【実施例】
【0382】
(実験例1:潜在的化学感覚受容体リガンドエンハンサーのモデリングおよび特定)
一般的手法
潜在的化学感覚受容体リガンドエンハンサーを特定するための一般的手法は以下のようにまとめられる。
【0383】
1.ビーナスフライトラップT1R2領域の構造のモデルの構築
【0384】
2.化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤の、T1R3の存在下、または非存在下での、T1R2のビーナスフライトラップ領域の構造の活性部位へのドッキング
【0385】
3.化学感覚受容体リガンドエンハンサー、例えば、甘味エンハンサーの、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤の存在下での、活性部位へのドッキング
【0386】
4.化学感覚受容体リガンドエンハンサー、例えば、甘味エンハンサー候補の、以下の2つの基準に基づく選択。a)モデルにおいて活性部位にフィットする、およびb)T1R2のビーナスフライトラップ領域との、および化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤との生産的相互作用を形成する。相互作用は、ファンデルワールス、疎水性原子または原子の基の包埋、水素結合、環スタッキング相互作用、または塩ブリッジング静電相互作用であり得る。そのような相互作用についての鍵となる残基は、ヒンジ残基、近くの活性部位、ピンサー残基、例えば、本発明において記載される相互作用残基を含む。候補は活性部位内に完全にフィットすることに制限されない。それは、活性部位は開いており、化学感覚受容体リガンドエンハンサー候補は、それらが部分的にその中に伸びる限り、活性部位を超えて伸びることができるからである。
【0387】
構造のモデル
ビーナスフライトラップT1R2領域の構造のモデルはT1R2の、またはT1R3と複合体化したT1R2の結晶構造から由来することができる。該領域は開いたまたは閉じた形態であり得、APOであってもなくてもよく、あるいはリガンドを含有してもしなくてもよい。あるいは、ビーナスフライトラップT1R2領域の構造のモデルは、モデルを構築するための鋳型としてmGluR受容体ビーナスフライトラップ領域のような入手可能なビーナスフライトラップ領域の結晶構造を用いる標準的な相同性モデリング方法を用いて形成することができる。
【0388】
そのようなモデルを形成するために手法の例は、文献によく記載され、商業的に入手可能な、Accelrys Corporationからの市販のソフトウェアHomologyまたはModellerを用いることである。モデルの代替コンフォーメーションは、さらに、限定されるものではないが、モデルのローブの相対的運動を探索するための通常モデル分析、モデルにおいてループの代替コンフォーメーションを作り出すためのループ生成技術、またはモンテカルロおよび/または分子動力学シュミレーションを含み得るさらなる分子力学技術を用いて探索することができる。
【0389】
ドッキング
化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤を、まず、T1R2の活性部位にドッキングさせた。活性部位におけるそのモデル化されたポーズは生産的ファンデルワールス、環スタッキング、水素結合、および/またはT1R2のビーナスフライトラップ領域の活性部位内の相互作用残基との塩ブリッジング相互作用を形成するその能力によって選択した。
【0390】
次いで、化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーの候補を、リガンド、例えば、先の節に記載された甘味剤の存在下で、活性部位にドッキングさせた。その活性ポーズおよび可能性のある化学感覚受容体リガンド改質剤、たとえば甘味エンハンサとしてのその候補性は、T1R2領域のさらなる残基との、および任意で、化学感覚受容体リガンド、例えば、前記のような活性部位に置いた甘味剤とのファンデルワールス、環スタッキング、水素結合、および/または本発明で記載された相互作用残基との塩ブリッジング相互作用の形態の生産的相互作用を形成するその能力に基づくものであった。
【0391】
化学感覚受容体リガンド改質剤の候補
分子は、それが、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤の存在下で活性部位にドッキングし、本発明で記載される相互作用残基とで生産的相互作用を形成することができるならば、候補と考えた。我々は、活性部位内に2つの空間すなわち、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤によって占められる第1の空間、および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、エンハンサーによって占められる第2の空間を定義した。モデリングおよび突然変異誘発の結果、確立された鍵となる残基がもたらされ、これは、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーのためにこれらの空間を覆うようであると考えられた。我々の研究との関係では、「空間を覆う残基」はそれらが化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤(空間番号1)および/または化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサー(空間番号2)の原子と潜在的に相互作用することができるように位置された骨格および/または側鎖原子を当該残基が有したことを意味する。化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーはそれ自体、同一の空間を占めることができないが、それらの対応する空間は、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサー双方に接触する残基の能力のため、タンパク質柔軟性のため、リガンド柔軟性のため、および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーについての多重結合態様に対する潜在能力のため、重複することができる。空間番号1および空間番号2を覆う重要な残基についての情報は、モデリングおよびドッキングからおよび部位特異的突然変異誘発から来るものであった。
【0392】
ヒンジ残基は第1の空間(空間番号1)に関連すると考えられる。我々は、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤によって占められる空間の1つは本明細書中においてはヒンジ残基と呼ばれる残基によって部分的に覆われることを発見した。多くのビーナスフライトラップ領域が、T1R2について本明細書中で特定されたものに対する相同な残基との相互作用を形成するアゴニストを示す、mGluR1、mGluR2、およびmGluR3を含むアゴニストとで結晶化された。T1R2のモデルにドッキングされた多くの化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤はこの領域にドッキングさせることができる。我々の部位特異的突然変異誘発は、ヒンジ残基、またはそれに空間的に隣接する残基が化学感覚受容体、例えば、T1R2関連受容体の活性化に対する鍵となる残基であるという発見を裏付けるための強力な証拠も提供する。化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤はサイズが多様であるので、より大きな残基に対する、この第1の空間を覆うさらなる残基があり、そこで、これらのさらなる残基のリストは、部分的に化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤のサイズに依存する。
【0393】
ピンサー残基は、第2の空間(空間番号2)に関連すると考えられる。ビーナスフライトラップ領域は、アゴニスト結合に際して「開いた」状態から「閉じた」状態へ遷移することが知られている。フライトラップ領域は、文献においては、通常上方ローブおよび下方ローブとして言及される2つのローブからなる。「開いた」状態においては、それらのローブはさらに離れ、他方、閉じた状態においては、それらのローブは相対移動し、上方および下方ローブを一緒により近くする。アゴニストによるT1R2の閉じた状態の直接的安定化に加えて、我々のモデリング研究は、上方ローブ上の残基と、本明細書中においては「ピンサー残基」と呼ばれる下方ローブ上の対応する残基との相互作用を通じた閉じた状態のさらなる安定化があることを示した。我々は、相互作用部位、例えば、化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーに対する相互作用空間が、これらのピンサー残基によって部分的に覆われる空間であり、これは、この領域における更なる相互作用はビーナスフライトラップ領域の閉じた作動形態(agonized form)をさらに安定化できるからであるということを発見した。また、我々の部位特異的突然変異誘発研究は、ピンサー残基、およびそれらに空間的に隣接する残基が、化学感覚受容体リガンドの調節、例えば、リガンドの活性の増強に関連する鍵となる残基である、という発見を裏付ける証拠を提供する。
【0394】
第1の空間および第2の空間は交換することができる。前記議論において、化学感覚受容体改質剤例えば、甘味剤はヒンジに結合し、他方、化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーはピンサー領域に結合する。これは1つの例であって、限定的に解釈されるべきではない。例えば、我々のモデリングおよびドッキング研究は、アゴニスト(甘味剤)としてのサッカリンについてのありそうな結合態様は、ピンサー領域への結合を含むことも示した。そのような結果はさらに、我々の部位−特異的突然変異誘発によって裏付けられた。ピンサー領域に結合した化学感覚受容体改質剤、例えば、甘味剤に関しては、化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーのヒンジ領域への結合を介する、ビーナスフライトラップ領域の閉じた形態のさらなる安定化の機会がある。
【0395】
手法の定義
1.ドッキング
ドッキングは、一般には候補分子の内部捩れ角を同時に調整して、候補分子を、化学感覚受容体の、例えば、T1R2構造モデルの活性部位にフィットさせつつ、化学感覚受容体、例えば、T1R2構造モデルに対して候補分子を平行移動させ、および回転させるプロセスとされる。候補分子のポーズ(位置、相対的な向き、および内部歪み)は、分子が活性部位にフィットするか否か、および分子が、活性部位の残基と、および化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤とで、生産的なファンデルワールズ相互作用、水素結合、環スタッキング相互作用および塩ブリッジ相互作用を形成できるか否かに基づいて選択される。鍵となる残基を特定することができる。候補はもしそれが、残基の組と、活性部位において、ヒンジ領域、近くの活性部位、ピンサー残基、および活性部位全体として相互作用するならば、より可能性がある考えられる。また、それは、もしそれが化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤との直接的相互作用を形成するならばより可能性があると考えられる。
【0396】
2.相同性モデリング
相同性モデリングは、一般に、そのアミノ酸配列からおよび1以上の相同なビーナスフライトラップ領域タンパク質の三次元の座標から化学感覚受容体、例えば、T1R2のビーナスフライトラップ領域のモデルを構築するプロセスとされる。相同性モデリングは、文献によく記載され、Accelrys CorporationからのHomologyプログラムまたはModelerのような市販のソフトウェアにおいて使用可能な標準的方法を用いて行うことができる。実験的に決定された開いたおよび閉じた形態の構造、ならびに標準モード分析を用いたモデルのアニメーションに基づくモデルを用いて、先に議論したピンサー残基を定義した。
【0397】
モデリング研究の例示的説明
図5ないし10は我々の分子モデリング研究の1つに関連する相互作用する空間および残基を示す。
【0398】
(実験例2:化学感覚受容体リガンド改質剤、エンハンサーの突然変異誘発研究)
我々の以前の特許出願(国際公開番号WO 07047988および国際公開番号 070104709)において我々は、ヒト−ラットキメラ甘味−旨味キメラ受容体を用いて甘味および旨味の味物質の結合部位をマッピングする方法を記載した。我々のデータはスクロース、フルクトース、アスパルテーム(arspartame)、ネオテーム、O−トリプトファン(D−Trp)、アセスルフェームK、サッカリン、およびズルチンを含む多数の甘味剤が全て、T1R2ビーナスフライトラップ領域(VFR)と相互作用し、一方、L−グルタメート、イノシン−5’−一リン酸塩(IMP)およびグアノシン−5’−一リン酸塩(GMP)を含む旨味味物質は全て、T1R1ビーナスフライトラップ領域と相互作用することを示した。
【0399】
分子モデリングのガイダンスの下で、我々はヒトT1R2 VFTに対して部位−特異的突然変異誘発を行った。突然変異誘発は、ルーチン的なPCR−ベースの方法を用いて行った。ヒトT1R2突然変異体をヒトT1R3野生型cDNAと共にHEK293細胞に一過的にトランスフェクトし、トランスフェクトされた細胞を我々の従前の特許出願に記載されたように自動化FLIPR機器またはカルシウムイメージングシステムを用いて特徴付けた。原形質膜発現、タンパク質折り畳み、および受容体の活性の変化に寄与し得る他の因子の制御をするために、我々は、陽性対照としてヒト甘味受容体の他の領域と相互作用する2つ甘味剤を用いた。2つの対照甘味剤は、シクラメート、化合物X(Senomyx)であった。我々の従前のデータから、シクラメートはヒトT1R3膜貫通領域と相互作用し、他方、化合物XヒトT1R2膜貫通領域と相互作用することが知られている。
【0400】
多数の甘味剤についての突然変異誘発データを以下の表にまとめる。データに基づき我々は6つの残基(S40、S144、S165、Y103、D142、P277)がそれらの甘味剤との相互作用にとって重要であるであると結論した。
【数1】
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【数2】
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【数3】
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【0401】
甘味エンハンサーである化合物Aは、ヒト甘味受容体については選択的であって、ラット甘味受容体に対しては不活性である。従前に記載されたヒト−ラットキメラ受容体を用い、我々は化合物Aの結合部位をhT1R2 VFTにマッピングした。
図11に示すように化合物Aはヒト甘味受容体(h2/h3)に対するスクラロース活性を増強させたが、ラット甘味受容体(r2/r3)に対しては増強させなかった。我々がラット受容体T1R2 VFPをそのヒト受容体対応物(h2−r2/r3)で置き換えると、受容体は化合物Aによって増強させることができる。他方、我々がヒト受容体T1R2 VFTをそのラット対応物(r2−h2/h3)で置き換えると、受容体はもはや化合物Aによって増強させることができない。我々は化合物AがヒトT1R2 VFTと相互作用すると結論する。スクラロースに対するヒトおよびラット受容体の異なる感度のため、異なるスクラロース濃度を用いて、異なる受容体の約EC20に達した。
【0402】
化合物Aに続き、ヒト甘味受容体のスクラロース活性を増強させる類似化合物をさらに8つ特定した。同一のマッピング実験を、これらの8つの類似化合物に対して行い、我々は、以下の表にまとめるように、化合物Aと同一の活性パターンを観察した。我々は全ての8つの化合物Aの類似化合物がヒトT1R2 VFTと相互作用すると結論する。
【0403】
エンハンサーをヒトT1R2 VFTにマッピングした後、我々はさらに相互作用部位を定義するために突然変異誘発分析を行った。以下の表にまとめるように6つの残基(K65、D278、L279、D307、R383、V384)が化合物Aおよび類似化合物の活性にとって重要であると特定した。これらの化合物、すなわち、化合物AおよびA1ないしA8は、構造式(I)およびその亜属の式の化合物を含む本発明の代表的な化合物である。興味深いことには、V384は(
図12に示すように)2つの構造的に関連する甘味剤である、サッカリンおよびアセスルフェームK(AceK)の活性にとっても重要であり、これらの甘味剤はヒトT1R2 VFTにおいて同様な空間を占め得ることを示す。甘味剤の濃度はアスパルテーム(15mM)、D−Trp(20mM)、スクロース(200mM)、スクラロース(3.2mM)、AceK(8mM)、サッカリン(3.2mM)、シクラメート(80mM)、S3819(25μM)である。
【数4】
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【数5】
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*D278はエンハンサーのための重要な残基である。なぜならば、前記表中の全てのエンハンサーはD278A突然変異体に対してアゴニスト活性を示し、すなわちそれらはスクラロースの不存在下で突然変異体受容体を活性化するからである。
(実験例3:本発明の化合物の化学合成)
(実施例1:4−アミノ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−チオン)
【化93】
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【0404】
N−(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン−2−イルカルバモチオイル)ベンズアミド(実施例1a)(1.90g、6.03mmol)およびNaOH(2N、8.3mL)のEtOH(25mL)溶液を、窒素下、100℃で30分間撹拌した。室温まで冷却した後、透明反応溶液を濾過し、濾液を0℃で激しく撹拌しながら、10%AcOHで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、温水で洗浄し、次いで20%EtOH水で洗浄し、最終生成物である4−アミノ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−チオン(1.11g、87%)をオフホワイト色固体として得た。M.p.:>260℃。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.25(s,3H),2.26(s,3H)。MS212(MH
+)。
(実施例1a:N−(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン−2−イルカルバモチオイル)ベンズアミド)
【0405】
2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル(1.52g、10.0mmol)の1.4−ジオキサン(20mL)溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート(1.63g、10.0mmol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。濾過によって沈殿物を集め、EtOAc/ヘキサン(1:4)で洗浄し、減圧下で一晩乾燥し、N−(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン−2−イルカルバモチオイル)ベンズアミドを白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ2.23(s,3H),2.31(s,3H),7.58−7.54(m,2H),7.68−7.66(m,1H),7.94(d,J=7.2Hz,2H),9.13(bs,1H)。MS316(MH
+)。
(実施例2:4−アミノキナゾリン−2(1H)−チオン)
【化94】
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【0406】
実施例1の方法で、N−(2−シアノフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド(実施例2a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.25(dt,J=1.0,8.2Hz,1H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),7.65(dt,J=1.0,8.2Hz,1H),8.05(dd,J=1.0,8.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.35(s,1H),12.34(s,1H)。MS178(MH
+)。
(実施例2a:N−(2−シアノフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド)
【0407】
実施例1aの方法で、2−アミノベンゾニトリルおよびベンゾイルイソチオシアネートから淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.35−7.56(m,3H),7.67(t,1H),7.75−7.76(d,J=5.2Hz,2H),7.89−7.91(d,J=7.2Hz,2H),7.98−8.01(dd,J1=1.6Hz,J2=8.2Hz,2H),11.90(s,1H),12.54(s,1H)。MS282(MH
+)。
(実施例3:4−アミノ−5−メチルキナゾリン−2(1H)−チオン)
【化95】
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【0408】
実施例1の方法で、N−(2−シアノ−3−メチルフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド(実施例3a)からオフホワイト色固体として得た。M.p.:>250℃。
1H
NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.68(s,3H),7.03(d,J=6.8Hz,1H),7.13(b,1H),7.22(d,J=6.8Hz,1H),7.48(t,J=6.8Hz,1H),8.50(b,1H),12.26(s,1H).
13C NMR(DMSO−d
6)δ23.26,109.86,114.37,127.16,134.31,136.97,143.57,160.58,179.67。MS192(MH
+)。
(実施例3a:N−(2−シアノフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド)
【0409】
実施例1aの方法で、2−アミノ−6−メチルベンゾニトリルおよびベンゾイルイソチオシアネートから、淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.40(m,1H),7.52−7.69(m,5H),7.98−8.01(m,2H),11.99(s,1H),12.54(s,1H)。MS296(MH
+)。
(実施例4:4−アミノ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン)
【化96】
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【0410】
N−(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド(実施例4a)(44.35g、148.1mmol)およびNaOH(2N、204mL)のEtOH(400mL)溶液を、窒素下、100℃で4時間撹拌した。透明反応溶液を濾過し、濾液を室温まで冷却し、濾液を0℃で激しく撹拌しながら、10%AcOH(約120mL)で注意深く中和した。0℃から室温までの温度で一晩撹拌した後、得られた沈殿物を濾過によって集め、温水で洗浄し(60〜70℃、150mL×4回)、20%EtOH水で洗浄し(200mL×2回)、減圧下、50℃で一晩乾燥し、最終生成物である4−アミノ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン(27.7g、96%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.98(brs,1H),2.24(s,3H),2.19(s,3H)。MS196(MH
+)。
(実施例4a:N−(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
【0411】
2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル(実施例4b)(25g、164.5mmol)の1.4−ジオキサン(600mL)溶液に、ベンゾイルイソシアネート(24.2g、164.5mmol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。濾過によって沈殿物を集め、1.4−ジオキサンで洗浄し(20mL×3回)、減圧下、40℃で3時間乾燥し、N−(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド(44.35g、90%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.10(s,3H),2.24(s,3H),7.52−7.56(m,2H),7.64−7.69(m,1H),8.01−8.03(m,2H),11.57(brs,1H),12.05(brs,1H)。MS300(MH
+)。
(実施例4b:2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル)
【0412】
ブタノン(162.0mL、1.8mol)、硫黄(57.99g、1.8mol)およびマロノニトリル(119.49g、1.8mol)の無水エタノール(1.2L)溶液に、0℃でトリエチルアミン(251.4mL、1.8mol)を加えた。反応物を0℃で15分間撹拌し、次いで、80℃で70分間加熱した。室温まで冷却した後、エタノール(920mL)を減圧下で除去し、NaCl水溶液(30%、750mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、ジエチルエーテル(1L)で抽出した。さらに水層をジエチルエーテル(500mL)で抽出し、不溶性固体を濾過によって除去した後、有機層を分離し、第1のジエチルエーテル抽出物と合わせた。合わせた有機抽出物をMgSO
4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(300mL)中で2時間撹拌し、固体を集めた。ジクロロメタン溶液を−78℃まで冷却し、固体をさらに単離した。固体生成物を合わせ、ジクロロメタン(600mL)中で10分間還流させ、室温で30分間撹拌し、−78℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過によって集め、粗生成物(115g)を得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン)によって精製して固体を得て、これを上の粗生成物と合わせた。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し、2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル(105g、38%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.93(d,J=1.2Hz,3H),2.07(d,J=1.2Hz,3H),3.33(s,2H).MS153(MH
+)。
(実施例5:4−アミノ−5,6−ブチレンチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−チオン)
【化97】
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【0413】
実施例1の方法で、N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモチオイル)ベンズアミド(実施例5a)から調製した。
1H
NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.75(m,4H),2.62(m,2H),2.74(m,2H)。MS238(MH
+)。
(実施例5a:N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモチオイル)−ベンズアミド)
【0414】
実施例1aの方法で、2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニトリル(実施例5b)およびベンゾイルイソチオシアネートから、淡黄色固体として調製した。MS342(MH
+)。
(実施例5b:2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニトリル)
【0415】
シクロヘキサノン(1.96g、20.0mmol)、マロノニトリル(1.32g、20.0mmol)、硫黄(640mg、20.0mmol)およびトリエチルアミン(2.03g、20mmol)のEtOH(50mL)溶液を、窒素下、6時間還流させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をEtOAcと水とに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでEtOAc/ヘキサン(2:3)で溶出させて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.79(m,4H),2.50(m,4H),4.59(s,2H)。MS179(MH
+)。
(実施例6:4−アミノ−5−メチルキナゾリン(methylquinazolin)−2(1H)−オン)
【化98】
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【0416】
実施例1の方法で、N−(2−シアノ−3−メチルフェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例6a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.04(s,3H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.51(d,J=7.2Hz,1H),7.97(t,J=7.2Hz,1H)。MS176(MH
+)。
(実施例6a:N−(2−シアノ−3−メチルフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0417】
実施例1aの方法で、2−アミノ−6−メチルベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、オフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.19(d,J=7.6Hz,1H),7.52−7.68(m,5H),8.02−8.08(m,2H),11.32(s,1H),11.46(s,1H)。MS280(MH
+)。
(実施例7:4−アミノ−6−エチル−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
【化99】
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【0418】
実施例1の方法で、N−(3−シアノ−5−エチル−4−メチルチオフェン(methylthiophen)−2−イルカルバモイル)ベンズアミド(実施例7a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.11(t,J=7.6Hz,3H),2.26(s,3H),2.60−2.67(q,J=7.6Hz,2H)。MS210(MH
+)。
(実施例7a:N−(3−シアノ−5−エチル−4−メチルチオフェン(methylthiophen)−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
【0419】
実施例1aの方法で、2−アミノ−5−エチル−4−メチルチオフェン−3−カルボニトリル(実施例7b)およびベンゾイルイソシアネートから、淡黄色固体として得た。MS314(MH
+)。
(実施例7b:2−アミノ−5−エチル−4−メチルチオフェン−3−カルボニトリル)
【0420】
実施例5bの方法で、2−ペンタノン、マロノニトリルおよび硫黄から、黄色固体として得た。MS167(MH
+)。
(実施例8:4−アミノ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
【化100】
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【0421】
実施例1の方法で、N−(3−シアノ−5−メチルチオフェン(methylthiophen)−2−イルカルバモイル)ベンズアミド(実施例8a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.34(s,3H),6.97(s,1H),7.50(s,1H)。MS182(MH
+)。
(実施例8a:N−(3−シアノ−5−メチルチオフェン(methylthiophen)−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
【0422】
実施例1aの方法で、2−アミノ−5−メチルチオフェン−3−カルボニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.36(d,J=1.2Hz,3H),6.89(d,J=1.2Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=7.2Hz,1H),8.03−8.01(m,2H),11.60(brs,1H),12.08(bs,1H)。MS286(MH
+)。
(実施例9:4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−チオン)
【化101】
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【0423】
実施例1の方法で、N−(3−シアノ−5−(ヒドロキシメチル)−4−メチルチオフェン(methylthiophen)−2−イルカルバモチオイル)ベンズアミド(実施例9a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.30(s,3H),4.54−4.55(d,J=5.2Hz,2H),5.54(t,1H)。MS228(MH
+)。
(実施例9a:N−(3−シアノ−5−(ヒドロキシメチル)−4−メチルチオフェン(methylthiophen)−2−イルカルバモチオイル)−ベンズアミド)
【0424】
実施例1aの方法で、2−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボニトリル(実施例9b)およびベンゾイルイソチオシアネートから、黄色固体として調製した。MS332(MH
+)。
(実施例9b:2−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボニトリル)
【0425】
実施例5bの方法で、4−ヒドロキシブタン(hydroxybutan)−2−オン、マロノニトリルおよび硫黄から、黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.97(s,3H),4.30−4.31(d,J=5.6Hz,2H),5.10(t,1H),7.00(s,2H)。
(実施例10:4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2(1H)−チオン)
【化102】
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【0426】
実施例1の方法で、N−(2−シアノシクロヘクス−1−エニルカルバモチオイル)ベンズアミド(実施例10a)から、白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.60−1.65(m,4H),2.13(m,2H),2.38(m,2H),6.93(s,1H),7.56(s,1H),11.84(s,1H)。MS182(MH
+)。
(実施例10a:N−(2−シアノシクロヘクス−1−エニルカルバモチオイル)ベンズアミド)
【0427】
実施例1aの方法で、2−アミノシクロヘクス−1−エンカルボニトリル(実施例10b)およびベンゾイルイソチオシアネートから、白色固体として調製した。MS286(MH
+)。
(実施例10b:2−アミノシクロヘクス−1−エンカルボニトリル)
【0428】
1,7−ヘプタンジニトリル(24.44g、0.2mol)およびt−BuOK(22.44g、0.2mol)の混合物を撹拌し、窒素下、80℃で3時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、室温で一晩保存した。残渣を水で処理し、エーテルで抽出した(2回)。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をMeOHから再結晶させ、表題化合物を白色固体として得た(18.2g、75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.58−1.71(m,4H),2.12−2.20(m,4H),4.23(bs,2H)。MS123(MH
+)。
(実施例11:4−アミノ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
【化103】
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【0429】
実施例1の方法で、N−(3−シアノチオフェン(cyanothiophen)−2−イルカルバモイル)ベンズアミド(実施例11a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.97(s,J=5.2Hz,1H),7.31(d,J=6.0Hz,1H),7.60(s,2H),11.38(bs,1H)。MS168(MH
+)。
(実施例11a:N−(3−シアノチオフェン(cyanothiophen)−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
【0430】
実施例1aの方法で、2−アミノチオフェン−3−カルボニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.23−7.19(m,2H),7.55(t,J=8.0Hz,2H),7.70−7.66(m,1H),8.04−8.02(m,2H),11.62(bs,1H),12.18(bs,1H)。MS272(MH
+)。
(実施例12:4−アミノキナゾリン(aminoquinazolin)−2(1H)−オン)
【化104】
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【0431】
実施例1の方法で、N−(2−シアノフェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例12a)から、白色固体として調製した(156mg、41%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.12−7.20(m,2H),7.59−7.63(m,1H),8.08−8.10(d,1H),8.60(b,2H),11.2(b,1H).
13C NMR(DMSO−d
6)δ108.72,115.98,122.32,125.51,135.38,142.96,154.96,163.51。MS162(MH
+)。
(実施例12a:N−(2−シアノフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0432】
実施例1aの方法で、2−アミノベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、白色粉末として調製した(661mg、59%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.27−7.29(t,1H),7.52−7.56(t,1H),7.64−7.74(m,2H),7.82−7.85(dd,1H),8.02−8.04(m,2H),8.22−8.24(d,1H)。MS266(MH
+)。
(実施例13:4−アミノ−6−メトキシ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
【化105】
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【0433】
実施例1の方法で、N−(3−シアノ−5−メトキシ−4−メチルチオフェン(methylthiophen)−2−イルカルバモイル)ベンズアミド(実施例13a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.19(s,3H),3.78(s,3H),2.74(s,2H)。MS212(MH
+)。
(実施例13a:N−(3−シアノ−5−メトキシ−4−メチルチオフェン(methylthiophen)−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
【0434】
実施例1aの方法で、2−アミノ−5−メトキシ−4−メチルチオフェン−3−カルボニトリル(実施例13b)およびベンゾイルイソシアネートから、オフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.03(s,3H),3.86(s,3H),7.54(t,J=7.2Hz,2H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),8.01−8.03(d,J=8.4Hz,2H),11.60(s,1H),12.03(s,1H)。MS316(MH
+)。
(実施例13b:2−アミノ−5−メトキシ−4−メチルチオフェン−3−カルボニトリル)
【0435】
実施例5bの方法で、1−メトキシプロパン(methoxypropan)−2−オン、マロノニトリルおよび硫黄から、褐色固体として調製した。MS169(MH
+)。(実施例14:4−アミノ−6−メチルキナゾリン(methylquinazolin)−2(1H)−オン)
【化106】
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【0436】
実施例1の方法で、N−(2−シアノ−4−メチルフェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例14a)から、白色固体として調製した(259mg、57%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.29(s,3H),6.99−7.05(m,1H),7.35−7.37(d,1H),7.72(b,2H),7.79(s,1H)10.55(bs,1H)。MS176(MH
+)。
(実施例14a:N−(2−シアノ−4−メチルフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0437】
実施例1aの方法で、2−アミノ−5−メチルベンゾニトリル(実施例14b)から、白色粉末として調製した(724mg、46%)。MS280(MH
+)。
(実施例14b:2−アミノ−5−メチルベンゾニトリル)
【0438】
SnCl
2(11.22g、59.2mmol)を濃HCl(12mL)およびEtOH(12mL)に溶かした溶液を撹拌し、これに5−メチル−2−ニトロベンゾニトリル(1.92g、11.84mmol)を何回かに分けて加えた。氷浴を用い、反応温度を20〜30℃に維持した。反応混合物を次いで室温で1時間撹拌し、氷冷したNaOH水溶液(6N、約30mL)に注ぎ、pH7に中和した。生成物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濃縮し、表題生成物(1.56g、99%)を黄褐色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.21(s,3H),5.79(bs,2H),6.68−6.71(d,1H),7.10−7.13(dd,1H),7.15(s,1H).
13C NMR(DMSO−d
6)δ20.13,93.99,116.12,118.94,125.38,132.32,135.76,150.21。MS133(MH
+)。
(実施例15:4−アミノ−8−メチルキナゾリン(methylquinazolin)−2(1H)−オン)
【化107】
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【0439】
実施例1の方法で、N−(2−シアノ−6−メチルフェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例15a)から、白色固体として調製した(60mg、56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.29(s,3H),6.96−7.00(t,1H),7.37−7.38(d,1H),7.70−7.72(b,2H),7.80−7.82(d,1H),9.87(bs,1H)。MS176(MH
+)。
(実施例15a:N−(2−シアノ−6−メチルフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0440】
実施例1aの方法で、2−アミノ−3−メチルベンゾニトリル(実施例15b)およびベンゾイルイソシアネートから、白色粉末として調製した(186mg、67%)。MS280(MH
+)。
(実施例15b:2−アミノ−3−メチルベンゾニトリル)
【0441】
2−ブロモ−6−メチルアニリン(126μL、1mmol)の乾燥NMP(3mL)溶液に、CuCN(197mg、2.2mmol)を加えた。この混合物に220℃で40分間マイクロ波を照射し、室温まで冷却し、アンモニア(50%(w/v)、10mL)と氷の混合物に注いだ。この混合物を30分間撹拌し、生成物をジクロロメタンで抽出した(20mL×3回)。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲル(50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、褐色油状物を得た。この物質は、放置して結晶化した(128mg、96%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.08(s,3H),5.68(bs,2H),6.51−6.55(t,1H),7.17−7.19(d,1H),7.22−7.24(dd,1H)。MS133(MH
+)。
(実施例16:4−アミノピリミド[4,5−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
【化108】
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【0442】
実施例1の方法で、N−(2−シアノ−4,5−ジメチルフラン−3−イルカルバモイル)ベンズアミド(実施例16a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.91(s,1H),8.92(s,1H),9.24(s,2H),11.50(b,1H)。MS164(MH
+)。
(実施例16a:N−(2−シアノ−4,5−ジメチルフラン−3−イルカルバモイル)ベンズアミド)
【0443】
実施例1aの方法で、4−アミノピリミジン−5−カルボニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、オフホワイト色粉末として調製した。MS268(MH
+)。
(実施例17:4−アミノ−7−メチルキナゾリン−2(1H)−チオン)
【化109】
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【0444】
実施例1の方法で、N−(2−シアノ−5−メチルフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド(実施例17a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.35(s,3H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.24(s,1H),12.26(s,1H)。MS192(MH
+)。
(実施例17a:N−(2−シアノ−5−メチルフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド)
【0445】
実施例1aの方法で、2−アミノ−4−メチルベンゾニトリルおよびベンゾイルイソチオシアネートから、淡黄色粉末として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.51−7.58(m,3H),7.67(t,J=7.8Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.98−8.01(m,2H),11.88(s,1H),12.49(s,1H)。MS296(MH
+)。
(実施例18:4−アミノ−5,6−ジメチルフロ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
【化110】
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【0446】
実施例1の方法で、N−(2−シアノ−4,5−ジメチルフラン−3−イルカルバモイル)ベンズアミド(実施例18a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.11(s,3H),2.20(s,3H)。MS180(MH
+)。
(実施例18a:N−(2−シアノ−4,5−ジメチルフラン−3−イルカルバモイル)ベンズアミド)
【0447】
実施例1aと同様の様式で、2−アミノ−4,5−ジメチルフラン−3−カルボニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、オフホワイト色固体として調製した。MS284(MH
+)。
(実施例19:4−アミノ−7−メチルキナゾリン(methylquinazolin)−2(1H)−オン)
【化111】
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【0448】
実施例1の方法で、N−(2−シアノ−5−メチルフェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例19a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.59(s,3H),7.37(s,1H),7.49(d,J=7.2Hz,1H),8.21(d,J=7.2Hz,1H)。MS176(MH
+)。
(実施例19a:N−(2−シアノ−5−メチルフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0449】
実施例1aの方法で、2−アミノ−4−メチルベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.10−7.13(m,1H),7.54(t,J=7.8Hz,2H),7.66(t,J=7.8Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),8.02−8.04(m,2H),8.07(s,1H),11.32(s,1H),11.44(s,1H)。MS280(MH
+)。
(実施例20:4−アミノ−1−ベンジル−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−チオン)
【化112】
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【0450】
実施例1の方法で、N−(ベンジル(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン(dimethylthiophen)−2−イル)カルバモチオイル)ベンズアミド(実施例20a)から調製した。MS302(MH
+)。
(実施例20a:N−(ベンジル(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン(dimethylthiophen)−2−イル)カルバモチオイル)−ベンズアミド)
【0451】
実施例1aの方法で、2−(ベンジルアミノ)−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル(実施例20b)およびベンゾイルイソチオシアネートから調製した。MS406(MH
+)。
(実施例20b:2−(ベンジルアミノ)−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル)
【0452】
2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル(151mg、1.0mmol)およびベンズアルデヒド(106mg、1mmol)を、ジクロロエタン中の4%酢酸溶液15mLに溶解し、この溶液にシリカに担持されたシアノ水素化ホウ素塩(2.0g、2.0mmol)を加えた。この反応物をマイクロ波反応器に入れ、135℃で5分間反応させた。シリカに担持されたシアノ水素化ホウ素塩を濾過によって除去し、分取HPLCで、溶媒にアセトニトリル/水を用い、生成物を精製した。MS243(MH
+)。
(実施例21:4−アミノ−1−エチル−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
【化113】
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【0453】
実施例1の方法で、N−((3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン(dimethylthiophen)−2−イル)(エチル)カルバモイル)ベンズアミド(実施例21a)から調製した。MS224(MH
+)。
(実施例21a:N−((3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル)(エチル)カルバモイル)ベンズアミド)
【0454】
実施例1aと同様の様式で、2−(エチルアミノ)−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル(実施例21b)およびベンゾイルイソシアネートから調製した。MS328(MH
+)。
(実施例21b:2−(エチルアミノ)−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル)
【0455】
20mLマイクロ波用バイアル中で、2−(ベンジルアミノ)−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル(302mg、2.0mmol)、炭酸カリウム(276mg、2.0mmol)および触媒量のヨウ化カリウムをアセトニトリル(1mL)と混合し、これにヨウ化エチル(310mg、2.0mmol)を加えた。反応バイアルをマイクロ波反応器に入れ、165℃で15分間反応させた。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄した。酢酸エチル部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させ、分取HPLCで、溶媒にアセトニトリル/水を用い、生成物を精製した。MS181(MH
+)。
(実施例22:4−アミノ−1,5,6−トリメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
【化114】
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【0456】
実施例1の方法で、N−((3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン(dimethylthiophen)−2−イル)(メチル)カルバモイル)ベンズアミド(実施例22a)から調製した。MS210(MH
+)。
(実施例22a:N−((3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン(dimethylthiophen)−2−イル)(メチル)カルバモイル)−ベンズアミド)
【0457】
実施例1aの方法で、4,5−ジメチル−2−(メチルアミノ)チオフェン−3−カルボニトリル(実施例22b)およびベンゾイルイソシアネートから調製した。MS314(MH
+)。
(実施例22b:4,5−ジメチル−2−(メチルアミノ)チオフェン−3−カルボニトリル)
【0458】
実施例21bの方法で、2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリルおよびヨウ化メチルから調製した。
(実施例23:1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化115】
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【0459】
2−シアノアニリン(236mg、2.0mmol)、スルファミド(192mg、2.0mmol)およびDBU(304mg、2.0mmol)の混合物を撹拌し、窒素下、160℃で3日間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。水層を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで10% MeOH−ジクロロメタンで溶出させて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.03(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.12(dt,J=0.8,8.0Hz,1H),7.56(dt,J=0.8,8.0Hz,1H),7.85(dd,J=0.8,8.0Hz,1H)。MS198(MH
+)。
(実施例24:5−メチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化116】
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【0460】
N−(2−シアノ−3−メチルフェニル)スルファミド(実施例24a)(211mg、1.0mmol)のEtOH溶液をNaOH(2.0N、1.0mL、2.0mmol)で処理し、得られた溶液を100℃まで加熱し、100℃で0.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、透明反応溶液を濾過し、濾液を0℃で激しく撹拌しながら、10%AcOHで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、温水および20%EtOH水で洗浄し、表題生成物である5−メチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシドをオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.59(s,3H),6.85−6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.92−6.94(d,J=7.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.37(t,J=7.6Hz,1H),8.24(s,1H),10.76(s,1H)。MS212(MH
+)。
(実施例24a:N−(2−シアノ−3−メチルフェニル)スルファミド)
【0461】
2−アミノ−6−メチルベンゾニトリル(1.32g、10mmol)およびスルファミド(4.81g、50mmol)の乾燥1,4−ジオキサン(50mL)溶液を、窒素下、3日間還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、沈殿物を濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでEtOAc/ヘキサン(3:7)で溶出させて精製し、表題化合物を青白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.44(s,3H),7.19−7.21(m,3H),7.39−7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),9.41(s,1H)。
(実施例25:5,6−ジメチル−2−(メチルチオ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン)
【化117】
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【0462】
N−(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン(dimethylthiophen)−2−イルカルバモチオイル)−ベンズアミド(実施例1a)(1.33g、4.22mmol)のエタノール(25mL)懸濁物に、窒素下、室温でNaOH(2.0N、5.8mL)を加えた。窒素下、100℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を氷浴で冷却し、MeI(0.8mL)を滴下した。さらに0.5時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過によって集め、水、20%EtOH/H
2Oで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物(840mg、89%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.32(s,3H),2.34(s,3H),2.42(s,3H),6.93(bs,2H)。MS226(MH
+)。
(実施例26:2−メトキシ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン)
【化118】
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【0463】
実施例25と同様の様式で、N−(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン(dimethylthiophen)−2−イルカルバモイル)ベンズアミド(実施例4a)およびヨウ化メチルから、収率86%で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ2.35(s,3H),2.36(s,3H),3.53(s,3H),6.0(bs,2H)。MS210(MH
+)。
(実施例27:5,6−ジメチル−2−(メチルチオ)フロ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−アミン)
【化119】
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【0464】
実施例25の方法で、N−(2−シアノ−4,5−ジメチルフラン−3−イルカルバモチオイル)ベンズアミド(実施例27a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.16(s,3H),2.23(s,3H),2.41(s,3H),6.92(s,2H)。MS210(MH
+)。
(実施例27a:N−(2−シアノ−4,5−ジメチルフラン−3−イルカルバモチオイル)ベンズアミド)
【0465】
実施例1aの方法で、2−アミノ−4,5−ジメチルフラン−3−カルボニトリルおよびベンゾイルイソチオシアネートから調製した。MS300(MH
+)。
(実施例28:7−メチル−2−(メチルチオ)キナゾリン(quinazolin)−4−アミン)
【化120】
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【0466】
実施例25の方法で、N−(2−シアノ−5−メチルフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド(実施例17a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.40(s,3H),2.45(s,3H),7.17(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.71(b,2H),8.01(d,J=8.4Hz,1H)。MS206(MH
+)。
(実施例29:5−メチル−2−(メチルチオ)キナゾリン(quinazolin)−4−アミン)
【化121】
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【0467】
実施例25の方法で、N−(2−シアノ−3−メチルフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド(実施例3a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.46(s,3H),2.75(s,3H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),7.33(d,J=7.2Hz,1H),7.51(dd,J=0.8,7.2Hz,1H)。MS206(MH
+)。
(実施例30:5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン)
【化122】
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【0468】
2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル(500mg、3.29mmol)、シアノグアニジン(276.6mg、3.29mmol)およびHCl(2N、1.5mL)を水(10mL)と混合し、窒素下、2時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、希釈したNaOH水溶液で塩基性にし、pHを7〜8にした。水を蒸発させた後、残渣を分取HPLCでアセトニトリルおよび水で溶出させて精製し、表題化合物を得た(33mg、5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.22(s,3H),2.27(s,3H),5.85(bs,2H),6.29(bs,2H)。MS195(MH
+)。
(実施例31:2,5,6−トリメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−アミン)
【化123】
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【0469】
2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル(200mg、1.32mmol)、酢酸アンモニウム(204mg、2.64mmol)およびオルト酢酸トリエチル(2.0mL)の混合物を、密閉管中、120℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、濾過によって沈殿物を集め、EtOAcでリンスし、風乾し、表題化合物(52mg、60%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ2.41(s,3H),2.45(s,3H),2.56(s,3H),5.28(bs,2H)。MS194(MH
+)。
(実施例32:5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−アミン)
【化124】
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【0470】
実施例31の方法で、2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリルおよびオルトギ酸トリエチルから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.36(s,3H),2.39(s,3H),6.85(bs,2H),8.14(s,1H)。MS180(MH
+)。
(実施例33:2−エチル−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−アミン)
【化125】
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【0471】
実施例31の方法で、2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリルおよびオルトプロパン酸トリエチルから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.19(t,J=7.6Hz,3H),2.33(s,3H),2.36(s,3H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),6.74(bs,2H)。MS208(MH
+)。
(実施例34:5,6−ジメチル−2−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−アミン)
【化126】
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【0472】
2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル(152mg、1.0mmol)、酢酸アンモニウム(308.3mg、4.0mmol)およびオルト安息香酸トリエチル(2.0mL)の混合物を、密閉容器中、200℃で20分間マイクロ波を照射した。反応混合物を室温まで冷却した後、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO
3およびH
2Oで洗浄した。減圧で溶媒を除去し、残渣を分取HPLCでアセトニトリルおよび水で溶出させて精製し、表題化合物(80mg、31%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ2.45(s,3H),2.48(s,3H),5.34(bs,2H),7.46−7.43(m,3H),8.4−8.38(m,2H)。MS256(MH
+)。
(実施例35:5,6−ジメチル−2−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−アミン)
【化127】
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【0473】
実施例34の方法で、2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリルおよびオルトブタン酸トリエチルから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.87(t,J=7.6Hz,3H),1.72−1.67(m,2H),2.33(s,3H),2.36(s,3H),2.57(t,J=7.2Hz,2H),6.73(bs,2H)。MS222(MH
+)。
(実施例36:5,6−ジメチル−2−(メチルスルホニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−アミン)
【化128】
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【0474】
5,6−ジメチル−2−(メチルチオ)チエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−アミン(実施例1)(200mg、0.89mmol)のDCM(25mL)懸濁物に、m−クロロペルオキシ安息香酸(767mg、4.44mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を分取HPLCでアセトニトリルおよび水で溶出させて精製し、表題化合物を得た(45mg、20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.42(s,6H),3.27(s,3H)。MS258(MH
+)。
(実施例37:5,6−ジメチル−2−チオキソ−1,2−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−イルカルバミン酸エチル)
【化129】
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【0475】
4−アミノ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−チオン(211mg、1mmol)のDMF(5mL)懸濁物に、Et
3N(0.21mL、1.5mmol)およびクロロギ酸エチル(0.143mL、1.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をBiotage SP−1でEtOAc/ヘキサンで溶出させて精製し、表題化合物を得た(154mg、54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.22(t,J=7.2Hz,3H),2.38(s,3H),2.39(s,3H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),7.25−7.21(m,2H)。MS284(MH
+)。
(実施例38:2−クロロキナゾリン(chloroquinazolin)−4−アミン)
【化130】
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【0476】
2,4−ジクロロキナゾリン(2.0g、10mmol)のTHF(10mL)溶液に、アンモニア(28〜30%水溶液、18mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO
3、水および塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた固体をEtOAcで洗浄し、表題化合物を得た(1.3g、72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.52−7.48(m,1H),7.6−7.58(m,1H),7.8−7.76(m,1H),8.22−8.20(m,1H),8.32(bs,2H)。
(実施例39:2−クロロ−N−メチルキナゾリン(methylquinazolin)−4−アミン)
【化131】
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【0477】
実施例38の方法で、2,4−ジクロロキナゾリンおよびメチルアミンから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.98(d,J=4.4Hz,3H),7.53−7.49(m,1H),7.61−7.58(m,1H),7.79−7.75(m,1H),88.19−8.17(m,1H),.78(bs,1H)。
(実施例40:2−クロロ−N,N−ジメチルキナゾリン(dimethylquinazolin)−4−アミン
【化132】
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【0478】
実施例38の方法で、2,4−ジクロロキナゾリンおよびジメチルアミンから調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.42(s,6H),7.42−7.39(m,1H),7.72−7.70(m,1H),7.79−7.77(m,1H),8.03−8.01(m,1H)。MS208(MH
+)。
(実施例41:N2,N2,N4,N4−テトラメチルキナゾリン−2,4−ジアミン)
【化133】
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【0479】
実施例38の方法で、2,4−ジクロロキナゾリンおよびジメチルアミンから調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.27−3.23(m,12H),7.01−6.97(m,1H),7.51−7.47(m,2H),7.80−7.78(m,1H)。MS217(MH
+)。
(実施例42:2−ヒドラジニルキナゾリン−4−アミン)
【化134】
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【0480】
2−クロロキナゾリン−4−アミン(実施例38)(100mg、0.56mmol)およびヒドラジン(0.09mL、2.79mmol)をエタノール(5mL)中で混合し、密閉管中で80℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却した後、得られた沈殿物を濾過によって集め、エタノールで洗浄し、風乾し、表題化合物を得た(84mg、86%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ4.2(bs,2H),4.6(bs,2H),7.0(t,J=7.2Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.61(s,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H)。
(実施例43:2−(ヒドロキシアミノ)キナゾリン−4−アミン)
【化135】
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【0481】
実施例42の方法で、2−クロロキナゾリン−4−アミン(実施例38)およびヒドロキシルアミンから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.44−7.35(m,2H),7.78−7.74(m,2H),8.24−8.22(m,1H),8.95−8.76(m,2H)。MS177(MH
+)。
(実施例44:2−(メトキシアミノ)キナゾリン−4−アミン)
【化136】
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【0482】
実施例42の方法で、2−クロロキナゾリン−4−アミン(実施例38)およびメトキシルアミンから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.79(s,3H),7.48−7.44(m,1H),7.86−7.80(m,2H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),8.99(s,1H),9.16(s,1H),12.39−12.08(m,1H)。MS191(MH
+)。
(実施例45:N’−(4−アミノキナゾリン−2−イル)アセトヒドラジド)
【化137】
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【0483】
実施例42の方法で、2−クロロキナゾリン−4−アミン(実施例38)およびメトキシルアミンから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.86(s,3H),7.09(t,J=7.2Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.54−7.44(m,3H),8.04−7.99(m,2H),9.63(s,1H)。MS218(MH
+)。
(実施例46:4−(メチルアミノ)キナゾリン−2(1H)−チオン)
【化138】
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【0484】
2−クロロ−N−メチルキナゾリン−4−アミン(実施例39)(100mg、0.52mmol)、チオウレア(47.5mg、0.62mmol)およびギ酸(0.02mL、0.52mmol)をエタノール(5mL)中で混合し、1.5時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を希NaOH水溶液で中和した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取HPLCでアセトニトリルおよび水で溶出させて精製し、表題化合物を得た(18mg、18%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.99(d,J=4.8Hz,3H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.65−7.61(m,1H),8.0(d,J=8.0Hz,1H),8.70(d,J=4.4Hz,1H),12.32(s,1H)。MS192(MH
+)。
(実施例47:4−(ジメチルアミノ)キナゾリン−2(1H)−チオン)
【化139】
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【0485】
実施例46の方法で、2−クロロ−N,N−ジメチルキナゾリン−4−アミン(実施例40)およびチオウレアから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.31(s,6H),7.24−7.19(m,1H),7.40−7.38(m,1H),7.65−7.61(m,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),12.35(s,1H)。MS206(MH
+)。
(実施例48:5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン)
【化140】
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【0486】
2−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(615mg、5.0mmol)およびウレア(600mg、10.0mmol)を1.25N HCl−EtOH溶液(20mL)に溶かし、一晩還流させた。0℃まで冷却した後、沈殿物を濾過によって集め、EtOH/H
2Oで洗浄し、減圧下で一晩乾燥し、生成物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ1.67−1.80(m,4H),2.25−2.29(m,2H),2.38−2.42(m,2H)。MS167(MH
+)。
(実施例49:5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン)
【化141】
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【0487】
実施例48の方法で、4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボニトリルから白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.74(t,J=3.6Hz,2H),3.96(t,J=3.6Hz,2H),11.06(s,1H),11.21(s,1H)。MS171(MH
+)。
(実施例50:5,6−ジメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(1H)−オン)
【化142】
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【0488】
4,5−ジメチル−2−チオウレイドチオフェン−3−カルボン酸エチル(実施例50a)(37mg、0.17mmol)の乾燥EtOH(10mL)懸濁物に、水酸化ナトリウム(21mg、0.52mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、10分間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、10%AcOHで中和し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配は、ヘキサン中、EtOAc 0〜50%)で精製し、表題化合物(8mg)を収率24%で得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.25(s,6H),12.24(s,1H),13.27(s,1H)。MS202(MH
+)。
(実施例50a:4,5−ジメチル−2−チオウレイドチオフェン−3−カルボン酸エチル)
【0489】
2−イソチオシアネート−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボン酸エチル(実施例50b)(1.21g、5.27mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、アンモニア(7M MeOH溶液、1.12mL、7.91mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した(3回)。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。暗橙色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配は、ヘキサン中、EtOAc0〜50%)で精製し、表題化合物を得た(37.1mg、3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.32(t,3H,J=7.1Hz),2.18(s,3H),2.19(s,3H),4.30(q,2H,J=7.1Hz),8.43(s,2H),11.38(s,1H)。MS259(MH
+)。
(実施例50b:2−イソチオシアネート−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボン酸エチル)
【0490】
チオホスゲン(5.10mL、7.64mmol)および炭酸カルシウム(1.05g、10.54mmol)をCHCl
3/H
2O(容積比で1/2、6mL)中に混合し、これに2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボン酸エチル(1.05g、5.27mmol)のCHCl
3(7mL)溶液を0℃で1時間かけて滴下した。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌し、水で洗浄した(3回)。有機層をMgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た(1.21g、100%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.32(t,3H,J=7.1Hz),2.19(s,3H),2.30(s,3H),4.28(q,2H,J=7.1Hz)。
(実施例51:4−エチル−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン)
【化143】
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【0491】
1−(4,5−ジメチル−3−プロピオニルチオフェン−2−イル)ウレア(実施例51a)(15.4mg、0.068mmol)の乾燥EtOH(10mL)溶液に、水酸化ナトリウム(8.4mg、0.20mmol)を加えた。反応混合物を窒素下、室温で30分間撹拌した。反応混合物を10% AcOHで中和し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配は、ジクロロメタン中、MeOH 0〜10%)で精製し、表題化合物を得た(2.7mg、19%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.42(t,J=7.6Hz,3H),2.31(s,3H),2.33(s,3H),3.06(q,J=7.6Hz,2H)。MS209(MH
+)。
(実施例51a:1−(4,5−ジメチル−3−プロピオニルチオフェン−2−イル)ウレア)
【0492】
トリホスゲン(68mg、0.224mmol)の乾燥ジクロロメタン(2mL)溶液に、1−(2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−イル)プロパン−1−オン(実施例51b)(111mg、0.605mmol)およびDIEA(0.24mL、1.344mmol)を乾燥ジクロロメタン(3.5mL)中に混合したものを20分間かけて滴下した。反応混合物を5分間撹拌した後、アンモニア(7M MeOH溶液、0.086mL、0.605mmol)およびDIEA(0.24mL、1.344mmol)を乾燥ジクロロメタン(2mL)中に混合したものを一度に加えた。反応混合物を窒素下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、10% NaHSO
4、5% NaHCO
3および塩水で洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。黄色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配は、ヘキサン中、EtOAc 0〜50%)で精製し、表題化合物を得た(15.4mg、30%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.18(t,3H,J=7.2Hz),2.25(s,3H),2.30(s,3H),2.87(q,2H,J=7.2Hz),4.77(s,2H),11.99(s,1H)。MS227(MH
+)。
(実施例51b:1−(2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−イル)プロパン−1−オン)
【0493】
3−オキソペンタンニトリル(971mg、10mmol)の乾燥EtOH(100mL)溶液に、窒素下、室温で硫黄(2.57g、10mmol)、ブタノン(0.91mL、10mmol)およびモルホリン(0.88mL、10mmol)を加えた。次いで、窒素下、反応混合物を90℃で6時間還流させ、室温で一晩攪拌した。橙褐色の反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した(2回)。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を2回精製した。すなわち、まず、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配は、ヘキサン中、EtOAc 0〜25%)で精製し、次いで分取HPLC(水中、アセトニトリル0〜90%)で精製し、表題化合物を得た(123mg、7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.17(t,3H,J=7.2Hz),2.17(s,3H),2.24(s,3H),2.78(q,2H,J=7.2Hz),6.81(s,2H)。MS184(MH
+)。
(実施例52:4−エチル−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン)
【化144】
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【0494】
メチルマグネシウムブロミド(3.0Mエーテル溶液、4.0mL、12.0mmol)の乾燥エーテル(5mL)溶液に、窒素下、2−アミノベンゾニトリル(723mg、6.0mmol)の乾燥エーテル(5mL)溶液を室温で滴下した。窒素下で2時間還流させた後、反応混合物を0℃まで冷却し、クロロギ酸メチル(0.7mL、9.0mmol)を滴下した。得られた沈殿に乾燥THF(5mL)を加え、溶解させた。反応混合物を窒素下、一晩還流させた。反応混合物を1N HClで酸性にし、5% NaHCO
3水溶液で中和した。水混合物をEtOAcで洗浄し、水層を濃縮した。残渣を分取HPLC((水中、アセトニトリル0〜90%)で精製し、表題化合物を得た(15.2mg)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ2.79(s,3H),7.33(d,J=7.1Hz,1H),7.34(t,J=7.1Hz,1H),7.75(td,J=1.2,7.8Hz,1H),8.03(dd,J=1.2 8.4Hz,1H)。MS161(MH
+)。
(実施例53:4−アミノピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン)
【化145】
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【0495】
N−(3−シアノピリジン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド(実施例53a)(360mg、1.35mmol)およびNaOH(2N、1.85mL)のEtOH(5mL)溶液を窒素下、100℃で30分間攪拌した。室温まで冷却した後、透明反応溶液を濾過し、濾液を0℃で激しく撹拌しながら、10%AcOHで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、温めた20%EtOH水で洗浄し、最終生成物である4−アミノピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(120mg、55%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.22(dd,J=4.4Hz,4.8Hz,1H),7.29(dd,J=4.8Hz,1H),8.24(dd,J=2Hz,1.6Hz,1H),8.59(dd,J=2Hz,1.6Hz,1H),8.66−8.71(m,2H),8.70(d,J=1.2Hz,1H).MS162(MH
+)。
(実施例53a:N−(3−シアノピリジン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
【0496】
2−アミノ−3−シアノピリジン(300mg、2.5mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液に、ベンゾイルイソシアネート(370mg、2.5mmol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。濾過によって沈殿物を集め、EtOAc/ヘキサン(1:4)で洗浄し、減圧下で乾燥し、N−(3−シアノピリジン−2−イルカルバモイル)ベンズアミドを白色固体として得た(360mg、54%)。MS266(MH
+)。
(実施例54:5,6−ジメチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン)
【化146】
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【0497】
実施例53の方法で、N−(2−シアノ−3,4−ジメチルフェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例54a)から、白色固体として調製した(90mg、66%)。
1H
NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.24(s,3H),2.54(s,3H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),10.51(s,1H)。MS189(MH
+)。
(実施例54a:N−(2−シアノ−3,4−ジメチルフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0498】
実施例53aの方法で、6−アミノ−2,3−ジメチルベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、オフホワイト色固体として調製した(210mg、72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.27(s,3H),2.43(s,3H),7.48(d,J=6.4Hz,2H),7.53(t,J=8Hz,7.6Hz,2H),7.65(t,J=7.2Hz,1H),7.94(d,J=8Hz,1H),8.03(d,J=7.6Hz,2H),11.29(s,1H),11.37(s,1H)。MS293(MH
+)。
(実施例55:4−アミノ−7−メトキシキナゾリン−2(1H)−オン)
【化147】
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【0499】
実施例53の方法で、N−(2−シアノ−5−メトキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例55a)から、白色固体として調製した(24mg、37%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.79(s,3H),6.63(d,J=4Hz,1H),6.67(dd,J=2.4Hz,2.8Hz,1H),7.67(br,2H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),10.61(s,1H)。MS191(MH
+)。
(実施例55a:N−(2−シアノ−5−メトキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0500】
実施例53aの方法で、2−アミノ−4−メトキシベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、白色固体として調製した(99mg、45%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.86(s,3H),6.87(dd,J=2.5Hz,2.4Hz,1H),7.54(t,J=8Hz,2H),7.66(t,J=1.2Hz,1H),7.77(d,J=7.2Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),8.03(d,J=2.8Hz,2H),11.35(s,1H),11.52(s,1H)。MS295(MH
+)。
(実施例56:4−アミノ−5−メトキシキナゾリン−2(1H)−オン)
【化148】
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【0501】
実施例53の方法で、N−(2−シアノ−3−メトキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例56a)から、淡黄色固体として得た(35mg、51%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.93(s,3H),6.67(dd,J=7.6Hz,8.4Hz,2H),7.45(t,J=8Hz,1H),7.75(s,1H),7.93−7.97(br,1H),10.69(s,1H)。MS191(MH
+)。
(実施例56a:N−(2−シアノ−3−メトキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0502】
実施例53aの方法で、2−アミノ−6−メトキシベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、淡橙色固体として調製した(118mg、41%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.94(s,3H),6.98(d,J= 8Hz,1H),7.54(t,J=8Hz,2H),7.64(t,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=5.6Hz,2H),11.35(s,1H),11.51(s,1H)。MS295(MH
+)。
(実施例57:4−アミノ−5−ヒドロキシキナゾリン−2(1H)−オン)
【化149】
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【0503】
実施例53の方法で、N−(2−シアノ−3−ヒドロキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例57a)から、緑色固体として調製した(50mg、53%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.66(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),7.57(t,J=8.8Hz,1H),9.47(s,1H),9.68(s,1H),11.84(s,1H)。MS177(MH
+)。
(実施例57a:N−(2−シアノ−3−ヒドロキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0504】
実施例53aの方法で、2−アミノ−6−ヒドロキシベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、オフホワイト色固体として調製した(166mg、46%)。
1H
NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.76(d,J=8.4Hz,1H),7.46(t,J=8Hz,1H),7.54(t,J=8Hz,2H),7.66−7.73(m,2H),8.04−8.06(d,J=8Hz,2H),11.24(s,1H),11.30(s,1H),11.42(s,1H)。MS281(MH
+)。
(実施例58:4−アミノ−7−ヒドロキシキナゾリン−2(1H)−オン)
【化150】
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【0505】
実施例53の方法で、N−(2−シアノ−5−ヒドロキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例58a)から、淡灰色固体として調製した(104mg、41%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.51(s,2H),6.52(d,J=2.4Hz,1H),7.69−7.72(br,1H),7.82(d,J=9.2Hz,2H),10.57(br,1H).MS177(MH
+)。
(実施例58a:N−(2−シアノ−5−ヒドロキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0506】
実施例53aの方法で、1,4−ジオキサンの代わりにアセトン中で還流させ、2−アミノ−4−ヒドロキシベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、黄色固体として調製した(399mg、94%)。MS281(MH
+)。
(実施例59:4−アミノ−8−メトキシキナゾリン−2(1H)−オン)
【化151】
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【0507】
実施例53の方法で、N−(2−シアノ−6−メトキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例59a)から、黒ずんだ白色固体として調製した(75mg、39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.86(s,3H),7.02(t,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=7.2Hz,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.85(br,2H),9.73(s,1H)。MS191(MH
+)。
(実施例59a:N−(2−シアノ−6−メトキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0508】
実施例53aの方法で、2−アミノ−3−メトキシベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、淡橙色固体として調製した(280mg、95%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.89(s,3H),7.42(t,J=3.2Hz,2H),7.46(d,J=3.6Hz,1H),7.54(t,J=8Hz,2H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),8.05(d,J=8.6Hz,2H),10.55(s,1H),11.32(s,1H)。MS295(MH
+)。
(実施例60:8−アミノ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−6(5H)−オン)
【化152】
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【0509】
実施例53の方法で、N−(6−シアノベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルカルバモイル)ベンズアミド(実施例60a)から、淡黄色固体として調製した(80mg、77%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.24(s,2H),6.74(s,1H),7.75(s,1H),9.36(d,J=10.4Hz,1H),9.80(d,J=7.2Hz,1H),12.01(s,1H)。MS205(MH
+)。
(実施例60a:N−(6−シアノベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルカルバモイル)ベンズアミド)
【0510】
実施例53aの方法で、6−アミノベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、黄色固体として調製した(157mg、82%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.19(s,2H),7.42(s,1H),7.54(t,J=8Hz,2H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.74(s,1H),8.03(d,J=9.2Hz,2H),11.32(d,J=12.8Hz,2H)。MS309(MH
+)。
(実施例61:4−(メトキシアミノ)キナゾリン−2(1H)−オン)
【化153】
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【0511】
2,4−ジクロロキナゾリン(995mg、5.0mmol)の乾燥EtOH(100mL)懸濁物に、0℃でメトキシアミン塩酸塩(569mg、5.5mmol)およびNaOH(227mg、5.5mmol)を一度に加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、4℃の冷蔵庫に72時間入れた。終了後、反応物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO
3で洗浄し(1回)、塩水で洗浄した(1回)。有機相をMgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(H
2O中、10〜90% CH
3CN)で精製し、4−(メトキシアミノ)キナゾリン−2(1H)−オン(556mg、36%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.68(s,3H),7.02(t,J=7.4Hz,1H),7.35(d,J=7.9Hz,1H),7.52(ddd,J=8.1,7.0,1.5Hz,1H),7.77(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),10.13(br s,1H),10.89(br s,1H)。MS192.2(MH
+)。
(実施例62:4−エトキシキナゾリン−2(1H)−オン)
【化154】
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【0512】
実施例61の粗反応物を分取HPLC(H
2O中、10〜90% CH
3CN)で精製して、4−エトキシキナゾリン−2(1H)−オン(90mg、9%)もオフホワイト色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.35(t,J=7.0Hz,3H),4.44(q,J=7.0Hz,2H),7.34(ddd,J=8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.46(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),7.71(ddd,J=8.5,7.0,1.2Hz,1H),8.01(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),12.25(br s,1H)。MS191.1(MH
+)。
(実施例63:4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸)
【化155】
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【0513】
4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチル(実施例64a)(10.7g、38.03mmol)のCH
2Cl
2(25mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(25mL、324.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。析出した固体を濾過によって集め、CH
2Cl
2で洗浄し、4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(6.98g、82%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.78(s,3H)。MS226.0(MH
+)。
(実施例64:4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチル)
【化156】
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【0514】
5−(3−ベンゾイルウレイド)−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸tert−ブチル(実施例64a)(18g、60.52mmol)のEtOH(200mL)懸濁物に、NaOH(75mL、2N)を加えた。懸濁物は透明になり、混合物を加熱して30分間還流させた。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、濾液を氷/水浴で0℃まで冷却した。この溶液を10%酢酸で中和した。析出した固体を濾過によって集め、N
2下、EtOH中で80℃で20分間加熱した。室温まで冷却した後、生成物を濾過によって集め、10%EtOH水溶液で洗浄し、4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチル(10.73g、63%)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.51(s,9H),2.73(s,3H),3.18(s,2H)。MS282.2(MH
+)。
(実施例64a:5−(3−ベンゾイルウレイド)−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸tert−ブチル)
【0515】
5−アミノ−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸tert−ブチル(実施例64b)(16g、67.14mmol)のジオキサン(200mL)溶液に、ベンゾイルイソシアネート(10g、67.14mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、終了後、EtOAcで希釈し、NaHCO
3、水、塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮し、5−(3−ベンゾイルウレイド)−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸tert−ブチル(21.78g、84%)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.54(s,9H),3.58(s,3H),7.58(t,J=7.5Hz,2H),7.71(t,J=7.5Hz,1H),7.88(d,J=7.5Hz,1H),8.05(d,J=7.5Hz,2H),12.25(br s,1H)。
(実施例64b:5−アミノ−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸tert−ブチル)
【0516】
3−オキソ酪酸tert−ブチル(30mL、183.94mmol)の乾燥EtOH(360mL)溶液に、元素状態で存在する硫黄(5.90g、183.94mmol)、マロノニトリル(12.16g、183.94mmol)およびトリエチルアミン(25.6mL、183.94mmol)を加えた。反応混合物を80℃まで加熱し、2時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO
3、水、塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc−ヘキサン溶液)で精製し、5−アミノ−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸tert−ブチル(31.2g、73%)を褐色固体として得た。
(実施例65:4−アミノキノリン−2(1H)−オン)
【化157】
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【0517】
4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(実施例64)(0.030g、0.15mmol)をそのまま295℃で10分間加熱し、室温まで冷却し、4−アミノキノリン−2(1H)−オン(0.023g、99%)を淡黄色固体として得た。M.p.:>250℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ5.42(s,1H),6.55(s,2H),7.07(t,J=7.6Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.42(t,J=7.2Hz,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),10.71(s,1H).MS161(MH
+)。(実施例66:4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸)
【化158】
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【0518】
4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸ベンジル(実施例66a)(0.6g、2.04mmol)をDMF(8mL)に溶解し、水素風船下、10% Pd/C(0.15g)存在下、70℃で1時間加熱した。Pd/Cを濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をNaOH(2M、40mL)に溶解/懸濁させ、室温で30分間攪拌し、溶液をジクロロメタンで洗浄した。水層を0℃まで冷却し、2M HClでpH1になるまで酸性にした。得られた沈殿物を集め、ジクロロメタンで洗浄し、4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(0.050g、12%)を淡黄色固体として得た。M.p.:>250℃.
1H
NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.32(m,1H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.69(m,1H),8.27(d,J=8.4Hz,1H),8.86(s,1H),9.87(s,1H),11.95(s,1H).MS205(MH
+)。
(実施例66a:4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸ベンジル)
【0519】
4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸ベンジル(実施例66b)(0.55g、1.75mmol)をDMF(8mL)に溶解し、4−メトキシベンジルアミン(0.56mL、4.31mmol)を加えた。反応物を115℃で30分間加熱し、室温まで冷却し、氷水に注いだ。得られた沈殿物をTFA 10mLに溶解し、室温で15分間攪拌し、混合物を氷水に注いだ。得られた沈殿物を集め、ジクロロメタンに溶解し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸ベンジルの粗物質(600mg)を得て、これをさらに精製することなく使用した。MS295(MH
+)。
(実施例66b:4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸ベンジル)
【0520】
鉱物油中60%水素化ナトリウム(1.41g、35.3mmol)の無水DMF(100mL)懸濁物に、窒素下、−20℃でマロン酸ジベンジル(7.75mL、31.6mmol)をゆっくりと加えた。室温で30分間攪拌した後、無水イサト酸(5.0g、30.7mmol)を加え、反応物を120℃で1時間加熱した。反応物を−50℃まで冷却し、塩化オキサリル(10.7mL、123mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、0℃でNaCl水溶液(10%、750mL)に注ぎ、得られた沈殿物を濾別した。沈殿物をジクロロメタンに溶解し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣にジエチルエーテルを加え、得られた固体を集め、4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸ベンジル(3.56g、収率37%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。MS314(MH
+)。
(実施例67:4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチル)
【化159】
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【0521】
鉱物油中60%水素化ナトリウム(3.09g、77.3mmol)の無水DMF(100mL)懸濁物に、窒素下、−10℃でマロン酸ジエチル(11.4mL、75.1mmol)をゆっくりと加えた。室温で30分間攪拌した後、無水イサト酸(12.0g、73.6mmol)を加え、反応物を115℃で2.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷水(1.4L)に注ぎ、2M HClでpH4になるまで酸性にした。得られた沈殿物を集め、ジクロロメタン(450mL)に溶解/懸濁させた。ジクロロメタン溶液を濾別し、蒸発させて残渣を得て、これをジエチルエーテル(150mL)中で1時間激しく粉砕した。固体を集め、4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチル(3.63g、21%)を白色固体として得た。M.p.:190℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.31(t,J=7.2Hz,3H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),7.21(m,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.63(m,1H),7.93(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),11.51(s,1H),13.40(s,1H).MS234(MH
+)。
(実施例68:4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸メチル)
【化160】
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【0522】
4−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸メチル(実施例68a)(0.841g、2.49mmol)をTFA(5mL)に溶解し、室温で30分間攪拌した。減圧下でTFAを除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、過剰量のジエチルエーテルを加えて析出させた。得られた固体を濾過によって集め、ジクロロメタンに懸濁させ、濃炭酸水素ナトリウムで洗浄した。固体を集め、4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸メチル(0.230g、42%)を白色固体として得た。M.p.:236℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.73(s,3H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),8.38(bs,2H),10.88(bs,1H).MS219(MH
+)。
(実施例68a:4−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸メチル)
【0523】
4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸メチル(実施例69)(0.928g、3.91mmol)をDMF(6mL)に溶解し、4−メトキシベンジルアミン(1.14mL、8.78mmol)を加えた。反応物を90℃で30分間加熱し、室温まで冷却し、ヘキサン50mLと氷水100mLを混合して攪拌したものに注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、MeOH 0%〜20%)で精製し、4−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸メチルをオフホワイト色固体として得た(0.841g、64%)。MS339(MH
+)。
(実施例69:4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸メチル)
【化161】
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【0524】
鉱物油中60%水素化ナトリウム(0.81g、20.3mmol)の無水DMF(100mL)懸濁物に、窒素下、−10℃でマロン酸ジメチル(2.2mL、19.2mmol)をゆっくりと加えた。室温で30分間攪拌した後、無水イサト酸(3.0g、18.4mmol)を加え、反応物を115℃で2.5時間加熱した。反応物を−40℃まで冷却し、塩化オキサリル(6mL、68.8mmol)をゆっくりと加えた。反応物を室温で20分間攪拌し、0℃で1200mLの10%NaClに加えた。得られた沈殿物を濾過によって集め、4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸メチルの粗物質(1.40g、32%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.87(s,3H),7.39(m,2H),7.70(m,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),12.49(s,1H).MS238(MH
+)。
(実施例70:4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸メチル)
【化162】
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【0525】
鉱物油中60%水素化ナトリウム(0.81g、20.3mmol)の無水DMF(50mL)懸濁物に、窒素下、−10℃でマロン酸ジメチル(2.2mL、19.2mmol)をゆっくりと加えた。室温で30分間攪拌した後、無水イサト酸(3.0g、18.4mmol)を加え、反応物を115℃で2.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷水(500mL)に注ぎ、2M HClでpH2になるまで酸性にした。得られた沈殿物を濾過によって集め、4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸メチルの粗物質(2.89g、72%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.86(s,3H),7.23(m,2H),7.63(m,1H),7.94(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),11.55(s,1H),13.33(s,1H).MS220(MH
+)。
(実施例71:4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニトリル)
【化163】
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【0526】
4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニトリル(実施例72)(0.66g、3.23mmol)をDMF(7mL)に懸濁させ、4−メトキシベンジルアミン(0.94mL、7.26mmol)を加えた。反応物を100℃で1時間加熱し、DMFを減圧下で除去した。残渣をTFA(6mL)に溶解し、室温で30分間攪拌し、ジクロロメタン(10mL)を加えた。生成した固体生成物を集め、水に懸濁させ、溶液を一晩攪拌した。固体を濾過によって集め、4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニトリル(0.150g、25%)を白色固体として得た。M.p.:>250℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.19(m,2H),7.57(m,1H),7.88(bs,2H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),11.23(s,1H).MS186(MH
+)。
(実施例72:4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニトリル)
【化164】
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【0527】
2,4−ジクロロキノリン−3−カルボニトリル(実施例72a)(0.95g、4.26mmol)および酢酸アンモニウム(0.36g、4.67mmol)を酢酸(20mL)中で140℃で4時間加熱し、室温まで冷却した。反応物を氷水(400mL)に注ぎ、得られた沈殿物を濾過によって集め、4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニトリル(0.668g、77%)を淡黄色固体として得た。M.p.:>250℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.42(m,2H),7.79(m,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),12.72(s,1H).MS205(MH
+)。
(実施例72a:2,4−ジクロロキノリン−3−カルボニトリル)
【0528】
N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(実施例73)(1.18g、4.12mmol)をオキシ塩化リン(15mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.72mL、12.4mmol)をゆっくりと加えた。反応物を120℃で7時間加熱し、室温まで冷却し、氷水(300mL)に注意深く注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め、2,4−ジクロロキノリン−3−カルボニトリル(0.848g、92%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。MS223(MH
+)。
(実施例73:N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド)
【化165】
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【0529】
4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸メチル(実施例70)(2.70g、12.3mmol)をトルエン(27mL)に懸濁させ、シクロヘキシルアミン(1.40g、14.1mmol)を加えた。反応物を115℃で5時間加熱し、室温まで冷却した。ジエチルエーテル(50mL)を加え、得られた沈殿物を濾過によって集め、N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(1.22g、35%)をオフホワイト色固体として得た。M.p.:221℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.37(m,4H),1.55(m,1H),1.68(m,2H),1.88(m,2H),3.86(m,1H),7.28(t,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),10.35(d,J=7.6Hz,1H),11.83(bs,1H).MS287(MH
+)。
(実施例74:4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド)
【化166】
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【0530】
N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−4−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(実施例74a)(2.0g、3.55mmol)をTFA(15mL)に溶解し、溶液を室温で6時間攪拌した。TFAを減圧下で除去し、得られた固体を水中で一晩攪拌し、濾過によって集め、粗最終生成物1.8gを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.18(m,2H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),8.09(d,J=7.6Hz,2H),9.83(d,J=4.8Hz,1H),10.85(bs,1H),11.12(s,1H).MS204(MH
+)。
(実施例74a:N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−4−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド)
【0531】
4−クロロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(実施例74b)(4.25g、9.18mmol)をDMF(20mL)に溶解し、4−メトキシベンジルアミン(2.68mL、20.6mmol)を加えた。反応物を100℃で1.5時間加熱し、室温まで冷却し、氷水(300mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、MeOH 0%〜20%)で精製し、N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−4−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの粗物質(3.65g、71%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。MS564(MH
+)。
(実施例74b:4−クロロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド)
【0532】
トリエチルアミン(5.73mL、41.2mmol)をオキシ塩化リン(60mL)に加え、4−ヒドロキシ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(実施例74c)(6.11g、13.7mmol)を加えた。反応物を65℃で4時間加熱し、室温まで冷却し、氷水(1200mL)に注意深く注いだ。この溶液をジクロロメタンで抽出した(200mL×2回)。有機層を合わせ、水で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン(18mL)に溶解し、30%ヘキサン−ジエチルエーテル溶液200mLに注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め、4−クロロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの粗物質(4.25g、67%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。MS463(MH
+)。(実施例74c:4−ヒドロキシ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド)
【0533】
4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチル(実施例67)(3.58g、15.4mmol)およびビス(4−メトキシベンジル)アミン(4.54g、17.6mmol)をトルエン(36mL)に懸濁させ、115℃で5時間加熱し、室温まで冷却した。ジエチルエーテル(50mL)を加え、得られた沈殿物を濾過によって集め、4−ヒドロキシ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの粗物質(6.45g、95%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
(実施例75:4−アミノ−6,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリミジン−2(5H)−オン)
【化167】
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【0534】
N−(2−シアノシクロペンタ−1−エニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例75a)(500mg、1.96mmol)およびNaOH(2N、2.7mL)のEtOH(20mL)溶液を、窒素下、100℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、透明反応溶液を濾過し、濾液を0℃で激しく撹拌しながら、10%AcOHで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、温水で洗浄し、次いで20%EtOH水で洗浄し、最終生成物である4−アミノ−6,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリミジン−2(5H)−オン(200mg、68%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.57(brs,1H),6.93(brs,1H),6.65(brs,1H),2.56(t,J=7.2Hz,2H),2.43(t,J=7.6Hz,2H)1.96−1.89(m,2H)。MS152(MH
+)。
(実施例75a:N−(2−シアノシクロペンタ−1−エニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0535】
2−アミノシクロペンタ−1−エンカルボニトリル(400mg、3.7mmol)の1.4−ジオキサン(20mL)溶液に、ベンゾイルイソシアネート(545g、3.7mmol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。濾過によって沈殿物を集め、1.4−ジオキサンで洗浄し、乾燥し、N−(2−シアノシクロペンタ−1−エニルカルバモイル)ベンズアミド(720mg、76%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ11.33(s,1H),11.22(brs,1H),7.99−7.97(m,2H),7.67−7.63(m,1H),7.54−7.51(m,2H),3.04−3.0(m,2H),2.51−2.47(m,2H)1.95−1.90(m,2H)。MS256(MH
+)。
(実施例76:4−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−シクロヘプタ[d]ピリミジン−2(5H)−オン)
【化168】
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【0536】
実施例75の方法で、(Z)−N−(2−シアノシクロヘプタ−1−エニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例76a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.29(brs,1H),6.72(brs,2H),2.49−2.46(m,2H),2.38−2.36(m,2H)1.72−1.66(m,2H),1.52−1.48(m,2H)1.41−1.36(m,2H)。MS180(MH
+)。
(実施例76a:(Z)−N−(2−シアノシクロヘプタ−1−エニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0537】
実施例75aの方法で、(Z)−2−アミノシクロヘプタ−1−エンカルボニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、白色固体として調製した。MS284(MH
+)。(実施例77:6−フルオロ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化169】
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【0538】
N−(2−シアノ−4−フルオロフェニル)スルファミド(実施例77a)(211mg、1.0mmol)のEtOH(1mL)溶液をNaOH(2.0N、1.0mL、2.0mmol)で処理し、得られた溶液を0.5時間かけて100℃まで加熱した。室温まで冷却した後、この溶液を10% AcOHで中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、6−フルオロ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン4−2,2−ジオキシドをオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.01−7.05(dd,J=8.8Hz,5.2Hz,1H),7.45−7.5(m,1H),7.80−7.83(dd,J=9.6Hz,2.4Hz,1H),8.24(s,1H),11.03(s,1H)。
(実施例77a:N−(2−シアノ−4−フルオロフェニル)スルファミド)
【0539】
2−アミノ−5−フルオロベンゾニトリル(136mg、1mmol)および塩化スルファモイル(114mg、1mmol)のDMA(2mL)溶液を室温で2時間攪拌した。反応物をVarian HPLC(10%アセトニトリル/水)で精製し、N−(2−シアノ−4−フルオロフェニル)スルファミドを青白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)7.18(m,2H),7.56−7.60(dd J=8.8Hz,2.8Hz 2H),9.44(s,1H)。
(実施例78:6−クロロ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化170】
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【0540】
実施例77の方法で、N−(2−シアノ−4−クロロフェニル)スルファミド(実施例78a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.00−7.03(d,J=8.8Hz,1H),7.59−7.62(dd,J=8.8Hz,4Hz,1H),8.05−8.06(d,J=2.4Hz,1H),8.27−8.33(d,J=25Hz,1H),11.19(s,1H)。
(実施例78a:N−(2−シアノ−4−クロロフェニル)スルファミド)
【0541】
実施例77aの方法で、2−アミノ−5−クロロベンゾニトリルおよび塩化スルファモイルから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)7.3(S,2H),7.54−7.56(d J=9.2Hz,1H),7.74−7.77(dd J=8.4Hz,2Hz,1H),9.67(s,1H)。
(実施例79:5−クロロ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化171】
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【0542】
実施例77の方法で、5−クロロ−(2−シアノ−3−クロロフェニル)スルファミド(実施例79a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.00−7.03(m,1H),7.20−7.23(dd,J=8.4Hz,1.2Hz,1H),7.48−7.52(m,1H),7.75(s,1H),8.61(s,1H),11.22(s,1H)。
(実施例79a:N−(2−シアノ−3−クロロフェニル)スルファミド)
【0543】
実施例77aの方法で、2−アミノ−6−クロロベンゾニトリルおよび塩化スルファモイルから調製した。
(実施例80:5−フルオロ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化172】
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【0544】
実施例77の方法で、N−(2−シアノ−3−フルオロフェニル)スルファミド(実施例80a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.84−6.97(m,2H),7.53−7.57(m,1H),7.59(s,1H),8.42(s,1H),11.29(s,1H)。
(実施例80a:N−(2−シアノ−3−フルオロフェニル)スルファミド)
【0545】
実施例77aの方法で、2−アミノ−6−フルオロベンゾニトリルおよび塩化スルファモイルから調製した。
(実施例81:6,7−ジメトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化173】
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【0546】
実施例77の方法で、N−(2−シアノ−4,5−ジメトキシフェニル)スルファミド(実施例81a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.75−3.79(d,J=14.4,6H),6.48(s,1H),7.38(s,1H),7.89(b,1H),8.04(b,1H),0.64(s,1H)。
(実施例81a:N−(2−シアノ−4,5−ジメトキシフェニル)スルファミド)
【0547】
実施例77aの方法で、2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾニトリルおよび塩化スルファモイルから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.77−3.80(d,J=14.8,6H),7.05(s,1H),7.06(s,1H),7.29(s,1H),9.15(s,1H)。
(実施例82:7−トリフルオロメチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化174】
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【0548】
実施例77の方法で、N−(2−シアノ−5−トリフルオロメチルフェニル)スルファミド(実施例82a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.28(s,1H),7.43−7.45(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H),8.14−8.16(d,J=7.6Hz,1H),8.41−8.52(b,2H),11.40(s,1H)。
(実施例82a:N−(2−シアノ−5−トリフルオロメチルフェニル)スルファミド)
【0549】
実施例77aの方法で、2−アミノ−4−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび塩化スルファモイルから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.53(s,1H),7.74−7.76(d,J=8.4Hz,1H),8.01−8.03(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),8.23(s,1H),10.16(b,1H)。
(実施例83:6−フェニル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化175】
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【0550】
実施例77の方法で、N−(2−シアノ−4−フェニルフェニル)スルファミド(実施例83a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.72−6.70(d,J=8Hz1H),6.97−7.0(m,1H),7.08−7.12(m,2H),7.34−7.36(m,2H),7.50−7.53(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),7.83(b,1H),7.87(s,1H),8.07(b,1H)10.75(s,1H)。
(実施例83a:N−(2−シアノ−4−フェニルフェニル)スルファミド)
【0551】
2mLのマイクロ波用バイアルで、フェニルボロン酸(75mg、0.6mmol)、N−(2−シアノ−4−ブロモフェニル)スルファミド(実施例83b)(137mg、0.5mmol)および炭酸カリウム(400mg、1.5mmol)をDME/水混合物(1.5mL、DME/水 4:1)に溶解した。反応溶液にN
2ガスを5分間バブリングして溶液を脱気し、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(25mg、0.025mmol)を加えた。マイクロ波用反応器に反応物を入れ、150℃で5分間反応させた。粗反応物を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水溶液を減圧下で蒸発させ、N−(2−シアノ−4−フェニルフェニル)スルファミドを得た。
(実施例83b:N−(2−シアノ−4−ブロモフェニル)スルファミド)
【0552】
実施例77aの方法で、2−アミノ−5−ブロモベンゾニトリルおよび塩化スルファモイルから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.31(s,2H),7.48−7.50(d,J=8Hz,1H),7.85−7.88(dd,J=9.3Hz,1.2Hz,1H),8.05−8.06(d,J=2.4Hz,1H),9.67(s,1H)。
(実施例84:6−(E)−プロパ−1−エニル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化176】
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【0553】
実施例77の方法で、N−(2−シアノ−4−(E)−プロパ−1−エニルフェニル)スルファミド(実施例84a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.83−1.82(d,J=5.6Hz 3H),6.29−6.25(m,2H),6.85−6.87(d,J=8.4Hz,1H),7.5−7.53(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.96(b,2H),10.95(b,1H)。
(実施例84a:N−(2−シアノ−4−(E)−プロパ−1−エニルフェニル)スルファミド)
【0554】
実施例77aの方法で、N−(2−シアノ−4−ブロモフェニル)スルファミド(実施例83b)および(E)−プロパ−1−エニルボロン酸から調製した。
(実施例85:6−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化177】
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【0555】
実施例77の方法で、N−(2−シアノ−4−(2−メチルプロパ−1−エニル)フェニル)スルファミド(実施例85a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.8−1.85(dd,J=22.4Hz,1.2Hz,6H),6.18(s,1H),6.84−6.86(d,J=8.4Hz,1H),7.31−7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.78(b,2H),10.91(b,1H)。
(実施例85a:N−(2−シアノ−4−(2−メチルプロパ−1−エニル)フェニル)スルファミド)
【0556】
実施例77aの方法で、N−(2−シアノ−4−ブロモフェニル)スルファミド(実施例83b)および2−メチルプロパ−1−エニルボロン酸から調製した。
(実施例86:6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化178】
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【0557】
実施例77の方法で、N−(2−シアノ−4−トリフルオロフェニル)スルファミド(実施例86a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.14−7.16(d,J=8.8Hz,1H),7.85−7.88(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H),8.37−8.39(d,J=9.6Hz,1H),8.52(b,2H),11.56(s,1H)。
(実施例86a:N−(2−シアノ−4−トリフルオロメチルフェニル)スルファミド)
【0558】
実施例77aの方法で、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例86b)および塩化スルファモイルから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.53(s,2H),7.74−7.76(d,J=8.4Hz,1H),8.01−8.03(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),8.23−8.233(d,J=1.2Hz,1H),10.16(b,1H)。
(実施例86b:2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル)
【0559】
20mLのマイクロ波用バイアルで、2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)アニリン(238mg、1mmol)およびシアン化銅(90mg、1mmol)をN−メチルピロリドン(NMP)(10mL)に溶解した。反応物をマイクロ波用反応器に入れ、200℃で5分間反応させた。粗物質を酢酸エチルに溶解し、沈殿物を濾過によって除去した。透明溶液を水で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をVaria HPLC(10%アセトニトリル/水)で精製し、表題化合物を得た。
(実施例87:6−イソプロピル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化179】
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【0560】
実施例77の方法で、N−(2−シアノ−4−イソプロピルフェニル)スルファミド(実施例87a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.18−1.2(d,J=6.4Hz,6H),2.85(m,1H),6.91−6.93(d,J=8.8Hz,1H),7.42−7.45(dd,J=8.8Hz,2Hz 1H),7.768−7.773(d,J=2Hz,1H),8.13(b,2H),10.8(s,1H)。
(実施例87a:N−(2−シアノ−4−イソプロピルフェニル)スルファミド)
【0561】
実施例77aの方法で、2−アミノ−5−イソプロピルベンゾニトリル(実施例87b)および塩化スルファモイルから調製した。
(実施例87b:2−アミノ−5−イソプロピルベンゾニトリル)
【0562】
実施例86bの方法で、2−ブロモ−4−イソプロピルアニリンから調製した。
(実施例88:6−イソブチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化180】
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【0563】
実施例77の方法で、N−(2−シアノ−4−イソブチルフェニル)スルファミド(実施例88a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.27(s,9H),6.92−6.94(d,J=8.4Hz,1H),7.58−7.61(dd,J=8.8Hz,2.4Hz 1H),7.84−7.85(d,J=2.4Hz,1H),8.06(b,1H),8.33(b,1H),10.8(s,1H)。
(実施例88a:N−(2−シアノ−4−イソブチルフェニル)スルファミド)
【0564】
実施例77aの方法で、2−アミノ−5−イソブチルベンゾニトリル(実施例88b)および塩化スルファモイルから調製した。
(実施例88b:2−アミノ−5−イソブチルベンゾニトリル)
【0565】
実施例86bの方法で、2−ブロモ−4−イソブチルアニリンから調製した。
(実施例89:6−メチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化181】
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【0566】
実施例77の方法で、N−(2−シアノ−4−メチルフェニル)スルファミド(実施例89a)から調製した。MS212(MH
+)。
(実施例89a:N−(2−シアノ−4−メチルフェニル)スルファミド)
【0567】
実施例77aの方法で、2−アミノ−5−メチルベンゾニトリル(実施例14b)および塩化スルファモイルから調製した。
(実施例90:N
5−イソプロピル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド)
【化182】
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【0568】
2−アミノ−6−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド(実施例90a)(0.14g、0.54mmol)およびNaOH(2N、0.54mL)のEtOH(3mL)溶液を窒素下、90℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。H
2O(1mL)を加え、反応混合物を10%AcOHでpHが約3になるまで中和した。得られた沈殿物をEtOAcで抽出し、溶媒を蒸発させた後、残渣を分取薄層クロマトグラフィーで、DCM/EtOAc(4:1)溶液を溶出液として用い、N
5−イソプロピル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド(0.02g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.11(d,J=6.4Hz,6H),1.84(bs,1H),5.24(bs,NH),6.22−6.19(m,2H,NH),7.09(t,J=8.0Hz,1H),7.48(bs,2H)。MS255(MH
+)。
(実施例90a:2−アミノ−6−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド)
【0569】
2−アミノ−6−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリル(実施例90b)(0.09g、0.54mmol)のDMA(3mL)溶液に、塩化スルファモイル(0.19g、1.62mmol)を加えた。反応混合物を窒素下、室温で2時間撹拌し、H
2O(5mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、溶媒を蒸発させ、残渣を分取薄層クロマトグラフィーで、ヘキサン/EtOAc(3:2)溶液を溶出液として用いて精製し、2−アミノ−6−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド(0.14g)を得た。MS255(MH
+)。
(実施例90b:2−アミノ−6−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリル)
【0570】
2−(イソプロピルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例90c)(0.21g、1.02mmol)のMeOH(9mL)溶液に、濃HCl(2mL)を加えた。次いで、Fe(0.17g、3.07mmol)を何回かに分けて加え、反応混合物を90℃で15分間還流させた。室温まで冷却した後、H
2O(50mL)で希釈し、DCMで抽出し(50mL×3回)、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、2−アミノ−6−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリル(0.19g、100%)を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。MS176(MH
+)。
(実施例90c:2−(イソプロピルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0571】
2,6−ジニトロベンゾニトリル(0.58g、3.00mmol)のDMF(6mL)溶液に、イソプロピルアミン(0.71g、12.00mmol)を加え、反応混合物を窒素下、50℃で10分間撹拌した。室温まで冷却した後、H
2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、有機相を合わせ、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system、80gのシリカゲルカラム)で、ヘキサン/EtOAc(3:2)溶液を溶出液として用いて精製し、2−(イソプロピルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル(0.22g、35%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.20(d,J=6.4Hz,6H),3.85−3.80(m,1H),5.94(d,J=8.0Hz,NH),7.26(d,J=9.0Hz,1H),7.42(d,J=9.0Hz,1H),7.60(t,J=8.8Hz,1H)。
(実施例91:6−メチル−1H−チエノ[3,2−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化183】
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【0572】
3−アミノ−5−メチルチオフェン−2−カルボニトリル(250mg、1.0当量、1.81mmol)および塩化スルファモイル(2.71mmol、1.5当量、314mg)のDMA(5mL)溶液を室温で一晩撹拌した。水(30mL)およびNaOH(1.5当量、10N、2.71mmol、271μL)を加え、混合物をドライアイス/アセトン浴で凍結させ、凍結乾燥器で揮発性物質を除去した。得られた固体を水で洗浄し、EtOH(25mL、200プルーフ)に懸濁させた。この懸濁物に、NaOH(1N、2.5当量、4.52mmol、4.52mL)を加え、混合物を加熱して、45分間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、HCl(1N、2.5当量、4.52mmol、4.52mL)を加えて反応を停止させた。1N HClでpHが約1〜2になるように調整し、ロータリーエバポレーターで揮発性物質を除去した。得られた固体を水(10mL)で懸濁させ、撹拌し、濾別し、水で洗浄した。粗生成物を減圧オーブンに入れて乾燥し、6−メチル−1H−チエノ[3,2−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド(257mg)をオフホワイト色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.46(d,J=0.8Hz,3H),6.53(q,J=0.8Hz,1H),7.75(br.s,2H),11.34(s,1H).
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ2.52(d,J=0.8Hz,3H),6.55(q,J=0.8Hz,1H).MS218(MH
+)。
(実施例92:5−シクロプロピル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化184】
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【0573】
2−アミノ−6−シクロプロピルベンゾニトリル(実施例92a)(1.0当量、626μmol、99mg)および塩化スルファモイル(1.5当量、939μmol、109mg)のDMA(1mL)溶液をシンチレーションバイアルに入れ、室温で撹拌した。2時間後、NaOH(1.5当量、939μmol、1N、939μL)および水(18mL)を加え、得られた析出生成物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した(5mL×3回)。湿った沈殿物をEtOH(5mL、200プルーフ)に溶解し、NaOH(2.5当量、1565μmol、1N、1565μL)を加えた。反応物を一晩撹拌しながら80℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、HCl(2.5当量、1565μmol、1N、1565μL)を反応バイアルに加えた。エタノールおよびほとんどの水をロータリーエバポレーターで除去した。得られた沈殿物を水(5mL)に懸濁させ、撹拌し、濾別し、水(20mL)で洗浄した。生成物を減圧オーブンで乾燥し、5−シクロプロピル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド(41mg、28%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.71(m,2H),1.04(m,2H),2.401(m,1H),6.85(d,J=8Hz,2H),7.37(t + br.s,J=8Hz,2H),8.40(br.s,1H),10.80(s,1H).
1H
NMR(400MHz,CD
3OD)δ0.89(m,2H),1.15(m,2H),2.36(m,1H),6.90(d,J=8Hz,1H),6.97(d,J=8Hz,1H),7.41(t,J=8Hz,1H)。MS238(MH
+)。
(実施例92a:2−アミノ−6−シクロプロピルベンゾニトリル)
【0574】
2〜5mLのマイクロ波用バイアルに、2−アミノ−6−ブロモベンゾニトリル(1.0当量、1.0mmol、197mg)、シクロプロピルボロン酸(1.3当量、1.3mmol、112mg)およびK
3PO
4(3.5当量、3.5mmol、743mg)を入れ、窒素を流した。このバイアルに、窒素下、トルエン(4mL、Sure−Seal)、水(200μL)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.018当量、18.1μmol、純度88%、ヘキサン中20%、32μL)および酢酸パラジウム(II)(0.05当量、「Pd」トリマー、0.0167mmol、12mg)を加えた。反応バイアルに窒素を流し、クリンプトップセプタムで封をし、マイクロ波を130℃で30分間照射した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(3mL)と水(1mL)とに分配した。層分離し、水層をEtOAcで抽出し(3mL×2回)、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。EtOAcを0.45μm PTFEフリットで濾過し、微細な分別された固体を除去し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカゲル(SiliaPrep 80gカートリッジ、10% EtOAc/ヘキサンから40% EtOAc/ヘキサンの勾配のついた溶出液、ヘキサン:DCM(1:1)溶液でサンプルを入れた)で精製した。生成物を含有する画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、2−アミノ−6−シクロプロピルベンゾニトリル(99mg、62.7%)をワックス状黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.668(m,2H),0.979(m,2H),1.978(m,1H),5.882(br.s,2H),6.128(d,J=8Hz,1H),6.546(d,J=8Hz,1H),7.129(t,J=8Hz,1H)。
(実施例93:5,6−[4’,5’−ジヒドロナフト[1’,2’−b]]−1H−チエノ[2,3−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化185】
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【0575】
2−スルファモイルアミノ−4,5−ジヒドロナフト[1,2−b]チオフェン−3−カルボニトリル(実施例93a)(336mg、1.11mmol)のEtOH(5mL)溶液をNaOH(2.0N、1.1mL、2.22mmol)で処理し、得られた溶液を100℃まで加熱し、100℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、透明溶液を濾過し、濾液を0℃で激しく撹拌しながら、10%AcOHで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、温水で洗浄し、次いで20%EtOH水で洗浄し、表題生成物105mgをオフホワイト色固体として収率31%で得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.48(m,4H),5.70(s,2H),6.87−6.89(d,J=7.6Hz,1H),6.96(t,1H),7.06−7.10(m,2H)。MS306(MH
+)。
(実施例93a:2−スルファモイルアミノ−4,5−ジヒドロナフト[1,2−b]チオフェン−3−カルボニトリル)
【0576】
2−アミノ−4,5−ジヒドロナフト[1,2−b]チオフェン−3−カルボニトリル(実施例93b)(250mg、1.11mmol)のジメチルアセトアミド(5mL)溶液に、塩化スルファモイル(385mg、3.33mmol)を加えた。反応混合物を窒素下、室温で約1時間撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、次のステップに進んだ。
(実施例93b:2−アミノ−4,5−ジヒドロナフト[1,2−b]チオフェン−3−カルボニトリル)
【0577】
3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(2.2g、15.05mmol)、マロノニトリル(994mg、15.05mmol)、硫黄(482mg、15.05mmol)およびトリエチルアミン(1.52g、15.05mmol)のEtOH(100mL)溶液を窒素下で2時間還流させた。次いで、減圧下で溶媒を除去し、残渣をEtOAc/ヘキサンから結晶化させ、表題生成物2.91gを褐色固体として収率86%で得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.59(t,2H),2.86(t,2H),6.94(d,1H),7.03(t,1H),7.11−7.16(m,2H),7.48(s,2H)。
(実施例94:5,6−(ジヒドロ−4’H−シクロペンタ−1’H)チエノ[2,3−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化186】
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【0578】
実施例93の方法で、2−スルファモイルアミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−3−カルボニトリル(実施例94a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.15(m,2H),2.53(m,2H),2.68(m,2H),5.39(s,2H)。MS244(MH
+)。
(実施例94a:2−スルファモイルアミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−3−カルボニトリル)
【0579】
実施例93aの方法で、2−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−3−カルボニトリル(実施例94b)から調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ2.41(m,2H),2.82(m,2H),2.89(m,2H),5.46(s,1H)。
(実施例94b:2−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−3−カルボニトリル)
【0580】
実施例93bの方法で、シクロペンタノンから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.23(m,2H),2.53(m,2H),2.63(m,2H),7.00(s,2H)。
(実施例95:5−エチル−6−メチル−1H−チエノ[2,3−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化187】
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【0581】
実施例93の方法で、2−スルファモイルアミノ−4−エチル−5−メチルチオフェン−3−カルボニトリル(実施例95a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.01(t,3H),2.06(s,3H),2.53(q,2H),5.50(s,2H)。MS246(MH
+)。
(実施例95a:2−スルファモイルアミノ−4−エチル−5−メチルチオフェン−3−カルボニトリル)
【0582】
実施例93aの方法で、2−アミノ−4−エチル−5−メチルチオフェン−3−カルボニトリル(実施例95b)から調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.17(t,3H),2.31(s,3H),2.59(q,2H),5.45(s,2H)。
(実施例95b:2−アミノ−4−エチル−5−メチルチオフェン−3−カルボニトリル)
【0583】
実施例93bの方法で、ペンタン−3−オンから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.01(t,3H),2.06(s,3H),2.33(q,2H),6.84(s,2H)。MS167(MH
+)。
(実施例96:5,6−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化188】
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【0584】
実施例93の方法で、2−スルファモイルアミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル(実施例96a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.04(s,3H),2.10(s,3H),5.48(s,2H)。MS232(MH
+)。
(実施例96a:2−スルファモイルアミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル)
【0585】
2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル(実施例4b)(1.0g、6.57mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)溶液に、スルファミド(3.87g、40.30mmol)を加えた。反応混合物を加熱して24時間還流させ、室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAc/ヘキサン(2:3)で溶出させて精製し、生成物300mgを暗赤色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.09(3,3H),2.26(s,3H),7.32(s,2H),10.17(s,1H)。
(実施例97:(E)−5−(3−メトキシプロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化189】
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(E)−2−スルファモイルアミノ−6−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例97a)(139mg、0.5mmol)のEtOH溶液をNaOH(2.0N、0.5mL、1.0mmol)で処理し、得られた溶液を100℃まで加熱し、100℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、透明反応溶液を濾過し、濾液を0℃で激しく撹拌しながら、10%AcOHで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、温水で洗浄し、次いで20%EtOH水で洗浄し、表題生成物である(E)−5−(3−メトキシプロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド(108mg、78%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.29(s,3H),4.06(dd,J=4.8,1.2Hz,2H),6.26(dt,J=16.2,5.0Hz,1H),6.91−6.95(m,2H),6.97(bs,1H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),8.31(s,1H),10.93(s,1H).
13C NMR(DMSO−d
6)δ58.4,72.5,111.6,117.0,122.4,129.0,132.5,134.0,138.1,143.7,162.9。MS268(MH
+)。
(実施例97a:(E)−2−スルファモイルアミノ−6−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
(E)−2−アミノ−6−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例97b)(188mg、1.0mmol)のDMA溶液に、窒素下、0℃でNH
2SO
2Cl(347mg、3.0mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で6時間撹拌し、EtOAcで希釈し、塩水で洗浄し(5回)、Na
2SO
4で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、(E)−2−スルファモイルアミノ−6−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ベンゾニトリルを淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
(実施例97b:(E)−2−アミノ−6−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
【0586】
2−アミノ−6−ブロモベンゾニトリル(1.0g、5.0mmol)、(E)−2−(3−メトキシプロペニル)−4,4,5,5−テトラメチル−(1,3,2)−ジオキサボロラン(1.2g、6.0mmol)およびK
2CO
3(1.38g、10.0mmol)のDME/H
2O(4:1、20mL)溶液に、窒素下、室温でPd(PPh
3)
4(289mg)を加えた。反応混合物を85℃まで加温し、窒素下、85℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し(2回)、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、30%EtOAc−ヘキサン溶液で溶出させて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.40(s,3H),4.12(dd,J=6.0,1.8Hz,2H),4.42(s,2H),6.42(dt,J=16.0,5.8Hz,1H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=16.0Hz,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),7.26(t,J=8.0Hz,1H).
13C NMR(CDCl
3)δ58.2,72.7,95.4,113.6,115.0,116.6,128.5,130.9,133.4,140.3,150.1。MS189(MH
+)。
(実施例98:5−(3−メチルブタ−2−エン−2−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化190】
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【0587】
実施例97の方法で、2−アミノ−6−(3−メチルブタ−2−エン−2−イル)ベンゾニトリル(実施例98a)から、白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.53(s,3H),1.80(s,3H),1.86(s,3H),6.70(dd,J=7.2,1.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.93(dd,J=7.2,1.0Hz,1H),7.46(t,J=7.2Hz,1H),8.28(s,1H),10.98(s,1H).
13C NMR(DMSO−d
6)δ20.8,21.4,22.6,109.4,116.8,124.4,129.7,132.0,134.3,144.1,144.6,162.1。MS266(MH
+)。(実施例98a:2−アミノ−6−(3−メチルブタ−2−エン−2−イル)ベンゾニトリル)
【0588】
実施例1aの方法で、2−アミノ−6−ブロモベンゾニトリルおよび3−メチル−2−ブテン−2−イルボロン酸から、橙色油状物として調製した。MS187(MH
+)。
(実施例99:5−ブロモ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化191】
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【0589】
実施例97の方法で、2−アミノ−6−ブロモベンゾニトリルから、白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.03−7.07(m,1H),7.37−7.42(m,2H),7.65(s,1H),8.60(s,1H),11.19(s,1H).
13C NMR(DMSO−d
6)δ113.3,118.0,121.0,129.0,135.0,145.5,161.3。MS275,277(MH
+)。
(実施例100:4H−ナフト[2,1−c][1,2,6]チアジアジン−1−アミン−2,2−ジオキシド)
【化192】
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【0590】
実施例97の方法で、2−アミノ−1−ナフトニトリルから、白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.48(dt,J=1.2,8.0Hz,1H),7.63(dt,J=1.2,8.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.93(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),11.42(s,1H).
13C NMR(DMSO−d
6)δ106.3,118.2,124.9,125.4,129.2,129.8,130.0,130.2,135.9,143.7,163.2。MS248(MH
+)。
(実施例101:5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化193】
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【0591】
実施例97の方法で、2−アミノシクロヘキサ−1−エンカルボニトリル(実施例10b)から、淡黄色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.54−1.62(m,4H),2.08(t,J=5.4Hz,2H),2.20(t,J=5.4Hz,2H),6.94(s,1H),7.41(s,1H),10.53(s,1H).
13C NMR(DMSO−d
6)δ21.6,22.5,28.3,97.6,150.3,163.4。MS202(MH
+)。
(実施例102:1H−ピリド[2,3−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化194】
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【0592】
2−アミノニコチノニトリル(238mg、2.0mmol)、スルファミド(192mg、2.0mmol)およびDBU 1mLの混合物を撹拌し、窒素下、160℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。水層を減圧下で乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、15% MeOH−ジクロロメタン溶液で溶出させて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.87(t,J=5.6Hz,1H),7.95(brs,2H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.39−8.37(m,1H),12.58(brs,1H)。MS199(MH
+)。
(実施例103:6−ブロモ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン)
【化195】
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【0593】
実施例97の方法で、2−アミノ−5−ブロモベンゾニトリルから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.95(d,J=8.8Hz,1H).7.73−7.70(m,1H),8.17(d,J=1.6Hz,1H),8.28(brs,2H),11.9(s,1H)。MS275,277(MH
+)。
(実施例104:5−(メチルチオ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化196】
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【0594】
実施例97の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(メチルチオ)ベンゾニトリル(実施例104a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.39(s,3H),6.38−6.36(m,1H),6.47−6.45(m,1H),6.59(brs,2H),6.97−6.93(m,1H)。MS244(MH
+)。
(実施例104a:2−スルファモイルアミノ−6−(メチルチオ)ベンゾニトリル)
【0595】
実施例1の方法で、2−アミノ−6−(メチルチオ)ベンゾニトリル(実施例8b)および塩化スルファモイルから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.56(s,3H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.26(s,2H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.59(t,J=8.40Hz,1H),9.51(s,1H)。
(実施例104b:2−アミノ−6−(メチルチオ)ベンゾニトリル)
【0596】
2−(メチルチオ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例104c)(1.5g、7.73mmol)をEtOH(150ml)/THF(50ml)/EtOAc(50ml)に溶かした溶液に、10%Pd/c 200mgを加えた。パートシェーカー(part shaker)で、反応混合物を一晩水素添加した。濾過後、濾過した溶液を減圧下で乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAc/ヘキサンで溶出させて精製し、表題化合物を得た(79%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ2.51(s,3H),4.47(s,2H),6.53−6.51(m,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),7.27−7.21(m,1H)。
(実施例104c:2−(メチルチオ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0597】
2,6−ジニトロベンゾニトリル(5.0g、25.89mmol)の無水MeOH 100mL懸濁物に、窒素下、0℃でNaSMe(MeOH 100mL中、2.0g)を滴下漏斗で滴下した。滴下終了後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物に水250mLを加え、得られた沈殿物を濾過によって集め、風乾し、表題化合物を黄色固体として得た(93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ2.64(s,3H),7.60−7.57(m,1H),7.70(t,J=8.4Hz,1H),8.01−7.99(m,1H)。
(実施例105:5,6−(1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−2’,2’−エチレンジオキシド−ベンゾ)−1H−チエノ[2,3−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化197】
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【0598】
実施例97の方法で、2−アミノ−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,2’−[1,3]ジオキソラン]−3−カルボニトリル(実施例105a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.80(t,J=6.0Hz,2H),2.65(s,2H),2.79(t,J=6.0Hz,2H),3.94−3.91(m,4H),5.99(brs,2H)。MS316(MH
+)。(実施例105a:2−アミノ−5,7−ジヒドロ−4H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−6,2’−[1,3]ジオキソラン]−3−カルボニトリル)
【0599】
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(5.0g、32.0mmol)、マロノニトリル(2.11g、32.01mmol)、硫黄(1.03g、32.0mmol)およびトリエチルアミン(4.5mL、32.0mmol)のEtOH(100mL)溶液を窒素下、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をEtOAcで処理した。得られた沈殿物を濾過によって集め、風乾し、表題化合物を淡緑色固体として得た(44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.77(t,J=6.8Hz,2H),2.43((t,J=6.4Hz,2H),2.57(s,2H),3.88(s,4H),6.99(s,2H)。MS237(MH
+)。
(実施例106:5,6−(1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−2’−オキシド−ベンゾ)−1H−チエノ[2,3−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化198】
[この文献は図面を表示できません]
【0600】
5,6−(1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−2’,2’−エチレンジオキシド−ベンゾ)−1H−チエノ[2,3−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド(実施例105)(130mg、0.41mmol)、THF 5mLおよび2N HCl 1mLの混合物を撹拌し、窒素下で2時間還流させた。室温まで冷却した後、得られた沈殿物を濾過によって集め、風乾し、表題生成物を桃色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.57(t,J=6.8Hz,2H),3.10(t,J=6.4Hz,2H),3.50(s,2H),6.91(brs,1H),7.88(brs,1H),11.81(brs,1H)。MS272(MH
+)。
(実施例107:1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化199】
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【0601】
2−スルファモイルアミノシクロペンタ−1−エンカルボニトリル(実施例107a)(108mg、0.57mmol)のEtOH溶液をNaOH(2.0N、0.5mL)で処理し、得られた溶液を100℃まで加熱し、100℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を0℃で激しく撹拌しながら、2N HClで注意深く中和した。反応溶液を減圧下で乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、10%MeOH−ジクロロメタン溶液で溶出させて精製し、表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.69−1.63(m,2H),2.2(t,J=7.6Hz,2H),2.3(t,J=6.8Hz,2H),5.12(s,2H)。MS188(MH
+)。
(実施例107a:2−スルファモイルアミノシクロペンタ−1−エンカルボニトリル)
【0602】
2−アミノシクロペンタ−1−エンカルボニトリル(440mg、4.07mmol)のDMA 10mL溶液に、塩化スルファモイル(941.3mg、8.15mmol)を加え、得られた混合物を窒素下、室温で2時間撹拌した。次いで、EtOAcで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、減圧下で乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAc/ヘキサンで溶出させて精製し、表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ2.04−1.97(m,2H),2.61−2.57(m,2H),2.9−2.86(m,2H),5.66(s,2H),8.04(s,1H)。
(実施例108:5−(フェニルチオ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化200】
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【0603】
実施例97の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(フェニルチオ)ベンゾニトリル(実施例108a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.43−6.40(m,1H),6.64−6.62(m,1H),6.75(brs,2H),7.01−6.97(m,1H),7.22−7.15(m,3H),7.3−7.26(m,2H)。MS306(MH
+)。
(実施例108a:2−スルファモイルアミノ−6−(フェニルチオ)ベンゾニトリル)
【0604】
実施例104aの方法で、2−アミノ−6−(フェニルチオ)ベンゾニトリル(実施例108b)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.85−6.82(m,1H),7.32(s,2H),7.47−7.42(m,6H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),9.63(s,1H)。
(実施例108b:2−アミノ−6−(フェニルチオ)ベンゾニトリル)
【0605】
実施例104bの方法で、2−ニトロ−6−(フェニルチオ)ベンゾニトリル(実施例108c)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.20(brs,2H),6.32−6.30(m,1H),6.69−6.67(m,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.4−7.34(m,5H)。
(実施例108c:2−ニトロ−6−(フェニルチオ)ベンゾニトリル)
【0606】
2,6−ジニトロベンゾニトリル(2.0g、10.36mmol)およびK
2CO
3(1.43g、10.36mmol)を無水DMF5mL中で混合し、これに窒素下、0℃でPhSH(DMF 5mL中、1.14ml)を滴下した。滴下後、反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を水50mLに注ぎ、得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、風乾し、表題生成物を得た。
(実施例109:5−(メチルスルフィニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化201】
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【0607】
実施例107の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(メチルスルフィニル)ベンゾニトリル(実施例109a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.58(s,3H),6.51(brs,2H),6.78−6.76(m,1H),6.94−6.92(m,1H),7.23−7.19(m,1H)。MS260(MH
+)。
(実施例109a:2−スルファモイルアミノ−6−(メチルスルフィニル)ベンゾニトリル)
【0608】
2−スルファモイルアミノ−6−(メチルチオ)ベンゾニトリル(実施例104a)(48mg、0.2mmol)およびMCPBA(69mg、0.4mmol)をジクロロメタン(16mL)中で混合し、加熱して一晩還流させた。冷却した後、沈殿物を濾過によって集め、ジクロロメタンで洗浄し、風乾し、表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.83(s,3H),7.35(brs,2H),7.72−6.69(m,2H),7.92(t,J=8.0Hz,1H),9.87(brs,1H)。
(実施例110:5−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化202】
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【0609】
実施例107の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(実施例110a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.30(s,3H),6.95−6.93(m,1H),7.01(bs,2H),7.17−7.17(m,1H),7.24−7.21(m,1H).MS276(MH
+)。
(実施例110a:2−スルファモイルアミノ−6−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル)
【0610】
実施例107aの方法で、2−アミノ−6−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(実施例109b)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.37(s,3H),7.46(s,2H),7.85−7.83(m,1H),7.93−7.91(m,2H),9.92(s,1H)。
(実施例110b:2−アミノ−6−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル)
【0611】
実施例107bの方法で、2−(メチルスルホニル)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例110c)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.26(s,3H),6.63(brs,2H),7.15−7.09(m,2H),7.51−7.47(m,1H)。
(実施例110c:2−(メチルスルホニル)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0612】
実施例109aの方法で、2−(メチルチオ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例104c)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.48(s,3H),8.21(d,J=7.6Hz,1H),8.49−8.47(m,1H),8.66−8.64(m,1H)。
(実施例111:4−アミノ−5−(プロピルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化203】
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【0613】
2−スルファモイルアミノ−6−プロポキシベンゾニトリル(実施例111a)(4.73g、18.53mmol)のエタノール(65mL)懸濁物に、NaOH水溶液(2N、18.6mL、37.06mmol)を加えた。得られた透明溶液を窒素下で3時間還流させた。室温まで冷却した後、得られた溶液を濾過し、濾液を0℃まで冷却し、10%酢酸で中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、エタノール/水(1:1)50mLに懸濁させ、20分かけて40℃まで加熱した。固体を濾過によって集め、4−アミノ−5−(プロピルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド(4g、85%)を淡黄色粉末として得た。M.p.:229−230℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.81(sext,J=7.3Hz,2H),4.10(t,J=6.7Hz,2H),6.60(d,J=8.6Hz,1H),6.73(d,J=8.6Hz,1H),7.44(t,J=8.6Hz,1H),7.81(br s,1H),8.35(br s,1H),10.93(br s,1H).
13C NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ11.07,22.18,71.41,100.93,105.64,110.21,135.53,145.16,158.47,161.10。MS256(MH
+)。
(実施例111a:2−スルファモイルアミノ−6−プロポキシベンゾニトリル)
【0614】
2−アミノ−6−プロポキシベンゾニトリル(実施例111b)(4.23g、24.01mmol)のジメチルアセトアミド(20mL)溶液に、N
2下、塩化スルファモイル(5.56g、48.02mmol)を加えた。反応混合物を窒素下、室温で4時間撹拌した。終了後、氷/水(250mL)を加えて反応を停止させた。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥し、2−スルファモイルアミノ−6−プロポキシベンゾニトリル(4.73g、77%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.01(d,J=7.2Hz,3H),1.76(sext,J=7.2Hz,2H),4.08(t,J=6.8Hz,2H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),7.15(t,J=8.5Hz,1H),7.28(br s,2H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),9.46(s,1H)。MS256(MH
+)。
(実施例111b:2−アミノ−6−プロポキシベンゾニトリル)
【0615】
2−ニトロ−6−プロポキシベンゾニトリル(実施例111c)(4.95g、24.01mmol)をEtOH(50mL)およびTHF(15mL)に溶解した。10%Pd/C(255mg、2.4mmol)を加え、Parr装置を用い、反応物を40psiで12時間水素添加した。終了後、反応物をセライト濾過し、濾液を濃縮し、2−ニトロ−6−プロポキシベンゾニトリル(4.3g、100%)を淡褐色ゲル状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.05(d,J=7.4Hz,3H),1.83(sext,J=7.0Hz,2H),3.96(t,J=7.0Hz,2H),4.38(br s,2 H),6.20(d,J=8.5Hz,1H),6.28(t,J=8.5Hz,1H),7.19(d,J=8.5Hz,1H)。
(実施例111c:2−ニトロ−6−プロポキシベンゾニトリル)
【0616】
2,6−ジニトロベンゾニトリル(6g、31.07mmol)の乾燥DMF(45mL)溶液に、0℃で、ナトリウム(815mg、35.42mmol)のn−プロパノール(23.5mL)溶液を30分間かけて滴下した。滴下終了後(compete addition)、反応混合物を室温まで加温し、2.5時間撹拌した。反応物を氷/水混合物(250mL)に注ぎ、沈殿物を濾過によって集め、乾燥し、2−ニトロ−6−プロポキシベンゾニトリル(4.95g、77%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.11(d,J=7.5Hz,3H),1.93(sext,J=7.5Hz,2H),4.14(t,J=7.0Hz,2H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),7.69(t,J=8.6Hz,1H),7.82(d,J=8.6Hz,1H)。
(実施例112:4−アミノ−5−(ペントキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化204】
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【0617】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−ペントキシベンゾニトリル(実施例112a)から、4−アミノ−5−(ペントキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(59mg、43%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.35(m,4H),1.80(quint,J=6.8Hz,2H),4.14(t,J=6.4Hz,2H),6.59(d,J=8.2Hz,1H),6.73(d,J=8.56Hz,1H),7.44(t,J=8.5Hz,1H),7.81(br s,1H),8.34(br s,1H),10.92(br s,1H)。MS284(MH
+)。
(実施例112a:2−スルファモイルアミノ−6−ペントキシベンゾニトリル)
【0618】
実施例1aの方法で、2−アミノ−6−ペントキシベンゾニトリルから、2−スルファモイルアミノ−6−ペントキシベンゾニトリルを調製した。
(実施例112b:2−アミノ−6−(ペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
【0619】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−(ペンチルオキシ)ベンゾニトリルから、2−アミノ−6−(ペンチルオキシ)ベンゾニトリルを調製した。MS205(MH
+)。
(実施例112c:2−ニトロ−6−(ペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
【0620】
実施例111cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよびペンタノールから、2−ニトロ−6−(ペンチルオキシ)ベンゾニトリルを調製した。
(実施例113:4−アミノ−5−(フェノキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化205】
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【0621】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−フェノキシベンゾニトリル(実施例113a)から、4−アミノ−5−(フェノキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(29mg、50%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.39(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),6.75(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.18(m,2H),7.30(m,1H),7.40(t,J=8.5Hz,1H),7.48(m,2H)。MS290(MH
+)。
(実施例113a:2−スルファモイルアミノ−6−フェノキシベンゾニトリル)
【0622】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−フェノキシベンゾニトリル(実施例113b)から、2−スルファモイルアミノ−6−フェノキシベンゾニトリルを調製した(250mg、100%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.60(d,J=8.6Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.45(m,2H),7.50(t,J=8.6Hz,1H)。MS290(MH
+)。
(実施例113b:2−アミノ−6−フェノキシベンゾニトリル)
【0623】
2−ニトロ−6−(フェノキシ)ベンゾニトリル(実施例113c)(1.94g、8.08mmol)のMeOH(164mL)溶液に、濃HCl(7.23mL)をゆっくりと加え、次いで鉄粉末(1.58g、28.3mmol)を加えた。反応物を30分間還流させ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、1N NaOH、水および塩水で洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン:EtOAc(1:1)のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−アミノ−6−フェノキシベンゾニトリルを得た(384mg、22.6%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.97(d,J=8.3Hz,1H),6.50(d,J=8.6Hz,1H),7.06(m,2H),7.18(m,2H),7.40(m,2H)。MS210(MH
+)。
(実施例113c:2−ニトロ−6−フェノキシベンゾニトリル)
【0624】
2,6−ジニトロベンゾニトリル(2.0g、10.5mmol)、フェノール(1.42g、15.1mmol)およびK
2CO
3(1.45g、10.5mmol)のDMF(20mL)溶液を、N
2下、室温で4.5時間撹拌した。終了後、反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、H
2Oで洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAcから再結晶化させ、2−ニトロ−6−フェノキシベンゾニトリル(1.94g、77%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.20(m,2H),7.28(dd,J=8.6,1.1Hz,1H),7.34(m,1H),7.51(m,2H),7.78(t,J=8.7Hz,1H),8.05(dd,J=8.2,0.8Hz,1H)。
(実施例114:4−アミノ−5−(4−メトキシベンジルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化206】
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【0625】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル(実施例114a)から、4−アミノ−5−(4−メトキシベンジルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(12mg、10%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.76(s,3H),6.72(d,J=8.4,1H),6.80(d,J=8.1,1H),6.95(m,2H),7.48(m,3H),10.89(br s,1H),11.0(br s,1H)。MS334(MH
+)。
(実施例114a:2−スルファモイルアミノ−6−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
【0626】
クロロスルホニルイソシアネート(212mg、1.50mmol)のCH
2Cl
2(0.55mL)溶液に、N
2下0℃で、ギ酸(0.575mL)を加えた。反応物を30分間撹拌し、2−アミノ−6−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル(実施例114b)(191mg、0.75mmol)のCH
2Cl
2(4mL)溶液を0℃で加え、次いでEt
3N(0.627mL、4.50mmol)を加えた。30分後、反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。濃HClでpHを7に調節し、逆相HPLC(水中、アセトニトリル10〜90%)で精製し、2−スルファモイルアミノ−6−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリルを得た(130mg、52%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.80(s,3H),5.15(s,2H),6.88(d,J=8.1Hz 1H),6.94(m,2H),7.40(m,2H),7.48(t,J=8.7Hz,1H),7.75(dd,J=8.6,0.8Hz,1H)。
(実施例114b:2−アミノ−6−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
【0627】
実施例113bの方法で、2−ニトロ−6−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル(実施例114c)から、2−アミノ−6−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリルを調製した(451mg、22%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.80(s,3H),5.06(s,2H),6.33(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),6.38(m,1H),6.93(m,2H),7.19(t,J=8.2Hz,1H),7.38(m,2H)。
(実施例114c:2−ニトロ−6−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
【0628】
実施例112cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよび4−メトキシベンジルアルコールから、2−ニトロ−6−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリルを調製した(2.40g、81%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.82(s,3H),5.26(s,2H),6.93(m,2H),7.35(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),7.38(m,2H),7.65(t,J=8.6Hz,1H),7.83(dd,J=8.2,0.8Hz,1H)。
(実施例115:4−アミノ−5−オキシ酢酸−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化207】
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【0629】
実施例111と同様の様式で、2−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)酢酸エチル(実施例115a)から、4−アミノ−5−オキシ酢酸−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド(74.9mg、15%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ4.88(s,2H),6.65(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),6.69(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),7.46(t,J=8.3Hz,1H),8.42(br
s,1H),8.53(br s,1H)11.02(br s,1H),13.49(br s,1H)。MS272(MH
+)。
(実施例115a:2−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)酢酸エチル)
【0630】
実施例111aと同様の様式で、2−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)酢酸エチル(実施例5b)から、2−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)酢酸エチル(567mg、79%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.22(t,J=7.0Hz,3H),4.19(q,J=7.0Hz,2H),5.01(s,2H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),7.32(s,2H),7.56(t,J=8.6Hz,1H),9.53(br s,1H)。
(実施例115b:2−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)酢酸エチル)
【0631】
実施例111bと同様の様式で、2−(3−アミノ−2−ニトロフェノキシ)酢酸エチル(実施例115c)から、2−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)酢酸エチル(539mg、56%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.21(t,J=7.6Hz,3H),4.17(q,J=7.6Hz,2H),4.85(s,2H),6.06(br s,2H),6.10(d,J=8.0Hz,1H),6.38(dd,J=8.6,0.8Hz,1H),7.17(t,J=8.4Hz,1H)。
(実施例115c:2−(3−アミノ−2−ニトロフェノキシ)酢酸エチル)
【0632】
2−ヒドロキシ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例115d)(616mg、4.33mmol)およびK
2CO
3(718mg、5.20mmol)のアセトン(8mL)溶液に、ブロモ酢酸エチル(0.576mL、5.20mmol)を加えた。反応物をN
2下で4.5時間還流させた。終了後、反応物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥し、2−(3−アミノ−2−ニトロフェノキシ)エチルを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.23(t,J=7.0Hz,3H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),5.19(s,2H),7.69(dd,J=8.6,0.8Hz,1H),7.89(t,J=8.4Hz,1H),7.97(dd,J=8.3,0.8Hz,1H)。
(実施例115d:2−ヒドロキシ−6−ニトロベンゾニトリル)
【0633】
2,6−ジニトロベンゾニトリル(10.0g、52.3mmol)のMeOH(215mL)溶液に、Na(1.32g、57.5mmol)のMeOH(23.3mL)溶液を加えた。反応物をN
2下で2.5時間還流させ、室温まで冷却し、沈殿物を濾過によって集めた。得られた残渣を塩酸ピリジン(15.1g、130mmol)と混合し、固体を200℃で18時間融解させた。終了後、反応物を室温まで冷却し、塩水で洗浄し(300mL×1回)、EtOAcで抽出した(500mL×2回)。有機層を合わせ、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮し、2−ヒドロキシ−6−ニトロベンゾニトリルを得た(6.70g、87%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),7.67(t,J=8.2Hz,1H),7.77(dd,J=8.2,1.1Hz,1H)。
(実施例116:4−アミノ−5−(イソプロポキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化208】
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【0634】
実施例111と同様の様式で、2−スルファモイルアミノ−6−イソプロポキシベンゾニトリル(実施例116a)から、4−アミノ−5−(イソプロポキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(50mg、171%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.38(d,J=5.8Hz,6H),4.84(sept,J=5.9Hz,1H),6.59(d,J=8.7Hz,1H),6.77(d,J=8.7Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.81(br s,1H),8.32(br s,1H),10.94(br
s,1H)。MS256(MH
+)。
(実施例116a:2−スルファモイルアミノ−6−イソプロポキシベンゾニトリル)
【0635】
実施例111aと同様の様式で、2−アミノ−6−イソプロポキシベンゾニトリル(実施例6b)から、2−スルファモイルアミノ−6−イソプロポキシベンゾニトリルを調製した(21mg、8%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.37(d,J=5.6Hz,6H),4.67(sept,J=6.0Hz,1H),6.29(d,J=8.2Hz,1H),6.36(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),7.07(t,J=8.2Hz,1H)。
(実施例116b:2−アミノ−6−イソプロポキシベンゾニトリル)
【0636】
実施例113bと同様の様式で、2−ニトロ−6−イソプロポキシベンゾニトリル(実施例116c)から、2−アミノ−6−イソプロポキシベンゾニトリル(201mg、76%)を黄色油状物として調製した。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.34(d,J=6.0Hz,6H),4.64(sept,J=6.1Hz,1H),6.25(d,J=8.1Hz,1H), 6.34(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),7.18(t,J=8.3Hz,1H)。
(実施例116c:2−ニトロ−6−イソプロポキシベンゾニトリル)
【0637】
実施例115cと同様の様式で、2−ヒドロキシ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例115d)および臭化イソプロピルから、2−ニトロ−6−イソプロポキシベンゾニトリル(324mg、64%)を調製した。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.43(d,J=6.2Hz,6H),4.89(sept,J=6.2Hz,1H),7.61(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.80(t,J=8.2Hz,1H),7.85(dd,J=8.2,1.2Hz,1H)。
(実施例117:4−アミノ−5−(ベンジルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化209】
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【0638】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(実施例117a)から、4−アミノ−5−(ベンジルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(42mg、61%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.32(s,2H),6.65(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),6.85(dd,J=8.6,1.0Hz,1H),7.36−7.52(m,6H)。MS304(MH
+)。
(実施例117a:2−スルファモイルアミノ−6−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
【0639】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(実施例117b)から、2−スルファモイルアミノ−6−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリルを調製した(74mg、30%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.22(s,2H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),7.26(d,J=8.2Hz,1H),7.32(m,1H),7.38(t,J=7.2Hz,2H),7.47(d,J=7.4Hz,2H),7.51(t,J=8.2Hz,1H)。
(実施例117b:2−アミノ−6−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
【0640】
実施例113bの方法で、2−ニトロ−6−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(実施例117c)から、2−アミノ−6−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリルを調製した(215mg、63%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.15(s,2H),6.32(d,J=8.2Hz,1H),6.39(d,J=8.2Hz,1H),7.20(t,J=8.4Hz,1H),7.38(t,J=7.6Hz,2H),7.46(d,J=7.4Hz,2H)。MS225(MH
+)。
(実施例117c:2−ニトロ−6−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
【0641】
2−ヒドロキシ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例115)(1.0g、6.09mmol)およびCs
2CO
3(2.16g、6.64mmol)のアセトン(14mL)溶液に、臭化ベンジル(1.16g、6.76mmol)を加えた。反応物をN
2下で1.5時間還流させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン:EtOAc(3:2)のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−ニトロ−6−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(500mg、32%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.40(s,2H),7.34−7.45(m,3H),7.53(m,2H),7.69(dd,J=8.6,0.8Hz,1H),7.82(t,J=8.4Hz,1H),7.91(t,J=8.2,0.8Hz,1H)。
(実施例118:4−アミノ−5−(エトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化210】
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【0642】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−エトキシベンゾニトリル(実施例118a)から、4−アミノ−5−エトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(120mg、50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.37(t,J=6.9Hz,3H),4.18(q,J=6.9Hz,2H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,1H),7.27(br s,2H),7.57(t,J=8.4Hz,1H),9.44(br s,1H)。MS242(MH
+)。
(実施例118a:2−スルファモイルアミノ−6−エトキシベンゾニトリル)
【0643】
実施例111aと同様の様式で、2−アミノ−6−エトキシベンゾニトリル(実施例8b)から、2−スルファモイルアミノ−6−エトキシベンゾニトリルを調製した(161mg、67%)。MS242(MH
+)。
(実施例118b:2−アミノ−6−エトキシベンゾニトリル)
【0644】
実施例111bと同様の様式で、2−ニトロ−6−エトキシベンゾニトリル(実施例8c)から、2−アミノ−6−エトキシベンゾニトリルを調製した(162mg、100%)。MS163(MH
+)。
(実施例118c:2−ニトロ−6−エトキシベンゾニトリル)
【0645】
実施例115cと同様の様式で、2−ヒドロキシ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例115d)および臭化エチルから、2−ニトロ−6−エトキシベンゾニトリルを調製した(192mg、50%)。
(実施例119:4−アミノ−5−(ブトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化211】
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【0646】
実施例111と同様の様式で、2−スルファモイルアミノ−6−ブトキシベンゾニトリル(実施例119a)から、4−アミノ−5−ブトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド(67mg、50%)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.95(t,J=7.4Hz,3H),1.44(sext,J=7.4Hz,2H),1.81(quint,J=7.9Hz,2H),4.17(t,J=6.7Hz,2H),6.61(d,J=8.2Hz,1H),6.76(d,J=8.2Hz,1H),7.46(t,J=8.2Hz,1H),7.82(br s,1H),8.35(br s,1H),10.96(br s,1H)。MS270(MH
+)。
(実施例119a:2−スルファモイルアミノ−6−ブトキシベンゾニトリル)
【0647】
実施例111aと同様の様式で、2−アミノ−6−ブトキシベンゾニトリル(実施例9b)から、2−スルファモイルアミノ−6−ブトキシベンゾニトリルを調製した。MS270(MH
+)。
(実施例119b:2−アミノ−6−ブトキシベンゾニトリル)
【0648】
実施例111bと同様の様式で、2−ニトロ−6−ブトキシベンゾニトリル(実施例9c)から、2−アミノ−6−ブトキシベンゾニトリルを調製した(190mg、71%)。MS191(MH
+)。
(実施例119c:2−ニトロ−6−ブトキシベンゾニトリル)
【0649】
実施例115cと同様の様式で、2−ヒドロキシ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例115d)および臭化ブチルから、2−ニトロ−6−ブトキシベンゾニトリルを調製した。
(実施例120:4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化212】
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【0650】
実施例111と同様の様式で、5−スルファモイルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(実施例120a)から、4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(100mg、50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.76(s,3H),7.43(s,2H),7.98(s,1H),9.84(s,1H)。
(実施例120a:5−スルファモイルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル)
【0651】
実施例111aと同様の様式で、5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルから、5−スルファモイルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルを調製した。
(実施例121:4−アミノ−2H−ピラゾロ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化213】
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【0652】
実施例111と同様の様式で、3−スルファモイルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(実施例11a)から、4−アミノ−2H−ピラゾロ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(90mg、48%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.97(s,2H),8.47(s,1H),9.71(s,1H),13.36(s,1H)。
(実施例121a:3−スルファモイルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル)
【0653】
実施例111aと同様の様式で、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルから、3−スルファモイルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルを調製した。(実施例122:4−アミノ−7−メトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化214】
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【0654】
実施例111と同様の様式で、2−スルファモイルアミノ−4−メトキシベンゾニトリル(実施例122a)から、4−アミノ−7−メトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(49mg、65%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.81(s,3H),6.58(d,J=2.3Hz,1H),6.75(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),10.85(br s,1H),10.99(br s,1H)。MS228(MH
+)。
(実施例122a:2−スルファモイルアミノ−4−メトキシベンゾニトリル)
【0655】
実施例114aと同様の様式で、2−アミノ−4−メトキシベンゾニトリル(実施例122b)から、2−スルファモイルアミノ−4−メトキシベンゾニトリルを白色結晶として調製した(111mg、44%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.85(s,3H),6.73(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H)。MS228(MH
+)。
(実施例122b:2−アミノ−4−メトキシベンゾニトリル)
【0656】
実施例111bと同様の様式で、2−ニトロ−4−メトキシベンゾニトリルから、2−アミノ−4−メトキシベンゾニトリルを調製した(910mg、78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.79(s,3H),4.73(br s,2H),6.20(m,1H),6.31(m,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H)。
(実施例123:4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロチエノ[c][1,3,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−6−カルボン酸エチル)
【化215】
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【0657】
実施例111と同様の様式で、5−スルファモイルアミノ−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸エチル(実施例123a)から、4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロチエノ[c][1,3,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−6−カルボン酸エチルを調製した(1.22g、72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.26(t,J=6.9Hz,3H),2.73(s,3H),4.17(q,J=7.0Hz,2H)。MS290(MH
+)。
(実施例123a:5−スルファモイルアミノ−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸エチル)
【0658】
実施例114aと同様の様式で、5−アミノ−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸エチル(実施例123b)から、5−スルファモイルアミノ−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸エチルを調製した(1.73g、80%)。
1H
NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.28(t,J=7.0Hz,3H),2.36(s,3H),4.24(q,J=7.1Hz,2H)。
(実施例123b:5−アミノ−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸エチル)
【0659】
3−オキソブタン酸エチル(3.0mL、23.5mmol)、マロノニトリル(1.55g、23.5mmol)および硫黄(753mg、23.5mmol)のEtOH(39mL)溶液に、Et
3N(3.28mL、23.5mmol)を加えた。反応物をN
2下で3時間還流させ、フラッシュクロマトグラフィー(CH
2Cl
2:EtOAc 99:1)で直接精製し、5−アミノ−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸エチルを得た(2.18g、44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.21(t,J=7.0Hz,3H),2.36(s,3H),4.15(q,J=7.2Hz,2H)
(実施例124:4−アミノ−7−メチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化216】
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【0660】
実施例111と同様の様式で、2−スルファモイルアミノ−4−メチルベンゾニトリル(実施例124a)から、4−アミノ−7−メチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(50mg、50%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ2.40(s,3H),6.92(s,1H),7.03(m,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H)。MS212(MH
+)。
(実施例124a:2−スルファモイルアミノ−4−メチルベンゾニトリル)
【0661】
実施例114aと同様の様式で、2−アミノ−4−メチルベンゾニトリル(実施例14b)から、2−スルファモイルアミノ−4−メチルベンゾニトリルを調製した(205mg、82%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ2.35(s,3H),6.88(m,1H),7.38(d,J=7.7Hz,1H),7.72(br s,1H),7.97(s,1H),9.37(s,1H),。MS212(MH
+)。
(実施例124b:2−アミノ−4−メチルベンゾニトリル)
【0662】
2−ブロモ−4−メチルベンゾニトリル(2.0g、10.7mmol)およびCuCN(1.92g、21.4mmol)のNMP(10mL)溶液にマイクロ波を照射して200℃で20分間反応させた。終了後、反応物を0℃まで冷却し、15%NH
4OH水溶液(215mL)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で30分間撹拌しCH
2Cl
2で抽出した。有機層をH
2O、塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1)で精製し、2−アミノ−4−メチルベンゾニトリルを得た(1.24g、88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.45(s,3H),5.70(m,1H),5.84(m,1H),6.41(d,J=8.0Hz,1H)。
(実施例125:4−アミノ−8−メチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化217】
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【0663】
実施例111と同様の様式で、2−スルファモイルアミノ−3−メチルベンゾニトリル(実施例125a)から、4−アミノ−8−メチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(9mg、8%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ2.37(s,3H),7.09(t,J=7.7Hz,1H),7.45(d,J=7.3Hz,1H),8.04(d,J=7.7Hz,1H)。MS212(MH
+)。
(実施例125a:2−スルファモイルアミノ−3−メチルベンゾニトリル)
【0664】
実施例114aと同様の様式で、2−アミノ−3−メチルベンゾニトリル(実施例15b)から、2−スルファモイルアミノ−3−メチルベンゾニトリルを調製した(115mg、46%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ2.34(s,3H),7.31(t,J=7.5Hz,1H),7.57(m,2H)。MS212(MH
+)。
(実施例126:4−アミノ−7−シアノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化218】
[この文献は図面を表示できません]
【0665】
実施例114aと同様の様式で、2−アミノテレフタロニトリル(実施例126a)から、4−アミノ−7−シアノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(40mg、16%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.37(d,J=1.5Hz,1H),7.57(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),8.12(d,J=8.5Hz,1H),8.51(br s,2H),11.51(s,1H)。MS223(MH
+)。
(実施例126a:2−アミノテレフタロニトリル)
【0666】
実施例124bと同様の様式で、2,5−ジブロモアニリンから、2−アミノテレフタロニトリルを調製した(1.14g、100%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.91(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.12(d,J=1.6Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H)。
(実施例127:4−アミノ−8−メトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化219】
[この文献は図面を表示できません]
【0667】
実施例111と同様の様式で、2−スルファモイルアミノ−3−メトキシベンゾニトリル(実施例127a)から、4−アミノ−8−メトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(11mg、15%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.97(s,3H),7.14(t,J=7.9Hz,1H),7.22(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.72(d,J=8.2,1.2Hz,1H)。MS228(MH
+)。
(実施例127a:2−スルファモイルアミノ−3−メトキシベンゾニトリル)
【0668】
実施例114aと同様の様式で、2−アミノ−3−メトキシベンゾニトリル(実施例127b)から、2−スルファモイルアミノ−3−メトキシベンゾニトリルを調製した(113mg、45%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.85(s,3H),7.27(m,1H),7.30(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.35(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),8.87(s,1H),9.09(br s,1H)。MS228(MH
+)。
(実施例127b:2−アミノ−3−メトキシベンゾニトリル)
【0669】
実施例111bと同様の様式で、3−メトキシ−2−ニトロベンゾニトリルから、2−アミノ−3−メトキシベンゾニトリルを調製した(346mg、60%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.87(s,3H),6.65(t,J=7.7Hz,1H),6.95(dd,J=7.7,1.2Hz,1H),7.00(dd,J=8.2,1.2Hz,1H)。MS149(MH
+)。
(実施例128:4−アミノ−7−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化220】
[この文献は図面を表示できません]
【0670】
実施例111と同様の様式で、2−スルファモイルアミノ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(実施例128a)から、4−アミノ−7−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(7mg、14%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.50(d,J=2.0Hz,1H),6.65(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H)。MS214(MH
+)。
(実施例128a:2−スルファモイルアミノ−4−ヒドロキシベンゾニトリル)
【0671】
実施例114aと同様の様式で、2−アミノ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(実施例18b)から、2−スルファモイルアミノ−4−ヒドロキシベンゾニトリルを調製した(51mg、22%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.56(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=2.2Hz,1H)。MS214(MH
+)。
(実施例128b:2−アミノ−4−ヒドロキシベンゾニトリル)
【0672】
実施例111bと同様の様式で、4−ヒドロキシ−2−ニトロベンゾニトリル(実施例128c)から、2−アミノ−4−ヒドロキシベンゾニトリルを調製した(286mg、100%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.15(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.20(d,J=1.9Hz,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H)。
(実施例128c:4−ヒドロキシ−2−ニトロベンゾニトリル)
【0673】
4−メトキシ−2−ニトロベンゾニトリル(820mg、4.6mmol)および塩酸ピリジン(755mg、4.6mmol)の混合物をN
2下、200℃で18時間加熱した。終了後、反応物を室温まで冷却し、塩水で洗浄し、EtOAcで抽出した(100mL×2回)。有機層を合わせ、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 1:1)で精製し、4−ヒドロキシ−2−ニトロベンゾニトリルを得た(200mg、26%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.24(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.70(d,J=2.4Hz,1H),7.83(d,J=8.6Hz,1H)。
(実施例129:4−アミノ−5−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化221】
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【0674】
2−スルファモイルアミノ−6−(2−メチルプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例129a)(1.69g、6.73mmol)のEtOH(29.0mL)溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、NaOH水溶液(2.0M、6.73mL、13.45mmol)を室温で加えた。得られた混合物を加熱して4時間還流させ、室温まで冷却し、10%AcOHで中和した(pH約6)。中和した混合物を氷浴中に30分間放置した。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥し、表題化合物1.49g(88%)を白色固体として得た。生成物をエタノールから結晶化させて精製した。m.p.:>260℃.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.91(幅広 s,1H),8.30(幅広 s,1H),7.46(t,J=8.00Hz,1H),6.96(幅広 s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.83(d,J=7.2Hz,1H),6.46(幅広 s,1H),1.89−1.87(m,3H),1.65−1.63(m,3H).
13C−NMR(100MHz,DMSO−d
6)δ162.1,143.1,138.8,137.6,132.9,124.4,123.3,115.7,110.7,25.8 and 19.2。MS252(MH
+)。
(実施例129a:2−スルファモイルアミノ−6−(2−メチルプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
【0675】
2−アミノ−6−(2−メチルプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例129b)(1.24g、7.23mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)(20.0mL)溶液を、窒素雰囲気下、室温で塩化スルファモイル(1.67g、14.45mmol)で処理した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、水(40mL)を加えて反応を停止させた。混合物をEtOAcで抽出し(80mL×4回)、抽出物を合わせ、水で洗浄し(20mL×2回)、塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、勾配(ヘキサン/EtOAc 1:0から1:1)を用いて精製し、表題化合物1.69g(93%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.42(幅広 s,1H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.24(幅広 s,2H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.35(幅広 s,1H),1.92−1.95(m,3H),1.76−1.79(m,3H)。
(実施例129b:2−アミノ−6−(2−メチルプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
【0676】
2−ニトロ−6−(2−メチルプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例129c)(2.00g、9.89mmol)のEtOH(120.2mL)溶液に、室温で濃HCl(65.5mL)をゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を鉄粉末(5.52g、98.91mmol)で処理し、同じ温度で少量ずつ加えた。この混合物を室温で15分間撹拌し、還流下で30分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、EtOHを蒸発させ、NaOH水溶液(2.0M)でpHを約10に調節した。塩基性にした混合物をEtOAcで抽出し(100mL×4回)、抽出物を合わせ、無水MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン/EtOAc(8:2)への勾配のついた溶液で精製し、表題化合物1.32g(77%)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.19−7.25(m,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=7.2Hz,1H),6.23(幅広 s,1H),5.91(幅広 s,2H),1.86−1.88(m,3H),1,72−1.74(m,3H)。
(実施例129c:2−ニトロ−6−(2−メチルプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
【0677】
トリフルオロメタンスルホン酸2−シアノ−3−ニトロフェニル(実施例129d)(4.80g、16.21mmol)、2−メチル−1−プロペニルボロン酸(2.43g、24.32mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.87g、1.62mmol)、炭酸ナトリウム(1.89g、17.83mmol)および水(33.0mL)のジメトキシエタン(DME)(132.0mL)懸濁物を、窒素雰囲気下、還流下で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)およびEtOAc(250mL)で希釈した。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した(100mL×3回)。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン/EtOAc(7:3)への勾配のついた溶液で精製し、表題化合物2.01g(61%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.19−8.23(m,1H),7.83−7.93(m,2H),6.45(幅広 s,1H),1.95−1.98(m,3H),1.75−1.79(m,3H)。
(実施例129d:トリフルオロメタンスルホン酸2−シアノ−3−ニトロフェニル)
【0678】
2−ヒドロキシ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例129e)(2.90g、17.67mmol)のCH
2Cl
2(90.0mL)溶液に、窒素雰囲気下0℃で、トリエチルアミン(3.58g、4.93mL、35.34mmol)を加え、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸(7.48g、4.46mL、26.51mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、飽和Na
2CO
3水溶液(100mL)を加えて反応を停止させた。有機層を分離し、水相をCH
2Cl
2で精製した(100mL×3回)。抽出物を合わせ、無水MgSO
4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン/EtOAc(6:4)への勾配のついた溶液で精製し、表題化合物5.23g(100%)を褐色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.49−8.53(m,1H),8.23−8.27(m,1H),8.13−8.19(m,1H)。
(実施例129e:2−ヒドロキシ−6−ニトロベンゾニトリル)
【0679】
窒素雰囲気下、2−メトキシ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例129f)(10.73g、60.2mmol)および塩酸ピリジン(16.0g、138mmol)を固体同士で混合し、次いで、あらかじめ加熱しておいた油浴で200℃で40分間加熱した。室温まで冷却した後、水(200mL)およびCH
2Cl
2(200mL)を加え、1時間激しく撹拌した。次いで、析出した生成物を濾過によって集め、水から再結晶化させ、2−ヒドロキシ−6−ニトロベンゾニトリル 8.2g(83%)を褐色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ12.13(幅広 s,1H),7.68−7.79(m,2H),7.39−7.44(m,1H)。
(実施例129f:2−メトキシ−6−ニトロベンゾニトリル)
【0680】
ナトリウムメトキシド溶液(ナトリウム(1.68g、73.1mmol)を無水MeOH(73mL)に加えることによって得られる)を、窒素雰囲気下、乾燥MeOH(284mL)中の2,6−ジニトロベンゾニトリル(13.20g、68.4mmol)に室温で10分間かけて加えた。反応物を1時間還流させ、MeOHを減圧下で除去した。ジクロロメタン(400mL)を加え、不溶性固体を濾別した。有機層を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、減圧下で除去し、2−メトキシ−6−ニトロベンゾニトリル 11.45g(94%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.87−7.94(m,2H),7.68−7.75(m,1H),4.01(s,3H)。
(実施例130:4−アミノ−5−((E)−プロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化222】
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(E)−2−スルファモイルアミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例130a)(0.82g、3.45mmol)のEtOH(15.0mL)溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、NaOH水溶液(2.0M、3.45mL、6.90mmol)を室温で加えた。得られた混合物を、還流下で4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、10%AcOHで中和した(pH約6)。中和した混合物を氷浴中に30分間放置した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0.70g(86%)を得た。生成物をエタノールから結晶化させて精製した。m.p.:>260℃.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.90(幅広 s,1H),8.32(幅広 s,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),6.95(幅広 s,1H),6.91(d,J=7.2Hz,1H),6.75(dd,J=15.6Hz,J=1.2Hz,1H),6.23(dq,J=15.6Hz,J=6.8Hz,1H),1.88(dd,J=6.8Hz,J=1.6Hz,3H).
13C−NMR(100MHz,DMSO−d
6)δ162.2,142.9,138.3,133.2,131.2,128.8,121.7,115.8,110.4,and 18.7。MS238(MH
+)。
(実施例130a:(E)−2−スルファモイルアミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
(E)−2−アミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例130b)(0.60g、3.82mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)(15.5mL)溶液を、窒素雰囲気下、室温で塩化スルファモイル(0.88g、7.63mmol)で処理した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、水(20mL)を加えて反応を停止させた。混合物をEtOAcで抽出し(80mL×4回)、抽出物を合わせ、水で洗浄し(20mL×2回)、塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン/EtOAc(1:1)の勾配がついた溶液を用いて精製し、表題化合物0.83g(92%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.39(幅広 s,1H),7.48−7.60(m,2H),7.38−7.43(m,1H),7.21(幅広 s,2H),6.51−6.65(m,2H),1.88−1.94(m,3H)。
(実施例130b:(E)−2−アミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)(E)−2−ニトロ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例2c)(0.98g、5.21mmol)のEtOH(63.5mL)溶液に、室温で濃HCl(34.5mL)をゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を鉄粉(2.91g、52.08mmol)で処理し、同じ温度で少量ずつ加えた。この混合物を室温で15分間撹拌し、還流下で30分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、EtOHを蒸発させ、NaOH水溶液(2.0M)でpHを約10に調節した。塩基性にした混合物をEtOAcで抽出し(100mL×4回)、抽出物を合わせ、無水MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン/EtOAc(8:2)への勾配のついた溶液で精製し、表題化合物0.67g(81%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.16−7.23(m,1H),6.78(d,J=7.2Hz,1H),6.59−6.64(m,1H),6.35−6.53(m,2H),5.92(幅広 s,2H),1.83−1.89(m,3H)。
(実施例130c:(E)−2−ニトロ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
【0681】
2−ヨード−6−ニトロベンゾニトリル(実施例130d)(1.52g、5.53mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.64g、0.55mmol)、trans−1−プロペン−1−イルボロン酸(0.95g、11.06mmol)、炭酸ナトリウム(0.65g、6.08mmol)および水(10.0mL)のジメトキシエタン(DME)(40.0mL)懸濁物を、窒素雰囲気下、還流下で15時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した(50mL×3回)。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン/EtOAc(7:3)への勾配のついた溶液で精製し、表題化合物0.98g(94%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.16−8.24(m,2H),7.83−7.89(m,1H),6.71−6.84(m,2H),1.90−2.02(m,3H)。
(実施例130d:2−ヨード−6−ニトロベンゾニトリル)
【0682】
亜硝酸ナトリウム(2.19g、31.7mmol)を濃H
2SO
4(43mL)および酢酸(43mL)に懸濁させ、これに2−アミノ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例130e)(4.32g、26.5mmol)を45℃で少量ずつ加えた。反応物を45℃で1時間加熱し、ヨウ化カリウム(7.47g、45.0mmol)のH
2SO
4溶液(1M、43mL)に少量ずつ加えた。室温で1.5時間撹拌した後、反応物に氷水を加え、析出した生成物を濾過によって集めた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーでCH
2Cl
2で溶出させて精製し、2−ヨード−6−ニトロベンゾニトリル(3.86g、53%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.46−8.52(m,1H),8.34−8.38(m,1H),7.66−7.71(m,1H)。
(実施例130e:2−アミノ−6−ニトロベンゾニトリル)
【0683】
2,6−ジニトロベンゾニトリル(11.3g、58.5mmol)をMeOH(235mL)および1,4−ジオキサン(145mL)に溶かした溶液に、70℃で濃HCl(39mL)を加えた。外からの加熱をやめ、鉄粉末(11.44g、205mmol)を、温度が70℃に維持される速度で、何回かにわけてゆっくりと加えた。鉄の追加終了後、反応物を、還流下でさらに30分間加熱し、室温まで冷却し、EtOAc(400mL)および水(400mL)に注いだ。固体を濾別し、沸騰したEtOAc(300mL)で2回抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO
4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、2−アミノ−6−ニトロベンゾニトリル(6.5g、68%)を赤色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.48−7.54(m,1H),7.41−7.45(m,1H),7.18−7.22(m,1H),6.74(幅広 s,2H)。
(実施例131:4−アミノ−5−((Z)−プロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化223】
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【0684】
実施例129の方法で、(Z)−2−スルファモイルアミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例131a)から、4−アミノ−5−((Z)−プロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド(28.2mg、91%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.92(幅広 s,1H),8.30(幅広 s,1H),7.44−7.51(m,1H),6.90−7.00(m,2H),6.83−6.89(m,1H),6.65−6.73(m,1H),5.88−5.99(m,1H),1.60−1.66(m,3H)。
(実施例131a:(Z)−2−スルファモイルアミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
【0685】
実施例129aの方法で、(Z)−2−アミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例3b)から、白色固体として32.7mg(92%)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.45(幅広 s,1H),7.59−7.65(m,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.18−7.28(m,3H),6.50−6.57(m,1H),5.99−6.09(m,1H),1.74−1.79(m,3H)。
(実施例131b:(Z)−2−アミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)(Z)−2−ニトロ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例3c)(0.35g、1.86mmol)をMeOH(30mL)および1,4−ジオキサン(15mL)に懸濁させ、これに室温で濃HCl(1.54mL)を加え、次いで鉄粉末(0.73g、13.0mmol)を何回かにわけて加えた。得られた混合物を還流下で2.5時間加熱し、0℃まで冷却し、50%NaOH水溶液を用いてpHを約10に調節した。混合物をEtOAcで抽出し(50mL×3回)、抽出物を合わせ、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中、DCM 0%〜100%の勾配で溶出して精製し、(Z)−2−アミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル0.24g(80%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.24−7.30(m,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.55(d,J=7.2Hz,1H),6.42−6.48(m,1H),5.98(幅広 s,2H),5.89−5.97(m,1H),1.74−1.78(m,3H)。MS159(MH
+)。
(実施例131c:(Z)−2−ニトロ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
【0686】
実施例129cの方法で、トリフルオロメタンスルホン酸2−シアノ−3−ニトロフェニル(実施例(129d))およびcis−1−プロペン−1−イルボロン酸から調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中、DCM 0%〜100%の勾配で溶出して精製し、(Z)−2−ニトロ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル0.80g(97%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.25−8.30(m,1H),7.90−7.98(m,2H),6.25−6.70(m,1H),6.17−6.28(m,1H),1.78−1.82(m,3H)。
(実施例132:4,5−ジアミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化224】
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【0687】
実施例129の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−アミノベンゾニトリル(実施例132a)から、95.3mg(84%)を褐色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.55(幅広 s,1H),7.80(幅広 s,2H),7.09−7.16(t,J=8.0Hz,1H),6.42(d,J=8.4Hz,1H),6.22(d,J=8.4Hz,1H),5.79(幅広 s,2H)。
(実施例132a:2−スルファモイルアミノ−6−アミノベンゾニトリル)
【0688】
実施例129aの方法で、2,6−ジアミノベンゾニトリル(実施例132b)から、129.4mg(60%)を褐色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.00(幅広 s,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),7.08(幅広 s,2H),6.62−6.67(m,1H),6.49−6.54(m,1H),5.95(幅広 s,2H)。
(実施例132b:2,6−ジアミノベンゾニトリル)
【0689】
2,6−ジニトロベンゾニトリル(12.9g、67.1mmol)をMeOH(269mL)および1,4−ジオキサン(166mL)に溶かした溶液に、70℃で濃HCl(44.3mL)を加えた。外からの加熱をやめ、鉄粉末(13.1g、235mmol)を、温度が70℃に維持される速度で、何回かにわけてゆっくりと加えた。鉄の追加終了後、反応物を還流下でさらに30分間加熱して、室温まで冷却し、EtOAc(400mL)および水(400mL)に注いだ。固体を濾別し、沸騰したEtOAc(300mL)で2回抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(H
2O中、CH
3CN 0〜100%)で精製し、表題化合物を得て(1.0g、11%)、これをさらに精製することなく使用した。MS134(MH
+)。
(実施例133:4−アミノ−5−ビニル−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化225】
[この文献は図面を表示できません]
【0690】
実施例129の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−ビニルベンゾニトリル(実施例133a)から、30.0mg(48%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.95(幅広 s,1H),8.33(幅広 s,1H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),7.09(dd,J=17.6,10.8Hz,1H),6.90−6.99(m,2H),5.78(dd,J=17.6,1.6Hz,1H),5.47(dd,J=11.2,1.2Hz,1H)。
(実施例133a:2−スルファモイルアミノ−6−ビニルベンゾニトリル)
【0691】
実施例129aの方法で、2−アミノ−6−ビニルベンゾニトリル(実施例133b)から、63.0mg(81%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.46(幅広 s,1H),7.59−7.67(m,2H),7.46−7.52(m,1H),7.23(幅広 s,2H),6.93(dd,J=17.2,10.8Hz,1H),6.08(d,J=17.2Hz,1H),5.59(d,J=11.2Hz,1H)。
(実施例133b:2−アミノ−6−ビニルベンゾニトリル)
【0692】
実施例129bの方法で、2−ニトロ−6−ビニルベンゾニトリル(実施例133c)から、123.9mg(71%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.25(t,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J=7.2Hz,1H),6.80(dd,J=17.2,11.6Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.00(幅広 s,2H),5.92(d,J=17.2Hz,1H),5.44(d,J=10.8Hz,1H)。
(実施例133c:2−ニトロ−6−ビニルベンゾニトリル)
【0693】
実施例129cの方法で、トリフルオロメタンスルホン酸2−シアノ−3−ニトロフェニル(実施例(129d))から、0.61g(86%)を黄色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.26−8.34(m,2H),7.90−7.98(m,1H),7.09(dd,J=17.6,11.2Hz,1H),6.26(d,J=17.6Hz,1H),5.80(d,J=11.6Hz,1H)。(実施例134:4−アミノ−6−フルオロ−5−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化226】
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【0694】
実施例129の方法で、3−フルオロ−2−(2−メチルプロパ−1−エニル)−6−スルファモイルアミノベンゾニトリル(実施例134a)から、125.0mg(86%)を白色固体として調製した。m.p.:>250℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.51(s,3H),1.90(s,3H),6.27(s,1H),7.00(m,1H),7.10(幅広 s,1H),7.45(m,1H),8.35(幅広 s,1H),10.95(幅広 s,1H)。MS270(MH
+)。
(実施例134a:3−フルオロ−2−(2−メチルプロパ−1−エニル)−6−スルファモイルアミノベンゾニトリル)
【0695】
実施例129aの方法で、6−アミノ−3−フルオロ−2−(2−メチルプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例134b)から、156.0mg(88%)を白色固体として調製した。MS270(MH
+)。
(実施例134b:6−アミノ−3−フルオロ−2−(2−メチルプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
【0696】
実施例129bの方法で、3−フルオロ−2−(2−メチルプロパ−1−エニル)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例134c)から、0.38g(84%)を白色固体として調製した。MS191(MH
+)。
(実施例134c:3−フルオロ−2−(2−メチルプロパ−1−エニル)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0697】
2−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例134d)(0.62g、2.53mmol)、2−メチルプロパ−1−エニルボロン酸(0.50g、5.05mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.023g、0.102mmol)、K
3PO
4(1.61g、7.58mmol)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.083g、0.202mmol)を窒素下、無水THF(16mL)に懸濁させ、70℃で4.5時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中、酢酸エチル0%から100%の勾配で溶出して精製し、3−フルオロ−2−(2−メチルプロパ−1−エニル)−6−ニトロベンゾニトリル0.44g(78%)を黄色固体として得た。MS221(MH
+)。
(実施例134d:2−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロベンゾニトリル)
【0698】
2−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロベンズアミド(実施例6e)(1.60g、6.08mmol)のPOCl
3(32mL)懸濁物にトリエチルアミン(2.53mL、18.2mmol)を加え、混合物を75℃で1.5時間加熱した。混合物を氷と水の混合物(400mL)に注意深く注ぎ、CH
2Cl
2で2回抽出した。抽出物を合わせ、MgSO
4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中、酢酸エチル0%から100%の勾配で溶出して精製し、2−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロベンゾニトリル0.95g(64%)を黄色固体として得た。
(実施例134e:2−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロベンズアミド)
【0699】
2−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロ安息香酸(実施例134f)(24.83g、94.0)mmol、2種の位置異性体の混合物)を窒素雰囲気下、室温で無水THF(200mL)に溶解した。無水DMF(0.75mL)を加え、得られた混合物を0℃まで冷却した。塩化オキサリル(12.3mL、141mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を0℃で10分間撹拌し、室温でさらに2時間撹拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させ、無水THF(100mL)に懸濁させ、0℃で濃水酸化アンモニウム(350mL)にゆっくりと加えた。0℃で45分間撹拌した後、混合物をCH
2Cl
2で抽出し(100mL×5回)、有機抽出物を廃棄した。この時点で、所望の位置異性体は、水層に不溶性沈殿として存在しており、これを濾過によって集め、2−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロベンズアミド10.3g(42%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.27(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),8.10(幅広 s,1H),7.95(幅広 s,1H),7.66(dd,J=9.6,7.6Hz,1H)。
(実施例134f:2−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロ安息香酸)
【0700】
1Lの3ッ口フラスコに滴下漏斗およびサーモメータを取り付け、2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(実施例134g)(28.23g、0.13mol)および濃H
2SO
4(200mL)を加えた。0℃まで冷却した後、温度を0〜10℃に維持しつつ、HNO
3(70%、16.0mL)を30分かけて滴下した。1時間後、反応混合物を、温度を20℃未満に保ちながら、砕いた氷に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し(200mL×2回)、抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、2−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロ安息香酸および2−ブロモ−3−フルオロ−5−ニトロ安息香酸の混合物(1:0.4)27.27g(77%)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.33(dd,J=9.6,4.8Hz,1H),7.21(dd,J=10.0,8.0Hz,1H)。
(実施例134g:2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸)
【0701】
1Lの3ッ口フラスコに滴下漏斗およびサーモメータを取り付け、2−アミノ−3−フルオロ安息香酸(20.0g、0.13mol)およびアセトニトリル(160mL)を入れた。0℃まで冷却した後、HBr(47%、160mL)を10分かけて滴下した。得られた溶液に、NaNO
2(10.0g、0.14mol)の水(20.0mL)溶液を1時間かけて滴下した。滴下した後、反応混合物を0℃で5分間撹拌し、臭化銅(I)(22.0g、0.15mol)を30分かけて滴下した。70℃の油浴で1時間撹拌した。0℃まで冷却した後、水700mLを加え、沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物28.23g(100%)を白色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
(実施例135:4−アミノ−5−(シクロペンテン−1−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化227】
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【0702】
実施例129の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(シクロペンテン−1−イル)ベンゾニトリル(実施例135a)から、36.0mg(33%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.97(m,2H),2.48(m,2H),2.58(m,2H),5.94(m,1H),6.83(幅広 s,1H),6.92(m,2H),7.46(m,1H),8.25(幅広 s,1H),11.02(幅広 s,1H)。MS264(MH
+)。
(実施例135a:2−スルファモイルアミノ−6−(シクロペンテン−1−イル)ベンゾニトリル)
【0703】
実施例129aの方法で、2−アミノ−6−(シクロペンテン−1−イル)ベンゾニトリル(実施例135b)から、156.0mg(88%)を白色固体として調製した。
(実施例135b:2−アミノ−6−(シクロペンテン−1−イル)ベンゾニトリル)
【0704】
実施例129bの方法で、2−(シクロペンテン−1−イル)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例135c)から、0.44g(84%)を白色固体として調製した。MS185(MH
+)。
(実施例135c:2−(シクロペンテン−1−イル)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0705】
実施例129cの方法で、トリフルオロメタンスルホン酸2−シアノ−3−ニトロフェニル(実施例129d)から、0.62g(84%)を白色固体として調製した。
(実施例136:4−アミノ−5−n−プロピル−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化228】
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【0706】
実施例129の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−n−プロピルベンゾニトリル(実施例136a)から、144.3mg(66%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.73(幅広 s,1H),8.14(幅広 s,1H),7.44(幅広 s,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),6.97(d,J=6.8Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),2.97(t,J=7.6Hz,2H),1.51(hex,J=7.6Hz,2H),0.81(t,J=7.6Hz,3H)。
(実施例136a:2−スルファモイルアミノ−6−n−プロピルベンゾニトリル)
【0707】
実施例129aの方法で、2−アミノ−6−n−プロピルベンゾニトリル(実施例136b)から、238.4mg(91%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.37(幅広 s,1H),7.55(t,J=8.4Hz,1H),7.39−7.44(m,1H),7.17−7.23(m,3H),2.71(t,J=8.0Hz,2H),1.60(hex,J=7.6Hz,2H),0.90(t,J=7.6Hz,3H)。
(実施例136b:2−アミノ−6−n−プロピルベンゾニトリル)
(Z)−2−アミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例131b)(0.45g、2.82mmol)および10%Pd/C(0.17g)を水素雰囲気下、EtOH(15mL)中で4時間撹拌した。触媒を濾別し、有機層を減圧下で濃縮し、2−アミノ−6−n−プロピルベンゾニトリル0.43g(96%)を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。MS161(MH
+)。
(実施例137:4−アミノ−5−メトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化229】
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【0708】
実施例129の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−メトキシベンゾニトリル(実施例137a)から、138.9mg(93%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.09(幅広 s,1H),8.28(幅広
s,1H),8.03(幅広 s,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),3.89(s,3H)。
(実施例137a:2−スルファモイルアミノ−6−メトキシベンゾニトリル)
【0709】
実施例129aの方法で、2−アミノ−6−メトキシベンゾニトリル(実施例137b)から、175.9mg(84%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.44(幅広 s,1H),7.56(t,J=8.4Hz,1H),7.25(幅広 s,2H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),3.87(s,3H)。
(実施例137b:2−アミノ−6−メトキシベンゾニトリル)
【0710】
2−メトキシ−6−ニトロベンゾニトリル(1.01g、5.69mmol)、シクロヘキセン(2.84g、3.51mL、34.58mmol)および10%Pd/C(0.58g)をEtOH(25mL)中で1.5時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、濾過し、蒸発させ、表題化合物0.83g(98%)を得た。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.17(t,J=8.0Hz,1H),6.31−6.35(m,1H),6.17−6.21(m,1H),5.97(幅広 s,2H),3.76(s,3H)。
(実施例138:4−アミノ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化230】
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【0711】
実施例129の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾニトリル(実施例138a)から、63.8mg(82%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ11.05(幅広 s,1H),8.32(幅広 s,1H),7.44−7.52(m,1H),6.94−7.00(m,1H),6.84−6.89(m,1H),6.82(幅広 s,1H),5.16−5.19(m,1H),5.31−5.35(m,1H),2.00(s,3H)。
(実施例138a:2−スルファモイルアミノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾニトリル
【0712】
実施例129aの方法で、2−アミノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾニトリル(実施例138b)から、80.5mg(100%)を黄色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.40(幅広 s,1H),7.58−7.64(m,1H),7.48−7.52(m,1H),7.25(幅広 s,2H),7.18−7.24(m,1H),5.34−5.40(m,1H),5.10−5.14(m,1H),2.10(s,3H)。
(実施例138b:2−アミノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾニトリル)
【0713】
実施例129bの方法で、2−ニトロ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾニトリル(実施例138c)から、303.4mg(83%)を黄色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.18−7.25(m,1H),6.67−6.72(m,1H),6.47−6.51(m,1H),5.97(幅広 s,2H),5.24−5.27(m,1H),5.07−5.10(m,1H),2.03−2.06(m,3H)。
(実施例138c:2−ニトロ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾニトリル)
【0714】
トリフルオロメタンスルホン酸2−シアノ−3−ニトロフェニル(実施例129d)(0.93g、3.15mmol)、トリフルオロ(プロパ−1−エン−2−イル)ホウ酸カリウム(0.70g、4.73mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.26g、0.32mmol)、炭酸セシウム(3.08g、9.45mmol)および水(5.6mL)をTHF(56mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、還流下で25分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した(100mL×3回)。抽出物を合わせ、希HCl(1.5M)、塩水で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン/EtOAc(7:3)への勾配のついた溶液で精製し、表題化合物0.30g(49%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.24−8.29(m,1H),7.86−7.95(m,2H),5.47−5.52(m,1H),5.20−5.23(m,1H),2.12−2.15(m,3H)。
(実施例139:4−アミノ−5−エチル−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化231】
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【0715】
実施例129の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−ビニルベンゾニトリル(実施例139a)から、84.2mg(80%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.74(幅広 s,1H),8.16(幅広 s,1H),7.24−7.52(m,2H),6.99(d,J=7.2Hz,1H),6.84−6.88(m,1H),3.00(q,J=7.6Hz,2H),1.12(t,J=7.6Hz,3H)。
(実施例139a:2−スルファモイルアミノ−6−ビニルベンゾニトリル)
【0716】
実施例129aの方法で、2−アミノ−6−エチルベンゾニトリル(実施例139b)から、280.3mg(98%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.36(幅広 s,1H),7.52−7.60(t,J=8.4Hz,1H),7.38−7.43(m,1H),7.19 7.24(m,1H),7.19(幅広 s,2H),2.75(q,J=8.0,2H),1.18(t,J=7.6Hz,3H)。
(実施例139b:2−アミノ−6−エチルベンゾニトリル)
【0717】
実施例129bの方法で、2−エチル−6−ニトロベンゾニトリル(実施例139c)から、0.46g(74%)を橙色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.18(t,J=8.0Hz,1H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),6.47(d,J=7.2Hz,1H),5.89(幅広 s,2H),2.60(q,J=7.6Hz,2H),1.15(t,J=7.6Hz,3H)。
(実施例139c:2−エチル−6−ニトロベンゾニトリル)
【0718】
2−エチル−6−ニトロアニリン(実施例139d)(1.96g、11.80mmol)を、HCl溶液(3.0M、24.5mL)に懸濁させ、室温で20分間撹拌した。0〜5℃まで冷却した後、NaNO
2(1.63g、23.6mmol)の水(12.25mL)溶液を10分間かけて加えた。得られた混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、得られた均質溶液を、CuCN(2.63g、29.5mmol)およびKCN(5.06g、77.8mmol)を水(60mL)およびEtOH(31.0mL)に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を室温で30分間激しく撹拌し、70℃でさらに30分間加熱し、反応を完結させた。冷やした混合物を濾過し、EtOAcで抽出した(100mL×3回)。抽出物を合わせ、NaOH(0.5M)および塩水で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、30%EtOAc−ヘキサン溶液で溶出して精製し、表題化合物0.66g(33%)を橙色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.18−8.24(m,1H),7.85−7.97(m,2H),2.93(q,J=7.2Hz,2H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。
(実施例139d:2−エチル−6−ニトロアニリン)
【0719】
N−(2−エチル−6−ニトロフェニル)アセトアミド(実施例139e)(0.62g、2.98mmol)をEtOH(21mL)および濃HCl(13mL)に溶解し、24時間還流させた。EtOHを蒸発させ、残渣を水(10mL)で希釈し、NaOH(2.0M水溶液)でpHが約8になるように調節した。中和した溶液をEtOAcで抽出し(50mL×3回)、抽出物を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をHPLCで精製し、2−エチル−6−ニトロアニリン0.32g(64%)を橙色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.82−7.87(m,1H),7.27−7.32(m,1H),7.16(幅広 s,2H),6.55−6.62(m,1H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
(実施例139e:N−(2−エチル−6−ニトロフェニル)アセトアミド)
【0720】
N−(2−エチルフェニル)アセトアミド(実施例139f)(1.00g、6.13mmol)をAcOH(22mL)および無水酢酸(18mL)に溶かし、0℃で硝酸(4.2mL)の氷酢酸(5.2mL)溶液を滴下した。この反応物を0℃で1時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、Na
2CO
3で中和した(pH約8)。中和した混合物をEtOAcで中和し(50mL×3回)、抽出物を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をHPLCで精製し、表題化合物0.62g(48%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.81(幅広 s,1H),7.68−7.73(m,1H),7.57−7.62(m,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),2.64(q,J=8.0Hz,2H),2.00(s,3H),1.10(t,J=8.0Hz,3H)。
(実施例139f:N−(2−エチルフェニル)アセトアミド)
【0721】
氷AcOH(30mL)および無水酢酸(20mL)の混合物に2−エチルアニリン(9.70g、80.0mmol)を加え、得られた混合物を120℃で3時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、水とEtOHの混合物(各20mL)を沸騰させたものに加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、一晩かけて冷却した(0〜5℃)。EtOHを蒸発させ、混合物の残りを水(100mL)で希釈した。得られた混合物をNa
2CO
3で中和し、EtOAcで抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、5%MeOH−CH
2Cl
2溶液で溶出させて精製し、表題化合物5.50g(42%)を桃色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.25(幅広 s,1H),7.05−7.40(m,4H),2.55(q,J=7.6Hz,2H),2.02(s,3H),1.09(t,J=7.6Hz,3H)。
(実施例140:4−アミノ−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化232】
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【0722】
実施例129の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−ヒドロキシベンゾニトリル(実施例140a)から、50.6mg(20%)を褐色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ11.00(幅広 s,1H),9.24(幅広
s,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.18(幅広 s,2H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=8.4Hz,1H)。
(実施例140a:2−スルファモイルアミノ−6−ヒドロキシベンゾニトリル)
【0723】
実施例129aの方法で、2−アミノ−6−ヒドロキシベンゾニトリル(実施例140b)から、0.25g(99%)を褐色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ11.01(幅広 s,1H),9.25(幅広 s,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.18(幅広 s,2H),6.95−6.99(m,1H),6.69−6.74(m,1H)。
(実施例140b:2−アミノ−6−ヒドロキシベンゾニトリル)
【0724】
2−メトキシ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例129f)(1.11g、6.76mmol)のEtOH(120mL)溶液を、水素下(1atm)、室温で、触媒量の10%Pd/C(0.15g)で水素添加した。2時間後、混合物を濾過し、触媒をEtOAc(150mL)で洗浄した。抽出物を合わせ、蒸発させ、表題化合物1.11g(100%)を褐色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.39(幅広 s,1H),7.00(t,J=8.0Hz,1H),6.12−6.17(m,1H),6.01−6.05(m,1H),5.77(幅広 s,2H)。
(実施例141:4−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化233】
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【0725】
実施例129の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−フェニルベンゾニトリル(実施例141a)から、114.7mg(90%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ11.12(幅広 s,1H),8.04(幅広
s,1H),7.52−7.58(m,1H),7.39−7.50(m,3H),7.32−7.38(m,2H),7.02−7.07(m,1H),6.97−7.01(m,1H),5.61(幅広 s,1H)。
(実施例141a:2−スルファモイルアミノ−6−フェニルベンゾニトリル)
【0726】
実施例129aの方法で、3−アミノビフェニル−2−カルボニトリル(実施例141b)から、142.3mg(94%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.49(幅広 s,1H),7.68−7.74(m,1H),7.58−7.62(m,1H),7.44−7.53(m,5H),7.30−7.34(m,1H),7.29(幅広 s,2H)。
(実施例141b:3−アミノビフェニル−2−カルボニトリル)
【0727】
実施例129bの方法で、3−ニトロビフェニル−2−カルボニトリル(実施例141c)から、117.0mg(80%)を白色固体として調製した。MS195(MH
+)。
(実施例141c:3−ニトロビフェニル−2−カルボニトリル)
【0728】
実施例129cの方法で、トリフルオロメタンスルホン酸2−シアノ−3−ニトロフェニル(実施例129d)およびフェニルボロン酸から調製した。
(実施例142:4−アミノ−5−イソプロピル−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化234】
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【0729】
実施例129の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−イソプロピルベンゾニトリル(実施例142a)から、53.7mg(49%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.74(幅広 s,1H),8.19(幅広 s,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.15(幅広 s,1H),7.07−7.13(m,1H),6.83−6.88(m,1H),3.71(hep,J=6.4Hz,1H),1.18(d,J=6.8Hz,6H)。
(実施例142a:2−スルファモイルアミノ−6−イソプロピルベンゾニトリル)
【0730】
実施例129aの方法で、2−アミノ−6−イソプロピルベンゾニトリル(実施例142b)から、112.0mg(97%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.35(幅広 s,1H),7.60(t,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=7.6Hz,1H),7.20(幅広 s,2H),3.20(hep,J=6.8Hz,1H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)。
(実施例142b:2−アミノ−6−イソプロピルベンゾニトリル)
【0731】
実施例136bの方法で、2−アミノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾニトリル(実施例138b)から、112.0mg(97%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.21(t,J=8.0Hz,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),6.52(d,J=7.2Hz,1H),5.87(幅広 s,2H),3.03(hep,J=6.8Hz,1H),1.18(d,J=6.8Hz,6H)。
(実施例143:4−アミノ−5−イソブチル−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化235】
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【0732】
実施例129の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−イソブチルベンゾニトリル(実施例143a)から、32.5mg(63%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.70(幅広 s,1H),8.08(幅広
s,1H),7.55(幅広 s,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),6.89−6.94(m,1H),6.84−6.88(m,1H),2.87(d,J=6.8Hz,2H),1.69−1.81(m,1H),0.72(d,J=6.8Hz,6H)。
(実施例143a:2−スルファモイルアミノ−6−イソブチルベンゾニトリル)
【0733】
実施例129aの方法で、2−アミノ−6−イソブチルベンゾニトリル(実施例143b)から、52.0mg(91%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.36(幅広 s,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.21(幅広 s,2H),7.16(d,J=6.8Hz,1H),2.62(d,J=7.6Hz,2H),1.82−1.96(m,1H),0.88(d,J=6.4Hz,6H)。
(実施例143b:2−アミノ−6−イソブチルベンゾニトリル)
【0734】
実施例136bの方法で、2−アミノ−6−(2−メチルプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例129b)から、76.4mg(98%)を黄色油状物として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.17(t,J=8.0Hz,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),6.42(d,J=7.6Hz,1H),5.88(幅広 s,2H),2.47(d,J=7.6Hz,2H),1.78−1.92(m,1H),0.86(d,J=6.4Hz,6H)。
(実施例144:4−アミノ−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化236】
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【0735】
実施例129の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−トリフルオロメチルベンゾニトリル(実施例144a)から、114.8mg(96%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ11.41(幅広 s,1H),7.64−7.72(m,1H),7.50(d,J=7.2Hz,1H),7.38−7.68(幅広 s,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),3.10−3.60(幅広 s,1H)。
(実施例144a:2−スルファモイルアミノ−6−トリフルオロメチルベンゾニトリル)
【0736】
実施例129aの方法で、2−アミノ−6−トリフルオロメチルベンゾニトリル(実施例144b)から、138.5mg(82%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.91(幅広 s,1H),7.84−7.92(m,2H),7.69−7.76(m,1H),7.42(幅広 s,2H)。
(実施例144b:2−アミノ−6−トリフルオロベンゾニトリル)
【0737】
2−(4−メトキシベンジルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例144c)(3.49g、11.4mmol)を、0℃でトリフルオロ酢酸(TFA)(35mL)で処理し、室温で20分間撹拌した。TFAを減圧下で除去し、残渣をCH
2Cl
2(150mL)に溶解し、1M NaOHで洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、濾過し、減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーでCH
2Cl
2で溶出させて精製し、2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル2.12g(99%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.45(m,1H),7.07(m,1H),6.96(m,1H),6.60(br s,2H)。
(実施例144c:2−(4−メトキシベンジルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル)
【0738】
2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2.44g、12.9mmol)および4−メトキシベンジルアミン(7.09g、51.7mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に懸濁させ、マイクロ波を照射して180℃で30分間加熱した。1,4−ジオキサンを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーでCH
2Cl
2で溶出させて精製し、2−(4−メトキシベンジルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(94%)3.71gをオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.71(s,3H),4.42(d,J=5.6Hz,2H),6.89(m,2H),6.97(m,2H),7.29(m,3H),7.48(m,1H)。
(実施例145:4−アミノ−8−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化237】
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【0739】
実施例129の方法で、2−スルファモイルアミノ−3−ヒドロキシベンゾニトリル(実施例145a)から、53.9mg(66%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.14(幅広 s,2H),8.04(幅広
s,2H),7.31−7.39(m,1H),6.97−7.03(m,1H),6.88(t,J=7.6Hz,1H)。
(実施例145a:2−スルファモイルアミノ−3−ヒドロキシベンゾニトリル)
【0740】
実施例129aの方法で、2−アミノ−3−ヒドロキシベンゾニトリル(実施例145b)から、83.5mg(39%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.23(幅広 s,1H),8.66(幅広 s,1H),7.14−7.27(m,3H),6.71(幅広 s,2H)。
(実施例145b:2−アミノ−3−ヒドロキシベンゾニトリル)
【0741】
2−アミノ−3−メトキシベンゾニトリル(実施例127b)(0.98g、6.59mmol)のCH
2Cl
2(25.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、−78℃でBBr
3のCH
2Cl
2溶液(1.0M、19.8mL、19.77mmol)を滴下した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応物に水を加えて反応を停止させ、飽和NaHCO
3水溶液で塩基性にし(pH約8)、CH
2Cl
2で抽出した。抽出物を合わせ、MgSO
4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。表題化合物0.80g(91%)を橙色固体として得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.86(幅広 s,1H),6.82−6.87(m,2H),6.46(t,J=8.0Hz,1H),5.34(幅広
s,2H)。
(実施例146:4−アミノ−5,6−(5’,7’−ジヒドロ−4’H−[2’,3’−c]ピラノ)チエノ[2,3−d]−ピリミジン−2(1H)−オン)
【化238】
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【0742】
N−(3−シアノ−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド(実施例146a)(500mg、1.53mmol)およびNaOH(2N、2.1mL)のEtOH(40mL)溶液を、窒素下、100℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、透明反応溶液を濾過し、濾液を0℃で激しく撹拌しながら、10%AcOHで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、次いで20%EtOH水で洗浄し、最終生成物(280mg、82%)をオフホワイト色固体として得て、これを減圧下で一晩乾燥した。M.p.:>260℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.83(t,J=5.6Hz,2H),3.86(t,J=5.6Hz,2H),4.58(s,2H),7.23(brs,2H),11.56(brs,1H)。MS224(MH
+)。
(実施例146a:N−(3−シアノ−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
【0743】
2−アミノ−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボニトリル(実施例146b)(400mg、2.22mmol)の1.4−ジオキサン(30mL)溶液に、ベンゾイルイソシアネート(327mg、2.22mmol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。濾過によって沈殿を集め、1.4−ジオキサンで洗浄し、風乾し、表題化合物(577mg、80%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.62(t,J=5.2Hz,2H),3.87(t,J=5.2Hz,2H),4.62(s,2H),7.56−7.53(m,2H),7.67−7.65(m,1H),8.04−8.01(m,2H),11.60(brs,1H),12.13(brs,1H)。
(実施例146b:2−アミノ−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボニトリル)
【0744】
ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(820mg、8.19mmol)、マロノニトリル(541mg、8.19mmol)および硫黄(263mg、8.19mmol)をエタノール(50mL)中で混合し、これにトリエチルアミン(1.14mL、8.19mmol)を加えた。反応混合物を窒素下で一晩還流させた。室温まで冷却した後、濾過によって沈殿物を集め、エタノールで洗浄し、風乾し、表題化合物(1.15g、78%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.43−2.40(m,2H),3.80(t,J=5.6Hz,2H),4.40(t,J=2.0Hz,2H),7.09(s,2H)。MS181(MH
+)。
(実施例147:(E)−4−アミノ−5−(3−メトキシプロパ−1−エニル)キナゾリン−2(1H)−オン)
【化239】
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【0745】
実施例146の方法で、(E)−2−アミノ−6−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例97a)から、白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.28(s,3H),4.02(dd,J=6.0,1.2Hz,2H),6.13(dt,J=16.0,3.8Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=16.0Hz,1H),11.07(s,1H),11.13(s,1H).
13C NMR(DMSO−d
6)δ58.0,72.9,111.4,115.5,121.9,129.9,131.2,134.7,140.2,142.7,150.6,164.1。
(実施例148:4−アミノ−5,6−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−シクロペンタ[b])−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン−2,2−ジオキシド)
【化240】
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【0746】
実施例4の方法で、N−(3−シアノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド(実施例148a)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.33(m,2H),2.76(t,2H),2.87(t,2H),7.51(br−s,2H),11.56(br−s,1H)。MS208(MH
+)。
(実施例148a:N−(3−シアノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
【0747】
実施例4aの方法で、2−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−3−カルボニトリル(実施例148b)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.34(m,2H),2.72(t,2H),2.82(t,2H),7.52(t,2H),7.65(t,1H),8.01(d,2H),11.56(s,1H),12.06(s,1H)。
(実施例148b:2−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−3−カルボニトリル)
【0748】
実施例5bの方法で、シクロペンタノンから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.23(m,2H),2.53(m,2H),2.63(m,2H),7.00(s,2H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.23(m,2H),2.53(t,2H),2.62(t,2H),7.00(s,2H)。
(実施例149:4−アミノ−5,6−(1’,2’,3’,4’−テトラヒドロベンゾ[b])−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン−2,2−ジオキシド)
【化241】
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【0749】
実施例4の方法で、N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド(実施例149a)から調製した。
1H
NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.73(m,4H),2.57(t,2H),2.72(t,2H)。MS222(MH
+)。
(実施例149a:N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
【0750】
実施例4aの方法で、2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニトリル(実施例5b)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.75(m,4H),2.51(t,2H),2.60(t,2H),7.54(t,2H),7.66(t,1H),8.02(d,2H),11.57(s,1H),12.06(s,1H)。
(実施例150:4−アミノ−5−(2−メチルプロパ−1−エニル)キナゾリン−2(1H)−オン)
【化242】
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【0751】
N−(2−シアノ−3−(2−メチルプロパ−1−エニル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例150a)(0.133g、0.416mmol)のEtOH(3mL)懸濁物を、室温でNaOH溶液(2M、0.416mL、0.832mmol)で処理した。得られた混合物を90℃で30分間加熱し、室温まで冷却し、10%AcOHで中和した。析出した生成物を濾過によって集め、4−アミノ−5−(2−メチルプロパ−1−エニル)キナゾリン−2(1H)−オン69.0mg(77%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.60(d,J=1.2Hz,3H),1.93(d,J=1.2Hz,3H),6.58(s,1H),6.67(幅広 s,1H),6.73(m,1H),7.05(m,1H),7.48(m,1H),7.93(幅広 s,1H),10.72(幅広 s,1H)。MS216(MH
+)。
(実施例150a:N−(2−シアノ−3−(2−メチルプロパ−1−エニル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0752】
2−アミノ−6−(2−メチルプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例129b)(75.2mg、0.44mmol)の無水1,4−ジオキサン溶液に、窒素下でベンゾイルイソシアネート(88.1mg、0.60mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで、CH
2Cl
2中、MeOH 0%〜15%の勾配をもつ溶媒で溶出させて精製し、N−(2−シアノ−3−(2−メチルプロパ−1−エニル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド125.0mg(86%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.80(d,J=1.2Hz,3H),1.95(d,J=1.2Hz,3H),6.40(s,1H),7.19(m,1H),7.55(m,2H),7.67(m,2H),8.03(m,2H),8.13(m,1H),11.33(s,1H),11.48(s,1H)。
(実施例151:4−アミノ−5−ビニルキナゾリン−2(1H)−オン)
【化243】
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【0753】
実施例150の方法で、N−(2−シアノ−3−ビニルフェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例151a)から、20.0mg(33%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ5.53(m,1H),5.64(m,1H),6.50(幅広 s,1H),6.98(m,1H),7.08(m,1H),7.37(m,1H),7.50(m,1H),8.0(幅広 s,1H),10.75(幅広 s,1H)。MS188(MH
+)。
(実施例151a:N−(2−シアノ−3−ビニルフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0754】
実施例150aの方法で、2−アミノ−6−ビニルベンゾニトリル(実施例133b)から、99.3mg(83%)を白色固体として調製した。
(実施例152:4−アミノ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)キナゾリン−2(1H)−オン)
【化244】
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【0755】
実施例150の方法で、N−(2−シアノ−3−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例152a)から、30.0mg(47%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.07(s,3H),5.14(m,1H),5.43(m,1H),6.67(幅広 s,1H),6.80(m,1H),7.11(m,1H),7.50(m,1H),7.99(幅広 s,1H),10.81(幅広 s,1H)。MS202(MH
+)。
(実施例152a:N−(2−シアノ−3−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0756】
実施例150aの方法で、2−アミノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾニトリル(実施例138b)から、96.0mg(72%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.15(s,3H),5.23(m,1H),5.43(m,1H),7.25(m,1H),7.55(m,2H),7.68(m,2H),8.04(m,2H),8.19(m,1H),11.35(s,1H),11.54(s,1H)。
(実施例153:4−アミノ−5−シクロペンテニルキナゾリン−2(1H)−オン)
【化245】
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【0757】
実施例150の方法で、N−(シアノ−3−シクロペンテニルフェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例153a)から、60.0mg(75%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.01(m,2H),2.55(m,2H),2.61(m,2H),5.91(s,1H),6.49(幅広 s,1H),6.81(m,1H),7.08(m,1H),7.48(m,1H),7.88(幅広 s,1H),10.76(s,1H)。MS228(MH
+)。
(実施例153a:N−(シアノ−3−シクロペンテニルフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0758】
実施例150aの方法で、2−アミノ−6−(シクロペンテン−1−イル)ベンゾニトリル(実施例135b)から、117.0mg(93%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.99(m,2H),2.57(m,2H),2.78(m,2H),6.45(m,1H),7.26(m,1H),7.57(m,2H),7.68(m,2H),8.06(m,2H),8.15(m,1H),11.34(br s,1H),11.51(s,1H)。
(実施例154:(E)−4−アミノ−5−(プロパ−1−エニル)キナゾリン−2(1H)−オン)
【化246】
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【0759】
実施例150の方法で、(E)−N−(2−シアノ−3−(プロパ−1−エニル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例154a)から、13.0mg(8%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.91(m,3H),6.09(m,1H),6.40(幅広 s,1H),6.91(m,2H),7.03(m,1H),7.45(m,1H),7.9(幅広 s,1H),10.70(s,1H)。MS202(MH
+)。
(実施例154a:(E)−N−(2−シアノ−3−(プロパ−1−エニル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0760】
実施例150aの方法で、(E)−2−アミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例130b)から、0.22g(88%)を白色固体として調製した。
1H
NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ11.50(幅広 s,1H),11.34(幅広 s,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),8.02−8.08(m,2H),7.64−7.70(m,2H),7.52−7.59(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),5.50−5.18(m,2H),3.55−3.59(m,3H)。
(実施例155:4−アミノ−5−シクロプロピルキナゾリン−2(1H)−オン)
【化247】
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【0761】
2−アミノ−6−シクロプロピルベンゾニトリル(実施例92a)(1.0当量、1.0mmol、158mg)およびベンゾイルイソシアネート(純度90%、1.0当量、1.0mmol、1.171g/mL、140μL)のジオキサン(15mL)溶液を室温で撹拌した。2時間後、ロータリーエバポレーターで揮発性物質を除去した。得られたN−ベンゾイルウレアの粗物質をEtOH(10mL、200プルーフ)に懸濁させ、NaOH(2.5当量、2.5mmol、1N、2.50mL)を加えた。反応物を撹拌しながら、7時間かけて75℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(10mL)で希釈した。反応混合物を10%クエン酸/水溶液で酸性にし、飽和NaHCO
3溶液でpHが7〜8になるまで注意深く滴定した。析出した生成物を減圧濾過によって集め、水で洗浄した。残渣をEtOH(3mL、200プルーフ)に懸濁させ、HCl(12.1N、3mL)を加えた。混合物を1時間で90℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)で希釈し、濾過し(0.45μm PTFEフリット)、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取TLC(1000μm、MeOH/DCM 10/90)でさらに精製し、室温でメタノールを用いて微粉化した。反応物から、表題化合物25mg(12.4%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.802(m,2H),1.086(m,2H),2.345(m,1H),6.922(d,J=8Hz,1H),7.000(d,J=8Hz,1H),7.253(br.s,1H),7.397(t,J=8Hz,1H),8.022(br.s,1H),10.644(s,1H).MS202(MH
+)。
(実施例156:N
5−メチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド)
【化248】
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【0762】
実施例90の方法で、2−アミノ−6−(メチルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド(実施例156a)から、N
5−メチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシドを調製した(27.7mg、45%)。
1H
NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.67(d,J=2Hz,3H),5.91(bs,NH),6.21−6.17(m,2H),7.17(t,J=8Hz,1H),7.51(bs,2H),10.6(bs,NH)。MS227(MH
+)。
(実施例156a:2−アミノ−6−(メチルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド)
【0763】
実施例90aの方法で、2−アミノ−6−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(実施例156b)から、2−アミノ−6−(メチルアミノ)ベンゾニトリルスルファミドを調製した(65mg、30%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ2.88(d,J=5.2Hz,3H),4.23(bs,NH),4.66(bs,NH),4.87(bs,2H),6.44(d,J=8Hz,1H),6.90(d,J=8Hz,1H),7.39(t,J=8Hz,1H)。MS227(MH
+)。
(実施例156b:2−アミノ−6−(メチルアミノ)ベンゾニトリル)
【0764】
実施例90bの方法で、2−メチルアミノ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例156b)から、2−アミノ−6−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(0.30g、85%)を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ2.87(d,J=5.2Hz,3H),4.25(bs,2H),4.47(bs,NH),5.96(d,J=8.8Hz,1H),6.02(d,J=8.4Hz,1H),7.13(t,J=8Hz,1H)。MS148(MH
+)。
(実施例156c:2−メチルアミノ−6−ニトロベンゾニトリル)
【0765】
実施例90cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよびメチルアミンから、2−メチルアミノ−6−ニトロベンゾニトリルを調製した(0.42g、79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.85(d,J=5.2Hz,3H),6.75(d,J=4.8Hz,NH),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.64(t,J=8.4Hz,1H)。
(実施例157:4−アミノ−5−(メチルアミノ)キナゾリン−2(1H)−オン)
【化249】
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【0766】
N−(2−シアノ−3−(メチルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例157a)(0.05g、0.17mmol)およびNaOH(2N、0.17mL)のEtOH(6mL)溶液を、窒素下、90℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。H
2O(1mL)を加え、10%AcOHで、反応混合物のpHが約4になるまで中和した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーで、DCM/MeOH(9:1)溶液を溶出液として用いて精製し、4−アミノ−5−(メチルアミノ)キナゾリン−2(1H)−オン(18.2mg、56%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.76(s,3H),6.10(d,J=7.6Hz,1H),6.12(d,J=8Hz,1H),7.13(t,J=8Hz,1H),7.25(bs,NH),9.66(bs,NH,)10.13(bs,2H)。MS191(MH
+)。
(実施例157a:N−(2−シアノ−3−(メチルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0767】
2−アミノ−6−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(実施例156b)(0.14g、0.97mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に、ベンゾイルイソシアネート(0.17g、1.17mmol)を加えた。反応混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、N−(2−シアノ−3−(メチルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンズアミド(57mg、20%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.75(d,J=4.4Hz,3H),6.26(d,J=4.8Hz,NH),6.43(d,J=9.6Hz,1H),7.40−7.43(m,2H),7.51−7.55(m,2H),7.63−7.65(m,1H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),11.23(s,NH),11.30(s,NH)。MS295(MH
+)。
(実施例158:N
5−プロピル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド)
【化250】
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【0768】
実施例90の方法で、2−アミノ−6−(プロピルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド(実施例158a)から、N
5−プロピル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシドを調製した(183mg、74%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.91(t,J=7.2Hz,3H),1.57−1.63(m,2H),2.48(q,J=7.2,2H),5.85−5.88(m,NH),6.27(d,J=8Hz,1H),6.37(d,J=8.4Hz,1H),7.24(t,J=8Hz,1H),7.87(bs,2H),10.65(bs,NH)。MS255(MH
+)。
(実施例158a:2−アミノ−6−(プロピルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド)
【0769】
実施例90aの方法で、2−アミノ−6−(プロピルアミノ)ベンゾニトリル(実施例158b)から、2−アミノ−6−(プロピルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド(254mg、43%)を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ0.87(t,J=7.2Hz,3H),1.48−1.57(m,2H),3.10(q,J=6,J=5.6,2H),5.86−5.89(m,NH),6.49(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),7.13(s,2H),7.29(t,J=8Hz,1H),9.06(s,NH)。MS255(MH
+)。
(実施例158b:2−アミノ−6−(プロピルアミノ)ベンゾニトリル)
【0770】
実施例90bの方法で、2−プロピルアミノ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例158c)から、2−アミノ−6−(プロピルアミノ)ベンゾニトリル(0.41g、91%)を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。MS175(MH
+)。
(実施例158c:2−プロピルアミノ−6−ニトロベンゾニトリル)
【0771】
実施例90cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよびプロピルアミンから2−プロピルアミノ−6−ニトロベンゾニトリル(0.53g、86%)を調製した。
1H
NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.88(t,J=7.2Hz,3H),1.51−1.57(m,2H),3.22(q,J=5.6,J=6.4,2H),6.60−6.63(m,NH),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),7.58(t,J=8.4Hz,1H)。
(実施例159:5−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化251】
[この文献は図面を表示できません]
【0772】
実施例90の方法で、2−アミノ−6−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルスルファミド(実施例159a)から、5−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシドを調製した(14.2mg、11%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.88−1.86(m,4H),3.16−3.10(m,br,4H),6.45(d,J=7.6Hz,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),7.30(t,J=8.0Hz,1H),7.83(s,1H,NH2),8.14(s,1H,NH2),10.79(s,1NH)。MS267(MH
+)。
(実施例159a:2−アミノ−6−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルスルファミド)
【0773】
実施例90aの方法で、2−アミノ−6−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル(実施例159b)から、2−アミノ−6−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルスルファミドを調製した(0.34g、100%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.94−1.91(m,4H),3.48−3.45(m,4H),6.55(d,J=7.6Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),7.15(s,2H,NH
2),7.32(t,J=8.0Hz,1H),8.9(s,1NH)。MS267(MH
+)。
(実施例159b:2−アミノ−6−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル)
【0774】
実施例90bの方法で、2−ニトロ−6−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル(実施例159c)から、2−アミノ−6−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル(0.48g、85%)を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.91−1.88(m,4H),3.43−3.40(m,4H),5.61(s,2H,NH
2),5.86(d,J=8.8Hz,1H),6.06(d,J=8.0Hz,1H),6.99(t,J=8.0Hz,1H)。MS188(MH
+)。
(実施例159c:2−ニトロ−6−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル)
【0775】
実施例90cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよびピロリジンから、2−ニトロ−6−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルを調製し、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.97−1.94(m,4H),3.60−3.57(m,4H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=6.8Hz,1H),7.58(t,J=8.0Hz,1H)。MS218(MH
+)。
(実施例160:4−アミノ−5−イソブトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化252】
[この文献は図面を表示できません]
【0776】
実施例111と同じ様式で、2−スルファモイルアミノ−6−イソブトキシベンゾニトリル(実施例160a)から、4−アミノ−5−イソブトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(65mg、50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.01(d,J=6.7Hz,6H),2.06(sept,J=6.6Hz,1H),3.90(d,J=6.2Hz,2H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.27(br s,2H),7.56(t,J=8.7Hz,1H),9.46(s,1H)。MS270(MH
+)。
(実施例160a:2−スルファモイルアミノ−6−イソブトキシベンゾニトリル)
【0777】
実施例111aと同様の様式で、2−アミノ−6−イソブトキシベンゾニトリル(実施例160b)から、2−スルファモイルアミノ−6−イソブトキシベンゾニトリルを調製した(130mg、50%)。MS191(MH
+−NH
2SO
2)。
(実施例160b:2−アミノ−6−イソブトキシベンゾニトリル
実施例111bと同様の様式で、2−イソブトキシ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例160c)から、2−アミノ−6−イソブトキシベンゾニトリルを調製した。MS191(MH
+)。
(実施例160c:2−イソブトキシ−6−ニトロベンゾニトリル)
【0778】
実施例160cと同様の様式で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよびイソブタノールから、2−イソブトキシ−6−ニトロベンゾニトリルを調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.05(d,J=6.4Hz,6H),2.11(sept,J=6.6Hz,1H),4.07(d,J=6.5Hz,2H),7.75(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.91(t,J=8.2Hz,1H),7.94(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)。
(実施例161:4−アミノ−5−sec−ブトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化253】
[この文献は図面を表示できません]
【0779】
実施例111と同様の様式で、2−スルファモイルアミノ−6−sec−ブトキシベンゾニトリル(実施例161a)から、4−アミノ−5−sec−ブトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシドを調製した(57mg、44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.95(t,J=7.9Hz,3H),1.28(d,J=5.9Hz,3H),1.67(m,J=7.4Hz,2H),4.57(sext,J=5.9Hz,1H),6.98(d,J=8.7Hz,1H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),7.27(br s,2H),7.55(t,J=8.3Hz,1H),9.41(s,1H)。MS270(MH
+)。
(実施例161a:2−スルファモイルアミノ−6−sec−ブトキシベンゾニトリル)
【0780】
実施例1aと同様の様式で、2−アミノ−6−sec−ブトキシベンゾニトリル(実施例20b)から、2−スルファモイルアミノ−6−sec−ブトキシベンゾニトリルを調製した。MS191(MH
+−NH
2SO
2)。
(実施例161b:2−アミノ−6−sec−ブトキシベンゾニトリル)
【0781】
実施例111bと同様の様式で、2−sec−ブトキシ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例161c)から、2−アミノ−6−sec−ブトキシベンゾニトリルを調製した。MS191(MH
+)。
(実施例161c:2−sec−ブトキシ−6−ニトロベンゾニトリル)
【0782】
実施例161cと同様の様式で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよびsec−ブタノールから、2−sec−ブトキシ−6−ニトロベンゾニトリルを調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.33(d,J=5.9Hz,3H),1.73(m,2H),4.76(sext,J=5.9Hz,1H),7.78(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),7.90(m,2H)。
(実施例162:4−アミノ−シクロブトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化254】
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【0783】
実施例111と同様の様式で、2−スルファモイルアミノ−6−シクロブトキシベンゾニトリル(実施例162a)から、4−アミノ−シクロブトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド(19.4mg、10%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.65(m,1H),1.79(m,1H),2.19(m,2H),2.43(m,2H),4.82(m,1H),6.52(d,J=7.9Hz,1H),6.58(d,J=8.2Hz,1H),7.40(t,J=8.1Hz,1H),7.78(br s,1H),8.31(br s,1H),10.92(br s)。MS268(MH
+)。
(実施例162a:2−スルファモイルアミノ−6−シクロブトキシベンゾニトリル)
【0784】
実施例111aと同様の様式で、2−アミノ−6−シクロブトキシベンゾニトリル(実施例162b)から、2−スルファモイルアミノ−6−シクロブトキシベンゾニトリル(231mg、100%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.67(m,1H),1.82(m,1H),2.08(m,2H),2.47(m,2H),4.83(pent,J=7.2Hz,1H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),7.28(br s,1H),7.54(t,J=8.2Hz,1H),9.46(br s,1H)。MS268(MH
+)。
(実施例162b:2−アミノ−6−シクロブトキシベンゾニトリル)
【0785】
実施例111bと同様の様式で、2−シクロブトキシ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例162c)から、2−アミノ−6−シクロブトキシベンゾニトリル(174mg、70%)を白色針状物として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.65(m,1H),1.81(m,1H),2.06(m,2H),2.44(m,2H),4.72(pent,J=7.3Hz,1H),6.00(br s,2H),6.07(d,J=7.8Hz,1H),6.34(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),7.17(t,J=8.1Hz,1H)。MS189(MH
+)。
(実施例162c:2−シクロブトキシ−6−ニトロベンゾニトリル)
【0786】
実施例111cと同様の様式で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよびシクロブタノールから、2−アミノ−6−シクロブトキシベンゾニトリル(298mg、34%)を白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.69(m,1H),1.85(m,1H),2.14(m,2H),2.52(m,2H),4.98(pent,J=7.3Hz,1H),7.55(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.87(t,J=8.2Hz,1H),7.92(dd,J=8.4,1.3Hz,1H)。
(実施例163:4−アミノ−5−シクロブトキシキナゾリン−2(1H)−オン)
【化255】
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【0787】
実施例111と同様の様式で、N−(2−シアノ−3−シクロブトキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例163a)から、4−アミノ−5−シクロブトキシキナゾリン−2(1H)−オン(19.4mg、76%)をオフホワイト色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.68(m,1H),1.84(m,1H),2.20(m,2H),2.49(m,2H),4.87(pent,J=7.2Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),6.71(d,J=8.2Hz,1H),7.92(t,J=8.2Hz,1H),7.48(br s,1H),7.88(br s,1H),10.65(br s,1H)。MS232(MH
+)。
(実施例163a:N−(2−シアノ−3−シクロブトキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0788】
2−アミノ−6−シクロブトキシベンゾニトリル(実施例162b)(30mg、0.16mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に、ベンゾイルイソシアネート(23mg、0.16mmol)を加えた。反応物をN
2下、室温で19時間攪拌した。終了後、反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO
3で洗浄し(2回)、水、塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮し、N−(2−シアノ−3−シクロブトキシフェニルカルバモイル)ベンズアミドを得た(38mg、71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.64(m,1H),1.81(m,2H),2.05(m,1H),2.42(m,2H),4.71(pent,J=7.1Hz,1H),6.05(d,J=8.2Hz,1H),6.33(d,J=8.3Hz,1H),7.15(t,J=8.5Hz,1H),7.45(m,1H),7.56(m,2H),7.87(m,1H),8.05(m,1H),11.35(s,1H)。
(実施例164:4−アミノ−5−(3−メチルブタ−2−エン−2−イル)キナゾリン−2(1H)−オン)
【化256】
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【0789】
実施例146と同様の様式で、1N−(2−シアノ−3−(3−メチルブタ−2−エン−2−イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例164a)から、白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.44(s,3H),1.83(s,3H),1.89(s,3H),6.65(dd,J=7.2,1.0Hz,1H),6.69(bs,2H),7.04(dd,J=7.2,1.0Hz,1H),7.48(t,J=7.2Hz,1H),10.74(s,1H)。MS230(MH
+)。
(実施例164a:N−(2−シアノ−3−(3−メチルブタ−2−エン−2−イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0790】
実施例146aと同様の様式で、2−アミノ−6−(3−メチルブタ−2−エン−2−イル)ベンゾニトリル(実施例98a)から、白色固体として調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.47(s,3H),1.81(s,3H),1.92(s,3H),7.01−7.04(m,1H),7.51−7.56(m,1H),7.62−7.69(m.3H),8.01−8.04(m,2H),8.12−8.15(m,1H),11.32(s,1H),11.49(s,1H)。MS334(MH
+)。
(実施例165:4−アミノ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン塩酸塩の改良合成法)
【化257】
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【0791】
本実施例では、化合物1のHCl塩を調製する改良法を記載する。特に、この改良法は、最終工程で、特定の洗浄プロトコルおよびHCl塩の合成を含む。一般的なHCl塩調製法と比較した場合、この方法は、溶解度が向上し、ハンドリング性が向上した、純度が顕著に高い物質を与える。
【0792】
4−アミノ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(実施例165a)(1082g、5.54mol)の水(8.1L)溶液に、エタノール性HCl溶液(エタノール200プルーフ中、1.25N)を加えた。得られたスラリーを加熱して15分間還流させ、透明溶液を得た。(ある場合では、透明溶液を得るために、H
2O:1.25N HCl(1:1)エタノール溶液を追加する必要がある)。この溶液を熱いまま濾過し、濾液を攪拌しながら0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過によって集め、アセトンで洗浄し(5.4L×3回)、ヘプタンで洗浄した(5.4L×3回)。固体を乾燥トレイに置き、減圧下で一晩乾燥し、4−アミノ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン塩酸塩をオフホワイト色粉末として得た(1176g、収率92%)。HPLCによって、純度>99%と決定された。M.p.:>260℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.30(s,6H),8.56(bs,1H),9.54(bs,1H),12.92(bs,2H).
13C NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ12.2,13.3,106.5,125.5,125.7,146.1,154.9,155.3.MS196.2(MH
+)。HPLCで決定した純度、99.64%。
(実施例165a:4−アミノ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン)
【0793】
50L三ッ口フラスコに、エタノール(30.8L)を加え、攪拌を開始した。N−(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド(実施例165b)(933g、3.12mol)を加え、次いでNaOH(2N、4.5L)を加えた。反応混合物を加熱して(約77℃)還流し、窒素下で2.5時間攪拌した。この溶液を65℃まで冷却し、活性炭(233g)で処理した。30分間攪拌した後、熱い溶液を濾過し、濾液を室温までゆっくりと冷却した。濾液を激しく撹拌しながら、4N HClで注意深く中和し、−5℃〜5℃になるまで、さらに冷却した。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し(14L×3回)、DMFで洗浄し(18.7L×1回)、アセトンで洗浄し(14L×3回)、水で洗浄した(14L×3回)。固体を乾燥トレイに置き、減圧下で一晩乾燥し、4−アミノ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−チオン(573g、87%)をオフホワイト色固体として得た。M.p.:>260℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.95(bs,1H),2.25(s,3H),2.16(s,3H)。MS196(MH
+)。HPLCで決定した純度、99.64%。
(実施例165b:N−(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
【0794】
2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル(1680g、11.04mol)の1.4−ジオキサン(42L)溶液に、ベンゾイルイソシアネート(1624g、11.04mol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって集め、1.4−ジオキサンで洗浄し(1.7L×3回)、ヘプタンで洗浄し(1.7L×3回)、減圧下で一晩乾燥し、N−(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン−2−イルカルバモイル)ベンズアミドを白色固体として得た(2800g、収率84.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.10(s,3H),2.24(s,3H),7.52−7.56(m,2H),7.64−7.69(m,1H),8.01−8.03(m,2H),11.57(brs,1H),12.05(brs,1H)。MS300(MH
+)。
(実施例166:4−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)エチル)ピペリジニウムクロリド)
【化258】
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【0795】
tert−ブチル−4−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例166a)(20mg、0.047mmol)を、HCl−EtOH溶液(1mL、1.25M)に溶解した。反応物をN
2下、還流させつつ攪拌した。終了後、沈殿物を減圧濾過によって集め、所望の生成物(17mg、100%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.38(m,2H),1.73(m,1H),1.81(m,2H),1.87(m,2H),2.84(m,2H),3.24(m,2H),4.21(t,J=6.4Hz,2H),6.64(d,J=8.1Hz,1H),6.78(d,J=8.3Hz,1H),7.47(t,J=8.3Hz,1H),7.81(br s,1H),8.35(br s,1H),8.59(m,1H),8.85(m,1H),10.99(br s,1H)。MS325(MH
+)。
(実施例166a:4−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
【0796】
実施例111の方法で、4−(2−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例166b)から、白色固体として収率15%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.07(qd,J=12.8,4.6Hz,2H),1.40(s,9H),1.60(m,1H),1.70(m,2H),1.79(q,J=6.7Hz,2H),2.70(m,2H),3.93(m,2H),4.21(t,J=6.7Hz,2H),6.62(d,J=8.1Hz,1H),6.78(d,J=8.3Hz,1H),7.46(t,J=8.3Hz,1H),7.82(br s,1H),8.34(br s,1H),10.96(br s,1H)。
(実施例166b:tert−ブチル−4−(2−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート)
【0797】
実施例111aの方法で、4−(2−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例166c)から、透明シロップ状物として収率72%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.08(m,2H),1.40(s,9H),1.71(m,5H),2.70(m,2H),3.93(m,2H),4.17(t,J=6.3Hz,2H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),7.28(br s,2H),7.57(t,J=8.3Hz,1H),9.45(br s,1H)。
(実施例166c:4−(2−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
【0798】
実施例111bの方法で、4−(2−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例166d)から、白色泡状物として、収率36%で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.06(m,2H),1.40(s,9H),1.68(m,5H),2.70(m,2H),3.93(m,2H),4.05(t,J=6.0Hz,2H),5.98(br s,2H),6.23(d,J=8.4Hz,1H),6.34(d,J=8.4Hz,1H),7.18(t,J=8.2Hz,1H)。
(実施例166d:tert−ブチル−4−(2−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート)
【0799】
tert−ブチル−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(769μL、3.50mmol)およびNaH(118mg、3.50mmol、60%鉱物油分散物)を、0℃で乾燥DMF(5mL)に懸濁させ、これに2,6−ジニトロベンゾニトリル(614mg、3.18mmol)の乾燥DMF(4mL)溶液を加えた。反応物を室温まで加温しつつ、N
2下で攪拌した。終了後、H
2O(50mL)を加えて反応を停止させ、沈殿を減圧濾過によって集め、tert−ブチル−4−(2−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(955mg、80%)を黄褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.09(m,2H),1.40(s,9H),1.73(m,5H),2.70(m,2H),3.94(m,2H),4.32(t,J=6.8Hz,2H),7.75(m,1H),7.92(m,2H)。
(実施例167:4−(2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ)エチル)ピペリジニウムクロリド)
【化259】
[この文献は図面を表示できません]
【0800】
実施例166の方法で、4−(2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例167a)から、白色固体として収率92%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.36(m,2H),1.70(m,1H),1.83(q,J=6.5Hz,2H),1.88(m,2H),2.84(m,2H),3.26(m,2H),4.36(t,J=6.4Hz,2H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),7.76(t,J=8.3Hz,1H),8.50(br s,1H),8.74(br s,1H),8.98(br s,1H),9.46(br s,1H),11.99(br s,1H)。MS289(MH
+)。
(実施例167a:4−(2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
【0801】
実施例111の方法で、4−(2−(3−(3−ベンゾイルウレイド)−2−シアノフェノキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例167b)から、収率31%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.08(qd,J=12.8,4.6Hz,2H),1.40(s,9H),1.60(m,1H),1.70(m,2H),1.79(q,J=6.4Hz,2H),2.69(m,2H),3.93(m,2H),4.23(t,J=6.9Hz,2H),6.73(m,2H),7.47(t,J=8.2Hz,1H),7.57(br s,1H),7.93(br s,1H),10.73(br s,1H)。
(実施例167b:4−(2−(3−(3−ベンゾイルウレイド)−2−シアノフェノキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
【0802】
実施例146aの方法で、4−(2−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例167c)から、白色固体として収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.09(m,2H),1.40(s,9H),1.60(m,1H),1.71(m,5H),2.71(m,2H),3.94(m,2H),4.21(t,J=6.5Hz,2H),7.01(d,J=8.5Hz,1H),7.56(t,J=7.4Hz,2H),7.47(t,J=8.2Hz,1H),7.64(t,J=8.5Hz,1H),7.68(tt,J=7.3,1.5Hz,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),8.05(m,2H),11.35(br s,1H),11.49(br s,1H)。(実施例168:4−アミノ−5−(シクロヘキシルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化260】
[この文献は図面を表示できません]
【0803】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−ヘキシルオキシベンゾニトリル(実施例168a)から、白色結晶性固体として収率63%で調製した。M.p.:215−216℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.30−1.71(m,8H),1.99(m,2H),4.63(m,1H),6.60(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),7.45(t,J=8.3Hz,1H),7.83(br d,J=2.0Hz,1H),8.40(br
d,J=2.4Hz,1H),10.95(br s,1H)。MS296(MH
+)。
(実施例168a:2−スルファモイルアミノ−6−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル)
【0804】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル(実施例168b)から、白色固体として収率91%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.37(m,3H),1.51(m,3H),1.70(m,2H),1.85(m,2H),4.55(m,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),7.24(br s,2H),7.51(t,J=8.5Hz,1H),9.39(s,1H)。
(実施例168b:2−アミノ−6−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル)
【0805】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−シクロヘキシルオキシベンゾニトリルから、2−アミノ−6−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル(420mg、27%)を緑色シロップ状物として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.37(m,3H),1.50(m,3H),1.71(m,2H),1.85(m,2H),4.43(m,1 H),5.94(br s,2H),6.26(d,J=8.6Hz,1H),6.31(d,J=8.1Hz,1H),7.16(t,J=8.1Hz,1H)。MS215(MH
+)。
(実施例168c:2−ニトロ−6−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル)
【0806】
実施例166dの方法で、2−ニトロ−6−シクロヘキシルオキシベンゾニトリルおよびシクロヘキサノールから、淡黄褐色固体として収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.45(m,4H),1.60(m,2H),1.74(m,2H),1.90(m,2H),4.76(m,1H),7.79(m,1H),7.89(m,2H)。
(実施例169:4−アミノ−5−(シクロペントキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化261】
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【0807】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−ペントキシベンゾニトリル(実施例169a)から、オフホワイト色針状物として収率38%で調製した。M.p.:>260℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.67(m,4H),1.85(m,2H),1.98(m,2H),5.05(m,1H),6.61(d,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=7.8Hz,1H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.72(br s,1H),8.35(br s,1H),10.96(br s,1H)。MS282(MH
+)。
(実施例169a:2−スルファモイルアミノ−6−シクロペントキシベンゾニトリル)実施例111aの方法で、2−アミノ−6−シクロペントキシベンゾニトリル(実施例169b)から、淡褐色シロップ状物として収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.61(m,2H),1.74(m,4H),1.93(m,2H),4.98(m,1H),6.96(d,J=9.0Hz,1H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),7.28(br s,2H),7.55(t,J=8.2Hz,1H),9.43(s,1H)。
(実施例169b:2−アミノ−6−シクロペントキシベンゾニトリル)
【0808】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−シクロペントキシベンゾニトリル(実施例169c)から、緑色シロップ状物として収率84%で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.58(m,2H),1.71(m,4H),1.89(m,2H),4.84(m,1 H),5.94(br s,2H),6.20(d,J=8.0Hz,1H),6.31(d,J=8.3Hz,1H),7.17(t,J=8.3Hz,1H)。
(実施例169c:2−ニトロ−6−シクロペントキシベンゾニトリル)
【0809】
実施例166dの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよびシクロペンタノールから、淡黄褐色固体として収率78%で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.64(m,2H),1.77(m,4H),1.97(m,2H),5.14(m,1H),7.73(m,1H),7.88(m,2H)。
(実施例170:4−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)ピペリジニウムクロリド)
【化262】
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【0810】
実施例166の方法で、4−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例170a)から、白色固体として収率89%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.49(m,2H),1.90(d,J=13.1Hz,2H),2.23(m,1H),2.89(q,J=11.6Hz,2H),3.30(d,J=12.3Hz,2H),4.09(br s,J=6.6Hz,2H),6.65(d,J=8.2Hz,1H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),7.48(t,J=8.2Hz,1H),7.74(br s,1H),8.33(br s,1H),8.69(m,1H),8.92(m,1H),11.01(s,1H)。MS272(MH
+)。
(実施例170a:4−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
【0811】
実施例111の方法で、4−((2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例170b)から、白色固体として収率91%で調製した。MS355(MH
+ − C(CH
3)
3)。
(実施例170b:4−((2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
【0812】
実施例111aの方法で、4−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例170c)から、白色固体として収率56%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.20(m,2H),1.41(s,9H),1.76(d,J=13.2Hz,2H),1.97(m,2H),4.00(m,4H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),7.28(s,2H),7.57(t,J=8.3Hz,1H),9.47(s,1H)。
(実施例170c:4−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
【0813】
実施例111bの方法で、4−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例170d)から、白色固体として収率74%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.18(qd,J=12.6,3.8Hz,2H),1.41(s,9H),1.74(d,J=12.6Hz,2H),1.93(m,2H),2.75(m,2H),3.88(d,J=6.6Hz,2H),3.99(br d,J=12.1Hz,2H),6.00(br s,2H),6.21(d,J=8.2Hz,1H),6.34(d,J=8.3Hz,1H),7.18(t,J=8.2Hz,1H)。
(実施例170d:4−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
【0814】
実施例111cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよび4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから、黄褐色固体として収率73%で調製した。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.24(qd,J=12.8,4.4Hz,2H),1.41(s,9H),1.78(br d,J=12.1Hz,2H),2.02(m,2H),2.77(m,2H),4.00(br d,J=13.1Hz,2H),4.15(d,J=6.3Hz,2H),7.74(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.91(m,2H)。
(実施例171:4−アミノ−5−(シクロブチルメトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化263】
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【0815】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−シクロブチルメトキシベンゾニトリル(実施例171a)から、黄色固体として収率21%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.88(m,4H),2.08(m,2H),2.86(sept,J=7.9Hz,1H),4.16(d,J=6.9Hz,2H),6.62(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),6.77(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),7.47(t,J=8.2Hz,1H),7.76(br s,1H),8.39(br s,1H),10.98(br s,1H)。MS282(MH
+)。
(実施例171a:2−スルファモイルアミノ−6−シクロブチルメトキシベンゾニトリル)
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−シクロブチルメトキシベンゾニトリル(実施例171b)から、淡黄色固体として収率94%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.94(m,4H),2.12(m,2H),2.86(sept,J=7.5Hz,1H),4.13(d,J=6.3Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),7.31,(br s,2H),7.60(t,J=8.4Hz,1H),9.48(br s,1H)。
(実施例171b:2−アミノ−6−シクロブチルメトキシベンゾニトリル)
【0816】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−シクロブチルメトキシベンゾニトリル(実施例171c)から、黄色油状物として収率41%で調製した。MS203(MH
+)。(実施例171c:2−ニトロ−6−シクロブチルメトキシベンゾニトリル)
【0817】
実施例166dの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよびシクロブチルメタノールから、黄褐色固体として収率68%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.93(m,4H),2.10(m,2H),2.79(m,1H),4.25(d,J=6.3Hz,2H),7.74(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.91(m,2H)。
(実施例172:4−アミノ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化264】
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【0818】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(実施例172a)から、白色固体として収率69%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.77(m,2H),2.05(m,2H),3.51(td,J=11.6,2.1Hz,2H),3.85(dt,J=11.4,3.9Hz,2H),4.83(sept,J=4.1Hz,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),7.46(t,J=8.2Hz,1H),7.78(br s,1H),8.39(br s,1H),10.96(br s,1H)。MS298(MH
+)。
(実施例172a:2−スルファモイルアミノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル)
【0819】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(実施例172b)から、淡橙色固体として収率58%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.64(m,2H),1.99(m,2H),3.53(ddd,J=11.6,8.3,3.1Hz,2H),3.85(m,2H),4.80(sept,J=4.0Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),7.28(br s,2H),7.56(t,J=8.5Hz,1H),9.47(br s,1H)。
(実施例172b:2−アミノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル)
【0820】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(実施例172c)から、橙色シロップ状物として収率49%で調製した。MS219(MH
+)。
(実施例172c:2−ニトロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル)
【0821】
実施例166dの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールから、黄褐色固体として収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.69(m,2H),2.03(m,2H),3.56(m,2H),3.87(m,2H),4.98(sept,J=3.8Hz,1H),7.90(m,3H)。
(実施例173:4−アミノ−5−(シクロペンチルオキシ)キナゾリン−2(1H)−オン)
【化265】
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【0822】
実施例111の方法で、N−(2−シアノ−3−(シクロペンチルオキシ)フェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例173a)から、白色固体として収率45%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.68(m,4H),1.84(m,2H),1.99(m,2H),5.06(m,1H),6.70(d,J=8.3Hz,2H),7.43(s,1H),7.45(t,J=8.2Hz,1H),7.85(br s,1H),10.65(br s,1H)。
(実施例173a:N−(2−シアノ−3−(シクロペンチルオキシ)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0823】
実施例146aの方法で、2−アミノ−6−シクロペントキシベンゾニトリル(実施例173b)から、黄色固体として収率70%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.63(m,2H),1.77(m,4H),1.98(m,2H),5.03(m,1H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),7.55(t,J=7.6Hz,2H),7.62(t,J=8.6Hz,1H),7.67(tt,J=7.4,1.2Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),8.06(m,2H),11.37(br s,1H),11.54(br s,1H)。
(実施例174:4−アミノ−5−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化266】
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【0824】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(実施例174a)から、白色固体として収率33%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.07(m,1H),2.26(m,1H),3.74(td,J=8.4,4.7Hz,1H),3.84(m,2H),3.95(d,J=10.4Hz,1H),5.23(m,1H),6.61(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),7.45(t,J=8.1Hz,1H),7.64(br s,1H),8.33(br s,1H),10.97(br s,1H)。MS284(MH
+)。
(実施例174a:2−スルファモイルアミノ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル)
【0825】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(実施例174b)から、オフホワイト色固体として収率40%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.99(m,1H),2.28(m,1H),3.77(td,J=8.3,4.7Hz,1H),3.83(m,1H),3.87(d,J=7.3Hz,1H),3.92(dd,J=10.2,4.4Hz,1H),5.19(m,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),7.29(s,2H),7.58(t,J=8.3Hz,1H),9.49(br s,1H)。
(実施例174b:2−アミノ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル)
【0826】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(実施例174c)から、淡褐色シロップ状物として収率97%で調製した。MS205(MH
+)。
(実施例174c:2−ニトロ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル)
【0827】
実施例166dの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよびテトラヒドロフラン−3−オールから、淡黄色固体として収率50%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.04(m,1H),2.32(m,1H),3.81(td,J=8.3,4.6Hz,1H),3.89(m,2H),3.98(dd,J=10.8,4.5Hz,1H),5.36(m,1H),7.75(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.91(t,J=8.2Hz,1H),7.95(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)。
(実施例175:4−アミノ−5−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化267】
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【0828】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(実施例175b)から、白色固体として収率12%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.24(d,J=6.7Hz,6H),2.11(m,2H),2.28(m,2H),3.13(m,4H),4.87(m,1H),6.67(d,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),7.49(t,J=8.3Hz,1H),7.67(br s,1H),8.43(br s,1H),10.79(br s,1H)。MS339(MH
+)。
(実施例175a:2−スルファモイルアミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル)
【0829】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(実施例175b)から調製した。この生成物をさらに精製することなく、次の工程に進めた。
(実施例175b:2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル)
【0830】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(実施例175c)から、褐色シロップ状物として収率80%で調製した。MS260(MH
+)。
(実施例175c:2−ニトロ−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)−6−ベンゾニトリル)
【0831】
実施例166dの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよび1−イソプロピルピペリジン−4−オールから、黄褐色固体として収率90%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.99(d,J=6.8Hz,6H),1.72(m,2H),1.95(m,2H),2.41(m,2H),2.71(m,3H),4.80(m,1H),7.81(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),7.89(m,2H)。
(実施例176:(R)−4−アミノ−5−((1−ブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化268】
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(R)−2−アミノ−6−((1−ブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(84mg、0.29mmol)(実施例176a)のアセトニトリル(9mL)溶液に、塩化スルファモイル(70mg、0.60mmol)を加えた。反応物を室温で20時間攪拌し、終了後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOH(1mL)に溶解し、2N NaOH水溶液(4mL)を加えた。混合物を2時間還流させ、終了後、室温まで冷却し、1N HClで中和し、0℃で攪拌した。得られた沈殿物を減圧濾過によって集め、所望の生成物(38mg、35%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.89(t,J=7.3Hz,3H),1.54(sext,J=7.3Hz,2H),1.94(m,4H),2.26(t,J=7.3Hz,2H),3.49(m,2H),4.10(m,1H),4.25(m,1H),4.43(m,1H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),7.45(t,J=8.2Hz,1H),8.08(br s,1H),8.34(br s,1H),10.93(br s,1H)。MS367(MH
+)。(実施例176a:(R)−2−アミノ−6−((1−ブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0832】
実施例111bの方法で、(R)−2−((1−ブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例176b)から、収率77%で調製した。MS274(MH
+)。
(実施例176b:(R)−2−((1−ブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド(140mg、0.49mmol)(実施例176c)のTHF(3mL)懸濁物に、Et
3N(143μL、1.03mmol)および塩化ブチリル(56μL、0.54mmol)を加えた。反応物をN
2下、室温で72時間攪拌した。終了後、反応物を濾過し、濾液を濃縮し、(R)−2−((1−ブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(127mg、82%)を黄色シロップ状物として得た。MS318(MH
+)。
(実施例176c:(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド)
【0833】
実施例166の方法で、2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(実施例176d)から、オフホワイト色固体として収率71%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.92(m,2H),2.14(m,2H),3.28(m,2H),4.07(m,2H),4.50(dd,J=710.6,6.4Hz,1H),4.57(dd,J=10.9,3.5Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.98(m,2H),9.36(br s,1H),9.74(br s,1H)。
(実施例176d:2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル)
【0834】
実施例166dの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよび2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチルから、黄褐色固体として収率87%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.39(s,9H),1.82(m,1H),2.02(m,3H),3.32(m,2H),4.08(m,1H),4.32(m,2H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.91(m,2H)。
(実施例177:(R)−2−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)−N−プロピルピロリジン−1−カルボキサミド)
【化269】
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【0835】
実施例176の方法で、(R)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−プロピルピロリジン−1−カルボキサミド(実施例177a)から、白色固体として収率57%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.83(t,J=7.6Hz,3H),1.42(sext,J=7.3Hz,2H),1.90(m,4H),3.00(m,2H),3.20(m,1H),3.43(m,2H),4.01(m,1H),4.16(m,1H),4.33(m,1H),6.27(m,1H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.3Hz,1H),7.45(t,J=8.2Hz,1H),8.19(br s,1H),8.27(br s,1H),10.91(s,1H)。MS382(MH
+)。
(実施例177a:(R)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−プロピルピロリジン−1−カルボキサミド)
【0836】
実施例111bの方法で、(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−N−プロピルピロリジン−1−カルボキサミド(実施例177b)から、収率14%で調製した。MS303(MH
+)。
(実施例177b:(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−N−プロピルピロリジン−1−カルボキサミド)
【0837】
実施例176bの方法で、(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド(実施例176c)およびイソシアン酸プロピルから、淡黄色固体として収率100%で調製した。MS333(MH
+)。
(実施例178:(R)−2−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)−N−エチルピロリジン−1−カルボキサミド)
【化270】
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【0838】
実施例176の方法で、(R)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−エチルピロリジン−1−カルボキサミド(実施例178a)から、白色固体として収率60%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.02(t,J=6.8Hz,3H),1.90(m,4H),3.08(quint,J=6.8Hz,2H),3.20(m,2H),4.01(m,1H),4.16(m,1H),4.33(m,1H),6.27(m,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),8.20(br s,1H),8.27(br s,1H),10.91(s,1H)。MS368(MH
+)。
(実施例178a:(R)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−エチルピロリジン−1−カルボキサミド)
【0839】
実施例111bの方法で、(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−N−エチルピロリジン−1−カルボキサミド(実施例178b)から、収率62%で調製した。MS289(MH
+)。
(実施例178b:(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−N−エチルピロリジン−1−カルボキサミド)
【0840】
実施例176bの方法で、(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド(実施例176c)およびイソシアン酸エチルから、淡黄色固体として収率95%で調製した。MS319(MH
+)。
(実施例179:(R)−4−アミノ−5−((1−イソブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化271】
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【0841】
実施例176の方法で、(R)−2−アミノ−6−((1−イソブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例179b)から、白色固体として収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.02(d,J=6.3Hz,6H),1.94(m,4H),2.70(m,1H),3.55(m,2H),4.12(m,1H),4.24(m,1H),4.43(m,1H),6.62(d,J=7.9Hz,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),7.47(t,J=8.1Hz,1H),8.04(br s,1H),8.34(br s,1H),10.93(br s,1H)。MS367(MH
+)。
(実施例179a:(R)−2−アミノ−6−((1−イソブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0842】
実施例111bの方法で、(R)−2−((1−イソブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例179b)から、透明シロップ状物として収率80%で調製した。MS288(MH
+)。
(実施例179b:(R)−2−((1−イソブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0843】
実施例176bの方法で、(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリドおよび塩化イソブチリルから、黄色固体として収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.96(dd,J=6.6,3.5Hz,6H),1.93(m,4H),2.14(m,1H),2.66(sept,J=6.6Hz,1H),3.55(m,1H),4.28(m,3H),7.79(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.89(m,2H)。
(実施例180:(R)−4−アミノ−5−((1−ピバロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化272】
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【0844】
実施例176の方法で、(R)−2−アミノ−6−((1−ピバロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例180a)から、白色固体として収率64%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.18(s,9H),1.92(m,4H),3.55(m,1H),3.73(m,1H),4.13(m,1H),4.27(m,1H),4.48(m,1H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),7.47(t,J=8.2Hz,1H),7.95(br s,1H),8.37(br s,1H),10.95(br s,1H)。MS381(MH
+)。
(実施例180a:(R)−2−アミノ−6−((1−ピバロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0845】
実施例111bの方法で、(R)−2−((1−ピバロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例180bW)から、透明シロップ状物として収率91%で調製した。MS302(MH
+)。
(実施例180b:(R)−2−((1−ピバロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0846】
実施例176bの方法で、(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリドおよび塩化ピバロイルから、収率99%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.16(s,9H),1.91(m,3H),2.13(m,1H),3.70(m,2H),4.35(m,3H),7.81(dd,J=7.5,2.1Hz,1H),7.92(m,2H)。
(実施例181:(R)−2−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)−N−イソプロピルピロリジン−1−カルボキサミド)
【化273】
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【0847】
実施例176の方法で、(R)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−イソプロピルピロリジン−1−カルボキサミド(実施例181a)から、オフホワイト色固体として収率23%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.05(d,J=6.4Hz,6H),1.87(m,4H),3.17(m,1H),3.79(m,1H),3.98(m,1H),4.15(m,1H),4.31(m,1H),5.88(d,J=7.4Hz,1H),6.59(d,J=8.2Hz,1H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),7.43(t,J=8.2Hz,1H),8.18(br s,1H),8.23(br s,1H),10.88(s,1H)。MS382(MH
+)。
(実施例181a:(R)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−イソプロピルピロリジン−1−カルボキサミド)
【0848】
実施例111bの方法で、(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−N−イソプロピルピロリジン−1−カルボキサミド(実施例181b)から、透明シロップ状物として収率86%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.07(d,J=5.9Hz,6H),1.89(m,3H),2.10(m,1H),3.16(m,1H),3.45(m,1H),3.78(m,1H),3.91(m,1H),4.06(m,1H),4.12(m,1H),5.85(d,J=7.7Hz,1H),6.00(br s,2H),6.31(d,J=8.4Hz,1H),6.34(d,J=8.4Hz,1H),7.18(t,J=8.4Hz,1H)。(実施例181b:(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−N−イソプロピルピロリジン−1−カルボキサミド)
【0849】
実施例176bの方法で、(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド(実施例176c)およびイソシアン酸イソプロピルから、黄色固体として収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.07(d,J=6.5Hz,6H),1.91(m,3H),2.13(m,1H),3.17(m,1H),3.79(m,1H),4.19(m,2H),4.32(d,J=8.8Hz,1H),5.91(d,J=8.1Hz,1H),7.89(m,3H)。
(実施例182:(R)−2−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)−N−tert−ブチルピロリジン−1−カルボキサミド)
【化274】
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【0850】
実施例176の方法で、(R)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−tert−ブチルピロリジン−1−カルボキサミド(実施例182a)から、オフホワイト色固体として収率56%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.27(s,9H),1.89(m,4H),3.21(m,1H),4.02(m,1H),4.19(m,1H),4.34(m,1H),5.35(s,1H),6.62(m,1H),6.86(m,1H),7.46(m,1H),8.23(br s,1H),8.25(br s,1H),10.91(s,1H)。MS396(MH
+)。
(実施例182a:(R)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−tert−ブチルピロリジン−1−カルボキサミド)
【0851】
実施例111bの方法で、(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−N−tert−ブチルピロリジン−1−カルボキサミド(実施例182b)から、白色固体として収率96%で調製した。MS317(MH
+)。
(実施例182b:(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−N−tert−ブチルピロリジン−1−カルボキサミド)
【0852】
実施例176bの方法で、(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド(実施例176c)およびtert−ブチルイソシアネートから、オフホワイト色固体として収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.s7(s,9H),1.86(m,1H),1.95(m,2H),2.12(m,1H),3.18(m,1H),3.37(m,1H),4.20(m,1H),4.23(dd,J=16.0,6.3Hz,1H),4.31(dd,J=9.7,2.7Hz,1H),5.36(s,1H),7.84(dd,J=7.4,0.9Hz,1H),7.91(m,2H)。
(実施例183:4−アミノ−5−(ペンタン−3−イルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化275】
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【0853】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(ペンタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(実施例183a)から、収率48.7%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.91(t,J=7.6Hz,6H),1.73(m,4H),4.54(m,1H),6.59(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),7.84(br d,J=2.8Hz,1H),8.38(br d,J=1.6Hz,1H),10.96(s,1H).MS284(MH
+)。
(実施例183a:2−スルファモイルアミノ−6−(ペンタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル)
【0854】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(ペンタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(実施例183b)から、収率68.1%で調製した。MS284(MH
+)。
(実施例183b:2−アミノ−6−(ペンタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル)
【0855】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−(ペンタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(実施例183c)から、収率100%で調製した。MS205(MH
+)。
【0856】
実施例183c:2−ニトロ−6−(ペンタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル)
【0857】
実施例111cの方法で、ペンタン−3−オールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率86.5%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.94(t,J=7.6Hz,6H),1.70(m,4H),4.62(m,1H),7.78(dd,J=7.2,2.4Hz,1H),7.88(m,2H)。
(実施例184:(S)−4−アミノ−5−(sec−ブトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化276】
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【0858】
実施例111の方法で、(S)−2−スルファモイルアミノ−6−sec−ブトキシベンゾニトリル(実施例184a)から、収率43.2%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)0.94(t,J=7.6Hz,3H),1.29(d,J=6.4Hz,1H),1.69(m,2H),4.72(m,1H),6.59(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),7.84(br d,J=2.8Hz,1H),8.38(br d,J=1.6Hz,1H),10.96(s,1H).MS270(MH
+)。
(実施例184a:(S)−2−スルファモイルアミノ−6−sec−ブトキシベンゾニトリル)
【0859】
実施例111aの方法で、(S)−2−アミノ−6−sec−ブトキシベンゾニトリル(実施例184b)から、収率69.1%で調製した。MS270(MH
+)。
(実施例184b:(S)−2−アミノ−6−sec−ブトキシベンゾニトリル)
【0860】
実施例111bの方法で、(S)−2−sec−ブトキシ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例184c)から、収率100%で調製した。MS191(MH
+)。
(実施例184c:(S)−2−sec−ブトキシ−6−ニトロベンゾニトリル)
【0861】
実施例111cの方法で、(S)−ブタン−2−オールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率85.2%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.94(t,J=7.6Hz,3H),1.29(d,J=6.4Hz,1H),1.69(m,2H),4.72(m,1H),7.74(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),7.86(m,1H)。
(実施例185:(S)−4−アミノ−5−(メトキシプロポキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化277】
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【0862】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾニトリル(実施例185a)から、収率69.3%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.03(m,2H),3.23(s,3H),3.50(t,J=5.4Hz,2H),4.18(t,J=5.6Hz,2H),6.58(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),6.70(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),78.22(br s,1H),8.31(br s,1H),10.90(s,1H)。MS286(MH
+)。
(実施例185a:2−スルファモイルアミノ−6−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾニトリル)
【0863】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾニトリル(実施例185b)から、収率69.7%で調製した。MS286(MH
+)。
(実施例185b:2−アミノ−6−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾニトリル)
【0864】
実施例111bの方法で、2−(3−メトキシプロポキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例185c)から、収率100%で調製した。MS207(MH
+)。
(実施例185c:2−(3−メトキシプロポキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0865】
実施例111cの方法で、3−メトキシプロパン−1−オールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率63.6%で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.16(m,2H),3.36(s,3H),3.63(t,J=5.6Hz,2H),4.29(t,J=6.4Hz,2H),7.35(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),7.69(t,J=8.8Hz,1H),(dd,J=8.4,0.8Hz,1H)。
(実施例186:(S)−4−アミノ−5−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化278】
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【0866】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾニトリル(実施例186a)から、収率49.4%で調製した。M.P.:246−247℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.39(m,2H),1.60(m,2H),1.36(m,1H),4.02(d,J=7.2Hz,2H),6.60(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),7.45(t,J=8.8Hz,1H),7.99(br d,J=1.6Hz,1H),8.41(br d,J=1.6Hz,1H),10.96(br s,1H).MS268(MH
+)。
(実施例186a:2−スルファモイルアミノ−6−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾニトリル)
【0867】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾニトリル(実施例186b)から、収率87.5%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.18(m,2H),0.41(m,2H),1.07(m,1H),3.80(d,J=7.2Hz,2H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),7.09(br s,2H),7.37(t,8.0Hz,1H)。MS268(MH
+)。
(実施例186b:2−アミノ−6−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾニトリル)
【0868】
実施例111bの方法で、2−(シクロプロピルメトキシ)−6−ベンゾニトリル(実施例186c)から、収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.35(m,2H),0.58(m,2H),1.23(m,1H),3.86(d,J=7.6Hz,2H),5.98(br s,2H),6.20(d,J=8.0Hz,1H),6.32(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),7.17(t,8.8Hz,1H) MS189(MH
+)。
(実施例186c:2−(シクロプロピルメトキシ)−6−ベンゾニトリル)
【0869】
実施例111cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよびシクロプロピルメタノールから、収率90%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.40(m,2H),0.62(m,2H),1.29(m,1H),4.14(d,J=7.2Hz,2H),7.71(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),7.9(m,2H)。
(実施例187:4−アミノ−5−(メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化279】
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【0870】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾニトリル(実施例187a)から、クリーム色固体として収率92%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.31(m,4H),1.63(br m,4H),3.31(br m,2H),3.86(br m,2H),4.01(d,J=6.8Hz,2H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.68(br,1H),8.24(s,1H),10.90(br,1H)。MS312(MH
+)。
(実施例187a:2−スルファモイルアミノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾニトリル)
【0871】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例187b)から、橙色固体として収率51%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.35(m,2H),1.66(br,2H),2.01(br,1H),3.32(br,2H),3.87(br m,2H),3.96(d,J=6.4Hz,2H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.19(br s,2H),7.52(t,J=8.4Hz,1H),9.44(br s,1H)。
(実施例187b:2−アミノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0872】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例187c)から、黄色固体として収率80%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.32(m,2H),1.64(m,2H),1.97(br,1H),3.31(m,2H),3.86(m,4H),5.97(s,2H),6.19(d,J=8.4Hz,1H),6.31(d,1H),7.15(t,J=8.4Hz,1H)。
(実施例187c:2−ニトロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0873】
テトラヒドロピラン−4−メタノール(782mg、6.73mmol)のTHF(25mL)溶液に、1.38M nBuLiのヘキサン溶液(4.13mL、5.70mmol)を、窒素下、−78℃でゆっくりと加えた。1時間経過後、2,6−ジニトロベンゾニトリル(1.00g、5.18mmol)のTHF(25mL)溶液を加えた。反応物をN
2下、室温で一晩攪拌し、水(100mL)を加えて反応を停止させた。沈殿物を濾過によって集め、2−ニトロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(1.13g、83%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.68(m,2H),2.06(br,1H),3.33(m,2H),3.88(m,2H),4.11(d,J=6.0Hz,2H),7.72(d,J=6.0Hz,1H),7.89−7.85(m,2H)。
(実施例188:4−アミノ−5−(メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化280】
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【0874】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)ベンゾニトリル(実施例188a)から、白色固体として収率26%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.64(m,1H),1.99(m,1H),2.73(m,1H),3.56(m,2H),3.67(m,1H),3.75(m,1H),4.04(m,2H),6.51(d,J=8.4Hz,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.70(br s,1H),8.09(br s,1H),10.92(br s,1H),MS298(M H
+)。
(実施例188a:2−スルファモイルアミノ−6−(メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)ベンゾニトリル)
【0875】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例188b)から、白色固体として収率14%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.62(m,1H),1.96(m,1H),2.43(m,1H),2.61(m,1H),3.48(m,1H),3.60(m,1H),3.71(m,2H),3.99(m,2H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.49(t,J=8.4Hz,1H),9.42(s,1H)。
(実施例188b:2−アミノ−6−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0876】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例188c)から、黄褐色の油状物として収率99%で調製した。MS219(MH
+)。
(実施例188c:2−ニトロ−6−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0877】
実施例166dの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよび3−ヒドロキシメチルテトラヒドロフランから、橙赤色の固体として収率48%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.68(m,1H),2.00(m,1H),2.70(m,1H),3.54(m,1H),3.66(m,1H),3.76(m,2H),4.03(m,1H),4.19(m,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.90−7.95(m,2H)。
(実施例189:4−アミノ−5−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)キナゾリン−2(1H)−オン)
【化281】
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【0878】
実施例111の方法で、N−(2−シアノ−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例189a)から、収率39%で調製した。
1H NMR(400MHz,d−DMSO)δ1.65(br m,1H),1.85(br m,2H),1.99(br m,1H),3.71(m,2H),3.78(m,1H),3.98(m,1H),6.70−6.67(m,2H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.88(s,1H),10.62(s,1H)。
(実施例189a:N−(2−シアノ−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【0879】
実施例146aの方法で、2−アミノ−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例189b)から、白色固体として収率45%で調製した。
1H NMR(400MHz,d−DMSO)δ1.98−1.74(m,4H),3.54(m,1H),3.69(m,1H),4.20−4.07(m,3H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),7.67−7.51(m,4H)。
(実施例189b:2−アミノ−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0880】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例189c)から、淡青色透明油状物として収率92%で調製した。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.97−1.68(m,4H),3.75−3.64(m,1H),3.80−3.75(m,1H),3.98−3.90(m,2H),4.15−4.12(m,1H),5.96(s,1H),6.18(d,J=8.0Hz,1H),6.31(d,J=8.0Hz,1H),7.14(t,J=8.4Hz,1H)。
(実施例189c:2−ニトロ−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0881】
実施例166dの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよびテトラフルフリルアルコールから、収率68%で調製した。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ2.10−1.70(m,7H),3.68−3.66(m,1H),3.80−3.78(m,1H),4.29−4.20(m,3H),7.72(d,J=6.0Hz,1H),7.90−7.84(m,2H)。
(実施例190:4−アミノ−5−(2−メトキシベンジルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化282】
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【0882】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル(実施例190a)から、収率85%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.81(s,3H),5.25(s,2H),6.59(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.96(t,J=7.2Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.46−7.42(m,2H),7.91(s,1H),8.31(s,1H),10.96(s,1H).MS334(MH
+)。
(実施例190a:2−スルファモイルアミノ−6−(2−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
【0883】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例190b)から、収率23%で調製した。
1H NMR(400MHz,d−DMSO)δ3.80(s,3H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=8.1Hz 1H),6.96(t,J=7.6Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.39−7.33(m,5H),7.45(d,J=7.2Hz,1H),11.20(s,1H)。
(実施例190b:2−アミノ−6−(2−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
【0884】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−(2−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル(実施例190c)から、収率56%で調製した。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.79(s,3H),5.04(s,2H),6.30−6.26(m,2H),7.06−6.94(m,3H),7.33−7.28(m,3H),7.54(s,1H)。
(実施例190c:2−ニトロ−6−(2−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
【0885】
実施例111cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよび2−メトキシベンジルアルコールから、収率58%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.82(s,3H),5.34(s,2H),6.99(t,J=7.6Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),7.37(t,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=6.0Hz,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.93−7.87(m,2H)。
(実施例191:4−アミノ−5−(メトキシテトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化283】
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【0886】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(メトキシテトラヒドロフラン−2−イル)ベンゾニトリル(実施例191a)から、白色固体として収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.65(m,1H),1.86(m,1H),1.98(m,1H),3.69(m,1H),3.78(m,1H),3.98(m,1H)4.25(m,1H),6.61(d,J=7.2Hz,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H)。
(実施例191a:2−スルファモイルアミノ−6−(メトキシテトラヒドロフラン−2−イル)ベンゾニトリル)
【0887】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例189b)から、淡黄色固体として収率79%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.02−1.68(m,2H),3.66(m,1H),3.81−3.76(m,1H),4.20−4.03(m,3H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.53(t,J=8.4Hz,1H),9.34(br s,1H)。
(実施例192:4−アミノ−5−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化284】
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【0888】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(フラン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル(実施例192a)から、オフホワイト色固体として収率45%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ5.11(s,2H),6.54(d,J=0.4Hz,1H),6.56(s,1H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),7.39(t,J=8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.74(s,1H),7.81(s,1H),8.23(s,1H),10.90(s,1H)。MS294(MH
+)。
(実施例192a:2−スルファモイルアミノ−6−(フラン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル)
【0889】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(フラン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル(実施例192b)から、オフホワイト色固体として収率57%で調製した。
1H NMR(400MHz,d−DMSO)δ5.04(s,2H),6.62(s,1H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),7.15(d,J=8.1,0.8Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.39−7.32(m,2H),7.67(s,1H),7.79(s,1H),7.86(s.1H),7.93(s,1H),10.91(s,1H)。
(実施例192b:2−アミノ−6−(フラン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル)
【0890】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−(フラン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル(実施例192c)から、淡黄色油状物として収率21%で調製した。
1H NMR(400MHz,d−DMSO)δ4.92(s,2H),6.31−6.26(m,2H),6.59(s,1H),6.99(t,J=8.4Hz,1H),7.27(s,
1H),7.45(s,1H),7.66(s,1H),7.76(s,1H)。
(実施例192c:2−ニトロ−6−(フラン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル)
【0891】
実施例111cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよび3−フランメタノールから、収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,d−DMSO)δ5.27(s,2H),6.59(s,1H),7.69(s,1H),7.91−7.84(m,4H)。
(実施例193:4−アミノ−5−(3−メトキシベンジルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化285】
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【0892】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(3−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル(実施例193a)から、収率54%で調製した。
1H NMR(400MHz,d−DMSO)δ3.74(s,3H),5.27(s,2H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),7.04(d,J=7.2Hz,1H),7.08(s,1H),7.31(t,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.89(br s,1H),8.32(br s,1H),10.96(br s,1H)。MS334(MH
+)。
(実施例193a:2−スルファモイルアミノ−6−(3−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
【0893】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(3−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル(実施例193b)から、白色固体として収率17%で調製した。MS334(MH
+)。
(実施例193b:2−アミノ−6−(3−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
【0894】
2−ニトロ−6−(3−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル(実施例193c)(480mg、1.69mmol)をアセトン:水 5:1(9mL)中で混合し、これに亜鉛(552mg、8.44mmol)および塩化アンモニウム(911mg、16.9mmol)を加えた。反応物を室温で30分間攪拌し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 55:45)で精製し、2−アミノ−6−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(337mg、78%)を得た。
1H NMR(400MHz,d−DMSO)δ3.73(s,3H),5.04(s,1H),6.27(d,J=8.0Hz,1H),6.31(d,J=8.4Hz,1H),7.06−6.97(m,3H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.55(s,1H)。
(実施例193c:2−(3−メトキシベンジルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0895】
実施例111cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよび3−メトキシベンジルアルコールから、収率83%で調製した。
1H NMR(400MHz,d−DMSO)δ3.75(s,3H),5.38(s,2H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,4H),7.93−7.87(m,2H)。
(実施例194:4−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド)
【化286】
[この文献は図面を表示できません]
【0896】
実施例166の方法で、3−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例194a)から、白色固体として収率27%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.72(m,1H),2.07(m,1H),2.52(m,1H),2.64(m,1H),2.94−2.74(m,3H),3.79(m,2H),6.26(d,J=8.0Hz,1H),6.37(d,J=8.8Hz,1H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),7.31(br s,1H),7.96(br s,1H),9.03(br s,1H)。
(実施例194a:3−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
【0897】
実施例111の方法で、tert−ブチル−3−((2−シアノ−3−(スルファモイルメチル)フェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(実施例194b)から、白色固体として収率94%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.37(s,9H),1.66(br m,1H),1.97(br m,1H),2.78(br m,1H),3.48−3.20(br m,4H),4.12(br,m 2H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),7.44(t,J=8.4Hz,1H),7.70(s,1H),8.33(s,1H),10.95(s,1H)。
(実施例194b:3−((2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
【0898】
実施例111aの方法で、3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例194c)から、白色固体として収率47%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.37(s,9H),1.70(br, 1H),1.97(br,1H),2.63(br,1H),3.47−2.98(br m,4H),4.08(br m,2H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.48(s,1H),7.54(t,J=8.0,1H),9.48(br s,1H)。
(実施例194c:3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
【0899】
実施例111bの方法で、tert−ブチル−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(実施例194d)から、透明油状物として収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.37(s,9H),1.69(br,1H),1.96(br,1H),2.59(br,1H),3.07(br,1H),3.23(br,1H),3.35(br,1H),3.40(br,1H),3.96(m,2H),5.98(s,2H),6.20(d,J=8.0Hz,1H),6.32(d,J=8.0Hz,1H),7.15(t,J=8.4Hz,1H)。
(実施例194d:tert−ブチル−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート)
【0900】
実施例166dの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよび3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから、黄色固体として収率69%で調製した。MS347(MH
+)。
(実施例195:(R)−4−アミノ−5−((1−アセチルピロリジン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化287】
[この文献は図面を表示できません]
【0901】
実施例176の方法で、(R)−2−アミノ−6−((1−アセチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例195a)から、白色固体として収率31%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.90(m,4H),2.00(s,3H),3.49(m,2H),4.09(dd,J=9.7,6.1Hz,1H),4.24(dd,J=9.8,5.7Hz,1H),4.41(m,1H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),6.87(d,J=8.5Hz,1H),7.46(t,J=8.3Hz,1H),8.12(br s,1H),8.33(br s,1H),10.93(br s,1H)。MS339(MH
+)。
(実施例195a:(R)−2−アミノ−6−((1−アセチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0902】
実施例111bの方法で、(R)−2−((1−アセチルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例195b)から、透明シロップ状物として収率77%で調製した。MS260(MH
+)。
(実施例195b:(R)−2−((1−アセチルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0903】
実施例176bの方法で、(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリドおよび塩化アセチルから、黄色シロップ状物として収率100%で調製した。MS290(MH
+)。
(実施例196:4−アミノ−5−(メトキシ−3−ピロリジン−1−プロピオニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化288】
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【0904】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メトキシベンゾニトリル(実施例196a)から、オフホワイト色固体として収率29%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.95(t,J=7.6Hz,3H),1.66(m,1H),1.77(m,1H),1.97(m,1H),2.05(m,1H),2.21(q,J=8.0Hz,2H),2.74(m,1H),2.86(m,1H),3.63−3.23(m,4H),4.13(m,2H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.72(s,1H),8.37−8.32(m,1H),10.94(s,1H)。
(実施例196a:2−スルファモイルアミノ−6−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メトキシベンゾニトリル)
【0905】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例196b)から、白色固体として収率27%で調製した。MS353(MH
+)。
(実施例196b:2−アミノ−6−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0906】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例196c)から、透明油状物として収率100%で調製した。MS274(MH
+)。
(実施例196c:2−ニトロ−6−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
実施例176bの方法で、2−ニトロ−6−(ピロリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル塩酸塩(実施例196d)および塩化プロピオニルから、黄色固体として収率51%で調製した。MS304(MH
+)。
(実施例196d:2−ニトロ−6−(ピロリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル塩酸塩)
【0907】
実施例166の方法で、tert−ブチル−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(実施例194d)から、黄色固体として収率100%で調製した。MS248(MH
+)。
(実施例197:4−アミノ−5−(メトキシ−3−ピロリジン−1−ブチリル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化289】
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【0908】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−((1−ブチリルピロリジン−3−イル)メトキシベンゾニトリル(実施例197a)から、白色固体として収率73%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.86(t,J=7.6Hz,3H),1.48(q,J=7.6Hz,2H),1.65(m,1H),1.76(m,1H),1.97(m,1H),2.05(m,1H),2.17(t,J=7.2Hz,2H),2.74(m,1H),2.85(m,1H),3.10(m,1H),3.64−3.23(m,4H),4.12(m,1H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.75(d,J=8.8Hz,1H),7.44(t,J=8.4Hz,1H),7.71(s,1H),8.35−8.32(m,1H),10.94(s,1H)。
(実施例197a:2−スルファモイルアミノ−6−((1−ブチリルピロリジン−3−イル)メトキシベンゾニトリル)
【0909】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−((1−ブチリルピロリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例197b)から、白色固体として収率19%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.85(t,J=7.6Hz,3H),1.48(q,J=7.6Hz,2H),2.13−1.64(m,2H),2.17(m,2H),2.75−2.53(m,2H),3.65−3.18(m,4H),4.09(m,2H),6.94(m,1H),7.13(m,1H),7.25(s,1H),7.54(m,1H),9.45(m,1H)。
(実施例197b:2−アミノ−6−((1−ブチリルピロリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0910】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−((1−ブチリルピロリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例197c)から、褐色油状物として収率100%で調製した。MS288(MH
+)。
(実施例197c:2−ニトロ−6−((1−ブチリルピロリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0911】
実施例176bの方法で、2−ニトロ−6−(ピロリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル塩酸塩(実施例196d)および塩化ブチリルから、橙色固体として収率100%で調製した。MS318(MH
+)。
(実施例198:(E)−4−アミノ−5−(1−(プロピルカルバモイル)シクロプロピルメトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化290】
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【0912】
実施例111の方法で、1−((2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)メチル)−N−プロピルシクロプロパンカルボキサミド(実施例198a)から、白色固体として収率94%で調製した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.95(幅広 s,1H),8.35(幅広 s,1H),7.95(幅広 s,1H),7.76(t,J=5.2Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),6.61(d,J=7.6Hz,1H),4.22(s,2H),3.01(q,J=6.4Hz,2H),1.40(hex,J=6.8Hz,2H),1.12−1.18(m,2H),0.88−0.95(m,2H),0.80(t,J=7.6Hz,3H)。MS353(MH
+)。
(実施例198a:1−((2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)メチル)−N−プロピルシクロプロパンカルボキサミド)
【0913】
実施例111aの方法で、1−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−プロピルシクロプロパンカルボキサミド(実施例198b)および塩化スルファモイルから、白色固体として収率78%で調製した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.45(幅広 s,1H),7.51−7.61(m,2H),7.26(幅広 s,2H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),4.24(s,2H),3.04(q,J=6.4Hz,2H),1.43(hex,J=7.6Hz,2H),1.08−1.14(m,2H),0.83−0.88(m,2H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)。
(実施例198b:1−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−プロピルシクロプロパンカルボキサミド)
【0914】
1−(ヒドロキシメチル)−N−プロピルシクロプロパンカルボキサミド(実施例198c)(0.67g、4.25mmol)の無水THF(10mL)溶液を、窒素雰囲気下、0℃でNaH(0.17g、4.25mmol、60%鉱物油懸濁物)で処理した。得られた混合物を0℃で10分間攪拌し、室温で30分間攪拌した。次いで、2−アミノ−6−フルオロベンゾニトリル(0.53g、3.86mmol)のTHF(5.0mL)溶液を加え、得られた混合物を還流下で一晩加熱した。冷却した混合物に飽和NH
4Cl水溶液(20mL)を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーで、ヘキサン→ヘキサン/EtOAc(4:6)の勾配を用いて精製し、表題化合物0.75g(71%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.51(t,J=6.0Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),6.34(d,J=8.4Hz,1H),6.19(d,J=8.4Hz,1H),5.97(幅広 s,2H),4.13(s,2H),3.04(q,J=6.4Hz,2H),1.43(hex,J=6.8Hz,2H),1.05−1.11(m,2H),0.78−0.86(m,5H)。
(実施例198c:1−(ヒドロキシメチル)−N−プロピルシクロプロパンカルボキサミド)
【0915】
1−(プロピルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸エチル(実施例198d)(1.65g、8.27mmol)のEtOH(70mL)溶液に、室温でNaBH
4(0.97g、25.64mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2日間攪拌し、1.5M HClを加えて反応を停止させ、減圧下で濃縮した。濃縮した混合物をEtOAcで抽出し(70mL×4回)、抽出物を合わせ、飽和NaHCO
3および塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン→ヘキサン/EtOAc(1:9)の溶媒の勾配を用いて精製し、生成物1.14g(88%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.49(幅広 s,1H),5.09(幅広 s,1H),3.49(s,2H),3.05(q,J=6.4Hz,2H),1.41(hex,J=7.6Hz,2H),0.86−0.91(m,2H),0.83(t,J=7.2Hz,3H),0.55−0.60(m,2H)。
(実施例198d:1−(プロピルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸エチル)
【0916】
1−(エトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(Wheeler,T.N.;Ray,J.A.Synthetic Communications 1988,18(2),141)(1.52g、9.62mmol)およびn−プロピルアミン(0.63g、10.58mmol)の無水DMF(65mL)溶液に、窒素雰囲気下、室温でNaHCO
3(4.04g、48.11mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.21g、11.54mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.77g、11.54mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を水(100mL)とEtOAc(300mL)とに分配した。有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、粗生成物1.65g(86%)を得て、これを精製することなく、次の工程で使用した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.33(幅広 s,1H),4.08(q,J=6.8Hz,2H),3.07(q,J=6.4Hz,2H),1.43(hex,J=6.4Hz,2H),1.31(s,4H),1.17(t,J=6.4Hz,3H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)。
(実施例199:(E)−4−アミノ−5−(4−メトキシブタ−2−エニルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化291】
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【0917】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(4−メトキシブタ−2−エニルオキシ)ベンゾニトリル(実施例199a)から、白色固体として収率91%で調製した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.94(幅広 s,1H),8.34(幅広 s,1H),7.90(幅広 s,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=7.6Hz,1H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),5.88−6.02(m,2H),4.75−4.81(m,2H),3.88−3.93(m,2H),3.22(s,3H)。MS298(MH
+)。
(実施例199a:2−スルファモイルアミノ−6−(4−メトキシブタ−2−エニルオキシ)ベンゾニトリル)
【0918】
実施例111aの方法で、(E)−2−アミノ−6−(4−メトキシブタ−2−エニルオキシ)ベンゾニトリル(実施例199b)から、白色固体として収率93%で調製した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.46(幅広 s,1H),7.56(t,J=8.4Hz,1H),7.26(幅広 s,2H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),5.84−6.00(m,2H),4.68−4.76(m,2H),3.89−3.95(m,2H),3.23(s,3H)。
(実施例199b:(E)−2−アミノ−6−(4−メトキシブタ−2−エニルオキシ)ベンゾニトリル)
AcOH、EtOHおよび水(33mL、1:1:1)の混合物中の(E)−2−(4−メトキシブタ−2−エニルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例199c)(0.25g、1.00mmol)の溶液に、室温で、鉄粉末(0.56g、10.00mmol)を加えた。得られた混合物を室温で20分間攪拌し、15分間で50℃まで加熱し、その後冷却した。懸濁物を減圧下で濃縮し、残渣を水(50mL)で処理し、EtOAcで抽出した(50mL×4回)。抽出物を合わせ、飽和NaHCO
3水溶液および塩水で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン→ヘキサン/EtOAc(1:1)の勾配を用いて精製し、表題化合物0.19g(86%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)7.17(t,J=8.4Hz,1H),6.34(d,J=8.8Hz,1H),6.22(d,J=8.4Hz,1H),6.00(幅広 s,2H),5.82−5.96(m,2H),4.56−4.62(m,2H),3.88−3.93(m,2H),3.23(s,3H)。
(実施例199c:(E)−2−(4−メトキシブタ−2−エニルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(E)−2−(4−ヒドロキシブタ−2−エニルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例199d)(0.50g、2.13mmol)および2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(2.18g、10.65mmol)のCH
2Cl
2(15.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、室温でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(1.58g、10.65mmol)を加えた。室温で1時間経過後、反応物に水(50mL)を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(50mL×4回)。抽出物を合わせ、水、1.5M HCl、飽和NaHCO
3水溶液および塩水で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン→ヘキサン/EtOAc(3:7)の溶媒の勾配を用いて精製し、表題化合物0.25g(72%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.84−7.92(m,2H),7.68−7.73(m,1H),5.82−6.03(m,2H),4.82−4.88(m,2H),3.87−3.93(m,2H),3.21(s,3H)。
(実施例199d:(E)−2−(4−ヒドロキシブタ−2−エニルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0919】
実施例166dの方法で、(E)−ブタ−2−エン−1,4−ジオール(Miller,A.E.G.;Biss,J.W.;Schwartzman,L.H.J.Org.Chem.1959,24,627)から、黄色固体として収率30%で調製した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.83−7.94(m,2H),7.67−7.74(m,1H),5.97−6.07(m,1H),5.78−5.89(m,1H),4.80−89(m,3H),3.94−4.02(m,2H)。
(実施例200:4−アミノ−5−(2−(ヒドロキシメチル)アリルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化292】
[この文献は図面を表示できません]
【0920】
実施例111の方法で、酢酸2−((2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)メチル)アリル(実施例200a)から、白色固体として収率44%で調製した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.95(幅広 s,1H),8.34(幅広 s,1H),8.01(幅広 s,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),5.26(s,1H),5.20(s,1H),5.14(t,J=5.2Hz,1H),4.78(s,2H),4.03(d,J=5.2Hz,2H)。MS284(MH
+)。
(実施例200a:酢酸2−((2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)メチル)アリル)
【0921】
実施例111aの方法で、酢酸2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)アリル(実施例200b)から、白色固体として収率87%で調製した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.50(幅広 s,1H),7.57(t,J=8.4Hz,1H),7.28(幅広 s,2H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),5.39(幅広 s,1H),5.33(幅広 s,1H),4.74(s,2H),4.63(s,2H),2.05(s,3H)。
(実施例200b:酢酸2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)アリル)
【0922】
実施例199bの方法で、酢酸2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)アリル(実施例200c)から、黄色油状物として収率76%で調製した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.18(t,J=8.4Hz,1H),6.35(d,J=8.8Hz,1H),6.23(d,J=8.0Hz,1H),6.03(幅広 s,2H),5.34−5.38(m,1H),5.28−5.31(m,1H),4.61(s,4H),2.05(s,3H)。
(実施例200c:酢酸2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)アリル)
【0923】
2−(2−(ヒドロキシメチル)アリルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例200d)(0.40g、1.73mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.21g、1.73mmol)およびピリジン(0.68g、8.64mmol)のCH
2Cl
2(10.0mL)溶液に、0℃で、窒素雰囲気下、Ac
2O(0.53g、5.19mmol)を加えた。0℃で10分間攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、1.5M HClで洗浄し、飽和NaHCO
3水溶液および塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン→ヘキサン/EtOAc(3:7)の溶媒の勾配を用いて精製し、表題化合物0.40g(84%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.95(dd,J=8.4Hz,J=1.2Hz,1H),7.91(t,J=8.4Hz,1H),7.74(dd,J=8.4Hz,J=1.2Hz,1H),5.43−5.46(m,1H),5.36−5.40(m,1H),4.90(s,2H),4.66(s,2H),2.05(s,3H)。
(実施例200d:2−(2−(ヒドロキシメチル)アリルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0924】
実施例166dの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよび2−メチレンプロパン−1,3−ジオールから、白色固体として収率55%で調製した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.93(dd,J=8.4Hz,J=0.8Hz,1H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.73(dd,J=7.6Hz,J=0.8Hz,1H),5.23−5.29(m,2H),5.03(t,J=5.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.06(d,J=5.2Hz,2H)。|ПατAππl009_Λl|ZZMПTAГ|。
(実施例201:4−アミノ−5−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化293】
[この文献は図面を表示できません]
【0925】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)ベンゾニトリル(実施例201a)から、白色固体として収率31%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.75−2.81(m,2H),4.43(t,J=9.2Hz,2H),5.35−5.36(m,1H),7.07(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.12(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.50−7.54(m,1H),8.2−8.4(幅広 s,1H),11.09(s,1H)。MS266(MH
+)。
(実施例201a:2−スルファモイルアミノ−6−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)ベンゾニトリル)
【0926】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)ベンゾニトリル(実施例201b)から、白色固体として収率19%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.82−2.88(m,2H),4.45(t,J=9.6Hz,2H),5.89(t,J=3.2Hz,1H),7.29(s,2H),7.47(d,J=7.2Hz,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.67(t,J=8.0Hz,1H),9.42(s,1H)。MS266(MH
+)。
(実施例201b:2−アミノ−6−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)ベンゾニトリル)
2−アミノ−6−ブロモベンゾニトリル(0.75g、3.81mmol)、(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)トリメチルスタンナン(Menez,P.;Fargeas,V.;Poisson,J.;Ardisson,J.;Lallemand,J.−Y.;Pancrazi,A.Tetrahedron Letters 1994,35(42),7767)(1.02g、4.38mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.33g、0.28mmol)を、窒素下、トルエン(10.0mL)中で1.5時間還流させた。飽和塩化アンモニウム(12mL)および水酸化アンモニウム(4mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、35% EtOAc/ヘキサンを用いて精製し、表題化合物0.48g(68%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d
6)δ2.78−2.83(m,2H),4.40(t,J=9.2Hz,2H),5.76(t,J=3.2Hz,1H),6.04(s,2H),6.77−6.80(m,2H),7.28(t,J=8.0Hz,1H)。MS187(MH
+)。
(実施例202:4−アミノ−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化294】
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【0927】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)ベンゾニトリル(実施例202a)から、白色固体として収率52%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.94−2.05(m,3H),2.21−2.28(m,1H),3.81−3.87(m,1H),3.92−3.97(m,1H),5.23−5.27(m,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.9−8.5(幅広,2H),10.94(s,1H)。MS268(MH
+)。
(実施例202a:2−スルファモイルアミノ−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)ベンゾニトリル)
【0928】
2−アミノ−6−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)ベンゾニトリル(実施例202b)(0.24g、1.28mmol)、10%Pd/C(0.24g)およびギ酸アンモニウム(2.40g、38.1mmol)を、窒素下、MeOH(25mL)中で1.5時間還流させた。不溶性固体を濾別し、廃棄し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をEtOAcに溶解し、飽和Na
2CO
3および塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を無水DMA(2.0mL)で溶解し、塩化スルファモイル(0.11g、0.97mmol)で処理した。反応混合物を窒素下で30分間攪拌し、水(5.0mL)を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(50mL×3回)。抽出物を合わせ、MgSO
4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル分取TLCで65%EtOAc/ヘキサンを用いて精製し、表題化合物45.0mg(13%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d
6)δ1.71−1.78(m,1H),2.02−2.07(m,2H),2.45−2.52(m,1H),3.90−3.95(m,1H),4.10−4.15(m,1H),5.08(t,J=6.8Hz,1H),6.6−6.8(幅広,2H),7.36−7.39(m,1H),7.62−7.63(m,2H),8.22(幅広 s,1H)。MS268(MH
+)。
(実施例203:4−アミノ−5−(3−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化295】
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【0929】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(3−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾニトリル(実施例203a)から、白色固体として収率58%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.37(quint,J=6.8Hz,2H),2.89(t,J=7.2Hz,2H),4.19(t,J=6.0Hz,2H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=8.8Hz,1H),7.19−7.22(m,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.4Hz,1H),7.68−7.72(m,1H),7.92(s,1H),8.36(s,1H),8.49(d,J=4.0Hz,1H),10.94(幅広 s,1H)。MS333(MH
+)。
(実施例203a:2−スルファモイルアミノ−6−(3−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾニトリル)
【0930】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(3−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾニトリル(実施例203b)から、白色固体として収率97%で調製した。
1H
NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.15(quint,J=6.4Hz,2H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.29(m,4H),7.55(t,J=8.4Hz,1H),7.68−7.72(m,1H),8.48(d,J=4.8Hz,1H),9.49(幅広 s,1H)。MS333(MH
+)。
(実施例203b:2−アミノ−6−(3−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾニトリル)
【0931】
実施例199bの方法で、2−ニトロ−6−(3−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾニトリル(実施例203c)から、白色固体として収率85%で調製した。
1H
NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.12(quint,J=6.8Hz,2H),2.90(t,J=7.2Hz,2H),4.02(t,J=6.4Hz,2H),5.99(s,2H),6.18(d,J=8.0Hz,1H),6.33(d,J=8.8Hz,1H),7.14−7.22(m,2H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.67−7.71(m,1H),8.49(d,J=3.6Hz,1H)。MS254(MH
+)。
(実施例203c:2−ニトロ−6−(3−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾニトリル)
【0932】
実施例187cの方法で、3−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール 2,6−ジニトロベンゾニトリルから、白色固体として収率86%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.21(quint,J=6.4Hz,2H),2.95(t,J=7.2Hz,2H),4.31(t,J=6.4Hz,2H),7.19−7.22(m,1H),7.28(d,J=7.6Hz,1H),7.67−7.74(m,2H),7.86−7.92(m,2H),8.48(d,J=4.8Hz,1H)。MS284(MH
+)。
(実施例204:4−アミノ−5−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化296】
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【0933】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾニトリル(実施例204a)から、白色固体として収率22%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.29(t,J=5.6Hz,2H),4.46(t,J=5.6Hz,2H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),6.75(d,J=8.8Hz,1H),7.28−7.31(m,1H),7.40−7.46(m,2H),7.75−7.80(m,1H),8.33−8.52(m,3H),10.91(s,1H)。MS319(MH
+)。
(実施例204a:2−スルファモイルアミノ−6−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾニトリル)
【0934】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾニトリル(実施例204b)から、白色固体として収率67%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.22(t,J=6.4Hz,2H),4.48(t,J=6.4Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.26(m,3H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.55(t,J=8.4Hz,1H),7.73(t,J=7.2Hz,1H),8.51(d,J=4.4Hz,1H),9.42(s,1H)。MS319(MH
+)。
(実施例204b:2−アミノ−6−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾニトリル)
【0935】
実施例2bの方法で、2−ニトロ−6−(2−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾニトリル(実施例221c)から、白色固体として収率60%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.18(t,J=6.8Hz,2H),4.36(t,J=6.8Hz,2H),5.97(s,2H),6.25(d,J=8.4Hz,1H),6.32(d,J=8.4Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),7.22−7.26(m,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.70−7.75(m,1H),8.51(d,J=4.4Hz,1H)。MS240(MH
+)。
(実施例204c:2−ニトロ−6−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾニトリル)
【0936】
実施例187cの方法で、2−(ピリジン−2−イル)エタノールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、黄色固体として収率82%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.27(t,J=6.4Hz,2H),4.64(t,J=6.4Hz,2H),7.23−7.27(m,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.71−7.79(m,2H),7.86−7.91(m,2H),8.50−8.52(m,1H)。MS270(MH
+)。
(実施例205:4−アミノ−5−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化297】
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【0937】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例205a)から、白色固体として収率83%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.42(s,3H),5.40(s,2H),6.36(s,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),7.48(t,J=8.4Hz,1H),8.06(s,1H),8.40(s,1H),11.02(s,1H)。MS309(MH
+)。
(実施例205a:2−スルファモイルアミノ−6−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0938】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例222b)から、白色固体として収率85%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.42(s,3H),5.32(s,2H),6.34(s,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.30(s,2H),7.59(t,J=8.8Hz,1H),9.53(s,1H)。MS309(MH
+)。
(実施例205b:2−アミノ−6−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0939】
実施例199bの方法で、2−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例205c)から、黄色固体として収率52%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.42(s,3H),5.19(s,2H),6.07(s,2H),6.31−6.33(m,2H),6.37(d,J=8.4Hz,1H),7.20(t,J=8.4Hz,1H)。MS230(MH
+)。
(実施例205c:2−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0940】
実施例187cの方法で、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メタノールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、黄色固体として収率86%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.43(d,J=0.8Hz,3H),5.50(s,2H),6.38(d,J=0.4Hz,1H),7.83(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.91−7.98(m,2H)。MS260(MH
+)。
(実施例206:4−アミノ−5−(2−シクロプロピルエトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化298】
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【0941】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾニトリル(実施例206a)から、白色固体として収率94%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.11−0.15(m,2H),0.43−0.48(m,2H),0.77−0.81(m,1H),1.73(q,J=6.8Hz,2H),4.21(t,J=6.8Hz,2H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),8.39(s,1H),10.96(s,1H)。MS282(MH
+)。
(実施例206a:2−スルファモイルアミノ−6−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾニトリル)
【0942】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾニトリル(実施例206b)から、白色固体として収率80%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.13−0.17(m,2H),0.41−0.46(m,2H),0.82−0.87(m,1H),1.64(q,J=6.4Hz,2H),4.16(t,J=6.4Hz,2H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),7.27(s,2H),7.56(t,J=8.8Hz,1H),9.44(s,1H)。MS282(MH
+)。
(実施例206b:2−アミノ−6−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾニトリル)
【0943】
実施例199bの方法で、2−(2−シクロプロピルエトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例206c)から、黄色油状物として収率90%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.13−0.16(m,2H),0.40−0.45(m,2H),0.81−0.85(m,1H),1.61(q,J=6.8Hz,2H),4.04(t,J=6.4Hz,2H),5.97(s,2H),6.21(d,J=8.0Hz,1H),6.32(d,J=8.8Hz,1H),7.17(t,J=8.4Hz,1H)。MS203(MH
+)。
(実施例206c:2−(2−シクロプロピルエトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0944】
実施例187cの方法で、2−シクロプロピルエタノールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、黄色油状物として収率85%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.15−0.20(m,2H),0.43−0.47(m,2H),0.84−0.89(m,1H),1.69(q,J=6.8Hz,2H),4.31(t,J=6.4Hz,2H),7.73−7.76(m,1H),7.86−7.93(m,2H)。MS233(MH
+)。
(実施例207:4−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化299】
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【0945】
実施例111の方法で、酢酸2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)ベンジル(実施例207a)から、白色固体として収率53%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ4.60(s,2H),6.62−6.63(m,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=7.2Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),8.33(幅広 s,1H),8.86(幅広 s,1H),10.92(s,1H)。MS228(MH
+)。
(実施例207a:酢酸2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)ベンジル)
【0946】
実施例111aの方法で、酢酸3−アミノ−2−シアノベンジル(実施例207b)から、白色固体として収率90%で調製した。
1H NMR(400MHz,アセトン−d
6)δ2.09(s,3H),5.24(s,2H),6.76(幅広 s,2H),7.38(dd,J=0.8,7.2Hz,1H),7.66−7.75(m,2H),8.40(幅広 s,1H)。MS270(MH
+)。
(実施例207b:酢酸3−アミノ−2−シアノベンジル)
【0947】
実施例199bの方法で、酢酸2−シアノ−3−ニトロベンジル(実施例207c)から、黄色油状物として収率84%で調製した。
1H NMR(400MHz,メタノール−d
4)δ2.10(s,3H),5.11(s,2H),6.70(d,J=7.2Hz,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),7.28(t,J=8.4Hz,1H)。MS191(MH
+)。
(実施例207c:酢酸2−シアノ−3−ニトロベンジル)
【0948】
2−(ヒドロキシメチル)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例207d)(0.31g、1.77mmol)、ピリジン(0.86mL、10.6mmol)およびDMAP(0.22g、1.77mmol)のCH
2Cl
2(10mL)溶液に、無水酢酸(0.84mL、8.87mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。混合物をAcOH(1M、20mL)で1回洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーでCH
2Cl
2を用いて精製し、表題化合物0.36g(92%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.12(s,3H),5.35(s,2H),7.99(t,J=8.0Hz,1H),8.06(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),8.37(dd,J=0.8,8.0Hz,1H)。
(実施例207d:2−(ヒドロキシメチル)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0949】
MeOH(38mL)およびTHF(38mL)中の2−ホルミル−6−ニトロベンゾニトリル(実施例207e)(0.86g、4.88mmol)の溶液に、−8℃で水素化ホウ素ナトリウム(92.0mg、2.43mmol)を加え、−8℃で30分以下の間攪拌した。反応物にHCl(6M、4.88mL)を加えて反応を停止させ、次いで、水(50mL)および塩水(50mL)を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーで、CH
2Cl
2→CH
2Cl
2/MeOH(8:2)の溶媒の勾配を用いて精製し、表題化合物0.32g(37%)を得て、これを次の工程ですぐに使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ4.77(d,J=5.6Hz,2H),5.87(t,J=5.6Hz,1H),7.97(t,J=8.0Hz,1H),8.07(dd,J=0.4,8.0Hz,1H),8.28(dd,J=0.8,8.0Hz,1H)。
(実施例207e:2−ホルミル−6−ニトロベンゾニトリル)
【0950】
窒素下、2−メチル−6−ニトロベンゾニトリル(15.0g、92.5mmol)の無水DMF(60mL)溶液に、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(13.56mL、102mmol)を加え、130℃で15時間加熱した。氷水(300mL)を加え、得られた暗色沈殿物を濾過によって集め、減圧下で乾燥した。この暗色沈殿物のTHF(350mL)溶液にリン酸緩衝液(pH7、350mL)を加え、次いでNaIO
4(40g、187mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥した。濾液を濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーで、ヘキサン→EtOAcの溶媒の勾配を用いて精製し、表題化合物3.07g(19%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.15(t,J=8.4Hz,1H),8.41(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),8.62(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),10.25(s,1H)。
(実施例208:(E)−4−アミノ−5−(4−オキソ−4−(プロピルアミノ)ブタ−2−エニルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化300】
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【0951】
実施例111の方法で、(E)−4−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)−N−プロピルブタ−2−エンアミド(実施例208a)から、白色固体として収率19%で調製した。
1H NMR(400MHz,アセトン−d
6)δ0.87(t,J=7.2Hz,3H),1.47(hex,J=7.6Hz,2H),3.11−3.17(m,4H),5.35(q,J=7.2Hz,1H),6.70(d,J=6.0Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),7.2−7.5(幅広 s,2H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),8.19(幅広 s,1H),9.5−10.5(幅広 s,1H)。MS339(MH
+)。
(実施例208a:(E)−4−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)−N−プロピルブタ−2−エンアミド)
【0952】
実施例111aの方法で、(E)−4−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−プロピルブタ−2−エンアミド(実施例208b)から、白色固体として収率87%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.43(hex,J=6.8Hz,2H),3.06(q,J=6.8Hz,2H),4.90(d,J=2.8Hz,2H),6.15(d,J=15.6Hz,1H),6.70−6.77(m,1H),6.91(d,J 8.8Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.27(幅広 s,2H),7.57(t,J=8.8Hz,1H),8.13−8.16(m,1H),9.52(幅広 s,1H)。MS339(MH
+)。
(実施例208b:(E)−4−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−プロピルブタ−2−エンアミド)
【0953】
実施例199bの方法で、(E)−4−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−N−プロピルブタ−2−エンアミド(実施例208c)から、黄色固体として収率73%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.42(hex,J=7.2Hz,2H),3.06(q,J=6.8Hz,2H),4.77−4.79(m,2H),6.04(s,2H),6.11−6.20(m,2H),6.35(d,J=8.4Hz,1H),6.67−6.74(m,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),8.11−8.14(m,1H)。MS260(MH
+)。
(実施例208c:(E)−4−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−N−プロピルブタ−2−エンアミド)
(E)−4−ブロモ−N−プロピルブタ−2−エンアミド(Elliott,M.;Farnham,A.W.;Janes,N.F.;Johnson,D.M.;Pulman,D.A.Pesticide Science 1987 18(4)229)(0.14g、0.70mmol)、2−ヒドロキシ−6−ニトロベンゾニトリル(0.14g、0.88mmol)、炭酸カリウム(0.39g、2.81mmol)および18−クラウン−6(0.11g、0.42mmol)をアセトン(6mL)中で2時間還流させ、氷水(45mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め、表題化合物0.16g(79%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.42(hex,J=7.2Hz,2H),3.06(q,J=6.8Hz,2H),5.07(d,J=2.8Hz,2H),6.16(d,J=16.0Hz,1H),6.71−6.78(m,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.88−7.96(m,2H),8.11−8.14(m,1H)。
(実施例209:(S)−4−アミノ−5−((1−アセチルピロリジン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化301】
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【0954】
実施例176の方法で、(S)−2−アミノ−6−((1−アセチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例209a)から、白色固体として収率10%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.93(m,4H),2.00(s,3H),3.50(m,2H),4.09(dd,J=10.0,6.2Hz,1H),4.24(dd,J=10.0,5.6Hz,1H),4.41(m,1H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),6.87(d,J=8.5Hz,1H),7.46(t,J=8.5Hz,1H),8.12(br s,1H),8.33(br
s,1H),10.93(br s,1H)。MS339(MH
+)。
(実施例209a:(S)−2−アミノ−6−((1−アセチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0955】
(S)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド(130mg、0.46mmol)(実施例209b)のTHF(5mL)懸濁物に、Et
3N(135μL、0.97mmol)および塩化アセチル(36μL、0.50mmol)を加えた。反応物を室温で18時間攪拌し、濾過し、EtOH(20mL)で希釈した。得られた溶液を、触媒として10%Pd/Cを用いて水素化した(20Bar)。終了後、反応混合物を濃縮し、表題化合物(61mg、51%)を透明シロップ状物として得た。MS260(MH
+)。
(実施例209b:(S)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド)
【0956】
実施例166の方法で、(S)−tert−ブチル−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(実施例209c)から、オフホワイト色固体として収率81%で調製した。MS248(MH
+−HCl)。
(実施例209c:(S)−tert−ブチル−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート)
【0957】
実施例166dの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよび(S)−tert−ブチル−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートから、黄褐色固体として収率89%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.40(s,9H),1.81(m,1H),2.03(m,3H),3.32(m,2H),4.08(m,1H),4.33(m,2H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),7.93(m,2H)。
(実施例210:(S)−4−アミノ−5−((1−プロピオニルピロリジン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化302】
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【0958】
実施例176の方法で、(S)−2−アミノ−6−((1−プロピオニルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例210a)から、オフホワイト色固体として収率17%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.01(t,J=7.8Hz,3H),1.95(m,4H),2.31(m,2H),3.48(m,2H),4.11(dd,J=10.0,6.4Hz,1H),4.27(dd,J=9.8,5.0Hz,1H),4.43(m,1H),6.64(d,J=7.9Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),7.48(t,J=8.2Hz,1H),8.09(br s,1H),8.34(br s,1H),10.95(br
s,1H)。MS353(MH
+)。
(実施例210a:(S)−2−アミノ−6−((1−プロピオニルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0959】
実施例209aの方法で、(S)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド(実施例210b)および塩化プロピオニルから、透明シロップ状物として収率90%で調製した。MS274(MH
+)。
(実施例211:(S)−4−アミノ−5−((1−ブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化303】
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【0960】
実施例176の方法で、(S)−2−アミノ−6−((1−ブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例211a)から、オフホワイト色固体として収率78%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.88(t,J=7.5Hz,3H),1.54(q,J=7.5Hz),1.94(m,4H),2.26(t,J=7.5Hz,2H),3.48(m,2H),4.10(m,1H),4.25(m,1H),4.43(m,1H),6.62(d,J=8.1Hz,1H),6.89(d,J=8.6Hz,1H),7.47(t,J=8.3Hz,1H),8.08(br s,1H),8.32(br s,1H),10.93(br s,1H)。MS367(MH
+)。
(実施例211a:(S)−2−アミノ−6−((1−ブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【0961】
実施例209aの方法で、(S)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド(実施例209b)および塩化ブチリルから、白色固体として収率90%で調製した。MS288(MH
+)。
(実施例212:(S)−2−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)−N−メチルピロリジン−1−カルボキサミド
【化304】
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【0962】
実施例176の方法で、(S)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−メチルピロリジン−1−カルボキサミド(実施例212a)から、オフホワイト色固体として収率30%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.89(m,4H),2.60(d,J=3.9Hz,3H),3.20(m,2H),4.01(m,1H),4.16(m,1H),4.32(m,1H),6.23(m,1H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),7.46(t,J=8.2Hz,1H),8.19(br s,1H),8.27(br s,1H),10.92(s,1H)。MS354(MH
+)。
(実施例212a:(S)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−メチルピロリジン−1−カルボキサミド)
【0963】
実施例209aの方法で、(S)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド(実施例209b)およびイソシアン酸メチルから、白色固体として収率53%で調製した。MS 275(MH
+)。
(実施例213:(S)−2−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)−N−エチルピロリジン−1−カルボキサミド)
【化305】
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【0964】
実施例276の方法で、(S)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−エチルピロリジン−1−カルボキサミド(実施例213a)から、オフホワイト色固体として収率68%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.03(t,J=6.9Hz,6H),1.90(m,4H),3.08(quint,J=6.6Hz,2H),3.20(m,1H),3.31(m,1H),4.00(dd,J=9.7,6.7Hz,1H),4.17(dd,J=9.7,6.0Hz,1H),4.33(m,1H),6.27(d,J=5.7Hz,1H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J=8.3Hz,1H),7.46(t,J=8.2Hz,1H),8.20(br s,1H),8.26(br s,1H),10.91(s,1H)。MS368(MH
+)。
(実施例213a:(S)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−エチルピロリジン−1−カルボキサミド)
【0965】
実施例209aの方法で、(S)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド(実施例209bW)およびイソシアン酸エチルから、白色固体として収率100%で調製した。MS289(MH
+)。
(実施例214:(S)−2−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)−N−プロピルピロリジン−1−カルボキサミド)
【化306】
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【0966】
実施例276の方法で、(S)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−プロピルピロリジン−1−カルボキサミド(実施例214a)から、オフホワイト色固体として収率37%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.84(t,J=7.6Hz,6H),1.43(sext,J=7.4Hz,2H),1.92(m,4H),3.01(m,2H),3.21(m,1H),3.33(m,1H),4.02(dd,J=9.7,6.4Hz,1H),4.18(dd,J=9.7,5.9Hz,1H),4.34(m,1H),6.27(d,J=5.6Hz,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.6Hz,1H),7.46(t,J=8.3Hz,1H),8.20(br s,1H),8.27(br s,1H),10.91(s,1H)。MS382(MH
+)。
(実施例214a:(S)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−プロピルピロリジン−1−カルボキサミド)
【0967】
実施例209aの方法で、(S)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド(実施例209b)およびイソシアン酸プロピルから、白色固体として収率100%で調製した。MS303(MH
+)。
(実施例215:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’,2’−ジメチル−N−プロピルプロパンアミド)
【化307】
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【0968】
3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチル−N−プロピルプロパンアミド(18.52g、52.55mmol)(実施例215a)のEtOH(150mL)溶液を攪拌し、室温でNaOH溶液(2.0N、52.3mL)を加えた。次いで、TLCで反応が終了していることが確認されるまで、反応混合物を2時間還流させた。この溶液を0℃まで冷却し、10%酢酸で注意深く中和し、沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄した。生成物をEtOH/H
2O(1:4)から再結晶化させてさらに精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た(13.5g、73%)。M.p.:225−226℃。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.75(t,J=7.4Hz,3H),1.22(s,6H),1.38(m,2H),3.01(q,J=6.5Hz,2H),4.07(s,2H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.82(t,J=5.6Hz,1H),7.92(s,1H),8.33(s,1H),10.93(s,1H)。MS355(MH
+)。
(実施例215a:3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチル−N−プロピル−プロパンアミド)
【0969】
3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチル−N−プロピルプロパンアミド(16.5g、59.92mmol)(実施例215b)のDMA(50mL)溶液に、窒素下、0℃で塩化スルファモイル(13.85g、119.84mmol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で3時間攪拌し、EtOAcで希釈し、NaHCO
3、塩水で順に洗浄し、Na
2SO
4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題化合物をオフホワイト色固体として得た(18.52g、87%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.79(t,J=7.6Hz,3H),1.20(s,6H),1.38(m,2H),3.01(q,J=6.5Hz,2H),4.05(s,2H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.24(s,2H),7.53(t,J=8.4Hz,1H),7.55(t,J=5.6Hz,1H),9.42(s,1H)。MS355(MH
+)。
(実施例215b:3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチル−N−プロピルプロパンアミド)
【0970】
方法A:3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2−ジメチル−N−プロピルプロパンアミド(305mg、1.0mmol)(実施例215c)のEtOAc(20.0mL)溶液に、10%Pd/C(50mg)を加えた。懸濁物をH
2雰囲気下、室温で一晩攪拌した。Pd/Cを濾別し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中50%EtOAcで溶出させて精製し、表題化合物(267mg、97%)を白色固体として得た。MS276(MH
+)。
【0971】
方法B:3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−N−プロピルプロパンアミド(20.2g、0.127mol)(実施例215d)の乾燥THF(500mL)溶液に、窒素下、0℃でNaH(鉱物油中60%、7.64g、0.191mol)を少量ずつ注意深く加えた。次いで、反応混合物を室温まで加温し、窒素下で1時間攪拌した。この溶液に、室温で、THF(100mL)中の2−アミノ−6−フルオロベンゾニトリル(17.3g、0.127mol)を加え、反応混合物を窒素下で一晩攪拌し、室温まで冷却し、塩水を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(3回)。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥し、蒸発させ、残渣をEtOAc/ヘキサンから結晶化させ、化合物を白色固体として得た(16.5g、48%)。MS276(MH
+)。
(実施例215c:3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2−ジメチル−N−プロピルプロパンアミド)
【0972】
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−N−プロピルプロパンアミド(1.59g、10.0mmol)(実施例215d)の乾燥THF(30mL)溶液に、窒素下、0℃でNaH(鉱物油中60%、400mg、10.0mmol)を少量ずつ注意深く加えた。次いで、反応混合物を窒素下、0℃で2時間攪拌した。この溶液に2,6−ジニトロベンゾニトリル(1.93、10.0mmol)を加え、反応溶液を窒素下、0℃〜室温で一晩攪拌した。反応混合物に塩水を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(3回)。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中60%EtOAcで溶出させて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(2.21g、72%)。MS306(MH
+)。
(実施例215d:3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−N−プロピルプロパンアミド)
【0973】
方法A:3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(2.64g、20mmol)およびn−プロピルアミン(1.81g、30mmol)にマイクロ波を照射し、190℃で10時間加熱した。過剰量のアミンを減圧下で除去し、表題化合物を無色油状物として得た(3.18g、100%)。MS160(MH
+)。
【0974】
方法B:3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピオン酸(20.0g、0.169mol)、プロピルアミン(15.3mL、0.186mol)およびHOBt(25.1g、0.186mol)の乾燥ジクロロメタン(500mL)溶液に、窒素下、室温でEDCI(35.6g、0.186mmol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応物に塩水を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(8回)。有機層を合わせ、飽和NaHCO
3溶液、希HCl、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、表題化合物を無色油状物として得た(19.2g、71%)。MS160(MH
+)。
(実施例216:N−(1−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’−メチルプロパン−2’−イル)ベンズアミド)
【化308】
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【0975】
実施例215の方法で、N−(1−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例216a)から、白色固体として収率93%で調製した。M.p.:235−236℃.
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.47(s,6H),4.38(s,2H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),7.39−7.51(m,4H),7.75(d,J=7.6Hz,2H),7.90(s,1H),8.17(s,1H),8.47(s,1H),10.97(s,1H)。MS389(MH
+)。
(実施例216a:N−(1−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド)
【0976】
実施例215aの方法で、N−(1−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例216b)から、白色固体として収率98%で調製した。MS389(MH
+)。
(実施例216b:N−(1−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド)
【0977】
実施例215b(方法A)の方法で、N−(1−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド(実施例216c)から、白色固体として収率96%で調製した。MS310(MH
+)。
(実施例216c:N−(1−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド)
【0978】
実施例215cの方法で、N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド(Boyd,R.N.;Hansen,R.H.J.Am.Chem.Soc.1953,75,5896)および2,6−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率91%で調製した。MS340(MH
+)。
(実施例217:5−(ネオペンチルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化309】
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【0979】
実施例215の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(ネオペンチルオキシ)ベンゾニトリル(実施例217a)から、白色固体として収率73%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.01(s,9H),3.86(s,2H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.66(s,1H),8.49(s,1H),10.99(s,1H)。MS284(MH
+)。
(実施例217a:2−スルファモイルアミノ−6−(ネオペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
【0980】
実施例215aの方法で、2−アミノ−6−(ネオペンチルオキシ)ベンゾニトリル(実施例217b)から、収率92%で調製した。MS284(MH
+)。
(実施例217b:2−アミノ−6−(ネオペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
【0981】
実施例215b(方法A)の方法で、2−(ネオペンチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例217c)から、収率96%で調製した。MS205(MH
+)。
(実施例217c:2−(ネオペンチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【0982】
実施例215cの方法で、2,2−ジメチルプロパン−1−オールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率80%で調製した。MS235(MH
+)。
(実施例218:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−N−(2”−(ベンジルオキシ)エチル)−2’,2’−ジメチルプロパンアミド)
【化310】
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【0983】
実施例215の方法で、3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(実施例218a)から、白色固体として収率92%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.22(s,6H),3.26(q,J=5.8Hz,2H),3.41(t,J=5.8Hz,2H),4.07(s,2H),4.36(s,2H),6.60(d,J=7.6Hz,1H),6.71(d,J=7.6Hz,1H),7.19−7.28(m,4H),7.43(t,J=8.0Hz,2H),7.91(s,1H),7.97(t,J=5.8Hz,1H),8.34(s,1H),10.93(s,1H)。MS447(MH
+)。
(実施例218a:3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−2,2−ジメチルプロパンアミド)
【0984】
実施例215aの方法で、3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(実施例218b)から、収率100%で調製した。MS447(MH
+)。
(実施例218b:3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−2,2−ジメチル−プロパンアミド)
【0985】
実施例215b(方法B)の方法で、N−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド(実施例218c)および2−アミノ−6−フルオロベンゾニトリルから、収率82%で調製した。MS368(MH
+)。
(実施例218c:N−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド)
【0986】
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピオン酸(2.36g、20mmol)、2−(ベンジルオキシ)エタンアミン(3.02g、20mmol)およびHOBt(2.71g、20mmol)の乾燥ジクロロメタン(100mL)溶液に、窒素下、室温でEDCI(3.82g、20mmol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応物に塩水を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(3回)。有機層を合わせ、飽和NaHCO
3溶液、希HCl、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中40%EtOAcで溶出させて精製し、表題化合物を無色油状物(4.89g)として収率97%で得た。MS252(MH
+)。
(実施例219:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−N−(2”−ヒドロキシエチル)−2’,2’−ジメチルプロパンアミド)
【化311】
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【0987】
3−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2,2−ジオキシド−N−(2’−(ベンジルオキシ)エチル)−2’,2’−ジメチルプロパンアミド(実施例218、112mg、0.25mmol)のEtOAc/EtOH/THF(1:1:1、20.0mL)溶液に、10%Pd/C(50mg)を加えた。この懸濁物を、H
2雰囲気下、室温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOHから再結晶化することによって精製し、表題化合物を白色固体(81mg)として収率90%で得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.22(s,6H),3.11(q,J=6.0Hz,2H),3.35(q,J=6.0Hz,2H),4.05(s,2H),4.61(t,J=6.0Hz,1H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.78(t,J=6.0Hz,1H),7.93(s,1H),8.29(s,1H),10.93(s,1H)。MS357(MH
+)。
(実施例220:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−N−(4”−メトキシベンジル)−2’,2’−ジメチルプロパンアミド)
【化312】
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【0988】
実施例215の方法で、3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(4−メトキシベンジル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(実施例220a)から、白色固体として収率92%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.25(s,6H),3.66(s,3H),4.12(s,2H),4.21(d,J=5.6Hz,2H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),7.44(t,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),8.31(s,1H),8.35(t,J=5.6Hz,1H),10.95(s,1H)。MS433(MH
+)。
(実施例220a:3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(4−メトキシベンジル)−2,2−ジメチルプロパンアミド)
【0989】
実施例215aの方法で、3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(4−メトキシベンジル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(実施例220b)から、収率100%で調製した。MS433(MH
+)。
(実施例220b:3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(4−メトキシベンジル)−2,2−ジメチル−プロパンアミド)
【0990】
3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−N−(4−メトキシベンジル)−2,2−ジメチル−プロパンアミド(1.15g、3.0mmol)(実施例220c)のジグリム(30mL)溶液に、0℃でSnCl
2・2H
2O(2.03g、9.0mmol)の濃HCl(15mL)溶液を滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌した。反応溶液を0℃で2N NaOHで中和し、EtOAcで抽出した(2回)。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中50%EtOAcで溶出させて精製し、表題化合物を白色固体(0.91g)として収率86%で得た。MS354(MH
+)。
(実施例220c:3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−N−(4−メトキシベンジル)−2,2−ジメチル−プロパンアミド)
【0991】
実施例215cの方法で、3−ヒドロキシ−N−(4−メトキシベンジル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(実施例220d)および2,6−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率95%で調製した。MS384(MH
+)。
(実施例220d:3−ヒドロキシ−N−(4−メトキシベンジル)−2,2−ジメチルプロパンアミド)
【0992】
実施例4cの方法で、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピオン酸および4−メトキシベンジルアミンから、白色固体として収率97%で調製した。MS238(MH
+)。
(実施例221:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−N,2’,2’−トリメチルプロパンアミド)
【化313】
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【0993】
実施例215の方法で、3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−N,2,2−トリメチルプロパンアミド(実施例221a)から、白色固体として収率62%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.21(s,6H),2.58(d,J=1.2Hz,3H),4.05(s,2H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.80(q,J=1.2Hz,1H),7.96(s,1H),8.33(s,1H),10.93(s,1H)。MS327(MH
+)。
(実施例221a:3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−N,2,2−トリメチルプロパンアミド)
【0994】
実施例215aの方法で、3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N,2,2−トリメチルプロパンアミド(実施例221b)から、収率69%で調製した。MS327(MH
+)。
(実施例221b:3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N,2,2−トリメチルプロパンアミド)
【0995】
実施例215b(方法A)の方法で、3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−N,2,2−トリメチルプロパンアミド(実施例221c)から、白色固体として収率95%で調製した。MS248(MH
+)。
(実施例221c:3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−N,2,2−トリメチルプロパンアミド)
【0996】
実施例215cの方法で、3−ヒドロキシ−N,2,2−トリメチルプロパンアミド(実施例221d)および2,6−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率77%で調製した。MS378(MH
+)。
(実施例221d:3−ヒドロキシ−N,2,2−トリメチルプロパンアミド)
【0997】
実施例215dの方法で、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン酸メチルおよびメチルアミンから、収率51%で調製した。MS132(MH
+)。
(実施例222:3−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ)−2,2−ジメチル−N−プロピルプロパンアミド)
【化314】
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【0998】
N−(2−シアノ−3−(2,2−ジメチル−3−オキソ−3−(プロピルアミノ)プロポキシ)−フェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例222a)(141mg、0.3mmol)およびNaOH(2N、0.3mL)のEtOH(5mL)溶液を窒素下、100℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、透明反応溶液を濾過し、濾液を0℃で激しく攪拌しながら、10%AcOHで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、次いで20%EtOH水で洗浄し、最終生成物(81mg)をオフホワイト色固体として収率76%で得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.73(t,J=7.4Hz,3H),1.21(s,6H),1.33−1.41(m,2H),3.01(q,J=7.4Hz,2H),4.08(s,2H),6.64(d,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=8.0Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.79(t,J=7.4Hz,1H),7.84(s,1H),10.60(s,1H)。MS319(MH
+)。
(実施例222a:N−(2−シアノ−3−(2,2−ジメチル−3−オキソ−3−(プロピルアミノ)プロポキシ)フェニル−カルバモイル)ベンズアミド)
【0999】
実施例146aの方法で、3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチル−N−プロピル−プロパンアミド(実施例215b、方法A)およびベンゾイルイソシアネートから、白色固体として収率85%で調製した。MS423(MH
+)。
(実施例223:4−アミノ−5−(ネオペンチルオキシ)キナゾリン−2(1H)−オン)
【化315】
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【1000】
実施例222の方法で、N−(2−シアノ−3−(ネオペンチルオキシ)フェニルカルバモイル)ベンズアミド(実施例223a)から、白色固体として収率90%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.03(s,9H),3.90(s,2H),5.96(s,2H),6.15(d,J=7.6Hz,1H),6.30(d,J=7.6Hz,1H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),11.22(s,1H)。MS248(MH
+)。
(実施例223a:N−(2−シアノ−3−(ネオペンチルオキシ)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
【1001】
実施例146aの方法で、2−アミノ−6−(ネオペンチルオキシ)−ベンゾニトリル(実施例217b)およびベンゾイルイソシアネートから、白色固体として収率96%で調製した。MS352(MH
+)。
(実施例224:5−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化316】
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【1002】
実施例215の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)ベンゾニトリル(実施例224a)から、白色固体として収率52%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.16(s,6H),1.98(t,J=6.2Hz,2H),3.09(s,3H),4.18(t,J=6.2Hz,2H),8.57(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.30(s,1H),10.89(s,1H)。MS314(MH
+)。
(実施例224a:2−スルファモイルアミノ−6−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)ベンゾニトリル)
【1003】
実施例215aの方法で、2−アミノ−6−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)ベンゾニトリル(実施例224b)から、収率95%で調製した。MS314(MH
+)。
(実施例224b:2−アミノ−6−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)ベンゾニトリル)
【1004】
実施例215b(方法A)の方法で、2−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例224c)から、収率62%で調製した。MS235(MH
+)。
(実施例224c:2−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1005】
実施例215cの方法で、3−メトキシ−3−メチルブタン−1−オールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率52%で調製した。MS265(MH
+)。
(実施例225:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−N−(2”−メトキシエチル)−2’,2’−ジメチルプロパンアミド)
【化317】
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【1006】
実施例215の方法で、3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(2−メトキシエチル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(実施例225a)から、白色固体として収率12%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.21(s,6H),3.13(s,3H),3.17−3.22(m,2H),3.28(t,J=6.0Hz,2H),4.07(s,2H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.91(t,J=5.6Hz,1H),8.33(s,1H),10.92(s,1H)。MS371(MH
+)。
(実施例225a:3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(2−メトキシエチル)−2,2−ジメチルプロパンアミド)
【1007】
実施例215aの方法で、3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(2−メトキシエチル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(実施例225b)から、収率41%で調製した。MS371(MH
+)。
(実施例225b:3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(2−メトキシエチル)−2,2−ジメチル−プロパンアミド)
【1008】
実施例215b(方法A)の方法で、3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−N−(2−メトキシエチル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(実施例225c)から、収率91%で調製した。MS292(MH
+)。
(実施例225c:3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−N−(2−メトキシエチル)−2,2−ジメチル−プロパンアミド)
【1009】
実施例215cの方法で、3−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(実施例225d)および2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率55%で調製した。MS322(MH
+)。
(実施例225d:3−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2,2−ジメチルプロパンアミド)
【1010】
実施例215d(方法A)の方法で、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン酸メチルおよび2−メトキシエタンアミンから、収率100%で調製した。MS176(MH
+)。
(実施例226:N−(3−(4−アミノ−)−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ−2’,2’−ジメチルプロピル)プロピオンアミド)
【化318】
[この文献は図面を表示できません]
【1011】
実施例215aの方法で、N−(3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)プロピオンアミド(実施例226a)および塩化スルファモイルから、白色固体として収率17%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.93−0.96(m,9H),2.06−2.11(m,2H),3.07(d,J=6.0Hz,2H),3.74(s,2H),6.58(t,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),7.93−7.98(m,2H),8.35(brs,1H),10.91(brs,1H)。MS355(MH
+)。
(実施例226a:N−(3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)プロピオンアミド)
【1012】
実施例215b(方法A)の方法で、N−(3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)プロピオンアミド(実施例226b)から、収率100%で調製した。MS276(MH
+)。
(実施例226b:N−(3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)プロピオンアミド)
【1013】
実施例215cの方法で、N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)プロピオンアミド(実施例226c)および2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率68%で調製した。MS306(MH
+)。
(実施例226c:N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)プロピオンアミド)
【1014】
文献(Boyd,R.N.;Hansen,R.H.J.Am.Chem.Soc.1953,75,5896)にしたがって、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールおよび塩化ベンゾイルから、白色固体として収率84%で調製した。MS160(MH
+)。
(実施例227:1−(3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’,2’−ジメチルプロピル)−3’−エチルウレア)
【化319】
[この文献は図面を表示できません]
【1015】
実施例215の方法で、1−(3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−エチルウレア(実施例227a)から、白色固体として収率55%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.88−0.96(m,9H),2.90−2.97(m,2H),3.01(d,J=6.4Hz,2H),3.72(s,2H),5.75(t,J=5.6Hz,1H),6.07(t,J=6.4Hz,1H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),7.39(t,J=8.4Hz,1H),8.05(brs,1H),8.25(brs,1H),10.89(s,1H)。MS370(MH
+)。
(実施例227a:1−(3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−エチルウレア)
【1016】
実施例215aの方法で、1−(3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−エチルウレア(実施例227b)から、収率100%で調製した。MS370(MH
+)。
(実施例227b:1−(3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−エチルウレア)
【1017】
実施例215b(方法A)の方法で、1−(3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−エチルウレア(実施例227c)から、収率90%で調製した。MS291(MH
+)。
(実施例227c:1−(3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−エチルウレア)
【1018】
実施例215cの方法で、1−エチル−3−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)ウレア(実施例227d)および2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率47%で調製した。MS321(MH
+)。
(実施例227d:1−エチル−3−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)ウレア)
【1019】
3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(1.03g、10mmol)の乾燥1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、窒素下、室温でイソシアン酸エチル(0.71g、10mmol)を滴下して加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、表題化合物を無色油状物として得た(1.74g、100%)。MS175(MH
+)。
(実施例228:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−N−ブチル−2’,2’−ジメチルプロパンアミド)
【化320】
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【1020】
実施例215および1aの方法で、3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−ブチル−2,2−ジメチルプロパンアミド(実施例228a)および塩化スルファモイルから、白色固体として収率14%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.78(t,J=7.2Hz,3H),1.14−1.22(m,8H),1.33−1.37(m,2H),3.02−3.07(m,2H),4.07(s,2H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),7.44(t,J=8.4Hz,1H),7.80(t,J=5.6Hz,1H),7.91(s,1H),8.33(s,1H),10.92(s,1H)。MS369(MH
+)。
(実施例228a:3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−ブチル−2,2−ジメチルプロパンアミド)
【1021】
実施例215b(方法A)の方法で、N−ブチル−3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロパンアミド(実施例228b)から、収率89%で調製した。MS290(MH
+)。
(実施例228b:N−ブチル−3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロパンアミド)
【1022】
実施例215cの方法で、N−ブチル−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド(実施例228c)および2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率66%で調製した。MS320(MH
+)。
(実施例228c:N−ブチル−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド)
【1023】
実施例215d(方法A)の方法で、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン酸メチルおよびn−ブチルアミンから、収率100%で調製した。MS174(MH
+)。
(実施例229:N−(1−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’−メチルプロパン−2’−イル)ブチルアミド)
【化321】
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【1024】
実施例215の方法で、N−(1−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ブチルアミド(実施例229a)および水酸化ナトリウムから、白色固体として収率54%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.78(t,J=7.2Hz,3H),1.32(s,6H),1.43−1.44(m,2H),2.00(t,J=7.2Hz,2H),4.24(s,2H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),7.44(t,J=8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.82(s,1H),8.42(s,1H),10.97(s,1H)。MS355(MH
+)。
(実施例229a:N−(1−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)−ブチルアミド)
【1025】
実施例215aの方法で、N−(1−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ブチルアミド(実施例229b)および塩化スルファモイルから、収率100%で調製した。MS355(MH
+)。
(実施例229b:N−(1−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ブチルアミド)
【1026】
実施例215b(方法A)の方法で、N−(1−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ブチルアミド(実施例229c)から、収率100%で調製した。MS276(MH
+)。
(実施例229c:N−(1−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ブチルアミド)
【1027】
実施例215cの方法で、N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ブチルアミド(実施例229d)および2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率72%で調製した。MS306(MH
+)。
(実施例229d:N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ブチルアミド)
【1028】
文献(Boyd,R.N.;Hansen,R.H.J.Am.Chem.Soc.1953,75,5896)にしたがって、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールおよび塩化ブチリルから、収率32%で調製した。MS160(MH
+)。
(実施例230:1−(1−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’−メチルプロパン−2’−イル)−3’−エチルウレア)
【化322】
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【1029】
実施例215の方法で、1−(1−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−エチルウレア(実施例230a)から、白色固体として収率37%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.27(s,6H),2.90−2.93(m,2H),4.21(s,2H),5.63(t,J=5.2Hz,1H),5.95(s,1H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=8.4 Hz,1H),7.94(s,1H),8.34(s,1H),10.94(s,1H)。MS356(MH
+)。
(実施例230a:1−(1−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−エチルウレア)
【1030】
実施例215aの方法で、1−(1−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−エチルウレア(実施例230b)および塩化スルファモイルから、収率100%で調製した。MS356(MH
+)。
(実施例230b:1−(1−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−エチルウレア)
【1031】
実施例215b(方法A)の方法で、1−(1−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−エチルウレア(実施例230c)から、収率86%で調製した。MS277(MH
+)。
(実施例230c:1−(1−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−エチルウレア)
【1032】
実施例215cの方法で、1−エチル−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ウレア(実施例230d)および2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率65%で調製した。MS307(MH
+)。
(実施例230d:1−エチル−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ウレア)
【1033】
実施例227dの方法で、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールおよびイソシアン酸エチルから、収率94%で調製した。MS161(MH
+)。
(実施例231:4−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’−メチルブタン−2’−オール)
【化323】
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【1034】
実施例215の方法で、酢酸4−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)−2−メチルブタン−2−イル(実施例231a)から、白色固体として収率20%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.15(s,6H),1.89(t,J=6.4Hz,2H),4.22(t,J=6.4Hz,2H),4.62(s,1H),6.57(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),7.43(t,J=8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.30(s,1H),10.87(s,1H)。MS300(MH
+)。
(実施例231a:酢酸4−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)−2−メチルブタン−2−イル)
【1035】
実施例215aの方法で、酢酸4−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルブタン−2−イル(実施例231b)および塩化スルファモイルから、収率100%で調製した。MS342(MH
+)。
(実施例231b:酢酸4−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルブタン−2−イル)
【1036】
実施例215b(方法A)の方法で、酢酸4−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2−メチルブタン−2−イル(実施例231c)から調製した。MS263(MH
+)。
(実施例231c:酢酸4−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2−メチルブタン−2−イル)
【1037】
2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例231d)(250mg、1mmol)、トリエチルアミン(3当量)およびDMAP(0.1当量)の乾燥ジクロロメタン(20mL)溶液に、窒素下、0℃で塩化アセチル(1.5当量)を滴下した。反応混合物を0℃〜室温で一晩攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中20%EtOAcで溶出させて精製し、表題化合物を得た(137mg、47%)。MS293(MH
+)。
(実施例231d:2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1038】
実施例215cの方法で、3−メチルブタン−1,3−ジオールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率81%で調製した。MS251(MH
+)。
(実施例232:2−((4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)メチル)−2’−エチルブタン−1’−オール)
【化324】
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【1039】
実施例215の方法で、酢酸2−エチル−2−((2−メチル−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)メチル)ブチル(実施例232a)から、白色固体として収率20%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.73−0.80(m,6H),1.21−1.37(m,4H),3.31−3.33(m,2H),3.89(s,2H),4.92(brs,1H),6.56(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),7.40(t,J=8.4Hz,1H),8.16(brs,2H),10.91(brs,1H)。MS328(MH
+)。
(実施例232a:酢酸2−((2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)メチル)−2−エチルブチル)
【1040】
実施例215aの方法で、酢酸2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−2−エチルブチル(実施例232b)および塩化スルファモイルから、収率90%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.80(t,J=7.6Hz,6H),1.37−1.43(m,4H),1.98(s,3H),3.87(s,2H),3.96(s,2H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.25(s,2H),7.54(t,J=8.4Hz,1H),9.46(s,1H)。
(実施例232b:酢酸2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−2−エチルブチル)
【1041】
実施例215b(方法A)で、酢酸2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−2−エチルブチル(実施例232c)から、収率91%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.79(t,J=7.6Hz,6H),1.34−1.41(m,4H),1.97(s,3H),3.76(s,2H),3.94(s,2H),5.97(s,2H),6.21(d,J=8.0Hz,1H),6.31(d,J=8.4Hz,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H)。MS291(MH
+)。
(実施例232c:酢酸2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−2−エチルブチル)
【1042】
実施例231cの方法で、2−(2−エチル−2−(ヒドロキシメチル)ブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例232d)および塩化アセチルから、収率82%で調製した。MS321(MH
+)。
(実施例232d:2−(2−エチル−2−(ヒドロキシメチル)ブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1043】
実施例215cの方法で、2,2−ジエチルプロパン−1,3−ジオールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率86%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.80(t,J=7.6Hz,6H),1.34(q,J=7.6Hz,4H),3.33(d,J=5.6Hz,2H),3.96(s,2H),4.57(t,J=5.2Hz,1H),7.74−7.76(m,1H),7.84−7.90(m,2H)。
(実施例233:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’,2’−ジメチルプロパン−1’−オール)
【化325】
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【1044】
実施例215の方法で、酢酸3−(2−シアノ−3−(スルファモイル−アミノ)フェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル(実施例233a)から、白色固体として収率30%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.94(s,6H),3.29−3.31(m,2H),3.88(s,2H),5.01(t,J=4.4Hz,1H),6.58(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.32(s,1H),10.92(s,1H)。MS300(MH
+)。
(実施例233a:酢酸3−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)
【1045】
実施例215aの方法で、酢酸3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル(実施例233b)および塩化スルファモイルから、収率60%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.99(s,6H),1.98(s,3H),3.85(s,2H),3.91(s,2H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.23(s,2H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),9.45(s,1H)。
(実施例233b:酢酸3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)
【1046】
実施例215b(方法A)の方法で、酢酸3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル(実施例233c)から、収率77%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.98(s,6H),2.00(s,3H),3.75(s,2H),3.90(s,2H),5.99(s,2H),6.17(d,J=8.4Hz,1H),6.31(d,J=8.4Hz,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H)。
(実施例233c:酢酸3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)
【1047】
実施例231cの方法で、2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例233d)および塩化アセチルから、収率66%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.04(s,6H),2.00(s,3H),3.95(s,2H),4.02(s,2H),7.70−7.72(m,1H),7.85−7.92(m,2H)。
(実施例233d:2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1048】
実施例215cの方法で、2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率73%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.94(s,6H),3.29−3.31(m,2H),3.95(s,2H),4.69(t,J=5.6Hz,1H),7.69−7.71(m,1H),7.84−7.90(m,2H)。
(実施例234:N−(4−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ブチル)−アセトアミド)
【化326】
[この文献は図面を表示できません]
【1049】
実施例215の方法で、N−(4−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)ブチル)アセトアミド(実施例234a)から、収率30%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.48−1.51(m,2H),1.77−1.81(m,5H),3.03−3.08(m,2H),4.14(t,J=6.0Hz,2H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),7.43(t,J=8.4Hz,1H),7.78(s,1H).7.84(brs,1H),8.32(s,1H),10.93(s,1H)。MS327(MH
+)。
(実施例234a:N−(4−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)ブチル)アセトアミド)
【1050】
実施例215aの方法で、N−(4−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)ブチル)アセトアミド(実施例234b)および塩化スルファモイルから、収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.51−1.54(m,2H),1.70−1.73(m,2H),1.77(s,3H),3.04−3.09(m,2H),4.09(t,J=6.4Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.25(s,2H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.85(brs,1H),9.42(s,1H)。
(実施例234b:N−(4−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)ブチル)アセトアミド)
【1051】
実施例215b(方法A)の方法で、N−(4−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ブチル)アセトアミド(実施例234c)から、収率85%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.49−1.54(m,2H),1.66−1.70(m,2H),1.77(s,3H),3.03−3.08(m,2H),3.97(t,J=6.8Hz,2H),5.95(s,2H),6.18(d,J=8.0Hz,1H),6.31(d,J=7.6Hz,1H),7.15(t,J=8.4Hz,1H),7.83(brs,1H)。
(実施例234c:N−(4−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ブチル)アセトアミド)
【1052】
2−(4−アミノブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例234d)(235mg、1.0mmol)、トリエチルアミン(3当量)およびDMAP(0.1当量)の乾燥ジクロロメタン(20mL)溶液に、窒素下、0℃で塩化アセチル(1.5当量)を滴下した。次いで、反応混合物を0℃〜室温で一晩攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中50%EtOAcで溶出させて精製し、表題化合物を調製した(158mg、57%)。MS278(MH
+)。
(実施例234d:2−(4−アミノブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1053】
4−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ブチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例234e)(671mg、2mmol)のDCM/TFA(1:1、20mL)溶液を室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、表題化合物を得た(698mg、100%)。MS236(MH
+)。
(実施例234e:4−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ブチルカルバミン酸tert−ブチル)
【1054】
実施例215cの方法で、4−ヒドロキシブチルカルバミン酸tert−ブチルおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率7%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.35(s,9H),1.52−1.55(m,2H),1.72−1.76(m,2H),2.94−2.99(m,2H),4.24(t,J=6.8Hz,2H),6.86(brs,1H),7.69−7.72(m,1H),7.85−7.90(m,2H)。
(実施例235:スルファミン酸4−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ブチル)
【化327】
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【1055】
実施例215の方法で、スルファミン酸4−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)ブチル(実施例235a)から、収率31%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.74−1.79(m,2H),1.85−1.91(m,2H),4.07(t,J=6.4Hz,2H),4.18(t,J=6.8Hz,2H),6.58−6.60(m,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),7.42−7.46(m,3H),7.79(s,1H),8.32(s,1H),10.93(s,1H)。MS365(MH
+)。
(実施例235a:スルファミン酸4−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)ブチル)
【1056】
実施例215aの方法で、2−アミノ−6−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ)ベンゾニトリル(実施例235b)および塩化スルファモイルから、収率63%で調製した。MS382(M
++H
2O)。
(実施例235b:2−アミノ−6−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ)ベンゾニトリル)
【1057】
実施例215b(方法A)の方法で、2−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例235c)から、収率76%で調製した。MS321(MH
+)。
(実施例235c:2−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1058】
実施例215cの方法で、4−(tert−ブチルジメチル−シリルオキシ)ブタン−1−オールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率25%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.01(s,6H),0.81−0.83(m,9H),1.61−1.66(m,2H),1.76−1.81(m,2H),3.63(t,J=6.8Hz,2H),4.26(t,J=6.4Hz,2H),7.68−7.70(m,1H),7.84−7.89(m,2H)。
(実施例236:4−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−ブタン−1’−オール)
【化328】
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【1059】
実施例215の方法で、スルファミン酸4−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)ブチル(実施例235a)から、収率2%で調製した。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ1.69−1.73(m,2H),1.95−1.99(m,2H),3.63(t,J=6.4Hz,2H),4.24(t,J=6.4Hz,2H),6.61−6.63(m,1H),6.75−6.77(m,1H),7.45(m,J=8.0Hz,1H)。MS286(MH
+)。
(実施例237:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’−メチルプロパン−1’−オール)
【化329】
[この文献は図面を表示できません]
【1060】
実施例215の方法で、酢酸3−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)−2−メチルプロピル(実施例237a)から、白色固体として収率41%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.94(d,J=6.4Hz,3H),2.09−2.13(m,1H),3.36−3.42(m,1H),3.46−3.50(m,1H),4.05(d,J=6.4Hz,2H),4.84(t,J=5.6Hz,1H),6.57(d,J=7.6Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=8.4Hz,1H),8.05(brs,1H),8.24(brs,1H),10.91(s,1H)。MS286(MH
+)。
(実施例237a:酢酸33−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)−2−メチルプロピル)
【1061】
実施例215aの方法で、酢酸3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロピル(実施例237b)および塩化スルファモイルから、収率78%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.02(d,J=6.8Hz,3H),2.01(s,3H),2.23−2.27(m,1H),3.99−4.07(m,4H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.26(s,2H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),9.47(s,1H)。
(実施例237b:酢酸3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロピル)
【1062】
実施例215b(方法A)の方法で、酢酸3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロピル(実施例237c)から、収率73%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.99(d,J=7.2Hz,3H),2.00(s,3H),2.19−2.24(m,1H),3.91(d,J=5.2Hz,2H),3.97−4.06(m,2H),5.98(s,2H),6.19(d,J=8.0Hz,1H),6.32(d,J=8.4Hz,1H),7.16(t,J=8.0Hz,1H)。
(実施例237c:酢酸3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロピル)
【1063】
実施例231cの方法で、2−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例237d)および塩化アセチルから、収率41%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.04(d,J=6.8Hz,3H),2.00(s,3H),2.28−2.33(m,1H),4.05−4.08(m,2H),4.18(d,J=6.0Hz,2H),7.71−7.73(m,1H),7.86−7.92(m,2H)。
(実施例237d:2−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1064】
実施例215cの方法で、2−メチルプロパン−1,3−ジオールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率37%で調製した。MS237(MH
+)。
(実施例238:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)プロパン−1’−オール)
【化330】
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【1065】
実施例215の方法で、スルファミン酸3−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)プロピル(実施例238a)から、収率6%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.92−1.97(m,2H),3.55−3.59(m,2H),4.20(t,J=6.4Hz,2H),4.79(t,J=4.8Hz,1H),6.57−6.59(m,1H),6.71−6.73(m,1H),7.43(t,J=8.4Hz,1H),8.12(brs,1H),8.28(brs,1H),10.90(s,1H)。MS272(MH
+)。
(実施例238a:スルファミン酸3−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)プロピル)
【1066】
実施例215aの方法で、2−アミノ−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル(実施例238b)および塩化スルファモイルから、収率30%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.11−2.14(m,2H),4.16−4.21(m,4H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),7.26(s,2H),7.49(s,2H),7.56(t,J=8.4Hz,1H),9.46(s,1H)。
(実施例238b:2−アミノ−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル)
【1067】
実施例215b(方法A)の方法で、2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例238c)から、収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.79−1.85(m,2H),3.52−3.56(m,2H),4.04(t,J=6.4Hz,2H),4.54(t,J=5.2Hz,1H),5.93(s,2H),6.19(d,J=8.0Hz,1H),6.30(d,J=8.4Hz,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H)。
(実施例238c:2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1068】
実施例215cの方法で、プロパン−1,3−ジオールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率61%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.89−1.93(m,2H),3.56−3.61(m,2H),4.30(t,J=6.4Hz,2H),4.61(t,J=5.2Hz,1H),7.71−7.74(m,1H),7.85−7.91(m,2H)。
(実施例239:5−(ブチルチオ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化331】
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【1069】
実施例215の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(ブチルチオ)ベンゾニトリル(実施例239a)から、白色固体として収率12%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.85(t,J=7.6Hz,3H),1.34−1.41(m,2H),1.49−1.56(m,2H),2.97(t,J=7.2Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),8.12(brs,2H),11.02(brs,1H)。MS286(MH
+)。
(実施例239a:2−スルファモイルアミノ−6−(ブチルチオ)ベンゾニトリル)
【1070】
実施例215aの方法で、2−アミノ−6−(ブチルチオ)ベンゾニトリル(実施例239b)から、収率76%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.88(t,J=7.2Hz,3H),1.36−1.45(m,2H),1.54−1.61(m,2H),3.07(t,J=7.6Hz,2H),7.25−7.27(m,3H),7.33−7.36(m,1H),7.57(t,J=8.4Hz,1H),9.50(s,1H)。
(実施例239b:2−アミノ−6−(ブチルチオ)ベンゾニトリル)
【1071】
実施例215b(方法A)の方法で、2−ニトロ−6−(ブチルチオ)ベンゾニトリル(実施例239c)から、収率87%で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.42−1.52(m,2H),1.63−1.70(m,2H),2.97(t,J=6.8Hz,2H),4.43(brs,2H),6.52−6.54(m,1H),6.67−6.69(m,1H),7.21(t,J=8.0Hz,1H)。
(実施例239c:2−ニトロ−6−(ブチルチオ)ベンゾニトリル)
【1072】
実施例215cの方法で、ブタン−1−チオールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率90%で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.42−1.55(m,2H),1.70−1.77(m,2H),3.09(t,J=7.2Hz,2H),7.63−7.69(m,2H),7.99−8.01(m,1H)。
(実施例240:スルファミン酸6−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘキシル)
【化332】
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【1073】
実施例215の方法で、スルファミン酸6−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)ヘキシル(実施例240a)から、収率46%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.03−1.05(m,4H),1.28(m,2H),1.45(m,2H),3.64(t,J=6.4Hz,2H),3.78(t,J=6.4Hz,2H),6.22(d,J=7.6Hz,1H),6.37(d,J=7.6Hz,1H),7.02(s,2H),7.07(t,J=7.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.96(s,1H),10.56(s,1H)。MS393(MH
+)。
(実施例240a:スルファミン酸6−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)ヘキシル)
【1074】
実施例215aの方法で、2−アミノ−6−(6−ヒドロキシ−ヘキシルオキシ)ベンゾニトリル(実施例240b)および塩化スルファモイルから、収率20%で調製した。MS393(MH
+)。
(実施例240b:2−アミノ−6−(6−ヒドロキシヘキシルオキシ)ベンゾニトリル)
【1075】
実施例215b(方法A)の方法で、2−(6−ヒドロキシヘキシルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例240c)から、収率99%で調製した。MS235(MH
+)。
(実施例240c:2−(6−ヒドロキシヘキシルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1076】
実施例215cの方法で、ヘキサン−1,6−ジオールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率88%で調製した。MS265(MH
+)。
(実施例241:スルファミン酸5−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ペンチル)
【化333】
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【1077】
実施例215の方法で、スルファミン酸5−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)−フェノキシ)ペンチル(実施例241a)から、収率44%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.09(m,2H),1.33(m,2H),1.47(m,2H),3.66(t,J=6.6Hz,2H),3.79(t,J=6.6Hz,2H),6.22(d,J=8.0Hz,1H),6.37(d,J=8.0Hz,1H),7.03(s,2H),7.07(t,J=8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.95(s,1H),10.57(s,1H)。MS379(MH
+)。
(実施例241a:スルファミン酸5−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)ペンチル)
【1078】
実施例215aの方法で、2−アミノ−6−(5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ペンチルオキシ)ベンゾニトリル(実施例241b)および塩化スルファモイルから、収率26%で調製した。MS379(MH
+)。
(実施例241b:2−アミノ−6−(5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
【1079】
実施例215b(方法A)の方法で、2−(5−(tert−ブチルジメチル−シリルオキシ)ペンチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例241c)から、収率93%で調製した。MS335(MH
+)。
(実施例241c:2−(5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ペンチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1080】
実施例215cの方法で、5−(tert−ブチルジメチル−シリルオキシ)ペンタン−1−オールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率46%で調製した。MS365(MH
+)。
(実施例242:5−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ペンタン−1’−オール)
【化334】
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【1081】
実施例215の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(5−ヒドロキシ−ペンチルオキシ)ベンゾニトリル(実施例242a)から、収率32%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.39−1.49(m,4H),1.77−1.84(m,2H),3.31−3.44(m,2H),4.14(t,J=6.4Hz,2H),4.35(m,1H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.81(s,1H),8.34(s,1H),10.93(s,1H)。MS300(MH
+)。
(実施例242a:2−スルファモイルアミノ−6−(5−ヒドロキシペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
【1082】
実施例215aの方法で、2−アミノ−6−(5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ペンチルオキシ)ベンゾニトリル(実施例241b)および塩化スルファモイルから、収率4%で調製した。MS300(MH
+)。
(実施例243:1−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’,2’,4’−トリメチルペンタン−3’−オール)
【化335】
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【1083】
実施例215の方法で、酢酸1−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)−フェノキシ)−2,2,4−トリメチルペンタン−3−イル(実施例243a)から、白色固体として収率35%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.76−0.78(d,3H),0.93(s,6H),1.05(s,3H),1.86−1.89(m,1H),3.18−3.19(d,1H),3.73−3.75(d,1H),3.99−4.02(d,1H),4.98−4.99(d,1H),6.57−6.59(d,J=8Hz,1H),6.70−6.72(d,J=8Hz,1H),7.43(t,J=8Hz,1H),8.29(s,1H),8.43(s,1H),10.88(s,1H)。MS342(MH
+)。
(実施例243a:酢酸1−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)−2,2,4−トリメチルペンタン−3−イル)
【1084】
実施例215aの方法で、酢酸1−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2,4−トリメチルペンタン−3−イル(実施例243b)および塩化スルファモイルから、収率90%で調製した。MS384(MH
+)。
(実施例243b:酢酸1−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2,4−トリメチルペンタン−3−イル)
【1085】
実施例215b(方法A)の方法で、酢酸1−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2,4−トリメチルペンタン−3−イル(実施例243c)から、収率83%で調製した。MS305(MH
+)。
(実施例243c:酢酸1−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2,4−トリメチルペンタン−3−イル)
【1086】
実施例231cの方法で、2−(3−ヒドロキシ−2,2,4−トリメチルペンチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例243d)および塩化アセチルから、収率50%で調製した。MS335(MH
+)。
(実施例243d:2−(3−ヒドロキシ−2,2,4−トリメチルペンチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1087】
実施例215cの方法で、2,2,4−トリメチルペンタン−1,3−ジオールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率90%で調製した。MS293(MH
+)。
(実施例244:5−(4−(メチルチオ)ブトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化336】
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【1088】
実施例215の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(4−(メチルチオ)ブトキシ)ベンゾニトリル(実施例244a)から、収率79%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.63−1.67(m,2H),1.86−1.90(m,2H),2.02(s,3H),2.48−2.53(m,2H),4.16(t,2H),6.57−6.60(d,J=8.4Hz,1H),6.72−6.74(d,J=8.4Hz,1H),7.43(t,J=8Hz,1H),7.80(s,1H),8.35(s,1H),10.92(s,1H)。MS316(MH
+)。
(実施例244a:2−スルファモイルアミノ−6−(4−(メチルチオ)ブトキシ)ベンゾニトリル)
【1089】
実施例215aの方法で、2−アミノ−6−(4−(メチルチオ)−ブトキシ)ベンゾニトリル(実施例244b)および塩化スルファモイルから、収率66%で調製した。MS316(MH
+)。
(実施例244b:2−アミノ−6−(4−(メチルチオ)ブトキシ)ベンゾニトリル)
【1090】
実施例215b(方法A)の方法で、2−(4−(メチルチオ)ブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例244c)から、収率95%で調製した。MS237(MH
+)。
(実施例244c:2−(4−(メチルチオ)ブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1091】
実施例215cの方法で、4−(メチルチオ)ブタン−1−オールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率89%で調製した。MS267(MH
+)。
(実施例245:5−(4−(メチルスルフィニル)ブトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化337】
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【1092】
5−(4−(メチルチオ)ブトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド(実施例244)(79mg、0.25mmol)のDCM/CH
3CO
2H(20:1、20mL)溶液に、室温でMCPBA(1.0当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中15%MeOHで溶出させて精製し、表題化合物(74mg、90%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.74−1.77(m,2H),1.88−1.95(m,2H),2.50(s,3H),2.68−2.73(m,1H),2.77−2.83(m,1H),4.19(t,2H),6.58−6.60(d,J=8.4Hz,1H),6.73−6.75(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.33(s,1H),10.92(s,1H)。MS332(MH
+)。
(実施例246:5−(4−(メチルスルホニル)ブトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化338】
[この文献は図面を表示できません]
【1093】
実施例245の方法で、5−(4−(メチルチオ)ブトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド(実施例244)から、3当量MCPBAと反応させることによって、白色固体を収率88%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.80−1.82(m,2H),1.91−1.95(m,2H),2.93(s,3H),3.18(t,2H),4.18(t,2H),6.58−6.60(d,J=8.4Hz,1H),6.73−6.75(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.34(s,1H),10.92(s,1H)。MS348(MH
+)。
(実施例247:5−(3−(メチルチオ)プロポキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化339】
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【1094】
実施例215の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(3−(メチルチオ)プロポキシ)ベンゾニトリル(実施例247a)から、収率69%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.05(s,3H),2.08(m,2H),2.59(t,J=7.2Hz,2H),4.21(t,J=6.4Hz,2H),6.59−6.61(d,J=8.0Hz,1H),673−6.75(d,J=8.8Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.33(s,1H),10.93(s,1H)。MS302(MH
+)。
(実施例247a:2−スルファモイルアミノ−6−(3−(メチルチオ)プロポキシ)ベンゾニトリル)
【1095】
実施例215aの方法で、2−アミノ−6−(3−(メチルチオ)プロポキシ)ベンゾニトリル(実施例247b)および塩化スルファモイルから、収率69%で調製した。MS302(MH
+)。
(実施例247b:2−アミノ−6−(3−(メチルチオ)プロポキシ)ベンゾニトリル)
【1096】
実施例215b(方法A)の方法で、2−(3−(メチルチオ)プロポキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例247c)から、収率98%で調製した。MS223(MH
+)。
(実施例247c:2−(3−(メチルチオ)プロポキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1097】
実施例215cの方法で、4−(メチルチオ)ブタン−1−オールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率89%で調製した。MS253(MH
+)。
(実施例248:5−(3−(メチルスルフィニル)プロポキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化340】
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【1098】
実施例245の方法で、5−(3−(メチルチオ)プロポキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド(実施例247)から、1.0当量のMCPBAと反応させることによって、白色固体として収率90%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.18−2.22(m,2H),2.54(s,3H),2.75−2.78(m,1H),2.89−2.93(m,1H),4.26(t,J=6.4Hz,2H),6.60−6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.73−6.75(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.83(s,1H),8.30(s,1H),10.92(s,1H)。MS318(MH
+)。
(実施例249:5−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化341】
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【1099】
実施例245の方法で、5−(3−(メチルチオ)プロポキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド(実施例247)から、3.0当量のMCPBAと反応させ、白色固体として収率87%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.24−2.27(m,2H),3.00(s,3H),3.26(t,J=7.6Hz,2H),4.24(t,J=6.4Hz,2H),6.60−6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.72−6.74(d,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.31(s,1H),10.93(s,1H)。MS334(MH
+)。
(実施例250:5−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化342】
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【1100】
実施例215の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)ベンゾニトリル(実施例250a)から、収率52%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.05(t,J=7.2Hz,3H),3.37−3.43(m,2H),3.47(t,2H),3.58(t,2H),3.81(t,2H),4.26(t,2H),6.60−6.62(d,J=8.0Hz,1H),673−6.75(d,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),7.99(s,1H),8.32(s,1H),10.97(s,1H)。MS330(MH
+)。
(実施例250a:2−スルファモイルアミノ−6−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)ベンゾニトリル)
【1101】
実施例215aの方法で、2−アミノ−6−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)ベンゾニトリル(実施例250b)および塩化スルファモイルから、収率69%で調製した。MS330(MH
+)。
(実施例250b:2−アミノ−6−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)ベンゾニトリル)
【1102】
実施例215b(方法A)の方法で、2−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例250c)から、収率98%で調製した。MS251(MH
+)。
(実施例250c:2−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1103】
実施例215cの方法で、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率66%で調製した。MS281(MH
+)。
(実施例251:5−(3−メチルシクロペンチルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化343】
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【1104】
実施例215の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(3−メチルシクロペンチルオキシ)ベンゾニトリル(実施例251a)から、収率45%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.97−1.04(m,3H),1.28−1.37(m,2H),1.75−2.03(m,4H),2.31−2.38(m,1H),4.95−5.02(m,1H),6.56−6.58(d,J=7.6Hz,1H),6.67−6.69(d,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=8.4Hz,1H),7.69−7.72(m,1H),8.30−8.36(m,1H),10.92(s,1H)。MS296(MH
+)。
(実施例251a:2−スルファモイルアミノ−6−(3−メチルシクロペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
【1105】
実施例215aの方法で、2−アミノ−6−(3−メチルシクロペンチルオキシ)ベンゾニトリル(実施例251b)および塩化スルファモイルから、収率52%で調製した。MS296(MH
+)。
(実施例251b:2−アミノ−6−(3−メチルシクロペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
【1106】
実施例215b(方法A)の方法で、2−(3−メチルシクロペンチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例251c)から、収率98%で調製した。MS217(MH
+)。
(実施例251c:2−(3−メチルシクロペンチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1107】
実施例215cの方法で、3−メチルシクロペンタノールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率70%で調製した。MS247(MH
+)。
(実施例252:1−(3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’,2’−ジメチルプロピル)−3’−(4”−メトキシベンジル)ウレア)
【化344】
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【1108】
実施例215の方法で、1−(3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−(4−メトキシベンジル)ウレア(実施例252a)から、白色固体として収率77%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.92(s,6H),3.06(d,J=6.4Hz,2H),3.32(s,2H),3.67(s,3H),4.06(d,J=6.0Hz,2H),6.29(t,J=6.0Hz,2H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),6.74(d,J=8.8Hz,2H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.34(s,1H),10.90(s,1H)。MS462(MH
+)。
(実施例252a:1−(3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−(4−メトキシベンジル)ウレア)
【1109】
実施例215aの方法で、1−(3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−(4−メトキシベンジル)ウレア(実施例252b)および塩化スルファモイルから、収率100%で調製した。MS462(MH
+)。
(実施例252b:1−(3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−(4−メトキシベンジル)ウレア)
【1110】
実施例215b(方法B)の方法で、1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(4−メトキシベンジル)ウレア(実施例252c)および2−アミノ−6−フルオロベンゾニトリルから、収率60%で調製した。MS383(MH
+)。
(実施例252c:1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(4−メトキシベンジル)ウレア)
【1111】
実施例227dの方法で、3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オールおよび4−メトキシベンジルイソシアネートから、収率100%で調製した。MS267(MH
+)。
(実施例253:5−(プロパ−1−イニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化345】
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【1112】
実施例215の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(3−(トリメチルシリル)プロパ−1−イニル)ベンゾニトリル(実施例253a)から、収率10%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.28(s,2H),2.16(s,3H),6.99−7.01(d,J=8.4Hz,1H),7.21−7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.45(t,J=7.8Hz,1H)。MS236(MH
+)。
(実施例253a:2−スルファモイルアミノ−6−(3−(トリメチルシリル)プロパ−1−イニル)ベンゾニトリル)
【1113】
2−アミノ−6−(3−(トリメチルシリル)プロパ−1−イニル)ベンゾニトリル(実施例253b)(557mg、2.0mmol)およびNH
2SO
2NH
2(0.96g、10mmol)の乾燥1,4−ジオキサン(50mL)溶液を窒素下で2日間還流させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中70%EtOAcで溶出させて精製し、表題化合物(31mg、5%)を白色固体として得た。MS308(MH
+)。
(実施例253b:2−アミノ−6−(3−(トリメチルシリル)プロパ−1−イニル)ベンゾニトリル)
【1114】
トリメチル(プロパ−2−イニル)シラン(1.12g、10mmol)、2−アミノ−6−ブロモベンゾニトリル(Klaubert,D.H.;Sellstedt,J.H.;Guinosso,C.J.;Capetola,R.J.;Bell,S.C.J.Med.Chem.1981,24,742)(1.0g、5mmol)、CuI(0.01当量)のトリエチルアミン(50mL)の攪拌溶液に、窒素下、室温でPd(PPh
3)
4(0.1当量)を加えた。次いで、反応混合物を窒素下で一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc/水で滴定(titrate)した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中15%EtOAcで溶出させて精製し、表題化合物(1.43g、63%)を液体として得た。MS229(MH
+)。
(実施例254:5−((2−メチルシクロプロピル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化346】
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【1115】
実施例111の方法で、2−アミノ−6−((2−メチルシクロプロピル)メトキシ)ベンゾニトリルスルファミド(実施例254a)から、収率68%で調製した(ジアステレオマー混合物)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.17−0.40(m,1H),0.54−0.58(m,1H),0.76−0.85(m,1H),0.99−1.12(m,4H),3.96−4.33(m,2H),6.58−6.61(m,1H),6.67−6.77(m,1H),7.41−7.47(m,1H),7.97(s,NH),8.38(s,NH),10.97(s,NH)。MS282(MH
+)。
(実施例254a:2−アミノ−6−((2−メチルシクロプロピル)メトキシ)ベンゾニトリルスルファミド)
【1116】
実施例90aの方法で、2−アミノ−6−((2−メチルシクロプロピル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例254b)から、収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.34−0.36(m,1H),0.51−0.53(m,1H),0.77−0.79(m,1H),0.95−0.97(m,1H),1.04−1.09(m,3H),3.92−4.03(m,2H),6.86−6.88(bm,1H),7.11−7.18(bm,3H),7.48−7.52(bm,1H),9.53(bs,NH)。MS282(MH
+)。
(実施例254b:2−アミノ−6−((2−メチルシクロプロピル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【1117】
2−((2−メチルシクロプロピル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例254c)(0.29g、1.25mmol)のEtOAc/EtOH(1:1)(30mL)溶液をH−cube装置を用い、触媒として10%Pd/Cを用い、水素化した。この溶液を蒸発させ、2−アミノ−6−((2−メチルシクロプロピル)メトキシ)ベンゾニトリル(0.20g、79%)を黄色油状物として得た。MS203(MH
+)。
(実施例254c:2−((2−メチルシクロプロピル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1118】
実施例166dの方法で、(2−メチルシクロプロピル)メタノールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率81%で調製した。MS233(MH
+)。
(実施例255:N5−イソブチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド)
【化347】
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【1119】
実施例111の方法で、2−アミノ−6−(イソブチルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド(実施例255a)から、収率23%で調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.95(d,J=6.8Hz,6H),1.88−1.95(m,1H),2.84(t,J=6.8Hz,2H),5.87(t,J=6.4Hz,NH),6.31(dd,J=0.8Hz,J=8.0Hz,1H),6.40(d,J=8.0Hz,1H),7.26(t,J=8.4Hz,1H),7.88(s,NH
2),10.70(s,NH).MS269(MH
+)。
(実施例255a:2−アミノ−6−(イソブチルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド)
【1120】
実施例90aの方法で、2−アミノ−6−(イソブチルアミノ)ベンゾニトリル(実施例255b)から調製し、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS269(MH
+)。
(実施例255b:2−アミノ−6−(イソブチルアミノ)ベンゾニトリル)
【1121】
実施例90bの方法で、2−(イソブチルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例255)から、収率66%で調製した。MS190(MH
+)。
(実施例255c:2−(イソブチルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1122】
実施例90cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよびメチルアミンから、収率92%で調製した。MS220(MH
+)。
(実施例256:5−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化348】
[この文献は図面を表示できません]
【1123】
実施例111の方法で、2−アミノ−6−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)ベンゾニトリルスルファミド(実施例256a)から、収率39%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.44−0.46(m,2H),0.59−0.62(m,2H),1.2(s,3H),3.96(s,2H),6.59(d,J=8.4Hz,1H),6.66(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.83(bs,NH),8.40(bs,NH),9.45(bs,NH)。MS282(MH
+)。
(実施例256a:2−アミノ−6−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)ベンゾニトリルスルファミド)
【1124】
実施例90aの方法で、2−アミノ−6−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例256b)から、収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.40−0.43(m,2H),0.53−0.56(m,2H),1.20(s,3H),3.89(s,2H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),7.11−7.23(bs,NH
2),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.51(t,J=8.4Hz,1H),9.45(bs,NH)。MS282(MH
+)。
(実施例256b:2−アミノ−6−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【1125】
実施例254bの方法で、2−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例256c)から、黄色油状物として収率88%で調製した。MS203(MH
+)。
(実施例256c:2−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1126】
実施例166dの方法で、(1−メチルシクロプロピル)メタノールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率65%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.44−0.46(m,2H),0.57−0.59(m,2H),1.22(s,3H),4.06(s,2H),7.67(dd,J=1.6Hz,J=8.0Hz,1H),7.85−7.92(m,2H)。
(実施例257:1−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2−オン−2,2−ジオキシド)
【化349】
[この文献は図面を表示できません]
【1127】
実施例111の方法で、2−アミノ−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾニトリルスルファミド(実施例257a)から、収率45%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.94(q,J=7.2Hz,2H),2.26(t,J=7.6Hz,2H),3.43(t,J=7.2Hz,2H),3.68(t,J=4.4Hz,2H),4.23(t,J=4.4Hz,2H),6.59(d,J=7.6Hz,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),7.43(t,J=8.4Hz,1H),7.82(bs,NH),8.21(bs,NH),10.98(bs,NH)。MS325(MH
+)。
(実施例257a:2−アミノ−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾニトリルスルファミド)
【1128】
実施例90aの方法で、2−アミノ−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾニトリル(実施例257b)から、収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.94(q,J=8.4Hz,2H),2.22(t,J=8.4Hz,2H),3.50−3.58(m,4H),4.21(t,J=4.8Hz,2H),6.94(bs,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),7.24(bs,NH
2),7.54(t,J=7.2Hz,1H),9.49(bs,NH)。MS325(MH
+)。
(実施例257b:2−アミノ−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾニトリル)
【1129】
実施例254bの方法で、2−ニトロ−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾニトリル(実施例257c)から、トリフルオロエタノール/ヘキサフルオロイソプロパノール(1:1)を溶媒として用い、収率100%で調製した。MS246(MH
+)。
(実施例257c:2−ニトロ−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾニトリル)
【1130】
実施例166dの方法で、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オンおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率74%で調製した。MS276(MH
+)。
(実施例258:N5−(3−メトキシプロピル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド)
【化350】
[この文献は図面を表示できません]
【1131】
実施例90の方法で、2−アミノ−6−(3−メトキシプロピルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド(実施例258a)から、収率69%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.79−1.85(m,2H),3.06(q,J=6.8Hz,J=6.8Hz,2H),3.22(s,3H),3.42(t,,J=6.0Hz,2H),5.94(t,J=5.0Hz,NH),6.26(d,J=8.4Hz,1H),6.34(d,J=8.0Hz,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),7.88(s,NH
2),10.64(s,NH)。MS285(MH
+)。
(実施例258a:2−アミノ−6−(3−メトキシプロピルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド)
【1132】
実施例90aの方法で、2−アミノ−6−(3−メトキシプロピルアミノ)ベンゾニトリルから、収率65%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.74−1.79(m,2H),3.19(q,J=6.8Hz,J=7.2Hz,2H),3.22(s,3H),3.39(t,,J=6.2Hz,2H),5.96(t,J=5.6Hz,NH),6.47(d,J=8.8Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),7.09(s,NH
2),7.31(t,J=8.0Hz,1H),9.09(s,NH).MS285(MH
+)。
(実施例258b:2−アミノ−6−(3−メトキシプロピルアミノ)ベンゾニトリル)
【1133】
2−(3−メトキシプロピルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例258c)(0.58g、2.48mmol)のEtOH(20mL)溶液に、シクロへキセン(1.26mL、12.4mmol)を加えた。次いで、10%Pd/C(1.32g)を加え、反応混合物を100℃で20分間還流させ、室温まで冷却し、Celite濾過し、EtOHで洗浄し(20mL×3回)、蒸発させ、2−アミノ−6−(3−メトキシプロピルアミノ)ベンゾニトリル(0.43g、84%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.71−1.77(m,2H),3.10(q,J=6.8Hz,J=6.8Hz,2H),3.22(s,3H),3.37(t,,J=3.2Hz,2H),5.55(t,J=5.2Hz,NH),5.63(s,NH
2),5.79(d,J=7.6Hz,1H),5.93(d,J=8.0Hz,1H),6.98(t,J=8.0Hz,1H)。MS206(MH
+)。
(実施例258c:2−(3−メトキシプロピルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1134】
実施例90cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよび3−メトキシプロピルアミンから、収率83%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.76−1.81(m,2H),3.23(s,3H),3.28−3.33(m,2H),3.40(t,J=5.6Hz,2H),6.66(t,J=4.8Hz,NH),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.60(t,J=8.0Hz,1H)。
(実施例259:N5−エチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド)
【化351】
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【1135】
実施例111の方法で、2−アミノ−6−(エチルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド(実施例259a)から、収率57%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.18(t,J=6.8Hz,3H),2.99−3.06(m,2H),5.87(t,J=5.2Hz,NH),6.30(d,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=7.6Hz,1H),7.26(t,J=8.0Hz,1H),7.90(s,NH
2),10.68(s,NH)。MS241(MH
+)。
(実施例259a:2−アミノ−6−(エチルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド)
【1136】
実施例90aの方法で、2−アミノ−6−(エチルアミノ)ベンゾニトリル(実施例259b)から、収率47%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.14(t,J=7.2Hz,3H),3.15−3.22(m,2H),5.84(bs,NH),6.48(d,J=8.8Hz,1H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),7.02(bs,NH
2),7.31(t,J=8.0Hz,1H),9.14(bs,NH)。MS241(MH
+)。
(実施例259b:2−アミノ−6−(エチルアミノ)ベンゾニトリル)
【1137】
実施例254bの方法で、2−(エチルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例259c)から、トリフルオロエタノール/ヘキサフルオロイソプロパノール(2:1)を溶媒として用い、収率81%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.14(t,J=7.2Hz,3H),3.15−3.22(m,2H),5.41(bt,J=5.2Hz,NH),5.64(s,NH
2),5.82(d,J=8.0Hz,1H),5.96(d,J=8.0Hz,1H),7.00(t,J=8.4Hz,1H).MS162(MH
+)。
(実施例259c:2−(エチルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1138】
実施例90cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよび2MエチルアミンTHF溶液から、収率88%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.13(t,J=7.6Hz,3H),3.26−3.33(m,2H),6.59(bt,J=5.2Hz,NH),7.22(d,J=9.2Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.60(t,J=8.4Hz,1H)。MS162(M−Et)。
(実施例260:N5−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド)
【化352】
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【1139】
実施例90の方法で、2−アミノ−6−(2−(ベンジルオキシ)エチルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド(実施例260a)から、収率68%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.25(q,J=5.2Hz,J=6.4Hz,2H),3.64(t,J=5.6Hz,2H),4.49(s,2H),5.91(t,J=5.2Hz,NH),6.28(d,J=8.4Hz,1H),6.40(d,J=8.4Hz,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),7.25−7.35(m,5H),7.90(s,NH
2),10.68(s,NH)。MS347(MH
+)。
(実施例260a:2−アミノ−6−(2−(ベンジルオキシ)エチルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド)
【1140】
実施例90aの方法で、2−アミノ−6−(2−(ベンジルオキシ)エチルアミノ)ベンゾニトリル(実施例260b)から、収率45%で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.36(q,J=5.2Hz,J=5.6Hz,2H),3.57(t,J=5.6Hz,2H),4.49(s,2H),5.76(t,J=5.6Hz,NH),6.55(d,J=8.4Hz,1H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),7.12(s,NH
2),7.25−7.32(m,6H),9.12(s,NH)。MS347(MH
+)。
(実施例260b:2−アミノ−6−(2−(ベンジルオキシ)エチルアミノ)ベンゾニトリル)
【1141】
実施例90bの方法で、2−(2−(ベンジルオキシ)エチルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例260c)から、褐色油状物として収率100%で調製した。
1H
NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.27(q,J=5.2Hz,J=6.0Hz,2H),3.56(t,J=5.6Hz,2H),4.49(s,2H),5.34(t,J=5.6Hz,NH),5.67(s,NH
2),5.84(d,J=8.0Hz,1H),5.95(d,J=8.4Hz,1H),6.98(t,J=8.2Hz,1H),7.30−7.34(m,5H)。MS268(MH
+)。
(実施例260c:2−(2−(ベンジルオキシ)エチルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1142】
実施例90cの方法で、2−(ベンジルオキシ)エタンアミンおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率77%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.49(q,J=5.2Hz,J=5.6Hz,2H),3.59(t,J=5.6Hz,2H),4.49(s,2H),6.47(t,J=5.8Hz,NH),7.23−7.31(m,6H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.58(t,J=8.4Hz,1H)。
(実施例261:2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルアミノ)エタノール−2,2−ジオキシド)
【化353】
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【1143】
N
5−(2−(ベンジルオキシ)−エチルアミノ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド(実施例260)(0.10g、0.29mmol)のEtOH(20mL)溶液に、10%Pd/C30mgを加え、H
2風船をとりつけ、室温で24時間攪拌した。反応混合物をCelite濾過し、EtOHで洗浄し、有機相を合わせて蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで、溶離液としてDCM/MeOH(9:1)溶液を用いて精製し、2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルアミノ)エタノール−2,2−ジオキシドを得た(64.8mg、87%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.11(q,J=5.6Hz,J=5.6Hz,2H),3.58−3.59(m,2H),4.84(bs,1H),5.84(t,J=5.2Hz,NH),6.26(d,J=8.0Hz,1H),6.37(d,J=8.4Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),7.86(s,NH
2),10.65(bs,NH)。MS257(MH
+)。
(実施例262:3−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)メチル)−N−プロピルピペリジン−1−カルボキサミド−2,2−ジオキシド)
【化354】
[この文献は図面を表示できません]
【1144】
実施例111の方法で、3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−プロピルピペリジン−1−カルボキサミドスルファミド(実施例262a)から、収率88%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.81(t,J=6.8Hz,3H),1.23−1.43(m,4H),1.60−1.63(bm,1H),1.81−1.84(bm,1H),1.99−2.05(bm,1H),2.67−2.75(m,1H),2.80−2.85(m,1H),2.93−2.98(m,2H),3.71(bd,J=12.8,1H),3.90(bd,J=10.8,1H),3.98−4.08(m,2H),6.44(d,J=6.0Hz,NH),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),7.80(s,NH),8.37(s,NH),10.95(s,NH)。MS396(MH
+)。
(実施例262a:3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−プロピルピペリジン−1カルボキサミドスルファミド)
【1145】
実施例90aの方法で、3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−プロピルピペリジン−1−カルボキサミド(実施例262b)から、収率100%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.81(t,J=7.2Hz,3H),1.31−1.44(m,4H),1.61−1.64(bm,1H),1.85−1.87(bm,2H),2.60−2.75(m,2H),2.94−2.98(m,2H),3.78(bd,J=12.8Hz,1H),3.93−3.97(m,1H),4.01−4.10(m,2H),6.38(d,J=6.0Hz,NH),6.96(d,J=8.8Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,NH),7.41(s,NH),7.57(t,J=8.4Hz,1H),9.48(s,NH)。MS396(MH
+)。
(実施例262b:3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−プロピルピペリジン−1−カルボキサミド)
【1146】
実施例254bの方法で、3−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−N−プロピルピペリジン−1−カルボキサミド(実施例262c)から、収率94%で調製した。MS317(MH
+)。
(実施例262c:3−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−N−プロピルピペリジン−1−カルボキサミド)
【1147】
2−ニトロ−6−(ピペリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル塩酸塩(実施例262d)(0.10g、0.34mmol)のTHF(6mL)溶液に、トリエチルアミン(0.10mL、0.76mmol)およびイソシアン酸プロピル(0.05mL、0.52mmol)を加え、反応混合物を窒素下、室温で3時間攪拌し、濾過し、蒸発させ、3−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−N−プロピルピペリジン−1−カルボキサミド(0.13g、100%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.81(t,J=7.2Hz,3H),1.34−1.41(m,4H),1.62−1.64(bm,1H),1.87−1.95(bm,2H),2.64−2.77(m,2H),2.93−2.98(m,2H),3.77(bd,J=12.8Hz,1H),3.98(bd,J=12.8Hz,1H),4.09−4.13(m,1H),4.17−4.20(m,1H),6.38(d,J=5.6Hz,NH),7.74(bdd,J=1.6Hz,J=8.0Hz,1H),7.88−7.94(m,2H)。MS347(MH
+)。
(実施例262d:2−ニトロ−6−(ピペリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル塩酸塩)
実施例166の方法で、3−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例262e)から、収率98%で調製した。MS262(MH
+)。
(実施例262e:3−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
【1148】
実施例215cの方法で、3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率58%で調製した。MS263[M+H−Boc]
+。
(実施例263:Tert−ブチル 3−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート−2,2−ジオキシド)
【化355】
[この文献は図面を表示できません]
【1149】
実施例111の方法で、tert−ブチル 3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートスルファミド(実施例263a)から、酸性化の際に、pHを3より大きい値に維持しつつ、tert−ブチル 3−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート−2,2−ジオキシドを調製した(33mg、23%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.27−1.40(bs,11H),1.62−1.66(bm,1H),1.78−1.83(bm,1H),2.05−2.12(bm,1H),2.87−2.94(m,2H),3.64−3.71(bm,1H),3.83−3.86(bm,1H),4.04(bd,J=7.2Hz,2H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),7.76(bs,NH),8.37(bs,NH),10.95(s,NH)。MS311[M+H−Boc]
+。
(実施例263a:tert−ブチル 3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートスルファミド)
【1150】
実施例90aの方法で、3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例263b)から調製した。抽出の際に、氷で冷却した反応媒体に1M NaOH(1.56mL、1.56mmol)を加え、粘性の橙色物質を形成させた。水を流し出し、残渣をEtOAcで希釈し、抽出し、tert−ブチル 3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートスルファミドを得た(0.15g、84%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.35−1.40(bs,11H),1.63−1.66(bm,1H),1.79−1.83(bm,1H),1.88−1.93(bm,1H),2.78−2.85(m,2H),3.74−3.78(bm,1H),3.92−4.04(m,3H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,NH
2),7.56(t,J=8.8Hz,1H),9.47(s,NH)。MS311[M+H−Boc]
+。
(実施例263b:3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
【1151】
実施例254bの方法で、3−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例262e)から、油状物として収率100%で調製した。MS232[M+H−Boc]
+。
(実施例264:4−アミノ−5−(trans−2−メチルシクロペンチルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化356】
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【1152】
2−アミノ−6−(trans−2−メチルシクロペンチルオキシ)ベンゾニトリル(実施例264a)(150mg、0.694mmol)のジメチルアセトアミド(3mL)溶液に、N
2下、塩化スルファモイル(3当量)を加えた。反応混合物をN
2下、室温で2時間攪拌し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)を加えて反応を停止させた。層を分離させた。有機抽出物を蒸発させた。残渣に、エタノール(3mL)およびNaOH水溶液(2N、2.5当量)を連続して加えた。得られた混合物を90℃で16時間加熱した。実施例111と同じ操作を行い、所望の生成物(160mg、78%)を白色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.02(d,J=6.4Hz,3H),1.26(m,1H),1.71(br s,3H),1.89(m,1H),2.12(m,1H),2.24(m,1H),4.55(br s,1H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.73(br s,1H),8.35(br s,1H),10.96(br s,1H)。MS296(MH
+)。
(実施例264a:2−アミノ−6−(trans−2−メチルシクロペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
【1153】
実施例111bの方法で、2−(trans−2−メチルシクロペンチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例264b)から、表題化合物を無色油状物として定量的収率で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.04(d,J=7.2 Hz,3H),1.23(m,1H),1.72(m,1H),1.81(m,2H),1.99(m,2H),2.26(m,1H),4.28(m,1H),4.36(br
s,2H),6.18(d,J=8.4Hz,1H),6.18(d,J=8.4Hz,1H),7.18(t,J=8.4Hz,1H)。MS296(MH
+)。
(実施例264b:2−(trans−2−メチルシクロペンチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1154】
実施例111cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよびtrans−2−メチルシクロペンタノールから、黄色固体として65%で調製した。MS247(MH
+)。
(実施例265:4−アミノ−5−(((2R,3S,4R)−3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化357】
[この文献は図面を表示できません]
【1155】
4−アミノ−5−(((2R,3S,4R)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド(実施例265a)(7mg、0.020mmol)の乾燥メタノール(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を加え、混合物を一晩還流させた。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を白色粉末として得た(7.28mg、100%、ジアステレオマー混合物約4/1)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δ[3.17(s,3/4H)],3.22(s,3H),3.81(d,J=4.0Hz,1H),[3.93(m,1/2H)],4.12(m,3H),4.39(m,1H),4.71(s,1H),[4.85(d,J=4.0Hz,1/4H)],5.44(br s,2H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.95(s,1H),8.41(s,1H),11.00(s,1H),[11.01(s,1/4H)]。
(実施例265a:4−アミノ−5−(((2R,3S,4R)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【1156】
4−アミノ−5−(((3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド(実施例265b)(15mg、0.038mmol)の水(1mL)懸濁物に、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を加え、混合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を白色固体として定量的収率で得た(約10/1のジアステレオマー混合物)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δ3.71(m,4H),4.12(m,3H),4.35(m,1H),5.02(s,1H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),8.03(br s,1H),8.31(br s,1H),10.96(br s,1H),[11.00(br s,0.1H)]。
(実施例265b:4−アミノ−5−(((3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【1157】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(((3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例265c)から、ベージュ色固体として収率78%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.28(s,3H),1.41(s,3H),3.18(s,3H),4.00(t,J=9.2Hz,1H),4.32(dd,J=5.2,10.0Hz,1H),4.59(dd,J=5.2,8.8Hz,1H),4.63(d,J=6.0Hz,1H),4.82(d,J=6.0Hz,1H),5.02(s,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.48(t,J=8.4Hz,1H),7.98(br s,1H),8.43(br s,1H),11.02(br s,1H)。
(実施例265c:2−スルファモイルアミノ−6−(((3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【1158】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(((3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例265d)から、白色固体として収率77%で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.34(s,3H),1.50(s,3H),3.33(s,3H),4.08(m,2H),4.51(dd,J=6.4,7.6Hz,1H),4.65(d,J=6.0Hz,1H),4.79(d,J=6.0Hz,1H),5.01(s,1H),5.25(br s,2H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.28(br s,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.51(t,J=8.4Hz,1H)。
(実施例265d:2−アミノ−6−(((3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【1159】
実施例111bの方法で、2−(((3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例252e)から、無色の粘着性物質として収率40%で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.33(s,3H),1.49(s,3H),3.33(s,3H),4.05(m,2H),4.45(br s,2H),4.56(dd,J=6.0,8.0Hz,1H),4.65(d,J=6.0Hz,1H),4.82(br d,J=6.0Hz,1H),5.00(s,1H),6.21(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),6.33(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),7.20(t,J=8.4Hz,1H)。
(実施例265e:2−(((3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1160】
実施例111cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよび((3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メタノールから、白色固体として収率70%で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.33(s,3H),1.49(s,3H),3.32(s,3H),4.23(d,J=2.0Hz,1H),4.24(s,1H),4.60(br t,J=6.0Hz,1H),4.67(d,J=6.0Hz,1H),4.86(br d,J=6.0Hz,1H),5.01(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.72(t,J=8.4Hz,1H),7.87(dd,J=0.8,8.4Hz,1H)。
(実施例266:4−アミノ−5−(((3aR,5aS,8aS,8bS)−2,2,7,7−テトラメチルテトラヒドロ−3aH−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b:4’,5’−d]ピラン−5−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化358】
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【1161】
実施例264の方法で、2−アミノ−6−(((3aR,5aS,8aS,8bS)−2,2,7,7−テトラメチルテトラヒドロ−3aH−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b:4’,5’−d]ピラン−5−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例266a)から、白色固体として収率72%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.29(s,3H),1.31(s,3H),1.38(s,3H),1.43(s,3H),4.07(m,2H),4.19(br d,J=8.4Hz,1H),4.36(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),4.41(dd,J=2.4,5.2Hz,1H),4.44(dd,J=2.4,10.0Hz,1H),4.67(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),5.51(d,J=4.8Hz,1H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),7.86(br s,1H),8.41(br s,1H),10.98(br s,1H)。MS456(MH
+)。
(実施例266a:2−アミノ−6−(((3aR,5aS,8aS,8bS)−2,2,7,7−テトラメチルテトラヒドロ−3aH−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b:4’,5’−d]ピラン−5−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【1162】
実施例111bの方法で、2−ニトロ−6−(((3aR,5aS,8aS,8bS)−2,2,7,7−テトラメチルテトラヒドロ−3aH−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b:4’,5’−d]ピラン−5−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(実施例266b)から、定量的収率で得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.28(s,3H),1.31(s,3H),1.37(s,3H),1.39(s,3H),4.05(m,2H),4.16(dd,J=4.0,8.8Hz,1H),4.37(m,2H),4.67(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),5.47(d,J=4.8Hz,1H),6.01(br s,2H),6.23(d,J=8.0Hz,1H),6.35(d,J=8.4Hz,1H),7.17(t,J=8.4Hz,1H)。
(実施例266b:2−ニトロ−6−(((3aR,5aS,8aS,8bS)−2,2,7,7−テトラメチルテトラヒドロ−3aH−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b:4’,5’−d]ピラン−5−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
【1163】
実施例111cの方法で、2,6−ジニトロベンゾニトリルおよび((3aR,5aS,8aS,8bS)−2,2,7,7−テトラメチルテトラヒドロ−3aH−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b:4’,5’−d]ピラン−5−イル)メタノールから、白色の粘着性物質として収率59%で調製した。MS408(MH
+),424(MH
2O
+)。
(実施例267:4−アミノ−5−(1−(2−メトキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化359】
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【1164】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゾニトリル(実施例267a)から、収率78%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.27(s,3H),3.78(t,J=5.2Hz,2H),4.59(t,J=5.2Hz,2H),6.90(br s,1H),7.09(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.20(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),7.58(t,J=7.6Hz,1H),8.15(br s,1H),8.32(s,1H),11.09(br s,1H)。MS323(MH
+)。
(実施例267a:2−スルファモイルアミノ−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゾニトリル)
【1165】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゾニトリル(実施例267b)から、収率90%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.28(s,3H),3.79(t,J=5.2Hz,2H),4.66(t,J=5.2Hz,2H),7.32(br s,2H),7.60(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.76(t,J=8.0Hz,1H),7.82(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),8.64(s,1H),9.52(br s,1H)。
(実施例267b:2−アミノ−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゾニトリル)
【1166】
1−ブロモ−2−メトキシエタン(5.00g、35.97mmol)のDMF(25mL)溶液に、ナトリウムアジド(3当量)を加え、混合物を50℃で48時間加熱した。反応混合物を水(75mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物をMgSO
4で乾燥し、濃縮し、1−アジド−2−メトキシエタンを黄色液体として得た。このアジド(200mg、1.94mmol)を、2−アミノ−6−エチニルベンゾニトリル(250mg、1.76mmol)(実施例267c)のH
2O/tert−BuOH=1:2(15mL)溶液に加え、この溶液をアスコルビン酸ナトリウム(0.264mmol)およびCuSO
4(0.035mmol)で連続して処理した。反応混合物を室温で48時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO
4で乾燥し、シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン6:4)で精製し、表題化合物を白色固体として収率88%で得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ3.26(s,3H),3.78(t,J=5.2Hz,2H),4.23(t,J=5.2Hz,2H),6.13(br s,2H),6.80(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.09(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),7.36(t,J=8.4Hz,1H),8.52(s,1H)。MS244(MH
+)。
(実施例267c:2−アミノ−6−エチニルベンゾニトリル)
【1167】
2−アミノ−6−ブロモベンゾニトリル(1.25g、6.34mmol)およびエチニルトリメチルシラン(2.42g、12.7mmol)の乾燥Et
3N(15mL)溶液に、N
2下、Cu(I)(60mg)、Pd(PPh
3)
4(360mg)を加え、混合物を80℃で20時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をメタノール(20mL)に溶解し、1MNaOH水溶液(1.05当量)で処理し、室温で1時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、水性残渣をCH
2Cl
2で抽出し、MgSO
4で乾燥し、シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン75/25)で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として収率93%で得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ4.54(s,1H),6.24(br s,2H),6.76(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),6.82(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,8.4Hz,1H)。MS143(MH
+)。
(実施例268:4−アミノ−5−(フラン−3−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化360】
[この文献は図面を表示できません]
【1168】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(フラン−3−イル)ベンゾニトリル(実施例268a)から、ベージュ色固体として収率47%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.34(br s,1H),6.51(dd,J=0.8,2.0Hz,1H),7.03(m,2H),7.52(dd,J=7.6,8.0Hz,1H),7.79(t,J=1.6Hz,1H),7.93(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),8.23(br s,1H),11.09(s,1H)。MS264(MH
+)。
(実施例268a:2−スルファモイルアミノ−6−(フラン−3−イル)ベンゾニトリル)
【1169】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(フラン−3−イル)ベンゾニトリル(実施例268b)から、白色固体として収率63%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.97(dd,J=0.8,2.0Hz,1H),7.29(br s,2H),7.46(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),7.54(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.69(t,J=8.0Hz,1H),7.85(t,J=1.6Hz,1H),8.21(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),9.48(br s,1H)。
(実施例268b:2−アミノ−6−(フラン−3−イル)ベンゾニトリル)
【1170】
実施例129cの方法で、フラン−3−イルボロン酸および2−アミノ−6−ブロモベンゾニトリルから、黄色固体として収率74%で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.51(br s,2H),6.66(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),6.78(dd,J=1.2,2.0Hz,1H),6.82(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=1.6Hz,1H),7.95(dd,J=1.2,1.6Hz,1H)。
(実施例269:4−アミノ−5−(チオフェン−3−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
【化361】
[この文献は図面を表示できません]
【1171】
実施例111の方法で、2−スルファモイルアミノ−6−(チオフェン−3−イル)ベンゾニトリル(実施例269a)から、ベージュ色固体として収率52%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ5.82(br s,1H),7.05(m,3H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.67(m,1H),8.15(br s,1H),11.13(s,1H)。MS280(MH
+)。
(実施例269a:2−スルファモイルアミノ−6−(チオフェン−3−イル)ベンゾニトリル)
【1172】
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−(チオフェン−3−イル)ベンゾニトリル(実施例269b)から、白色固体として収率60%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ7.31(br s,2H),7.42(dd,J=1.2,2.8Hz,1H),7.43(d,J=1.6Hz,1H),7.57(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.70(t,J=8.0Hz,1H),7.73(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),7.88(dd,J=1.2,2.8Hz,1H),9.48(br s,1H)。
(実施例269b:2−アミノ−6−(チオフェン−3−イル)ベンゾニトリル)
【1173】
実施例129cの方法で、チオフェン−3−イルボロン酸および2−アミノ−6−ブロモベンゾニトリルから、ベージュ色固体として収率94%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ6.08(br s,2H),6.70(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),6.77(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,8.4Hz,1H),7.38(dd,J=1.2,4.8Hz,1H),7.66(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),7.78(dd,J=1.2,2.8Hz,1H)。
(実施例270:5−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化362】
[この文献は図面を表示できません]
【1174】
2−アミノ−6−(2,2−ジメチルシクロプロピル)ベンゾニトリル(381μmol、71mg)(実施例270a)および塩化スルファモイル(572μmol、66mg)のDMA(1mL)溶液を室温で攪拌した。1時間後、反応混合物をNaOH(1N、572μmol、572μL)および水(約30mL)で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し(5mL×3回)、EtOH(10mL)に溶解し、NaOH(1N、953μL)を加えた。反応物を攪拌しながら80℃まで加熱した。終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水(20mL)とエーテル(5mL)とに分配した。水層をエーテルで抽出し(5mL×2回)、1N HClでpHが約3になるまで酸性にした。沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、所望の生成物(59mg、58%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.610(m,1H),0.63(s,3H),0.89(m,1H),1.20(s,3H),2.48(m,1H),6.88(d,J=8Hz,1H),6.92(d,J=8Hz,1H),7.21(br.s,1H),7.39(t,J=8Hz,1H),8.42(br.s,1H),10.74(s,1H)。MS266(MH
+)。
(実施例270a:2−アミノ−6−シクロプロピルベンゾニトリル)
【1175】
DME(3.4mL)および水(850μL)中の2−アミノ−6−ブロモベンゾニトリル(851μmol、168mg)、2,2−ジメチルシクロプロピルボロン酸(1.106μmol、126mg)(実施例270b)およびCs
2CO
3(2.979mmol、970mg)の脱気溶液に、窒素下、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(43μmol、50mg)を加え、反応混合物に、160℃で2時間マイクロ波を照射した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで抽出した(5mL×3回)。有機層を合わせ、塩水(5mL)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン10%−40%)で精製し、所望の生成物(71mg、45%)をワックス状黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ0.82(m,1H),0.82(s,3H),0.85(m,1H),1.33(s,3H),1.92(m,1H),4.36(br.s,2H),6.47(d,J=8Hz,1H),6.56(d,J=8Hz,1H),7.20(t,J=8Hz,1H)。
(実施例270b:2,2−ジメチルシクロプロピルボロン酸)
【1176】
1−ブロモ−2,2−ジメチルシクロプロパン(7.48mmol、1.115g)(実施例270c)の無水THF(20mL)溶液に、tBuLi(8.23mmol、ペンタン中1.7M、4.85mL)を窒素下、−78℃で滴下した。−78℃で1時間経過した後、ホウ酸トリメチル(8.23mmol、920μL)を加え、反応混合物を−78℃で2時間攪拌し、室温まで加温し、1時間攪拌し、飽和NH
4Cl溶液(20mL)を加えて反応を停止させた。反応混合物の全量が100mLになるまでDCMで希釈し、HCl(6N水溶液、22.45mmol、3.74mL)で処理した。層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出し(50mL×2回)、有機層を合わせ、塩水で洗浄し(25mL)、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をアセトン(50mL)および水数滴で希釈し、注意深く減圧下で濃縮し、生成物214mg(25.1%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d
6)δ0.00(m,1H),0.13(m,1H),0.755(d of d,J=4Hz,8Hz,1H),0.865(d of d,J=4Hz,8Hz,1H),1.39(s,3H),1.46(s,3H),6.81(s,2H)。
(実施例270c:1−ブロモ−2,2−ジメチルシクロプロパン)
【1177】
亜鉛(粉末、319.4mmol、20.88g)のEtOH(20mL)懸濁物に、0℃でHCl(12N、5mL)を加えた。この混合物に、1,1−ジブロモ−2,2−ジメチルシクロプロパン(18.2g)(実施例270d)のEtOH(20mL)溶液を5分かけて攪拌しながら加えた。反応混合物を一晩で室温までゆっくりと加温した。亜鉛塩をセライトパッドで濾別し、セライトをEtOH(50mL)で洗浄し、得られた溶液を水(200mL)とペンタン(200mL)とに分配した。水層をペンタンでさらに抽出し(100mL×2回)、有機抽出物を合わせ、水(75mL×4回)、塩水(25mL)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物(1.115g、9.4%)を揮発性の無色液体として得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d
6)δ0.602(d of d,J=4Hz,6Hz,1H),1.025(d of d,J=6Hz,8Hz,1H),1.116(s,3H),1.233(s,3H),2.963(d of d,J=4Hz,8Hz,1H)。
(実施例270d:1,1−ジブロモ−2,2−ジメチルシクロプロパン)
【1178】
ペンタン(200mL)溶液を−5℃まで冷却し、イソブチレン(457.7mmol、25.68g)を加え、次いでカリウム tert−ブトキシド(549.2mmol、61.63g)を加えた。次いで、−5℃で約1時間、激しく攪拌しながらブロモホルム(457.7mmol、40.0mL)を滴下した。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、ペンタン(100mL)と水(200mL)とに分配した。水層をペンタンで抽出し(50mL×2回)、有機層を合わせ、水で洗浄し(75mL×4回)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。橙色残渣をシリカ栓に押し通し、ペンタンで溶出させた。溶媒を蒸発させ、所望の生成物(65.70g、57.3%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d
6)δ1.392(s,6H),1.505(s,2H)。
(実施例271:(±)−trans−5−(2−(メトキシメチル)シクロプロピル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化363】
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【1179】
実施例270の方法で、(±)−trans−2−アミノ−6−(2−(メトキシメチル)シクロプロピル)ベンゾニトリル(実施例271a)および塩化スルファモイルから、オフホワイト色固体として収率34%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.976(m,1H),1.172(m,1H),1.340(m,1H),2.282(m,1H),3.175(d of d,J=8Hz,10Hz,1H),3.252(s,3H),3.576(d of d,J=5Hz,10Hz,1H),6.802(d,J=8Hz,1H),6.855(d,J=8Hz,1H),7.376(t,J=8Hz,1H),8.396(br.s,1H),8.473(br.s,1H),10.823(s,1H).MS282(MH
+)。
(実施例271a:(±)−trans−2−アミノ−6−(2−(メトキシメチル)シクロプロピル)ベンゾニトリル)
【1180】
実施例270aの方法で、(±)−trans−2−(メトキシメチル)シクロプロピルボロン酸(実施例271b)および2−アミノ−6−ブロモベンゾニトリルから、黄色がかった褐色ワックス状固体として収率64%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ0.932(m,2H),1.341(m,1H),1.879(m,1H),2.324(s,3H),3.351(d,J=6Hz,2H),5.896(br.s,2H),6.148(d,J=8Hz,1H),6.550(d,J=8Hz,1H),7.130(t,J=8Hz,1H)。
(実施例271b:(±)−trans−2−(メトキシメチル)シクロプロピルボロン酸)
THF(64mL)に溶かした(±)−trans−2−(メトキシメチル)シクロプロピル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(10.0mmol、2.121g)(実施例271c)の溶液に、NaIO
4(30.0mmol、6.417g)および水(16mL)を加えた。反応混合物を室温で3分間攪拌し、HCl水溶液(2N、3.33mL)で処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、EtOAc(100mL)を用いて分配し、水層をEtOACで抽出し(50mL×2回)、有機層を合わせ、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。混合物をアセトンに入れ、水数滴で処理し、注意深く蒸発させて粘性油状物を得た。この物質は、室温でゆっくりと固化し、所望の生成物を定量的収率で得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ−0.467(m,1H),0.324(m,1H),0.532(m,1H),1.055(m,1H),3.099(d of d,J=7Hz,10Hz,1H),3.186(d of d,J=7Hz,10Hz,1H),3.206(s,3H),7.344(s,2H)。
(実施例271c:(±)−trans−2−(メトキシメチル)シクロプロピル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)
(E)−2−(3−メトキシプロパ−1−エニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(32.2mmol、6.3710g)の無水トルエン(50mL)溶液に、窒素下、ジエチル亜鉛(ヘキサン中0.59M、32.2mmol、54.6mL)を加え、次いでCH
2I
2(45.08mmol、3.63mL)を加えた。このフラスコを窒素下、50℃まで加熱した。4時間後、ジエチル亜鉛(54.6mL)およびCH
2I
2(3.63mL)をさらに加え、窒素下で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和NH
4Cl水溶液(50mL)を加えて反応を停止させた。反応混合物をエーテル(200mL)を用いて分配し、層を分離し、有機層を塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン 1%から15%)で精製し、所望の生成物(5.552g、81.3%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,アセトン)δ0.012(m,1H),0.804(m,1H),0.944(m,1H),1.172(m,1H),3.484(dd,J=6Hz,10Hz,1H),3.553(dd,J=6Hz,10Hz,1H),3.570(s,3H)。
(実施例272:(E)−4−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イル)ブタ−3−エン−1−オール)
【化364】
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(E)−5−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド(322μmol、43mg)(実施例273)のTHF(860μL)溶液に、AcOH(1.7mL)および水(430μL)を加え、この溶液を45℃で一晩加熱した。この溶液を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰水で微粉化し、室温まで冷却した。得られた固体を集め、水で洗浄し、所望の生成物(69mg、80%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.365(q,J=6Hz,2H),3.568(q,J=6Hz,2H),4.681(t,J=6Hz,1H),6.186(d of t,J=7Hz,16Hz,1H),6.786(d,J=16Hz,1H),6.922(d,J=8Hz,1H),7.022(br.s,1H),7.088(d,J=8Hz,1H),7.468(t,J=8Hz,1H),8.388(br.s,1H),10.935(s,1H).MS268(MH
+)。
(実施例273:(E)−5−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化365】
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【1181】
実施例270の方法で、(E)−2−アミノ−6−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例273a)および塩化スルファモイルから、オフホワイト色固体として収率61%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.459(m,4H),1.610(m,2H),1.700(m,2H),2.479(q,J=6Hz,2H),3.428(m,1H),3.528(m,1H),3.765(m,2H),4.579(m,1H),6.200(d of t,J=7Hz,16Hz,1H),6.823(d,J=16Hz,1H),6.867(br.s,1H),6.931(d,J=8Hz,1H),7.087(d,J=8Hz,1H),7.472(t,J=8Hz,1H),8.401(br.s,1H),10.945(s,1H).MS352(MH
+)。
(実施例273a:(E)−2−アミノ−6−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタ−1−エニル)ベンゾニトリル)
【1182】
実施例270aの方法で、(E)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタ−1−エニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(実施例273b)および2−アミノ−6−ブロモベンゾニトリルから、黄色ゴム状物として収率47%で調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.570(m,4H),1.727(m,2H),1.837(m,2H),2.565(q,J=6Hz,2H),3.541(m,2H),3.879(m,2H),4.387(br.s,2H),4.635(m,1H),6.423(d of t,J=7Hz,16Hz,1H),6.586(d,J=8Hz,1H),6.710(d,J=16Hz,1H),6.905(d,J=8Hz,1H),7.237(t,J=8Hz,1H)。
(実施例273b:(E)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタ−1−エニル)−1,3,2−ジオキサボロラン)
【1183】
2−(ブタ−3−イニルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(12.8mmol、2.0mL)を原液のまま、窒素下、60℃でピナコールボラン(19.1mmol、2.78mL)で処理した。2時間後、ピナコールボラン(12.8mmol、1.86mL)をさらに加え、60℃で加熱を続けた。8時間経過後、反応混合物をヘキサン(30mL)で希釈し、水(1mL)を滴下して処理し、気体の発生がおさまるまで攪拌した。層を分離し、水層をヘキサンで抽出し(5mL×2回)、有機層を合わせ、塩水(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン 10%から30%)で精製し、生成物(1.73g、収率48%)を油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ1.262(s,3H),1.531(m,2H),1.699(m,1H),1.812(m,1H),2.469(d of q,J=2Hz,7Hz,2H),3.495(m,1H),3.832(m,2H),4.593(d of d,J=3Hz,4Hz,1H),5.523(d of t,J=2Hz,18Hz,1H),6.634(d of t,J=7Hz,18Hz,1H)。
(実施例274:8−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)オクタン−1−オール)
【化366】
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【1184】
酢酸8−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)オクチル(746μmol、227mg)のDMA(3mL)溶液に、塩化スルファモイル(1.492mmol、172mg)およびピリジン(4.476mmol、362μL)を加えた。反応が終了するまで、反応混合物を室温で攪拌し、飽和NaHCO
3(15mL)を加えて反応を停止させ、固体NaClを加えた。沈殿物を集め、水で洗浄した。湿った沈殿物をEtOH(15mL)に懸濁させ、NaOH(8.952mmol、1N、8.95mL)で処理した。反応が終了するまで、反応混合物を還流させ、室温まで冷却した。EtOHおよび水のほとんどを減圧下で除去し、反応混合物を水(15mL)に溶解し、エーテルで抽出し(5mL×3回)、0.45μm PTFEフリットで濾過し、10%クエン酸/水溶液でpHが4〜5になるまで酸性にした。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、所望の生成物146mg(57.3%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.265(m,6H),1.380(m,4H),1.785(pentet,J=7Hz,2H),3.348(q,J=6Hz,2H),4.303(t,J=5Hz,2H),6.580(d,J=8Hz,1H),6.724(d,J=8Hz,1H),7.428(t,J=8Hz,1H),7.796(br.s,1H),8.329(br.s,1H),10.922(s,1H).MS342(MH
+)。
(実施例274a:酢酸8−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)オクチル)
【1185】
酢酸8−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)オクチル(802μmol、268mg)(実施例274c)のEtOH(15mL)溶液を、H−cube装置を用い、触媒として10% Pd/Cを用い、水素化した。この溶液を蒸発させ、酢酸8−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)オクチルを得た(244mg、244mg)。MS305(MH
+)。
(実施例274b:酢酸8−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)オクチル)
【1186】
2−(8−ヒドロキシオクチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(804μmol、235mg)(実施例274c)を乾燥DCM(10mL)に溶解し、0℃まで冷却し、ピリジン(3.216mmol、260μL)および塩化アセチル(1.608mmol、114μL)で連続して処理した。反応混合物を攪拌し、室温までゆっくりと加温した。反応が終了後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル(ヘキサン中、EtOAc 10%から50%)で精製し、所望の生成物を得た(268mg、100%)。MS335(MH
+)。
(実施例274c:2−(8−ヒドロキシオクチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1187】
1,8−オクタンジオール(3.87mmol、566mg)のTHF(乾燥、10mL)溶液に、2,6−ジニトロベンゾニトリル(1.29mmol、250mg)およびDBU(1.30mmol、194μL)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、蒸発させた。油状残渣を10%クエン酸/水で微粉化し、固体NaClを加えた。沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、シリカゲル(ヘキサン中、EtOAc 40%から100%)で精製し、所望の生成物(235mg、62.3%)を桃色がかった固体として得た。MS293(MH
+)。
(実施例275:7−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘプタン−1−オール)
【化367】
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【1188】
実施例274の方法で、酢酸7−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)ヘプチル(実施例275a)および塩化スルファモイルから、収率79.4%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.320(m,4H),1.405(m,4H),1.811(pentet,J=7Hz,2H),3.378(q,J=6Hz,2H),4.154(t,J=6Hz,2H),4.331(t,J=5Hz,1H),6.605(d,J=8Hz,1H),6.752(d,J=8Hz,1H),7.454(t,J=8Hz,1H),7.823(br.s,1H),8.358(br.s,1H),10.946(s,1H).MS328(MH
+)。
(実施例275a:酢酸7−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)ヘプチル)
【1189】
実施例274aの方法で、酢酸7−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ヘプチル(実施例275b)から、収率89%で調製した。MS291(MH
+)。
(実施例275b:酢酸7−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ヘプチル)
【1190】
実施例274bの方法で、2−(7−ヒドロキシヘプチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例275c)から、収率100%で調製した。MS321(MH
+)。
(実施例275c:2−(7−ヒドロキシヘプチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1191】
実施例274cの方法で(但し、DBUをKOtBuに替え)、1,7−ヘプタンジオールから、収率65%で調製した。MS279(MH
+)。
(実施例276:9−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ノナン−1−オール)
【化368】
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【1192】
実施例274の方法で、酢酸9−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)ノニル(実施例276a)および塩化スルファモイルから、収率62.3%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.250(m,8H),1.381(m,4H),1.791(pentet,J=7Hz,2H),3.349(q,J=6Hz,2H),4.135(t,J=6Hz,2H),4.301(t,J=5Hz,1H),6.585(d,J=8Hz,1H),6.728(d,J=8Hz,1H),7.434(t,J=8Hz,1H),7.798(br.s,1H),8.329(br.s,1H),10.924(s,1H).MS356(MH
+)。
(実施例276a:酢酸9−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)ノニル)
【1193】
実施例274aの方法で、酢酸9−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ノニル(実施例276b)から、収率99.3%で調製した。MS319(MH
+)。
(実施例276b:酢酸9−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ノニル)
【1194】
実施例274bの方法で、2−(9−ヒドロキシノニルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例276c)から、収率100%で調製した。MS349(MH
+)。
(実施例276c:2−(9−ヒドロキシノニルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1195】
実施例274cの方法で(但し、DBUを1,1,3,3−テトラメチルグアニジンに替えて)、1,9−ノナンジオールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率30.7%で調製した。MS307(MH
+)。
(実施例277:N−(6−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘキシル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)
【化369】
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【1196】
実施例274の方法で、酢酸1−(6−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)ヘキシルアミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル(実施例277a)から、収率65.5%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.201(s,6H),1.289(m,2H),1.399(m,4H),1.790(pentet,J=7Hz,2H),3.036(q,J=6Hz,2H),4.130(t,J=6Hz,2H),5.272(s,1H),6.587(d,J=8Hz,1H),6.728(d,J=8Hz,1H),7.436(t,J=8Hz,1H),7.594(br.t,1H),7.804(br.s,1H),8.326(br.s,1H),10.924(s,1H).MS399(MH
+)。
(実施例277a:酢酸1−(6−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)ヘキシルアミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)
【1197】
実施例274aの方法で、酢酸1−(6−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ヘキシルアミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル(実施例274b)から、収率94.4%で調製した。MS362(MH
+)。
(実施例277b:酢酸1−(6−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ヘキシルアミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)
【1198】
6−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(333μmol、121mg)(実施例277c)のジオキサン(2mL)溶液に、濃HCl(1mL)を加えた。15分経過後、溶液を減圧下で濃縮し、高減圧下で乾燥した。粗HCl塩をDCM(乾燥、10mL)に懸濁させ、ピリジン(2.664mmol、215μL)および酢酸1−クロロ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル(1.332mmol、193μL)で処理した。反応混合物が透明になるまで、窒素雰囲気下で還流させ(6時間)、室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中、EtOAc 40%から100%)で精製し、生成物(117mg、90%)を淡黄色の重質油状物として得た。MS392(MH
+)。
(実施例277c:6−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ヘキシルカルバミン酸tert−ブチル)
【1199】
実施例215cの方法で、6−ヒドロキシヘキシルカルバミン酸tert−ブチルから、淡黄色固体として収率53.8%で調製した。MS364(MH
+)。
(実施例278:1−(6−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘキシル)ウレア)
【化370】
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【1200】
1−(6−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘキシル)−3−(4−メトキシベンジル)ウレア(122μmol、58mg)(実施例279)のDCM(2.5mL)溶液をTFA(2.5mL)で処理した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、窒素流の下、揮発性物質を除去した。油性残渣をエーテルで微粉化し、沈殿物を集め、エーテルで洗浄し、MeOHに溶解し、蒸発させ、所望の生成物を得た(44mg、収率100%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.364(m,6H),1.812(pentet,J=7Hz,2H),2.943(br t,2H),4.154(d,J=7Hz,2H),4.131(t,J=7Hz,2H),5.349(br.s,2H),5.894(br.s,1H),6.607(d,J=8Hz,1H),6.752(d,J=8Hz,1H),7.456(t,J=8Hz,1H),7.824(br.s,1H),8.351(br.s,1H),10.945(s,1H).MS356(MH
+)。
(実施例279:1−(6−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘキシル)−3−(4−メトキシベンジル)ウレア)
【化371】
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【1201】
6−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘキサン−1−アミニウムクロリド(166μmol、52mg)(実施例280)の乾燥DCM(6mL)懸濁物に、Et
3N(332μmol、46μL)および1−(イソシアナトメチル)−4−メトキシベンゼン(183μmol、26μL)を連続して加えた。反応物を室温で48時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水で洗浄し、乾燥し、シリカゲル(ヘキサン中、EtOAc 20%から100%)で精製し、所望の生成物を得た(64mg、収率81.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.296(m,2H),1.371(m,4H),1.791(pentet,J=8Hz,2H),2.980(q,J=6Hz,2H),3.695(s,3H),4.086(d,J=6Hz,2H),4.131(t,J=6Hz,2H),5.836(br.t,J=5Hz,1H),6.141(br.t,J=6Hz,1H),6.585(d,J=8Hz,1H),6.727(d,J=8Hz,1H),6.840(d,J=9Hz,2H),7.137(d,J=9Hz,2H),7.433(t,J=8Hz,1H),7.803(br.s,1H),8.321(br.s,1H),10.926(s,1H).MS476(MH
+)。
(実施例280:6−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘキサン−1−アミニウムクロリド)
【化372】
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【1202】
6−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(118mg、286umol)(実施例281)のジオキサン(2mL)溶液に、濃HCl(1mL)を加え、この溶液を室温で15分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を熱エタノールで微粉化した。室温まで冷却した後、沈殿物を集め、熱エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥し、所望の生成物56mg(62.9%)をオフホワイト色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.367(m,4H),1.529(pentet,J=7Hz,2H),1.795(pentet,J=7Hz,2H),2.741(br m,2H),4.144(t,J=7Hz,2H),6.596(d,J=8Hz,1H),6.733(d,J=8Hz,1H),7.440(t,J=8Hz,1H),7.725(br.s,3H),7.795(br.s,1H),8.350(br.s,1H),10.954(s,1H).MS313(MH
+)。
(実施例281:6−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘキシルカルバミン酸tert−ブチル)
【化373】
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【1203】
実施例274の方法で、6−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)ヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(実施例281a)および塩化スルファモイルから、収率59.5%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.274(m,2H),1.339(s,9H),1.361(m,4H),1.779(pentet,J=7Hz,2H),2.878(q,J=6Hz,2H),4.122(t,J=6Hz,2H),6.580(d,J=8Hz,1H),6.722(d,J=8Hz,1H),6.75(br t,J=6Hz,1H),7.428(t,J=8Hz,1H),7.798(br.s,1H),8.323(br.s,1H),10.921(s,1H).MS413(MH
+)。
(実施例281a:6−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)ヘキシルカルバミン酸tert−ブチル)
【1204】
実施例274aの方法で、6−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(実施例277c)から、定量的収率で調製した。MS334(MH
+)。
(実施例282:5−(2−(1H−ピロール−1−イル)エトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化374】
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【1205】
実施例274の方法で、2−(2−(1H−ピロール−1−イル)エトキシ)−6−アミノベンゾニトリル(実施例282a)および塩化スルファモイルから、収率66.6%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ4.392(m,4H),5.992(t,J=2Hz,2H),6.595(d,J=8Hz,1H),6.693(d,J=8Hz,1H),6.816(t,J=2Hz,2H),7.428(t,J=8Hz,1H),7.482(br.s,1H),8.288(br.s,1H),10.930(s,1H).MS307(MH
+)。
(実施例282a:2−(2−(1H−ピロール−1−イル)エトキシ)−6−アミノベンゾニトリル)
【1206】
実施例274aの方法で、2−(2−(1H−ピロール−1−イル)エトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例282b)から、収率85.2%で調製した。MS228(MH
+)。
(実施例282b:2−(2−(1H−ピロール−1−イル)エトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1207】
実施例166dの方法で、2−(1H−ピロール−1−イル)エタノールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率42.5%で調製した。MS258(MH
+)。
(実施例283:5−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化375】
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【1208】
実施例274の方法で、2−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−6−アミノベンゾニトリル(実施例283a)および塩化スルファモイルから、収率54.5%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ4.406(t,J=5Hz,2H),4.630(t,J=5Hz,2H),6.266(t,J=2Hz,1H),6.593(d,J=8Hz,1H),6.689(d,J=8Hz,1H),7.445(br s,1H),7.425(t,J=8Hz,1H),7.805(d,J=2Hz,1H),8.224(br.s,1H),8.301(br.s,1H),10.904(s,1H).MS308(MH
+)。
(実施例283a:2−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−6−アミノベンゾニトリル)
【1209】
実施例274aの方法で、2−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例283b)から、収率46.2%で調製した。MS229(MH
+)。
(実施例283b:2−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1210】
実施例215cの方法で、2−(1H−ピラゾール−1−イル)エタノールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率89.2%で調製した。MS259(MH
+)。
(実施例284:5−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
【化376】
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【1211】
実施例274の方法で、2−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−6−アミノベンゾニトリル(実施例284a)および塩化スルファモイルから、収率18.2%で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ2.066(s,3H),2.215(s,3H),4.313(t,J=4Hz,2H),4.397(t,J=4Hz,2H),5.801(s,1H),6.584(d,J=8Hz,1H),6.645(d,J=8Hz,1H),7.418(t,J=8Hz,1H),8.395(br.s,1H),8.677(br.s,1H),10.885(s,1H).MS336(MH
+)。
(実施例284a:2−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−6−アミノベンゾニトリル)
【1212】
実施例274aの方法で、2−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例284b)から、収率69.3%で調製した。MS257(MH
+)。
(実施例284b:2−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
【1213】
実施例215cの方法で、2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エタノールおよび2,6−ジニトロベンゾニトリルから、収率90.7%で調製した。MS287(MH
+)。
(実験例4:生物学的アッセイ)
【1214】
Gα15およびhT1R2/hT1R3(Li et al.,Proc Natl Acad Sci USA 99,4692−4696,2002)(また国際公開番号WO 03/001876も参照)を安定に発現するHEK293細胞株誘導体(Chandrashekar et al.,Cell 100,703−711,2000)を、甘味味覚増強特性を持つ化合物の特定に関連して生物学的アッセイで用いた。
【1215】
化合物を、まず、hT1R2/hT1R3−HEK293−Gα15細胞系に対するその活性に基づいて選択した。Li et al.,上記参照。活性は、FLIPR機器(蛍光測定強度プレ−トリーダー,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)での自動蛍光測定イメージングアッセイを用いて決定した(FLIPRアッセイと命名)。(クローンS−9と命名された)1つのクローンからの細胞を、DMEM低グルコース(Invitrogen,Carlsbad,CA)、10%透析胎児ウシ血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、100単位/mlペニシリンG、および100μg/mlストレプトマイシン(Invitrogen,Carlsbad,CA)を含有する培地中で、384−ウェルプレートに(1ウェル当たり約50,000細胞にて)播種した(Li et al.,2002)(また、国際公開番号WO
03/001876参照)。
【1216】
S−9細胞を37℃にて24時間成長させた。次いで、S−9細胞に、室温にて1時間、カルシウム色素Fluo−3AM(Molecular Probes,Eugene,OR)を、リン酸緩衝化生理食塩水(D−PBS)(Invitrogen,Carlsbad,CA)中4μMで負荷した。25μlのD−PBSで置き換えた後、所望の最終レベルの3倍に対応する濃度の化合物を補足した25μlのD−PBSの添加によって、FLIPR機器中で室温にて刺激を行った(刺激1)。
【1217】
細胞を化合物と共に7.5分間インキュベートし、次いで、(約5%ないし20%受容体活性を生じる)最適に近い(suboptimal)濃度の甘味剤を補足した25μlのD−PBSを加えることによって、もう1つの刺激をFLIPR機器で行った(刺激2)。
【1218】
代替法として、1ウェル当たり25μlのD−PBSでの置き換えの後、異なる刺激を補足した25μlのD−PBSを加えることによって、FLIPR機器にて室温にて刺激を行った。
【1219】
用いた典型的な甘味剤は、限定されるものではないが、D−グルコース、D−フルクトース、スクラロース、アスパルテームおよびスクロースを含む。次いで、刺激前に測定したベースの蛍光強度に対する正規化の後に、(480nm励起および535nmの発光を用いて)最大蛍光増加を決定することによって、受容体の活性を定量した。甘味剤媒介受容体の活性の増加を生じる化合物を、さらなる特徴付け、および可能性のある増強特性の定量のために選択した。
【1220】
この追跡アッセイにおいて、固定された濃度の化合物を二連で刺激1の間に10個の連続するカラムに加えた(合計20ウェル)。試験した典型的な化合物の濃度は300μM、100μM、50μM、30μM、10μM、3μMおよび1μM、0.3μM、0.1μM、または0.03μMであった。7.5分のインキュベーション時間の後、(用量−応答曲線を作成するための)増大する濃度の甘味剤を、刺激2の間に、二連にて同一ウェル中に加えた。受容体を増強させることにおける化合物の相対的効力は、甘味剤についてEC
50のシフトの大きさを計算することによって決定した。増強は、試験化合物の不存在下で決定された甘味剤のEC
50を、試験化合物の存在下で決定された化合物のEC
50で割ったものに相当する比率(EC
50R)として定義された。いくつかの実施形態において、化合物は約1(例えば、>1)および約1000の間のEC
50Rを有する。他の実施形態において、化合物は約1.25および約500の間のEC
50Rを有する。さらに他の実施形態において、化合物は約1.50および約100の間のEC
50Rを有する。なお他の実施形態において、化合物は約1(例えば、>1)および約50の間のEC
50Rを有する。
【1221】
さらに他の実施形態において、約50μMの化合物は約1(例えば、>1)および約1000の間、約1.25および約500の間、約1.50および約100の間、または約1(例えば、>1)および約50の間のEC
50Rを有する。化合物についてのアッセイ結果を以下の表Aに示す。
【1222】
1つの説明的例において、本発明の特定の化合物の1つの群についての50μMにおけるプレ−インキュベートしたスクラロースのEC
50Rは、一般的に、0.73ないし5.20の範囲であり、他方、化合物の同一の群についての50μMにおける共刺激スクラロースのEC
50Rは、一般に、0.72ないし4.46の範囲である。もう1つの説明的例において、本発明の特定の化合物の1つの群についての50μMにおける共刺激したスクロースのEC
50Rは、一般に、1.30ないし4.35の範囲であり、化合物の同一群についての50μMにおける共刺激スクラロースのEC
50Rは、一般に、1.73ないし24.09の範囲であり、および化合物の同一群についての50μMにおける共刺激フルクトースのEC
50Rは、一般に、0.81ないし4.46の範囲である。もう1つの説明的例において、本発明の特定の化合物の1つの群についての50μMにおける共刺激したスクロースのEC
50Rは、一般に、1.05ないし2.44の範囲であり、化合物の同一群についての50μMにおける共刺激スクラロースのEC
50Rは、一般に、1.57ないし11.63の範囲であり、および化合物の同一群についての50μMにおける共刺激フルクトースのEC
50Rは、一般に、0.99ないし1.78の範囲である。もう1つの説明的例において、本発明の特定の化合物の1つの群についての50μMにおける共刺激スクロースのEC
50Rは、一般に、1.27ないし116.56の範囲であり、化合物の同一群についての50μMにおける共刺激スクラロースのEC
50Rは、一般に、1.48ないし157.63の範囲であり、および化合物の同一群についての50μMにおける共刺激フルクトースのEC
50Rは、一般に、0.68ないし9.56の範囲である。もう1つの説明的例において、本発明の特定の化合物の1つの群についての50μMにおける共刺激したスクロースのEC
50Rは、一般に、0.88ないし36.66の範囲であり、化合物の同一群についての50μMにおける共刺激スクラロースのEC
50Rは、一般に、1.07ないし101.15の範囲であり、および化合物の同一群についての50μMにおける共刺激フルクトースのEC
50Rは、一般に、0.71ないし7.09の範囲である。もう1つの説明的例において、本発明の特定の化合物の1つの群についての50μMにおける共刺激したスクロースのEC
50Rは、一般に、1.39ないし17.17の範囲であり、化合物の同一群についての50μMにおける共刺激スクラロースのEC
50Rは、一般に、3.80ないし49.89の範囲であり、および化合物の同一群についての50μMにおける共刺激フルクトースのEC
50Rは、一般に、0.92ないし6.07の範囲である。もう1つの説明的例において、本発明の特定の化合物の1つの群についての50μMにおける共刺激したスクロースのEC
50Rは、一般に、1.30ないし56.27の範囲であり、化合物の同一群についての50μMにおける共刺激スクラロースのEC
50Rは、一般に、EC
50Rは、一般に、1.26ないし204.98の範囲であり、および化合物の同一群についての50μMにおける共刺激フルクトースのEC
50Rは、一般に、1.14ないし8.37の範囲である。
(実験例5:スケーリング試験を行うヒトパネリストを用いる甘味フレーバーおよび甘味フレーバー増強測定)
【1223】
実験化合物を含有する試験試料を、(例えば、スクラロース、スクロース、フルクトースおよび他の甘味剤のような)甘味剤濃度の知覚される甘味強度についての用量−応答曲線と比較して、同等な甘味強度を決定した。
【1224】
8人以上のパネリストの群が、種々の濃度の甘味剤、ならびに甘味剤を加えた、および加えていないの双方の実験化合物を含む溶液を味見した。次いで、パネリストは、0ないし15が付けられた構造化した水平線スケール(0は甘味無しに等しく、15は15%スクロース試料と同等な甘味と等しい)上で全ての試料の甘味強度に評点を与えた、。甘味強度についてのスコアをパネリストの間で平均した。次いで、平均スコア、および/または甘味剤の用量−応答曲線についての線の方程式を用い、実験化合物を含有する試料について同等な甘味濃度を決定した。
【1225】
被験者には、鍵となる属性味覚に予め精通させておき、0ないし15のポイントの線スケールを用いるように訓練した。被験者は、テストに先立って少なくとも1時間は、(水を除いて)食べることも飲むことも控えた。対象はクラッカーを食べ、水で数回濯いで口を洗浄した。
【1226】
用量−応答曲線を作成するために、スクラロースについては、100ppm、200ppm、300ppm、400ppm、および500ppm、またはスクロースまたはフルクトースについては0%および12%の間のような広い濃度範囲にて甘味剤の溶液を供した。実験化合物を含有する試料を、単独で、および100ppmスクラロース溶液、または6%スクロースまたはフルクトース溶液での両方で調製した。全ての試料は低ナトリウム緩衝液pH7.1にて作成した。分散を助けるために、溶液は0.1%エタノール中で作成することができる。
【1227】
溶液は20ml容量にて1オンスの試料カップ中に分注され、室温にて被験者に供した。全ての試料はランダム化された釣り合わせた(counterbalanced)順番で供して、応答の偏りを低下させた。さらに、試験の2セッションを用いて、パネルの精度をチェックすることができる。
【1228】
被験者は各試料を個々に味わい、次の試料を味わうに先立って線スケール上に甘味強度を評点する。全ての試料を吐き出した。被験者は試料を再度味わうことができるが、与えられた試料の用量を用いることのみが可能である。被験者は試料の間に水で濯がなければならない。試料の間に塩を抜いたクラッカーを食べることが、味わう試料に依存して必要とされ得る。
【1229】
各試料についてのスコアを被験者の間で平均し、標準誤差を計算した。用量−応答曲線をグラフにプロットし、これを用いて、パネルが正確に評点をつけていることを確認することができる:すなわち、スクロースの濃度の増加は、甘味についての増大した平均スコアに対応すべきである。二元配置ANOVA(因子は試料およびパネリストである)および(TukeyのHonestly Significant Difference検定のような)多重比較検定を用いて、試料および/またはパネリストの間の差を決定することができる。第三の因子としてのセッションを含む三元配置ANOVAを用いて、セッションの間に評点のいずれかの差があるか否かを決定することができる。
【1230】
この実験で試験した化合物、すなわち、化合物C1ないしC21は、構造式(I)およびその亜属の式の化合物を含めた本発明の代表的な化合物である。
【1231】
化合物C1でのヒト味覚試験の結果は下に見出される。表1は、100ppmスクラロース中の100μM化合物C1が200ppmスクラロースと同等な甘味を有することを示す。表2は、100μM化合物C1単独が甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーとして定義することができることを示す。
【表1】
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【表2】
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【1232】
化合物C2でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表3は、100ppmスクラロース中の100μM化合物が約600ppmスクラロースと同等な甘味を有することを示す。表4は、100ppmスクラロースでの化合物C2の用量応答曲線を示し、これは、スクラロースの甘味が増大する量の化合物C2の添加によって有意に増強されることを示す。表5は、100μM化合物C2単独がほとんどまたは全く甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーとして定義できることを示す。
【表3】
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【表4】
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【表5】
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【1233】
化合物C3でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表6は、100ppmスクラロース中の100μMの化合物が約200および300ppmの間のスクラロースと同等の甘味を有することを示す。表7は、100μM化合物C3単独が甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。
【表6】
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【表7】
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【1234】
化合物C4でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表8は6%スクロース中の100μM化合物C4が8%スクロースと同等な甘味を有することを示す。表9は100μM化合物C4単独が甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。
【表8】
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【表9】
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【1235】
化合物C5でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表10は、6%スクロース中の100μM化合物C5が9%スクロースと同等な甘味を有することを示す。表11は、100μM化合物C5単独が甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。
【表10】
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【表11】
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【1236】
化合物C6でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表12は、6%スクロース中の100μM化合物C6が約10%スクロースと同等な甘味を有することを示す。表13は、100μM化合物C6単独が甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。
【表12】
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【表13】
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【1237】
化合物C7でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表14は、6%スクロース中の50μM化合物C7が約9%スクロースと同等な甘味を有することを示す。
【表14】
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【1238】
化合物C8でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表15は、6%スクロース中の100μM化合物C8が約8%スクロースと同等な甘味を有することを示す。表16は、100μM化合物C8単独が甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。
【表15】
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【表16】
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【1239】
化合物C9でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表17は、100ppmスクラロース中の約40ないし約55μM化合物C9が約400ppmスクラロースと同等な甘味を有することを示す。表18は、約40ないし約55μM化合物C9単独が甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。
【表17】
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【表18】
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【1240】
化合物C10でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表19は、6%スクロース中の25μM化合物C10が約8%スクロースと同等な甘味を有することを示す。
【表19】
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【1241】
表20は、25μM化合物C10単独甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。
【表20】
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【1242】
化合物C11でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表21は、6%スクロース中の50μM化合物C11が約8%スクロースと同等な甘味を有することを示す。
【表21】
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【1243】
化合物C12でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表22は、6%スクロース中の50μM化合物C12が約9%ないし10%スクロースと同等な甘味を有することを示す。
【表22】
[この文献は図面を表示できません]
【1244】
化合物C13でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表23は、6%スクロース中の25μM化合物C13が約8%スクロースと同等な甘味を有することを示す。
【表23】
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【1245】
化合物C14でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表24は、6%スクロース中の50μM化合物C14が約8%ないし9%スクロースと同等な甘味を有することを示す。
【表24】
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【1246】
化合物C15でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表25は、6%スクロース中の50μM化合物C15が約9%ないし10%スクロースと同等な甘味を有することを示す。
【表25】
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【1247】
化合物C16でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表26は、6%スクロース中の25μM化合物C16が約10%ないし12%スクロースと同等な甘味を有することを示す。表27は、6%スクロースでの化合物C16の用量応答曲線を示し、これは、スクロースの甘味が増大する量の化合物C16の添加によって有意に増強されることを示す。表28は、50ppmスクラロース中の14.11μM化合物C16が約200ppmないし300ppmスクラロースと同等な甘味を有することを示す。表29は、6%フルクトース中の25μM化合物C16が、6%および8%の間のフルクトースと同等な甘味を有することを示す。表29は、25μM化合物C16単独がほとんどまたは全く甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。
【表26】
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【表27】
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【表28】
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【表29】
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【表30】
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【1248】
化合物C17でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表31は、6%スクロース中の8μM化合物C17が約9%ないし10%スクロースと同等な甘味を有することを示す。表32は、8μM化合物C17単独がほとんどまたは全く甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。
【表31】
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【表32】
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【1249】
実験例6:対の比較試験を行うヒトパネリストを用いる甘味フレーバーおよび甘味フレーバー増強測定
実験化合物を含有する試験試料を対でパネリストに提示し、彼らに、試料のいずれがより甘いかを決定するよう求める。10ないし16人以上のパネリストの群が各試験に参加した。被験者は試験に先立って少なくとも1時間、(水を除いて)食べることも飲むことも差し控えた。被験者は水で数回濯いで、口を洗浄した。
【1250】
全ての試料はエタノールで調製して、溶液中の化合物の分散を確実にする。これは、化合物を含まない試料を含み、全ての溶液は0.1%エタノールに対して釣り合わせる。
【1251】
また、水の代わりに低ナトリウム緩衝液(pH7.1)で試料を調製する。緩衝液は40LのDIUF水中に0.952gのKCl、5.444gのNa
2HPO
4、および0.952gのKH
2PO
4を含有する。試料の容量は通常20mlである。
【1252】
一対の比較検定において、パネリストには2つの異なる試料を提示し、いずれの試料がより甘いかを確認するよう求める。対比較検定内の試料をランダム化された釣り合わせた順番で提示する。パネリストは味覚試験の間に1分までの遅延を有し、口からあらゆる味覚を排除する。
【1253】
二項式確率表(binominal probability table)を用いて、α=0.05にて各検定で起こる応答の正しい数の確率を決定する。
【1254】
化合物C18でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表33は、パネリストが、6%フルクトース+100μM C18が6%フルクトースの溶液よりも有意に甘いと知覚したことを示す(p<0.05)。
【表33】
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【1255】
化合物C19でのヒト味覚試験の結果が以下に見出される。表34は、パネリストが6%フルクトース+100μM C19が6%フルクトースの溶液よりも有意に甘いと知覚したことを示す(p<0.05)。
【表34】
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【1256】
化合物C20でのヒト味覚試験の結果が以下に見出される。表34は、パネリストが、6%フルクトース+100μM C20が6%フルクトースの溶液よりも有意に甘いと知覚したことを示す(p<0.05)。表36は、100μM化合物C20単独がそれ自体に対してほとんどまたは全く甘味を有しないことを示す(実験例5)。
【表35】
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【表36】
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【1257】
化合物C21でのヒト味覚試験の結果が以下に見出される。表37は、パネリストが、6%フルクトース+25μM C21が、6%フルクトースの溶液よりも有意に甘いと知覚したことを示す(p<0.05)。表38は、パネリストが、6%フルクトース+25μM C21が7%フルクトースの溶液と同一の甘味強度を有すると知覚したことを示す。
【表37】
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【表38】
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(実験例7:プロピレングリコール中の本発明の化合物およびそれらの塩酸塩の溶解度の決定)
【1258】
プロピレングリコール中の本発明の化合物およびそれらの塩酸塩の溶解度を振盪フラスコ方法によって決定した。ほぼ50mgの試験化合物を秤量し、4mLのガラスバイアルに加え、次いで、1mLのプロピレングリコールをバイアルに加えた。バイアルを10分間音波処理し、次いで、300rpmに設定された軌道シェーカーにて24時間振盪させた。200μLの溶液のアリコットをバイアルから1.5mLの遠心バイアルに移し、12,500rpmにて10分間遠心分離した。50μLの上清のアリコットをプロピレングリコールで100倍希釈した。次いで、50μLのこの溶液を水でさらに100倍希釈し、液体クロマトグラフィー質量分析によって分析した(2.0mL/分の流速での勾配溶出を行うC18カラム、移動相Aとしての0.1%トリフルオロ酢酸を含む水、および移動相Bとしての0.1%トリフルオロ酢酸を含むメタノール、移動相B%は0.6分以内に5%から95%まで上昇し、次いで、95%において1.4分間保持される)。1つの例示的溶解度試験の結果を表Aに示す。
【表A】
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【1259】
全ての刊行物および特許出願は、ここに、もし各個々の刊行物または特許出願は引用して具体的かつ個々に援用されると示されるがごとく、引用により同一程度に援用される。
【1260】
これまでの詳細な記載は理解のみの明瞭性のために掲げ、改変は当業者に明らかであるので、不必要な限定は理解されるべきではない。本明細書中に提供された情報のいずれも現在特許請求された発明に対して先行技術であり、または関連することを認めるものではなく、または、具体的にまたは黙示的に言及されたいずれの刊行物も選考技術であると認めるものでもない。
【1261】
別途定義されていない場合、本明細書中で用いた全ての技術および科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同一の意味を有する。
【1262】
本発明を実施するための発明者らに知られた最良の形態を含む本発明の実施形態が本明細書中に記載される。好ましい実施形態の変形は、これまでの記載を読んだ当業者に明らかとなるであろう。発明者らは、当業者が、適切にはそのような変形を使用することを期待し、発明者らは、本明細書中に具体的に記載された様式で実施されることを意図する。したがって、本発明は、適用可能な法律によって認められる、個々に添付した請求の範囲で引用された主題の全ての改変および同等なものを含む。さらに、その全ての可能な変形における前記した要素のいずれの組み合わせも、本明細書中で別途示され、または文脈により明瞭にそうでないことが示されるのでなければ本発明によって含まれる。