特許 6360025 有機化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6360025

(24)【登録日】2018年6月29日

(45)【発行日】2018年7月18日

(54)【発明の名称】有機化合物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20180709BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180709BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180709BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/519

   A61P25/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】6

【外国語出願】

【全頁数】50

(21)【出願番号】特願2015-219365(P2015-219365)

(22)【出願日】2015年11月9日

(62)【分割の表示】特願2013-119178(P2013-119178)の分割

【原出願日】2007年11月13日

(65)【公開番号】特開2016-104723(P2016-104723A)

(43)【公開日】2016年6月9日

【審査請求日】2015年12月8日

【審判番号】不服2017-9047(P2017-9047/J1)

【審判請求日】2017年6月21日

(31)【優先権主張番号】60/858,732

(32)【優先日】2006年11月13日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】60/873,175

(32)【優先日】2006年12月5日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507401225

【氏名又は名称】イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＴＲＡ−ＣＥＬＬＵＬＡＲ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山 葆

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100138911

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻井 陽子

(72)【発明者】

【氏名】シャロン・メイツ

(72)【発明者】

【氏名】アレン・エイ・フィーンバーグ

【合議体】

【審判長】 蔵野 雅昭

【審判官】 安川 聡

【審判官】 淺野 美奈

(56)【参考文献】

【文献】 特表平０５−５０８６４７号公報（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６１−２３６７７８号公報（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，１９９７年，Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．１４，ｐ．２１９６−２２１０

【文献】 Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，１９９７年，Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．２６，ｐ．４３７２−４３７７

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

ＩＰＣ Ａ６１Ｋ３１／００−３３／４４

ＩＰＣ Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＰＤＥ１Ｂ阻害剤を含むナルコレプシーの処置または予防のための医薬組成物であって、該ＰＤＥ１Ｂ阻害剤が、遊離形または塩形態の、式ＩＶ

【化1】

［式中、
Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３およびＲ_４は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し；
Ｒ_６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ_１０は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシ基により置換されているヘテロアリールである］
で示される化合物である、医薬組成物。

【請求項2】

式ＩＶ中、Ｒ_１０が、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシ基により置換されているピリジルである、請求項１記載の医薬組成物。

【請求項3】

該ＰＤＥ１Ｂ阻害剤が、ホスホジエステラーゼにより仲介されるｃＧＭＰまたはｃＡＭＰの加水分解を阻害する、請求項１または２記載の医薬組成物。

【請求項4】

該ＰＤＥ１Ｂ阻害剤が、中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤およびガンマヒドロキシ酪酸から選択される１個の化合物または複数の化合物と、同時、逐次または共投与されることを特徴とする、請求項１−３のいずれか一項記載の医薬組成物。

【請求項5】

ナルコレプシーの処置または予防のための医薬の製造における、請求項１または２記載のＰＤＥ１Ｂ阻害剤の使用。

【請求項6】

薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または関連付けて、遊離形または塩形態のＰＤＥ１Ｂ阻害剤を含む、請求項１−３のいずれか一項記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２００６年１１月１３日出願の、米国仮特許出願番号第６０／８５８，７３２号、および２００６年１２月５日出願の米国仮特許出願番号第６０／８７３，１７５号の優先権に利益を主張し、その両方の内容は、参照によりその全体を本明細書に包含させる。

【0002】

技術分野
本発明は、特にナルコレプシーの処置のための、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）を阻害する化合物、例えばドーパミンＤ１受容体細胞内経路のＰＤＥ１により仲介される抑制を阻害する化合物の新規使用に関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
ナルコレプシーは、脳が睡眠−覚醒サイクルを正常に制御できないことによる慢性神経障害である。ナルコレプシーを有する人々は、１日を通して何時でも、一過性の眠気の衝動を経験する。衝動に抗し難いとき、患者は数秒から数分間の眠りに落ちる。まれに、１時間以上眠ったままの人々もいる。

【0004】

ナルコレプシー睡眠発作は、何時でも、時にはいきなり起こる可能性があり、患者が運転中または機械を操作中であれば、かなり危険であり得る。患者は、日中の眠気に加えて、脱力発作、または突然の筋緊張の喪失；入眠時または起床時の鮮明な幻覚；睡眠開始時または終了時における短い金縛り；および／または、覚醒後におけるこれらの活動の記憶欠失、睡眠発作中の会話または日常活動の遂行のような無意識下での行動、を経験し得る。ほとんどの患者はまた、夜の睡眠中に頻回の覚醒を経験する。これらの理由により、ナルコレプシーは、睡眠状態と覚醒状態との正常な境界の障害であると考えられている。

【0005】

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の１１ファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥであるＣａ^２＋−カルモジュリン−依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ−ＰＤＥ）のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）シグナル伝達経路の両方を仲介することが示されている。３個の既知のＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃは全て、中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは脳全体で発現され、海馬のＣＡ１からＣＡ３層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた、肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは、主に線条体、歯状回、嗅索、および小脳で発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配を有する脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、心臓でも検出され得る。ＰＤＥ１Ｃは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。

【0006】

環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、これらの環状ヌクレオチドをそれぞれの不活性な５’−モノホスフェート（５’ＡＭＰおよび５’ＧＭＰ）に加水分解することにより、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を下方制御する。ＣａＭ−ＰＤＥは、特に基底核または線条体として公知の脳領域内での脳細胞におけるシグナル伝達の仲介に重要な役割を果たす。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は、増大した細胞内カルシウム濃度をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化ならびにＣａＭ−ＰＤＥの活性化をもたらし、結果として減少したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをもたらす。一方、ドーパミンＤ１受容体活性化は、ヌクレオチドシクラーゼのカルシウム依存性活性化をもたらし、結果として増加したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをもたらす。これらの環状ヌクレオチドは、次に、ＤＡＲＰＰ−３２（ドーパミンおよびｃＡＭＰにより調節されるホスホタンパク質）およびｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のような下流のシグナル伝達経路要素をリン酸化する、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）および／またはタンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）を活性化する。

【0007】

ＣａＭ−ＰＤＥは、故に、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、基底核（線条体）におけるドーパミンにより調節されるシグナル伝達経路および他の細胞内シグナル伝達経路に影響を与え得る。

【0008】

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性、特にホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）活性は、脳組織内で自発運動ならびに学習および記憶の調節因子として機能する。ＰＤＥ１は、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）またはエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、好ましくは神経系における細胞内シグナル伝達経路の調節のための治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂの阻害は、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを分解から保護することによりドーパミンＤ１アゴニスト作用を増強するように作用し、同様にＰＤＥ１活性を阻害することによりドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害し得る。故に、ＰＤＥ１阻害剤は、低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患において有用な可能性がある。一般的に、ＷＯ０３／０２０７０２を参照。

【0009】

ＥＰ０２０１１８８およびＥＰ０９１１３３３（その内容は、参照により本明細書中に包含される）は、心血管疾患、勃起不全および他の障害の処置に有用であると主張されている、特定の１，３，５，−置換６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物を開示する。しかしながら、これらの化合物は、ドーパミンＤ１受容体細胞内経路の障害を伴う疾患、特にナルコレプシーのような睡眠障害と関係する疾患の処置に有用であるとは考えられず、示唆もされない。ＰＣＴ／ＵＳ２００６／３３１７９（その内容は、参照により本明細書中に包含される）は、ドーパミンＤ１受容体細胞内経路の障害を伴う疾患の処置のための１，３，５，−置換６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物の使用を開示するが、ナルコレプシーの処置または予防におけるかかる化合物の使用を具体的に開示しない。ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２０６６（その内容は、参照により本明細書中に包含される）は、７，８−ジヒドロ−［１Ｈまたは２Ｈ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンまたは７，８，９−トリヒドロ−［１Ｈまたは２Ｈ］−ピリミド［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンであるＰＤＥ１阻害剤を開示するが、ナルコレプシーの処置または予防のためのそれらの使用を具体的に開示しない。ＷＯ０３／０４２２１６、Ｕ．Ｓ．５，９３９，４１９、ＥＰ０５３８３３２、Ｕ．Ｓ．５，３９３，７５５、Ｕ．Ｓ．６，９６９，７１９Ｂ２、Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372−4377およびAhn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196−2210（その内容は、参照により本明細書中に包含される）は、高血圧、心血管障害、性機能障害および他のｃＧＭＰ−ＰＤＥＶ関連障害の処置のために有用な置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、ピリミド［２，１−ｂ］プリン−４−オンおよびイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン類似体であるＰＤＥ１ ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を開示するが、ナルコレプシーの処置または予防のためのそれらの使用を具体的に開示しない。

【発明の概要】

【0010】

発明の概要
本発明は、新規のナルコレプシーの処置または予防方法であって、有効量のホスホジエステラーゼ−１（ＰＤＥ１）阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。ＰＤＥ１阻害剤は、例えば、遊離形、塩形態もしくはプロドラッグ形態の、Ｃ_２−９アルキルもしくはＣ_３−９シクロアルキル、または所望により置換されていてよいヘテロアリールアルキルもしくは置換アリールアルキルで１位もしくは２位にて置換された、７，８−ジヒドロ−［１Ｈまたは２Ｈ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンまたは７，８，９−トリヒドロ−［１Ｈまたは２Ｈ］−ピリミド［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（例えば下記の通り、以下、ＰＤＥ１阻害剤）であるか、または遊離形、塩形態もしくはプロドラッグ形態の、１，３，５−置換６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（例えば下記の通り、ＰＤＥ１阻害剤にも包含される）を含む。

【0011】

ＰＤＥ１阻害剤はまた、例えば、置換イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、例えば、Ahn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196−2210に記載の（６ａＲ，９ａＳ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３（フェニルメチル）−シクロペント−［４，５］イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２，３−ビス（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン、５’−メチル−２’，３’−ビス（フェニルメチル）スピロ［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−［３Ｈ］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４’（５’Ｈ）−オン、または５’−メチル−２’−（ビフェニルイルメチル）−３’−（フェニルメチル）スピロ［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−［３Ｈ］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４’（５’Ｈ）−オン（例えば下記の通り、以下、ＰＤＥ１阻害剤）を含む。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）活性、とりわけＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害し、ナルコレプシーの処置および予防に有用であることが見出される。

【0012】

発明の詳細な説明
本発明の方法において使用するための化合物
好ましくは、本明細書に記載の処置法において使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式Ｉ

【化1】

［式中、
（ｉ）Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ_４は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキル（例えば、Ｒ_２およびＲ_３は、両方ともメチルであるか、またはＲ_２は、Ｈであり、Ｒ_３は、イソプロピルである）、アリール、ヘテロアリール、（所望により、ヘテロ）アリールアルコキシ、または（所望により、ヘテロ）アリールアルキルであるか；または
Ｒ_２は、Ｈであり、Ｒ_３およびＲ_４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ_３およびＲ_４は共に、シス配置であり、例えばＲ_３およびＲ_４の炭素が、それぞれＲおよびＳ配置である）；
（ｉｉｉ）Ｒ_５は、例えばハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または

【0013】

Ｒ_５は、式Ｉのピラゾロ部分上の窒素原子のうち１個に結合し、式Ｑ

【化2】

｛式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ_１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである（ただし、Ｘ、ＹまたはＺが、窒素であるとき、Ｒ_８、Ｒ_９またはＲ_１０はそれぞれ、存在しない。）。｝で示される部分であり；
（ｉｖ）Ｒ_６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、またはＮ−アリール−Ｎ−（アリールアルキル）アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ）であり；そして
（ｖ）ｎ＝０または１であり；
（ｖｉ）ｎ＝１のとき、Ａは、−Ｃ（Ｒ_１３Ｒ_１４）−｛ここで、Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、（所望により、ヘテロ）アリールアルコキシまたは（所望により、ヘテロ）アリールアルキルである。｝である。］
で示される、７，８−ジヒドロ−［１Ｈまたは２Ｈ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンまたは７，８，９−トリヒドロ−［１Ｈまたは２Ｈ］−ピリミド［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンである。

【0014】

本発明はさらに、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、以下の式ＩのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
１．１：式Ｉ（式中、Ｒ_１は、メチルであり、ｎ＝０である。）；
１．２：式Ｉまたは１．１（式中、Ｒ_４は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも１個は、Ｒ_３の炭素がキラルであるとき、それがＲ配置を有するような低級アルキルであり、例えばＲ_２およびＲ_３の両方がメチルであるか、または一方が、水素であり、他方がイソプロピルである。）；
１．３：式Ｉまたは１．１（式中、Ｒ_４は、Ｈであり、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも１個は、アリールアルコキシである。）；
１．４：式Ｉ（式中、Ｒ_１は、メチルであり、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈであり、ｎ＝１であり、そしてＲ_１３およびＲ_１４は、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。）；
１．５：式Ｉまたは１．１（式中、Ｒ_２は、Ｈであり、Ｒ_３およびＲ_４は一体となって、シス配置を有するトリ−もしくはテトラメチレン架橋を形成し、好ましくはＲ_３およびＲ_４の炭素は、それぞれＲおよびＳ配置を有する。）；
１．６：式Ｉ、１．１または１．５（式中、Ｒ_５は、例えばハロアルキルでパラ置換された、置換ヘテロアリールメチルである。）；
１．７：式Ｉ、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５（式中、Ｒ_５は、式Ｑ｛式中、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２は、Ｈであり、Ｒ_１０は、フェニルである。｝の部分である。）；
１．８：式Ｉ、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５（式中、Ｒ_５は、式Ｑ｛式中、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２は、Ｈであり、Ｒ_１０は、ピリジルまたはチアジアゾリルである。｝の部分である。）；
１．９：式Ｉ、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５（式中、Ｒ_５は、式Ｑ｛式中、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ_１０は、ハロアルキルである。｝の部分である。）；
１．１０：式Ｉ、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５（式中、Ｒ_５は、式Ｑ｛式中、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立して、Ｈであり、Ｒ_１０は、アルキルスルホニルである。｝の部分である。）；
１．１１：上記の式の何れか（式中、Ｒ_５は、ピラゾロ環上の２位の窒素に結合する。）；
１．１２：上記の式の何れか（式中、Ｒ_６はベンジルである。）；
１．１３：上記の式の何れか（式中、Ｒ_６は、フェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ）である。）；
１．１４：上記の式の何れか（式中、Ｒ_６はフェニルアミノである。）；
１．１５：上記の式の何れか（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、全てＣである。）；
１．１６：上記の式の何れか（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、全てＣであり、そしてＲ_１０は、フェニルまたは２−ピリジルである。）；および／または
１．１７：上記の式の何れか（ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により仲介される、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば実施例１に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ_５０で阻害する。）。

【0015】

例えば、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉａ

【化3】

｛式中、
（ｉ）Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１−４アルキル［例えば、メチル］であり；
（ｉｉ）Ｒ_４は、Ｈであり、Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキル［例えば、Ｒ_２およびＲ_３は、両方ともメチルであるか、またはＲ_２は、Ｈであり、そしてＲ_３は、イソプロピルである。］、アリールまたはアリールアルキルであるか；
または、Ｒ_２は、Ｈであり、Ｒ_３およびＲ_４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し［好ましくは、ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、シス配置を有し、例えば、Ｒ_３およびＲ_４の炭素は、それぞれＲおよびＳ配置を有する。］；

【0016】

（ｉｉｉ）Ｒ_５は、式Ｉａのピラゾロ部分上の窒素原子のうち１個に結合し、式Ｑａ

【化4】

〔式中、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、Ｒ_１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、アルキルスルホニルまたはヘテロアリールカルボニルである。〕で示される置換ベンジルであり；そして、
（ｉｖ）Ｒ_６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル［例えば、ベンジル］、アリールアミノ［例えば、フェニルアミノ］、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、またはＮ−アリール−Ｎ−（アリールアルキル）アミノ［例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ］である。｝
で示される、７，８−ジヒドロ−［１Ｈまたは２Ｈ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンを含む。

【0017】

本発明はさらに、遊離形または塩形態の、以下の式ＩａのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
２．１：式Ｉａ（式中、Ｒ_１はメチルである。）；
２．２：式Ｉａまたは２．１（式中、Ｒ_４は、Ｈであり、Ｒ_２およびＲ_３のうち少なくとも１個は、Ｒ_３の炭素がキラルであるとき、それがＲ配置を有するような低級アルキルであり、例えばＲ_２およびＲ_３が両方ともメチルであるか、または一方が水素であり、他方がイソプロピルである。）；
２．３：式Ｉａまたは２．１（式中、Ｒ_２は、Ｈであり、Ｒ_３およびＲ_４は一体となって、シス配置を有するトリ−もしくはテトラメチレン架橋を形成し、好ましくはＲ_３およびＲ_４の炭素は、それぞれＲおよびＳ配置を有する。）；
２．４：式Ｉａ、２．１、２．２または２．３（式中、Ｒ_５は、式Ｑａ｛式中、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２は、Ｈであり、そしてＲ_１０はフェニルである。｝の部分である。）；
２．５：式Ｉａ、２．１、２．２または２．３（式中、Ｒ_５は、式Ｑａ｛式中、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２は、Ｈであり、そしてＲ_１０は、ピリジルまたはチアジアゾリルである。｝の部分である。）；
２．６：式Ｉａ、２．１、２．２、２．３、２．４または２．５（式中、Ｒ_５は、ピラゾロ環上の２位の窒素に結合する。）；
２．７：式Ｉａ、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５または２．６（式中、Ｒ_６は、ベンジルである。）；
２．８：式Ｉａ、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５または２．６（式中、Ｒ_６は、フェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ）である。）；および／または
２．９：式Ｉａ、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７または２．８（ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により仲介される、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば実施例１に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ_５０で阻害する。）。

【0018】

別の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形態の、
（ｉ）Ｒ_１が、メチルであり；
（ｉｉ）Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が、Ｈであり；
（ｉｉｉ）ｎ＝１であり、そしてＲ_ａおよびＲ_ｂが、独立して、Ｈまたはメチルであり；
（ｉｖ）Ｒ_５が、式Ｑ（式中、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２が、Ｈであり、そしてＲ_１０が、フェニル、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である。）で示される部分であり；
（ｖ）Ｒ_６が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Ｉの化合物である。

【0019】

別の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形態の、
（ｉ）Ｒ_１が、メチルであり；
（ｉｉ）ｎ＝０であり；
（ｉｉｉ）Ｒ_２が、Ｈであり、そしてＲ_３およびＲ_４が一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか［好ましくは、Ｒ_３およびＲ_４の炭素が、それぞれＲおよびＳ配置を有する。］；または、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも１個が、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ_４がＨであるか；または、Ｒ_２およびＲ_３が、Ｈであり、そしてＲ_４が、Ｃ_１−４アルキルであり；
（ｉｖ）Ｒ_５が、例えば、ハロアルキルでパラ−置換された、置換ヘテロアリールメチルであるか；または
Ｒ_５が、式Ｑ（式中、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２が、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ_１０が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である。）で示される部分であり；そして
（ｖ）Ｒ_６が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Ｉの化合物である。

【0020】

別の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形態の、
（ｉ）Ｒ_１がメチルであり；
（ｉｉ）Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３およびＲ_４が一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか［好ましくは、Ｒ_３およびＲ_４の炭素が、それぞれＲおよびＳ配置を有する］；または、Ｒ_２およびＲ_３が、それぞれメチルであり、Ｒ_４がＨであるか；または、Ｒ_２およびＲ_４がＨであり、Ｒ_３がイソプロピルであり［好ましくは、Ｒ_３の炭素が、Ｒ配置を有する。］；
（ｉｉｉ）Ｒ_５が、式Ｑａ（式中、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２が、Ｈであり、Ｒ_１０が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である。）で示される部分であり；そして
（ｉｖ）Ｒ_６が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Ｉａの化合物である。

【0021】

別の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、以下の化合物：

【化5】

から選択される式Ｉａの化合物である。

【0022】

例えば、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形態の、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ

【化6】

〔式中、
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ_１０は、フェニル、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である。〕

【0023】

【化7】

〔式中、
Ｒ_２は、Ｈであり、Ｒ_３およびＲ_４は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか［好ましくは、Ｒ_３およびＲ_４の炭素は、それぞれＲおよびＳ配置を有する。］；または、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも１個は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ_４はＨであるか；または、Ｒ_２およびＲ_３はＨであり、Ｒ_４はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ_１０は、ハロアルキル、フェニル、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である。〕

【0024】

【化8】

〔式中、
Ｒ_２は、Ｈであり、Ｒ_３およびＲ_４は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか［好ましくは、Ｒ_３およびＲ_４の炭素は、それぞれＲおよびＳ配置を有する。］；または、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも１個は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ_４はＨであるか；または、Ｒ_２およびＲ_３は、Ｈであり、Ｒ_４は、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ_６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ_１０は、フェニル、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である。〕
で示される化合物を包含する。

【0025】

本明細書に記載の方法で用いられるＰＤＥ１阻害剤には、遊離形または塩形態の、式Ｖ：

【化9】

〔式中、
Ｒ_２は、Ｈであり、Ｒ_３およびＲ_４は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか［好ましくは、Ｒ_３およびＲ_４の炭素は、それぞれＲおよびＳ配置を有する。］；または、Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれメチルであり、Ｒ_４はＨであるか；または、Ｒ_２およびＲ_４は、Ｈであり、Ｒ_３は、イソプロピルであり［好ましくは、Ｒ_３の炭素は、Ｒ配置を有する。］；
Ｒ_６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ_１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。〕
で示される化合物も包含される。

【0026】

好ましい態様において、本明細書に記載の処置法において使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、式ＶＩ

【化10】

〔式中、
Ｒ_ａは、メチルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、またはＲ_２は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、そしてＲ_３は、ＯＨ、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイルオキシまたはフルオロであるか、またはＲ_２およびＲ_３は一体となって、Ｃ_２−Ｃ_６アルキレンであるか、またはＲ_２およびＲ_３は、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基であり；

【0027】

Ａｒは、（ａ）

【化11】

｛ここで、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立して、
Ｈ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｚ−、
ハロ、
ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、
フェノキシ（所望により、ハロ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてよい）、
ニトロ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Ｚ−、
Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイル、
アミノ、
アミノ−Ｚ−、
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＮＨ、
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２Ｎ−、
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＮＨ−Ｚ−、
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２Ｎ−Ｚ−、

【0028】

−ＣＯＯＨ、
−Ｚ−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、
−Ｚ−ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）
Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホンアミド、
Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンスルホンアミド、
ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルカンアミド、
Ｃ_１−Ｃ_４アルカンアミド−Ｚ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｚ−、
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２−Ｎ−ＳＯ_２−ＮＨ−、
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２−Ｎ−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−ＣＯＮＨ−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｚ−、
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＮＨ−Ｚ−ＳＯ_２−ＮＨ−、
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２Ｎ−Ｚ−ＳＯ_２−ＮＨ−、
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＮＨ−Ｚ−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｚ−、
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２Ｎ−Ｚ−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｚ−、
ベンゼンスルホンアミド（所望により、ハロ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてよい）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｚ−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＮＨＳＯ_２−、
−ＳＯ_３Ｈ、
−ＳＯ_２ＮＨ_２、
Ｈ_２ＮＯＣ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＮＨＳＯ_２−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−、および
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−から選択されるか、

【0029】

または、所望によりＲ_４、Ｒ_５およびＲ_６のうち１個は、Ｇ−Ｈｅｔ基であり、他のＲ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、上記に列記したＲ_４、Ｒ_５およびＲ_６置換基から選択されてよく；
Ｚは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレンであり、
Ｇは、直接結合、Ｚ、Ｏ、−ＳＯ_２ＮＨ−、ＳＯ_２または−Ｚ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＳＯ_２−であり、
Ｈｅｔは、１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子；または、１もしくは２個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子もしくは１個の酸素ヘテロ原子、を含む５員または６員のヘテロ環式基であるか；または、該ヘテロ環式基は、フラニルもしくはチオフェニルであり；ここで、該Ｈｅｔ基は、飽和または部分的もしくは完全不飽和であり、所望により３個までの置換基により置換されていてよく、各置換基は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される。｝

【0030】

または、（ｂ）下記の二環式基：
ベンゾジオキソラニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾイミダゾリル、
キノリニル、
インドリル、
キナゾリニル、
イソキノリニル、
ベンゾトリアゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
キノキサリニル、または
フタリジニルの何れか１個
（ここで、該二環式Ａｒ基は、ベンゾ環部分からの隣接−Ｃ（Ｒ_２Ｒ_３）−基に結合し、該二環式Ａｒ基のヘテロ環式部分は、所望により部分的もしくは完全に飽和であってよく、該基は、所望により１個以上のＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシで置換されていてよい。）
のうち何れか１個である。〕
で示される、１，３，５−置換６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、または該化合物の薬学的に許容される塩、または該化合物もしくは塩の薬学的に許容される溶媒和物である。

【0031】

例えば、本発明における使用のためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、１，３，５，−置換６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、特に、式ＶＩまたは下記の式：
３．２：式ＶＩ（式中、Ｒ_ａが、Ｃ_２−５アルキル基である。）；
３．３：式ＶＩ（式中、Ｒ_ａが、Ｃ_２−４アルキル基である。）；
３．４：式ＶＩ（式中、Ｒ_ａが、Ｃ_３アルキル基である。）；
３．５：式ＶＩ（式中、Ｒ_ａがメチルである。）；
３．６：式ＶＩ、３．２、３．３、３．４または３．５（式中、Ｒ_１が、Ｃ_１−６アルキル基である。）；
３．７：上記の式の何れか（式中、Ｒ_１が、Ｃ_１−３アルキル基である。）；
３．８：上記の式の何れか（式中、Ｒ_１がメチル基である。）；
３．９：上記の式の何れか（式中、Ｒ_２がＨである。）；
３．１０：上記の式の何れか（式中、Ｒ_３がＨである。）；
３．１１：上記の式の何れか（式中、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が、Ｈ、（Ｃ_１−４アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−４アルカンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから独立して選択される。）；
３．１２：上記の式の何れか（式中、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が、Ｈ、ジエチルアミノ、メタンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから独立して選択される。）；
３．１３：上記の式の何れか（式中、Ａｒが、４−ジエチルアミノフェニルである。）；
３．１４：上記の式の何れか（式中、Ａｒが、２−メタンスルホンアミドフェニルである。）；
３．１５：上記の式の何れか（式中、Ａｒが、４−ベンゼンスルホンアミドフェニルである。）；
３．１６：上記の式の何れか（式中、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６のうち１個が、（Ｃ_１−４アルキル）_２Ｎ−であり、そしてＲ_４、Ｒ_５およびＲ_６の他の２個が、Ｈである。）
３．１７：上記の式の何れか（式中、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６のうち１個が、ジエチルアミノであり、そしてＲ_４、Ｒ_５およびＲ_６の他の２個が、Ｈである。）
３．１８：上記の式の何れか（式中、Ｒ_ａがメチルである。）；
３．１９：上記の式の何れか（式中、Ｒ_ａが、Ｃ_２−Ｃ_６アルキルである。）；

【0032】

３．２０：上記の式の何れか（ここで、該化合物が、下記：

【化12】

から選択される。）
３．２１：上記の式の何れか（ここで、化合物が、遊離形または塩形態の、

【化13】

である。）

【0033】

３．２２：遊離形または薬学的に許容される塩形態の、１，３，５，−置換６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである化合物、例えば、式ＶＩの化合物または式３．２−３．２１の何れかの化合物（ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により仲介される、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば下記の実施例１に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ_５０で阻害する。）
で示される化合物を包含する。

【0034】

別の態様において、本明細書に記載の処置法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂ：

【化14】

［式中、
ｉ）ｑ＝０、１または２であり；
ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または１ないし５個の独立して選択されるＲ^３部分（それは、同一または異なっていてよく、Ｒ^３部分は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から選択される。）で置換されており；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または１ないし５個の独立して選択されるＲ^４部分（それは、同一または異なっていてよく、Ｒ^４部分は、それぞれ独立して、ハロ、所望により置換されていてよいアリール（例えば、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピロリル）、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、モルホリン−４−イル、ピロール−１−イル）、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣＦ_３、アシルオキシ、−ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^９基、Ｒ’のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する２個の水素が置換されるとき、カルボニル、ならびにＲ^１のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する２個の水素が置換されるとき、＝ＣＲ^８Ｒ^９からなる群から選択される。）で置換されており；

【0035】

ここで、上記のＲ^３およびＲ^４部分のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または１ないし５個の独立して選択されるＲ^１２部分（それは、同一または異なっていてよく、Ｒ^１２部分は、それぞれ独立して、ハロ、フェニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−ＯＣＦ_３、アシルオキシ、−ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^９基、Ｒ^３またはＲ^４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する２個の水素が置換されるとき、カルボニル、ならびにＲ^３またはＲ^４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する２個の水素が置換されるとき、＝ＣＲ^８Ｒ^９からなる群から選択される。）で置換されているか；または
ｉｉｉ）Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、４員ないし７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であるか；または
ｉｖ）Ｒ^ａおよびＲ^ｃは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、４員ないし７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲ^ｂおよびＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であり、好ましくはＲ^ａおよびＲ^ｃは一体となって、シス配置を有し、例えばＲ^ａおよびＲ^ｃの炭素が、それぞれＲおよびＳ配置を有し；
ｖ）Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノスルホニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、Ｒ^２のアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または１ないし５個の独立して選択されるＲ^１３部分（それは、同一または異なっていてよく、Ｒ^１３部分は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール（例えば、フェニル、ナフチル）、ヘテロアリール（例えば、１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−１−イル）、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から選択される。）で置換され、
ここで、Ｒ^１３のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または１ないし５個の独立して選択されるＲ^４部分（それは、同一または異なっていてよい。）で置換され；

【0036】

ｖｉ）Ｙは、Ｈ、または（ｉ）アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、もしくは（ｉｉ）ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の部分で置換されたアリール基、で置換されたアルキル基であり；
ｖｉｉ）Ｒ^８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｒ^９は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたは−ＮＲ^１０Ｒ^１１であり；
ｉｘ）Ｒ^１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ^１０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、または１ないし５個のＲ^１４部分（それは、同一または異なっていてよく、またはＲ^１４部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＲ^８、−ＣＨ_２ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８から独立して選択される。）で置換され；そして、
ｘ）Ｒ^１１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでＲ^１１のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、または同一または異なっていてよい１ないし５個のＲ^１４部分で置換される。］
で示される置換（イミダゾ、ピリミドまたはジアゼピノ）［２，１−ｂ］プリン−４−オンである。

【0037】

本発明はさらに、下記の、遊離形または塩形態の、式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂ：
４．１：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂ（式中、ｑ＝０、１または２である。）；
４．２：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂ（式中、ｑ＝０である。）；
４．３：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１または４．２（式中、Ｒ^１はアルキルである。）；
４．４：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．３（式中、Ｒ^１はメチルである。）；
４．５：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．４（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｃは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、４員ないし７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲ^ｂおよびＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基である。）；
４．６：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．４，（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｃは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲ^ｂおよびＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈである。）；
４．７：式４．６（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｃは一体となって、シス配置を有する。）；
４．８：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．４（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈである。）；
４．９：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．７（式中、Ｒ^２は、アルキルまたはハロアルキルである。）；
４．１０：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．７（式中、Ｒ^２は、ビフェニル−４−イルメチルである。）；
４．１１：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．７（式中、Ｒ^２は、ベンジルである。）；
４．１２：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．７（式中、Ｒ^２は、シクロペンチルメチルである。）；
４．１３：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．７（式中、Ｒ^２は、シクロプロピルメチルである。）；および／または
４．１４：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．１２（式中、Ｙは、ベンジルである。）；

【0038】

４．１５：上記の式の何れか（ここで、該化合物は、下記：

【化15】

から選択される。）

【0039】

４．１６：上記の式の何れか（ここで、該化合物が、遊離形または塩形態の、

【化16】

である。）
４．１７：遊離形または薬学的に許容される塩形態の、置換イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オンである化合物、例えば式ＶＩＩａの化合物または式４．１−４．１６の何れかの化合物（ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により仲介される、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば下記の実施例１に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ_５０で阻害する。）
で示されるＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する。

【0040】

好ましくは、式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２，３−ビス（フェニルメチル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン、（６ａＲ，９ａＳ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン、５’−メチル−２’，３’−ビス（フェニルメチル）スピロ［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−［３Ｈ］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４’（５’Ｈ）−オンおよび５’−メチル−２’−（ビフェニル−４−イルメチル）−３’−（フェニルメチル）スピロ−［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−［３Ｈ］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４’（５’Ｈ）−オンからなる群から選択される。

【0041】

とりわけ好ましい態様において、式ＶＩＩａの化合物は、遊離形または塩形態の、（６ａＲ，９ａＳ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オンである。

【0042】

本明細書に記載の式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの置換イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オンの番号付けを、例示として下記に示す。
ｑ＝０のとき：

【化17】

ｑ＝１のとき：

【化18】

である。

【0043】

別の態様において、本明細書に記載の処置法に用いるためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形態の、式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ：

【化19】

［式中、
Ｊは、酸素または硫黄であり、
Ｒ^１は、水素、アルキルまたはアリールもしくはヒドロキシで置換されたアルキルであり；
Ｒ^２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、またはアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されたアルキル、または−−（ＣＨ_２）_ｍＴＣＯＲ^２０（ここで、ｍは、１ないし６の整数であり、Ｔは、酸素または−−ＮＨ−−であり、そしてＲ^２０は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールもしくはヘテロアリールで置換されたアルキルである。）であり；

【0044】

Ｒ^３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルまたはアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるか；または、（Ｒ^ａおよびＲ^ｂ）もしくは（Ｒ^ｃおよびＲ^ｄ）もしくは（Ｒ^ｂおよびＲ^ｃ）は、５ないし７個の炭素原子の完全飽和環であるか、または（Ｒ^ａおよびＲ^ｂ）は一体となって、また（Ｒ^ｂおよびＲ^ｃ）は一体となって、それぞれ５ないし７個の炭素原子の完全飽和環（ここで各環は、所望により、硫黄または酸素原子を含んでいてよく、かつ該環の炭素原子は、所望により１個以上の以下の基：アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたはヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで置換されていてよい）であるか；または、かかる飽和環は、隣接アリール環を共有する２個の隣接炭素原子を有していてよく；そして
ｎは、０または１である。］
で示される化合物である。

【0045】

本発明はさらに、以下の式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する。
５．１：式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ（式中、Ｊ＝Ｏである。）
５．２：式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂまたは５．１（式中、Ｒ^１は、アルキルである。）
５．３：式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ、５．１または５．２（式中、Ｒ^２は、水素、ベンジル、４−クロロベンジル、シクロヘキシルメチルまたはトリメチルアセトキシメチルである。）
５．４：式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ、５．１、５．２または５．３（式中、Ｒ^３は、水素であるか、またはメチルもしくはエチルのようなアルキルである。）
５．５：式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ、５．１、５．２、５．３または５．４（式中、ｎは０である。）；そして
５．６：式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ、５．１、５．２、５．３、５．４または５．５（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、飽和５員環を形成するか、または（Ｒ^ｂおよびＲ^ｃ）は、飽和５、６もしくは７員環を形成するか、または（Ｒ^ａおよびＲ^ｂ）および（Ｒ^ｂおよびＲ^ｃ）は、それぞれ完全飽和環であり、各環が５または６個の炭素原子を含む。）

【0046】

５．７：以下の化合物：
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペンタ［４，５］イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４−オン；
７，８−ジヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
シス−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
５，７，８，９−テトラヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）ピリミド［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−８−フェニル−５−メチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
５’，７’−ジヒドロ−５’−メチル−３’−（フェニルメチル）スピロ［シクロヘキサン−１，８’−（８Ｈ）イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン］４’（３’Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）インデノ［１’，２’：４，５］イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５’，７’−ジヒドロ−２’，５’ジメチル−３’−（フェニルメチル）スピロ｛シクロヘキサン−１，７’（８’Ｈ）−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン｝−４’−（３’Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５，７，７，８（Ｒ，Ｓ）−ペンタメチル−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）インデノ［２’，１’，：４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）シクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−（３Ｈ）−オン；
５’−メチル−３’−（フェニルメチル）−スピロ［シクロペンタン−１，７’−（８’Ｈ）−（３’Ｈ）イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４−（５’Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５，７，７−テトラメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５’Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−７（Ｒ）−フェニル−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−３，７（Ｒ）−ビス（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
（±）−７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７−エチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
６ａ（Ｓ）−７，８，９，１０，１０ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
６ａ（Ｒ）−７，８，９，１０，１０ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｒ）−イソプロピル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；

【0047】

７，８−ジヒドロ−２，５，７（Ｒ）−トリメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
シス−７，７ａ，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−シクロペンタ−［５，６］ピリミド［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｓ）−（１−メチルプロピル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｒ）−（２−メチルプロピル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｒ，Ｓ）−（メトキシカルボニル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｒ，Ｓ）−（１−プロピル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５，７，７，８（Ｒ，Ｓ）−ペンタメチル−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
５，７，８，９−テトラヒドロ−２，５，７，９（Ｒ，Ｓ）−ペンタメチル−３−（フェニルメチル）−ピリミド［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｓ），７，８，９，９ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
５’，７’−ジヒドロ−２’，５’−ジメチル−３’−（フェニルメチル）スピロ［シクロヘキサン−１，８−（８Ｈ）−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４−（３’Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）シクロヘプト−［６，７］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−（５Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；

【0048】

シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−フェニル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−フェニル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８．９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチルシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジ−メチルシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
２’，５’−ジメチル−スピロ｛シクロペンタン−１，７’−（８’Ｈ）−（３’Ｈ）−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン｝−４’（５’Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｒ）−（１−メチルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５，７，７−テトラメチル−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
６ａ（Ｒ），７，８，９，１０，１０ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
５’，７’−ジヒドロ−２’，５’−ジメチルスピロ｛シクロヘキサン−１，７−（８’Ｈ）−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン｝−４’（３’Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−チオン；
５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−チオン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（４−クロロフェニルメチル）シクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（シクロヘキシルメチル）シクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（２−ナフチルメチル）シクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（４−ブロモフェニルメチル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｒ）−７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（４−メトキシフェニルメチル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，３，５−トリメチルシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−３−（フェニルメチル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；

【0049】

シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−メチルチオ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−２−カルボン酸；
シス−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−２−カルボン酸，メチルエステル；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ブロモ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（メチルアミノスルホニル）−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；
シス−１−シクロペンチル−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−（１Ｈ）オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３，５−ビス−（フェニルメチル）シクロペント（４，５）イミダゾ（２，１−ｂ）プリン−４（３Ｈ）オン；
シス−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３，５−ビス−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）オン；
シス−３−シクロペンチル−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペント［４，５］イミダゾ（２，１−ｂ）プリン−４（３Ｈ）オン；
５’−メチル−３’−（フェニルメチル）スピロ［シクロペンタン−１，７−（８’Ｈ）−（３’Ｈ）イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４−（５Ｈ）オン；
２’，５’−ジメチル−３’−（フェニルメチル）−スピロ［シクロペンタン−１，７−（８’Ｈ）−（３Ｈ）イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４−（５’Ｈ）オン；
シス−５，６ａ，（Ｒ）７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペント［４，５］−イミダゾ（２，１−ｂ）プリン−４（３Ｈ）オン；
シス−３−シクロペンチル−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチルシクロペント［４，５］イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；
５’−メチル−２’−トリフルオロメチル−３’−（フェニルメチル）スピロ｛シクロ−ペンタン−１，７’（８’Ｈ）−（３’Ｈ）イミダゾ［２，１−ｂ］プリン｝−４−（５’Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−５，７，７−トリメチル−２−トリフルオロメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
（＋／−）−シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−（フェニルメチル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；

【0050】

（＋／−）−６ａ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ペンタレノ［６ａ’，１’：４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
（＋）−６ａ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２，５−ジメチル−３−フェニルメチル−３Ｈ−ペンタレノ［６ａ’，１’：４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
（−）−６ａ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２，５−ジメチル−３−フェニルメチル−３Ｈ−ペンタレノ［６ａ’，１’：４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
（＋／−）６ａ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ［６ａ’，１’：４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
（＋）−６ａ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ［６ａ’，１’：４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
（−）−６ａ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ［６ａ’，１’：４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１，１２，１３，１３ａ−デカヒドロ−２，５−ジメチル−（３−フェニルメチル）−ナフト［１，８ａ−ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）オン；
７（Ｒ）−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
７（Ｒ）−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７（Ｓ）−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
７（Ｓ）−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−［３−（トリメチルアセトキシ）メチル］−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（４−ピリジルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−［２−（４−モルホリニル）−エチル］シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−［アセトキシメチル］シクロペント−［４，５］イミダゾ［２．１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，５，６ａ−トリメチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；

【0051】

５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５，６ａ−トリメチル−３−（フェニルメチル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｓ），７，８，９，９ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２，５，６ａ−トリメチル−３−（フェニルメチル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２，５，７−トリメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，５，６ａ−トリメチルシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；または
シス−［６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２，５，７−トリメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン］
から選択される、遊離形または塩形態式のＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ
５．８：遊離形または薬学的に許容される塩形態の、置換イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オンである化合物、例えば式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂまたは式５．１−５．７のいずれか１つの化合物（ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により仲介される、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば下記の実施例１に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１０μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ_５０で阻害する。）

【0052】

別の態様において、本明細書に記載の処置法に用いるためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形またはその薬学的に許容される塩形態の、

【化20】

［式中、ｑ＝０または１であり；
Ｒ^１は、Ｈ、シクロアルキル、アルキル、Ｒ^２３−アルキル−またはＲ^２６であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、互いに独立して、それぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｒ^２２−アリール−またはＲ^２４−アルキル−であるか；または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、４ないし７員環を形成し、そしてＲ^ｃは、Ｈまたはアルキルであるか；または
Ｒ^ａおよびＲ^ｃは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、４ないし７員環を形成し、そしてＲ^ｂは、Ｈまたはアルキルであり；

【0053】

（ｉ）Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ^２は、モノハロアルキル、ポリハロアルキルであり（ただし、それは、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、オキシイミノ、シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｒ^２２−ヘテロアリール−またはＲ^２７−アルキル−ではない。）；
（ｉｉ）Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、−ＣＯＮＨＲ^６、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ^６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ^２６、アミノスルホニル、アルキルまたはＲ^２３−アルキル−であり；
（ｉｉｉ）Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ^２は、Ｒ^２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ^２６−アルキル−であり；
（ｉｖ）Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ^２は、アルキル、Ｒ^２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ^２８−アルキル−であり；
（ｖ）Ｘは、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ^２は、アルキル、Ｒ^２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ^２８−アルキル−であり；
（ｖｉ）Ｘは、−ＮＲ^８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ^２は、（Ｒ^２９）_ｐ−アルキル−、シクロアルキル、（Ｒ^３０）_ｐ−シクロアルキル−、シクロアルケニル、（Ｒ^３０）_ｐ−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは（Ｒ^３０）_ｐ−ヘテロシクロアルキル−であり：
（ｖｉｉ）Ｘは、−ＮＲ^８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ^２は、アルキル、Ｒ^２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ^３１−アルキル−であり；および
（ｖｉｉｉ）Ｘは、−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ^２は、アルキル、Ｒ^２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはＲ^２３−アルキル−であり；

【0054】

ここで、
Ｒ^６は、ＨまたはＲ^７であり；
Ｒ^７は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^８は、ヘテロシクロアルキルまたはＲ^６であり；
Ｒ^２１は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、カルボキサミド、−ＯＣＦ_３およびアシルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１−６個の置換基であり；
Ｒ^２２は、アルキルおよびＲ^２１からなる群からそれぞれ独立して選択される１−６個の置換基であり；
Ｒ^２３は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはＲ^２８であり；
Ｒ^２４は、シクロアルキルまたはＲ^２６であり；
Ｒ^２５は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＲ^２６であり；
Ｒ^２６は、アリール、Ｒ^２２−アリール−、ヘテロアリールまたはＲ^２２−ヘテロアリール−であり；
Ｒ^２７は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｒ^２２−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり；
Ｒ^２８は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ^２５であり；
Ｒ^２９は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ^２６であり；
Ｒ^３０は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり；
Ｒ^３１は、シクロアルキルまたはＲ^２８であり；
Ｒ^３４は、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールであり；そして
ｐは、１ないし４である。］
で示される、式ＩＸａまたはＩＸｂの化合物である。

【0055】

本発明はさらに、下記の式ＩＸａまたはＩＸｂで示されるＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する。
６．１：以下からなる群から選択される式ＩＸａまたはＩＸｂ：

【化21】

【化22】

【0056】

【化23】

【化24】

【化25】

【0057】

６．２：以下からなる群から選択される、遊離形または塩形態の式ＩＸａまたはＩＸｂ：

【化26】

【化27】

【0058】

【化28】

【化29】

【化30】

。

【0059】

別の態様において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式Ｘ：

【化31】

〔式中：
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、（ジ−低級アルキル）アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、−−ＣＦ_３、−−ＯＣＦ_３、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか；または、Ｒ_１およびＲ_２は一体となって、メチレンジオキシであるか；または、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し；そして
Ｒ^ａは、水素であり、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、５個の炭素の飽和環を形成するか；または、Ｒ^ａは低級アルキルであり、Ｒ^ｂは水素または低級アルキルであり、そしてＲ^ｃは水素であるか；または、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、５−７個の炭素の飽和環を形成し、そしてＲ^ｃは、水素であるか；または、Ｒ^ａは水素であり、そしてＲ^ｂ、Ｒ^ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、テトラヒドロフラン環を形成するか；または、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、またＲ^ｂおよびＲ^ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、それぞれ、５−７個の炭素の飽和環を形成する。〕
で示されるＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する。

【0060】

さらなる態様において、本発明は、以下の式ＸのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する。
７．１：式Ｘ（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、（ジ−低級アルキル）アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、−−ＣＦ_３、−−ＯＣＦ_３、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか；または、Ｒ_１およびＲ_２は一体となって、メチレンジオキシであるか；または、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する。）；
７．２：式Ｘまたは７．１（式中、Ｒ_１は、Ｈ、メトキシまたはトリフルオロメチルである。）；
７．３：式Ｘまたは７．１または７．２（式中、Ｒ_１はＨである。）；
７．４：式Ｘまたは７．１−７．３のいずれか（式中、Ｒ_２は、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、フェニル、メトキシフェニル−、−ＯＣＦ_３、３，４−ＯＣＨ_２Ｏ−、ピロリジン−１−イル、ピロール−１−イルおよびモルホリン−４−イルからなる群から選択される。）；
７．５：式Ｘまたは７．１−７．４のいずれか（式中、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する。）；
７．６：式Ｘまたは７．１−７．５のいずれか（式中、Ｒ_３は、Ｈまたはメトキシである。）；
７．７：式Ｘまたは７．１−７．６のいずれか（式中、Ｒ_３はＨである。）；
７．８：式Ｘまたは７．１−７．７のいずれか（式中、Ｒ^ａは水素であり、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、５個の炭素の飽和環を形成するか；または、Ｒ^ａは低級アルキルであり、Ｒ^ｂは、水素もしくは低級アルキルであり、そしてＲ^ｃは水素であるか；または、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、５−７個の炭素の飽和環を形成し、そしてＲ^ｃは水素であるか；または、Ｒ^ａは水素であり、そしてＲ^ｂおよびＲ^ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、テトラヒドロフラン環を形成するか；または、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、またＲ^ｂおよびＲ^ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、それぞれ５−７個の炭素の飽和環を形成する。）；

【0061】

７．９：式Ｘまたは７．１−７．８のいずれか（式中、Ｒ^ａは水素であり、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、５個の炭素の飽和環を形成し、ここでＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表に定義の通りである。）

【表1】

【0062】

７．１０：以下からなる群から選択される、式Ｘまたは７．１−７．９のいずれか：

【化32】

【化33】

【0063】

７．１１：以下からなる群から選択される、遊離形または塩形態の、式Ｘまたは７．１−７．９のいずれか：
２’−ベンジル−５’−メチル−スピロ［シクロペンタン−１’，７’（８’Ｈ）−［３’Ｈ］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４’−（５’Ｈ）−オン；
２’−ベンジル−５，７，７−トリメチル−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−（５Ｈ）−オン；
（＋）−２−ベンジル−７，８−ジヒドロ−５−メチル−７−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］−プリン−４（５Ｈ）−オン；
（＋，−）−６ａ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−メチル−２−（３，４−メチレン−ジオキシフェニルメチル）−３Ｈ−ペンタレン［６ａ，１：４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；および
（＋）−シス−６ａ，７，９，９ａ−テトラヒドロ−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル］−３Ｈ−フロ［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン
７．１２：式Ｘまたは７．１−７．１１（ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により仲介される、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば実施例１に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ_５０で阻害する。）。

【0064】

別の態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、以下から選択される
ＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する（式ＸＩ）。

【化34】

【0065】

他に具体的に記載がないか、または文脈から明らかでないとき、本明細書中、以下の用語は、以下の意味を有する：
ａ．本明細書で用いる“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは１ないし７個の炭素原子を有する炭化水素部分であって、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで、一、二または三置換されていてよい。

【0066】

ｂ．本明細書で用いる“シクロアルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは３ないし９個の炭素原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性一もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族炭化水素部分であって、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。

【0067】

ｃ．本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは３ないし９個の炭素原子、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性一もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族炭化水素部分であって、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシ、またはカルボキシで置換されていてよい。ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）である。

【0068】

ｄ．本明細書で用いる“アリール”は、単もしくは二環式芳香族炭化水素（例えば、フェニル、ナフチル）、好ましくはフェニルであり、所望により、例えばアルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。

【0069】

ｅ．本明細書で用いる“ヘテロアリール”は、芳香族部分（ここで、芳香環を構成する原子の１個以上が、炭素ではなく硫黄または窒素である。）、例えばピリジル、チアジアゾリル、ピロリル（例えば、ピロール−２−イル）またはイミダゾリル（例えば、１Ｈ−イミダゾール−２−イル）であり、それは、所望により、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。

【0070】

ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形態で、例えば酸付加塩として存在していてよい。本明細書中、他に特記しない限り、“ＰＤＥ１阻害剤”のような語句は、全ての形態、例えば遊離形または酸付加塩形態の化合物、または該化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態の化合物を包含すると理解されるべきである。ＰＤＥ１阻害剤は、医薬として使用するためのものであり、故に薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的使用に適さない塩類は、例えば、遊離形のＰＤＥ１阻害剤またはそれらの薬学的に許容される塩の単離または精製のために有用であり得る。

【0071】

ＰＤＥ１阻害剤は、ある場合に、例えば化合物が生理学的に加水分解性であり、かつ許容されるエステルを含むとき、プロドラッグ形態で存在してもよい。本明細書で用いる“生理学的に加水分解性、かつ許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解されて、投与されるべき用量でそれ自体生理学的に許容される酸（ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）またはアルコール（カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）を産生するＰＤＥ１阻害剤のエステルを意味する。故に、該用語は慣用の薬学的プロドラッグ形態を包含することが理解され得る。

【0072】

ＰＤＥ１阻害剤の製造および形成方法、ＰＤＥ１阻害剤を製造するために有用な新規の中間体、ならびに疾患の処置のためのＰＤＥ１阻害剤の使用方法は、一般的に、ＥＰ０２０１１８８（または、Ｕ．Ｓ．４，６６６，９０８）およびＥＰ０９１１３３３（または、Ｕ．Ｓ．６，２３５，７４２）；ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２０６６；ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３３１７９；ＷＯ０３／０４２２１６（Ｕ．Ｓ．６，９４３，１７１）；Ｕ．Ｓ．６，９６９，７１９；Ｕ．Ｓ．５，９３９，４１９；ＥＰ０５３８３３２（米国特許番号第５，３９３，７５５号）；Ｕ．Ｓ．５，３９３，７５５；Ｕ．Ｓ．６，９６９，７１９Ｂ２、Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372−4377ならびにAhn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196−2210（それらの全内容は、参照により本明細書中に包含される。）に記載される。

【0073】

処置方法
本発明は、有効量のＰＤＥ１阻害剤、例えば下記のＰＤＥ１阻害剤、例えば式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、ＸＩのいずれかの化合物、または式１．２−１．１７、２．１−２．９、もしくは３．２−３．２２、４．１−４．１７、５．１−５．８、６．１−６．１もしくは７．１−７．１２のいずれかの化合物を、それを必要とするヒトもしくは動物対象、好ましくはヒトに投与することを含む、ナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。

【0074】

ＰＤＥ１阻害剤は、単一の治療剤として下記の処置または予防方法に用いられてよく、他の活性剤と併用または共投与して用いられてもよい。故に、本発明は、治療的有効量の、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘ、ＸＩのいずれか、または式１．２−１．１７、２．１−２．９、３．２−３．２２、４．１−４．１７、５．１−５．８、６．１−６．２もしくは７．１−７．１２のいずれか；ならびに
（ｉｉ）例えば、（ａ）中枢神経系刺激剤−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えばメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン；（ｂ）モダフィニル、（ｃ）抗鬱剤、例えば三環系薬（イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、およびプロトリプチリンを含む）および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（フルオキセチンおよびセルトラリンを含む）；および／または、（ｄ）ガンマヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）から選択される、覚醒を促進するか、または睡眠を調節する化合物を、
それを必要とする患者に同時、逐次または共投与することを含む、ナルコレプシーの処置法をさらに含む。

【0075】

本発明はまた、
（ｉ）上記の疾患もしくは状態の何れかの処置において、または上記の処置法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤
（ｉｉ）上記の疾患または状態を処置するための薬剤の製造における、または上記の処置法において使用するための薬剤の製造における、ＰＤＥ１阻害剤の使用；ならびに
（ｉｉｉ）上記の疾患または状態の処置における使用のため、または上記の処置法における使用のための、ＰＤＥ１阻害剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または関連して含む、医薬組成物
を提供する。

【0076】

用語“処置”および“処置する”は、疾患の何らかの症状の予防および処置または改善、ならびに疾患の原因の処置を包含することが理解されるべきである。

【0077】

本発明の実施に用いられる投与量は、もちろん、例えば処置すべき特定の疾患または状態、用いられる特定のＰＤＥ１阻害剤、投与方法、および所望の治療によって変化し得る。ＰＤＥ１阻害剤は、経口的、非経腸的、経皮的、または吸入を含む何らかの適当な経路で投与されてよく、好ましくは経口投与される。一般的に、例えば上記の疾患の処置について満足のいく結果は、約０．０１ないし２．０ｍｇ／ｋｇ量の投与量で経口投与して得られることが示される。従って、より大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与のための指示される１日投与量は、約０．７５ないし１５０ｍｇの範囲で、都合よくは１日１回もしくは分割用量で２ないし４回、または持続放出形態で投与され得る。故に、経口投与のための単位投与量形態は、例えば、約０．２ないし７５または１５０ｍｇ、例えば約０．２または２．０ないし５０、７５または１００ｍｇのＰＤＥ１阻害剤を、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み得る。

【0078】

ＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤を用いて、製剤分野で公知の技術により製造され得る。故に、経口投与量形態には、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液などが含まれ得る。

【実施例】

【0079】

実施例
１．ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを用いる、インビトロでのＰＤＥ１Ｂ阻害の測定
ホスホジエステラーゼ １Ｂ（ＰＤＥ１Ｂ）は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を５’−グアノシン一リン酸（５’−ＧＭＰ）に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１Ｂはまた、蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインのような修飾ｃＧＭＰ基質を、対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換し得る。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの産生は、例えばＩＭＡＰ（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）固定化金属親和性粒子試薬を用いて定量され得る。

【0080】

簡単には、ＩＭＡＰ試薬は、遊離５’−ホスフェートに高親和性で結合し、それはＧＭＰ−フルオレセインに見出され、ｃＧＭＰ−フルオレセインに見出されない。得られるＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体は、ｃＧＭＰ−フルオレセインに大きく相関する。大きな、ゆっくり崩壊する複合体中に結合された小さいフルオロフォアは、それらが発光するとき放出される光子が、蛍光を励起するのに用いられるのと同じ極性を有するため、非結合フルオロフォアと区別され得る。

【0081】

ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰと結合することができず、故にほとんど蛍光偏光を有しないｃＧＭＰ−フルオレセインは、ＩＭＡＰと結合したとき、ＧＭＰ−フルオレセインに変換され、蛍光偏光（Δｍｐ）の大幅な増加が得られる。故に、ホスホジエステラーゼの阻害は、Δｍｐの減少として検出される。

【0082】

酵素アッセイ
材料：全ての化学物質は、Molecular Devices（Sunnyvale, CA）により市販されるＩＭＡＰ試薬（反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ）を除いて、Sigma−Aldrich（St. Louis, MO）により市販される。

【0083】

アッセイ：３’，５’−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ（Sigma, St. Louis, MO）は、５０％グリセロールで２．５Ｕ／ｍｌに再構成される。１単位の酵素は、ｐＨ７．５、３０℃で、１分当たりに１．０μｍｏｌｅの３’，５’−ｃＡＭＰを５’−ＡＭＰに加水分解し得る。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液（３０μＭ ＣａＣｌ_２、１０Ｕ／ｍｌのカルモジュリン（Sigma P2277）、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＮａＮ_３）に添加して、最終濃度１．２５ｍＵ／ｍｌを得る。９９μｌの希釈した酵素溶液を平底９６ウェルのポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに１００％ＤＭＳＯ中に溶解した１μｌの試験化合物を添加する。該化合物を混合し、酵素と共に、１０分間、室温で予めインキュベートする。

【0084】

ＦＬ−ＧＭＰ変換反応は、３８４ウェルマイクロタイタープレート中、４部の酵素および１部の基質溶液（０．２２５μＭ）を含む阻害剤混合物を合わせて開始される。反応液を、暗所にて室温で１５分間インキュベートする。反応を、３８４ウェルプレートの各ウェルに６０μｌの結合試薬（１：１８００希釈の消泡剤を添加した結合緩衝液中、１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ）を添加して停止させる。プレートを室温で１時間インキュベートし、ＩＭＡＰ結合の進行を完了させ、その後、Envisionのマルチモードマイクロプレートリーダー（PerkinElmer, Shelton, CT）に入れて、蛍光偏光（Δｍｐ）を測定する。

【0085】

低下したΔｍｐとして測定されるＧＭＰ濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害の指標である。ＩＣ_５０値は、０．００３７ｎＭないし８０，０００ｎＭの範囲の８ないし１６種の化合物濃度の存在下で酵素活性を測定し、その後、ΔｍＰに対する薬剤濃度をプロットして決定され、それはＩＣ_５０値を非線形回帰ソフトウェア（XLFit; IDBS, Cambridge, MA）を用いて概算するのを可能にする。