特許 6359008 ＴＮＦ−アルファ調節ベンゾイミダゾール

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6359008

(24)【登録日】2018年6月29日

(45)【発行日】2018年7月18日

(54)【発明の名称】ＴＮＦ−アルファ調節ベンゾイミダゾール

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20180709BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20180709BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20180709BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20180709BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20180709BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20180709BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20180709BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20180709BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20180709BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20180709BHJP

   A61P 27/00 20060101ALI20180709BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180709BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20180709BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180709BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20180709BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04

   A61K31/4439

   A61K31/4545

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61K31/541

   A61P3/00

   A61P9/00

   A61P25/20

   A61P25/28

   A61P27/00

   A61P29/00

   A61K31/551

   A61P35/00

   A61P37/06

   C07D401/14

   C07D403/04

   C07D403/14

   C07D405/14

   C07D413/14

   C07D417/14

   C07D491/107

【請求項の数】11

【全頁数】297

(21)【出願番号】特願2015-516594(P2015-516594)

(86)(22)【出願日】2013年6月11日

(65)【公表番号】特表2015-519381(P2015-519381A)

(43)【公表日】2015年7月9日

(86)【国際出願番号】EP2013062062

(87)【国際公開番号】WO2013186229

(87)【国際公開日】20131219

【審査請求日】2016年5月26日

(31)【優先権主張番号】1210233.1

(32)【優先日】2012年6月11日

(33)【優先権主張国】GB

(31)【優先権主張番号】1221983.8

(32)【優先日】2012年12月6日

(33)【優先権主張国】GB

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】514232085

【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ブルッキングス、ダニエル、クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】カルミアーノ、マーク、ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】ガリモア、エレン、オリヴィア

(72)【発明者】

【氏名】ホースリー、ヘレン、トレイシー

(72)【発明者】

【氏名】ハッチングス、マーティン、クライブ

(72)【発明者】

【氏名】ジョンソン、ジェイムズ、アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】クロープリアン、ボリス

(72)【発明者】

【氏名】ルコント、ファビアン、クロード

(72)【発明者】

【氏名】ロエヴェ、マルティン、アレクザンデル

(72)【発明者】

【氏名】ノーマン、ティモシー、ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ポーター、ジョン、ロバート

(72)【発明者】

【氏名】クインシー、ジョアナ、レイチェル

(72)【発明者】

【氏名】リューバーソン、ジェイムズ、トーマス

(72)【発明者】

【氏名】セルビー、マシュー、ダンカン

(72)【発明者】

【氏名】ショウ、マイケル、アラン

(72)【発明者】

【氏名】チュー、チャオニン

(72)【発明者】

【氏名】フォーリー、アン マリー

【審査官】 新留 素子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５００３７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０５８５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０８０３８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１１４８２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５３０４０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／０１４９００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５２２４４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５０４４７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３０４０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０３８８４１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０３／０３１４３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００９−１４９６７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０９−１７６１１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００１−３０２５１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５０３０３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０７８５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０３−０１４５７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０２／０８８１０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０１６１２３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００４−５２６７２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０００−５０６５２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／１０８６８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平０６−０６５２３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２６０３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０９−１２４６０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第９３／０１４０８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０００−１５９７４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３９２４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５０３５０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５１３０８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第９８／０１８７６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／００１８６９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 DATABASE REGISTRY [Online]，Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, USA.，Registry No. 872344-84-8， (Entered STN: 20 Jan 2006), 637324-45-9(Entered STN: 14 Jan 2004), Retrieved from STN，

【文献】 DONG YU，CHARACTERIZATION OF A NEW CLASS OF SELECTIVE NONSTEROIDAL PROGESTERONE RECEPTOR AGONISTS，STEROIDS，米国，ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS，２００４年，V69 N3，P201-217

【文献】 EVANS D，SYNTHESIS OF A GROUP OF 1H-BENZIMIDAZOLES AND THEIR SCREENING FOR ANTIINFLAMMATORY ACTIVITY，EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY，フランス，ELSEVIER，１９９６年，V31 N7，P635-642

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩＢ）：

【化3】

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（式中、
Ｅは、−Ｎ（Ｒ^４）−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−又はＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−を表し；
Ｑは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−又は−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−を表し；
Ｚは、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキソシクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アセチルアミノフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、カルボキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、アミノカルボニルアミノフェニル、テトラヒドロフラニル、オキソピロリジニル、ジメチルアミノピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、エチルピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、アミノカルボニルピペリジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニル、モルホリニル、アゾカニル、オキソチアゾリニル、フリル、ヒドロキシメチルフリル、チエニル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルチアゾリル、アミノチアゾリル、ベンゾチアゾリル、メチルベンゾチアゾリル、アミノベンゾチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、メチル−ベンゾイミダゾリル、ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ジメチルアミノエチルテトラゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、オキソピリジニル、メトキシピリジニル、ジメチルアミノメチルピリジニル、アセチルアミノピリジニル、カルボキシピリジニル、メトキシカルボニルピリジニル、アミノカルボニルピリジニル、（アミノカルボニル）（フルオロ）ピリジニル、メチルアミノカルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、ヒドラジノカルボニルピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、（メチル）（オキソ）フタラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピロリジニルフェニル、ジオキソピロリジニルフェニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニルフェニル、（オキソ）オキサゾリジニルフェニル、オキソイミダゾリジニルフェニル、イミダゾリニルフェニル、メチルチアゾリルフェニル、ホルミルチアゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラゾリルフェニル、フェニルピロリジニル、ヒドロキシフェニルピペラジニル、（メチル）（フェニル）ピラゾリル、オキソイミダゾリジニルチアゾリル、ヒドロキシフェニルトリアゾリル、モルホリニルテトラゾリル、オキソピロリジニルピリジニル、（オキソ）オキサゾリジニルピリジニル、オキソイミダゾリジニルピリジニル、ピリジニルチアゾリル、ピリジニルテトラゾリル、モルホリニルカルボニルフェニル、ジフルオロメチル、アミノカルボニルアミノメチル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、ジメトキシフェニル、（メチルチオ）フェニル、メチルスルフィニルフェニル、（ブロモ）（メチルスルホニル）フェニル、（メチル）（メチルスルホニル）フェニル、シアノメチルアミノカルボニルフェニル、トリオキソジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、オキソジヒドロイソインドリニル、オキソピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、アミノスルホニルピラゾリル、シクロプロピルウレイドチアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ヒドロキシピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノピリジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノピリジニル、ピリダジニル、オキソピリミジニル、（アミノ）（ジメチル）ピリミジニル、（オキソ）（チオキソ）トリアジニル、ピリジニルピペラジニル、ピリミジニルピペラジニル、オキソピロリジニルチアゾリル、オキソアゼチジニルピリジニル、（メチル）（オキソ）ピロリジニルピリジニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルピリジニル、（ヒドロキシメチル）（オキソ）ピロリジニルピリジニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニルピリジニル、ジオキソイソチアゾリジニルピリジニル、オキソピペリジニルピリジニル、（メチル）（オキソ）ピペラジニルピリジニル、オキソモルホリニルピリジニル、オキソ−６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニルピリジニル、オキソ−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリジニル又はエトキシトリアゾリルピリジニルを表し；
ＶはＣ−Ｒ^２２又はＮを表し；
Ｒ^４は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｒ^１２は、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ^１５は、ジフルオロメトキシを表し；
Ｒ^１６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はアミノを表し；
Ｒ^２１は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルを表し；又はＲ^２１は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル、若しくは（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ_１〜６）アルキル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ及びアミノカルボニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ^２２は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを表し；並びに
Ｒ^２３は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表す）によって表される化合物若しくはそのＮ−オキシド又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ^２１がヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^２１が２−ヒドロキシプロパ−２−イルを表す、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

式（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）又は（ＩＩＬ）：

【化4-1】

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【化4-2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｔは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表し；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ（Ｒ^３１）又はＣ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）を表し；
−Ｍ−は、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表し；
Ｒ^３１は、水素、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、又はＣ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルを表し；
Ｒ^３２は、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニルを表し；
Ｒ^３３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル又はアミノを表し；
Ｒ^３４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、又はジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノを表し；並びに
Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｖ、Ｒ^１２、Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^２３は、請求項１において定義した通りである）によって表される、請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ−オキシド又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物。

【請求項5】

Ｒ^３４が、水素又はヒドロキシを表す、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｅが、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ（ＣＨ_３）−を表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^１２が、水素又はフルオロを表す、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１６が、水素を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

請求項１に記載の式（ＩＩＢ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物を医薬として許容できる担体と共に含む医薬組成物。

【請求項10】

さらなる医薬として活性な成分をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害性障害、心血管系障害、代謝障害、眼障害又は腫瘍学的障害の治療及び／又は予防するための、有効な量の、請求項１において定義した式（ＩＩＢ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を医薬として許容できる担体と共に含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一連のベンゾイミダゾール誘導体及び治療におけるその使用に関する。これらの化合物は、ＴＮＦαシグナル伝達の調節物質）であり、したがって医薬品として、とりわけ有害な炎症性及び自己免疫性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害性障害、心血管系障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害の治療における医薬品として有益である。

【背景技術】

【0002】

ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する基本的機能を分担する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーのタンパク質のプロトタイプメンバーである。全ての知られているＴＮＦスーパーファミリーのメンバーに共通の１つの構造的特徴は、特定のＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合し、これを活性化する三量体複合体の形成である。例として、ＴＮＦαは、可溶性で膜貫通性の形態で存在し、明確な機能的エンドポイントを有する、ＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として知られる、２つの受容体を通じて、シグナル伝達する。

【0003】

ＴＮＦα活性を調節することが可能な種々の製品が、既に市販されている。全てのものが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の治療向けに承認されている。現在承認されている全ての製品は、高分子であり、ヒトＴＮＦαのその受容体への結合を阻害することによって作用する。典型的な高分子ＴＮＦα阻害剤には、抗ＴＮＦα抗体；及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が含まれる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例には、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、並びにセルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化した（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）Ｆａｂ’フラグメントが含まれる。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。

【0004】

ＴＮＦαそれ自体を含む、ＴＮＦスーパーファミリーのメンバーは、著しく医学的に重要な状態の範囲において役割を果たしていると考えられる様々な生理学的及び病理学的機能に関係している（例えば、Ｍ．Ｇ．Ｔａｎｓｅｙ＆Ｄ．Ｅ．Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００９、１４、１０８２〜１０８８；及びＦ．Ｓ．Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．Ｓｅｘｕａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０、７，３８２３〜３８３４を参照されたい）。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明に従う化合物は、ヒトＴＮＦα活性の有効な調節物質であり、したがって様々なヒトの病気の治療及び／又は予防において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害；神経学的及び神経変性障害；疼痛及び侵害性障害；心血管系障害；代謝障害；眼障害；並びに腫瘍学的障害が含まれる。

【0006】

さらに、本発明に従う化合物は、新たな生物学的試験の開発において、又新たな薬理学的薬剤の研究において使用するための、薬理学的基準として有益とすることができる。したがって、一実施形態において、本発明の化合物は、薬理学的活性化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用とすることができる。代替的実施形態において、本発明の或る化合物は、薬理学的活性化合物を検出するアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）において活用することができる蛍光共役体を提供するため、蛍光体にカップリングするのに有用である可能性がある。

【0007】

本発明に従う化合物は、市販の、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして知られるＨＥＫ−２９３由来レポーター細胞系におけるＴＮＦαの活性を強く中和する。この細胞系は、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合したＩＮＦβミニマルプロモーターの制御のもとにＳＥＡＰ（アルカリホスファート分泌物）を発現する安定な形質移入体である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、濃度依存性にＴＮＦαによって刺激される。ＨＥＫ−２９３バイオアッセイにおいて試験される場合、本発明の化合物は、５０μＭ以下、一般に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、典型的には１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、又好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ_５０値を示す（当業者は、より低いＩＣ_５０数値が、より活性な化合物を表すことを理解するであろう）。

【0008】

本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶：

【化1】

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（式中、
Ｅは共有結合を表し；又はＥは、−Ｓ（Ｏ）_２−若しくは−Ｎ（Ｒ^４）−を表し；又はＥは、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表し；
Ｑは共有結合を表し；又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−若しくは−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−を表し；又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−から独立に選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子含有連鎖を場合によって含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表し；
Ｙは、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく、
Ｚは水素、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルを表し；又はＺは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；又はＺは、−Ｚ^１−Ｚ^２若しくは−Ｚ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２を表し、これらの部分のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｚ^１は、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基に由来する２価基を表し；
Ｚ^２は、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -OSO₂R^a, -SF₅, -NR^bR^c, -NR^cCOR^d, -NR^cCO₂R^d, -NHCONR^bR^c, -NR^cSO₂R^e, -N(SO₂R^e)₂, -NHSO₂NR^bR^c, -COR^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c, -CON(OR^a)R^b又は-SO₂NR^bR^c;又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−アリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール−（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ^４及びＲ^５は、独立に、水素又はＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｒ^ａは、トリフルオロメチル；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、独立に、水素若しくはトリフルオロメチル；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；或いは
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になった場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ^ｄは、水素；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい）であって、ＴＮＦα機能の調節物質の投与が適応とされている障害の治療及び／又は予防において使用するための、上記化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を提供する。

【0009】

他の態様において、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害性障害、心血管系障害、代謝障害、眼障害又は腫瘍学的障害の治療及び／又は予防において使用するための、上記において定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を提供する。

【0010】

本発明は又、そのためにＴＮＦα機能の調節物質の投与が適応とされている障害の治療及び／又は予防方法であって、このような治療を必要とする患者に、有効な量の、上記において定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を投与するステップを含む上記方法も提供する。

【0011】

他の態様において、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害性障害、心血管系障害、代謝障害、眼障害又は腫瘍学的障害の治療及び／又は予防方法であって、このような治療を必要とする患者に、有効な量の、上記において定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を投与するステップを含む上記方法を提供する。

【0012】

上記の式（Ｉ）の化合物中の任意の基が場合によって置換されていると記述されている場合、この基は、非置換であっても、又は１種若しくは複数の置換基によって置換されていてもよい。典型的には、このような基は、非置換であるか、又は１種若しくは２種の置換基によって置換されているであろう。

【発明を実施するための形態】

【0013】

医薬において使用するため、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬として許容できる塩であろう。しかし、他の塩が、本発明において使用する化合物、又はそれらの医薬として許容できる塩の調製において有用である可能性がある。本発明において使用する化合物の適切な医薬として許容できる塩は、酸付加塩を含み、これらは、例えば、本発明において使用する化合物の溶液を、医薬として許容できる酸例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸などの溶液と混合するステップによって形成することができる。さらに、本発明において使用する化合物が、酸性部分、例えばカルボキシを有する場合、それらの適切な医薬として許容できる塩は、アルカリ金属塩例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；アンモニウム塩；及び、適切な有機リガンドにより形成される塩例えば第四級アンモニウム塩を含むことができる。

【0014】

本発明は、その範囲内に、上記の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。このような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、ベンゼン若しくはトルエンなどの炭化水素溶媒；クロロホルム若しくはジクロロメタンなどの塩素化溶媒；メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールなどのアルコール性溶媒；ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒；又は酢酸エチルなどのエステル溶媒により形成できる。別法として、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、水により形成でき、その場合それらは水和物であろう。

【0015】

本発明は又、その範囲内に共結晶も含む。技術的用語「共結晶」は、一定の化学量論的比率で中性分子成分が結晶性化合物内に存在する状況を記述するのに使用される。医薬的共結晶の調製は、活性医薬成分の結晶形態への改質が行われることを可能とし、これにより、次に、その意図される生物学的活性を傷つけずに、その物理化学的特性を変更することができる（「医薬的塩及び共結晶（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ）」、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ編、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい）。活性医薬成分と一緒に共結晶中に存在できる共結晶形成剤の典型的な例には、Ｌ−アスコルビン酸、クエン酸、グルタール酸、尿素及びニコチンアミドが含まれる。

【0016】

本発明において使用される化合物上に存在できる適切なアルキル基は、直鎖及び分枝Ｃ_１〜６アルキル基、例えばＣ_１〜４アルキル基を含む。典型的な例には、メチル及びエチル基、並びに直鎖若しくは分枝プロピル、ブチル及びペンチル基が含まれる。特定のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、及び３−メチルブチルが含まれる。それに応じて、これに由来する表現例えば「Ｃ_１〜６アルコキシ」、「Ｃ_１〜６アルキルチオ」、「Ｃ_１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ_１〜６アルキルアミノ」などを解釈すべきである。

【0017】

表現「Ｃ_１〜４アルキレン鎖」は、炭素原子１〜４個を含有する２価の直鎖若しくは分枝アルキレン鎖を指す。典型的な例には、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン及びジメチルメチレンが含まれる。

【0018】

適切なＣ_２〜６アルケニル基には、ビニル及びアリルが含まれる。

【0019】

適切なＣ_２〜６アルキニル基には、エチニル及びプロパルギルが含まれる。

【0020】

適切なＣ_３〜７シクロアルキル基には、そのベンゾ縮合類似体を含むことができ、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。

【0021】

適切なＣ_４〜７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれる。

【0022】

典型的なビシクロアルキル基には、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルが含まれる。

【0023】

適切なアリール基には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。

【0024】

適切なアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが含まれる。

【0025】

本明細書において使用される用語「Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子３〜７個と、酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する飽和単環状環を指し、又そのベンゾ縮合類似体を含むことができる。適切なヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾキサジニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル及びアゾカニルが含まれる。

【0026】

本明細書において使用される用語「Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル」は、炭素原子３〜７個と、酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する単不飽和若しくは多不飽和単環状環を指し、又そのベンゾ縮合類似体を含むことができる。適切なヘテロシクロアルケニル基には、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが含まれる。

【0027】

典型的なヘテロビシクロアルキル基には、キヌクリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、５−アザ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、５−アザ−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれる。

【0028】

適切なスピロヘテロシクロアルキル基には、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニルが含まれる。

【0029】

適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル，チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が含まれる。

【0030】

本明細書において使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素又は臭素を含むことを意図している。

【0031】

式（Ｉ）の化合物が、１つ又は複数の不斉中心を有する場合、そのため、それらは鏡像異性体として存在できる。本発明において使用される化合物が、２つ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらに、ジアステレオマーとして存在できる。本発明は、全てのこのような鏡像異性体及びジアステレオマーの使用、並びに、ラセミ体を含む、任意の比率におけるそれらの混合物の使用まで広がることを理解されたい。式（Ｉ）及び本明細書において以後示される式は、特にそれ以外に言及され若しくは示されない限り、全ての個々の立体異性体及び全ての可能なそれらの混合物を表すことを意図している。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ_２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在できる。式（Ｉ）及び本明細書において以後示される式は、特にそれ以外に言及され若しくは示されない限り、全ての個々の互変異性体及び全ての可能なそれらの混合物を表すことを意図している。

【0032】

式（Ｉ）及び本明細書において以後示される式中に存在するそれぞれの個々の原子は、実際に、任意のその天然に産出する同位体の形態で存在でき、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましい点を理解されたい。したがって、例として、式（Ｉ）及び本明細書において以後示される式中に存在する個々の水素原子は、^１Ｈ、^２Ｈ（重水素）又は^３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは^１Ｈとして存在できる。同様に、例として、式（Ｉ）及び本明細書において以後示される式中に存在する個々の炭素原子は、^１２Ｃ、^１３Ｃ又は^１４Ｃ原子、好ましくは^１２Ｃとして存在できる。

【0033】

一態様において、本発明は、上記に示した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶であって、
Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−若しくは−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−を表し；又はＱが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−から独立に選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子含有連鎖を場合によって含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表し；
Ｚが、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７シヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；又はＺが、−Ｚ^１−Ｚ^２若しくは−Ｚ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２を表し、これらの部分のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｅ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｚ^１及びＺ^２が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を提供する。

【0034】

他の態様において、本発明は、上記に示した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶であって、
Ｒ^１が、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−アリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく、又
Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２及びＲ^３が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を提供する。

【0035】

他の態様において、本発明は、上記に示した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物、又はその共結晶であって、
Ｒ^１が、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２及びＲ^３が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はその共結晶を提供する。

【0036】

他の態様において、本発明は、上記に示した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物であって、
Ｒ^１が、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく、又
Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２及びＲ^３が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を提供する。

【0037】

本発明に従う化合物が、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝アルキレン鎖を含む場合、典型的なその意味には、メチレン（−ＣＨ_２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンが含まれ、任意のこれらの分子鎖が、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。適切には、このような分子鎖は、非置換、一置換若しくは二置換である。典型的には、このような分子鎖は、非置換若しくは一置換である。一実施形態において、このような分子鎖は、非置換である。他の実施形態において、このような分子鎖は、一置換されている。さらなる実施形態において、このような分子鎖は、二置換されている。

【0038】

本発明に従う化合物中に存在できるアルキレン鎖上の典型的な置換基の例には、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。

【0039】

本発明に従う化合物中に存在できるアルキレン鎖上の適切な置換基の例には、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ及びアミノが含まれる。

【0040】

本発明に従う化合物中に存在できるアルキレン鎖上の適切な置換基の特定の例には、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ及びアミノが含まれる。

【0041】

一般に、Ｅは共有結合を表し；又はＥは−Ｎ（Ｒ^４）−を表し；又はＥは、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。

【0042】

典型的には、Ｅは−Ｎ（Ｒ^４）−を表し；又はＥは、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。

【0043】

選択された態様において、Ｅは、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す。

【0044】

適切には、Ｅは共有結合を表し；又はＥは−Ｎ（Ｒ^４）−を表し；又はＥは、メチレン（−ＣＨ_２−）、（メチル）メチレン若しくは（エチル）メチレンを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されている。

【0045】

Ｅの適切な意味にには、−Ｎ（Ｒ^４）−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−及びＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−が含まれ；又はＥは共有結合を表すことができる。

【0046】

第１の実施形態において、Ｅは共有結合を表し、その際完全体Ｙは、ベンゾイミダゾール核に直接結合されている。

【0047】

第２の実施形態において、Ｅは−Ｓ（Ｏ_２）−を表す。

【0048】

第３の実施形態において、Ｅは−Ｎ（Ｒ^４）−を表す。

【0049】

第４の実施形態において、Ｅは−ＣＨ_２−を表す。

【0050】

第５の実施形態において、Ｅは−ＣＨ（ＣＨ_３）−を表す。その実施形態の特定の態様において、Ｅによって表される−ＣＨ（ＣＨ_３）−連鎖は、（Ｓ）立体化学的配置にある。

【0051】

第６の実施形態において、Ｅは−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−を表す。

【0052】

第１の実施形態において、Ｑは共有結合を表し、その際完全体Ｚは、ベンゾイミダゾール核に直接結合される。

【0053】

第２の実施形態において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−又は−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｑは−Ｏ−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｑは−Ｓ−を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）−を表す。その実施形態の第４の態様において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）_２−を表す。その実施形態の第５の態様において、Ｑは−Ｎ（Ｒ^５）−を表す。その実施形態の第６の態様において、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−を表す。その実施形態の第７の態様において、Ｑは−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−を表す。その実施形態の第８の態様において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−を表す。その実施形態の第９の態様において、Ｑは−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−を表す。

【0054】

第３の実施形態において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−から独立に選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子含有連鎖を場合によって含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｑは、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−から独立に選択される１つのヘテロ原子含有連鎖を含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−から独立に選択される２つのヘテロ原子含有連鎖を含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第４の態様において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−から独立に選択される３つのヘテロ原子含有連鎖を含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第５の態様において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−から独立に選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子含有連鎖を含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表す。

【0055】

典型的には、Ｑは共有結合を表し；又はＱは、−Ｓ（Ｏ）−若しくは−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子含有連鎖を場合によって含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜６アルキレン鎖を表す。

【0056】

Ｑによって表される連鎖上の典型的な置換基の選択された例には、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ及びアミノが含まれる。

【0057】

Ｑによって表される連鎖上の典型的な置換基の特定の例には、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ及びアミノが含まれる。

【0058】

適切には、Ｑは共有結合を表し；又はＱは、−Ｓ（Ｏ）−若しくは−Ｓ（Ｏ）２−を表し；又はＱは、-CH₂-, -CH(F)-, -CF₂-, -CH(CH₃)-, -CH(OH)-, -CH(OCH₃)-, -CH(NH₂)-, -CH₂CH₂-, -CH(OH)CH₂-, -CH(OH)CF₂-, -CH(OCH₃)CH₂-, -CH₂O-, -CH(CH₃)O-, -C(CH₃)₂O-, -CH(CH₂CH₃)O-, -CH(CF₃)O-, -CH₂S-, -CH₂N(R⁵)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(OH)CH₂CH₂-, -CH(OCH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -CH₂OCH(F)-, -CH₂OCF₂-, -CH₂OCH(CH₃)-, -CH(CH₃)OCH₂-, -CH₂OC(CH₃)₂-, -C(CH₃)₂OCH₂-, -CH₂SCH₂-, -CH₂CH₂N(R⁵)-, -CH₂N(R⁵)CH₂-, -CH₂CH₂OCH₂-, -CH₂CH₂N(R⁵)C(O)-, -CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂OCH₂CF₂-, -CH₂OCH₂CH(CH₃)-, -CH₂OCH(CH₃)CH₂-, -CH₂OC(CH₃)₂CH₂-, -CH₂OCH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂OCH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂C(O)N(R⁵)-又は-CH₂OCH₂CH₂OCH₂-を表す。さらなる意味には、−Ｎ（Ｒ^５）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２−、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２−、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２−及び−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−が含まれる。

【0059】

Ｑの特定の意味には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−及び−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−が含まれる。第１の実施形態においてＱは−ＣＨ_２−を表す。第２の実施形態において、Ｑは−ＣＨ_２Ｏ−を表す。第３の実施形態において、Ｑは−ＣＨ_２Ｓ−を表す。第４の実施形態において、Ｑは−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−を表す。

【0060】

一般に、ＹはＣ_３〜７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、ＹはＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表すことができ、この基は、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0061】

典型的には、Ｙは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらにＹはＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表すことができ、この基は、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0062】

第１の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されているＣ_３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｙは非置換のＣ_３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｙは一置換されているＣ_３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態のさらなる態様において、Ｙは二置換されているＣ_３〜７シクロアルキルを表す。

【0063】

第２の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｙは非置換のアリールを表す。その実施形態の他の態様において、Ｙは一置換されているアリールを表す。その実施形態のさらなる態様において、Ｙは二置換されているアリールを表す。

【0064】

第３の実施形態において、Ｙは場合によって置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｙは非置換のＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｙは一置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態のさらなる態様において、Ｙは二置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。

【0065】

第４の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｙは非置換のヘテロアリールを表す。その実施形態の他の態様において、Ｙは一置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態のさらなる態様において、Ｙは二置換されているヘテロアリールを表す。

【0066】

適切には、Ｙは、ベンゾシクロブテニル、フェニル、チアゾリル又はピリジニルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｙは、ピロリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、インダゾリル、イソキサゾリル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルを表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0067】

選択された実施形態において、Ｙはフェニルを表し、この基は、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0068】

選択された実施形態において、Ｙはチアゾリル、とりわけチアゾール−４−イルを表し、この基は、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0069】

部分Ｙ上に存在できる、場合による置換基の例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノ、アリールアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。さらなる例には、ベンジル及びメチレンジオキシが含まれる。

【0070】

部分Ｙ上の場合による置換基の典型的な例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びアミノが含まれる。さらなる例には、ベンジル及びメチレンジオキシが含まれる。

【0071】

部分Ｙ上の特定の置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。さらなる例には、ベンジル、エトキシ及びメチレンジオキシが含まれる。

【0072】

部分Ｙ上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びアミノが含まれる。さらなる例には、ブロモ、ベンジル、エトキシ及びメチレンジオキシが含まれる。

【0073】

Ｙの適切な意味には、ベンゾシクロブテニル、フェニル、フルオロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル及び４−フルオロフェニルを含む）、クロロフェニル（２−クロロフェニル、３−クロロフェニル及び４−クロロフェニルを含む）、ジフルオロフェニル（２，６−ジフルオロフェニルを含む）、（クロロ）（フルオロ）フェニル（５−クロロ−２−フルオロフェニル及び２−クロロ−５−フルオロフェニルを含む）、ジクロロフェニル（２，５−ジクロロフェニル及び２，６−ジクロロフェニルを含む）、メチルフェニル（４−メチルフェニルを含む）、ジメチルフェニル（２，５−ジメチルフェニル及び２，６−ジメチルフェニルを含む）、（トリフルオロメチル）フェニル［２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニル［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（メチル）−（トリフルオロメチル）フェニル［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、ビス（トリフルオロメチル）フェニル［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、メトキシフェニル（２−メトキシフェニルを含む）、（ジフルオロメトキシ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び３−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル及び５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニルを含む］、（クロロ）−（ジフルオロメトキシ）フェニル［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び６−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（トリフルオロメトキシ）フェニル［２−（トリフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（アミノ）（クロロ）フェニル（５−アミノ−２−クロロフェニルを含む）、メチルチアゾリル（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む）、（クロロ）（メチル）チアゾリル（５−クロロ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む）及びピリジニル（ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む）が含まれる。さらなる意味には（フルオロ）（メトキシ）フェニル、（ジフルオロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ジクロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ブロモ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ジフルオロ−メトキシ）（メチル）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（メトキシ）フェニル、ビス（ジフルオロメトキシ）−フェニル、（ジフルオロメトキシ）（メチレンジオキシオキシ）フェニル、（クロロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、ベンジルピロリジニル、（メチル）（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、メチルインダゾリル、メチルイソオキサゾリル、ジメチルチアゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）チアゾリル、（エトキシ）−（メチル）チアゾリル及びクロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルが含まれる。

【0074】

特定の実施形態において、Ｙは、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを表す。

【0075】

一実施形態において、Ｚは水素を表す。

【0076】

他の実施形態において、Ｚは水素以外である。

【0077】

選択された実施形態において、Ｚは水素を表し；又はＺは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；又はＺは、−Ｚ^１−Ｚ^２若しくは−Ｚ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２を表し、これらの部分のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0078】

さらなる実施形態において、Ｚは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７シヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；又はＺは、−Ｚ^１−Ｚ^２若しくは−Ｚ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２を表し、これらの部分のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0079】

典型的には、Ｚは水素、フルオロ若しくはトリフルオロメチルを表し；又はＺは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、アゾカニル、チアゾリニル、フリル、チエニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジニル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；又はＺは、−Ｚ^１−Ｚ^２若しくは−Ｚ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ^２を表し、これらの部分のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｚは、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロイソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピリダジニル若しくはトリアジニルを表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0080】

部分Ｚ^１は、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基に由来する２価基を表し、これらの基のいずれも１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。典型的には、部分Ｚ^１は、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル若しくはピリジニル基に由来する２価基を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。部分Ｚ^１の典型的な意味には、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）、（Ｚｄ）、（Ｚｅ）、（Ｚｆ）、（Ｚｇ）、（Ｚｈ）及び（Ｚｊ）の基が含まれる：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
記号＃は、分子の残部への部分Ｚ^１の結合点を表し、又
星印（^＊）は、場合による置換基の結合部位を表す）。

【0081】

部分Ｚ^１のさらなる意味には、式（Ｚｋ）の基：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、＃及び^＊は、上記において定義した通りである）
が含まれる。

【0082】

部分Ｚ^１の特定の意味には、上記において示した式（Ｚａ）、（Ｚｃ）、（Ｚｅ）、（Ｚｆ）、（Ｚｇ）、（Ｚｈ）及び（Ｚｊ）の基が含まれる。

【0083】

部分Ｚ^２は、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールを表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｚ^２は、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル若しくは（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0084】

典型的には、Ｚ^２は、フェニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、チアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル若しくはピリジニルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｚ^２は、アゼチジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、トリアゾリル若しくはピリミジニルを表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0085】

部分Ｚ、Ｚ^１若しくはＺ^２上に存在できる場合による置換基の例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。さらなる例には、チオキソ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、及び（Ｃ_３〜７）シクロアルキルウレイドが含まれる。

【0086】

部分Ｚ、Ｚ^１若しくはＺ^２上の場合による置換基の例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキル−スルホニルアミノ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルが含まれる。さらなる例には、チオキソ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル及び（Ｃ_３〜７）シクロアルキルウレイドが含まれる。

【0087】

部分Ｚ、Ｚ^１若しくはＺ^２上の特定の置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチルアミノ、メチルスルホニル−アミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルが含まれる。さらなる例には、チオキソ、エトキシ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、シアノメチルアミノカルボニル及びシクロプロピルウレイドが含まれる。

【0088】

部分Ｚ、Ｚ^１若しくはＺ^２上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、メチルスルホニル、アミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルが含まれる。さらなる例には、チオキソ、メチルチオ、エトキシ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、シアノメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル及びシクロプロピルウレイドが含まれる。

【0089】

Ｚ^２の典型的な意味には、フェニル、ヒドロキシフェニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニル、（オキソ）オキサゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、メチルチアゾリル、ホルミルチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル及びピリジニルが含まれる。さらに、Ｚ^２は、オキソアゼチジニル、（メチル）（オキソ）ピロリジニル、（ヒドロキシメチル）（オキソ）ピロリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル、オキソピペリジニル、（メチル）（オキソ）ピペラジニル、オキソモルホリニル、オキソ−６−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプタニル、オキソ−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、エトキシトリアゾリル又はピリミジニルを表すことができる。

【0090】

Ｚ^２の選択された意味には、オキソピロリジニル及び（オキソ）オキサゾリジニルが含まれる。一実施形態において、Ｚ^２は、オキソピロリジニルを表す。他の実施形態において、Ｚ^２は、（オキソ）オキサゾリジニルを表す。

【0091】

Ｚの典型的な意味には水素、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキソ−シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロ−メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アセチルアミノフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、カルボキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、アミノカルボニルアミノフェニル、テトラヒドロフラニル、オキソピロリジニル、ジメチルアミノ−ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、エチルピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、アミノカルボニルピペリジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニル、モルホリニル、アゾカニル、オキソチアゾリニル、フリル、ヒドロキシメチルフリル、チエニル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルチアゾリル、アミノチアゾリル、ベンゾチアゾリル、メチルベンゾチアゾリル、アミノベンゾチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、メチル−ベンゾイミダゾリル、ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ジメチルアミノエチルテトラゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）−（メチル）ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、オキソピリジニル、メトキシピリジニル、ジメチル−アミノメチルピリジニル、アセチルアミノピリジニル、カルボキシピリジニル、メトキシカルボニル−ピリジニル、アミノカルボニルピリジニル、（アミノカルボニル）（フルオロ）ピリジニル、メチルアミノ−カルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、ヒドラジノカルボニルピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、（メチル）（オキソ）フタラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピロリジニルフェニル、ジオキソピロリジニルフェニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニルフェニル、（オキソ）オキサゾリジニルフェニル、オキソイミダゾリジニルフェニル、イミダゾリニルフェニル、メチルチアゾリルフェニル、ホルミルチアゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラゾリルフェニル、フェニルピロリジニル、ヒドロキシフェニルピペラジニル、（メチル）（フェニル）−ピラゾリル、オキソイミダゾリジニルチアゾリル、ヒドロキシフェニルトリアゾリル、モルホリニルテトラゾリル、オキソピロリジニルピリジニル、（オキソ）オキサゾリジニルピリジニル、オキソイミダゾリジニルピリジニル、ピリジニルチアゾリル、ピリジニルテトラゾリル及びモルホリニルカルボニルフェニルが含まれる。さらなる意味には、ジフルオロメチル、アミノカルボニルアミノメチル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、ジメトキシフェニル、（メチルチオ）フェニル、メチルスルフィニル−フェニル、（ブロモ）（メチルスルホニル）フェニル、（メチル）（メチルスルホニル）フェニル、シアノメチル−アミノカルボニルフェニル、トリオキソジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、オキソジヒドロイソインドリニル、オキソピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、アミノスルホニル−ピラゾリル、シクロプロピルウレイドチアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ヒドロキシピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノピリジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノピリジニル、ピリダジニル、オキソピリミジニル、（アミノ）（ジメチル）−ピリミジニル、（オキソ）（チオキソ）トリアジニル、ピリジニルピペラジニル、ピリミジニルピペラジニル、オキソピロリジニルチアゾリル、オキソアゼチジニルピリジニル、（メチル）（オキソ）ピロリジニルピリジニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルピリジニル、（ヒドロキシメチル）（オキソ）ピロリジニルピリジニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニルピリジニル、ジオキソイソチアゾリジニルピリジニル、オキソピペリジニル−ピリジニル、（メチル）（オキソ）ピペラジニルピリジニル、オキソモルホリニルピリジニル、オキソ−６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニルピリジニル、オキソ−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリジニル及びエトキシトリアゾリルピリジニルが含まれる。

【0092】

Ｚの特定の意味には、水素、メチル、メチルスルホニルフェニル、ピリジニル、オキソピロリジニルフェニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニル及び（オキソ）オキサゾリジニルフェニルが含まれる。第１の実施形態において、Ｚは水素を表す。第２実施形態において、Ｚはメチルを表す。第３の実施形態において、Ｚはメチルスルホニルフェニルを表す。その実施形態の一態様において、Ｚは３−（メチルスルホニル）フェニルを表す。第４の実施形態において、Ｚはピリジニルを表す。その実施形態の一態様において、Ｚはピリジン−４−イルを表す。第５の実施形態において、Ｚはオキソピロリジニルフェニルを表す。その実施形態の一態様において、Ｚは３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルを表す。第６の実施形態において、Ｚは（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニルを表す。その実施形態の一態様において、Ｚは３−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｚは３−（４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルを表す。第７の実施形態において、Ｚは（オキソ）オキサゾリジニルフェニルを表す。その実施形態の一態様において、Ｚは３−（２−オキソオキサゾリジニル−３−イル）フェニルを表す。

【0093】

全体に、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -NR^bR^c, -NR^cCOR^d, -NR^cCO₂R^d, -NHCONR^bR^c, -NR^cSO₂R^e, -N(SO₂R^e)₂, -NHSO₂NR^bR^c, -COR^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c, -CON(OR^a)R^b又は-SO₂NR^bR^c;又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0094】

一般に、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -NR^bR^c, -NR^cCOR^d, -NR^cCO₂R^d, -NHCONR^bR^c, -NR^cSO₂R^e, -N(SO₂R^e)₂, -NHSO₂NR^bR^c, -COR^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c, -CON(OR^a)R^b又は-SO₂NR^bR^c;又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0095】

典型的には、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄ；又はＣ_１〜６アルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、トリフルオロメチル、−ＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａ若しくは−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ；又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−アリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル−を表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0096】

適切には、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ若しくは−ＣＯ_２Ｒ^ｄ；又はＣ_１〜６アルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、トリフルオロメチル、−ＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａ若しくは−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ；又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−アリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル−を表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0097】

Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３上に存在できる場合による置換基の例には、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）−アルキル、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）−アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−カルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ−（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ−スルホニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。さらなる例には、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボン酸アイソスター（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｓｏｓｔｅｒｅ）若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ω、及びアミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルが含まれる。さらなる例には、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）−アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）−アルキル］アミノ、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ_１〜６）−アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、Ｃ_３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ_３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）−アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル及びヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。

【0098】

表現「カルボン酸アイソスター若しくはプロドラッグ部分」とは、生体系によってカルボン酸部分と同一であると認識され、したがってカルボン酸部分を模倣することが可能である、又は生体内において生体系によってカルボン酸部分に変換される、構造的にカルボン酸部分と異なる任意の官能基を意味する。いくつかの一般的カルボン酸アイソスターの概要が、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４、２５２９〜２５９１においてＮ．Ａ．Ｍｅａｎｗｅｌｌによって提示されている（特に図２５及び図２６を参照されたい）。Ωによって表される適切なカルボン酸アイソスター若しくはプロドラッグ部分の典型的な例には、下記の式（ｉ）〜（ｘｌｉ）の官能基が含まれる：

【化4-1】

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【化4-2】

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（式中、
星印（^＊）は、分子の残部への結合部位を表し；
ｎはゼロ、１又は２であり；
Ｘは、酸素又は硫黄を表し；
Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１〜６アルキル又は−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨを表し；
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、又はＣＦ_２ＣＦ_３を表し；
Ｒ^ｈは、水素、シアノ又は−ＣＯ_２Ｒ^ｄを表し、ただしＲｄは上記において定義した通りであり；
Ｒ^ｊは、水素又はハロゲンを表す）。

【0099】

一実施形態において、ｎはゼロである。他の実施形態において、ｎは１である。さらなる実施形態において、ｎは２である。

【0100】

一実施形態において、Ｘは酸素を表す。他の実施形態において、Ｘは硫黄を表す。

【0101】

一実施形態において、Ｒ^ｆは水素を表す。他の実施形態において、Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ｆは、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨである。

【0102】

一実施形態において、Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。他の実施形態において、Ｒ^ｇは、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、又は−ＣＦ_２ＣＦ_３をを表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ^ｇは、トリフルオロメチルを表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ^ｇは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆを表す。その実施形態の第３の態様において、Ｒ^ｇは、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２を表す。その実施形態の第４の態様において、Ｒ^ｇは、−ＣＨ_２ＣＦ_３表す。その実施形態の第５の態様において、Ｒ^ｇは、−ＣＦ_２ＣＦ_３を表す。

【0103】

一実施形態において、Ｒ^ｈは水素である。他の実施形態において、Ｒ^ｈは、シアノを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ｈは、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、とりわけメトキシカルボニルを表す。

【0104】

一実施形態において、Ｒ^ｊは水素を表す。他の実施形態において、Ｒ^ｊは、ハロゲン、とりわけクロロを表す。

【0105】

選択された実施形態において、Ωは、テトラゾリルを、とりわけ、上記に示した式（ｘｘｉｖ）若しくは（ｘｘｖ）のＣ−結合テトラゾリル部分、詳細には上記に示した式（ｘｘｉｖ）の基を表す。

【0106】

他の実施形態において、Ωは、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニルを、すなわち上記に示した式（ｉｉｉ）（式中、Ｒ^ｇはＣ_１〜６アルキルを表す）の部分を表す。

【0107】

他の実施形態において、Ωは、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルを、すなわち上記に示した式（ｘ）（式中、Ｒ^ｇは（Ｃ_１〜６）アルキルを表す）の部分を表す。

【0108】

さらなる実施形態において、Ωは、（Ｃ_１〜６）アルキルカルボニルアミノスルホニルを、すなわち上記に示した式（ｖ）（式中、Ｒ^ｇは（Ｃ_１〜６）アルキルを表す）の部分を表す。

【0109】

Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３上に存在できる場合による置換基の適切な例には、ハロゲン、シアノ、シアノ−（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）−アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノカルボニル及びアミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。さらなる例には、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル（Ｃ_３〜７）−シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、Ｃ_３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ_３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシ−カルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ホルミル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル及びアミノスルホニルが含まれる。

【0110】

Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３上に存在できる場合による置換基の典型的な例には、ハロゲン、シアノ、シアノ−（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルＣ_１〜６）アルキル及びアミノカルボニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。

【0111】

Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３上の特定の置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノエチル、ニトロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。さらなる例には、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル及びアミノカルボニルメチルが含まれる。さらなる例には、イソプロピル、イソブチル、ジフルオロ−メチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、メトキシエチル、メチルスルフィニル、エチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、ジメチルアミノエチル−アミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）−アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）−（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチル−オキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシ−エチル）−Ｎ−メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニル−カルボニル及びヒドロキシエチルアミノカルボニルが含まれる。

【0112】

Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３上の特定の置換基の適切な例には、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノエチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノカルボニル及びアミノカルボニルメチルが含まれる。さらなる例にはイソプロピル、イソブチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルスルフィニル、エチル−アミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、ジメチル−アミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチル−アミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリル−エチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシ−カルボニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ホルミル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、メトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル及びアミノスルホニルが含まれる。

【0113】

Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノエチル、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル及びアミノカルボニルが含まれる。

【0114】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、上記の式（Ｉ）の化合物中のベンゾイミダゾール核の六位に結合している。

【0115】

典型的には、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ若しくは−ＣＯ_２Ｒ^ｄ；又はＣ_１〜６アルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１は、トリフルオロメチル、−ＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａ若しくは−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ；又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−アリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、若しくは（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル−を表すことができ；これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0116】

適切には、Ｒ^１は、ハロゲン、シアノ若しくは−ＣＯ_２Ｒ^ｄ；又はＣ_１〜６アルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１は、トリフルオロメチル、−ＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａ若しくは−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ；又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−アリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、若しくは（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル−を表すことができ；これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0117】

一般に、Ｒ^１は、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ_１〜６アルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１は、トリフルオロメチル、−ＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａ若しくは−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ；又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−アリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、若しくは（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル−を表すことができ；これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0118】

より一般に、Ｒ^１は、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ_１〜６アルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１は、トリフルオロメチル、−ＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａ若しくは−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ；又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−アリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール若しくは（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル−を表すことができ；これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0119】

第１の実施形態において、Ｒ^１は、水素を表す。

【0120】

第２の実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１はブロモを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒ^１はクロロを表す。

【0121】

第３の実施形態において、Ｒ^１は、シアノを表す。

【0122】

第４の実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＯ_２Ｒ^ｄを表す。

【0123】

第５の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているメチルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているエチルを表す。

【0124】

第６の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１は場合によって置換されているフェニルを表す。

【0125】

第７の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。

【0126】

第８の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。

【0127】

第９の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の選択された態様において、Ｒ^１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらなる態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているチアゾリルを表す。

【0128】

第１０の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているピロリジニルメチルフェニル−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているピペラジニルメチルフェニル−を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているモルホリニルメチルフェニル−を表す。

【0129】

第１１の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されているヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−を表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているピリジニルピペラジニル−を表す。

【0130】

第１２の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているシクロプロピルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているシクロブチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているシクロペンチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第４の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているシクロヘキシルピリミジニル−を表す。

【0131】

第１３の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているシクロプロピルメチルピリミジニル−を表す。

【0132】

第１４の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されている（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。

【0133】

第１５の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されている（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル−を表す。

【0134】

第１６の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているアゼチジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているピロリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているイソチアゾリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているイミダゾリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているピペリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているピペラジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第７の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第８の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているチオモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第９の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているジアゼパニルピリジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているオキセタニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているアゼチジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１３の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているピロリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１４の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているイソチアゾリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１５の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているテトラヒドロピラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１６の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているピペリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１７の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているピペラジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１８の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１９の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているチオモルホリニルピリミジニル−を表す。

【0135】

第１７の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているモルホリニルメチルチエニル−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているアゼチジニルメチルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているピペリジニルメチルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているモルホリニルメチルピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているチオモルホリニルメチルピリジニル−を表す。その実施形態の第７の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているモルホリニルメチルピリミジニル−を表す。

【0136】

第１８の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。

【0137】

第１９の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されている（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0138】

第２０の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されている（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0139】

第２１の実施形態において、Ｒ^１は、−ＯＲ^ａを表す。

【0140】

第２２の実施形態において、Ｒ^１は、−ＳＯ_２Ｒ^ａを表す。

【0141】

第２３の実施形態において、Ｒ^１は、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａを表す。

【0142】

第２４の実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃを表す。

【0143】

第２５の実施形態において、Ｒ^１は、トリフルオロメチルを表す。

【0144】

第２６の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されているヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているイミダゾリルメチルを表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているトリアゾリルメチルを表す。その実施形態の第３の態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているピリジニルメチルを表す。

【0145】

第２７の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−アリール−を表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているピペラジニルフェニルを表す。

【0146】

第２８の実施形態において、Ｒ^１は、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル−を表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１は、場合によって置換されているモルホリニルピリジニルメチルを表す。

【0147】

適正には、Ｒ^１は、水素、ブロモ、シアノ若しくは−ＣＯ_２Ｒ^ｄ；又はエチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニル−ピペラジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロプロピルメチルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニル−ピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及び２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１は、クロロ、トリフルオロメチル、−ＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａ若しくは−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ；又はメチル、ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピペラジニルフェニル、モルホリニルメチルフェニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、シクロヘキセニル−ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、アゼチジニルピリジニル、イソチアゾリジニル−ピリジニル、イミダゾリジニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、イソチアゾリジニルピリミジニル、アゼチジニルメチルピリジニル、ピペラジニルメチルピリジニル、モルホリニルメチルピリジニル、チオモルホリニルメチル−ピリジニル、モルホリニルメチルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルピリミジニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］−ノナニルピリミジニル又はモルホリニルピリジニルメチルを表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0148】

きわめて適切には、Ｒ^１は、水素、ブロモ、シアノ若しくは−ＣＯ_２Ｒ^ｄ；又はエチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニル−ピペラジニル、ピロリジニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、ピロリジニル−ピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニル−ピリミジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及び２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0149】

Ｒ^１上の場合による置換基の適切な例には、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］−アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノカルボニル及びアミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。さらなる例には、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル（Ｃ_３〜７）−シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、Ｃ_３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ_３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシ−カルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ホルミル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル及びアミノスルホニルが含まれる。

【0150】

Ｒ^１上の場合による置換基の典型的な例には、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル及びアミノカルボニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。

【0151】

Ｒ^１上の特定の置換基の適切な例には、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノエチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノカルボニル及びアミノカルボニルメチルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。さらなる例には、イソプロピル、イソブチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルスルフィニル、エチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、ジメチルアミノエチル−アミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）−アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）−（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチル−オキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）−アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ホルミル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、メトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル及びアミノスルホニルが含まれる。

【0152】

Ｒ^１上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノエチル、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル及びアミノカルボニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。

【0153】

Ｒ^１の特定の意味には、水素、ブロモ、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、エトキシカルボニル−エチル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、アセチルフェニル、アミノカルボニルフェニル、オキソピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルイミダゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、トリフルオロ−メチルピリジニル、エテニルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）−アミノピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、（エチル）（メチル）ピリミジニル、（ヒドロキシエチル）（メチル）ピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）−（メチル）ピリミジニル、メトキシピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、（アミノカルボニルメチル）−（メチル）ピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチル−フェニル、ピリジニルピペラジニル、（シクロブチル）（メチル）ピリミジニル、（シクロプロピルメチル）−（メチル）ピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ピペリジニル−ピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）−ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）−（メチル）ピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、（メチル）（テトラヒドロピラニル）ピリミジニル、（メチル）（ピペリジニル）ピリミジニル、（メチル）−（メチルスルホニルピペリジニル）ピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニル−ピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−ピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、モルホリニルメチル−チエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及び２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニルが含まれる。さらなる意味には、クロロ、トリフルオロメチル、−ＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル、メチルスルフィニルフェニル、メチルスルホニル−フェニル、（メチル）（メチルスルホニル）フェニル、エテニルカルボニルアミノフェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノフェニル、フェニルカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、イソプロピルカルボニル−ピペリジニル、シクロブチルカルボニルピペリジニル、メトキシカルボニルピペリジニル、メチルチエニル、ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、オキソジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヒドロキシイソプロピル−ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、（ジフルオロメチル）（オキソ）ピリジニル、（オキソ）（トリフルオロ−メチル）ピリジニル、（メトキシ）（オキソ）ピリジニル、アセチルアミノピリジニル、ビス（エテニルカルボニル）−アミノピリジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノピリジニル、ホルミルピリジニル、アミノカルボニルピリジニル、（アミノカルボニル）（メチル）ピリジニル、メチルアミノカルボニル−ピリジニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、（イソプロピル）（メチル）ピリミジニル、（イソブチル）（メチル）ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピル−ピリミジニル、（メトキシメチル）（メチル）ピリミジニル、（メトキシエチル）（メチル）ピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、ジオキソピリミジニル、エチルアミノピリミジニル、ヒドロキシエチル−アミノピリミジニル、ヒドロキシプロピルアミノピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メトキシ）（メチル）プロピルアミノピリミジニル、（ヒドロキシ）−（メチルチオ）ブチルアミノピリミジニル、ジメチルアミノエチルアミノピリミジニル、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノピリミジニル、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノピリミジニル、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノピリミジニル、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ−ピリミジニル、モルホリニルエチルアミノピリミジニル、オキソピロリジニルメチルアミノ−ピリミジニル、エチルオキサジアゾリルアミノピリミジニル、メチルチアジアゾリルアミノピリミジニル、チアゾリルメチルアミノピリミジニル、チアゾリルエチルアミノピリミジニル、ピリミジニルメチル−アミノピリミジニル、メチルピラゾリルメチルアミノピリミジニル、アセチルアミノピリミジニル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノピリミジニル、メトキシカルボニルエチルアミノピリミジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノピリミジニル、ピラジニル、メチルイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、メチルピリジニルメチル、メトキシピリジニルメチル、ピペラジニルフェニル、モルホリニルメチルフェニル、（シクロプロピル）（メチル）ピリミジニル、ヒドロキシシクロブチル−ピリミジニル、（シクロペンチル）（メチル）ピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、カルボキシ−シクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、オキソピロリジニル−ピリジニル、ジオキソイソチアゾリジニルピリジニル、オキソイミダゾリジニルピリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）−ピペリジニルピリジニル、（クロロ）（ピペラジニル）ピリジニル、ジフルオロエチルピペラジニルピリジニル、（メチル）（オキソピペラジニル）ピリジニル、（メチル）（モルホリニル）ピリジニル、オキソモルホリニル−ピリジニル、（メチル）（チオモルホリニル）ピリジニル、（メチル）（オキソチオモルホリニル）ピリジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシメチルアゼチジニル−ピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、（メチル）−（テトラヒドロフラニル）ピリミジニル、ヒドロキシメチルピロリジニルピリミジニル、メトキシメチル−ピロリジニルピリミジニル、オキソピロリジニルピリミジニル、（メチル）（オキソ）ピロリジニル−ピリミジニル、ジメチルアミノピロリジニルピリミジニル、ジオキソイソチアゾリジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシメチル−ピペリジニルピリミジニル、メトキシピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル−ピリミジニル、アミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシエチルピペラジニルピリミジニル、（メチル）（オキソピペラジニル）ピリミジニル、メチルモルホリニルピリミジニル、オキソモルホリニル−ピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルアゼチジニルカルボニル−ピリジニル、ピペラジニルカルボニルピリジニル、メチルピペラジニルカルボニルピリジニル、モルホリニルカルボニルピリジニル、チオモルホリニルカルボニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニル−カルボニルピリジニル、（メチル）（モルホリニルメチル）ピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、オキソ−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリジニル、ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］−ヘプタニルピリミジニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及びモルホリニル−ピリジニルメチルが含まれる。

【0154】

Ｒ^１の選択された意味には、水素、ブロモ、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、エトキシカルボニル−エチル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、アセチルフェニル、アミノカルボニルフェニル、オキソピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルイミダゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、トリフルオロ−メチルピリジニル、エテニルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）−アミノピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、メトキシピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシ−ピロリジニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、ピペラジニル−ピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチル−ピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルエチル−ピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシ−エチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニル−エチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及び２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニルが含まれる。

【0155】

典型的には、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、又は場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。

【0156】

Ｒ^２上の場合による置換基の典型的な例には、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。

【0157】

Ｒ^２上の特定の置換基の典型的な例には、エトキシカルボニルが含まれる。

【0158】

第１の実施形態において、Ｒ^２は水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^２はフルオロを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒ^２はクロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ^２は、場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^２は、一置換されているメチル若しくは一置換されているエチルを表す。

【0159】

Ｒ^２の選択された意味には、水素、フルオロ及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。さらに、Ｒ^２はクロロを表すことができる。

【0160】

特定の実施形態において、Ｒ^３は水素を表す。

【0161】

適切には、Ｒ^４は水素又はメチルを表す。

【0162】

第１の実施形態において、Ｒ^４は水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^４はＣ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

【0163】

適切には、Ｒ^５は水素、メチル又はエチルを表す。

【0164】

第１の実施形態において、Ｒ^５は水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^５はＣ_１〜６アルキル、とりわけメチル若しくはエチルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^５はメチルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒ^５はエチルを表す。

【0165】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ若しくはＲ^ｅ上の、若しくはヘテロ環状部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の適切な置換基の典型的な例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。

【0166】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ若しくはＲ^ｅ上の、又はヘテロ環状部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが含まれる。

【0167】

一般に、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^ａは、トリフルオロメチル；又はＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルを表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0168】

適切には、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^ａは、トリフルオロメチル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル又はヘテロアリールを表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0169】

Ｒ^ａの選択された意味には、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらなる意味には、トリフルオロメチル、プロピル、イソブチル、フェニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピリジニルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0170】

Ｒ^ａ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ_１〜６アルコキシ及びオキソが含まれる。さらなる例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。

【0171】

Ｒ^ａ上の特定の置換基の選択された例には、メトキシ及びオキソが含まれる。さらなる例には、フルオロ、メチル、ジメチルアミノ、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。

【0172】

一実施形態において、Ｒ^ａは、場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^ａは、理想的には非置換のＣ_１〜６アルキル、とりわけメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒ^ａは、理想的には置換されているＣ_１〜６アルキル、例えばメトキシエチル、ジメチルアミノエチル又はトリフルオロプロピルを表す。他の実施形態において、Ｒ^ａは、場合によって置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^ａは、非置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒ^ａは、一置換されているアリール、とりわけメチルフェニルを表す。他の実施形態において、Ｒ^ａは、場合によって置換されているアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、理想的には非置換のアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ａは、場合によって置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の種々の態様において、Ｒ^ａは、メトキシピリジニル、オキソピリジニル及び（メチル）（オキソ）ピリジニルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ａは、場合によって置換されているヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ａは、場合によって置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル、例えばオキセタニル、アゼチジニル若しくはアセチルアゼチジニルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ａは、場合によって置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、例えば、アセチルピロリジニルメチル若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニルメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ａはトリフルオロメチルを表す。

【0173】

Ｒ^ａの特定の意味には、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリルプロピルが含まれる。さらなる意味には、トリフルオロメチル、エチル、ジメチルアミノエチル、プロピル、トリフルオロプロピル、イソブチル、メチルフェニル、オキセタニル、アゼチジニル、アセチルアゼチジニル、アセチルピロリジニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニルメチル、メトキシピリジニル、オキソピリジニル及び（メチル）（オキソ）ピリジニルが含まれる。

【0174】

特定の態様において、Ｒ^ｂは、水素若しくはトリフルオロメチル；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0175】

Ｒ^ｂの選択された意味には、水素；又はＣ_１〜６アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらなる意味には、Ｃ_３〜７シクロアルキル及びヘテロアリールが含まれ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0176】

Ｒ^ｂの典型的な意味には、水素及びＣ_１〜６アルキルが含まれる。さらなる意味には、Ｃ_３〜７シクロアルキル及びヘテロアリールが含まれ、これらの基のどちらも１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0177】

例示的に、Ｒ^ｂは、水素若しくはトリフルオロメチル；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^ｂは、インダニルを表すことができ、この基が、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0178】

Ｒ^ｂの代表的な意味には、水素；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^ｂは、インダニル又はピリジニルを表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0179】

Ｒ^ｂ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルアミノが含まれる。

【0180】

Ｒ^ｂ上の特定の置換基の選択された例には、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。

【0181】

Ｒ^ｂの特定の意味には、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルが含まれる。さらに、Ｒ^ｂは、インダニル又はピリジニルを表すことができる。

【0182】

一実施形態において、Ｒ^ｂは、水素を表す。他の実施形態において、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

【0183】

Ｒ^ｃの選択された意味には、水素；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル若しくはＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0184】

特定の態様において、Ｒ^ｃは、水素，Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_３〜７シクロアルキルを表す。

【0185】

Ｒ^ｃの代表的な意味には、水素；又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0186】

Ｒ^ｃ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル及びＣ_２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。

【0187】

Ｒ^ｃ上の特定の置換基の選択された例には、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。

【0188】

Ｒ^ｃの特定の意味には、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルが含まれる。

【0189】

適切には、Ｒ^ｃは、水素又はＣ_１〜６アルキルを表す。一実施形態において、Ｒ^ｃは、水素である。他の実施形態において、Ｒ^ｃは、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチル若しくはエチル、詳細にはメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ｃは、Ｃ_３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。

【0190】

別法として、部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃは、適切にアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0191】

ヘテロ環状部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。

【0192】

ヘテロ環状部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃ上の特定の置換基の選択された例には、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。

【0193】

部分−ＮＲ^ｂＲ^ｃの特定の意味には、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチル−アゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル及びオキソホモピペラジン−１−イルが含まれる。

【0194】

適切には、Ｒ^ｄは、水素；又はＣ_１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0195】

Ｒ^ｄについての適切な意味の選択された例には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0196】

Ｒ^ｄ上の適切な置換基の選択された例には、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノが含まれる。

【0197】

Ｒ^ｄ上の特定の置換基の選択された例には、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノが含まれる。

【0198】

一実施形態において、Ｒ^ｄは水素を表す。他の実施形態において、Ｒ^ｄは、場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^ｄは理想的には、非置換のＣ_１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒ^ｄは理想的には、置換されているＣ_１〜６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含む、置換されているメチル若しくは置換されているエチルを表す。他の実施形態において、Ｒ^ｄは、場合によって置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^ｄは非置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒ^ｄは一置換されているアリール、とりわけメチルフェニルを表す。その実施形態のさらなる態様において、Ｒ^ｄは二置換されているアリール、例えばジメトキシフェニルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ｄは、場合によって置換されているヘテロアリール、例えば、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾール若しくはチアゾリルを表す。他の実施形態において、Ｒ^ｄは、場合によって置換されているＣ_３〜７シクロルアルキル、例えばシクロプロピル若しくはシクロブチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ｄは、場合によって置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロルアルキル、例えばチアゾリジニル若しくはオキソチアゾリジニルを表す。

【0199】

Ｒ^ｄについての適切な意味の選択された例には、水素、メチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルが含まれる。

【0200】

適切には、Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜６アルキル又はアリールを表し、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0201】

Ｒ^ｅ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルが含まれる。

【0202】

一実施形態において、Ｒ^ｅは、場合によって置換されているＣ_１〜６アルキル、理想的には非置換のＣ_１〜６アルキル、例えば、メチル若しくはプロピル、とりわけメチルを表す。他の実施形態において、Ｒ^ｅは、場合によって置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^ｅは、非置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒ^ｅは、一置換されているアリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^ｅは、場合によって置換されているヘテロアリールを表す。

【0203】

Ｒ^ｅの選択された意味には、メチル、プロピル及びメチルフェニルが含まれる。

【0204】

本発明による化合物の１つのサブクラス（下位分類のもの）は、式（ＩＩＡ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその医薬として許容できる塩及び溶媒和物、及びそのグルクロニド誘導体、及びその共結晶：

【化5】

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（式中、
Ｒ^１１は、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ_１〜６アルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−アリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール−（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ^１２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又は場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｅ、Ｑ及びＺは、上記において定義した通りである）によって表される。

【0205】

本発明は又、上記に示した式（ＩＩＡ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はその共結晶であって、
Ｒ^１１が、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ_１〜６アルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ^１２が、水素を表し；
Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｒ^１５及びＲ^１６が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はその共結晶も提供する。

【0206】

本発明は又、上記に示した式（ＩＩＡ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物であって、
Ｒ^１１が、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ_１〜６アルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール−（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ^１２が、水素を表し；
Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｒ^１５及びＲ^１６が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物も提供する。

【0207】

適切に、Ｒ^１１は、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ_１〜６アルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール−（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１１は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらにＲ^１１は、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−アリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0208】

Ｒ^１１上に存在できる場合による置換基の例にはハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−チオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］−アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル−アミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。さらなる例には、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、本明細書において定義したカルボン酸アイソスター若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ω、及びアミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルが含まれる。さらなる例には、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノ、［（Ｃ_１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ_３〜７）−シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、Ｃ_３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ_３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）−アルキル］アミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル及びヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ−カルボニルが含まれる。

【0209】

Ｒ^１１上の特定の置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノエチル、ニトロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル−スルホニルエチル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニル−アミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。さらなる例には、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル及びアミノカルボニルメチルが含まれる。さらなる例には、イソプロピル、イソブチル、ジフルオロ−メチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、メトキシエチル、メチルスルフィニル、エチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、ジメチルアミノエチル−アミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）−アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）−（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチル−オキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、イソプロピル−カルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル及びヒドロキシエチルアミノカルボニルが含まれる。

【0210】

典型的には、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール−（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１１は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１１は、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−アリール−、又は（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0211】

一般に、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１１は、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−アリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、又は（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0212】

より典型的には、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１１は、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−アリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、又は（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0213】

第１の実施形態において、Ｒ^１１は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１１は、ブロモを表す。

【0214】

第２の実施形態において、Ｒ^１１は、シアノを表す。

【0215】

第３の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているメチルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているエチルを表す。

【0216】

第４の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているフェニルを表す。

【0217】

第５の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。

【0218】

第６の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。

【0219】

第７の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の選択された態様において、Ｒ^１１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらなる態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているチアゾリルを表す。

【0220】

第８の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−アリール−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているピロリジニルメチルフェニル−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているピペラジニルメチルフェニル−を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているモルホリニルメチルフェニル−を表す。

【0221】

第９の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているヘテロアリール−（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−を表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているピリジニルピペラジニル−を表す。

【0222】

第１０の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているシクロプロピルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているシクロブチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているシクロペンチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第４の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているシクロヘキシルピリミジニル−を表す。

【0223】

第１１の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているシクロプロピルメチルピリミジニル−を表す。

【0224】

第１２の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されている（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。

【0225】

第１３の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されている（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル−を表す。

【0226】

第１４の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているアゼチジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているピロリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているイソチアゾリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているイミダゾリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているピペリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているピペラジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第７の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第８の態様において、Ｒ^１１は場合によって置換されているチオモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第９の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているジアゼパニルピリジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているオキセタニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１１の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているアゼチジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１２の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１３の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているピロリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１４の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているイソチアゾリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１５の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているテトラヒドロピラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１６の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているピペリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１７の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているピペラジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１８の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１９の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているチオモルホリニルピリミジニル−を表す。

【0227】

第１５の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているモルホリニルメチルチエニル−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているアゼチジニルメチルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているピペラジニルメチルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているモルホリニルメチルピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているチオモルホリニルメチルピリジニル−を表す。その実施形態の第７の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているモルホリニルメチルピリミジニル−を表す。

【0228】

第１６の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。

【0229】

第１７の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されている（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0230】

第１８の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されている（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。

【0231】

第１９の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−アリール−を表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているピペラジニルフェニルを表す。

【0232】

第２０の実施形態において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているトリアゾリルメチルを表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ^１１は、場合によって置換されているピリジニルメチルを表す。

【0233】

適正には、Ｒ^１１は、ブロモ若しくはシアノ；又はエチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニル−ピペラジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロプロピルメチルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニル−ピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及び２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^１１は、メチル、ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］−ピリジニル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピペラジニルフェニル、モルホリニルメチルフェニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、シクロヘキセニル−ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、アゼチジニルピリジニル、イソチアゾリジニル−ピリジニル、イミダゾリジニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、イソチアゾリジニルピリミジニル、アゼチジニルメチルピリジニル、ピペラジニルメチルピリジニル、モルホリニルメチルピリジニル、チオモルホリニルメチル−ピリジニル、モルホリニルメチルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルピリミジニル又は７−オキサ−２−アザスピロ−［３．５］ノナニルピリミジニルを表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0234】

きわめて適切には、Ｒ^１１は、ブロモ若しくはシアノ；又はエチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニル−ピペラジニル、ピロリジニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、ピロリジニル−ピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニル−ピリミジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、２−オキサ−６−アザスピロ−［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ−［３．５］ノナニルピリミジニル及び２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0235】

Ｒ^１１上の場合による置換基の適切な例には、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］−アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノカルボニル及びアミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。さらなる例には、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル（Ｃ_３〜７）−シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、Ｃ_３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ_３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）−アルキルスルホニル］アミノ、ホルミル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−カルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル及びアミノ−スルホニルが含まれる。

【0236】

Ｒ^１１上の場合による置換基の典型的な例には、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル−（Ｃ_１〜６）アルキル及びアミノカルボニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。

【0237】

Ｒ^１１上の特定の置換基の適切な例には、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノエチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノカルボニル及びアミノカルボニルメチルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。さらなる例には、イソプロピル、イソブチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルスルフィニル、エチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、ジメチルアミノエチル−アミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）−アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）−（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチル−オキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）−アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−アミノ、ホルミル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、メトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル及びアミノ−スルホニルが含まれる。

【0238】

Ｒ^１１上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノエチル、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル及びアミノカルボニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。

【0239】

Ｒ^１１の特定の意味には、ブロモ、シアノ、エトキシカルボニルエチル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、アセチルフェニル、アミノカルボニルフェニル、オキソピペリジニル、メチルスルホニル−ピペラジニル、モルホリニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルイミダゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）−（オキソ）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリジニル、カルボキシ−ピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、（エチル）（メチル）ピリミジニル、（ヒドロキシエチル）（メチル）ピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（メチル）ピリミジニル、メトキシ−ピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシ−エチルアミノピリミジニル、（アミノカルボニルメチル）（メチル）ピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、（シクロブチル）−（メチル）ピリミジニル、（シクロプロピルメチル）（メチル）ピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニル−ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、カルボキシメチルピペラジニル−ピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニル−ピリジニル、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニル−ピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、（メチル）（テトラヒドロピラニル）ピリミジニル、（メチル）（ピペリジニル）ピリミジニル、（メチル）（メチルスルホニルピペリジニル）ピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニル−ピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及び２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニルが含まれる。さらなる意味には、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル、メチルスルフィニル−フェニル、メチルスルホニルフェニル、（メチル）（メチルスルホニル）フェニル、エテニルカルボニル−アミノフェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル、フェニルカルボニルフェニル、アミノスルホニル−フェニル、イソプロピルカルボニルピペリジニル、シクロブチルカルボニルピペリジニル、メトキシカルボニル−ピペリジニル、メチルチエニル、ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、オキソジヒドロピロロ［３，４−ｂ］−ピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、（ジフルオロメチル）（オキソ）−ピリジニル、（オキソ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、（メトキシ）（オキソ）ピリジニル、アセチルアミノ−ピリジニル、ビス（エテニルカルボニル）アミノピリジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ−ピリジニル、ホルミルピリジニル、アミノカルボニルピリジニル、（アミノカルボニル）（メチル）ピリジニル、メチルアミノカルボニルピリジニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルピリジニル、ジメチルアミノ−カルボニルピリジニル、（イソプロピル）（メチル）ピリミジニル、（イソブチル）（メチル）ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、（メトキシメチル）（メチル）ピリミジニル、（メトキシエチル）−（メチル）ピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、ジオキソピリミジニル、エチルアミノ−ピリミジニル、ヒドロキシエチルアミノピリミジニル、ヒドロキシプロピルアミノピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノピリミジニル、（ヒドロキシ）（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノピリミジニル、ジメチルアミノエチルアミノ−ピリミジニル、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノピリミジニル、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノピリミジニル、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノピリミジニル、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ−ピリミジニル、モルホリニルエチルアミノピリミジニル、オキソピロリジニルメチルアミノ−ピリミジニル、エチルオキサジアゾリルアミノピリミジニル、メチルチアジアゾリルアミノピリミジニル、チアゾリルメチルアミノピリミジニル、チアゾリルエチルアミノピリミジニル、ピリミジニルメチル−アミノピリミジニル、メチルピラゾリルメチルアミノピリミジニル、アセチルアミノピリミジニル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノピリミジニル、メトキシカルボニルエチルアミノピリミジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリルメチル、メチル−ピリジニルメチル、メトキシピリジニルメチル、ピペラジニルフェニル、モルホリニルメチルフェニル、（シクロプロピル）（メチル）ピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（シクロペンチル）（メチル）−ピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、オキソピロリジニルピリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル−ピリジニル、オキソイミダゾリジニルピリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、（クロロ）−（ピペラジニル）ピリジニル、ジフルオロエチルピペラジニルピリジニル、（メチル）（オキソピペラジニル）−ピリジニル、（メチル）（モルホリニル）ピリジニル、オキソモルホリニルピリジニル、（メチル）−（チオモルホリニル）ピリジニル、（メチル）（オキソチオモルホリニル）ピリジニル、ヒドロキシオキセタニル−ピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシメチルアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、（メチル）（テトラヒドロフラニル）ピリミジニル、ヒドロキシメチルピロリジニルピリミジニル、メトキシメチルピロリジニルピリミジニル、オキソ−ピロリジニルピリミジニル、（メチル）（オキソ）ピロリジニルピリミジニル、ジメチルアミノ−ピロリジニルピリミジニル、ジオキソイソチアゾリジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル−ピリミジニル、ヒドロキシピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシメチルピペリジニルピリミジニル、メトキシピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニル−ピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、アミノカルボニルピペリジニル−ピリミジニル、ヒドロキシエチルピペラジニルピリミジニル、（メチル）（オキソピペラジニル）ピリミジニル、メチルモルホリニルピリミジニル、オキソモルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニル−ピリミジニル、ヒドロキシメチルアゼチジニルカルボニルピリジニル、ピペラジニルカルボニルピリジニル、メチルピペラジニルカルボニルピリジニル、モルホリニルカルボニルピリジニル、チオモルホリニル−カルボニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルカルボニルピリジニル、（メチル）（モルホリニル−メチル）ピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニルピリジニル、ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルピリミジニル及び７−オキサ−２−アザスピロ−［３．５］ノナニルピリミジニルが含まれる。

【0240】

Ｒ^１１の、選択された意味には、ブロモ、シアノ、エトキシカルボニルエチル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、アセチルフェニル、アミノカルボニルフェニル、オキソピペリジニル、メチルスルホニル−ピペラジニル、モルホリニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルイミダゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）−（オキソ）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリジニル、カルボキシ−ピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、メトキシピリミジニル、オキソ−ピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノ−ピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ピペリジニル−ピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）−ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）−（メチル）ピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニル−ピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及び２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニルが含まれる。

【0241】

Ｒ^１２上の場合による置換基の典型的な例には、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。

【0242】

Ｒ^１２上の特定の置換基の典型的な例には、エトキシカルボニルが含まれる。

【0243】

第１の実施形態において、Ｒ^１２は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^１２は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１２はフルオロを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒ^１２はクロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ^１２は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ^１２は、場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１２は非置換のメチルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒ^１２は非置換のエチルを表す。その実施形態のさらなる態様において、Ｒ^１２は一置換されているメチル又は一置換されているエチルを表す。

【0244】

Ｒ^１２の典型的な意味には、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。

【0245】

Ｒ^１２の適切な意味には、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル及びメチルが含まれる。

【0246】

典型的には、Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルを表すことができる。

【0247】

Ｒ^１５の典型的な意味には、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。

【0248】

第１の実施形態において、Ｒ^１５は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^１５は、ハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ^１５はフルオロを表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ^１５はクロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１５はメチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ^１５は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１５はメトキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ^１５は、ジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態において、Ｒ^１５は、トリフルオロメトキシを表す。

【0249】

Ｒ^１５の選択された意味には、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。

【0250】

Ｒ^１６の典型的な意味には、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びアミノが含まれる。

【0251】

第１の実施形態において、Ｒ^１６は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^１６は、ハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ^１６はフルオロを表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ^１６はクロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ^１６は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^１６はメチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ^１６は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ^１６は、ジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態において、Ｒ^１６は、アミノを表す。

【0252】

Ｒ^１６の選択された意味には、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びアミノが含まれる。

【0253】

特定の実施形態において、Ｒ^１６は、完全体Ｒ^１５に対してフェニル環のパラ位に結合される。

【0254】

上記式（ＩＩＡ）の化合物の特定のサブグループ（下位グループ）は、式（ＩＩＢ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその医薬として許容できる塩及び溶媒和物、及びそのグルクロニド誘導体、及びその共結晶：

【化6】

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（式中、
ＶはＣ−Ｒ^２２又はＮを表し；
Ｒ^２１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ−メトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）−アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）−アルキル］アミノ、［（Ｃ_１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）−アルキル（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、ビス［（Ｃ_３〜６）アルケニル−カルボニル］アミノ、Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）−アルキルスルホニル］アミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；又はＲ^２１は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）−アルキル、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ^２２は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｒ^２３は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｒ^１２、Ｒ^１５及びＲ^１６は、上記において定義した通りである）によって表される。

【0255】

本発明は又、上記に示した式（ＩＩＢ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はその共結晶であって、
Ｒ^２１が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ−メトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］−アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキル−アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；又はＲ^２１は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ^１２が、水素を表し；
Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｖ、Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^２３が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物、又はその共結晶も提供する。

【0256】

本発明は又、上記に示した式（ＩＩＢ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物であって、
Ｖが、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ^２１が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ_１〜６）アルキル−アミノスルホニルを表し；又はＲ^２１は、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ^１２及びＲ^２３がそれぞれ、水素を表し；
Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｒ^１５及びＲ^１６が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物も提供する。

【0257】

一実施形態において、ＶはＣ−Ｒ^２２を表す。他の実施形態において、ＶはＮを表す。

【0258】

適切には、Ｒ^２１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ若しくはアミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルを表し；又はＲ^２１は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、若しくは（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。さらに、Ｒ^２１は、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）−アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ_１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ_１〜６）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル（Ｃ_３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ_３〜７）−シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ_３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_２〜６）−アルキルカルボニル］アミノ、ビス［（Ｃ_３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）−アルキル］アミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ−カルボニル又はジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル；を表すことができ；又はＲ^２１は、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルを表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0259】

典型的には、Ｒ^２１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜６）アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル］アミノ若しくはカルボキシを表す；又はＲ^２１は、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル若しくは（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0260】

Ｒ^２１が、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）シクロアルキル基を表す場合、典型的な意味には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0261】

Ｒ^２１が、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル基を表す場合、典型的な意味には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0262】

Ｒ^２１が、場合によって置換されている（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル基を表す場合、典型的な意味には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0263】

Ｒ^２１が、場合によって置換されている（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル基を表す場合、典型的な意味は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルであり、この基が、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0264】

Ｒ^２１が、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル基を表す場合、典型的な意味には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びジアゼパニルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0265】

Ｒ^２１が、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル基を表す場合、典型的な意味には、アゼチジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル及びチオモルホリニルメチルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0266】

Ｒ^２１が、場合によって置換されている（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル基を表す場合、典型的な意味は、場合によって置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。

【0267】

Ｒ^２１が、場合によって置換されている（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル基を表す場合、典型的な意味には、キヌクリジニル、５−アザ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、５−アザ−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0268】

Ｒ^２１が、場合によって置換されている（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル基を表す場合、典型的な意味には、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。

【0269】

Ｒ^２１上に存在できる場合による置換基の例には、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_２〜６アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、本明細書において定義したカルボン酸アイソスター若しくはプロドラッグ部分Ω、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル及びジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。さらなる例は、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ωであり、Ωは本明細書において定義した通りである。さらなる例には、ジフルオロエチル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル及びＣ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキルが含まれる。

【0270】

Ｒ^２１上の場合による置換基の適切な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル−スルホニルメチル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシ−カルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニル。さらなる例には、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル及びメトキシメチルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。

【0271】

Ｒ^２１上の場合による置換基の選択された例には、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、オキソ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル及びＣ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。さらなる例には、ハロゲン、（Ｃ_１〜６）アルキル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ及びアミノカルボニルが含まれる。

【0272】

Ｒ^２１上の特定の置換基の例には、シアノエチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アセチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。さらなる例には、フルオロ、メチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、メトキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル及びアミノカルボニルが含まれる。

【0273】

適切には、Ｒ^２１は、水素、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシ、アミノカルボニルメチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アセチルピペリジニル、メチルスルホニルピペリジニル、ピペラジニル、シアノエチルピペラジニル、トリフルオロエチルピペラジニル、メチルスルホニルピペラジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニル、オキソピペラジニル、アセチルピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジニル、カルボキシメチルピペラジニル、カルボキシエチルピペラジニル、エトキシカルボニルメチル−ピペラジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソジアゼパニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル又は２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルを表す。さらにＲ^２１は、イソプロピル、イソブチル、メトキシ−メチル、メトキシエチル、メチルスルホニル、エチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピル−アミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）−プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチル−チアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、ビス（エテニル−カルボニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、シクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、シクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシシクロヘキセニル、カルボキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシメチルアゼチジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、メトキシメチルピロリジニル、オキソピロリジニル、（メチル）（オキソ）ピロリジニル、ジメチルアミノ−ピロリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、ヒドロキシピペリジニル、ヒドロキシメチルピペリジニル、メトキシピペリジニル、オキソピペリジニル、カルボキシピペリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、アミノカルボニルピペリジニル、ジフルオロエチルピペラジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、（メチル）（オキソ）ピペラジニル、メチルモルホリニル、オキソモルホリニル、ヒドロキシメチルアゼチジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニル、モルホリニルメチル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ジオキソ−チオモルホリニルカルボニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル又は７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニルを表すことができる。

【0274】

典型的には、Ｒ^２１は、水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エテニル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチル−アミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシ、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ピペリジニル、アセチルピペリジニル、ピペラジニル、シアノエチルピペラジニル、トリフルオロエチル−ピペラジニル、メチルスルホニルピペラジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、アセチルピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、カルボキシメチルピペラジニル、カルボキシエチルピペラジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニル、エトキシカルボニルエチル−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソジアゼパニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナニル又は２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルを表す。

【0275】

特定の実施形態において、Ｒ^２１は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^２１はヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルを表す。

【0276】

一般に、Ｒ^２２は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表す。

【0277】

適切には、Ｒ^２２は、水素、クロロ又はメチルを表す。

【0278】

典型的には、Ｒ^２２は、水素又はメチルを表す。

【0279】

一実施形態において、Ｒ^２２は、水素を表す。他の実施形態において、Ｒ^２２は、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ^２２は、ハロゲン、とりわけクロロを表す。

【0280】

典型的には、Ｒ^２３は、水素又はメチルを表す。

【0281】

一実施形態において、Ｒ^２３は、水素を表す。他の実施形態において、Ｒ^２３は、Ｃ_１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。

【0282】

上記の式（ＩＩＢ）の化合物の特定のサブグループは、式（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）及び（ＩＩＥ）の化合物及びそれらのＮ−オキシド、並びにそれらの医薬として許容できる塩及び溶媒和物、及びそれらのグルクロニド誘導体、及びそれらの共結晶：

【化7】

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（式中、
Ｔは−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表し；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ（Ｒ^３１）又はＣ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）を表し；
Ｒ^３１は、水素、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボン酸アイソスター若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ^３２は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノカルボニル、カルボン酸アイソスター若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ωを表し；
Ｒ^３３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル又はアミノを表し；又
Ｖ、Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｒ^１２、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^２３及びΩは、上記において定義した通りである）によって表される。

【0283】

第１の実施形態において、Ｔは、−ＣＨ_２−を表す。第２の実施形態において、Ｔは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

【0284】

典型的には、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ（Ｒ^３１）又はＣＦ_２を表す。

【0285】

適切には、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、又はＮ（Ｒ^３１）を表す。

【0286】

第１の実施形態において、Ｗは、Ｏを表す。第２の実施形態において、Ｗは、Ｓを表す。第３の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）_２を表す。第５の実施形態において、Ｗは、Ｎ（Ｒ^３１）を表す。第６の実施形態において、Ｗは、Ｃ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）を表す。第６の実施形態の一態様において、Ｗは、ＣＦ_２を表す。

【0287】

典型的には、Ｒ^３１は、水素、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボン酸アイソスター若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表す。

【0288】

適切には、Ｒ^３１は、水素、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、トリフルオロエチル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル又はＣ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。さらに、Ｒ^３１は、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル又はジフルオロエチルを表すことができる。

【0289】

Ｒ^３１の特定の意味には、水素、シアノエチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。さらなる意味には、ヒドロキシエチル及びジフルオロエチルが含まれる。

【0290】

Ｒ^３１の選択された意味には、水素、シアノエチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、アセチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。さらなる意味には、ヒドロキシエチル及びジフルオロエチルが含まれる。

【0291】

一般に、Ｒ^３２は、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボン酸アイソスター若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ_１〜６）アルキル−Ωを表す。

【0292】

典型的に、Ｒ^３２は、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル又はテトラゾリルを表す。さらにＲ^３２は、Ｃ_１〜６アルコキシ又はアミノカルボニルを表すことができる。

【0293】

Ｒ^３２の典型的な意味には、フルオロ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル及びテトラゾリルエチルが含まれる。さらなる意味には、メトキシ及びアミノカルボニルが含まれる。

【0294】

Ｒ^３２の特定の意味には、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びテトラゾリルが含まれる。さらなる意味には、メトキシ及びアミノカルボニルが含まれる。

【0295】

選択された実施形態において、Ｒ^３２は、カルボキシを表す。

【0296】

一般に、Ｒ^３３は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６アルキルを表す。

【0297】

適切には、Ｒ^３３は、水素又はＣ_１〜６アルキルを表す。

【0298】

第１の実施形態において、Ｒ^３３は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^３３は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^３３は、フルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ^３３は、Ｃ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^３３は、メチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ^３３は、アミノを表す。

【0299】

上記の式（ＩＩＢ）の化合物の他のサブグループは、式（ＩＩＦ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその医薬として許容できる塩及び溶媒和物、及びそのグルクロニド誘導体、及びその共結晶：

【化8】

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（式中、
Ｒ^３４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ又はジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノを表し；
Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１２、Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^２３は、上記において定義した通りである）によって表される。

【0300】

第１の実施形態において、Ｒ^３４は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ^３４は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ^３４は、フルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ^３４は、ヒドロキシを表す。第４の実施形態において、Ｒ^３４は、Ｃ_１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第５の実施形態において、Ｒ^３４は、Ｃ_１〜６アルキルチオ、とりわけメチルチオを表す。第６の実施形態において、Ｒ^３４は、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第７の実施形態において、Ｒ^３４は、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。第８の実施形態において、Ｒ^３４は、アミノを表す。第９の実施形態において、Ｒ^３４は、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、とりわけメチルアミノを表す。第１０の実施形態において、Ｒ^３４は、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、とりわけジメチルアミノを表す。

【0301】

Ｒ^３４の選択された意味には、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノが含まれる。

【0302】

適切には、Ｒ^３４は、水素又はヒドロキシを表す。

【0303】

上記の式（ＩＩＢ）の化合物のさらなるサブグループは、式（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）及び（ＩＩＬ）の化合物及びそれらのＮ−オキシド、並びにそれらの医薬として許容できる塩及び溶媒和物、及びそれらのグルクロニド誘導体及びそれらの共結晶：

【化9】

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（式中、
−Ｍ−は、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表し；
Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１２、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^２３及びＲ^３４は、上記において定義した通りである）によって表される。

【0304】

一実施形態において、−Ｍ−は、−ＣＨ_２−を表す。他の実施形態において、−Ｍ−は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

【0305】

本発明に従う独特の新規な化合物には、それらの調製が、添付する実施例２、３Ａ、３Ｂ、５〜５３１、５３２〜５４０及び５４１〜１１０５において記述されるそれぞれの化合物、並びにその医薬として許容できる塩及び溶媒和物、及びその共結晶が含まれる。

【0306】

本発明に従う化合物は、様々なヒトの病気の治療及び／又は予防において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害；神経学的及び神経変性障害；疼痛及び侵害性障害；心血管系障害；代謝障害；眼障害；並びに腫瘍学的障害が含まれる。

【0307】

炎症性及び自己免疫性障害には、全身性自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫性障害が含まれる。全身性自己免疫性障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節症、血管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異性炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節及び多関節形態を含む）、慢性疾患による貧血（ＡＣＤ）、スチル病（若年及び／又は成人発症）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫性障害には、アディソン病、溶血性若しくは悪性貧血、急性腎臓損傷（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化型疾患、グレーブ病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不定大腸炎及び嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性間質性肺炎、自己免疫性心炎、重症性筋無力症、自然不妊、骨粗鬆症、骨減少症、糜爛性骨疾患、軟骨炎、軟骨変性及び／若しくは破壊、線維化性疾患（種々の形態の肝臓性及び肺臓性線維症を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸困難症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ筋ジストロフィーを含む）並びに臓器移植拒絶反応（腎移植拒絶反応を含む）が含まれる。

【0308】

神経学的及び神経変性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血、脳卒中、筋委縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭部外傷、発作及び癲癇が含まれる。

【0309】

心血管系障害には、血栓症、心臓肥大、高血圧症、心臓の不整収縮（例えば、心不全の間）、及び性障害（勃起不全及び女性性機能不全を含む）が含まれる。ＴＮＦα機能の調節物質は又、心筋梗塞の治療及び／又は予防においても有用である可能性がある（Ｊ．Ｊ．Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３，３０９，２０４３〜２０４４を参照されたい）。

【0310】

代謝障害には、糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病及び若年性糖尿病を含む）、異脂肪血症及び代謝性症候群が含まれる。

【0311】

眼障害には、網膜疾患（糖尿病性網膜症、増殖性網膜疾患、非増殖性網膜疾患及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、老化間連黄斑変性（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜血管新生及び新生血管形成を含む）、網膜静脈閉塞、並びに種々の形態の虹彩毛様体脈絡膜炎及び角膜炎が含まれる。

【0312】

腫瘍学的障害には、これらは急性又は慢性である可能性があり、増殖性障害、特に癌、及び癌関連の合併症（骨格性合併症、悪液質及び貧血症を含む）が含まれる。癌の特定の範疇には、血液学的悪性疾患（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液学的悪性疾患（固形腫瘍癌、肉腫、髄膜腫、多形グリア芽細胞種、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性白血病は、骨髄性又はリンパ系である可能性がある。種々の白血病には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ系白血病（ＣＬＬ）、毛様細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄形成異常性症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、プラズマ細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄巨核球性白血病、前骨髄性白血病及び赤白血病が含まれる。種々のリンパ腫には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び周縁帯リンパ腫が含まれる。種々の非血液学的悪性疾患には、前立腺、肺臓、乳房、直腸、大腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉の癌が含まれる。ＴＮＦα機能の調節物質は、ＴＮＦの効力のある抗癌効果の安全性を増大させるためにも使用できる（Ｆ．Ｖ．Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３、１２３，２５９０〜２６０３を参照されたい）。

【0313】

本発明は又、上述した本発明に従う化合物又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物も、１種又は複数の医薬として許容できる担体と共に提供する。

【0314】

本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所、眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入剤若しくは吹入剤による投与に適した形態をとることができる。

【0315】

経口投与のため、本医薬組成物は、医薬として許容できる賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）若しくは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などと一緒に従来の手段によって調製した、例えば、錠剤、舌下錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野においてよく知られている方法によって被覆できる。経口投与向け液体製剤は、例えば、溶液、シロップ剤若しくは懸濁液の形態をとることができ、又は、使用前に水若しくは他の適切な媒体により構成するための乾式製品として提供できる。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性媒体又は防腐剤などの医薬として許容できる添加剤と一緒に従来の手段によって調製することができる。これらの製剤は又、適正な緩衝塩、芳香剤、着色剤又は甘味料を含有することもできる。

【0316】

経口投与向け製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすように、適切に製剤できる。

【0317】

頬側投与のため、本組成物は、従来の方法で製剤した錠剤若しくは舌下錠剤の形態をとることができる。

【0318】

式（Ｉ）の化合物は、例えばボーラス注射又は注入による、注射による非経口投与のために製剤できる。注射用製剤は、例えばガラスアンプル中の単位剤形で、又は、多数回投与容器、例えばガラスバイアルで提供できる。注射用組成物は、油性若しくは水性媒体中の懸濁液、溶液若しくはエマルションなどの形態をとることができ、又懸濁剤、安定化剤、防腐剤及び／若しくは分散剤などの配合剤を含有できる。別法として、活性成分は、使用前に、適切な媒体、例えば無菌の発熱物質を含まない水により構成するための粉末の形態とすることができる。

【0319】

上述の製剤のほかに、式（Ｉ）化合物は、デポ製剤として製剤することもできる。このような長期作用製剤は、皮下注入によって若しくは筋肉内注射によって投与できる。

【0320】

経鼻投与若しくは吸入による投与のため、本発明による化合物は、加圧パック向けエアロゾル噴霧組成物の形態で、或いは、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス若しくはガス混合物の使用による噴霧製剤の形態で好都合に送達できる。

【0321】

これらの組成物は、所望される場合、活性成分を含有する１個若しくは複数の単位剤形を入れることができるパック若しくはディスペンサー装置で提供できる。このパック若しくはディスペンサー装置は、投与用説明書を付属させることができる。

【0322】

局所投与のため、本発明で使用される化合物は、１種若しくは複数の医薬として許容できる担体中に懸濁若しくは溶解させた、活性成分を含有する適切な軟膏として好都合に製剤できる。特定の担体には、例えば、鉱油、流動石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。別法として、本発明で使用される化合物は、１種若しくは複数の医薬として許容できる担体中に懸濁若しくは溶解させた、活性成分を含有する適切なローションとして製剤できる。特定の担体には、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルバート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。

【0323】

眼投与のため、本発明で使用される化合物は、殺菌剤若しくは殺カビ剤、例えば硝酸フェニル水銀、ベンジルアルコニウムクロリド又はクロロヘキシジンアセタートなどの防腐剤を含め又は含まず、等張性ｐＨ調節無菌生理食塩水中の超微粉化懸濁液として好都合に製剤できる。別法として、眼投与のため化合物は、ワセリン剤などの軟膏として製剤できる。

【0324】

直腸投与のため、本発明で使用される化合物は、坐薬として好都合に製剤できる。これらは、活性成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合するステップにより調製することができる。このような材料には、例えば、ココアバター、みつろう及びポリエチレングリコールが含まれる。

【0325】

特定の状態の予防若しくは治療に要する本発明で使用される化合物の量は、選択される化合物及び治療される患者の状態に応じて変動するであろう。しかし、一般に一日投与量は、経口若しくは頬側投与について約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与について約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、又経鼻投与又は、吸入剤若しくは吹入剤による投与について約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲とすることができる。

【0326】

所望される場合、本発明に従う化合物は、他の医薬活性剤、例えば、メトトレキサート若しくはプレドニソロンなどの抗炎症性分子と同時投与できる。

【0327】

上記の式（Ｉ）の化合物は、式Ｚ−Ｑ−ＣＯ_２Ｈの化合物若しくはそのカルボキシラート塩（例えば、リチウム、ナトリウム若しくはカリウムなどのアルカリ金属によるカルボキシラート塩）を、式（ＩＩＩ）：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製でき、上式においてＥ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記において定義した通りである。

【0328】

この反応は、ペプチドカップリング試薬例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの存在下において、場合によって適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下において有利に行うことができる。この反応は、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタンなどの塩素化溶媒中において周囲温度若しくは高温で有利に行われる。それにより得られた生成物は、酸によって、理想的には酢酸などの有機酸又は塩酸などの鉱酸によって、典型的には高温で適切に処理される。

【0329】

別法として、この反応は、カップリング試薬例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などの存在下において、典型的には周囲温度で適切な溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中において、適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下において好都合に行うことができる。

【0330】

別法として、この反応は高温で、鉱酸例えば塩酸の存在下において好都合に行うことができる。

【0331】

別法として、この反応は高温で、低級アルカノール、例えば、メタノールなどのＣ_１〜４アルカノールの存在下において好都合に行うことができる。

【0332】

代替的手順において、上記の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅは、共有結合、又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す）は、式Ｌ^１−Ｅ^１−Ｙの化合物を、式（ＩＶ）の化合物：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

と反応させるステップを含む方法によって調製でき、上式において、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記において定義した通りであり、Ｅ^１は、共有結合、又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表し、又Ｌ^１は、適切な脱離基を表す。

【0333】

脱離基Ｌ^１は、典型的にはハロゲン原子、例えばクロロ又はブロモである。

【0334】

この反応は周囲温度若しくは高温で、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの塩素化溶媒中において好都合に行われる。この反応は適切な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは水素化ナトリウムなどの無機塩基の存在下において行うことができる。

【0335】

上記の式（ＩＶ）の中間体は、化合物（ＩＩＩ）と、式Ｚ−Ｑ−ＣＯ_２Ｈの化合物若しくはそのカルボキシラート塩との間の反応について上記で記述したものと同様の条件下で、式Ｚ−Ｑ−ＣＯ_２Ｈの化合物若しくはそのカルボキシラート塩（例えば、リチウム、ナトリウム若しくはカリウムなどのアルカリ金属によるカルボキシラート塩）を、式（Ｖ）の化合物：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

と反応させるステップによって調製でき、上式において、Ｑ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記において定義した通りである。

【0336】

上記式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＶＩ）の化合物：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｅ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記において定義した通りである）を還元するステップによって調製できる。

【0337】

この変換は、化合物（ＶＩ）の接触水素化によって好都合に行われ、この接触水素化は、典型的には、化合物（ＶＩ）を、炭素上のパラジウムなどの水素化触媒の存在下においてガス状水素で処理するステップを含む。

【0338】

別法として、化合物（ＶＩ）の還元は、典型的には、高温での塩化アンモニウムの存在における、元素状鉄若しくは亜鉛による処理によって行うことができる。

【0339】

別法として、化合物（ＶＩ）の還元は、典型的には、高温での塩酸などの鉱酸の存在における、塩化スズ（ＩＩ）による処理によって行うことができる。

【0340】

式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｅは、共有結合、又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す）は、化合物（ＩＶ）と、式Ｌ^１−Ｅ^１−Ｙの化合物との間の反応について上記で記述したものと同様の条件下で、式Ｌ^１−Ｅ^１−Ｙの化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

と反応させるステップによって調製でき、上式において、Ｅ^１、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＬ^１は、上記において定義した通りである。

【0341】

別法として、式（ＶＩ）の中間体（式中Ｅは、共有結合、又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す）は、式Ｙ−Ｅ^１−ＮＨ_２の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

と反応させるステップによって調製でき、上式において、Ｅ^１、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記において定義した通りである。

【0342】

この反応は、周囲温度若しくは高温で、適切な溶媒、例えば、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、環状エーテル例えばテトラヒドロフランなど、又は双極子非プロトン性溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において好都合に行われる。この反応は、適切な塩基、例えば炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下において行うことができる。

【0343】

他の手順において、上記の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは、式−ＣＨ（ＯＨ）−Ｑ^１−の基に対応する）は、式ＯＨＣ−Ｑ^１−Zのアルデヒドを、式（ＩＸ）の化合物：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

と反応させるステップを含む方法によって調製でき、上式において、Ｅ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記において定義した通りである。

【0344】

この反応は、強塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下において好都合に行われる。この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル中で行われる。

【0345】

上記の式（ＩＸ）の中間体（式中Ｅは、共有結合、又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す）は、化合物（ＩＶ）と式Ｌ^１−Ｅ^１−Ｙの化合物との間の反応について上記で記述したものと同様の条件下で、式Ｌ^１−Ｅ^１−Ｙの化合物を、式（Ｘ）の化合物：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

と反応させるステップによって調製でき、上式において、Ｅ^１、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＬ^１は、上記において定義した通りである。

【0346】

別法として、上記の式（ＩＸ）の中間体は、上記において定義した式（ＩＩＩ）の化合物を、理想的には周囲温度で、ギ酸と反応させるステップによって調製できる。

【0347】

上記の式（ＩＸ）の中間体（式中、Ｅは−Ｎ（Ｈ）−を表す）は、式Ｌ^２−Ｙの化合物を、遷移金属触媒の存在下において、式（ＸＩ）の化合物：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

と反応させるステップによって調製でき、上式において、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記において定義した通りであり、又Ｌ^２は、適切な脱離基を表す。

【0348】

脱離基Ｌ^２は、典型的にはハロゲン原子、例えばブロモである。

【0349】

上記の反応における使用に適した遷移金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、この場合、反応が、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルの存在下において好都合に行われる。この反応は、高温で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、典型的には塩基、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下において適切に行われる。

【0350】

さらなる手順において、上記の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、４位において場合によって置換されている１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル部分を表す）は、式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^Ｚの化合物を、式（ＸＩＩ）の化合物：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

と反応させるステップを含む方法によって調製でき、上式において、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記において定義した通りであり、又、Ｒ^Ｚは、Ｚ上の場合による置換基を表す。

【0351】

この反応は、硫酸銅五水和物及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下において好都合に行われる。適切には、この反応は、周囲温度で、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル溶媒中で、典型的には水と混合して行われる。

【0352】

上記の式（ＸＩＩ）の中間体（式中Ｅは、共有結合、又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜４アルキレン鎖を表す）は、式（ＸＩＩＩ）の化合物：

【化20】

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（式中、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記において定義した通りであり、Ｌ^３は適切な脱離基を表す）を、アジ化ナトリウムと反応させ；続いて、得られた化合物を、化合物（ＩＶ）と式Ｌ^１−Ｅ^１−Ｙの化合物との間の反応について上記で記述したものと同様の条件下で、式Ｌ^１−Ｅ^１−Ｙの化合物と反応させるステップによって調製できる。

【0353】

脱離基Ｌ^３は、典型的にはハロゲン原子、例えばクロロである。

【0354】

化合物（ＸＩＩＩ）とアジ化ナトリウムの間の反応は、周囲温度で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で好都合に行われる。

【0355】

上記の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは−Ｓ−を表す）は、式Ｚ−Ｓ−Ｚの化合物を、上記において定義した式（ＩＸ）の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製できる。

【0356】

この反応は、周囲温度で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で好都合に行われる。この反応は、適切な塩基、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下において行うことができる。

【0357】

さらなる手順において、上記の式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記において定義した通りである）を環化するステップを含む方法によって調製できる。

【0358】

この環化反応は、化合物（ＸＩＶ）を酢酸中で加熱するステップによって好都合に行われる。

【0359】

上記の式（ＸＩＶ）の中間体は、式Ｙ−Ｅ^２−ＣＨＯのアルデヒド誘導体を、還元剤の存在下において式（ＸＶ）の化合物：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

と反応させるステップを含む方法によって調製でき、上式において、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記において定義した通りであり、又−Ｅ^２−ＣＨ_２−は、上記において定義した基Ｅに対応する。

【0360】

上記の反応において使用する還元剤は、適切にはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムである。

【0361】

さらなる手順において、上記の式（Ｉ）の化合物（式中、−Ｑ−Ｚは、ジメチルアミノを表す）は、上記において定義した式（ＩＩＩ）の化合物を、（ジクロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドと反応させるステップを含む方法によって調製できる。

【0362】

この反応は、適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの塩素化溶媒中で、典型的には塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下において好都合に行われる。

【0363】

理解されるであろうように、上記の式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（式中Ｑは、共有結合を表し、又Ｚは水素である）に対応する。

【0364】

それらが市販されていない場合、式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）及び（ＸＶ）の出発材料は、添付実施例中に記述されているものと同様の方法によって、又は当技術分野からのよく知られている標準的方法によって調製できる。

【0365】

上記のいずれの方法から最初に得られる式（Ｉ）の化合物も、適正な場合、その後当技術分野からの知られている技術によって、さらなる式（Ｉ）の化合物に入念に仕上げることができる点が理解されるであろう。例として、ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウム若しくは炭酸セシウム又は酸化銀などの存在における、適正なハロゲン化アルキルによる処理によってアルキル化できる。式（Ｉ）の化合物（式中、−Ｑ−Ｚは−ＣＨ_２ＯＨを表す）は、（ｉ）塩化チオニルによる処理、及び（ｉｉ）それにより得られるクロロ誘導体の、適正なアリール若しくはヘテロアリールヒドロキシドによる処理を含む２ステップ手順でアリール化できる。式（Ｉ）の化合物（式中、−Ｑ−Ｚは−ＣＨ_２ＯＨを表す）は、（ｉ）塩化チオニルによる処理、及び（ｉｉ）それにより得られるクロロ誘導体の、典型的には塩基、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在における、式Ｚ−ＳＨの化合物による処理を含む２ステップ手順を介して、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは−ＣＨ_２Ｓ−を表す）に変換できる。ヒドロキシを含有する式（Ｉ）の化合物は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）による処理によって、対応するフルオロ置換化合物に変換できる。ヒドロキシを含有する式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）それにより得られるカルボニル含有化合物の，ＤＡＳＴによる処理を含む、２ステップ手順を介して、対応するジフルオロ置換化合物に変換できる。

【0366】

式（Ｉ）の化合物（式中、−Ｑ−Ｚは、−ＣＨ_２ＯＨを表す）は、（ｉ）適切な酸化剤、例えば、デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）若しくは酸化マンガン（ＩＶ）による酸化、及び（ｉｉ）それにより得られるアルデヒド誘導体の、グリニャール試薬、例えば、式Ｚ−ＭｇＢｒ若しくはＺ−ＭｇＣｌの化合物による処理、を含む２ステップ手順で、対応する化合物（式中、−Ｑ−Ｚは、−ＣＨ（ＯＨ）Ｚを表す）に変換できる。

【0367】

式（Ｉ）の化合物（式中、−Ｑ−Ｚは−ＣＨ_２ＯＨを表す）は、（ｉ）適切な酸化剤、例えば、デス−マーチンペルヨージナン若しくは酸化マンガン（ＩＶ）による酸化、及び（ｉｉ）それにより得られるアルデヒド誘導体の、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムによる処理、を含む２ステップ手順で、対応する化合物（式中、−Ｑ−Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３を表す）に変換できる。

【0368】

Ｎ−Ｈ部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には高温でアセトニトリルなどの有機溶媒中において、場合によって、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基の存在下において、適正なハロゲン化アルキルによる処理によってアルキル化できる。別法として、Ｎ−Ｈ部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、場合によって、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下において、適正なアルキルトシラートによる処理によってアルキル化できる。

【0369】

Ｎ−Ｈ部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には周囲温度で塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下において、適正なＣ_１〜６アルキルスルホニルハロゲン化物、例えば、メタンスルホニルクロリドなどのＣ_１〜６アルキルスルホニルクロリドによる処理によって、窒素原子がＣ_１〜６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルによって置換されている、対応する化合物に変換できる。

【0370】

−ＯＨ部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在における、適正なハロゲン化スルホニル、例えば、式Ｒ^ａＳＯ_２Ｃｌの塩化スルホニルによる処理によって、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａ部分を含有する、対応する化合物に変換できる。

【0371】

部分−Ｓ−を含有する式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸による処理によって、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有する、対応する化合物に変換できる。同様に、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有する式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸による処理によって、部分−Ｓ（Ｏ）_２−を含有する、対応する化合物に変換できる。

【0372】

芳香族窒素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸による処理によって、対応するＮ−オキシド誘導体に変換できる。

【0373】

式（Ｉ）のブロモフェニル誘導体は、ピロリジン−２−オン若しくはオキサゾリジン−２−オン、又は適正に置換されているその類似体による処理によって、対応する、場合によって置換されている２−オキソピロリジン−１−イルフェニル若しくは２−オキソオキサゾリジン−３−イルフェニル誘導体に変換できる。この反応は、高温でヨウ化銅（Ｉ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン及び、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下において好都合に行われる。

【0374】

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１は、ハロゲン、例えばブロモを表す）は、適正に置換されているアリール若しくはヘテロアリールホウ素酸、又は有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールにより形成される、その環状エステルによる処理によって、対応する化合物（式中、Ｒ^１は、場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール部分を表す）に変換できる。この反応は典型的には、遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）若しくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、及び塩基、例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下において行われる。

【0375】

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１は、ハロゲン、例えばブロモを表す）は、（ｉ）ビス（ピナコーラト）二ホウ素との反応、及び（ｉｉ）それにより得られる化合物の、適正に置換されているブロモアリール若しくはブロモヘテロアリール誘導体との反応、を含む２ステップ手順を介して、対応する化合物（式中、Ｒ^１は、場合により置換されているアリール若しくはヘテロアリール部分を表す）に変換できる。ステップ（ｉ）は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒の存在下において好都合に行われる。ステップ（ｉｉ）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒及び塩基、例えば炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下において好都合に行われる。

【0376】

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１は、ハロゲン、例えばブロモを表す）は、典型的には酢酸銅（ＩＩ）及び有機塩基例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの存在における、適正に置換されているイミダゾール誘導体による処理によって、対応する化合物（式中、Ｒ^１は、場合によって置換されているイミダゾール−１−イル部分を表す）に変換できる。

【0377】

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１は、ハロゲン、例えばブロモを表す）は、（ｉ）アクリル酸メチルとの反応、及び（ｉｉ）それにより得られるアルケニル誘導体の、典型的には水素化触媒、例えば水素ガス雰囲気下の木炭上のパラジウムによる処理による接触水素化、を含む２ステップ手順を介して、対応する化合物（式中、Ｒ^１は、２−（メトキシカルボニル）エチルを表す）に変換できる。ステップ（ｉ）は、典型的には、遷移金属触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、及びトリ（ｏｒｔｈｏ−トリル）ホスフィンなどの試薬の存在下において行われる。

【0378】

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１は、６−メトキシピリジン−３−イルを表す）は、ピリジン塩酸塩による処理によって、対応する化合物（式中、Ｒ^１は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す）に変換できる。

【0379】

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す）は、典型的には、酸化白金（ＩＶ）などの水素化触媒の存在におけるガス状水素による処理による、接触水素化によって、対応する化合物（式中、Ｒ^１は、２−オキソピペリジン−５−イルを表す）に変換できる。

【0380】

エステル部分、例えば、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル基例えばメトキシカルボニル若しくはエトキシカルボニルなどを含有する式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸による処理によって、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含有する対応する化合物に変換できる。別法として、この変換は、塩基による処理によって、典型的には、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化リチウムなどの無機塩基、又はナトリウムメトキシドなどの有機塩基による処理によって行うことができる。

【0381】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸による処理によって、Ｎ−Ｈ部分を含有する対応する化合物に変換できる。

【0382】

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１は、窒素原子を介して分子の残部に結合している、窒素原子少なくとも１個を含有する置換基を表す）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１は、ハロゲン、例えばブロモを表す）を、適正な、式Ｒ^１−Ｈの化合物［例えば１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン］と反応させるステップによって調製できる。この反応は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）などのアミノ化リガンド及び塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの無機塩基の存在下において、遷移金属触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の助けにより好都合に行われる。

【0383】

式（ＩＩＡ）の化合物（式中、Ｒ^１１は、ハロゲン、例えばブロモを表す）は、（ｉ）酢酸イソプロペニルとの反応、（ｉｉ）フッ化カリウムによる処理、（ｉｉｉ）それにより得られる２−オキソプロピル誘導体の、理想的には高温におけるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールによる処理、及び（ｉｖ）それにより得られる材料の、適正な、式Ｒ^２１−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２のアミジン誘導体との反応、を含む４ステップ手順を介して、対応する式（ＩＩＢ）の化合物（式中、ＶはＮであり、又Ｒ^２３はメチルを表す）に変換できる。ステップ（ｉ）は、典型的には、トリ−ｎ−ブチルスズメトキシド、及びトリ（ｏｒｔｈｏ−トリル）ホスフィンなどの試薬の存在下において、遷移金属触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）の助けにより好都合に達成される。ステップ（ｉｖ）は典型的には高温で、適切な溶媒、例えば、メタノール若しくはエタノールなどのＣ_１〜４アルカノール中で、塩基、例えば、ナトリウムエトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド又は、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下において行われる。

【0384】

式（ＩＩＢ）の化合物（式中、Ｒ^２１は、エテニルを表す）は、式（ＩＩＢ）の化合物（式中、Ｒ^２１は、ハロゲン例えばクロロを表す）を、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムと反応させるステップによって調製できる。この反応は、典型的には、遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下において行われる。

【0385】

式（ＩＩＢ）の化合物（式中、Ｒ^２１は、窒素原子を介して分子の残部に結合している、窒素原子少なくとも１個を含有する置換基を表す）は、式（ＩＩＢ）の化合物（式中、Ｒ^２１は、ハロゲン、例えばブロモを表す）を、塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下において、適正な、式Ｒ^２１−Ｈの化合物［例えば、２−メトキシエチルアミン、ピロリジン−３−オール、１−（メチルスルホニル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、チオモルホリン、１，４−ジアゼパン−５−オン、又は、適正に置換されているアザスピロアルカン］と反応させるステップによって調製できる。

【0386】

ハロゲン原子例えばクロロを含有する式（Ｉ）の化合物は、高温で遷移金属塩、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）及び塩基、典型的には無機塩基、例えば炭酸セシウムなどの炭酸塩の存在における、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−若しくは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−官能基を含有する適正なアミド若しくはスルホンアミド誘導体による処理によって、対応する−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−若しくは−Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２−部分を含有する化合物に変換できる。

【0387】

カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）及び塩基、典型的にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在における、適正な、式Ｈ−ＮＲ^ｂＲ^ｃのアミンによる処理によって、対応する−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ部分を含有する化合物に変換できる。

【0388】

本発明による化合物を調製するために、上述のいずれかの方法から生成物の混合物が得られる場合、所望の生成物は、適正な段階で従来の方法例えば分取ＨＰＬＣ；又はカラムクロマトグラフィーなどによって、例えば、適正な溶媒系と連結して、シリカ及び／若しくはアルミナを利用し、混合物から分離することができる。

【0389】

本発明による化合物を調製するための上述の方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、従来の技術によって分離できる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが所望される場合、鏡像異性体を分割する任意の適切な従来の手順を使用して、対応する鏡像異性体の混合物からこれを生成できる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩が、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体、及び適正なキラル化合物、例えばキラル塩基の反応によって生成され得る。次いでジアステレオマーが、任意の従来の手段、例えば結晶化によって分離され、所望の鏡像異性体は、例えば、ジアステレオマーが塩である例では、酸による処理によって回収される。他の分割方法では、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離できる。さらに、所望される場合、上述の方法の１つにおいて適正なキラル中間体を使用することによって特定の鏡像異性体を得ることができる。別法として、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体特異的な酵素的生体内変換、例えば、エステラーゼを使用したエステル加水分解を行い、次いで、未反応のエステル鏡像体から鏡像異性体として純粋な加水分解酸だけを精製するステップによって得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得ることが所望される場合、中間体又は最終生成物についてクロマトグラフィー、再結晶及び他の従来の分離手順を使用することもできる。

【0390】

いずれかの上述の合成シーケンスの間、関連の任意の分子上の高感度若しくは反応性基を保護することが必要、且つ／又は望ましいであろう。このことは、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Oｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９中に記述されるものなどの、従来の保護基によって達成することができる。これらの保護基は、任意の好都合なその後の段階で、当技術分野からの知られている方法を利用して除去できる。

【0391】

下記の実施例は、本発明による化合物の調製を例示している。

【0392】

本発明に従う化合物は、下記のアッセイにおいて、ＴＮＦα誘発によるＮＦ−κＢ活性化を強く阻害する。

【0393】

ＴＮＦα誘発によるＮＦ−κＢ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激は、ＮＦ−κＢ経路の活性化をもたらす。ＴＮＦα活性を測定するために使用したレポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、ＮＦ−κＢ結合部位５か所に融合されたＩＦＮβミニマルプロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（アルカリホスファターゼ分泌物）を発現する安定な形質移入体である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌が、ＴＮＦα（０．５ｎｇ／ｍＬ）によって用量依存的な形で刺激される。化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯストック（最終アッセイ濃度０．３％）から１０点３倍連続希釈曲線（３０，０００ｎＭ〜２ｎＭ最終濃度）を作成するため希釈した。それらを、３８４ウェルのマイクロタイタープレート（微量検定板）内で細胞及び刺激リガンドと混合し、１８時間インキュベートした。ＳＥＡＰ活性は、比色基質ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して上澄み液において測定した。化合物希釈物についての阻害百分率を、ＤＭＳＯ対照と最大阻害物（過剰の対照化合物）の間で計算し、活性基準でＸＬｆｉｔ（商標）（４パラメータロジスティックモデル）を使用して、ＩＣ_５０を計算した。

【0394】

上記のアッセイで試験した場合、添付実施例の化合物は、全て５０μＭ若しくはより良好なＩＣ_５０値を示すことが見出された。

【実施例】

【0395】

略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ｐＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＳｉＯ_２：シリカ
ｈ：時間
ｒ．ｔ．：室温
ＲＴ：保持時間
ｂｒ：幅広
Ｍ：質量
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ブライン：塩化ナトリウム水溶液
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２：ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン

【0396】

命名法
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１１．０１及び／又はＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．０を用いて化合物を命名した。

【0397】

分析条件
全てのＮＭＲは、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚのいずれかで得た。
空気又は湿気に敏感な試薬を含む全ての反応は、乾燥させた溶媒及びガラス器具を用いて窒素雰囲気下にて実施した。
特に記載しない限り、分析的ＬＣＭＳデータは、以下の方法１又は２を用いることにより得た。
中間体１〜３１及び例１〜５５の全ての化合物の分取ＨＰＬＣは、要求される場合、下記の方法３を用いて実施した。全ライブラリー化合物の分取ＨＰＬＣは、下記の方法４を用いて実施した。
方法Ｊに従って合成した化合物の分取ＬＣＭＳは、下記の方法５を用いて実施した。
例５６〜４０３、４１０〜４４３、４４６〜４８８、５００〜５０７、５１２、５１９〜５２３及び５２５〜５２８の分析的ＬＣＭＳデータは、下記の方法６を用いて得た。例４０４〜４０９、４４４、４４５、４８９〜４９９、５０８〜５１１、５１３〜５１８及び５２４の分析的ＬＣＭＳデータは、下記の方法７を用いて得た。
引用した全てのＬＣＭＳ ＲＴ及びＱＣ ＲＴ値は、分単位である。

【0398】

方法１：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム。
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％移動相Ａ＋０．１％ギ酸
濃度勾配プログラム（流速１．０ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
４．００ ５．０ ９５．０
５．００ ５．０ ９５．０
５．１０ ９５．０ ５．０

【0399】

方法２：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム。
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ２＋０．１％アンモニア溶液
濃度勾配プログラム（流速１．０ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
４．００ ５．０ ９５．０
５．００ ５．０ ９５．０
５．１０ ９５．０ ５．０

【0400】

方法３：Ｌｕｎａ Ｃ１８、２１．２ｍｍ、５ｍｍカラム、ｐＨ２．５。
移動相Ａ：９９．９２％水及び０．０８％ギ酸。
移動相Ｂ：９９．９２％アセトニトリル及び０．０８％ギ酸。
濃度勾配プログラム（流速２５ｍＬ／分、カラム周囲温度）：可変濃度勾配。

【0401】

方法４：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＤＢ、３０×５０ｍｍ、５μｍカラム。
移動相Ａ：水。
移動相Ｂ：アセトニトリル。
移動相Ｃ：水中ＮＨ_４ＨＣＯ_２（４０ｇ／５Ｌ）。
濃度勾配プログラム（流速３５ｍＬ／分から６０ｍＬ／分）：
時間 Ａ％ Ｂ％ Ｃ％ 流速
０．００ ８５．０ ５．０ １０．０ ３５
１．００ ８５．０ ５．０ １０．０ ３５
７．００ ８０．０ ２０．０ ０．０ ３５
７．５０ ５．０ ９５．０ ０．０ ３５
９．００ ５．０ ９５．０ ０．０ ３５
９．１０ ５．０ ９５．０ ０．０ ６０
１２．００ ５．０ ９５．０ ０．０ ６０
１２．５０ ９０．０ １０．０ ０．０ ３５
１３．００ ８５．０ ５．０ １０．０ ３５
１６．００ ８５．０ ５．０ １０．０ ３５

【0402】

方法５：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ＳｅｌｅｃｔガードＣ−１８、１０×１９ｍｍ、５μｍと組み合わせたＷａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ ＯＤＢ
溶出液Ａ：ＭｉｌｌｉＱ水中９９％アセトニトリル＋１％１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ９．５）
溶出液Ｂ：ＭｉｌｌｉＱ水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ９．５）
流速：２５ｍＬ／分
コレクション：質量及びＵＶ
濃度勾配：０分７０％Ｂ、３．０分７０％Ｂ、１０．０分３０％Ｂ、１０．０１分０％Ｂ、１７．５分０％Ｂ、１７．５１分７０％Ｂ、１９．５分７０％Ｂ

【0403】

方法６：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤ（ＱＣ ＬＣＭＳ）
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤシステムは、Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ及びＡｃｑｕｉｔｙ Ｓａｍｐｌｅ Ｏｒｇａｎｉｓｅｒ、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ並びにＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計を含む。システムはＭａｓｓＬｙｎｘ ４．１により制御される。

ＰＤＡ １１ＵＰＤ８４６Ａ
カラムマネージャー Ｃ１１ＵＰＭ１８０Ｇ
サンプルマネージャー Ｍ１０ＵＰＡ４４１Ｍ
サンプルオーガナイザー Ｆ１１ＵＰＯ１３２Ｍ
２成分溶媒マネージャー Ｅ１１ＵＰＢ００７Ａ
ＳＱＤ質量分析計 ＬＢＡ７４６

【0404】

ＳＱＤ質量分析計−ＥＳＩ源
キャピラリー電圧 ０．５６ｋＶ
コーン電圧 ５５Ｖ
エキストラクタ電圧 ６Ｖ
ＲＦレンズ ０．２Ｖ
ソース温度 １５０℃
脱溶媒和温度 ３５０℃
脱溶媒和ガス ７００Ｌ／時間
コーンガス ０Ｌ／時間
質量範囲 １５０〜６５０ａｍｕ
スキャン時間 ０．１秒

【0405】

クロマトグラフィー
カラム Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
注入容量 １〜５μＬ
ＵＶデータ ２１０から４００ｎｍ
サンプル温度 周囲温度
カラム温度 ４０℃
流速 １ｍＬ／分

溶媒Ａ２ １０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
溶媒Ｂ２ ９５％ＭｅＣＮ＋５％Ｈ_２Ｏ＋０．１％アンモニア

濃度勾配：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
０．５０ ９５．０ ５．０
１．７５ ５．０ ９５．０
２．００ ５．０ ９５．０
２．２５ ９５．０ ５．０

【0406】

方法７：
カラム：Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ（５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）
流速：０．８ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
溶出液Ａ：９５％アセトニトリル＋５％１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
溶出液Ｂ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
直線濃度勾配：０分５％Ａ、３．５分９８％Ａ、６分９８％Ａ
検出：ＤＡＤ（２２０〜３２０ｎｍ）
検出：ＭＳＤ（ＥＳＩ正／負）質量範囲１００〜８００

【0407】

中間体１
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メタノール
ベンゼン−１，２−ジアミン（５．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）及びグリコール酸（１０．５ｇ、１３８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、４Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９５℃で２時間加熱還流し、次いで０℃に冷却し、飽和ＮａＯＨ水溶液で中和した。沈殿した固体を濾過により単離し、真空乾固して、標題化合物（５ｇ、７３％）を灰白色固体として得た。

【化23】

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【0408】

中間体２
１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
炭酸セシウム（２２．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルアンモニウムヨージド（１２．５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を、ベンゾイミダゾール（４．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで２，５−ジメチルベンジルブロミド（６．７ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空で除去して、標題化合物（８．０ｇ、７５％）を灰白色固体として得た。

【化24】

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【0409】

中間体３
２−（アジドメチル）−１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
アジ化ナトリウム（０．２２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．５０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に加え、室温で３時間撹拌した。２，５−ジメチルベンジルブロミド（０．７２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いて炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル／水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、標題化合物（８２４ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。

【化25】

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【0410】

中間体４
２−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ベンゼン−１，２−ジアミン（０．６７ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−イル酢酸塩酸塩（１．６１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、５Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）中１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、茶褐色油状物を得た。油状物を最少量の加熱酢酸エチルに再度溶解し、溶液を冷却して、所望の生成物を淡色結晶物として得た。沈殿物を濾別し、真空乾固して、標題化合物（２８５ｍｇ、２２％）を淡黄色結晶物として得た。

【化26】

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【0411】

中間体５
Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−２−ニトロアニリン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、７．８１ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ）を、２−ニトロアニリン（３０．０ｇ、２１７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。１０分後、２，５−ジメチルベンジルブロミド（４３．２８ｇ、２１７．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（３０．０ｇ、５４％）を黄色固体として得た。

【化27】

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【0412】

中間体６
Ｎ^１−（２，５−ジメチルベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Ｐｄ−Ｃ（２０重量／重量％、０．１７６ｇ）を、中間体５（８．８ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物をＨ_２雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（１０．８ｇ、９０％）を茶褐色固体として得た。

【化28】

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【0413】

中間体７
１−［１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エタノール
５Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解した中間体６（０．２５ｇ、１．１１ｍｏｌ）に、乳酸ナトリウム（１．２４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で４．５時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（０．１７ｇ、５５％）を茶褐色固体として得た。

【化29】

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【0414】

中間体８
２−ニトロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）アニリン
トリエチルアミン（２０ｍＬ、１４１．０ｍｍｏｌ）を、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）及びα−メチルベンジルアミン（１７．１ｇ、１４１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を８０℃に６時間加熱し、真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、標題化合物（１２．０ｇ、７０％）を黄色固体として得た。

【化30】

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【0415】

中間体９
Ｎ^１−（１−フェニルエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
亜鉛（６１．５６ｇ、９４１．０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（４９．２ｇ、７８０．０ｍｏｌ）を、中間体８（３８．０ｇ、１５６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（２５ｇ、７５％）を茶褐色固体として得た。

【化31】

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【0416】

中間体１０（方法Ａ）
［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メタノール
中間体９（２０．０ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）及びグリコール酸（２１．５ｇ、２８２．０ｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物（１５．０ｇ、６３％）を灰白色固体として得た。

【化32】

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【0417】

中間体１１
１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
水素化ナトリウム（４．４０ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ）を、ベンゾイミダゾール（１１．８ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでα−メチルベンジルブロミド（１００．０ｍｍｏｌ、１８．５ｇ）を加え、反応混合物を室温に加温し、６０℃に１時間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（０．８５ｇ、７％）を白色固体として得た。

【化33】

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【0418】

中間体１２
５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）アニリン
トリエチルアミン（３７．９ｍＬ、２７２．０ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３０．０ｇ、１３６．０ｍｍｏｌ）及びα−メチルベンジルアミン（３２．９ｇ、２７２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を８０℃に６時間加熱し、次いで冷却し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）に溶解し、飽和ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、黄色固体を得た。残留物をイソヘキサンで摩砕して、標題化合物（３２．０ｇ、７４％）を黄色固体として得た。

【化34】

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【0419】

中間体１３
５−ブロモ−Ｎ^１−（１−フェニルエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
亜鉛（１３．４ｇ、２０５．０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１０．７９ｇ、１７１．０ｍｍｏｌ）を、中間体１２（１１．０ｇ、３４．２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（９．０ｇ、９０％）を黄色固体として得た。

【化35】

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【0420】

中間体１４
［６−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メタノール
方法Ａに従って、中間体１３及びグリコール酸から標題化合物を調製した。

【化36】

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【0421】

中間体１５
５−ブロモ−２−ニトロアニリン
２−フルオロ−４−ブロモ−１−ニトロベンゼン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（１０ｍＬ）に加え、室温で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、残留物をイソヘキサンで摩砕して、標題化合物（０．４８ｇ、９７％）を黄色固体として得た。

【化37】

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【0422】

中間体１６
５−ブロモ−Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−２−ニトロアニリン
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、０．８２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、中間体１５（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。２，５−ジメチル−ベンジルブロミド（４．５６ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（４．８９ｇ、６３％）を黄色固体として得た。

【化38】

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【0423】

中間体１７
５−ブロモ−Ｎ^１−（２，５−ジメチルベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＳｎＣｌ_２（２０．２ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）を、中間体１６（１０．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物を８０℃に５時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（５．４ｇ、６９％）を暗茶褐色油状物として得た。

【化39】

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【0424】

中間体１８
［６−ブロモ−１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メタノール
方法Ａに従って、中間体１７及びグリコール酸から標題化合物を調製した。

【化40】

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【0425】

中間体１９
２−（クロロメチル）−１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
塩化チオニル（３３．３ｇ、２８１．０ｍｍｏｌ）を、例１（２５．０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をエーテルで摩砕して、標題化合物（１６．０ｇ、７１％）を灰白色固体として得た。

【化41】

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【0426】

中間体２０（方法Ｇ）
Ｎ−｛４−ブロモ−２−［（２，５−ジメチルベンジル）アミノ］フェニル｝−２−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
４−ピリジル酢酸塩酸塩（１４．８ｇ、１０８．０ｍｏｌ）を、中間体１７（２２．０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、続いてＨＡＴＵ（４１．１ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４．８ｍＬ、１４４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（３１．０ｇ、８５％）を黄色固体として得た。

【化42】

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【0427】

中間体２１（方法Ｈ）
６−ブロモ−１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４Ｎ ＨＣｌ（４５ｍＬ）を中間体２０（３０．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃に５時間加熱し、次いで０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（２２．０ｇ、８９％）を白色固体として得た。

【化43】

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【0428】

中間体２２
Ｎ−｛４−ブロモ−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド
方法Ｇに従って、中間体１３及び４−ピリジル酢酸塩酸塩から標題化合物を調製した。

【化44】

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【0429】

中間体２３
６−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−２−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｈに従って、中間体２２から標題化合物を調製した。

【化45】

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【0430】

中間体２４
（ベンゾイミダゾール−１−イル）（２，５−ジメチルフェニル）アミン
ベンゾイミダゾール−１−イルアミン（０．５５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，４−ジメチルベンゼン（０．８４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル（０．３９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を脱気し、次いで１００℃で４時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（０．５４ｇ、５５％）を白色固体として得た。

【化46】

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【0431】

中間体２５
２−（ピリジン−４−イル）プロピオン酸エチルエステル
ヨードメタン（０．３９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、エチル４−ピリジルアセタート（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残った油状物をＤＣＭ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（０．３４ｇ、３１％）を透明油状物として得た。

【化47】

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【0432】

中間体２６
｛１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メタノール
方法Ｂに従って、ＤＣＭ中の中間体１及び２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリドから標題化合物を調製した。

【化48】

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【0433】

中間体２７
［１−（２−クロロ−５−ニトロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メタノール
方法Ｂに従って、ＤＣＭ中の中間体１及び２−クロロ−５−ニトロベンジルクロリドから標題化合物を調製した。

【化49】

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【0434】

中間体２８
［１−（５−アミノ−２−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メタノール
エタノール（１０ｍＬ）に溶解した中間体２７（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、水素ガス雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｇ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。触媒を濾別し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．０４ｇ、４９％）を白色固体として得た。

【化50】

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【0435】

中間体２９
６−ブロモ−１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体１７（０．４０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びギ酸（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０〜７５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（０．２０ｇ、４８％）を白色固体として得た。

【化51】

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【0436】

中間体３０
［６−ブロモ−１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（ピリジン−４−イル）メタノール
０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．８ｍＬ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１２．５ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加え、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。この調製したてのＬＤＡの一部（１．８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を、中間体２９（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでピリジン−４−カルボキサルデヒド（０．１５ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチし、室温に加温した。混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（０．１８ｇ、５１％）を白色固体として得た。

【化52】

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【0437】

中間体３１
１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（フェニルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｂに従って、ＴＨＦ中の中間体２及びジフェニルジスルフィドから標題化合物を調製した。

【化53】

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【0438】

中間体３２
５−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−メトキシピリジン
６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（４０．０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５２．３ｇ、２３８ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（７６ｇ、７１３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１２００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）中で混合した。反応混合物をアルゴンでパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８．３４ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃に１．５時間加熱した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、その後溶媒を真空で除去した。残留物をトルエンから再結晶して、標題化合物（４２．００ｇ、１６９．２ｍｍｏｌ、７１％）を得た。

【化54】

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【0439】

中間体３３
Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−ニトロアニリン
２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミン（２．０９３ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）に溶解した。中間体３２（２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．３３６ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波照射下１５０℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で３回及びブラインで２回洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した後、溶媒を真空で除去した。残留物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／２５ｍＬ）から再結晶して、標題化合物（２．５１３ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。

【化55】

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【0440】

中間体３４
Ｎ^１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
炭素担持パラジウム（１．１０ｇ、１０重量％）を、中間体３３（２．５１２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中溶液に加え、アルゴンでフラッシュした。雰囲気をＨ_２雰囲気で置換し、反応混合物を１ｂａｒのＨ_２下１時間撹拌した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒの層を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。ヘプタン中７〜６０％ＥｔＯＡｃでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物（２．０７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、８９％）を得た。

【化56】

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【0441】

中間体３５
５−｛４−アミノ−３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ピリジン塩酸塩（１０．６４ｇ、９２ｍｍｏｌ）を中間体３４（６．８４ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を開放容器中１６５℃に３分間加熱した。水を加え、混合物を超音波処理した。沈殿物を濾別し、次いで沸騰アセトニトリル中で摩砕した。沈殿物を濾過して、標題化合物（３．８２２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、５４％）を得た。

【化57】

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【0442】

中間体３６
Ｎ−［（５−クロロ−２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−ニトロアニリン
（５−クロロ−２−メチルチアゾール−４−イル）メタンアミン（１４．２ｇ、７７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１５．９３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２５０ｍＬ）中撹拌混合物に、中間体３２（１９．０７ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を撹拌下水（１．５Ｌ）中に注ぎ入れ、次いでイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、撹拌を続けた。２時間後、得られた沈殿物を濾取した。イソプロピルエーテル（２００ｍＬ）で摩砕して、標題化合物（３１．０７ｇ、７１．５ｍｍｏｌ、９３％）を得た。

【化58】

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【0443】

中間体３７
Ｎ^１−［（５−クロロ−２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン塩酸塩
ＮＨ_４Ｃｌ（１６．９７ｇ、３１７ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、鉄粉（１７．７２ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を加えた。中間体３６（３１．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）のメタノール／ＴＨＦ（１：１、４００ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を７０℃で撹拌した。水（１Ｌ）、メタノール（１Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を撹拌しながら加えた。混合物を引き続きＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒ上で濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で撹拌し、次いで濾過して塩を除去した。塩酸（８０ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）を撹拌しながら加えた。沈殿物を濾別し、次いで水（１５０ｍＬ）で終夜摩砕した。沈殿物を濾過して、標題化合物（９．８５ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ、３０％）を得た。

【化59】

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【0444】

中間体３８
５−｛４−アミノ−３−［（５−クロロ−２−メチルチアゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
中間体３５の方法により、中間体３７から標題化合物を合成できる。

【0445】

中間体３９
３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−４−ニトロベンゾニトリル
３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（１９．１９ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を、［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１９．１６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物に加えた。１６時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈して全容量を１Ｌにし、次いでＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒ上で濾過した。濾液を真空で濃縮し、イソプロピルエーテルでストリップ除去して、標題化合物（３６．８ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１００％）を得た。

【化60】

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【0446】

中間体４０
４−アミノ−３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］ベンゾニトリル
炭素担持パラジウム（１ｇ、１０重量％）を、中間体３９（３６．８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中溶液に加え、アルゴンでフラッシュした。アルゴン雰囲気をＨ_２雰囲気で置換し、反応混合物を１ｂａｒのＨ_２下１６時間撹拌した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒ上で濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を引き続きイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）で摩砕した。沈殿物を濾過して、標題化合物（２５．４ｇ、８８ｍｍｏｌ、７６％）を得た。

【化61】

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【0447】

中間体４１
３−（２，５−ジクロロベンジルアミノ）−４−ニトロベンゾニトリル
Ｋ_２ＣＯ_３（９．４２ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を、（２，５−ジクロロフェニル）−メタンアミン（１０．００ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（９．４４ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物に加えた。１６時間後、Ｅｔ_２Ｏ及び水を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、その後溶媒を真空で除去した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、その後溶媒を最初の蒸留の残留物に加えた。次いで溶媒を真空で除去して、標題化合物（１７．９４ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、９２％）を得た。

【化62】

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【0448】

中間体４２
４−アミノ−３−（２，５−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾニトリル
炭素担持パラジウム（０．２ｇ、１０重量％）を、中間体４１（１０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及び臭化亜鉛（６．８８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中溶液に加え、アルゴンでフラッシュした。アルゴン雰囲気をＨ_２雰囲気で置換し、反応混合物を１ｂａｒのＨ_２下５時間撹拌した。次いでＨ_２雰囲気をアルゴン雰囲気で置換し、炭素担持パラジウム（０．４ｇ、１０重量％）を加え、Ｈ_２雰囲気下５時間反応を続けた。反応混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒ上で濾過し、濾液を引き続き水及びブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した後、溶媒を真空で濃縮した。残留物をイソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）で摩砕した。沈殿物を濾取して、標題化合物（６．９８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、７７％）を得た。

【化63】

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【0449】

中間体４３
（Ｒ）−４−ニトロ−３−（１−フェニルエチルアミノ）ベンゾニトリル
３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（１５．００ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（１０．９４ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に加えた。Ｋ_２ＣＯ_３（１４．９８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（２．１８９ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、その後溶媒を真空で除去した。残留物をＥｔ_２Ｏで摩砕した。沈殿物を濾別して、標題化合物（１４．８６ｇ、５５．６ｍｍｏｌ、６２％）を得た。

【0450】

中間体４４
（Ｒ）−４−アミノ−３−（１−フェニルエチルアミノ）ベンゾニトリル
炭素担持パラジウム（８．２３ｇ、１０重量％）を、中間体４３（１３．７８ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）中溶液に加え、アルゴンでフラッシュした。アルゴン雰囲気をＨ_２雰囲気で置換し、反応混合物を１ｂａｒのＨ_２下３時間撹拌した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒ上で濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物（１１．９８ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、９８％）を得た。

【化64】

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【0451】

中間体４５
（Ｓ）−４−ニトロ−３−（１−フェニルエチルアミノ）ベンゾニトリル
３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（１５ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（１１．４９ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に加えた。Ｋ_２ＣＯ_３（１８．７２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（３ｍｌ、２３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈して、撹拌下に合計容量を１Ｌにした。１５分後、沈殿した塩をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒ上での濾過により除去した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物（２４．１４ｇ、９０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。

【0452】

中間体４６
（Ｓ）−４−アミノ−３−（１−フェニルエチルアミノ）ベンゾニトリル
炭素担持パラジウム（１ｇ、１０重量％）を、中間体４５（２４．０６ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中溶液に加え、アルゴンでフラッシュした。アルゴン雰囲気をＨ_２雰囲気で置換し、反応混合物を１ｂａｒのＨ_２下５時間撹拌した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒ上で濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で摩砕した。沈殿物を濾過して、標題化合物（１９．２ｇ、８１ｍｍｏｌ、９０％）を得た。

【化65】

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【0453】

中間体４７（方法Ｋ）
６−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ステップ１：２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミン（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（６．６８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．８０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌した。この後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、室温に冷却した。得られた固体沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾固して、５−ブロモ−Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−ニトロアニリン（１０．００ｇ、９３％）を黄色固体として得た。

【化66】

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【0454】

ステップ２：前記の物質（３．００ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）及び１０％ＨＣｌ（１５ｍＬ）中溶液に、塩化錫（ＩＩ）（４．５７ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で終夜撹拌した。この後、混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で塩基性化し、混合物を室温に冷却した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−ブロモ−Ｎ^１−［２−（ジフルオロ−メトキシ）ベンジル］ベンゼン−１，２−ジアミン（１．７４ｇ、６３％）を黄色油状物として得た。

【化67】

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【0455】

ステップ３：前記の物質（５４５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発物を真空で除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（４７９ｍｇ、８２％）を茶褐色固体として得た。

【化68】

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【0456】

中間体４８
６−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｋに従って、２，５−ジクロロベンジルアミンから。

【0457】

中間体４９
６−ブロモ−１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｋに従って、５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−ベンジルアミンから。

【0458】

中間体５０
６−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｋに従って、４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン及び２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミンから。

【0459】

中間体５１
６−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｋに従って、４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン及び２，５−ジクロロベンジルアミンから。

【0460】

中間体５２
２−（クロロメチル）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
例４８８（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。この後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭと飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液との間で分配した。水相をさらにＤＣＭで抽出し、合わせた有機フラクションを相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、次いで真空で蒸発させて、標題化合物（２．７ｇ、９８％）を灰白色固体として得た。

【化69】

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【0461】

中間体５３
２−｛［（３−ブロモフェニル）スルファニル］メチル｝−１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
中間体５２（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（３９７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び３−ブロモベンゼンチオール（５５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。この後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機フラクションをブラインで洗浄した。相分離カートリッジに通すことにより乾燥した後、有機層を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２５６ｍｇ、３６％）を蝋状固体として得た。

【化70】

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【0462】

中間体５４
５−ブロモ−Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）−２−ニトロアニリン
中間体４７、ステップ１について記載した手順に従って、４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン及び２，５−ジクロロベンジルアミンから。

【0463】

中間体５５
Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）−２−ニトロ−５−（ピリジン−４−イル）アニリン
中間体５４（１２．５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を窒素で脱気し、次いで１２０℃で５時間加熱した。１，４−ジオキサンを真空下に除去し、次いで得られた油状物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（９．９５ｇ）を粗製の油状物として得、これをクロマトグラフィーせずに使用した。

【0464】

中間体５６
Ｎ^２−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ピリジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
中間体５５（９．９５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。塩化錫（ＩＩ）（１５．１ｇ、８０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１０％溶液、４９ｍＬ）を反応混合物に順次加え、次いでこれを１００℃に加熱した。５時間後、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に冷却した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物をＭｅＣＮで摩砕して、標題化合物（５．１ｇ、５５％）を淡色固体として得た。

【化71】

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【0465】

中間体５７
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体４７（４．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．８７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４００ｍｇ、５ｍｏｌ％）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に溶解し、１００℃に３０分間加熱した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ、５０％イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの濃度勾配）により精製して、標題化合物（２．５０ｇ、５５％）を灰白色固体として得た。

【化72】

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【0466】

中間体５８
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
以下の実験を並行して３回行い、粗製の反応混合物を後処理と精製では合わせた。

【0467】

ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イルカルボキシラート（２０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）、中間体４７（２４．５ｇ、６３．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素雰囲気中終夜加熱還流した。冷却した反応混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：２、次いで１：１、次いで２：１）、次いで１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＶｅｒｓａＦｌａｓｈカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質をエーテルから摩砕し、濾過し、さらにエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物（５０．５ｇ、５６％）をクリーム色固体として得た。

【化73】

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【0468】

中間体５９
６−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−クロロピリジン−３−イルボロン酸（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）、例４４４（３．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４の２Ｎ水溶液（２５ｍＬ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ_２下６５℃に加熱した。さらにＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えて、橙色／黄色溶液を得た。混合物を６５℃で２時間加熱した。反応混合物をさらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７１℃に１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水相をさらに酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒を真空で除去して粗製の黄色固体を得、これをジクロロメタン：酢酸エチル（容量で１：１）で溶出するＳｉＯ_２上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体（１ｇ）を得た。ジクロロメタン：酢酸エチル（容量で１：１）で溶出するＳｉＯ_２上でのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、標題化合物（０．６５ｇ、１７％）を黄色固体として得た。

【化74】

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【0469】

中間体６０
５−ブロモ−Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−２−ニトロアニリン
中間体４７、ステップ１について記載した手順に従って、４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン及び２，５−ジメチルベンジルアミンから。

【0470】

中間体６１
４−ブロモ−Ｎ^２−（２，５−ジメチルベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン
亜鉛粉体（５．８ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）を、中間体６０（１０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）のエタノール（１８０ｍＬ）中撹拌懸濁液に加え、混合物を５０℃で撹拌した。１．５時間後、ＬＣＭＳは転化率５０％を示した。このため、さらに亜鉛末（５ｇ）を加え、反応の完結をＬＣＭＳが示すまで（さらに１時間）、同一温度で撹拌を続けた。反応混合物をセライトを通して濾過し、固体をＤＣＭで良く洗浄した。次いで合わせた濾液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を回転蒸発により除去して、標題化合物（５．２ｇ、１００％）を茶褐色シロップ状物として得、これをさらには精製せずに使用した。

【化75】

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【0471】

中間体６２
Ｎ−｛４−ブロモ−２−［（２，５−ジメチルベンジル）アミノ］フェニル｝−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド
２−（ピリジン−４−イル）酢酸塩酸塩（４．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１．６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中混合物を、氷浴中で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１５．５ｍＬ、８９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次いで中間体６１（６．２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液を徐々に加え、終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、回転蒸発により濃縮した。粗製の残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１次いで２：１）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物（２．６４ｇ、３１％）を灰白色固体として得た。

【化76】

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【0472】

中間体６３
６−ブロモ−１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（ピリジン−４−イルメチル）ベンゾイミダゾール
中間体６２（２．６４ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５０ｍＬ）中懸濁液を、反応が完結していることをＬＣＭＳ分析が示すまで、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。ジエチルエーテルを加え、得られた結晶性生成物を濾過し、さらにジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物（２．３ｇ、９１％）を灰白色固体として得た。

【化77】

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【0473】

中間体６４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛４−［１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］フェニル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体６３（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（３２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素下還流温度で終夜加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗製の残留物を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（３０：１、次いで２０：１）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３００ｍｇ、８８％）を淡黄色シロップ状物として得た。

【化78】

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【0474】

中間体６５
６−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体４７（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下２−クロロピリミジン−５−イルボロン酸（５３３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１３ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を加えた。反応物を窒素下１０５℃で１８時間撹拌した。この後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１００ｍｇ、５ｍｏｌ％）及びさらに２−クロロピリミジン−５−イルボロン酸（２６６ｍｇ、０．５当量）を加えた。１０５℃で５時間加熱を続けた。反応物を、水（５０ｍＬ）を加えることにより後処理した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空で濃縮して、黒色油状物を得た。粗製の残留物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（４６０ｍｇ、４２％）をピンク色固体として得た。

【化79】

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【0475】

中間体６６
［１−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メタノール
方法Ｂに従って、中間体１及び１−ブロモベンゾシクロブテンから標題化合物を得た。

【化80】

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【0476】

中間体６７
１−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｂに従って、ベンゾイミダゾール及び１−ブロモベンゾシクロブテンから標題化合物を得、これをさらには精製せずに引き続き使用した。

【0477】

中間体６８
１−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）プロパン−２−オン
トルエン（７．５ｍＬ）中の中間体４７（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルスズメトキシド（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、イソプロペニルアセタート（０．８６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．９１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下１００℃で２時間加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、４Ｍフッ化カリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、次いでＥｔＯＡｃで３回洗浄した。合わせた有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、次いで濾過し、真空で濃縮した。得られた暗色油状物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン濃度勾配溶出）により精製して、標題化合物（０．６０ｇ、５８％）を茶褐色油状物として得た。

【化81】

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【0478】

中間体６９
（Ｚ）−３−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−４−（ジメチル−アミノ）ブタ−３−エン−２−オン
中間体６８（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍＬ）を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮した。得られた物質をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）で摩砕することにより精製し、次いで濾過し、真空乾固して、標題化合物（０．４２６ｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。

【化82】

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【0479】

中間体７０
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバムイミドイルピペリジン−１−カルボキシラート
０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．６５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。次いでメタノール中アンモニア（７Ｍ；１１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮して、標題化合物（１．４ｇ、定量的収率）を黄色泡状物として得た。

【化83】

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【0480】

中間体７１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−４−メチルピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
エタノール（４ｍＬ）中の中間体７０（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、中間体６９（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（０．０５８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下８０℃で６時間、次いで１００℃で２時間、次いで１３０℃で１１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。次いで残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、次いで水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、相セパレーターに通し、真空で濃縮した。次いで得られた茶褐色油状物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ濃度勾配溶出）により精製して、標題化合物（０．１３ｇ、４３％）を灰白色固体として得た。

【化84】

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【0481】

中間体７２
６−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール
中間体５０（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）、（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中混合物を脱気し、１１０℃で撹拌した。６時間後、さらに（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（６０ｍｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０ｍｇ）を加え、反応混合物を脱気し、同一温度で４時間撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、次いで有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：２から１：１）により精製して、標題化合物（２００ｍｇ、４０％）を白色結晶性固体として得た。

【化85】

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【0482】

中間体７３
エチル３−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシラート
中間体７２（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、中間体１７２（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０ｍｇ、２４．５μＭ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中混合物を脱気し、１１０℃で１．５時間撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：１）を用いて精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、６０％）を無色ゴム状物として得た。

【化86】

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【0483】

中間体７４
エチル３−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
活性炭担持１０％パラジウム（２０ｍｇ）を、中間体７３（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中溶液／懸濁液に加えた。反応混合物を水素でフラッシュし、常圧で終夜水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：２）により精製して、標題化合物（０．１４ｇ、９３％）を透明ゴム状物として得た。

【化87】

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【0484】

中間体７５
６−ブロモ−１−｛［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール
ステップ１：１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（９．８ｇ、０．０４ｍｏｌ）及び［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン塩酸塩（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（１２．４７ｇ、０．１２３ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮した。粗製物をヘキサン洗浄（２×１００ｍＬ）により精製して、５−ブロモ−Ｎ−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−４−フルオロ−２−ニトロアニリン（１５ｇ、８８％）を黄色固体として得た。

【化88】

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【0485】

ステップ２：前記の物質（１５ｇ、０．０３５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で亜鉛（１３．７６ｇ、０．２１１ｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１３．３４ｇ、０．２１１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５〜２８℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下に濃縮した。残留物を１００〜２００メッシュのシリカゲル及び溶出液としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−Ｎ^１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１２．１ｇ）を茶褐色ゴム状物として得た。

【化89】

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【0486】

ステップ３：前記の物質（１２．１０ｇ、０．０３０６ｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）中溶液を、１００℃で１６時間加熱還流した。反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。このように得られた残留物を１００〜２００メッシュのシリカゲル及び溶出液としてヘキサン中６０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６ｇ、５０％）を茶褐色固体として得た。

【化90】

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【0487】

中間体７６
エチル４−［５−（１−｛［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート
中間体７５（１ｇ、２．３８３ｍｍｏｌ）、中間体１７８（１．１９５ｇ、３．３３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０４９６ｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインの間で分配し、次いで水層をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１から３：２）により精製して結晶性残留物を得、これをジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題化合物（１．１ｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。

【化91】

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【0488】

中間体７７
エチル４−［５−（１−｛［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート
中間体４９（１ｇ、２．４９０ｍｍｏｌ）、中間体１７８（１．２４９ｇ、３．４８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５１９ｇ、０．０６２３ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を脱気し、１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインの間で分配し、次いで水層をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮し、カラムにかけた（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：１から３：１）。得られた物質をジエチルエーテルから結晶化し、冷蔵庫中で終夜貯蔵し、濾過し、次いでジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題化合物（１．１６ｇ、８４％）を灰白色固体として得た。

【化92】

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【0489】

中間体７８
エチル４−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート
中間体５０（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、中間体１７８（０．４６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を脱気し、１１０℃で１．５時間撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１から３：２）により精製した。得られた物質をジエチルエーテルから結晶化し、濾過し、ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題化合物（０．２４５ｇ、５０％）をクリーム色固体として得た。

【化93】

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【0490】

中間体７９
エチル４−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボキシラート
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体７８（２４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び活性炭担持１０％パラジウム（５０ｍｇ）を脱気し、常圧で４０時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１から３：２）により精製して、標題化合物（０．２４ｇ、９８％）を無色ゴム状物として得た。^１ＨＮＭＲは、２種の異性体が２．５：１の比であることを示した。

【化94】

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【0491】

中間体８０
メチル４−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート
中間体６５（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、中間体１７７（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中混合物を脱気し、１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインの間で分配し、次いで有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を蒸発させると物質が結晶化し、ジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物（０．１６４ｇ、８７％）を灰白色固体として得た。

【化95】

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【0492】

中間体８１
メチル４−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボキシラート
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の中間体８０（０．１６４ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）及び活性炭担持１０％パラジウム（２０ｍｇ）を脱気し、常圧で終夜水素化した。さらに活性炭担持１０％パラジウム（３０ｍｇ）を加え、反応混合物を脱気し、５０℃で６時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、最初に４：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃを用いるカラムにかけて、標題化合物（１３０ｍｇ、７９％）を無色ゴム状物として得た。

【化96】

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【0493】

中間体８２
エチル３−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボキシラート
中間体４７（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、［２−（１−エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（０．１９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．００９１ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中混合物を脱気し、１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインの間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：１から４：１）により精製し、物質をジエチルエーテルから結晶化し、濾過し、ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題化合物（０．１４ｇ、６０％）を白色結晶性固体として得た。

【化97】

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【0494】

中間体８３
メチル（１Ｒ）−３−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシラート
中間体６５（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、メチル（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−１−カルボキシラート塩酸塩（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中混合物を、８０℃で５時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を同一温度でさらに８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ブラインの間で分配した。有機層をブラインでもう一度洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ_４）して、標題化合物（０．２３ｇ、９０％）を白色泡状物として得た。

【化98】

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【0495】

中間体８４［削除］
中間体８５
｛２−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−８−メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝ボロン酸
メチル（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（９．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中２．２５Ｍ）中で懸濁させ、反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮して、白色固体を得た。（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（５．５８ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中で懸濁させた。トリエチルアミン（９．９０ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を濃縮して約３分の１容量にし、次いでさらに水（１００ｍＬ）を加えた。灰白色固体が沈殿し、これを濾過し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（８．９ｇ、８６％）を灰白色粉体として得た。

【化99】

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【0496】

中間体８６
メチル（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
中間体５０（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、中間体８５（５１０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（２．０ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中で懸濁させた。混合物を脱気した（窒素で３回排気し再度充填した）。ビス［３−（ジフェニル−ホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度脱気し、次いで９０℃で３６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、イソヘキサン中３５〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３２５ｍｇ、５０％）を灰白色固体として得た。

【化100】

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【0497】

中間体８７
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、窒素下氷浴中０℃に冷却した、ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（１０．０３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液；２５．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で４０分間撹拌した。次いでヨードメタン（３．２ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３時間撹拌した後、室温に加温した。反応混合物を室温で２時間静置した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、混合物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下に濾過した。溶媒を真空で除去して茶褐色油状物を得、これを１００％イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて真空で濃縮して、標題化合物（７．９２ｇ、７５％）を橙色油状物として得た。

【化101】

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【0498】

中間体８８
エチル４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した中間体８７（７．９２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌ（３１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去して、標題化合物（６．１６ｇ、１０２％）を橙色／茶褐色固体として得た。

【化102】

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【0499】

中間体８９
［２−（４−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（４．００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）に、中間体８８（４．０９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）及びエタノール（４０ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（９．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した後、真空で濃縮した。混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下に濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた茶褐色泡状物を１００％ＤＣＭから３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４．００ｇ、純度７４％）を茶褐色油状物として得た。

【化103】

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【0500】

中間体９０
６−ブロモ−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール
６−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミンから出発して、中間体４７について記載した手順に従って、標題化合物を合成した。

【化104】

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【0501】

中間体９１
４−［（６−ブロモ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）チアゾール
［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−イル］−メタンアミンから出発して、中間体４７について記載した手順に従って、標題化合物を合成した。

【化105】

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【0502】

中間体９２
メチル（１Ｓ，５Ｒ，８ｒ）−３−［５−（１−｛［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
中間体７５（５０１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、中間体８５（５２３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び２Ｍ第三リン酸カリウム水溶液（２ｍＬ）中で懸濁させた。反応混合物を脱気（真空／窒素）し、次いで窒素下１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に終夜冷却した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色泡状物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中２５〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、得られた物質をアセトニトリル／水から凍結乾燥して、標題化合物（４８８ｍｇ、６９％）を灰白色固体として得た。

【化106】

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【0503】

中間体９３
６−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチル−ベンゾイミダゾール
中間体４７（２．０１ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及び（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（１．１２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。リン酸三カリウム（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空及び窒素の３サイクルで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３ｍｏｌ％）を加えた後、反応混合物を８０℃に３時間加熱した。さらに（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−ボロン酸（９３５ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。５〜１０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ１００ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ）により精製して、標題化合物（１．５７ｇ、６９％）を得た。

【化107】

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【0504】

中間体９４
１−（５−ボロノピリミジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸
中間体８９について記載した手順に従って、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸を（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸と反応させることにより、標題化合物を調製できる。

【0505】

中間体９５
１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
中間体４１及び４２について記載した手順に従い、続いて方法Ｊに従ってギ酸を用いて環化して、４−シアノ−２−フルオロニトロベンゼン及び２，５−ジメチルベンジルアミンから、標題化合物を合成できる。

【0506】

中間体９６
メチル３−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）−４−ニトロベンゾアート
中間体１６について記載した方法により、メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾアート及び２，５−ジメチルベンジルアミンから調製した。標題化合物（２ｇ、６３％）を黄色固体として得た。

【化108】

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【0507】

中間体９７
メチル４−アミノ−３−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）ベンゾアート
中間体１７について記載した方法により、中間体９６から調製して、標題化合物（１ｇ、５６％）を灰白色固体として得た。

【化109】

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【0508】

中間体９８
メチル１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシラート
方法Ｊに従って、中間体９７をグリコール酸を用いて環化することにより調製して、標題化合物（０．７ｇ、７０％）を茶褐色固体として得た。

【化110】

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【0509】

中間体９９
１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
中間体９８（０．７２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．２８１ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加え、続いて２５〜３１℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２０ｍＬを３回）で洗浄した。水層を、ＨＣｌ水溶液を加えることにより酸性化した。得られた固体沈殿物を濾取し、真空乾固して、標題化合物（０．５１ｇ、７３％）をピンク色固体として得た。

【化111】

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【0510】

中間体１００
１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチルベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
２，５−ジクロロベンジルアミンから出発して、中間体９９の合成について記載した手順と同様の手順により、標題化合物を合成できる。

【0511】

中間体１０１
１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチルベンゾイミダゾール−６−オール
−７８℃に冷却した例１０１３（３ｇ、０．００９ｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＢｒ_３（２．６５ｍＬ、０．０２８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１０分間、次いで２５〜２８℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の残留物を、１００〜２００メッシュのシリカゲル及び溶出液としてＤＣＭ中３％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．５ｇ、８７％）をピンク色固体として得た。

【化112】

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【0512】

中間体１０２
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシアゼチジン−１−カルボキシラート
中間体１０１（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．６３５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（０．１７４ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を、１００〜２００メッシュサイズのシリカゲル及び溶出液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。

【0513】

中間体１０３
１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチルベンゾイミダゾール−５−オール
中間体１０１について記載した方法に従って、１−フルオロ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼンから標題化合物を調製した。

【化113】

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【0514】

中間体１０４
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）アセタート
２−クロロピリジン−４−オール（１２ｇ、９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（４．４５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセタート（１９．５１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗製物をシリカゲル（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、標題化合物（１７．１ｇ、収率７０％、純度９２％）を黄味がかった油状物として得た。

【化114】

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【0515】

中間体１０５
２−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］酢酸トリフルオロ酢酸塩
中間体１０４（９．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（６５．１ｇ、５７１ｍｍｏｌ、４４ｍＬ）を加え、溶液を４８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、トルエンで共蒸発させて、標題化合物（１９．０ｇ、６１％）を黄色油状物として得た。

【化115】

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【0516】

中間体１０６
メチル２−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］アセタート
中間体１０５（６．８４ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２００ｍＬ）、無水ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０９４ｍｇ、１．２８６μｍｏｌ、０．１ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（１１３ｇ、９５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で１８時間加熱した。真空で濃縮し、トルエンと共蒸留させた後、得られた物質を乾燥ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、メタノール（１５８ｇ、４９３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８．０ｇ、４７４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。２０分撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上に塗布し、シリカゲル（８０ｇ、ヘプタン中５〜３５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、標題化合物（３．４ｇ、収率７４％、純度＞９５％）を橙色固体として得た。

【化116】

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【0517】

中間体１０７
リチウム２−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］アセタート
中間体１０６（３．４０ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．８４９ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、トルエンで共蒸発させて、標題化合物（３．３ｇ）を黄色固体として得た。

【化117】

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【0518】

中間体１０８
４−［（｛［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝カルボニル）アミノ］−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−ベンジルアミノ］ベンゾニトリル
中間体４０（４．６０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、中間体１０７（３．３０ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（１３．３０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上に塗布した。塗布した物質をシリカゲル（８０ｇ、ヘプタン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、標題化合物（６．２ｇ、収率８５％、純度＞９５％）を茶褐色泡状物として得た。

【化118】

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【0519】

中間体１０９
２−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
中間体１０８（０．７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）、希薄ＮａＨＣＯ_３水溶液（１：１飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液／水、５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固した。粗製物をシリカゲル（１２ｇ、ヘプタン中１０〜７０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、標題化合物（１００ｍｇ、収率１９％，純度＞９５％）をベージュ色固体として得た。

【化119】

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【0520】

中間体１１０
６−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
中間体４７（４００ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）及び（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（１７１ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（１０６５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物をアルゴンで脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で０．５時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させ、シリカゲル（１００ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。

【化120】

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【0521】

中間体１１１
５−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−２−メトキシピリジン
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１９．２８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３３．４ｇ、３１５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（８００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンで脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３．６９ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を加え、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させて、標題化合物（２９．３ｇ、収率９２％，純度８８％）を得た。

【化121】

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【0522】

中間体１１２
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−ニトロアニリン
中間体１１１（５ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（４．４４ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、４．３ｍＬ）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３．１２ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８日間加熱還流した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させて、標題化合物（７．８ｇ、収率８９％，純度８２％）を橙色固体として得た。

【化122】

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【0523】

中間体１１３
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ^１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
中間体１１２（５ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中で懸濁させた。水（１５０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（３．４７ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて鉄粉（３．６２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間激しく撹拌し、次いでｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ上で濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させた。粗製物をシリカゲル（１２０ｇ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、標題化合物（３．１５ｇ、収率６８％，純度９８％）を茶褐色油状物として得た。

【化123】

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【0524】

中間体１１４
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−｛５−フルオロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル｝アセトアミド
中間体１１３（５ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−ピリジン酢酸（４．８３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．４６ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、７．２３ｍＬ）をＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶解した。ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（３．５８ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空で蒸発させて、標題化合物（８．７ｇ）を茶褐色油状物として得た。

【化124】

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【0525】

中間体１１５
（Ｓ）−２−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−フルオロ−１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
中間体１１４（８．７ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、１１０℃で３時間加熱した。酢酸を蒸発させ、粗製物をｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上に塗布し、次いでシリカゲル（４０ｇ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、標題化合物（４．３６ｇ、収率５２％，純度９８％）を白色固体として得た。

【化125】

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【0526】

中間体１１６
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド
ジクロロメタン中デス−マーチンペルヨージナンで処理することにより、例２３８から標題化合物を合成できる。

【0527】

中間体１１７
｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ボロン酸
中間体８９について記載した方法により、（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸及び１−（メチルスルホニル）ピペラジンから標題化合物を合成した。

【0528】

中間体１１８
６−ブロモ−１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］ベンゾイミダゾール
方法Ｊに従って、中間体１７及びギ酸から標題化合物を合成できる。

【0529】

中間体１１９
｛１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝メタノール
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンから出発して、中間体１０について記載した手順に従って、標題化合物を合成した。

【0530】

中間体１２０
４−［（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メトキシ］ベンズアミド
方法Ｊに従って、４−ブロモ−１，２−フェニレンジアミン及び２−（４−カルバモイルフェノキシ）酢酸から調製して、標題化合物（２．８０ｇ、７２％）を淡茶褐色固体として得た。

【化126】

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【0531】

中間体１２１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｌにより、続いてエタノール中炭素担持５ｍｏｌ％パラジウムを用いる触媒的水素化により、中間体４７及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラートから、標題化合物を調製した。

【0532】

中間体１２２
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール
化合物をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（５：１容量：容量）の混合物に溶解し、周囲温度で１６時間撹拌することにより、中間体１２１から調製できる。揮発物を真空で除去して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得ることができる。

【0533】

中間体１２３
メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−｛［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝テトラヒドロピラン−２−カルボキシラート
例４０５（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（２９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で懸濁させ、室温で１５分間撹拌し、その後、トルエン（５ｍＬ）中のアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロン酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を４時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却した。懸濁液を真空濾過して、固体を除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、次いで残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥して、標題化合物（４９ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。

【化127】

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【0534】

中間体１２４
［（アミノ）（３−オキソピペラジン−１−イル）メチレン］アンモニウムクロリド
ピペラジン−２−オン（２００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（２９３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、８０℃で４．５時間加熱した。反応混合物を４０℃に冷却し、濾過して、標題化合物（２１３ｍｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。

【化128】

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【0535】

中間体１２５
ｔｅｒｔ−ブチル−｛（Ｒ，Ｅ）−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチレンアミノ｝−オキシド−スルホニウム
（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４０．６ｇ、３３５ｍｍｏｌ）及び２−（ジフルオロメトキシ）−ベンズアルデヒド（１６０ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を、窒素下テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解した。チタンエトキシド（１２６ｍＬ、６１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ上で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮し、ジクロロメタンで共蒸発させて、標題化合物（７４．７ｇ）を黄色油状物として得た。

【化129】

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【0536】

中間体１２６
（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（異性体Ａ）
Ｅｔ_２Ｏ中メチルマグネシウムブロミド（１２７ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液に、アルゴン下−３０℃で無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の中間体１２５（３５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を滴下添加した（温度を−２０℃未満に維持した）。混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液上に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、黄色油状物（４０．１３ｇ）を得た。バッチをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５０〜８０％ＥｔＯＡｃ、続いてヘプタン中３０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により引き続き精製して、主要なジアステレオマー（異性体Ａ）を黄色油状物（２９ｇ）として得た。

【0537】

中間体１２７
（Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタンアミン塩酸塩（異性体Ａ）
ＳＯＣｌ_２（１７．６０ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）をメタノール（１１８ｍＬ）中に０℃で滴下添加することにより、メタノール中４Ｎ ＨＣｌを調製した。溶液をメタノール（１００ｍＬ）中の中間体１２６（１７．５ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでエタノール及びＤＣＭで３回共蒸発させて、黄色油状物を得た。バッチをジイソプロピルエーテルを用いて結晶化し、バッチを終夜摩砕した。混合物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで濯いだ。残留物を空気乾燥し、標題化合物（１１．８ｇ）を白色固体として単離した。

【化130】

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【0538】

中間体１２８
ｔｅｒｔ−ブチル−｛（Ｓ，Ｅ）−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチレンアミノ｝−オキシド−スルホニウム
中間体１２５について記載した方法に従って、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから標題化合物を調製した。

【化131】

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【0539】

中間体１２９
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（異性体Ｂ）
中間体１２６について記載した方法に従って、中間体１２８から調製して、標題化合物を黄色油状物として得た。

【0540】

中間体１３０
（Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタンアミン塩酸塩（異性体Ｂ）
中間体１２７について記載した方法に従って、中間体１２９から調製して、標題化合物（１１ｇ）を白色固体として得た。

【化132】

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【0541】

中間体１３１
５−ブロモ−Ｎ^１−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−ベンゼン−１，２−ジアミン（異性体Ｂ）
方法Ｋの最初の２ステップに従って、中間体１３０を４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンと反応させて、標題化合物を得た。

【化133】

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【0542】

中間体１３２
５−ブロモ−Ｎ^１−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−ベンゼン−１，２−ジアミン（異性体Ａ）
方法Ｋの最初の２ステップに従って、中間体１２７を４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンと反応させて、標題化合物を得た。

【化134】

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【0543】

中間体１３３
６−ブロモ−５−クロロ−１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール
中間体４７について記載した手順に従って、４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン及び２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミンから標題化合物を調製した。

【化135】

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【0544】

中間体１３４
５−クロロ−６−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチル−ベンゾイミダゾール
方法Ｌに従って、中間体１３３及び（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸から標題化合物を調製した。

【化136】

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【0545】

中間体１３５
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−オール
２，５−ジブロモピリジン（２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を、窒素下−７８℃にてトルエン（４０ｍＬ）中で撹拌し、ヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム（３．３８ｍＬ）を１０分かけて滴下添加した。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで１−メチルピペリジン−４−オン（１．４６ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで室温に加温した。塩化アンモニウム水溶液（５％、７５ｍＬ）を反応混合物に加え、生成物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を水（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１０％７Ｎメタノール性アンモニアで溶出するＢｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ４、ＳＮＡＰＨＰ５０ｇカラムを用いることにより精製して、標題化合物（１．２４ｇ、５４％）を淡黄色固体として得た。

【化137】

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【0546】

中間体１３６
５−ブロモ−２−｛１−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］ピペリジン−４−イル｝ピリジン
中間体１３５（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２５１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌し、黄色溶液を氷ブライン浴中で冷却した。トリメチルシリルクロリド（０．２６ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、氷浴を除去し、反応混合物を２０℃で３５分間撹拌した。さらにトリメチルシリルクロリド（０．０５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２０℃で１時間撹拌を続けた。反応混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（６４４ｍｇ、１０１．７％）を白色固体として得た。

【化138】

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【0547】

中間体１３７
２−｛１−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］ピペリジン−４−イル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
中間体１３６（５９４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（５２７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５０９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で撹拌し、窒素気流で１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（７１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封管中８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。残留物を真空下に濃縮して黒色油状物を得、２：１ヘプタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと共沸した。次いで残留物を２：１ヘプタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）中で５分間超音波処理した。得られた暗灰色沈殿物を濾過し、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（１７０ｍｇ、１６．４％）を灰色固体として得た。

【化139】

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【0548】

中間体１３８
（｛４−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−２−ピリジル］−１−メチルピペリジン−４−イル｝オキシ）（トリメチル）シラン
中間体１３７（５０．６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、中間体５０（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び水中２Ｍ炭酸ナトリウム（０．２ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中で撹拌し、窒素気流下１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（６ｍｇ、６．４９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製して、標題化合物（４８ｍｇ、６２％）を黄色油状物として得た。

【化140】

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【0549】

中間体１３９
４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−４−オール
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下−７８℃に冷却した。ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２．９５ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物を３０分間撹拌した後、１−メチルピペリジン−４−オン（０．９ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、塩化アンモニウム水溶液（５％、５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで溶媒を減圧下に除去した。粗製残留物（１．５５ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中で超音波処理し、次いでヘプタンを加えた。得られた固体を濾過して、標題化合物（５８０ｍｇ（２９．４％）を茶褐色固体として得た。

【化141】

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【0550】

中間体１４０
５−ブロモ−２−｛１−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］ピペリジン−４−イル｝ピリミジン
中間体１３９（９７％、５７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２８０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を４：１ＤＣＭ／ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中で撹拌し、溶液を氷／ブライン浴中で冷却した。トリメチルシリルクロリド（０．２８ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、３．５時間撹拌した。反応混合物を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粘着性残留物を酢酸エチル中で超音波処理し、ヘプタンを加えた。得られた固体を濾別し、４０℃で終夜真空乾固して、標題化合物（３１６ｍｇ、４５．２％）を茶褐色固体として得た。

【化142】

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【0551】

中間体１４１
２−｛１−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］ピペリジン−４−イル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
中間体１４０（３１６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２７０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で撹拌し、窒素で５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。管を窒素下密封し、８０℃で５．５時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、黒色油状物を得た。次いで残留物を２：１ヘプタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）中で５分間超音波処理した。得られた暗灰色沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。このプロセスを２回繰り返して、標題化合物（２３２ｍｇ、２６％）を灰色固体として得た。

【化143】

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【0552】

中間体１４２
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイミダゾール
中間体５０（８６％、７６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５００ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌混合物を１０分間窒素で脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（７０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、さらにジクロロメタン（３０ｍＬ）で良く洗浄した。濾液を真空下に濃縮して暗色油状固体（２．４７ｇ）を得、これをジエチルエーテル／ヘプタンの１：２混合物（１５ｍＬ）中で懸濁させ、５分間超音波処理した。得られた微細な懸濁液を濾取し、真空乾燥器により乾燥して、標題化合物（５７３ｍｇ、７０％）を暗色茶褐色固体として得た。

【化144】

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【0553】

中間体１４３
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキセタン−３−オール
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２下−７８℃に冷却した。ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．９５ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物を３０分間撹拌した後、オキセタン−３−オン（０．４５２ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に１時間加温した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、茶褐色油状固体を得た。粗製物を、最少量のＤＣＭを用いて２５ｇのＫＰ−Ｓｉｌ ｂｉｏｔａｇｅカラム上に吸着させ、生成物をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルを用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４を用いて溶出して、標題化合物（６８７ｍｇ、４２％）を結晶性黄色固体として得た。

【化145】

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【0554】

中間体１４４
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブタン−１−オール
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１５ｍＬ）中で懸濁させ、窒素下−７８℃に冷却した。反応混合物が溶液になるまで、ｍ−キシレン（６ｍＬ）を加えた。ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．５ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物を２０分間撹拌した後、シクロブタノン（３００ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空で除去した。得られた茶褐色油状物を最少量のＤＣＭに溶解し、２５ｇシリカカートリッジ上に装填した。これをヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４上で溶出して、標題化合物（３９６ｍｇ、４９％）を鮮黄色固体として得た。

【化146】

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【0555】

中間体１４５
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
２，５−ジブロモピリジン（５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２．５Ｍ溶液（８．４４ｍＬ、０．０２１ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を３０分撹拌し、続いて無水アセトン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を４５分撹拌し、次いで室温に１時間加温した。混合物を塩化アンモニウム水溶液（５％、１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１０％酢酸エチルで溶出）により精製して、標題化合物（２．２１ｇ、４８％）を黄色油状物として得た。

【化147】

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【0556】

中間体１４６
５−ブロモ−２−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝ピリジン
中間体１４５（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６３０ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した後、トリメチルシリルクロリド（５５３ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で０．７５時間撹拌した。さらにトリメチルシリルクロリド（１．６５当量）を加え、反応混合物を４５分間撹拌した。反応混合物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物（１．１４２ｇ、８２％）を無色油状物として得た。

【化148】

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【0557】

中間体１４７
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝ピリジン
圧力管中、中間体１４６（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中撹拌溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２０５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌混合物を１０分間窒素で脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。圧力管を密封し、内容物を８０℃で１時間、次いで１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでセライトを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下に濃縮して暗茶褐色油状物を得、これを２：１エーテル：ヘプタン（１０ｍＬ）中で摩砕した。懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮して茶褐色油状物を得、これを１０ｇのＨＰ−シリカカートリッジ上に装填し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配からＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４上で溶出して、標題化合物（１８５ｍｇ、８０％）を薄茶褐色固体として得た。

【化149】

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【0558】

中間体１４８
｛１−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリジン−２−イル］−１−メチルエトキシ｝（トリメチル）シラン
中間体１４７（１８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び中間体５０（１７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．７ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下１００℃で７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して、粗生成物を暗色油状物として得た（３１８ｍｇ）。この物質を１０ｇのＨＰ−シリカカートリッジ上に装填し、ヘプタン中０〜７０％酢酸エチルの濃度勾配からＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４上で溶出して、標題化合物（１６６ｍｇ、７１％）を無色油状物として得た。

【化150】

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【0559】

中間体１４９
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２５ｍＬ）中溶液を、窒素下撹拌しながら−７８℃に冷却して、濃厚な糊状物を得た。次いでｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（２．５Ｍ、２．８３ｍＬ）を、１０分かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで固体のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート（１．３３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）でさらに希釈した。粗製物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して茶褐色油状物（２．６６ｇ）を得、これを５０ｇのＫＰ−シリカカートリッジ上に装填し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４を用いるヘプタン中０〜９０％酢酸エチルの濃度勾配から溶出して、標題化合物（１．０８３ｇ、４６．７％）を黄色固体として得た。

【化151】

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【0560】

中間体１５０
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−［（トリメチルシリル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート
中間体１４９（１．０７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２６５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を、室温にてトリメチルシリルクロリド（０．４４ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下１時間撹拌した。さらにイミダゾール（１００ｍｇ）及びトリメチルシリルクロリド（０．１５ｍＬ）を加え、室温でさらに１時間撹拌を続けた。反応混合物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水性洗液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。得られた粗製の茶褐色油状物（１．１９ｇ）を２５ｇのＫＰ−シリカカートリッジ上に装填し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４を用いるヘプタン中０〜３０％酢酸エチルの濃度勾配から溶出して、標題化合物（８１４ｍｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。

【化152】

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【0561】

中間体１５１
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３−［（トリメチルシリル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート
中間体１５０（８１０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６００ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌混合物を窒素で５分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（８０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでセライトを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で良く洗浄した。濾液を真空で濃縮して暗色油状物を得、これを２５ｇのＫＰ−シリカカートリッジ上に装填し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４システムを用いるヘプタン中０〜８０％酢酸エチルの濃度勾配から溶出して、標題化合物（５７８ｍｇ、６４％）を茶褐色固体として得た。

【化153】

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【0562】

中間体１５２
４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキサン−４−オール
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２下−７８℃に冷却した。ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．９５ｍＬ）を滴下添加し、反応物を１５分間撹拌した後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．７７ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を減圧下に除去した。得られた橙色油状物（１．９１ｇ）を５０ｇのＫＰ−Ｓｉｌカラム上に吸着させ、生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４上ヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルで溶出して、標題化合物（７６２ｍｇ、４２％）を黄色油状物として得た。

【化154】

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【0563】

中間体１５３
５−ブロモ−２−｛４−［（トリメチルシリル）オキシ］オキサン−４−イル｝ピリミジン
トリメチルシリルクロリド（２７７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、中間体１５２（８５％、７４０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１９８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物を１時間撹拌した。さらにトリメチルシリルクロリド（０．２５当量）及びイミダゾールを加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物を、ヘプタン中０〜１５％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｓｎａｐ２５ｇのＫＰ−Ｓｉｌカラム上で精製して、標題化合物（６２３ｍｇ、７７％）を黄色油状物として得、これは放置すると結晶化した。

【化155】

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【0564】

中間体１５４
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛４−［（トリメチルシリル）オキシ］オキサン−４−イル｝−ピリミジン
中間体１５３（６２３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（５７３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．３５ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ_２で１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（７７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に再度溶解し、次いで１０重量／容量％クエン酸溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗製の茶褐色油状物を、ヘプタン中１０〜４０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（Ｓｎａｐ２５ｇのＫＰ−ｓｉｌ）上で精製した。しかしながら、良好なクロマトグラフィーは観察されなかった。生成物を含むフラクションを合わせて、標題化合物（２２８ｍｇ、２５％）を黄色油状物として得、これは放置すると結晶化した。

【化156】

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【0565】

中間体１５５
５−ブロモ−Ｎ−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］メチル｝−４−フルオロ−２−ニトロアニリン
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２．３ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］メタンアミン（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４８ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中室温で終夜撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた黄色液体をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４上で精製して、標題化合物（３．９６ｇ、１００％）を黄橙色固体として得た。

【化157】

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【0566】

中間体１５６
６−ブロモ−１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール
中間体１５５（３．９６ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及び氷酢酸（４ｍＬ）に溶解した。鉄粉（２．６９ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過し、酢酸エチルで良く洗浄した。茶褐色濾液を真空下に濃縮して、黒色ゴム状物を得た。オルト酢酸トリメチル（１４ｍＬ、１１６．３１ｍｍｏｌ）を、続いて濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。各水性洗液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた緑色／茶褐色固体を酢酸エチル／ヘプタンで摩砕した。得られた緑色固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）及びヘプタン（３０ｍＬ）に溶解し、超音波処理して微細な茶褐色懸濁液を得、これを濾取して、標題化合物（１．４ｇ、３６％）を薄茶褐色固体として得た。

【化158】

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【0567】

中間体１５７
５−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｒ又は１Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−４−フルオロ−２−ニトロアニリン（異性体Ｂ）
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（８００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、中間体１３０（８００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、５５℃で７時間撹拌し、次いで室温で終夜静置した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル（４０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。得られた橙色油状物（２．３ｇ）を２５ｇのＫＰ−シリカカートリッジ上に装填し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４を用いるヘプタン中０〜３０％酢酸エチルの濃度勾配から溶出して、標題化合物（１．２０ｇ、８６％）を橙色油状物として得た。

【化159】

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【0568】

中間体１５８
６−ブロモ−１−｛（１Ｒ又は１Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール（異性体Ｂ）
中間体１５７（１．２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）及び氷酢酸（２ｍＬ）の混合物中溶液を、鉄粉（８１０ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を７０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでセライトを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で良く洗浄した。濾液を真空下に濃縮した。得られた暗色油状物をオルト酢酸トリメチル（４．５ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）で処理し、室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層／懸濁液を分離し、セライトを通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた茶褐色油状物を１０ｇのＨＰ−シリカカートリッジ上に装填し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４を用いるヘプタン中０〜９０％酢酸エチル濃度勾配から溶出して、標題化合物（２４９ｍｇ、１９％）を茶褐色固体として得た。

【化160】

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【0569】

中間体１５９
５−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｒ又は１Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−４−フルオロ−２−ニトロアニリン（異性体Ａ）
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、中間体１２７（２ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１８．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２５ｍＬ）中混合物を、室温で２０時間撹拌し、続いて５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた橙色油状物（３．６０ｇ）を５０ｇのＫＰ−シリカカートリッジ上に装填し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４を用いるヘプタン中０〜３０％酢酸エチル濃度勾配から溶出して、標題化合物（３．１ｇ、８５．６％）を橙色油状物として得た。

【化161】

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【0570】

中間体１６０
６−ブロモ−１−｛（１Ｒ又は１Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール（異性体Ａ）
中間体１５９（３．１ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）及び氷酢酸（４ｍＬ）の混合物中溶液を、鉄粉（２ｇ、３５．８１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を７０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでセライトを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で良く洗浄した。濾液を真空下に濃縮して暗色油状物を得、これをオルト酢酸トリメチル（１１ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）で処理し、室温で４５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層／懸濁液を分離し、セライトを通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して茶褐色固体を得、これを加熱酢酸エチル（１０ｍＬ）中で懸濁させた。懸濁液をヘプタン（３０ｍＬ）で希釈し、冷却した。得られた沈殿物を濾取し、真空乾燥器により乾燥して、標題化合物（２．２６ｇ、７７．９％）を淡ベージュ色固体として得た。

【化162】

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【0571】

中間体１６１
３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］オキセタン−３−オール
中間体１５４について記載した方法に従って、中間体１４３及びビス（ピナコラト）−ジボロンから標題化合物を調製した。

【0572】

中間体１６２
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド
例２３８（２．８０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）中で懸濁させた。混合物を脱気し、活性化酸化マンガン（ＩＶ）（８．０５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、窒素下３０℃で６時間加温した。まだ温かい間に、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、１，４−ジオキサンで良く洗浄した。有機層を真空で濃縮して、標題化合物（２．０５ｇ、７４％）を淡紫色固体として得た。

【化163】

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【0573】

中間体１６３
メチル１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−カルボキシラート
メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾアートから出発して、中間体４７を調製するために使用した方法と同様の方法により調製して、標題化合物（１２．７ｇ、８３％）を茶褐色固体として得た。

【化164】

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【0574】

中間体１６４
（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）メタノール
水素化アルミニウムリチウム（２．５５ｇ、０．０６７ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した中間体１６３（１１．７ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル及び水を加えることによりクエンチした。残留物を濾過し、次いで濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、標題化合物（６．８ｇ、６３％）を黄色固体として得た。

【化165】

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【0575】

中間体１６５
６−（クロロメチル）−１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール
０℃に冷却した中間体１６４（７．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化チオニル（８．３ｇ、０．０７ｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して粗製固体を得、これをエーテルで洗浄して、標題化合物（７．８ｇ、９８％）を灰白色固体化合物として得た。

【化166】

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【0576】

中間体１６６
５−（クロロメチル）−１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール
メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾアートから出発して、中間体１６５を調製するために使用した方法と同様の方法により、標題化合物を調製した。

【0577】

中間体１６７
（ｔｅｒｔ−ブチル）（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）ジメチルシラン
シクロペンタ−３−エン−１−オール（１０ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に０℃で溶解し、次いで１Ｈ−イミダゾール（１７．２９ｍＬ、２６１．５ｍｍｏｌ）を、続いて（ｔｅｒｔ−ブチル）（クロロ）−ジメチルシラン（２１．５ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加温し、次いで室温で１４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、５％ＬｉＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１７．２ｇ、７３％）を無色透明液体として得た。

【化167】

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【0578】

中間体１６８
エチル３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ジアゼニウム（６．０７ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で中間体１６７（８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）（１７８．２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、注射ポンプにより６時間かけてゆっくり加えた。混合物を１４時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製の薄茶褐色油状物をヘプタン中５〜３０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７．１５ｇ、５９％）を異性体の混合物（ｅｘｏ：ｅｎｄｏ；２．５：１）として無色透明油状物として得た。

【化168】

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【0579】

中間体１６９
エチル３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
ＴＢＡＦ（１Ｍ、６８．１３ｍＬ）に、中間体１６８（純度９５％、１０．２ｇ、３４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に室温で滴下添加し、次いで混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られた薄茶褐色油状物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物（粗製物９．４ｇ、転化率１００％と推定）を薄赤色油状物として得た。

【化169】

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【0580】

中間体１７０
エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
中間体１６９（純度６０％、９．４ｇ、３３．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、次いでデス−マーチンペルヨージナン（２８．１１ｇ、０．０７ｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗製の粘着性灰白色固体を、ヘプタン中３０〜１００％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．１５ｇ、５６％）を薄茶褐色油状物として得た。

【化170】

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【0581】

中間体１７１
エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシラート
中間体１７０（３ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（６０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ、７１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃に加熱した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２ｍＬ、７１．３５ｍｍｏｌ）を加え、温度を７０℃に上げた。反応混合物を氷浴を用いて冷却した。混合物を４５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を抽出し（１００ｍＬ）、次いで有機抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．７３ｇ、５１％）を得た。

【化171】

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【0582】

中間体１７２
エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシラート
中間体１７１（２．７３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解し、窒素を用いて５分間脱気した。ビス（ピナコラト）ジボラン（３．４６ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６８ｇ、２７．２８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のジクロロメタンとの錯体（０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で再度抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製の残留物を、ヘプタン中０〜４０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、ビス（ピナコラト）ジボラン不純物を含む標題化合物（２．０ｇ、５９％）を得た。

【化172】

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【0583】

中間体１７３
６−ブロモ−１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−（メトキシメチル）−ベンゾイミダゾール
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン及び２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミンから出発し、メトキシ酢酸を用いてベンゾイミダゾールを形成させて、方法Ｋと同様の方法により標題化合物を調製した。

【化173】

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【0584】

中間体１７４
２−メチル−１−（１−フェニルエチル）ベンゾイミダゾール−６−オール
中間体４７の方法に従い、続いて中間体１０１の方法に従って脱メチル化を行い、２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼン及び１−フェニル−エタンアミンから出発して、中間体１０１を調製するために使用した方法と同様の方法により、標題化合物を調製できる。

【化174】

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【0585】

中間体１７５
｛６−ブロモ−１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝（フェニル）メタノール
中間体３０について記載した方法により、ベンズアルデヒドから標題化合物を合成した。

【0586】

中間体１７６
１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール
方法Ｋの最初の２ステップに従い、引き続きギ酸を用いて環化して、１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼン及び（２，５−ジメチルフェニル）メタンアミンから標題化合物を合成できる。

【0587】

中間体１７７
エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ／エチルベンゼン中のリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、５．５５ｍＬ）を、不活性雰囲気下エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（９００ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で滴下添加し、混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１．９８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。混合物をＮａＨＳＯ_４でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで０．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機フラクションをＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた物質（１．９ｇ、８３％）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニル−ホスファニル）フェロセン（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ_２で５分間脱気した。ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロ−パラジウムジクロロメタン錯体（１０８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を２バッチ（４４０ｍｇ、２６％、純度７３％；及び３６２ｍｇ、１２％，純度４２％）で無色油状物として得た。

【化175】

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【0588】

中間体１７８
エチル４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート
中間体１７７（１３．６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（１３．８３ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１５．４３ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中撹拌混合物を、アルゴンでフラッシュした（真空−アルゴンを３サイクル）。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１８９ｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）中でクエンチした。ブライン（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を撹拌しながら加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。得られた茶褐色油状固体（２０．８ｇ）をさらには精製せずに直接使用した。前記の物質（１２．９ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ、５０％）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．９ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ、４５％）及び酢酸カリウム（６．１０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中撹拌混合物を、アルゴン（真空−アルゴンの３サイクル）で５分間フラッシュした。１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．５０８ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１時間撹拌して、暗茶褐色−黒色懸濁液を得た。反応混合物を室温に冷却し、ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒのパッド上で濾過し、これをＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を真空で濃縮して粗製固体を得、これを沸騰ヘプタン／ジイソプロピルエーテル（１：１、１００ｍＬ）中で摩砕した。全体をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ上で濾過し、加熱ヘプタン／ジイソプロピルエーテル（３×１００ｍＬ）で濯いだ。濾液を真空で濃縮して、標題化合物（１１．０ｇ）を淡ベージュ色固体として得た。

【化176】

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【0589】

（例１（方法Ｂ））
［１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メタノール
中間体１（２０．０ｇ、１３５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、２，５−ジメチルベンジルクロリド（２０．９ｇ、１３５．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７．３ｇ、２７０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル／水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、標題化合物（２１．６ｇ、６０％）を灰白色固体として得た。

【化177】

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【0590】

（例２（方法Ｃ））
［１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（ピリジン−４−イル）メタノール
中間体２（０．２５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（０．７９ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のイソニコチンアルデヒド（０．１７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。さらに１０分後、反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。反応混合物を酢酸エチル／水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（０．２ｇ、５５％）を灰白色固体として得た。

【化178】

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【0591】

（例３Ａ及び３Ｂ）
（Ｒ）−［１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（フェニル）メタノール及び（Ｓ）−［１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（フェニル）メタノール
方法Ｃに従って、中間体２及びベンズアルデヒドから調製した。

【化179】

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２種のエナンチオマーをキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１００＊５００、３００ｍＬ／分、ヘプタン／イソプロパノール９５：５）、ＲＴ７．９１分及び１０．７５分により分離した。

【0592】

参照例４
１−［１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］プロパン−１−オール
Ｓｐｅｃｓ＆Ｂｉｏｓｐｅｃｓ ＢＶ、デルフト、オランダから標題化合物を入手した。

【化180】

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【0593】

（例５から１０）
方法Ｃに従って、中間体２及び適切な置換アルデヒドから以下の化合物を合成した。

【表1】

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【0594】

（例１１）
３−（１−｛［１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）フェノール
３−エチニルフェノール（０．０７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ_４．５Ｈ_２Ｏ（０．０２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、中間体３（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１：１、４ｍＬ）中溶液に加えた。触媒量のアスコルビン酸ナトリウムを加え、混合物を室温で５分間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ／水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（０．０６ｇ、２１％）を淡茶褐色固体として得た。

【化181】

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【0595】

（例１２（方法Ｄ））
１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−［（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、０．０２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、例１（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（０．０５ｇ、８３％）を白色固体として得た。

【化182】

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【0596】

（例１３）
１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−［（ピリジン−３−イルメトキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｄに従って、例１及び３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩から合成した。

【化183】

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（例１４）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｂに従って、中間体４及び２，５−ジクロロベンジルブロミドから標題化合物を調製し、黄色固体として単離した。

【化184】

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【0597】

（例１５）
１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｂに従って、中間体４及び２，５−ジクロロベンジルブロミドから標題化合物を調製し、黄色固体として単離した。

【化185】

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【0598】

（例１６）
１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−［１−（ピリジン−４−イルメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｄに従って、中間体７及び４−（ブロモメチル）−ピリジン臭化水素酸塩から標題化合物を調製した。

【化186】

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【0599】

（例１７（方法Ｅ））
１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−｛［（２−ニトロベンジル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
例１（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２−ニトロベンジルブロミド（０．１６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び酸化銀（０．５２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、暗所中、ＤＣＭ中で室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。

【化187】

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【0600】

（例１８）
１−（１−フェニルエチル）−２−［（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｅに従って、ＤＭＦ中の中間体１０及び４−（ブロモメチル）−ピリジン臭化水素酸塩から標題化合物を調製した。

【化188】

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【0601】

（例１９）
２−［（ジフルオロ）（ピリジン−４−イル）メチル］−１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＭｎＯ_２（１．３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、例２（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭで数回洗浄し、次いで真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＡＳＴ（０．２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨの２Ｍ水溶液（１５ｍＬ）／ＤＣＭ上に注ぎ入れ、次いで有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（０．０４ｇ、１４％）を淡茶褐色固体として得た。

【化189】

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【0602】

（例２０）
［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（ピリジン−４−イル）メタノール
方法Ｃに従って、中間体１１及びイソニコチンアルデヒドから標題化合物を調製した。

【化190】

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【0603】

（例２１）
（Ｓ）−［１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（フェニル）メタンアミン
ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、中間体６（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと５％ＨＣｌ水溶液との間で分配し、有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、６０℃に１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製した。回収した物質をＤＣＭ（２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．０５ｇ、７％）を白色固体として得た。

【化191】

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【0604】

（例２２）
６−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−２−［（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｅに従って、ＤＭＦ中の中間体１４及び４−（ブロモメチル）−ピリジン臭化水素酸塩から標題化合物を調製した。

【化192】

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【0605】

（例２３（方法Ｆ））
１−｛４−［１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］フェニル｝エタノン
４−アセチルフェニルボロン酸（０．０５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（１ｍＬ）を、中間体１８（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（４：１、５ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間脱気し、次いでＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中１００℃に６０分間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物をセライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。

【化193】

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【0606】

（例２４から２８）
方法Ｆに従って、中間体１８及び適切なボロン酸から以下の化合物を合成した。

【0607】

【表2】

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【0608】

（例２９）
７−｛［１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メトキシ｝イソキノリン
方法Ｄに従って、中間体１９及び７−ヒドロキシ−イソキノリンから標題化合物を調製した。

【化194】

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【0609】

（例３０）
１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−｛［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｄに従って、中間体１９及び２−メチルピリジン−３−オールから標題化合物を調製した。

【化195】

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【0610】

（例３１）
２−（｛［１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スルファニル）ベンゾチアゾール
２−メルカプトベンゾチアゾール（０．１２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、続いて中間体１９（０．２０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３〜４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。

【化196】

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【0611】

（例３２）
４−｛［１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］酢酸（０．１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体６（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加え、室温で１８時間撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。

【化197】

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【0612】

（例３３から３５）
方法Ｆに従って、中間体２１及び適切なボロン酸から以下の化合物を合成した。

【表3】

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【0613】

（例３６から３９）
方法Ｆに従って、中間体２３及び適切なボロン酸から以下の化合物を合成した。

【表4】

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【0614】

（例４０）
［１−（２，５−ジメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（ピリジン−４−イル）メタノール
方法Ｃに従って、中間体２４及びイソニコチンアルデヒドから標題化合物を調製した。

【化198】

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【0615】

（例４１）
１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−［１−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体２５（０．３４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（０．０９ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、粗製のカルボン酸塩を得た。次いでこの物質を中間体６（０．４７ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．８８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を５０℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、９０℃でさらに３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残った油状物をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた溶液を真空で濃縮して、透明油状物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（０．０８ｇ、１２％）を透明油状物として得た。

【化199】

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【0616】

（例４２）
１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｄに従って、中間体２６及び４−（ブロモメチル）−ピリジン臭化水素酸塩から標題化合物を調製した。

【化200】

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【0617】

（例４３）
４−クロロ−３−（｛２−［（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）アニリン
方法Ｄに従って、中間体２８及び４−（ブロモメチル）−ピリジン臭化水素酸塩から標題化合物を調製した。

【化201】

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【0618】

（例４４）
［１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（ピリジン−４−イル）メタノール
方法Ｆに従って、中間体３０及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから標題化合物を調製した。

【化202】

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【0619】

（例４５）
［１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（ピリジン−４−イル）メタノール
方法Ｆに従って、中間体３０及び４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝モルホリンから標題化合物を調製した。

【化203】

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【0620】

（例４６（方法Ｉ））
１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−［（メチルスルファニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（メチルスルファニル）酢酸（０．１１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体６（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。

【化204】

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【0621】

（例４７）
１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｉに従って、中間体６及び３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸から標題化合物を調製した。

【化205】

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【0622】

（例４８）
１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−［（フルオロ）（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
例２（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．１１ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に３０分間加熱し、次いで反応混合物をＮａＯＨの２Ｍ水溶液（１５ｍＬ）／ＤＣＭ中に注ぎ入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（０．０５ｇ、３３％）を白色固体として得た。

【化206】

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【0623】

（例４９）
１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（フェニルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体３１（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（０．２１０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、周囲温度に加温した。反応混合物をＤＣＭ／飽和炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（０．２０ｇ、９６％）を白色固体として得た。

【化207】

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【0624】

（例５０）
１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
例４９（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、周囲温度に加温した。反応混合物をＤＣＭ／飽和炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（０．０４ｇ、３８％）を白色固体として得た。

【化208】

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【0625】

（例５１）
メチル３−｛１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−［（ヒドロキシ）（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝プロパノアート
５−ブロモベンゾイミダゾール（１０．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、２，５−ジメチルベンジルクロリド（７．９ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４．０ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル／水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、淡茶褐色固体（６．７ｇ、４２％）を得た。得られた物質（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で調製したてのＬＤＡ（ＴＨＦ中０．９Ｍ、１４．０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を１分かけて加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いでイソニコチンアルデヒド（１．３５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を１分かけて加えた。さらに１０分後、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。反応混合物を酢酸エチル／水中に注ぎ入れ、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡茶褐色固体（１．９ｇ、７０％）を得た。得られた物質（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、アクリル酸メチル（０．０８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．００６ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）_３（０．０２０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下に脱気し、１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル／水中に注ぎ入れ、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、黄色油状物を得た。得られた物質をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ、５重量％、約３００ｍｇ）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ_２雰囲気下（風船）室温で１８時間撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。

【化209】

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【0626】

（例５２）
メチル３−｛１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−［（ヒドロキシ）（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝プロパノアート
例５１に記載した反応から、標題化合物を分離した位置異性体として得た。

【化210】

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【0627】

（例５３）
［１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（ピリジン−４−イル）メタノール
方法Ｆに従って、中間体３０及び１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸から標題化合物を調製した。

【化211】

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【0628】

（例５４）
｛１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（ピリジン−４−イル）メタノール
方法Ｆに従って、中間体３０及び１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから標題化合物を調製した。

【化212】

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【0629】

（例５５）
｛１−（２，５−ジメチルベンジル）−５−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝（ピリジン−４−イル）メタノール
５−ブロモベンゾイミダゾール（１０．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、２，５−ジメチルベンジルクロリド（７．９ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４．０ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル／水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、淡茶褐色固体（６．７ｇ、４２％）を得た。得られた物質（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で調製したてのＬＤＡ（ＴＨＦ中０．９Ｍ、１４ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を１分かけて加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いでイソニコチンアルデヒド（１．３５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を１分かけて加えた。さらに１０分後、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。反応混合物を酢酸エチル／水中に注ぎ入れ、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡茶褐色固体（１．８７ｇ、７０％）を得た。得られた物質（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル］フェニルボロン酸ピナコールエステル（０．３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、続いてＮａ_２ＣＯ_３の２Ｍ水溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下に脱気し、２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル／水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した。得られた固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中４Ｎ溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．０４ｇ、１５％）を灰白色固体として得た。

【化213】

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【0630】

（例５６から１０６（方法Ｊ））
適切なカルボン酸（２当量）をＨＡＴＵ（２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に加える。混合物を３０分間撹拌する。ＨＣｌ塩を使用する際、ＤＩＰＥＡ（３当量）を加える。適切な中間体（１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。次いで温度を５０℃に上げ、２４時間撹拌を続ける。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、８０℃に５時間加熱する。酢酸を留去する。残留物を水／クロロホルム（１：１、６ｍＬ）の間で５０℃にて分配する。相セパレーターを用いることにより、層を分離する。水層をクロロホルム（４ｍＬ）で洗浄し、有機層を蒸発乾固する。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＬＣＭＳにより精製して、所望の生成物を得る。

【0631】

前記手順に従って、中間体３５及び適切なカルボン酸から以下の化合物を合成した。

【表5-1】

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【表5-2】

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【表5-3】

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【表5-4】

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【表5-5】

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【0632】

（例１０７及び１０８）
方法Ｊに従って、中間体３８及び適切なカルボン酸から以下の化合物を合成した。

【表6】

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【0633】

（例１０９から１１２）
適切なアミン及びカルボン酸を用い、中間体３３、３４及び３５の調製、続いて方法Ｊに従う一連のステップにより、これらの化合物を合成できる。以下の化合物を調製した。

【表7】

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【0634】

（例１１３から２２１）
方法Ｊに従って、中間体４０、４２、４４又は４６及び適切なカルボン酸からこれらの化合物を合成できる。以下の化合物を調製した。

【表8-1】

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【表8-2】

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【表8-3】

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【表8-4】

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【表8-5】

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【表8-6】

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【表8-7】

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【表8-8】

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【0635】

（例１６５：代替調製）
２−［（３−ブロモフェノキシ）メチル］−１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
中間体５２（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（２．７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及び３−ブロモフェノール（２．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で７２時間撹拌した。この後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配した。水相をさらにＤＣＭで抽出し、合わせた有機フラクションを１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥（相セパレーター）後、有機層を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２．７ｇ、７７％）を蝋状固体として得た。

【化214】

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【0636】

（例２１０：代替調製）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］スルファニル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
方法Ｐに従って調製して、標題化合物（６７ｍｇ、３３％）を白色粉体として得た。

【化215】

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【0637】

（例２１１：代替調製（方法Ｐ））
１−［（２−ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−（｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］フェノキシ｝−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
例１６５（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射下撹拌しながら１４０℃で２時間加熱した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。有機相を相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（４２ｍｇ、４０％）を白色粉体として得た。

【化216】

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【0638】

（例２１９：代替調製）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−（｛３−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］フェノキシ｝−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
方法Ｐに従って調製して、標題化合物（７５ｍｇ、４８％）を白色粉体として得た。

【化217】

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【0639】

（例２２０：代替調製）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−｛［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
方法Ｐに従って調製して、標題化合物を白色粉体として得た。

【化218】

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【0640】

（例２２１：代替調製）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−（｛３−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］フェノキシ｝−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
方法Ｐに従って調製して、標題化合物（６０ｍｇ、３８％）を白色粉体として得た。

【化219】

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【0641】

（例２２２から２４１）
適切なアミン及びカルボン酸を用い、中間体３３及び３４の調製、続いて方法Ｊに従う一連のステップにより、これらの化合物を合成できる。以下の化合物を調製した。

【表9-1】

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【表9-2】

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【0642】

（例２４２から２８０）
ピリジン−４−イル−ボロン酸、適切なアミン及び適切なカルボン酸を用い、中間体３２、３３及び３４の調製、続いて方法Ｊに従う一連のステップにより、これらの化合物を合成できる。以下の化合物を調製した。

【表10-1】

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【表10-2】

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【表10-3】

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【0643】

（例２５３：代替調製）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（メトキシメチル）−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体５６（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を２−メトキシ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、１００℃で５時間加熱した。反応物をＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、有機物をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に抽出した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を真空下に除去して、淡色油状物を得た。分取スケール逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４０ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。

【化220】

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【0644】

（例２８１から３１９）
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、適切なアミン及び適切なカルボン酸を用い、中間体３２、３３及び３４の調製、続いて方法Ｊに従う一連のステップにより、これらの化合物を合成できる。以下の化合物を調製した。

【表11-1】

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【表11-2】

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【表11-3】

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【0645】

（例３２０から４０３）
適切なボロン酸、適切なアミン及び適切なカルボン酸を用い、中間体３２、３３及び３４の調製、続いて方法Ｊに従う一連のステップにより、これらの化合物を合成できる。同様に、適切なアミン及び適切なカルボン酸を用い、中間体３３及び３４の調製、続いて方法Ｊに従う一連のステップにより、６−ブロモ誘導体を合成できる。例３５４及び３５５は２−フルオロニトロベンゼンから出発される。ｍＣＰＢＡを用いて酸化することにより、Ｎ−オキシド誘導体を調製できる。以下の化合物を調製した。

【表12-1】

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【表12-2】

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【表12-3】

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【表12-4】

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【表12-5】

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【表12-6】

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【0646】

（例４０４（方法Ｌ））
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体４７（４７６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イル−ボロン酸（１．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ_２で３回フラッシュした。反応が完結していることをＴＬＣ又はＬＣＭＳ分析が示すまで、反応混合物を撹拌しながら９０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で蒸発させた。粗製の残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中で懸濁させ、水で洗浄した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＤＣＭ中２〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。

【化221】

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【0647】

（例４０５（方法Ｍ））
５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
例４０４（１１．３７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（１３．２９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を小さな丸底フラスコ中に仕込み、予め加熱しておいた１６０℃での砂浴中に置いた。固体が溶融した時点で、混合物を１６０℃でさらに１０分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、氷水を激しく撹拌しながら加えた。得られた固体の生成物を濾取した。粗製物を２−プロパノールで摩砕し、真空乾固して、標題化合物（３．２０ｇ、２９％）を茶褐色固体として得た。

【化222】

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【0648】

（例４０６（方法Ｎ））
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−６−［４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体４８（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓリガンド（１２．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２．４ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ_２で３回フラッシュした。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を真空で除去した。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、水（１ｍＬ）で洗浄した。有機相を相セパレーターに通し、真空で濃縮した。粗生成物を質量分離分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６．６ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。

【化223】

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【0649】

（例４０７から４０９）
方法Ｎに従って、中間体４８及び適切なアミンから以下の化合物を合成した。

【表13】

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【0650】

（例４１０から４３３）
方法Ｌに従って、中間体４８及び適切なボロン酸又はこれらのエステル（例えばピナコールエステル）からこれらの化合物を合成できる。所望の場合、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）を代替の触媒として使用できる。ＮＨ基を含む試薬はＮ−ＢＯＣ誘導体として保護でき、引き続く簡便なステージにてトリフルオロ酢酸又は塩酸で処理することにより脱保護化を行うことができる。以下の化合物を調製した。

【表14-1】

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【表14-2】

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【0651】

（例４３４）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−６−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＤＣＭ中ｍＣＰＢＡを用いて酸化することにより、例４１３から標題化合物を得た。

【化224】

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【0652】

（例４３５）
５−［１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］ピペリジン−２−オン
水素（１００ｐｓｉ）及び触媒のＰｔＯ_２を用いて還元することにより、例４３２から標題化合物を得た。

【化225】

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【0653】

（例４３６）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｋに従って、２−フルオロニトロベンゼン及び２，５−ジクロロベンジルアミンから。

【化226】

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【0654】

（例４３７）
１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｌに従って、中間体４９及び６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸から標題化合物を得た。

【化227】

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【0655】

（例４３８）
５−｛１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
方法Ｍに従って、例４３７から標題化合物を得た。

【化228】

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【0656】

（例４３９）
５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
方法Ｌに従って、中間体５０及び６−ヒドロキシピリジン−３−イルボロン酸ピナコールエステルから標題化合物を得た。

【化229】

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【0657】

（例４４０）
６−ブロモ−１−［（５−クロロ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｋに従って、（５−クロロ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチルアミンから標題化合物を得た。

【化230】

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【0658】

（例４４１）
５−｛１−［（５−クロロ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−ピリジン−２（１Ｈ）−オン
方法Ｌに従って、例４４０及び６−ヒドロキシピリジン−３−イルボロン酸ピナコールエステルから標題化合物を得た。

【化231】

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【0659】

（例４４２）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
方法Ｋに従って、３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル及び２，５−ジクロロベンジルアミンから標題化合物を得た。

【化232】

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【0660】

（例４４３）
５−［１−（２，５−ジクロロベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
方法Ｌに従って、中間体５１及び６−ヒドロキシピリジン−３−イルボロン酸ピナコールエステルから標題化合物を得た。

【化233】

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【0661】

（例４４４）
６−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ブロモ−Ｎ^１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］ベンゼン−１，２−ジアミン（中間体４７、ステップ２）（８．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を、ＤＩＰＥＡ（８．４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）及びメトキシ酢酸（２．２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）で、続いてＨＡＴＵ（１１ｇ、２９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をＮ_２下周囲温度で１時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒を真空で除去して粗製のゴム状物（２３ｇ）を得、これを酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２下１００℃に３時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＮａ_２ＣＯ_３（１０％水溶液、２００ｍＬ）中で懸濁させ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒を真空で除去して粗製固体を得、これをシリカゲルのショートパッドを用いるクロマトグラフィー（ジクロロメタン中で装填、酢酸エチル：イソヘキサンで溶出、容量で２：３）により精製して、標題化合物（６．２ｇ、６５％）を白色固体として得た。

【化234】

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【0662】

（例４４５（方法Ｏ））
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−（メトキシメチル）−６−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
例４４４（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］モルホリン（４４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、窒素雰囲気下１０５℃に１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ、０．７６ｍｍｏｌ／ｇ、３００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、混合物を、さらに酢酸エチル（２×５ｍＬ）で、最後に２０％メタノールの酢酸エチル中溶液（２×１０ｍＬ）で溶出する、シリカパッドカートリッジに通した。合わせた有機相を真空で濃縮した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１７ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。

【化235】

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【0663】

（例４４６から４６２）
方法Ｏに従って、中間体４４４及び適切なボロン酸又はこれらのエステル（例えばピナコールエステル）からこれらの化合物を合成できる。ＮＨ基を含む試薬はＮ−ＢＯＣ誘導体として保護でき、引き続く簡便なステージにてトリフルオロ酢酸又は塩酸で処理することにより脱保護化を行うことができる。以下の化合物を調製した。

【表15-1】

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【表15-2】

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【0664】

（例４６３）
メチル１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシラート
方法Ｋに従って、メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾアートから標題化合物を得た。

【化236】

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【0665】

（例４６４から４８７）
適切なボロン酸又はこれらのエステル（例えばピナコールエステル）、適切なアミン及び適切なカルボン酸を用い、方法Ｋ続いて方法Ｌに従う一連のステップにより、これらの化合物を合成できる。ＮＨ基を含む試薬はＮ−ＢＯＣ誘導体として保護でき、引き続く簡便なステージにてトリフルオロ酢酸又は塩酸で処理することにより脱保護化を行うことができる。ｍＣＰＢＡで酸化することによりＮ−オキシド誘導体を調製できる。以下の化合物を調製した。

【表16-1】

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【表16-2】

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【0666】

（例４７１：代替調製）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−６−｛６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
例４９０（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ−エチルｐ−トルエンスルホナート（７１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下１８０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が２４％であることを示した。２００℃で２時間、次いで２１５℃で１時間、さらにマイクロ波加熱すると、ＬＣＭＳにより転化率が４０％であることが示された。溶媒を真空で除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、濃度勾配ジクロロメタン中０から７％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１９ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。

【化237】

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【0667】

（例４７２：代替調製）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−６−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
例４０５（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（油中６０％分散液、２９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が止むまで、混合物を室温で５分間撹拌した。次いで２，２，２−トリフルオロエチルｐ−トルエンスルホナート（１８２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、濃度勾配ＤＣＭ中０から７％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（３１ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。

【化238】

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【0668】

（例４８８）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
方法Ｊに従って、中間体４０及びグリコール酸から合成した。

【0669】

（例４８９）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体５７（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）_２（１２２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のメタノール：水（４：１、３０ｍＬ）中混合物に、ＴＭＥＤＡ（０．２０ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、濃度勾配ジクロロメタン中０から１０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物フラクションを真空で濃縮した。得られた物質を分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、凍結乾燥して、標題化合物（４５ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。

【化239】

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【0670】

（例４９０）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−６−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
以下の実験を並行して２回行った。
トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を、中間体５８（２５．２５ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に少しずつ加え、氷浴中で３０分間撹拌した。各反応混合物を蒸発させて希薄なシロップ状物とし、ＮａＨＣＯ_３／氷／水の撹拌混合物中に注ぎ入れ、１時間撹拌した。固体を濾過し、水で数回洗浄し、吸引により乾燥した。固体を２−プロパノール及び１−ブタノールの１：１混合物から再結晶化して、標題化合物（３４ｇ、８２％）をクリーム色固体として得た。

【化240】

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【0671】

（例４９１（方法Ｑ））
エチル２−［４−（５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセタート
例４９０（４５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びエチルブロモアセタート（１６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、７０℃に５時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、濃度勾配ＤＣＭ中０から６％ＭｅＯＨ）により精製して、淡黄色油状物を得た。分取ＨＰＬＣによりさらに精製を行い、凍結乾燥後、標題化合物（１４３ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。

【化241】

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【0672】

（例４９２）
２−［４−（５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］酢酸ＨＣｌ塩
例４９１（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃に１８時間加熱し、次いで真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ３）により精製し、凍結乾燥後、標題化合物（４５ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。

【化242】

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【0673】

（例４９３（方法Ｒ））
４−（５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
中間体５９（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及びピペラジン−２−オン（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中溶液を、密封容器中マイクロ波照射により１９０℃に１０分間、次いで２２０℃に１０分間加熱した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（７ｍｇ）を白色固体として得た。

【化243】

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【0674】

（例４９４）
４−（５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）チオモルホリン
中間体５９（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９７μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）及びチオモルホリン（２１１μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中溶液を、密封管中マイクロ波照射により１９０℃に１０分間加熱し、続いて２００℃に１５分間加熱し、２０５℃に１５分間加熱した。粗製の反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８０ｍｇ）を白色蝋状固体として得た。

【化244】

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【0675】

（例４９５）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−（メトキシメチル）−６−［６−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
例４９４（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（７５％、３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、１分かけて少しずつ加えた。混合物を周囲温度に１時間かけて加温し、次いでメタ重亜硫酸ナトリウム（５％水溶液、５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機相を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１７ｍｇ）を白色固体として得た。

【化245】

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【0676】

（例４９６）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−６−［６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
例４９４（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（７５％、３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、１分かけて少しずつ加えた。混合物を周囲温度に１時間かけて加温し、次いでメタ重亜硫酸ナトリウム（５％水溶液、５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機相を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。

【化246】

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【0677】

（例４９７）
５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン
中間体５９（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエチルアミン（３０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中溶液を、密封容器中マイクロ波照射により１７０℃に１０分間、次いで１９０℃に１０分間加熱した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３ｍｇ）を白色固体として得た。

【化247】

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【0678】

（例４９８）
１−（５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−５−オン
中間体５９（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアゼパン−５−オン（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中溶液を、密封管中マイクロ波照射により２０５℃に２５分間加熱し、次いで冷却した。粗製の反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８ｍｇ）を白色固体として得た。

【化248】

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【0679】

（例４９９）
１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１，４−ジオキサン中塩化水素（４Ｎ；４ｍＬ）を、中間体６４（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、回転蒸発により濃縮乾固した。得られた固体物をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引下に乾燥して、標題化合物（２０５ｍｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。

【化249】

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【0680】

（例５００から５０２）
方法Ｑに従って、例４９０及び適切なアルキル化剤から、これらの化合物を合成できる。以下の化合物を調製した（例５０１及び５０２におけるアルキル化剤は、それぞれメタンスルホニルエテン及びアクリロニトリルであった）。

【表17】

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【0681】

（例５０３）
３−［４−（５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピオン酸
例４９５に記載した手順に従って、例５００を加水分解した。

【化250】

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【0682】

（例５０４から５０７）
方法Ｒに従って、中間体５９及び適切なアミンから以下の化合物を合成した。

【表18】

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【0683】

（例５０８）
１−（５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）エタノン
中間体５７（４５８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）に、１−（５−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）エタノン（３７６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（７ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ_２下１０５℃で４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空で濃縮した。粗製の残留物を、０〜２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３４８ｍｇ、６４％）を得た。

【化251】

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【0684】

（例５０９）
５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５７（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−オール（７６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０５℃で４時間撹拌した。さらにＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３溶液（１ｍＬ）を加え、反応混合物を１０５℃で終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、粗製の残留物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、次いで分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、標題化合物（３ｍｇ、２％）を白色固体として得た。

【化252】

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【0685】

（例５１０（方法Ｓ））
４−（５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−２−オン
中間体６５（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、ピペラジン−２−オン（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾取し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中５〜１０％ＭｅＯＨで溶出）により精製して、標題化合物（３０ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。

【化253】

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【0686】

（例５１１）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−６−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体６５（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（２２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７μＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した後、周囲温度に冷却した。水（２ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾取し、１００％酢酸エチルから酢酸エチル中３％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、標題化合物（２２ｍｇ、３３％）を灰白色固体として得た。

【化254】

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【0687】

（例５１２から５１８）
方法Ｓに従って、中間体６５及び適切なアミンから以下の化合物を合成した。

【表19】

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【0688】

（例５１９から５２２）
方法Ｃに従って、中間体２及び適切な置換アルデヒドから、これらの化合物を合成できる。ヒドロキシ基を含む試薬はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ誘導体として保護でき、引き続く簡便なステージにて従来法により脱保護化を行うことができる。以下の化合物を調製した。

【表20】

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【0689】

（例５２３）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−メチルイミダゾールを用いて例４８９の方法により、中間体５７から標題化合物を得た。

【化255】

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【0690】

（例５２４）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−６−（６−エテニルピリジン−３−イル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体５９（１１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６ｍＬ）中溶液に、カリウムビニルトリフルオロボラート（３５ｍｇ、１．２当量）、トリエチルアミン（４０μＬ、１．１当量）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５％）を加えた。混合物を脱気し、窒素下３時間加熱還流した。次いで混合物を室温に冷却した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／水中に注ぎ入れ、層を分離した。次いで有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜６０％酢酸エチルで溶出する濃度勾配シリカカラムクロマトグラフィーにより、続いて分取クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。

【化256】

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【0691】

（例５２５から５２８）
６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イルボロン酸、適切なアミン及び適切なカルボン酸を用い、中間体３２、３３及び３４の調製、続いて方法Ｊに従う一連のステップにより、これらの化合物を合成できる。ＢＯＣ保護基の除去は、引き続く簡便なステージにてトリフルオロ酢酸又は塩酸で処理することにより行うことができる。以下の化合物を調製した。

【表21】

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【0692】

（例５２９）
１−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール二塩酸塩
方法Ｄに従って、中間体６６及び４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩から標題化合物を得た。

【化257】

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【0693】

（例５３０）
［１−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］（ピリジン−４−イル）メタノール
方法Ｃに従って、中間体６７及び４−ピリジンカルボキサルデヒドから標題化合物を得た。

【化258】

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【0694】

（例５３１）
１−（１−シクロペンチルエチル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−シクロペンチルエチルアミン及び酢酸を用い、中間体３３及び３４の調製、続いて方法Ｊに従う一連のステップにより合成して、標題化合物を得た。

【化259】

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【0695】

（例５３２）
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチル−６−［４−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］ベンゾイミダゾール
中間体７１（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、この後反応混合物を、１０％ＮａＯＨ水溶液を加えることにより塩基性化した。メタノールを真空下に留去し、残った水溶液を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；２％／１８％／８０％〜４％／３６％／６０％ＮＨ_３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、得られた固体物をアセトニトリル／水／メタノールから凍結乾燥して、標題化合物（０．０６２ｇ、５６％）を白色固体として得た。

【化260】

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【0696】

（例５３３）
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチル−６−｛４−メチル−２−［１−（メチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル］ピリミジン−５−イル｝ベンゾイミダゾール
例５３２（０．０４８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（８．８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をブライン（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を相セパレーターに通すことにより分離し、次いで真空で濃縮した。得られた固体をアセトニトリル／水から凍結乾燥した。得られた淡黄色固体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；０〜１８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ濃度勾配溶出）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題化合物（０．０２２ｇ、３９％）を白色固体として得た。

【化261】

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【0697】

（例５３４）
２−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］アセトアミド
中間体６９（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（０．０２５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、続いて３−アミノ−３−イミノプロパンアミド塩酸塩（０．０５７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残留物を水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した後、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。

【化262】

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【0698】

（例５３５）
２−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール
中間体６９（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、続いて２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミジン（０．１０８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。揮発物を真空で除去し、次いで残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した後、標題化合物（４８ｍｇ）を得た。

【化263】

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【0699】

（例５３６）
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−６−（２−エチル−４−メチルピリミジン−５−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール
中間体６９（０．２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、続いてプロピオンアミジン塩酸塩（０．１２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残留物を水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した後、標題化合物（４８ｍｇ）を得た。

【化264】

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【0700】

（例５３７）
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチル−６−［４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］ベンゾイミダゾール
中間体６９（０．２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、続いてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミジン塩酸塩（０．１７４ｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残留物を水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した後、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。

【化265】

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【0701】

（例５３８）
６−（２−シクロブチル−４−メチルピリミジン−５−イル）−１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール
中間体６９（０．２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２０７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、続いてシクロブタンカルボキサミジン塩酸塩（０．１４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残留物を水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した後、標題化合物（６７ｍｇ）を得た。

【化266】

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【0702】

（例５３９）
６−［２−（シクロプロピルメチル）−４−メチルピリミジン−５−イル］−１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール
中間体６９（０．２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、続いて２−（シクロプロピル）アセトアミジン塩酸塩（０．１４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残留物を水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した後、標題化合物（１４ｍｇ）を得た。

【化267】

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【0703】

（例５４０）
１−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］エタノール
中間体６９（０．２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、続いて２−ヒドロキシプロピオンアミジン塩酸塩（０．１３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残留物を水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した後、標題化合物（５ｍｇ）を得た。

【化268】

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【0704】

（例５４１及び５４２）
ナトリウム（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
水酸化ナトリウム水溶液（当量から１０．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、中間体７４（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（１：１：１；６ｍＬ）中溶液に加え、終夜撹拌した。反応混合物を６０℃で４時間、次いで７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、セライトを通して濾過して、濁度を除去した。得られた透明無色水溶液を凍結乾燥して、２種の立体異性体を含む凍結乾燥した白色固体（９０ｍｇ、７０％）を得、これを分取ＨＰＬＣにより分離した。

【0705】

異性体Ａ（２２ｍｇ、３７％）を凍結乾燥した白色固体として得た。

【化269】

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【0706】

異性体Ｂ（１７ｍｇ、２８％）を凍結乾燥した白色固体として得た。

【化270】

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【0707】

（例５４３）
４−［５−（１−｛［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．３５０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、中間体７６（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（１：１：１；６ｍＬ）中溶液に加え、室温で３日かけて撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで氷水を加え、酢酸を用いて中和した。固体を濾過し、水で洗浄し、吸引により乾燥した。フラクションをＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１２ｍｇ、６％）を白色固体として得た。

【化271】

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【0708】

（例５４４）
４−［５−（１−｛［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．３７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、中間体７７（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（１：１：１；６ｍＬ）中溶液に加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、次いで氷水を加え、酢酸を用いて中和した。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、吸引により乾燥して、標題化合物（０．２ｇ、１００％）を灰白色固体として得た。

【化272】

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【0709】

（例５４５）
ナトリウム４−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボキシラート
中間体７９（０．１ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、メタノール中のナトリウムメトキシド（２当量）を加えた。透明溶液を６０℃で終夜撹拌し、次いで同一温度でさらに２４時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、同一温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥した。凍結乾燥した白色固体を水に溶解し、次いでＣ_１８カラム上に装填し、水、１０％、２０％及び最後に３０％ＭｅＯＨで溶出した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物（６１ｍｇ、６０％）を凍結乾燥した白色固体として得た。２種の異性体の比は３：１であった。

【化273】

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【0710】

（例５４６）
ナトリウム４−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボキシラート
中間体８１（１３０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２当量）を加え、７０℃で４４時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を凍結乾燥した。凍結乾燥した固体を水に溶解し、ＲＰカラムクロマトグラフィー（４０％ＭｅＯＨ）に適用した。単離した透明物質を濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物（９８ｍｇ、７４％）を凍結乾燥した白色固体として得た。

【化274】

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【0711】

（例５４７）
ナトリウム（１Ｓ，６Ｒ）−３−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボキシラート
中間体８２（１３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（１：１：１；６ｍＬ）中混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を凍結乾燥して、標題化合物（０．１３５ｇ、９８％）を凍結乾燥した白色固体として得た。

【化275】

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【0712】

（例５４８）
ナトリウム（１Ｒ，５Ｒ）−３−［５−［１−［［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシラート
中間体８３（０．２４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（１：１：１；４ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。透明溶液を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を凍結乾燥して、標題化合物（０．２３ｇ、９５％）を白色固体として得た。

【化276】

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【0713】

（例５４９）
（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
中間体８６（３６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１１１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、相を分離した。水層を２Ｍ ＨＣｌでｐＨを３〜４に酸性化した。沈殿物が生成し、濾過して、標題化合物（１８２ｍｇ、５１％）を灰白色固体として得た。

【化277】

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【0714】

（例５５０）
１−［５−（１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
中間体９０（２５８ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）に、マイクロ波バイアル中［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を真空及び窒素の３サイクル下で脱気した。乾燥反応物に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．６３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した中間体８９（２６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空及び窒素の３サイクル下で脱気し、マイクロ波照射下１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、終夜静置した。反応混合物を水（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分配し、相分離カートリッジを通して濾過した。溶液を真空で濃縮した。得られた物質を、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた茶褐色油状物（１８７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、５１％）に、ＴＨＦ（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（６６．５ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。ＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で終夜加熱した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで２Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨを約３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水層を除去し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下に濾過した。溶媒を真空で除去して、茶褐色油状物を得た。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４０．９ｍｇ、２３％）を白色固体として得、これを水／アセトニトリルから終夜凍結乾燥した。

【化278】

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【0715】

（例５５１）
１−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
例５５０について記載した手順に従って、中間体４７及び中間体８９から調製して、標題化合物（５７ｍｇ）を白色固体として得た。

【化279】

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【0716】

（例５５２）
４−メチル−１−［５−（２−メチル−１−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−イル］メチル｝−ベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
例５５０について記載した手順に従って、中間体９１及び中間体８９から調製して、標題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。

【化280】

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【0717】

（例５５３）
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−（１−｛［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
中間体９２（４８７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、水（８ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１４４ｍｇ、３．４３１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製し、得られた物質をアセトニトリル／水から凍結乾燥して、標題化合物（１０５ｍｇ、２２％）を灰白色固体として得た。

【化281】

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【0718】

（例５５４）
４−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−４−メチル−ピリジン−２−イル］チオモルホリン
中間体９３（８４０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）及びチオモルホリン（０．６２ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下２００℃で３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、真空で減量させた。粗製物を、ＤＣＭ中０〜１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（９／１／０．１容量／容量／容量）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ５０ｇ）により精製した。分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題化合物（２０５ｍｇ、２１％）を得た。

【化282】

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【0719】

（例５５５）
４−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−４−メチル−ピリジン−２−イル］−１，４−チアジナン１−オキシド
例５５４（４２５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（２２８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０分間撹拌した後、５％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＤＣＭ中０〜５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（９／１／０．１容量／容量／容量）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ５０ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ）により精製し、引き続き真空で濃縮して、標題化合物（１６０ｍｇ、３６％）を得た。

【化283】

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【0720】

（例５５６）
４−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−４−メチル−ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−オン
中間体９３、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）及びピペラジン−２−オン（２４６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下２００℃で５時間加熱した。さらに１当量のピペラジン−２−オン（８２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２００℃でさらに３時間加熱した。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、真空で減量させた。粗生成物を、ＤＣＭ中５０〜９０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（９／１／０．１容量／容量／容量）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ５０ｇ）により精製した。真空で濃縮して黄色油状物を得、これに水及びアセトニトリルを加えた。濾過して、標題化合物（２８５ｍｇ、７３％）を得た。

【化284】

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【0721】

（例５５７）
４−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル）−４−メチル−ピリジン−２−イル］モルホリン
中間体９３（６８０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．４３ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下２００℃で５時間加熱した。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、真空で減量させた。分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４９０ｍｇ、６４％）を得た。

【化285】

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【0722】

（例５５８から６１５）
中間体４７のステップ１及び２に記載した合成順、続いて方法Ｊに従って適切なカルボン酸を用いる環化及び引き続き方法Ｌに従って適切なボロン酸又はエステル（６−置換基がブロモである場合を除く）との反応に従って、２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミン及び４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンから以下の化合物を合成できる。

【表22-1】

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【表22-2】

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【表22-3】

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【表22-4】

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【表22-5】

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【0723】

（例６１６から６２５）
中間体４７のステップ１及び２に記載した合成順、続いて方法Ｊに従う適切なカルボン酸を用いる環化及び引き続き方法Ｌに従って適切なボロン酸との反応に従って、５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミン及び４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンから以下の化合物を合成できる。

【表23】

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【0724】

（例６２６から６４５）
中間体４７のステップ１及び２に記載した合成順、続いて方法Ｊに従う適切なカルボン酸を用いる環化及び方法Ｌに従って適切なボロン酸又はエステル（６−置換基がブロモ又はシアノ以外）との反応に従って、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル−アミン及び４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン又は４−シアノ−２−フルオロニトロベンゼンから以下の化合物を合成できる。

【表24-1】

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【表24-2】

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【0725】

（例６４６から６４８）
中間体４７のステップ１及び２に記載した合成順、続いて方法Ｊに従う適切なカルボン酸を用いる環化及び方法Ｌに従って適切なボロン酸又はエステルとの反応に従って、６−クロロ−（２−ジフルオロメトキシ）−ベンジルアミン及び４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンから以下の化合物を合成できる。

【表25】

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【0726】

（例６４９から７４１）
適切なボロン酸（６−置換基がブロモ以外）、適切なアミン及び適切なカルボン酸を用い、中間体３４の調製、続いて方法Ｊに従う一連のステップにより、以下の化合物を合成できる。例６４９、６８７、６８９、６９０、６９３、６９５、６９８〜７００、７０２、７０７及び７１２〜７１４は、２−フルオロニトロベンゼンから出発する。

【表26-1】

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【表26-2】

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【表26-3】

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【表26-4】

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【表26-5】

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【表26-6】

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【0727】

（例７４２から７６８）
方法Ｊに従う適切なカルボン酸を用いる環化、引き続き方法Ｌに従う適切なボロン酸又はエステルとの反応により、中間体１７から例７４２、７４８〜７５０及び７５７〜７６８を合成できる。

【0728】

必要に応じて方法Ｊに従う適切なカルボン酸を用いる環化により、中間体６又は中間体９から例７４３〜７４７及び７５１〜７５６を合成できる。

【表27-1】

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【表27-2】

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【0729】

（例７６９から７７３）
方法Ｌに従って、中間体１８及び適切なボロン酸又はエステルから以下の化合物を合成できる。

【表28】

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【0730】

（例７７４及び７７５）
方法Ｌに従って、適切なボロン酸で処理することにより、中間体４７から例７７４を合成できる。
３−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンから出発する中間体４７の調製に従う一連のステップ、引き続き方法Ｌに従う適切なボロン酸又はエステルとの反応により、例７７５を合成できる。

【表29】

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【0731】

（例７７６）
５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンから出発する中間体４７の調製に従う一連のステップ、引き続き方法Ｌに従う適切なボロン酸又はエステルとの反応により、以下の化合物を合成できる。

【表30】

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【0732】

（例７７７から７８０）
方法Ｌに従って、中間体４９及び適切なボロン酸又はエステルから以下の化合物を合成できる。

【表31】

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【0733】

（例７８１から７８４）
方法Ｌに従って、中間体７５及び適切なボロン酸又はエステルから以下の化合物を合成できる。

【表32】

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【0734】

（例７８５から７８９）
方法Ｌに従って、中間体５０及び適切なボロン酸又はエステルから以下の化合物を合成できる。

【表33】

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【0735】

（例７９０から８００）
方法Ｌに従って、中間体４７及び適切なボロン酸又はエステルから例７９０、７９１及び７９３〜８００を合成できる。

【0736】

例７９２を同様の手順により調製できる。

【表34】

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【0737】

（例８０１から８４０）
方法Ｓに従って、中間体６５及び適切なアミンから以下の化合物を合成できる。

【表35-1】

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【表35-2】

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【表35-3】

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【表35-4】

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【0738】

（例８４１から８５９）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−アセトアミド−３−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及び適切なアルデヒドをジクロロメタンに溶解し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で数時間撹拌した。必要な場合、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。次いで反応物を水でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空で除去した。得られた物質を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、８０℃で６時間加熱し、次いで蒸発乾固した。粗製物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで得られた物質をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。溶媒を真空で除去して、標題化合物を塩酸塩として得た。

【表36-1】

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【表36-2】

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【0739】

（例８６０から８６７）
例５３４について記載した実験プロトコールに従って、中間体６９及び適切なアミジンから以下の化合物を合成できる。

【表37】

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【0740】

（例８６８から８８２）
方法Ｊに従って、中間体４０及び適切なカルボン酸から以下の化合物を合成できる。

【表38-1】

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【表38-2】

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【0741】

（例８８３から８９６）
窒素雰囲気下、中間体１１５（０．１０２ｍｍｏｌ）を脱気した乾燥トルエン（４ｍＬ）に溶解した。ＢＩＮＡＰ（０．０２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２０４ｍｍｏｌ）、適切なアミド、尿素又はスルホンアミド（０．１２２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、水（２ｍＬ）中で懸濁させ、ＤＣＭ（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取質量分離ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。

【表39-1】

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【表39-2】

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【0742】

（例８９７から９０４（方法Ｔ））
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて適切なアミン（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５〜２８℃で１８時間撹拌し、この後反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空下に濃縮した。得られた物質を、さらには精製せずに、方法Ｌに従って、中間体５７を用いるパラジウム触媒カップリング反応に使用した。

【表40】

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【0743】

（例９０５から９２０）
適切なアミド、尿素又はスルホンアミド（０．１５０ｍｍｏｌ）、中間体６５又は１１０（０．１２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中懸濁液を、１５分間撹拌しながらアルゴンで脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（２×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空で蒸発させた。粗製物を分取質量分離ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。

【表41-1】

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【表41-2】

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【0744】

（例９２１から９３４）
適切なアミド又はスルホンアミド（０．２５０ｍｍｏｌ）、中間体１０９（０．２２７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０４５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３４０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中懸濁液を、１５分間撹拌しながらアルゴンで脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（２×２ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、真空で蒸発させた。粗製物を分取質量分離ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。

【表42-1】

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【表42-2】

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【0745】

（例９３５から９６３）
方法Ｊに従って、中間体４６及び適切なカルボン酸から以下の化合物を合成できる。

【表43-1】

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【表43-2】

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【0746】

（例９６４から９７３）
中間体４６の調製に従う一連のステップ、４−シアノ−２−フルオロ−ニトロベンゼン及び（５−クロロ−２−メチルチアゾール−４−イル）メタンアミンから出発し、続いて方法Ｊに従って適切なカルボン酸を用いての環化により、以下の化合物を合成できる。

【表44】

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【0747】

（例９７４から９８６）
方法Ｊに従って、中間体４４及び適切なカルボン酸から以下の化合物を合成できる。

【表45】

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【0748】

（例９８７から９９５）
方法Ｊに従って、中間体４２及び適切なカルボン酸から以下の化合物を合成できる。

【表46】

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【0749】

（例９９６から１００２）
方法Ｌに従って、中間体４８及び適切なボロン酸又はエステルから以下の化合物を合成できる。

【表47】

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【0750】

（例１００３から１００６）
方法Ｃに従って、中間体２及び適切なアルデヒドから以下の化合物を合成できる。

【表48】

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【0751】

（例１００７）
メチル（１Ｓ，５Ｒ，８ｒ）−３−［５−（１−｛［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチル−ベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
方法Ｌに従って、中間体４９及び中間体８５から調製して、標題化合物（５１０ｍｇ）を淡色粉体として得た。

【化286】

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【0752】

（例１００８）
ナトリウム（１Ｓ，５Ｒ，８ｒ）−３−［５−（１−｛［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチル−ベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
例１００７（４８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１０重量／容量％、３ｍＬ）で処理し、７０℃で２時間加熱した。混合物を真空で（３ｍＬまで）濃縮し、ＡｃＯＨを加えることにより酸性化（ｐＨを約４．５にまで）し、次いで得られた灰色固体沈殿物を濾取した。粗製の固体を、水（５０ｍＬ）中で懸濁させ、ＮａＯＨ水溶液（１０重量／容量％、３７０μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で処理し、次いで凍結乾燥して、標題化合物（４２９ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。

【化287】

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【0753】

（例１００９）
４−アミノ−１−［５−（１−｛［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩
方法Ｌに従って中間体４９及び中間体９４から調製し、続いて１，４−ジオキサン中６Ｍ ＨＣｌで処理することにより、標題化合物（３１５ｍｇ）をベージュ色固体として得た。

【化288】

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【0754】

（例１０１０）
１−［５−（１−｛（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
方法Ｌに従って、例１０５８及び１−（５−ボロノ−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から標題化合物を合成できる。

【化289】

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【0755】

（例１０１１）
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
中間体９９（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（１：１；６ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いてインダン−２−アミン（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５〜３１℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。

【化290】

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【0756】

（例１０１２）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
例１０１１について記載した方法と同様の方法により、中間体１００及び４−アミノピリジンから標題化合物を調製した。

【化291】

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【0757】

（例１０１３）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体４７について記載した手順に従って、２−フルオロ−４−メトキシニトロベンゼン及び２，５−ジクロロベンジルアミンから標題化合物を合成できる。

【化292】

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【0758】

（例１０１４）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル２−メチルプロパン−１−スルホナート
中間体１０１（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０７７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで２−メチルプロパンスルホニルクロリド（９７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、この後反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ中メタノール（８容量／容量％）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た。

【化293】

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【0759】

（例１０１５）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルエタンスルホナート
例１０１４について記載した手順に従って、中間体１０１及びエタンスルホニルクロリドから標題化合物を調製した。

【化294】

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【0760】

（例１０１６）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホナート
例１０１４について記載した手順に従って、中間体１０１及び３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリドから標題化合物を調製した。

【化295】

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【0761】

（例１０１７）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルプロパン−１−スルホナート
例１０１４について記載した手順に従って、中間体１０１及びプロパン−１−スルホニルクロリドから標題化合物を調製した。

【化296】

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【0762】

（例１０１８）
６−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体１０２のジクロロメタン中溶液をトリフルオロ酢酸（５：１容量：容量）で処理し、反応が完結するまで周囲温度で撹拌した。揮発物を真空で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理することにより、遊離塩基を単離した。有機物をブラインでさらに洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。

【化297】

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【0763】

（例１０１９）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］オキシ｝メチル）−ピロリジン−１−カルボキシラート
中間体１０２を調製するために使用した方法と同様の方法により、中間体１０１及びｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモ−メチル）ピロリジン−１−カルボキシラートから標題化合物を得た。

【化298】

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【0764】

（例１０２０）
１−［３−（｛［１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］エタノン
例１０１８について記載した通りにトリフルオロ酢酸で処理することにより、続いてジクロロメタン中１．５当量のトリエチルアミン及び無水酢酸で処理することにより、例１０１９から調製した。反応混合物を完結するまで周囲温度で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を真空で除去して、標題化合物を得た。

【化299】

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【0765】

（例１０２１）
１−［３−（｛［１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］エタノン
例１０２０の調製において記載した方法を用いて、中間体１０３から標題化合物を調製した。

【化300】

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【0766】

（例１０２２）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−５−［（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｐに従って、銅で触媒されたカップリングにより、中間体１０３及び３−ブロモ−６−メトキシピリジンから標題化合物を調製できる。

【化301】

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【0767】

（例１０２３）
５−｛［１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
方法Ｍに従って、例１０２２から標題化合物を調製できる。

【化302】

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【0768】

（例１０２４）
５−｛［１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
例１０２３をＤＭＦ中の水素化ナトリウムで処理し、ヨウ化メチルでクエンチすることにより調製した。反応が完結するまで、得られた反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで揮発物を真空で除去した。得られた粗製の残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。

【化303】

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【0769】

（例１０２５）
｛６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝［４−（メチル−スルホニル）フェニル］メタノール
例７１７（０．５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、還流している四塩化炭素（２．５ｍＬ）中空気に曝しながら加熱した。４時間後、揮発物を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３０ｍｇ）を灰白色固体として得た。

【化304】

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【0770】

（例１０２６）
（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイミダゾール−２−イル）−［４−（メチルスルファニル）フェニル］メタノール
中間体１１６（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、この時点で４−チオアニソールマグネシウムブロミド（２．９ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、０．５０ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて標題化合物を得、この試料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。

【化305】

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【0771】

（例１０２７）
（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイミダゾール−２−イル）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノール
例１０２６（２００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に０℃で溶解し、３−クロロ過安息香酸（１３６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカ上に蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１００ｍｇ、４７％）を得た。

【化306】

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【0772】

（例１０２８）
１−（４−｛［６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（１−フェニルエチル）ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝チアゾール−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
中間体３４の調製、続いて方法Ｊに従う一連のステップにより、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン及び２−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）チアゾール−４−イル］酢酸から、標題化合物を合成できる。

【化307】

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【0773】

（例１０２９）
５−（２−｛［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）チアゾール−４−イル］メチル｝−１−（１−フェニルエチル）ベンゾイミダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
方法Ｍに従って、例１０２８（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をピリジン塩酸塩（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物（１０ｍｇ、５１％）を得た。

【化308】

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【0774】

（例１０３０）
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル−メチル｝ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
例２１０（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴を用いて冷却した。ｍＣＰＢＡ（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、さらに１当量のｍＣＰＢＡ（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中１〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１０ｍｇ、１９％）を白色粉体として得た。

【化309】

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【0775】

（例１０３１）
エチル４−メチル−１−［５−（２−メチル−１−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−イル］メチル｝−ベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシラート
中間体９１（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、マイクロ波バイアル中［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４７．１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を真空及び窒素の３サイクル下で脱気した。乾燥反応物に、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した炭酸カリウム（０．６３ｍＬ、２Ｍ溶液、１．２６ｍｍｏｌ）及び中間体８９（２６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空及び窒素の３サイクル下で脱気し、マイクロ波照射下１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、終夜静置した。反応混合物を水（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）との間で分配し、相分離カートリッジを通して濾過し、次いで有機層を真空で濃縮した。粗製物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。５０％酢酸エチル／イソヘキサンから１００％酢酸エチルで濃度勾配溶出して、標題化合物（１５４ｍｇ、４３％）を得た。

【化310】

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【0776】

（例１０３２）
エチル１−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート
例１０３１について記載した方法により、中間体４７及び中間体８９から標題化合物を合成した。

【化311】

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【0777】

（例１０３３）
エチル１−［５−（１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート
例１０３１について記載した方法により、中間体８９及び中間体９０から標題化合物を合成した。

【化312】

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【0778】

（例１０３４）
２−メチル−４−［（２−メチル−６−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）チアゾール
中間体１１７（１０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び中間体９１（１１８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。固体をマイクロ波バイアル中に密封し、真空及び窒素の３サイクル下で脱気した。これに１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）を加え、混合物を真空及び窒素の３サイクル下で脱気した。これに２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を真空及び窒素の３サイクル下で脱気した後、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）との間で分配し、有機層を相分離カートリッジを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。粗製の反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０ｍｇ）を得た。

【化313】

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【0779】

（例１０３５）
１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチル−６−｛２−［４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ベンゾイミダゾール
例１０３４について記載した方法により、中間体１１７及び中間体９０から標題化合物を調製した。

【化314】

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【0780】

（例１０３６）
１−｛［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチル−６−｛２−［４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ベンゾイミダゾール
例１０３４について記載した方法により、中間体１１７及び中間体４９から標題化合物を調製した。

【化315】

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【0781】

（例１０３７）
４−（１−｛６−［５−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル｝エチル）−２−メチルチアゾール
方法Ｌに従って、４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンを［５−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させた。得られた物質をＤＭＦに溶解し、１−（２−メチルチアゾール−４−イル）エタンアミン（１．２当量）及び炭酸カリウム（１．５当量）で処理した。反応が完結していることをＬＣＭＳにより確認するまで、反応混合物を６０℃で加熱した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発物を真空で除去した。得られた物質をエタノールに溶解し、亜鉛（５当量）及び塩化アンモニウム（１０当量）で処理した。反応が完結していることをＬＣＭＳにより確認するまで、混合物を周囲温度又は６０℃で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過した。有機相をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。揮発物を真空で除去した。残留物を氷酢酸に溶解し、反応が完結していることをＬＣＭＳにより確認するまで、１００℃に加熱した。揮発物を真空で除去し、粗製の残留物を質量分離分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１９ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。

【化316】

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【0782】

（例１０３８）
６−クロロ−５−｛［２−（メトキシメチル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
中間体３３について記載した方法に従い中間体３２及び（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）メタンアミンから、続いて方法Ｊに従って２−メトキシ酢酸と反応させることにより合成して、標題化合物を得ることができる。

【化317】

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【0783】

（例１０３９）
１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルベンゾイミダゾール
６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸及び１−ベンジルピロリジン−３−アミンを用い、例１０３７について記載した手順により、標題化合物を合成した。

【化318】

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【0784】

（例１０４０）
｛６−ブロモ−１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝（ピリジン−４−イル）メタノール
リチウムジイソプロピルアミン（１０ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）を、中間体１１８（２．００ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、４−ピリジンカルボキサルデヒド（１．３ｍＬ、１．４６ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、周囲温度に加温した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた暗茶褐色油状物をイソヘキサン／酢酸エチルで摩砕して固体を得、これを減圧下に濾過し、イソ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（１．６１ｇ、６０％）を茶褐色固体として得た。

【化319】

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【0785】

（例１０４１及び１０４２）
（Ｒ）−及び（Ｓ）−｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ベンゾイミダゾール−２−イル｝（ピリジン−４−イル）メタノール
１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中の例１０４０（１．７１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）に水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を真空及び窒素の３サイクル下で脱気した。１−メチルピラゾール−４−イルボロナートエステル（１．２６ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気した。混合物を８０°に２時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で再度洗浄した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下に濾過して茶褐色油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／イソヘキサンから１００％酢酸エチル、１００％ジクロロメタンから２０％エタノール／ジクロロメタン）により精製して、ラセミ体混合物を得た。一部をキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、分離した標題化合物のエナンチオマーを灰白色固体として得た。

【0786】

エナンチオマーＡ：

【化320】

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【0787】

エナンチオマーＢ：

【化321】

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【0788】

（例１０４３）
１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−２−［（ヒドロキシ）（ピリジン−４−イル）メチル］ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
例１０４０について記載した手順により、中間体９５から標題化合物を調製できる。

【化322】

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【0789】

（例１０４４）
１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（ピリジン−４−イルメトキシメチル）ベンゾイミダゾール
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した中間体１１９（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素塩（９６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下に濾過し、次いで溶媒を真空で除去した。得られた暗茶褐色油状物をＮＨ−シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％イソヘキサンから１００％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（５２ｍｇ、５１％）を麦わら色ゴム状物として得た。

【化323】

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【0790】

（例１０４５）
１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−（ピリジン−４−イルメトキシメチル）ベンゾイミダゾール
（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンから出発し、例１０４４について記載した手順と同様の手順により調製した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５９ｍｇ、２８％）を無色ゴム状物として得た。

【化324】

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【0791】

（例１０４６）
６−ブロモ−１−［１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチルベンゾイミダゾール
鈴木カップリングステップを除き、１−（２−フルオロ−フェニル）エチルアミンから出発して、例１０３７について記載した手順に従って、標題化合物を調製した。引き続きトルエン中ｐＴＳＡ（１．０当量）と１００℃に加熱して、酢酸環化ステップを行った。溶媒を除去して、トシレート塩を灰白色固体として得た。

【化325】

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【0792】

（例１０４７）
４−（｛６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝メトキシ）ベンズアミド
３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールを用いて方法Ｂにより、続いて方法Ｌに従って２−（ジメチルアミノ）ピリジン−５−イル−ボロン酸を用いる鈴木カップリングにより、引き続き質量分離ＨＰＬＣにより精製し、中間体１２０から２ステップで調製して、標題化合物を淡ピンク色固体として得た。

【化326】

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【0793】

（例１０４８）
（シクロブチル）（４−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−ピペリジン−１−イル）メタノン
方法Ｇに従って、中間体１２２及びシクロブタン−カルボン酸から標題化合物を調製した。

【化327】

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【0794】

（例１０４９）
１−（４−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
方法Ｇに従って、中間体１２２及び２−メチルプロパン酸から標題化合物を調製した。

【化328】

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【0795】

（例１０５０）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−６−［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体１２２及びエタンスルホニルクロリドを用い、例５３３を調製するために使用した方法と同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。

【化329】

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【0796】

（例１０５１）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−｛［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロピラン−２−カルボン酸
中間体１２３（４３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、この後反応混合物を真空で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥して、標題化合物（２３ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。

【化330】

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【0797】

（例１０５２）
４−（５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−４−メチル−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
中間体６９（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び中間体１２４（１７９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のエタノール中撹拌溶液に、ナトリウムエトキシド（６８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４８時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を相セパレーターに通し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中２．５〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥して、標題化合物（６７ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。

【化331】

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【0798】

（例１０５３）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
中間体４０（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、次いでヒューニッヒ塩基（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及び（ジクロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド（１１２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を順次加えた。次いで反応混合物をＮ_２下１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物（６１ｍｇ、２６％）を得た。

【化332】

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【0799】

（例１０５４）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−［（４−オキソシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
方法Ｊに従って、中間体４２（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を２−（４−オキソシクロヘキシル）酢酸（１．０６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）と合わせて、標題化合物（１４２ｍｇ、１０％）を得た。

【化333】

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【0800】

（例１０５５）
１−｛３−［（６−ブロモ−１−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メトキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（異性体Ｂ）
方法Ｊに従って、２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェノキシ］酢酸（０．３６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を中間体１３１と反応させて、標題化合物（０．１９ｇ、２４％）を淡色固体として得た。

【化334】

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【0801】

（例１０５６）
１−｛３−［（１−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−６−（６−オキソピリジン−３−イル）ベンゾイミダゾール−２−イル）メトキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（異性体Ｂ）
方法Ｌに従って、例１０５５を２−メトキシピリジン−５−イルボロン酸（０．１４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とカップリングした。次いで得られた物質を方法Ｍに従って脱メチル化して、標題化合物（３７ｍｇ、１６％）を得た。

【化335】

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【0802】

（例１０５７）
１−｛３−［（６−ブロモ−１−｛（１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メトキシ］フェニル｝ピロリジン−２−オン（異性体Ａ）
方法Ｊに従って、２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェノキシ］酢酸（０．３６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を中間体１３２と反応させて、標題化合物（０．４５ｇ、５８％）を淡色固体として得た。

【化336】

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【0803】

（例１０５８）
６−ブロモ−１−｛（１Ｒ又は１Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール（異性体Ｂ）
方法Ｋに従って、中間体１３０及び４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンから調製して、標題化合物（１０１ｍｇ）を灰白色固体として得た。

【化337】

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【0804】

（例１０５９）
４−［５−（５−クロロ−１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−オン
方法Ｓに従って、中間体１３４及びピペラジン−２−オンから標題化合物を調製できる。

【化338】

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【0805】

（例１０６０）
２−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール
中間体５０（０．５ｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）、２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（０．５７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中混合物を脱気し、１１０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインの間で分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：２から２：１）により精製した。得られた物質をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化し、濾過し、ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題化合物（０．３２ｇ、５０％）を白色固体として得た。

【化339】

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【0806】

（例１０６１）
４−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリジン−２−イル］−１−メチルピペリジン−４−オール
ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．８２ｍＬ）を、中間体１３８（６０％、１２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に加え、２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（３×２ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製して、標題化合物（１６ｍｇ、２５％）を淡茶褐色固体として得た。

【化340】

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【0807】

（例１０６２）
４−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−１−メチルピペリジン−４−オール
中間体１４１（２３２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び中間体５０（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で撹拌し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６１ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で５分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。管を密封し、反応混合物を８５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１Ｍ、２．３４ｍＬ）を加え、反応混合物を１９時間撹拌した。混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）中に抽出し、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をＳＮＡＰ ＨＰ１０ｇカラムを用い、ＤＣＭ中０〜１０％７Ｎメタノール性アンモニアで溶出するＢｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ４上で精製した。得られた物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によりさらに精製して、標題化合物（２８．７ｍｇ、１４．８％）を白色固体として得た。

【化341】

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【0808】

（例１０６３）
３−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］オキセタン−３−オール
中間体１４２（１４６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び中間体１４３（３８５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．９６ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（２３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中１０５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、混合物をセライトのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を真空下に除去した。得られた粗製の暗茶褐色油状物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）を用いて精製して、標題化合物（３９ｍｇ、１４％）を灰白色固体として得た。

【化342】

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【0809】

（例１０６４）
１−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］シクロブタノール
中間体１４２（１５０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）及び中間体１４４（５９８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中１０５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、混合物をセライトのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を真空下に除去した。得られた粗製の暗茶褐色油状物をＤＣＭ中５％から１０％ＭｅＯＨで溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４を用いて精製した。得られた物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）を用いて精製して、標題化合物（２７．８ｍｇ、９％）を結晶性白色固体として得た。

【化343】

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【0810】

（例１０６５）
２−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール
中間体１４８（１６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた無色油状物（１３８ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、標題化合物（４５ｍｇ、３２％）を灰白色固体として得た。

【化344】

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【0811】

（例１０６６）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート
中間体１５１（５７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び中間体５０（９４％、４２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．７ｍＬ）を加えた。混合物を５分間窒素で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、硫酸ナトリウムを通して濾過し、真空下に濃縮した。得られた暗色油状物（８１０ｍｇ）を２５ｇのＫＰ−シリカカートリッジ上に装填し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル濃度勾配からＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４上で溶出して、標題化合物（２６９ｍｇ、４４．４％）を淡黄色固体として得た。

【化345】

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【0812】

（例１０６７）
３−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−オールギ酸塩
例１０６６（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（２ｍＬ）で処理した。得られた粘着性ゴム状物を超音波浴中で１５分間置き、次いで室温で１時間撹拌した。得られた微細な懸濁液を真空下に濃縮し、残留物を１：１ヘプタン中酢酸エチル中で摩砕した。得られた固体を濾別し、真空乾燥器中で乾燥した。得られた粗製の灰白色固体を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、標題化合物（３０ｍｇ、１３％）を灰白色固体として得た。

【化346】

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【0813】

（例１０６８）
４−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］テトラヒドロピラン−４−オール
中間体１５４（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体５０（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２３ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を窒素気流下１０分間脱気し、次いでＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）のＤＣＭとの錯体（１２ｍｇ、１５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．９ｍＬ）で１時間処理した。反応混合物を真空下に濃縮し、ヘプタン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＢｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ４（ＳｎａｐＨＰ−ｓｉｌ １０ｇ）上に注入した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、標題化合物（１８．６ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。

【化347】

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【0814】

（例１０６９）
２−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール
中間体１５６（９５％、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（１３７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７１ｍＬ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を１５分間窒素で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間窒素でさらに脱気した後、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過し、減圧下に蒸発させた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分配し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。得られた粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、得られた物質を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して、標題化合物（１０７ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。

【化348】

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【0815】

（例１０７０）
２−［５−（１−｛（１Ｒ又は１Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（異性体Ｂ）
２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び中間体１５８（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４５ｍＬ）中溶液を、１０分間窒素で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、硫酸ナトリウムを通して濾過した。濾液を真空下に濃縮して暗色油状物を得、これを１０ｇのＨＰ−シリカカートリッジ上に装填し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４（ヘプタン中０％から８５％酢酸エチル）を用いて溶出した。得られた粗製の無色固体（６６ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によりさらに精製して、標題化合物（４３ｍｇ、３２％）を無色固体として得た。

【化349】

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【0816】

（例１０７１）
２−［５−（１−｛（１Ｒ又は１Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（異性体Ａ）
２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（１４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び中間体１６０（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．７ｍＬ）中溶液を、１０分間窒素で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、硫酸ナトリウムを通して濾過した。濾液を真空下に濃縮して暗色油状物（３６１ｍｇ）を得、これを１０ｇのＨＰ−シリカカートリッジ上に装填し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ４（ヘプタン中０％から８５％酢酸エチル）を用いて溶出した。生成物フラクションを合わせ、真空下に濃縮した。得られた粗製の無色固体（１１０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によりさらに精製して、標題化合物（７１ｍｇ、３４．５％）を無色固体として得た。

【化350】

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【0817】

（例１０７２）
３−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル］オキセタン−３−オール
中間体１５６（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、中間体１６１（５０％、３８２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．７４ｍＬ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を１５分間窒素で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２のＤＣＭとの錯体（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間窒素でさらに脱気した後、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＴＢＡＦ（１．２４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させた。得られた粗製物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、標題化合物（４６ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。

【化351】

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【0818】

（例１０７３）
５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−オン
例４７２：代替調製として上記に記載した方法により調製した。標題化合物（５６ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。

【化352】

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【0819】

（例１０７４）
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチル−６−｛６−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンゾイミダゾール
例４９０及び２，２−ジフルオロエチルトシラート（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下２１０℃（圧力１８ｂａｒ）で３０分間加熱した。混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から５％メタノール濃度勾配で溶出）、次いで分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、標題化合物（６３ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。

【化353】

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【0820】

（例１０７５）
１−［１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
中間体１６２（１．００ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（４１６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、続いてフッ化セシウム（４４５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空で濃縮した。得られた物質の４分の１をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル中に抽出し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から６％メタノール濃度勾配で溶出）により精製して、標題化合物（３００ｍｇ、２６％）を淡紫色固体として得た。

【化354】

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【0821】

（例１０７６）
１−［１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール
中間体１６２（１１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解し、氷／ＣａＣｌ_２浴で−１５℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中２Ｍ、１６０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１４ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。

【化355】

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【0822】

（例１０７７）
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−６−［（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−メチル−ベンゾイミダゾール
方法Ｌに従って、中間体１６５及び適切なボロン酸から標題化合物を調製した。

【化356】

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【0823】

（例１０７８）
１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチル−６−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］−ベンゾイミダゾール
方法Ｌと同様の方法を用いて、中間体１６５及び適切なボロン酸から標題化合物を調製した。

【化357】

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【0824】

（例１０７９）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−５−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｌと同様の方法を用いて、中間体１６６及び適切なボロン酸から標題化合物を調製した。

【化358】

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【0825】

（例１０８０）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｌと同様の方法を用いて、中間体１６６及び適切なボロン酸から標題化合物を調製した。

【化359】

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【0826】

（例１０８１）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−５−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｌと同様の方法を用いて、中間体１６６及び適切なボロン酸から標題化合物を調製した。

【化360】

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【0827】

（例１０８２）
６−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−５−フルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン及び２，５−ジクロロベンジルアミンから出発し、メトキシ酢酸を用いてベンゾイミダゾール形成を行う、方法Ｋと同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。

【化361】

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【0828】

（例１０８３）
５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５−フルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−ピリジン−２（１Ｈ）−オン
方法Ｌに従って、中間体１７３及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンから標題化合物を調製した。

【化362】

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【0829】

（例１０８４）
５−［１−（２，５−ジクロロベンジル）−５−フルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
方法Ｌに従って、例１０８２及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンから標題化合物を調製した。

【化363】

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【0830】

（例１０８５）
メチル４−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
中間体１２２及びクロロギ酸メチルから、例５３３を調製するために使用した方法と同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。

【化364】

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【0831】

（例１０８６）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｂと同様の方法を用いて、中間体１６５及び１，２，３−トリアゾールから標題化合物を調製した。

【化365】

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【0832】

（例１０８７）
Ｎ−｛［１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチル｝−Ｎ，２−ジメチル−プロパンアミド
方法Ｇと同様の方法を用いて、メチルアミンで処理し、続いて真空で濃縮し、引き続き２−メチルプロパン酸を用いてアシル化することにより、中間体１６５から標題化合物を調製できる。

【化366】

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【0833】

（例１０８８）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−５−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｂと同様の方法を用いて、中間体１６６及び２−メチルイミダゾールから標題化合物を調製した。

【化367】

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【0834】

（例１０８９）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｂと同様の方法を用いて、中間体１６６及び１，２，３−トリアゾールから標題化合物を調製した。

【化368】

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【0835】

（例１０９０）
Ｎ−｛［１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド
方法Ｇと同様の方法を用いて、メチルアミンで処理し、続いて真空で濃縮し、引き続きシクロプロパンカルボン酸を用いてアシル化することにより、中間体１６６から標題化合物を調製できる。

【化369】

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【0836】

（例１０９１）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルメタンスルホナート
例１０１４の調製に従って、中間体１０１及びメタンスルホニルクロリドから標題化合物を調製した。

【化370】

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【0837】

（例１０９２）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル４−メチルベンゼンスルホナート
例１０１４の調製に従って、中間体１０１及びトルエンスルホニルクロリドから標題化合物を調製した。

【化371】

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【0838】

（例１０９３）
２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０１４の調製に従って、中間体１７４及びトリフルオロメタン−スルホニルクロリドから標題化合物を調製した。

【化372】

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【0839】

（例１０９４）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
例１０１１について記載した方法と同様の方法により、中間体１００及びジメチルアミンから標題化合物を調製した。

【化373】

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【0840】

（例１０９５）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−５−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体１０２を調製するために使用した方法と同様の方法を用いて、中間体１０３から標題化合物を調製した。

【化374】

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【0841】

（例１０９６）
２−｛［１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン
中間体１０２を調製するために使用した方法と同様の方法を用いて、中間体１０３から標題化合物を調製した。

【化375】

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【0842】

（例１０９７）
１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメタンスルホナート
例１０１４の調製に従って、中間体１０３及びメタンスルホニルクロリドから標題化合物を調製した。

【化376】

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【0843】

（例１０９８）
５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体１０２及び例１０１８を調製するために使用した方法と同様の方法により、中間体１０３から標題化合物を調製した。

【化377】

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【0844】

（例１０９９）
１−（３−｛［１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）エタノン
例１０２０の方法を用いて、例１０９８から標題化合物を調製できる。

【化378】

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【0845】

（例１１００）
５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−アミン
方法Ｌと同様の方法を用いて、中間体４７及び適切なボロン酸から標題化合物を調製できる。

【化379】

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【0846】

（例１１０１）
Ｎ−［５−（１−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（プロパ−２−エノイル）プロパ−２−エンアミド
２当量の水素化ナトリウムでアニリンを脱プロトン化し、テトラヒドロフラン中２当量のアクリロイルクロリドで処理することにより、例１１００から標題化合物を調製できる。

【化380】

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【0847】

（例１１０２）
｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−６−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（フェニル）メタノール
中間体１７５（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジニル］フェニルボロン酸ピナコールエステル（３６４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ_２で３回フラッシュした。反応が完結していることをＴＬＣ又はＬＣＭＳ分析が示すまで、反応混合物を撹拌しながら９０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で蒸発させた。粗製の残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中で懸濁させ、水で洗浄した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＤＣＭ中２〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた黄色固体（１６０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中４Ｎ溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７０ｍｇ、２７％）を灰白色固体として得た。

【化381】

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【0848】

（例１１０３）
｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝（３−フルオロピリジン−４−イル）メタノール
方法Ｃに従って、中間体２及び３−フルオロピリジン−４−カルバルデヒドから標題化合物（１６２ｍｇ、１９％）を合成した。

【化382】

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【0849】

（例１１０４）
｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−６−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（ピリジン−４−イル）メタノール
例１１０２について記載した方法に従って、中間体３０から標題化合物を合成した。

【化383】

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【0850】

（例１１０５）
｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（ピリジン−４−イル）−メタノール
方法Ｃに従って、中間体１７６及びピリジン−４−カルバルデヒドから標題化合物を合成した。

【化384】

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