特許 6360098 化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6360098

(24)【登録日】2018年6月29日

(45)【発行日】2018年7月18日

(54)【発明の名称】化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20180709BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 495/14 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 495/20 20060101ALI20180709BHJP

   A23L 33/10 20160101ALI20180709BHJP

   A23L 27/00 20160101ALI20180709BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 143

   C07D491/048CSP

   C07D495/04 105Z

   C07D495/14 D

   C07D495/20

   A23L33/10

   A23L27/00 Z

   A23L27/00 101Z

【請求項の数】22

【全頁数】440

(21)【出願番号】特願2016-87962(P2016-87962)

(22)【出願日】2016年4月26日

(62)【分割の表示】特願2013-199743(P2013-199743)の分割

【原出願日】2008年6月3日

(65)【公開番号】特開2017-8027(P2017-8027A)

(43)【公開日】2017年1月12日

【審査請求日】2016年4月26日

(31)【優先権主張番号】11/760,592

(32)【優先日】2007年6月8日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】11/836,074

(32)【優先日】2007年8月8日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/027,410

(32)【優先日】2008年2月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500524187

【氏名又は名称】セノミックス インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＥＮＯＭＹＸ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】キャサリン タッチジャン

(72)【発明者】

【氏名】ドナルド エス． カラニュースキー

(72)【発明者】

【氏名】タン シャオ−チン

(72)【発明者】

【氏名】リー シャオドン

(72)【発明者】

【氏名】チャン フェン

(72)【発明者】

【氏名】ガイ サルバント

(72)【発明者】

【氏名】チン チェン

(72)【発明者】

【氏名】ビンセント ダーモフソド

(72)【発明者】

【氏名】リチャード ファイン

(72)【発明者】

【氏名】ジョセフ アール． フォトシング

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー ロバート ハンマーカー

(72)【発明者】

【氏名】カン シンシャン

(72)【発明者】

【氏名】レイチェル ディー．エー． キミッチ

(72)【発明者】

【氏名】ボリス クレバンスキー

(72)【発明者】

【氏名】リュー ハイシャン

(72)【発明者】

【氏名】ゴラン ペットロビック

(72)【発明者】

【氏名】マーケタ リノバ

(72)【発明者】

【氏名】サラ アダムスキー−ワーナー

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー ヤマモト

(72)【発明者】

【氏名】チャン ホン

(72)【発明者】

【氏名】アルバート ズロトニク

(72)【発明者】

【氏名】マーク ゾラー

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００４−１３７２７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭４９−８１３９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／０９６８１２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭５２−６８１９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 英国特許出願公告第００８１２３６６（ＧＢ，Ａ）

【文献】 特開２００３−２５２８７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 LEISTNER, Siegfried et al.，A facile synthesis of 2-(alkylthio)-4-aminothieno[2,3-d]pyrimidines，Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany)，１９８９年，Vol.322, No.4，p.227-230

【文献】 PATIL, Vemanna D. et al.，The synthesis of thieno[2,3-d]pyrimidine nucleosides related to the naturally occurring nucleosides，Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry，１９８０年，No.9，p.1853-1858

【文献】 CHENG, C.C. et al.，Rearrangement of 4-Amino-6-chloro-1-methylpyrazolo(3,4-d)pyrimidine in Basic Solution，Journal of Organic Chemistry，１９５９年，Vol.24, No.10，p.1570-1571

【文献】 EL-GAZZAR, A.B.A. et al.，STUDIES WITH POLYFUNCTIONALITY SUBSTITUTED HETEROCYCLES: NOVEL SYNTHESES OF THIENOPYRIMIDO-1,2,4-TRIAZOLES，Phosphorus, Sulfur and Silicon，２００２年，Vol.177, No.1，p.123-136

【文献】 PARONIKYAN, E.G. et al.，SYNTHESIS OF 2,4-DISUBSTITUTED PYRIMIDO[4,5-b]INDOLES, PYRANO[4',3':4,5]PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND SOME COMVERSIONS OF PYRIMIDO[4,5-d]INDOLES，Chemistry of Heterocyclic Compounds，１９９６年，Vol.32, No.10，p.1216-1219

【文献】 GHORAB, Moustafa M. et al.，Novel Antitumor and Radioprotective Sulfonamides Containing Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines，Arzneimittel Forschung Drug Research，２００６年，Vol.56, No.6，p.405-413

【文献】 POULSEN, Sally-Ann et al.，High-Pressure Synthesis of Enantiomerically Pure C-6 Substituted Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００１年，Vol.11, No.2，p.191-193

【文献】 BLANK, H. Ulrich et al.，Pyrimidines. IX. A New Synthesis of 8-Azapurines and v-Triazolo[4,5-b]pyrimidines，Journal of Organic Chemistry，１９７０年，Vol.35, No.4，p.1131-1138

【文献】 QUINN, Ronald J. et al.，4-Amino-1-phenylpyrrazolo[3,4-d]pyrimidin-6(5H)-one, an Isoguanosine Analogue，Australian Journal of Chemistry，１９９１年，Vol.44, No.7，p.1001-1005

【文献】 CHERN, Ji-Wang et al.，A NOVEL AND EFFICIENT SYNTHESIS OF ISOGUANOSINE，Tetrahedron Letters，１９８７年，Vol.28, No.19，p.2151-2154

【文献】 REGISTRY（STN）[online]，２００３年 ３月３１日，[検索日 2014.08.20]，CAS登録番号 501002-78-4

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ２３Ｌ ２７／００

Ａ２３Ｌ ３３／１０

Ｃ０７Ｄ ４９１／０４８

Ｃ０７Ｄ ４９５／０４

Ｃ０７Ｄ ４９５／１４

Ｃ０７Ｄ ４９５／２０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式（ＩＩｃ）：

【化472】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物であって、
ここで式中、
Ａは、ＮＨ_２であり、
Ｗは、−Ｓ−または−Ｏ−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ^２６）−であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^２７）−であり、
Ｒ^１７は、水素またはアルキルであり、
Ｒ^２５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ^２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２、または−ＣＯ_２Ｒ^３１であり、
Ｒ^２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３３、−ＮＲ^３３Ｒ^３４、−ＣＯＮＲ^３３Ｒ^３４、−ＣＯＲ^３３、または−ＣＯ_２Ｒ^３３であるか、または
Ｒ^２５とＲ^２６、またはＲ^２６とＲ^２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^３１とＲ^３２、またはＲ^３３とＲ^３４は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、そして
Ｗが−Ｓ−である場合、Ｒ^１７がアルキルである、
化合物。

【請求項2】

Ｗが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３３、−ＮＲ^３３Ｒ^３４、−ＣＯＮＲ^３３Ｒ^３４または−ＣＯ_２Ｒ^３３であり、
Ｒ^２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２または−ＣＯ_２Ｒ^３１である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１７は、水素である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１７は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルであり、
Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸アミドまたはカルボン酸エステルであるか、
または、Ｒ^２６およびＲ^２７は、これらが結合している原子とともに、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、
請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

以下の式

【化473】

[この文献は図面を表示できません]

【化474】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有する、化合物、またはその互変異性体、塩、または溶媒和物。

【請求項7】

以下

【化489】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物、またはその互変異性体、塩、または溶媒和物を含む、体内摂取可能な組成物。

【請求項8】

飲用製品、食用製品、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の体内摂取可能な組成物。

【請求項9】

前記飲用製品または食用製品が、スープ類、乾燥加工食品類、飲料類、調理済食品類、缶入り食品類または保存食品類、冷凍加工食品類、冷蔵加工食品類、スナック食品類、焼菓子類、菓子類、乳製品類、アイスクリーム類、代替食品類、パスタおよび麺類、ソース、ドレッシング、調味料類、ベビーフード類、スプレッド類、甘味コーティング、砂糖衣またはシロップ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の体内摂取可能な組成物。

【請求項10】

前記化合物、またはその互変異性体、塩、または溶媒和物が、甘味を高める量である、請求項７に記載の体内摂取可能な組成物。

【請求項11】

０．０００１ｐｐｍ〜１００，０００ｐｐｍの前記化合物、またはその互変異性体、塩、または溶媒和物を含む、請求項１０に記載の体内摂取可能な組成物。

【請求項12】

０．０００１ｐｐｍ〜１００，０００ｐｐｍの前記化合物、またはその互変異性体、塩、または溶媒和物を含む、請求項７に記載の体内摂取可能な組成物。

【請求項13】

少なくとも１つの甘味料をさらに含む、請求項７に記載の体内摂取可能な組成物。

【請求項14】

前記甘味料が、スクロース、フルクトース、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、タガトース、マルトース、トウモロコシシロップ（ブドウ糖果糖液糖を含む）、Ｄ−トリプトファン、グリシン、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、マルチトール、水素添加グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素添加デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオシド、レバウジオシドＡ、他の甘いステビア−ベースのグリコシド、カレレーム、他のグアニジンベースの甘味料、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロース、アリテーム、モグロシド、ネオテーム、アスパルテーム、他のアスパルテーム誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載の体内摂取可能な組成物。

【請求項15】

前記少なくとも１つの甘味料が、
少なくとも１つの天然甘味料、および
少なくとも１つの人工または合成甘味料
を含む、請求項１３に記載の体内摂取可能な組成物。

【請求項16】

前記天然甘味料が、サッカライド甘味剤、天然糖、または半合成「糖アルコール」甘味剤である、請求項１５に記載の体内摂取可能な組成物。

【請求項17】

前記人工または合成甘味料が、ノンカロリー甘味化合物、または低カロリー甘味化合物である、請求項１５に記載の体内摂取可能な組成物。

【請求項18】

前記天然甘味料が、スクロース、フルクトース、グルコース、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、グリシン、トウモロコシシロップまたは他のシロップ、あるいは天然の果物または野菜供給源由来の甘味濃縮物、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、およびモグロシドからなる群から選択される、請求項１５に記載の体内摂取可能な組成物。

【請求項19】

前記人工または合成甘味料が、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロース、アリテーム、アスパルテーム、ネオターム、アスパルテーム誘導体、Ｄ−トリプトファン、水素添加グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素添加デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオシド、レバウジオシドＡ、甘いステビア−ベースのグリコシド、カレレーム、およびグアニジンベースの甘味剤からなる群から選択される、請求項１５に記載の体内摂取可能な組成物。

【請求項20】

請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、塩または溶媒和物を含む、甘味組成物。

【請求項21】

体内摂取可能な組成物と、請求項１に記載の化合物またはその互変異性体、塩または溶媒和物とを接触させる過程を含む、体内摂取可能な組成物の甘味を高める方法。

【請求項22】

体内摂取可能な組成物と、請求項２０に記載の甘味組成物とを接触させる過程を含む、体内摂取可能な組成物の甘味を高める方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、２００７年６月８日に出願された「化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節」と題された米国特許第１１／７６０，５９２号、２００７年８月８日に出願された「化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節」と題された米国特許第１１／８３６，０７４号、および２００８年２月８日に出願された「化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節」と題された米国特許第６１／０２７，４１０号に対する優先権を主張する。これらの出願の内容を、全ての目的で引用によりその全体を援用する。

【背景技術】

【0002】

味覚系は、外界の化学的組成についての感覚情報を提供する。味覚の変換は、動物における化学物質で誘発される感覚の最も精巧な形態の１つである。味覚のシグナリングは、単純な後生動物から脊椎動物の最も複雑なものまで動物界を通じて見出される。味覚に関連する感覚は、受容体、すなわち、向代謝性またはイオンチャネル型受容体によって媒介される固有のシグナリング経路が関与すると考えられる。味覚受容体を発現する細胞は、ある種の化学的刺激に曝露された場合、脱分極し、活動電位を生じることによって味覚感覚を誘導し、このため、その感覚を誘発すると考えられている。この事象は、味覚求心性ニューロンシナプスにおいて神経伝達物質の放出を誘発し、それにより、味覚認知を媒介するニューロン経路に沿ったシグナリングを開始すると考えられている。

【0003】

そのようにして、味覚受容体は、特定の味覚感覚を誘導する分子を特異的に認識する。これらの分子は、本明細書中においては、「味物質」ともいう。多くの味覚受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）としても知られる７回膜貫通型受容体スーパーファミリーに属する。他の味覚はチャネルタンパク質によって媒介されると考えられている。Ｇタンパク質共役受容体は内分泌機能、外分泌機能、心拍、脂肪分解、炭水化物代謝、および膜貫通シグナリングのような多くの生理学的機能を制御する。

【0004】

例えば、ヒトからのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のＣファミリーは８つの向代謝性グルタメート（ｍＧｌｕ（１−８））受容体、２つのヘテロダイマーγ−アミノ酪酸（Ｂ）（ＧＡＢＡ（Ｂ））受容体、カルシウム検知受容体（ＣａＲ）、３つの味覚（Ｔ１Ｒ）受容体、無差別Ｌ−α−アミノ酸受容体（ＧＰＲＣ６Ａ）、および５つのオーファン受容体を含む。ＣファミリーのＧＰＣＲは、内因性オルトステリックアゴニストに結合する大きなアミノ末端領域によって特徴付けられる。加えて、受容体の７回膜貫通領域に結合するアロステリックモジュレーターもまた報告されている。

【0005】

一般に、ＧＰＣＲへのリガンド結合に際して、受容体は、恐らく、立体配座の変化を受け、Ｇタンパク質の活性化に導く。Ｇタンパク質は３つのサブユニット、すなわち、グアニルヌクレオチド結合α−サブユニット、β−サブユニット、およびγ−サブユニットよりなる。ＧＤＰまたはＧＤＴがα−サブユニットに結合するか否かにより、２つの間のＧタンパク質周期が形成される。ＧＤＰが結合される場合、Ｇタンパク質はヘテロトリマーであるＧ_αβγ複合体として存在する。ＧＴＰが結合される場合、α−サブユニットがヘテロトリマーから解離され、Ｇ_βγ複合体を放出する。Ｇ_αβγ複合体が細胞膜中の活性化されたＧタンパク質共役受容体に操作可能に結合する場合、結合したＧＤＰに対するＧＴＰの交換の速度は増大し、Ｇ_αβγ複合体からの結合したＧ_αサブユニットの解離の速度は増大する。遊離したＧ_αサブユニットおよびＧ_βγ複合体は、かくして、種々のシグナル変換経路の下流エレメントへシグナルを伝達することができる。これらの事象は、例えば、味覚および／または嗅覚ような神経学的感覚認知として特定されるシグナリング現象を含む多数の異なる細胞シグナリング現象についての基礎を形成する。

【0006】

哺乳動物は５つの基本的な味覚様式、すなわち、甘味、苦味、酸味、辛味、および旨味（グルタミン酸一ナトリウムの味覚）を有すると考えられている。動物における多数の生理学的研究は、味覚受容体細胞が異なる化学的刺激に選択的に応答することができることを示している。哺乳動物においては、味覚受容体細胞は、舌上皮中の異なる乳頭に分布する味蕾に組み立てられる。舌のまさに裏側に見出される有郭乳頭は、数百ないし数千の味蕾を含有する。対照的に、舌の後ろ側縁に位置する葉状乳頭は数ダースないし数百の味蕾を含有する。さらに、舌の前面に位置する茸状乳頭は単一または数個の味蕾のみを含有する。

【0007】

各味蕾は、種に依存して、前駆体細胞、支持細胞および味覚受容体細胞を含む５０ないし１５０の細胞を含有する。受容体細胞は、脳幹および視床中のシナプスを通じて皮質の味覚中心へ情報を伝達する求心性神経終末によってその基底において刺激される。味覚細胞シグナリングおよび情報の処理のメカニズムの解明は、味覚の感覚の機能、調節および認知を理解するのに重要である。

【0008】

味覚系は、栄養および有益な化合物ならびに有害または毒性物質を検出するために進化の間に選択されてきた。舌の外では、Ｇα_ｇｕｓｔの発現は胃および膵臓細胞に局所化されており、味覚検知メカニズムが胃腸（ＧＩ）管にも存在し得ることを示唆する。味覚受容体の発現は胃および腸の内膜にも見出されており、味覚受容体は、治療体および毒素の分子検知においても役割を果たすことができることを示唆する。

【0009】

多数のヒトおよび他の真核生物化学感覚受容体の完全なまたは部分的な配列が現在知られている。過去数年内に、本譲受人Ｓｅｎｏｍｙｘ，Ｉｎｃ．を含む多数のグループが、味覚調節に関与する２つのＧＰＣＲファミリー由来の遺伝子の特定およびクローニングを報告しており、味覚生物学の理解に関連する実験的結果を得ている。これらの結果は、苦味、甘味および旨味味覚とも称されるアミノ酸味覚が、舌の上の味覚受容体細胞（ＴＲＣ）の表面に位置する２種の特異受容体、すなわち、Ｔ２ＲおよびＴ１Ｒの活性化によって誘発されることを示す。現在、各々、ヒトおよびげっ歯類における苦味物質に対する機能的受容体（Ｔ２Ｒ）を、それぞれ少なくとも２６ないし３３の遺伝子がコードすると考えられている。

【0010】

対照的に、旨味および甘味味覚に関与するのは、３つのＴ１Ｒ、Ｔ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３のみである。構造的には、Ｔ１ＲおよびＴ２Ｒ受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の特徴、すなわち、各々、小さな細胞外および細胞内アミノおよびカルボキシル末端に近接する７回膜貫通型領域を有する。

【0011】

Ｔ２Ｒはラット、マウスおよびヒトを含む異なる哺乳動物からクローン化されている。Ｔ２Ｒは、舌および口蓋上皮の味覚受容体細胞のサブセットにおいて発現されるヒトおよびげっ歯類Ｇタンパク質共役受容体の新規なファミリーを含む。これらの味覚受容体は味覚細胞においてクラスターに組織され、遺伝的には、苦味味覚に影響する遺伝子座に結合される。Ｔ２Ｒが苦味味覚を調節するという事実は、細胞ベースのアッセイにおいて示されている。例えば、ｍＴ２Ｒ−５、ｈＴ２Ｒ−４およびｍＴ２Ｒ−８は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ味覚アッセイにおいて苦味分子によって活性化されることが示されており、苦味味覚受容体としてＴ２Ｒが機能するという実験的証拠を提供する。また、特許文献１に開示されているＴ２Ｒも参照されたい。

【0012】

Ｔ１Ｒファミリーのメンバーは、一般的には、Ｔ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２、およびＴ１Ｒ３を含み、例えば、ｒＴ１Ｒ３、ｍＴ１Ｒ３、ｈＴ１Ｒ３、ｒＴ１Ｒ２、ｍＴ１Ｒ２、ｈＴ１Ｒ２、およびｒＴ１Ｒ１、ｍＴ１Ｒ１、およびｈＴ１Ｒ１が挙げられる。３つのＴ１Ｒ遺伝子メンバーである、Ｔ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２、およびＴ１Ｒ３は、甘味剤およびアミノ酸を特異的に認識する機能的ヘテロダイマーを形成することが知られている。一般に、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３の組み合わせは天然および人工甘味剤を認識し、他方、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の組み合わせは、それぞれ、いくつかのＬ−アミノ酸およびグルタミン酸一ナトリウム（ＭＳＧ）を認識すると考えられている。例えば、組換え宿主細胞におけるＴ１Ｒ１およびＴ１Ｒ３の共発現の結果、旨味味覚刺激に応答するヘテロ−オリゴマー味覚受容体がもたらされる。旨味味覚刺激は、例えば、「風味」味覚感覚を誘導するグルタミン酸一ナトリウムおよび他の分子を含む。対照的に、組換え宿主細胞におけるＴ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３の共発現の結果、天然に存在するおよび人工甘味剤の双方に応答するヘテロ−オリゴマー甘味味覚受容体をもたらす。

【0013】

当該分野において、化学感覚または化学感覚関連検知または反応に関連する受容体およびそのリガンドを改変するのに適した化合物または他の存在を特定する種々の方法を開発することに対する要望が存在する。加えて、当該分野においては、そのような特徴を持つ化合物または他の物質に対する要望が存在する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0014】

【特許文献1】米国特許第７，１０５，６５０号明細書

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0015】

本発明は、少なくとも部分的に、化学感覚受容体の細胞外領域、例えば、ビーナスフライトラップ（Ｖｅｎｕｓ ｆｌｙｔｒａｐ）領域、特に、ビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位は、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節するための化合物または他の物質に対する適当な標的であるという発見に基づく。したがって、本発明は、化学感覚受容体およびそのリガンドの改質剤、ならびに化学感覚受容体およびそのリガンドを調節することができる改質剤を特定するスクリーニング方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
試験物質が、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域にある第１の相互作用部位を介して、化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定する過程を含む、化学感覚受容体リガンドの改質剤の候補物質をスクリーニングする方法。
（項目２）
前記化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、前記化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の１つ以上の相互作用残基を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、当該化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の１つ以上の相互作用空間を含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、１つ以上の相互作用残基によって特定される相互作用空間を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、１つ以上の相互作用残基を含み、該１つ以上の相互作用残基が、該ビーナスフライトラップ領域の突然変異誘発分析に基づいて特定される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、コンピュータモデリング、Ｘ線結晶学またはその組み合わせに基づいて特定される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、１つ以上の既知の化学感覚受容体リガンドに基づいて特定される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記ビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、１つ以上の既知の化学感覚受容体リガンドの改質剤に基づいて特定される、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、あらかじめ決められた化学感覚受容体リガンドに基づいて特定される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記ビーナスフライトラップ領域の第１の相互作用部位が、あらかじめ決められている、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記ビーナスフライトラップ領域にある第１の相互作用部位が、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記ビーナスフライトラップ領域にある第１の相互作用部位が、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域であり、Ｔ１Ｒ３ビーナスフライトラップ領域存在下で特定される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記決定が、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏで実施される、項目１に記載の方法。
（項目１４）
試験物質が、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域にある第１の相互作用部位を介して、化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定する過程を含み、
前記第１の相互作用部位が、化学感覚受容体リガンドと化学感覚受容体との相互作用によって特定される第２の相互作用部位を考慮して特定される、化学感覚受容体リガンドの改質剤の候補物質をスクリーニングする方法。
（項目１５）
前記第１の相互作用部位および前記第２の相互作用部位が、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域にある、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記第１の相互作用部位および前記第２の相互作用部位が、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域にあり、Ｔ１Ｒ３ビーナスフライトラップ領域存在下で特定される、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記第１の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｎ１４３、Ｓ１４４およびＩ１６７、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記第１の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２およびＰ２７７、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記第１の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２およびＤ２７８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記第１の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記第１の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｎ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記第１の相互作用部位が、（１）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４およびＩ１６７、（２）Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７またはヒトＴ１Ｒ２、（３）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２およびＤ２７８、（４）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、（５）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびに（６）その組み合わせからなる群から選択される相互作用残基群を含む、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記第１の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｋ６５、Ｄ２７８、Ｌ２７９、Ｄ３０７、Ｒ３８３およびＶ３８４、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含み、前記化学感覚受容体の第１の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質が、化学感覚受容体リガンドエンハンサーの候補物質の指標である、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記第１の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含み、前記化学感覚受容体の第１の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質が、スクロースまたはスクラロースに対するエンハンサーの候補物質の指標である、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記試験物質が、設計された化合物構造である、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記化学感覚受容体リガンドが、シクラミン酸、モグロシド、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、スクロース、フルクトース、ラクトース、アスパルテーム、アスパルテーム誘導体、ネオテーム、サッカリン、スクラロース、アセスルファムＫ、グルコース、エリスリトール、Ｄ−トリプトファン、グリシン、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、還元デンプン糖化物（ＨＧＳ）、還元デンプン加水化物（ＨＳＨ）、ステビオシド、レバウジオシドＡ、甘いステビア−ベースのグリコシド、アリテーム、カレレーム、グアニジンベースの甘味剤、タガトース、キシリトールおよびブドウ糖果糖液糖からなる群から選択される甘味物質である、項目１に記載の方法。
（項目２７）
試験物質が、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域にある相互作用部位を介し、化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定する過程を含み、
前記相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含み、
化学感覚受容体の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質が、化学感覚受容体の改質剤の候補物質の指標である、化学感覚受容体の改質剤の候補物質をスクリーニングする方法。
（項目２８）
前記相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｎ１４３、Ｓ１４４およびＩ１６７、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２およびＰ２７７、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
前記相互作用部位が、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域にある、項目２７に記載の方法。
（項目３２）
前記相互作用部位が、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域にあり、Ｔ１Ｒ３ ビーナスフライトラップ領域存在下で特定される、項目２７に記載の方法。
（項目３３）
前記決定が、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏで実施される、項目２７に記載の方法。
（項目３４）
前記試験物質が、設計された化合物構造である、項目２７に記載の方法。
（項目３５）
項目１に記載の方法によって特定される、化学感覚受容体リガンドの改質剤。
（項目３６）
項目２７に記載の方法によって特定される、化学感覚受容体の改質剤。
（項目３７）
項目１の方法によって特定され、構造式（Ｉ）

【化377】

[この文献は図面を表示できません]

を有するか、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである、化学感覚受容体リガンドのエンハンサー。
［ここで式中、
Ｇは、ＤまたはＥの一方と単結合を形成し、ＤまたはＥの他方と二重結合を形成し、
Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３、−Ｓ（Ｏ）_ａＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＲ^３ＣＯ_２Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３ＣＳＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^３、−ＮＲ^３ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｂ（ＯＲ^３）（ＯＲ^４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３）（ＯＲ^４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３）（ＯＲ^４）であり、
Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｂＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６ＣＳＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｂ（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^５）（ＯＲ^６）であるか、または、Ｒ^１およびＲ^２は、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、この環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合してよく、
但し、Ｒ^１およびＲ^２が両方とも水素になることはなく、
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｂ（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１０）（ＯＲ^１１）であり、
Ｂは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^１２）−であり、
Ｒ^１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＣＮ、−ＯＲ^１３、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ^１３、−ＣＯ_２Ｒ^１３または−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４であり、
Ｇは−Ｃ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
但し、Ｇが−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｇは、Ｅと単結合を形成し、
ＤとＧとの結合が単結合の場合、Ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ^１５、−ＮＨ−ＯＲ^１５、−Ｓ（Ｏ）_ｅＲ^１５、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＨ−ＮＨＲ^１５、−ＣＯ_２Ｒ^１５または−ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６であり、
ＧがＤと二重結合を形成する場合、Ｄは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ^１５または＝Ｎ−ＮＨＲ^１５であり、
Ｇが−Ｓ（Ｏ）_２−の場合にはｎは０であり、Ｇが−Ｃ−の場合にはｎは１であり、
Ｅは、−ＮＲ^１７−、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^１８）−であり、
但し、ＧがＥと単結合を形成する場合は、Ｅは−ＮＲ^１７−しかありえず、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ^１９であり、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^２０Ｒ^２１、−ＣＮ、−ＯＲ^２０、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^２０、−ＣＯ_２Ｒ^２０または−ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^３とＲ^４、Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^６とＲ^７、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^９とＲ^１０、Ｒ^１０とＲ^１１、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６、またはＲ^２０とＲ^２１は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。］
（項目３８）
化学感覚受容体リガンドの改質剤と、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域を含有する細胞とを、化学感覚受容体リガンド存在下で接触させる過程を含み、前記化学感覚受容体リガンド改質剤が、前記化学感覚受容体の相互作用部位と相互作用する、化学感覚受容体リガンドの活性を調節する方法。
（項目３９）
前記化学感覚受容体の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｎ１４３、Ｓ１４４およびＩ１６７、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記化学感覚受容体の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２およびＰ２７７、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記化学感覚受容体の相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２およびＤ２７８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記化学感覚受容体にある相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目３８に記載の方法。（項目４３）
前記相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のアミノ酸Ｎ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４４）
前記相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｄ２７８、Ｌ２７９、Ｄ３０７、Ｒ３８３およびＶ３８４の相互作用残基群を含み、前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、化学感覚受容体リガンドの活性を高める、項目３８に記載の方法。
（項目４５）
前記相互作用部位が、ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２およびＰ２７７の相互作用残基群を含み、前記化学感覚受容体リガンドが、スクロースおよびスクラロースからなる群からなる群から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４６）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、化学感覚受容体リガンドと化学感覚受容体との相互作用によって形成されるＴ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域内にある閉じた立体構造を安定化させる、項目３８に記載の方法。
（項目４７）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、化学感覚受容体リガンドエンハンサーであり、構造式（Ｉ）

【化378】

[この文献は図面を表示できません]

を有するか、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである、項目３８に記載の方法。
［ここで式中、
Ｇは、ＤまたはＥの一方とともに単結合を形成し、ＤまたはＥの他方と二重結合を形成し、
Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３、−Ｓ（Ｏ）_ａＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＲ^３ＣＯ_２Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３ＣＳＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^３、−ＮＲ^３ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｂ（ＯＲ^３）（ＯＲ^４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３）（ＯＲ^４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３）（ＯＲ^４）であり、
Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｂＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６ＣＳＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｂ（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^５）（ＯＲ^６）であるか、またはＲ^１およびＲ^２は、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、この環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合してよく、
但し、Ｒ^１およびＲ^２が両方とも水素になることはなく、
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｂ（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１０）（ＯＲ^１１）であり、
Ｂは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^１２）−であり、
Ｒ^１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＣＮ、−ＯＲ^１３、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ^１３、−ＣＯ_２Ｒ^１３または−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４であり、
Ｇは−Ｃ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
但し、Ｇが−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｇは、Ｅと単結合を形成し、
ＤとＧとの結合が単結合の場合、Ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ^１５、−ＮＨ−ＯＲ^１５、−Ｓ（Ｏ）_ｅＲ^１５、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＨ−ＮＨＲ^１５、−ＣＯ_２Ｒ^１５または−ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６であり、
ＧがＤと二重結合を形成する場合、Ｄは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ^１５または＝Ｎ−ＮＨＲ^１５であり、
Ｇが−Ｓ（Ｏ）_２−の場合にはｎは０であり、Ｇが−Ｃ−の場合にはｎは１であり、
Ｅは、−ＮＲ^１７−、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^１８）−であり、
但し、ＧがＥと単結合を形成する場合は、Ｅは−ＮＲ^１７−しかありえず、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ^１９であり、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^２０Ｒ^２１、−ＣＮ、−ＯＲ^２０、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^２０、−ＣＯ_２Ｒ^２０または−ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^３とＲ^４、Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^６とＲ^７、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^９とＲ^１０、Ｒ^１０とＲ^１１、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６、またはＲ^２０とＲ^２１は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。］
（項目４８）
前記細胞が、ＧＰＣＲ経路内にＴ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域を含有する、請
求項３８に記載の方法。
（項目４９）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、食用組成物で提供される、項目３８に記載の方法。
（項目５０）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、医療用組成物で提供される、項目３８に記載の方法。
（項目５１）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、飲食用製品で提供される、項目３８に記載の方法。
（項目５２）
化学感覚受容体リガンド存在下、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８からなる群から選択される少なくとも３つの相互作用残基を介し、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域と相互作用する、化学感覚受容体リガンドの改質剤。
（項目５３）
（１）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４およびＩ１６７、（２）Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７またはヒトＴ１Ｒ２、（３）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２およびＤ２７８、（４）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、（５）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８からなる群から選択される相互作用残基群を介し、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域と相互作用する、項目５２に記載の化学感覚受容体リガンドの改質剤。
（項目５４）
ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｄ２７８、Ｌ２７９、Ｄ３０７、Ｒ３８３およびＶ３８４のアミノ酸群を介し、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域と相互作用し、化学感覚受容体リガンドの活性を高める、項目５２に記載の化学感覚受容体リガンドの改質剤。
（項目５５）
スクロースまたはスクラロース存在下、ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７のアミノ酸群を介し、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域と相互作用し、スクロースまたはスクラロースの活性を高める、項目５２に記載の化学感覚受容体リガンドの改質剤。
（項目５６）
構造式（Ｉ）

【化379】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである、項目５２に記載の化学感覚受容体リガンドの改質剤。
［ここで式中、
Ｇは、ＤまたはＥの一方とともに単結合を形成し、ＤまたはＥの他方と二重結合を形成し、
Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３、−Ｓ（Ｏ）_ａＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＲ^３ＣＯ_２Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３ＣＳＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^３、−ＮＲ^３ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｂ（ＯＲ^３）（ＯＲ^４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３）（ＯＲ^４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３）（ＯＲ^４）であり、
Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｂＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６ＣＳＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｂ（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^５）（ＯＲ^６）であるか、または、Ｒ^１およびＲ^２は、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、この環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合してよく、
但し、Ｒ^１およびＲ^２が両方とも水素になることはなく、
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｂ（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１０）（ＯＲ^１１）であり、
Ｂは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^１２）−であり、
Ｒ^１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＣＮ、−ＯＲ^１３、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ^１３、−ＣＯ_２Ｒ^１３または−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４であり、
Ｇは−Ｃ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
但し、Ｇが−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｇは、Ｅとともに単結合を形成し、
ＤとＧとの結合が単結合の場合、Ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ^１５、−ＮＨ−ＯＲ^１５、−Ｓ（Ｏ）_ｅＲ^１５、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＨ−ＮＨＲ^１５、−ＣＯ_２Ｒ^１５または−ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６であり、
ＧがＤと二重結合を形成する場合、Ｄは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ^１５または＝Ｎ−ＮＨＲ^１５であり、
Ｇが−Ｓ（Ｏ）_２−の場合にはｎは０であり、Ｇが−Ｃ−の場合にはｎは１であり、
Ｅは、−ＮＲ^１７−、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^１８）−であり、
但し、ＧがＥとともに単結合を形成する場合は、Ｅは−ＮＲ^１７−しかありえず、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ^１９であり、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^２０Ｒ^２１、−ＣＮ、−ＯＲ^２０、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^２０、−ＣＯ_２Ｒ^２０または−ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^３とＲ^４、Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^６とＲ^７、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^９とＲ^１０、Ｒ^１０とＲ^１１、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６、またはＲ^２０とＲ^２１は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。］
（項目５７）
Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、前記環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合してよい、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
構造式（ＩＩ）

【化380】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目５６に記載の化合物。
［ここで式中、
Ｙは、ＷまたはＺのうちの一方と単結合を形成し、ＷまたはＺのうちの他方と二重結合を形成し、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ^２４）−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ^２５）−または−Ｏ−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ^２６）−または−Ｎ−であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^２７）−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ^２８）−または−Ｏ−であり、
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^２９、−Ｓ（Ｏ）_ｇＲ^２９、−ＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＣＯ_２Ｒ^２９、−ＳＯ_２ＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＮＲ^２９ＳＯ_２Ｒ^３０、−Ｂ（ＯＲ^２９）（ＯＲ^３０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２９）（ＯＲ^３０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^２９）（ＯＲ^３０）であり、
Ｒ^２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−Ｓ（Ｏ）_ｈＲ^３１、−ＯＣＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１ＳＯ_２Ｒ^３２、−Ｂ（ＯＲ^３１）（ＯＲ^３２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３１）（ＯＲ^３２）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３１）（ＯＲ^３２）であり、
Ｒ^２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３３、−Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^３３、−ＯＣＯＲ^３３、−ＮＲ^３３Ｒ^３４、−ＣＯＮＲ^３３Ｒ^３４、−ＣＯＲ^３３、−ＣＯ_２Ｒ^３３、−ＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−Ｂ（ＯＲ^３３）（ＯＲ^３４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３３）（ＯＲ^３４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３３）（ＯＲ^３４）であるか、またはＲ^２４とＲ^２６、またはＲ^２６とＲ^２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｇ、ｈおよびｉは、独立して、０または１であり、
Ｒ^２５およびＲ^２８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^２９とＲ^３０、Ｒ^３１とＲ^３２、またはＲ^３３とＲ^３４は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、
（ａ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ^２５である場合、Ｚは、−Ｃ（Ｒ^２７）または−Ｎ−であり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ^２８である場合、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^２４）または−Ｎ−である。］
（項目５９）
（Ｄ）_ｎ−Ｇが、

【化381】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化382】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
構造式（ＩＩａ）

【化383】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、但し、
（ａ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ^２５である場合、Ｚは、−Ｃ（Ｒ^２７）または−Ｎ−であり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ^２８である場合、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^２４）または−Ｎ−であり、
（ｃ）Ｂが−Ｎ−である場合、Ａはハロではない、項目５８に記載の化合物。
（項目６１）
構造式（ＩＩｂ）

【化384】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ^２４）−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ^２６）−または−Ｎ−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２８）−または−Ｏ−である、項目６０に記載の化合物。
（項目６２）
Ｗが−Ｃ（Ｒ^２４）−であり、
Ｙが−Ｃ（Ｒ^２６）−である、項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^２９、−Ｓ（Ｏ）_ｇＲ^２９、−ＯＣＯＲ^２９、−ＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０または−ＣＯ_２Ｒ^２９であり、
Ｒ^２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−ＯＣＯＲ^３１、−Ｓ（Ｏ）_ｈＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２または−ＣＯ_２Ｒ^３１である、項目６２に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ^２４は、水素、−ＣＦ_３、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ^２６は、水素、−ＣＦ_３、アルキルまたは置換アルキルである、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９または−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０であり、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^２９、−Ｓ（Ｏ）_ｇＲ^２９、−ＯＣＯＲ^２９、−ＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０または−ＣＯ_２Ｒ^２９であり、
Ｒ^２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−Ｓ（Ｏ）_ｈＲ^３１、−ＯＣＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２または−ＣＯ_２Ｒ^３１である、項目６２に記載の化合物。
（項目６６）
Ａは、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^２９、−Ｓ（Ｏ）_ｇＲ^２９、−ＯＣＯＲ^２９、−ＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０または−ＣＯ_２Ｒ^２９であり、
Ｒ^２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−Ｓ（Ｏ）_ｈＲ^３１、−ＯＣＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２または−ＣＯ_２Ｒ^３１である、項目６２に記載の化合物。
（項目６７）
Ａは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＯＣＨ_３、−ＮＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ^１７は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｒ^２４は、水素、−ＣＦ_３、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ^２６は、水素、−ＣＦ_３、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
Ａが−ＮＨ_２であり、
Ｒ^１７が水素またはメチルであり、
Ｒ^２４が、水素、−ＣＦ_３、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^２６が、水素、−ＣＦ_３、メチルまたはエチルである、項目６７に記載の化合物。
（項目６９）
Ｒ^２８が、水素、アルキルまたはアリールアルキルである、項目６２〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７０）
Ｒ^２８が、水素、メチルまたはベンジルである、項目６２〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７１）
以下の式

【化385】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有する、項目６１に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目７２）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目７１に記載の化合物。
（項目７３）
構造式（ＩＩｃ）

【化386】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目６０に記載の化合物。
ここで式中、
Ｗは、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２５）−または−Ｏ−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ^２６）−または−Ｎ−であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^２７）−または−Ｎ−である。
（項目７４）
Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−である、項目７３に記載の化合物。
（項目７５）
Ｒ^２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３３、−Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^３３、−ＯＣＯＲ^３３、−ＮＲ^３３Ｒ^３４、−ＣＯＮＲ^３３Ｒ^３４または−ＣＯ_２Ｒ^３３であり、
Ｒ^２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−Ｓ（Ｏ）_ｈＲ^３１、−ＯＣＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２または−ＣＯ_２Ｒ^３１である、項目７４に記載の化合物。
（項目７６）
Ｒ^２６およびＲ^２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目７４に記載の化合物。
（項目７７）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＯＲ^９、−ＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９または−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０であり、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである、項目７４に記載の化合物。
（項目７８）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＯＲ^９、−ＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９または−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０であり、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ^２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３３、−Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^３３、−ＯＣＯＲ^３３、−ＮＲ^３３Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４または−ＣＯ_２Ｒ^３３であり、
Ｒ^２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−Ｓ（Ｏ）_ｈＲ^３１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２または−ＣＯ_２Ｒ^３１であるか、または、Ｒ^２６およびＲ^２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目７４に記載の化合物。
（項目７９）
Ａは−ＮＨ_２であり、
Ｒ^１７は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸アミドまたはカルボン酸エステルであるか、
または、Ｒ^２６およびＲ^２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目７８に記載の化合物。
（項目８０）
以下の式

【化387】

[この文献は図面を表示できません]

【化388】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有する、項目７３に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目８１）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目８０に記載の化合物。
（項目８２）
構造式（ＩＩｅ）

【化389】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目５８に記載の化合物。
［ここで式中、
Ｇは、Ｅと単結合を形成し、かつＤと二重結合を形成し、
Ｂは−Ｎ−であり、
Ｅは−ＮＲ^１７−であり、
Ｄは、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ^１５または＝Ｎ−ＮＨＲ^１５であり、
Ｗは、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２５）−または−Ｏ−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−である。］
（項目８３）
構造式（ＩＩｆ）

【化390】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目５８に記載の化合物。
ここで式中、
Ｇは、Ｅと二重結合を形成し、Ｄとともに単結合を形成し、
Ｂは−Ｎ−であり、
Ｅは−Ｎ−であり、
Ｄは、−ＯＲ^１５、−ＮＨ−ＯＲ^１５、−ＮＨ−ＮＨＲ^１５、−Ｓ（Ｏ）_ｅＲ^１５または−ＮＲ^１５Ｒ^１６であり、
Ｗは、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２５）−または−Ｏ−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−である。
（項目８４）
Ａが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１である、項目８２または８３に記載の化合物。
（項目８５）
Ｒ^１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシであるか、
または、Ｒ^２６およびＲ^２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目８４に記載の化合物。
（項目８６）
以下の式

【化391】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有する、項目８２または８３に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目８７）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目８６に記載の化合物。
（項目８８）
構造式（ＩＩｄ）

【化392】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、
但し、
（ａ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ^２５である場合、Ｚは、−Ｃ（Ｒ^２７）または−Ｎ−であり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ^２８である場合、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^２４）または−Ｎ−である、項目５８に記載の化合物。
（項目８９）
Ｗは、−Ｓ−、ＮＲ^２５または−Ｏ−であり、
Ｙは−ＣＲ^２６−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−であり、
ＷとＹとで単結合を形成し、ＹとＺとで二重結合を形成する、項目８８に記載の化合物。
（項目９０）
Ｗは−Ｃ（Ｒ^２４）−であり、
Ｙは−ＣＲ^２６−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−ＮＲ^２８−、−Ｏ−であり、
ＷとＹとで二重結合を形成し、ＹとＺとで単結合を形成する、項目８８に記載の化合物。
（項目９１）
Ｗは、−Ｓ−、ＮＲ^２５、−Ｏ−であり、
Ｙは−Ｎ−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−であり、
ＷとＹとで単結合を形成し、ＹとＺとで二重結合を形成する、項目８８に記載の化合物。
（項目９２）
Ｗは−ＮＲ^２５であり、
Ｙは−Ｎ−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−であり、
Ｙは、それぞれのＷと単結合を形成し、Ｚと二重結合を形成する、項目８８に記載の化合物。
（項目９３）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１である、項目８８〜９２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９４）
Ｒ^１７が水素である、項目９３に記載の化合物。
（項目９５）
Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸エステルであるか、
または、Ｒ^２６およびＲ^２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環または置換シクロアルキル環を形成する、項目９４に記載の化合物。
（項目９６）
以下の式

【化393】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有する、項目８８に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目９７）
構造式（ＩＩＩ）

【化394】

[この文献は図面を表示できません]

を有する項目５６に記載の化合物。
ここで式中、
Ｈは、−Ｃ（Ｒ^３５）−または−Ｎ−であり、
Ｉは、−Ｃ（Ｒ^３６）または−Ｎ−であり、
Ｊは、−Ｃ（Ｒ^３７）−または−Ｎ−であり、
Ｋは、−Ｃ（Ｒ^３８）−または−Ｎ−であり、
Ｒ^３５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３９、−Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^３９、−ＯＣＯＲ^３９、−ＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＣＯＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＣＯ_２Ｒ^３９、−ＳＯ_２ＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＮＲ^３９ＳＯ_２Ｒ^４０、−Ｂ（ＯＲ^３９）（ＯＲ^４０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３９）（ＯＲ^４０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３９）（ＯＲ^４０）であり、
Ｒ^３６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４１、−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^４１、−ＯＣＯＲ^４１、−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４１、−ＳＯ_２ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＮＲ^４１ＳＯ_２Ｒ^４２、−Ｂ（ＯＲ^４１）（ＯＲ^４２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４１）（ＯＲ^４２）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^４１）（ＯＲ^４２）であり、
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４３、−Ｓ（Ｏ）_ｌＲ^４３、−ＯＣＯＲ^４３、−ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＣＯＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＣＯ_２Ｒ^４３、−ＳＯ_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３ＳＯ_２Ｒ^４４、−Ｂ（ＯＲ^４３）（ＯＲ^４４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４３）（ＯＲ^４４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^４３）（ＯＲ^４４）であり、
Ｒ^３８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４５、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４５、−ＯＣＯＲ^４５、−ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＣＯＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＣＯＲ^４５、−ＣＯ_２Ｒ^４５、−ＳＯ_２ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＮＲ^４５ＳＯ_２Ｒ^４６、−Ｂ（ＯＲ^４５）（ＯＲ^４６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４５）（ＯＲ^４６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^４５）（ＯＲ^４６）であるか、または、Ｒ^３６とＲ^３７、またはＲ^３７とＲ^３８は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４５およびＲ^４６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ^３９とＲ^４０、Ｒ^４１とＲ^４２、Ｒ^４３とＲ^４４、またはＲ^４５とＲ^４６は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫのうち、多くとも２個は−Ｎ−である、
（項目９８）
（Ｄ）_ｎ−Ｇが

【化395】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化396】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目９７に記載の化合物。
（項目９９）
構造式（ＩＩＩａ）

【化397】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目９７に記載の化合物。
（項目１００）
Ａが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１である、項目９９に記載の化合物。
（項目１０１）
Ａが、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＯＣＨ_３、−ＮＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、項目１００に記載の化合物。
（項目１０２）
Ｒ^１７が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである、項目９９に記載の化合物。
（項目１０３）
Ｒ^１７が、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルである、項目１０２に記載の化合物。
（項目１０４）
Ｈが−Ｃ（Ｒ^３５）−であり、
Ｉが−Ｃ（Ｒ^３６）であり、
Ｊが−Ｃ（Ｒ^３７）−であり、
Ｋが−Ｃ（Ｒ^３８）−である、項目９９に記載の化合物。
（項目１０５）
Ａが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９または−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０であり、
Ｒ^１７が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである、項目９９に記載の化合物。
（項目１０６）
Ａは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＯＣＨ_３、−ＮＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ^１７は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルである、項目９９に記載の化合物。
（項目１０７）
Ｒ^３５は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３９、−Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^３９、−ＯＣＯＲ^３９、−ＮＲ^３９ＣＯＲ^４０、−ＣＯＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＣＯ_２Ｒ^３９、ＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＳＯ_２ＮＲ^３９Ｒ^４０または−ＮＲ^３９ＳＯ_２Ｒ^４０であり、
Ｒ^３６は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４１、−Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^４１、−ＯＣＯＲ^４１、ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＮＲ^４１ＣＯＲ^４２、−ＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４１、−ＳＯ_２ＮＲ^４１Ｒ^４２または−ＮＲ^４１ＳＯ_２Ｒ^４２であり、
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４３、−Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^４３、−ＯＣＯＲ^４３、ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３ＣＯＲ^４４、−ＣＯＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＣＯ_２Ｒ^４３、−ＳＯ_２ＮＲ^４３Ｒ^４４または−ＮＲ^４３ＳＯ_２Ｒ^４４であるか、または、Ｒ^３６およびＲ^３７は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ^３８は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４５、−Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^４５、−ＯＣＯＲ^４５、ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＮＲ^４５ＣＯＲ^４６、−ＣＯＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＣＯ_２Ｒ^４５、−ＳＯ_２ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＮＲ^４５ＳＯ_２Ｒ^４６である、項目９９に記載の化合物。
（項目１０８）
Ｒ^３８が、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４５、−Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^４５、−ＯＣＯＲ^４５、ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＮＲ^４５ＣＯＲ^４６、−ＣＯＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＣＯ_２Ｒ^４５、−ＳＯ_２ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＮＲ^４５ＳＯ_２Ｒ^４６である、項目１０７に記載の化合物。
（項目１０９）
Ａは−ＮＨ_２であり、
Ｒ^１７は、水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、
Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ^３８は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、メチルブテニル、置換プロペニル、置換メチルプロペニル、置換ブテニル、置換メチルブテニル、−ＮＨ−アルカニル、−ＮＨ−（置換アルカニル）、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−シクロアルカニル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＯ_２Ｈである、項目１０７に記載の化合物。
（項目１１０）
以下の式

【化398】

[この文献は図面を表示できません]

【化399】

[この文献は図面を表示できません]

【化400】

[この文献は図面を表示できません]

【化401】

[この文献は図面を表示できません]

【化402】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有する、項目９９に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１１１）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１２）
構造式（ＩＩＩａ１）

【化403】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目９９に記載の化合物。
ここで式中、
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＯＲ^９、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９または−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０であり、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｘ^１は、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^９−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
Ｘ^２は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレンまたは置換ヘテロアルキレンであり、
ｍは、０または１であり、
Ｙ^１は、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルまたは

【化404】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化405】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ^９−であり、
Ｘ^４は、Ｏ、ＮＲ^９、Ｎ−ＯＲ^９またはＳであり、
Ｒ^ｘは、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ^ｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^９Ｒ^１０であり、
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、Ｘ^１が−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｍが０の場合、Ｘ^３は−Ｏ−ではない。
（項目１１３）
Ｘ^１が−ＣＨ_２−であり、
Ｙ^１が

【化406】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化407】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１１２に記載の化合物。
（項目１１４）
Ｘ^１が、−Ｏ−、−ＮＲ^９−または−Ｓ−であり、
ｍが０または１であり、
Ｙ^１が、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである、項目１１２に記載の化合物。
（項目１１５）
Ｘ^１が、−Ｏ−、−ＮＲ^９−または−Ｓ−であり、
ｍが１であり、
Ｙ^１が

【化408】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化409】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１１２に記載の化合物。
（項目１１６）
Ｘ^２が、メチレン、エチレン、プロピレン、ジメチルエチレン、メチルシクロプロピレンまたはシクロプロピルメチレンである、項目１１２、１１４および１１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１７）
Ａが、水素、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＯＲ^９、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９または−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０である、項目１１２〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１８）
Ｒ^１７が、水素、アルキル、置換アルキルである、項目１１２〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１９）
Ｙ^１がシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである、項目１１２に記載の化合物。
（項目１２０）
Ｙ^１が、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニルまたは置換オキセタニルである、項目１１９に記載の化合物。
（項目１２１）
前記置換シクロヘテロアルキルが、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＯＲ^９、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９および−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０からなる群から選択される１つ以上の置換基を含む、項目１１９または１２０に記載の化合物。
（項目１２２）
Ｘ^４がＯである、項目１１２に記載の化合物。
（項目１２３）
−Ｘ^３−Ｃ（Ｘ^４）−Ｘ^５−が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−または−Ｃ（Ｓ）−である、項目１１２に記載の化合物。
（項目１２４）
Ａが、水素、アルキル、置換アルキルまたは−ＮＲ^９Ｒ^１０であり、
Ｒ^１７が水素であり、
Ｙ^１が、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニルまたは置換オキセタニルである、項目１１２に記載の化合物。
（項目１２５）
Ａが、水素、アルキル、置換アルキルまたは−ＮＲ^９Ｒ^１０であり、
Ｒ^１７が水素であり、
Ｙ^１が−Ｘ^３−Ｃ（Ｘ^４）−Ｘ^５−であり、
−Ｘ^３−Ｃ（Ｘ^４）−Ｘ^５−が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−または−Ｃ（Ｓ）−である、項目１１２に記載の化合物。
（項目１２６）
以下の式

【化410】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有する、項目１１２に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１２７）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１２２に記載の化合物。
（項目１２８）
構造式（ＩＩＩｂ）

【化411】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目９７に記載の化合物。
（項目１２９）
Ａが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１である、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３０）
Ｒ^１７が、水素、アルキルまたは置換アルキルである、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３１）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
Ｒ^１７は、水素、アルキルまたは置換アルキルである、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３２）
Ｈは、−Ｃ（Ｒ^３５）−または−Ｎ−であり、
Ｉは、−Ｃ（Ｒ^３６）−であり、
Ｊは、−Ｃ（Ｒ^３７）−であり、
Ｋは、−Ｃ（Ｒ^３８）−または−Ｎ−である、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３３）
Ｈは、−Ｃ（Ｒ^３５）−であり、
Ｉは、−Ｃ（Ｒ^３６）−であり、
Ｊは、−Ｃ（Ｒ^３７）−であり、
Ｋは、−Ｃ（Ｒ^３８）−である、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３４）
Ｒ^３５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３９、−Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^３９、−ＯＣＯＲ^３９、−ＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＣＯＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＣＯ_２Ｒ^３９、−ＳＯ_２ＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＮＲ^３９ＳＯ_２Ｒ^４０であり、
Ｒ^３６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４１、−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^４１、−ＯＣＯＲ^４１、−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４１、−ＳＯ_２ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＮＲ^４１ＳＯ_２Ｒ^４２であり、
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４３、−Ｓ（Ｏ）_ｌＲ^４３、−ＯＣＯＲ^４３、−ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＣＯＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＣＯ_２Ｒ^４３、−ＳＯ_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３ＳＯ_２Ｒ^４４であり、
Ｒ^３８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４５、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４５、−ＯＣＯＲ^４５、−ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＣＯＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＣＯＲ^４５、−ＣＯ_２Ｒ^４５、−ＳＯ_２ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＮＲ^４５ＳＯ_２Ｒ^４６である、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３５）
Ａは、−ＮＨ_２であり、
Ｒ^１７は、水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、
Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ^３８は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアルカニル、置換ヘテロアルカニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、−Ｏ−アルカニル、−Ｏ−（置換アルカニル）、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−（置換アルケニル）、−ＮＨ−アルカニル、−ＮＨ−（置換アルカニル）、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−（置換アルケニル）、−Ｓ−アルカニル、−Ｓ−（置換アルカニル）、−Ｓ−アルケニルまたは−Ｓ−（置換アルケニル）である、項目１２８に記載の化合物。
（項目１３６）
以下の式

【化412】

[この文献は図面を表示できません]

【化413】

[この文献は図面を表示できません]

【化414】

[この文献は図面を表示できません]

【化415】

[この文献は図面を表示できません]

【化416】

[この文献は図面を表示できません]

【化417】

[この文献は図面を表示できません]

【化418】

[この文献は図面を表示できません]

【化419】

[この文献は図面を表示できません]

【化420】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有する、項目１２８に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１３７）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１３６に記載の化合物。
（項目１３８）
構造式（ＩＩＩｂ１）

【化421】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目１２８に記載の化合物。
ここで式中、Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＯＲ^９、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９または−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０であり、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｘ^１は、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^９−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
Ｘ^２は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレンまたは置換ヘテロアルキレンであり、
ｍは、０または１であり、
Ｙ^１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルまたは

【化422】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化423】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ^９−であり、
Ｘ^４は、Ｏ、ＮＲ^９、Ｎ−ＯＲ^９またはＳであり、
Ｒ^ｘは、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ^ｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^９Ｒ^１０であり、
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、Ｘ^１が−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｍが０の場合、Ｘ^３は−Ｏ−ではない。
（項目１３９）
Ｘ^１は、−ＣＨ_２−であり、
Ｙ^１は

【化424】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化425】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４０）
Ｘ^１は、−Ｏ−、−ＮＲ^９−または−Ｓ−であり、
ｍは、０または１であり、
Ｙ^１は、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４１）
Ｘ^１は、−Ｏ−、−ＮＲ^９−または−Ｓ−であり、
ｍは１であり、
Ｙ^１は

【化426】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化427】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４２）
Ｘ^２は、アルカニレン、置換アルカニレン、ヘテロアルカニレン、置換ヘテロアルカニレン、アルケニレン、置換アルケニレン、ヘテロアルケニレンまたは置換ヘテロアルケニレンである、項目１３８、１４０および１４１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４３）
Ｘ^２は、メチレン、エチレン、プロピレン、ｉｓｏ−プロピレン、ブチレン、ｉｓｏ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、ジメチルエチレン、メチルシクロプロピレン、シクロプロピルメチレン、エテニレン、プロペニレンまたはブテニレンである、項目１３８、１４０および１４１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４４）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１である、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４５）
Ｒ^１７は、水素、アルキルまたは置換アルキルである、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４６）
Ｙ^１は、シクロヘテロアルカニル、置換シクロヘテロアルカニル、シクロヘテロアルケニルまたは置換シクロヘテロアルケニルである、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４７）
Ｙ^１は、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、置換オキセタニル、糖環または糖環の誘導体、置換糖環または置換糖環の誘導体である、項目１４６に記載の化合物。
（項目１４８）
Ｙ^１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４９）
Ｙ^１は、ピリジニル、置換ピリジニル、ピロリル、置換ピロリル、フラニル、置換フラニル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、オキサゾリルおよび置換オキサゾリルである、項目１４８に記載の化合物。
（項目１５０）
前記置換シクロヘテロアルカニルまたは前記置換シクロヘテロアルケニルは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＯＲ^９、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９および−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０からなる群から選択される１つ以上の置換基を含む、項目１４６または１４７に記載の化合物。
（項目１５１）
Ｙは

【化428】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化429】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１３８に記載の化合物。
（項目１５２）
Ｘ^４はＯである、項目１５１に記載の化合物。
（項目１５３）
−Ｘ^３−Ｃ（Ｘ^４）−Ｘ^５−は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−または−Ｃ（Ｓ）−である、項目１３８に記載の化合物。
（項目１５４）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキルまたは−ＮＲ^９Ｒ^１０であり、
Ｒ^１７は水素であり、
Ｙ^１は、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、置換オキセタニル、単糖環、置換単糖環、ピリジニル、置換ピリジニル、ピロリル、置換ピロリル、フラニル、置換フラニル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、オキサゾリルまたは置換オキサゾリルである、項目１３８に記載の化合物。
（項目１５５）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキルまたは−ＮＲ^９Ｒ^１０であり、
Ｒ^１７は水素であり、
Ｙ^１は−Ｘ^３−Ｃ（Ｘ^４）−Ｘ^５−であり、
−Ｘ^３−Ｃ（Ｘ^４）−Ｘ^５−は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｏ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−または−Ｃ（Ｓ）−である、項目１３８に記載の化合物。
（項目１５６）
以下の式

【化430】

[この文献は図面を表示できません]

【化431】

[この文献は図面を表示できません]

【化432】

[この文献は図面を表示できません]

【化433】

[この文献は図面を表示できません]

【化434】

[この文献は図面を表示できません]

【化435】

[この文献は図面を表示できません]

【化436】

[この文献は図面を表示できません]

【化437】

[この文献は図面を表示できません]

【化438】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有する、項目１３８に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１５７）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１５６に記載の化合物。
（項目１５８）
構造式（ＩＩＩｃ）

【化439】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、
Ｄは、ハロ、−ＯＲ^１５、−ＮＨ−ＯＲ^１５、−ＮＨ−ＮＨＲ^１５、−Ｓ（Ｏ）_ｅＲ^１５または−ＮＲ^１５Ｒ^１６である、項目９７に記載の化合物。
（項目１５９）
Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ^３８は、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルである、項目１５８に記載の化合物。
（項目１６０）
Ｈは、−Ｃ（Ｒ^３５）−であり、
Ｉは、−Ｃ（Ｒ^３６）−であり、
Ｊは、−Ｃ（Ｒ^３７）−であり、
Ｋは、−Ｃ（Ｒ^３８）−である、項目１５９に記載の化合物。
（項目１６１）
以下の式

【化440】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有する、項目１５８に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１６２）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１６１に記載の化合物。
（項目１６３）
構造式（ＸＩ）

【化441】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目９７に記載の化合物。
ここで式中、
Ｒ^１２は、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈであり、
Ｄは、−ＯＨまたは−ＳＨであり、
Ａは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
但し、Ｒ^１２が水素である場合、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ^３８は水素ではない。
（項目１６４）
Ｒ^１２は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈであり、
Ａは、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、項目１６３に記載の化合物。
（項目１６５）
Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８およびＲ^３５は水素であり、Ｄは−ＯＨであり、Ａは−ＣＯ_２Ｈである場合、Ｒ^１２は、−ＣＯ_２Ｈでも−ＯＨでもなく、
Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８およびＲ^３５が水素であり、Ｄが−ＯＨであり、Ａが−ＮＨ_２である場合、Ｒ^１２は、−ＣＯ_２ＨでもＣＮでもなく、
Ｒ^３６、Ｒ^３８およびＲ^３５が水素であり、Ｒ^３７が−ＯＭｅであり、Ｄが−ＯＨであり、Ａが−ＣＨ_２ＯＨである場合、Ｒ^１２は、−ＣＨ_２ＯＨではなく、
Ｒ^３６、Ｒ^３８およびＲ^３５が水素であり、Ｒ^３７が水素またはメチルであり、Ｄが−ＯＨであり、Ａが−ＣＯ_２Ｈである場合、Ｒ^１２は、−ＳＨではない、項目１６４に記載の化合物。
（項目１６６）
構造式（ＸＩＩ）

【化442】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目９７に記載の化合物。
ここで式中、
Ｒ^１２は、水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈであり、
Ｄは、−ＳＨまたは−ＯＨであり、
Ａは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ^３６は、水素、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４１、−ＳＯ_２ＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＮＲ^３９ＳＯ_２Ｒ^４０、−Ｂ（ＯＲ^３９）（ＯＲ^４０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３９）（ＯＲ^４０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３９）（ＯＲ^４０）であり、
Ｒ^３７は、水素、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＣＯ_２Ｒ^４３、−ＳＯ_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３ＳＯ_２Ｒ^４４、−Ｂ（ＯＲ^４３）（ＯＲ^４４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４３）（ＯＲ^４４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^４３）（ＯＲ^４４）である、項目９７に記載の化合物。
（項目１６７）
Ｒ^１２は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈである、項目１６６に記載のリガンドの改質剤。
（項目１６８）
構造式（ＸＩＩＩ）

【化443】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目９７に記載の化合物。
［ここで式中、
Ｄは、＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ａは、−ＯＨ、ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルである。］
（項目１６９）
Ａが−ＮＨ_２であり、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ^３８が水素である場合、Ｒ^１７は、メチル、エチルまたはフェニルではない、項目１６８に記載の化合物。
（項目１７０）
以下の式

【化444】

[この文献は図面を表示できません]

【化445】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有する、項目１６８に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１７１）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１７０に記載の化合物。
（項目１７２）
構造式（ＸＩＶ）

【化446】

[この文献は図面を表示できません]

を有する項目９７に記載の化合物。
［ここで式中、
Ａは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ^１７は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。］
（項目１７３）
構造式（ＩＶ）

【化447】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目５６に記載の化合物。
［ここで式中、
Ｌは、−ＣＨＲ^６０−、−ＮＲ^４７、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｍは、−ＣＨＲ^６１−、−ＮＲ^４８、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒは、−ＣＨＲ^６２−、−ＮＲ^４９、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｔは、−ＣＨＲ^６３−、−ＮＲ^５０、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
ｏおよびｐは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^６０は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^６４、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^６４、−ＯＣＯＲ^６４、−ＮＲ^６４ＣＯＲ^６５、−ＮＲ^６４Ｒ^６５、−ＣＯＮＲ^６４Ｒ^６５、−ＣＯ_２Ｒ^６４、−ＳＯ_２ＮＲ^６４Ｒ^６５、−ＮＲ^６４ＳＯ_２Ｒ^６５、−Ｂ（ＯＲ^６４）（ＯＲ^６５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６４）（ＯＲ^６５）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^６４）（ＯＲ^６５）であり、
Ｒ^６１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^６６、−Ｓ（Ｏ）_ｕＲ^６６、−ＯＣＯＲ^６６、−ＮＲ^６６ＣＯＲ^６７、−ＮＲ^６６Ｒ^６７、−ＣＯＮＲ^６６Ｒ^６７、−ＣＯ_２Ｒ^６６、−ＳＯ_２ＮＲ^６６Ｒ^６７、−ＮＲ^６６ＳＯ_２Ｒ^６７、−Ｂ（ＯＲ^６６）（ＯＲ^６７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６６）（ＯＲ^６７）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^６６）（ＯＲ^６７）であり、
Ｒ^６２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^６８、−Ｓ（Ｏ）_ｖＲ^６８、−ＯＣＯＲ^６８、−ＮＲ^６８ＣＯＲ^６９、−ＮＲ^６８Ｒ^６９、−ＣＯＮＲ^６８Ｒ^６９、−ＣＯ_２Ｒ^６８、−ＳＯ_２ＮＲ^６８Ｒ^６９、−ＮＲ^６８ＳＯ_２Ｒ^６９、−Ｂ（ＯＲ^６８）（ＯＲ^６９）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６８）（ＯＲ^６９）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^６８）（ＯＲ^６９）であり、
Ｒ^６３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^７０、−Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^７０、−ＯＣＯＲ^７０、−ＮＲ^７０ＣＯＲ^７１、−ＮＲ^７０Ｒ^７１、−ＣＯＮＲ^７０Ｒ^７１、−ＣＯ_２Ｒ^７０、−ＳＯ_２ＮＲ^７０Ｒ^７１、−ＮＲ^７０ＳＯ_２Ｒ^７１、−Ｂ（ＯＲ^７０）（ＯＲ^７１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）（ＯＲ^７１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^７０）（ＯＲ^７１）であるか、または、Ｒ^６０とＲ^６１、Ｒ^６１とＲ^６２、またはＲ^６２とＲ^６３は、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｔ、ｕ、ｖおよびｘは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^６４〜Ｒ^７１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ^６４とＲ^６５、Ｒ^６６とＲ^６７、Ｒ^６８とＲ^６９、またはＲ^７０とＲ^７１は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ^４７〜Ｒ^５０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、Ｌ、Ｍ、ＲおよびＴのうち、多くとも１つだけがヘテロ原子である。］
（項目１７４）
Ｂは−Ｎ−であり、Ｅは、−ＮＲ^１７−または−Ｎ−である、項目１７３に記載の化合物。
（項目１７５）
Ｇは−Ｃ−である、項目１７４に記載の化合物。
（項目１７６）
構造式（ＸＶ）

【化448】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目１７５に記載の化合物。
［ここで式中、
Ｄは、−ＳＨまたは−ＯＨであり、
Ａは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。］
（項目１７７）
以下の式

【化449】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有する、項目１７６に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１７８）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１７７に記載の化合物。
（項目１７９）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
Ｄは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ^１５である、項目１７４に記載の化合物。
（項目１８０）
構造式（ＩＶｂ）

【化450】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目１７４に記載の化合物。
ここで式中、
Ｌは、−ＣＨＲ^６０−であり、Ｍは、−ＣＨＲ^６１−であり、Ｒは、−ＣＨＲ^６２−であり、Ｔは、−ＣＨＲ^６３−である。
（項目１８１）
以下の式

【化451】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有する、項目１８０に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１８２）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１８１に記載の化合物。
（項目１８３）
構造式（ＩＶａ）

【化452】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目１７３に記載の化合物。
（項目１８４）
Ｌは、−ＣＨＲ^６０−であり、Ｍは、−ＣＨＲ^６１−であり、Ｒは、−ＣＨＲ^６２−であり、Ｔは、−ＣＨＲ^６３−である、項目１８３に記載の化合物。
（項目１８５）
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１である、項目１８４に記載の化合物。
（項目１８６）
以下の式

【化453】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有する、項目１８３に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
（項目１８７）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１８６に記載の化合物。
（項目１８８）
構造式（Ｖａ）

【化454】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目５８に記載の化合物。
［ここで式中、
Ｄは、水素、アルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＲ^１５、−ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯＮＨ_２であり、
Ａは、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ^１５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルである。］
（項目１８９）
Ｙは、Ｗと単結合を形成し、Ｚと二重結合を形成し、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ^２４）−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ^２６）−または−Ｎ−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２８）または−Ｏ−である、項目１８８に記載の化合物。
（項目１９０）
Ｙは、Ｗと二重結合を形成し、Ｚと単結合を形成し、
Ｗは、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２５）または−Ｏ−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ^２６）−または−Ｎ−であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^２７）−または−Ｎ−である、項目１８８に記載の化合物。
（項目１９１）
Ｂは−Ｃ（Ｒ^１２）−である、項目１８９または１９０に記載の化合物。
（項目１９２）
構造式（Ｖ）

【化455】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目１８８に記載の化合物。
式中、
Ｒ^２６は、水素、アルキル、ハロ、−ＣＯ_２Ｒ^５４、−ＣＯＮＲ^５４Ｒ^５５、−ＳＯ_２ＮＲ^５４Ｒ^５５、−ＮＲ^５４ＳＯ_２Ｒ^５５、−Ｂ（ＯＲ^５４）（ＯＲ^５５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５４）（ＯＲ^５５）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^５４）（ＯＲ^５５）であり、
Ｒ^２７は、水素、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５６Ｒ^５７、−ＣＯ_２Ｒ^５６、−ＳＯ_２ＮＲ^５６Ｒ^５７、−ＮＲ^５６ＳＯ_２Ｒ^５７、−Ｂ（ＯＲ^５６）（ＯＲ^５７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５６）（ＯＲ^５７）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^５６）（ＯＲ^５７）であるか、または、Ｒ^５２およびＲ^５３は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ^５４、Ｒ^５５、Ｒ^５６およびＲ^５７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^５４とＲ^５５、またはＲ^５６とＲ^５７は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、Ｒ^２６およびＲ^２７が水素であり、Ｄが−ＳＨである場合、Ａは−ＮＨ_２である。
（項目１９３）
Ｄがメチルであり、Ａがジメチルアミノであり、Ｒ^５３が水素である場合、Ｒ^５２は、メチル、エチルまたはカルボキシルではなく、
Ｄがメチルであり、Ａがジメチルアミノであり、Ｒ^５３がメチルである場合、Ｒ^５２は、メチルではなく；
Ｄが−ＳＣＨ_３であり、Ａがジメチルアミノであり、Ｒ^５３が水素である場合、Ｒ^５２は、カルボエトキシではなく、
Ｄが水素であり、Ａがジメチルアミノであり、Ｒ^５３が水素である場合、Ｒ^５２は、カルボキシルでもカルボエトキシでもなく、
Ｄが水素であり、Ａがジメチルアミノであり、Ｒ^５３がメチルである場合、Ｒ^５２は、メチルではなく、
Ｄが水素であり、Ａがメチルアミノであり、Ｒ^５３が水素である場合、Ｒ^５２は、メチル、エチルまたはカルボエトキシではなく、
Ｄが水素であり、Ａがメチルアミノであり、Ｒ^５３がメチルである場合、Ｒ^５２は、メチルでもカルボエトキシでもなく、
Ｄが水素であり、Ａがメチルアミノであり、Ｒ^５３が−ＣＨ_２ＮＭｅである場合、Ｒ^５２は、メチルでもカルボエトキシでもなく、
Ｄがフェニルであり、Ａがメチルアミノであり、Ｒ^５３が水素である場合、Ｒ^５２は、メチルではなく、
Ｄがフェニルであり、Ａが−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３であり、Ｒ^５３がメチルである場合、Ｒ^５２は、カルボメトキシではない、項目１９２に記載の化合物。
（項目１９４）
構造式（ＶＩ）を有する、項目１９２に記載のリガンドの改質剤。

【化456】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、Ｄは、水素、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、フェニルまたはベンジルである。
（項目１９５）
構造式（ＶＩＩ）を有する、項目１９２に記載の化合物。

【化457】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、Ａは、水素、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、フェニルまたはベンジルである。
（項目１９６）
構造式（ＶＩＩＩ）を有する、項目１９２に記載の化合物。

【化458】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、フェニルまたはベンジルであり、
但し、Ｒ^９およびＲ^１０が両方とも水素になることはない。
（項目１９７）
構造式（ＩＸ）を有する、項目１９２に記載の化合物。

【化459】

[この文献は図面を表示できません]

［ここで式中、
Ｒ^５２は、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５４Ｒ^５５、−ＣＯ_２Ｒ^５４、−ＳＯ_２ＮＲ^５４Ｒ^５５、−ＮＲ^５４ＳＯ_２Ｒ^５５、−Ｂ（ＯＲ^５４）（ＯＲ^５５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５４）（ＯＲ^５５）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^５４）（ＯＲ^５５）であり、
Ｒ^５３は、アルキル、ＣＯ_２Ｒ^５６または−ＣＯＮＲ^５６Ｒ^５７、−ＳＯ_２ＮＲ^５６Ｒ^５７、−ＮＲ^５６ＳＯ_２Ｒ^５７、−Ｂ（ＯＲ^５６）（ＯＲ^５７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５６）（ＯＲ^５７）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^５６）（ＯＲ^５７）であり、
Ｒ^５４〜Ｒ^５７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^５２およびＲ^５３は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。］
（項目１９８）
構造式（Ｘ）を有する、項目１９２に記載の化合物。

【化460】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｄは、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ_２であり、
Ｒ^５２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５４Ｒ^５５、−ＣＯ_２Ｒ^５４、−ＳＯ_２ＮＲ^５４Ｒ^５５、−ＮＲ^５４ＳＯ_２Ｒ^５５、−Ｂ（ＯＲ^５４）（ＯＲ^５５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５４）（ＯＲ^５５）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^５４）（ＯＲ^５５）であり、
Ｒ^５４およびＲ^５５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^５４およびＲ^５５は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。］
（項目１９９）
以下の式

【化461】

[この文献は図面を表示できません]

【化462】

[この文献は図面を表示できません]

【化463】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有する、項目１８８に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステル。
式中、
Ｒ^１２は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈであり、
Ｒ^５１は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、ベンジルまたは−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。
（項目２００）
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目１９９に記載の化合物。
（項目２０１）
項目５２に記載の化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、体内摂取可能な組成物。
（項目２０２）
食用組成物、医療用組成物、医薬組成物およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２０３）
飲食用製品、食用ではない製品、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２０４）
前記飲食用製品が、スープ類、乾燥加工食品類、飲料類、調理済食品類、缶入り食品類または保存食品類、冷凍加工食品類、冷蔵加工食品類、スナック食品類、焼菓子類、菓子類、乳製品類、アイスクリーム類、代替食品類、パスタおよび麺類、ソース、ドレッシング、調味料類、ベビーフード類、スプレッド類、甘味コーティング、砂糖衣またはシロップ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２０３に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２０５）
前記食用ではない製品が、栄養製品および栄養補助食品、医薬、市販薬、口腔ケア製品および化粧品からなる群から選択される、項目２０３に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２０６）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目５６に記載の構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２０７）
少なくとも約０．０００１ｐｐｍの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２０８）
約０．０００１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２０９）
約０．０１ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２１０）
約１０ｐｐｍ〜約１００，０００ｐｐｍの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２１１）
１つ以上の甘味料をさらに含む、項目２０１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２１２）
前記甘味料が、スクロース、フルクトース、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、タガトース、マルトース、トウモロコシシロップ（ブドウ糖果糖液糖を含む）、Ｄ−トリプトファン、グリシン、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、マルチトール、イソマルト、水素添加グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素添加デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオシド、レバウジオシドＡ、他の甘いステビア−ベースのグリコシド、カレレーム、他のグアニジンベースの甘味剤、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロース、アリテーム、モグロシド、ネオテーム、アスパルテーム、他のアスパルテーム誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２１１に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２１３）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目５８に記載の構造式（ＩＩ）を有する化合物、または項目９７に記載の構造式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２０６に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２１４）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目６０に記載の構造式（ＩＩａ）を有する化合物、項目７３に記載の構造式（ＩＩｃ）を有する化合物、項目１２４に記載の構造式（ＩＩＩｂ）を有する化合物、または項目１３３に記載の構造式（ＩＩＩｂ１）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２０６に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２１５）
前記医薬組成物が、項目５６に記載の構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルと、医薬的に許容されるビヒクルとを含む、項目２０２に記載の体内摂取可能な組成物。
（項目２１６）
体内摂取可能な組成物またはその前駆体と、化学感覚受容体リガンドの改質剤とを接触させ、改質された体内摂取可能な組成物を形成する、体内摂取可能な組成物の甘味を高める方法。
（項目２１７）
前記体内摂取可能な組成物が、食用組成物、医療用組成物、医薬組成物およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２１６に記載の方法。
（項目２１８）
前記体内摂取可能な組成物が、飲食用製品、食用ではない製品、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２１６に記載の方法。
（項目２１９）
前記改質された体内摂取可能な組成物が、少なくとも約０．００１ｐｐｍの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目２１６に記載の方法。
（項目２２０）
前記改質された体内摂取可能な組成物が、少なくとも約０．００１ｐｐｍ〜約１００，０００ｐｐｍの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目２１６に記載の方法。
（項目２２１）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目５６に記載の構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２１６に記載の方法。
（項目２２２）
前記化学感覚受容体リガンドのエンハンサーが、項目５８に記載の構造式（ＩＩ）を有する化合物、または項目９７に記載の構造式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２１６に記載の方法。
（項目２２３）
前記化学感覚受容体リガンドのエンハンサーが、項目６０に記載の構造式（ＩＩａ）を有する化合物、項目７３に記載の構造式（ＩＩｃ）を有する化合物、項目１２８に記載の構造式（ＩＩＩｂ）を有する化合物、または項目１３８に記載の構造式（ＩＩＩｂ１）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２１６に記載の方法。
（項目２２４）
化学感覚受容体の改質剤、化学感覚受容体リガンドの改質剤、およびその組み合わせからなる群から選択される、治療に有効な量の物質を、化学感覚受容体に関連する状態の治療が必要な対象に投与する過程を含み、前記物質が、前記化学感覚受容体の相互作用部位と相互作用する、化学感覚受容体に関連する状態を治療する方法。
（項目２２５）
前記化学感覚受容体に関連する状態が、味覚である、項目２２４に記載の方法。
（項目２２６）
前記化学感覚受容体に関連する状態が、消化器系に関連する状態または代謝障害である、項目２２４に記載の方法。
（項目２２７）
前記化学感覚受容体に関連する状態が、機能性胃腸障害に関連する状態である、項目２２４に記載の方法。
（項目２２８）
前記化学感覚受容体に関連する状態が、Ｔ１Ｒを発現する細胞に関連する状態である、項目２２４に記載の方法。
（項目２２９）
前記化学感覚受容体に関連する状態が、Ｔ１Ｒを発現するホルモン産生細胞に関連する状態である、項目２２４に記載の方法。
（項目２３０）
前記物質が、化学感覚受容体リガンドの改質剤である、項目２２４に記載の方法。
（項目２３１）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目５６に記載の構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２３０に記載の方法。
（項目２３２）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目５８に記載の構造式（ＩＩ）を有する化合物、または項目９７に記載の構造式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２３０に記載の方法。
（項目２３３）
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目６０に記載の構造式（ＩＩａ）を有する化合物、項目７３に記載の構造式（ＩＩｃ）を有する化合物、項目１２８に記載の構造式（ＩＩＩｂ）を有する化合物、または項目１３８に記載の構造式（ＩＩＩｂ１）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および／またはエステルである、項目２３０に記載の方法。
（項目２３４）
構造式（ｂ）を有する化合物

【化464】

[この文献は図面を表示できません]

と、塩基とを反応させる過程を含む、構造式（ａ）を有する化合物

【化465】

[この文献は図面を表示できません]

を調製するプロセス。
ここで式中、
Ｄは、酸素または硫黄であり、
Ａは、−ＮＨ_２または−ＯＲ^ｂであり、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−Ｓ（Ｏ）_ｈＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２または−ＮＲ^３１ＳＯ_２Ｒ^３２であるか、またはＲ^２６およびＲ^２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ａｒは、アリールまたは置換アリールであり、
Ｒ^ａは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２であり、
Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
ｈは、０、１または２であり、
Ｒ^３１およびＲ^３２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^３１およびＲ^３２は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
（項目２３５）
前記塩基が、無機塩基である、項目２３４に記載のプロセス。
（項目２３６）
前記構造式（ｂ）を有する化合物が、構造式（ｃ）を有する化合物

【化466】

[この文献は図面を表示できません]

と、構造式（ｄ）を有する化合物

【化467】

[この文献は図面を表示できません]

とを反応させることによって調製される、項目２３４に記載のプロセス。
（項目２３７）
Ａｒが、フェニルまたは置換フェニルである、項目２３４または２３６に記載のプロセス。
（項目２３８）
構造式（ｆ）を有する化合物

【化468】

[この文献は図面を表示できません]

と、塩基とを反応させる過程を含む、構造式（ｅ）を有する化合物を調製するプロセス。

【化469】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
Ａは、−ＮＨ_２または−ＯＲ^ｂであり、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ^３８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４１、−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^４１、−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４１、−ＳＯ_２ＮＲ^４１Ｒ^４２および−ＮＲ^４１ＳＯ_２Ｒ^４２であるか、または、Ｒ^３５とＲ^３６、Ｒ^３６とＲ^３７、またはＲ^３７とＲ^３８は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^ａは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２であり、
Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ^４１およびＲ^４２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^４１およびＲ^４２は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
（項目２３９）
前記塩基が、無機塩基である、項目２３８に記載のプロセス。
（項目２４０）
塩基存在下、構造式（ｇ）を有する化合物

【化470】

[この文献は図面を表示できません]

と、ＮＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２またはＣｌ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ_２とを反応させ、構造式（ｅ）を有する化合物

【化471】

[この文献は図面を表示できません]

を直接得るか、または、項目２２１の構造式（ｆ）を有する化合物を得て、これをさらに塩基と反応させ、構造式（ｅ）を有する化合物を得る過程を含む、構造式（ｅ）を有する化合物を調製する方法。
（項目２４１）
前記塩基が、有機塩基である、項目２４０に記載のプロセス。

【0016】

１つの実施形態において、本発明は、化学感覚受容体リガンド改質剤の候補物質についてスクリーニングする方法を提供する。該方法は、試験物質が化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の相互作用部位を介し、化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定することを含む。

【0017】

もう１つの実施形態において、本発明は、化学感覚受容体リガンド改質剤の候補物質についてスクリーニングする方法を提供する。該方法は、試験物質が、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の第１の相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定することを含み、該第１の相互作用部位が、化学感覚受容体リガンドと化学感覚受容体との相互作用に基づいて特定される第２の相互作用部位を考慮して特定される。

【0018】

なおもう１つの実施形態において、本発明は、化学感覚受容体改質剤の候補物質についてスクリーニングする方法を提供する。該方法は、試験物質が、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定することを含み、該相互作用部位がＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含み、化学感覚受容体の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、化学感覚受容体改質剤の候補物質を示す。

【0019】

なおもう１つの実施形態において、本発明は、化学感覚受容体リガンドの活性を調節する方法を提供する。該方法は、化学感覚受容体リガンド改質剤を、化学感覚受容体リガンドの存在下でＴ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域を含有する細胞と接触させることを含み、該化学感覚受容体リガンド改質剤が化学感覚受容体の相互作用部位と相互作用する。

【0020】

なおもう１つの実施形態において、本発明は、化学感覚受容体リガンド改質剤を提供し、化学感覚受容体リガンドの存在下で、それは、Ｔ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８からなる群から選択される少なくとも３つの相互作用残基を介してＴ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域と相互作用する。

【0021】

なおもう１つの実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）を有する、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはそのエステルである、化学感覚受容体リガンドの改質剤を提供する。
ここで式中、
Ｇは、ＤまたはＥの一方と単結合を形成し、ＤまたはＥの他方と二重結合を形成し、
Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３、−Ｓ（Ｏ）_ａＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＲ^３ＣＯ_２Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３ＣＳＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^３、−ＮＲ^３ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｂ（ＯＲ^３）（ＯＲ^４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３）（ＯＲ^４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３）（ＯＲ^４）であり、
Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｂＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６ＣＳＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｂ（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^５）（ＯＲ^６）であるか、または、Ｒ^１およびＲ^２は、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、この環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合しており、
但し、Ｒ^１およびＲ^２が両方とも水素になることはなく、
Ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｂ（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１０）（ＯＲ^１１）であり、
Ｂは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^１２）−であり、
Ｒ^１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＣＮ、−ＯＲ^１３、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ^１３、−ＣＯ_２Ｒ^１３または−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４であり、
Ｇは−Ｃ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
但し、Ｇが−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｇは、Ｅと単結合を形成し、
ＤとＧとの結合が単結合の場合、Ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ^１５、−ＮＨ−ＯＲ^１５、−Ｓ（Ｏ）_ｅＲ^１５、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＨ−ＮＨＲ^１５、−ＣＯ_２Ｒ^１５または−ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６であり、
ＧがＤと二重結合を形成する場合、Ｄは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ^１５または＝Ｎ−ＮＨＲ^１５であり、
Ｇが−Ｓ（Ｏ）_２−の場合にはｎは０であり、Ｇが−Ｃ−の場合にはｎは１であり、
Ｅは、−ＮＲ^１７−、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^１８）−であり、
但し、ＧがＥと単結合を形成する場合は、Ｅは−ＮＲ^１７−しかありえず、
Ｒ^１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ^１９であり、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^２０Ｒ^２１、−ＣＮ、−ＯＲ^２０、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^２０、−ＣＯ_２Ｒ^２０または−ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^３とＲ^４、Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^６とＲ^７、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^９とＲ^１０、Ｒ^１０とＲ^１１、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６、またはＲ^２０とＲ^２１は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。

【0022】

式（Ｉ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩ）を有する。

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
Ｙは、ＷまたはＺの一方と単結合を形成し、ＷまたはＺの他方と二重結合を形成し、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ^２４）−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ^２５）−または−Ｏ−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ^２６）−または−Ｎ−であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^２７）−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ^２８）−または−Ｏ−であり、
Ｒ^２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^２９、−Ｓ（Ｏ）_ｇＲ^２９、−ＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＣＯ_２Ｒ^２９、−ＳＯ_２ＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＮＲ^２９ＳＯ_２Ｒ^３０、−Ｂ（ＯＲ^２９）（ＯＲ^３０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２９）（ＯＲ^３０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^２９）（ＯＲ^３０）であり、
Ｒ^２６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−Ｓ（Ｏ）_ｈＲ^３１、−ＯＣＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１ＳＯ_２Ｒ^３２、−Ｂ（ＯＲ^３１）（ＯＲ^３２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３１）（ＯＲ^３２）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３１）（ＯＲ^３２）であり、
Ｒ^２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３３、−Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^３３、−ＯＣＯＲ^３３、−ＮＲ^３３Ｒ^３４、−ＣＯＮＲ^３３Ｒ^３４、−ＣＯＲ^３３、−ＣＯ_２Ｒ^３３、−ＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−Ｂ（ＯＲ^３３）（ＯＲ^３４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３３）（ＯＲ^３４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３３）（ＯＲ^３４）であるか、またはＲ^２４とＲ^２６、またはＲ^２６とＲ^２７は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｇ、ｈおよびｉは、独立して、０または１であり、
Ｒ^２５およびＲ^２８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^２９とＲ^３０、Ｒ^３１とＲ^３２、またはＲ^３３とＲ^３４は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、
（ａ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ^２５である場合、Ｚは、−Ｃ（Ｒ^２７）または−Ｎ−であり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ^２８である場合、Ｗは、−Ｃ（Ｒ^２４）または−Ｎ−である。

【0023】

式（Ｉ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩＩ）

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

を有する。
ここで式中、
Ｈは、−Ｃ（Ｒ^３５）−または−Ｎ−であり、
Ｉは、−Ｃ（Ｒ^３６）または−Ｎ−であり、
Ｊは、−Ｃ（Ｒ^３７）−または−Ｎ−であり、
Ｋは、−Ｃ（Ｒ^３８）−または−Ｎ−であり、
Ｒ^３５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３９、−Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^３９、−ＯＣＯＲ^３９、−ＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＣＯＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＣＯ_２Ｒ^３９、−ＳＯ_２ＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＮＲ^３９ＳＯ_２Ｒ^４０、−Ｂ（ＯＲ^３９）（ＯＲ^４０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３９）（ＯＲ^４０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３９）（ＯＲ^４０）であり、
Ｒ^３６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４１、−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^４１、−ＯＣＯＲ^４１、−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４１、−ＳＯ_２ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＮＲ^４１ＳＯ_２Ｒ^４２、−Ｂ（ＯＲ^４１）（ＯＲ^４２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４１）（ＯＲ^４２）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^４１）（ＯＲ^４２）であり、
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４３、−Ｓ（Ｏ）_ｌＲ^４３、−ＯＣＯＲ^４３、−ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＣＯＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＣＯ_２Ｒ^４３、−ＳＯ_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３ＳＯ_２Ｒ^４４、−Ｂ（ＯＲ^４３）（ＯＲ^４４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４３）（ＯＲ^４４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^４３）（ＯＲ^４４）であり、
Ｒ^３８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４５、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４５、−ＯＣＯＲ^４５、−ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＣＯＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＣＯＲ^４５、−ＣＯ_２Ｒ^４５、−ＳＯ_２ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＮＲ^４５ＳＯ_２Ｒ^４６、−Ｂ（ＯＲ^４５）（ＯＲ^４６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４５）（ＯＲ^４６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^４５）（ＯＲ^４６）であるか、または、Ｒ^３６とＲ^３７、またはＲ^３７とＲ^３８は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４５およびＲ^４６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ^３９とＲ^４０、Ｒ^４１とＲ^４２、Ｒ^４３とＲ^４４、またはＲ^４５とＲ^４６は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫのうち、多くとも２個が−Ｎ−である。

【0024】

１つの実施形態において、本発明は、化学感覚受容体リガンド改質剤を含む体内摂取可能な組成物を提供し、化学感覚受容体リガンドの存在下で、それはヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８からなる群から選択される少なくとも３つの相互作用残基を介してＴ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域と相互作用する。１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。もう１つの実施形態において、体内摂取可能な組成物は、さらに、１以上の甘味剤を含む。

【0025】

１つの実施形態において、本発明は、体内摂取可能な組成物またはその前駆体を化学感覚受容体リガンド改質剤と接触させて、改変された体内摂取可能組成物を形成することを含む、体内摂取可能組成物の甘味味覚を増強させる方法を提供する。１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。

【0026】

１つの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に、有効量の、化学感覚受容体改質剤、化学感覚受容体リガンド改質剤およびその組み合わせからなる群から選択される物質を投与することを含む、化学感覚受容体に関連する疾患を治療する方法を提供し、該物質は化学感覚受容体の相互作用部位と相互作用する。１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】図１は、例示的なヒトＴ１Ｒ１多形変異体を含む。

【図2A】図２は、例示的なヒトＴ１Ｒ２多形変異体を含む。

【図2B】図２は、例示的なヒトＴ１Ｒ２多形変異体を含む。

【図3】図３は、Ｔ１Ｒ１の配列整列についてのデンドグラムを示す。

【図4】図４は、Ｔ１Ｒ２の配列整列についてのデンドグラムを示す。

【図5】図５は、スクラロース、および本発明の化合物の１つのための例示的な相互作用空間を示す。タンパク質はリボンダイヤグラムとして表される。

【図6】図６は、スクラロース、および本発明の化合物の１つのための例示的な相互作用空間および残基を示す。タンパク質はリボンダイヤグラムとして表される。

【図7】図７は、スクラロース、および本発明の化合物の１つのためのヒンジ領域に関連する例示的な相互作用空間および残基を示す。

【図8】図８は、スクロースおよびスクラロースのためのヒンジ領域に対して基部側の例示的な部分的相互作用表面および相互作用残基を示す。

【図9】図９は、スクラロース、および本発明の化合物の１つのためのローブに関連する例示的な相互作用空間および残基を示す。

【図10】図１０は、スクラロース、および本発明の化合物の１つのための相互作用部位に関連する例示的な相互作用空間および残基を示す。

【図11】図１１は、ヒト−ラットキメラ受容体を用いるマッピング研究についての例示的な結果を示す。

【図12】図１２は、例示的な突然変異誘発結果についての結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0028】

本発明を具体的に記載するに先立って、以下の定義を供する。

【0029】

用語「Ｔ１Ｒ」ファミリーは、（１）約２５アミノ酸、最適には５０ないし１００アミノ酸のウインドウにわたっての、既知の、または開示された（例えば、２００２年６月２６日に出願された米国特許第１０／１７９，３７３号、２００１年４月５日に出願された米国特許第０９／７９９，６２９号、および２００２年１月３日に出願された米国特許第１０／０３５，０４５号）、Ｔ１Ｒに対して約３０ないし４０％アミノ酸配列同一性、より具体的には約４０、５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８または９９％アミノ酸配列同一性を有するか、（２）後に開示されるＴ１Ｒ配列およびその保存的に修飾された変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む免疫原に対して生起された抗体に特異的に結合するか、（３）ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、後に開示されるＴ１Ｒ ＤＮＡ配列、およびその保存的に修飾された変異体からなる群から選択される配列に（少なくとも約１００、場合により、少なくとも約５００ないし１０００ヌクレオチドのサイズでもって）特異的にハイブリダイズするか、（４）後に開示されるＴ１Ｒアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約４０％同一である配列を含むか、または（５）ストリンジェントな条件下で、記載されたＴ１Ｒ配列に特異的にハイブリダイズするプライマーによって増幅される多形変異体、対立遺伝子、突然変異体、およびホモログを含む。

【0030】

特に、これらの「Ｔ１Ｒ」は、既知の、または開示された（例えば、２００２年６月２６日に出願された米国特許第１０／１７９，３７３号、２００１年４月５日に出願された米国特許第０９／７９９，６２９号、および２００２年１月３日に出願された米国特許第１０／０３５，０４５号）、核酸配列およびアミノ酸配列を有するｈＴ１Ｒ１、ｈＴ１Ｒ２、ｈＴ１Ｒ３、ｒＴ１Ｒ１、ｒＴ１Ｒ２、ｒＴ１Ｒ３、ｍＴ１Ｒ１、ｍＴ１Ｒ２、ｍＴ１Ｒ３といわれる味覚受容体ＧＰＣＲで、活性剤、阻害剤およびエンハンサーを含む甘味、旨味、またはいずれかの他の化学感覚関連リガンドに特異的に結合するもの、および／または、その変異体、対立遺伝子、突然変異体、オルソログおよびキメラを含む。また、Ｔ１Ｒはヒトまたは他の哺乳動物で発現される味覚受容体ＧＰＣＲ、例えば、限定されるものではないが、味覚および／または食道、胃、腸（小および大）、結腸、肝臓、胆管、膵臓、膀胱等を含む、消化器系の一部に関連する細胞を含む。また、Ｔ１Ｒポリペプチドは、異なる種のＴ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２、またはＴ１Ｒ３のような特定のＴ１Ｒポリペプチドの部分に由来する、あるいは異なるＴ１Ｒの部分を組み合わせることによるキメラ配列を含み、そのようなキメラＴ１Ｒ配列は組み合わされて、機能的な甘味または旨味味覚受容体を生じる。例えば、キメラＴ１Ｒは、１つのＴ１Ｒ、すなわち、Ｔ１Ｒ１、またはＴ１Ｒ２の細胞外領域、およびもう１つのＴ１Ｒ、Ｔ１Ｒ１またはＴ１Ｒ２いずれかの膜貫通領域を含むことができる。

【0031】

トポロジー的には、ある種の化学感覚ＧＰＣＲは「Ｎ末端領域」、「細胞外領域」、７回膜貫通領域、および対応する細胞質および細胞外ループを含む「膜貫通領域」、「細胞質領域」、および「Ｃ末端領域」を有する（例えば、Ｈｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ
９６：５４１−５１（１９９９）；Ｂｕｃｋｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ６５：１７５−８７（１９９１）参照）。これらの領域は、疎水性および親水性領域を特定する配列分析プログラムのような、当業者に知られた方法を用いて構造的に特定することができる（例えば、Ｓｔｒｙｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第３版、１９８８参照）、また、ｄｏｔ．ｉｍｇｅｎ．ｂｃｍ．ｔｍｃ．ｅｄｕに見出されるもののような、多数のインターネットベースの配列分析プログラムのいずれかも参照されたい）。これらの領域は、キメラタンパク質を作成するのに、および本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、例えば、リガンド結合アッセイに有用である。

【0032】

したがって、「細胞外領域」とは、細胞膜から突出し、細胞の細胞外面に露出する化学感覚受容体の領域（例えばＴ１Ｒポリペプチド）を指す。そのような領域は、細胞の細胞外面に露出した「Ｎ末端領域」、ならびに細胞の細胞外面に露出した膜貫通領域の細胞外ループ、すなわち、膜貫通領域２および３、膜貫通領域４および５、膜貫通領域６および７の間の細胞外ループを含むであろう。「Ｎ末端領域」はＮ末端から始まり、膜貫通領域の開始近くの領域まで延びる。これらの細胞外領域は、可溶性および固体相双方の、ｉｎ
ｖｉｔｒｏリガンド結合アッセイに有用である。加えて、後に記載される膜貫通領域は、細胞外領域と組み合わせ、あるいは単独で、リガンド結合に関与することもでき、したがって、ｉｎ ｖｉｔｒｏリガンド結合アッセイにやはり有用である。

【0033】

７回膜貫通「領域」を含む「膜貫通領域」とは、原形質膜内に存在する化学感覚受容体の領域(例えば、Ｔ１Ｒポリペプチド)を指し、また、膜貫通「領域」ともいわれる対応する細胞質（細胞内）および細胞外ループも含み得る。７回膜貫通領域、および細胞外および細胞質ループは、Ｋｙｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５−３２（１９８２））またはＳｔｒｙｅｒ（上記参照）に記載されているような標準的な方法を用いて特定することができる。

【0034】

「細胞質領域」とは、細胞の内側に面する化学感覚受容体の領域（例えば、Ｔ１Ｒタンパク質）、例えば、「Ｃ末端領域」、および膜貫通領域の細胞内ループ、例えば、膜貫通領域１および２、膜貫通領域３および４、膜貫通領域５および６の間の細胞内ループを指す。「Ｃ末端領域」とは、最後の膜貫通領域の端部から、タンパク質のＣ末端にわたり、通常は、細胞質内に位置する領域を指す。

【0035】

用語「７回膜貫通型受容体」は、７回原形質膜にわたる７つの領域を有する膜貫通タンパク質のスーパーファミリーに属するポリペプチドを意味する（かくして、この７つの領域は「膜貫通」または「ＴＭ」領域、ＴＭＩないしＴＭＶＩＩと呼ばれる）。

【0036】

化学感覚受容体を調節する、例えば、甘味または旨味受容体の機能的効果または活性のようなＴ１Ｒファミリーメンバー媒介シグナル変換を増強する化合物をテストするための開示されたアッセイとの関係での句「機能的効果」または「活性」は、間接的にまたは直接的に特定の化学感覚受容体の影響下にあるいかなるパラメーター、例えば、機能的、物理的および化学的効果の決定をも含む。それは、限定されるものではないが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ、およびｅｘ ｖｉｖｏでの、リガンド結合、イオン束の変化、膜電位、電流の流れ、転写、Ｇタンパク質結合、ＧＰＣＲリン酸化、または脱リン酸化、シグナル変換、受容体−リガンド相互作用、２次メッセンジャー濃度（例えば、ｃＡＭＰ、ｄＧＭＰ、ＩＰ３または細胞内Ｃａ^２＋）を含み、また、神経伝達物質またはホルモンの放出の増加または減少のような他の生理学的効果も含む。

【0037】

用語「機能的効果または受容体活性の決定」は、間接的にまたは直接的に化学感覚受容体の影響下にあるパラメーター、例えば、機能的、物理的および化学的効果を増加させ、または減少させる化合物についてのアッセイを意味する。そのような機能的効果は、当業者に既知のいずれかの手段、例えば、分光学的特徴（例えば、蛍光、吸光度、屈折率）、水力学（例えば、形状）、クロマトグラフィー、または溶解性の特性、パッチクランピング、電圧−感受性色素、全細胞電流、放射性同位体流出、誘導性マーカー、卵細胞化学感覚受容体、例えば、Ｔ１Ｒ遺伝子発現の変化、組織培養細胞の化学感覚受容体（例えば、Ｔ１Ｒ）の発現、化学感覚受容体（例えばＴ１Ｒ遺伝子）の転写活性化、リガンド結合アッセイ、電圧、膜電位および伝導性の変化、イオン束アッセイ、ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰおよびイノシトール三リン酸（ＩＰ３）のような細胞内２次メッセンジャーの変化、細胞内カルシウムレベルの変化、神経伝達物質の放出等によって測定することができる。

【0038】

化学感覚受容体（例えばＴ１Ｒタンパク質）の「阻害剤」、「活性剤」および「改質剤」は相互交換的に用いられて、化学感覚シグナル変換についてのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いて特定される阻害性、活性化または調節性分子、例えば、リガンド、アゴニスト、アンタゴニスト、およびそれらのホモログおよびミメティックスを指す。阻害剤は、例えば、味覚変換に結合、刺激を部分的にまたは完全に遮断、活性化を減少させ、妨げ、遅らせ、不活性化し、脱感受性化し、またはダウンレギュレートする化合物、例えば、アンタゴニストである。活性剤は、例えば、化学感覚シグナル変換に結合、刺激し、増加させ、開き、活性化し、促進し、増強させ、感受性化し、またはアップレギュレートする化合物、例えば、アゴニストである。改質剤は、例えば、受容体の活性、または受容体とそのリガンド（例えば受容体リガンド）との相互作用を直接的にまたは間接的に改変し、場合により、活性剤または阻害剤、Ｇタンパク質、キナーゼ（例えば、ロドプシンキナーゼ、および受容体の脱活性化および脱感受性化に関与するβアドレナリン作動性受容体キナーゼのホモログ）、およびアレスチン（これも受容体を脱活性化、および脱感受性化する）に結合し、またはそれと相互作用する化合物を含む。改質剤は、例えば、改変された活性を持つ化学感覚受容体、例えば、Ｔ１Ｒファミリーメンバーの遺伝的に修飾されたバージョン、ならびに天然および合成リガンド、アンタゴニスト、アゴニスト、小さな化学分子等を含む。本明細書中で用いる用語「化学感覚受容体リガンド改質剤」は、化学感覚受容体リガンドエンハンサーを含む。本発明においては、これは、限定されるものではないが、甘味リガンド（アゴニストまたはアンタゴニスト）、旨味リガンド（アゴニストおよびアンタゴニスト）、甘味エンハンサーおよび旨味エンハンサー、または甘味味覚または旨味味覚阻害剤を含む。

【0039】

本明細書中においては、「エンハンサー」とは、特定の受容体、好ましくは、化学感覚、例えば、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体またはＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化を調節させ（増加させる）が、それ自体は、特定の受容体の実質的活性化をもたらさない化合物を指す。本明細書中において、そのようなエンハンサーは化学感覚受容体のそのリガンドによる活性化を促進させる。典型的には、「エンハンサー」は特定のリガンドに対して特異的であり、すなわち、それは、特定の化学感覚リガンドまたはそれに密接に関連するリガンド以外の化学感覚リガンドによる化学感覚受容体の活性化を促進しない。

【0040】

本明細書中においては、「推定エンハンサー」とは、本明細書中に記載されるアッセイを用いて、可能性のあるエンハンサーとして、例えば、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏにてまたはそれ以外で特定されるが、そのエンハンサーの活性は、ｉｎ ｖｉｖｏ、例えば適当な味覚試験においては未だ確認されていない化合物を指す。

【0041】

用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は本明細書中においては相互交換的に用いられ、アミノ酸残基のポリマーを指す。該用語は、１以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学的ミメティックであるアミノ酸ポリマー、ならびに天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび天然に生じないアミノ酸ポリマーに適用される。

【0042】

本明細書中で記載される、「細胞外領域」および化学感覚受容体（例えばＴ１Ｒ受容体）領域または組成物は、実質的に例示的な配列に対応する構造および活性を持つ「アナログ」、または「保存的変異体」および「ミメティクス」（「ペプチドミメティックス」）も含む。かくして、用語「保存的変異体」または「アナログ」または「ミメティック」とは、変化が本明細書中に定義されたポリペプチドの（保存的変異体の）構造および／または活性を実質的に改変しないように、修飾されたアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。これらは、アミノ酸配列の保存的に修飾された変異型、すなわち、タンパク質活性について決定的に重要ではない残基のアミノ酸置換、付加または欠失、あるいは決定的に重要なアミノ酸の置換であっても実質的に構造および／または活性を改変しないような、同様な特性（例えば、酸性、塩基性、正または負に荷電した極性または非極性等）を有する残基でのアミノ酸置換を含む。

【0043】

より具体的には、「保存的に修飾された変異体」は、アミノ酸および核酸配列双方に適用される。特定の核酸配列に関しては、保存的に修飾された変異体とは、同一または実質的に同一のアミノ酸配列をコードする核酸、あるいは核酸がアミノ酸配列をコードしない場合には、実質的に同一な配列を指す。遺伝子暗号の縮重のため、非常に多数の機能的に同一の核酸がいずれか所与のタンパク質をもコードする。

【0044】

例えば、コドンＧＣＡ、ＧＣＣ、ＧＣＧおよびＧＣＵは、全て、アミノ酸アラニンをコードする。かくして、アラニンがコドンによって特定されるあらゆる位置において、そのコドンはコードされたポリペプチドを変化させることなく記載された対応するコドンのいずれかに変化させ得る。

【0045】

そのような核酸変異は、保存的に修飾された変異の１つの種である「サイレント変異」である。ポリペプチドをコードするあらゆる核酸配列は、ここで、核酸のあらゆる可能なサイレント変異も説明する。当業者であれば、（メチオニンについての通常は唯一のコドンであるＡＵＧ、およびトリプトファンについての通常は唯一のコドンであるＴＧＧを除いては）核酸の各コドンを修飾して、機能的に同一な分子を生じさせることができるのを認識するであろう。したがって、ポリペプチドをコードする核酸の各サイレント変異が各記載された配列において暗に含まれる。

【0046】

機能的に同様なアミノ酸を供する保存的置換の一覧は当該分野でよく知られている。例えば、保存的置換を選択するための１つの例示的なガイドライン（元来の残基、続いて例示的な置換）は、ａｌａ／ｇｌｙまたはｓｅｒ、ａｒｇ／ｌｙｓ、ａｓｎ／ｇｌｎまたはｈｉｓ、ａｓｐ／ｇｌｕ、ｃｙｓ／ｓｅｒ、ｇｌｎ／ａｓｎ、ｇｌｙ／ａｓｐ、ｇｌｙ／ａｌａまたはｐｒｏ、ｈｉｓ／ａｓｎまたはｇｌｎ、ｉｌｅ／ｌｅｕまたはｖａｌ、ｌｅｕ／ｉｌｅまたはｖａｌ、ｌｙｓ／ａｒｇまたはｇｌｎまたはｇｌｕ、ｍｅｔ／ｌｅｕまたはｔｙｒまたはｉｌｅ、ｐｈｅ／ｍｅｔまたはｌｅｕまたはｔｙｒ、ｓｅｒ／ｔｈｒ、ｔｈｒ／ｓｅｒ、ｔｒｐ／ｔｙｒ、ｔｙｒ／ｔｒｐまたはｐｈｅ、ｖａｌ／ｉｌｅまたはｌｅｕを含む。別の例示的なガイドラインは、各々が相互に対して保存的な置換であるアミノ酸を含有する以下の６つの群を用いる。１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、４）アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｉ）、５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、および６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）、（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８４）、Ｓｃｈｕｌｔｚ ａｎｄ Ｓｃｈｉｍｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（１９７９）も参照のこと）。当業者であれば、前記で確認された置換は唯一可能な保存的置換ではないことを認識するであろう。例えば、いくつかの目的では、全ての荷電したアミノ酸は、それらが正または負であるかにかかわらず、相互に対して保存的置換であるとみなすことができる。加えて、コードされた配列における単一のアミノ酸、または小さな割合のアミノ酸を改変し、付加し、または欠失させる個々の置換、欠失または付加はやはり「保存的に修飾された変異」と考えることもできる。

【0047】

用語「ミメティック」および「ペプチドミメティック」とは、ポリペプチド、例えば、細胞外領域あるいはＴ１Ｒ２またはＴ１Ｒ１のそれとのいずれかの領域と実質的に同一の構造および／または機能的特徴を有する合成化学的化合物を指す。ミメティックはアミノ酸の合成非天然アナログより全体が構成され得る、あるいは部分的に天然のペプチドアミノ酸およびアミノ酸の部分的に非天然アナログのキメラ分子であってもよい。ミメティックは、置換がミメティックの構造および／または活性を実質的に変えない限り、いずれの量の天然アミノ酸保存的置換を取り込むこともできる。

【0048】

保存的な変異体である本発明のポリペプチドに関しては、ルーチン的な実験はミメティックが本発明の範囲内にあるか否か、すなわち、その構造および／または機能が実質的に変化していないことを決定するであろう。ポリペプチドミメティック組成物は、非天然構造成分のいずれかの組み合わせを含むことができ、これは、典型的には、３つの構造的群、すなわち、ａ）天然アミド結合（「ペプチド結合」）以外の残基結合群、ｂ）天然に存在するアミノ酸残基の代わりの非天然残基、またはｃ）２次的構造模倣性を誘導する、すなわち、２次的構造、例えば、βターン、γターン、βシート、αラセン立体配座等を誘導または安定化させるための残基からのものである。ポリペプチドは、その残基の全てまたはいくつかが天然ペプチド結合以外の化学的手段によって連結される時、ミメティックとして特徴づけることができる。個々のペプチドミメティック残基は、ペプチド結合、および、例えば、グルタルアルデヒド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、二官能的マレイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のような他の化学的結合またはカップリング手段によって連結することができる。伝統的なアミド結合（「ペプチド結合」）に対する別法であり得る連結基は、例えば、ケトメチレン（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）に代えての−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−）、アミノメチレン−ＣＨ_２（ＮＨ）−、エチレン、オレフィン、−ＣＨ＝ＣＨ−、エーテル−ＣＨ_２Ｏ−、チオエーテル−ＣＨ_２Ｓ−、テトラゾール（ＣＮ_４）、チアゾール、レトロアミド、チオアミドまたはエステルを含む（例えば、Ｓｐａｔｏｌａ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｎｏ
Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｖｏｌ．７，２６７−３５７，Ｍａｒｃｅｌｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｂａｃｋｂｏｎｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ，ＮＹ（１９８３）参照）。ポリペプチドは、天然に存在するアミノ酸残基の代わりに全てのまたはいくつかの非天然残基を含有することによってミメティックとして特徴付けることもでき、非天然残基は科学的および特許文献においてよく記載されている。

【0049】

「アルキル」とは、それ自体で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される飽和または不飽和、分岐、直鎖または環状一価炭化水素基を指す。用語「アルキル」は、後に定義される「シクロアルキル」を含む。典型的なアルキル基は、限定されるものではないが、メチル；エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イルなどのプロピル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２―イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等のブチル；等を含む。用語「アルキル」は、いかなる程度またはレベルの飽和をも有する基、すなわち、単一の炭素−炭素結合のみを有する基、１以上の二重炭素−炭素結合を有する基、１以上の三重炭素−炭素結合を有する基、および、単一、二重または三重炭素−炭素結合の混合を有する基を含むことを具体的には意図する。特定のレベルの飽和が意図される場合、「アルカニル」、「アルケニル」、および「アルキニル」の表現が用いられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は１ないし２０の炭素原子を含む（Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は１ないし１０の炭素原子を含む（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）。なお他の実施形態において、アルキル基は１ないし６の炭素原子を含む（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）。アルキル基がさらにもう１つの原子に結合する場合、それは「アルキレン」基となることに注意されたい。換言すれば、用語「アルキレン」とは二価アルキルを指す。例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_３はエチルであり、他方、−ＣＨ_２ＣＨ_２−はエチレンである。すなわち、「アルキレン」とは、それ自体で、または別の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一原子または２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される飽和または不飽和、分岐、直鎖または環状二価炭化水素基を指す。用語「アルキレン」は、後に定義される「シクロアルキレン」を含む。用語「アルキレン」は、いかなる程度またはレベルの飽和をも有する基、すなわち、単一の炭素−炭素結合のみを有する基、１以上の二重炭素−炭素結合を有する基、１以上の三重炭素−炭素結合を有する基、および単一、二重および三重炭素−炭素結合を有する基の混合、を含むことを具体的には意図する。特定のレベルの飽和が意図される場合、「アルカニレン」、「アルケニレン」および「アルキレン」の表現が用いられる。いくつかの実施形態において、アルキレン基は１ないし２０の炭素原子を含む（Ｃ_１−Ｃ_２０アルキレン）。他の実施形態において、アルキレン基は１ないし１０の炭素原子を含む（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン）。さらに他の実施形態において、アルキレン基は１ないし６の炭素原子を含む（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）。

【0050】

「アルカニル」とは、それ自体で、あるいは別の置換基の一部として、親アルカンの単一炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される飽和分岐、直鎖または環状アルキル基を指す。用語「アルカニル」は後に定義される「シクロアルカニル」を含む。典型的なアルカニル基は、限定されるものではないが、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等のプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等のブタニル、等を含む。

【0051】

「アルケニル」とは、それ自体で、あるいは別の置換基の一部として、親アルケンの単一炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和分岐、直鎖または環状アルキル基を指す。用語「アルケニル」は後に定義される「シクロアルケニル」を含む。該基は二重結合に対してシスまたはトランス立体配座のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基は、限定されるものではないが、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イルのようなプロペニル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等のブテニル、等を含む。

【0052】

「アルキニル」とは、それ自体で、または別の置換基の一部として、親アルキンの単一炭素原子からの一つの水素原子の除去によって誘導される少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和分岐、直鎖または環状アルキル基を指す。典型的なアルキニル基は、限定されるものではないが、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等のプロピニル；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等のプロピニル、等を含む。

【0053】

「アルコキシ」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、式−Ｏ−Ｒ^１９９の基を指し、Ｒ^１９９は本明細書中で定義されるアルキルまたは置換アルキルである。

【0054】

「アシル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、基−Ｏ（Ｏ）Ｒ^２００を指し、Ｒ^２００は水素、本明細書中で定義される、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。代表的な例は、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等を含む。

【0055】

「アリール」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、本明細書中に定義される、親芳香族環系の単一炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基は、限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオルアンテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導される基を含む。いくつかの実施形態において、アリール基は６ないし２０の炭素原子を含む（Ｃ_６−Ｃ_２０アリール）。他の実施形態において、アリール基は６ないし１５の炭素原子を含む（Ｃ_６−Ｃ_１５アリール）。なお他の実施形態において、アリール基は６ないし１５の炭素原子を含む（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）。

【0056】

「アリールアルキル」とは、それ自体、またはもう１つの置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ^３炭素原子に結合した水素原子の１つが本明細書中に定義されるアリール基で置換された非環状アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基は、限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタンー１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等を含む。特定のアルキル部位が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルの名称が用いられる。いくつかの実施形態において、アリールアルキル基は、（Ｃ_６−Ｃ_３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部位は（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであって、アリール部位は（Ｃ_６−Ｃ_２０）アリールである。他の実施形態において、アリールアルキル基は（Ｃ_６−Ｃ_２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部位は（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであって、アリール部位は（Ｃ_６−Ｃ_１２）アリールである。なお他の実施形態において、アリールアルキル基は（Ｃ_６−Ｃ_１５）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部位は（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルであって、アリール部位は（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールである。

【0057】

「シクロアルキル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、本明細書中で定義される飽和または不飽和の環状アルキル基を指す。同様に、「シクロアルキレン」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、本明細書中に定義される飽和または不飽和環状アルキレン基を指す。特定レベルの飽和が意図される場合、「シクロアルカニル」、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」の名称が用いられる。典型的なシクロアルキル基は、限定されるものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等に由来する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３ないし１０の環原子を含む（Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキル基は３ないし７の環原子を含む（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）。該シクロアルキルは、さらに、限定されるものではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、ＳおよびＳｉを含む１以上のヘテロ原子によって置換され得、それらは、一価または多価結合を介してシクロアルキルの炭素原子に結合する。

【0058】

「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」とは、それ自体、または他の置換基の一部として、それぞれ、１以上の炭素原子（および場合により、任意の関連する水素原子）が、各々互いに独立して、同一または異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置換される、アルキル、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル基を指す。同様に、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルカニレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」とは、それ自体、または他の置換基の一部として、それぞれ、１以上の炭素原子（および場合により、いずれかの関連する水素原子）が、各々互いに独立して、同一または異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置換される、アルキレン、アルカニレン、アルケニレンおよびアルキニレン基を指す。炭素原子を置き換えることができる典型的なヘテロ原子またはヘテロ原子の基は、限定されるものではないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｓｉ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−等およびその組み合わせを含む。ヘテロ原子またはヘテロ原子の基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基のいずれの内部位置においても置換され得る。これらの基に含まれ得る典型的なヘテロ原子の基は、限定されるものではないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ^２０１Ｒ^２０２−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ^２０３Ｒ^２０４−、−ＰＲ^２０５−、−Ｐ（Ｏ）_２−、−ＰＯＲ^２０６−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）_２−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳｎＲ^２０７Ｒ^２０８−などを含み、Ｒ^２０１、Ｒ^２０２、Ｒ^２０３、Ｒ^２０４、Ｒ^２０５、Ｒ^２０６、Ｒ^２０７およびＲ^２０８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。

【0059】

「シクロヘテロアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、１以上の炭素原子（および場合により、いずれかの関連する水素原子）が、独立して、同一または異なるヘテロ原子で置換された飽和または不飽和環状アルキル基を指す。同様に、「シクロヘテロアルキレン」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、１以上の炭素原子（および場合により、いずれかの関連する水素原子）が、独立して、同一または異なるヘテロ原子で置換された飽和または不飽和環状アルキレン基を指す。該シクロヘテロアルキルは、さらに、限定されるものではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉを含む１以上のヘテロ原子によって置換され得、それらは、一価または多価結合を介してシクロヘテロアルキルの炭素原子に結合する。炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子は、限定されるものではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等を含む。特定レベルの飽和が意図される場合、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」の名称が用いられる。典型的なシクロヘテロアルキル基は、限定されるものではないが、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジンなどから由来する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は３ないし１０の環原子を含む（３ないし１０員シクロヘテロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキル基は５ないし７の環原子を含む（５ないし７員シクロヘテロアルキル）。シクロヘテロアルキル基はヘテロ原子、例えば、窒素原子において、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置換され得る。具体的な例として、Ｎ−メチル−イミダゾリジニル、Ｎ−メチル−モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピラゾリジニルおよびＮ−メチル−ピロリジニルが「シクロヘテロアルキル」の定義内に含まれる。シクロヘテロアルキル基は環炭素原子または環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合していてもよい。

【0060】

「化合物」とは、本明細書中に開示される構造式によって包含される化合物を指し、その構造が本明細書中に開示されるこれらの式内のいずれの具体的化合物も含む。化合物はその化学構造および／または化学的名称のいずれによっても特定することができる。化学構造と化学名称が矛盾する場合、化学構造が化合物を特定する。本明細書中に記載される化合物は１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有していてもよく、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーのような立体異性体として存在し得る。したがって、本明細書中で描く化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋、エナンチオマー的純粋またはジアステレオマー的純粋）およびエナンチオマーおよび立体異性体混合物を含む、示された化合物の全ての可能なエナンチオマーおよび立体異性体を包含する。エナンチオマーおよび立体異性体混合物は、当業者によく知られた分離技術またはキラル合成技術を用いてその成分エナンチオマーまたは立体異性体に分けることができる。化合物は、エノール形態、ケト形態およびその混合物を含むいくつかの互変異性体形態で存在し得る。したがって、本明細書中に描かれる化学構造は示された化合物の全ての可能な互変異性体形態を包含する。記載された化合物は、一つ以上の原子が天然で通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する同位体で標識された化合物も含む。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、限定されるものではないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ等を含む。化合物は非溶媒和形態ならびに水和した形態を含む溶媒和形態で、およびＮ酸化物として存在し得る。一般に、化合物は、水和し、溶媒和し、またはＮ酸化物であり得る。ある種の化合物は複数の結晶またはアモルファス形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は本明細書中で考えられる使用に対して同等であり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。さらに、化合物の部分的構造が示される場合、括弧は部分的構造の分子の残りへの結合点を示すことを理解されるべきである。本明細書中で用いる用語「互変異性体」とは、それらが平衡において一緒に存在できるように、非常に容易に相互に変化する異性体を指す。例えば、以下の化合物ＡおよびＢは相互に互変異性体である。

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0061】

「ハロ」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ基を指す。

【0062】

「ヘテロアリール」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、本明細書中に定義される親ヘテロ芳香族環系の単一原子からの１つの水素原子の除去によって誘導された一価ヘテロ芳香族基を指す。典型的なヘテロアリール基は、限定されるものではないが、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等に由来する基を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は５ないし２０の環原子を含む（５ないし２０員ヘテロアリール）。他の実施形態において、ヘテロアリール基は５ないし１０の環原子を含む（５ないし１０員ヘテロアリール）。例示的なヘテロアリール基はフラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびピラジンに由来するものを含む。

【0063】

「ヘテロアリールアルキル」とは、それ自体、または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ^３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリール基で置換された非環状アルキル基を指す。特定のアルキル部位が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルの名称が用いられる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は６ないし２１員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部位は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであって、ヘテロアリール部位は５ないし１５員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリールアルキルは６ないし１３員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部位は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであって、ヘテロアリール部位は５ないし１０員ヘテロアリールである。

【0064】

「親芳香族環系」とは、共役π電子系を有する不飽和環状または多環系を指す。具体的には、「親芳香族環系」の定義内に含まれるのは、環の１以上が芳香族であって、環の１以上が飽和または不飽和である、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン等の縮合環系である。典型的な親芳香族環系は、限定されるものではないが、アセアンスリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオルアンセン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等を含む。

【0065】

「親ヘテロ芳香族環系」とは、１以上の炭素原子（および場合により、いずれかの関連する水素原子）が、各々、独立して、同一または異なるヘテロ原子で置換された親芳香族環系を指す。炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子は、限定されるものではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等を含む。具体的には、「親ヘテロ芳香族環系」の定義内に含まれるのは、環の１以上が芳香族であって、環の１以上が飽和または不飽和である、例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等の縮合環系である。典型的な親ヘテロ芳香族環系は、限定されるものではないが、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等を含む。

【0066】

「患者」はヒトを含む。用語「ヒト」および「患者」は本明細書中においては相互交換可能に用いられる。

【0067】

「医薬上許容される」とは、合理的な利点／危険比率に相応し、かつ健全な医学的判断の範囲内でのその意図した使用で有効な、過度な特性、刺激、アレルギー反応など無くしてヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適していることを指す。

【0068】

「予防する」または「予防」とは、病気または障害に罹患する危険性の低下（すなわち、病気に曝露され、またその素因があり得るが、未だその病気を経験しておらず、またはその兆候を呈していない患者において病気の臨床的兆候の少なくとも１つを発症させないこと）を指す。

【0069】

「保護基」とは、分子マスク中の反応性官能基に結合した場合に、官能基の反応性を低下させ、または妨げる原子の群を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，（Ｗｉｌｅｙ， ２^ｎｄ ｅｄ． １９９１）およびＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基は、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリールオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等を含む。代表的なヒドロキシ保護基は、限定されるものではないが、ベンジル、およびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、およびアリルエーテルのような、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されている場合のものを含む。

【0070】

「サッカライド環」は糖環としても知られており、単糖、二糖および多糖環を含む。好ましくは、サッカライド環は単糖環である。単糖の例はグルコース（デキストロース）、フルクトース、ガラクトース、キシロースおよびリボースを含む。「サッカライド環の誘導体）とは、立体化学中心が天然サッカライド環のそれとは部分的にまたは完全に異なる非天然または人工サッカライド環を意味する。

【0071】

「塩」とは、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する化合物の塩を指す。そのような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸とで形成された、あるいは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ダウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸とで形成される酸付加塩、または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミン等の有機塩基との配位によって置き換えられた場合に形成される塩を含む。

【0072】

「溶媒和物」は溶媒和（溶質の分子またはイオンと溶媒分子との組み合わせ）によって形成された化合物、または１以上の溶媒分子と共に、溶質イオンまたは分子、すなわち、本発明の化合物よりなる集合体を意味する。水が溶媒である場合、対応する溶媒和物は「水和物」である。

【0073】

アミンオキシドまたはアミン−Ｎ−オキシドとしても知られる「Ｎ−オキシド」は、本発明の化合物のアミン基の酸化を介して本発明の化合物から誘導される化合物を意味する．Ｎ−オキシドは、典型的には、官能基Ｒ_３Ｎ^＋−Ｏ⁻（時々、Ｒ_３Ｎ＝ＯまたはＲ_３Ｎ→Ｏとして書かれる）を含有する。

【0074】

「置換された」は、特定の基を修飾するのに用いる場合、特定の基の１以上の水素原子が、各々、相互から独立して、同一または異なる置換基で置き換えられていることを意味する。特定の基において飽和した炭素原子を置換するのに有用な置換基は、限定されるものではないが、−Ｒ^ａ、ハロ、−Ｏ⁻、＝Ｏ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−Ｓ⁻、＝Ｓ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、＝ＮＲ^ｂ、＝Ｎ−ＯＲ^ｂ、トリハロメチル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（Ｏ⁻）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（ＯＲ^ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ⁻、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｏ⁻、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｂおよび−ＮＲ^ｂＣ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｃＲ^ｃを含み、Ｒ^ａはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ^ｂは独立して水素またはＲ^ａであり、および各Ｒ^ｃは独立してＲ^ｂであるか、あるいは、２つのＲ^ｃは、それらが結合している窒素原子とともに、場合により、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される同一または異なるさらなるヘテロ原子の１ないし４個を含み得る、４−、５―、６−、または７−員シクロヘテロアルキルを形成し得る。具体的な例として、−ＮＲ^ｃＲ^ｃは−ＮＨ_２，−ＮＨ_２アルキル、−Ｎ−ピロリジニルおよびＮ−モルホルニルを含むことが意図される。別の具体的な例として、置換アルキルは−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−シクロヘテロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ、および−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３を含むことが意図される。その１以上の置換基は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルを含む環を形成することができる。

【0075】

同様に、特定の基における不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基は限定されるものではないが、−Ｒ^ａ、ハロ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−Ｓ⁻、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、トリハロメチル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（Ｏ⁻）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（ＯＲ^ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ⁻、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｏ⁻、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｂおよび−ＮＲ^ｂＣ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｃＲ^ｃを含み、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは既に定義した通りである。

【0076】

ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基における窒素原子を置換するのに有用な置換基は、限定されるものではないが、−Ｒ^ａ、−Ｏ⁻、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−Ｓ⁻、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、トリハロメチル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ⁻、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（Ｏ⁻）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（ＯＲ^ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ（ＮＲ^ｂ）Ｒ^ｂおよび−ＮＲ^ｂＣ（ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｃＲ^ｃを含み、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは既に定義した通りである。

【0077】

他の特定の基または原子を置換するのに有用な前記リストからの置換基は当業者に明らかであろう。

【0078】

特定の基を置換するのに用いる置換基は、さらに、典型的には、先に特定した種々の基から選択される同一または異なる基の１以上で置換することができる。

【0079】

いずれかの病気または障害の「治療すること」または「治療」とは、いくつかの実施形態においては、病気または障害を緩和すること（すなわち、病気またはその臨床的兆候の少なくとも１つの発生を阻止し、または低下させること）を指す。他の実施形態において、「治療する」または「治療」とは、患者によって認識できない少なくとも１つの物理的パラメーターを緩和することを指す。さらに他の実施形態において、「治療する」または「治療」とは、病気または障害を物理的に（例えば、認識可能な兆候の安定化）生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）または双方により阻害することを指す。さらに他の実施形態において、「治療する」または「治療」とは、病気または障害の開始を遅延させることを指す。

【0080】

「治療上有効量」とは、病気を治療するために患者に投与した場合に、病気についてのそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、治療すべき患者の病気およびその重症度、および年齢、体重等に依存して変化する。

【0081】

「ビヒクル」とは、化合物がそれとともに投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または担体を指す。

【0082】

本発明は、少なくとも部分的に、細胞外領域、例えば、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域、特に、ビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位が、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節するために化合物または他の物質用に適した標的であるという発見に基づく。したがって、本発明は、化学感覚受容体改質剤ならびに化学感覚受容体リガンド改質剤を特定するためのスクリーニングの方法を提供する。加えて、本発明は、化学感覚受容体ならびに化学感覚受容体リガンドを調節することができる化合物および組成物を提供する。

【0083】

本発明の１つの態様によると、それは、化学感覚受容体の細胞外領域、例えば、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに試験物質が適しているか否かを決定することによって、化学感覚受容体改質剤についてスクリーニングする方法を提供する。本発明のもう１つの態様によると、それは、任意で化学感覚受容体リガンドの存在下で、細胞外領域、例えば、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位を介して化学感覚受容体および、場合により、そのリガンドと相互作用するのに試験物質が適しているか否かを判断することによって、化学感覚受容体リガンド改質剤についてスクリーニングする方法を提供する。

【0084】

一般に、化学感覚受容体の細胞外領域とは、化学感覚受容体の細胞外アミノ末端を指し、通常、リガンド結合領域およびシステイン豊富なリンカー領域を含み、これは、リガンド結合領域およびタンパク質の残りを連結させる。クラスＣのＧＰＣＲにおいて、リガンド結合領域とは、一般に、その構造が、例えば、Ｘ線結晶学を用いて解明されているビーナスフライトラップ領域を指す。

【0085】

ビーナスフライトラップ領域は、典型的には、柔軟な「ヒンジ」領域を形成する３つのストランドによって連結された２つの比較的剛直なローブよりなる。リガンドの不存在下において、ビーナスフライトラップ領域は、よく分離されたローブとの開いた立体配座、ならびにより密接に一緒になったローブとの閉じた立体配座を採用する傾向がある。１つの例において、ビーナスフライトラップ領域は、ヒトＴ１Ｒ１のアミノ酸３６ないしアミノ酸５０９、ヒトＴ１Ｒ２１のアミノ酸３１ないしアミノ酸５０７、および／またはヒトＴ１Ｒ３のアミノ酸３５ないしアミノ酸５１１の領域を含む。

【0086】

本発明のビーナスフライトラップ領域は、化学感覚受容体の細胞外領域内におけるいかなるリガンド結合領域またはリガンド相互作用領域をも含む。１つの実施形態において、本発明のビーナスフライトラップ領域は、Ｔ１Ｒファミリーの成員の、いかなるリガンド結合領域をも含む。もう１つの実施形態において、本発明のビーナスフライトラップ領域は、ヒンジ領域によって連結された２つのローブを含む構造を含む、化学感覚受容体のいかなる細胞外領域をも含む。なおもう１つの実施形態において、本発明のビーナスフライトラップ領域は、ヒトＴ１Ｒ１のアミノ酸３６ないしアミノ酸５０９、ヒトＴ１Ｒ２１のアミノ酸３１ないしアミノ酸５０７、および／またはヒトＴ１Ｒ３のアミノ酸３５ないしアミノ酸５１１を含む領域の構造および／または機能に対応するいかなる領域をも含む。なおもう１つの実施形態において、本発明のビーナスフライトラップ領域はＴ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２および／またはＴ１Ｒ３のいかなるリガンド結合領域、ならびにそのいかなる多形変異、対立遺伝子、または突然変異をも含む。Ｔ１Ｒ１およびＴ１Ｒ２についての多形変異の例示的な説明を図１ないし４に示す。

【0087】

本発明によると、化学感覚受容体は、例えば、味蕾、消化管等において発現される味覚受容体または味覚関連受容体を介して、化学感覚感知または化学感覚リガンドに誘発されるシグナル変換に関連するいずれの受容体でもあり得る。１つの実施形態において、化学感覚受容体は、７回膜貫通型受容体スーパーファミリーまたはＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に属する受容体である。もう１つの実施形態において、化学感覚受容体は、１以上のＧタンパク質を介してシグナル変換を行う受容体である。なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体は、ＧＰＣＲのＣファミリーまたはクラスＣに属する受容体である。なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体は、Ｔ１Ｒファミリーに属する受容体である。なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体は、Ｔ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２、Ｔ１Ｒ３、またはその同等体または変形または組み合わせの受容体である。なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体はＴ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３、またはその同等体またはその変形のヘテロダイマーである。

【0088】

本発明によると、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の相互作用部位は、１以上の相互作用残基、または三次元相互作用空間、またはその組み合わせであり得る。１つの実施形態において、本発明の相互作用部位はＴ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域内にある。もう１つの実施形態において、本発明の相互作用部位はＴ１Ｒ３のビーナスフライトラップ領域内にある。なおもう１つの実施形態において、本発明の相互作用部位はＴ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３双方のビーナスフライトラップ領域内にある。

【0089】

通常、そのような相互作用部位は、当該分野で知られた、または後に発見されるいずれかの適当な手段によって決定することができる。例えば、そのような相互作用部位は、例えば、相同ビーナスフライトラップ領域の結晶構造に基づいて、化学感覚受容体ビーナスフライトラップ領域、例えば、Ｔ１Ｒ２および／またはＴ１Ｒ３ビーナスフライトラップ領域の三次元相同性モデルを構築するための（Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによる）ＨｏｍｏｌｏｇｙまたはＭｏｄｅｌｌｅｒのようなソフトウェアを用い、コンピューターモデリングに基づいて決定することができる。

【0090】

また、そのような相互作用部位は、例えば、Ｘ線結晶学、およびそれから決定された化学感覚受容体，例えば、Ｔ１Ｒ２、Ｔ１Ｒ３またはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３ヘテロダイマーの三次元構造に基づいて決定することもできる。あるいは、例えば、そのような相互作用部位は、分子力学技術、例えば、通常モードの分析、ループ発生技術、ビーナスフライトラップ領域の運動および別の立体配座を探索するためのモンテカルロおよび／または分子動力学シミュレーション、候補受容体リガンドおよび候補受容体リガンド改質剤をこれらのモデルに、または化学感覚受容体、例えば、Ｔ１Ｒ１およびＴ１Ｒ２の実験的に決定された構造にドッキングさせるためのドッキングシミュレーションに基づいて決定することができる。

【0091】

加えて、例えば、そのような相互作用部位は、突然変異誘発、例えば、部位特異的突然変異誘発、または知られた、または後に発見される２つ以上の適当な方法の組み合わせ、例えば、本明細書中に記載された方法に基づいて決定することができる。

【0092】

１つの例において、そのような相互作用部位は、化学感覚受容体の一部（例えばＴ１Ｒ２）に位置し、化学感覚受容体の他の部分（例えばＴ１Ｒ３）の存在下または不存在下で決定することができる。もう１つの例において、そのような相互作用部位は、化学感覚受容体改質剤および／または化学感覚受容体リガンド改質剤の存在下または不存在下で決定することができる。

【0093】

１つの実施形態において、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の相互作用部位は、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の１以上の相互作用残基を含む。本発明によると、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の相互作用残基は、化学感覚受容体および化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体改質剤リガンド双方のいずれかの直接的または間接的相互作用に関連する残基である。

【0094】

１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体の間の相互作用に関連する化学感覚受容体のいずれかの残基を含む。もう１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体リガンド改質剤および化学感覚受容体の間の相互作用に関連する化学感覚受容体のいずれかの残基を含む。なおもう１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体、化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体リガンド改質剤間の相互作用に関連する化学感覚受容体のいずれかの残基を含む。

【0095】

なおもう１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体および甘味フレーバー物質、例えば、限定されるものではないが、非カロリー甘味フレーバー化合物、低カロリー甘味フレーバー化合物、非標的カロリー甘味フレーバー化合物等を含むいずれかの天然または合成甘味フレーバー化合物の間の相互作用に関連する化学感覚受容体のいずれかの残基を含む。例示的な甘味フレーバー化合物は、限定されるものではないが、シクラミン酸、モグロシド、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、スクロース、フルクトース、ラクトース、アスパルテーム、ネオテームおよび他のアスパルテーム誘導体、サッカリン、スクラロース、アセスルファムＫ、グルコース、エリスリトール、Ｄ−トリプトファン、グリシン、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、還元デンプン糖化物（ＨＧＳ）、還元デンプン加水化物（ＨＳＨ）、ステビオサイド、レバウジオサイドＡおよび他の甘味ステビア−ベースのグリコシド、アリテーム、カレラームおよび他のグアニジン系甘味剤、タガトース、キシリトール、ブドウ糖果糖液糖等を含む。

【0096】

なおもう１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体および甘味フレーバー物質エンハンサー間の相互作用に関連する化学感覚受容体のいずれかの残基を含む。なおもう１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体、甘味フレーバー物質、および甘味フレーバー物質エンハンサー間の相互作用に関連する化学感覚受容体のいずれかの残基を含む。

【0097】

もう１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の残基であり、そのいずれかの変異の結果、化学感覚受容体の活性または化学感覚受容体リガンドの化学感覚受容体に対する影響の変化、または双方がもたらされ得る。例えば、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内のいずれかの残基を含むことができ、その変異の結果、検出可能な変化、例えば、化学感覚受容体改質剤および／または化学感覚受容体リガンド改質剤に応答する化学感覚受容体の活性の定性的または定量的変化がもたらされる。

【0098】

なおもう１つの例において、本発明の相互作用残基は、化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤、または双方と相互作用する、または、例えば、ファンデルワールス、疎水性原子または原子団の包埋、水素結合、環スタッキング相互作用、または、塩ブリッジング静電相互作用等の生産的相互作用を形成する化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の残基である。

【0099】

なおもう１つの例において、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の相互作用残基は、化学感覚受容体および化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤、または双方の間の相互作用に直接的にまたは間接的に関連する、ビーナスフライトラップ領域の１以上の相互作用構造成分を構成するいずれかの残基であり得る。例えば、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の構造は、一般に、ヒンジ領域による２つのローブ接合を含む。ビーナスフライトラップ領域の相互作用構造成分を構成する残基は、例えば、ヒンジ領域、各ローブの内側を構成する残基、あるいは限定されるものではないが、相互に対して向いたローブの内部表面の、あるいは当該残基が部分的に溶媒に露出するが、依然として、反対ローブ上の残基に近いローブの先端にある残基を含む、ビーナスフライトラップ領域の活性化または立体配座変化の間に隣接される各ローブ上の残基であり得る。

【0100】

化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の例示的な相互作用残基は、１）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、およびＩ１６７、２）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、およびＰ２７７、３）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、４）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、５）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、Ｉ１６７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、および６）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｉ１６７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８のいずれかの１以上の残基を含む。

【0101】

化学感覚受容体改質剤に関する化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の例示的な相互作用残基は、１）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、およびＩ１６７、２）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、およびＰ２７７、３）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、４）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３およびＩ１６７、５）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、およびＰ２７７、および６）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８のいずれかの１以上の残基を含む。

【0102】

スクロースおよびスクラロースのような甘味フレーバー物質に関連する化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の例示的な相互作用は、ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２、およびＰ２７７のいずれかの１以上の残基を含む。サッカリンまたはアセスルフェームＫのような甘味フレーバー物質に関連する化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の例示的な相互作用は、ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８のいずれかの１以上の残基を含む。

【0103】

化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、化学感覚受容体リガンドエンハンサーに関連する化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の例示的な相互作用残基は、１）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、２）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、およびＰ２７７、および３）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８のいずれかの１以上の残基を含む。

【0104】

本発明との関係では、例えば、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３等の特定の相互作用残基へのいずれの言及も、その対応する全ての残基、例えば、１）任意の配列整列方法において同一位置に対応するヒトまたは非ヒトＴ１Ｒ２のいかなる残基、２）リガンドまたはリガンド改質剤存在下または不存在下において、任意のコンピューターモデリングの方法において同一位置に対応するヒトまたは非ヒトＴ１Ｒ２のいかなる残基、３）特定の相互作用残基の構造的または機能的役割に対応するヒトまたは非ヒトＴ１Ｒ２のいかなる残基、４）特定の残基の多形変異、対立遺伝子、突然変異等であるヒトまたは非ヒトＴ１Ｒ２のいかなる残基、５）特定の残基の保存的置換または保存的に修飾された変異体であるヒトまたは非ヒトＴ１Ｒ２のいかなる残基、および６）その修飾された形態、例えば、特定の相互作用残基、または非修飾形態、例えば、天然に存在する形態の、例えば、人工化学ミメティックにおけるヒトまたは非ヒトＴ１Ｒ２のいかなる対応する残基をも含む。

【0105】

もう１つの実施形態において、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の相互作用部位は、反応性残基、または１以上の界面、例えば、化学感覚受容体および１以上の化学感覚受容体改質剤、または化学感覚受容体リガンド改質剤、またはその組み合わせの間の相互作用点、線または表面によって、部分的または全体的に輪郭が定められ、または規定されたビーナスフライトラップ領域内の相互作用三次元相互作用空間である。本発明によると、空間の輪郭を定め、または概略を描く残基は、それらが化学感覚受容体リガンドまたは化学感覚受容体リガンド改質剤、または双方の原子と潜在的に相互作用することができるように位置した１以上の骨格および／または側鎖原子を有するいかなる残基をも含む。

【0106】

例えば、本発明の相互作用空間は、通常、それらが個々にまたは一緒に化学感覚受容体と相互作用する場合に、１以上の化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤によって占められるビーナスフライトラップ領域内のいかなる部分的または全空間でもあり得る。１つの例において、本発明の相互作用空間は、通常、化学感覚受容体改質剤、例えば、甘味フレーバー物質によって占められるビーナスフライトラップ領域内の空間である。もう１つの例において、本発明の相互作用空間は、通常、化学感覚受容体リガンドの存在下において、化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味フレーバーエンハンサーによって占められるビーナスフライトラップ領域内の空間である。なおもう１つの例において、本発明の相互作用空間は、通常、化学感覚受容体改質剤、例えば、甘味フレーバー物質、および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味フレーバー物質エンハンサーによって占められるビーナスフライトラップ領域内の空間である。なおもう１つの例において、本発明の相互作用空間は、当該空間の部分的または全体的外側で占められる、化学感覚受容体およびそのリガンドまたはそのリガンド改質剤の間の相互作用に基づいて、規定され、形状が定められ、または変換されるビーナスフライトラップ領域内の空間である。

【0107】

本発明によると、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域は、一般に、ヒンジ領域によって接合された２つのローブと見ることができる。化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の例示的な相互作用空間は、化学感覚受容体の、ヒンジ領域、１つまたは２つのローブの内側、１つまたは２つのローブの先端またはその組み合わせに関連するいずれの空間をも含む。

【0108】

化学感覚受容体改質剤に関連する化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の例示的な相互作用空間は、ヒンジ領域によって輪郭が定められ、少なくとも部分的に規定されるビーナスフライトラップ領域内のいずれの空間をも含む。本発明によると、ヒンジ領域は、通常、２つのローブを連結する３つのストランドに近い残基を含む。１つの例において、ヒンジ領域は、ｍＧｌｕＲ受容体のそれのような１以上のビーナスフライトラップ領域の結晶構造においてアゴニストおよびアンタゴニストをコーディネートするように観察される残基に相同な残基を含む。もう１つの例において、Ｔ１Ｒ２のヒンジ領域は、Ｔ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４およびＩ１６７を含む。

【0109】

化学感覚受容体リガンド改質剤に関連する化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の例示的な相互作用部位は、ヒンジ領域から離れる１または２のローブの内側、ならびに他のローブ上の残基に近接されるローブの先端にある残基によって輪郭が定められ、少なくとも部分的に規定されるビーナスフライトラップ領域内のいずれの空間をも含む。

【0110】

なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の例示的な相互作用部位は、１以上の相互作用残基と、化学感覚受容体の相互作用空間との組み合わせである。例えば、化学感覚受容体の相互作用部位は、その相互作用構造成分に対して、例えば、１オングストローム以上、かつ３０オングストロームを超えずに隣接した、三次元空間と組み合わせられた化学感覚受容体の１つの相互作用構造成分と関連する相互作用残基であり得る。化学感覚受容体の相互作用部位のもう１つの例は、相互作用構造成分から間隔を設けられた三次元空間と組み合わせられた、化学感覚受容体の１つの相互作用構造成分に関連する相互作用残基を含む。

【0111】

一般に、本発明によって提供されるスクリーニング方法は、公知の、または後に発見されるいかなる適当な手段によっても行うことができる。１つの実施形態において、本発明によって提供されるスクリーニング方法は、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏにて、例えば、いずれかの適当なコンピューターモデリングシステムを用いる「仮想スクリーニング」を介して、あるいはいずれかの適当なコンピューターデザインシステムを用いる化合物の具体的または合理的デザインを介して行われる。

【0112】

もう１つの実施形態において、本発明によって提供されるスクリーニング方法は、生物学的アッセイ、例えば、化合物、および化学感覚受容体またはその断片、例えば、遺伝的に修飾された化学感覚受容体、または化学感覚受容体の突然変異したビーナスフライトラップ領域のようなその断片の間の相互作用の高スループットスクリーニングを介して行われる。なおもう１つの実施形態において、本発明によって提供されるスクリーニング方法は、生物学的アッセイおよびコンピューターモデリングおよび／またはデザインの組み合わせを介して行われる。例えば、本発明によって提供されるスクリーニング方法は、コンピューターによりデザインされたまたは予めスクリーニングされた化合物、および化学感覚受容体の突然変異したビーナスフライトラップ領域の間の相互作用の高スループットスクリーニングの組み合わせであり得る。

【0113】

１つの例において、化学感覚受容体改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、例えば、注目する化学感覚受容体改質剤と構造的に似た公知の化学感覚受容体改質剤を用いて相互作用部位を決定し、次いで、試験物質が、そのように決定された相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定することを含む。

【0114】

もう１つの例において、化学感覚受容体改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、限定されるものではないが、化学感覚受容体改質剤、または化学感覚受容体改質剤の所望の特徴に基づいて選択されまたは決定されたを含む、所定の相互作用部位、例えば、スクリーニングに先立って選択されまたは決定された相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに試験物質が適しているか否かを決定することを含む。

【0115】

なおもう１つの例において、化学感覚受容体リガンド改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、化学感覚受容体リガンドに対するドッキング部位を決定し、引き続いて、化学感覚受容体リガンドのドッキングに照らして選択された相互作用部位を介して化学感覚受容体リガンドと相互作用するのに試験物質が適しているか否かを決定することを含む。本発明によると、ドッキングプロセスはいかなる公知のまたは後に発見される方法をも含むことができる。例えば、ドッキングは、分子の質量の中心、向き、および内部自由度が、それらを構造モデルにおいて所定の空間にフィットさせるように修飾されたプロセスであり得る。１つの例において、ドッキングは、同時に、化学感覚受容体リガンドの内部歪角度を調整して、それを化学感覚受容体の相互作用部位にフィットさせつつ、化学感覚受容体構造モデル、例えば、化学感覚受容体モデルのビーナスフライトラップ領域に対して化学感覚受容体リガンドを平行移動させ、およびそれを回転させることを含むプロセスであり得る。広く用いられるドッキングプログラムの例は、Ｓｃｈｒｏｅｄｉｎｇｅｒ，Ｉｎｃ．からのＧＬＩＤＥである。

【0116】

なおもう１つの例において、化学感覚受容体リガンド改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、化学感覚受容体リガンドに対するドッキング部位を決定し、続いて、化学感覚受容体リガンドの公知の改質剤を用いて相互作用部位を決定し、次いで、そのように決定された相互作用部位を介して化学感覚受容体リガンドと相互作用するのに試験物質が適しているか否かを決定することを含む。

【0117】

なおもう１つの例において、化学感覚受容体リガンド改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、化学感覚受容体リガンド改質剤に対する所定の相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに試験物質が適しているか否かを決定することを含む。

【0118】

さらにもう１つの例において、化学感覚受容体リガンド改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、例えば、同時に、化学感覚受容体リガンドおよび試験物質が、化学感覚受容体の所定の相互作用部位、または公知の化学感覚受容体リガンドおよび注目するその改質剤を用いて決定された相互作用部位において化学感覚受容体と相互作用させるのに試験物質が適当であるか否かを決定することによって、試験物質が化学感覚受容体と相互作用するのに適しているかを決定することを含む。

【0119】

さらにもう１つの例において、化学感覚受容体リガンド改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、所定の、またはそうでない相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに試験物質が適しているか否か、ならびに化学感覚受容体リガンドと相互作用するのに試験物質が適しているか否かを決定することを含む。

【0120】

さらにもう１つの例において、化学感覚受容体リガンド改質剤についての本発明によって提供されるスクリーニング方法は、所定の、またはそうでない相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用するのに試験物質が適しているか否か、ならびに例えば、ヒンジ領域、ビーナスフライトラップ領域のローブ、または該フライトラップ領域の先端内で、ファンデルワールス、疎水性原子または原子の基の包埋、水素結合、環スタッキング相互作用、または塩−ブリッジング静電相互作用を介して生産的なさらなる相互作用を形成することによって、そのような相互作用が、化学感覚受容体リガンドおよび化学感覚受容体の間の相互作用によって形成された立体配座、例えば、ビーナスフライトラップ領域内での半閉鎖的または閉鎖された立体配座を安定させることができるか否かを決定することを含む。

【0121】

一般に、公知の、または後に発見されるいずれかの適当な手段を用いて、本発明の相互作用部位と相互作用するのに試験物質が適しているか否かを決定することができる。例えば、試験物質の一部または全てが相互作用部位によって含まれる特定の空間にフィットするか否か、例えば、公知の化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤が行うのと実質的に同一の方法で、相互作用部位によって含まれる特定の空間に試験物質がフィットするか否かに基づいて、試験物質の適当性を決定することができよう。

【0122】

あるいは、それらが相互作用部位と相互作用する場合に、公知の化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤によって形成された相互作用と同様な化学感覚受容体との相互作用をそれが形成するか否かに基づいて、相互作用部位に関する試験物質の適当性を決定することができよう。

【0123】

加えて、それが、相互作用部位との生産的相互作用、例えば、ファンデルワールス、疎水性原子または原子の基の包埋、水素結合、環スタッキング相互作用、または塩−ブリッジング静電相互作用などを形成するか否かに基づいて、試験物質の適当性を決定することができよう。１つの実施形態において、それが、例えば、ビーナスフライトラップ領域の可能な柔軟性に照らしてビーナスフライトラップ領域の１以上の立体配座との関係で、化学感覚受容体または化学感覚受容体リガンドの１以上の原子とでファンデルワールス重複を形成することなく相互作用部位とで生産的相互作用を形成するか否かに基づいて、化学感覚受容体リガンド改質剤である試験物質の適当性を決定することができよう。

【0124】

本発明によると、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンドの改質剤の候補物質の指標である。１つの実施形態において、Ｔ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、Ｔ１Ｒ２受容体改質剤またはＴ１Ｒ２受容体リガンド改質剤の候補物質の指標である。もう１つの実施形態において、Ｔ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、Ｔ１Ｒ受容体改質剤、またはＴ１Ｒ受容体リガンド改質剤の候補物質の指標である。なおもう１つの実施形態において、Ｔ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、ＧＰＣＲスーパーファミリーの受容体に対する受容体改質剤、または受容体リガンド改質剤の候補物質の指標である。さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、化学感覚受容体に対応し、または化学感覚受容体と同一のファミリーまたはクラスに属する受容体の受容体改質剤または受容体リガンド改質剤の候補物質の指標である。

【0125】

本発明によると、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンドの改質剤の候補物質の指標である。１つの実施形態において、Ｔ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域内の１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、Ｔ１Ｒ２受容体改質剤またはＴ１Ｒ２受容体リガンド改質剤の候補物質の指標である。

【0126】

１つの例において、ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｄ２７８、Ｌ２７９、Ｄ３０７、Ｒ３８３、およびＶ３８４の１以上の相互作用残基を含有する１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、Ｔ１Ｒ２受容体リガンドエンハンサーの候補物質の指標である。

【0127】

もう１つの例において、ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２、およびＰ２７７の１以上の相互作用残基を含有する１以上の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質は、スクロースまたはスクラロースに関するＴ１Ｒ２受容体リガンドエンハンサー、またはスクロースまたはスクラロースと同様な構造を持ついずれかのリガンド、または、例えば、１以上の相互作用空間、および／またはスクロースまたはスクラロースによって用いられる残基を介してスクロースまたはスクラロースのそれと同様な方法で、Ｔ１Ｒ２と相互作用するいずれかのリガンドの候補物質の指標である。

【0128】

本出願との関係では、改質剤、例えば、Ｔ１Ｒ２受容体またはＴ１Ｒ２受容体リガンドのエンハンサーまたは阻害剤へのいずれの言及も、いかなるＴ１Ｒ受容体、ＧＰＣＲスーパーファミリーのいかなる受容体、またはＴ１Ｒ２受容体に対応するいかなる受容体、例えば、Ｔ１Ｒ２のそれと重複する、またはそれと同様な構造、機能、または発現パターンを持ついかなる受容体についての改質剤をも含む。本発明においては、試験物質は、いかなる化合物または分子、例えば、所望の化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤についての源となる可能性のあるいかなる化合物または物質でもあり得る。例えば、試験物質は、コンビナトーリアルライブラリーの成員、天然化合物ライブラリーの成員、種々の望ましい特徴または合理性に基づいて設計された「特別に設計された」化合物等であり得る。

【0129】

一般に、化学感覚受容体改質剤またはリガンドは、例えば、化学感覚受容体と相互作用（例えば結合）でき、または化学感覚受容体の構造または機能を調節し、例えば、特に、Ｇ−タンパク質シグナル変換経路を介して、化学感覚受容体のシグナル変換活性を活性化し、脱活性化し、増加させ、または減少させることができるいずれかの化合物または物質を含む。

【0130】

１つの実施形態において、化学感覚受容体改質剤またはリガンドは、限定されるものではないが、いずれかの天然または合成甘味フレーバー化合物、例えば、非カロリー甘味フレーバー化合物、低カロリー甘味フレーバー化合物、非標的カロリー甘味フレーバー化合物等を含む、甘味フレーバーを持つ化合物または物質である。例示的な甘味フレーバー化合物は、限定されるものではないが、シクラミン酸、モグロシド、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、スクロース、フルクトース、ラクトース、アスパルテーム、ネオテームおよび他のアスパルテーム誘導体、サッカリン、スクラロース、アセスルファムＫ、グルコース、エリスリトール、Ｄ−トリプトファン、グリシン、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、還元デンプン糖化物（ＨＧＳ）、還元デンプン加水化物（ＨＳＨ）、ステリオサイド、レバウジオサイド塩および他の甘味ステビア−ベースのグリコシド、アリテーム、カレレームおよび他のグアニジン系甘味剤、タガトース、キシリトール、高フルクトーストウモロコシシロップ等を含む。

【0131】

もう１つの実施形態において、（本発明においては相互交換的に用いられる）化学感覚受容体改質剤またはリガンドは、化学感覚受容体を活性化し、例えば、化学感覚受容体に関連するＧ−タンパク質シグナル変換経路を活性化することができる化合物または物質である。なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体改質剤またはリガンドは、化学感覚受容体の活性化を遮断し、または減少させることができる化合物または物質である。さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体改質剤またはリガンドは、化学感覚受容体の活性を調節し、治療的に望ましい反応またはシグナル変換を誘導することができる化合物または物質である。さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体改質剤またはリガンドは、化学感覚受容体リガンド改質剤である。

【0132】

本発明によると、化学感覚受容体リガンド改質剤は、化学感覚受容体改質剤の活性、または化学感覚受容体改質剤の存在下で化学感覚受容体の活性と相互作用し、または調節することができるいかなる化合物または物質をも含む。１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は化学感覚受容体改質剤のエンハンサーである。もう１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、化学感覚受容体改質剤のアンタゴニストである。なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、化学感覚受容体改質剤の実質的活性を有することがない、化学感覚受容体改質剤のエンハンサーである。さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、例えば、当該分野で通常知られている手法を介して、少なくとも８人のヒト味覚試験者のパネルの大部分のような動物またはヒトが判断して、実質的甘味フレーバーをそれ自体が有することがない、甘味フレーバー化合物のエンハンサーである。なおさらなるもう１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、化学感覚受容体改質剤のエンハンサーまたは阻害剤であり、望ましい治療反応またはシグナル変換を誘導することができる。

【0133】

本発明のもう１つの態様によると、それは、化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。１つの実施形態において、それは、本発明のスクリーニング方法によって特定された化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。もう１つの実施形態において、それは、本発明の相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。なおもう１つの実施形態において、それは、化学感覚受容体の１以上の相互作用残基を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。さらにもう１つの実施形態において、それは、化学感覚受容体の相互作用残基によって部分的にまたは全体的に輪郭が定められ、規定され、または形状が定められたビーナスフライトラップ領域内の相互作用空間を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。なおさらなるもう１つの実施形態において、それは、例えば、本発明に先立って知られている天然または合成甘味エンハンサーを除く化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。

【0134】

本発明との関係では、「〜と相互作用することができる」または「〜と相互作用する」は、化合物または分子が、もう１つの分子、例えば、化学感覚受容体と結合、または１以上の分子相互作用、例えば、生産的相互作用を形成することを意味する。例示的な分子相互作用、例えば、生産的相互作用はファンデルワールス、疎水性原子または原子団の包埋、水素結合、環スタッキング相互作用、塩ブリッジング静電相互作用、またはその組み合わせを含む。

【0135】

１つの実施形態において、本発明は、場合により、化学感覚受容体リガンドの存在下で、例えば以下のうちの一つの相互作用残基の群、またはその相互作用残基の群またはいずれかのサブ群によって部分的にまたは全体的に輪郭が定められ、形状が定められ、または規定されたビーナスフライトラップ領域内の空間を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。１）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、２）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、３）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、４）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、５）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、６）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、７）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、８）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、およびＩ１６７、または９）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８およびＳ１６８。

【0136】

もう１つの実施形態において、本発明は、ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｄ２７８、Ｌ２７９、Ｄ３０７、Ｒ３８３、Ｖ３８４のうちの１以上の相互作用残基を介して化学感覚受容体リガンドの存在下で化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体リガンドエンハンサーを提供する。

【0137】

なおもう１つの実施形態において、本発明は、ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７のうちの１以上の相互作用残基を介してスクロースまたはスクラロースの存在下で化学感覚受容体と相互作用することができるスクロースまたはスクラロースエンハンサーを提供する。

【0138】

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の相互作用残基を介して、場合により化学感覚受容体リガンドの存在下で化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。

【0139】

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、化学感覚受容体と相互作用して、立体配座、例えば、化学感覚受容体および化学感覚受容体リガンドの間の相互作用によって形成される半分閉鎖されたまたは閉鎖された立体配座を安定化させることができる化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。

【0140】

なおさらなるもう１つの実施形態において、本発明は、例えば、サッカリン、サッカリンアナログ、アセスルフェームＫ、アセスルフェームＫアナログ、または、サッカリンまたはアセスルフェームＫによって用いられる相互作用部位と同様な、またはそれと重複する相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用することができるいずれの化合物にも対する化学感覚受容体リガンド改質剤を提供する。１つの例において、本発明は、ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２およびＤ２７８の１以上の相互作用残基を含む相互作用部位を介して化学感覚受容体と相互作用する化学感覚受容体リガンド、例えば、サッカリン、サッカリンアナログ、アセスルフェームＫ、またはアセスルフェームＫアナログのエンハンサーを提供する。

【0141】

本発明のなおもう１つの態様によると、それは、化学感覚受容体改質剤を提供する。１つの実施形態において、それは、本発明のスクリーニング方法によって特定された化学感覚受容体改質剤を提供する。もう１つの実施形態において、それは、本発明の相互作用部位を介して、化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体改質剤を提供する。なおもう１つの実施形態において、それは、化学感覚受容体の１つ以上の相互作用残基を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体改質剤を提供する。さらにもう１つの実施形態において、それは、化学感覚受容体の相互作用残基によって部分的にまたは全体的に輪郭が定められ、規定され、または形状が定められたビーナスフライトラップ領域内の相互作用空間を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体改質剤を提供する。さらになおもう１つの実施形態において、それは、例えば、本発明に先立って公知の天然または合成甘味フレーバー物質を除く化学感覚受容体改質剤を提供する。

【0142】

１つの実施形態において、本発明は、例えば以下のうちの相互作用残基の群、またはその相互作用残基の群またはいずれかのサブ群によって部分的にまたは全体的に輪郭が定められ、形状が定められ、または規定されたビーナスフライトラップ領域内の空間を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体改質剤を提供する。１）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、２）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、３）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、４）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、５）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、６）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、７）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、８）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、およびＩ１６７、または９）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８。

【0143】

さらにもう１つの実施形態において、本発明は、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８の群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の相互作用残基を介して化学感覚受容体と相互作用することができる化学感覚受容体改質剤を提供する。

【0144】

本発明のさらにもう１つの態様によると、それは、化学感覚受容体の１以上の相互作用部位を調節することによって、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法を提供する。例えば、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏにて、（例えば、場合により、本発明に先立って公知の天然甘味フレーバー物質または甘味エンハンサーを除く）化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤、または双方を、化学感覚受容体を含有する細胞と接触させることによって化学感覚受容体を調節することができ、化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンドは、化学感覚受容体の１以上の相互作用部位と相互作用し、またはそれを標的とすることができる。

【0145】

１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、１以上の相互作用残基または相互作用空間またはその組み合わせを調節することによる。もう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、化学感覚受容体リガンドの存在下で１以上の相互作用残基と相互作用させることによるものである。なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体またはそのリガンドを調節する方法は、化学感覚受容体リガンドの存在下で１以上の相互作用残基を介して化学感覚受容体と相互作用することによって、化学感覚受容体に対する化学感覚受容体リガンドの影響を調節することを含む。

【0146】

なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、場合により化学感覚受容体リガンドの存在下で、例えば以下のうちの相互作用残基の群、またはその相互作用残基の群またはサブ群によって部分的にまたは全体的に輪郭が定められ、形状が定められ、または規定された空間を介して化学感覚受容体と相互作用することによる。ヒトＴ１Ｒ２の１）Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、およびＰ２７７、２）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、３）ヒトＴ１Ｒ２のＩ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、４）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、およびＤ２７８、５）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３８２、Ｄ２７８、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、６）ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｄ１４２、Ｓ１６５、Ｓ４０、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、７）ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８、８）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、およびＩ１６７、または９）ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８。

【0147】

なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ１４４、およびＩ１６７のうちの１以上の相互作用残基を介して化学感覚受容体と相互作用することによる。

【0148】

なおもう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｄ２７８、Ｌ２７９、Ｄ３０７、Ｒ３８３、Ｖ３８４のうちの１つ以上の相互作用残基を介して、場合により化学感覚受容体リガンドの存在下で、化学感覚受容体と相互作用することによる。

【0149】

さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、ヒトＴ１Ｒ２のＳ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７のうちの１つ以上の相互作用残基を介して、場合によりスクロースまたはスクラロースの存在下で、化学感覚受容体と相互作用することによる。

【0150】

さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを増強させる方法は、ヒトＴ１Ｒ２のＫ６５、Ｄ２７８、Ｌ２７９、Ｄ３０７、Ｒ３８３、Ｖ３８４、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７のうちの１つ以上の相互作用残基を介して、場合により化学感覚受容体リガンドの存在下で、化学感覚受容体と相互作用することによる。

【0151】

さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８の群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７，８、９または１０の相互作用残基を介して、場合により化学感覚受容体リガンドの存在下で、化学感覚受容体と相互作用させることによる。

【0152】

さらにもう１つの実施形態において、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、ヒトＴ１Ｒ２のＮ１４３、Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７、Ｋ６５、Ｒ３８３、Ｄ３０７、Ｅ３０２、Ｄ２７８、Ｉ１６７、Ｐ１８５、Ｔ１８４、Ｔ３２６、Ｅ３０２、Ｖ３８４、Ａ３０５、Ｉ３２５、Ｉ３０６、Ｅ３８２、Ｉ２７９、Ｉ６７、Ｖ６６、Ｖ３０９、Ｓ３０３、Ｔ２４２、Ｆ１０３、Ｑ３２８、およびＳ１６８の群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７，８、９または１０の相互作用残基を介して、場合により化学感覚受容体リガンドの存在下で、化学感覚受容体と相互作用させることによる。

【0153】

本発明によると、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する方法は、化学感覚受容体の活性、構造、機能、発現、および／または修飾を調節し、ならびに化学感覚受容体に関連する疾患、例えば、生理学的または病理学的疾患を調節し、治療し、またはその予防的手段を取ることを含む。

【0154】

一般に、化学感覚受容体に関連する生理学的または病理学的疾患は味覚、例えば、甘味、旨味、苦味、酸味、塩辛味またはその組み合わせに関連する疾患、または例えば、消化器系に関連する疾患、代謝障害、機能的胃腸障害などを含む。

【0155】

１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、甘味または旨味味覚、あるいは甘味または旨味味覚に対する生理学的またはその他の対象の反応を調節し、増加させまたは減少させることを含む。もう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、甘味または旨味味覚、または甘味または旨味味覚に対する生理学的またはその他の対象の反応を増強させることを含む。

【0156】

なおもう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、限定されるものではないが、食道の運動に関連する疾患（例えば、輪状咽頭アカラシア、ヒステリー球、アカラシア、びまん性食道痙攣および関連する運動障害、食道に関係する強皮症等）、炎症性障害（例えば、胃食道逆流および食道炎、感染性食道炎など）、ペプシン性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、ガストリノーマ、ストレス性潰瘍および糜爛、薬物関連潰瘍および糜爛、胃炎、食道癌、胃の腫瘍、吸収の障害（例えば、炭水化物、タンパク質、アミノ酸、脂肪、コレステロールおよび脂肪可溶性ビタミン、水およびナトリウム、カルシウム、鉄、水溶性ビタミン等の特異的栄養素の吸収）、吸収不良の障害、粘膜機能における欠陥（例えば、炎症性または浸潤性障害、生化学的または遺伝子的異常、内分泌および代謝障害、タンパク質喪失腸障害等）、消化管の自己免疫疾患（例えば、セリアック病、クローン病、潰瘍性結腸炎等）、過敏性腸症候群、炎症性腸病、炎症性腸病の合併症、炎症性腸病の腸外発現、腸運動性の障害、腸の血管障害、肛門直腸障害（例えば、痔核、肛門炎症など）、結直腸癌、小腸の腫瘍、肛門の癌、肝臓代謝の障害、過剰ビリルビン血症、肝炎、アルコール性肝臓病および硬変、胆汁性肝硬変、肝臓の新生物、肝臓に悪影響する浸潤性および代謝病（例えば、脂肪肝、レイエ症候群、糖尿病性糖原病、グリコーゲン貯蔵病、ウイルソン病、ヘモクロマトーシス）、膀胱および胆管の病気、膵臓の障害（例えば、膵炎、膵臓外分泌不全、膵臓癌など）、胃腸管および膵臓の内分泌腫瘍などを含む、消化器系に関連する疾患の調節、治療および／予防手段を含む。

【0157】

さらにもう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、代謝障害に関連する疾患（例えば、食欲、体重、食物または液体摂取、または食物または液体摂取に対する被験体の反応、または満腹の状態、または満腹の状態の対象の認識）、栄養摂取および調節（例えば、タンパク質エネルギー栄養不良、タンパク質エネルギー栄養不良に関連する生理学的障害等）、肥満、２次的肥満（例えば、甲状腺機能低下、クッシング病、インスリノーマ、視床下部障害など）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振、過食症等）、ビタミン不足および過剰、インスリン代謝、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、およびその合併症（例えば、循環系異常、網膜障害、糖尿病性腎臓障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性足潰瘍等）、グルコース代謝、脂肪代謝、低血糖症、高血糖症、高タンパク質血症等の調節、治療および／または予防手段を含む。

【0158】

さらになおもう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、機能的胃腸障害に関連する疾患の調節、治療および／または予防手段を含む。機能的胃腸障害の例は、ペプシン性潰瘍および癌のようないずれの特定の病理学的疾患も存在せず、対象が腹部消化不良を呈し、例えば、腹部膨張の感覚、吐き気、嘔吐、腹部疼痛、食欲不振、胃酸の逆流、または腹部腸運動（便秘、下痢など）を有し、場合により、消化管における、特に胃における内容物の滞留による。１つの例において、機能的胃腸障害は、消化管のいずれの器官の疾患も伴わないが、対象、例えば、ヒトの生活の質に悪影響する１以上の再現性胃腸兆候を伴う疾患を含む。

【0159】

例示的な機能胃腸障害は、限定するものではないが、機能的消化不良、胃食道逆流疾患、糖尿病性胃不全麻痺、逆流性食道炎、手術後胃腸機能障害など、嘔吐、吐き気、病的感覚、胸やけ、腹部膨張の感覚、胃もたれ、おくび、胸もだえ、胸疼痛、胃不快、食欲不振、嚥下障害、胃酸の逆流、腹部疼痛、便秘、下痢、息切れ、窒息の感覚、意欲の低下または活力の低下、咽頭閉塞、異物の感覚、容易な疲労、首のこり、筋緊張、口の乾燥（口渇、喉の渇きなど）、頻呼吸、消化管における灼熱感、四肢の冷感覚、集中の困難、短気、睡眠障害、頭痛、一般的倦怠、動悸、夜間の発汗、不安、くらみ、眩暈、顔面紅潮、過剰な発汗、鬱病等を含む。

【0160】

さらになおもう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、対象における、消化、吸収、血中栄養レベルおよび／または胃腸管の運動を増加させまたは促進すること、例えば、胃を空にすることの促進（例えば、胃内容物の除去）、初期食後期間における腹部膨張の低下、食欲不振の改良等を含む。一般に、そのような促進は、直接的に、あるいは調節体、例えば、ホルモン等の分泌を増大させることを介して達成することができる。

【0161】

さらになおもう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、対象の１以上の胃腸機能を増大させて、例えば、対象の生活または健康状態の質を改良することを含む。

【0162】

さらになおもう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、Ｔ１Ｒ（例えば、Ｔ１Ｒ、Ｔ１Ｒ２またはＴ１Ｒ３）発現細胞、例えば、肝臓細胞（例えば、肝細胞、内皮細胞、クッパー細胞、星細胞、胆管の上皮細胞等）、心臓細胞（例えば、内皮、心臓、および平滑筋細胞等）、膵臓細胞（例えば、α細胞、β細胞、δ細胞、神経分泌ＰＰ細胞、Ｄ１細胞等）、乳首中の細胞（例えば、管上皮細胞等）、胃細胞（例えば、粘液細胞、壁細胞、主細胞、Ｇ細胞、Ｐ／Ｄ１細胞）、腸細胞（例えば、腸内分泌細胞、ブラシ細胞等）、唾液線細胞（例えば、漿粘液細胞、粘液細胞、筋上皮細胞、介在導管細胞、横紋管細胞等）、Ｌ細胞（例えば、ＧＬＰ−１を発現等）、腸クロム親和性細胞（例えば、セロトニンを発現）、腸クロム親和性様細胞、Ｇ細胞（例えば、ガストリンを発現）、Ｄ細胞（δ細胞、例えば、ソマトスタチンを発現）、Ｉ細胞（例えば、コレシストキニン（ＣＣＫ）を発現）、Ｋ細胞（例えば、胃阻害性ポリペプチドを発現）、Ｐ／Ｄ１細胞（例えば、グレリンを発現）、主細胞（例えば、ペプシンを発現）、およびＳ細胞（例えば、セクレチンを発現）の活性を調節することを含む。１つの例において、本発明の方法は、Ｔ１Ｒ発現細胞においてＴ１Ｒの発現レベルを増加させることを含む。もう１つの例において、本発明の方法は、Ｔ１Ｒ発現細胞の分泌レベルを増加させることを含む。

【0163】

さらになおもう１つの実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の方法は、ホルモン、ペプチド、酵素生産に関連するＴ１Ｒ発現細胞の発現、分泌および／または機能的レベルを調節することを含む。１つの例において、本発明の方法は、グルコースのレベルを調節することを含み、例えば、Ｔ１Ｒ２のような化学感覚受容体の阻害剤を用いて、対象においてグルコースレベル（例えば、グルコース吸収）を減少させることができる。もう１つの例において、本発明の方法は、インクレチンのレベルを調節することを含み、例えば、Ｔ１Ｒ２のような化学感覚受容体のアゴニストを用いて、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）を増大させ、かくして、インスリンの生産を増加させることができる。なおもう１つの例において、本発明の方法は、Ｔ１Ｒ発現細胞または胃腸ホルモン生産細胞によって生産されるホルモンまたはペプチド、例えば、５ＨＴ受容体に対するリガンド（例えば、セロトニン）、インクレチン（例えば、ＧＬＰ−１およびグルコース依存性向インスリン性ポリペプチド（ＧＩＰ））、ガストリン、セクレチン、ペプシン、コレストキニン、アミラーゼ、グレリン、レプチン、スマトスタチンなどの発現、分泌および／または活性レベルを調節することを含む。さらにもう１つの例において、本発明の方法は、Ｔ１Ｒ発現細胞によって分泌されるホルモン、ペプチドおよび／または酵素に関連する経路を調節することを含む。

【0164】

本発明によって提供される、および／または本発明の方法で用いるのに適した化学感覚受容体リガンド改質剤は、以下の式の化合物を含む。

【0165】

本発明の１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中
Ｇは、ＤまたはＥの一方と単結合を形成し、ＤまたはＥの他方と二重結合を形成し、
Ｒ^１は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３、−Ｓ（Ｏ）_ａＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＲ^３ＣＯ_２Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３ＣＳＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^３、−ＮＲ^３ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｂ（ＯＲ^３）（ＯＲ^４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３）（ＯＲ^４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３）（ＯＲ^４）であり、
Ｒ^２は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｂＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６ＣＳＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｂ（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）（ＯＲ^６）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^５）（ＯＲ^６）であるか、またはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、場合により、もう１つのアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロアルキル環に縮合し、
但し、Ｒ^１およびＲ^２は両方とも水素になることはなく、
Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｂ（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１０）（ＯＲ^１１）であり、
Ｂは−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^１２）−であり、
Ｒ^１２は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＣＮ、−ＯＲ^１３、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ^１３、−ＣＯ_２Ｒ^１３または−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４であり、
Ｇは−Ｃ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
但し、Ｇが−Ｓ（Ｏ）_２−である場合、ＧはＥと単結合を形成し、
ＤおよびＧの間の結合が単結合である場合、Ｄは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ^１５、−ＮＨ−ＯＲ^１５、−Ｓ（Ｏ）_ｅＲ^１５、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＨ−ＮＨＲ^１５、−ＣＯ_２Ｒ^１５、または−ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６であり、
ＧがＤと二重結合を形成する場合、Ｄは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ^１５、または＝Ｎ−ＮＨＲ^１５であり、
Ｇが−Ｓ（Ｏ）_２−である場合、ｎは０であり、Ｇが−Ｃ−である場合、ｎは１であり、
Ｅは−ＮＲ^１７−、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^１８）であり、
但し、ＧがＥと単結合を形成する場合は、Ｅは−ＮＲ^１７−しかありえず、
Ｒ^１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ^１９であり、
Ｒ^１８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^２０Ｒ^２１、−ＣＮ、−ＯＲ^２０、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^２０、−ＣＯ_２Ｒ^２０または−ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０、およびＲ^２１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^３とＲ^４、Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^６とＲ^７、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^９とＲ^１０、Ｒ^１０とＲ^１１、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６、またはＲ^２０とＲ^２１とは、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環、または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。

【0166】

式（Ｉ）の１つの実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、場合により、もう１つのアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい。

【0167】

式（Ｉ）の１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、構造式（ＩＩ）を有する化合物である。

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
ＹはＷまたはＺの一方と単結合を形成し、ＷまたはＺの他方とで二重結合を形成し、
Ｗは−Ｃ（Ｒ^２４）−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ^２５）−、または−Ｏ−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−または−Ｎ−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ^２８）−、または−Ｏ−であり；
Ｒ^２４は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^２９、−Ｓ（Ｏ）_ｇＲ^２９、−ＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＣＯ_２Ｒ^２９、−ＳＯ_２ＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＮＲ^２９ＳＯ_２Ｒ^３０、−Ｂ（ＯＲ^２９）（ＯＲ^３０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２９）（ＯＲ^３０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^２９）（ＯＲ^３０）であり、
Ｒ^２６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−Ｓ（Ｏ）_ｈＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＯＣＯＲ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１ＳＯ_２Ｒ^３２、−Ｂ（ＯＲ^３１）（ＯＲ^３２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３１）（ＯＲ^３２）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３１）（ＯＲ^３２）であり、
Ｒ^２７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３３、−Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^３３、−ＮＲ^３３Ｒ^３４、−ＣＯＮＲ^３３Ｒ^３４、−ＣＯＲ^３３、−ＣＯ_２Ｒ^３３、−ＯＣＯＲ^３３、−ＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−Ｂ（ＯＲ^３３）（ＯＲ^３４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３３）（ＯＲ^３４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３３）（ＯＲ^３４）であるか、または、Ｒ^２４とＲ^２６、またはＲ^２６とＲ^２７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｇ、ｈおよびｉは、独立して、０または１であり、
Ｒ^２５およびＲ^２８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、およびＲ^３４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^２９とＲ^３０，Ｒ^３１とＲ^３２，またはＲ^３３とＲ^３４とは、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、
（ａ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ^２５である場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）または−Ｎ−であり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ^２８である場合、Ｗは−Ｃ（Ｒ^２４）または−Ｎ−である。

【0168】

式（ＩＩ）の１つの実施形態において、（Ｄ）_ｎ−Ｇは

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0169】

式（ＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩａ）を有し、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

但し、
（ａ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ^２５である場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）または−Ｎ−であり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ^２８である場合、Ｗは−Ｃ（Ｒ^２４）または−Ｎ−であり、
（ｃ）Ｂが−Ｎ−である場合、Ａはハロではない。

【0170】

式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩｂ）を有する。

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、Ｗは−Ｃ（Ｒ^２４）−または−Ｎ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２８）−または−Ｏ−である。

【0171】

式（ＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−である。

【0172】

式（ＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−であり、Ｒ^２４は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^２９、−Ｓ（Ｏ）_ｇＲ^２９、−ＯＣＯＲ^２９、−ＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０または−ＣＯ_２Ｒ^２９であり、Ｒ^２６は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−ＯＣＯＲ^３１、−Ｓ（Ｏ）_ｈＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２または−ＣＯ_２Ｒ^３１である。好ましい実施対応において、Ｒ^２４は水素、−ＣＦ_３、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ^２６は水素、−ＣＦ_３、アルキルまたは置換アルキルである。

【0173】

式（ＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−であり、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９または−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０であり、Ｒ^１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、Ｒ^２４は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^２９、−Ｓ（Ｏ）_ｇＲ^２９、−ＯＣＯＲ^２９、−ＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０または−ＣＯ_２Ｒ^２９であり、Ｒ^２６は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−Ｓ（Ｏ）_ｈＲ^３１、−ＯＣＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２または−ＣＯ_２Ｒ^３１である。

【0174】

式（ＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−であり、Ａは−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、Ｒ^１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、Ｒ^２４は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^２９、−Ｓ（Ｏ）_ｇＲ^２９、−ＯＣＯＲ^２９、−ＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０または−ＣＯ_２Ｒ^２９であり、Ｒ^２６は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−Ｓ（Ｏ）_ｈＲ^３１、−ＯＣＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２または−ＣＯ_２Ｒ^３１である。好ましい実施形態において、Ａは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＯＣＨ_３、−ＮＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｒ^１７は水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ^２４は水素、−ＣＦ_３、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ^２６は水素、−ＣＦ_３、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである。より好ましい実施形態において、Ａは−ＮＨ_２であり、Ｒ^１７は水素またはメチルであり、Ｒ^２４は水素、−ＣＦ_３、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２６は水素、−ＣＦ_３、メチルまたはエチルである。

【0175】

式（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２８は水素、アルキルまたはアリールアルキルである。

【0176】

式（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２８は水素、メチルまたはベンジルである。

【0177】

式（ＩＩｂ）のいくつかの具体的な実施形態において、化合物は、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有するか、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。

【0178】

式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩｃ）を有する。

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２５）―、または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−または−Ｎ−である。好ましい実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）―であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−である。

【0179】

式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２５）−、または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）―または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−または−Ｎ−であり、Ｒ^２７は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３３、−Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^３３、−ＯＣＯＲ^３３、−ＮＲ^３３Ｒ^３４、−ＣＯＮＲ^３３Ｒ^３４または−ＣＯ_２Ｒ^３３であり、Ｒ^２６は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−Ｓ（Ｏ）_ｈＲ^３１、−ＯＣＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２または−ＣＯ_２Ｒ^３１である。

【0180】

式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２５）−、または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）―または−Ｎ−であり、Ｒ^２６およびＲ^２７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。

【0181】

式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２５）−、または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−または−Ｎ−であり、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＯＲ^９、−ＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９または−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０であり、Ｒ^１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルである。

【0182】

式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２５）−、または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−または−Ｎ−であり、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＯＲ^９、−ＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９または−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０であり、Ｒ^１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、Ｒ^２７は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３３、−Ｓ（Ｏ）_ｉＲ^３３、−ＯＣＯＲ^３３、−ＮＲ^３３Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４または−ＣＯ_２Ｒ^３３であり、Ｒ^２６は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−Ｓ（Ｏ）_ｈＲ^３１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２または−ＣＯ_２Ｒ^３１であり、あるいは、Ｒ^２６およびＲ^２７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。より好ましい実施形態において、Ａは−ＮＨ_２であり、Ｒ^１７は水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸アミド、またはカルボン酸エステルであるか、または、Ｒ^２６およびＲ^２７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。

【0183】

式（ＩＩａ）のいくつかの具体的な実施形態において、化合物は、

【化13-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-2】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。

【0184】

式（ＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩｅ）を有する。

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、ＧはＥと単結合を形成し、Ｄと二重結合を形成し、Ｂは−Ｎ−であり、Ｅは−ＮＲ^１７−であり、Ｄは＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ^１５、または＝Ｎ−ＮＨＲ^１５であり、Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２５）−または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−である。

【0185】

式（ＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩｆ）を有する。

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
ＧはＥと単結合を形成し、Ｄと二重結合を形成し、
Ｂは−Ｎ−であり、
Ｅは−Ｎ−であり、
Ｄは−ＯＲ^１５、−ＮＨ−ＯＲ^１５、−ＮＨ−ＮＨＲ^１５、−Ｓ（Ｏ）_ｅＲ^１５、または−ＮＲ^１５Ｒ^１６であり、
Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２５）−または−Ｏ−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−である。

【0186】

式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１である。より好ましくは、Ｒ^１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシであるか、または、Ｒ^２６およびＲ^２７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。

【0187】

式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）のいくつかの具体的な実施形態において、本発明の化合物は、

【化16-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化16-2】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。

【0188】

式（ＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩｄ）を有し、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

但し、
（ａ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ^２５である場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）または−Ｎ−であり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−または−ＮＲ^２８である場合、Ｗは−Ｃ（Ｒ^２４）または−Ｎ−である。

【0189】

式（ＩＩｄ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｓ−、ＮＲ^２５、または−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＲ^２６−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−であり、ＷおよびＹは単結合を形成し、ＹおよびＺは二重結合を形成する。

【0190】

式（ＩＩｄ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ^２４）−であり、Ｙは−ＣＲ^２６−であり、Ｚは−Ｓ−、−ＮＲ^２８−、または−Ｏ−であり、ＷおよびＹは二重結合を形成し、ＹおよびＺは単結合を形成する。

【0191】

式（ＩＩｄ）の１つの実施形態において、Ｗは−Ｓ−、ＮＲ^２５、または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−であり、ＷおよびＹは単結合を形成し、ＹおよびＺは二重結合を形成する。

【0192】

式（ＩＩｄ）の１つの実施形態において、Ｗは−ＮＲ^２５であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−であり、ＹはＷの各々と単結合を形成し、Ｚと二重結合を形成する。

【0193】

式（ＩＩｄ）のいくつかの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１である。好ましくは、Ｒ^１７は水素である。より好ましくは、Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸エステルであるか、または、Ｒ^２６およびＲ^２７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環または置換シクロアルキル環を形成する。

【0194】

式（ＩＩｄ）のいくつかの具体的な実施形態において、本発明の化合物は、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施対応において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。

【0195】

式（Ｉ）の１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、構造式（ＩＩＩ）を有する化合物である。

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
Ｈは−Ｃ（Ｒ^３５）−または−Ｎ−であり、
Ｉは−Ｃ（Ｒ^３６）または−Ｎ−であり、
Ｊは−Ｃ（Ｒ^３７）−または−Ｎ−であり、
Ｋは−Ｃ（Ｒ^３８）−または−Ｎ−であり、
Ｒ^３５は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３９、−Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^３９、−ＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＣＯＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＣＯ_２Ｒ^３９、−ＳＯ_２ＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＮＲ^３９ＳＯ_２Ｒ^４０、−Ｂ（ＯＲ^３９）（ＯＲ^４０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３９）（ＯＲ^４０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３９）（ＯＲ^４０）であり、
Ｒ^３６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４１、−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^４１、−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４１、−ＯＣＯＲ^４１、−ＳＯ_２ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＮＲ^４１ＳＯ_２Ｒ^４２、−Ｂ（ＯＲ^４１）（ＯＲ^４２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４１）（ＯＲ^４２）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^４１）（ＯＲ^４２）であり、
Ｒ^３７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４３、−Ｓ（Ｏ）_ｌＲ^４３、−ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＣＯＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＣＯ_２Ｒ^４３、−ＯＣＯＲ^４３、−ＳＯ_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３ＳＯ_２Ｒ^４４、−Ｂ（ＯＲ^４３）（ＯＲ^４４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４３）（ＯＲ^４４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^４３）（ＯＲ^４４）であるか、または、Ｒ^３６およびＲ^３７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ^３８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４５、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４５、−ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＣＯＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＣＯＲ^４５、−ＣＯ_２Ｒ^４５、−ＯＣＯＲ^４５、−ＳＯ_２ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＮＲ^４５ＳＯ_２Ｒ^４６、−Ｂ（ＯＲ^４５）（ＯＲ^４６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４５）（ＯＲ^４６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^４５）（ＯＲ^４６）であり、
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４５、およびＲ^４６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ^３９とＲ^４０、Ｒ^４１とＲ^４２、Ｒ^４３とＲ^４４、またはＲ^４５とＲ^４６は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、Ｈ、Ｉ、Ｋの多くとも２個が−Ｎ−である。
「Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫの多くとも２つが−Ｎ−である」とは、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ内では、０個の窒素原子、１つの窒素原子または２つの窒素原子があることを意味する。

【0196】

式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、（Ｄ）_ｎ−Ｇは、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0197】

式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩＩａ）を有する。

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0198】

式（ＩＩＩａ）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１、または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１である。好ましくは、Ａは−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＯＣＨ_３、−ＮＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0199】

式（ＩＩＩａ）の１つの実施形態において、Ｒ^１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。好ましくは、Ｒ^１７は水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルである。

【0200】

式（ＩＩＩａ）の１つの実施形態において、Ｈは−Ｃ（Ｒ^３５）―であり、Ｉは−Ｃ（Ｒ^３６）であり、Ｊは−Ｃ（Ｒ^３７）―であり、Ｋは−Ｃ（Ｒ^３８）―である。

【0201】

式（ＩＩＩａ）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９または−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０であり、Ｒ^１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルである。

【0202】

式（ＩＩＩａ）の１つの実施形態において、Ａは−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＯＣＨ_３、−ＮＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｒ^１７は水素、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルである。

【0203】

式（ＩＩＩａ）の１つの実施形態において、Ｒ^３５は水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３９、−Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^３９、−ＯＣＯＲ^３９、−ＮＲ^３９ＣＯＲ^４０、−ＣＯＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＣＯ_２Ｒ^３９、ＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＳＯ_２ＮＲ^３９Ｒ^４０、または−ＮＲ^３９ＳＯ_２Ｒ^４０であり、Ｒ^３６は水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４１、−Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^４１、−ＯＣＯＲ^４１、ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＮＲ^４１ＣＯＲ^４２、−ＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４１、−ＳＯ_２ＮＲ^４１Ｒ^４２、または−ＮＲ^４１ＳＯ_２Ｒ^４２であり、Ｒ^３７は水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４３、−Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^４３、−ＯＣＯＲ^４３、ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３ＣＯＲ^４４、−ＣＯＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＣＯ_２Ｒ^４３、−ＳＯ_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、または−ＮＲ^４３ＳＯ_２Ｒ^４４であるか、または、Ｒ^３６およびＲ^３７は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、Ｒ^３８は水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４５、−Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^４５、−ＯＣＯＲ^４５、ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＮＲ^４５ＣＯＲ^４６、−ＣＯＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＣＯ_２Ｒ^４５、−ＳＯ_２ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＮＲ^４５ＳＯ_２Ｒ^４６である。Ｒ^３８は水素、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４５、−Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^４５、−ＯＣＯＲ^４５、ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＮＲ^４５ＣＯＲ^４６、−ＣＯＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＣＯ_２Ｒ^４５、−ＳＯ_２ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＮＲ^４５ＳＯ_２Ｒ^４６であるのが好ましい。また、さらに好ましくは、Ａは−ＮＨ_２であり、Ｒ^１７は水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ^３８は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、メチルブテニル、置換プロペニル、置換メチルプロペニル、置換ブテニル、置換メチルブテニル、−ＮＨ−アルカニル、−ＮＨ−（置換アルカニル）、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−シクロアルカニル−Ｏ−ベンジル、−ＣＯ_２Ｈである。

【0204】

式（ＩＩＩａ）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は、

【化23-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化23-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化23-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化23-4】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。

【0205】

式（ＩＩＩａ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩＩａ１）を有する。

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＯＲ^９、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９または−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０であり、
Ｒ^１は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、
Ｘ^１は−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^９−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
Ｘ^２はアルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、または置換ヘテロアルキレンであり、
ｍは０または１であり、
Ｙ^１はシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、または

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

、または

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｘ^３およびＸ^５は、独立して共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ^９−であり、
Ｘ^４はＯ、ＮＲ^９、Ｎ−ＯＲ^９、またはＳであり、
Ｒ^ｘはハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
Ｒ^ｙは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^９Ｒ^１０であり、
各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、Ｘ^１が−Ｏ−または−Ｓ−であり、およびｍが０である場合、Ｘ^３は−Ｏ−ではない。

【0206】

式（ＩＩＩａ１）の１つの実施形態において、Ｘ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｙ^１は、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

、または

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0207】

式（ＩＩＩａ１）の１つの実施形態において、Ｘ^１は−Ｏ−、−ＮＲ^９−、または−Ｓ−であり、ｍは０または１、およびＹ^１はシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。

【0208】

式（ＩＩＩａ１）の１つの実施形態において、Ｘ^１は−Ｏ−、−ＮＲ^９−、または−Ｓ−であり、ｍは１、およびＹ^１は

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

、または

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0209】

式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、Ｘ^２はメチレン、エチレン、プロピレン、ジメチルエチレン、メチルシクロプロピレン、またはシクロプロピルメチレンである。

【0210】

式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＯＲ^９、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９または−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０である。

【0211】

式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、Ｒ^１７は水素、アルキル、置換アルキルである。

【0212】

式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、Ｙ^１はシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。Ｙ^１がピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、または置換オキセタニルであるのが好ましい。また、置換シクロヘテロアルキルがアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＯＲ^９、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＯＲ^９、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、および−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０からなる群から選択される１以上の置換基を含むのも好ましい。

【0213】

式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、Ｘ^４はＯである。

【0214】

式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、−Ｘ^３−Ｃ（Ｘ^４）−Ｘ^５−は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−、または−Ｃ（Ｓ）−である。

【0215】

式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、または−ＮＲ^９Ｒ^１０であり、Ｒ^１７は水素であり、Ｙ^１はピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、または置換オキセタニルである。

【0216】

式（ＩＩＩａ１）のいくつかの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、または−ＮＲ^９Ｒ^１０であり、Ｒ^１７は水素であり、Ｙ^１は−Ｘ^３−Ｃ（Ｘ^４）−Ｘ^５−であり、−Ｘ^３−Ｃ（Ｘ^４）−Ｘ^５−は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−、または−Ｃ（Ｓ）−である。

【0217】

式（ＩＩＩａ１）のいくつかの特別な実施形態において、該化合物は、

【化31-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化31-2】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。

【0218】

式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩＩｂ）を有する。

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0219】

式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１、または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１である。

【0220】

式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｒ^１７は水素、アルキル、または置換アルキルである。

【0221】

式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、Ｒ^１７は水素、アルキル、または置換アルキルである。

【0222】

式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｈは−Ｃ（Ｒ^３５）−または−Ｎ−であり、Ｉは−Ｃ（Ｒ^３６）−、Ｊは−Ｃ（Ｒ^３７）−であり、Ｋは−Ｃ（Ｒ^３８）−または−Ｎ−である。

【0223】

式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｈは−Ｃ（Ｒ^３５）−であり、Ｉは−Ｃ（Ｒ^３６）−であり、Ｊは−Ｃ（Ｒ^３７）−であり、Ｋは−Ｃ（Ｒ^３８）−である。

【0224】

式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｒ^３５は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３９、−Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^３９、−ＯＣＯＲ^３９、−ＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＣＯＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＣＯ_２Ｒ^３９、−ＳＯ_２ＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＮＲ^３９ＳＯ_２Ｒ^４０であり、Ｒ^３６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４１、−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^４１、−ＯＣＯＲ^４１、−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４１、−ＳＯ_２ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＮＲ^４１ＳＯ_２Ｒ^４２であり、Ｒ^３７は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４３、−Ｓ（Ｏ）_ｌＲ^４３、−ＯＣＯＲ^４３、−ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＣＯＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＣＯ_２Ｒ^４３、−ＳＯ_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３ＳＯ_２Ｒ^４４であり、Ｒ^３８は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４５、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４５、−ＯＣＯＲ^４５、−ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＣＯＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＣＯＲ^４５、−ＣＯ_２Ｒ^４５、−ＳＯ_２ＮＲ^４５Ｒ^４６、−ＮＲ^４５ＳＯ_２Ｒ^４６である。

【0225】

式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ａは−ＮＨ_２、Ｒ^１７は水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ^３８は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアルカニル、置換ヘテロアルカニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、−Ｏ−アルカニル、−Ｏ−（置換アルカニル）、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−（置換アルケニル）、−ＮＨ−アルカニル、−ＮＨ−（置換アルカニル）、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−（置換アルケニル）、−Ｓ−アルカニル、−Ｓ−（置換アルカニル）、−Ｓ−アルケニル、または−Ｓ−（置換アルケニル）である。

【0226】

式（ＩＩＩｂ）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は、

【化33-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化33-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化33-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化33-4】

[この文献は図面を表示できません]

【化33-5】

[この文献は図面を表示できません]

【化33-6】

[この文献は図面を表示できません]

【化33-7】

[この文献は図面を表示できません]

【化33-8】

[この文献は図面を表示できません]

【化33-9】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。

【0227】

式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＩＩｂ１）を有する。

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＯＲ^９、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９または−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０であり、
Ｒ^１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、
Ｘ^１は−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^９−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
Ｘ^２はアルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、または置換ヘテロアルキレンであり、
ｍは０または１であり、
Ｙ^１はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、または

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

、または

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ^９−であり、
Ｘ^４はＯ、ＮＲ^９、Ｎ−ＯＲ^９、またはＳであり、
Ｒ^ｘはハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
Ｒ^ｙは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^９Ｒ^１０であり、
各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、Ｘ^１が−Ｏ−または−Ｓ−であり、およびｍが０である場合、Ｘ^３は−Ｏ−ではない。

【0228】

式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ｘ^１は−ＣＨ_２−であり、Ｙ^１は

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

、または

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0229】

式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ｘ^１は−Ｏ−、−ＮＲ^９−、または−Ｓ−であり、ｍは０または１であり、およびＹ^１はシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。

【0230】

（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ｘ^１は−Ｏ−、−ＮＲ^９−、または−Ｓ−であり、ｍは１であり、Ｙ^１は

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

、または

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0231】

式（ＩＩＩｂ１）のいくつかの実施形態において、Ｘ^２はアルカニレン、置換アルカニレン、ヘテロアルカニレン、置換ヘテロアルカニレン、アルケニレン、置換アルケニレン、ヘテロアルケニレン、または置換ヘテロアルケニレンである。

【0232】

式（ＩＩＩｂ１）のいくつかの実施形態において、Ｘ^２はメチレン、エチレン、プロピレン、ｉｓｏ−プロピレン、ブチレン、ｉｓｏ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、ジメチルエチレン、メチルシクロプロピレン、シクロプロピルメチレン、エテニレン、プロペニレン、またはブテニレンである。

【0233】

式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１である。

【0234】

式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ｒ^１７は水素、アルキル、または置換アルキルである。

【0235】

式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ｙ^１はシクロヘテロアルカニル、置換シクロヘテロアルカニル、シクロヘテロアルケニル、または置換シクロヘテロアルケニルである。Ｙ^１がピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、置換オキセタニル、サッカライド環またはその誘導体、置換サッカライド環またはその誘導体であるのが好ましい。

【0236】

式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ｙ^１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。Ｙ^１がピリジニル、置換ピリジニル、ピロリル、置換ピロリル、フラニル、置換フラニル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、オキサゾリル、および置換オキサゾリルであることが好ましい。また、置換シクロヘテロアルカニルまたは該置換シクロヘテロアルケニルはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^９、−ＮＯＲ^９、−ＮＨＯＲ^９、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、および−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０からなる群から選択される１以上の置換基を含むのも好ましい。

【0237】

式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ｙは

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

である。Ｘ^４はＯであるのが好ましい。

【0238】

式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、−Ｘ^３−Ｃ（Ｘ^４）−Ｘ^５−は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−、または−Ｃ（Ｓ）−である。

【0239】

式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、または−ＮＲ^９Ｒ^１０であり、Ｒ^１７は水素であり、Ｙ^１はピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、置換オキセタニル、単糖環、置換単糖環、ピリジニル、置換ピリジニル、ピロリル、置換ピロリル、フラニル、置換フラニル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、オキサゾリル、または置換オキサゾリルである。

【0240】

式（ＩＩＩｂ１）の１つの実施形態において、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、または−ＮＲ^９Ｒ^１０であり、Ｒ^１７は水素であり、Ｙ^１は−Ｘ^３−Ｃ（Ｘ^４）−Ｘ^５−であり、−Ｘ^３−Ｃ（Ｘ^４）−Ｘ^５−は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｏ−、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）−、または−Ｃ（Ｓ）−である。

【0241】

式（ＩＩＩｂ１）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は、

【化43-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化43-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化43-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化43-4】

[この文献は図面を表示できません]

【化43-5】

[この文献は図面を表示できません]

【化43-6】

[この文献は図面を表示できません]

【化43-7】

[この文献は図面を表示できません]

【化43-8】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。

【0242】

式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、該化合物は構造式（ＩＩＩｃ）を有する。

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
Ｄはハロ、−ＯＲ^１５、−ＮＨ−ＯＲ^１５、−ＮＨ−ＮＨＲ^１５、−Ｓ（Ｏ）_ｅＲ^１５、または−ＮＲ^１５Ｒ^１６である。

【0243】

式（ＩＩＩｃ）の１つの実施形態において、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、およびＲ^３８は、独立して水素、アルキル、または置換アルキルである。Ｈは−Ｃ（Ｒ^３５）−であり、Ｉは−Ｃ（Ｒ^３６）であり、Ｊは−Ｃ（Ｒ^３７）−であり、Ｋは−Ｃ（Ｒ^３８）−であるのが好ましい。

【0244】

式（ＩＩＩｃ）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は、

【化45-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化45-2】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。

【0245】

式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＸＩ）を有する。

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
Ｒ^１２は水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈであり、
Ｄは−ＯＨまたは−ＳＨであり、
Ａは−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
但し、Ｒ^１２が水素である場合、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、およびＲ^３８は水素ではない。

【0246】

式（ＸＩ）の１つの実施形態において、Ｒ^１２は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈであり、Ａは−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0247】

式（ＸＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８およびＲ^３５が水素であり、Ｄが−ＯＨであり、およびＡが−ＣＯ_２Ｈである場合、Ｒ^１２は−ＣＯ_２Ｈまたは−ＯＨではなく、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８およびＲ^３５が水素であり、Ｄが−ＯＨであり、およびＡが−ＮＨ_２である場合、Ｒ^１２は−ＣＯ_２ＨまたはＣＮではなく、Ｒ^３６、Ｒ^３８およびＲ^３５が水素であり、Ｒ^３７が−ＯＭｅであり、Ｄが−ＯＨであり、およびＡが−ＣＨ_２ＯＨである場合、Ｒ^１２は−ＣＨ_２ＯＨではなく、Ｒ^３６、Ｒ^３８およびＲ^３５が水素であり、Ｒ^３７が水素またはメチルであり、Ｄが−ＯＨであり、およびＡが−ＣＯ_２Ｈである場合、Ｒ^１２は−ＳＨではない。

【0248】

式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＸＩＩ）を有する。

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
Ｒ^１２は水素、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈであり、
Ｄは−ＳＨまたは−ＯＨであり、
Ａは−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ^３６は水素、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４１、−ＳＯ_２ＮＲ^３９Ｒ^４０、−ＮＲ^３９ＳＯ_２Ｒ^４０、−Ｂ（ＯＲ^３９）（ＯＲ^４０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^３９）（ＯＲ^４０）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３９）（ＯＲ^４０）であり、
Ｒ^３７は水素、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＣＯ_２Ｒ^４３、−ＳＯ_２ＮＲ^４３Ｒ^４４、−ＮＲ^４３ＳＯ_２Ｒ^４４、−Ｂ（ＯＲ^４３）（ＯＲ^４４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４３）（ＯＲ^４４）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^４３）（ＯＲ^４４）である。

【0249】

式（ＸＩＩ）の１つの実施形態において、Ｒ^１２は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈである。

【0250】

式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＸＩＩＩ）を有する。

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
Ｄは＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ａは−ＯＨ、ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ^１７は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルである。

【0251】

式（ＸＩＩＩ）の１つの実施形態において、Ａが−ＮＨ_２、およびＲ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＲ^３８が水素である場合、Ｒ^１７はメチル、エチルまたはフェニルではない。

【0252】

式（ＸＩＩＩ）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は、

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。

【0253】

式（ＩＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＸＩＶ）を有する。

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
ＡはＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^１７はアルキル、アリール、またはアリールアルキルである。

【0254】

式（Ｉ）の１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、構造式（ＩＶ）を有する化合物である。

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
Ｌは−ＣＨＲ^６０−、−ＮＲ^４７、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｍは−ＣＨＲ^６１−、−ＮＲ^４８、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒは−ＣＨＲ^６２−、−ＮＲ^４９、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｔは−ＣＨＲ^６３−、−ＮＲ^５０、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
ｏおよびｐは、独立して、０、１、または２であり、
Ｒ^６０は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^６４、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^６４、−ＯＣＯＲ^６４、−ＮＲ^６４ＣＯＲ^６５、−ＮＲ^６４Ｒ^６５、−ＣＯＮＲ^６４Ｒ^６５、−ＣＯ_２Ｒ^６４、−ＳＯ_２ＮＲ^６４Ｒ^６５、−ＮＲ^６４ＳＯ_２Ｒ^６５、−Ｂ（ＯＲ^６４）（ＯＲ^６５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６４）（ＯＲ^６５）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^６４）（ＯＲ^６５）であり、
Ｒ^６１は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^６６、−Ｓ（Ｏ）_ｕＲ^６６、−ＯＣＯＲ^６６、−ＮＲ^６６ＣＯＲ^６７、−ＮＲ^６６Ｒ^６７、−ＣＯＮＲ^６６Ｒ^６７、−ＣＯ_２Ｒ^６６、−ＳＯ_２ＮＲ^６６Ｒ^６７、−ＮＲ^６６ＳＯ_２Ｒ^６７、−Ｂ（ＯＲ^６６）（ＯＲ^６７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６６）（ＯＲ^６７）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^６６）（ＯＲ^６７）であり、
Ｒ^６２は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^６８、−Ｓ（Ｏ）_ｖＲ^６８、−ＯＣＯＲ^６８、−ＮＲ^６８ＣＯＲ^６９、−ＮＲ^６８Ｒ^６９、−ＣＯＮＲ^６８Ｒ^６９、−ＣＯ_２Ｒ^６８、−ＳＯ_２ＮＲ^６８Ｒ^６９、−ＮＲ^６８ＳＯ_２Ｒ^６９、−Ｂ（ＯＲ^６８）（ＯＲ^６９）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６８）（ＯＲ^６９）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^６８）（ＯＲ^６９）であり、
Ｒ^６３は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^７０、−Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^７０、−ＯＣＯＲ^７０、−ＮＲ^７０ＣＯＲ^７１、−ＮＲ^７０Ｒ^７１、−ＣＯＮＲ^７０Ｒ^７１、−ＣＯ_２Ｒ^７０、−ＳＯ_２ＮＲ^７０Ｒ^７１、−ＮＲ^７０ＳＯ_２Ｒ^７１、−Ｂ（ＯＲ^７０）（ＯＲ^７１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）（ＯＲ^７１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^７０）（ＯＲ^７１）であるか、または、Ｒ^６０とＲ^６１、Ｒ^６１とＲ^６２、またはＲ^６２とＲ^６３は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
ｔ、ｕ、ｖおよびｘは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^６４ないしＲ^７１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^６４とＲ^６５、Ｒ^６６とＲ^６７、Ｒ^６８とＲ^６９、またはＲ^７０とＲ^７１は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ^４７ないしＲ^５０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、多くとも、Ｌ、Ｍ、ＲおよびＴの１つのみがヘテロ原子である。

【0255】

式（ＩＶ）の１つの実施形態において、Ｂは−Ｎ−、およびＥは−ＮＲ^１７−または−Ｎ−である。Ｇは−Ｃであるのが好ましい。

【0256】

式（ＩＶ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＸＶ）を有する。

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
Ｄは−ＳＨまたは−ＯＨであり、Ａは−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0257】

式（ＸＶ）のいくつかの具体的なな実施形態において、該化合物は、

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。

【0258】

式（ＩＶ）の１つの実施形態において、Ｂは−Ｎ−であり、Ｅは−ＮＲ^１７−または−Ｎ−であり、Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、Ｄは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ^１５である。

【0259】

式（ＩＶ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＶｂ）を有する。

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
Ｌは−ＣＨＲ^６０−であり、Ｍは−ＣＨＲ^６１−であり、Ｒは−ＣＨＲ^６２−であり、Ｔは−ＣＨＲ^６３−である。

【0260】

式（ＩＶ）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。

【0261】

式（ＩＶ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＶａ）を有する。

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0262】

式（ＩＶａ）の１つの実施形態において、Ｌは−ＣＨＲ^６０−であり、Ｍは−ＣＨＲ^６１−であり、Ｒは−ＣＨＲ^６２−であり、Ｔは−ＣＨＲ^６３−である。Ａは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＲ^９Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１であるのが好ましい。

【0263】

式（ＩＶａ）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は、

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式を有し、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。

【0264】

式（ＩＩ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（Ｖａ）を有する。

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、Ｄは水素、アルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＲ^１５、−ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯＮＨ_２であり、Ａは−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｒ^１５は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルである。

【0265】

式（Ｖａ）の１つの実施形態において、ＹはＷと単結合、およびＺと二重結合を形成し、Ｗは−Ｃ（Ｒ^２４）−または−Ｎ−、Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２８）、または−Ｏ−である。

【0266】

式（Ｖａ）の１つの実施形態において、ＹはＷと二重結合、およびＺと単結合を形成し、Ｗは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２５）、または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ^２６）−または−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ^２７）−または−Ｎ−である。

【0267】

式（Ｖａ）のいくつかの実施形態において、Ｂは−Ｃ（Ｒ^１２）−である。

【0268】

式（Ｖａ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（Ｖ）を有する。

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
Ｒ^２６は水素、アルキル、ハロ、−ＣＯ_２Ｒ^５４、−ＣＯＮＲ^５４Ｒ^５５、−ＳＯ_２ＮＲ^５４Ｒ^５５、−ＮＲ^５４ＳＯ_２Ｒ^５５、−Ｂ（ＯＲ^５４）（ＯＲ^５５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５４）（ＯＲ^５５）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^５４）（ＯＲ^５５）であり、
Ｒ^２７は水素、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５６Ｒ^５７、−ＣＯ_２Ｒ^５６、−ＳＯ_２ＮＲ^５６Ｒ^５７、−ＮＲ^５６ＳＯ_２Ｒ^５７、−Ｂ（ＯＲ^５６）（ＯＲ^５７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５６）（ＯＲ^５７）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^５６）（ＯＲ^５７）であるか、または、Ｒ^５２およびＲ^５３は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ^５４、Ｒ^５５、Ｒ^５６、およびＲ^５７は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^５４とＲ^５５またはＲ^５６とＲ^５７は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、Ｒ^２６およびＲ^２７が水素、およびＤは−ＳＨである場合、Ａは−ＮＨ_２である。

【0269】

式（Ｖ）の１つの実施形態において、Ｄがメチルであり、Ａがジメチルアミノであり、およびＲ^５３が水素である場合、Ｒ^５２はメチル、エチルまたはカルボキシルではなく、Ｄがメチルであり、Ａがジメチルアミノであり、およびＲ^５３がメチルである場合、Ｒ^５２はメチルではなく、Ｄが−ＳＣＨ_３であり、Ａがジメチルアミノであり、およびＲ^５３が水素である場合、Ｒ^５２はカルボエトキシではなく、Ｄが水素であり、Ａがジメチルアミノであり、およびＲ^５３が水素である場合、Ｒ^５２はカルボキシルまたはカルボエトキシではなく、Ｄが水素であり、Ａがジメチルアミノであり、およびＲ^５３がメチルである場合、、Ｒ^５２はメチルではなく、Ｄが水素であり、Ａがメチルアミノであり、およびＲ^５３が水素である場合、Ｒ^５２はメチル、エチルまたはカルボエトキシではなく、Ｄが水素であり、Ａがメチルアミノであり、およびＲ^５３がメチルである場合、Ｒ^５２はメチルまたはカルボエトキシではなく、Ｄが水素であり、Ａがメチルアミノであり、およびＲ^５３が−ＣＨ_２ＮＭｅである場合、Ｒ^５２はメチルまたはカルボエトキシではなく、Ｄがフェニルであり、Ａがメチルアミノであり、およびＲ^５３が水素である場合、Ｒ^５２はメチルではなく、Ｄがフェニルであり、Ａが−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３であり、およびＲ^５３がメチルである場合、Ｒ^５２はカルボメトキシではない。

【0270】

式（Ｖ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＶＩ）を有する。

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、Ｄは水素、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、フェニルまたはベンジルである。

【0271】

式（Ｖ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＶＩＩ）を有する。

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、Ａは水素、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、フェニルまたはベンジルである。

【0272】

式（Ｖ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＶＩＩＩ）を有する。

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、フェニルまたはベンジルであり、
但し、Ｒ^９およびＲ^１０は共には水素でない。

【0273】

式（Ｖ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（ＩＸ）を有する。

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
Ｒ^５２はアルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５４Ｒ^５５、−ＣＯ_２Ｒ^５４、−ＳＯ_２ＮＲ^５４Ｒ^５５、−ＮＲ^５４ＳＯ_２Ｒ^５５、−Ｂ（ＯＲ^５４）（ＯＲ^５５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５４）（ＯＲ^５５）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^５４）（ＯＲ^５５）であり、
Ｒ^５３はアルキル、ＣＯ_２Ｒ^５６または−ＣＯＮＲ^５６Ｒ^５７、−ＳＯ_２ＮＲ^５６Ｒ^５７、−ＮＲ^５６ＳＯ_２Ｒ^５７、−Ｂ（ＯＲ^５６）（ＯＲ^５７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５６）（ＯＲ^５７）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^５６）（ＯＲ^５７）であり、
Ｒ^５４ないしＲ^５７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^５２およびＲ^５３は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。

【0274】

式（Ｖ）の１つの実施形態において、本発明の化合物は構造式（Ｘ）を有する。

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
Ｄは−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ_２であり、
Ｒ^５２はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５４Ｒ^５５、−ＣＯ_２Ｒ^５４、−ＳＯ_２ＮＲ^５４Ｒ^５５、−ＮＲ^５４ＳＯ_２Ｒ^５５、−Ｂ（ＯＲ^５４）（ＯＲ^５５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５４）（ＯＲ^５５）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^５４）（ＯＲ^５５）であり、
Ｒ^５４およびＲ^５５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^５４およびＲ^５５は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。

【0275】

式（Ｖａ）のいくつかの具体的な実施形態において、該化合物は、

【化65-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化65-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化65-3】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される構造式、
（式中、
Ｒ^１２は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＯ_２Ｈであり、
Ｒ^５１は−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、ベンジル、または−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）を有するか、または、その互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。

【0276】

本発明のもう１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、構造式（ＸＶＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
ｎは１、２または３であり、
各Ｇは、独立して、−Ｃ（Ｒ^７７）（Ｒ^７９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^７７−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
但し、ｎが１を超える場合、ただ１つのＧのみが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｓ（Ｏ）_２−または−ＮＲ^７７−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
Ｒ^７０は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^７２、−Ｓ（Ｏ）_ａＲ^７２、−ＮＲ^７２Ｒ^７３、−ＣＯＮＲ^７２Ｒ^７３、−ＣＯ_２Ｒ^７２、−ＮＲ^７２ＣＯ_２Ｒ^７３、−ＮＲ^７２ＣＯＮＲ^７３Ｒ^７４、−ＮＲ^７２ＣＳＮＲ^７３Ｒ^７４または−ＮＲ^７２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^７３Ｒ^７４、−ＳＯ_２ＮＲ^７２Ｒ^７３、−ＮＲ^７２ＳＯ_２Ｒ^７３、−ＮＲ^７２ＳＯ_２ＮＲ^７３Ｒ^７４、−Ｂ（ＯＲ^７２）（ＯＲ^７３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７２）（ＯＲ^７３）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^７２）（ＯＲ^７３）であり、
ａおよびｂは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^７１は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^７４、−Ｓ（Ｏ）_ｂＲ^７４、−ＮＲ^７４Ｒ^７５、−ＣＯＮＲ^７４Ｒ^７５、−ＣＯ_２Ｒ^７４、−ＮＲ^７４ＣＯ_２Ｒ^７５、−ＮＲ^７４ＣＯＮＲ^７５Ｒ^７６、−ＮＲ^７４ＣＳＮＲ^７５Ｒ^７６または−ＮＲ^７４Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^７５Ｒ^７６、−ＳＯ_２ＮＲ^７４Ｒ^７５、−ＮＲ^７４ＳＯ_２Ｒ^７５、−ＮＲ^７４ＳＯ_２ＮＲ^７５Ｒ^７６、−Ｂ（ＯＲ^７４）（ＯＲ^７５）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７４）（ＯＲ^７５）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^７４）（ＯＲ^７５）であるか、または、Ｒ^７１およびＲ^７２は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、場合により、もう１つのアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合し、
Ｒ^７２ないしＲ^７６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^７２とＲ^７３、Ｒ^７３とＲ^７４、Ｒ^７４とＲ^７５、およびＲ^７５とＲ^７６は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ^７７ないしＲ^７９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^７７およびＲ^７９は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。

【0277】

式（ＸＶＩ）のいくつかの実施形態において、Ｇが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^７８が水素である場合、Ｒ^７１およびＲ^７２はフェニル環を形成しない。他の実施形態において、Ｒ^７０およびＲ^７１は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、場合により、もう１つのアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環に縮合する。

【0278】

式（ＸＶＩ）のさらに他の実施形態において、構造式（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）または（ＸＸ）の化合物が提供される。

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、ｏは１または２である。

【0279】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７０およびＲ^７１は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、場合により、もう１つのアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環に縮合する。

【0280】

式（ＸＶＩ）のもう１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、構造式（ＸＸＩ）を有する化合物である。

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｈは−Ｎ−または−ＣＲ^８１−であり、
Ｉは−Ｎ−または−ＣＲ^８２−であり、
Ｊは−Ｎ−または−ＣＲ^８３−であり、
Ｋは−Ｎ−または−ＣＲ^８４−であり、
但し、Ｈ、Ｉ、ＪまたはＫのうち２より多くが−Ｎ−となることはなく、
Ｒ^８１は水素、アルコキシ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、アルキル、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、ハロ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８５Ｒ^８６、−ＣＯ_２Ｒ^８５、−ＳＯ_２ＮＲ^８５Ｒ^８６、−ＮＲ^８５ＳＯ_２Ｒ^８６、−Ｂ（ＯＲ^８５）（ＯＲ^８６）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８５）（ＯＲ^８６）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^８５）（ＯＲ^８６）であり、
Ｒ^８２は水素、アルコキシ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、アルキル、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、ハロ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８８Ｒ^８７、−ＣＯ_２Ｒ^８８、−ＳＯ_２ＮＲ^８８Ｒ^８７、−ＮＲ^８８ＳＯ_２Ｒ^８７、−Ｂ（ＯＲ^８８）（ＯＲ^８７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８８）（ＯＲ^８７）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^８８）（ＯＲ^８７）であり、
Ｒ^８３は水素、アルコキシ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、アルキル、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、ハロ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９０Ｒ^８９、−ＣＯ_２Ｒ^９０、−ＳＯ_２ＮＲ^９０Ｒ^８９、−ＮＲ^９０ＳＯ_２Ｒ^８９、−Ｂ（ＯＲ^９０）（ＯＲ^８９）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^９０）（ＯＲ^８９）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^９０）（ＯＲ^８９）であり、
Ｒ^８４は水素、アルコキシ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、アルキル、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、ハロ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９２Ｒ^９１、−ＣＯ_２Ｒ^９０、−ＳＯ_２ＮＲ^９２Ｒ^９１、−ＮＲ^９２ＳＯ_２Ｒ^９１、−Ｂ（ＯＲ^９２）（ＯＲ^９１）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^９２）（ＯＲ^９１）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^９２）（ＯＲ^９１）であり、
Ｒ^８５ないしＲ^９１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^８５とＲ^８６、Ｒ^８７とＲ^８８、Ｒ^８９とＲ^９０、またはＲ^９１とＲ^９２は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ｒ^８３およびＲ^８４は全てが水素ということはない。

【0281】

式（ＸＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ｒ^８３およびＲ^８４は、独立して、水素、アルコキシ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、アルキル、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、ハロ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｂ（ＯＨ）_２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２である。

【0282】

式（ＸＸＩＩ）のなお他の実施形態において、以下の構造を有する化合物が提供される。

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0283】

本発明のもう１つの実施形態において、化学感覚受容体リガンド改質剤は、構造式（ＸＸＩＩ）を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物、および／またはエステルである。

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、
各Ｇは、独立して、−Ｃ（Ｒ^９４）（Ｒ^９５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^９４−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
ｎは１、２または３であり、
但し、ｎが１を超える場合、ただ１つのＧのみが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−ＮＲ^９４−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
Ｌは−Ｃ（Ｒ^１０４）（Ｒ^１０５）−、−Ｏ−、または−ＮＲ^１０４−であり、
Ｒ^９２は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^９８、−Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^９８、−ＮＲ^９８Ｒ^９９、−ＣＯＮＲ^９８Ｒ^９９、−ＣＯ_２Ｒ^９８、−ＮＲ^９８ＣＯ_２Ｒ^９９、−ＮＲ^９８ＣＯＮＲ^９９Ｒ^１００、−ＮＲ^９８ＣＳＮＲ^９９Ｒ^１００または−ＮＲ^９８Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^９９Ｒ^１００、−ＳＯ_２ＮＲ^９８Ｒ^９９、−ＮＲ^９８ＳＯ_２Ｒ^９９、−ＮＲ^９８ＳＯ_２ＮＲ^９９Ｒ^１００、−Ｂ（ＯＲ^９８）（ＯＲ^９９）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^９８）（ＯＲ^９９）または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^９８）（ＯＲ^９９）であり、
Ｒ^９３は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^１００、−Ｓ（Ｏ）_ｚＲ^１０１、−ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＣＯＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＣＯ_２Ｒ^１０１、−ＮＲ^１０１ＣＯ_２Ｒ^１０２、−ＮＲ^１０１ＣＯＮＲ^１０２Ｒ^１０３、−ＮＲ^１０１ＣＳＮＲ^１０２Ｒ^１０３または−ＮＲ^１０１Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０２Ｒ^１０３、−ＳＯ_２ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＮＲ^１０１ＳＯ_２Ｒ^１０２、−ＮＲ^１０１ＳＯ_２ＮＲ^１０２Ｒ^１０３、−Ｂ（ＯＲ^１０１）（ＯＲ^１０２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１０１）（ＯＲ^１０２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１０１）（ＯＲ^１０２）であるか、または、Ｒ^９２およびＲ^９３は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、場合により、もう１つのアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環に縮合し、
ｙおよびｚは、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^９８ないしＲ^１０３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^９８とＲ^９９、Ｒ^９９とＲ^１００、Ｒ^１０１とＲ^１０２、またはＲ^１０２とＲ^１０３は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ^９４ないしＲ^９５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^９４およびＲ^９５は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ^９６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ^１０４ないしＲ^１０５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ^１０４およびＲ^１０５は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。

【0284】

いくつかの実施形態において、ＬがＯであり、Ｒ^９５が水素、Ｒ^９２がメチルであり、Ｒ^９２およびＲ^９３に結合した炭素原子を連結する結合が二重結合である場合、Ｒ^９３は水素ではない。

【0285】

式（ＸＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、構造式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が提供される。

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

ここで式中、Ｒ^９２が−ＣＨ_３である場合、Ｒ^９３は水素ではなく、Ｒ^９２およびＲ^９３は共には水素でない。

【0286】

式（ＸＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^９２およびＲ^９３は、独立して、水素、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、アルキル、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、ハロ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−ＳＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｂ（ＯＨ）_２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２である。他の実施形態において、Ｒ^９２およびＲ^９３は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成する。

【0287】

式（ＸＸＩＩ）の他の実施形態において、以下の構造を有する化合物が提供される。

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0288】

本発明の化合物の種々の属および亜属についての定義および置換基を上で詳細に記載してきた。前記の定義および置換基のいずれの組み合わせの結果も、実施できない種または化合物をもたらすべきではないことは当業者によって理解されるべきである。「実施できない種または化合物」とは、（例えば、４を超える共有結合を連結させる炭素原子のような）関連する化学原理を守らない化合物の構造を意味するか、または非常に不安定なので反応物からの化合物の分離が不可能である（例えば、相互に連続的に連結する３を超えるカルボニル基など）化合物の構造を意味する。

【0289】

１つの実施形態において、本発明は、構造式（ｂ）

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物を塩基と反応させる工程を含む、構造式（ａ）

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物を調製する方法を提供する。
ここで式中、Ｄは酸素または硫黄であり、Ａは−ＮＨ_２または−ＯＲ^ｂであり、Ｒ^１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３１、−Ｓ（Ｏ）_ｈＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１Ｒ^３２、または−ＮＲ^３１ＳＯ_２Ｒ^３２であるか、またはあるいは、Ｒ^２６およびＲ^２７は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ａｒはアリールまたは置換アリールであり、Ｒ^ａは−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２であり、各Ｒ^ｂは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、ｈは０、１または２であり、Ｒ^３１およびＲ^３２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはあるいは、Ｒ^３１およびＲ^３２は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
該塩基はＮａＯＨのような無機塩基であるのが好ましい。

【0290】

１つの実施形態において、構造式（ｂ）を有する化合物は、構造式（ｃ）

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物を、構造式（ｄ）

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物と反応させることによって調製される。好ましくは、前記Ａｒ基はフェニルまたは置換フェニルである。

【0291】

もう１つの実施形態において、本発明は、構造式（ｆ）

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物を、塩基と反応させることを含む、構造式（ｅ）

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物を調製する方法を提供する。
ここで式中、Ａは−ＮＨ_２または−ＯＲ^ｂであり、Ｒ^１７は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、およびＲ^３８は、各々、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^４１、−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^４１、−ＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４１、−ＳＯ_２ＮＲ^４１Ｒ^４２、および−ＮＲ^４１ＳＯ_２Ｒ^４２であるか、またはあるいは、Ｒ^３５とＲ^３６、Ｒ^３６とＲ^３７、またはＲ^３７とＲ^３８は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ^ａは−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２であり、各Ｒ^ｂは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^４１およびＲ^４２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはあるいは、Ｒ^４１およびＲ^４２は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
該塩基は、ＮａＯＨのような無機塩基であるのが好ましい。

【0292】

もう１つの実施形態において、本発明は、塩基の存在下で、構造式（ｇ）

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物をＮＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２またはＣｌ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ_２と反応させて、直接的に、構造式（ｅ）を有する化合物を提供するか、または代替的に、請求項２２１の構造式（ｆ）を有する化合物を提供して、さらに、それを塩基と反応させて、構造式（ｅ）を有する化合物を提供することを含む、構造式（ｅ）

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物を調製する方法を提供する。該塩基はＤＢＵのような有機塩基であるのが好ましい。

【0293】

一般に、本発明の化合物、例えば、本明細書中に記載さる式を持つ化合物は、前記した製法および以下の例示的な手法および／またはスキームに従って合成することができる。

【0294】

先に議論したように、本発明の化合物の塩は、一般に、当該化合物を酸または塩基と反応させることによって形成することができる。１つの実施形態において、本発明は、さらに、前記した構造式のいずれかを有する化合物の塩を大規模に調製するための合成方法を提供する。該合成方法は、大量の本発明の化合物の塩の迅速かつ経済的な調製を可能とする。該合成方法は、実験室的設定または産業的設定いずれかにて適用することができる。該合成方法の１つの例は本明細書で以下に実施例１６５として詳細に記載される。

【0295】

一般に、本発明の化合物、例えば、本明細書中に記載される式を持つ化合物は、以下の例示的な手法および／またはスキームに従って合成することができる。

【0296】

キナゾリンおよびピリド［２，３−ｄ］ピリミジンのような縮合ピリミジン誘導体を含むピリミジンＢは、スキーム１に示されるように、対応するカルボキシル誘導体との反応によって、２−アミノニトリル、２−アミノケトン、または２−アミノカルボキシル誘導体Ａから合成される（Ｒａｄ−Ｍｏｇｈａｄａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２００６，４３，９１３；Ｒｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，３８２；Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，９５５；Ｋｈａｂｎａｄｉｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，２６３７）。出発物質Ａにおけるアミノ基は、アルキル化（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１７７１）または還元的アミノ化（Ｕｅｈｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，２７５８，等）によってさらに官能化して、対応するＮ−モノ置換２−アミノニトリル、２−アミノケトンまたは２−アミノカルボキシル誘導体Ｃを供することができる。ＡまたはＣと、例えば、ベンゾイルイソ（チオ）シアネートのようなイソ（チオ）シアネートとのカップリング反応、および引き続いてのＮａＯＨでの処理による環化により、限定されるものではないが、キナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オンおよびピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体のような縮合したピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オンを含む、ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体Ｅが提供される（Ｅｌ−Ｓｈｅｒｂｅｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０００，１０，１２２およびそこに引用された文献；Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，１８，５２５；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，５８５，およびその中に引用された文献）。ＮａＯＨの存在下におけるＡまたはＣの（チオ）ウレアとの直接的環化の結果、ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体Ｅの形成がやはりもたらされる（スキーム１）（Ｎａｇａｎａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，１４，７１２１およびその中に引用された文献）。

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【0297】

また、ピリミジンＢおよびピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オンＥは、スキーム２に示すように、グアニジン、アミジン、または（チオ）ウレア誘導体との縮合によって対応する１，３−ジカルボニル誘導体およびα，β不飽和カルボニル誘導体から調製することができる（Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４１，８３，およびそこに引用された文献；Ｂｅｌｌｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００６，６２，５４２６およびそこに引用された文献；Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５３，１８，５８８）。

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0298】

種々のピリミジンおよびピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オンならびにそれらの縮合ピリミジン、およびキナゾリンおよびキナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−オンのようなピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体はピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体ならびにキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよびピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体のような縮合したピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンから合成することができる（スキーム３）。ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体とホスゲンまたはＰＯＣｌ_３との反応により、対応する２，４−ジクロロピリミジンが得られる（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ．２００６，６５およびそこに引用された文献）。２つの塩化物の種々の求核体での引き続いての置換の結果、ピリミジンおよびピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オンならびに縮合したピリミジンおよびピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体が形成された（Ｋａｎｕｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，３８５３およびそこに引用された文献；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７，６６８；Ｗｉｌｓｏｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，７７；Ｂｏａｒｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１，１２１８）。

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【0299】

同様に、例えば、［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドおよび１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドのような縮合した［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド誘導体もまた、ＮＨ_２ＳＯ_２Ｃｌ（Ｈｉｒａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，１５０９；Ｋａｎｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，４０９０およびそこに引用された文献）またはＮＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，３４９６，およびそこに引用された文献）との反応、および引き続いての、ＮａＯＨの存在下での環化によって、２−アミノニトリル、２−アミノケトン、または２−アミノカルボキシル誘導体ＡまたはＣ（スキーム４）から合成される（Ｇｏｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８６，２４，３４５１；Ａｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，４１９１；Ｇｏｙａ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）１９８４，３１７，７７７）。対応する１，３−ジカルボニル誘導体、α，β−不飽和カルボニル誘導体のスルファミド誘導体との縮合（スキーム４）の結果、やはり、［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド誘導体が形成される（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１９０５）。

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【0300】

チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の合成のための方法はスキーム５に記載されている。２−アミノチオフェン誘導体３０３はＧｅｗａｌｄ反応を介して合成される（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ２００４，３４，３８０１およびそこに引用された文献；Ｅｌｍｅｇｅｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４０，１２８３およびそこに引用された文献）。化合物３０３を対応するカルボキシル誘導体で環化して、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体３０４を得ることができる（Ｒａｄ−Ｍｏｇｈａｄａｍ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２００６，４３，９１３；Ｓｅｉｊａｓ ｅｔ ａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２０００，４１，２２１５，およびそこに引用された文献；Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，９５５）。

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

【0301】

２−アミノチオフェン誘導体３０３は、Ｒ_３Ｂｒ／Ｋ_２ＣＯ_３での、またはＲＣＨＯ／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３でのいずれかの処理によってさらにアルキル化して、Ｎ−アルキル化２−アミノチオフェン誘導体３０５（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１７７１；Ｕｅｈｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，２７５８およびそこに引用された文献）が得られ、次いで、これを、例えば、ベンゾイルイソ（チオ）シアネートと反応させて、対応するベンゾイル（チオ）ウレア誘導体３０６を得る。化合物３０６は、ＮａＯＨでの処理によって環化して、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体７を得ることができる（Ｅｌ−Ｓｈｅｒｂｅｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０００，１０，１２２，およびそこに引用された文献；Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，１８，５２５；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，５８５およびそこに引用された文献）。Ｒ^３＝Ｈである場合、化合物３０７をＲ_５Ｂｒ／ＮａＯＨと反応させて、アルキル化された生成物８を得ることができる（Ｈｉｒｏｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，１１，２７１５）。Ｒ^４＝ＮＨ_２である場合、アミノ基をさらに官能化して、生成物３０９を得ることができる。

【0302】

同様に、キナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−オンおよびキナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−チオン誘導体４０２は、スキーム６に示すように、種々の２−アミノ安息香酸誘導体、２−アミノベンゾニトリル誘導体、２−アミノアセトフェノン誘導体および２−アミノベンズアミド誘導体４００から合成した。化合物４００とベンゾイルイソ（チオ）シアネートとのカップリング反応は、対応するベンゾイル（チオ）ウレア誘導体４０１の形成に導く。ＮａＯＨの存在下でのそれらの環化により、キナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体４０２が得られる（Ｅｌ−Ｓｈｅｒｂｅｎｙ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０００，１０，１２２およびそこに引用された文献；Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，１８，５２５；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，５８５およびそこに引用された文献）。

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【0303】

１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド誘導体４０４は同一の出発物質４００から、それらの、スルファミドまたは塩化スルファモイルとの反応、続いての、ＮａＯＨでの環化を介して合成される（スキーム７）。上昇した温度でのＤＢＵの存在下における化合物４００とスルファミドとの直接的反応の結果、１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド誘導体４０４がやはり形成された（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，３４９６，およびそこに引用された文献）。

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【0304】

また、キナゾリン誘導体はキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンから合成される（スキーム８）。キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンとＰＯＣｌ_３との反応により、対応するジクロロキナゾリンを得た（Ｚｕｎｓｚａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，３６８１およびそこに引用された文献）。２つの塩化物の種々の求核体での引き続いての置換の結果、キナゾリン誘導体が形成された（スキーム８）（Ｋａｎｕｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，３８５３およびそこに引用された文献；Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，２６２１）。

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

【0305】

スキーム９に示すような、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体および４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド誘導体、ならびに異なる環サイズを持つ構造類似物質は、一般に、そこに記載された方法に従って合成される。塩基の存在下におけるジニトリルのトルペ−チーグラー（Ｔｈｏｒｐｅ−Ｚｉｅｇｌｅｒ）環化により、β−アミノ−α，β−不飽和ニトリル誘導体が得られる（Ｗｉｎｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
２００５，６１，４２４９；Ｙｏｓｈｉｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍ．２００２，４，６８，およびそこに引用された文献；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｈａｈｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４，１４，９６７，およびそこに引用された文献；Ｆｒａｎｃｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２８９９）。β−アミノ−α，β−不飽和ニトリルは、例えば、ベンゾイルイソ（チオ）シアネートと反応させ、続いて、ＮａＯＨでの処理によって環化して、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−（チ）オン誘導体（Ｅｌ−Ｓｈｅｒｂｅｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０００，１０，１２２，およびそこに引用された文献；Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，１８，５２５）、ならびに異なる環サイズを持つそれらの構造類似物質を得ることができる（スキーム９）。同様に、β−アミノ−α，β−不飽和ニトリル誘導体の塩化スルファモイルとの反応、続いての、ＮａＯＨでの処理により、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド誘導体、ならびに異なる環サイズを持つ構造類似物質が得られる（スキーム９）（Ｈｉｒａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，１５０９；Ｋａｎｂｅ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，４０９０およびそこに引用された文献）。

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0306】

アセスルフェーム、およびベンゾ［ｅ］［１，２，３］オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン−２，２−ジオキシドのような縮合アセスルフェーム誘導体Ｃは、スキーム１０に記載するように、１，３−ジカルボニル誘導体Ａまたは２−ヒドロキシカルボキシル誘導体ＢおよびＤとＳＯ_３またはＣｌＳＯ_２ＮＨ_２との反応を介して合成することができる（Ｌｉｎｋｉｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０，４０５およびそこに引用された文献；Ａｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，４１１２；Ａｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９８９，２９，１３９１）。

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【0307】

アセスルフェーム誘導体Ｃは、スキーム１１に示すようにアルキンまたはエノールのＦＳＯ_２ＮＣＯ（Ｃｌａｕｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７０，２，１１９）またはＣｌＳＯ_２ＮＣＯ（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，３８，２１１４；Ｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，５４０５；Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ １９８７，２６Ｂ，１０８２）での環化を介して合成することもできる。

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【0308】

サッカリン誘導体は、スキーム１２に示すように、Ｎ−アルキル−ｏ−メチル−アレンスルホンアミドの直接的酸化的環化によって合成することができる（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００６，６２，７９０２およびそこに引用された文献；Ｐａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｔｔｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００５，２，３２９）。塩化ｏ−カルボキシル−アレンスルホニル誘導体の第一級アミンでの環化により、サッカリン誘導体を供することもできる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，１９，４４８３およびそこに引用された文献；Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，７４５７およびそこに引用された文献；Ｄａ Ｓｅｔｔｉｍｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，６８９７）。他のヘテロ芳香族縮合イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド誘導体は同様に合成することができる。

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

【0309】

本発明によると、本発明の化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤は、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する本発明の１以上の方法で用いることができる。一般に、本発明の化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体リガンド改質剤は、例えば、摂取可能な組成物のような組成物にて提供される。本明細書中で用いる「摂取可能な組成物」は、単独、または他の物質と一緒にした、経口摂取を意図したいかなる物質をも含む。摂取可能な組成物は「食品または飲料製品」および「非可食製品」を含む。「食品または飲料製品」とは、固体、半固体、または液体（例えば、飲料）を含む、ヒトまたは動物による摂取を意図したいかなる可食製品をも意味する。用語「非可食製品」または「非食用組成物」はサプリメント、栄養補助食品、機能性食品製品（例えば、栄養を供給する基本的な栄養機能を超える健康促進および／または病気予防特性を有すると主張されるいずれかの新鮮なまたは加工した食品）、医薬および一般薬（ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｃｏｕｎｔｅｒ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）、歯磨き剤およびマウスウォッシュのようなオーラルケア製品、甘くしたリップバームのような化粧品、およびスクラロースおよびまたは他の甘味剤を用いる他の個人的なケア製品を含む。

【0310】

摂取可能な組成物は医薬組成物、医療組成物または化粧組成物、またはあるいは処方物においては、例えば、医薬処方物または医療処方物または食品もしくは飲料製品または処方物も含む。

【0311】

１つの実施形態において、本発明によって提供される化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤は、１つ以上の公知の天然または人工甘味剤と組み合わせて、数ｐｐｍ台の非常に低い濃度で用いて、所望の程度の甘味を有する摂取可能な組成物を調製するのに必要な公知の甘味剤の濃度を低下させることができる。

【0312】

甘味剤の組み合わせで用いるための通常使用される公知または人工甘味剤は、限定されるものではないが、通常のサッカライド甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、グルコース、および（高果糖コーンシロップを含む）コーンシロップ、または他のシロップのような天然糖を含む甘味剤組成物、または天然フルーツおよび野菜源に由来する甘味剤濃縮物、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン等のような半合成「糖アルコール」甘味剤、およびアスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−Ｋ、シクラメート、スクラロース、およびアリテームのような人工甘味剤を含む。甘味剤は、シクラミン酸、モグロシド、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、スクロース、フルクトース、ラクトース、ネオテームおよび他のアスパルテーム誘導体、グルコース、Ｄ−トリプトファン、グリシン、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、水素添加グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素添加デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオサイド、レバウジオサイドＡおよび他の甘いステビア−ベースのグリコシド、カレレームおよび他のグアニジン−ベースの甘味剤等も含む。用語「甘味剤」は本明細書中に開示された甘味剤の組み合わせも含む。

【0313】

本発明の化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体リガンド改質剤は、個別に、あるいは公知の、または後に発見されるいかなる摂取可能な組成物とも組み合わせて供することもできる。例えば、摂取可能な組成物は食用組成物または非食用組成物であり得る。「食用組成物」とは、固体、ゲル、ペースト、フォーム物質、半固体、液体、またはその混合物を含む、ヒトまたは動物によって食品として摂取することができるいずれの組成物をも意味する。「非食用組成物」とは、固体、ゲル、ペースト、フォーム物質、半固体、液体またはその混合物を含む、食品としてではなくヒトまたは動物によって消費され、または使用されることが意図されたいずれの組成物をも意味する。非食用組成物は、限定されるものではないが、治療目的でヒトまたは動物によって用いられることを意図した非食用組成物を指す医療組成物を含む。「動物」とは、例えば、農場動物およびペットのようないかなる非ヒト動物をも含む。

【0314】

１つの実施形態において、化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体リガンド改質剤を、サプリメント、栄養補助食品、機能食品製品（例えば、栄養を供給する基本的栄養機能を超えて健康促進および／または病気予防特性を有すると主張されたいずれかの新鮮なまたは加工した食品）、医薬および市販薬、歯磨き剤およびマウスウォッシュのようなオーラルケア製品、甘くしたリップバームのような化粧製品、およびスクラロースおよびまたは他の甘味剤を用いる他の個人的ケア製品のような非食用組成物または非可食製品に加える。

【0315】

一般に、一般薬（ＯＴＣ）製品およびオーラル衛生製品とは、一般に、処方せんなくして、および／または医療専門家を訪問することなく販売できる家庭でのおよび／または個人的使用のための製品を指す。ＯＴＣ製品の例は、限定されるものではないが、ビタミンおよび栄養補助食品、局所鎮痛剤および／または麻酔剤、咳、風邪およびアレルギー治療薬、抗ヒスタミン剤および／またはアレルギー治療薬、およびその組み合わせを含む。ビタミンおよび栄養補助食品は、限定されるものではないが、ビタミン、栄養補助食品、トニック／ビンに入れた栄養ドリンク、子供用のビタミン、栄養補助食品、栄養の、または栄養に関する、または栄養を供するいずれかの他の製品、およびその組み合わせを含む。局所鎮痛剤および／または麻酔剤は、表層または深部に存在する痛みおよび疼痛、例えば、筋肉痛を軽減するのに用いるいずれかの局所クリーム／軟膏／ゲル、生歯ゲル、鎮痛成分を含むパッチ、およびその組み合わせを含む。咳、風邪およびアレルギー薬は、限定されるものではないが、うっ血除去剤、咳治療薬、咽頭の製剤、医療用菓子、抗ヒスタミン剤および子供用咳、風邪およびアレルギー治療薬、および組み合わせ製品を含む。抗ヒスタミン剤および／またはアレルギー治療薬は、限定されるものではないが、枯草熱、鼻アレルギー、昆虫の噛傷および刺傷のためのいずれの全身治療をも含む。オーラル衛生製品の例は、限定されるものではないが、口清浄ストリップ、歯磨き、歯ブラシ、マウスウォッシュ／デンタルリンス、義歯ケア、マウス・フレッシュナー・アットホーム・ティース・ホワイトナー、およびデンタルフロスを含む。

【0316】

もう１つの実施形態において、化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体リガンド改質は食品または飲料製品または処方物に加えられる。食品および飲料製品または処方物の例は、限定されるものではないが、甘味コーティング、フロスティング、または食用製品のためのグレーズ、あるいはスープ類、乾燥加工食品類、飲料類、調理済食品類、缶入り食品類または保存食品類、冷凍加工食品類、冷蔵加工食品類、スナックフード類、焼き製品類、菓子類、酪農製品類、アイスクリーム類、代替食品類、パスタおよび麺類、およびソース、ドレッシング、調味料類、ベビーフード類、および／またはスプレッド類に含まれるいずれの実体をも含む。

【0317】

一般に、スープ類とは、缶詰／保存、脱水、即席、冷蔵、ＵＨＴおよび冷凍スープを指す。この定義の目的では、スープは肉、家禽、魚、野菜、穀物、果実および他の成分から調製された、これらの成分のいくつかまたは全ての目に見えるピースを含み得る液体中で調理した食品を意味する。それは（ブロスとして）透明、または（チャウダーとして）濃厚、無刺激、ピューレまたは塊が入った、インスタント、半凝結または凝結していてもよく、およびファーストコースとしてまたは食事のメインコースとして、または（飲料のようにちびちび飲まれる）ミールスナックの間として、熱くまたは冷たくされていてもよい。スープは他の食事成分を調製するための成分として用いてもよく、ブロス（コンソメ）からソース（クリームまたはチーズ−ベースのスープ）までの範囲とすることができる。

【0318】

「脱水食品および調理用食品類」は、通常、（ｉ）（技術は問わず）仕上げられた製品として、または製品、ソースおよびレシピミックス内の成分として別々に販売される、粉末、顆粒、ペースト、圧縮キューブ中の濃縮されたブイヨン、ブイヨンおよびブイヨン様製品を含む濃縮された液体製品、錠剤または粉末または造粒形態のような調理補助製品、（ｉｉ）脱水スープミックス、脱水インスタントスープ、脱水即席スープ、既製食品の脱水または環境調製物を含む脱水および凍結乾燥スープ、パスタ、ジャガイモおよび米料理を含むミールおよび単一サーブアントレーのようなミール溶液製品、および（ｉｉｉ）脱水、液体または冷凍されているかを問わず、仕上げられた製品、または製品内の成分として販売される、調味料、マリネード、サラダドレッシング、サラダトッピング、ディップ、ブレッディング、こねものミックス、常温保存可能スプレッド、バーベキューソース、液体レシピミックス、濃縮物、サラダ用のレシピミックスを含むソースまたはソースミックスのようなミール装飾製品を意味する。

【0319】

飲料類は、通常、限定されるものではないが、炭酸および非炭酸飲料、アルコールおよび非アルコール飲料、直ぐに飲める飲料、ソーダのような飲料を調製するための液体濃縮処方物、および乾燥粉末化飲料前駆体ミックスを含む、飲料、飲料ミックスおよび濃縮物を意味する。飲料類はアルコールドリンク、ソフトドリンク、スポーツドリンク、等張飲料、およびホットドリンクも含む。アルコールドリンクは、限定されるものではないが、ビール、サイダー／ペリエ、ＦＡＢ、ワイン、蒸留酒を含む。ソフトドリンクは、限定されるものではないが、コーラおよび非コーラ炭酸飲料のような炭酸飲料、ジュース、ネクター、ジュースドリンクおよびフルーツフレーバードリンクのようなフルーツジュース、ソーダ水、湧き水、および精製された／食卓用鉱泉水を含む瓶詰め水、炭酸化され得る、または非発泡性であり得る機能的ドリンクを含み、およびスポーツ、エネルギーまたはエリキシルドリンク、直ぐに飲めるようにされた液体および粉末濃縮物のような濃縮物も含む。ホットドリンクは、限定されるものではないが、フレッシュ、インスタントおよび組み合わせコーヒーのようなコーヒー、紅茶、緑茶、白茶、ウーロン茶、およびフレーバー茶のような茶、およびミルクまたは水と混合されたフレーバー、モルトまたは植物ベースの粉末、顆粒、ブロックまたは錠剤を含む他のホットドリンクを含む。

【0320】

スナックフード類とは、一般に、限定されるものではないが、甘いおよび塩気のあるスナック、およびスナックバーを含む軽いインフォーマルな食物であり得るいずれの食品をも指す。スナック食品の例は、限定されるものではないが、フルーツスナック、チップス／クリスプ、押出スナック、トルティーヤ／トウモロコシチップ、ポップコーン、プレッツェル、ナッツおよび他の甘いおよび塩気のあるスナックを含む。スナックバーの例は、限定されるものではないが、グラノラ／ムエスリバー、朝食バー、エネルギーバー、フルーツバーおよび他のスナックバーを含む。

【0321】

焼製品類とは、一般に、その調製プロセスが熱または過剰な日光への曝露を含むいずれの可食製品も指す。焼き製品の例は、限定されるものではないが、パン、バンズ、クッキー、マフィン、シリアル、トースターパストリー、パストリー、ワッフル、トルティーヤ、ビスケット、パイ、ベーグル、タルト、キッシュ、ケーキ、いずれかの焼き食品、およびそのいずれかの組み合わせをも含む。

【0322】

アイスクリーム類とは、一般に、クリームおよび糖およびフレーバーを含有する冷凍デザートを指す。アイスクリームの例は、限定されるものではないが：即時消費用アイスクリーム、持ち帰りアイスクリーム、フローズンヨーグルトおよび職人アイスクリーム、大豆、オート麦、豆（例えば、小豆および緑豆）、および米ベースのアイスクリームを含む。

【0323】

菓子類は、一般に、甘い味覚の可食製品を指す。菓子の例は、限定されるものではないが、キャンディー、ゼラチン、チョコレート菓子、糖菓子、ガムなど、およびいずれかの組み合わせをも含む。

【0324】

代替食品類とは、一般に、特に、健康またはフィットネスに関心を有する人々のための通常の食事を置き換える意図でのいずれの食品もいう。代替食品の例は、限定されるものではないが、痩身製品、および回復期製品を含む。

【0325】

調理済み食品類とは、一般に、手の込んだ調製または加工なくして食事として供することができるいずれの食品もいう。調理済み食品（ｒｅａｄ ｍｅａｌ）は、製造業者によってそれらに加えられたレシピ「技量」を有し、その結果、高度の準備性、完了性および便宜性をもたらす製品を含む。調理済み食品の例は、限定されるものではないが、缶詰／保存、冷凍、乾燥、冷蔵調理済み食品、ディナーミックス、冷凍ピザ、冷蔵ピザ、および調製されたサラダを含む。

【0326】

パスタおよび麺類は、限定されるものではないが、缶詰、乾燥および冷蔵／新鮮パスタ、および味付けをしてない、インスタント、冷蔵、冷凍およびスナック麺を含む任意のパスタおよび又は麺を含む。

【0327】

缶詰／保存食品類は、限定されるものではないが、缶詰／保存肉および肉製品、魚／シーフード、野菜、トマト、豆、果実、調理済み食品、スープ、パスタおよび他の缶詰／保存食品を含む。

【0328】

冷凍加工食品類は、限定されるものではないが、冷凍加工赤身肉、加工家禽、加工魚／シーフード、加工野菜、肉代替物、加工ジャガイモ、焼き製品、デザート、調理済み食品、ピザ、スープ、麺および他の冷凍食品を含む。

【0329】

乾燥加工食品類は、限定されるものではないが、米、デザートミックス、乾燥調理済み食品、脱水スープ、インスタントスープ、乾燥パスタ、味付けをしていない麺、およびインスタント麺を含む。

【0330】

冷蔵加工食品類は、限定されるものではないが、冷蔵加工肉、加工魚／シーフード製品、ランチキット、新鮮なカットフルーツ、調理済み食品、ピザ、調製されたサラダ、スープ、新鮮なパスタおよび麺を含む。

【0331】

ソース、ドレッシングおよび調味料類は、限定されるものではないが、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン／ストックキューブ、ハーブおよびスパイス、グルタミン酸一ナトリウム（ＭＳＧ）、食卓ソース、醤油ベースソース、パスタソース、ウエット／調理ソース、ドライソース／粉末ミックス、ケチャップ、マヨネーズ、マスタード、サラダドレッシング、ビネグレット、ディップ、漬物製品、および他のソース、ドレッシングおよび調味料を含む。

【0332】

ベビーフード類は、限定されるものではないが、ミルクまたは大豆ベースの調理物、および調製した、乾燥したおよび他のベビーフードを含む。

【0333】

スプレッド類は、限定されるものではないが、ジャムおよび砂糖煮、蜂蜜、チョコレートスプレッド、ナッツベースのスプレッドおよび酵母ベースのスプレッドを含む。

【0334】

乳製品類は、一般に、哺乳動物の乳から生産された可食製品を指す。乳製品の例は、限定されるものではないが、飲料ミルク製品、チーズ、ヨーグルトおよびサワーミルクドリンク、および他の乳製品を含む。

【0335】

食用組成物、特に、食品および飲料製品または処方物についてのさらなる例が以下のように提供される。例示的な食用組成物は、１以上の菓子、チョコレート菓子、錠剤、カウントライン、バッグに入れたセルフライン／ソフトライン、箱に入れた詰め合せ物、標準的な箱に入れた詰め合せ物、ツイスト包装ミニアチュア、季節的チョコレート、おもちゃ付きのチョコレート、アルファジョーレ、他のチョコレート菓子、ミント、標準ミント、パワーミント、煮沸したスイート、香味入り菓子、ガム、ゼリーおよびチューズ、タフィー、キャラメルおよびヌガー、医療菓子、ロリポップ、リコリス、他の糖菓子、ガム、チューインガム、砂糖処理ガム、シュガーフリーガム、機能性ガム、バブルガム、パン、パッケージされた／産業用パン、パッケージされていない／職人パン、パストリー、ケーキ、パッケージされた／産業用ケーキ、パッケージされていない／職人ケーキ、クッキー、チョコレート被覆ビスケット、サンドイッチビスケット、詰め物をしたビスケット、風味ビスケットおよびクラッカー、パン代替物、朝食シリアル、ルートシリアル、家族の朝食シリアル、フレーク、ミューズリー、他のシリアル、子供の朝食シリアル、ホットシリアル、アイスクリーム、即時消費アイスクリーム、単一部分乳アイスクリーム、単一部分水アイスクリーム、マルチ−パック乳アイスクリーム、マルチ−パック水アイスクリーム、持ち帰りアイスクリーム、持ち帰り乳アイスクリーム、アイスクリームデザート、バルクアイスクリーム、持ち帰り水アイスクリーム、フローズンヨーグルト、職人アイスクリーム、乳製品、ミルク、新鮮／殺菌ミルク、全脂新鮮／殺菌ミルク、セミスキム新鮮／殺菌ミルク、長寿命／超高温処理ミルク、全脂長寿命／超高温処理ミルク、セミスキム長寿命／超高温理ミルク、無脂肪長寿命／超高温処理ミルク、ヤギミルク、コンデンス／エバミルク、味付けしていないコンデンス／エバミルク、フレーバー付きの、機能的および他のコンデンスミルク、フレーバーミルクドリンク、乳オンリーフレーバーミルクドリンク、フルーツジュースを含むフレーバーミルクドリンク、豆乳、サワーミルクドリンク、発酵乳ドリンク、コーヒー用クリーム、粉末ミルク、フレーバー粉末ミルクドリンク、クリーム、チーズ、加工チーズ、スプレッドできる加工チーズ、スプレッドできない加工チーズ、未加工チーズ、スプレッドできる未加工チーズ、ハードチーズ、パッケージされたハードチーズ、パッケージされていないハードチーズ、ヨーグルト、味付けしていない／天然ヨーグルト、フレーバーヨーグルト、フルーツヨーグルト、プロビオティックヨーグルト、飲用ヨーグルト、通常飲用ヨーグルト、プロビオティック飲用ヨーグルト、冷蔵および常温保存可能デザート、乳製品ベースのデザート、大豆ベースのデザート、冷蔵スナック、フロマージュフレおよびクワルク、プレインフロマージュフレおよびクアルク、フレーバーフロマージュフレおよびクアルク、風味フロマージュフレおよびクアルク、甘味および風味スナック、フルーツスナック、チップス／クリスプ、押出スナック、トルティーヤ／トウモロコシチップ、ポップコーン、プレッツェル、ナッツ、他の甘味および風味スナック、スナックバー、グラノラバー、朝食バー、エネルギーバー、フルーツバー、他のスナックバー、代替食品製品、痩身製品、回復期ドリンク、調理済み食品、缶詰調理済み食品、冷凍調理済み食品、乾燥調理済み食品、冷蔵調理済み食品、ディナーミックス、冷凍ピザ、冷蔵ピザ、スープ、缶詰スープ、脱水スープ、インスタントスープ、冷蔵スープ、ホットスープ、冷凍スープ、パスタ、缶詰パスタ、乾燥パスタ、冷蔵／新鮮パスタ、麺、プレイン麺、インスタント麺、カップ／ボールインスタント麺、パウチインスタント麺、冷蔵麺、スナック麺、缶詰食品、缶詰肉および肉製品、缶詰魚／シーフード、缶詰野菜、缶詰トマト、缶詰豆、缶詰果実、缶詰調理済み食品、缶詰スープ、缶詰パスタ、他の缶詰食品、冷凍食品、冷凍加工赤身肉、冷凍加工家禽、冷凍加工魚／シーフード、冷凍加工野菜、冷凍肉代替物、冷凍ジャガイモ、オーブンベークドジャガイモチップス、他のオーブンベークドジャガイモ製品、非オーブン冷凍ジャガイモ、冷凍焼き製品、冷凍デザート、冷凍調理済み食品、冷凍ピザ、冷凍スープ、冷凍麺、他の冷凍食品、乾燥食品、デザートミックス、乾燥調理済み食品、脱水スープ、インスタントスープ、乾燥パスタ、プレイン麺、インスタント麺、カップ／ボールインスタント麺、パウチインスタント麺、冷蔵食品、冷蔵加工肉、冷蔵魚／シーフード製品、冷蔵加工魚、冷蔵被覆魚、冷蔵燻製魚、冷蔵ランチキット、冷蔵調理済み食品、冷蔵ピザ、冷蔵スープ、冷蔵／新鮮パスタ、冷蔵麺、油脂、オリーブ油、野菜および種子油、調理脂肪、バター、マーガリン、スプレッド可能な油脂、機能性スプレッド可能な油脂、ソース、ドレッシングおよび調味料、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン／ストックキューブ、ストックキューブ、グレービー顆粒、液体ストックおよびフォンド、ハーブおよびスパイス、発酵ソース、醤油ベースのソース、パスタソース、ウエットソース、ドライソース／粉末ミックス、ケチャップ、マヨネーズ、レギュラーマヨネーズ、マスタード、サラダドレッシング、レギュラーサラダドレッシング、低脂肪サラダドレッシング、ヴィネグレット、ディップ、漬物製品、他のソース、ドレッシングおよび調味料、ベビーフード、処方乳、標準処方乳、フォロー−オン処方乳、幼児処方乳、低アレルギー処方乳、調製されたベビーフード、乾燥ベビーフード、他のベビーフード、スプレッド、ジャムおよび砂糖煮、蜂蜜、チョコレートスプレッド、ナッツベースのスプレッド、および酵母ベースのスプレッドを含む。また、例示的な食用組成物は、菓子、焼き製品、アイスクリーム、乳製品、甘味および風味スナック、スナックバー、代替食品製品、調理済み食品、スープ、パスタ、麺、缶詰食品、冷凍食品、乾燥食品、冷蔵食品、油脂およびベビーフード、またはスプレッド、またはその混合物を含む。また、例示的な食用組成物は、理想的には、従前に知られたサッカリド甘味剤、または人工甘味剤の濃度の低下を可能にさせるための、朝食シリアル、甘い飲料、または飲料を調製するための固体または液体濃組成物を含む。

【0336】

典型的には、本発明の化学感覚受容体改質剤または化学感覚受容体リガンド改質剤の１以上の少なくとも化学感覚受容体調節量、化学感覚受容体リガンド調節量、甘味フレーバー調節量、甘味フレーバー剤量、または甘味フレーバー増強量を、例えば、当該分野で通常知られている手法を介して、一般にはヒトまたは動物によって判断して、あるいは処方物試験の場合には、少なくとも８人のヒト味覚試験者のパネルの大部分によって判断して、甘味フレーバー修飾食用または医療製品が、本発明の改質剤なくして調製された食用または医療製品と比較して増大した甘味味覚を有するように、所望により、公知の甘味剤の存在下で、食用または医療製品に加えられる。

【0337】

食用または医療製品または組成物のフレーバーを調節し、または改良するのに必要な甘味フレーバー剤の濃度は、もちろん、食用組成物およびその種々の他の成分の特定のタイプ、特に、他の公知の甘味フレーバー剤の存在およびその濃度、組成物を味わう種々のヒトの天然の遺伝的変動および個人の好みおよび健康状態、およびそのような化学感覚化合物の味覚に対する特定の化合物の主観的効果を含む多くの変数に依存する。

【0338】

化学感覚受容体改質剤および／または化学感覚受容体リガンド改質剤の１つの用途は、他の天然または合成甘味味覚物質、およびそれから作製された食用組成物の甘味味覚または他の味覚特性を（増強させ、または阻害することを含めて）調節するためのものである。本発明の化合物または物質の広いがやはり低い範囲の濃度が、典型的には、すなわち、約０．００１ｐｐｍないし１００ｐｐｍが必要とされ、あるいはより狭い代替濃度は約０．１ｐｐｍないし約１０ｐｐｍ、約０．０１ｐｐｍないし約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍないし約１０ｐｐｍ、約０．０１ｐｐｍないし約５ｐｐｍ、または約０．０２ｐｐｍないし約２ｐｐｍ、または約０．０１ｐｐｍないし約１ｐｐｍの範囲である。

【0339】

なおもう１つの実施形態において、本発明の化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体リガンド改質剤は、患者への適切な投与のための形態を供するために、適当な量の医薬上許容されるビヒクルと共に、好ましくは、純粋な形態の、治療上有効量の本発明の１以上の化合物を含有する医薬組成物にて供することができる。

【0340】

患者に投与する場合、本発明の化合物、および医薬上許容されるビヒクルは好ましくは滅菌されている。本発明の化合物を静脈内投与する場合、水が好ましいビヒクルである。生理食塩水およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液もまた、特に、注射溶液用の液体ビヒクルとして使用することもできる。適当な医薬ビヒクルはデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉、シリガゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤を含む。本発明の医薬組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を用いてもよい。

【0341】

本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、医薬で使用することができる製剤への本発明の化合物の加工を容易とする、１以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いて慣用的に処方することができる。適切な処方は、選択された投与経路に依存する。

【0342】

本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、持続放出処方物、坐薬、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適したいずれかの他の形態をとることができる。いくつかの実施形態において、医薬上許容されるビヒクルはカプセルである（例えば、Ｇｒｏｓｓｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，６９８，１５５号参照）。適切な医薬ビヒクルの他の例は当該分野で記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００参照）。

【0343】

局所投与では、本発明の化合物は、当該分野でよく知られているように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして処方することができる。

【0344】

全身処方物は、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、鞘内または腹腔内注射による投与用に設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または肺投与のために設計されたものを含む。全身処方物は、気道粘液の粘液線毛性クリアランスを改善し、または粘液粘度を低下させるさらなる活性剤と組み合わせて作製することができる。これらの活性剤は、限定されるものではないが、ナトリウムチャネルブロッカー、抗生物質、Ｎ−アセチルシステイン、ホモシステインおよびリン脂質を含む。

【0345】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ヒトへの静脈内投与に適合した医薬組成物としてルーチン的手順に従って処方される。典型的には、静脈内投与のための本発明の化合物は、滅菌等張緩衝水溶液中の溶液である。注射では、本発明の化合物は水性溶液に、好ましくは、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合する緩衝液に処方することができる。溶液は懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方薬剤を含有することができる。必要な場合、医薬組成物は可溶化剤を含んでもよい。

【0346】

静脈内投与のための医薬組成物は、所望により、リグノカインのような注射の部位における疼痛を和らげる局所麻酔剤を含むことができる。一般に、成分は、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェのような気密的にシールされた容器中にて、凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位投与形態にて別々に、または一緒に混合されて供される。本発明の化合物が注入によって投与される場合、それは、例えば、滅菌医薬グレードの水または生理食塩水を含有する注入ボトルで分注することができる。本発明の化合物が注射によって投与される場合、成分が投与に先立って混合できるように、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを供することができる。

【0347】

経粘膜投与では、浸透させるべきバリアーに適した浸透剤を処方で用いる。そのような浸透剤は当該分野で公知である。

【0348】

経口送達用の医薬組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップまたはエリキシルの形態とすることができる。経口投与される医薬組成物は、１以上の所望の剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、冬緑油、またはチェリー着色剤のようなフレーバー剤および保存剤を含有させて、医薬上味の良い製剤を供することができる。

【0349】

さらに、錠剤または丸剤形態とする場合、医薬組成物をコーティングして、胃腸管中の崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長時間にわたる維持された作用を供することができる。浸透圧的に活性な駆動化合物を囲う選択的に浸透可能な膜もまた、本発明の経口投与される化合物に適している。これらの後のプラットフォームにおいて、カプセルの周囲環境からの流体は、駆動化合物によって吸収され、駆動化合物は膨潤して、剤または剤組成物を、開口部を通って移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出処方物のスパイクされたプロフィールとは反対に、実質的に０次送達プロフィールを供することができる。グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートのような時間遅延物質を用いることもできる。経口組成物はマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等のような標準的なビヒクルを含むことができる。そのようなビヒクルは好ましくは医薬グレードのものである。

【0350】

例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液のような経口液体製剤では、適当な担体、賦形剤または希釈剤は水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、ｐＨ４およびｐＨ６の間のわずかに酸性の緩衝液（例えば、約５．０ｍＭないし約５０．０ｍＭの間の酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）等を含む。加えて、フレーバー剤、保存剤、着色剤、胆汁塩、アシルカルニチンなどを加えることができる。

【0351】

口腔投与では、医薬組成物は、慣用的な方法で処方された錠剤、ロゼンジなどの形態を採ることができる。

【0352】

ネビュライザーおよび液体スプレー機器およびＥＨＤエアロゾル機器で用いるのに適した液体薬物処方物は、典型的には、医薬上許容されるビヒクルと共に本発明の化合物を含む。好ましくは、医薬上許容されるビヒクルはアルコール、水、ポリエチレングリコールまたはペルフルオロカーボンのような液体である、所望により、別の物質を加えて、本発明の化合物の溶液または懸濁液のエアルゾル特性を改変することができる。好ましくは、この物質は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸のような液体である。エアルゾル機器で用いるのに適した液体薬物溶液または懸濁液を処方する他の方法は当業者に知られている（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ，米国特許第５，１１２，５９８号；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ，米国特許第５，５５６，６１１号参照）。

【0353】

本発明の化合物は、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドのような慣用的な坐薬基剤を含有する坐薬または停留浣腸のような直腸または膣医薬組成物に処方することもできる。

【0354】

これまでに記載した処方物に加えて、本発明の化合物は、デポ製剤として処方することもできる。そのような長期作用処方物は移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。かくして、例えば、本発明の化合物は（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）適当なポリマー材料または疎水性材料、あるいはイオン交換樹脂で、または貧溶解性誘導体として例えば、貧溶解性塩として処方することができる。

【0355】

本発明の化合物が酸性である場合、それが遊離酸、医薬上許容される塩、溶媒和物または水和物として前記処方物のいずれかに含ませることができる。医薬上許容される塩は遊離酸の活性を実質的に保ち、塩基との反応によって調製することができ、対応する遊離酸形態よりも水性および他のプロトン性溶媒中で、さらに可溶性である傾向がある。

【0356】

本発明の化合物、および／またはその医薬組成物は、一般に、意図した目的を達成するのに有効な量で用いられる。病気または障害を治療し、または予防するのに用いるには、本発明の化合物、および／またはその医薬組成物は治療上有効量にて投与され、または適用される。

【0357】

本明細書中に開示された特別な障害または疾患の治療で有効である本発明の化合物の量は、障害または疾患の性質に依存し、当該分野で公知の標準的な臨床技術によって決定することができる、加えてｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイは、所望により、最適な用量範囲を特定するのを助けるのに使用することができる。投与される本発明の化合物の量は、もちろん、他の因子のなかでも、治療すべき対象、対象の体重、苦痛の重症度、投与の方法、および処方する医師の判断に依存する。

【0358】

例えば、用量は、単一投与、複数回の適用または制御された放出によって医薬組成物にて送達することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は経口維持放出投与によって送達される。投与は間歇的に反復することができ、単独で、または他の薬物と組み合わせて供することができ、病気状態または障害の有効な治療で必要とされる限り、継続することができる。

【0359】

経口投与のための適当な用量範囲は効力に依存するが、一般には、体重１キログラム当たり本発明の化合物の約０．００１ｍｇないし約２００ｍｇの間である。用量範囲は、当業者に知られた方法によって容易に決定することができる。

【0360】

静脈内（ｉ．ｖ．）投与に適した用量範囲は体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇないし約１００ｍｇである。鼻内投与に適した用量範囲は、一般に、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇないし約１ｍｇ／体重１ｋｇである。座薬は、一般に、体重１キログラム当たり本発明の化合物の約０．０１ミリグラムないし約５０ミリグラムを含有し有効成分を約０．５重量％ないし約１０重量％の範囲で含む。皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下または脳内投与のための推奨される用量は、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇないし約２００ｍｇの範囲である。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系に由来する用量−応答曲線から外挿することができる。そのような動物モデルおよび系は当該分野でよく知られている。

【0361】

好ましくは、本明細書中に記載された本発明の化合物の治療上有効量は、実質的毒性を引き起こすことなく治療的利点を供する。本発明の化合物の毒性は、標準的な薬学の手法を用いて決定することができ、当業者が容易に確認することができる。毒性および治療効果の間の用量の比率は治療指標である。本発明の化合物は、好ましくは、病気および障害を治療するにおいて特に高い治療指標を呈する。本明細書中に記載された本発明の化合物の用量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性を持たない有効用量を含む循環濃度の範囲内である。

【0362】

本発明のある実施形態において、本発明の化合物および／またはその医薬組成物は，少なくとも１つの他の剤との組み合わせ療法で用いることができる。本発明の化合物および／またはその医薬組成物および他の剤は相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および／またはその医薬組成物は、もう１つの薬剤の投与と同時に投与され、それは、本発明の化合物と同一の医薬組成物または異なる医薬組成物の一部であってよい。他の実施形態において、本発明の医薬組成物は、もう１つの薬剤の投与に先立って、または引き続いて投与される。

【0363】

なおもう１つの実施形態において、本発明の化学感覚受容体改質剤および化学感覚受容体リガンド改質剤、および／またはその医薬組成物は、有利には、ヒト医薬で用いることができる。

【0364】

病気または障害を治療し、および／または防止するために用いる場合、本明細書中に記載された化合物および／または医薬組成物は単独で、または他の薬剤と組み合わせて投与し、または適用することができる。該化合物および／またはその医薬組成物は単独で、または他の活性剤と組み合わせて投与し、または適用することもできる。

【0365】

本明細書中に記載される化合物、および／またはその医薬組成物の治療上有効量の患者への投与による治療および予防方法が本明細書中で提供される。患者は動物、より好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトであり得る。

【0366】

１つの例において、本明細書中に記載された化合物および／またはその医薬組成物は経口投与される。本発明の化合物および／またはその医薬組成物はいずれの他の便宜な経路によっても、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚ライニング（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介する吸収によって投与することもできる。投与は全身、または局所であり得る。本明細書中に記載された化合物、および／またはその医薬組成物を投与するのに用いることができる種々の送達系が公知である（例えばリポソ−ム内へのカプセル化、ミクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルなど）。投与の方法は、限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、鼻内、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または（特に、耳、鼻、目または皮膚への）局所投与を含む。投与の好ましい様式は実施者の恣意に任せされ、部分的に、医学的疾患の部位に依存する。ほとんどの場合、投与の結果、血流への化合物および／またはその医薬組成物の放出がもたらされる。

【0367】

もう１つの例において、本発明の１以上の化合物および／またはその医薬組成物を、治療を必要とする領域に局所投与するのが望ましい場合もある。これは、限定されるものではないが、外科的処置の間の局所的注入、（例えば、外科的処置の後の創傷包帯と組み合わせての）局所適用によって、注射によって、カテーテルによって、座薬によって、またはインプラントによって達成することができ、該インプラントはシアラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜ような膜、または繊維を含む、多孔性、非多孔性またはゼラチン質材料である。１つの実施形態において、投与は疾患の部位（または前者の部位）における直接的注射によることができる。

【0368】

なおもう１つの例において、脳質内、鞘内および硬膜外注射を含むいずれかの適当な経路によって、本発明の１以上の化合物および／またはその医薬組成物を中枢神経系に導入するのが望ましい場合もある。脳室内注射は、脳室内カテーテル、例えば、Ｏｍｍａｙａ貯蔵庫のような貯蔵庫に結合させた脳室内カテーテルによって容易にできる。

【0369】

本発明の化合物および／またはその医薬組成物は、吸入によって直接的に肺に投与することもできる。吸入による投与では、本発明の化合物および／またはその医薬組成物は、便宜的には、多数の異なる機器によって肺に送達することができる。例えば、適切な低沸点プロペラント（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはいずれかの他の適当なガスで）を含有するキャニスターを利用する計量用量吸入器（「ＭＤＩ］）を用いて、本発明の化合物および／またはその医薬組成物を肺に直接的に送達することができる。

【0370】

あるいは、乾燥粉末吸入（「ＤＰＩ］）機器を用いて、本発明の化合物および／またはその医薬組成物を肺に投与することができる。ＤＰＩ機器は、典型的には、容器内の乾燥粉末のクラウドを作り出すガスのバーストのようなメカニズムを用いており、それが、次いで、患者に吸入され得る。ＤＰＩデバイスはやはり当該分野でよく知られている。一般的な変形は１つを超える治療用量の送達を可能とする多重用量ＤＰＩ（「ＭＤＤＰＩ］）システムである。例えば、本発明の化合物およびそのようなシステムのためのラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉末ミックスを含有する、吸入装置または吸入器で用いられるゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方することができる。

【0371】

本発明の化合物および／またはその医薬組成物を肺へ送達するのに用いることができるもう１つのタイプの機器は、例えば、Ａｒａｄｉｇｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡによって供給される液体スプレイデバイスである。液体スプレイシステムは、極端に小さなノズル穴を用いて、液状薬物処方物をエアロゾル化し、次いで、これを肺に直接的に吸入することができる。

【0372】

なお、もう１つの例において、ネビュライザーを用いて、本発明の化合物および／またはその医薬組成物を肺に送達する。ネビュライザーは例えば、超音波エネルギーを用いることによって液状薬物処方からエアロゾルを作り出し、容易に吸入することができる微粒子を形成する（例えば、Ｖｅｒｓｃｈｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８０，Ｓｕｐｐｌ．２，９６参照）。ネビュライザーの例は、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ（Ａｒｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，９５４，０４７号；ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｉｎｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，９５０，６１９号；ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｉｎｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，９７０，９７４号），およびＢａｔｅｌｌｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨによって供給される機器を含む。

【0373】

なお、もう１つの例において、電気水力学（「ＥＨＤ」）エアロゾル機器を用いて、本発明の化合物および／またはその医薬組成物を肺に送達する。ＥＨＤエアロゾル機器は電気エネルギーを用いて、液状薬物溶液または懸濁液をエアロゾル化する（例えば、Ｎｏａｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，７６５，５３９号参照）。処方物の電気化学的特性は、本発明の化合物および／またはその医薬組成物をＥＨＤエアロゾル機器で肺に送達する際に最適化すべき重要なパラメータであり得るが、そのような最適化は当業者によってルーチン的に行われる。ＥＨＤエアロゾル機器は、他の肺送達技術よりも化合物を肺により効果的に送達することができる。

【0374】

なお、もう１つの例において、本発明の化合物および／またはその医薬組成物は小胞、特に、リポソーム中で送達することができる。（Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３；Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ“Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，”Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３−３６５（１９８９）；一般に、“Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，”Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３−３６５（１９８９）参照）。

【0375】

なお、もう１つの例において、本発明の化合物および／またはその医薬組成物は、持続放出系、好ましくは、経口持続放出系を介して送達することができる。１つの実施形態において、ポンプを用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ，上記参照，Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ．１４：２０１；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．３２１：５７４参照）。

【0376】

なおもう１つの例において、ポリマー材料を用いることができる（“Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，”Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）；“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，”Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｊ Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ．２３：６１；また、Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５参照）。

【0377】

さらに他の実施形態において、ポリマー材料を経口持続放出送達のために用いる。好ましいポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースを含む（最も好ましいのはヒドロキシプロピルメチルセルロースである）。他の好ましいセルロースエーテルは記載されている（Ａｌｄｅｒｍａｎ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．＆
Ｐｒｏｄ．Ｍｆｒ．，１９８４，５（３）１−９）。薬物の放出に影響する因子は当業者によく知られており、当該分野で記載されている（Ｂａｍｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９７９，２，３０７）。

【0378】

なおもう１つの例において、腸被覆製剤を経口持続放出投与のために用いることができる。好ましいコーティング材料はｐＨ依存溶解性（すなわち、ｐＨ制御放出）を持つポリマー、膨潤、溶解または侵食の遅いまたはｐＨ依存性速度（すなわち、時間制御放出）を持つポリマー、酵素によって分解される（すなわち、酵素制御放出）ポリマー、圧力の増加によって破壊される（すなわち、圧力制御放出）固い層を形成するポリマーを含む。

【0379】

さらにもう１つの例において、浸透圧送達系を経口持続放出投与のために用いる（Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，２０００，２６：６９５−７０８）。なお、他の実施形態において、ＯＲＯＳ^ＴＭ浸透圧装置を経口持続放出送達デバイスのために用いる（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許第３，８４５，７７０号；Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許第３，９１６，８９９号）。

【0380】

さらにもう１つの例において、制御−放出系を、本発明の化合物および／または医薬組成物の標的の近くに位置させることができ、かくして、全身用量の一部分のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ“Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，”上記参照，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）参照）。Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３に議論されている他の制御−放出系も用いることができる。

【0381】

さて、一般的に本発明を記載してきたが、それは、以下の実施例を参照してより容易に理解される。それらの実施例は、説明のために提供され、限定することを意図するものではない。発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に開示された例示的な実施形態に対して、種々の改変および変形をなすことができることが理解される。

【実施例】

【0382】

（実験例１：潜在的化学感覚受容体リガンドエンハンサーのモデリングおよび特定）
一般的手法
潜在的化学感覚受容体リガンドエンハンサーを特定するための一般的手法は以下のようにまとめられる。

【0383】

１．ビーナスフライトラップＴ１Ｒ２領域の構造のモデルの構築

【0384】

２．化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤の、Ｔ１Ｒ３の存在下、または非存在下での、Ｔ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域の構造の活性部位へのドッキング

【0385】

３．化学感覚受容体リガンドエンハンサー、例えば、甘味エンハンサーの、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤の存在下での、活性部位へのドッキング

【0386】

４．化学感覚受容体リガンドエンハンサー、例えば、甘味エンハンサー候補の、以下の２つの基準に基づく選択。ａ）モデルにおいて活性部位にフィットする、およびｂ）Ｔ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域との、および化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤との生産的相互作用を形成する。相互作用は、ファンデルワールス、疎水性原子または原子の基の包埋、水素結合、環スタッキング相互作用、または塩ブリッジング静電相互作用であり得る。そのような相互作用についての鍵となる残基は、ヒンジ残基、近くの活性部位、ピンサー残基、例えば、本発明において記載される相互作用残基を含む。候補は活性部位内に完全にフィットすることに制限されない。それは、活性部位は開いており、化学感覚受容体リガンドエンハンサー候補は、それらが部分的にその中に伸びる限り、活性部位を超えて伸びることができるからである。

【0387】

構造のモデル
ビーナスフライトラップＴ１Ｒ２領域の構造のモデルはＴ１Ｒ２の、またはＴ１Ｒ３と複合体化したＴ１Ｒ２の結晶構造から由来することができる。該領域は開いたまたは閉じた形態であり得、ＡＰＯであってもなくてもよく、あるいはリガンドを含有してもしなくてもよい。あるいは、ビーナスフライトラップＴ１Ｒ２領域の構造のモデルは、モデルを構築するための鋳型としてｍＧｌｕＲ受容体ビーナスフライトラップ領域のような入手可能なビーナスフライトラップ領域の結晶構造を用いる標準的な相同性モデリング方法を用いて形成することができる。

【0388】

そのようなモデルを形成するために手法の例は、文献によく記載され、商業的に入手可能な、Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからの市販のソフトウェアＨｏｍｏｌｏｇｙまたはＭｏｄｅｌｌｅｒを用いることである。モデルの代替コンフォーメーションは、さらに、限定されるものではないが、モデルのローブの相対的運動を探索するための通常モデル分析、モデルにおいてループの代替コンフォーメーションを作り出すためのループ生成技術、またはモンテカルロおよび／または分子動力学シュミレーションを含み得るさらなる分子力学技術を用いて探索することができる。

【0389】

ドッキング
化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤を、まず、Ｔ１Ｒ２の活性部位にドッキングさせた。活性部位におけるそのモデル化されたポーズは生産的ファンデルワールス、環スタッキング、水素結合、および／またはＴ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域の活性部位内の相互作用残基との塩ブリッジング相互作用を形成するその能力によって選択した。

【0390】

次いで、化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーの候補を、リガンド、例えば、先の節に記載された甘味剤の存在下で、活性部位にドッキングさせた。その活性ポーズおよび可能性のある化学感覚受容体リガンド改質剤、たとえば甘味エンハンサとしてのその候補性は、Ｔ１Ｒ２領域のさらなる残基との、および任意で、化学感覚受容体リガンド、例えば、前記のような活性部位に置いた甘味剤とのファンデルワールス、環スタッキング、水素結合、および／または本発明で記載された相互作用残基との塩ブリッジング相互作用の形態の生産的相互作用を形成するその能力に基づくものであった。

【0391】

化学感覚受容体リガンド改質剤の候補
分子は、それが、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤の存在下で活性部位にドッキングし、本発明で記載される相互作用残基とで生産的相互作用を形成することができるならば、候補と考えた。我々は、活性部位内に２つの空間すなわち、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤によって占められる第１の空間、および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、エンハンサーによって占められる第２の空間を定義した。モデリングおよび突然変異誘発の結果、確立された鍵となる残基がもたらされ、これは、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーのためにこれらの空間を覆うようであると考えられた。我々の研究との関係では、「空間を覆う残基」はそれらが化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤（空間番号１）および／または化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサー（空間番号２）の原子と潜在的に相互作用することができるように位置された骨格および／または側鎖原子を当該残基が有したことを意味する。化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーはそれ自体、同一の空間を占めることができないが、それらの対応する空間は、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサー双方に接触する残基の能力のため、タンパク質柔軟性のため、リガンド柔軟性のため、および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーについての多重結合態様に対する潜在能力のため、重複することができる。空間番号１および空間番号２を覆う重要な残基についての情報は、モデリングおよびドッキングからおよび部位特異的突然変異誘発から来るものであった。

【0392】

ヒンジ残基は第１の空間（空間番号１）に関連すると考えられる。我々は、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤によって占められる空間の１つは本明細書中においてはヒンジ残基と呼ばれる残基によって部分的に覆われることを発見した。多くのビーナスフライトラップ領域が、Ｔ１Ｒ２について本明細書中で特定されたものに対する相同な残基との相互作用を形成するアゴニストを示す、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ２、およびｍＧｌｕＲ３を含むアゴニストとで結晶化された。Ｔ１Ｒ２のモデルにドッキングされた多くの化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤はこの領域にドッキングさせることができる。我々の部位特異的突然変異誘発は、ヒンジ残基、またはそれに空間的に隣接する残基が化学感覚受容体、例えば、Ｔ１Ｒ２関連受容体の活性化に対する鍵となる残基であるという発見を裏付けるための強力な証拠も提供する。化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤はサイズが多様であるので、より大きな残基に対する、この第１の空間を覆うさらなる残基があり、そこで、これらのさらなる残基のリストは、部分的に化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤のサイズに依存する。

【0393】

ピンサー残基は、第２の空間（空間番号２）に関連すると考えられる。ビーナスフライトラップ領域は、アゴニスト結合に際して「開いた」状態から「閉じた」状態へ遷移することが知られている。フライトラップ領域は、文献においては、通常上方ローブおよび下方ローブとして言及される２つのローブからなる。「開いた」状態においては、それらのローブはさらに離れ、他方、閉じた状態においては、それらのローブは相対移動し、上方および下方ローブを一緒により近くする。アゴニストによるＴ１Ｒ２の閉じた状態の直接的安定化に加えて、我々のモデリング研究は、上方ローブ上の残基と、本明細書中においては「ピンサー残基」と呼ばれる下方ローブ上の対応する残基との相互作用を通じた閉じた状態のさらなる安定化があることを示した。我々は、相互作用部位、例えば、化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーに対する相互作用空間が、これらのピンサー残基によって部分的に覆われる空間であり、これは、この領域における更なる相互作用はビーナスフライトラップ領域の閉じた作動形態（ａｇｏｎｉｚｅｄ ｆｏｒｍ）をさらに安定化できるからであるということを発見した。また、我々の部位特異的突然変異誘発研究は、ピンサー残基、およびそれらに空間的に隣接する残基が、化学感覚受容体リガンドの調節、例えば、リガンドの活性の増強に関連する鍵となる残基である、という発見を裏付ける証拠を提供する。

【0394】

第１の空間および第２の空間は交換することができる。前記議論において、化学感覚受容体改質剤例えば、甘味剤はヒンジに結合し、他方、化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーはピンサー領域に結合する。これは１つの例であって、限定的に解釈されるべきではない。例えば、我々のモデリングおよびドッキング研究は、アゴニスト（甘味剤）としてのサッカリンについてのありそうな結合態様は、ピンサー領域への結合を含むことも示した。そのような結果はさらに、我々の部位−特異的突然変異誘発によって裏付けられた。ピンサー領域に結合した化学感覚受容体改質剤、例えば、甘味剤に関しては、化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーのヒンジ領域への結合を介する、ビーナスフライトラップ領域の閉じた形態のさらなる安定化の機会がある。

【0395】

手法の定義
１．ドッキング
ドッキングは、一般には候補分子の内部捩れ角を同時に調整して、候補分子を、化学感覚受容体の、例えば、Ｔ１Ｒ２構造モデルの活性部位にフィットさせつつ、化学感覚受容体、例えば、Ｔ１Ｒ２構造モデルに対して候補分子を平行移動させ、および回転させるプロセスとされる。候補分子のポーズ（位置、相対的な向き、および内部歪み）は、分子が活性部位にフィットするか否か、および分子が、活性部位の残基と、および化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤とで、生産的なファンデルワールズ相互作用、水素結合、環スタッキング相互作用および塩ブリッジ相互作用を形成できるか否かに基づいて選択される。鍵となる残基を特定することができる。候補はもしそれが、残基の組と、活性部位において、ヒンジ領域、近くの活性部位、ピンサー残基、および活性部位全体として相互作用するならば、より可能性がある考えられる。また、それは、もしそれが化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤との直接的相互作用を形成するならばより可能性があると考えられる。

【0396】

２．相同性モデリング
相同性モデリングは、一般に、そのアミノ酸配列からおよび１以上の相同なビーナスフライトラップ領域タンパク質の三次元の座標から化学感覚受容体、例えば、Ｔ１Ｒ２のビーナスフライトラップ領域のモデルを構築するプロセスとされる。相同性モデリングは、文献によく記載され、Ａｃｃｅｌｒｙｓ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＨｏｍｏｌｏｇｙプログラムまたはＭｏｄｅｌｅｒのような市販のソフトウェアにおいて使用可能な標準的方法を用いて行うことができる。実験的に決定された開いたおよび閉じた形態の構造、ならびに標準モード分析を用いたモデルのアニメーションに基づくモデルを用いて、先に議論したピンサー残基を定義した。

【0397】

モデリング研究の例示的説明
図５ないし１０は我々の分子モデリング研究の１つに関連する相互作用する空間および残基を示す。

【0398】

（実験例２：化学感覚受容体リガンド改質剤、エンハンサーの突然変異誘発研究）
我々の以前の特許出願（国際公開番号ＷＯ ０７０４７９８８および国際公開番号 ０７０１０４７０９）において我々は、ヒト−ラットキメラ甘味−旨味キメラ受容体を用いて甘味および旨味の味物質の結合部位をマッピングする方法を記載した。我々のデータはスクロース、フルクトース、アスパルテーム（ａｒｓｐａｒｔａｍｅ）、ネオテーム、Ｏ−トリプトファン（Ｄ−Ｔｒｐ）、アセスルフェームＫ、サッカリン、およびズルチンを含む多数の甘味剤が全て、Ｔ１Ｒ２ビーナスフライトラップ領域（ＶＦＲ）と相互作用し、一方、Ｌ−グルタメート、イノシン−５’−一リン酸塩（ＩＭＰ）およびグアノシン−５’−一リン酸塩（ＧＭＰ）を含む旨味味物質は全て、Ｔ１Ｒ１ビーナスフライトラップ領域と相互作用することを示した。

【0399】

分子モデリングのガイダンスの下で、我々はヒトＴ１Ｒ２ ＶＦＴに対して部位−特異的突然変異誘発を行った。突然変異誘発は、ルーチン的なＰＣＲ−ベースの方法を用いて行った。ヒトＴ１Ｒ２突然変異体をヒトＴ１Ｒ３野生型ｃＤＮＡと共にＨＥＫ２９３細胞に一過的にトランスフェクトし、トランスフェクトされた細胞を我々の従前の特許出願に記載されたように自動化ＦＬＩＰＲ機器またはカルシウムイメージングシステムを用いて特徴付けた。原形質膜発現、タンパク質折り畳み、および受容体の活性の変化に寄与し得る他の因子の制御をするために、我々は、陽性対照としてヒト甘味受容体の他の領域と相互作用する２つ甘味剤を用いた。２つの対照甘味剤は、シクラメート、化合物Ｘ（Ｓｅｎｏｍｙｘ）であった。我々の従前のデータから、シクラメートはヒトＴ１Ｒ３膜貫通領域と相互作用し、他方、化合物ＸヒトＴ１Ｒ２膜貫通領域と相互作用することが知られている。

【0400】

多数の甘味剤についての突然変異誘発データを以下の表にまとめる。データに基づき我々は６つの残基（Ｓ４０、Ｓ１４４、Ｓ１６５、Ｙ１０３、Ｄ１４２、Ｐ２７７）がそれらの甘味剤との相互作用にとって重要であるであると結論した。

【数1】

[この文献は図面を表示できません]

【数2】

[この文献は図面を表示できません]

【数3】

[この文献は図面を表示できません]

【0401】

甘味エンハンサーである化合物Ａは、ヒト甘味受容体については選択的であって、ラット甘味受容体に対しては不活性である。従前に記載されたヒト−ラットキメラ受容体を用い、我々は化合物Ａの結合部位をｈＴ１Ｒ２ ＶＦＴにマッピングした。図１１に示すように化合物Ａはヒト甘味受容体（ｈ２／ｈ３）に対するスクラロース活性を増強させたが、ラット甘味受容体（ｒ２／ｒ３）に対しては増強させなかった。我々がラット受容体Ｔ１Ｒ２ ＶＦＰをそのヒト受容体対応物（ｈ２−ｒ２／ｒ３）で置き換えると、受容体は化合物Ａによって増強させることができる。他方、我々がヒト受容体Ｔ１Ｒ２ ＶＦＴをそのラット対応物（ｒ２−ｈ２／ｈ３）で置き換えると、受容体はもはや化合物Ａによって増強させることができない。我々は化合物ＡがヒトＴ１Ｒ２ ＶＦＴと相互作用すると結論する。スクラロースに対するヒトおよびラット受容体の異なる感度のため、異なるスクラロース濃度を用いて、異なる受容体の約ＥＣ２０に達した。

【0402】

化合物Ａに続き、ヒト甘味受容体のスクラロース活性を増強させる類似化合物をさらに８つ特定した。同一のマッピング実験を、これらの８つの類似化合物に対して行い、我々は、以下の表にまとめるように、化合物Ａと同一の活性パターンを観察した。我々は全ての８つの化合物Ａの類似化合物がヒトＴ１Ｒ２ ＶＦＴと相互作用すると結論する。

【0403】

エンハンサーをヒトＴ１Ｒ２ ＶＦＴにマッピングした後、我々はさらに相互作用部位を定義するために突然変異誘発分析を行った。以下の表にまとめるように６つの残基（Ｋ６５、Ｄ２７８、Ｌ２７９、Ｄ３０７、Ｒ３８３、Ｖ３８４）が化合物Ａおよび類似化合物の活性にとって重要であると特定した。これらの化合物、すなわち、化合物ＡおよびＡ１ないしＡ８は、構造式（Ｉ）およびその亜属の式の化合物を含む本発明の代表的な化合物である。興味深いことには、Ｖ３８４は（図１２に示すように）２つの構造的に関連する甘味剤である、サッカリンおよびアセスルフェームＫ（ＡｃｅＫ）の活性にとっても重要であり、これらの甘味剤はヒトＴ１Ｒ２ ＶＦＴにおいて同様な空間を占め得ることを示す。甘味剤の濃度はアスパルテーム（１５ｍＭ）、Ｄ−Ｔｒｐ（２０ｍＭ）、スクロース（２００ｍＭ）、スクラロース（３．２ｍＭ）、ＡｃｅＫ（８ｍＭ）、サッカリン（３．２ｍＭ）、シクラメート（８０ｍＭ）、Ｓ３８１９（２５μＭ）である。

【数4】

[この文献は図面を表示できません]

【数5】

[この文献は図面を表示できません]

＊Ｄ２７８はエンハンサーのための重要な残基である。なぜならば、前記表中の全てのエンハンサーはＤ２７８Ａ突然変異体に対してアゴニスト活性を示し、すなわちそれらはスクラロースの不存在下で突然変異体受容体を活性化するからである。
（実験例３：本発明の化合物の化学合成）
（実施例１：４−アミノ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−チオン）

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【0404】

Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（実施例１ａ）（１．９０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、８．３ｍＬ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、窒素下、１００℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、透明反応溶液を濾過し、濾液を０℃で激しく撹拌しながら、１０％ＡｃＯＨで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、温水で洗浄し、次いで２０％ＥｔＯＨ水で洗浄し、最終生成物である４−アミノ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−チオン（１．１１ｇ、８７％）をオフホワイト色固体として得た。Ｍ．ｐ．：＞２６０℃。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ２１２（ＭＨ^＋）。
（実施例１ａ：Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド）

【0405】

２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル（１．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の１．４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（１．６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。濾過によって沈殿物を集め、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で洗浄し、減圧下で一晩乾燥し、Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミドを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），９．１３（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ３１６（ＭＨ^＋）。
（実施例２：４−アミノキナゾリン−２（１Ｈ）−チオン）

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【0406】

実施例１の方法で、Ｎ−（２−シアノフェニルカルバモチオイル）ベンズアミド（実施例２ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ１７８（ＭＨ^＋）。
（実施例２ａ：Ｎ−（２−シアノフェニルカルバモチオイル）ベンズアミド）

【0407】

実施例１ａの方法で、２−アミノベンゾニトリルおよびベンゾイルイソチオシアネートから淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３５−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．７５−７．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９−７．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９８−８．０１（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８２（ＭＨ^＋）。
（実施例３：４−アミノ−５−メチルキナゾリン−２（１Ｈ）−チオン）

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【0408】

実施例１の方法で、Ｎ−（２−シアノ−３−メチルフェニルカルバモチオイル）ベンズアミド（実施例３ａ）からオフホワイト色固体として得た。Ｍ．ｐ．：＞２５０℃。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．６８（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２３．２６，１０９．８６，１１４．３７，１２７．１６，１３４．３１，１３６．９７，１４３．５７，１６０．５８，１７９．６７。ＭＳ１９２（ＭＨ^＋）。
（実施例３ａ：Ｎ−（２−シアノフェニルカルバモチオイル）ベンズアミド）

【0409】

実施例１ａの方法で、２−アミノ−６−メチルベンゾニトリルおよびベンゾイルイソチオシアネートから、淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６９（ｍ，５Ｈ），７．９８−８．０１（ｍ，２Ｈ），１１．９９（ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２９６（ＭＨ^＋）。
（実施例４：４−アミノ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン）

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【0410】

Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド（実施例４ａ）（４４．３５ｇ、１４８．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、２０４ｍＬ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）溶液を、窒素下、１００℃で４時間撹拌した。透明反応溶液を濾過し、濾液を室温まで冷却し、濾液を０℃で激しく撹拌しながら、１０％ＡｃＯＨ（約１２０ｍＬ）で注意深く中和した。０℃から室温までの温度で一晩撹拌した後、得られた沈殿物を濾過によって集め、温水で洗浄し（６０〜７０℃、１５０ｍＬ×４回）、２０％ＥｔＯＨ水で洗浄し（２００ｍＬ×２回）、減圧下、５０℃で一晩乾燥し、最終生成物である４−アミノ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−オン（２７．７ｇ、９６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ１９６（ＭＨ^＋）。
（実施例４ａ：Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド）

【0411】

２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル（実施例４ｂ）（２５ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ）の１．４−ジオキサン（６００ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソシアネート（２４．２ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。濾過によって沈殿物を集め、１．４−ジオキサンで洗浄し（２０ｍＬ×３回）、減圧下、４０℃で３時間乾燥し、Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド（４４．３５ｇ、９０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０３（ｍ，２Ｈ），１１．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ３００（ＭＨ^＋）。
（実施例４ｂ：２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル）

【0412】

ブタノン（１６２．０ｍＬ、１．８ｍｏｌ）、硫黄（５７．９９ｇ、１．８ｍｏｌ）およびマロノニトリル（１１９．４９ｇ、１．８ｍｏｌ）の無水エタノール（１．２Ｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（２５１．４ｍＬ、１．８ｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、８０℃で７０分間加熱した。室温まで冷却した後、エタノール（９２０ｍＬ）を減圧下で除去し、ＮａＣｌ水溶液（３０％、７５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、ジエチルエーテル（１Ｌ）で抽出した。さらに水層をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出し、不溶性固体を濾過によって除去した後、有機層を分離し、第１のジエチルエーテル抽出物と合わせた。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）中で２時間撹拌し、固体を集めた。ジクロロメタン溶液を−７８℃まで冷却し、固体をさらに単離した。固体生成物を合わせ、ジクロロメタン（６００ｍＬ）中で１０分間還流させ、室温で３０分間撹拌し、−７８℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過によって集め、粗生成物（１１５ｇ）を得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン）によって精製して固体を得て、これを上の粗生成物と合わせた。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル（１０５ｇ、３８％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ１５３（ＭＨ^＋）。
（実施例５：４−アミノ−５，６−ブチレンチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−チオン）

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【0413】

実施例１の方法で、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（実施例５ａ）から調製した。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ２３８（ＭＨ^＋）。
（実施例５ａ：Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモチオイル）−ベンズアミド）

【0414】

実施例１ａの方法で、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル（実施例５ｂ）およびベンゾイルイソチオシアネートから、淡黄色固体として調製した。ＭＳ３４２（ＭＨ^＋）。
（実施例５ｂ：２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル）

【0415】

シクロヘキサノン（１．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（１．３２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、硫黄（６４０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、窒素下、６時間還流させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）で溶出させて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．７９（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ１７９（ＭＨ^＋）。
（実施例６：４−アミノ−５−メチルキナゾリン（ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−オン）

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0416】

実施例１の方法で、Ｎ−（２−シアノ−３−メチルフェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例６ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０４（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ１７６（ＭＨ^＋）。
（実施例６ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−メチルフェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0417】

実施例１ａの方法で、２−アミノ−６−メチルベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、オフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６８（ｍ，５Ｈ），８．０２−８．０８（ｍ，２Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ），１１．４６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８０（ＭＨ^＋）。
（実施例７：４−アミノ−６−エチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−オン）

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0418】

実施例１の方法で、Ｎ−（３−シアノ−５−エチル−４−メチルチオフェン（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イルカルバモイル）ベンズアミド（実施例７ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ２１０（ＭＨ^＋）。
（実施例７ａ：Ｎ−（３−シアノ−５−エチル−４−メチルチオフェン（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イルカルバモイル）ベンズアミド）

【0419】

実施例１ａの方法で、２−アミノ−５−エチル−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（実施例７ｂ）およびベンゾイルイソシアネートから、淡黄色固体として得た。ＭＳ３１４（ＭＨ^＋）。
（実施例７ｂ：２−アミノ−５−エチル−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリル）

【0420】

実施例５ｂの方法で、２−ペンタノン、マロノニトリルおよび硫黄から、黄色固体として得た。ＭＳ１６７（ＭＨ^＋）。
（実施例８：４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−オン）

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0421】

実施例１の方法で、Ｎ−（３−シアノ−５−メチルチオフェン（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イルカルバモイル）ベンズアミド（実施例８ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ１８２（ＭＨ^＋）。
（実施例８ａ：Ｎ−（３−シアノ−５−メチルチオフェン（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イルカルバモイル）ベンズアミド）

【0422】

実施例１ａの方法で、２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，２Ｈ），１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０８（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８６（ＭＨ^＋）。
（実施例９：４−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−チオン）

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【0423】

実施例１の方法で、Ｎ−（３−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチルチオフェン（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（実施例９ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），４．５４−４．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ２２８（ＭＨ^＋）。
（実施例９ａ：Ｎ−（３−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチルチオフェン（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イルカルバモチオイル）−ベンズアミド）

【0424】

実施例１ａの方法で、２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（実施例９ｂ）およびベンゾイルイソチオシアネートから、黄色固体として調製した。ＭＳ３３２（ＭＨ^＋）。
（実施例９ｂ：２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリル）

【0425】

実施例５ｂの方法で、４−ヒドロキシブタン（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔａｎ）−２−オン、マロノニトリルおよび硫黄から、黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９７（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｔ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ）。
（実施例１０：４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−チオン）

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【0426】

実施例１の方法で、Ｎ−（２−シアノシクロヘクス−１−エニルカルバモチオイル）ベンズアミド（実施例１０ａ）から、白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６０−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ１８２（ＭＨ^＋）。
（実施例１０ａ：Ｎ−（２−シアノシクロヘクス−１−エニルカルバモチオイル）ベンズアミド）

【0427】

実施例１ａの方法で、２−アミノシクロヘクス−１−エンカルボニトリル（実施例１０ｂ）およびベンゾイルイソチオシアネートから、白色固体として調製した。ＭＳ２８６（ＭＨ^＋）。
（実施例１０ｂ：２−アミノシクロヘクス−１−エンカルボニトリル）

【0428】

１，７−ヘプタンジニトリル（２４．４４ｇ、０．２ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（２２．４４ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素下、８０℃で３時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、室温で一晩保存した。残渣を水で処理し、エーテルで抽出した（２回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨから再結晶させ、表題化合物を白色固体として得た（１８．２ｇ、７５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５８−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ１２３（ＭＨ^＋）。
（実施例１１：４−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−オン）

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【0429】

実施例１の方法で、Ｎ−（３−シアノチオフェン（ｃｙａｎｏｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１１ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．９７（ｓ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），１１．３８（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ１６８（ＭＨ^＋）。
（実施例１１ａ：Ｎ−（３−シアノチオフェン（ｃｙａｎｏｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イルカルバモイル）ベンズアミド）

【0430】

実施例１ａの方法で、２−アミノチオフェン−３−カルボニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，２Ｈ），１１．６２（ｂｓ，１Ｈ），１２．１８（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ２７２（ＭＨ^＋）。
（実施例１２：４−アミノキナゾリン（ａｍｉｎｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−オン）

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

【0431】

実施例１の方法で、Ｎ−（２−シアノフェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１２ａ）から、白色固体として調製した（１５６ｍｇ、４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１０（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｂ，２Ｈ），１１．２（ｂ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０８．７２，１１５．９８，１２２．３２，１２５．５１，１３５．３８，１４２．９６，１５４．９６，１６３．５１。ＭＳ１６２（ＭＨ^＋）。
（実施例１２ａ：Ｎ−（２−シアノフェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0432】

実施例１ａの方法で、２−アミノベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、白色粉末として調製した（６６１ｍｇ、５９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２７−７．２９（ｔ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｔ，１Ｈ），７．６４−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．２２−８．２４（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ２６６（ＭＨ^＋）。
（実施例１３：４−アミノ−６−メトキシ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−オン）

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

【0433】

実施例１の方法で、Ｎ−（３−シアノ−５−メトキシ−４−メチルチオフェン（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１３ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ２１２（ＭＨ^＋）。
（実施例１３ａ：Ｎ−（３−シアノ−５−メトキシ−４−メチルチオフェン（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イルカルバモイル）ベンズアミド）

【0434】

実施例１ａの方法で、２−アミノ−５−メトキシ−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（実施例１３ｂ）およびベンゾイルイソシアネートから、オフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３１６（ＭＨ^＋）。
（実施例１３ｂ：２−アミノ−５−メトキシ−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリル）

【0435】

実施例５ｂの方法で、１−メトキシプロパン（ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐａｎ）−２−オン、マロノニトリルおよび硫黄から、褐色固体として調製した。ＭＳ１６９（ＭＨ^＋）。（実施例１４：４−アミノ−６−メチルキナゾリン（ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−オン）

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

【0436】

実施例１の方法で、Ｎ−（２−シアノ−４−メチルフェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１４ａ）から、白色固体として調製した（２５９ｍｇ、５７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｂ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）１０．５５（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ１７６（ＭＨ^＋）。
（実施例１４ａ：Ｎ−（２−シアノ−４−メチルフェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0437】

実施例１ａの方法で、２−アミノ−５−メチルベンゾニトリル（実施例１４ｂ）から、白色粉末として調製した（７２４ｍｇ、４６％）。ＭＳ２８０（ＭＨ^＋）。
（実施例１４ｂ：２−アミノ−５−メチルベンゾニトリル）

【0438】

ＳｎＣｌ_２（１１．２２ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に溶かした溶液を撹拌し、これに５−メチル−２−ニトロベンゾニトリル（１．９２ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。氷浴を用い、反応温度を２０〜３０℃に維持した。反応混合物を次いで室温で１時間撹拌し、氷冷したＮａＯＨ水溶液（６Ｎ、約３０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ７に中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、表題生成物（１．５６ｇ、９９％）を黄褐色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），５．７９（ｂｓ，２Ｈ），６．６８−６．７１（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２０．１３，９３．９９，１１６．１２，１１８．９４，１２５．３８，１３２．３２，１３５．７６，１５０．２１。ＭＳ１３３（ＭＨ^＋）。
（実施例１５：４−アミノ−８−メチルキナゾリン（ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−オン）

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

【0439】

実施例１の方法で、Ｎ−（２−シアノ−６−メチルフェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１５ａ）から、白色固体として調製した（６０ｍｇ、５６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），６．９６−７．００（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．３８（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．７２（ｂ，２Ｈ），７．８０−７．８２（ｄ，１Ｈ），９．８７（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ１７６（ＭＨ^＋）。
（実施例１５ａ：Ｎ−（２−シアノ−６−メチルフェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0440】

実施例１ａの方法で、２−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（実施例１５ｂ）およびベンゾイルイソシアネートから、白色粉末として調製した（１８６ｍｇ、６７％）。ＭＳ２８０（ＭＨ^＋）。
（実施例１５ｂ：２−アミノ−３−メチルベンゾニトリル）

【0441】

２−ブロモ−６−メチルアニリン（１２６μＬ、１ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（３ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（１９７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に２２０℃で４０分間マイクロ波を照射し、室温まで冷却し、アンモニア（５０％（ｗ／ｖ）、１０ｍＬ）と氷の混合物に注いだ。この混合物を３０分間撹拌し、生成物をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲル（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、褐色油状物を得た。この物質は、放置して結晶化した（１２８ｍｇ、９６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０８（ｓ，３Ｈ），５．６８（ｂｓ，２Ｈ），６．５１−６．５５（ｔ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ１３３（ＭＨ^＋）。
（実施例１６：４−アミノピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−オン）

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

【0442】

実施例１の方法で、Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメチルフラン−３−イルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１６ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，２Ｈ），１１．５０（ｂ，１Ｈ）。ＭＳ１６４（ＭＨ^＋）。
（実施例１６ａ：Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメチルフラン−３−イルカルバモイル）ベンズアミド）

【0443】

実施例１ａの方法で、４−アミノピリミジン−５−カルボニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、オフホワイト色粉末として調製した。ＭＳ２６８（ＭＨ^＋）。
（実施例１７：４−アミノ−７−メチルキナゾリン−２（１Ｈ）−チオン）

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

【0444】

実施例１の方法で、Ｎ−（２−シアノ−５−メチルフェニルカルバモチオイル）ベンズアミド（実施例１７ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ１９２（ＭＨ^＋）。
（実施例１７ａ：Ｎ−（２−シアノ−５−メチルフェニルカルバモチオイル）ベンズアミド）

【0445】

実施例１ａの方法で、２−アミノ−４−メチルベンゾニトリルおよびベンゾイルイソチオシアネートから、淡黄色粉末として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０１（ｍ，２Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２９６（ＭＨ^＋）。
（実施例１８：４−アミノ−５，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−オン）

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

【0446】

実施例１の方法で、Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメチルフラン−３−イルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１８ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ１８０（ＭＨ^＋）。
（実施例１８ａ：Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメチルフラン−３−イルカルバモイル）ベンズアミド）

【0447】

実施例１ａと同様の様式で、２−アミノ−４，５−ジメチルフラン−３−カルボニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、オフホワイト色固体として調製した。ＭＳ２８４（ＭＨ^＋）。
（実施例１９：４−アミノ−７−メチルキナゾリン（ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−２（１Ｈ）−オン）

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【0448】

実施例１の方法で、Ｎ−（２−シアノ−５−メチルフェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１９ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．５９（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ１７６（ＭＨ^＋）。
（実施例１９ａ：Ｎ−（２−シアノ−５−メチルフェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0449】

実施例１ａの方法で、２−アミノ−４−メチルベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８０（ＭＨ^＋）。
（実施例２０：４−アミノ−１−ベンジル−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−チオン）

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

【0450】

実施例１の方法で、Ｎ−（ベンジル（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（実施例２０ａ）から調製した。ＭＳ３０２（ＭＨ^＋）。
（実施例２０ａ：Ｎ−（ベンジル（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イル）カルバモチオイル）−ベンズアミド）

【0451】

実施例１ａの方法で、２−（ベンジルアミノ）−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル（実施例２０ｂ）およびベンゾイルイソチオシアネートから調製した。ＭＳ４０６（ＭＨ^＋）。
（実施例２０ｂ：２−（ベンジルアミノ）−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル）

【0452】

２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル（１５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン中の４％酢酸溶液１５ｍＬに溶解し、この溶液にシリカに担持されたシアノ水素化ホウ素塩（２．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波反応器に入れ、１３５℃で５分間反応させた。シリカに担持されたシアノ水素化ホウ素塩を濾過によって除去し、分取ＨＰＬＣで、溶媒にアセトニトリル／水を用い、生成物を精製した。ＭＳ２４３（ＭＨ^＋）。
（実施例２１：４−アミノ−１−エチル−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−オン）

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

【0453】

実施例１の方法で、Ｎ−（（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イル）（エチル）カルバモイル）ベンズアミド（実施例２１ａ）から調製した。ＭＳ２２４（ＭＨ^＋）。
（実施例２１ａ：Ｎ−（（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）（エチル）カルバモイル）ベンズアミド）

【0454】

実施例１ａと同様の様式で、２−（エチルアミノ）−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル（実施例２１ｂ）およびベンゾイルイソシアネートから調製した。ＭＳ３２８（ＭＨ^＋）。
（実施例２１ｂ：２−（エチルアミノ）−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル）

【0455】

２０ｍＬマイクロ波用バイアル中で、２−（ベンジルアミノ）−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル（３０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムをアセトニトリル（１ｍＬ）と混合し、これにヨウ化エチル（３１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルをマイクロ波反応器に入れ、１６５℃で１５分間反応させた。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄した。酢酸エチル部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣで、溶媒にアセトニトリル／水を用い、生成物を精製した。ＭＳ１８１（ＭＨ^＋）。
（実施例２２：４−アミノ−１，５，６−トリメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２（１Ｈ）−オン）

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

【0456】

実施例１の方法で、Ｎ−（（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イル）（メチル）カルバモイル）ベンズアミド（実施例２２ａ）から調製した。ＭＳ２１０（ＭＨ^＋）。
（実施例２２ａ：Ｎ−（（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イル）（メチル）カルバモイル）−ベンズアミド）

【0457】

実施例１ａの方法で、４，５−ジメチル−２−（メチルアミノ）チオフェン−３−カルボニトリル（実施例２２ｂ）およびベンゾイルイソシアネートから調製した。ＭＳ３１４（ＭＨ^＋）。
（実施例２２ｂ：４，５−ジメチル−２−（メチルアミノ）チオフェン−３−カルボニトリル）

【0458】

実施例２１ｂの方法で、２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリルおよびヨウ化メチルから調製した。
（実施例２３：１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0459】

２−シアノアニリン（２３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、スルファミド（１９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素下、１６０℃で３日間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。水層を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで１０％ ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで溶出させて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ１９８（ＭＨ^＋）。
（実施例２４：５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

【0460】

Ｎ−（２−シアノ−３−メチルフェニル）スルファミド（実施例２４ａ）（２１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液をＮａＯＨ（２．０Ｎ、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を１００℃まで加熱し、１００℃で０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、透明反応溶液を濾過し、濾液を０℃で激しく撹拌しながら、１０％ＡｃＯＨで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、温水および２０％ＥｔＯＨ水で洗浄し、表題生成物である５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシドをオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．５９（ｓ，３Ｈ），６．８５−６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２１２（ＭＨ^＋）。
（実施例２４ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−メチルフェニル）スルファミド）

【0461】

２−アミノ−６−メチルベンゾニトリル（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびスルファミド（４．８１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を、窒素下、３日間還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、沈殿物を濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶出させて精製し、表題化合物を青白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．４４（ｓ，３Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２５：５，６−ジメチル−２−（メチルチオ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン）

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【0462】

Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イルカルバモチオイル）−ベンズアミド（実施例１ａ）（１．３３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）懸濁物に、窒素下、室温でＮａＯＨ（２．０Ｎ、５．８ｍＬ）を加えた。窒素下、１００℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を氷浴で冷却し、ＭｅＩ（０．８ｍＬ）を滴下した。さらに０．５時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過によって集め、水、２０％ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物（８４０ｍｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ２２６（ＭＨ^＋）。
（実施例２６：２−メトキシ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン）

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【0463】

実施例２５と同様の様式で、Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ）−２−イルカルバモイル）ベンズアミド（実施例４ａ）およびヨウ化メチルから、収率８６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），６．０（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ２１０（ＭＨ^＋）。
（実施例２７：５，６−ジメチル−２−（メチルチオ）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−４−アミン）

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【0464】

実施例２５の方法で、Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメチルフラン−３−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（実施例２７ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ２１０（ＭＨ^＋）。
（実施例２７ａ：Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメチルフラン−３−イルカルバモチオイル）ベンズアミド）

【0465】

実施例１ａの方法で、２−アミノ−４，５−ジメチルフラン−３−カルボニトリルおよびベンゾイルイソチオシアネートから調製した。ＭＳ３００（ＭＨ^＋）。
（実施例２８：７−メチル−２−（メチルチオ）キナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−４−アミン）

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【0466】

実施例２５の方法で、Ｎ−（２−シアノ−５−メチルフェニルカルバモチオイル）ベンズアミド（実施例１７ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２０６（ＭＨ^＋）。
（実施例２９：５−メチル−２−（メチルチオ）キナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−４−アミン）

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

【0467】

実施例２５の方法で、Ｎ−（２−シアノ−３−メチルフェニルカルバモチオイル）ベンズアミド（実施例３ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．４６（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２０６（ＭＨ^＋）。
（実施例３０：５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン）

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

【0468】

２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、シアノグアニジン（２７６．６ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（２Ｎ、１．５ｍＬ）を水（１０ｍＬ）と混合し、窒素下、２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、希釈したＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ｐＨを７〜８にした。水を蒸発させた後、残渣を分取ＨＰＬＣでアセトニトリルおよび水で溶出させて精製し、表題化合物を得た（３３ｍｇ、５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），５．８５（ｂｓ，２Ｈ），６．２９（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ１９５（ＭＨ^＋）。
（実施例３１：２，５，６−トリメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−４−アミン）

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

【0469】

２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２０４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（２．０ｍＬ）の混合物を、密閉管中、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、濾過によって沈殿物を集め、ＥｔＯＡｃでリンスし、風乾し、表題化合物（５２ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ１９４（ＭＨ^＋）。
（実施例３２：５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−４−アミン）

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

【0470】

実施例３１の方法で、２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリルおよびオルトギ酸トリエチルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｂｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ１８０（ＭＨ^＋）。
（実施例３３：２−エチル−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−４−アミン）

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

【0471】

実施例３１の方法で、２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリルおよびオルトプロパン酸トリエチルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ２０８（ＭＨ^＋）。
（実施例３４：５，６−ジメチル−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−４−アミン）

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

【0472】

２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル（１５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３０８．３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびオルト安息香酸トリエチル（２．０ｍＬ）の混合物を、密閉容器中、２００℃で２０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびＨ_２Ｏで洗浄した。減圧で溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣでアセトニトリルおよび水で溶出させて精製し、表題化合物（８０ｍｇ、３１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｂｓ，２Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，３Ｈ），８．４−８．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ２５６（ＭＨ^＋）。
（実施例３５：５，６−ジメチル−２−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−４−アミン）

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

【0473】

実施例３４の方法で、２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリルおよびオルトブタン酸トリエチルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ２２２（ＭＨ^＋）。
（実施例３６：５，６−ジメチル−２−（メチルスルホニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−４−アミン）

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

【0474】

５，６−ジメチル−２−（メチルチオ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−４−アミン（実施例１）（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）懸濁物に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７６７ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣでアセトニトリルおよび水で溶出させて精製し、表題化合物を得た（４５ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．４２（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ２５８（ＭＨ^＋）。
（実施例３７：５，６−ジメチル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−４−イルカルバミン酸エチル）

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

【0475】

４−アミノ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−チオン（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁物に、Ｅｔ_３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．１４３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ−１でＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製し、表題化合物を得た（１５４ｍｇ、５４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ２８４（ＭＨ^＋）。
（実施例３８：２−クロロキナゾリン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−４−アミン）

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

【0476】

２，４−ジクロロキナゾリン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、アンモニア（２８〜３０％水溶液、１８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、表題化合物を得た（１．３ｇ、７２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８−７．７６（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｂｓ，２Ｈ）。
（実施例３９：２−クロロ−Ｎ−メチルキナゾリン（ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−４−アミン）

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

【0477】

実施例３８の方法で、２，４−ジクロロキナゾリンおよびメチルアミンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．９８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），８８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），．７８（ｂｓ，１Ｈ）。
（実施例４０：２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−４−アミン

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

【0478】

実施例３８の方法で、２，４−ジクロロキナゾリンおよびジメチルアミンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．４２（ｓ，６Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ２０８（ＭＨ^＋）。
（実施例４１：Ｎ２，Ｎ２，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチルキナゾリン−２，４−ジアミン）

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

【0479】

実施例３８の方法で、２，４−ジクロロキナゾリンおよびジメチルアミンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．２７−３．２３（ｍ，１２Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ２１７（ＭＨ^＋）。
（実施例４２：２−ヒドラジニルキナゾリン−４−アミン）

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

【0480】

２−クロロキナゾリン−４−アミン（実施例３８）（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．０９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中で混合し、密閉管中で８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却した後、得られた沈殿物を濾過によって集め、エタノールで洗浄し、風乾し、表題化合物を得た（８４ｍｇ、８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．２（ｂｓ，２Ｈ），４．６（ｂｓ，２Ｈ），７．０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例４３：２−（ヒドロキシアミノ）キナゾリン−４−アミン）

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

【0481】

実施例４２の方法で、２−クロロキナゾリン−４−アミン（実施例３８）およびヒドロキシルアミンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．９５−８．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ１７７（ＭＨ^＋）。
（実施例４４：２−（メトキシアミノ）キナゾリン−４−アミン）

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

【0482】

実施例４２の方法で、２−クロロキナゾリン−４−アミン（実施例３８）およびメトキシルアミンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７９（ｓ，３Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１２．３９−１２．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ１９１（ＭＨ^＋）。
（実施例４５：Ｎ’−（４−アミノキナゾリン−２−イル）アセトヒドラジド）

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

【0483】

実施例４２の方法で、２−クロロキナゾリン−４−アミン（実施例３８）およびメトキシルアミンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８６（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，３Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２１８（ＭＨ^＋）。
（実施例４６：４−（メチルアミノ）キナゾリン−２（１Ｈ）−チオン）

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

【0484】

２−クロロ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミン（実施例３９）（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、チオウレア（４７．５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．０２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中で混合し、１．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を希ＮａＯＨ水溶液で中和した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣでアセトニトリルおよび水で溶出させて精製し、表題化合物を得た（１８ｍｇ、１８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ１９２（ＭＨ^＋）。
（実施例４７：４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２（１Ｈ）−チオン）

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【0485】

実施例４６の方法で、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン（実施例４０）およびチオウレアから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．３１（ｓ，６Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２０６（ＭＨ^＋）。
（実施例４８：５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

【0486】

２−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（６１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびウレア（６００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１．２５Ｎ ＨＣｌ−ＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）に溶かし、一晩還流させた。０℃まで冷却した後、沈殿物を濾過によって集め、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏで洗浄し、減圧下で一晩乾燥し、生成物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１．６７−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ１６７（ＭＨ^＋）。
（実施例４９：５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【0487】

実施例４８の方法で、４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリルから白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ１７１（ＭＨ^＋）。
（実施例５０：５，６−ジメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン）

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

【0488】

４，５−ジメチル−２−チオウレイドチオフェン−３−カルボン酸エチル（実施例５０ａ）（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）懸濁物に、水酸化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、１０分間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、１０％ＡｃＯＨで中和し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配は、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０〜５０％）で精製し、表題化合物（８ｍｇ）を収率２４％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２５（ｓ，６Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ），１３．２７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２０２（ＭＨ^＋）。
（実施例５０ａ：４，５−ジメチル−２−チオウレイドチオフェン−３−カルボン酸エチル）

【0489】

２−イソチオシアネート−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（実施例５０ｂ）（１．２１ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アンモニア（７Ｍ ＭｅＯＨ溶液、１．１２ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。暗橙色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配は、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ０〜５０％）で精製し、表題化合物を得た（３７．１ｍｇ、３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．４３（ｓ，２Ｈ），１１．３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２５９（ＭＨ^＋）。
（実施例５０ｂ：２−イソチオシアネート−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボン酸エチル）

【0490】

チオホスゲン（５．１０ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（１．０５ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３／Ｈ_２Ｏ（容積比で１／２、６ｍＬ）中に混合し、これに２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（１．０５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（７ｍＬ）溶液を０℃で１時間かけて滴下した。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、水で洗浄した（３回）。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た（１．２１ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
（実施例５１：４−エチル−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン）

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

【0491】

１−（４，５−ジメチル−３−プロピオニルチオフェン−２−イル）ウレア（実施例５１ａ）（１５．４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（８．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ ＡｃＯＨで中和し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配は、ジクロロメタン中、ＭｅＯＨ ０〜１０％）で精製し、表題化合物を得た（２．７ｍｇ、１９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ２０９（ＭＨ^＋）。
（実施例５１ａ：１−（４，５−ジメチル−３−プロピオニルチオフェン−２−イル）ウレア）

【0492】

トリホスゲン（６８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、１−（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）プロパン−１−オン（実施例５１ｂ）（１１１ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３４４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中に混合したものを２０分間かけて滴下した。反応混合物を５分間撹拌した後、アンモニア（７Ｍ ＭｅＯＨ溶液、０．０８６ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３４４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中に混合したものを一度に加えた。反応混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１０％ ＮａＨＳＯ_４、５％ ＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。黄色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配は、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０〜５０％）で精製し、表題化合物を得た（１５．４ｍｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７７（ｓ，２Ｈ），１１．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２２７（ＭＨ^＋）。
（実施例５１ｂ：１−（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）プロパン−１−オン）

【0493】

３−オキソペンタンニトリル（９７１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で硫黄（２．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ブタノン（０．９１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．８８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、窒素下、反応混合物を９０℃で６時間還流させ、室温で一晩攪拌した。橙褐色の反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を２回精製した。すなわち、まず、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配は、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ０〜２５％）で精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（水中、アセトニトリル０〜９０％）で精製し、表題化合物を得た（１２３ｍｇ、７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ１８４（ＭＨ^＋）。
（実施例５２：４−エチル−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン）

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

【0494】

メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍエーテル溶液、４．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（５ｍＬ）溶液に、窒素下、２−アミノベンゾニトリル（７２３ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（５ｍＬ）溶液を室温で滴下した。窒素下で２時間還流させた後、反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸メチル（０．７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた沈殿に乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、溶解させた。反応混合物を窒素下、一晩還流させた。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、５％ ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。水混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、水層を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（（水中、アセトニトリル０〜９０％）で精製し、表題化合物を得た（１５．２ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ２．７９（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．２ ８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ１６１（ＭＨ^＋）。
（実施例５３：４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン）

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

【0495】

Ｎ−（３−シアノピリジン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド（実施例５３ａ）（３６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、１．８５ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を窒素下、１００℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却した後、透明反応溶液を濾過し、濾液を０℃で激しく撹拌しながら、１０％ＡｃＯＨで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、温めた２０％ＥｔＯＨ水で洗浄し、最終生成物である４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６６−８．７１（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ１６２（ＭＨ^＋）。
（実施例５３ａ：Ｎ−（３−シアノピリジン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド）

【0496】

２−アミノ−３−シアノピリジン（３００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソシアネート（３７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。濾過によって沈殿物を集め、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で洗浄し、減圧下で乾燥し、Ｎ−（３−シアノピリジン−２−イルカルバモイル）ベンズアミドを白色固体として得た（３６０ｍｇ、５４％）。ＭＳ２６６（ＭＨ^＋）。
（実施例５４：５，６−ジメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

【0497】

実施例５３の方法で、Ｎ−（２−シアノ−３，４−ジメチルフェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例５４ａ）から、白色固体として調製した（９０ｍｇ、６６％）。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ１８９（ＭＨ^＋）。
（実施例５４ａ：Ｎ−（２−シアノ−３，４−ジメチルフェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0498】

実施例５３ａの方法で、６−アミノ−２，３−ジメチルベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、オフホワイト色固体として調製した（２１０ｍｇ、７２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１１．２９（ｓ，１Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２９３（ＭＨ^＋）。
（実施例５５：４−アミノ−７−メトキシキナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

【0499】

実施例５３の方法で、Ｎ−（２−シアノ−５−メトキシフェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例５５ａ）から、白色固体として調製した（２４ｍｇ、３７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７９（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ１９１（ＭＨ^＋）。
（実施例５５ａ：Ｎ−（２−シアノ−５−メトキシフェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0500】

実施例５３ａの方法で、２−アミノ−４−メトキシベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、白色固体として調製した（９９ｍｇ、４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２９５（ＭＨ^＋）。
（実施例５６：４−アミノ−５−メトキシキナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

【0501】

実施例５３の方法で、Ｎ−（２−シアノ−３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例５６ａ）から、淡黄色固体として得た（３５ｍｇ、５１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．９３（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｂｒ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ１９１（ＭＨ^＋）。
（実施例５６ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0502】

実施例５３ａの方法で、２−アミノ−６−メトキシベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、淡橙色固体として調製した（１１８ｍｇ、４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．９４（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２９５（ＭＨ^＋）。
（実施例５７：４−アミノ−５−ヒドロキシキナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

【0503】

実施例５３の方法で、Ｎ−（２−シアノ−３−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例５７ａ）から、緑色固体として調製した（５０ｍｇ、５３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ１７７（ＭＨ^＋）。
（実施例５７ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0504】

実施例５３ａの方法で、２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、オフホワイト色固体として調製した（１６６ｍｇ、４６％）。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ），１１．４２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８１（ＭＨ^＋）。
（実施例５８：４−アミノ−７−ヒドロキシキナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

【0505】

実施例５３の方法で、Ｎ−（２−シアノ−５−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例５８ａ）から、淡灰色固体として調製した（１０４ｍｇ、４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．５１（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１０．５７（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ１７７（ＭＨ^＋）。
（実施例５８ａ：Ｎ−（２−シアノ−５−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0506】

実施例５３ａの方法で、１，４−ジオキサンの代わりにアセトン中で還流させ、２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、黄色固体として調製した（３９９ｍｇ、９４％）。ＭＳ２８１（ＭＨ^＋）。
（実施例５９：４−アミノ−８−メトキシキナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

【0507】

実施例５３の方法で、Ｎ−（２−シアノ−６−メトキシフェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例５９ａ）から、黒ずんだ白色固体として調製した（７５ｍｇ、３９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ，２Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ１９１（ＭＨ^＋）。
（実施例５９ａ：Ｎ−（２−シアノ−６−メトキシフェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0508】

実施例５３ａの方法で、２−アミノ−３−メトキシベンゾニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、淡橙色固体として調製した（２８０ｍｇ、９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２９５（ＭＨ^＋）。
（実施例６０：８−アミノ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６（５Ｈ）−オン）

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

【0509】

実施例５３の方法で、Ｎ−（６−シアノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルカルバモイル）ベンズアミド（実施例６０ａ）から、淡黄色固体として調製した（８０ｍｇ、７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．２４（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），９．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２０５（ＭＨ^＋）。
（実施例６０ａ：Ｎ−（６−シアノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルカルバモイル）ベンズアミド）

【0510】

実施例５３ａの方法で、６−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、黄色固体として調製した（１５７ｍｇ、８２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．１９（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１１．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ３０９（ＭＨ^＋）。
（実施例６１：４−（メトキシアミノ）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

【0511】

２，４−ジクロロキナゾリン（９９５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）懸濁物に、０℃でメトキシアミン塩酸塩（５６９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２２７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、４℃の冷蔵庫に７２時間入れた。終了後、反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し（１回）、塩水で洗浄した（１回）。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ中、１０〜９０％ ＣＨ_３ＣＮ）で精製し、４−（メトキシアミノ）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（５５６ｍｇ、３６％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．６８（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ１９２．２（ＭＨ^＋）。
（実施例６２：４−エトキシキナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

【0512】

実施例６１の粗反応物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ中、１０〜９０％ ＣＨ_３ＣＮ）で精製して、４−エトキシキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（９０ｍｇ、９％）もオフホワイト色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ１９１．１（ＭＨ^＋）。
（実施例６３：４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸）

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

【0513】

４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６４ａ）（１０．７ｇ、３８．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、３２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。析出した固体を濾過によって集め、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６．９８ｇ、８２％）を淡褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ２２６．０（ＭＨ^＋）。
（実施例６４：４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

【0514】

５−（３−ベンゾイルウレイド）−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６４ａ）（１８ｇ、６０．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）懸濁物に、ＮａＯＨ（７５ｍＬ、２Ｎ）を加えた。懸濁物は透明になり、混合物を加熱して３０分間還流させた。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、濾液を氷／水浴で０℃まで冷却した。この溶液を１０％酢酸で中和した。析出した固体を濾過によって集め、Ｎ_２下、ＥｔＯＨ中で８０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却した後、生成物を濾過によって集め、１０％ＥｔＯＨ水溶液で洗浄し、４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．７３ｇ、６３％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５１（ｓ，９Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ２８２．２（ＭＨ^＋）。
（実施例６４ａ：５−（３−ベンゾイルウレイド）−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【0515】

５−アミノ−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６４ｂ）（１６ｇ、６７．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソシアネート（１０ｇ、６７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、終了後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、５−（３−ベンゾイルウレイド）−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．７８ｇ、８４％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５４（ｓ，９Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例６４ｂ：５−アミノ−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【0516】

３−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍＬ、１８３．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（３６０ｍＬ）溶液に、元素状態で存在する硫黄（５．９０ｇ、１８３．９４ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（１２．１６ｇ、１８３．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．６ｍＬ、１８３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、２時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶液）で精製し、５−アミノ−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１．２ｇ、７３％）を褐色固体として得た。
（実施例６５：４−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オン）

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

【0517】

４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（実施例６４）（０．０３０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をそのまま２９５℃で１０分間加熱し、室温まで冷却し、４−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０２３ｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。Ｍ．ｐ．：＞２５０℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ５．４２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ１６１（ＭＨ^＋）。（実施例６６：４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸）

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

【0518】

４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ベンジル（実施例６６ａ）（０．６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、水素風船下、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）存在下、７０℃で１時間加熱した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＮａＯＨ（２Ｍ、４０ｍＬ）に溶解／懸濁させ、室温で３０分間攪拌し、溶液をジクロロメタンで洗浄した。水層を０℃まで冷却し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１になるまで酸性にした。得られた沈殿物を集め、ジクロロメタンで洗浄し、４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（０．０５０ｇ、１２％）を淡黄色固体として得た。Ｍ．ｐ．：＞２５０℃．^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ２０５（ＭＨ^＋）。
（実施例６６ａ：４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ベンジル）

【0519】

４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ベンジル（実施例６６ｂ）（０．５５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、４−メトキシベンジルアミン（０．５６ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１５℃で３０分間加熱し、室温まで冷却し、氷水に注いだ。得られた沈殿物をＴＦＡ １０ｍＬに溶解し、室温で１５分間攪拌し、混合物を氷水に注いだ。得られた沈殿物を集め、ジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ベンジルの粗物質（６００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ２９５（ＭＨ^＋）。
（実施例６６ｂ：４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ベンジル）

【0520】

鉱物油中６０％水素化ナトリウム（１．４１ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁物に、窒素下、−２０℃でマロン酸ジベンジル（７．７５ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で３０分間攪拌した後、無水イサト酸（５．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で１時間加熱した。反応物を−５０℃まで冷却し、塩化オキサリル（１０．７ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、０℃でＮａＣｌ水溶液（１０％、７５０ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物を濾別した。沈殿物をジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣にジエチルエーテルを加え、得られた固体を集め、４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ベンジル（３．５６ｇ、収率３７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ３１４（ＭＨ^＋）。
（実施例６７：４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル）

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

【0521】

鉱物油中６０％水素化ナトリウム（３．０９ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁物に、窒素下、−１０℃でマロン酸ジエチル（１１．４ｍＬ、７５．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で３０分間攪拌した後、無水イサト酸（１２．０ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１５℃で２．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷水（１．４Ｌ）に注ぎ、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ４になるまで酸性にした。得られた沈殿物を集め、ジクロロメタン（４５０ｍＬ）に溶解／懸濁させた。ジクロロメタン溶液を濾別し、蒸発させて残渣を得て、これをジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中で１時間激しく粉砕した。固体を集め、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（３．６３ｇ、２１％）を白色固体として得た。Ｍ．ｐ．：１９０℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ），１３．４０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ２３４（ＭＨ^＋）。
（実施例６８：４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル）

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

【0522】

４−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル（実施例６８ａ）（０．８４１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。減圧下でＴＦＡを除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、過剰量のジエチルエーテルを加えて析出させた。得られた固体を濾過によって集め、ジクロロメタンに懸濁させ、濃炭酸水素ナトリウムで洗浄した。固体を集め、４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル（０．２３０ｇ、４２％）を白色固体として得た。Ｍ．ｐ．：２３６℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７３（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｓ，２Ｈ），１０．８８（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ２１９（ＭＨ^＋）。
（実施例６８ａ：４−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル）

【0523】

４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル（実施例６９）（０．９２８ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、４−メトキシベンジルアミン（１．１４ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却し、ヘキサン５０ｍＬと氷水１００ｍＬを混合して攪拌したものに注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め、さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、ＭｅＯＨ ０％〜２０％）で精製し、４−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルをオフホワイト色固体として得た（０．８４１ｇ、６４％）。ＭＳ３３９（ＭＨ^＋）。
（実施例６９：４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル）

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

【0524】

鉱物油中６０％水素化ナトリウム（０．８１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁物に、窒素下、−１０℃でマロン酸ジメチル（２．２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で３０分間攪拌した後、無水イサト酸（３．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１５℃で２．５時間加熱した。反応物を−４０℃まで冷却し、塩化オキサリル（６ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温で２０分間攪拌し、０℃で１２００ｍＬの１０％ＮａＣｌに加えた。得られた沈殿物を濾過によって集め、４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルの粗物質（１．４０ｇ、３２％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．８７（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．４９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ２３８（ＭＨ^＋）。
（実施例７０：４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル）

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【0525】

鉱物油中６０％水素化ナトリウム（０．８１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁物に、窒素下、−１０℃でマロン酸ジメチル（２．２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で３０分間攪拌した後、無水イサト酸（３．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１５℃で２．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ２になるまで酸性にした。得られた沈殿物を濾過によって集め、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルの粗物質（２．８９ｇ、７２％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ），１３．３３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ２２０（ＭＨ^＋）。
（実施例７１：４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル）

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

【0526】

４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（実施例７２）（０．６６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に懸濁させ、４−メトキシベンジルアミン（０．９４ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１時間加熱し、ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をＴＦＡ（６ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間攪拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。生成した固体生成物を集め、水に懸濁させ、溶液を一晩攪拌した。固体を濾過によって集め、４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（０．１５０ｇ、２５％）を白色固体として得た。Ｍ．ｐ．：＞２５０℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｂｓ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ１８６（ＭＨ^＋）。
（実施例７２：４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル）

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

【0527】

２，４−ジクロロキノリン−３−カルボニトリル（実施例７２ａ）（０．９５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．３６ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）中で１４０℃で４時間加熱し、室温まで冷却した。反応物を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物を濾過によって集め、４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（０．６６８ｇ、７７％）を淡黄色固体として得た。Ｍ．ｐ．：＞２５０℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．７２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ２０５（ＭＨ^＋）。
（実施例７２ａ：２，４−ジクロロキノリン−３−カルボニトリル）

【0528】

Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（実施例７３）（１．１８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．７２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を１２０℃で７時間加熱し、室温まで冷却し、氷水（３００ｍＬ）に注意深く注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め、２，４−ジクロロキノリン−３−カルボニトリル（０．８４８ｇ、９２％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ２２３（ＭＨ^＋）。
（実施例７３：Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

【0529】

４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル（実施例７０）（２．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２７ｍＬ）に懸濁させ、シクロヘキシルアミン（１．４０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１５℃で５時間加熱し、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過によって集め、Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（１．２２ｇ、３５％）をオフホワイト色固体として得た。Ｍ．ｐ．：２２１℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３７（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．８３（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ２８７（ＭＨ^＋）。
（実施例７４：４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【0530】

Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（実施例７４ａ）（２．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で６時間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、得られた固体を水中で一晩攪拌し、濾過によって集め、粗最終生成物１．８ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），９．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．８５（ｂｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ２０４（ＭＨ^＋）。
（実施例７４ａ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）

【0531】

４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（実施例７４ｂ）（４．２５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、４−メトキシベンジルアミン（２．６８ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却し、氷水（３００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め、さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、ＭｅＯＨ ０％〜２０％）で精製し、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの粗物質（３．６５ｇ、７１％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ５６４（ＭＨ^＋）。
（実施例７４ｂ：４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）

【0532】

トリエチルアミン（５．７３ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６０ｍＬ）に加え、４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（実施例７４ｃ）（６．１１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、氷水（１２００ｍＬ）に注意深く注いだ。この溶液をジクロロメタンで抽出した（２００ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶解し、３０％ヘキサン−ジエチルエーテル溶液２００ｍＬに注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの粗物質（４．２５ｇ、６７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ４６３（ＭＨ^＋）。（実施例７４ｃ：４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）

【0533】

４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例６７）（３．５８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびビス（４−メトキシベンジル）アミン（４．５４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をトルエン（３６ｍＬ）に懸濁させ、１１５℃で５時間加熱し、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過によって集め、４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの粗物質（６．４５ｇ、９５％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
（実施例７５：４−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２（５Ｈ）−オン）

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

【0534】

Ｎ−（２−シアノシクロペンタ−１−エニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例７５ａ）（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、２．７ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、窒素下、１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、透明反応溶液を濾過し、濾液を０℃で激しく撹拌しながら、１０％ＡｃＯＨで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、温水で洗浄し、次いで２０％ＥｔＯＨ水で洗浄し、最終生成物である４−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２（５Ｈ）−オン（２００ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．９６−１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ１５２（ＭＨ^＋）。
（実施例７５ａ：Ｎ−（２−シアノシクロペンタ−１−エニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0535】

２−アミノシクロペンタ−１−エンカルボニトリル（４００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の１．４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソシアネート（５４５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。濾過によって沈殿物を集め、１．４−ジオキサンで洗浄し、乾燥し、Ｎ−（２−シアノシクロペンタ−１−エニルカルバモイル）ベンズアミド（７２０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ）１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ２５６（ＭＨ^＋）。
（実施例７６：４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２（５Ｈ）−オン）

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

【0536】

実施例７５の方法で、（Ｚ）−Ｎ−（２−シアノシクロヘプタ−１−エニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例７６ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３６（ｍ，２Ｈ）１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．４１−１．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ１８０（ＭＨ^＋）。
（実施例７６ａ：（Ｚ）−Ｎ−（２−シアノシクロヘプタ−１−エニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0537】

実施例７５ａの方法で、（Ｚ）−２−アミノシクロヘプタ−１−エンカルボニトリルおよびベンゾイルイソシアネートから、白色固体として調製した。ＭＳ２８４（ＭＨ^＋）。（実施例７７：６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

【0538】

Ｎ−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）スルファミド（実施例７７ａ）（２１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液をＮａＯＨ（２．０Ｎ、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を０．５時間かけて１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、この溶液を１０％ ＡｃＯＨで中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン４−２，２−ジオキシドをオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．０１−７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
（実施例７７ａ：Ｎ−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）スルファミド）

【0539】

２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（１３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および塩化スルファモイル（１１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応物をＶａｒｉａｎ ＨＰＬＣ（１０％アセトニトリル／水）で精製し、Ｎ−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）スルファミドを青白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６０（ｄｄ Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ ２Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例７８：６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

【0540】

実施例７７の方法で、Ｎ−（２−シアノ−４−クロロフェニル）スルファミド（実施例７８ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．００−７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．３３（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例７８ａ：Ｎ−（２−シアノ−４−クロロフェニル）スルファミド）

【0541】

実施例７７ａの方法で、２−アミノ−５−クロロベンゾニトリルおよび塩化スルファモイルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．３（Ｓ，２Ｈ），７．５４−７．５６（ｄ Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｄｄ Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）。
（実施例７９：５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

【0542】

実施例７７の方法で、５−クロロ−（２−シアノ−３−クロロフェニル）スルファミド（実施例７９ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例７９ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−クロロフェニル）スルファミド）

【0543】

実施例７７ａの方法で、２−アミノ−６−クロロベンゾニトリルおよび塩化スルファモイルから調製した。
（実施例８０：５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

【0544】

実施例７７の方法で、Ｎ−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）スルファミド（実施例８０ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．８４−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１１．２９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例８０ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）スルファミド）

【0545】

実施例７７ａの方法で、２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリルおよび塩化スルファモイルから調製した。
（実施例８１：６，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

【0546】

実施例７７の方法で、Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）スルファミド（実施例８１ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７５−３．７９（ｄ，Ｊ＝１４．４，６Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂ，１Ｈ），８．０４（ｂ，１Ｈ），０．６４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例８１ａ：Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）スルファミド）

【0547】

実施例７７ａの方法で、２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾニトリルおよび塩化スルファモイルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７７−３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．８，６Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例８２：７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

【0548】

実施例７７の方法で、Ｎ−（２−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニル）スルファミド（実施例８２ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．５２（ｂ，２Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例８２ａ：Ｎ−（２−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニル）スルファミド）

【0549】

実施例７７ａの方法で、２−アミノ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび塩化スルファモイルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｂ，１Ｈ）。
（実施例８３：６−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

【0550】

実施例７７の方法で、Ｎ−（２−シアノ−４−フェニルフェニル）スルファミド（実施例８３ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．７２−６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ１Ｈ），６．９７−７．０（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂ，１Ｈ）１０．７５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例８３ａ：Ｎ−（２−シアノ−４−フェニルフェニル）スルファミド）

【0551】

２ｍＬのマイクロ波用バイアルで、フェニルボロン酸（７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノ−４−ブロモフェニル）スルファミド（実施例８３ｂ）（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／水混合物（１．５ｍＬ、ＤＭＥ／水 ４：１）に溶解した。反応溶液にＮ_２ガスを５分間バブリングして溶液を脱気し、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波用反応器に反応物を入れ、１５０℃で５分間反応させた。粗反応物を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水溶液を減圧下で蒸発させ、Ｎ−（２−シアノ−４−フェニルフェニル）スルファミドを得た。
（実施例８３ｂ：Ｎ−（２−シアノ−４−ブロモフェニル）スルファミド）

【0552】

実施例７７ａの方法で、２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリルおよび塩化スルファモイルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３１（ｓ，２Ｈ），７．４８−７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）。
（実施例８４：６−（Ｅ）−プロパ−１−エニル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

【0553】

実施例７７の方法で、Ｎ−（２−シアノ−４−（Ｅ）−プロパ−１−エニルフェニル）スルファミド（実施例８４ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８３−１．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ ３Ｈ），６．２９−６．２５（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂ，２Ｈ），１０．９５（ｂ，１Ｈ）。
（実施例８４ａ：Ｎ−（２−シアノ−４−（Ｅ）−プロパ−１−エニルフェニル）スルファミド）

【0554】

実施例７７ａの方法で、Ｎ−（２−シアノ−４−ブロモフェニル）スルファミド（実施例８３ｂ）および（Ｅ）−プロパ−１−エニルボロン酸から調製した。
（実施例８５：６−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

【0555】

実施例７７の方法で、Ｎ−（２−シアノ−４−（２−メチルプロパ−１−エニル）フェニル）スルファミド（実施例８５ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８−１．８５（ｄｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，６Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂ，２Ｈ），１０．９１（ｂ，１Ｈ）。
（実施例８５ａ：Ｎ−（２−シアノ−４−（２−メチルプロパ−１−エニル）フェニル）スルファミド）

【0556】

実施例７７ａの方法で、Ｎ−（２−シアノ−４−ブロモフェニル）スルファミド（実施例８３ｂ）および２−メチルプロパ−１−エニルボロン酸から調製した。
（実施例８６：６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

【0557】

実施例７７の方法で、Ｎ−（２−シアノ−４−トリフルオロフェニル）スルファミド（実施例８６ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１４−７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｂ，２Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例８６ａ：Ｎ−（２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル）スルファミド）

【0558】

実施例７７ａの方法で、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例８６ｂ）および塩化スルファモイルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５３（ｓ，２Ｈ），７．７４−７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．１６（ｂ，１Ｈ）。
（実施例８６ｂ：２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル）

【0559】

２０ｍＬのマイクロ波用バイアルで、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（１０ｍＬ）に溶解した。反応物をマイクロ波用反応器に入れ、２００℃で５分間反応させた。粗物質を酢酸エチルに溶解し、沈殿物を濾過によって除去した。透明溶液を水で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をＶａｒｉａ ＨＰＬＣ（１０％アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を得た。
（実施例８７：６−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

【0560】

実施例７７の方法で、Ｎ−（２−シアノ−４−イソプロピルフェニル）スルファミド（実施例８７ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１８−１．２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈｚ １Ｈ），７．７６８−７．７７３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂ，２Ｈ），１０．８（ｓ，１Ｈ）。
（実施例８７ａ：Ｎ−（２−シアノ−４−イソプロピルフェニル）スルファミド）

【0561】

実施例７７ａの方法で、２−アミノ−５−イソプロピルベンゾニトリル（実施例８７ｂ）および塩化スルファモイルから調製した。
（実施例８７ｂ：２−アミノ−５−イソプロピルベンゾニトリル）

【0562】

実施例８６ｂの方法で、２−ブロモ−４−イソプロピルアニリンから調製した。
（実施例８８：６−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

【0563】

実施例７７の方法で、Ｎ−（２−シアノ−４−イソブチルフェニル）スルファミド（実施例８８ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２７（ｓ，９Ｈ），６．９２−６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ １Ｈ），７．８４−７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂ，１Ｈ），８．３３（ｂ，１Ｈ），１０．８（ｓ，１Ｈ）。
（実施例８８ａ：Ｎ−（２−シアノ−４−イソブチルフェニル）スルファミド）

【0564】

実施例７７ａの方法で、２−アミノ−５−イソブチルベンゾニトリル（実施例８８ｂ）および塩化スルファモイルから調製した。
（実施例８８ｂ：２−アミノ−５−イソブチルベンゾニトリル）

【0565】

実施例８６ｂの方法で、２−ブロモ−４−イソブチルアニリンから調製した。
（実施例８９：６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

【0566】

実施例７７の方法で、Ｎ−（２−シアノ−４−メチルフェニル）スルファミド（実施例８９ａ）から調製した。ＭＳ２１２（ＭＨ^＋）。
（実施例８９ａ：Ｎ−（２−シアノ−４−メチルフェニル）スルファミド）

【0567】

実施例７７ａの方法で、２−アミノ−５−メチルベンゾニトリル（実施例１４ｂ）および塩化スルファモイルから調製した。
（実施例９０：Ｎ^５−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４，５−ジアミン−２，２−ジオキシド）

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

【0568】

２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド（実施例９０ａ）（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、０．５４ｍＬ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を窒素下、９０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を１０％ＡｃＯＨでｐＨが約３になるまで中和した。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を蒸発させた後、残渣を分取薄層クロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（４：１）溶液を溶出液として用い、Ｎ^５−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４，５−ジアミン−２，２−ジオキシド（０．０２ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．８４（ｂｓ，１Ｈ），５．２４（ｂｓ，ＮＨ），６．２２−６．１９（ｍ，２Ｈ，ＮＨ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ２５５（ＭＨ^＋）。
（実施例９０ａ：２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド）

【0569】

２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリル（実施例９０ｂ）（０．０９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、塩化スルファモイル（０．１９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、溶媒を蒸発させ、残渣を分取薄層クロマトグラフィーで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）溶液を溶出液として用いて精製し、２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド（０．１４ｇ）を得た。ＭＳ２５５（ＭＨ^＋）。
（実施例９０ｂ：２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリル）

【0570】

２−（イソプロピルアミノ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例９０ｃ）（０．２１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。次いで、Ｆｅ（０．１７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、反応混合物を９０℃で１５分間還流させた。室温まで冷却した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（５０ｍＬ×３回）、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、１００％）を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ１７６（ＭＨ^＋）。
（実施例９０ｃ：２−（イソプロピルアミノ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0571】

２，６−ジニトロベンゾニトリル（０．５８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、イソプロピルアミン（０．７１ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、５０℃で１０分間撹拌した。室温まで冷却した後、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ、８０ｇのシリカゲルカラム）で、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）溶液を溶出液として用いて精製し、２−（イソプロピルアミノ）−６−ニトロベンゾニトリル（０．２２ｇ、３５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例９１：６−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

【0572】

３−アミノ−５−メチルチオフェン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．０当量、１．８１ｍｍｏｌ）および塩化スルファモイル（２．７１ｍｍｏｌ、１．５当量、３１４ｍｇ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１．５当量、１０Ｎ、２．７１ｍｍｏｌ、２７１μＬ）を加え、混合物をドライアイス／アセトン浴で凍結させ、凍結乾燥器で揮発性物質を除去した。得られた固体を水で洗浄し、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ、２００プルーフ）に懸濁させた。この懸濁物に、ＮａＯＨ（１Ｎ、２．５当量、４．５２ｍｍｏｌ、４．５２ｍＬ）を加え、混合物を加熱して、４５分間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ、２．５当量、４．５２ｍｍｏｌ、４．５２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。１Ｎ ＨＣｌでｐＨが約１〜２になるように調整し、ロータリーエバポレーターで揮発性物質を除去した。得られた固体を水（１０ｍＬ）で懸濁させ、撹拌し、濾別し、水で洗浄した。粗生成物を減圧オーブンに入れて乾燥し、６−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド（２５７ｍｇ）をオフホワイト色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．４６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），６．５３（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ２．５２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），６．５５（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ２１８（ＭＨ^＋）。
（実施例９２：５−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

【0573】

２−アミノ−６−シクロプロピルベンゾニトリル（実施例９２ａ）（１．０当量、６２６μｍｏｌ、９９ｍｇ）および塩化スルファモイル（１．５当量、９３９μｍｏｌ、１０９ｍｇ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液をシンチレーションバイアルに入れ、室温で撹拌した。２時間後、ＮａＯＨ（１．５当量、９３９μｍｏｌ、１Ｎ、９３９μＬ）および水（１８ｍＬ）を加え、得られた析出生成物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した（５ｍＬ×３回）。湿った沈殿物をＥｔＯＨ（５ｍＬ、２００プルーフ）に溶解し、ＮａＯＨ（２．５当量、１５６５μｍｏｌ、１Ｎ、１５６５μＬ）を加えた。反応物を一晩撹拌しながら８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（２．５当量、１５６５μｍｏｌ、１Ｎ、１５６５μＬ）を反応バイアルに加えた。エタノールおよびほとんどの水をロータリーエバポレーターで除去した。得られた沈殿物を水（５ｍＬ）に懸濁させ、撹拌し、濾別し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧オーブンで乾燥し、５−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド（４１ｍｇ、２８％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），２．４０１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ ＋ ｂｒ．ｓ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ）．^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ０．８９（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２３８（ＭＨ^＋）。
（実施例９２ａ：２−アミノ−６−シクロプロピルベンゾニトリル）

【0574】

２〜５ｍＬのマイクロ波用バイアルに、２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリル（１．０当量、１．０ｍｍｏｌ、１９７ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（１．３当量、１．３ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）およびＫ_３ＰＯ_４（３．５当量、３．５ｍｍｏｌ、７４３ｍｇ）を入れ、窒素を流した。このバイアルに、窒素下、トルエン（４ｍＬ、Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ）、水（２００μＬ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０１８当量、１８．１μｍｏｌ、純度８８％、ヘキサン中２０％、３２μＬ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量、「Ｐｄ」トリマー、０．０１６７ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）を加えた。反応バイアルに窒素を流し、クリンプトップセプタムで封をし、マイクロ波を１３０℃で３０分間照射した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）とに分配した。層分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。ＥｔＯＡｃを０．４５μｍ ＰＴＦＥフリットで濾過し、微細な分別された固体を除去し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ８０ｇカートリッジ、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配のついた溶出液、ヘキサン：ＤＣＭ（１：１）溶液でサンプルを入れた）で精製した。生成物を含有する画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、２−アミノ−６−シクロプロピルベンゾニトリル（９９ｍｇ、６２．７％）をワックス状黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．６６８（ｍ，２Ｈ），０．９７９（ｍ，２Ｈ），１．９７８（ｍ，１Ｈ），５．８８２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．１２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例９３：５，６−［４’，５’−ジヒドロナフト［１’，２’−ｂ］］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

【0575】

２−スルファモイルアミノ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル（実施例９３ａ）（３３６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液をＮａＯＨ（２．０Ｎ、１．１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を１００℃まで加熱し、１００℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、透明溶液を濾過し、濾液を０℃で激しく撹拌しながら、１０％ＡｃＯＨで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、温水で洗浄し、次いで２０％ＥｔＯＨ水で洗浄し、表題生成物１０５ｍｇをオフホワイト色固体として収率３１％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．４８（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），６．８７−６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ３０６（ＭＨ^＋）。
（実施例９３ａ：２−スルファモイルアミノ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル）

【0576】

２−アミノ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル（実施例９３ｂ）（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、塩化スルファモイル（３８５ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で約１時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、次のステップに進んだ。
（実施例９３ｂ：２−アミノ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル）

【0577】

３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（２．２ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（９９４ｍｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）、硫黄（４８２ｍｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５２ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を窒素下で２時間還流させた。次いで、減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させ、表題生成物２．９１ｇを褐色固体として収率８６％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．５９（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ）。
（実施例９４：５，６−（ジヒドロ−４’Ｈ−シクロペンタ−１’Ｈ）チエノ［２，３−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

【0578】

実施例９３の方法で、２−スルファモイルアミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル（実施例９４ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ２４４（ＭＨ^＋）。
（実施例９４ａ：２−スルファモイルアミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル）

【0579】

実施例９３ａの方法で、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル（実施例９４ｂ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．４１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例９４ｂ：２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル）

【0580】

実施例９３ｂの方法で、シクロペンタノンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ）。
（実施例９５：５−エチル−６−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

【0581】

実施例９３の方法で、２−スルファモイルアミノ−４−エチル−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（実施例９５ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０１（ｔ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｑ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ２４６（ＭＨ^＋）。
（実施例９５ａ：２−スルファモイルアミノ−４−エチル−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル）

【0582】

実施例９３ａの方法で、２−アミノ−４−エチル−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（実施例９５ｂ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１７（ｔ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ）。
（実施例９５ｂ：２−アミノ−４−エチル−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル）

【0583】

実施例９３ｂの方法で、ペンタン−３−オンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０１（ｔ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｑ，２Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ１６７（ＭＨ^＋）。
（実施例９６：５，６−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

【0584】

実施例９３の方法で、２−スルファモイルアミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル（実施例９６ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ２３２（ＭＨ^＋）。
（実施例９６ａ：２−スルファモイルアミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル）

【0585】

２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル（実施例４ｂ）（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、スルファミド（３．８７ｇ、４０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して２４時間還流させ、室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）で溶出させて精製し、生成物３００ｍｇを暗赤色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０９（３，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）。
（実施例９７：（Ｅ）−５−（３−メトキシプロパ−１−エニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｅ）−２−スルファモイルアミノ−６−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例９７ａ）（１３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液をＮａＯＨ（２．０Ｎ、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を１００℃まで加熱し、１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、透明反応溶液を濾過し、濾液を０℃で激しく撹拌しながら、１０％ＡｃＯＨで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、温水で洗浄し、次いで２０％ＥｔＯＨ水で洗浄し、表題生成物である（Ｅ）−５−（３−メトキシプロパ−１−エニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド（１０８ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．２９（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄｔ，Ｊ＝１６．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ５８．４，７２．５，１１１．６，１１７．０，１２２．４，１２９．０，１３２．５，１３４．０，１３８．１，１４３．７，１６２．９。ＭＳ２６８（ＭＨ^＋）。
（実施例９７ａ：（Ｅ）−２−スルファモイルアミノ−６−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル）
（Ｅ）−２−アミノ−６−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例９７ｂ）（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液に、窒素下、０℃でＮＨ_２ＳＯ_２Ｃｌ（３４７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し（５回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、（Ｅ）−２−スルファモイルアミノ−６−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾニトリルを淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（実施例９７ｂ：（Ｅ）−２−アミノ−６−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル）

【0586】

２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（３−メトキシプロペニル）−４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）−ジオキサボロラン（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）溶液に、窒素下、室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２８９ｍｇ）を加えた。反応混合物を８５℃まで加温し、窒素下、８５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し（２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶液で溶出させて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．４０（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５８．２，７２．７，９５．４，１１３．６，１１５．０，１１６．６，１２８．５，１３０．９，１３３．４，１４０．３，１５０．１。ＭＳ１８９（ＭＨ^＋）。
（実施例９８：５−（３−メチルブタ−２−エン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

【0587】

実施例９７の方法で、２−アミノ−６−（３−メチルブタ−２−エン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例９８ａ）から、白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５３（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２０．８，２１．４，２２．６，１０９．４，１１６．８，１２４．４，１２９．７，１３２．０，１３４．３，１４４．１，１４４．６，１６２．１。ＭＳ２６６（ＭＨ^＋）。（実施例９８ａ：２−アミノ−６−（３−メチルブタ−２−エン−２−イル）ベンゾニトリル）

【0588】

実施例１ａの方法で、２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリルおよび３−メチル−２−ブテン−２−イルボロン酸から、橙色油状物として調製した。ＭＳ１８７（ＭＨ^＋）。
（実施例９９：５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

【0589】

実施例９７の方法で、２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリルから、白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１３．３，１１８．０，１２１．０，１２９．０，１３５．０，１４５．５，１６１．３。ＭＳ２７５，２７７（ＭＨ^＋）。
（実施例１００：４Ｈ−ナフト［２，１−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−１−アミン−２，２−ジオキシド）

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

【0590】

実施例９７の方法で、２−アミノ−１−ナフトニトリルから、白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．４２（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０６．３，１１８．２，１２４．９，１２５．４，１２９．２，１２９．８，１３０．０，１３０．２，１３５．９，１４３．７，１６３．２。ＭＳ２４８（ＭＨ^＋）。
（実施例１０１：５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

【0591】

実施例９７の方法で、２−アミノシクロヘキサ−１−エンカルボニトリル（実施例１０ｂ）から、淡黄色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５４−１．６２（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２１．６，２２．５，２８．３，９７．６，１５０．３，１６３．４。ＭＳ２０２（ＭＨ^＋）。
（実施例１０２：１Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

【0592】

２−アミノニコチノニトリル（２３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、スルファミド（１９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ １ｍＬの混合物を撹拌し、窒素下、１６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。水層を減圧下で乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、１５％ ＭｅＯＨ−ジクロロメタン溶液で溶出させて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．３７（ｍ，１Ｈ），１２．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ１９９（ＭＨ^＋）。
（実施例１０３：６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン）

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

【0593】

実施例９７の方法で、２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２７５，２７７（ＭＨ^＋）。
（実施例１０４：５−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

【0594】

実施例９７の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル（実施例１０４ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３９（ｓ，３Ｈ），６．３８−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ２４４（ＭＨ^＋）。
（実施例１０４ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル）

【0595】

実施例１の方法で、２−アミノ−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル（実施例８ｂ）および塩化スルファモイルから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１０４ｂ：２−アミノ−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル）

【0596】

２−（メチルチオ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１０４ｃ）（１．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）／ＴＨＦ（５０ｍｌ）／ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶かした溶液に、１０％Ｐｄ／ｃ ２００ｍｇを加えた。パートシェーカー（ｐａｒｔ ｓｈａｋｅｒ）で、反応混合物を一晩水素添加した。濾過後、濾過した溶液を減圧下で乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製し、表題化合物を得た（７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．５１（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．５３−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１０４ｃ：２−（メチルチオ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0597】

２，６−ジニトロベンゾニトリル（５．０ｇ、２５．８９ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ １００ｍＬ懸濁物に、窒素下、０℃でＮａＳＭｅ（ＭｅＯＨ １００ｍＬ中、２．０ｇ）を滴下漏斗で滴下した。滴下終了後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物に水２５０ｍＬを加え、得られた沈殿物を濾過によって集め、風乾し、表題化合物を黄色固体として得た（９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．６４（ｓ，３Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９９（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１０５：５，６−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−２’，２’−エチレンジオキシド−ベンゾ）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

【0598】

実施例９７の方法で、２−アミノ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリル（実施例１０５ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，４Ｈ），５．９９（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＭＳ３１６（ＭＨ^＋）。（実施例１０５ａ：２−アミノ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリル）

【0599】

１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（２．１１ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）、硫黄（１．０３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を窒素下、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで処理した。得られた沈殿物を濾過によって集め、風乾し、表題化合物を淡緑色固体として得た（４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ２３７（ＭＨ^＋）。
（実施例１０６：５，６−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−２’−オキシド−ベンゾ）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

【0600】

５，６−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−２’，２’−エチレンジオキシド−ベンゾ）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド（実施例１０５）（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ ５ｍＬおよび２Ｎ ＨＣｌ １ｍＬの混合物を撹拌し、窒素下で２時間還流させた。室温まで冷却した後、得られた沈殿物を濾過によって集め、風乾し、表題生成物を桃色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ２７２（ＭＨ^＋）。
（実施例１０７：１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

【0601】

２−スルファモイルアミノシクロペンタ−１−エンカルボニトリル（実施例１０７ａ）（１０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液をＮａＯＨ（２．０Ｎ、０．５ｍＬ）で処理し、得られた溶液を１００℃まで加熱し、１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を０℃で激しく撹拌しながら、２Ｎ ＨＣｌで注意深く中和した。反応溶液を減圧下で乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、１０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン溶液で溶出させて精製し、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６９−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ１８８（ＭＨ^＋）。
（実施例１０７ａ：２−スルファモイルアミノシクロペンタ−１−エンカルボニトリル）

【0602】

２−アミノシクロペンタ−１−エンカルボニトリル（４４０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ １０ｍＬ溶液に、塩化スルファモイル（９４１．３ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、減圧下で乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製し、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．９−２．８６（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１０８：５−（フェニルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

【0603】

実施例９７の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリル（実施例１０８ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．４３−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３−７．２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ３０６（ＭＨ^＋）。
（実施例１０８ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリル）

【0604】

実施例１０４ａの方法で、２−アミノ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリル（実施例１０８ｂ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１０８ｂ：２−アミノ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリル）

【0605】

実施例１０４ｂの方法で、２−ニトロ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリル（実施例１０８ｃ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３２−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．３４（ｍ，５Ｈ）。
（実施例１０８ｃ：２−ニトロ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリル）

【0606】

２，６−ジニトロベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．４３ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５ｍＬ中で混合し、これに窒素下、０℃でＰｈＳＨ（ＤＭＦ ５ｍＬ中、１．１４ｍｌ）を滴下した。滴下後、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ、得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、風乾し、表題生成物を得た。
（実施例１０９：５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

【0607】

実施例１０７の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（メチルスルフィニル）ベンゾニトリル（実施例１０９ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．５８（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ２６０（ＭＨ^＋）。
（実施例１０９ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（メチルスルフィニル）ベンゾニトリル）

【0608】

２−スルファモイルアミノ−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル（実施例１０４ａ）（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）中で混合し、加熱して一晩還流させた。冷却した後、沈殿物を濾過によって集め、ジクロロメタンで洗浄し、風乾し、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．８３（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７２−６．６９（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
（実施例１１０：５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

【0609】

実施例１０７の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（実施例１１０ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．３０（ｓ，３Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｂｓ，２Ｈ），７．１７−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ２７６（ＭＨ^＋）。
（実施例１１０ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル）

【0610】

実施例１０７ａの方法で、２−アミノ−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（実施例１０９ｂ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．３７（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１１０ｂ：２−アミノ−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル）

【0611】

実施例１０７ｂの方法で、２−（メチルスルホニル）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１１０ｃ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．２６（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１１０ｃ：２−（メチルスルホニル）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0612】

実施例１０９ａの方法で、２−（メチルチオ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１０４ｃ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．４８（ｓ，３Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．６６−８．６４（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１１１：４−アミノ−５−（プロピルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

【0613】

２−スルファモイルアミノ−６−プロポキシベンゾニトリル（実施例１１１ａ）（４．７３ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（６５ｍＬ）懸濁物に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、１８．６ｍＬ、３７．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明溶液を窒素下で３時間還流させた。室温まで冷却した後、得られた溶液を濾過し、濾液を０℃まで冷却し、１０％酢酸で中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、エタノール／水（１：１）５０ｍＬに懸濁させ、２０分かけて４０℃まで加熱した。固体を濾過によって集め、４−アミノ−５−（プロピルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド（４ｇ、８５％）を淡黄色粉末として得た。Ｍ．ｐ．：２２９−２３０℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０７，２２．１８，７１．４１，１００．９３，１０５．６４，１１０．２１，１３５．５３，１４５．１６，１５８．４７，１６１．１０。ＭＳ２５６（ＭＨ^＋）。
（実施例１１１ａ：２−スルファモイルアミノ−６−プロポキシベンゾニトリル）

【0614】

２−アミノ−６−プロポキシベンゾニトリル（実施例１１１ｂ）（４．２３ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下、塩化スルファモイル（５．５６ｇ、４８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で４時間撹拌した。終了後、氷／水（２５０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥し、２−スルファモイルアミノ−６−プロポキシベンゾニトリル（４．７３ｇ、７７％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２５６（ＭＨ^＋）。
（実施例１１１ｂ：２−アミノ−６−プロポキシベンゾニトリル）

【0615】

２−ニトロ−６−プロポキシベンゾニトリル（実施例１１１ｃ）（４．９５ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２５５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、Ｐａｒｒ装置を用い、反応物を４０ｐｓｉで１２時間水素添加した。終了後、反応物をセライト濾過し、濾液を濃縮し、２−ニトロ−６−プロポキシベンゾニトリル（４．３ｇ、１００％）を淡褐色ゲル状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１１１ｃ：２−ニトロ−６−プロポキシベンゾニトリル）

【0616】

２，６−ジニトロベンゾニトリル（６ｇ、３１．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に、０℃で、ナトリウム（８１５ｍｇ、３５．４２ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（２３．５ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。滴下終了後（ｃｏｍｐｅｔｅ ａｄｄｉｔｉｏｎ）、反応混合物を室温まで加温し、２．５時間撹拌した。反応物を氷／水混合物（２５０ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾過によって集め、乾燥し、２−ニトロ−６−プロポキシベンゾニトリル（４．９５ｇ、７７％）を淡褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１１２：４−アミノ−５−（ペントキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

【0617】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−ペントキシベンゾニトリル（実施例１１２ａ）から、４−アミノ−５−（ペントキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（５９ｍｇ、４３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８４（ＭＨ^＋）。
（実施例１１２ａ：２−スルファモイルアミノ−６−ペントキシベンゾニトリル）

【0618】

実施例１ａの方法で、２−アミノ−６−ペントキシベンゾニトリルから、２−スルファモイルアミノ−６−ペントキシベンゾニトリルを調製した。
（実施例１１２ｂ：２−アミノ−６−（ペンチルオキシ）ベンゾニトリル）

【0619】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−（ペンチルオキシ）ベンゾニトリルから、２−アミノ−６−（ペンチルオキシ）ベンゾニトリルを調製した。ＭＳ２０５（ＭＨ^＋）。
（実施例１１２ｃ：２−ニトロ−６−（ペンチルオキシ）ベンゾニトリル）

【0620】

実施例１１１ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよびペンタノールから、２−ニトロ−６−（ペンチルオキシ）ベンゾニトリルを調製した。
（実施例１１３：４−アミノ−５−（フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

【0621】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−フェノキシベンゾニトリル（実施例１１３ａ）から、４−アミノ−５−（フェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（２９ｍｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ２９０（ＭＨ^＋）。
（実施例１１３ａ：２−スルファモイルアミノ−６−フェノキシベンゾニトリル）

【0622】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−フェノキシベンゾニトリル（実施例１１３ｂ）から、２−スルファモイルアミノ−６−フェノキシベンゾニトリルを調製した（２５０ｍｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２９０（ＭＨ^＋）。
（実施例１１３ｂ：２−アミノ−６−フェノキシベンゾニトリル）

【0623】

２−ニトロ−６−（フェノキシ）ベンゾニトリル（実施例１１３ｃ）（１．９４ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６４ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（７．２３ｍＬ）をゆっくりと加え、次いで鉄粉末（１．５８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間還流させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−６−フェノキシベンゾニトリルを得た（３８４ｍｇ、２２．６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ５．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ２１０（ＭＨ^＋）。
（実施例１１３ｃ：２−ニトロ−６−フェノキシベンゾニトリル）

【0624】

２，６−ジニトロベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、フェノール（１．４２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２下、室温で４．５時間撹拌した。終了後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶化させ、２−ニトロ−６−フェノキシベンゾニトリル（１．９４ｇ、７７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１１４：４−アミノ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

【0625】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１１４ａ）から、４−アミノ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（１２ｍｇ、１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７６（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），１０．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３３４（ＭＨ^＋）。
（実施例１１４ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル）

【0626】

クロロスルホニルイソシアネート（２１２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５５ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下０℃で、ギ酸（０．５７５ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、２−アミノ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１１４ｂ）（１９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液を０℃で加え、次いでＥｔ_３Ｎ（０．６２７ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。濃ＨＣｌでｐＨを７に調節し、逆相ＨＰＬＣ（水中、アセトニトリル１０〜９０％）で精製し、２−スルファモイルアミノ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリルを得た（１３０ｍｇ、５２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ３．８０（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ １Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１１４ｂ：２−アミノ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル）

【0627】

実施例１１３ｂの方法で、２−ニトロ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１１４ｃ）から、２−アミノ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリルを調製した（４５１ｍｇ、２２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ３．８０（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１４ｃ：２−ニトロ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル）

【0628】

実施例１１２ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよび４−メトキシベンジルアルコールから、２−ニトロ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリルを調製した（２．４０ｇ、８１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．８２（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１１５：４−アミノ−５−オキシ酢酸−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

【0629】

実施例１１１と同様の様式で、２−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）酢酸エチル（実施例１１５ａ）から、４−アミノ−５−オキシ酢酸−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド（７４．９ｍｇ、１５％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．８８（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１１．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２７２（ＭＨ^＋）。
（実施例１１５ａ：２−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）酢酸エチル）

【0630】

実施例１１１ａと同様の様式で、２−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）酢酸エチル（実施例５ｂ）から、２−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）酢酸エチル（５６７ｍｇ、７９％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例１１５ｂ：２−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）酢酸エチル）

【0631】

実施例１１１ｂと同様の様式で、２−（３−アミノ−２−ニトロフェノキシ）酢酸エチル（実施例１１５ｃ）から、２−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）酢酸エチル（５３９ｍｇ、５６％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１１５ｃ：２−（３−アミノ−２−ニトロフェノキシ）酢酸エチル）

【0632】

２−ヒドロキシ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１１５ｄ）（６１６ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７１８ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（０．５７６ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２下で４．５時間還流させた。終了後、反応物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥し、２−（３−アミノ−２−ニトロフェノキシ）エチルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１１５ｄ：２−ヒドロキシ−６−ニトロベンゾニトリル）

【0633】

２，６−ジニトロベンゾニトリル（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１５ｍＬ）溶液に、Ｎａ（１．３２ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２３．３ｍＬ）溶液を加えた。反応物をＮ_２下で２．５時間還流させ、室温まで冷却し、沈殿物を濾過によって集めた。得られた残渣を塩酸ピリジン（１５．１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）と混合し、固体を２００℃で１８時間融解させた。終了後、反応物を室温まで冷却し、塩水で洗浄し（３００ｍＬ×１回）、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、２−ヒドロキシ−６−ニトロベンゾニトリルを得た（６．７０ｇ、８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１１６：４−アミノ−５−（イソプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

【0634】

実施例１１１と同様の様式で、２−スルファモイルアミノ−６−イソプロポキシベンゾニトリル（実施例１１６ａ）から、４−アミノ−５−（イソプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（５０ｍｇ、１７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），４．８４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２５６（ＭＨ^＋）。
（実施例１１６ａ：２−スルファモイルアミノ−６−イソプロポキシベンゾニトリル）

【0635】

実施例１１１ａと同様の様式で、２−アミノ−６−イソプロポキシベンゾニトリル（実施例６ｂ）から、２−スルファモイルアミノ−６−イソプロポキシベンゾニトリルを調製した（２１ｍｇ、８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），４．６７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１１６ｂ：２−アミノ−６−イソプロポキシベンゾニトリル）

【0636】

実施例１１３ｂと同様の様式で、２−ニトロ−６−イソプロポキシベンゾニトリル（実施例１１６ｃ）から、２−アミノ−６−イソプロポキシベンゾニトリル（２０１ｍｇ、７６％）を黄色油状物として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），４．６４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１１６ｃ：２−ニトロ−６−イソプロポキシベンゾニトリル）

【0637】

実施例１１５ｃと同様の様式で、２−ヒドロキシ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１１５ｄ）および臭化イソプロピルから、２−ニトロ−６−イソプロポキシベンゾニトリル（３２４ｍｇ、６４％）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），４．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１１７：４−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

【0638】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１１７ａ）から、４−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（４２ｍｇ、６１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ５．３２（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ３０４（ＭＨ^＋）。
（実施例１１７ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル）

【0639】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１１７ｂ）から、２−スルファモイルアミノ−６−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリルを調製した（７４ｍｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ５．２２（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１１７ｂ：２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル）

【0640】

実施例１１３ｂの方法で、２−ニトロ−６−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１１７ｃ）から、２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリルを調製した（２１５ｍｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ５．１５（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ２２５（ＭＨ^＋）。
（実施例１１７ｃ：２−ニトロ−６−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル）

【0641】

２−ヒドロキシ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１１５）（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．１６ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のアセトン（１４ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（１．１６ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２下で１．５時間還流させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：２）のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２−ニトロ−６−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、３２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ５．４０（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１１８：４−アミノ−５−（エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

【0642】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−エトキシベンゾニトリル（実施例１１８ａ）から、４−アミノ−５−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（１２０ｍｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２４２（ＭＨ^＋）。
（実施例１１８ａ：２−スルファモイルアミノ−６−エトキシベンゾニトリル）

【0643】

実施例１１１ａと同様の様式で、２−アミノ−６−エトキシベンゾニトリル（実施例８ｂ）から、２−スルファモイルアミノ−６−エトキシベンゾニトリルを調製した（１６１ｍｇ、６７％）。ＭＳ２４２（ＭＨ^＋）。
（実施例１１８ｂ：２−アミノ−６−エトキシベンゾニトリル）

【0644】

実施例１１１ｂと同様の様式で、２−ニトロ−６−エトキシベンゾニトリル（実施例８ｃ）から、２−アミノ−６−エトキシベンゾニトリルを調製した（１６２ｍｇ、１００％）。ＭＳ１６３（ＭＨ^＋）。
（実施例１１８ｃ：２−ニトロ−６−エトキシベンゾニトリル）

【0645】

実施例１１５ｃと同様の様式で、２−ヒドロキシ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１１５ｄ）および臭化エチルから、２−ニトロ−６−エトキシベンゾニトリルを調製した（１９２ｍｇ、５０％）。
（実施例１１９：４−アミノ−５−（ブトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

【0646】

実施例１１１と同様の様式で、２−スルファモイルアミノ−６−ブトキシベンゾニトリル（実施例１１９ａ）から、４−アミノ−５−ブトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド（６７ｍｇ、５０％）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２７０（ＭＨ^＋）。
（実施例１１９ａ：２−スルファモイルアミノ−６−ブトキシベンゾニトリル）

【0647】

実施例１１１ａと同様の様式で、２−アミノ−６−ブトキシベンゾニトリル（実施例９ｂ）から、２−スルファモイルアミノ−６−ブトキシベンゾニトリルを調製した。ＭＳ２７０（ＭＨ^＋）。
（実施例１１９ｂ：２−アミノ−６−ブトキシベンゾニトリル）

【0648】

実施例１１１ｂと同様の様式で、２−ニトロ−６−ブトキシベンゾニトリル（実施例９ｃ）から、２−アミノ−６−ブトキシベンゾニトリルを調製した（１９０ｍｇ、７１％）。ＭＳ１９１（ＭＨ^＋）。
（実施例１１９ｃ：２−ニトロ−６−ブトキシベンゾニトリル）

【0649】

実施例１１５ｃと同様の様式で、２−ヒドロキシ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１１５ｄ）および臭化ブチルから、２−ニトロ−６−ブトキシベンゾニトリルを調製した。
（実施例１２０：４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

【0650】

実施例１１１と同様の様式で、５−スルファモイルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１２０ａ）から、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（１００ｍｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７６（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１２０ａ：５−スルファモイルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル）

【0651】

実施例１１１ａと同様の様式で、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから、５−スルファモイルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを調製した。
（実施例１２１：４−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

【0652】

実施例１１１と同様の様式で、３−スルファモイルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１１ａ）から、４−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（９０ｍｇ、４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．９７（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），１３．３６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１２１ａ：３−スルファモイルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル）

【0653】

実施例１１１ａと同様の様式で、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから、３−スルファモイルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを調製した。（実施例１２２：４−アミノ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

【0654】

実施例１１１と同様の様式で、２−スルファモイルアミノ−４−メトキシベンゾニトリル（実施例１２２ａ）から、４−アミノ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（４９ｍｇ、６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．８１（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２２８（ＭＨ^＋）。
（実施例１２２ａ：２−スルファモイルアミノ−４−メトキシベンゾニトリル）

【0655】

実施例１１４ａと同様の様式で、２−アミノ−４−メトキシベンゾニトリル（実施例１２２ｂ）から、２−スルファモイルアミノ−４−メトキシベンゾニトリルを白色結晶として調製した（１１１ｍｇ、４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２２８（ＭＨ^＋）。
（実施例１２２ｂ：２−アミノ−４−メトキシベンゾニトリル）

【0656】

実施例１１１ｂと同様の様式で、２−ニトロ−４−メトキシベンゾニトリルから、２−アミノ−４−メトキシベンゾニトリルを調製した（９１０ｍｇ、７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．７９（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１２３：４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロチエノ［ｃ］［１，３，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−６−カルボン酸エチル）

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

【0657】

実施例１１１と同様の様式で、５−スルファモイルアミノ−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル（実施例１２３ａ）から、４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロチエノ［ｃ］［１，３，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−６−カルボン酸エチルを調製した（１．２２ｇ、７２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ２９０（ＭＨ^＋）。
（実施例１２３ａ：５−スルファモイルアミノ−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル）

【0658】

実施例１１４ａと同様の様式で、５−アミノ−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル（実施例１２３ｂ）から、５−スルファモイルアミノ−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルを調製した（１．７３ｇ、８０％）。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例１２３ｂ：５−アミノ−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル）

【0659】

３−オキソブタン酸エチル（３．０ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（１．５５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）および硫黄（７５３ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３９ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３．２８ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２下で３時間還流させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ ９９：１）で直接精製し、５−アミノ−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルを得た（２．１８ｇ、４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
（実施例１２４：４−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

【0660】

実施例１１１と同様の様式で、２−スルファモイルアミノ−４−メチルベンゾニトリル（実施例１２４ａ）から、４−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（５０ｍｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ２．４０（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２１２（ＭＨ^＋）。
（実施例１２４ａ：２−スルファモイルアミノ−４−メチルベンゾニトリル）

【0661】

実施例１１４ａと同様の様式で、２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（実施例１４ｂ）から、２−スルファモイルアミノ−４−メチルベンゾニトリルを調製した（２０５ｍｇ、８２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），。ＭＳ２１２（ＭＨ^＋）。
（実施例１２４ｂ：２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル）

【0662】

２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１．９２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液にマイクロ波を照射して２００℃で２０分間反応させた。終了後、反応物を０℃まで冷却し、１５％ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２１５ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌しＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＨ_２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３：１）で精製し、２−アミノ−４−メチルベンゾニトリルを得た（１．２４ｇ、８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４５（ｓ，３Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１２５：４−アミノ−８−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

【0663】

実施例１１１と同様の様式で、２−スルファモイルアミノ−３−メチルベンゾニトリル（実施例１２５ａ）から、４−アミノ−８−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（９ｍｇ、８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ２．３７（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２１２（ＭＨ^＋）。
（実施例１２５ａ：２−スルファモイルアミノ−３−メチルベンゾニトリル）

【0664】

実施例１１４ａと同様の様式で、２−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（実施例１５ｂ）から、２−スルファモイルアミノ−３−メチルベンゾニトリルを調製した（１１５ｍｇ、４６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ２１２（ＭＨ^＋）。
（実施例１２６：４−アミノ−７−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

【0665】

実施例１１４ａと同様の様式で、２−アミノテレフタロニトリル（実施例１２６ａ）から、４−アミノ−７−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（４０ｍｇ、１６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２２３（ＭＨ^＋）。
（実施例１２６ａ：２−アミノテレフタロニトリル）

【0666】

実施例１２４ｂと同様の様式で、２，５−ジブロモアニリンから、２−アミノテレフタロニトリルを調製した（１．１４ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１２７：４−アミノ−８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

【0667】

実施例１１１と同様の様式で、２−スルファモイルアミノ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例１２７ａ）から、４−アミノ−８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（１１ｍｇ、１５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ３．９７（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２２８（ＭＨ^＋）。
（実施例１２７ａ：２−スルファモイルアミノ−３−メトキシベンゾニトリル）

【0668】

実施例１１４ａと同様の様式で、２−アミノ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例１２７ｂ）から、２−スルファモイルアミノ−３−メトキシベンゾニトリルを調製した（１１３ｍｇ、４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．８５（ｓ，３Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２２８（ＭＨ^＋）。
（実施例１２７ｂ：２−アミノ−３−メトキシベンゾニトリル）

【0669】

実施例１１１ｂと同様の様式で、３−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリルから、２−アミノ−３−メトキシベンゾニトリルを調製した（３４６ｍｇ、６０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ３．８７（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ１４９（ＭＨ^＋）。
（実施例１２８：４−アミノ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

【0670】

実施例１１１と同様の様式で、２−スルファモイルアミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（実施例１２８ａ）から、４−アミノ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（７ｍｇ、１４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２１４（ＭＨ^＋）。
（実施例１２８ａ：２−スルファモイルアミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル）

【0671】

実施例１１４ａと同様の様式で、２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（実施例１８ｂ）から、２−スルファモイルアミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを調製した（５１ｍｇ、２２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２１４（ＭＨ^＋）。
（実施例１２８ｂ：２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル）

【0672】

実施例１１１ｂと同様の様式で、４−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル（実施例１２８ｃ）から、２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを調製した（２８６ｍｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１２８ｃ：４−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル）

【0673】

４−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（８２０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（７５５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２００℃で１８時間加熱した。終了後、反応物を室温まで冷却し、塩水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、４−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリルを得た（２００ｍｇ、２６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１２９：４−アミノ−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

【0674】

２−スルファモイルアミノ−６−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例１２９ａ）（１．６９ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２９．０ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、６．７３ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を加熱して４時間還流させ、室温まで冷却し、１０％ＡｃＯＨで中和した（ｐＨ約６）。中和した混合物を氷浴中に３０分間放置した。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥し、表題化合物１．４９ｇ（８８％）を白色固体として得た。生成物をエタノールから結晶化させて精製した。ｍ．ｐ．：＞２６０℃．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９１（幅広 ｓ，１Ｈ），８．３０（幅広 ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（幅広 ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（幅広 ｓ，１Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，３Ｈ）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１６２．１，１４３．１，１３８．８，１３７．６，１３２．９，１２４．４，１２３．３，１１５．７，１１０．７，２５．８ ａｎｄ １９．２。ＭＳ２５２（ＭＨ^＋）。
（実施例１２９ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル）

【0675】

２−アミノ−６−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例１２９ｂ）（１．２４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（２０．０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、室温で塩化スルファモイル（１．６７ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、水（４０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（８０ｍＬ×４回）、抽出物を合わせ、水で洗浄し（２０ｍＬ×２回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、勾配（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０から１：１）を用いて精製し、表題化合物１．６９ｇ（９３％）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４２（幅広 ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（幅広 ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（幅広 ｓ，１Ｈ），１．９２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．７９（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１２９ｂ：２−アミノ−６−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル）

【0676】

２−ニトロ−６−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例１２９ｃ）（２．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０．２ｍＬ）溶液に、室温で濃ＨＣｌ（６５．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を鉄粉末（５．５２ｇ、９８．９１ｍｍｏｌ）で処理し、同じ温度で少量ずつ加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌し、還流下で３０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨを蒸発させ、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ）でｐＨを約１０に調節した。塩基性にした混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×４回）、抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）への勾配のついた溶液で精製し、表題化合物１．３２ｇ（７７％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（幅広 ｓ，１Ｈ），５．９１（幅広 ｓ，２Ｈ），１．８６−１．８８（ｍ，３Ｈ），１，７２−１．７４（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１２９ｃ：２−ニトロ−６−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル）

【0677】

トリフルオロメタンスルホン酸２−シアノ−３−ニトロフェニル（実施例１２９ｄ）（４．８０ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）、２−メチル−１−プロペニルボロン酸（２．４３ｇ、２４．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．８９ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）および水（３３．０ｍＬ）のジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１３２．０ｍＬ）懸濁物を、窒素雰囲気下、還流下で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３回）。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）への勾配のついた溶液で精製し、表題化合物２．０１ｇ（６１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１９−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９３（ｍ，２Ｈ），６．４５（幅広 ｓ，１Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．７９（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１２９ｄ：トリフルオロメタンスルホン酸２−シアノ−３−ニトロフェニル）

【0678】

２−ヒドロキシ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１２９ｅ）（２．９０ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（９０．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃で、トリエチルアミン（３．５８ｇ、４．９３ｍＬ、３５．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸（７．４８ｇ、４．４６ｍＬ、２６．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させた。有機層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で精製した（１００ｍＬ×３回）。抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：４）への勾配のついた溶液で精製し、表題化合物５．２３ｇ（１００％）を褐色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４９−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１９（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１２９ｅ：２−ヒドロキシ−６−ニトロベンゾニトリル）

【0679】

窒素雰囲気下、２−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１２９ｆ）（１０．７３ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（１６．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を固体同士で混合し、次いで、あらかじめ加熱しておいた油浴で２００℃で４０分間加熱した。室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）を加え、１時間激しく撹拌した。次いで、析出した生成物を濾過によって集め、水から再結晶化させ、２−ヒドロキシ−６−ニトロベンゾニトリル ８．２ｇ（８３％）を褐色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．１３（幅広 ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１２９ｆ：２−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル）

【0680】

ナトリウムメトキシド溶液（ナトリウム（１．６８ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（７３ｍＬ）に加えることによって得られる）を、窒素雰囲気下、乾燥ＭｅＯＨ（２８４ｍＬ）中の２，６−ジニトロベンゾニトリル（１３．２０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）に室温で１０分間かけて加えた。反応物を１時間還流させ、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。ジクロロメタン（４００ｍＬ）を加え、不溶性固体を濾別した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で除去し、２−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル １１．４５ｇ（９４％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１３０：４−アミノ−５−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｅ）−２−スルファモイルアミノ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例１３０ａ）（０．８２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、３．４５ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、還流下で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１０％ＡｃＯＨで中和した（ｐＨ約６）。中和した混合物を氷浴中に３０分間放置した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物０．７０ｇ（８６％）を得た。生成物をエタノールから結晶化させて精製した。ｍ．ｐ．：＞２６０℃．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９０（幅広 ｓ，１Ｈ），８．３２（幅広 ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（幅広 ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１６２．２，１４２．９，１３８．３，１３３．２，１３１．２，１２８．８，１２１．７，１１５．８，１１０．４，ａｎｄ １８．７。ＭＳ２３８（ＭＨ^＋）。
（実施例１３０ａ：（Ｅ）−２−スルファモイルアミノ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル）
（Ｅ）−２−アミノ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例１３０ｂ）（０．６０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１５．５ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、室温で塩化スルファモイル（０．８８ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（８０ｍＬ×４回）、抽出物を合わせ、水で洗浄し（２０ｍＬ×２回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）の勾配がついた溶液を用いて精製し、表題化合物０．８３ｇ（９２％）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３９（幅広 ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２１（幅広 ｓ，２Ｈ），６．５１−６．６５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１３０ｂ：（Ｅ）−２−アミノ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル）（Ｅ）−２−ニトロ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例２ｃ）（０．９８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６３．５ｍＬ）溶液に、室温で濃ＨＣｌ（３４．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を鉄粉（２．９１ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）で処理し、同じ温度で少量ずつ加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌し、還流下で３０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨを蒸発させ、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ）でｐＨを約１０に調節した。塩基性にした混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×４回）、抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）への勾配のついた溶液で精製し、表題化合物０．６７ｇ（８１％）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．５３（ｍ，２Ｈ），５．９２（幅広 ｓ，２Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１３０ｃ：（Ｅ）−２−ニトロ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル）

【0681】

２−ヨード−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１３０ｄ）（１．５２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イルボロン酸（０．９５ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）および水（１０．０ｍＬ）のジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４０．０ｍＬ）懸濁物を、窒素雰囲気下、還流下で１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）への勾配のついた溶液で精製し、表題化合物０．９８ｇ（９４％）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１６−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８９（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８４（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１３０ｄ：２−ヨード−６−ニトロベンゾニトリル）

【0682】

亜硝酸ナトリウム（２．１９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を濃Ｈ_２ＳＯ_４（４３ｍＬ）および酢酸（４３ｍＬ）に懸濁させ、これに２−アミノ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１３０ｅ）（４．３２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を４５℃で少量ずつ加えた。反応物を４５℃で１時間加熱し、ヨウ化カリウム（７．４７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４溶液（１Ｍ、４３ｍＬ）に少量ずつ加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応物に氷水を加え、析出した生成物を濾過によって集めた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーでＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出させて精製し、２−ヨード−６−ニトロベンゾニトリル（３．８６ｇ、５３％）を黄色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４６−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１３０ｅ：２−アミノ−６−ニトロベンゾニトリル）

【0683】

２，６−ジニトロベンゾニトリル（１１．３ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２３５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１４５ｍＬ）に溶かした溶液に、７０℃で濃ＨＣｌ（３９ｍＬ）を加えた。外からの加熱をやめ、鉄粉末（１１．４４ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を、温度が７０℃に維持される速度で、何回かにわけてゆっくりと加えた。鉄の追加終了後、反応物を、還流下でさらに３０分間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）に注いだ。固体を濾別し、沸騰したＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２−アミノ−６−ニトロベンゾニトリル（６．５ｇ、６８％）を赤色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７４（幅広 ｓ，２Ｈ）。
（実施例１３１：４−アミノ−５−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

【0684】

実施例１２９の方法で、（Ｚ）−２−スルファモイルアミノ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例１３１ａ）から、４−アミノ−５−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド（２８．２ｍｇ、９１％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９２（幅広 ｓ，１Ｈ），８．３０（幅広 ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．９９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６６（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１３１ａ：（Ｚ）−２−スルファモイルアミノ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル）

【0685】

実施例１２９ａの方法で、（Ｚ）−２−アミノ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例３ｂ）から、白色固体として３２．７ｍｇ（９２％）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４５（幅広 ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．９９−６．０９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１３１ｂ：（Ｚ）−２−アミノ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル）（Ｚ）−２−ニトロ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例３ｃ）（０．３５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に懸濁させ、これに室温で濃ＨＣｌ（１．５４ｍＬ）を加え、次いで鉄粉末（０．７３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を何回かにわけて加えた。得られた混合物を還流下で２．５時間加熱し、０℃まで冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを約１０に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ×３回）、抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中、ＤＣＭ ０％〜１００％の勾配で溶出して精製し、（Ｚ）−２−アミノ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル０．２４ｇ（８０％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．９８（幅広 ｓ，２Ｈ），５．８９−５．９７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ１５９（ＭＨ^＋）。
（実施例１３１ｃ：（Ｚ）−２−ニトロ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル）

【0686】

実施例１２９ｃの方法で、トリフルオロメタンスルホン酸２−シアノ−３−ニトロフェニル（実施例（１２９ｄ））およびｃｉｓ−１−プロペン−１−イルボロン酸から調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中、ＤＣＭ ０％〜１００％の勾配で溶出して精製し、（Ｚ）−２−ニトロ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル０．８０ｇ（９７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２５−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９８（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．２８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８２（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１３２：４，５−ジアミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

【0687】

実施例１２９の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−アミノベンゾニトリル（実施例１３２ａ）から、９５．３ｍｇ（８４％）を褐色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（幅広 ｓ，１Ｈ），７．８０（幅広 ｓ，２Ｈ），７．０９−７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（幅広 ｓ，２Ｈ）。
（実施例１３２ａ：２−スルファモイルアミノ−６−アミノベンゾニトリル）

【0688】

実施例１２９ａの方法で、２，６−ジアミノベンゾニトリル（実施例１３２ｂ）から、１２９．４ｍｇ（６０％）を褐色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．００（幅広 ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（幅広 ｓ，２Ｈ），６．６２−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．９５（幅広 ｓ，２Ｈ）。
（実施例１３２ｂ：２，６−ジアミノベンゾニトリル）

【0689】

２，６−ジニトロベンゾニトリル（１２．９ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２６９ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１６６ｍＬ）に溶かした溶液に、７０℃で濃ＨＣｌ（４４．３ｍＬ）を加えた。外からの加熱をやめ、鉄粉末（１３．１ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を、温度が７０℃に維持される速度で、何回かにわけてゆっくりと加えた。鉄の追加終了後、反応物を還流下でさらに３０分間加熱して、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）に注いだ。固体を濾別し、沸騰したＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ中、ＣＨ_３ＣＮ ０〜１００％）で精製し、表題化合物を得て（１．０ｇ、１１％）、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ１３４（ＭＨ^＋）。
（実施例１３３：４−アミノ−５−ビニル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

【0690】

実施例１２９の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−ビニルベンゾニトリル（実施例１３３ａ）から、３０．０ｍｇ（４８％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９５（幅広 ｓ，１Ｈ），８．３３（幅広 ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１３３ａ：２−スルファモイルアミノ−６−ビニルベンゾニトリル）

【0691】

実施例１２９ａの方法で、２−アミノ−６−ビニルベンゾニトリル（実施例１３３ｂ）から、６３．０ｍｇ（８１％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４６（幅広 ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２３（幅広 ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１３３ｂ：２−アミノ−６−ビニルベンゾニトリル）

【0692】

実施例１２９ｂの方法で、２−ニトロ−６−ビニルベンゾニトリル（実施例１３３ｃ）から、１２３．９ｍｇ（７１％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（幅広 ｓ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１３３ｃ：２−ニトロ−６−ビニルベンゾニトリル）

【0693】

実施例１２９ｃの方法で、トリフルオロメタンスルホン酸２−シアノ−３−ニトロフェニル（実施例（１２９ｄ））から、０．６１ｇ（８６％）を黄色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２６−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）。（実施例１３４：４−アミノ−６−フルオロ−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

【0694】

実施例１２９の方法で、３−フルオロ−２−（２−メチルプロパ−１−エニル）−６−スルファモイルアミノベンゾニトリル（実施例１３４ａ）から、１２５．０ｍｇ（８６％）を白色固体として調製した。ｍ．ｐ．：＞２５０℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５１（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１０（幅広 ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），８．３５（幅広 ｓ，１Ｈ），１０．９５（幅広 ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２７０（ＭＨ^＋）。
（実施例１３４ａ：３−フルオロ−２−（２−メチルプロパ−１−エニル）−６−スルファモイルアミノベンゾニトリル）

【0695】

実施例１２９ａの方法で、６−アミノ−３−フルオロ−２−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例１３４ｂ）から、１５６．０ｍｇ（８８％）を白色固体として調製した。ＭＳ２７０（ＭＨ^＋）。
（実施例１３４ｂ：６−アミノ−３−フルオロ−２−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル）

【0696】

実施例１２９ｂの方法で、３−フルオロ−２−（２−メチルプロパ−１−エニル）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１３４ｃ）から、０．３８ｇ（８４％）を白色固体として調製した。ＭＳ１９１（ＭＨ^＋）。
（実施例１３４ｃ：３−フルオロ−２−（２−メチルプロパ−１−エニル）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0697】

２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１３４ｄ）（０．６２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパ−１−エニルボロン酸（０．５０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．６１ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０８３ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を窒素下、無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）に懸濁させ、７０℃で４．５時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中、酢酸エチル０％から１００％の勾配で溶出して精製し、３−フルオロ−２−（２−メチルプロパ−１−エニル）−６−ニトロベンゾニトリル０．４４ｇ（７８％）を黄色固体として得た。ＭＳ２２１（ＭＨ^＋）。
（実施例１３４ｄ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロベンゾニトリル）

【0698】

２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロベンズアミド（実施例６ｅ）（１．６０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（３２ｍＬ）懸濁物にトリエチルアミン（２．５３ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１．５時間加熱した。混合物を氷と水の混合物（４００ｍＬ）に注意深く注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中、酢酸エチル０％から１００％の勾配で溶出して精製し、２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロベンゾニトリル０．９５ｇ（６４％）を黄色固体として得た。
（実施例１３４ｅ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロベンズアミド）

【0699】

２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ安息香酸（実施例１３４ｆ）（２４．８３ｇ、９４．０）ｍｍｏｌ、２種の位置異性体の混合物）を窒素雰囲気下、室温で無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。無水ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃まで冷却した。塩化オキサリル（１２．３ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温でさらに２時間撹拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させ、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、０℃で濃水酸化アンモニウム（３５０ｍＬ）にゆっくりと加えた。０℃で４５分間撹拌した後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（１００ｍＬ×５回）、有機抽出物を廃棄した。この時点で、所望の位置異性体は、水層に不溶性沈殿として存在しており、これを濾過によって集め、２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロベンズアミド１０．３ｇ（４２％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（幅広 ｓ，１Ｈ），７．９５（幅広 ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１３４ｆ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ安息香酸）

【0700】

１Ｌの３ッ口フラスコに滴下漏斗およびサーモメータを取り付け、２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（実施例１３４ｇ）（２８．２３ｇ、０．１３ｍｏｌ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（２００ｍＬ）を加えた。０℃まで冷却した後、温度を０〜１０℃に維持しつつ、ＨＮＯ_３（７０％、１６．０ｍＬ）を３０分かけて滴下した。１時間後、反応混合物を、温度を２０℃未満に保ちながら、砕いた氷に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬ×２回）、抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ安息香酸および２−ブロモ−３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸の混合物（１：０．４）２７．２７ｇ（７７％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１３４ｇ：２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸）

【0701】

１Ｌの３ッ口フラスコに滴下漏斗およびサーモメータを取り付け、２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（２０．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）およびアセトニトリル（１６０ｍＬ）を入れた。０℃まで冷却した後、ＨＢｒ（４７％、１６０ｍＬ）を１０分かけて滴下した。得られた溶液に、ＮａＮＯ_２（１０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の水（２０．０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。滴下した後、反応混合物を０℃で５分間撹拌し、臭化銅（Ｉ）（２２．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。７０℃の油浴で１時間撹拌した。０℃まで冷却した後、水７００ｍＬを加え、沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物２８．２３ｇ（１００％）を白色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
（実施例１３５：４−アミノ−５−（シクロペンテン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

【0702】

実施例１２９の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（シクロペンテン−１−イル）ベンゾニトリル（実施例１３５ａ）から、３６．０ｍｇ（３３％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），６．８３（幅広 ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），８．２５（幅広 ｓ，１Ｈ），１１．０２（幅広 ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２６４（ＭＨ^＋）。
（実施例１３５ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（シクロペンテン−１−イル）ベンゾニトリル）

【0703】

実施例１２９ａの方法で、２−アミノ−６−（シクロペンテン−１−イル）ベンゾニトリル（実施例１３５ｂ）から、１５６．０ｍｇ（８８％）を白色固体として調製した。
（実施例１３５ｂ：２−アミノ−６−（シクロペンテン−１−イル）ベンゾニトリル）

【0704】

実施例１２９ｂの方法で、２−（シクロペンテン−１−イル）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１３５ｃ）から、０．４４ｇ（８４％）を白色固体として調製した。ＭＳ１８５（ＭＨ^＋）。
（実施例１３５ｃ：２−（シクロペンテン−１−イル）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0705】

実施例１２９ｃの方法で、トリフルオロメタンスルホン酸２−シアノ−３−ニトロフェニル（実施例１２９ｄ）から、０．６２ｇ（８４％）を白色固体として調製した。
（実施例１３６：４−アミノ−５−ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

【0706】

実施例１２９の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−ｎ−プロピルベンゾニトリル（実施例１３６ａ）から、１４４．３ｍｇ（６６％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７３（幅広 ｓ，１Ｈ），８．１４（幅広 ｓ，１Ｈ），７．４４（幅広 ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｈｅｘ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１３６ａ：２−スルファモイルアミノ−６−ｎ−プロピルベンゾニトリル）

【0707】

実施例１２９ａの方法で、２−アミノ−６−ｎ−プロピルベンゾニトリル（実施例１３６ｂ）から、２３８．４ｍｇ（９１％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３７（幅広 ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｈｅｘ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１３６ｂ：２−アミノ−６−ｎ−プロピルベンゾニトリル）
（Ｚ）−２−アミノ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例１３１ｂ）（０．４５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１７ｇ）を水素雰囲気下、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で４時間撹拌した。触媒を濾別し、有機層を減圧下で濃縮し、２−アミノ−６−ｎ−プロピルベンゾニトリル０．４３ｇ（９６％）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ１６１（ＭＨ^＋）。
（実施例１３７：４−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

【0708】

実施例１２９の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−メトキシベンゾニトリル（実施例１３７ａ）から、１３８．９ｍｇ（９３％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０９（幅広 ｓ，１Ｈ），８．２８（幅広
ｓ，１Ｈ），８．０３（幅広 ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１３７ａ：２−スルファモイルアミノ−６−メトキシベンゾニトリル）

【0709】

実施例１２９ａの方法で、２−アミノ−６−メトキシベンゾニトリル（実施例１３７ｂ）から、１７５．９ｍｇ（８４％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４４（幅広 ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（幅広 ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１３７ｂ：２−アミノ−６−メトキシベンゾニトリル）

【0710】

２−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル（１．０１ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（２．８４ｇ、３．５１ｍＬ、３４．５８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５８ｇ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で１．５時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、濾過し、蒸発させ、表題化合物０．８３ｇ（９８％）を得た。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．２１（ｍ，１Ｈ），５．９７（幅広 ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１３８：４−アミノ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

【0711】

実施例１２９の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例１３８ａ）から、６３．８ｍｇ（８２％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０５（幅広 ｓ，１Ｈ），８．３２（幅広 ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８２（幅広 ｓ，１Ｈ），５．１６−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．３５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１３８ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル

【0712】

実施例１２９ａの方法で、２−アミノ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例１３８ｂ）から、８０．５ｍｇ（１００％）を黄色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４０（幅広 ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２５（幅広 ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１３８ｂ：２−アミノ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル）

【0713】

実施例１２９ｂの方法で、２−ニトロ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例１３８ｃ）から、３０３．４ｍｇ（８３％）を黄色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．９７（幅広 ｓ，２Ｈ），５．２４−５．２７（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０６（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１３８ｃ：２−ニトロ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル）

【0714】

トリフルオロメタンスルホン酸２−シアノ−３−ニトロフェニル（実施例１２９ｄ）（０．９３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ホウ酸カリウム（０．７０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）および水（５．６ｍＬ）をＴＨＦ（５６ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、還流下で２５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３回）。抽出物を合わせ、希ＨＣｌ（１．５Ｍ）、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）への勾配のついた溶液で精製し、表題化合物０．３０ｇ（４９％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２４−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９５（ｍ，２Ｈ），５．４７−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１５（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１３９：４−アミノ−５−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

【0715】

実施例１２９の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−ビニルベンゾニトリル（実施例１３９ａ）から、８４．２ｍｇ（８０％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７４（幅広 ｓ，１Ｈ），８．１６（幅広 ｓ，１Ｈ），７．２４−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１３９ａ：２−スルファモイルアミノ−６−ビニルベンゾニトリル）

【0716】

実施例１２９ａの方法で、２−アミノ−６−エチルベンゾニトリル（実施例１３９ｂ）から、２８０．３ｍｇ（９８％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３６（幅広 ｓ，１Ｈ），７．５２−７．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１９ ７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（幅広 ｓ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１３９ｂ：２−アミノ−６−エチルベンゾニトリル）

【0717】

実施例１２９ｂの方法で、２−エチル−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１３９ｃ）から、０．４６ｇ（７４％）を橙色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（幅広 ｓ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１３９ｃ：２−エチル−６−ニトロベンゾニトリル）

【0718】

２−エチル−６−ニトロアニリン（実施例１３９ｄ）（１．９６ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ溶液（３．０Ｍ、２４．５ｍＬ）に懸濁させ、室温で２０分間撹拌した。０〜５℃まで冷却した後、ＮａＮＯ_２（１．６３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の水（１２．２５ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた。得られた混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、得られた均質溶液を、ＣｕＣＮ（２．６３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（５．０６ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３１．０ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、７０℃でさらに３０分間加熱し、反応を完結させた。冷やした混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３回）。抽出物を合わせ、ＮａＯＨ（０．５Ｍ）および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶液で溶出して精製し、表題化合物０．６６ｇ（３３％）を橙色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１８−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１３９ｄ：２−エチル−６−ニトロアニリン）

【0719】

Ｎ−（２−エチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド（実施例１３９ｅ）（０．６２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１３ｍＬ）に溶解し、２４時間還流させた。ＥｔＯＨを蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２．０Ｍ水溶液）でｐＨが約８になるように調節した。中和した溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ×３回）、抽出物を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣで精製し、２−エチル−６−ニトロアニリン０．３２ｇ（６４％）を橙色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８２−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６（幅広 ｓ，２Ｈ），６．５５−６．６２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１３９ｅ：Ｎ−（２−エチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド）

【0720】

Ｎ−（２−エチルフェニル）アセトアミド（実施例１３９ｆ）（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２２ｍＬ）および無水酢酸（１８ｍＬ）に溶かし、０℃で硝酸（４．２ｍＬ）の氷酢酸（５．２ｍＬ）溶液を滴下した。この反応物を０℃で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３で中和した（ｐＨ約８）。中和した混合物をＥｔＯＡｃで中和し（５０ｍＬ×３回）、抽出物を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣで精製し、表題化合物０．６２ｇ（４８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．８１（幅広 ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１３９ｆ：Ｎ−（２−エチルフェニル）アセトアミド）

【0721】

氷ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）および無水酢酸（２０ｍＬ）の混合物に２−エチルアニリン（９．７０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で３時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＨの混合物（各２０ｍＬ）を沸騰させたものに加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、一晩かけて冷却した（０〜５℃）。ＥｔＯＨを蒸発させ、混合物の残りを水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＮａ_２ＣＯ_３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液で溶出させて精製し、表題化合物５．５０ｇ（４２％）を桃色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２５（幅広 ｓ，１Ｈ），７．０５−７．４０（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１４０：４−アミノ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

【0722】

実施例１２９の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−ヒドロキシベンゾニトリル（実施例１４０ａ）から、５０．６ｍｇ（２０％）を褐色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．００（幅広 ｓ，１Ｈ），９．２４（幅広
ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（幅広 ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１４０ａ：２−スルファモイルアミノ−６−ヒドロキシベンゾニトリル）

【0723】

実施例１２９ａの方法で、２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾニトリル（実施例１４０ｂ）から、０．２５ｇ（９９％）を褐色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０１（幅広 ｓ，１Ｈ），９．２５（幅広 ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（幅広 ｓ，２Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７４（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１４０ｂ：２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾニトリル）

【0724】

２−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１２９ｆ）（１．１１ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）溶液を、水素下（１ａｔｍ）、室温で、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）で水素添加した。２時間後、混合物を濾過し、触媒をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。抽出物を合わせ、蒸発させ、表題化合物１．１１ｇ（１００％）を褐色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３９（幅広 ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２−６．１７（ｍ，１Ｈ），６．０１−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７７（幅広 ｓ，２Ｈ）。
（実施例１４１：４−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

【0725】

実施例１２９の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−フェニルベンゾニトリル（実施例１４１ａ）から、１１４．７ｍｇ（９０％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１２（幅広 ｓ，１Ｈ），８．０４（幅広
ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．６１（幅広 ｓ，１Ｈ）。
（実施例１４１ａ：２−スルファモイルアミノ−６−フェニルベンゾニトリル）

【0726】

実施例１２９ａの方法で、３−アミノビフェニル−２−カルボニトリル（実施例１４１ｂ）から、１４２．３ｍｇ（９４％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４９（幅広 ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９（幅広 ｓ，２Ｈ）。
（実施例１４１ｂ：３−アミノビフェニル−２−カルボニトリル）

【0727】

実施例１２９ｂの方法で、３−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル（実施例１４１ｃ）から、１１７．０ｍｇ（８０％）を白色固体として調製した。ＭＳ１９５（ＭＨ^＋）。
（実施例１４１ｃ：３−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル）

【0728】

実施例１２９ｃの方法で、トリフルオロメタンスルホン酸２−シアノ−３−ニトロフェニル（実施例１２９ｄ）およびフェニルボロン酸から調製した。
（実施例１４２：４−アミノ−５−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

【0729】

実施例１２９の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−イソプロピルベンゾニトリル（実施例１４２ａ）から、５３．７ｍｇ（４９％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７４（幅広 ｓ，１Ｈ），８．１９（幅広 ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（幅広 ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｈｅｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１４２ａ：２−スルファモイルアミノ−６−イソプロピルベンゾニトリル）

【0730】

実施例１２９ａの方法で、２−アミノ−６−イソプロピルベンゾニトリル（実施例１４２ｂ）から、１１２．０ｍｇ（９７％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３５（幅広 ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（幅広 ｓ，２Ｈ），３．２０（ｈｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１４２ｂ：２−アミノ−６−イソプロピルベンゾニトリル）

【0731】

実施例１３６ｂの方法で、２−アミノ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例１３８ｂ）から、１１２．０ｍｇ（９７％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（幅広 ｓ，２Ｈ），３．０３（ｈｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１４３：４−アミノ−５−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

【0732】

実施例１２９の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−イソブチルベンゾニトリル（実施例１４３ａ）から、３２．５ｍｇ（６３％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（幅広 ｓ，１Ｈ），８．０８（幅広
ｓ，１Ｈ），７．５５（幅広 ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．８１（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１４３ａ：２−スルファモイルアミノ−６−イソブチルベンゾニトリル）

【0733】

実施例１２９ａの方法で、２−アミノ−６−イソブチルベンゾニトリル（実施例１４３ｂ）から、５２．０ｍｇ（９１％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３６（幅広 ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（幅広 ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１４３ｂ：２−アミノ−６−イソブチルベンゾニトリル）

【0734】

実施例１３６ｂの方法で、２−アミノ−６−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例１２９ｂ）から、７６．４ｍｇ（９８％）を黄色油状物として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（幅広 ｓ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１４４：４−アミノ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

【0735】

実施例１２９の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリル（実施例１４４ａ）から、１１４．８ｍｇ（９６％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４１（幅広 ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．６８（幅広 ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．６０（幅広 ｓ，１Ｈ）。
（実施例１４４ａ：２−スルファモイルアミノ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリル）

【0736】

実施例１２９ａの方法で、２−アミノ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリル（実施例１４４ｂ）から、１３８．５ｍｇ（８２％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．９１（幅広 ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４２（幅広 ｓ，２Ｈ）。
（実施例１４４ｂ：２−アミノ−６−トリフルオロベンゾニトリル）

【0737】

２−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例１４４ｃ）（３．４９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、０℃でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３５ｍＬ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーでＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出させて精製し、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル２．１２ｇ（９９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
（実施例１４４ｃ：２−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル）

【0738】

２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．４４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（７．０９ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波を照射して１８０℃で３０分間加熱した。１，４−ジオキサンを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーでＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出させて精製し、２−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９４％）３．７１ｇをオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７１（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１４５：４−アミノ−８−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，３］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

【0739】

実施例１２９の方法で、２−スルファモイルアミノ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（実施例１４５ａ）から、５３．９ｍｇ（６６％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１４（幅広 ｓ，２Ｈ），８．０４（幅広
ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１４５ａ：２−スルファモイルアミノ−３−ヒドロキシベンゾニトリル）

【0740】

実施例１２９ａの方法で、２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（実施例１４５ｂ）から、８３．５ｍｇ（３９％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２３（幅広 ｓ，１Ｈ），８．６６（幅広 ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．７１（幅広 ｓ，２Ｈ）。
（実施例１４５ｂ：２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾニトリル）

【0741】

２−アミノ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例１２７ｂ）（０．９８ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＢＢｒ_３のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１．０Ｍ、１９．８ｍＬ、１９．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応物に水を加えて反応を停止させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性にし（ｐＨ約８）、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。表題化合物０．８０ｇ（９１％）を橙色固体として得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．８６（幅広 ｓ，１Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（幅広
ｓ，２Ｈ）。
（実施例１４６：４−アミノ−５，６−（５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−［２’，３’−ｃ］ピラノ）チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン）

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

【0742】

Ｎ−（３−シアノ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１４６ａ）（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、２．１ｍＬ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液を、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、透明反応溶液を濾過し、濾液を０℃で激しく撹拌しながら、１０％ＡｃＯＨで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、次いで２０％ＥｔＯＨ水で洗浄し、最終生成物（２８０ｍｇ、８２％）をオフホワイト色固体として得て、これを減圧下で一晩乾燥した。Ｍ．ｐ．：＞２６０℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ２２４（ＭＨ^＋）。
（実施例１４６ａ：Ｎ−（３−シアノ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド）

【0743】

２−アミノ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボニトリル（実施例１４６ｂ）（４００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の１．４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソシアネート（３２７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。濾過によって沈殿を集め、１．４−ジオキサンで洗浄し、風乾し、表題化合物（５７７ｍｇ、８０％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ），１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
（実施例１４６ｂ：２−アミノ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボニトリル）

【0744】

ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（８２０ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（５４１ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）および硫黄（２６３ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中で混合し、これにトリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で一晩還流させた。室温まで冷却した後、濾過によって沈殿物を集め、エタノールで洗浄し、風乾し、表題化合物（１．１５ｇ、７８％）を淡褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．４３−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ１８１（ＭＨ^＋）。
（実施例１４７：（Ｅ）−４−アミノ−５−（３−メトキシプロパ−１−エニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

【0745】

実施例１４６の方法で、（Ｅ）−２−アミノ−６−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例９７ａ）から、白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．２８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ５８．０，７２．９，１１１．４，１１５．５，１２１．９，１２９．９，１３１．２，１３４．７，１４０．２，１４２．７，１５０．６，１６４．１。
（実施例１４８：４−アミノ−５，６−（２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−シクロペンタ［ｂ］）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド）

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

【0746】

実施例４の方法で、Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１４８ａ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），７．５１（ｂｒ−ｓ，２Ｈ），１１．５６（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２０８（ＭＨ^＋）。
（実施例１４８ａ：Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド）

【0747】

実施例４ａの方法で、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル（実施例１４８ｂ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），７．５２（ｔ，２Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１４８ｂ：２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル）

【0748】

実施例５ｂの方法で、シクロペンタノンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ）。
（実施例１４９：４−アミノ−５，６−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロベンゾ［ｂ］）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド）

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

【0749】

実施例４の方法で、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１４９ａ）から調製した。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７３（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ２２２（ＭＨ^＋）。
（実施例１４９ａ：Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド）

【0750】

実施例４ａの方法で、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル（実施例５ｂ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），７．５４（ｔ，２Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１５０：４−アミノ−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

【0751】

Ｎ−（２−シアノ−３−（２−メチルプロパ−１−エニル）フェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１５０ａ）（０．１３３ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）懸濁物を、室温でＮａＯＨ溶液（２Ｍ、０．４１６ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却し、１０％ＡｃＯＨで中和した。析出した生成物を濾過によって集め、４−アミノ−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン６９．０ｍｇ（７７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６７（幅広 ｓ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．９３（幅広 ｓ，１Ｈ），１０．７２（幅広 ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２１６（ＭＨ^＋）。
（実施例１５０ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−（２−メチルプロパ−１−エニル）フェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0752】

２−アミノ−６−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例１２９ｂ）（７５．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン溶液に、窒素下でベンゾイルイソシアネート（８８．１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、ＭｅＯＨ ０％〜１５％の勾配をもつ溶媒で溶出させて精製し、Ｎ−（２−シアノ−３−（２−メチルプロパ−１−エニル）フェニルカルバモイル）ベンズアミド１２５．０ｍｇ（８６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１５１：４−アミノ−５−ビニルキナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

【0753】

実施例１５０の方法で、Ｎ−（２−シアノ−３−ビニルフェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１５１ａ）から、２０．０ｍｇ（３３％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ５．５３（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），６．５０（幅広 ｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），８．０（幅広 ｓ，１Ｈ），１０．７５（幅広 ｓ，１Ｈ）。ＭＳ１８８（ＭＨ^＋）。
（実施例１５１ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−ビニルフェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0754】

実施例１５０ａの方法で、２−アミノ−６−ビニルベンゾニトリル（実施例１３３ｂ）から、９９．３ｍｇ（８３％）を白色固体として調製した。
（実施例１５２：４−アミノ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

【0755】

実施例１５０の方法で、Ｎ−（２−シアノ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１５２ａ）から、３０．０ｍｇ（４７％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０７（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），６．６７（幅広 ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．９９（幅広 ｓ，１Ｈ），１０．８１（幅広 ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２０２（ＭＨ^＋）。
（実施例１５２ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0756】

実施例１５０ａの方法で、２−アミノ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例１３８ｂ）から、９６．０ｍｇ（７２％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１５（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１５３：４−アミノ−５−シクロペンテニルキナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

【0757】

実施例１５０の方法で、Ｎ−（シアノ−３−シクロペンテニルフェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１５３ａ）から、６０．０ｍｇ（７５％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．４９（幅広 ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．８８（幅広 ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２２８（ＭＨ^＋）。
（実施例１５３ａ：Ｎ−（シアノ−３−シクロペンテニルフェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0758】

実施例１５０ａの方法で、２−アミノ−６−（シクロペンテン−１−イル）ベンゾニトリル（実施例１３５ｂ）から、１１７．０ｍｇ（９３％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），１１．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１５４：（Ｅ）−４−アミノ−５−（プロパ−１−エニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

【0759】

実施例１５０の方法で、（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノ−３−（プロパ−１−エニル）フェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１５４ａ）から、１３．０ｍｇ（８％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９１（ｍ，３Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），６．４０（幅広 ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．９（幅広 ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２０２（ＭＨ^＋）。
（実施例１５４ａ：（Ｅ）−Ｎ−（２−シアノ−３−（プロパ−１−エニル）フェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0760】

実施例１５０ａの方法で、（Ｅ）−２−アミノ−６−（プロパ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例１３０ｂ）から、０．２２ｇ（８８％）を白色固体として調製した。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．５０（幅広 ｓ，１Ｈ），１１．３４（幅広 ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．１８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５９（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１５５：４−アミノ−５−シクロプロピルキナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

【0761】

２−アミノ−６−シクロプロピルベンゾニトリル（実施例９２ａ）（１．０当量、１．０ｍｍｏｌ、１５８ｍｇ）およびベンゾイルイソシアネート（純度９０％、１．０当量、１．０ｍｍｏｌ、１．１７１ｇ／ｍＬ、１４０μＬ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。２時間後、ロータリーエバポレーターで揮発性物質を除去した。得られたＮ−ベンゾイルウレアの粗物質をＥｔＯＨ（１０ｍＬ、２００プルーフ）に懸濁させ、ＮａＯＨ（２．５当量、２．５ｍｍｏｌ、１Ｎ、２．５０ｍＬ）を加えた。反応物を撹拌しながら、７時間かけて７５℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１０％クエン酸／水溶液で酸性にし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨが７〜８になるまで注意深く滴定した。析出した生成物を減圧濾過によって集め、水で洗浄した。残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ、２００プルーフ）に懸濁させ、ＨＣｌ（１２．１Ｎ、３ｍＬ）を加えた。混合物を１時間で９０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し（０．４５μｍ ＰＴＦＥフリット）、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０００μｍ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １０／９０）でさらに精製し、室温でメタノールを用いて微粉化した。反応物から、表題化合物２５ｍｇ（１２．４％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８０２（ｍ，２Ｈ），１．０８６（ｍ，２Ｈ），２．３４５（ｍ，１Ｈ），６．９２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．６４４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ２０２（ＭＨ^＋）。
（実施例１５６：Ｎ^５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４，５−ジアミン−２，２−ジオキシド）

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

【0762】

実施例９０の方法で、２−アミノ−６−（メチルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド（実施例１５６ａ）から、Ｎ^５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４，５−ジアミン−２，２−ジオキシドを調製した（２７．７ｍｇ、４５％）。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ），５．９１（ｂｓ，ＮＨ），６．２１−６．１７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｓ，２Ｈ），１０．６（ｂｓ，ＮＨ）。ＭＳ２２７（ＭＨ^＋）。
（実施例１５６ａ：２−アミノ−６−（メチルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド）

【0763】

実施例９０ａの方法で、２−アミノ−６−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（実施例１５６ｂ）から、２−アミノ−６−（メチルアミノ）ベンゾニトリルスルファミドを調製した（６５ｍｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２３（ｂｓ，ＮＨ），４．６６（ｂｓ，ＮＨ），４．８７（ｂｓ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２２７（ＭＨ^＋）。
（実施例１５６ｂ：２−アミノ−６−（メチルアミノ）ベンゾニトリル）

【0764】

実施例９０ｂの方法で、２−メチルアミノ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１５６ｂ）から、２−アミノ−６−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（０．３０ｇ、８５％）を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２５（ｂｓ，２Ｈ），４．４７（ｂｓ，ＮＨ），５．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ１４８（ＭＨ^＋）。
（実施例１５６ｃ：２−メチルアミノ−６−ニトロベンゾニトリル）

【0765】

実施例９０ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよびメチルアミンから、２−メチルアミノ−６−ニトロベンゾニトリルを調製した（０．４２ｇ、７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＮＨ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１５７：４−アミノ−５−（メチルアミノ）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

【0766】

Ｎ−（２−シアノ−３−（メチルアミノ）フェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１５７ａ）（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、０．１７ｍＬ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液を、窒素下、９０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を加え、１０％ＡｃＯＨで、反応混合物のｐＨが約４になるまで中和した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）溶液を溶出液として用いて精製し、４−アミノ−５−（メチルアミノ）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（１８．２ｍｇ、５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．７６（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｓ，ＮＨ），９．６６（ｂｓ，ＮＨ，）１０．１３（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ１９１（ＭＨ^＋）。
（実施例１５７ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−（メチルアミノ）フェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0767】

２−アミノ−６−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（実施例１５６ｂ）（０．１４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソシアネート（０．１７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、Ｎ−（２−シアノ−３−（メチルアミノ）フェニルカルバモイル）ベンズアミド（５７ｍｇ、２０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＮＨ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１１．２３（ｓ，ＮＨ），１１．３０（ｓ，ＮＨ）。ＭＳ２９５（ＭＨ^＋）。
（実施例１５８：Ｎ^５−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４，５−ジアミン−２，２−ジオキシド）

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

【0768】

実施例９０の方法で、２−アミノ−６−（プロピルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド（実施例１５８ａ）から、Ｎ^５−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４，５−ジアミン−２，２−ジオキシドを調製した（１８３ｍｇ、７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），５．８５−５．８８（ｍ，ＮＨ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｓ，２Ｈ），１０．６５（ｂｓ，ＮＨ）。ＭＳ２５５（ＭＨ^＋）。
（実施例１５８ａ：２−アミノ−６−（プロピルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド）

【0769】

実施例９０ａの方法で、２−アミノ−６−（プロピルアミノ）ベンゾニトリル（実施例１５８ｂ）から、２−アミノ−６−（プロピルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド（２５４ｍｇ、４３％）を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝６，Ｊ＝５．６，２Ｈ），５．８６−５．８９（ｍ，ＮＨ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，ＮＨ）。ＭＳ２５５（ＭＨ^＋）。
（実施例１５８ｂ：２−アミノ−６−（プロピルアミノ）ベンゾニトリル）

【0770】

実施例９０ｂの方法で、２−プロピルアミノ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１５８ｃ）から、２−アミノ−６−（プロピルアミノ）ベンゾニトリル（０．４１ｇ、９１％）を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ１７５（ＭＨ^＋）。
（実施例１５８ｃ：２−プロピルアミノ−６−ニトロベンゾニトリル）

【0771】

実施例９０ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよびプロピルアミンから２−プロピルアミノ−６−ニトロベンゾニトリル（０．５３ｇ、８６％）を調製した。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．５７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝５．６，Ｊ＝６．４，２Ｈ），６．６０−６．６３（ｍ，ＮＨ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１５９：５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

【0772】

実施例９０の方法で、２−アミノ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルスルファミド（実施例１５９ａ）から、５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシドを調製した（１４．２ｍｇ、１１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８８−１．８６（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，ｂｒ，４Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ２），８．１４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ２），１０．７９（ｓ，１ＮＨ）。ＭＳ２６７（ＭＨ^＋）。
（実施例１５９ａ：２−アミノ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルスルファミド）

【0773】

実施例９０ａの方法で、２−アミノ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（実施例１５９ｂ）から、２−アミノ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルスルファミドを調製した（０．３４ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９４−１．９１（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９（ｓ，１ＮＨ）。ＭＳ２６７（ＭＨ^＋）。
（実施例１５９ｂ：２−アミノ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル）

【0774】

実施例９０ｂの方法で、２−ニトロ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（実施例１５９ｃ）から、２−アミノ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．４８ｇ、８５％）を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９１−１．８８（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，４Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），５．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ１８８（ＭＨ^＋）。
（実施例１５９ｃ：２−ニトロ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル）

【0775】

実施例９０ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよびピロリジンから、２−ニトロ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを調製し、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９７−１．９４（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２１８（ＭＨ^＋）。
（実施例１６０：４−アミノ−５−イソブトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

【0776】

実施例１１１と同じ様式で、２−スルファモイルアミノ−６−イソブトキシベンゾニトリル（実施例１６０ａ）から、４−アミノ−５−イソブトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（６５ｍｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），２．０６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２７０（ＭＨ^＋）。
（実施例１６０ａ：２−スルファモイルアミノ−６−イソブトキシベンゾニトリル）

【0777】

実施例１１１ａと同様の様式で、２−アミノ−６−イソブトキシベンゾニトリル（実施例１６０ｂ）から、２−スルファモイルアミノ−６−イソブトキシベンゾニトリルを調製した（１３０ｍｇ、５０％）。ＭＳ１９１（ＭＨ^＋−ＮＨ_２ＳＯ_２）。
（実施例１６０ｂ：２−アミノ−６−イソブトキシベンゾニトリル
実施例１１１ｂと同様の様式で、２−イソブトキシ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１６０ｃ）から、２−アミノ−６−イソブトキシベンゾニトリルを調製した。ＭＳ１９１（ＭＨ^＋）。
（実施例１６０ｃ：２−イソブトキシ−６−ニトロベンゾニトリル）

【0778】

実施例１６０ｃと同様の様式で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよびイソブタノールから、２−イソブトキシ−６−ニトロベンゾニトリルを調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１６１：４−アミノ−５−ｓｅｃ−ブトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

【0779】

実施例１１１と同様の様式で、２−スルファモイルアミノ−６−ｓｅｃ−ブトキシベンゾニトリル（実施例１６１ａ）から、４−アミノ−５−ｓｅｃ−ブトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシドを調製した（５７ｍｇ、４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓｅｘｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２７０（ＭＨ^＋）。
（実施例１６１ａ：２−スルファモイルアミノ−６−ｓｅｃ−ブトキシベンゾニトリル）

【0780】

実施例１ａと同様の様式で、２−アミノ−６−ｓｅｃ−ブトキシベンゾニトリル（実施例２０ｂ）から、２−スルファモイルアミノ−６−ｓｅｃ−ブトキシベンゾニトリルを調製した。ＭＳ１９１（ＭＨ^＋−ＮＨ_２ＳＯ_２）。
（実施例１６１ｂ：２−アミノ−６−ｓｅｃ−ブトキシベンゾニトリル）

【0781】

実施例１１１ｂと同様の様式で、２−ｓｅｃ−ブトキシ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１６１ｃ）から、２−アミノ−６−ｓｅｃ−ブトキシベンゾニトリルを調製した。ＭＳ１９１（ＭＨ^＋）。
（実施例１６１ｃ：２−ｓｅｃ−ブトキシ−６−ニトロベンゾニトリル）

【0782】

実施例１６１ｃと同様の様式で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよびｓｅｃ−ブタノールから、２−ｓｅｃ−ブトキシ−６−ニトロベンゾニトリルを調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓｅｘｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１６２：４−アミノ−シクロブトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化254】

[この文献は図面を表示できません]

【0783】

実施例１１１と同様の様式で、２−スルファモイルアミノ−６−シクロブトキシベンゾニトリル（実施例１６２ａ）から、４−アミノ−シクロブトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド（１９．４ｍｇ、１０％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｂｒ ｓ）。ＭＳ２６８（ＭＨ^＋）。
（実施例１６２ａ：２−スルファモイルアミノ−６−シクロブトキシベンゾニトリル）

【0784】

実施例１１１ａと同様の様式で、２−アミノ−６−シクロブトキシベンゾニトリル（実施例１６２ｂ）から、２−スルファモイルアミノ−６−シクロブトキシベンゾニトリル（２３１ｍｇ、１００％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２６８（ＭＨ^＋）。
（実施例１６２ｂ：２−アミノ−６−シクロブトキシベンゾニトリル）

【0785】

実施例１１１ｂと同様の様式で、２−シクロブトキシ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１６２ｃ）から、２−アミノ−６−シクロブトキシベンゾニトリル（１７４ｍｇ、７０％）を白色針状物として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ１８９（ＭＨ^＋）。
（実施例１６２ｃ：２−シクロブトキシ−６−ニトロベンゾニトリル）

【0786】

実施例１１１ｃと同様の様式で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよびシクロブタノールから、２−アミノ−６−シクロブトキシベンゾニトリル（２９８ｍｇ、３４％）を白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６９（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１６３：４−アミノ−５−シクロブトキシキナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

【0787】

実施例１１１と同様の様式で、Ｎ−（２−シアノ−３−シクロブトキシフェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１６３ａ）から、４−アミノ−５−シクロブトキシキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（１９．４ｍｇ、７６％）をオフホワイト色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２３２（ＭＨ^＋）。
（実施例１６３ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−シクロブトキシフェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0788】

２−アミノ−６−シクロブトキシベンゾニトリル（実施例１６２ｂ）（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソシアネート（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２下、室温で１９時間攪拌した。終了後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し（２回）、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｎ−（２−シアノ−３−シクロブトキシフェニルカルバモイル）ベンズアミドを得た（３８ｍｇ、７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１６４：４−アミノ−５−（３−メチルブタ−２−エン−２−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

【0789】

実施例１４６と同様の様式で、１Ｎ−（２−シアノ−３−（３−メチルブタ−２−エン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１６４ａ）から、白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４４（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｓ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２３０（ＭＨ^＋）。
（実施例１６４ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−（３−メチルブタ−２−エン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0790】

実施例１４６ａと同様の様式で、２−アミノ−６−（３−メチルブタ−２−エン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例９８ａ）から、白色固体として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４７（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ．３Ｈ），８．０１−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．１２−８．１５（ｍ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３３４（ＭＨ^＋）。
（実施例１６５：４−アミノ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の改良合成法）

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

【0791】

本実施例では、化合物１のＨＣｌ塩を調製する改良法を記載する。特に、この改良法は、最終工程で、特定の洗浄プロトコルおよびＨＣｌ塩の合成を含む。一般的なＨＣｌ塩調製法と比較した場合、この方法は、溶解度が向上し、ハンドリング性が向上した、純度が顕著に高い物質を与える。

【0792】

４−アミノ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６５ａ）（１０８２ｇ、５．５４ｍｏｌ）の水（８．１Ｌ）溶液に、エタノール性ＨＣｌ溶液（エタノール２００プルーフ中、１．２５Ｎ）を加えた。得られたスラリーを加熱して１５分間還流させ、透明溶液を得た。（ある場合では、透明溶液を得るために、Ｈ_２Ｏ：１．２５Ｎ ＨＣｌ（１：１）エタノール溶液を追加する必要がある）。この溶液を熱いまま濾過し、濾液を攪拌しながら０℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過によって集め、アセトンで洗浄し（５．４Ｌ×３回）、ヘプタンで洗浄した（５．４Ｌ×３回）。固体を乾燥トレイに置き、減圧下で一晩乾燥し、４−アミノ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩をオフホワイト色粉末として得た（１１７６ｇ、収率９２％）。ＨＰＬＣによって、純度＞９９％と決定された。Ｍ．ｐ．：＞２６０℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３０（ｓ，６Ｈ），８．５６（ｂｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｓ，１Ｈ），１２．９２（ｂｓ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．２，１３．３，１０６．５，１２５．５，１２５．７，１４６．１，１５４．９，１５５．３．ＭＳ１９６．２（ＭＨ^＋）。ＨＰＬＣで決定した純度、９９．６４％。
（実施例１６５ａ：４−アミノ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン）

【0793】

５０Ｌ三ッ口フラスコに、エタノール（３０．８Ｌ）を加え、攪拌を開始した。Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１６５ｂ）（９３３ｇ、３．１２ｍｏｌ）を加え、次いでＮａＯＨ（２Ｎ、４．５Ｌ）を加えた。反応混合物を加熱して（約７７℃）還流し、窒素下で２．５時間攪拌した。この溶液を６５℃まで冷却し、活性炭（２３３ｇ）で処理した。３０分間攪拌した後、熱い溶液を濾過し、濾液を室温までゆっくりと冷却した。濾液を激しく撹拌しながら、４Ｎ ＨＣｌで注意深く中和し、−５℃〜５℃になるまで、さらに冷却した。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し（１４Ｌ×３回）、ＤＭＦで洗浄し（１８．７Ｌ×１回）、アセトンで洗浄し（１４Ｌ×３回）、水で洗浄した（１４Ｌ×３回）。固体を乾燥トレイに置き、減圧下で一晩乾燥し、４−アミノ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−チオン（５７３ｇ、８７％）をオフホワイト色固体として得た。Ｍ．ｐ．：＞２６０℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９５（ｂｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ１９６（ＭＨ^＋）。ＨＰＬＣで決定した純度、９９．６４％。
（実施例１６５ｂ：Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン−２−イルカルバモイル）ベンズアミド）

【0794】

２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニトリル（１６８０ｇ、１１．０４ｍｏｌ）の１．４−ジオキサン（４２Ｌ）溶液に、ベンゾイルイソシアネート（１６２４ｇ、１１．０４ｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって集め、１．４−ジオキサンで洗浄し（１．７Ｌ×３回）、ヘプタンで洗浄し（１．７Ｌ×３回）、減圧下で一晩乾燥し、Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン−２−イルカルバモイル）ベンズアミドを白色固体として得た（２８００ｇ、収率８４．７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０３（ｍ，２Ｈ），１１．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ３００（ＭＨ^＋）。
（実施例１６６：４−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）エチル）ピペリジニウムクロリド）

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

【0795】

ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１６６ａ）（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ−ＥｔＯＨ溶液（１ｍＬ、１．２５Ｍ）に溶解した。反応物をＮ_２下、還流させつつ攪拌した。終了後、沈殿物を減圧濾過によって集め、所望の生成物（１７ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｍ，１Ｈ），１０．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３２５（ＭＨ^＋）。
（実施例１６６ａ：４−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【0796】

実施例１１１の方法で、４−（２−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１６６ｂ）から、白色固体として収率１５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０７（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例１６６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート）

【0797】

実施例１１１ａの方法で、４−（２−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１６６ｃ）から、透明シロップ状物として収率７２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７１（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例１６６ｃ：４−（２−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【0798】

実施例１１１ｂの方法で、４−（２−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１６６ｄ）から、白色泡状物として、収率３６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．０６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１６６ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート）

【0799】

ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７６９μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１１８ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、６０％鉱物油分散物）を、０℃で乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、これに２，６−ジニトロベンゾニトリル（６１４ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温まで加温しつつ、Ｎ_２下で攪拌した。終了後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、沈殿を減圧濾過によって集め、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９５５ｍｇ、８０％）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．０９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７３（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１６７：４−（２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジニウムクロリド）

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

【0800】

実施例１６６の方法で、４−（２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１６７ａ）から、白色固体として収率９２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８９（ＭＨ^＋）。
（実施例１６７ａ：４−（２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【0801】

実施例１１１の方法で、４−（２−（３−（３−ベンゾイルウレイド）−２−シアノフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１６７ｂ）から、収率３１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０８（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例１６７ｂ：４−（２−（３−（３−ベンゾイルウレイド）−２−シアノフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【0802】

実施例１４６ａの方法で、４−（２−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１６７ｃ）から、白色固体として収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，５Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），１１．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。（実施例１６８：４−アミノ−５−（シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

【0803】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−ヘキシルオキシベンゾニトリル（実施例１６８ａ）から、白色結晶性固体として収率６３％で調製した。Ｍ．ｐ．：２１５−２１６℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３０−１．７１（ｍ，８Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２９６（ＭＨ^＋）。
（実施例１６８ａ：２−スルファモイルアミノ−６−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル）

【0804】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル（実施例１６８ｂ）から、白色固体として収率９１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３７（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１６８ｂ：２−アミノ−６−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル）

【0805】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−シクロヘキシルオキシベンゾニトリルから、２−アミノ−６−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル（４２０ｍｇ、２７％）を緑色シロップ状物として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．３７（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１ Ｈ），５．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２１５（ＭＨ^＋）。
（実施例１６８ｃ：２−ニトロ−６−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル）

【0806】

実施例１６６ｄの方法で、２−ニトロ−６−シクロヘキシルオキシベンゾニトリルおよびシクロヘキサノールから、淡黄褐色固体として収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４５（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１６９：４−アミノ−５−（シクロペントキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

【0807】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−ペントキシベンゾニトリル（実施例１６９ａ）から、オフホワイト色針状物として収率３８％で調製した。Ｍ．ｐ．：＞２６０℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６７（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８２（ＭＨ^＋）。
（実施例１６９ａ：２−スルファモイルアミノ−６−シクロペントキシベンゾニトリル）実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−シクロペントキシベンゾニトリル（実施例１６９ｂ）から、淡褐色シロップ状物として収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１６９ｂ：２−アミノ−６−シクロペントキシベンゾニトリル）

【0808】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−シクロペントキシベンゾニトリル（実施例１６９ｃ）から、緑色シロップ状物として収率８４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｍ，１ Ｈ），５．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１６９ｃ：２−ニトロ−６−シクロペントキシベンゾニトリル）

【0809】

実施例１６６ｄの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよびシクロペンタノールから、淡黄褐色固体として収率７８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１７０：４−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）メチル）ピペリジニウムクロリド）

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

【0810】

実施例１６６の方法で、４−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１７０ａ）から、白色固体として収率８９％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｍ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２７２（ＭＨ^＋）。
（実施例１７０ａ：４−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【0811】

実施例１１１の方法で、４−（（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１７０ｂ）から、白色固体として収率９１％で調製した。ＭＳ３５５（ＭＨ^＋ − Ｃ（ＣＨ_３）_３）。
（実施例１７０ｂ：４−（（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【0812】

実施例１１１ａの方法で、４−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１７０ｃ）から、白色固体として収率５６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１７０ｃ：４−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【0813】

実施例１１１ｂの方法で、４−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１７０ｄ）から、白色固体として収率７４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１８（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１７０ｄ：４−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【0814】

実施例１１１ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよび４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、黄褐色固体として収率７３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１．２４（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１７１：４−アミノ−５−（シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

【0815】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−シクロブチルメトキシベンゾニトリル（実施例１７１ａ）から、黄色固体として収率２１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８８（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８２（ＭＨ^＋）。
（実施例１７１ａ：２−スルファモイルアミノ−６−シクロブチルメトキシベンゾニトリル）
実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−シクロブチルメトキシベンゾニトリル（実施例１７１ｂ）から、淡黄色固体として収率９４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９４（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１，（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例１７１ｂ：２−アミノ−６−シクロブチルメトキシベンゾニトリル）

【0816】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−シクロブチルメトキシベンゾニトリル（実施例１７１ｃ）から、黄色油状物として収率４１％で調製した。ＭＳ２０３（ＭＨ^＋）。（実施例１７１ｃ：２−ニトロ−６−シクロブチルメトキシベンゾニトリル）

【0817】

実施例１６６ｄの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよびシクロブチルメタノールから、黄褐色固体として収率６８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９３（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１７２：４−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

【0818】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１７２ａ）から、白色固体として収率６９％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２９８（ＭＨ^＋）。
（実施例１７２ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル）

【0819】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１７２ｂ）から、淡橙色固体として収率５８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．３，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例１７２ｂ：２−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル）

【0820】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１７２ｃ）から、橙色シロップ状物として収率４９％で調製した。ＭＳ２１９（ＭＨ^＋）。
（実施例１７２ｃ：２−ニトロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル）

【0821】

実施例１６６ｄの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールから、黄褐色固体として収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１７３：４−アミノ−５−（シクロペンチルオキシ）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

【0822】

実施例１１１の方法で、Ｎ−（２−シアノ−３−（シクロペンチルオキシ）フェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１７３ａ）から、白色固体として収率４５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６８（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例１７３ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−（シクロペンチルオキシ）フェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0823】

実施例１４６ａの方法で、２−アミノ−６−シクロペントキシベンゾニトリル（実施例１７３ｂ）から、黄色固体として収率７０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），１１．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例１７４：４−アミノ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

【0824】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１７４ａ）から、白色固体として収率３３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８４（ＭＨ^＋）。
（実施例１７４ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル）

【0825】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１７４ｂ）から、オフホワイト色固体として収率４０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例１７４ｂ：２−アミノ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル）

【0826】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１７４ｃ）から、淡褐色シロップ状物として収率９７％で調製した。ＭＳ２０５（ＭＨ^＋）。
（実施例１７４ｃ：２−ニトロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル）

【0827】

実施例１６６ｄの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよびテトラヒドロフラン−３−オールから、淡黄色固体として収率５０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１７５：４−アミノ−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

【0828】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１７５ｂ）から、白色固体として収率１２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３３９（ＭＨ^＋）。
（実施例１７５ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル）

【0829】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１７５ｂ）から調製した。この生成物をさらに精製することなく、次の工程に進めた。
（実施例１７５ｂ：２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル）

【0830】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１７５ｃ）から、褐色シロップ状物として収率８０％で調製した。ＭＳ２６０（ＭＨ^＋）。
（実施例１７５ｃ：２−ニトロ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−６−ベンゾニトリル）

【0831】

実施例１６６ｄの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよび１−イソプロピルピペリジン−４−オールから、黄褐色固体として収率９０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１７６：（Ｒ）−４−アミノ−５−（（１−ブチリルピロリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｒ）−２−アミノ−６−（（１−ブチリルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（８４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（実施例１７６ａ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液に、塩化スルファモイル（７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０時間攪拌し、終了後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）を加えた。混合物を２時間還流させ、終了後、室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、０℃で攪拌した。得られた沈殿物を減圧濾過によって集め、所望の生成物（３８ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３６７（ＭＨ^＋）。（実施例１７６ａ：（Ｒ）−２−アミノ−６−（（１−ブチリルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0832】

実施例１１１ｂの方法で、（Ｒ）−２−（（１−ブチリルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１７６ｂ）から、収率７７％で調製した。ＭＳ２７４（ＭＨ^＋）。
（実施例１７６ｂ：（Ｒ）−２−（（１−ブチリルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）
（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリド（１４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（実施例１７６ｃ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁物に、Ｅｔ_３Ｎ（１４３μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）および塩化ブチリル（５６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２下、室温で７２時間攪拌した。終了後、反応物を濾過し、濾液を濃縮し、（Ｒ）−２−（（１−ブチリルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（１２７ｍｇ、８２％）を黄色シロップ状物として得た。ＭＳ３１８（ＭＨ^＋）。
（実施例１７６ｃ：（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリド）

【0833】

実施例１６６の方法で、２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１７６ｄ）から、オフホワイト色固体として収率７１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝７１０．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），９．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例１７６ｄ：２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル）

【0834】

実施例１６６ｄの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよび２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルから、黄褐色固体として収率８７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３９（ｓ，９Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１７７：（Ｒ）−２−（（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピロリジン−１−カルボキサミド）

【化269】

[この文献は図面を表示できません]

【0835】

実施例１７６の方法で、（Ｒ）−２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピロリジン−１−カルボキサミド（実施例１７７ａ）から、白色固体として収率５７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３８２（ＭＨ^＋）。
（実施例１７７ａ：（Ｒ）−２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピロリジン−１−カルボキサミド）

【0836】

実施例１１１ｂの方法で、（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピロリジン−１−カルボキサミド（実施例１７７ｂ）から、収率１４％で調製した。ＭＳ３０３（ＭＨ^＋）。
（実施例１７７ｂ：（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピロリジン−１−カルボキサミド）

【0837】

実施例１７６ｂの方法で、（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリド（実施例１７６ｃ）およびイソシアン酸プロピルから、淡黄色固体として収率１００％で調製した。ＭＳ３３３（ＭＨ^＋）。
（実施例１７８：（Ｒ）−２−（（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）メチル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド）

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

【0838】

実施例１７６の方法で、（Ｒ）−２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド（実施例１７８ａ）から、白色固体として収率６０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３６８（ＭＨ^＋）。
（実施例１７８ａ：（Ｒ）−２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド）

【0839】

実施例１１１ｂの方法で、（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド（実施例１７８ｂ）から、収率６２％で調製した。ＭＳ２８９（ＭＨ^＋）。
（実施例１７８ｂ：（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド）

【0840】

実施例１７６ｂの方法で、（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリド（実施例１７６ｃ）およびイソシアン酸エチルから、淡黄色固体として収率９５％で調製した。ＭＳ３１９（ＭＨ^＋）。
（実施例１７９：（Ｒ）−４−アミノ−５−（（１−イソブチリルピロリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

【0841】

実施例１７６の方法で、（Ｒ）−２−アミノ−６−（（１−イソブチリルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例１７９ｂ）から、白色固体として収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３６７（ＭＨ^＋）。
（実施例１７９ａ：（Ｒ）−２−アミノ−６−（（１−イソブチリルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0842】

実施例１１１ｂの方法で、（Ｒ）−２−（（１−イソブチリルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１７９ｂ）から、透明シロップ状物として収率８０％で調製した。ＭＳ２８８（ＭＨ^＋）。
（実施例１７９ｂ：（Ｒ）−２−（（１−イソブチリルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0843】

実施例１７６ｂの方法で、（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリドおよび塩化イソブチリルから、黄色固体として収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１８０：（Ｒ）−４−アミノ−５−（（１−ピバロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

【0844】

実施例１７６の方法で、（Ｒ）−２−アミノ−６−（（１−ピバロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例１８０ａ）から、白色固体として収率６４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１８（ｓ，９Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３８１（ＭＨ^＋）。
（実施例１８０ａ：（Ｒ）−２−アミノ−６−（（１−ピバロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0845】

実施例１１１ｂの方法で、（Ｒ）−２−（（１−ピバロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１８０ｂＷ）から、透明シロップ状物として収率９１％で調製した。ＭＳ３０２（ＭＨ^＋）。
（実施例１８０ｂ：（Ｒ）−２−（（１−ピバロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0846】

実施例１７６ｂの方法で、（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリドおよび塩化ピバロイルから、収率９９％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１６（ｓ，９Ｈ），１．９１（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１８１：（Ｒ）−２−（（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）メチル）−Ｎ−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサミド）

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

【0847】

実施例１７６の方法で、（Ｒ）−２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサミド（実施例１８１ａ）から、オフホワイト色固体として収率２３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３８２（ＭＨ^＋）。
（実施例１８１ａ：（Ｒ）−２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサミド）

【0848】

実施例１１１ｂの方法で、（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）−Ｎ−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサミド（実施例１８１ｂ）から、透明シロップ状物として収率８６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。（実施例１８１ｂ：（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）−Ｎ−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサミド）

【0849】

実施例１７６ｂの方法で、（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリド（実施例１７６ｃ）およびイソシアン酸イソプロピルから、黄色固体として収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９１（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１８２：（Ｒ）−２−（（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−カルボキサミド）

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

【0850】

実施例１７６の方法で、（Ｒ）−２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−カルボキサミド（実施例１８２ａ）から、オフホワイト色固体として収率５６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２７（ｓ，９Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３９６（ＭＨ^＋）。
（実施例１８２ａ：（Ｒ）−２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−カルボキサミド）

【0851】

実施例１１１ｂの方法で、（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−カルボキサミド（実施例１８２ｂ）から、白色固体として収率９６％で調製した。ＭＳ３１７（ＭＨ^＋）。
（実施例１８２ｂ：（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−カルボキサミド）

【0852】

実施例１７６ｂの方法で、（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリド（実施例１７６ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートから、オフホワイト色固体として収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．ｓ７（ｓ，９Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１８３：４−アミノ−５−（ペンタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

【0853】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（ペンタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１８３ａ）から、収率４８．７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ２８４（ＭＨ^＋）。
（実施例１８３ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（ペンタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル）

【0854】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（ペンタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１８３ｂ）から、収率６８．１％で調製した。ＭＳ２８４（ＭＨ^＋）。
（実施例１８３ｂ：２−アミノ−６−（ペンタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル）

【0855】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−（ペンタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１８３ｃ）から、収率１００％で調製した。ＭＳ２０５（ＭＨ^＋）。

【0856】

実施例１８３ｃ：２−ニトロ−６−（ペンタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル）

【0857】

実施例１１１ｃの方法で、ペンタン−３−オールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率８６．５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１８４：（Ｓ）−４−アミノ−５−（ｓｅｃ−ブトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

【0858】

実施例１１１の方法で、（Ｓ）−２−スルファモイルアミノ−６−ｓｅｃ−ブトキシベンゾニトリル（実施例１８４ａ）から、収率４３．２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ２７０（ＭＨ^＋）。
（実施例１８４ａ：（Ｓ）−２−スルファモイルアミノ−６−ｓｅｃ−ブトキシベンゾニトリル）

【0859】

実施例１１１ａの方法で、（Ｓ）−２−アミノ−６−ｓｅｃ−ブトキシベンゾニトリル（実施例１８４ｂ）から、収率６９．１％で調製した。ＭＳ２７０（ＭＨ^＋）。
（実施例１８４ｂ：（Ｓ）−２−アミノ−６−ｓｅｃ−ブトキシベンゾニトリル）

【0860】

実施例１１１ｂの方法で、（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブトキシ−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１８４ｃ）から、収率１００％で調製した。ＭＳ１９１（ＭＨ^＋）。
（実施例１８４ｃ：（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブトキシ−６−ニトロベンゾニトリル）

【0861】

実施例１１１ｃの方法で、（Ｓ）−ブタン−２−オールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率８５．２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１８５：（Ｓ）−４−アミノ−５−（メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

【0862】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾニトリル（実施例１８５ａ）から、収率６９．３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８６（ＭＨ^＋）。
（実施例１８５ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾニトリル）

【0863】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾニトリル（実施例１８５ｂ）から、収率６９．７％で調製した。ＭＳ２８６（ＭＨ^＋）。
（実施例１８５ｂ：２−アミノ−６−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾニトリル）

【0864】

実施例１１１ｂの方法で、２−（３−メトキシプロポキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１８５ｃ）から、収率１００％で調製した。ＭＳ２０７（ＭＨ^＋）。
（実施例１８５ｃ：２−（３−メトキシプロポキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0865】

実施例１１１ｃの方法で、３−メトキシプロパン−１−オールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率６３．６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１８６：（Ｓ）−４−アミノ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

【0866】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル（実施例１８６ａ）から、収率４９．４％で調製した。Ｍ．Ｐ．：２４６−２４７℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．３９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＭＳ２６８（ＭＨ^＋）。
（実施例１８６ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル）

【0867】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル（実施例１８６ｂ）から、収率８７．５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３７（ｔ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２６８（ＭＨ^＋）。
（実施例１８６ｂ：２−アミノ−６−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル）

【0868】

実施例１１１ｂの方法で、２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ベンゾニトリル（実施例１８６ｃ）から、収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．３５（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，８．８Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ１８９（ＭＨ^＋）。
（実施例１８６ｃ：２−（シクロプロピルメトキシ）−６−ベンゾニトリル）

【0869】

実施例１１１ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよびシクロプロピルメタノールから、収率９０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．４０（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１８７：４−アミノ−５−（メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

【0870】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリル（実施例１８７ａ）から、クリーム色固体として収率９２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３１（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｂｒ ｍ，４Ｈ），３．３１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ３１２（ＭＨ^＋）。
（実施例１８７ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリル）

【0871】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例１８７ｂ）から、橙色固体として収率５１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｂｒ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例１８７ｂ：２−アミノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0872】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例１８７ｃ）から、黄色固体として収率８０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｂｒ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１８７ｃ：２−ニトロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0873】

テトラヒドロピラン−４−メタノール（７８２ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、１．３８Ｍ ｎＢｕＬｉのヘキサン溶液（４．１３ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を、窒素下、−７８℃でゆっくりと加えた。１時間経過後、２，６−ジニトロベンゾニトリル（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加えた。反応物をＮ_２下、室温で一晩攪拌し、水（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させた。沈殿物を濾過によって集め、２−ニトロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（１．１３ｇ、８３％）を淡褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｂｒ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１８８：４−アミノ−５−（メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

【0874】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ベンゾニトリル（実施例１８８ａ）から、白色固体として収率２６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），ＭＳ２９８（Ｍ Ｈ^＋）。
（実施例１８８ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）ベンゾニトリル）

【0875】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例１８８ｂ）から、白色固体として収率１４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１８８ｂ：２−アミノ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0876】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例１８８ｃ）から、黄褐色の油状物として収率９９％で調製した。ＭＳ２１９（ＭＨ^＋）。
（実施例１８８ｃ：２−ニトロ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0877】

実施例１６６ｄの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよび３−ヒドロキシメチルテトラヒドロフランから、橙赤色の固体として収率４８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１８９：４−アミノ−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

【0878】

実施例１１１の方法で、Ｎ−（２−シアノ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例１８９ａ）から、収率３９％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１．６５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１８９ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【0879】

実施例１４６ａの方法で、２−アミノ−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例１８９ｂ）から、白色固体として収率４５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１．９８−１．７４（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５１（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１８９ｂ：２−アミノ−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0880】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例１８９ｃ）から、淡青色透明油状物として収率９２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１．９７−１．６８（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１８９ｃ：２−ニトロ−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0881】

実施例１６６ｄの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよびテトラフルフリルアルコールから、収率６８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ２．１０−１．７０（ｍ，７Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１９０：４−アミノ−５−（２−メトキシベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

【0882】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１９０ａ）から、収率８５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．８１（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ３３４（ＭＨ^＋）。
（実施例１９０ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（２−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル）

【0883】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例１９０ｂ）から、収率２３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ １Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１９０ｂ：２−アミノ−６−（２−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル）

【0884】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−（２−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１９０ｃ）から、収率５６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ３．７９（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．３０−６．２６（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１９０ｃ：２−ニトロ−６−（２−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル）

【0885】

実施例１１１ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよび２−メトキシベンジルアルコールから、収率５８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．８２（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１９１：４−アミノ−５−（メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

【0886】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例１９１ａ）から、白色固体として収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ）４．２５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１９１ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル）

【0887】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例１８９ｂ）から、淡黄色固体として収率７９％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０２−１．６８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例１９２：４−アミノ−５−（フラン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

【0888】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（フラン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル（実施例１９２ａ）から、オフホワイト色固体として収率４５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ５．１１（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２９４（ＭＨ^＋）。
（実施例１９２ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（フラン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル）

【0889】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（フラン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル（実施例１９２ｂ）から、オフホワイト色固体として収率５７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ５．０４（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ．１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１９２ｂ：２−アミノ−６−（フラン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル）

【0890】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−（フラン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル（実施例１９２ｃ）から、淡黄色油状物として収率２１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ４．９２（ｓ，２Ｈ），６．３１−６．２６（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，
１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１９２ｃ：２−ニトロ−６−（フラン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル）

【0891】

実施例１１１ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよび３−フランメタノールから、収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ５．２７（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１９３：４−アミノ−５−（３−メトキシベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

【0892】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１９３ａ）から、収率５４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ３．７４（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３３４（ＭＨ^＋）。
（実施例１９３ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル）

【0893】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１９３ｂ）から、白色固体として収率１７％で調製した。ＭＳ３３４（ＭＨ^＋）。
（実施例１９３ｂ：２−アミノ−６−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル）

【0894】

２−ニトロ−６−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１９３ｃ）（４８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をアセトン：水 ５：１（９ｍＬ）中で混合し、これに亜鉛（５５２ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９１１ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ５５：４５）で精製し、２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（３３７ｍｇ、７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ３．７３（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１９３ｃ：２−（３−メトキシベンジルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0895】

実施例１１１ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよび３−メトキシベンジルアルコールから、収率８３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ３．７５（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１９４：４−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）メチル）ピロリジニウムクロリド）

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

【0896】

実施例１６６の方法で、３−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９４ａ）から、白色固体として収率２７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７４（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例１９４ａ：３−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【0897】

実施例１１１の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２−シアノ−３−（スルファモイルメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例１９４ｂ）から、白色固体として収率９４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３７（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．９７（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．４８−３．２０（ｂｒ ｍ，４Ｈ），４．１２（ｂｒ，ｍ ２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１９４ｂ：３−（（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【0898】

実施例１１１ａの方法で、３−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９４ｃ）から、白色固体として収率４７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３７（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｂｒ， １Ｈ），１．９７（ｂｒ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ，１Ｈ），３．４７−２．９８（ｂｒ ｍ，４Ｈ），４．０８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例１９４ｃ：３−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【0899】

実施例１１１ｂの方法で、ｔｅｒｔ−ブチル−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例１９４ｄ）から、透明油状物として収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３７（ｓ，９Ｈ），１．６９（ｂｒ，１Ｈ），１．９６（ｂｒ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１９４ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート）

【0900】

実施例１６６ｄの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよび３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、黄色固体として収率６９％で調製した。ＭＳ３４７（ＭＨ^＋）。
（実施例１９５：（Ｒ）−４−アミノ−５−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

【0901】

実施例１７６の方法で、（Ｒ）−２−アミノ−６−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例１９５ａ）から、白色固体として収率３１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３３９（ＭＨ^＋）。
（実施例１９５ａ：（Ｒ）−２−アミノ−６−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0902】

実施例１１１ｂの方法で、（Ｒ）−２−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１９５ｂ）から、透明シロップ状物として収率７７％で調製した。ＭＳ２６０（ＭＨ^＋）。
（実施例１９５ｂ：（Ｒ）−２−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0903】

実施例１７６ｂの方法で、（Ｒ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリドおよび塩化アセチルから、黄色シロップ状物として収率１００％で調製した。ＭＳ２９０（ＭＨ^＋）。
（実施例１９６：４−アミノ−５−（メトキシ−３−ピロリジン−１−プロピオニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

【0904】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）メトキシベンゾニトリル（実施例１９６ａ）から、オフホワイト色固体として収率２９％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．２３（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３２（ｍ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１９６ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）メトキシベンゾニトリル）

【0905】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例１９６ｂ）から、白色固体として収率２７％で調製した。ＭＳ３５３（ＭＨ^＋）。
（実施例１９６ｂ：２−アミノ−６−（（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0906】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−（（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例１９６ｃ）から、透明油状物として収率１００％で調製した。ＭＳ２７４（ＭＨ^＋）。
（実施例１９６ｃ：２−ニトロ−６−（（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）
実施例１７６ｂの方法で、２−ニトロ−６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル塩酸塩（実施例１９６ｄ）および塩化プロピオニルから、黄色固体として収率５１％で調製した。ＭＳ３０４（ＭＨ^＋）。
（実施例１９６ｄ：２−ニトロ−６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル塩酸塩）

【0907】

実施例１６６の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例１９４ｄ）から、黄色固体として収率１００％で調製した。ＭＳ２４８（ＭＨ^＋）。
（実施例１９７：４−アミノ−５−（メトキシ−３−ピロリジン−１−ブチリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

【0908】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（（１−ブチリルピロリジン−３−イル）メトキシベンゾニトリル（実施例１９７ａ）から、白色固体として収率７３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．２３（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３２（ｍ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１９７ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（（１−ブチリルピロリジン−３−イル）メトキシベンゾニトリル）

【0909】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（（１−ブチリルピロリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例１９７ｂ）から、白色固体として収率１９％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５３（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．１８（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１９７ｂ：２−アミノ−６−（（１−ブチリルピロリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0910】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−（（１−ブチリルピロリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例１９７ｃ）から、褐色油状物として収率１００％で調製した。ＭＳ２８８（ＭＨ^＋）。
（実施例１９７ｃ：２−ニトロ−６−（（１−ブチリルピロリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0911】

実施例１７６ｂの方法で、２−ニトロ−６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル塩酸塩（実施例１９６ｄ）および塩化ブチリルから、橙色固体として収率１００％で調製した。ＭＳ３１８（ＭＨ^＋）。
（実施例１９８：（Ｅ）−４−アミノ−５−（１−（プロピルカルバモイル）シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

【0912】

実施例１１１の方法で、１−（（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルシクロプロパンカルボキサミド（実施例１９８ａ）から、白色固体として収率９４％で調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９５（幅広 ｓ，１Ｈ），８．３５（幅広 ｓ，１Ｈ），７．９５（幅広 ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｈｅｘ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ３５３（ＭＨ^＋）。
（実施例１９８ａ：１−（（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルシクロプロパンカルボキサミド）

【0913】

実施例１１１ａの方法で、１−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルシクロプロパンカルボキサミド（実施例１９８ｂ）および塩化スルファモイルから、白色固体として収率７８％で調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４５（幅広 ｓ，１Ｈ），７．５１−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２６（幅広 ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｈｅｘ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０８−１．１４（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１９８ｂ：１−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルシクロプロパンカルボキサミド）

【0914】

１−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−プロピルシクロプロパンカルボキサミド（実施例１９８ｃ）（０．６７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（０．１７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、６０％鉱物油懸濁物）で処理した。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、室温で３０分間攪拌した。次いで、２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（０．５３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を還流下で一晩加熱した。冷却した混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーで、ヘキサン→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：６）の勾配を用いて精製し、表題化合物０．７５ｇ（７１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（幅広 ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｈｅｘ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０５−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８６（ｍ，５Ｈ）。
（実施例１９８ｃ：１−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−プロピルシクロプロパンカルボキサミド）

【0915】

１−（プロピルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸エチル（実施例１９８ｄ）（１．６５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、室温でＮａＢＨ_４（０．９７ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２日間攪拌し、１．５Ｍ ＨＣｌを加えて反応を停止させ、減圧下で濃縮した。濃縮した混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（７０ｍＬ×４回）、抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：９）の溶媒の勾配を用いて精製し、生成物１．１４ｇ（８８％）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４９（幅広 ｓ，１Ｈ），５．０９（幅広 ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｈｅｘ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８６−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５５−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１９８ｄ：１−（プロピルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸エチル）

【0916】

１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｔ．Ｎ．；Ｒａｙ，Ｊ．Ａ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９８８，１８（２），１４１）（１．５２ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）およびｎ−プロピルアミン（０．６３ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でＮａＨＣＯ_３（４．０４ｇ、４８．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．２１ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．７７ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、粗生成物１．６５ｇ（８６％）を得て、これを精製することなく、次の工程で使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３３（幅広 ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｈｅｘ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１９９：（Ｅ）−４−アミノ−５−（４−メトキシブタ−２−エニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

【0917】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（４−メトキシブタ−２−エニルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１９９ａ）から、白色固体として収率９１％で調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９４（幅広 ｓ，１Ｈ），８．３４（幅広 ｓ，１Ｈ），７．９０（幅広 ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８−６．０２（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．８１（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ２９８（ＭＨ^＋）。
（実施例１９９ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（４−メトキシブタ−２−エニルオキシ）ベンゾニトリル）

【0918】

実施例１１１ａの方法で、（Ｅ）−２−アミノ−６−（４−メトキシブタ−２−エニルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１９９ｂ）から、白色固体として収率９３％で調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４６（幅広 ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（幅広 ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−６．００（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１９９ｂ：（Ｅ）−２−アミノ−６−（４−メトキシブタ−２−エニルオキシ）ベンゾニトリル）
ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨおよび水（３３ｍＬ、１：１：１）の混合物中の（Ｅ）−２−（４−メトキシブタ−２−エニルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１９９ｃ）（０．２５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、鉄粉末（０．５６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間攪拌し、１５分間で５０℃まで加熱し、その後冷却した。懸濁物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×４回）。抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）の勾配を用いて精製し、表題化合物０．１９ｇ（８６％）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（幅広 ｓ，２Ｈ），５．８２−５．９６（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１９９ｃ：（Ｅ）−２−（４−メトキシブタ−２−エニルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシブタ−２−エニルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例１９９ｄ）（０．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２．１８ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１．５８ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間経過後、反応物に水（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×４回）。抽出物を合わせ、水、１．５Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：７）の溶媒の勾配を用いて精製し、表題化合物０．２５ｇ（７２％）を黄色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ），５．８２−６．０３（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．８８（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１９９ｄ：（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシブタ−２−エニルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0919】

実施例１６６ｄの方法で、（Ｅ）−ブタ−２−エン−１，４−ジオール（Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｅ．Ｇ．；Ｂｉｓｓ，Ｊ．Ｗ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚｍａｎ，Ｌ．Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９，２４，６２７）から、黄色固体として収率３０％で調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８３−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，１Ｈ），５．９７−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．８０−８９（ｍ，３Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２００：４−アミノ−５−（２−（ヒドロキシメチル）アリルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

【0920】

実施例１１１の方法で、酢酸２−（（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）メチル）アリル（実施例２００ａ）から、白色固体として収率４４％で調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９５（幅広 ｓ，１Ｈ），８．３４（幅広 ｓ，１Ｈ），８．０１（幅広 ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ２８４（ＭＨ^＋）。
（実施例２００ａ：酢酸２−（（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）メチル）アリル）

【0921】

実施例１１１ａの方法で、酢酸２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）アリル（実施例２００ｂ）から、白色固体として収率８７％で調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５０（幅広 ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（幅広 ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（幅広 ｓ，１Ｈ），５．３３（幅広 ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
（実施例２００ｂ：酢酸２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）アリル）

【0922】

実施例１９９ｂの方法で、酢酸２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）アリル（実施例２００ｃ）から、黄色油状物として収率７６％で調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（幅広 ｓ，２Ｈ），５．３４−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
（実施例２００ｃ：酢酸２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）アリル）

【0923】

２−（２−（ヒドロキシメチル）アリルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２００ｄ）（０．４０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、Ａｃ_２Ｏ（０．５３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１．５Ｍ ＨＣｌで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：７）の溶媒の勾配を用いて精製し、表題化合物０．４０ｇ（８４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
（実施例２００ｄ：２−（２−（ヒドロキシメチル）アリルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0924】

実施例１６６ｄの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよび２−メチレンプロパン−１，３−ジオールから、白色固体として収率５５％で調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．２９（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。｜ПατＡππｌ００９＿Λｌ｜ＺＺＭПＴＡГ｜。
（実施例２０１：４−アミノ−５−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

【0925】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例２０１ａ）から、白色固体として収率３１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３５−５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），８．２−８．４（幅広 ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２６６（ＭＨ^＋）。
（実施例２０１ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル）

【0926】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例２０１ｂ）から、白色固体として収率１９％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．８２−２．８８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２６６（ＭＨ^＋）。
（実施例２０１ｂ：２−アミノ−６−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル）
２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリル（０．７５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）トリメチルスタンナン（Ｍｅｎｅｚ，Ｐ．；Ｆａｒｇｅａｓ，Ｖ．；Ｐｏｉｓｓｏｎ，Ｊ．；Ａｒｄｉｓｓｏｎ，Ｊ．；Ｌａｌｌｅｍａｎｄ，Ｊ．−Ｙ．；Ｐａｎｃｒａｚｉ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４，３５（４２），７７６７）（１．０２ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．３３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、窒素下、トルエン（１０．０ｍＬ）中で１．５時間還流させた。飽和塩化アンモニウム（１２ｍＬ）および水酸化アンモニウム（４ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、表題化合物０．４８ｇ（６８％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ２．７８−２．８３（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ１８７（ＭＨ^＋）。
（実施例２０２：４−アミノ−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

【0927】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例２０２ａ）から、白色固体として収率５２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９４−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９−８．５（幅広，２Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２６８（ＭＨ^＋）。
（実施例２０２ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル）

【0928】

２−アミノ−６−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例２０２ｂ）（０．２４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２４ｇ）およびギ酸アンモニウム（２．４０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で１．５時間還流させた。不溶性固体を濾別し、廃棄し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を無水ＤＭＡ（２．０ｍＬ）で溶解し、塩化スルファモイル（０．１１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素下で３０分間攪拌し、水（５．０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル分取ＴＬＣで６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、表題化合物４５．０ｍｇ（１３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ１．７１−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６−６．８（幅広，２Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６３（ｍ，２Ｈ），８．２２（幅広 ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２６８（ＭＨ^＋）。
（実施例２０３：４−アミノ−５−（３−（ピリジン−２−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

【0929】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（３−（ピリジン−２−イル）プロポキシ）ベンゾニトリル（実施例２０３ａ）から、白色固体として収率５８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（幅広 ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３３３（ＭＨ^＋）。
（実施例２０３ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（３−（ピリジン−２−イル）プロポキシ）ベンゾニトリル）

【0930】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（３−（ピリジン−２−イル）プロポキシ）ベンゾニトリル（実施例２０３ｂ）から、白色固体として収率９７％で調製した。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（幅広 ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３３３（ＭＨ^＋）。
（実施例２０３ｂ：２−アミノ−６−（３−（ピリジン−２−イル）プロポキシ）ベンゾニトリル）

【0931】

実施例１９９ｂの方法で、２−ニトロ−６−（３−（ピリジン−２−イル）プロポキシ）ベンゾニトリル（実施例２０３ｃ）から、白色固体として収率８５％で調製した。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２５４（ＭＨ^＋）。
（実施例２０３ｃ：２−ニトロ−６−（３−（ピリジン−２−イル）プロポキシ）ベンゾニトリル）

【0932】

実施例１８７ｃの方法で、３−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール ２，６−ジニトロベンゾニトリルから、白色固体として収率８６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２８４（ＭＨ^＋）。
（実施例２０４：４−アミノ−５−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

【0933】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾニトリル（実施例２０４ａ）から、白色固体として収率２２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．２９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．５２（ｍ，３Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３１９（ＭＨ^＋）。
（実施例２０４ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾニトリル）

【0934】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾニトリル（実施例２０４ｂ）から、白色固体として収率６７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３１９（ＭＨ^＋）。
（実施例２０４ｂ：２−アミノ−６−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾニトリル）

【0935】

実施例２ｂの方法で、２−ニトロ−６−（２−（ピリジン−２−イル）プロポキシ）ベンゾニトリル（実施例２２１ｃ）から、白色固体として収率６０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２４０（ＭＨ^＋）。
（実施例２０４ｃ：２−ニトロ−６−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾニトリル）

【0936】

実施例１８７ｃの方法で、２−（ピリジン−２−イル）エタノールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、黄色固体として収率８２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．５０−８．５２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ２７０（ＭＨ^＋）。
（実施例２０５：４−アミノ−５−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

【0937】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例２０５ａ）から、白色固体として収率８３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．４２（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３０９（ＭＨ^＋）。
（実施例２０５ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0938】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例２２２ｂ）から、白色固体として収率８５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．４２（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３０９（ＭＨ^＋）。
（実施例２０５ｂ：２−アミノ−６−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0939】

実施例１９９ｂの方法で、２−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２０５ｃ）から、黄色固体として収率５２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．４２（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．３１−６．３３（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２３０（ＭＨ^＋）。
（実施例２０５ｃ：２−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0940】

実施例１８７ｃの方法で、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、黄色固体として収率８６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ２６０（ＭＨ^＋）。
（実施例２０６：４−アミノ−５−（２−シクロプロピルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

【0941】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（２−シクロプロピルエトキシ）ベンゾニトリル（実施例２０６ａ）から、白色固体として収率９４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．１１−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．８１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８２（ＭＨ^＋）。
（実施例２０６ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（２−シクロプロピルエトキシ）ベンゾニトリル）

【0942】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（２−シクロプロピルエトキシ）ベンゾニトリル（実施例２０６ｂ）から、白色固体として収率８０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．１３−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．８７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８２（ＭＨ^＋）。
（実施例２０６ｂ：２−アミノ−６−（２−シクロプロピルエトキシ）ベンゾニトリル）

【0943】

実施例１９９ｂの方法で、２−（２−シクロプロピルエトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２０６ｃ）から、黄色油状物として収率９０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．１３−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２０３（ＭＨ^＋）。
（実施例２０６ｃ：２−（２−シクロプロピルエトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0944】

実施例１８７ｃの方法で、２−シクロプロピルエタノールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、黄色油状物として収率８５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．１５−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．８９（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ２３３（ＭＨ^＋）。
（実施例２０７：４−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化299】

[この文献は図面を表示できません]

【0945】

実施例１１１の方法で、酢酸２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）ベンジル（実施例２０７ａ）から、白色固体として収率５３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．６０（ｓ，２Ｈ），６．６２−６．６３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（幅広 ｓ，１Ｈ），８．８６（幅広 ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２２８（ＭＨ^＋）。
（実施例２０７ａ：酢酸２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）ベンジル）

【0946】

実施例１１１ａの方法で、酢酸３−アミノ−２−シアノベンジル（実施例２０７ｂ）から、白色固体として収率９０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ２．０９（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．７６（幅広 ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．４０（幅広 ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２７０（ＭＨ^＋）。
（実施例２０７ｂ：酢酸３−アミノ−２−シアノベンジル）

【0947】

実施例１９９ｂの方法で、酢酸２−シアノ−３−ニトロベンジル（実施例２０７ｃ）から、黄色油状物として収率８４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ２．１０（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ１９１（ＭＨ^＋）。
（実施例２０７ｃ：酢酸２−シアノ−３−ニトロベンジル）

【0948】

２−（ヒドロキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２０７ｄ）（０．３１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．８４ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。混合物をＡｃＯＨ（１Ｍ、２０ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーでＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて精製し、表題化合物０．３６ｇ（９２％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１２（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２０７ｄ：２−（ヒドロキシメチル）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0949】

ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）およびＴＨＦ（３８ｍＬ）中の２−ホルミル−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２０７ｅ）（０．８６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、−８℃で水素化ホウ素ナトリウム（９２．０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、−８℃で３０分以下の間攪拌した。反応物にＨＣｌ（６Ｍ、４．８８ｍＬ）を加えて反応を停止させ、次いで、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーで、ＣＨ_２Ｃｌ_２→ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（８：２）の溶媒の勾配を用いて精製し、表題化合物０．３２ｇ（３７％）を得て、これを次の工程ですぐに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２０７ｅ：２−ホルミル−６−ニトロベンゾニトリル）

【0950】

窒素下、２−メチル−６−ニトロベンゾニトリル（１５．０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１３．５６ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で１５時間加熱した。氷水（３００ｍＬ）を加え、得られた暗色沈殿物を濾過によって集め、減圧下で乾燥した。この暗色沈殿物のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液にリン酸緩衝液（ｐＨ７、３５０ｍＬ）を加え、次いでＮａＩＯ_４（４０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液を濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーで、ヘキサン→ＥｔＯＡｃの溶媒の勾配を用いて精製し、表題化合物３．０７ｇ（１９％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２０８：（Ｅ）−４−アミノ−５−（４−オキソ−４−（プロピルアミノ）ブタ−２−エニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化300】

[この文献は図面を表示できません]

【0951】

実施例１１１の方法で、（Ｅ）−４−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−プロピルブタ−２−エンアミド（実施例２０８ａ）から、白色固体として収率１９％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｈｅｘ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，４Ｈ），５．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．５（幅広 ｓ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（幅広 ｓ，１Ｈ），９．５−１０．５（幅広 ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３３９（ＭＨ^＋）。
（実施例２０８ａ：（Ｅ）−４−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−プロピルブタ−２−エンアミド）

【0952】

実施例１１１ａの方法で、（Ｅ）−４−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−プロピルブタ−２−エンアミド（実施例２０８ｂ）から、白色固体として収率８７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｈｅｘ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（幅広 ｓ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１６（ｍ，１Ｈ），９．５２（幅広 ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３３９（ＭＨ^＋）。
（実施例２０８ｂ：（Ｅ）−４−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−プロピルブタ−２−エンアミド）

【0953】

実施例１９９ｂの方法で、（Ｅ）−４−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−Ｎ−プロピルブタ−２−エンアミド（実施例２０８ｃ）から、黄色固体として収率７３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｈｅｘ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７７−４．７９（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．１１−６．２０（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．１４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ２６０（ＭＨ^＋）。
（実施例２０８ｃ：（Ｅ）−４−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−Ｎ−プロピルブタ−２−エンアミド）
（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−プロピルブタ−２−エンアミド（Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｍ．；Ｆａｒｎｈａｍ，Ａ．Ｗ．；Ｊａｎｅｓ，Ｎ．Ｆ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｐｕｌｍａｎ，Ｄ．Ａ．Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８７ １８（４）２２９）（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−６−ニトロベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をアセトン（６ｍＬ）中で２時間還流させ、氷水（４５ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め、表題化合物０．１６ｇ（７９％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｈｅｘ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．７８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．１１−８．１４（ｍ，１Ｈ）。
（実施例２０９：（Ｓ）−４−アミノ−５−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化301】

[この文献は図面を表示できません]

【0954】

実施例１７６の方法で、（Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例２０９ａ）から、白色固体として収率１０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９３（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３３９（ＭＨ^＋）。
（実施例２０９ａ：（Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0955】

（Ｓ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリド（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（実施例２０９ｂ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁物に、Ｅｔ_３Ｎ（１３５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３６μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化した（２０Ｂａｒ）。終了後、反応混合物を濃縮し、表題化合物（６１ｍｇ、５１％）を透明シロップ状物として得た。ＭＳ２６０（ＭＨ^＋）。
（実施例２０９ｂ：（Ｓ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリド）

【0956】

実施例１６６の方法で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例２０９ｃ）から、オフホワイト色固体として収率８１％で調製した。ＭＳ２４８（ＭＨ^＋−ＨＣｌ）。
（実施例２０９ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート）

【0957】

実施例１６６ｄの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートから、黄褐色固体として収率８９％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２１０：（Ｓ）−４−アミノ−５−（（１−プロピオニルピロリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化302】

[この文献は図面を表示できません]

【0958】

実施例１７６の方法で、（Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−プロピオニルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例２１０ａ）から、オフホワイト色固体として収率１７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３５３（ＭＨ^＋）。
（実施例２１０ａ：（Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−プロピオニルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0959】

実施例２０９ａの方法で、（Ｓ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリド（実施例２１０ｂ）および塩化プロピオニルから、透明シロップ状物として収率９０％で調製した。ＭＳ２７４（ＭＨ^＋）。
（実施例２１１：（Ｓ）−４−アミノ−５−（（１−ブチリルピロリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

【0960】

実施例１７６の方法で、（Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−ブチリルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例２１１ａ）から、オフホワイト色固体として収率７８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．９４（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３６７（ＭＨ^＋）。
（実施例２１１ａ：（Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−ブチリルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【0961】

実施例２０９ａの方法で、（Ｓ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリド（実施例２０９ｂ）および塩化ブチリルから、白色固体として収率９０％で調製した。ＭＳ２８８（ＭＨ^＋）。
（実施例２１２：（Ｓ）−２−（（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）メチル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド

【化304】

[この文献は図面を表示できません]

【0962】

実施例１７６の方法で、（Ｓ）−２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド（実施例２１２ａ）から、オフホワイト色固体として収率３０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８９（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３５４（ＭＨ^＋）。
（実施例２１２ａ：（Ｓ）−２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド）

【0963】

実施例２０９ａの方法で、（Ｓ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリド（実施例２０９ｂ）およびイソシアン酸メチルから、白色固体として収率５３％で調製した。ＭＳ ２７５（ＭＨ^＋）。
（実施例２１３：（Ｓ）−２−（（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）メチル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド）

【化305】

[この文献は図面を表示できません]

【0964】

実施例２７６の方法で、（Ｓ）−２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド（実施例２１３ａ）から、オフホワイト色固体として収率６８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３６８（ＭＨ^＋）。
（実施例２１３ａ：（Ｓ）−２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキサミド）

【0965】

実施例２０９ａの方法で、（Ｓ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリド（実施例２０９ｂＷ）およびイソシアン酸エチルから、白色固体として収率１００％で調製した。ＭＳ２８９（ＭＨ^＋）。
（実施例２１４：（Ｓ）−２−（（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド−５−イルオキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピロリジン−１−カルボキサミド）

【化306】

[この文献は図面を表示できません]

【0966】

実施例２７６の方法で、（Ｓ）−２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピロリジン−１−カルボキサミド（実施例２１４ａ）から、オフホワイト色固体として収率３７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３８２（ＭＨ^＋）。
（実施例２１４ａ：（Ｓ）−２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピロリジン−１−カルボキサミド）

【0967】

実施例２０９ａの方法で、（Ｓ）−２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピロリジニウムクロリド（実施例２０９ｂ）およびイソシアン酸プロピルから、白色固体として収率１００％で調製した。ＭＳ３０３（ＭＨ^＋）。
（実施例２１５：３−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−２’，２’−ジメチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド）

【化307】

[この文献は図面を表示できません]

【0968】

３−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド（１８．５２ｇ、５２．５５ｍｍｏｌ）（実施例２１５ａ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を攪拌し、室温でＮａＯＨ溶液（２．０Ｎ、５２．３ｍＬ）を加えた。次いで、ＴＬＣで反応が終了していることが確認されるまで、反応混合物を２時間還流させた。この溶液を０℃まで冷却し、１０％酢酸で注意深く中和し、沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄した。生成物をＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：４）から再結晶化させてさらに精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（１３．５ｇ、７３％）。Ｍ．ｐ．：２２５−２２６℃。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３５５（ＭＨ^＋）。
（実施例２１５ａ：３−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−プロピル−プロパンアミド）

【0969】

３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド（１６．５ｇ、５９．９２ｍｍｏｌ）（実施例２１５ｂ）のＤＭＡ（５０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で塩化スルファモイル（１３．８５ｇ、１１９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３、塩水で順に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１８．５２ｇ、８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３５５（ＭＨ^＋）。
（実施例２１５ｂ：３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド）

【0970】

方法Ａ：３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド（３０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（実施例２１５ｃ）のＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。懸濁物をＨ_２雰囲気下、室温で一晩攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、表題化合物（２６７ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。ＭＳ２７６（ＭＨ^＋）。

【0971】

方法Ｂ：３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド（２０．２ｇ、０．１２７ｍｏｌ）（実施例２１５ｄ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％、７．６４ｇ、０．１９１ｍｏｌ）を少量ずつ注意深く加えた。次いで、反応混合物を室温まで加温し、窒素下で１時間攪拌した。この溶液に、室温で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（１７．３ｇ、０．１２７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で一晩攪拌し、室温まで冷却し、塩水を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させ、化合物を白色固体として得た（１６．５ｇ、４８％）。ＭＳ２７６（ＭＨ^＋）。
（実施例２１５ｃ：３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド）

【0972】

３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド（１．５９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）（実施例２１５ｄ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％、４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ注意深く加えた。次いで、反応混合物を窒素下、０℃で２時間攪拌した。この溶液に２，６−ジニトロベンゾニトリル（１．９３、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を窒素下、０℃〜室温で一晩攪拌した。反応混合物に塩水を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（２．２１ｇ、７２％）。ＭＳ３０６（ＭＨ^＋）。
（実施例２１５ｄ：３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド）

【0973】

方法Ａ：３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびｎ−プロピルアミン（１．８１ｇ、３０ｍｍｏｌ）にマイクロ波を照射し、１９０℃で１０時間加熱した。過剰量のアミンを減圧下で除去し、表題化合物を無色油状物として得た（３．１８ｇ、１００％）。ＭＳ１６０（ＭＨ^＋）。

【0974】

方法Ｂ：３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸（２０．０ｇ、０．１６９ｍｏｌ）、プロピルアミン（１５．３ｍＬ、０．１８６ｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２５．１ｇ、０．１８６ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、室温でＥＤＣＩ（３５．６ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応物に塩水を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（８回）。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、希ＨＣｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、表題化合物を無色油状物として得た（１９．２ｇ、７１％）。ＭＳ１６０（ＭＨ^＋）。
（実施例２１６：Ｎ−（１−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−２’−メチルプロパン−２’−イル）ベンズアミド）

【化308】

[この文献は図面を表示できません]

【0975】

実施例２１５の方法で、Ｎ−（１−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例２１６ａ）から、白色固体として収率９３％で調製した。Ｍ．ｐ．：２３５−２３６℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４７（ｓ，６Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３８９（ＭＨ^＋）。
（実施例２１６ａ：Ｎ−（１−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド）

【0976】

実施例２１５ａの方法で、Ｎ−（１−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例２１６ｂ）から、白色固体として収率９８％で調製した。ＭＳ３８９（ＭＨ^＋）。
（実施例２１６ｂ：Ｎ−（１−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド）

【0977】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、Ｎ−（１−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例２１６ｃ）から、白色固体として収率９６％で調製した。ＭＳ３１０（ＭＨ^＋）。
（実施例２１６ｃ：Ｎ−（１−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド）

【0978】

実施例２１５ｃの方法で、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド（Ｂｏｙｄ，Ｒ．Ｎ．；Ｈａｎｓｅｎ，Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５３，７５，５８９６）および２，６−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率９１％で調製した。ＭＳ３４０（ＭＨ^＋）。
（実施例２１７：５−（ネオペンチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化309】

[この文献は図面を表示できません]

【0979】

実施例２１５の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（ネオペンチルオキシ）ベンゾニトリル（実施例２１７ａ）から、白色固体として収率７３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０１（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８４（ＭＨ^＋）。
（実施例２１７ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（ネオペンチルオキシ）ベンゾニトリル）

【0980】

実施例２１５ａの方法で、２−アミノ−６−（ネオペンチルオキシ）ベンゾニトリル（実施例２１７ｂ）から、収率９２％で調製した。ＭＳ２８４（ＭＨ^＋）。
（実施例２１７ｂ：２−アミノ−６−（ネオペンチルオキシ）ベンゾニトリル）

【0981】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、２−（ネオペンチルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２１７ｃ）から、収率９６％で調製した。ＭＳ２０５（ＭＨ^＋）。
（実施例２１７ｃ：２−（ネオペンチルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【0982】

実施例２１５ｃの方法で、２，２−ジメチルプロパン−１−オールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率８０％で調製した。ＭＳ２３５（ＭＨ^＋）。
（実施例２１８：３−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（２”−（ベンジルオキシ）エチル）−２’，２’−ジメチルプロパンアミド）

【化310】

[この文献は図面を表示できません]

【0983】

実施例２１５の方法で、３−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２１８ａ）から、白色固体として収率９２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２２（ｓ，６Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ４４７（ＭＨ^＋）。
（実施例２１８ａ：３−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）

【0984】

実施例２１５ａの方法で、３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２１８ｂ）から、収率１００％で調製した。ＭＳ４４７（ＭＨ^＋）。
（実施例２１８ｂ：３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２，２−ジメチル−プロパンアミド）

【0985】

実施例２１５ｂ（方法Ｂ）の方法で、Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２１８ｃ）および２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリルから、収率８２％で調製した。ＭＳ３６８（ＭＨ^＋）。
（実施例２１８ｃ：Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド）

【0986】

３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸（２．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）エタンアミン（３．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２．７１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、窒素下、室温でＥＤＣＩ（３．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応物に塩水を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、希ＨＣｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、表題化合物を無色油状物（４．８９ｇ）として収率９７％で得た。ＭＳ２５２（ＭＨ^＋）。
（実施例２１９：３−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（２”−ヒドロキシエチル）−２’，２’−ジメチルプロパンアミド）

【化311】

[この文献は図面を表示できません]

【0987】

３−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−２，２−ジオキシド−Ｎ−（２’−（ベンジルオキシ）エチル）−２’，２’−ジメチルプロパンアミド（実施例２１８、１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１：１、２０．０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。この懸濁物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で２時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨから再結晶化することによって精製し、表題化合物を白色固体（８１ｍｇ）として収率９０％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２２（ｓ，６Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３５７（ＭＨ^＋）。
（実施例２２０：３−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（４”−メトキシベンジル）−２’，２’−ジメチルプロパンアミド）

【化312】

[この文献は図面を表示できません]

【0988】

実施例２１５の方法で、３−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２２０ａ）から、白色固体として収率９２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２５（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ４３３（ＭＨ^＋）。
（実施例２２０ａ：３−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）

【0989】

実施例２１５ａの方法で、３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２２０ｂ）から、収率１００％で調製した。ＭＳ４３３（ＭＨ^＋）。
（実施例２２０ｂ：３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−プロパンアミド）

【0990】

３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−プロパンアミド（１．１５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）（実施例２２０ｃ）のジグリム（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（２．０３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。反応溶液を０℃で２Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、表題化合物を白色固体（０．９１ｇ）として収率８６％で得た。ＭＳ３５４（ＭＨ^＋）。
（実施例２２０ｃ：３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−プロパンアミド）

【0991】

実施例２１５ｃの方法で、３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２２０ｄ）および２，６−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率９５％で調製した。ＭＳ３８４（ＭＨ^＋）。
（実施例２２０ｄ：３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）

【0992】

実施例４ｃの方法で、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸および４−メトキシベンジルアミンから、白色固体として収率９７％で調製した。ＭＳ２３８（ＭＨ^＋）。
（実施例２２１：３−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−Ｎ，２’，２’−トリメチルプロパンアミド）

【化313】

[この文献は図面を表示できません]

【0993】

実施例２１５の方法で、３−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド（実施例２２１ａ）から、白色固体として収率６２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２１（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３２７（ＭＨ^＋）。
（実施例２２１ａ：３−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド）

【0994】

実施例２１５ａの方法で、３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド（実施例２２１ｂ）から、収率６９％で調製した。ＭＳ３２７（ＭＨ^＋）。
（実施例２２１ｂ：３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド）

【0995】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド（実施例２２１ｃ）から、白色固体として収率９５％で調製した。ＭＳ２４８（ＭＨ^＋）。
（実施例２２１ｃ：３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド）

【0996】

実施例２１５ｃの方法で、３−ヒドロキシ−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド（実施例２２１ｄ）および２，６−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率７７％で調製した。ＭＳ３７８（ＭＨ^＋）。
（実施例２２１ｄ：３−ヒドロキシ−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド）

【0997】

実施例２１５ｄの方法で、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸メチルおよびメチルアミンから、収率５１％で調製した。ＭＳ１３２（ＭＨ^＋）。
（実施例２２２：３−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−プロピルプロパンアミド）

【化314】

[この文献は図面を表示できません]

【0998】

Ｎ−（２−シアノ−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（プロピルアミノ）プロポキシ）−フェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例２２２ａ）（１４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、０．３ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を窒素下、１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、透明反応溶液を濾過し、濾液を０℃で激しく攪拌しながら、１０％ＡｃＯＨで注意深く中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、次いで２０％ＥｔＯＨ水で洗浄し、最終生成物（８１ｍｇ）をオフホワイト色固体として収率７６％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．３３−１．４１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３１９（ＭＨ^＋）。
（実施例２２２ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（プロピルアミノ）プロポキシ）フェニル−カルバモイル）ベンズアミド）

【0999】

実施例１４６ａの方法で、３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−プロピル−プロパンアミド（実施例２１５ｂ、方法Ａ）およびベンゾイルイソシアネートから、白色固体として収率８５％で調製した。ＭＳ４２３（ＭＨ^＋）。
（実施例２２３：４−アミノ−５−（ネオペンチルオキシ）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン）

【化315】

[この文献は図面を表示できません]

【1000】

実施例２２２の方法で、Ｎ−（２−シアノ−３−（ネオペンチルオキシ）フェニルカルバモイル）ベンズアミド（実施例２２３ａ）から、白色固体として収率９０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０３（ｓ，９Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２４８（ＭＨ^＋）。
（実施例２２３ａ：Ｎ−（２−シアノ−３−（ネオペンチルオキシ）フェニルカルバモイル）ベンズアミド）

【1001】

実施例１４６ａの方法で、２−アミノ−６−（ネオペンチルオキシ）−ベンゾニトリル（実施例２１７ｂ）およびベンゾイルイソシアネートから、白色固体として収率９６％で調製した。ＭＳ３５２（ＭＨ^＋）。
（実施例２２４：５−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化316】

[この文献は図面を表示できません]

【1002】

実施例２１５の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ベンゾニトリル（実施例２２４ａ）から、白色固体として収率５２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１６（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３１４（ＭＨ^＋）。
（実施例２２４ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ベンゾニトリル）

【1003】

実施例２１５ａの方法で、２−アミノ−６−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ベンゾニトリル（実施例２２４ｂ）から、収率９５％で調製した。ＭＳ３１４（ＭＨ^＋）。
（実施例２２４ｂ：２−アミノ−６−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ベンゾニトリル）

【1004】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２２４ｃ）から、収率６２％で調製した。ＭＳ２３５（ＭＨ^＋）。
（実施例２２４ｃ：２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1005】

実施例２１５ｃの方法で、３−メトキシ−３−メチルブタン−１−オールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率５２％で調製した。ＭＳ２６５（ＭＨ^＋）。
（実施例２２５：３−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（２”−メトキシエチル）−２’，２’−ジメチルプロパンアミド）

【化317】

[この文献は図面を表示できません]

【1006】

実施例２１５の方法で、３−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２２５ａ）から、白色固体として収率１２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２１（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３７１（ＭＨ^＋）。
（実施例２２５ａ：３−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）

【1007】

実施例２１５ａの方法で、３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２２５ｂ）から、収率４１％で調製した。ＭＳ３７１（ＭＨ^＋）。
（実施例２２５ｂ：３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，２−ジメチル−プロパンアミド）

【1008】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２２５ｃ）から、収率９１％で調製した。ＭＳ２９２（ＭＨ^＋）。
（実施例２２５ｃ：３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，２−ジメチル−プロパンアミド）

【1009】

実施例２１５ｃの方法で、３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２２５ｄ）および２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率５５％で調製した。ＭＳ３２２（ＭＨ^＋）。
（実施例２２５ｄ：３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）

【1010】

実施例２１５ｄ（方法Ａ）の方法で、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸メチルおよび２−メトキシエタンアミンから、収率１００％で調製した。ＭＳ１７６（ＭＨ^＋）。
（実施例２２６：Ｎ−（３−（４−アミノ−）−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ−２’，２’−ジメチルプロピル）プロピオンアミド）

【化318】

[この文献は図面を表示できません]

【1011】

実施例２１５ａの方法で、Ｎ−（３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）プロピオンアミド（実施例２２６ａ）および塩化スルファモイルから、白色固体として収率１７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９３−０．９６（ｍ，９Ｈ），２．０６−２．１１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ３５５（ＭＨ^＋）。
（実施例２２６ａ：Ｎ−（３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）プロピオンアミド）

【1012】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、Ｎ−（３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）プロピオンアミド（実施例２２６ｂ）から、収率１００％で調製した。ＭＳ２７６（ＭＨ^＋）。
（実施例２２６ｂ：Ｎ−（３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）プロピオンアミド）

【1013】

実施例２１５ｃの方法で、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）プロピオンアミド（実施例２２６ｃ）および２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率６８％で調製した。ＭＳ３０６（ＭＨ^＋）。
（実施例２２６ｃ：Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）プロピオンアミド）

【1014】

文献（Ｂｏｙｄ，Ｒ．Ｎ．；Ｈａｎｓｅｎ，Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５３，７５，５８９６）にしたがって、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールおよび塩化ベンゾイルから、白色固体として収率８４％で調製した。ＭＳ１６０（ＭＨ^＋）。
（実施例２２７：１−（３−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−２’，２’−ジメチルプロピル）−３’−エチルウレア）

【化319】

[この文献は図面を表示できません]

【1015】

実施例２１５の方法で、１−（３−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−エチルウレア（実施例２２７ａ）から、白色固体として収率５５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８８−０．９６（ｍ，９Ｈ），２．９０−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３７０（ＭＨ^＋）。
（実施例２２７ａ：１−（３−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−エチルウレア）

【1016】

実施例２１５ａの方法で、１−（３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−エチルウレア（実施例２２７ｂ）から、収率１００％で調製した。ＭＳ３７０（ＭＨ^＋）。
（実施例２２７ｂ：１−（３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−エチルウレア）

【1017】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、１−（３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−エチルウレア（実施例２２７ｃ）から、収率９０％で調製した。ＭＳ２９１（ＭＨ^＋）。
（実施例２２７ｃ：１−（３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−エチルウレア）

【1018】

実施例２１５ｃの方法で、１−エチル−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ウレア（実施例２２７ｄ）および２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率４７％で調製した。ＭＳ３２１（ＭＨ^＋）。
（実施例２２７ｄ：１−エチル−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ウレア）

【1019】

３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、窒素下、室温でイソシアン酸エチル（０．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、表題化合物を無色油状物として得た（１．７４ｇ、１００％）。ＭＳ１７５（ＭＨ^＋）。
（実施例２２８：３−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−Ｎ−ブチル−２’，２’−ジメチルプロパンアミド）

【化320】

[この文献は図面を表示できません]

【1020】

実施例２１５および１ａの方法で、３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−ブチル−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２２８ａ）および塩化スルファモイルから、白色固体として収率１４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．２２（ｍ，８Ｈ），１．３３−１．３７（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３６９（ＭＨ^＋）。
（実施例２２８ａ：３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−ブチル−２，２−ジメチルプロパンアミド）

【1021】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、Ｎ−ブチル−３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２２８ｂ）から、収率８９％で調製した。ＭＳ２９０（ＭＨ^＋）。
（実施例２２８ｂ：Ｎ−ブチル−３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）

【1022】

実施例２１５ｃの方法で、Ｎ−ブチル−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２２８ｃ）および２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率６６％で調製した。ＭＳ３２０（ＭＨ^＋）。
（実施例２２８ｃ：Ｎ−ブチル−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド）

【1023】

実施例２１５ｄ（方法Ａ）の方法で、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸メチルおよびｎ−ブチルアミンから、収率１００％で調製した。ＭＳ１７４（ＭＨ^＋）。
（実施例２２９：Ｎ−（１−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−２’−メチルプロパン−２’−イル）ブチルアミド）

【化321】

[この文献は図面を表示できません]

【1024】

実施例２１５の方法で、Ｎ−（１−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ブチルアミド（実施例２２９ａ）および水酸化ナトリウムから、白色固体として収率５４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．４３−１．４４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３５５（ＭＨ^＋）。
（実施例２２９ａ：Ｎ−（１−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−ブチルアミド）

【1025】

実施例２１５ａの方法で、Ｎ−（１−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ブチルアミド（実施例２２９ｂ）および塩化スルファモイルから、収率１００％で調製した。ＭＳ３５５（ＭＨ^＋）。
（実施例２２９ｂ：Ｎ−（１−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ブチルアミド）

【1026】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、Ｎ−（１−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ブチルアミド（実施例２２９ｃ）から、収率１００％で調製した。ＭＳ２７６（ＭＨ^＋）。
（実施例２２９ｃ：Ｎ−（１−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ブチルアミド）

【1027】

実施例２１５ｃの方法で、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ブチルアミド（実施例２２９ｄ）および２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率７２％で調製した。ＭＳ３０６（ＭＨ^＋）。
（実施例２２９ｄ：Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ブチルアミド）

【1028】

文献（Ｂｏｙｄ，Ｒ．Ｎ．；Ｈａｎｓｅｎ，Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５３，７５，５８９６）にしたがって、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールおよび塩化ブチリルから、収率３２％で調製した。ＭＳ１６０（ＭＨ^＋）。
（実施例２３０：１−（１−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−２’−メチルプロパン−２’−イル）−３’−エチルウレア）

【化322】

[この文献は図面を表示できません]

【1029】

実施例２１５の方法で、１−（１−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−エチルウレア（実施例２３０ａ）から、白色固体として収率３７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），２．９０−２．９３（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３５６（ＭＨ^＋）。
（実施例２３０ａ：１−（１−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−エチルウレア）

【1030】

実施例２１５ａの方法で、１−（１−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−エチルウレア（実施例２３０ｂ）および塩化スルファモイルから、収率１００％で調製した。ＭＳ３５６（ＭＨ^＋）。
（実施例２３０ｂ：１−（１−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−エチルウレア）

【1031】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、１−（１−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−エチルウレア（実施例２３０ｃ）から、収率８６％で調製した。ＭＳ２７７（ＭＨ^＋）。
（実施例２３０ｃ：１−（１−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−エチルウレア）

【1032】

実施例２１５ｃの方法で、１−エチル−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ウレア（実施例２３０ｄ）および２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率６５％で調製した。ＭＳ３０７（ＭＨ^＋）。
（実施例２３０ｄ：１−エチル−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ウレア）

【1033】

実施例２２７ｄの方法で、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールおよびイソシアン酸エチルから、収率９４％で調製した。ＭＳ１６１（ＭＨ^＋）。
（実施例２３１：４−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−２’−メチルブタン−２’−オール）

【化323】

[この文献は図面を表示できません]

【1034】

実施例２１５の方法で、酢酸４−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）−２−メチルブタン−２−イル（実施例２３１ａ）から、白色固体として収率２０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１５（ｓ，６Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３００（ＭＨ^＋）。
（実施例２３１ａ：酢酸４−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）−２−メチルブタン−２−イル）

【1035】

実施例２１５ａの方法で、酢酸４−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルブタン−２−イル（実施例２３１ｂ）および塩化スルファモイルから、収率１００％で調製した。ＭＳ３４２（ＭＨ^＋）。
（実施例２３１ｂ：酢酸４−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルブタン−２−イル）

【1036】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、酢酸４−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２−メチルブタン−２−イル（実施例２３１ｃ）から調製した。ＭＳ２６３（ＭＨ^＋）。
（実施例２３１ｃ：酢酸４−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２−メチルブタン−２−イル）

【1037】

２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２３１ｄ）（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で塩化アセチル（１．５当量）を滴下した。反応混合物を０℃〜室温で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、表題化合物を得た（１３７ｍｇ、４７％）。ＭＳ２９３（ＭＨ^＋）。
（実施例２３１ｄ：２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1038】

実施例２１５ｃの方法で、３−メチルブタン−１，３−ジオールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率８１％で調製した。ＭＳ２５１（ＭＨ^＋）。
（実施例２３２：２−（（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）メチル）−２’−エチルブタン−１’−オール）

【化324】

[この文献は図面を表示できません]

【1039】

実施例２１５の方法で、酢酸２−エチル−２−（（２−メチル−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）メチル）ブチル（実施例２３２ａ）から、白色固体として収率２０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７３−０．８０（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．３７（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），１０．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ３２８（ＭＨ^＋）。
（実施例２３２ａ：酢酸２−（（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）メチル）−２−エチルブチル）

【1040】

実施例２１５ａの方法で、酢酸２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−２−エチルブチル（実施例２３２ｂ）および塩化スルファモイルから、収率９０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３７−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２３２ｂ：酢酸２−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−２−エチルブチル）

【1041】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）で、酢酸２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）−２−エチルブチル（実施例２３２ｃ）から、収率９１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３４−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２９１（ＭＨ^＋）。
（実施例２３２ｃ：酢酸２−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）−２−エチルブチル）

【1042】

実施例２３１ｃの方法で、２−（２−エチル−２−（ヒドロキシメチル）ブトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２３２ｄ）および塩化アセチルから、収率８２％で調製した。ＭＳ３２１（ＭＨ^＋）。
（実施例２３２ｄ：２−（２−エチル−２−（ヒドロキシメチル）ブトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1043】

実施例２１５ｃの方法で、２，２−ジエチルプロパン−１，３−ジオールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率８６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２３３：３−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−２’，２’−ジメチルプロパン−１’−オール）

【化325】

[この文献は図面を表示できません]

【1044】

実施例２１５の方法で、酢酸３−（２−シアノ−３−（スルファモイル−アミノ）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル（実施例２３３ａ）から、白色固体として収率３０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９４（ｓ，６Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３００（ＭＨ^＋）。
（実施例２３３ａ：酢酸３−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）

【1045】

実施例２１５ａの方法で、酢酸３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル（実施例２３３ｂ）および塩化スルファモイルから、収率６０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９９（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２３３ｂ：酢酸３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）

【1046】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、酢酸３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル（実施例２３３ｃ）から、収率７７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９８（ｓ，６Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２３３ｃ：酢酸３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）

【1047】

実施例２３１ｃの方法で、２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２３３ｄ）および塩化アセチルから、収率６６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０４（ｓ，６Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２３３ｄ：２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1048】

実施例２１５ｃの方法で、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率７３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９４（ｓ，６Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２３４：Ｎ−（４−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）ブチル）−アセトアミド）

【化326】

[この文献は図面を表示できません]

【1049】

実施例２１５の方法で、Ｎ−（４−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）ブチル）アセトアミド（実施例２３４ａ）から、収率３０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８１（ｍ，５Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３２７（ＭＨ^＋）。
（実施例２３４ａ：Ｎ−（４−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）ブチル）アセトアミド）

【1050】

実施例２１５ａの方法で、Ｎ−（４−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）ブチル）アセトアミド（実施例２３４ｂ）および塩化スルファモイルから、収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５１−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２３４ｂ：Ｎ−（４−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）ブチル）アセトアミド）

【1051】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、Ｎ−（４−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）ブチル）アセトアミド（実施例２３４ｃ）から、収率８５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
（実施例２３４ｃ：Ｎ−（４−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）ブチル）アセトアミド）

【1052】

２−（４−アミノブトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２３４ｄ）（２３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で塩化アセチル（１．５当量）を滴下した。次いで、反応混合物を０℃〜室温で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、表題化合物を調製した（１５８ｍｇ、５７％）。ＭＳ２７８（ＭＨ^＋）。
（実施例２３４ｄ：２−（４−アミノブトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1053】

４−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２３４ｅ）（６７１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、２０ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、表題化合物を得た（６９８ｍｇ、１００％）。ＭＳ２３６（ＭＨ^＋）。
（実施例２３４ｅ：４−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【1054】

実施例２１５ｃの方法で、４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３５（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２３５：スルファミン酸４−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）ブチル）

【化327】

[この文献は図面を表示できません]

【1055】

実施例２１５の方法で、スルファミン酸４−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）ブチル（実施例２３５ａ）から、収率３１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５８−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３６５（ＭＨ^＋）。
（実施例２３５ａ：スルファミン酸４−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）ブチル）

【1056】

実施例２１５ａの方法で、２−アミノ−６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブトキシ）ベンゾニトリル（実施例２３５ｂ）および塩化スルファモイルから、収率６３％で調製した。ＭＳ３８２（Ｍ^＋＋Ｈ_２Ｏ）。
（実施例２３５ｂ：２−アミノ−６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブトキシ）ベンゾニトリル）

【1057】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２３５ｃ）から、収率７６％で調製した。ＭＳ３２１（ＭＨ^＋）。
（実施例２３５ｃ：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1058】

実施例２１５ｃの方法で、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）ブタン−１−オールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率２５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．０１（ｓ，６Ｈ），０．８１−０．８３（ｍ，９Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２３６：４−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−ブタン−１’−オール）

【化328】

[この文献は図面を表示できません]

【1059】

実施例２１５の方法で、スルファミン酸４−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）ブチル（実施例２３５ａ）から、収率２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１．６９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２８６（ＭＨ^＋）。
（実施例２３７：３−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−２’−メチルプロパン−１’−オール）

【化329】

[この文献は図面を表示できません]

【1060】

実施例２１５の方法で、酢酸３−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）−２−メチルプロピル（実施例２３７ａ）から、白色固体として収率４１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０９−２．１３（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８６（ＭＨ^＋）。
（実施例２３７ａ：酢酸３３−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）−２−メチルプロピル）

【1061】

実施例２１５ａの方法で、酢酸３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロピル（実施例２３７ｂ）および塩化スルファモイルから、収率７８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０７（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２３７ｂ：酢酸３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロピル）

【1062】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、酢酸３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピル（実施例２３７ｃ）から、収率７３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．２４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−４．０６（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２３７ｃ：酢酸３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピル）

【1063】

実施例２３１ｃの方法で、２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２３７ｄ）および塩化アセチルから、収率４１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．３３（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２３７ｄ：２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1064】

実施例２１５ｃの方法で、２−メチルプロパン−１，３−ジオールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率３７％で調製した。ＭＳ２３７（ＭＨ^＋）。
（実施例２３８：３−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）プロパン−１’−オール）

【化330】

[この文献は図面を表示できません]

【1065】

実施例２１５の方法で、スルファミン酸３−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）プロピル（実施例２３８ａ）から、収率６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９２−１．９７（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５９（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２７２（ＭＨ^＋）。
（実施例２３８ａ：スルファミン酸３−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）プロピル）

【1066】

実施例２１５ａの方法で、２−アミノ−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（実施例２３８ｂ）および塩化スルファモイルから、収率３０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１１−２．１４（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２１（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２３８ｂ：２−アミノ−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル）

【1067】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２３８ｃ）から、収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７９−１．８５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２３８ｃ：２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1068】

実施例２１５ｃの方法で、プロパン−１，３−ジオールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率６１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８９−１．９３（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６１（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２３９：５−（ブチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化331】

[この文献は図面を表示できません]

【1069】

実施例２１５の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（ブチルチオ）ベンゾニトリル（実施例２３９ａ）から、白色固体として収率１２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８６（ＭＨ^＋）。
（実施例２３９ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（ブチルチオ）ベンゾニトリル）

【1070】

実施例２１５ａの方法で、２−アミノ−６−（ブチルチオ）ベンゾニトリル（実施例２３９ｂ）から、収率７６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２３９ｂ：２−アミノ−６−（ブチルチオ）ベンゾニトリル）

【1071】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、２−ニトロ−６−（ブチルチオ）ベンゾニトリル（実施例２３９ｃ）から、収率８７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５２−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２３９ｃ：２−ニトロ−６−（ブチルチオ）ベンゾニトリル）

【1072】

実施例２１５ｃの方法で、ブタン−１−チオールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率９０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０１（ｍ，１Ｈ）。
（実施例２４０：スルファミン酸６−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）ヘキシル）

【化332】

[この文献は図面を表示できません]

【1073】

実施例２１５の方法で、スルファミン酸６−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）ヘキシル（実施例２４０ａ）から、収率４６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０３−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３９３（ＭＨ^＋）。
（実施例２４０ａ：スルファミン酸６−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）ヘキシル）

【1074】

実施例２１５ａの方法で、２−アミノ−６−（６−ヒドロキシ−ヘキシルオキシ）ベンゾニトリル（実施例２４０ｂ）および塩化スルファモイルから、収率２０％で調製した。ＭＳ３９３（ＭＨ^＋）。
（実施例２４０ｂ：２−アミノ−６−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）ベンゾニトリル）

【1075】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、２−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２４０ｃ）から、収率９９％で調製した。ＭＳ２３５（ＭＨ^＋）。
（実施例２４０ｃ：２−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1076】

実施例２１５ｃの方法で、ヘキサン−１，６−ジオールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率８８％で調製した。ＭＳ２６５（ＭＨ^＋）。
（実施例２４１：スルファミン酸５−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）ペンチル）

【化333】

[この文献は図面を表示できません]

【1077】

実施例２１５の方法で、スルファミン酸５−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）−フェノキシ）ペンチル（実施例２４１ａ）から、収率４４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３７９（ＭＨ^＋）。
（実施例２４１ａ：スルファミン酸５−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）ペンチル）

【1078】

実施例２１５ａの方法で、２−アミノ−６−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルオキシ）ベンゾニトリル（実施例２４１ｂ）および塩化スルファモイルから、収率２６％で調製した。ＭＳ３７９（ＭＨ^＋）。
（実施例２４１ｂ：２−アミノ−６−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルオキシ）ベンゾニトリル）

【1079】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）ペンチルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２４１ｃ）から、収率９３％で調製した。ＭＳ３３５（ＭＨ^＋）。
（実施例２４１ｃ：２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1080】

実施例２１５ｃの方法で、５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）ペンタン−１−オールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、淡黄色固体として収率４６％で調製した。ＭＳ３６５（ＭＨ^＋）。
（実施例２４２：５−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）ペンタン−１’−オール）

【化334】

[この文献は図面を表示できません]

【1081】

実施例２１５の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ）ベンゾニトリル（実施例２４２ａ）から、収率３２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３９−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３００（ＭＨ^＋）。
（実施例２４２ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）ベンゾニトリル）

【1082】

実施例２１５ａの方法で、２−アミノ−６−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルオキシ）ベンゾニトリル（実施例２４１ｂ）および塩化スルファモイルから、収率４％で調製した。ＭＳ３００（ＭＨ^＋）。
（実施例２４３：１−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−２’，２’，４’−トリメチルペンタン−３’−オール）

【化335】

[この文献は図面を表示できません]

【1083】

実施例２１５の方法で、酢酸１−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）−フェノキシ）−２，２，４−トリメチルペンタン−３−イル（実施例２４３ａ）から、白色固体として収率３５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７６−０．７８（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１９（ｄ，１Ｈ），３．７３−３．７５（ｄ，１Ｈ），３．９９−４．０２（ｄ，１Ｈ），４．９８−４．９９（ｄ，１Ｈ），６．５７−６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３４２（ＭＨ^＋）。
（実施例２４３ａ：酢酸１−（２−シアノ−３−（スルファモイルアミノ）フェノキシ）−２，２，４−トリメチルペンタン−３−イル）

【1084】

実施例２１５ａの方法で、酢酸１−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２，４−トリメチルペンタン−３−イル（実施例２４３ｂ）および塩化スルファモイルから、収率９０％で調製した。ＭＳ３８４（ＭＨ^＋）。
（実施例２４３ｂ：酢酸１−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２，４−トリメチルペンタン−３−イル）

【1085】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、酢酸１−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２，２，４−トリメチルペンタン−３−イル（実施例２４３ｃ）から、収率８３％で調製した。ＭＳ３０５（ＭＨ^＋）。
（実施例２４３ｃ：酢酸１−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２，２，４−トリメチルペンタン−３−イル）

【1086】

実施例２３１ｃの方法で、２−（３−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチルペンチルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２４３ｄ）および塩化アセチルから、収率５０％で調製した。ＭＳ３３５（ＭＨ^＋）。
（実施例２４３ｄ：２−（３−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチルペンチルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1087】

実施例２１５ｃの方法で、２，２，４−トリメチルペンタン−１，３−ジオールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率９０％で調製した。ＭＳ２９３（ＭＨ^＋）。
（実施例２４４：５−（４−（メチルチオ）ブトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化336】

[この文献は図面を表示できません]

【1088】

実施例２１５の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（４−（メチルチオ）ブトキシ）ベンゾニトリル（実施例２４４ａ）から、収率７９％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），６．５７−６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３１６（ＭＨ^＋）。
（実施例２４４ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（４−（メチルチオ）ブトキシ）ベンゾニトリル）

【1089】

実施例２１５ａの方法で、２−アミノ−６−（４−（メチルチオ）−ブトキシ）ベンゾニトリル（実施例２４４ｂ）および塩化スルファモイルから、収率６６％で調製した。ＭＳ３１６（ＭＨ^＋）。
（実施例２４４ｂ：２−アミノ−６−（４−（メチルチオ）ブトキシ）ベンゾニトリル）

【1090】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、２−（４−（メチルチオ）ブトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２４４ｃ）から、収率９５％で調製した。ＭＳ２３７（ＭＨ^＋）。
（実施例２４４ｃ：２−（４−（メチルチオ）ブトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1091】

実施例２１５ｃの方法で、４−（メチルチオ）ブタン−１−オールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率８９％で調製した。ＭＳ２６７（ＭＨ^＋）。
（実施例２４５：５−（４−（メチルスルフィニル）ブトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化337】

[この文献は図面を表示できません]

【1092】

５−（４−（メチルチオ）ブトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド（実施例２４４）（７９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ（２０：１、２０ｍＬ）溶液に、室温でＭＣＰＢＡ（１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中１５％ＭｅＯＨで溶出させて精製し、表題化合物（７４ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），６．５８−６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３３２（ＭＨ^＋）。
（実施例２４６：５−（４−（メチルスルホニル）ブトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化338】

[この文献は図面を表示できません]

【1093】

実施例２４５の方法で、５−（４−（メチルチオ）ブトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド（実施例２４４）から、３当量ＭＣＰＢＡと反応させることによって、白色固体を収率８８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），６．５８−６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３４８（ＭＨ^＋）。
（実施例２４７：５−（３−（メチルチオ）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化339】

[この文献は図面を表示できません]

【1094】

実施例２１５の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（３−（メチルチオ）プロポキシ）ベンゾニトリル（実施例２４７ａ）から、収率６９％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５９−６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６７３−６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３０２（ＭＨ^＋）。
（実施例２４７ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（３−（メチルチオ）プロポキシ）ベンゾニトリル）

【1095】

実施例２１５ａの方法で、２−アミノ−６−（３−（メチルチオ）プロポキシ）ベンゾニトリル（実施例２４７ｂ）および塩化スルファモイルから、収率６９％で調製した。ＭＳ３０２（ＭＨ^＋）。
（実施例２４７ｂ：２−アミノ−６−（３−（メチルチオ）プロポキシ）ベンゾニトリル）

【1096】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、２−（３−（メチルチオ）プロポキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２４７ｃ）から、収率９８％で調製した。ＭＳ２２３（ＭＨ^＋）。
（実施例２４７ｃ：２−（３−（メチルチオ）プロポキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1097】

実施例２１５ｃの方法で、４−（メチルチオ）ブタン−１−オールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率８９％で調製した。ＭＳ２５３（ＭＨ^＋）。
（実施例２４８：５−（３−（メチルスルフィニル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化340】

[この文献は図面を表示できません]

【1098】

実施例２４５の方法で、５−（３−（メチルチオ）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド（実施例２４７）から、１．０当量のＭＣＰＢＡと反応させることによって、白色固体として収率９０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１８−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０−６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３１８（ＭＨ^＋）。
（実施例２４９：５−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化341】

[この文献は図面を表示できません]

【1099】

実施例２４５の方法で、５−（３−（メチルチオ）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド（実施例２４７）から、３．０当量のＭＣＰＢＡと反応させ、白色固体として収率８７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２４−２．２７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０−６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３３４（ＭＨ^＋）。
（実施例２５０：５−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化342】

[この文献は図面を表示できません]

【1100】

実施例２１５の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）ベンゾニトリル（実施例２５０ａ）から、収率５２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），６．６０−６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６７３−６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３３０（ＭＨ^＋）。
（実施例２５０ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）ベンゾニトリル）

【1101】

実施例２１５ａの方法で、２−アミノ−６−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）ベンゾニトリル（実施例２５０ｂ）および塩化スルファモイルから、収率６９％で調製した。ＭＳ３３０（ＭＨ^＋）。
（実施例２５０ｂ：２−アミノ−６−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）ベンゾニトリル）

【1102】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２５０ｃ）から、収率９８％で調製した。ＭＳ２５１（ＭＨ^＋）。
（実施例２５０ｃ：２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1103】

実施例２１５ｃの方法で、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率６６％で調製した。ＭＳ２８１（ＭＨ^＋）。
（実施例２５１：５−（３−メチルシクロペンチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化343】

[この文献は図面を表示できません]

【1104】

実施例２１５の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（３−メチルシクロペンチルオキシ）ベンゾニトリル（実施例２５１ａ）から、収率４５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９７−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．３６（ｍ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２９６（ＭＨ^＋）。
（実施例２５１ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（３−メチルシクロペンチルオキシ）ベンゾニトリル）

【1105】

実施例２１５ａの方法で、２−アミノ−６−（３−メチルシクロペンチルオキシ）ベンゾニトリル（実施例２５１ｂ）および塩化スルファモイルから、収率５２％で調製した。ＭＳ２９６（ＭＨ^＋）。
（実施例２５１ｂ：２−アミノ−６−（３−メチルシクロペンチルオキシ）ベンゾニトリル）

【1106】

実施例２１５ｂ（方法Ａ）の方法で、２−（３−メチルシクロペンチルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２５１ｃ）から、収率９８％で調製した。ＭＳ２１７（ＭＨ^＋）。
（実施例２５１ｃ：２−（３−メチルシクロペンチルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1107】

実施例２１５ｃの方法で、３−メチルシクロペンタノールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率７０％で調製した。ＭＳ２４７（ＭＨ^＋）。
（実施例２５２：１−（３−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）−２’，２’−ジメチルプロピル）−３’−（４”−メトキシベンジル）ウレア）

【化344】

[この文献は図面を表示できません]

【1108】

実施例２１５の方法で、１−（３−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）ウレア（実施例２５２ａ）から、白色固体として収率７７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９２（ｓ，６Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ４６２（ＭＨ^＋）。
（実施例２５２ａ：１−（３−（３−スルファモイルアミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）ウレア）

【1109】

実施例２１５ａの方法で、１−（３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）ウレア（実施例２５２ｂ）および塩化スルファモイルから、収率１００％で調製した。ＭＳ４６２（ＭＨ^＋）。
（実施例２５２ｂ：１−（３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）ウレア）

【1110】

実施例２１５ｂ（方法Ｂ）の方法で、１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）ウレア（実施例２５２ｃ）および２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリルから、収率６０％で調製した。ＭＳ３８３（ＭＨ^＋）。
（実施例２５２ｃ：１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）ウレア）

【1111】

実施例２２７ｄの方法で、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールおよび４−メトキシベンジルイソシアネートから、収率１００％で調製した。ＭＳ２６７（ＭＨ^＋）。
（実施例２５３：５−（プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化345】

[この文献は図面を表示できません]

【1112】

実施例２１５の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（３−（トリメチルシリル）プロパ−１−イニル）ベンゾニトリル（実施例２５３ａ）から、収率１０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２８（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），６．９９−７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２３６（ＭＨ^＋）。
（実施例２５３ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（３−（トリメチルシリル）プロパ−１−イニル）ベンゾニトリル）

【1113】

２−アミノ−６−（３−（トリメチルシリル）プロパ−１−イニル）ベンゾニトリル（実施例２５３ｂ）（５５７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２（０．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を窒素下で２日間還流させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、表題化合物（３１ｍｇ、５％）を白色固体として得た。ＭＳ３０８（ＭＨ^＋）。
（実施例２５３ｂ：２−アミノ−６−（３−（トリメチルシリル）プロパ−１−イニル）ベンゾニトリル）

【1114】

トリメチル（プロパ−２−イニル）シラン（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリル（Ｋｌａｕｂｅｒｔ，Ｄ．Ｈ．；Ｓｅｌｌｓｔｅｄｔ，Ｊ．Ｈ．；Ｇｕｉｎｏｓｓｏ，Ｃ．Ｊ．；Ｃａｐｅｔｏｌａ，Ｒ．Ｊ．；Ｂｅｌｌ，Ｓ．Ｃ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，７４２）（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１当量）のトリエチルアミン（５０ｍＬ）の攪拌溶液に、窒素下、室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）を加えた。次いで、反応混合物を窒素下で一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／水で滴定（ｔｉｔｒａｔｅ）した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、表題化合物（１．４３ｇ、６３％）を液体として得た。ＭＳ２２９（ＭＨ^＋）。
（実施例２５４：５−（（２−メチルシクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化346】

[この文献は図面を表示できません]

【1115】

実施例１１１の方法で、２−アミノ−６−（（２−メチルシクロプロピル）メトキシ）ベンゾニトリルスルファミド（実施例２５４ａ）から、収率６８％で調製した（ジアステレオマー混合物）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．１７−０．４０（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．１２（ｍ，４Ｈ），３．９６−４．３３（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，ＮＨ），８．３８（ｓ，ＮＨ），１０．９７（ｓ，ＮＨ）。ＭＳ２８２（ＭＨ^＋）。
（実施例２５４ａ：２−アミノ−６−（（２−メチルシクロプロピル）メトキシ）ベンゾニトリルスルファミド）

【1116】

実施例９０ａの方法で、２−アミノ−６−（（２−メチルシクロプロピル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例２５４ｂ）から、収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．３４−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．９７（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．０９（ｍ，３Ｈ），３．９２−４．０３（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８８（ｂｍ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｂｍ，３Ｈ），７．４８−７．５２（ｂｍ，１Ｈ），９．５３（ｂｓ，ＮＨ）。ＭＳ２８２（ＭＨ^＋）。
（実施例２５４ｂ：２−アミノ−６−（（２−メチルシクロプロピル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【1117】

２−（（２−メチルシクロプロピル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２５４ｃ）（０．２９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１：１）（３０ｍＬ）溶液をＨ−ｃｕｂｅ装置を用い、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを用い、水素化した。この溶液を蒸発させ、２−アミノ−６−（（２−メチルシクロプロピル）メトキシ）ベンゾニトリル（０．２０ｇ、７９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ２０３（ＭＨ^＋）。
（実施例２５４ｃ：２−（（２−メチルシクロプロピル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1118】

実施例１６６ｄの方法で、（２−メチルシクロプロピル）メタノールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率８１％で調製した。ＭＳ２３３（ＭＨ^＋）。
（実施例２５５：Ｎ５−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４，５−ジアミン−２，２−ジオキシド）

【化347】

[この文献は図面を表示できません]

【1119】

実施例１１１の方法で、２−アミノ−６−（イソブチルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド（実施例２５５ａ）から、収率２３％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＮＨ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，ＮＨ_２），１０．７０（ｓ，ＮＨ）．ＭＳ２６９（ＭＨ^＋）。
（実施例２５５ａ：２−アミノ−６−（イソブチルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド）

【1120】

実施例９０ａの方法で、２−アミノ−６−（イソブチルアミノ）ベンゾニトリル（実施例２５５ｂ）から調製し、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ２６９（ＭＨ^＋）。
（実施例２５５ｂ：２−アミノ−６−（イソブチルアミノ）ベンゾニトリル）

【1121】

実施例９０ｂの方法で、２−（イソブチルアミノ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２５５）から、収率６６％で調製した。ＭＳ１９０（ＭＨ^＋）。
（実施例２５５ｃ：２−（イソブチルアミノ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1122】

実施例９０ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよびメチルアミンから、収率９２％で調製した。ＭＳ２２０（ＭＨ^＋）。
（実施例２５６：５−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化348】

[この文献は図面を表示できません]

【1123】

実施例１１１の方法で、２−アミノ−６−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ベンゾニトリルスルファミド（実施例２５６ａ）から、収率３９％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．４４−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６２（ｍ，２Ｈ），１．２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｓ，ＮＨ），８．４０（ｂｓ，ＮＨ），９．４５（ｂｓ，ＮＨ）。ＭＳ２８２（ＭＨ^＋）。
（実施例２５６ａ：２−アミノ−６−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ベンゾニトリルスルファミド）

【1124】

実施例９０ａの方法で、２−アミノ−６−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例２５６ｂ）から、収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．４０−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．５６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２３（ｂｓ，ＮＨ_２），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｂｓ，ＮＨ）。ＭＳ２８２（ＭＨ^＋）。
（実施例２５６ｂ：２−アミノ−６−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【1125】

実施例２５４ｂの方法で、２−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２５６ｃ）から、黄色油状物として収率８８％で調製した。ＭＳ２０３（ＭＨ^＋）。
（実施例２５６ｃ：２−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1126】

実施例１６６ｄの方法で、（１−メチルシクロプロピル）メタノールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率６５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．４４−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．５９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２５７：１−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン−２，２−ジオキシド）

【化349】

[この文献は図面を表示できません]

【1127】

実施例１１１の方法で、２−アミノ−６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾニトリルスルファミド（実施例２５７ａ）から、収率４５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｓ，ＮＨ），８．２１（ｂｓ，ＮＨ），１０．９８（ｂｓ，ＮＨ）。ＭＳ３２５（ＭＨ^＋）。
（実施例２５７ａ：２−アミノ−６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾニトリルスルファミド）

【1128】

実施例９０ａの方法で、２−アミノ−６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾニトリル（実施例２５７ｂ）から、収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９４（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｂｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｓ，ＮＨ_２），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｂｓ，ＮＨ）。ＭＳ３２５（ＭＨ^＋）。
（実施例２５７ｂ：２−アミノ−６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾニトリル）

【1129】

実施例２５４ｂの方法で、２−ニトロ−６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾニトリル（実施例２５７ｃ）から、トリフルオロエタノール／ヘキサフルオロイソプロパノール（１：１）を溶媒として用い、収率１００％で調製した。ＭＳ２４６（ＭＨ^＋）。
（実施例２５７ｃ：２−ニトロ−６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾニトリル）

【1130】

実施例１６６ｄの方法で、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オンおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率７４％で調製した。ＭＳ２７６（ＭＨ^＋）。
（実施例２５８：Ｎ５−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４，５−ジアミン−２，２−ジオキシド）

【化350】

[この文献は図面を表示できません]

【1131】

実施例９０の方法で、２−アミノ−６−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド（実施例２５８ａ）から、収率６９％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７９−１．８５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＨ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，ＮＨ_２），１０．６４（ｓ，ＮＨ）。ＭＳ２８５（ＭＨ^＋）。
（実施例２５８ａ：２−アミノ−６−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド）

【1132】

実施例９０ａの方法で、２−アミノ−６−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾニトリルから、収率６５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７４−１．７９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＮＨ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，ＮＨ_２），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，ＮＨ）．ＭＳ２８５（ＭＨ^＋）。
（実施例２５８ｂ：２−アミノ−６−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル）

【1133】

２−（３−メトキシプロピルアミノ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２５８ｃ）（０．５８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、シクロへキセン（１．２６ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３２ｇ）を加え、反応混合物を１００℃で２０分間還流させ、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し（２０ｍＬ×３回）、蒸発させ、２−アミノ−６−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル（０．４３ｇ、８４％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＮＨ），５．６３（ｓ，ＮＨ_２），５．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２０６（ＭＨ^＋）。
（実施例２５８ｃ：２−（３−メトキシプロピルアミノ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1134】

実施例９０ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよび３−メトキシプロピルアミンから、収率８３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７６−１．８１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＮＨ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２５９：Ｎ５−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４，５−ジアミン−２，２−ジオキシド）

【化351】

[この文献は図面を表示できません]

【1135】

実施例１１１の方法で、２−アミノ−６−（エチルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド（実施例２５９ａ）から、収率５７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９９−３．０６（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＮＨ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，ＮＨ_２），１０．６８（ｓ，ＮＨ）。ＭＳ２４１（ＭＨ^＋）。
（実施例２５９ａ：２−アミノ−６−（エチルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド）

【1136】

実施例９０ａの方法で、２−アミノ−６−（エチルアミノ）ベンゾニトリル（実施例２５９ｂ）から、収率４７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｂｓ，ＮＨ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｓ，ＮＨ_２），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｂｓ，ＮＨ）。ＭＳ２４１（ＭＨ^＋）。
（実施例２５９ｂ：２−アミノ−６−（エチルアミノ）ベンゾニトリル）

【1137】

実施例２５４ｂの方法で、２−（エチルアミノ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２５９ｃ）から、トリフルオロエタノール／ヘキサフルオロイソプロパノール（２：１）を溶媒として用い、収率８１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｂｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＮＨ），５．６４（ｓ，ＮＨ_２），５．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ１６２（ＭＨ^＋）。
（実施例２５９ｃ：２−（エチルアミノ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1138】

実施例９０ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよび２ＭエチルアミンＴＨＦ溶液から、収率８８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｂｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＮＨ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ１６２（Ｍ−Ｅｔ）。
（実施例２６０：Ｎ５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４，５−ジアミン−２，２−ジオキシド）

【化352】

[この文献は図面を表示できません]

【1139】

実施例９０の方法で、２−アミノ−６−（２−（ベンジルオキシ）エチルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド（実施例２６０ａ）から、収率６８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．２５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＮＨ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｓ，ＮＨ_２），１０．６８（ｓ，ＮＨ）。ＭＳ３４７（ＭＨ^＋）。
（実施例２６０ａ：２−アミノ−６−（２−（ベンジルオキシ）エチルアミノ）ベンゾニトリルスルファミド）

【1140】

実施例９０ａの方法で、２−アミノ−６−（２−（ベンジルオキシ）エチルアミノ）ベンゾニトリル（実施例２６０ｂ）から、収率４５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．３６（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＮＨ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，ＮＨ_２），７．２５−７．３２（ｍ，６Ｈ），９．１２（ｓ，ＮＨ）。ＭＳ３４７（ＭＨ^＋）。
（実施例２６０ｂ：２−アミノ−６−（２−（ベンジルオキシ）エチルアミノ）ベンゾニトリル）

【1141】

実施例９０ｂの方法で、２−（２−（ベンジルオキシ）エチルアミノ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２６０ｃ）から、褐色油状物として収率１００％で調製した。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．２７（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＮＨ），５．６７（ｓ，ＮＨ_２），５．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ２６８（ＭＨ^＋）。
（実施例２６０ｃ：２−（２−（ベンジルオキシ）エチルアミノ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1142】

実施例９０ｃの方法で、２−（ベンジルオキシ）エタンアミンおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率７７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．４９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＮＨ），７．２３−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２６１：２−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルアミノ）エタノール−２，２−ジオキシド）

【化353】

[この文献は図面を表示できません]

【1143】

Ｎ^５−（２−（ベンジルオキシ）−エチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４，５−ジアミン−２，２−ジオキシド（実施例２６０）（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ３０ｍｇを加え、Ｈ_２風船をとりつけ、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、有機相を合わせて蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）溶液を用いて精製し、２−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルアミノ）エタノール−２，２−ジオキシドを得た（６４．８ｍｇ、８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１１（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．５９（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｂｓ，１Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＮＨ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，ＮＨ_２），１０．６５（ｂｓ，ＮＨ）。ＭＳ２５７（ＭＨ^＋）。
（実施例２６２：３−（（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピペリジン−１−カルボキサミド−２，２−ジオキシド）

【化354】

[この文献は図面を表示できません]

【1144】

実施例１１１の方法で、３−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピペリジン−１−カルボキサミドスルファミド（実施例２６２ａ）から、収率８８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．６３（ｂｍ，１Ｈ），１．８１−１．８４（ｂｍ，１Ｈ），１．９９−２．０５（ｂｍ，１Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｂｄ，Ｊ＝１２．８，１Ｈ），３．９０（ｂｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），３．９８−４．０８（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＮＨ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，ＮＨ），８．３７（ｓ，ＮＨ），１０．９５（ｓ，ＮＨ）。ＭＳ３９６（ＭＨ^＋）。
（実施例２６２ａ：３−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピペリジン−１カルボキサミドスルファミド）

【1145】

実施例９０ａの方法で、３−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２６２ｂ）から、収率１００％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．６４（ｂｍ，１Ｈ），１．８５−１．８７（ｂｍ，２Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＮＨ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，ＮＨ），７．４１（ｓ，ＮＨ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｓ，ＮＨ）。ＭＳ３９６（ＭＨ^＋）。
（実施例２６２ｂ：３−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピペリジン−１−カルボキサミド）

【1146】

実施例２５４ｂの方法で、３−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２６２ｃ）から、収率９４％で調製した。ＭＳ３１７（ＭＨ^＋）。
（実施例２６２ｃ：３−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピペリジン−１−カルボキサミド）

【1147】

２−ニトロ−６−（ピペリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル塩酸塩（実施例２６２ｄ）（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸プロピル（０．０５ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で３時間攪拌し、濾過し、蒸発させ、３−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）−Ｎ−プロピルピペリジン−１−カルボキサミド（０．１３ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６４（ｂｍ，１Ｈ），１．８７−１．９５（ｂｍ，２Ｈ），２．６４−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｂｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＮＨ），７．７４（ｂｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ３４７（ＭＨ^＋）。
（実施例２６２ｄ：２−ニトロ−６−（ピペリジン−３−イルメトキシ）ベンゾニトリル塩酸塩）
実施例１６６の方法で、３−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２６２ｅ）から、収率９８％で調製した。ＭＳ２６２（ＭＨ^＋）。
（実施例２６２ｅ：３−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【1148】

実施例２１５ｃの方法で、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率５８％で調製した。ＭＳ２６３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋。
（実施例２６３：Ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート−２，２−ジオキシド）

【化355】

[この文献は図面を表示できません]

【1149】

実施例１１１の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートスルファミド（実施例２６３ａ）から、酸性化の際に、ｐＨを３より大きい値に維持しつつ、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート−２，２−ジオキシドを調製した（３３ｍｇ、２３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２７−１．４０（ｂｓ，１１Ｈ），１．６２−１．６６（ｂｍ，１Ｈ），１．７８−１．８３（ｂｍ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｂｍ，１Ｈ），２．８７−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７１（ｂｍ，１Ｈ），３．８３−３．８６（ｂｍ，１Ｈ），４．０４（ｂｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｓ，ＮＨ），８．３７（ｂｓ，ＮＨ），１０．９５（ｓ，ＮＨ）。ＭＳ３１１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋。
（実施例２６３ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートスルファミド）

【1150】

実施例９０ａの方法で、３−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２６３ｂ）から調製した。抽出の際に、氷で冷却した反応媒体に１Ｍ ＮａＯＨ（１．５６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、粘性の橙色物質を形成させた。水を流し出し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートスルファミドを得た（０．１５ｇ、８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３５−１．４０（ｂｓ，１１Ｈ），１．６３−１．６６（ｂｍ，１Ｈ），１．７９−１．８３（ｂｍ，１Ｈ），１．８８−１．９３（ｂｍ，１Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｂｍ，１Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，ＮＨ_２），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，ＮＨ）。ＭＳ３１１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋。
（実施例２６３ｂ：３−（（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【1151】

実施例２５４ｂの方法で、３−（（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２６２ｅ）から、油状物として収率１００％で調製した。ＭＳ２３２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋。
（実施例２６４：４−アミノ−５−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロペンチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化356】

[この文献は図面を表示できません]

【1152】

２−アミノ−６−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロペンチルオキシ）ベンゾニトリル（実施例２６４ａ）（１５０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下、塩化スルファモイル（３当量）を加えた。反応混合物をＮ_２下、室温で２時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。層を分離させた。有機抽出物を蒸発させた。残渣に、エタノール（３ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２．５当量）を連続して加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。実施例１１１と同じ操作を行い、所望の生成物（１６０ｍｇ、７８％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２９６（ＭＨ^＋）。
（実施例２６４ａ：２−アミノ−６−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロペンチルオキシ）ベンゾニトリル）

【1153】

実施例１１１ｂの方法で、２−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロペンチルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２６４ｂ）から、表題化合物を無色油状物として定量的収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．０４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２９６（ＭＨ^＋）。
（実施例２６４ｂ：２−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロペンチルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1154】

実施例１１１ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよびｔｒａｎｓ−２−メチルシクロペンタノールから、黄色固体として６５％で調製した。ＭＳ２４７（ＭＨ^＋）。
（実施例２６５：４−アミノ−５−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化357】

[この文献は図面を表示できません]

【1155】

４−アミノ−５−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド（実施例２６５ａ）（７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、混合物を一晩還流させた。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を白色粉末として得た（７．２８ｍｇ、１００％、ジアステレオマー混合物約４／１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［３．１７（ｓ，３／４Ｈ）］，３．２２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），［３．９３（ｍ，１／２Ｈ）］，４．１２（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），［４．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１／４Ｈ）］，５．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），［１１．０１（ｓ，１／４Ｈ）］。
（実施例２６５ａ：４−アミノ−５−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【1156】

４−アミノ−５−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド（実施例２６５ｂ）（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）懸濁物に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を白色固体として定量的収率で得た（約１０／１のジアステレオマー混合物）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．７１（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），［１１．００（ｂｒ ｓ，０．１Ｈ）］。
（実施例２６５ｂ：４−アミノ−５−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【1157】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例２６５ｃ）から、ベージュ色固体として収率７８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例２６５ｃ：２−スルファモイルアミノ−６−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【1158】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例２６５ｄ）から、白色固体として収率７７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．３４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２６５ｄ：２−アミノ−６−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【1159】

実施例１１１ｂの方法で、２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２５２ｅ）から、無色の粘着性物質として収率４０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．３３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２６５ｅ：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1160】

実施例１１１ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよび（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールから、白色固体として収率７０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．３３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２６６：４−アミノ−５−（（（３ａＲ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂＳ）−２，２，７，７−テトラメチルテトラヒドロ−３ａＨ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ：４’，５’−ｄ］ピラン−５−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化358】

[この文献は図面を表示できません]

【1161】

実施例２６４の方法で、２−アミノ−６−（（（３ａＲ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂＳ）−２，２，７，７−テトラメチルテトラヒドロ−３ａＨ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ：４’，５’−ｄ］ピラン−５−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例２６６ａ）から、白色固体として収率７２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ４５６（ＭＨ^＋）。
（実施例２６６ａ：２−アミノ−６−（（（３ａＲ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂＳ）−２，２，７，７−テトラメチルテトラヒドロ−３ａＨ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ：４’，５’−ｄ］ピラン−５−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【1162】

実施例１１１ｂの方法で、２−ニトロ−６−（（（３ａＲ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂＳ）−２，２，７，７−テトラメチルテトラヒドロ−３ａＨ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ：４’，５’−ｄ］ピラン−５−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（実施例２６６ｂ）から、定量的収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２６６ｂ：２−ニトロ−６−（（（３ａＲ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂＳ）−２，２，７，７−テトラメチルテトラヒドロ−３ａＨ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ：４’，５’−ｄ］ピラン−５−イル）メトキシ）ベンゾニトリル）

【1163】

実施例１１１ｃの方法で、２，６−ジニトロベンゾニトリルおよび（（３ａＲ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂＳ）−２，２，７，７−テトラメチルテトラヒドロ−３ａＨ−ビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ：４’，５’−ｄ］ピラン−５−イル）メタノールから、白色の粘着性物質として収率５９％で調製した。ＭＳ４０８（ＭＨ^＋），４２４（ＭＨ_２Ｏ
^＋）。
（実施例２６７：４−アミノ−５−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化359】

[この文献は図面を表示できません]

【1164】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（実施例２６７ａ）から、収率７８％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．２７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ３２３（ＭＨ^＋）。
（実施例２６７ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゾニトリル）

【1165】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（実施例２６７ｂ）から、収率９０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．２８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例２６７ｂ：２−アミノ−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゾニトリル）

【1166】

１−ブロモ−２−メトキシエタン（５．００ｇ、３５．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ナトリウムアジド（３当量）を加え、混合物を５０℃で４８時間加熱した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、１−アジド−２−メトキシエタンを黄色液体として得た。このアジド（２００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−エチニルベンゾニトリル（２５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）（実施例２６７ｃ）のＨ_２Ｏ／ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ＝１：２（１５ｍＬ）溶液に加え、この溶液をアスコルビン酸ナトリウム（０．２６４ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ_４（０．０３５ｍｍｏｌ）で連続して処理した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン６：４）で精製し、表題化合物を白色固体として収率８８％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．２６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２４４（ＭＨ^＋）。
（実施例２６７ｃ：２−アミノ−６−エチニルベンゾニトリル）

【1167】

２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリル（１．２５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（２．４２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ_３Ｎ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下、Ｃｕ（Ｉ）（６０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３６０ｍｇ）を加え、混合物を８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１ＭＮａＯＨ水溶液（１．０５当量）で処理し、室温で１時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、水性残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン７５／２５）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として収率９３％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．５４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ１４３（ＭＨ^＋）。
（実施例２６８：４−アミノ−５−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化360】

[この文献は図面を表示できません]

【1168】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（フラン−３−イル）ベンゾニトリル（実施例２６８ａ）から、ベージュ色固体として収率４７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２６４（ＭＨ^＋）。
（実施例２６８ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（フラン−３−イル）ベンゾニトリル）

【1169】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（フラン−３−イル）ベンゾニトリル（実施例２６８ｂ）から、白色固体として収率６３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．９７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例２６８ｂ：２−アミノ−６−（フラン−３−イル）ベンゾニトリル）

【1170】

実施例１２９ｃの方法で、フラン−３−イルボロン酸および２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリルから、黄色固体として収率７４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２６９：４−アミノ−５−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−２，２−ジオキシド）

【化361】

[この文献は図面を表示できません]

【1171】

実施例１１１の方法で、２−スルファモイルアミノ−６−（チオフェン−３−イル）ベンゾニトリル（実施例２６９ａ）から、ベージュ色固体として収率５２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２８０（ＭＨ^＋）。
（実施例２６９ａ：２−スルファモイルアミノ−６−（チオフェン−３−イル）ベンゾニトリル）

【1172】

実施例１１１ａの方法で、２−アミノ−６−（チオフェン−３−イル）ベンゾニトリル（実施例２６９ｂ）から、白色固体として収率６０％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（実施例２６９ｂ：２−アミノ−６−（チオフェン−３−イル）ベンゾニトリル）

【1173】

実施例１２９ｃの方法で、チオフェン−３−イルボロン酸および２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリルから、ベージュ色固体として収率９４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２７０：５−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化362】

[この文献は図面を表示できません]

【1174】

２−アミノ−６−（２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゾニトリル（３８１μｍｏｌ、７１ｍｇ）（実施例２７０ａ）および塩化スルファモイル（５７２μｍｏｌ、６６ｍｇ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を室温で攪拌した。１時間後、反応混合物をＮａＯＨ（１Ｎ、５７２μｍｏｌ、５７２μＬ）および水（約３０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し（５ｍＬ×３回）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ、９５３μＬ）を加えた。反応物を攪拌しながら８０℃まで加熱した。終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ）とエーテル（５ｍＬ）とに分配した。水層をエーテルで抽出し（５ｍＬ×２回）、１Ｎ ＨＣｌでｐＨが約３になるまで酸性にした。沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、所望の生成物（５９ｍｇ、５８％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．６１０（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ２６６（ＭＨ^＋）。
（実施例２７０ａ：２−アミノ−６−シクロプロピルベンゾニトリル）

【1175】

ＤＭＥ（３．４ｍＬ）および水（８５０μＬ）中の２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリル（８５１μｍｏｌ、１６８ｍｇ）、２，２−ジメチルシクロプロピルボロン酸（１．１０６μｍｏｌ、１２６ｍｇ）（実施例２７０ｂ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．９７９ｍｍｏｌ、９７０ｍｇ）の脱気溶液に、窒素下、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（４３μｍｏｌ、５０ｍｇ）を加え、反応混合物に、１６０℃で２時間マイクロ波を照射した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、塩水（５ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０％−４０％）で精製し、所望の生成物（７１ｍｇ、４５％）をワックス状黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８２（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２７０ｂ：２，２−ジメチルシクロプロピルボロン酸）

【1176】

１−ブロモ−２，２−ジメチルシクロプロパン（７．４８ｍｍｏｌ、１．１１５ｇ）（実施例２７０ｃ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｔＢｕＬｉ（８．２３ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ、４．８５ｍＬ）を窒素下、−７８℃で滴下した。−７８℃で１時間経過した後、ホウ酸トリメチル（８．２３ｍｍｏｌ、９２０μＬ）を加え、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、室温まで加温し、１時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物の全量が１００ｍＬになるまでＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（６Ｎ水溶液、２２．４５ｍｍｏｌ、３．７４ｍＬ）で処理した。層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、塩水で洗浄し（２５ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をアセトン（５０ｍＬ）および水数滴で希釈し、注意深く減圧下で濃縮し、生成物２１４ｍｇ（２５．１％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ０．００（ｍ，１Ｈ），０．１３（ｍ，１Ｈ），０．７５５（ｄ ｏｆ ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），０．８６５（ｄ ｏｆ ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ）。
（実施例２７０ｃ：１−ブロモ−２，２−ジメチルシクロプロパン）

【1177】

亜鉛（粉末、３１９．４ｍｍｏｌ、２０．８８ｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）懸濁物に、０℃でＨＣｌ（１２Ｎ、５ｍＬ）を加えた。この混合物に、１，１−ジブロモ−２，２−ジメチルシクロプロパン（１８．２ｇ）（実施例２７０ｄ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を５分かけて攪拌しながら加えた。反応混合物を一晩で室温までゆっくりと加温した。亜鉛塩をセライトパッドで濾別し、セライトをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、得られた溶液を水（２００ｍＬ）とペンタン（２００ｍＬ）とに分配した。水層をペンタンでさらに抽出し（１００ｍＬ×２回）、有機抽出物を合わせ、水（７５ｍＬ×４回）、塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物（１．１１５ｇ、９．４％）を揮発性の無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ０．６０２（ｄ ｏｆ ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），１．０２５（ｄ ｏｆ ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１６（ｓ，３Ｈ），１．２３３（ｓ，３Ｈ），２．９６３（ｄ ｏｆ ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２７０ｄ：１，１−ジブロモ−２，２−ジメチルシクロプロパン）

【1178】

ペンタン（２００ｍＬ）溶液を−５℃まで冷却し、イソブチレン（４５７．７ｍｍｏｌ、２５．６８ｇ）を加え、次いでカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（５４９．２ｍｍｏｌ、６１．６３ｇ）を加えた。次いで、−５℃で約１時間、激しく攪拌しながらブロモホルム（４５７．７ｍｍｏｌ、４０．０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、ペンタン（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。水層をペンタンで抽出し（５０ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、水で洗浄し（７５ｍＬ×４回）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。橙色残渣をシリカ栓に押し通し、ペンタンで溶出させた。溶媒を蒸発させ、所望の生成物（６５．７０ｇ、５７．３％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ１．３９２（ｓ，６Ｈ），１．５０５（ｓ，２Ｈ）。
（実施例２７１：（±）−ｔｒａｎｓ−５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化363】

[この文献は図面を表示できません]

【1179】

実施例２７０の方法で、（±）−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−６−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）ベンゾニトリル（実施例２７１ａ）および塩化スルファモイルから、オフホワイト色固体として収率３４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９７６（ｍ，１Ｈ），１．１７２（ｍ，１Ｈ），１．３４０（ｍ，１Ｈ），２．２８２（ｍ，１Ｈ），３．１７５（ｄ ｏｆ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５２（ｓ，３Ｈ），３．５７６（ｄ ｏｆ ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．８２３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ２８２（ＭＨ^＋）。
（実施例２７１ａ：（±）−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−６−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）ベンゾニトリル）

【1180】

実施例２７０ａの方法で、（±）−ｔｒａｎｓ−２−（メトキシメチル）シクロプロピルボロン酸（実施例２７１ｂ）および２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリルから、黄色がかった褐色ワックス状固体として収率６４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９３２（ｍ，２Ｈ），１．３４１（ｍ，１Ｈ），１．８７９（ｍ，１Ｈ），２．３２４（ｓ，３Ｈ），３．３５１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），５．８９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．１４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２７１ｂ：（±）−ｔｒａｎｓ−２−（メトキシメチル）シクロプロピルボロン酸）
ＴＨＦ（６４ｍＬ）に溶かした（±）−ｔｒａｎｓ−２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．０ｍｍｏｌ、２．１２１ｇ）（実施例２７１ｃ）の溶液に、ＮａＩＯ_４（３０．０ｍｍｏｌ、６．４１７ｇ）および水（１６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３分間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、３．３３ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて分配し、水層をＥｔＯＡＣで抽出し（５０ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。混合物をアセトンに入れ、水数滴で処理し、注意深く蒸発させて粘性油状物を得た。この物質は、室温でゆっくりと固化し、所望の生成物を定量的収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−０．４６７（ｍ，１Ｈ），０．３２４（ｍ，１Ｈ），０．５３２（ｍ，１Ｈ），１．０５５（ｍ，１Ｈ），３．０９９（ｄ ｏｆ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８６（ｄ ｏｆ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０６（ｓ，３Ｈ），７．３４４（ｓ，２Ｈ）。
（実施例２７１ｃ：（±）−ｔｒａｎｓ−２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）
（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３２．２ｍｍｏｌ、６．３７１０ｇ）の無水トルエン（５０ｍＬ）溶液に、窒素下、ジエチル亜鉛（ヘキサン中０．５９Ｍ、３２．２ｍｍｏｌ、５４．６ｍＬ）を加え、次いでＣＨ_２Ｉ_２（４５．０８ｍｍｏｌ、３．６３ｍＬ）を加えた。このフラスコを窒素下、５０℃まで加熱した。４時間後、ジエチル亜鉛（５４．６ｍＬ）およびＣＨ_２Ｉ_２（３．６３ｍＬ）をさらに加え、窒素下で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）を用いて分配し、層を分離し、有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １％から１５％）で精製し、所望の生成物（５．５５２ｇ、８１．３％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン）δ０．０１２（ｍ，１Ｈ），０．８０４（ｍ，１Ｈ），０．９４４（ｍ，１Ｈ），１．１７２（ｍ，１Ｈ），３．４８４（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５３（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７０（ｓ，３Ｈ）。
（実施例２７２：（Ｅ）−４−（４−アミノ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イル）ブタ−３−エン−１−オール）

【化364】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｅ）−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタ−１−エニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド（３２２μｍｏｌ、４３ｍｇ）（実施例２７３）のＴＨＦ（８６０μＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（１．７ｍＬ）および水（４３０μＬ）を加え、この溶液を４５℃で一晩加熱した。この溶液を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰水で微粉化し、室温まで冷却した。得られた固体を集め、水で洗浄し、所望の生成物（６９ｍｇ、８０％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３６５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６８（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８６（ｄ ｏｆ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９３５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ２６８（ＭＨ^＋）。
（実施例２７３：（Ｅ）−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタ−１−エニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化365】

[この文献は図面を表示できません]

【1181】

実施例２７０の方法で、（Ｅ）−２−アミノ−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタ−１−エニル）ベンゾニトリル（実施例２７３ａ）および塩化スルファモイルから、オフホワイト色固体として収率６１％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４５９（ｍ，４Ｈ），１．６１０（ｍ，２Ｈ），１．７００（ｍ，２Ｈ），２．４７９（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２８（ｍ，１Ｈ），３．５２８（ｍ，１Ｈ），３．７６５（ｍ，２Ｈ），４．５７９（ｍ，１Ｈ），６．２００（ｄ ｏｆ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９４５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ３５２（ＭＨ^＋）。
（実施例２７３ａ：（Ｅ）−２−アミノ−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタ−１−エニル）ベンゾニトリル）

【1182】

実施例２７０ａの方法で、（Ｅ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（実施例２７３ｂ）および２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリルから、黄色ゴム状物として収率４７％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５７０（ｍ，４Ｈ），１．７２７（ｍ，２Ｈ），１．８３７（ｍ，２Ｈ），２．５６５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４１（ｍ，２Ｈ），３．８７９（ｍ，２Ｈ），４．３８７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６３５（ｍ，１Ｈ），６．４２３（ｄ ｏｆ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２７３ｂ：（Ｅ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン）

【1183】

２−（ブタ−３−イニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を原液のまま、窒素下、６０℃でピナコールボラン（１９．１ｍｍｏｌ、２．７８ｍＬ）で処理した。２時間後、ピナコールボラン（１２．８ｍｍｏｌ、１．８６ｍＬ）をさらに加え、６０℃で加熱を続けた。８時間経過後、反応混合物をヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、水（１ｍＬ）を滴下して処理し、気体の発生がおさまるまで攪拌した。層を分離し、水層をヘキサンで抽出し（５ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １０％から３０％）で精製し、生成物（１．７３ｇ、収率４８％）を油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２６２（ｓ，３Ｈ），１．５３１（ｍ，２Ｈ），１．６９９（ｍ，１Ｈ），１．８１２（ｍ，１Ｈ），２．４６９（ｄ ｏｆ ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９５（ｍ，１Ｈ），３．８３２（ｍ，２Ｈ），４．５９３（ｄ ｏｆ ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２３（ｄ ｏｆ ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３４（ｄ ｏｆ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２７４：８−（４−アミノ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）オクタン−１−オール）

【化366】

[この文献は図面を表示できません]

【1184】

酢酸８−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）オクチル（７４６μｍｏｌ、２２７ｍｇ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、塩化スルファモイル（１．４９２ｍｍｏｌ、１７２ｍｇ）およびピリジン（４．４７６ｍｍｏｌ、３６２μＬ）を加えた。反応が終了するまで、反応混合物を室温で攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、固体ＮａＣｌを加えた。沈殿物を集め、水で洗浄した。湿った沈殿物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁させ、ＮａＯＨ（８．９５２ｍｍｏｌ、１Ｎ、８．９５ｍＬ）で処理した。反応が終了するまで、反応混合物を還流させ、室温まで冷却した。ＥｔＯＨおよび水のほとんどを減圧下で除去し、反応混合物を水（１５ｍＬ）に溶解し、エーテルで抽出し（５ｍＬ×３回）、０．４５μｍ ＰＴＦＥフリットで濾過し、１０％クエン酸／水溶液でｐＨが４〜５になるまで酸性にした。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、所望の生成物１４６ｍｇ（５７．３％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２６５（ｍ，６Ｈ），１．３８０（ｍ，４Ｈ），１．７８５（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４８（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），６．５８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９２２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ３４２（ＭＨ^＋）。
（実施例２７４ａ：酢酸８−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）オクチル）

【1185】

酢酸８−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）オクチル（８０２μｍｏｌ、２６８ｍｇ）（実施例２７４ｃ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ装置を用い、触媒として１０％ Ｐｄ／Ｃを用い、水素化した。この溶液を蒸発させ、酢酸８−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）オクチルを得た（２４４ｍｇ、２４４ｍｇ）。ＭＳ３０５（ＭＨ^＋）。
（実施例２７４ｂ：酢酸８−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）オクチル）

【1186】

２−（８−ヒドロキシオクチルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（８０４μｍｏｌ、２３５ｍｇ）（実施例２７４ｃ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン（３．２１６ｍｍｏｌ、２６０μＬ）および塩化アセチル（１．６０８ｍｍｏｌ、１１４μＬ）で連続して処理した。反応混合物を攪拌し、室温までゆっくりと加温した。反応が終了後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ １０％から５０％）で精製し、所望の生成物を得た（２６８ｍｇ、１００％）。ＭＳ３３５（ＭＨ^＋）。
（実施例２７４ｃ：２−（８−ヒドロキシオクチルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1187】

１，８−オクタンジオール（３．８７ｍｍｏｌ、５６６ｍｇ）のＴＨＦ（乾燥、１０ｍＬ）溶液に、２，６−ジニトロベンゾニトリル（１．２９ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）およびＤＢＵ（１．３０ｍｍｏｌ、１９４μＬ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、蒸発させた。油状残渣を１０％クエン酸／水で微粉化し、固体ＮａＣｌを加えた。沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、シリカゲル（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ４０％から１００％）で精製し、所望の生成物（２３５ｍｇ、６２．３％）を桃色がかった固体として得た。ＭＳ２９３（ＭＨ^＋）。
（実施例２７５：７−（４−アミノ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）ヘプタン−１−オール）

【化367】

[この文献は図面を表示できません]

【1188】

実施例２７４の方法で、酢酸７−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）ヘプチル（実施例２７５ａ）および塩化スルファモイルから、収率７９．４％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３２０（ｍ，４Ｈ），１．４０５（ｍ，４Ｈ），１．８１１（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７８（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９４６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ３２８（ＭＨ^＋）。
（実施例２７５ａ：酢酸７−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）ヘプチル）

【1189】

実施例２７４ａの方法で、酢酸７−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）ヘプチル（実施例２７５ｂ）から、収率８９％で調製した。ＭＳ２９１（ＭＨ^＋）。
（実施例２７５ｂ：酢酸７−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）ヘプチル）

【1190】

実施例２７４ｂの方法で、２−（７−ヒドロキシヘプチルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２７５ｃ）から、収率１００％で調製した。ＭＳ３２１（ＭＨ^＋）。
（実施例２７５ｃ：２−（７−ヒドロキシヘプチルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1191】

実施例２７４ｃの方法で（但し、ＤＢＵをＫＯｔＢｕに替え）、１，７−ヘプタンジオールから、収率６５％で調製した。ＭＳ２７９（ＭＨ^＋）。
（実施例２７６：９−（４−アミノ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）ノナン−１−オール）

【化368】

[この文献は図面を表示できません]

【1192】

実施例２７４の方法で、酢酸９−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）ノニル（実施例２７６ａ）および塩化スルファモイルから、収率６２．３％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２５０（ｍ，８Ｈ），１．３８１（ｍ，４Ｈ），１．７９１（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４９（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９２４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ３５６（ＭＨ^＋）。
（実施例２７６ａ：酢酸９−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）ノニル）

【1193】

実施例２７４ａの方法で、酢酸９−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）ノニル（実施例２７６ｂ）から、収率９９．３％で調製した。ＭＳ３１９（ＭＨ^＋）。
（実施例２７６ｂ：酢酸９−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）ノニル）

【1194】

実施例２７４ｂの方法で、２−（９−ヒドロキシノニルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２７６ｃ）から、収率１００％で調製した。ＭＳ３４９（ＭＨ^＋）。
（実施例２７６ｃ：２−（９−ヒドロキシノニルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1195】

実施例２７４ｃの方法で（但し、ＤＢＵを１，１，３，３−テトラメチルグアニジンに替えて）、１，９−ノナンジオールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率３０．７％で調製した。ＭＳ３０７（ＭＨ^＋）。
（実施例２７７：Ｎ−（６−（４−アミノ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）ヘキシル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）

【化369】

[この文献は図面を表示できません]

【1196】

実施例２７４の方法で、酢酸１−（６−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）ヘキシルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル（実施例２７７ａ）から、収率６５．５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２０１（ｓ，６Ｈ），１．２８９（ｍ，２Ｈ），１．３９９（ｍ，４Ｈ），１．７９０（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３６（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），５．２７２（ｓ，１Ｈ），６．５８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９４（ｂｒ．ｔ，１Ｈ），７．８０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９２４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ３９９（ＭＨ^＋）。
（実施例２７７ａ：酢酸１−（６−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）ヘキシルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）

【1197】

実施例２７４ａの方法で、酢酸１−（６−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）ヘキシルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル（実施例２７４ｂ）から、収率９４．４％で調製した。ＭＳ３６２（ＭＨ^＋）。
（実施例２７７ｂ：酢酸１−（６−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）ヘキシルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）

【1198】

６−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）ヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３３μｍｏｌ、１２１ｍｇ）（実施例２７７ｃ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。１５分経過後、溶液を減圧下で濃縮し、高減圧下で乾燥した。粗ＨＣｌ塩をＤＣＭ（乾燥、１０ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（２．６６４ｍｍｏｌ、２１５μＬ）および酢酸１−クロロ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル（１．３３２ｍｍｏｌ、１９３μＬ）で処理した。反応混合物が透明になるまで、窒素雰囲気下で還流させ（６時間）、室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ４０％から１００％）で精製し、生成物（１１７ｍｇ、９０％）を淡黄色の重質油状物として得た。ＭＳ３９２（ＭＨ^＋）。
（実施例２７７ｃ：６−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）ヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【1199】

実施例２１５ｃの方法で、６−ヒドロキシヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、淡黄色固体として収率５３．８％で調製した。ＭＳ３６４（ＭＨ^＋）。
（実施例２７８：１−（６−（４−アミノ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）ヘキシル）ウレア）

【化370】

[この文献は図面を表示できません]

【1200】

１−（６−（４−アミノ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）ヘキシル）−３−（４−メトキシベンジル）ウレア（１２２μｍｏｌ、５８ｍｇ）（実施例２７９）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、窒素流の下、揮発性物質を除去した。油性残渣をエーテルで微粉化し、沈殿物を集め、エーテルで洗浄し、ＭｅＯＨに溶解し、蒸発させ、所望の生成物を得た（４４ｍｇ、収率１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３６４（ｍ，６Ｈ），１．８１２（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４３（ｂｒ ｔ，２Ｈ），４．１５４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．３４９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．８９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９４５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ３５６（ＭＨ^＋）。
（実施例２７９：１−（６−（４−アミノ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）ヘキシル）−３−（４−メトキシベンジル）ウレア）

【化371】

[この文献は図面を表示できません]

【1201】

６−（４−アミノ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）ヘキサン−１−アミニウムクロリド（１６６μｍｏｌ、５２ｍｇ）（実施例２８０）の乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）懸濁物に、Ｅｔ_３Ｎ（３３２μｍｏｌ、４６μＬ）および１−（イソシアナトメチル）−４−メトキシベンゼン（１８３μｍｏｌ、２６μＬ）を連続して加えた。反応物を室温で４８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水で洗浄し、乾燥し、シリカゲル（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ２０％から１００％）で精製し、所望の生成物を得た（６４ｍｇ、収率８１．０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２９６（ｍ，２Ｈ），１．３７１（ｍ，４Ｈ），１．７９１（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８０（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９５（ｓ，３Ｈ），４．０８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），５．８３６（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．１４１（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９２６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ４７６（ＭＨ^＋）。
（実施例２８０：６−（４−アミノ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）ヘキサン−１−アミニウムクロリド）

【化372】

[この文献は図面を表示できません]

【1202】

６−（４−アミノ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）ヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ）（実施例２８１）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、この溶液を室温で１５分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を熱エタノールで微粉化した。室温まで冷却した後、沈殿物を集め、熱エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥し、所望の生成物５６ｍｇ（６２．９％）をオフホワイト色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３６７（ｍ，４Ｈ），１．５２９（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．７９５（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７４１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），４．１４４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．５９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．７９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９５４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ３１３（ＭＨ^＋）。
（実施例２８１：６−（４−アミノ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−５−イルオキシ）ヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【化373】

[この文献は図面を表示できません]

【1203】

実施例２７４の方法で、６−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）ヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２８１ａ）および塩化スルファモイルから、収率５９．５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２７４（ｍ，２Ｈ），１．３３９（ｓ，９Ｈ），１．３６１（ｍ，４Ｈ），１．７７９（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７８（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．５８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９２１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ４１３（ＭＨ^＋）。
（実施例２８１ａ：６−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）ヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）

【1204】

実施例２７４ａの方法で、６−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）ヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２７７ｃ）から、定量的収率で調製した。ＭＳ３３４（ＭＨ^＋）。
（実施例２８２：５−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化374】

[この文献は図面を表示できません]

【1205】

実施例２７４の方法で、２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）−６−アミノベンゾニトリル（実施例２８２ａ）および塩化スルファモイルから、収率６６．６％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．３９２（ｍ，４Ｈ），５．９９２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），６．５９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９３０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ３０７（ＭＨ^＋）。
（実施例２８２ａ：２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）−６−アミノベンゾニトリル）

【1206】

実施例２７４ａの方法で、２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２８２ｂ）から、収率８５．２％で調製した。ＭＳ２２８（ＭＨ^＋）。
（実施例２８２ｂ：２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1207】

実施例１６６ｄの方法で、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタノールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率４２．５％で調製した。ＭＳ２５８（ＭＨ^＋）。
（実施例２８３：５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化375】

[この文献は図面を表示できません]

【1208】

実施例２７４の方法で、２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−６−アミノベンゾニトリル（実施例２８３ａ）および塩化スルファモイルから、収率５４．５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．４０６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．６３０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），６．２６６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９０４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ３０８（ＭＨ^＋）。
（実施例２８３ａ：２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−６−アミノベンゾニトリル）

【1209】

実施例２７４ａの方法で、２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２８３ｂ）から、収率４６．２％で調製した。ＭＳ２２９（ＭＨ^＋）。
（実施例２８３ｂ：２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1210】

実施例２１５ｃの方法で、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率８９．２％で調製した。ＭＳ２５９（ＭＨ^＋）。
（実施例２８４：５−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−４−アミン−２，２−ジオキシド）

【化376】

[この文献は図面を表示できません]

【1211】

実施例２７４の方法で、２−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−６−アミノベンゾニトリル（実施例２８４ａ）および塩化スルファモイルから、収率１８．２％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０６６（ｓ，３Ｈ），２．２１５（ｓ，３Ｈ），４．３１３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．３９７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），５．８０１（ｓ，１Ｈ），６．５８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．８８５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ３３６（ＭＨ^＋）。
（実施例２８４ａ：２−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−６−アミノベンゾニトリル）

【1212】

実施例２７４ａの方法で、２−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例２８４ｂ）から、収率６９．３％で調製した。ＭＳ２５７（ＭＨ^＋）。
（実施例２８４ｂ：２−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−６−ニトロベンゾニトリル）

【1213】

実施例２１５ｃの方法で、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールおよび２，６−ジニトロベンゾニトリルから、収率９０．７％で調製した。ＭＳ２８７（ＭＨ^＋）。
（実験例４：生物学的アッセイ）

【1214】

Ｇα１５およびｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９，４６９２−４６９６，２００２）（また国際公開番号ＷＯ ０３／００１８７６も参照）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株誘導体（Ｃｈａｎｄｒａｓｈｅｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １００，７０３−７１１，２０００）を、甘味味覚増強特性を持つ化合物の特定に関連して生物学的アッセイで用いた。

【1215】

化合物を、まず、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３−ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞系に対するその活性に基づいて選択した。Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，上記参照。活性は、ＦＬＩＰＲ機器（蛍光測定強度プレ−トリーダー，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）での自動蛍光測定イメージングアッセイを用いて決定した（ＦＬＩＰＲアッセイと命名）。（クローンＳ−９と命名された）１つのクローンからの細胞を、ＤＭＥＭ低グルコース（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１０％透析胎児ウシ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１００単位／ｍｌペニシリンＧ、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を含有する培地中で、３８４−ウェルプレートに（１ウェル当たり約５０，０００細胞にて）播種した（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００２）（また、国際公開番号ＷＯ
０３／００１８７６参照）。

【1216】

Ｓ−９細胞を３７℃にて２４時間成長させた。次いで、Ｓ−９細胞に、室温にて１時間、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を、リン酸緩衝化生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中４μＭで負荷した。２５μｌのＤ−ＰＢＳで置き換えた後、所望の最終レベルの３倍に対応する濃度の化合物を補足した２５μｌのＤ−ＰＢＳの添加によって、ＦＬＩＰＲ機器中で室温にて刺激を行った（刺激１）。

【1217】

細胞を化合物と共に７．５分間インキュベートし、次いで、（約５％ないし２０％受容体活性を生じる）最適に近い（ｓｕｂｏｐｔｉｍａｌ）濃度の甘味剤を補足した２５μｌのＤ−ＰＢＳを加えることによって、もう１つの刺激をＦＬＩＰＲ機器で行った（刺激２）。

【1218】

代替法として、１ウェル当たり２５μｌのＤ−ＰＢＳでの置き換えの後、異なる刺激を補足した２５μｌのＤ−ＰＢＳを加えることによって、ＦＬＩＰＲ機器にて室温にて刺激を行った。

【1219】

用いた典型的な甘味剤は、限定されるものではないが、Ｄ−グルコース、Ｄ−フルクトース、スクラロース、アスパルテームおよびスクロースを含む。次いで、刺激前に測定したベースの蛍光強度に対する正規化の後に、（４８０ｎｍ励起および５３５ｎｍの発光を用いて）最大蛍光増加を決定することによって、受容体の活性を定量した。甘味剤媒介受容体の活性の増加を生じる化合物を、さらなる特徴付け、および可能性のある増強特性の定量のために選択した。

【1220】

この追跡アッセイにおいて、固定された濃度の化合物を二連で刺激１の間に１０個の連続するカラムに加えた（合計２０ウェル）。試験した典型的な化合物の濃度は３００μＭ、１００μＭ、５０μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭおよび１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、または０．０３μＭであった。７．５分のインキュベーション時間の後、（用量−応答曲線を作成するための）増大する濃度の甘味剤を、刺激２の間に、二連にて同一ウェル中に加えた。受容体を増強させることにおける化合物の相対的効力は、甘味剤についてＥＣ_５０のシフトの大きさを計算することによって決定した。増強は、試験化合物の不存在下で決定された甘味剤のＥＣ_５０を、試験化合物の存在下で決定された化合物のＥＣ_５０で割ったものに相当する比率（ＥＣ_５０Ｒ）として定義された。いくつかの実施形態において、化合物は約１（例えば、＞１）および約１０００の間のＥＣ_５０Ｒを有する。他の実施形態において、化合物は約１．２５および約５００の間のＥＣ_５０Ｒを有する。さらに他の実施形態において、化合物は約１．５０および約１００の間のＥＣ_５０Ｒを有する。なお他の実施形態において、化合物は約１（例えば、＞１）および約５０の間のＥＣ_５０Ｒを有する。

【1221】

さらに他の実施形態において、約５０μＭの化合物は約１（例えば、＞１）および約１０００の間、約１．２５および約５００の間、約１．５０および約１００の間、または約１（例えば、＞１）および約５０の間のＥＣ_５０Ｒを有する。化合物についてのアッセイ結果を以下の表Ａに示す。

【1222】

１つの説明的例において、本発明の特定の化合物の１つの群についての５０μＭにおけるプレ−インキュベートしたスクラロースのＥＣ_５０Ｒは、一般的に、０．７３ないし５．２０の範囲であり、他方、化合物の同一の群についての５０μＭにおける共刺激スクラロースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、０．７２ないし４．４６の範囲である。もう１つの説明的例において、本発明の特定の化合物の１つの群についての５０μＭにおける共刺激したスクロースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、１．３０ないし４．３５の範囲であり、化合物の同一群についての５０μＭにおける共刺激スクラロースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、１．７３ないし２４．０９の範囲であり、および化合物の同一群についての５０μＭにおける共刺激フルクトースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、０．８１ないし４．４６の範囲である。もう１つの説明的例において、本発明の特定の化合物の１つの群についての５０μＭにおける共刺激したスクロースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、１．０５ないし２．４４の範囲であり、化合物の同一群についての５０μＭにおける共刺激スクラロースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、１．５７ないし１１．６３の範囲であり、および化合物の同一群についての５０μＭにおける共刺激フルクトースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、０．９９ないし１．７８の範囲である。もう１つの説明的例において、本発明の特定の化合物の１つの群についての５０μＭにおける共刺激スクロースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、１．２７ないし１１６．５６の範囲であり、化合物の同一群についての５０μＭにおける共刺激スクラロースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、１．４８ないし１５７．６３の範囲であり、および化合物の同一群についての５０μＭにおける共刺激フルクトースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、０．６８ないし９．５６の範囲である。もう１つの説明的例において、本発明の特定の化合物の１つの群についての５０μＭにおける共刺激したスクロースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、０．８８ないし３６．６６の範囲であり、化合物の同一群についての５０μＭにおける共刺激スクラロースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、１．０７ないし１０１．１５の範囲であり、および化合物の同一群についての５０μＭにおける共刺激フルクトースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、０．７１ないし７．０９の範囲である。もう１つの説明的例において、本発明の特定の化合物の１つの群についての５０μＭにおける共刺激したスクロースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、１．３９ないし１７．１７の範囲であり、化合物の同一群についての５０μＭにおける共刺激スクラロースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、３．８０ないし４９．８９の範囲であり、および化合物の同一群についての５０μＭにおける共刺激フルクトースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、０．９２ないし６．０７の範囲である。もう１つの説明的例において、本発明の特定の化合物の１つの群についての５０μＭにおける共刺激したスクロースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、１．３０ないし５６．２７の範囲であり、化合物の同一群についての５０μＭにおける共刺激スクラロースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、ＥＣ_５０Ｒは、一般に、１．２６ないし２０４．９８の範囲であり、および化合物の同一群についての５０μＭにおける共刺激フルクトースのＥＣ_５０Ｒは、一般に、１．１４ないし８．３７の範囲である。
（実験例５：スケーリング試験を行うヒトパネリストを用いる甘味フレーバーおよび甘味フレーバー増強測定）

【1223】

実験化合物を含有する試験試料を、（例えば、スクラロース、スクロース、フルクトースおよび他の甘味剤のような）甘味剤濃度の知覚される甘味強度についての用量−応答曲線と比較して、同等な甘味強度を決定した。

【1224】

８人以上のパネリストの群が、種々の濃度の甘味剤、ならびに甘味剤を加えた、および加えていないの双方の実験化合物を含む溶液を味見した。次いで、パネリストは、０ないし１５が付けられた構造化した水平線スケール（０は甘味無しに等しく、１５は１５％スクロース試料と同等な甘味と等しい）上で全ての試料の甘味強度に評点を与えた、。甘味強度についてのスコアをパネリストの間で平均した。次いで、平均スコア、および／または甘味剤の用量−応答曲線についての線の方程式を用い、実験化合物を含有する試料について同等な甘味濃度を決定した。

【1225】

被験者には、鍵となる属性味覚に予め精通させておき、０ないし１５のポイントの線スケールを用いるように訓練した。被験者は、テストに先立って少なくとも１時間は、（水を除いて）食べることも飲むことも控えた。対象はクラッカーを食べ、水で数回濯いで口を洗浄した。

【1226】

用量−応答曲線を作成するために、スクラロースについては、１００ｐｐｍ、２００ｐｐｍ、３００ｐｐｍ、４００ｐｐｍ、および５００ｐｐｍ、またはスクロースまたはフルクトースについては０％および１２％の間のような広い濃度範囲にて甘味剤の溶液を供した。実験化合物を含有する試料を、単独で、および１００ｐｐｍスクラロース溶液、または６％スクロースまたはフルクトース溶液での両方で調製した。全ての試料は低ナトリウム緩衝液ｐＨ７．１にて作成した。分散を助けるために、溶液は０．１％エタノール中で作成することができる。

【1227】

溶液は２０ｍｌ容量にて１オンスの試料カップ中に分注され、室温にて被験者に供した。全ての試料はランダム化された釣り合わせた（ｃｏｕｎｔｅｒｂａｌａｎｃｅｄ）順番で供して、応答の偏りを低下させた。さらに、試験の２セッションを用いて、パネルの精度をチェックすることができる。

【1228】

被験者は各試料を個々に味わい、次の試料を味わうに先立って線スケール上に甘味強度を評点する。全ての試料を吐き出した。被験者は試料を再度味わうことができるが、与えられた試料の用量を用いることのみが可能である。被験者は試料の間に水で濯がなければならない。試料の間に塩を抜いたクラッカーを食べることが、味わう試料に依存して必要とされ得る。

【1229】

各試料についてのスコアを被験者の間で平均し、標準誤差を計算した。用量−応答曲線をグラフにプロットし、これを用いて、パネルが正確に評点をつけていることを確認することができる：すなわち、スクロースの濃度の増加は、甘味についての増大した平均スコアに対応すべきである。二元配置ＡＮＯＶＡ（因子は試料およびパネリストである）および（ＴｕｋｅｙのＨｏｎｅｓｔｌｙ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ検定のような）多重比較検定を用いて、試料および／またはパネリストの間の差を決定することができる。第三の因子としてのセッションを含む三元配置ＡＮＯＶＡを用いて、セッションの間に評点のいずれかの差があるか否かを決定することができる。

【1230】

この実験で試験した化合物、すなわち、化合物Ｃ１ないしＣ２１は、構造式（Ｉ）およびその亜属の式の化合物を含めた本発明の代表的な化合物である。

【1231】

化合物Ｃ１でのヒト味覚試験の結果は下に見出される。表１は、１００ｐｐｍスクラロース中の１００μＭ化合物Ｃ１が２００ｐｐｍスクラロースと同等な甘味を有することを示す。表２は、１００μＭ化合物Ｃ１単独が甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーとして定義することができることを示す。

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【1232】

化合物Ｃ２でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表３は、１００ｐｐｍスクラロース中の１００μＭ化合物が約６００ｐｐｍスクラロースと同等な甘味を有することを示す。表４は、１００ｐｐｍスクラロースでの化合物Ｃ２の用量応答曲線を示し、これは、スクラロースの甘味が増大する量の化合物Ｃ２の添加によって有意に増強されることを示す。表５は、１００μＭ化合物Ｃ２単独がほとんどまたは全く甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーとして定義できることを示す。

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【1233】

化合物Ｃ３でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表６は、１００ｐｐｍスクラロース中の１００μＭの化合物が約２００および３００ｐｐｍの間のスクラロースと同等の甘味を有することを示す。表７は、１００μＭ化合物Ｃ３単独が甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

【1234】

化合物Ｃ４でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表８は６％スクロース中の１００μＭ化合物Ｃ４が８％スクロースと同等な甘味を有することを示す。表９は１００μＭ化合物Ｃ４単独が甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

【1235】

化合物Ｃ５でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表１０は、６％スクロース中の１００μＭ化合物Ｃ５が９％スクロースと同等な甘味を有することを示す。表１１は、１００μＭ化合物Ｃ５単独が甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

【1236】

化合物Ｃ６でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表１２は、６％スクロース中の１００μＭ化合物Ｃ６が約１０％スクロースと同等な甘味を有することを示す。表１３は、１００μＭ化合物Ｃ６単独が甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【1237】

化合物Ｃ７でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表１４は、６％スクロース中の５０μＭ化合物Ｃ７が約９％スクロースと同等な甘味を有することを示す。

【表14】

[この文献は図面を表示できません]

【1238】

化合物Ｃ８でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表１５は、６％スクロース中の１００μＭ化合物Ｃ８が約８％スクロースと同等な甘味を有することを示す。表１６は、１００μＭ化合物Ｃ８単独が甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。

【表15】

[この文献は図面を表示できません]

【表16】

[この文献は図面を表示できません]

【1239】

化合物Ｃ９でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表１７は、１００ｐｐｍスクラロース中の約４０ないし約５５μＭ化合物Ｃ９が約４００ｐｐｍスクラロースと同等な甘味を有することを示す。表１８は、約４０ないし約５５μＭ化合物Ｃ９単独が甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。

【表17】

[この文献は図面を表示できません]

【表18】

[この文献は図面を表示できません]

【1240】

化合物Ｃ１０でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表１９は、６％スクロース中の２５μＭ化合物Ｃ１０が約８％スクロースと同等な甘味を有することを示す。

【表19】

[この文献は図面を表示できません]

【1241】

表２０は、２５μＭ化合物Ｃ１０単独甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。

【表20】

[この文献は図面を表示できません]

【1242】

化合物Ｃ１１でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表２１は、６％スクロース中の５０μＭ化合物Ｃ１１が約８％スクロースと同等な甘味を有することを示す。

【表21】

[この文献は図面を表示できません]

【1243】

化合物Ｃ１２でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表２２は、６％スクロース中の５０μＭ化合物Ｃ１２が約９％ないし１０％スクロースと同等な甘味を有することを示す。

【表22】

[この文献は図面を表示できません]

【1244】

化合物Ｃ１３でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表２３は、６％スクロース中の２５μＭ化合物Ｃ１３が約８％スクロースと同等な甘味を有することを示す。

【表23】

[この文献は図面を表示できません]

【1245】

化合物Ｃ１４でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表２４は、６％スクロース中の５０μＭ化合物Ｃ１４が約８％ないし９％スクロースと同等な甘味を有することを示す。

【表24】

[この文献は図面を表示できません]

【1246】

化合物Ｃ１５でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表２５は、６％スクロース中の５０μＭ化合物Ｃ１５が約９％ないし１０％スクロースと同等な甘味を有することを示す。

【表25】

[この文献は図面を表示できません]

【1247】

化合物Ｃ１６でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表２６は、６％スクロース中の２５μＭ化合物Ｃ１６が約１０％ないし１２％スクロースと同等な甘味を有することを示す。表２７は、６％スクロースでの化合物Ｃ１６の用量応答曲線を示し、これは、スクロースの甘味が増大する量の化合物Ｃ１６の添加によって有意に増強されることを示す。表２８は、５０ｐｐｍスクラロース中の１４．１１μＭ化合物Ｃ１６が約２００ｐｐｍないし３００ｐｐｍスクラロースと同等な甘味を有することを示す。表２９は、６％フルクトース中の２５μＭ化合物Ｃ１６が、６％および８％の間のフルクトースと同等な甘味を有することを示す。表２９は、２５μＭ化合物Ｃ１６単独がほとんどまたは全く甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。

【表26】

[この文献は図面を表示できません]

【表27】

[この文献は図面を表示できません]

【表28】

[この文献は図面を表示できません]

【表29】

[この文献は図面を表示できません]

【表30】

[この文献は図面を表示できません]

【1248】

化合物Ｃ１７でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表３１は、６％スクロース中の８μＭ化合物Ｃ１７が約９％ないし１０％スクロースと同等な甘味を有することを示す。表３２は、８μＭ化合物Ｃ１７単独がほとんどまたは全く甘味を有さず、したがって、真の甘味エンハンサーと定義できることを示す。

【表31】

[この文献は図面を表示できません]

【表32】

[この文献は図面を表示できません]

【1249】

実験例６：対の比較試験を行うヒトパネリストを用いる甘味フレーバーおよび甘味フレーバー増強測定
実験化合物を含有する試験試料を対でパネリストに提示し、彼らに、試料のいずれがより甘いかを決定するよう求める。１０ないし１６人以上のパネリストの群が各試験に参加した。被験者は試験に先立って少なくとも１時間、（水を除いて）食べることも飲むことも差し控えた。被験者は水で数回濯いで、口を洗浄した。

【1250】

全ての試料はエタノールで調製して、溶液中の化合物の分散を確実にする。これは、化合物を含まない試料を含み、全ての溶液は０．１％エタノールに対して釣り合わせる。

【1251】

また、水の代わりに低ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．１）で試料を調製する。緩衝液は４０ＬのＤＩＵＦ水中に０．９５２ｇのＫＣｌ、５．４４４ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４、および０．９５２ｇのＫＨ_２ＰＯ_４を含有する。試料の容量は通常２０ｍｌである。

【1252】

一対の比較検定において、パネリストには２つの異なる試料を提示し、いずれの試料がより甘いかを確認するよう求める。対比較検定内の試料をランダム化された釣り合わせた順番で提示する。パネリストは味覚試験の間に１分までの遅延を有し、口からあらゆる味覚を排除する。

【1253】

二項式確率表（ｂｉｎｏｍｉｎａｌ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ ｔａｂｌｅ）を用いて、α＝０．０５にて各検定で起こる応答の正しい数の確率を決定する。

【1254】

化合物Ｃ１８でのヒト味覚試験の結果は以下に見出される。表３３は、パネリストが、６％フルクトース＋１００μＭ Ｃ１８が６％フルクトースの溶液よりも有意に甘いと知覚したことを示す（ｐ＜０．０５）。

【表33】

[この文献は図面を表示できません]

【1255】

化合物Ｃ１９でのヒト味覚試験の結果が以下に見出される。表３４は、パネリストが６％フルクトース＋１００μＭ Ｃ１９が６％フルクトースの溶液よりも有意に甘いと知覚したことを示す（ｐ＜０．０５）。

【表34】

[この文献は図面を表示できません]

【1256】

化合物Ｃ２０でのヒト味覚試験の結果が以下に見出される。表３４は、パネリストが、６％フルクトース＋１００μＭ Ｃ２０が６％フルクトースの溶液よりも有意に甘いと知覚したことを示す（ｐ＜０．０５）。表３６は、１００μＭ化合物Ｃ２０単独がそれ自体に対してほとんどまたは全く甘味を有しないことを示す（実験例５）。

【表35】

[この文献は図面を表示できません]

【表36】

[この文献は図面を表示できません]

【1257】

化合物Ｃ２１でのヒト味覚試験の結果が以下に見出される。表３７は、パネリストが、６％フルクトース＋２５μＭ Ｃ２１が、６％フルクトースの溶液よりも有意に甘いと知覚したことを示す（ｐ＜０．０５）。表３８は、パネリストが、６％フルクトース＋２５μＭ Ｃ２１が７％フルクトースの溶液と同一の甘味強度を有すると知覚したことを示す。

【表37】

[この文献は図面を表示できません]

【表38】

[この文献は図面を表示できません]

（実験例７：プロピレングリコール中の本発明の化合物およびそれらの塩酸塩の溶解度の決定）

【1258】

プロピレングリコール中の本発明の化合物およびそれらの塩酸塩の溶解度を振盪フラスコ方法によって決定した。ほぼ５０ｍｇの試験化合物を秤量し、４ｍＬのガラスバイアルに加え、次いで、１ｍＬのプロピレングリコールをバイアルに加えた。バイアルを１０分間音波処理し、次いで、３００ｒｐｍに設定された軌道シェーカーにて２４時間振盪させた。２００μＬの溶液のアリコットをバイアルから１．５ｍＬの遠心バイアルに移し、１２，５００ｒｐｍにて１０分間遠心分離した。５０μＬの上清のアリコットをプロピレングリコールで１００倍希釈した。次いで、５０μＬのこの溶液を水でさらに１００倍希釈し、液体クロマトグラフィー質量分析によって分析した（２．０ｍＬ／分の流速での勾配溶出を行うＣ１８カラム、移動相Ａとしての０．１％トリフルオロ酢酸を含む水、および移動相Ｂとしての０．１％トリフルオロ酢酸を含むメタノール、移動相Ｂ％は０．６分以内に５％から９５％まで上昇し、次いで、９５％において１．４分間保持される）。１つの例示的溶解度試験の結果を表Ａに示す。

【表A】

[この文献は図面を表示できません]

【1259】

全ての刊行物および特許出願は、ここに、もし各個々の刊行物または特許出願は引用して具体的かつ個々に援用されると示されるがごとく、引用により同一程度に援用される。

【1260】

これまでの詳細な記載は理解のみの明瞭性のために掲げ、改変は当業者に明らかであるので、不必要な限定は理解されるべきではない。本明細書中に提供された情報のいずれも現在特許請求された発明に対して先行技術であり、または関連することを認めるものではなく、または、具体的にまたは黙示的に言及されたいずれの刊行物も選考技術であると認めるものでもない。

【1261】

別途定義されていない場合、本明細書中で用いた全ての技術および科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同一の意味を有する。

【1262】

本発明を実施するための発明者らに知られた最良の形態を含む本発明の実施形態が本明細書中に記載される。好ましい実施形態の変形は、これまでの記載を読んだ当業者に明らかとなるであろう。発明者らは、当業者が、適切にはそのような変形を使用することを期待し、発明者らは、本明細書中に具体的に記載された様式で実施されることを意図する。したがって、本発明は、適用可能な法律によって認められる、個々に添付した請求の範囲で引用された主題の全ての改変および同等なものを含む。さらに、その全ての可能な変形における前記した要素のいずれの組み合わせも、本明細書中で別途示され、または文脈により明瞭にそうでないことが示されるのでなければ本発明によって含まれる。

【図1】

[この文献は図面を表示できません]

【図2A】

[この文献は図面を表示できません]

【図2B】

[この文献は図面を表示できません]

【図3】

[この文献は図面を表示できません]

【図4】

[この文献は図面を表示できません]

【図5】

[この文献は図面を表示できません]

【図6】

[この文献は図面を表示できません]

【図7】

[この文献は図面を表示できません]

【図8】

[この文献は図面を表示できません]

【図9】

[この文献は図面を表示できません]

【図10】

[この文献は図面を表示できません]

【図11】

[この文献は図面を表示できません]

【図12】

[この文献は図面を表示できません]