）、８．３０‐７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２‐２．６１（ｍ、７Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１７‐１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８５‐０．９２（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４３８（Ｍ＋Ｈ）。

【0394】

実施例３３：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物５１、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物５１を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0395】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１１．２０‐１０．５３（ｍ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、９．５０‐９．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９８‐７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．５０‐７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７５‐３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．０４‐２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２１‐１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８７‐１．０６（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４５０（Ｍ＋Ｈ）。

【0396】

実施例３４：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物５２，ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物５２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0397】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１１．３３‐１０．９６（ｍ、１Ｈ）、９．４２‐９．２４（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７７‐３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５７‐３．０５（ｍ、３Ｈ）、３．０５‐２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１‐２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８８‐１．３３（ｍ、８Ｈ）、１．３１‐１．０９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４５０（Ｍ＋Ｈ）。

【0398】

実施例３５：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル（化合物５３、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物５３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0399】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１１．１５‐１０．７９（ｍ、１Ｈ）、１０．０１‐９．５７（ｍ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．２４‐７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９６‐７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８‐２．７５（ｍ、６Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９５‐１．１４（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４６３（Ｍ＋Ｈ）。

【0400】

実施例３６：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル（化合物５４、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物５４を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0401】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１１．２３‐１０．７５（ｍ、１Ｈ）、９．５４‐８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．２４‐７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４‐６．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４２‐３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．０８‐２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．９５‐２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３３‐２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、１．９４‐１．２０（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）３７７（Ｍ＋Ｈ）。

【0402】

実施例３７：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル（化合物５５、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物５５を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0403】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１１．０９‐１０．６２（ｍ、１Ｈ）、９．５６‐８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．１９‐７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８７‐７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６８‐７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４‐２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．３４‐２．００（ｍ、３Ｈ）、１．９５‐１．２３（ｍ、１２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０‐０．５６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４０３（Ｍ＋Ｈ）。

【0404】

実施例３８：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル（化合物５６、ビス‐ギ酸塩）

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化合物５６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0405】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、９．４２‐９．１０（ｍ、１Ｈ）、８．２３‐８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０‐３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．０５‐２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２２‐２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．００‐１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８７‐１．３０（ｍ、１０Ｈ）、１．２４‐１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．９５‐０．７３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４２１（Ｍ＋Ｈ）。

【0406】

実施例３９：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物５７、ビス‐ギ酸塩）

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化合物５７を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0407】

ＭＳ（ＥＳ）３９８（Ｍ＋Ｈ）。

【0408】

実施例４０：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン（化合物５８、ビス‐ギ酸塩）

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化合物５８を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0409】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１１．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．２８‐１０．０４（ｍ、１Ｈ）、９．２１‐８．７３（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．１、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔｄ、Ｊ＝８．３、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１‐７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．３１‐６．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３４‐３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．０３‐２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．２１‐１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８７‐１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．６０‐１．３４（ｍ、５Ｈ）、１．３７‐１．１２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４９５（Ｍ＋Ｈ）。

【0410】

実施例４１：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物５９、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物５９を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0411】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．３２‐１０．０８（ｍ、１Ｈ）、９．８６（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．５２‐８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２‐７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６‐３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．０２‐２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９０‐２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１８‐２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８４‐１．２５（ｍ、１０Ｈ）、１．２４‐１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．０８‐０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．７７‐０．５８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４７８（Ｍ＋Ｈ）。

【0412】

実施例４２：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチル‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物６０、ビス‐ギ酸塩）

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化合物６０を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0413】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．４３‐１０．１０（ｍ、１Ｈ）、９．９３‐９．７２（ｍ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９‐７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６５‐７．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６９‐３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５１‐３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．０２‐２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．２３‐２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８７‐１．５１（ｍ、７Ｈ）、１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．２７‐１．０４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４３４（Ｍ＋Ｈ）。

【0414】

実施例４３：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン（化合物６１、ビス‐ギ酸塩）

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化合物６１を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0415】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．９４（ｄ、Ｊ＝２６．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５５‐３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３６‐３．００（ｍ、４Ｈ）、３．００‐２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８７‐２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．１３‐１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．９１‐１．０５（ｍ、１１Ｈ）、１．００‐０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．８３‐０．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５０８（Ｍ＋Ｈ）。

【0416】

実施例４４：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物６２、ギ酸塩）

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化合物６２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0417】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．７０‐１０．１１（ｍ、１Ｈ）、８．６７‐８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．０４‐７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８３‐７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２‐６．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４１‐３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．２０‐３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．０２‐２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２０‐２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８８‐１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．４９‐１．２３（ｍ、４Ｈ）、１．２３‐０．９８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４５２（Ｍ＋Ｈ）。

【0418】

実施例４５：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物６３、ギ酸塩）

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化合物６３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0419】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．１１（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．６４‐８．４８（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０‐７．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４４‐３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３４‐３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８‐２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｔｄ、Ｊ＝４．２、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１‐２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、１Ｈ）、１．８６‐１．４５（ｍ、８Ｈ）、１．４３‐１．０３（ｍ、５Ｈ）、１．０１‐０．８１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４５２（Ｍ＋Ｈ）。

【0420】

実施例４６：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物６４、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物６４を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0421】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１１．１３‐１０．４７（ｍ、１Ｈ）、１０．１２‐９．３３（ｍ、１Ｈ）、８．６６‐８．３４（ｍ、１Ｈ）、７．９３‐７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７４‐３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５２‐３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１９‐３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．０３‐２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８９‐２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３０‐２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１３‐２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．８９‐０．９９（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４６４（Ｍ＋Ｈ）。

【0422】

実施例４７：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物６５、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物６５を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0423】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１１．２２‐１０．７７（ｍ、１Ｈ）、１０．０６‐９．３１（ｍ、Ｊ＝１２８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３‐８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７‐７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１４‐６．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２‐３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．２１‐３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．０２‐２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９５‐１．４８（ｍ、７Ｈ）、１．４８‐１．０９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４６４（Ｍ＋Ｈ）。

【0424】

実施例４８：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル（化合物６６、ビス‐ギ酸塩）

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化合物６６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0425】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、２．８７‐２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．２１‐１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．８６‐１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．６０‐１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４０‐１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２６‐１．１０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）３７７（Ｍ＋Ｈ）。

【0426】

実施例４９：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル（化合物６７、ビス‐ギ酸塩）

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化合物６７を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0427】

ＭＳ（ＥＳ）３９１（Ｍ＋Ｈ）。

【0428】

実施例５０：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル（化合物６８、ビス‐ギ酸塩）

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化合物６８を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0429】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．２７‐１０．０５（ｍ、１Ｈ）、９．３８‐８．８１（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３‐７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３‐３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３１‐３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．２１‐３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．０４‐２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．２１‐２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９３‐１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．６１‐１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．２４‐１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４１７（Ｍ＋Ｈ）。

【0430】

実施例５１：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル（化合物６９、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物６９を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0431】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６７‐８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．１７‐７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６‐３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４０‐３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、１Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８７‐１．２８（ｍ、１１Ｈ）、１．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０４‐０．７７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４３５（Ｍ＋Ｈ）。

【0432】

実施例５２：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）‐５‐メチルピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物７０、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物７０を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0433】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．７１‐１０．３５（ｍ、１Ｈ）、８．６３‐８．４７（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、３．５８‐３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２４‐３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２‐２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４１‐２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２３‐２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９３‐１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．６７‐１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．５０‐１．１９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４１２（Ｍ＋Ｈ）。

【0434】

実施例５３：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン（化合物７１、トリフルオロ酢酸塩）

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化合物７１を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0435】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１１．８５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８１‐１０．４４（ｍ、１Ｈ）、９．９７‐９．３１（ｍ、１Ｈ）、８．６６‐８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．８１‐７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３４‐６．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７７‐２．６１（ｍ、６Ｈ）、２．３４‐２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１４‐２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９３‐１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．６１‐１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．４６‐０．９９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４０９（Ｍ＋Ｈ）。

【0436】

実施例５４：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物７２、ビス‐ギ酸塩）

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化合物７２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0437】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．９１‐９．７７（ｍ、１Ｈ）、９．００（ｄｄ、Ｊ＝７４．３、５６．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．００‐７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６３‐７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３３‐７．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３４‐３．０３（ｍ、５Ｈ）、３．０２‐２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２１‐１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８７‐１．２８（ｍ、９Ｈ）、１．２４‐０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．７９‐０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４９４（Ｍ＋Ｈ）。

【0438】

実施例５５：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物７３）

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化合物７３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0439】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．８４（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５５‐３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．９５‐１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．７１‐１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．５２‐１．０２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４５０（Ｍ＋Ｈ）。

【0440】

実施例５６：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン（化合物７４）

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化合物７４を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0441】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．１０（ｄｔ、Ｊ＝１８．９、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．０９‐６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．４９‐３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｍ、３Ｈ）、１．９１‐１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．７２‐１．５１（ｍ、５Ｈ）、１．５２‐１．００（ｍ、３Ｈ）、０．８７‐０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．６７‐０．５３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５２４（Ｍ＋Ｈ）。

【0442】

実施例５７：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物７５）

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化合物７５を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0443】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｔ、Ｊ＝１２．５、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５５‐３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．７６‐２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．９４‐１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．７２‐１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．５４‐１．０２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４６８（Ｍ＋Ｈ）。

【0444】

実施例５８：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物７６）

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化合物７６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0445】

ＭＳ（ＥＳ）４６８（Ｍ＋Ｈ）。

【0446】

実施例５９：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物７７）

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化合物７７を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0447】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．９６‐１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．７３‐１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．５２‐１．０１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４８０（Ｍ＋Ｈ）。

【0448】

実施例６０：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物７８）

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化合物７８を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0449】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｔｄ、Ｊ＝１４．０、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３‐３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．７３‐２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３‐１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６８‐１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．５１‐１．０３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４８０（Ｍ＋Ｈ）。

【0450】

実施例６１：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル（化合物７９）

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化合物７９を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0451】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８‐３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０‐３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５‐２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．９８‐１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８７‐１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７２‐１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５７‐１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．３３‐１．０４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）３９３（Ｍ＋Ｈ）。

【0452】

実施例６２：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル（化合物８０）

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化合物８０を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0453】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．９５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５‐６．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７９‐３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６３‐３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４１‐３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６‐２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９９‐１．５９（ｍ、５Ｈ）、１．５９‐１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．３２‐１．０２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４０７（Ｍ＋Ｈ）。

【0454】

実施例６３：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル（化合物８１）

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化合物８１を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0455】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２‐３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０‐１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９８‐１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．５８‐１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．３２‐１．０５（ｍ、３Ｈ）、１．００（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．６８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４３３（Ｍ＋Ｈ）。

【0456】

実施例６４：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル（化合物８２、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物８２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0457】

ＭＳ（ＥＳ）４５１（Ｍ＋Ｈ）、

【0458】

実施例６５：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐５‐メトキシ‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物８３、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物８３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0459】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．８７‐１０．４２（ｍ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．５６‐３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．０３‐２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．４４‐２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２５‐２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０４‐１．１４（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４２８（Ｍ＋Ｈ）。

【0460】

実施例６６：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン（化合物８４、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物８４を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0461】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１１．７９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８１‐１０．３８（ｍ、１Ｈ）、９．８０‐９．２４（ｍ、１Ｈ）、９．０３‐８．７９（ｍ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０‐７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３６‐７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６７‐３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．９９‐２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３６‐２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１４‐２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９９‐１．０３（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４２５（Ｍ＋Ｈ）。

【0462】

実施例６７：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン（化合物８５、ビス‐ギ酸塩）

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化合物８５を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0463】

ＭＳ（ＥＳ）５０７（Ｍ＋Ｈ）。

【0464】

実施例６８：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチル‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４，５‐トリアミン（化合物８６、ビス‐ギ酸塩）

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化合物８６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0465】

ＭＳ（ＥＳ）４６３（Ｍ＋Ｈ）。

【0466】

実施例６９：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン（化合物８７、ビス‐ギ酸塩）

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化合物８７を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0467】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１３‐７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４０‐７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５５‐３．０４（ｍ、３Ｈ）、３．００‐２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．５２（ｓ、６Ｈ）、２．２３‐１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．９５‐１．４４（ｍ、５Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、０．８４（ｓ、２Ｈ）、０．６４（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５３７（Ｍ＋Ｈ）。

【0468】

実施例７０：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン（化合物８８、ビス‐ギ酸塩）

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化合物８８を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0469】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．１、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３‐７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９‐７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１‐３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．８３‐２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０８‐１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．８２‐１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．５４‐１．０２（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４８１（Ｍ＋Ｈ）。

【0470】

実施例７１：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン（化合物８９、ビス‐ギ酸塩）

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化合物８９を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0471】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．０９‐９．９８（ｍ、１Ｈ）、８．８９‐８．６５（ｍ、２Ｈ）、８．１８‐７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７４‐７．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２９‐３．１４（ｍ、３Ｈ）、３．１５‐３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９７‐２．７３（ｍ、２Ｈ）、
２．５３（ｓ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２１‐１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７６‐０．８１（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４８１（Ｍ＋Ｈ）。

【0472】

実施例７２：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン（化合物９０、ビス‐ギ酸塩）

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化合物９０を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0473】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．２０‐９．８１（ｍ、１Ｈ）、８．８９‐８．５９（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｔ、Ｊ＝９．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３４‐３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．２０‐３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１‐２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１５‐１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．９６‐１．４３（ｍ、６Ｈ）、１．４３‐０．９９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４９３（Ｍ＋Ｈ）。

【0474】

実施例７３：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン（化合物９１、ビス‐ギ酸塩）

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化合物９１を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0475】

ＭＳ（ＥＳ）４９３（Ｍ＋Ｈ）。

【0476】

実施例７４：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル（化合物９２、ビス‐ギ酸塩）

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化合物９２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0477】

ＭＳ（ＥＳ）４０６（Ｍ＋Ｈ）。

【0478】

実施例７５：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル（化合物９３、ビス‐ギ酸塩）

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化合物９３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0479】

ＭＳ（ＥＳ）４２０（Ｍ＋Ｈ）。

【0480】

実施例７６：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル（化合物９４、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物９４を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0481】

ＭＳ（ＥＳ）４４６（Ｍ＋Ｈ）。

【0482】

実施例７７：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル（化合物９５、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物９５を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0483】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．６３‐１０．４２（ｍ、１Ｈ）、８．８８‐８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．２１‐７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１‐３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４２‐３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．２１‐３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．０３‐２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、６Ｈ）、２．３３‐２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０７‐１．２４（ｍ、１０Ｈ）、１．２５‐１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．０４‐０．７９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４６４（Ｍ＋Ｈ）。

【0484】

実施例７８：Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）‐Ｎ５，Ｎ５‐ジメチルピリミジン‐２，４，５‐トリアミン（化合物９６、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物９６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0485】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．８８‐１０．４２（ｍ、１Ｈ）、８．８５‐８．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、３．６９‐３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５５‐３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２２‐３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０４‐２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、６Ｈ）、２．４５‐２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２６‐２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０７‐１．１６（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４４１（Ｍ＋Ｈ）。

【0486】

実施例７９：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン（化合物９７、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物９７を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0487】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１１．８４（ｓ、１Ｈ）、１０．８９‐１０．５１（ｍ、１Ｈ）、８．８６‐８．５１（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６‐３．０２（ｍ、５Ｈ）、３．００‐２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、６Ｈ）、２．３８‐２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１８‐２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．００‐１．４７（ｍ、６Ｈ）、１．４８‐１．０１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４３８（Ｍ＋Ｈ）。

【0488】

実施例８０：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（４，５‐ジヒドロ‐４‐メチル‐５‐オキソテトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物９９）

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化合物９９を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0489】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４９‐３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４９‐３．３３（ｍ、３Ｈ）、２．７９‐２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．０１‐１．００（ｍ、１１Ｈ）、０．９６‐０．７８（ｍ、２Ｈ）、０．７５‐０．５９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５１９（Ｍ＋Ｈ）。

【0490】

実施例８１：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物１００、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１００を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0491】

ＭＳ（ＥＳ）５３２（Ｍ＋Ｈ）。

【0492】

実施例８２：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物１０１、ギ酸塩）

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化合物１０１を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0493】

ＭＳ（ＥＳ）４８８（Ｍ＋Ｈ）。

【0494】

実施例８３：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン（化合物１０２、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１０２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0495】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１９‐８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．７１‐７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４２‐７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４２‐２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．５０‐２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．１９‐１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８５‐１．０６（ｍ、１０Ｈ）、０．９６‐０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．７６‐０．６１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５６２（Ｍ＋Ｈ）。

【0496】

実施例８４：Ｎ２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物１０３、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物１０３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0497】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、９．３０‐９．０３（ｍ、１Ｈ）、８．３９‐８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．０４‐７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８８‐７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．７０‐７．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５９‐３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３６‐３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２０‐２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２６‐１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９４‐０．８４（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５０６（Ｍ＋Ｈ）。

【0498】

実施例８５：Ｎ２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物１０４、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物１０４を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0499】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．２１‐８．８６（ｍ、１Ｈ）、８．１７‐７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６９‐７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｔ、Ｊ＝７．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０‐６．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５９‐２．６６（ｍ、７Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３５‐２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９８‐１．１９（ｍ、６Ｈ）、１．１７‐０．９２（ｍ、３Ｈ）、０．８７‐０．６５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５０６（Ｍ＋Ｈ）。

【0500】

実施例８６：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物１０５、ビス‐トリフルオロ酢酸塩）

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化合物１０５を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0501】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．５３‐９．３３（ｍ、１Ｈ）、８．７３‐８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５‐７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５５‐３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３６‐３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２０‐２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２１‐１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８４‐１．０４（ｍ、９Ｈ）、０．９０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５１８（Ｍ＋Ｈ）。

【0502】

実施例８７：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物１０６、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１０６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0503】

ＭＳ（ＥＳ）５１８（Ｍ＋Ｈ）。

【0504】

実施例８８：３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾニトリル（化合物１０７、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１０７を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0505】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３１‐８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０８‐７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６４‐７．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４９‐３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２４‐３．０４（ｍ、３Ｈ）、３．０１‐２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４４‐２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２２‐１．２６（ｍ、１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４３１（Ｍ＋Ｈ）。

【0506】

実施例８９：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐メチルベンゾニトリル（化合物１０８、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１０８を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0507】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．３５‐８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２‐６．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６５‐３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．２２‐２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９０‐２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２３‐２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１２‐１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７５‐０．９３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４４５（Ｍ＋Ｈ）。

【0508】

実施例９０：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル（化合物１０９、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１０９を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0509】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３０‐８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９８‐７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．８０‐７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３‐６．９９（ｍ、１Ｈ）、３．４４‐２．９２（ｍ、７Ｈ）、２．２１‐２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９８‐１．１８（ｍ、１２Ｈ）、１．１７‐０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．８５‐０．６７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４７１（Ｍ＋Ｈ）。

【0510】

実施例９１：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐フルオロベンゾニトリル（化合物１１０、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１１０を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0511】

ＭＳ（ＥＳ）４８９（Ｍ＋Ｈ）。

【0512】

実施例９２：５‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物１１１、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１１１を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0513】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．３４‐７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６１‐２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．９５‐２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１９‐１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８６‐１．１６（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４６６（Ｍ＋Ｈ）。

【0514】

実施例９３：５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐２（３Ｈ）‐オン（化合物１１２、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１１２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0515】

ＭＳ（ＥＳ）４６３（Ｍ＋Ｈ）。

【0516】

実施例９４：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１１３、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１１３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0517】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．１８‐９．５４（ｍ、１Ｈ）、９．３３‐８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．４２‐８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．９９‐７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３７‐７．１９（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７１‐３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２０‐３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．０２‐２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４４‐２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２１‐２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９９‐１．０３（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４７５（Ｍ＋Ｈ）。

【0518】

実施例９５：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１１４、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１１４を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0519】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．２９‐９．８２（ｍ、１Ｈ）、９．３２‐８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．４７‐８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．１４‐８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．０１‐７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６７‐７．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４‐３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．２３‐３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０３‐２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２２‐２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０２‐１．０８（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４６３（Ｍ＋Ｈ）。

【0520】

実施例９６：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１１５、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１１５を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0521】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．３４‐８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．５０‐８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．０４‐６．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５５‐３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．２６‐３．０６（ｍ、３Ｈ）、３．０５‐２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３８‐２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．０３‐１．０７（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４７５（Ｍ＋Ｈ）。

【0522】

実施例９７：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１１６、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１１６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0523】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．９５‐９．７６（ｍ、１Ｈ）、９．７１‐９．４０（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９９‐７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８‐７．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５８‐３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３７‐３．００（ｍ、３Ｈ）、３．００‐２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．１９‐１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９３‐１．２７（ｍ、８Ｈ）、１．２８‐０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．８９‐０．７４（ｍ、２Ｈ）、０．７４‐０．５８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４８９（Ｍ＋Ｈ）。

【0524】

実施例９８：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐メチル‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１１７）

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化合物１１７を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0525】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１０．１２‐９．７６（ｍ、１Ｈ）、８．４１‐８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１‐３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．８５‐２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９９‐０．９９（ｍ、１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４４５（Ｍ＋Ｈ）。

【0526】

実施例９９：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１１８）

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化合物１１８を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0527】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｃｄｃｌ_３）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０‐３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．３９‐２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２３‐１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８８‐１．０６（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４６３（Ｍ＋Ｈ）。

【0528】

実施例１００：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐シアノ‐４‐メチルフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１１９）

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化合物１１９を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0529】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０‐３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４５‐３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．８１‐２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０２‐１．５７（ｍ、６Ｈ）、１．５６‐１．２３（ｍ、４Ｈ）、１．２３‐１．０２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４０２（Ｍ＋Ｈ）。

【0530】

実施例１０１：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐シアノ‐４‐シクロプロピルフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１２０）

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化合物１２０を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0531】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７‐３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４４‐３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５‐２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．０１‐１．５６（ｍ、６Ｈ）、１．５６‐１．２４（ｍ、４Ｈ）、１．２４‐１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｔｄ、Ｊ＝６．５、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４２８（Ｍ＋Ｈ）。

【0532】

実施例１０２：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３，５‐ジメトキシフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１２１）

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化合物１２１を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0533】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３９‐８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．１４（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、３．６６‐３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．８２‐２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．０６‐１．５７（ｍ、６Ｈ）、１．５６‐１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．２５‐１．０３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４２３（Ｍ＋Ｈ）。

【0534】

実施例１０３：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（３‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐４‐フルオロフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１２２、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１２２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0535】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．４７‐８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．２１‐８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６‐３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．８２‐２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．１０‐１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９８‐１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７７‐１．２３（ｍ、７Ｈ）、１．２３‐０．９９（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４８９（Ｍ＋Ｈ）。

【0536】

実施例１０４：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（５‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐２‐フルオロフェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１２３、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１２３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0537】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３６‐８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．１３‐８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．５６‐７．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４６‐３．２３（ｍ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、４Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６‐１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．７０‐１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．３９‐０．９５（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４８９（Ｍ＋Ｈ）。

【0538】

実施例１０５：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（５‐シクロプロピル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１２４、ビス‐ギ酸塩）

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化合物１２４を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0539】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．３８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５‐８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
３．３７‐２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．３３‐２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１７‐１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９１‐１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．６４‐１．２１（ｍ、７Ｈ）、１．２１‐１．０１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５０６（Ｍ＋Ｈ）。

【0540】

実施例１０６：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐メトキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボキサミド（化合物１２５）

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化合物１２５を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0541】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６５‐３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４９‐３．３５（ｍ、３Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．９２‐１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７２‐１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．３９‐１．００（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４９３（Ｍ＋Ｈ）。

【0542】

実施例１０７：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（４‐フルオロ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボキサミド（化合物１２６）

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化合物１２６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0543】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．７８（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３‐７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０‐３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４６‐３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．７２‐２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．９０‐１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．７０‐１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４９‐１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３５‐１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．１５‐０．９５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４８１（Ｍ＋Ｈ）。

【0544】

実施例１０８：４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐２‐（２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボキサミド（化合物１２７、トリフルオロ酢酸塩）

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化合物１２７を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0545】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ９．１８（ｓ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５‐７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４３‐７．３４（ｍ、１Ｈ）、３．５８‐３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３３‐３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８１‐２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．０７‐１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．７５‐１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．３８‐１．０１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４８１（Ｍ＋Ｈ）。

【0546】

実施例１０９：１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピル‐４‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン（化合物１５）

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化合物１５を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0547】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．７８‐１．２（ｍ、１４Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．５４（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０８．３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0548】

実施例１１０：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐イソプロピル‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン（化合物１６）

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化合物１６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0549】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９７‐１．６７（ｍ、１４Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．３８、（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９７．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ｍ／ｚ＝４９５．１２（Ｍ‐Ｈ）^‐。

【0550】

実施例１１１：１‐（３‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐５‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン（化合物１７）

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化合物１７を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0551】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８‐１．２８（ｍ、１４Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８４．２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0552】

実施例１１２：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（シクロプロピルメチル）‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン（化合物１８）

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化合物１８を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0553】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８‐１．２７（９Ｈ）、０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．３（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０９．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0554】

実施例１１３：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐（トリフルオロメチル）‐４‐モルホリノフェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物１９）

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化合物１９を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0555】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、４Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９０‐１．１７（ｍ、１４Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０９．２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0556】

実施例１１４：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（２，２，３，３‐テトラフルオロ‐２，３‐ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン‐７‐イル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物２０）

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化合物２０を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0557】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２‐１．２（ｍ、１４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲδ‐９０．９４、‐１６６．２；ｍ／ｚ＝４８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0558】

実施例１１５：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐フルオロ‐５‐メトキシフェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物２１）

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化合物２１を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0559】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３‐１．２（ｍ、１４Ｈ）、^１９Ｆ ＮＭＲδ‐１１２．１４、‐１６６．５；ｍ／ｚ＝４０４．２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0560】

実施例１１６：５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ２‐（４‐メトキシ‐３‐（オキサゾール‐５‐イル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物２２）

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化合物２２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0561】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．８５‐１．２６（ｍ、１４Ｈ）；ｍ／ｚ＝４５３．３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0562】

実施例１１７：Ｎ２‐（４‐シクロプロピル‐２‐フルオロ‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物２３）

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化合物２３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0563】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．８２‐１．１２（ｍ、１４Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９６．２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0564】

実施例１１８：Ｎ２‐［３‐（１，１‐ジオキソ‐イソチアゾリジン‐２‐イル）‐４‐フルオロ‐フェニル］‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物２４）

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化合物２４を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0565】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１‐７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４‐１．２７（ｍ、１４Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９３．３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0566】

実施例１１９：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（３‐フルオロプロピル）‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン（化合物２５）

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化合物２５を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0567】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．０（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９７‐１．２９（ｍ、１７Ｈ）、^１９Ｆ ＮＭＲδ‐７３．４、‐１６７．４；ｍ／ｚ＝５１５．３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0568】

実施例１２０：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（シクロプロピルメチル）‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン（化合物２６）

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化合物２６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0569】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５‐７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７８‐１．２（ｍ、１４Ｈ）、０．４２５（ｍ、２Ｈ）、０．３１（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８１．２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0570】

実施例１２１：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐エチル‐２，２‐ジフルオロ‐２Ｈ‐ピリド［３，２‐ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン（化合物２７）

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化合物２７を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0571】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５‐１．２６（ｍ、１４Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、^１９Ｆ ＮＭＲδ‐７３．９、‐１６５．９；ｍ／ｚ＝４９２．３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0572】

実施例１２２：Ｎ２‐（５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イルオキシ）‐４‐シクロプロピル‐２‐フルオロフェニル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物２８、ギ酸塩）

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化合物２８を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0573】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、３．５１（ｂｓ、２Ｈ）、４．２（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８‐１．３６（ｍ、１４Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．６４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１２．２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0574】

実施例１２３：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐ペンタフルオロスルファニル‐６‐フルオロ‐フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物２９）

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化合物２９を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0575】

モノ‐ＳＮＡｒ生成物（７５ｍｇ、１．０当量）、３ｍｌのイソプロピルアルコール、ｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（１．５当量）および所望のアニリン（１．５当量）を使用し、７０℃で一晩加熱して反応を行った。分取ＨＰＬＣによる精製後、混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分割した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で溶媒を除去すると粗製残渣が残った。残渣をＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏから凍結乾燥すると、生成物を固体として得た。化合物２９を単一の鏡像異性体（および単一のジアステレオマー）として得た；ＬＣ／ＭＳによる純度＝９９．２６％；ｍ／ｚ＝５００．２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８‐７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｑ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４‐２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．９１‐１．５５（ｍ、７Ｈ）、１．４９‐１．０６（ｍ、７Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ‐１１２．６（ｍ）、‐１１７．２、‐１３５．１、‐１３５．６、‐１６６．２；ｍ／ｚ＝５００．２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0576】

実施例１２４：５‐フルオロ‐Ｎ２‐（３‐ペンタフルオロスルファニル‐５‐フルオロ‐フェニル）‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物３０）

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化合物３０を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0577】

モノ‐ＳＮＡｒ生成物（７５ｍｇ、１．０当量）、３ｍｌのイソプロピルアルコール、ｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（１．５当量）および所望のアニリン（１．５当量）を使用し、７０℃で一晩加熱して反応を行った。分取ＨＰＬＣによる精製後、混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分割した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で溶媒を除去すると残渣が残った。残渣をＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏから凍結乾燥すると、生成物（７３ｍｇ、５８％）を固体として得た。化合物３０を単一の鏡像異性体（および単一のジアステレオマー）として得た；ＬＣ／ＭＳによる純度＝９９．６７％；ｍ／ｚ＝５００．２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｔ、Ｊ＝８．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１‐３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３‐１．６５（ｍ、７Ｈ）、１．４５‐１．１３（ｍ、７Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ‐１０９．７（ｔ）、‐１１３．７（ｍ）、‐１３６．１、‐１３６．７、‐１６５．１；ｍ／ｚ＝５００．２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0578】

実施例１２５：７‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐４‐（シクロプロピルメチル）‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ピリド［３，２‐ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン（化合物３１）

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化合物３１を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0579】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、１．９５‐１．２（ｍ、１４Ｈ）、１．４（ｓ、６Ｈ）、０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０９．９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0580】

実施例１２６：
５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐９‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル（化合物５、ギ酸塩）の調製の基本スキーム

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２，５‐ジクロロピリミジン‐４‐オールの調製

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２，４，５‐トリクロロピリミジン（１６．７ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）を風袋にした密封フラスコに加え、秤量した。油状物質を、５４ｍＬのＴＨＦに０℃で溶解した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１８２ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を滴下ロートから滴下し、反応を０℃に保った。これを室温まで放温し、濃縮してＴＨＦを除去した。さらなる水を添加して溶解を維持した。少量のＨＣｌを用いてｐＨを６に調節し、水層を酢酸エチルで３回洗った。次により多くのＨＣｌを用いてｐＨを１未満にし、酢酸エチルで６回抽出した。この層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物溶液を濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥して、１４．１ｇの２，５‐ジクロロピリミジン‐４‐オールを油状物質として得た（９６％）。

【0581】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）；ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0582】

５‐アミノ‐２‐シクロプロピルベンゾニトリルの調製

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５‐アミノ‐２‐ブロモベンゾニトリル（５．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４．３６ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４９．６２ｇ、１５２．３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（２．８５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を秤量し、磁気回転子とともに大きな反応管に加えた。トルエン（１２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加え、窒素を表面下に激しく噴霧し、反応させた。Pd(OAc)₂ (1.14 g, 5.1 mmol)を秤量して加え、窒素化で管を密封し、１１０℃で一晩加熱して反応させた。次にこれを濾過し、水および酢酸エチルで洗浄した。合わせた洗液を飽和NaHCO₃水溶液で処理し、層を分割した。水層を酢酸エチルであと４回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、減圧下で乾燥して、誘導副生成物としてトリシクロヘキシルホスフィンを含有する７．６５ｇの５‐アミノ‐２‐シクロプロピルベンゾニトリルを得た。これをさらなる精製なしで使用した。

【0583】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ６．９４‐６．５８（ｍ、３Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、１．９８‐１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｑｄ、２Ｈ）、０．７３‐０．４３（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝１５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0584】

５‐（５‐クロロ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリルの調製

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５‐アミノ‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル（２５．４ｍｍｏｌ；前の反応より）を２５０ｍＬのイソプロピルアルコール中の磁気回転子と共に大きな反応管に移した。２，５‐ジクロロピリミジン‐４‐オール（４．２０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびp‐トルエンスルホン酸一水和物（１４．５０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を秤量して加えた。これを１１０℃で一晩加熱した。その後、室温まで放冷し、オレンジ色の沈殿を濾過して除去した。濾液を半分の量になるまで濃縮し、第２沈殿が生じたらこれを濾過して除去した。再度濾液を半分の量になるまで濃縮し、生じた第３沈殿を濾過して除去した。最後に、さらに濃縮すると第４沈殿が生じ、これを回収してヘキサンで洗浄した。これを高真空で乾燥し、１．２当量のｐ‐トルエンスルホン酸を含有する、５．６３ｇの５‐（５‐クロロ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリルをトシル化塩として得た（収率４５％）。

【0585】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２．４Ｈ‐トシレート）、７．１１（ｄ、２．４Ｈ‐トシレート）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３．６Ｈ‐トシレート）、２．０９（ｔｄ、１Ｈ）、１．１０‐１．００（ｍ、２Ｈ）、０．８４‐０．６５（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0586】

５‐（４，５‐ジクロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリルの調製

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１．２当量のｐ‐トルエンスルホン酸を含有する５‐（５‐クロロ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル（１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を秤量し、磁気回転子と共にフラスコへ加えた。これを１１ｍＬのＰＯＣｌ_３で懸濁させ、反応物を３時間加熱還流した。これを蒸発させ、次に冷たい１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で失活させた。混合物を酢酸エチルで４回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、シリカ栓上で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を濃縮し、高真空で乾燥して４９３ｍｇの５‐（４，５‐ジクロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリルを得た（収率８０％、出発物質中に存在するｐ‐トルエンスルホン酸の質量を考慮した）。

【0587】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、２．１６‐２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．１０‐０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．８４‐０．７１（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0588】

５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐９‐イル）メチルアミノ）‐５‐クロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル（化合物５、ギ酸塩）の調製

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（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐９‐イル）メタンアミン・二塩酸塩（５５．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を秤量し、磁気回転子と共に反応バイアルに加えた。５‐（４，５‐ジクロロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐シクロプロピルベンゾニトリル（３５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を秤量して加え、その後３ｍＬのイソプロピルアルコールを加え、次にジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２６．５ｍｇの純粋な化合物５をモノ‐ギ酸塩として得た（収率４８％）。

【0589】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、２Ｈ）、２．２５‐１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．８９‐１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７４‐１．４１（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｄ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、１Ｈ）、１．０２（ｄｔ、２Ｈ）、０．８８‐０．５６（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0590】

実施例１２７：
１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐（オキセタン‐３‐イルオキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン（化合物１４）の調製

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２‐クロロ‐５‐フルオロ‐Ｎ‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐４‐アミン（実施例１に従って調製；４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）、１‐（５‐アミノ‐２‐（オキセタン‐３‐イルオキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン（国際公開第２０１１／０６８８９８号において記載されていているとおりに調製、この開示は参照により本明細書に取り込まれる；４９３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．４当量）、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ（１８１ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、０．２１７当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．３１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、０．０８７０当量）およびジオキサン（１０ｍＬ）をマイクロ波バイアルに加えた。マイクロ波バイアルの蓋を閉め、減圧下で５分間超音波処理した。反応混合物をマイクロ波内で、１２０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を、セライト床を使用して濾過し、ジオキサンですすいだ後、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１％ ２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで増加させながらＤＣＭ：２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：４を用いて溶出させ、所望の生成物の化合物１４１‐（５‐（４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチルアミノ）‐５‐フルオロピリミジン‐２‐イルアミノ）‐２‐（オキセタン‐３‐イルオキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５（４Ｈ）‐オン（５３５ｍｇ、７６％）を固体として得た。

【0591】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７１‐７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｂｓ、１Ｈ）、６．７７‐６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．２２‐５．２７（ｐ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．８０‐４．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４０‐４．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｂｓ、２Ｈ）、２．６９（ｂｓ、２Ｈ）、１．０６‐２．９９（ｍ、１４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ‐１６７．２（ｓ）；ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0592】

実施例１２８：
Ｎ２‐（４，４‐ジメチル‐４Ｈ‐５‐オキサ‐１，２，３，９ｂ‐テトラアザ‐シクロペンタ［ａ］ナフタレン‐８‐イル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物９８）の調製の基本スキーム

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ニトロテトラゾール（４，４‐ジメチル‐８‐ニトロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５‐ｄ］［１，４］オキサジン）の調製

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ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の２，２‐ジメチル‐６‐ニトロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐３（４Ｈ）‐オン（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１当量）およびアジ化ナトリウム（１．７６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、６当量）の懸濁液をアルゴン下で−１０℃（外部温度）に冷却した。温度を−１０℃で保ちながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２７ｍＬ、３．８１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくり滴下した。反応を一晩かけて室温に放温した。ＴＬＣ、ＬＣＭＳが１：１の反応物：生成物の比を示した。反応を−１０℃に冷却し、氷冷したＥｔＯＡｃで希釈した飽和ＮａＨＣＯ_３を用いてゆっくり反応を失活させた。層を分割し、有機層を水で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭで溶出させて生成物のニトロテトラゾール（６０９ｍｇ、５５％）を白色固体として得て、４５０ｍｇの反応物を回収した。

【0593】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ８．６０‐８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２８‐８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．４６‐７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0594】

アミンテトラゾール（４，４‐ジメチル‐４Ｈ‐ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５‐ｄ］［１，４］オキサジン‐８‐アミン）の調製

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Ｐａｒｒ製容器にニトロテトラゾール（３３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３３ｍｇ、出発ニトロ化合物の重量の１０％)を入れ、懸濁液が生じた。容器を密閉し、脱気し、Ｈ_２で再充填した（３回）。次に容器を４０ｐｓｉのＨ_２で充填し、３時間振とうさせた。ＬＣＭＳ分析は、１０：９０のヒドロキシアミン：生成物の比を示した。さらなる触媒の２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３３ｍｇ、出発ニトロ化合物の重量の１０％）を加え、１時間振とうさせた。ＬＣＭＳ分析は、１０：９０のヒドロキシアミン：生成物の比を示した。反応混合物を、セライト床を通して濾過し、セライト床をＭｅＯＨですすいだ。濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０％ ＥｔＯＡｃで増加させながらヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜３０％‐４０％ ＥｔＯＡｃを用いて溶出させ、生成物のアミンテトラゾール（２６９ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。

【0595】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ７．１２‐７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９３‐６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．５８‐６．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．３３（ｂｓ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0596】

Ｎ２‐（４，４‐ジメチル‐４Ｈ‐５‐オキサ‐１，２，３，９ｂ‐テトラアザ‐シクロペンタ［ａ］ナフタレン‐８‐イル）‐５‐フルオロ‐Ｎ４‐（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）‐ピリミジン‐２，４‐ジアミン（化合物９８）の調製

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ＩＰＡ（２ｍＬ）中の２‐クロロ‐５‐フルオロ‐Ｎ‐（（（１Ｓ、９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐４‐アミン（実施例１において記載されるとおりに調製；４２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１当量）、アミンテトラゾール（３７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰＴＳＡ一水和物（２７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、７０℃に３日にわたり加熱した。ＬＣＭＳは、１％の２‐クロロ‐５‐フルオロ‐Ｎ‐（（（１Ｓ、９ａＲ）‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）ピリミジン‐４‐アミンが未反応であることを示した。反応を室温に冷却し、３‐アミノ安息香酸（２０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、一晩かけて７０℃に加熱して未反応のピリミジンを無くさせた。室温に冷却後、粗製の混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を氷冷水、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に入れた。水層および有機層を分割し、有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を分取ＴＬＣにより、ＤＣＭ：２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ＝１：１を使用して精製し、所望の生成物である化合物９８（５６ｍｇ、８３％）を固体として得た。

【0597】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．８５‐７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．５１‐７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．０７‐７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．４９‐３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５１‐２．７４（ｍ、２Ｈ）、０．９８６‐２．０９（ｍ、２０Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ；ｄ_６‐ＤＭＳＯ）δ‐１６６．８（ｓ）；ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0598】

実施例１２９：２‐（（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１２８）

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化合物１２８を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0599】

ＭＳ（ＥＳ）４９５（Ｍ＋Ｈ）。

【0600】

実施例１３０：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐メトキシエトキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１２９、ギ酸塩）

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化合物１２９を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0601】

ＭＳ（ＥＳ）５３３（Ｍ＋Ｈ）。

【0602】

実施例１３１：２‐（（２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐４‐（（３‐メチルオキセタン‐３‐イル）メトキシ）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１３０、ギ酸塩）

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化合物１３０を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0603】

ＭＳ（ＥＳ）５７９（Ｍ＋Ｈ）。

【0604】

実施例１３２：２‐（（４‐（（１，４‐ジオキサン‐２‐イル）メトキシ）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１３１、ギ酸塩）

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化合物１３１を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0605】

ＭＳ（ＥＳ）５９５（Ｍ＋Ｈ）。

【0606】

実施例１３３：２‐（（４‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１３２、ＴＦＡ塩）

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化合物１３２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0607】

ＭＳ（ＥＳ）５６９（Ｍ＋Ｈ）。

【0608】

実施例１３４：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１３３、ギ酸塩）

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化合物１３３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0609】

ＭＳ（ＥＳ）５９７（Ｍ＋Ｈ）。

【0610】

実施例１３５：２‐（（２‐フルオロ‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）‐４‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシ‐２‐（トリフルオロメチル）プロポキシ）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１３４、ギ酸塩）

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化合物１３４を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0611】

ＭＳ（ＥＳ）６７５（Ｍ＋Ｈ）。

【0612】

実施例１３６：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１３５）

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化合物１３５を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0613】

ＭＳ（ＥＳ）５３９（Ｍ＋Ｈ）。

【0614】

実施例１３７：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１３６、ギ酸塩）

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化合物１３６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0615】

ＭＳ（ＥＳ）５５３（Ｍ＋Ｈ）。

【0616】

実施例１３８：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシエトキシ‐１，１，２，２‐ｄ４）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１３７）

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化合物１３７を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0617】

ＭＳ（ＥＳ）５４３（Ｍ＋Ｈ）。

【0618】

実施例１３９：２‐（４‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）エタン‐１‐オール（化合物１３８）

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化合物１３８を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0619】

ＭＳ（ＥＳ）４８４（Ｍ＋Ｈ）。

【0620】

実施例１４０：２‐（４‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）エタン‐１‐オール（化合物１３９）

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化合物１３９を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0621】

ＭＳ（ＥＳ）５０１（Ｍ＋Ｈ）。

【0622】

実施例１４１：２‐（（４‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１４０）

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化合物１４０を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0623】

ＭＳ（ＥＳ）４９１（Ｍ＋Ｈ）。

【0624】

実施例１４２：２‐（４‐（（４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）エタン‐１‐オール（化合物１４１）

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化合物１４１を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0625】

ＭＳ（ＥＳ）４６６（Ｍ＋Ｈ）。

【0626】

実施例１４３：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１４２）

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化合物１４２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0627】

ＭＳ（ＥＳ）５５３（Ｍ＋Ｈ）。

【0628】

実施例１４４：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１４３、ギ酸塩）

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化合物１４３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0629】

ＭＳ（ＥＳ）５５３（Ｍ＋Ｈ）。

【0630】

実施例１４５：２‐（（３‐シアノ‐４‐（２‐ヒドロキシプロポキシ）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１４４、ギ酸塩）

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化合物１４４を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0631】

ＭＳ（ＥＳ）４６２（Ｍ＋Ｈ）。

【0632】

実施例１４６：５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（２‐ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（化合物１４５、ギ酸塩）

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化合物１４５を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0633】

ＭＳ（ＥＳ）４５５（Ｍ＋Ｈ）。

【0634】

実施例１４７：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐ヒドロキシフェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン（化合物１４６）

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化合物１４６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0635】

ＭＳ（ＥＳ）５０４（Ｍ＋Ｈ）。

【0636】

実施例１４８：１‐（５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐ヒドロキシフェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン（化合物１４７）

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化合物１４７を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0637】

ＭＳ（ＥＳ）４８８（Ｍ＋Ｈ）。

【0638】

実施例１４９：１‐（４‐フルオロ‐５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（（１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロパン‐２‐イル）オキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン（化合物１４８）

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化合物１４８を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0639】

ＭＳ（ＥＳ）５６０（Ｍ＋Ｈ）。

【0640】

実施例１５０：１‐（４‐フルオロ‐５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン（化合物１４９）

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化合物１４９を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0641】

ＭＳ（ＥＳ）５４６（Ｍ＋Ｈ）。

【0642】

実施例１５１：２‐（４‐（（５‐シアノ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐５‐フルオロ‐２‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェノキシ）‐２‐メチルプロパン酸エチル（化合物１５０）

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化合物１５０を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0643】

ＭＳ（ＥＳ）６０９（Ｍ＋Ｈ）。

【0644】

実施例１５２：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（（１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロパン‐２‐イル）オキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１５１）

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化合物１５１を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0645】

ＭＳ（ＥＳ）５６７（Ｍ＋Ｈ）。

【0646】

実施例１５３：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン（化合物１５２）

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化合物１５２を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0647】

ＭＳ（ＥＳ）５６３（Ｍ＋Ｈ）。

【0648】

実施例１５４：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐（（１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロパン‐２‐イル）オキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン（化合物１５３）

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化合物１５３を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0649】

ＭＳ（ＥＳ）５７７（Ｍ＋Ｈ）。

【0650】

実施例１５５：１‐（４‐フルオロ‐５‐（（５‐フルオロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン（化合物１５４）

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化合物１５４を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0651】

ＭＳ（ＥＳ）５６０（Ｍ＋Ｈ）。

【0652】

実施例１５６：１‐（５‐（（５‐クロロ‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐４‐フルオロ‐２‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロポキシ）フェニル）‐４‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐５Ｈ‐テトラゾール‐５‐オン（化合物１５５）

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化合物１５５を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0653】

ＭＳ（ＥＳ）５７７（Ｍ＋Ｈ）。

【0654】

実施例１５７：２‐（（２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロポキシ）‐５‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐４‐（（（（１Ｓ，９ａＲ）‐オクタヒドロ‐２Ｈ‐キノリジン‐１‐イル）メチル）アミノ）ピリミジン‐５‐カルボニトリル（化合物１５６）

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化合物１５６を実施例１において記載のとおりに調製した。

【0655】

ＭＳ（ＥＳ）５６７（Ｍ＋Ｈ）。

【0656】

生物学的実施例
実施例１５８：ＰＫＣアッセイ
ＰＫＣ‐アルファ、ＰＫＣ‐ベータ、ＰＫＣ‐デルタ、ＰＫＣ‐イプシロンおよびＰＫＣ‐シータ活性の阻害を、ＥＬＩＳＡにより以下のとおり測定する：
ＮＵＮＣ ＭＡＸＩＳＯＲＰ（＃４３６１１０）またはＣｏｓｔａｒ Ｈｉｇｈ Ｂｉｎｄｉｎｇ（＃３９２２）プレートを、１×ＰＢＳ（１００μＬ／ウェル）中の０．０１ｍｇ／ｍｌ Ｎｅｕｔｒａｖｉｄｉｎ（Ｐｉｅｒｃｅ＃ＰＩ−３１０００）を用い、４℃で１８〜２４時間コーティングする。使用する準備ができたら、プレートを１×ＰＢＳＴで洗浄し、次に１×ＰＢＳＴ（１００μＬ／ウェル）中の２％ ＢＳＡを用い、室温で最低１時間ブロックする。反応を６０μＬ／ウェルの容量で行う。開始の準備ができたら、プレートを１×ＰＢＳＴで洗浄し、２％ ＢＳＡブロッキング溶液を除去する。次に、必要な緩衝液成分ならびに適切な濃度のＡＴＰおよびペプチド基質を含有する反応溶液を各ウェルに添加する（表３を参照）。次に、適切な濃度の試験化合物を加えるが、加える量はキナーゼのＤＭＳＯ耐性が約０．２％であることを考慮する必要がある。次に、キナーゼを添加することにより反応を開始するが、その適切な最終濃度を表３に記載する（濃度は酵素活性におけるのバッチ毎の可変性に依存して変化してもよい）。室温で２０分間反応させた後、プレートを１×ＰＢＳＴで洗浄する。
表３

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【0657】

プレートから反応混合物を除去し、１×ＰＢＳＴで洗浄後、１×ＰＢＳＴ中の０．１％ ＢＳＡ溶液での１：１０，０００希釈の適切な１次抗体および２次抗体を含有する抗体産生溶液（表３）を各ウェルに添加する（１００μＬ／ウェル）。次に、これを室温で最低１時間静置する。この後、プレートを再度１×ＰＢＳＴで洗浄する。次に、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｐｉｃｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ基質（Ｐｉｅｒｃｅ＃ＰＩ−３７０６９）を加え（１００μＬ／ウェル）、発光プレート読取装置でプレートを読み取った。

【0658】

実施例１５９：ＰＫＣアッセイ
代替的に、リン酸化ペプチドの産生を、異なる阻害剤濃度での蛍光偏光によってモニターすることにより、ＰＫＣ活性の阻害を測定する。２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ Ｂｒｉｊ−３５、０．１ｍｇ／ｍｌ ホスファチジルセリン、０．０２ｍｇ／ｍｌ ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールならびに各５μＬのＡＴＰおよびペプチド基質を含有する全量２０μＬを有する９６‐ウェルプレートフォーマットにおいて、反応を行う。化合物をまずＤＭＳＯ中で連続的に希釈し、次に上記濃度のＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ_２、ＣａＣｌ_２、ＤＴＴおよびＢｒｉｊ−３５を含有する溶液に移して、２％ ＤＭＳＯ中の５×化合物溶液を得て、次にこれを反応溶液に加える。表４に記載の典型的な濃度でＰＫＣを添加することにより反応を開始し、次に室温で２０分間インキュベートする。この後、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｐ２７４８のプロトコルを使用して、失活（ＥＤＴＡ）および検出（ペプチドトレーサーおよび抗体）試薬を添加する。３０分間のインキュベーション後、Ｔｅｃａｎ Ｐｏｌａｒｉａｎ装置を使用して、蛍光偏光（Ｅｘ＝４８５ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）により、生じたリン酸化ペプチドの量を測定する。
表４

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【0659】

実施例１６０：カルシウム流入
ＨＥＫ−ＦＬＰＴＲＥＸ細胞にｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ＋ｈＴＲＰＶ４ａを安定的に形質移入し、テトラサイクリンを含まない１０％ ウシ胎仔血清、ハイグロマイシン（５０μｇ／ｍｌ）およびブラストサイジン（１０μｇ／ｍｌ）を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）中で、ラットＴＲＰＶ１−ＨＡまたはｒＴＲＰＡ１−ＨＡを増殖させる。細胞をテトラサイクリン（０．１μｇ／ｍｌ、２０時間）で処理してＴＲＰ発現を誘発した。ラットまたはマウスの胸髄および腰髄からのＤＲＧを冷たいＨａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）中で刻み、１ｍｇ／ｍｌのＩＡ型コラゲナーゼおよび０．１ｍｇ／ｍｌのＩＶ型ＤＮＡｓｅを含有するＤＭＥＭ中で、３７℃で６０間インキュベートし、ペレットにして０．２５％トリプシンと共に３０分間インキュベートした。ニューロンをペレットにし、１０％ ウシ胎仔血清、１０％ ウマ血清、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン、２ｍＭ グルタミンを含有するＤＭＥＭ中で懸濁させ、溶液が曇って均一になるまで穏やかに研和することにより分解させ、ＰｏｌｙＯｎｉｔｉｎｅ／ラミニンでコーティングされたカバーガラス上に蒔く。実験前にニューロンを３〜４日間培養する。

【0660】

カバーガラスまたは９６マルチウェルプレート上で増殖した細胞を、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、０．１％ ＢＳＡ、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシンを含有するＨＢＳＳ（ｐＨ７．４）中で、２．５〜５μＭ Ｆｕｒａ−２ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共に、３７℃で２０〜４５分インキュベートする。細胞を洗浄し、Ｆ−２５００分光光度計もしくはＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ３ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩＩ（細胞集団中のカルシウムの測定用）において、またはＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｖｅｒｔ顕微鏡、ＩＣＣＤビデオカメラおよびビデオ顕微鏡取得プログラム（単一ニューロン中のカルシウム流入の測定用）を使用して、３４０ｎｍおよび３８０ｎｍの励起ならびに５１０ｎｍの発光で蛍光を測定する。物質をチャンバー内に直接注入する。（分光光度計用では２ｍｌへ２０ｍｌ；Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ用では２００ｍｌ中２０ｍｌ、単一細胞用ではチャンバー内で３５０ｍｌ中５０ｍｌ）。

【0661】

実施例１６１：生体内過形成
０．１７３ｍＮ ｖｏｎ Ｆｒｅｙヘアーを５回与えた反応で後肢を逃避する回数として、機械的疼痛を定量化する。反応をパーセントで表し（例えば、５回のうち３回引いたならば６０％と記録する）、基本測定と比較して、逃避のパーセントでの増加として機械的痛覚過敏を規定する。２）足底中央表面への５秒間または後肢を逃避する応答が起こるまで与えるｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントへの５０％の応答閾値を決定する「上げ下げパラダイム」を使用して、機械的疼痛を定量化する。ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントは、以下の強度範囲である：１．６５、２．４４、２．８３、３．２２、３．６１、３．８４、４．０８。

【0662】

足底試験装置を使用してマウスにおいて熱痛感過敏を評価し、放射熱に対する足逃避の潜時として定量化する。熱痛感過敏は、基本試験と比較した逃避潜時の減少として規定する。基本レベルを測定した後、軽いハロタン麻酔（５％）下のマウスへ、試験化合物を左または右足に注射し（５〜１０μｌ 足底注射）、異なる時点において足逃避測定を繰り返す。ＰＡＲ２ ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ４およびＴＲＰＡ１媒介痛覚過敏を評価するため、マウスをＰＡＲ２−ＡＰで１５分間処理し、その後カプサイシン、４αＰＤＤまたはＨＮＥで処理する。プロテインキナーゼの役割を評価するため、アゴニストの投与の２０〜３０分前に拮抗薬または対応する媒体を注射する。右足（例えば生理食塩水または媒体を受けている）で記録した反応を、左足（例えばＰＡＲ２−ＡＰまたは４αＰＤＤを受けている）で得られた反応と比較して、異なる処理により誘発される効果を同じラットで評価する。

【0663】

マウスの背部表面またはラット前肢に５％ ホルマリン溶液を皮内注射して有痛行動を誘発し、ホルマリン誘発痛感過敏を評価する。姿勢に関する４段階の尺度で疼痛を評価する：０、通常の姿勢；１、注射した足は地面についているが動物を支えていない；２、注射した足が明らかに上がっている；３、注射した足をなめる、かじる、または揺する。注射後３分（侵害受容器の直接刺激から生じる初期症状として規定）、次に注射後３０〜６０分（感作期間を伴い、この間炎症性現象が生じる第２症状として規定）で動物を観察し、挙動を点数化する。各行動に費やした秒数の加重平均として、各３分おきの侵害受容性行動スコアを計算する。足底内注射により２．５％ ホルマリン溶液を投与し、３０〜６０分後、熱および機械的疼痛を上記のとおりに測定する。プロテインキナーゼの役割を評価するため、ホルマリンの２０〜３０分前に拮抗薬またはそれに対応する媒体（参照）を右足に注射する。侵害受容性行動を各ラットに対して点数化し、参照と比較する。

【0664】

実施例１６２：ＩＬ−２ ＥＬＩＳＡ、ヒト１次Ｔ細胞、抗ＣＤ３＋ＣＤ２８＋
ＰＫＣ媒介ＩＬ−２産生について、細胞全体機能アッセイにおいて以下のとおり化合物１〜１５６を試験した。ヒト１次Ｔ細胞単離および培養：ヒト１次Ｔ細胞を以下のとおり調製した。全血を健康なボランティアから得て、ＰＢＳと１：１で混合し、２：１の血液／ＰＢＳ：フィコールの比でＦｉｃｏｌｌ Ｈｙｐａｑｕｅ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、カタログ＃１７−１４４０−０３）上に置き、４℃で３０分間、１７５０ｒｐｍで遠心分離した。血清における細胞：フィコール界面を回収し、５容量のＰＢＳで２回洗浄した。単離したばかりのこれらのヒト末梢血中単球細胞を、１μｇ／ｍｌ αＣＤ３および１μｇ／ｍｌ αＣＤ２８（抗ヒトＣＤ３、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ カタログ＃５５５３３６、抗ヒトＣＤ２８、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ カタログ＃ＩＭ１３７６）でプレコーティングしたフラスコ内で、４０Ｕ／ｍｌ ＩＬ２を含有するＹｓｓｅｌ’ｓ培地で培養した。細胞を３〜４日間刺激し、次にフレッシュなフラスコに移し、１０％ ＦＢＳおよび４０Ｕ／ｍｌ ＩＬ−２と共にＲＰＭＩ（Ｌ‐グルタミンを有するＲＰＭＩ−１６４０；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｈｅｒｎｄｏｎ ＶＡ、カタログ＃１０−０４０−ＣＭ）中で維持した。次に１次Ｔ細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＩＬ−２を除去した。

【0665】

１次Ｔ細胞刺激およびＩＬ２ ＥＬＩＳＡ：ヒト１次Ｔ細胞（１ウェルあたり１００，０００細胞）をＹｓｓｅｌ’ｓ培地中で、試験化合物と共にまたは試験化合物無しで、３７℃で１時間プレインキュベートした。次に１μｇ／ｍｌ αＣＤ３および５μｇ／ｍｌ αＣＤ２８でプレコーティングした丸底９６−ウェルプレートに細胞を移動させることにより、細胞を刺激した。対照アッセイ用に代わりに、Ｙｓｓｅｌ中（０．５ｎｇ／ｍｌ ＰＭＡおよび０．１μＭ イオノマイシンの最終濃度、両方ともＣａｌｂｉｏｃｈｅｍより）で、ＰＭＡおよびイオノマイシンの８×保存溶液を添加することにより、細胞を刺激した。Ｒ ａｎｄ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ製カタログ＃ＤＹ２０２ＥのヒトＩＬ−２ Ｄｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔを使用してＥＬＩＳＡによりＩＬ−２を定量化する用の１００μＬの上澄み液を回収する前に、細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。化合物１〜１５６は３０マイクロモル未満のＩＣ_５０を有し、ＩＬ−２産生をブロックした。

【0666】

ＩＣ_５０データ（マイクロモル）を以下の表５に示す。

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【0667】

本発明はその詳細な実施形態と関連して記載されているが、本発明の真の精神または範囲から逸脱しない範囲で、様々な変更がなされてもよく、等価物で置き換えられてもよいことが当業者により理解される必要がある。さらに、特定の状況、物質、物質の組成、方法、方法工程または工程を本発明の目的、精神および範囲に適応させるため、多くの改造がなされてもよい。このような改造の全てが本明細書に添付される特許請求の範囲内であることが意図される。