特許 6360176 ピリダジノン化合物およびその用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6360176

(24)【登録日】2018年6月29日

(45)【発行日】2018年7月18日

(54)【発明の名称】ピリダジノン化合物およびその用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 237/24 20060101AFI20180709BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 401/10 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 405/10 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 403/10 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 409/10 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 407/00 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 487/06 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 487/08 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 498/06 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 498/22 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20180709BHJP

   C07D 403/08 20060101ALI20180709BHJP

   A61K 31/50 20060101ALI20180709BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20180709BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20180709BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20180709BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20180709BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20180709BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20180709BHJP

   A61K 31/215 20060101ALI20180709BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180709BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20180709BHJP

【ＦＩ】

   C07D237/24CSP

   C07D401/04

   C07D405/04

   C07D403/04

   C07D401/10

   C07D405/10

   C07D403/10

   C07D403/12

   C07D401/12

   C07D409/10

   C07D413/06

   C07D471/04 104Z

   C07D407/00

   C07D487/06

   C07D487/08

   C07D498/06

   C07D498/22

   C07D403/06

   C07D403/08

   A61K31/50

   A61K31/501

   A61K31/5377

   A61K31/5025

   A61K31/55

   A61K31/553

   A61K45/00

   A61K31/215

   A61P43/00 111

   A61P31/16

【請求項の数】45

【全頁数】199

(21)【出願番号】特願2016-542074(P2016-542074)

(86)(22)【出願日】2014年9月10日

(65)【公表番号】特表2016-530315(P2016-530315A)

(43)【公表日】2016年9月29日

(86)【国際出願番号】US2014055018

(87)【国際公開番号】WO2015038660

(87)【国際公開日】20150319

【審査請求日】2017年9月8日

(31)【優先権主張番号】61/877,171

(32)【優先日】2013年9月12日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507042604

【氏名又は名称】アリオス バイオファーマ インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ベイゲルマン，レオニード

(72)【発明者】

【氏名】ヘンドリックス，ロバート，タン

(72)【発明者】

【氏名】ストイチェヴァ，アンティッサ，ディミトロヴァ

(72)【発明者】

【氏名】デヴァル，ジェローム

(72)【発明者】

【氏名】スティーブンス，サラ，キャサリン

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／１２０１５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０１８０５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００１−５００４７７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。

【化1】

（式（Ｉ）中、Ｇ¹は、

【化2】

およびＲ⁵からなる群から選択され；
Ｇ²は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意に置換されたＣ_1-6アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ（Ｙ¹）（ＯＨ）または−Ｃ（Ｏ）Ｙ¹であり；
Ｇ³は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｙ²、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ²、−（ＣＨ₂）−Ｏ（ＣＯ）Ｙ²、−（ＣＨ₂）−Ｏ（ＣＯ）ＯＹ²、−（ＣＨＣＨ₃）−Ｏ（ＣＯ）Ｙ²、および−（ＣＨＣＨ₃）−Ｏ（ＣＯ）ＯＹ²からなる群から選択され；
Ｙ¹およびＹ²は独立して、任意に置換されたＣ_1-6アルキルまたは任意に置換されたアリールであり；
Ｒ¹は、ＯＲ⁶、ＮＨ₂、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された一置換アミン、任意に置換された二置換アミン、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＮ−スルホンアミドおよび任意に置換されたアルコキシアミンからなる群から選択される、またはＲ¹⁰であり；
Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、任意に置換されたＣ_3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ_1-6アルキル）または任意に置換されたＣ−アミドであり；
Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルであり；
あるいは、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、任意に置換されたＣ_3-6シクロアルキル、任意に置換された５〜６員ヘテロシクリルまたは＝Ｏを形成し；
Ｒ⁴は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ⁴はＡ¹Ｒ^A4Ｒ^B4であり、Ａ¹はＣＨまたはＮであり；Ｒ^A4およびＲ^B4はそれぞれ独立して任意に置換されたフェニルであり；
Ｒ⁵は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され；
Ｒ⁷は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ⁸およびＲ⁹は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（Ｉ）中、Ｒ¹がＲ¹⁰である場合、Ｒ¹⁰およびＲ⁴が一緒になり、Ｌ¹を含んで、Ｌ¹がＲ¹⁰およびＲ⁴を連結して１１〜２０員環を形成し、あるいは、式（Ｉ）中、Ｒ¹がＲ¹⁰である場合、Ｒ¹⁰およびＲ⁵が一緒になり、Ｌ¹を含んで、Ｌ¹がＲ¹⁰およびＲ⁵を連結して１１〜２０員環を形成し；
Ｒ¹⁰は任意に置換された−ＣＨ₂−、任意に置換された−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ¹¹であり；
Ｒ¹¹は水素またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｌ¹は−Ｌ²−、または−Ｌ³−Ｌ⁴−Ｌ⁵−であり；
Ｌ²は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキレンおよび任意に置換されたヘテロアルケニレンからなる群から選択され；
Ｌ³は任意に置換されたＣ_1-6アルキレンであり；
Ｌ⁴は任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ¹¹であり；
Ｌ⁵は任意に置換されたＣ_1-6アルキレンまたは任意に置換されたヘテロアルキレンであり；
Ｚ¹およびＺ²は独立して０、１、２、３または４である。）

【請求項2】

Ｇ¹が、

【化3】

であり；
Ｇ²が水素またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｇ³が水素、−Ｃ（Ｏ）Ｙ²、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ²、−（ＣＨ₂）−Ｏ（ＣＯ）Ｙ²、−（ＣＨ₂）−Ｏ（ＣＯ）ＯＹ²、−（ＣＨＣＨ₃）−Ｏ（ＣＯ）Ｙ²、および−（ＣＨＣＨ₃）−Ｏ（ＣＯ）ＯＹ²からなる群から選択され；
Ｙ²がＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ¹がＯＲ⁶、ＮＨ₂、一置換アミン、二置換アミン、ヘテロシクリルおよびＮ−スルホンアミドからなる群から選択され、前記一置換アミン、二置換アミン、ヘテロシクリルおよびＮ−スルホンアミドがそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒ²が水素またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ³が水素またはＣ_1-6アルキルであり；
あるいは、Ｒ²およびＲ³が一緒になって任意に置換されたＣ_3-6シクロアルキルまたは任意に置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成している；
請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

式（Ｉｈ）もしくは式（Ｉｊ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。

【化4】

【請求項4】

Ｌ²が任意に置換されたアルキレンまたは任意に置換されたアルケニレンである、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｌ²が任意に置換されたヘテロアルキレンまたは任意に置換されたヘテロアルケニレンである、請求項３に記載の化合物。

【請求項6】

Ｌ¹が−Ｌ³−Ｌ⁴−Ｌ⁵−であり；
Ｌ³が任意に置換されたＣ_1-4アルキレンであり；
Ｌ⁴が任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌ⁵が任意に置換されたＣ_1-4アルキレンである、または、
Ｌ¹が−Ｌ³−Ｌ⁴−Ｌ⁵−であり；
Ｌ³が任意に置換されたＣ_1-4アルキレンであり；
Ｌ⁴がＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ¹¹であり；
Ｌ⁵が任意に置換されたＣ_1-4アルキレンである、または、
Ｌ¹が−Ｌ³−Ｌ⁴−Ｌ⁵−であり；
Ｌ³が任意に置換されたＣ_2-4アルキレンであり；
Ｌ⁴が任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ¹¹であり；
Ｌ⁵が任意に置換されたＣ_2-4アルキレンである、請求項３に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ¹がＲ¹⁰であり、Ｒ¹⁰がＮＲ¹¹であり；
Ｒ¹¹がＨ（水素）である、
請求項３〜６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１がＯＲ^６であり、Ｒ^６が水素またはＣ_１-６アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１がＯＲ^６であり、Ｒ⁶が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹である、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ¹がＮＨ₂、任意に置換された一置換アミン、任意に置換された二置換アミン、任意に置換されたＮ−スルホンアミド、または任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ¹がＲ¹⁰であり、Ｒ¹⁰がＣＨ₂またはＮＲ¹¹である、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

Ｇ¹が、

【化5】

である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ²が水素またはＣ_1-6アルキルである、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ³が水素またはＣ_1-6アルキルである、請求項１２または１３に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ²およびＲ³が一緒になって任意に置換されたＣ_3-6シクロアルキルを形成している、請求項１２に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ²およびＲ³が一緒になって任意に置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成している、請求項１２に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ⁴が任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ⁴が置換されているとき、Ｒ⁴は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、スルホニル、任意に置換されたアリール（ここで、任意に置換されたアリールが置換アリールである場合、該アリールは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている）、任意に置換されたシクロアルキル（ここで、任意に置換されたシクロアルキルが置換シクロアルキルである場合、該シクロアルキルは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている）、任意に置換されたヘテロシクリル（ここで、任意に置換されたヘテロシクリルが置換ヘテロシクリルである場合、該ヘテロシクリルは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）およびＣ−カルボキシから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている）、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、−ＣＨ₂−（一置換アミン）およびＣＨ₂−（二置換アミン）からなる群より選択される一つまたは複数の置換基で置換されている、
請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

任意に置換されたアリールが任意に置換されたフェニルである、請求項１７に記載の化合物。

【請求項19】

Ｚ¹が０または１である、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

Ｚ¹が２、３または４である、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｚ²が０または１である、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｚ²が２、３または４である、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｇ¹がＲ⁵である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ⁵が任意に置換されたアリールである、請求項２３に記載の化合物。

【請求項25】

Ｇ¹がＲ⁵であり、Ｒ⁵が任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ⁵が置換されているとき、Ｒ⁵は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、スルホニル、任意に置換されたアリール（ここで、任意に置換されたアリールが置換アリールである場合、該アリールは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている）、任意に置換されたシクロアルキル（ここで、任意に置換されたシクロアルキルが置換シクロアルキルである場合、該シクロアルキルは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている）、任意に置換されたヘテロシクリル（ここで、任意に置換されたヘテロシクリルが置換ヘテロシクリルである場合、該ヘテロシクリルは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）およびＣ−カルボキシから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている）、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、−ＣＨ₂−（一置換アミン）およびＣＨ₂−（二置換アミン）からなる群より選択される一つまたは複数の置換基で置換されている、
請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｇ³が水素である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

以下からなる群から選択される化合物、またはいずれかの前記化合物の薬剤的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。

【化6】

【請求項28】

式（ＩＩ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。

【化7】

（式（ＩＩ）中、
Ｇ^1Aは、

【化8】

およびＲ^5Aからなる群から選択され；
Ｒ^1Aは、ＯＲ^6A、ＮＨ₂、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された一置換アミン、任意に置換された二置換アミン、任意に置換されたヘテロシクリルおよび任意に置換されたＮ−スルホンアミドからなる群から選択され、またはＲ^10Aであり；
Ｗ^Aは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ^2Aは水素またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ^3Aは水素またはＣ_1-6アルキルであり；
あるいは、Ｒ^2AおよびＲ^3Aは一緒になって任意に置換されたＣ_3-6シクロアルキルまたは任意に置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^4Aは任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ^5Aは任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ^6Aは水素、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^7Aおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^8AＲ^9Aからなる群から選択され；
Ｒ^7Aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ^8AおよびＲ^9Aは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ^8AおよびＲ^9Aは一緒になって任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（ＩＩ）中、Ｒ^1AがＲ^10Aである場合、Ｒ^10AおよびＲ^4Aは一緒になってＬ^1Aを含み、Ｌ^1AはＲ^10AおよびＲ^4Aを連結して１１〜２０員環を形成し、あるいは、式（ＩＩ）中、Ｒ^1AがＲ^10Aである場合、Ｒ^10AおよびＲ^5Aは一緒になってＬ^1Aを含み、Ｌ^1AはＲ^1AおよびＲ^5Aを連結して１１〜２０員環を形成し；
Ｒ^10Aは任意に置換された−ＣＨ₂−、任意に置換された−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^11Aであり；
Ｒ^11Aは水素またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｌ^1Aは−Ｌ^2A−、または−Ｌ^3A−Ｌ^4A−Ｌ^5A−であり；
Ｌ^2Aは任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキレンおよび任意に置換されたヘテロアルケニレンからなる群から選択され；
Ｌ^3Aは任意に置換されたＣ_1-6アルキレンであり；
Ｌ^4Aは任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^11Aであり；
Ｌ^5Aは任意に置換されたＣ_1-6アルキレンまたは任意に置換されたヘテロアルキレンであり；
Ｚ^1AおよびＺ^2Aは独立して０、１、２、３または４である。）

【請求項29】

式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）の構造を有する請求項２８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。

【化9】

【請求項30】

Ｌ^2Aが任意に置換されたアルキレンまたは任意に置換されたアルケニレンである、請求項２９に記載の化合物。

【請求項31】

Ｌ^2Aが任意に置換されたヘテロアルキレンまたは任意に置換されたヘテロアルケニレンである、請求項２９に記載の化合物。

【請求項32】

Ｌ^1Aが−Ｌ^3A−Ｌ^4A−Ｌ^5A−であり；
Ｌ^3Aが任意に置換されたＣ_1-4アルキレンであり；
Ｌ^4Aが任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｌ^5Aが任意に置換されたＣ_1-4アルキレンである、または
Ｌ^1Aが−Ｌ^3A−Ｌ^4A−Ｌ^5A−であり；
Ｌ^3Aが任意に置換されたＣ_1-4アルキレンであり；
Ｌ^4AがＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^11Aであり；
Ｌ^5Aが任意に置換されたＣ_1-4アルキレンである、または
Ｌ^1Aが−Ｌ^3A−Ｌ^4A−Ｌ^5A−であり；
Ｌ^3Aが任意に置換されたＣ_2-4アルキレンであり；
Ｌ^4Aが任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ¹¹であり；
Ｌ^5Aが任意に置換されたＣ_2-4アルキレンである、
請求項２９に記載の化合物。

【請求項33】

Ｒ^1AがＲ^10Aであり、Ｒ^10AがＮＲ^11Aであり；
Ｒ^11AがＨ（水素）である、または
Ｒ^1AがＮＨ₂、任意に置換された一置換アミンまたは任意に置換された二置換アミンである、
請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

Ｒ^1Aが任意に置換されたアルキルである、請求項２９に記載の化合物。

【請求項35】

Ｇ^1Aが、

【化10】

である、または、Ｇ^1AがＲ^5Aであり、Ｒ^5Aが、任意に置換されたアリールである、
請求項３４に記載の化合物。

【請求項36】

Ｒ^2AおよびＲ^3Aが一緒になって任意に置換されたＣ_3-6シクロアルキルを形成している、請求項３５に記載の化合物。

【請求項37】

Ｒ^4Aが任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである、請求項３５または３６に記載の化合物。

【請求項38】

Ｚ^1Aが０または１である、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項39】

以下からなる群から選択される化合物、またはいずれかの前記化合物の薬剤的に許容できる塩である、請求項２９に記載の化合物。

【化11】

【請求項40】

オルソミクソウイルスを改善または治療するための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含有する医薬組成物。

【請求項41】

オルソミクソウイルスの複製を阻害するための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含有する医薬組成物。

【請求項42】

オルソミクソウイルス感染症がインフルエンザウイルスである、請求項４０または４１に記載の医薬組成物。

【請求項43】

ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ＰＢ２阻害剤、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル、ファビピラビル、フルダーゼ、ＡＤＳ−８９０２、免疫調節剤、ベラプロスト、Ｎｅｕｇｅｎｅ（登録商標）、リバビリン、（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸、ＦｌｕＭｉｓｔ Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（登録商標）（メドイミューン社（MedImmune））、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（グラクソスミスクライン社）、Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（サノフィ・パスツール社）、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ（登録商標）（ノバルティス社）およびＦｌｕＢｌｏｋ（登録商標）（プロテイン・サイエンス社（Protein Sciences））からなる群から選択される一つまたは複数の作用剤との組合せでインフルエンザウイルスを改善または治療するための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含有する医薬組成物。

【請求項44】

インフルエンザウイルスがＡ型インフルエンザまたはＢ型インフルエンザである、請求項４２または４３に記載の医薬組成物。

【請求項45】

インフルエンザウイルスがＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１およびＨ７Ｎ９からなる群から選択される、請求項４２または４３に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

あらゆる優先権出願の参照による援用
例えば、本出願と共に出願された、アプリケーションデータシートまたは依頼届における、外国または国内の優先権主張が確認される全ての出願は、３７ＣＦＲ１．５７、並びにＲｕｌｅ４．１８およびＲｕｌｅ２０．６に基づいて参照によって本明細書に援用される。

【0002】

配列表の参照
本出願は、電子形態の配列表と共に出願される。配列表は、４ｋｂのサイズの、２０１４年９月９日に作成されたＡＬＩＯＳ０７８という名称のファイルとして提供される。配列表の電子形態の情報は、その全体が参照によって本明細書に援用される。

【背景技術】

【0003】

分野
本出願は、化学、生化学および医薬の分野に関する。より具体的には、ピリダジノン化合物、一つまたは複数のピリダジノン化合物を含む医薬組成物、およびその合成方法が本明細書で開示される。また、一つまたは複数のピリダジノン化合物でオルソミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法が本明細書で開示される。

【0004】

説明
オルトミクソウイルス科のウイルスはマイナス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである。オルトミクソウイルス科は、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、イサウイルスおよびトゴトウイルスを含む、いくつかの属を含有する。インフルエンザウイルスは、上気道ウイルス感染および下気道ウイルス感染を含む呼吸器ウイルス感染を引き起こす可能性がある。呼吸器ウイルス感染は、毎年、数百万人の主な死因となっている。上気道ウイルス感染は、鼻、副鼻腔洞、咽頭および／または喉頭に影響を及ぼす。下気道ウイルス感染は、気管、主気管支および肺を含む、声帯より下側の呼吸器系に影響を及ぼす。

【発明の概要】

【0005】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関する。本明細書で開示される他の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関する。

【0006】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、オルソミクソウイルス感染症を患う対象に、有効量の、一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、オルソミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、一つまたは複数の式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を、オルソミクソウイルス感染症を改善および／または治療するための薬剤の製造で使用することに関する。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、オルソミクソウイルス感染症を改善および／または治療するために使用され得る、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩に関する。本明細書で開示されるさらにまた他の実施形態は、オルソミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の、一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは
（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、オルソミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、対象に、有効量の、一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、オルソミクソウイルス感染症を予防する方法に関する。例えば、オルソミクソウイルス感染症は、インフルエンザウイルス感染症（Ａ型、Ｂ型および／またはＣ型インフルエンザ等）であり得る。

【0007】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、オルソミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の、一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、オルソミクソウイルスの複製を阻害する方法に関する。例えば、オルソミクソウイルス感染症は、インフルエンザウイルス感染症（Ａ型、Ｂ型および／またはＣ型インフルエンザ等）であり得る。本明細書で開示される他の実施形態は、エンドヌクレアーゼの活性部位を、有効量の、一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、インフルエンザエンドヌクレアーゼのエンドヌクレアーゼ活性を阻害するために方法に関する。これらおよび他の実施形態は以下により詳細に記述される。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】抗インフルエンザ作用剤の例を示す。

【図2】抗インフルエンザ作用剤の例を示す。

【図3】抗インフルエンザ作用剤の例を示す。

【図4】抗インフルエンザ作用剤の例を示す。

【発明を実施するための形態】

【0009】

インフルエンザはマイナス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスであり、オルトミクソウイルス科の一員である。現在、３種のインフルエンザが存在する；Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザおよびＣ型インフルエンザ。Ａ型インフルエンザは、ウイルスの表面から突き出た赤血球凝集素、ノイラミニダーゼおよびＭ２タンパク質を含有する、宿主細胞由来の脂質膜を有する。Ａ型インフルエンザは、赤血球凝集素（ＨまたはＨＡ）およびノイラミニダーゼ（Ｎ）に基づいてさらに分類されている。およそ１６のＨ抗原（Ｈ１〜Ｈ１６）および９つのＮ抗原（Ｎ１〜Ｎ９）が存在する。Ａ型インフルエンザには、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２およびＨ１０Ｎ７を含む、いくつかの亜型が含まれる。インフルエンザウイルスポリメラーゼは、酸性ポリメラーゼ（polymerase acid：ＰＡ）、塩基性ポリメラーゼ１（polymerase basic 1：ＰＢ１）および塩基性ポリメラーゼ２（polymerase basic 2：ＰＢ２）の３つのサブユニットから構成されるヘテロ三量体である。このポリメラーゼは、感染細胞の核内でのウイルスＲＮＡの複製および転写に関与している。ＰＡサブユニットはエンドヌクレアーゼ活性部位を含有する。ＰＡのエンドヌクレアーゼ活性によって細胞性ｍＲＮＡが切断され、次にそれがＰＢ１サブユニットによってウイルスｍＲＮＡ合成のためのプライマーとして使用される。

【0010】

インフルエンザウイルスは、感染性分泌物および／または汚染した表面もしくは対象との直接的な接触を介して人から人へ伝染し得る。インフルエンザウイルス感染症による合併症には、肺炎、気管支炎、脱水症、並びに副鼻腔洞および耳感染症が含まれる。インフ
ルエンザ感染症に対するＦＤＡによって現在承認されている薬物には、限られた数のノイラミニダーゼ阻害剤およびＭ２タンパク質阻害剤が含まれる。承認されたノイラミニダーゼ阻害剤およびＭ２タンパク質阻害剤の例としては、アマンタジン、リマンタジン、リレンザ（登録商標）（ザナミビル、グラクソスミスクライン社）およびタミフル（登録商標）（オセルタミビル、ジェネンテック社）が挙げられる。

【0011】

定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、特に指示のない限り、それらの全体が参照によって援用される。本明細書のある用語に複数の定義が存在する場合、特に指示のない限り、このセクションにおける定義が優先される。

【0012】

本明細書で使用される場合、あらゆる「Ｒ」基、例えば、限定はされないが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、指示原子に結合している可能性がある置換基を表す。Ｒ基は置換されていても非置換であってもよい。２つの「Ｒ」基が「一緒になって」と記載された場合、これらのＲ基およびそれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し得る。例えば、限定はされないが、ＮＲ^aＲ^b基のＲ^aおよびＲ^bが「一緒になって」と表された場合、それは、Ｒ^aおよびＲ^bが互いに共有結合して環：

【0013】

【化1】

を形成することを意味する。さらに、代わりに、２つの「Ｒ」基がそれらが結合している原子と「一緒になって」環を形成すると記載された場合、Ｒ基は、上記で定義した可変部（variable）または置換基に限定されることはない。

【0014】

ある基が「任意に置換された」と記載されている場合は常に、その基は非置換であってもよいし、あるいは指示された置換基のうちの一つまたは複数で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換または置換されている」と記載されている場合で、置換されている場合、置換基は一つまたは複数の指示された置換基から選択され得る。置換基が指示されていない場合、それは、指示された「任意に置換された」または「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、O-カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基から個々におよび独立して選択される一つまたは複数の基で置換されていてもよいことを意味する。

【0015】

本明細書で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃ_a〜Ｃ_b」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基内の炭素原子の数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（heteroyclyl）基の環内の炭素原子の数を指す。すなわち、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環またはヘテロシクリル基の環は、「ａ」〜「ｂ」個（包括的）の炭素原子を含有し得る。従って、例えば、「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ₃−、ＣＨ₃ＣＨ₂−、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₂ＣＨ−、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−および（ＣＨ₃）₃Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に関して「ａ」も「ｂ」も指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が仮定されるべきである。

【0016】

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和した（二重結合も三重結合も有さない）炭化水素基を含む直鎖または分岐状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に現れる場合は常に、「１〜２０」等の数値範囲は所与の範囲内の各々の整数を指し；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味し、ただし、本定義は数値範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の出現も包含する）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中型アルキルであってもよい。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。本化合物ののアルキル基は、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」または同様の名称で称され得る。例示のみを目的として、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」は、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル（直鎖および分岐鎖）およびヘキシル（直鎖および分岐鎖）が挙げられる。アルキル基は置換されていても非置換であってもよい。

【0017】

本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐状の炭化水素鎖内に一つまたは複数の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチルおよびエテニルが挙げられる。アルケニル基は非置換であっても置換されていてもよい。

【0018】

本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐状の炭化水素鎖内に一つまたは複数の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。アルキニル基は非置換であっても置換されていてもよい。

【0019】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全飽和した（二重結合も三重結合も有さない）単環式または複環式の炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は縮合様式で結合され得る。シクロアルキル基は、３〜１０個の環内原子、または３〜８個の環内原子を含有し得る。シクロアルキル基は非置換であっても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。

【0020】

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環内に一つまたは複数の二重結合を含有する単環式または複環式の炭化水素環系を指し；ただし、２つ以上存在する場合、二重結合は全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成し得ない（そうでない場合、その基は、本明細書で定義されるように、「アリール」である）。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は縮合様式で連結され得る。シクロアルケニル基は非置換であっても置換されていてもよい。

【0021】

本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全て炭素）の単環式または多環式の芳香環系（２個の環状炭素が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基内の炭素原子の数は変動し得る。例えば、アリール基はＣ₆−Ｃ₁₄アリール基、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール基、またはＣ₆アリール基であり得る。アリール基の例としては、限定はされないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられる。アリール基は置換されていても非置換であってもよい。

【0022】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、一つまたは複数のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素および硫黄を含むがこれらに限定はされない炭素以外の元素を含有する、単環式または多環式の芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環内原子の数は変動し得る。例えば、ヘテロアリール基は、４〜１４個の環内原子、５〜１０個の環内原子または５〜６個の環内原子を含有し得る。さらに、用語「ヘテロアリール」は、２個の環、例えば、少なくとも１個のアリール環および少なくとも１個のヘテロアリール環、または少なくとも２個のヘテロアリール環が少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系も包含する。ヘテロアリール環の例としては、限定はされないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンズオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソキサゾール、ベンゾイソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。

【0023】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ脂環式基」は、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子と共に環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式環系、二環式環系、および三環式環系を指す。ヘテロ環は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系が生じないように位置している、一つまたは複数の不飽和結合を任意に含有していてもよい。ヘテロ原子は炭素以外の元素、例えば、限定はされないが、酸素、硫黄、および窒素である。ヘテロ環は一つまたは複数のカルボニル官能基またはチオカルボニル官能基をさらに含有していてもよく、その結果、前記定義にはラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドおよび環状カルバメート等のオキソ系およびチオ系が含まれる。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は、縮合様式で結合し得る。さらに、ヘテロシクリルまたはヘテロ脂環式基内のあらゆる窒素は四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基またはヘテロ脂環式基は非置換であっても置換されていてもよい。このような「ヘテロシクリル」または「ヘテロ脂環式」基の例の例としては、限定はされないが、１，３−ダイオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、
およびこれらのベンゾ縮環類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリンおよび３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられる。

【0024】

本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、その末端炭素原子を介して分子断片を連結する、直鎖状または分岐鎖状の繋留性の完全飽和（二重結合も三重結合も持たない）炭化水素基を指す。例としては、限定はされないが、メチレン（−ＣＨ₂−）、エチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、プロピレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、およびブチレン（−（ＣＨ₂）₄−）基が挙げられる。「低級アルキレン基」は、１〜６個の炭素を含有するアルキレン基を指す。低級アルキレン基およびアルキレン基は、低級アルキレン基またはアルキレン基の一つまたは複数の水素を「置換された」の定義において列挙される置換基と置換することにより、置換することができる。

【0025】

本明細書で使用される場合、用語「アルケニレン」は、その末端炭素原子を介して分子断片を連結する一つまたは複数の二重結合を含有する、直鎖状または分岐鎖状の繋留性炭化水素基を指す。例としては、限定はされないが、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン（−ＣＨ₌ＣＨＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₌ＣＨ−）、およびブテニレン（−ＣＨ₌ＣＨＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₌ＣＨ−）基が挙げられる。アルケニレン基は置換されていても非置換であってもよい。

【0026】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアルキレン」は、炭素骨格内に一つまたは複数のヘテロ原子基またはヘテロ原子含有基を含有するアルキレン（すなわち、一つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子基またはヘテロ原子含有基で置換されているアルキレン基）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは置換されていても非置換であってもよい。ヘテロアルキルとしては、限定はされないが、エーテル、チオエーテル、アミノ−アルキレン、およびアルキレン−アミノ−アルキレン部分が挙げられる。ヘテロアルキルの例としては、限定はされないが、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂Ｓ（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂−等が挙げられる。

【0027】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアルケニレン」は、一つまたは複数のヘテロ原子を炭素骨格内に含有するアルケニレン（すなわち、一つまたは複数の完全飽和炭素原子（すなわちＣＨ₂）がヘテロ原子基またはヘテロ原子含有基で置換されているアルケニレン基）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニルは置換されていても非置換であってもよい。ヘテロアルケニルの例としては、限定はされないが、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｏ−、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＳＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｓ−、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₂Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＮＨ−、−（ＣＨ₂）
₂ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₂ＮＨ−等が挙げられる。

【0028】

本明細書で使用される場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレンおよび／またはアリール基は置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はされないが、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、およびナフチルアルキルが挙げられる。

【0029】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール（アルキル）の低級アルキレンおよび／またはヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はされないが、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、およびそれらのベンゾ縮環類似体が挙げられる。

【0030】

「（ヘテロ脂環）アルキル」および「（ヘテロシクリル）アルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロ環式基またはヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロ脂環）アルキルの低級アルキレンおよび／またはヘテロシクリルは置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はされないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（ピペリジン−４−イル）プロピル、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル、および（１，３−チアジナン−４−イル）メチルが挙げられる。

【0031】

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は式−ＯＲを指し、式中Ｒは、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシおよびベンゾキシが非限定的に列挙される。アルコキシは置換されていても非置換であってもよい。

【0032】

本明細書で使用される場合、「アシル」とは、水素、カルボニル基を介して置換基として連結されたアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールを指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。アシルは置換されていても非置換であってもよい。

【0033】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、一つまたは複数の水素原子がヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の例としては、限定はされないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、および２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられる。ヒドロキシアルキルは置換されていても非置換であってもよい。

【0034】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの一つまたは複数がハロゲンで置換されているアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル）を指す。このような基としては、限定はされないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチルおよび２−フルオロイソブチルが挙げられる。ハロアルキルは置換されていても非置換であってもよい。

【0035】

本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの一つまたは複数がハロゲンで置換されている式−Ｏ−アルキルのアルコキシ基（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ）を指す。このような基としては、限定はされないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシおよび２−フルオロイソブトキシが挙げられる。ハロアルコキシは置換されていても非置換であってもよい。

【0036】

「スルフェニル」基は、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−ＳＲ」基を指す。スルフェニルは置換されていても非置換であってもよい。

【0037】

「スルフィニル」基は、Ｒがスルフェニルに関して定義されたものと同一であり得る「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指す。スルフィニルは置換されていても非置換であってもよい。

【0038】

「スルホニル」基は、Ｒがスルフェニルに関して定義されたものと同一であり得る「ＳＯ₂Ｒ」基を指す。スルホニルは置換されていても非置換であってもよい。

【0039】

「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書で定義されるような水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指す。Ｏ−カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。

【0040】

用語「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」は、ＲがＯ−カルボキシに関して定義されたものと同一であり得る「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルおよびＣ−カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。

【0041】

「チオカルボニル」基は、ＲがＯ−カルボキシに関して定義されたものと同一であり得る「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指す。チオカルボニルは置換されていても非置換であってもよい。

【0042】

「トリハロメタンスルホニル」基は、各Ｘがハロゲンである「Ｘ₃ＣＳＯ₂−」基を指す。

【0043】

「トリハロメタンスルホンアミド」基は、各Ｘがハロゲンであり、Ｒ_Aが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである、「Ｘ₃ＣＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ_A）−」基を指す。

【0044】

用語「アミノ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ₂基を指す。

【0045】

本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を指す。

【0046】

「シアノ」基は「−ＣＮ」基を指す。

【0047】

用語「アジド」は、本明細書で使用される場合、−Ｎ₃基を指す。

【0048】

「イソシアナト」基は「−ＮＣＯ」基を指す。

【0049】

「チオシアナト」基は「−ＣＮＳ」基を指す。

【0050】

「イソチオシアナト」基は「−ＮＣＳ」基を指す。

【0051】

「カルボニル」基はＣ＝Ｏ基を指す。

【0052】

「Ｓ−スルホンアミド」基は、Ｒ_AおよびＲ_Bが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ_AＲ_B）」基を指す。Ｓ−スルホンアミドは置換されていても非置換であってもよい。

【0053】

「Ｎ−スルホンアミド」基は、ＲおよびＲ_Aが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「ＲＳＯ₂Ｎ（Ｒ_A）−」基を指す。Ｎ−スルホンアミドは置換されていても非置換であってもよい。

【0054】

「Ｏ−カルバミル」基は、Ｒ_AおよびＲ_Bが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_AＲ_B）」基を指す。Ｏ−カルバミルは置換されていても非置換であってもよい。

【0055】

「Ｎ−カルバミル」基は、ＲおよびＲ_Aが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_A）−」基を指す。Ｎ−カルバミルは置換されていても非置換であってもよい。

【0056】

「Ｏ−チオカルバミル」基は、Ｒ_AおよびＲ_Bが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ_AＲ_B）」基を指す。Ｏ−チオカルバミルは置換されていても非置換であってもよい。

【0057】

「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲおよびＲ_Aが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_A）−」基を指す。Ｎ−チオカルバミルは置換されていても非置換であってもよい。

【0058】

「Ｃ−アミド」基は、Ｒ_AおよびＲ_Bが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_AＲ_B）」基を指す。Ｃ−アミドは置換されていても非置換であってもよい。

【0059】

「Ｎ−アミド」基は、ＲおよびＲ_Aが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_A）−」基を指す。Ｎ−アミドは置換されていても非置換であってもよい。

【0060】

用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等の、元素周期表第７列の放射線安定性原子のいずれか１つを意味する。

【0061】

置換基の数が指定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、一つまたは複数の置換基が存在し得る。例えば「ハロアルキル」は、一つまたは複数の同じまたは異なるハロゲンを含み得る。別の例として、「Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシフェニル」は、１、２または３個の原子を含有する、一つまたは複数の同じまたは異なるアルコキシ基を含み得る。

【0062】

本明細書で使用される場合、いかなる保護基、アミノ酸および他の化合物の略語も、特に指示がない限り、それらの通常の用法、認知されている略語、または生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（Biochem. 11:942-944 (1972)を参照）に従う。

【0063】

用語「保護基（protecting group）」および「保護基（protecting groups）」は、本明細書で使用される場合、分子内の既存の基が望まれない化学反応を起こすことを防ぐために分子に付加される、あらゆる原子または原子団を指す。保護基部分の例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, およびJ.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973に記載されており、これらは共に適切な保護基を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書に援用される。保護基部分は、ある特定の反応条件に対し安定であり、且つ当該技術分野より知られている方法論を用いて好都合な段階で容易に除去されるように、選択され得る。保護基の非限定的な列挙には、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびイソブチリル）；アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換メチルエーテル（例えばメトキシメチルエーテルおよびテトラヒドロピラニルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば安息香酸エステル）；炭酸（例えばメトキシメチルカーボネート）；スルホン酸（例えばトシル酸およびメシル酸）；非環式ケタール（例えばジメチルアセタールおよびジイソプロピルアセタール）；環式ケタール（例えば、１，３−ジオキサンおよび１，３−ジオキソラン）；非環式アセタール；環式アセタール；非環式ヘミアセタール；環式ヘミアセタール；ジチオアセタール（環式および非環式の両方）；ジチオケタール（環式および非環式の両方）（例えば、Ｓ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ，Ｓ’−ジイソプロピル、１，３−ジチアンおよび１，３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、環式オルトギ酸エステル等の環式オルトエステル）；カルバメート（例えば、Ｎ−フェニルカルバメート）並びにトリアリールメチル基（例えば、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、および４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；および本明細書に記載のもの）が含まれる。

【0064】

「脱離基」は、本明細書で使用される場合、化学反応において別の原子または部分によって置換することが可能なあらゆる原子または部分を指す。より具体的には、いくつかの実施形態では、「脱離基」は、求核置換反応において置換される原子または部分を指す。いくつかの実施形態では、「脱離基」は、強酸の共役塩基であるあらゆる原子または部分
である。適切な脱離基の例としては、限定はされないが、トシル酸、メシル酸、およびハロゲン（例えば、Ｉ、Ｂｒ、およびＣｌ）が挙げられる。脱離基の非限定的な特徴および例は、例えば、Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), pages 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), pages 169-171;およびOrganic Chemistry, 5^th ed., John McMurry (2000), pages 398 and 408に見出すことができ；これらすべては、脱離基の特徴および例を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書に援用される。

【0065】

用語「薬剤的に許容できる塩」は、投与された生物に対し有意な刺激作用を生じず、化合物の生物活性および特性を抑止しない、化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、前記塩は化合物の酸付加塩である。医薬塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸等の無機酸と反応させることによって得ることができる。医薬塩は、化合物を、脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸等の有機酸と反応させることによっても得ることができる。医薬塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩等の塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒロドキシメチル）メチルアミン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン等の有機塩基の塩、並びにアルギニンおよびリジン等のアミノ酸との塩を形成することによっても得ることができる。

【0066】

特に添付の特許請求の範囲における、本願で使用される用語および句、並びにその変形語は、特に明確な記載がない限り、限定的とは逆に、非限定的に解釈されるべきである。上記の例として、用語「を含む（including）」は、「を含むがこれらに限定はされない（including, without limitation）」、「を含むがこれらに限定はされない（including
but not limited to）」等を意味するように読まれるべきであり；用語「を含んで成る（comprising）」は、本明細書で使用される場合、「を含む（including）」、「を含有する（containing）」、または「を特徴とする（characterized by）」と同義であり、包括的または非限定的であり、追加の未記載の要素または方法段階を除外せず；用語「を有する（having）」は、「を少なくとも有する（having at least）」と解釈されるべきであり；用語「を含む（includes）」は、「を含むがこれらに限定はされない（includes but is not limited to）」と解釈されるべきであり；用語「例」は、議論されている物品の典型的な実例を提供するために使用され、その網羅的または限定的な列挙ではなく；「好ましくは（preferably）」、「好ましい（preferred）」、「所望の（desired）」、または「望ましい（desirable）」のような用語、および同様の意味の語の使用は、ある特定の特徴が構造または機能にとって決定的、必須、さらには重要であることを示していると理解されるべきではなく、特定の実施形態において利用されてもされなくてもよい代替的または追加の特徴を単に強調する目的であると理解されるべきである。さらに、用語「を含んで成る（comprising）」は、句「を少なくとも有する（having at least）」または「少なくとも含む（including at least）」と同義であると解釈されるべきである。工程に関連して使用される場合、用語「を含んで成る（comprising）」は、前記工程が少なくとも記載された段階を含むが、追加の段階を含んでいてもよいことを意味する。化合物、組成物またはデバイスに関連して使用される場合、用語「を含んで成る（comprising）」は、前記化合物、組成物またはデバイスが少なくとも記載された特徴または成分を含むが、追加の特徴または成分を含んでいてもよいことを意味する。同様に、接続詞「および」で連結された物品群は、それら物品の各々すべてがその分類中に存在することを要求していると読まれるべきではなく、特に明確な記載がない限りは「および／または」と読まれるべきである。同様に、接続詞「または」で連結された物品群は、その群中の相互排他
性を要求していると読まれるべきではなく、特に明確な記載がない限りは「および／または」と読まれるべきである。

【0067】

本明細書における実質的に全ての複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または使用法に適切である場合、複数形から単数形に、および／または単数形から複数形に変形することができる。明確さのために、様々な単数形／複数形の変換が本明細書に明記される場合がある。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は多数性を排除するものではない。単一の処理装置または他のユニットは、特許請求の範囲に記載されるいくつかの物品の機能を果たし得る。ある特定の基準が相互に異なる従属クレームに記載されているという単なる事実は、これらの基準の組合せを有利に使用することができないことを示すものではない。特許請求の範囲の中のいかなる引用符号も、範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【0068】

一つまたは複数のキラル中心を有する本明細書に記載のあらゆる化合物において、絶対立体化学により明白に示されていない場合、各々の中心は独立してＲ−立体配置もしくはＳ−立体配置またはその混合物であり得ることが理解される。従って、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋である、鏡像異性的に濃縮されている、ラセミ混合物である、ジアステレオ異性的に純粋である、ジアステレオ異性的に濃縮されている、または立体異性体の混合物である場合がある。さらに、ＥまたはＺと定義することのできる幾何異性体を生み出す一つまたは複数の二重結合を有する本明細書に記載のあらゆる化合物においては、各々の二重結合が独立してＥ、Ｚまたはその混合物であり得ると理解される。

【0069】

本明細書で開示される化合物が空の原子価を有する場合、これらの原子価は、水素またはその同位元素、例えば、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）で満たされることになっていることを理解されたい。

【0070】

本明細書に記載の化合物が同位体標識され得ることが理解される。ジュウテリウム等の同位元素との置換は、例えば、インビボにおける半減期の延長または必要用量の減少等の、より大きな代謝的安定性から生じるある特定の治療上の利点を与え得る。化合物構造内に示される各々の化学元素は、前記元素のあらゆる同位元素を包含し得る。例えば、ある化合物構造において、水素原子は明示されていてもよいし、化合物内に存在していると理解されてもよい。水素原子が存在し得る化合物のあらゆる位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）を含むがこれらに限定はされない、水素のあらゆる同位元素であり得る。従って、本明細書における化合物に対する言及は、文脈によって特に明示されない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。

【0071】

本明細書に記載の方法および組合せは、結晶形（多形としても知られており、これは、化合物の同一の元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和化合物、および水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール等の薬剤的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和化合物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有し、水、エタノール等の薬剤的に許容できる溶媒を用いた結晶化の過程で形成され得る。溶媒が水である場合には水和物が形成され、あるいは、溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在し得る。概して、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であると見なされる。

【0072】

数値範囲が提供される場合、上限および下限、並びに各々の範囲の上限と下限の間にある数値は、実施形態に包含されるものと理解される。

【0073】

化合物
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関し、

【0074】

【化2】

式（Ｉ）中、Ｇ¹は、

【0075】

【化3】

【0076】

およびＲ⁵から選択され得；Ｇ²は水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意に置換されたＣ_1-6アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ（Ｙ¹）（ＯＨ）または−Ｃ（Ｏ）Ｙ¹であり得；Ｇ³は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｙ²、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ²、−（ＣＨ₂）−Ｏ（ＣＯ）Ｙ²、−（ＣＨ₂）−Ｏ（ＣＯ）ＯＹ²、−（ＣＨＣＨ₃）−Ｏ（ＣＯ）Ｙ²、および−（ＣＨＣＨ₃）−Ｏ（ＣＯ）ＯＹ²から選択され得；Ｙ¹およびＹ²は独立して、任意に置換されたＣ_1-6アルキルまたは任意に置換されたアリールであり得；Ｒ¹は、ＯＲ⁶、ＮＨ₂、任意に置換された一置換アミン、任意に置換された二置換アミン、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＮ−スルホンアミドおよび任意に置換されたアルコキシアミンから選択され得、またはＲ¹⁰であり；Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、任意に置換されたＣ_3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ_1-6アルキル）または任意に置換されたＣ−アミドであり得；Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルであり得；あるいは、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、任意に置換されたＣ_3-6シクロアルキル、任意に置換された５〜６員ヘテロシクリルまたは＝Ｏを形成し得；Ｒ⁴は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクリルから選択され得；あるいは、Ｒ⁴はＡ¹Ｒ^A4Ｒ^B4であり得、式中、Ａ¹はＣＨまたはＮであり得；Ｒ^A4およびＲ^B4はそれぞれ独立して、任意に置換されたフェニルであり得；Ｒ⁵は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクリルから選択され得；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹から選択され得；Ｒ⁷は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得；Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル
）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され；あるいは、Ｒ⁸およびＲ⁹は一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し得；Ｒ¹がＲ¹⁰である場合、Ｒ¹⁰およびＲ⁴は一緒になってＬ¹を含み得、Ｌ¹はＲ¹⁰およびＲ⁴を連結して１１〜２０員環を形成し、あるいは、Ｒ¹がＲ¹⁰である場合、Ｒ¹⁰およびＲ⁵は一緒になってＬ¹を含み得、Ｌ¹はＲ¹およびＲ⁵を連結して１１〜２０員環を形成し；Ｒ¹⁰は任意に置換された−ＣＨ₂−、任意に置換された−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ¹¹であり；Ｒ¹¹は水素またはＣ_1-6アルキルであり得；Ｚ¹およびＺ²は独立して０、１、２、３または４であり得る。

【0077】

いくつかの実施形態では、Ｇ³は水素であり得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、Ｇ³が−Ｃ（Ｏ）Ｙ²、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ²、−（ＣＨ₂）−Ｏ（ＣＯ）Ｙ²、−（ＣＨ₂）−Ｏ（ＣＯ）ＯＹ²、−（ＣＨＣＨ₃）−Ｏ（ＣＯ）Ｙ²、および−（ＣＨＣＨ₃）−Ｏ（ＣＯ）ＯＹ²から選択され得るプロドラッグである。

【0078】

種々の置換基が式（Ｉ）の６員環上に存在し得る。例えば、いくつかの実施形態では、Ｇ²は水素であり得る。他の実施形態では、Ｇ²はハロゲンであり得る。さらに他の実施形態では、Ｇ²は−ＣＮであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｇ²は任意に置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｇ²は任意に置換されたヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｇ²は−ＣＨ₂ＯＨであり得る。さらに他の実施形態では、Ｇ²は−ＣＨ（Ｙ¹）（ＯＨ）であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｇ²は−Ｃ（Ｏ）Ｙ¹であり得る。いくつかの実施形態では、Ｇ²は任意に置換されたＣ_1-6アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｇ²は非置換Ｃ_1-6アルキル、例えばメチルであり得る。Ｙ¹およびＹ²がそれぞれＧ²および／またはＧ³に存在する場合、Ｙ¹およびＹ²は独立して、任意に置換されたＣ_1-6アルキルまたは任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたフェニル）であり得る。

【0079】

種々の基がＲ¹に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹はＯＲ⁶であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ¹はヒドロキシであり得る。他の実施形態では、Ｒ¹がＯＲ⁶である場合、Ｒ⁶はＣ_1-6アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ¹がＯＲ⁶である場合、Ｒ⁶は−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷であり得る。適切なＲ⁷基の例としては、限定はされないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）が挙げられる。またさらに他の実施形態では、Ｒ¹がＯＲ⁶である場合、Ｒ⁶は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹であり得る。Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して種々の置換基、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁸およびＲ⁹は一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し得る。Ｒ⁸およびＲ⁹から形成され得る任意に置換されたヘテロシクリルの適切な例としては、５〜６員ヘテロシクリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、アシルまたはＣ−アミドであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁶は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹であり得る。他の実施形態では、Ｒ⁶は−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹であり得る。

【0080】

いくつかの実施形態では、Ｒ¹はＮＨ₂であり得る。他の実施形態では、Ｒ¹は任意に置換された一置換アミンであり得る。適切な一置換アミンの一例は、−ＮＨＲ^1AAの式を有する基であり、式中、Ｒ^1AAは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ア
リール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^1AAは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。他の実施形態では、Ｒ^1AAは、アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。Ｒ¹が式−ＮＨＲ^1AAを有する一置換アミンである場合、Ｒ^1AAは置換または非置換の基であり得る。

【0081】

他の実施形態では、Ｒ¹は任意に置換された二置換アミンであり得る。例えば、Ｒ¹は−ＮＲ^1BBＲ^1CCの式を有する基であり得、式中、Ｒ^1BBおよびＲ^1CCは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^1BBおよびＲ^1CCは独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。他の実施形態では、Ｒ^1BBおよびＲ^1CCは独立して、アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^1BBおよびＲ^1CCは同一であり得る。他の実施形態では、Ｒ^1BBおよびＲ^1CCは異なり得る。Ｒ¹が式−ＮＲ^1BBＲ^1CCを有する二置換アミンである場合、Ｒ^1BBおよびＲ^1CCは置換または非置換の基であり得る。

【0082】

さらに他の実施形態では、Ｒ¹は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。種々のヘテロシクリルが使用され得、環炭素または環ヘテロ原子を介して連結され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは５〜６員ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは１個のヘテロ原子を含み得る。他の実施形態では、ヘテロシクリルは２個のヘテロ原子を含み得、ヘテロ原子は同じであるかまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、少なくとも１個の窒素を環内に含有し、Ｎ結合型ヘテロシクリルである、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は非置換ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は置換ヘテロシクリルであり得る。

【0083】

さらに他の実施形態では、Ｒ¹は任意に置換されたＮ−スルホンアミドであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹が任意に置換されたＮ−スルホンアミドである場合、硫黄に結合した基は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。任意に置換されたＮ−スルホンアミドの適切な構造の一例は、−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ^1DDであり、式中、Ｒ^1DDは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^1DDは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。他の実施形態では、Ｒ^1DDは、アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。Ｒ¹が式−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ^1DDを有するＮ−スルホンアミドである場合、Ｒ^1DDは置換または非置換の基であり得る。

【0084】

またさらに他の実施形態では、Ｒ¹は任意に置換されたアルコキシアミンであり得る。
任意に置換されたアルコキシアミンの例としては、限定はされないが、以下が挙げられる：−ＮＨ（Ｃ_1-6アルコキシ）および−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）（Ｃ_1-6アルコキシ）、−ＮＨ（ＯＣＨ₃）および−ＮＣＨ₃（ＯＣＨ₃）。

【0085】

いくつかの実施形態では、Ｇ¹は、

【0086】

【化4】

【0087】

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ²は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ²はＣ_1-6アルキルであり得る。適切なＣ_1-6アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分岐状のペンチルおよび直鎖または分岐状のヘキシルが挙げられる。さらに他の実施形態では、Ｒ²は任意に置換されたＣ_3-6シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ²は、任意に置換されたＣ_5-6シクロアルキル、例えば、任意に置換された単環式Ｃ_5-6シクロアルキルまたは任意に置換された縮合型二環式Ｃ_5-6シクロアルキルであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ²は任意に置換されたアリール、例えば、任意に置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ²は任意に置換されたアリール（Ｃ_1-6アルキル）、例えば、任意に置換されたベンジルであり得る。他の実施形態では、Ｒ²は任意に置換されたＣ−アミドであり得る。例えば、Ｒ²はＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_1-6アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ³は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ³はＣ_1-6アルキルであり得る。

【0088】

いくつかの実施形態では、Ｒ²およびＲ³は同一であり得る。他の実施形態では、Ｒ²およびＲ³は異なり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ²およびＲ³は共に水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ²およびＲ³は共にＣ_1-6アルキルであり得る。例えば、Ｒ²およびＲ³は共にメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ²はＣ_1-6アルキル、任意に置換されたＣ_3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ_1-6アルキル）または任意に置換されたＣ−アミドであり得、Ｒ³は水素であり得る。

【0089】

あるいは、いくつかの実施形態では、Ｒ²およびＲ³は一緒になって任意に置換されたＣ_3-6シクロアルキルを形成し得る。適切なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。Ｒ²およびＲ³が一緒になる場合、シクロアルキル基は非置換であり得る。あるいは、シクロアルキル基は一つまたは複数の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、任意に置換されたＣ₅シクロアルキルを形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、非置換Ｃ₅シクロアルキルを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、一置換または二置換Ｃ₅シクロアルキルを形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、任意に置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成し得る。形成され得るヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、任意に置換された窒素含有５〜６員ヘテロシクリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、任意に置換された５〜６員Ｎ結合型ヘテロシクリル、例えば、任意に置換されたピペルジノ（piperdino）または任意に置換されたピロリジノを形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ²およびＲ³が結合している炭素がＲ²およびＲ³と一緒になってカルボニル基を形成するように、Ｒ²およびＲ³は一緒になって＝Ｏを形成
し得る。

【0090】

種々の基がＲ⁴になり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は任意に置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は任意に置換されたナフチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ⁴は任意に置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は非置換フェニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ⁴は置換フェニルであり得る。一つまたは複数の基が置換フェニル上に存在し得る。例えば、置換フェニルは一置換フェニル、例えば、オルト置換フェニル、メタ置換フェニルまたはパラ置換フェニルであり得る。別の例として、置換フェニルは二置換フェニル、例えば、２，５−二置換フェニル、２，４−二置換フェニルおよび２，３−二置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、置換フェニルは３つ以上の置換基で置換され得る。

【0091】

他の実施形態では、Ｒ⁴は任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたシクロアルケニルであり得る。例えば、Ｒ⁴は任意に置換されたＣ_4-6シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は非置換シクロアルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ⁴は置換シクロアルキルであり得る。

【0092】

さらに他の実施形態では、Ｒ⁴は任意に置換されたヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は非置換ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ⁴は置換ヘテロアリールであり得る。適切なヘテロアリールの例は本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は任意に置換された単環式ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ⁴は任意に置換された二環式ヘテロアリール、例えば、任意に置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンであり得る。

【0093】

またさらに他の実施形態では、Ｒ⁴は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は非置換ヘテロシクリルであり得る。他の実施形態では、Ｒ⁴は置換ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は任意に置換された単環式ヘテロシクリルであり得る。他の実施形態では、Ｒ⁴は任意に置換された二環式ヘテロシクリルであり得る。

【0094】

Ｒ⁴が置換されている場合、一つまたは複数の基が存在し得る。２つ以上の置換基が存在する場合、置換基の２つ以上は同一であり得る。いくつかの実施形態では、複数の置換基がＲ⁴上に存在する場合、置換基の少なくとも１つは残りの置換基と異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴上に存在する置換基の全てが異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、スルホニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、−ＣＨ₂−（一置換アミン）およびＣＨ₂−（二置換アミン）から選択される一つまたは複数の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴が置換アリールである場合、アリールは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、アリール（例えば、フェニル）、シアノ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される一つまたは複数の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴が置換シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴が置換ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）およびＣ−カルボキシで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴の置換ヘテロシクリルは、置換または非置換ベンジルで置換され得る。

【0095】

ピリダジノン環は、置換または非置換アルキレンを介してＲ⁴に連結され得る。いくつかの実施形態では、Ｚ¹は０であり得る。他の実施形態では、Ｚ¹は１であり得る。さらに
他の実施形態では、Ｚ¹は２であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｚ¹は３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ¹は４であり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ²は０であり得る。他の実施形態では、Ｚ²は１であり得る。さらに他の実施形態では、Ｚ²は２であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｚ²は３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ²は４であり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ¹は１であり得、Ｚ²は０であり得る。他の実施形態では、Ｚ¹およびＺ²は共に１であり得る。さらに他の実施形態では、Ｚ¹およびＺ²は共に＞１であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｚ¹およびＺ²の少なくとも一方は１であり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ¹およびＺ²の少なくとも一方１であり得、Ｚ¹およびＺ²の他方は＞１であり得る。

【0096】

いくつかの実施形態では、Ｒ⁴はＡ¹Ｒ^A4Ｒ^B4であり得、式中、Ａ¹はＣＨまたはＮであり得；Ｒ^A4およびＲ^B4はそれぞれ独立して任意に置換されたフェニルであり得る。例えば、Ｒ⁴はＣＨＲ^A4Ｒ^B4またはＮＲ^A4Ｒ^B4であり得る。本明細書に記載される場合、フェニル基は同じであるかまたは異なり得、置換または非置換であり得る。

【0097】

他の実施形態では、Ｇ¹はＲ⁵であり得る。Ｒ⁴に関して、Ｒ⁵は種々の基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は任意に置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は任意に置換されたナフチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ⁵は任意に置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は非置換フェニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ⁵は置換フェニルであり得る。一つまたは複数の基が置換フェニル上に存在し得る。例えば、置換フェニルは一置換フェニル、例えば、オルト置換フェニル、メタ置換フェニルまたはパラ置換フェニルであり得る。別の例として、置換フェニルは二置換フェニル、例えば、２，５−二置換フェニル、２，４−二置換フェニルおよび２，３−二置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、置換フェニルは、３つ以上の置換基で置換され得る。

【0098】

他の実施形態では、Ｒ⁵は任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたシクロアルケニルであり得る。例えば、Ｒ⁵は置換または非置換Ｃ_4-6シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は非置換シクロアルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ⁵は置換シクロアルキルであり得る。

【0099】

さらに他の実施形態では、Ｒ⁵は任意に置換されたヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は非置換ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ⁵は置換ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は任意に置換された単環式ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ⁵は任意に置換された二環式ヘテロアリールであり得る。

【0100】

またさらに他の実施形態では、Ｒ⁵は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は非置換ヘテロシクリルであり得る。他の実施形態では、Ｒ⁵は置換ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は任意に置換された単環式ヘテロシクリルであり得る。他の実施形態では、Ｒ⁵は任意に置換された二環式ヘテロシクリルであり得る。

【0101】

Ｒ⁵が置換されている場合、一つまたは複数の基が存在し得る。２つ以上の置換基が存在する場合、置換基の２つ以上が同一であり得る。いくつかの実施形態では、複数の置換基がＲ⁵上に存在する場合、置換基の少なくとも１つは残りの置換基と異なっている。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵上に存在する置換基の全てが異なっている。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、スルホニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたヘテロシクリル、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、−ＣＨ₂−（一置換アミン）およびＣＨ₂−（二置換アミン）から選択される一つまたは複数の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵が置換アリールである場合、アリールは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルから選択される一つまたは複数の置換基で置換され得る。他の実施形態では、Ｒ⁵が置換アリールである場合、アリールは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、アリール（例えば、フェニル）、シアノ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される一つまたは複数の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵が置換シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵が置換ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）およびＣ−カルボキシで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵の置換ヘテロシクリルは、置換または非置換ベンジルで置換され得る。

【0102】

いくつかの実施形態では、Ｒ¹は−ＮＨ−アルキル等の一置換アミンではない。他の実施形態では、Ｒ¹は二置換アミンではない。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ¹は−Ｎ（ＣＨ₃）₂を含む−Ｎ（アルキル）₂ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ⁶はＣ_1-6アルキルではない。さらに他の実施形態では、Ｒ¹は任意に置換されたヘテロシクリルではない。他の実施形態では、Ｒ¹は任意に置換されたＮ結合型ヘテロシクリルではない。

【0103】

いくつかの実施形態では、ピリダジノン環がＲ⁴に連結されて、環式化合物、例えば、式（Ｉｈ）の化合物を形成し得る。他の実施形態では、ピリダジノン環がＲ⁵に連結されて、環式化合物、例えば、式（Ｉｊ）の化合物を形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹がＲ¹⁰である場合、Ｒ¹⁰およびＲ⁴は一緒になってＬ¹を含み得、Ｌ¹はＲ¹⁰およびＲ⁴を連結して１１〜２０員環を形成し得、あるいは、Ｒ¹がＲ¹⁰である場合、Ｒ¹⁰およびＲ⁵は一緒になってＬ¹を含み得、Ｌ¹はＲ¹およびＲ⁵を連結して１１〜２０員環を形成し得；Ｒ¹⁰は任意に置換された−ＣＨ₂−、任意に置換された−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ¹¹であり得；Ｒ¹¹は水素またはＣ_1-6アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁰はＮＲ¹¹であり得る。例えば、Ｒ¹⁰はＮＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ¹⁰は任意に置換された−ＣＨ₂−であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ¹⁰はＯ（酸素）であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ¹⁰はＳ（硫黄）であり得る。

【0104】

Ｌ¹に関して、いくつかの実施形態では、Ｌ¹は−Ｌ²−であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ¹が−Ｌ²−である場合、Ｌ²は、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキレンおよび任意に置換されたヘテロアルケニレンから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｌ²は任意に置換されたアルキレン、例えば、任意に置換されたＣ_4-7アルキレンであり得る。他の実施形態では、Ｌ²は任意に置換されたアルケニレン、例えば、任意に置換されたＣ_4-7アルケニレンであり得る。さらに他の実施形態では、Ｌ²は任意に置換されたヘテロアルキレンであり得る。任意に置換されたヘテロアルキレンの適切な例としては、以下が挙げられる：任意に置換された−（ＣＨ₂）₃−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₄−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₅−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₃−Ｓ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₄−Ｓ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₅−Ｓ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−、および任意に置換された−（ＣＨ₂）₅−ＮＨ−。またさらに他の実施形態では、Ｌ²は、任意に置換されたヘテロアルケニレン、例えば、任意に置換された−（ＣＨ₂）（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₂（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）₂−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₂（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）₂−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₂（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）−Ｓ−、任意に置換された−（
ＣＨ₂）（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）₂−Ｓ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₂（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）₂−Ｓ 任意に置換された−（ＣＨ₂）₂（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）−ＮＨ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）₂−ＮＨ−および任意に置換された−（ＣＨ₂）₂（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）₂−ＮＨ−であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ²は任意に置換された−（ＣＨ₂）₃−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₄−Ｏ−、または任意に置換された−（ＣＨ₂）₅−Ｏ−であり得る。他の実施形態では、Ｌ²は任意に置換されたＣ₃酸素含有ヘテロアルケニレン、任意に置換されたＣ₄酸素含有ヘテロアルケニレン、または任意に置換されたＣ₅酸素含有ヘテロアルケニレンであり得る。

【0105】

他の実施形態では、Ｌ¹は−Ｌ³−Ｌ⁴−Ｌ⁵−であり得、式中、Ｌ³は任意に置換されたＣ_1-6アルキレンであり得；Ｌ⁴は任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ¹¹であり得；Ｌ⁵は任意に置換されたＣ_1-6アルキレンまたは任意に置換されたヘテロアルキレンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ³は任意に置換されたＣ_1-4アルキレンであり得；Ｌ⁴は任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり得；Ｌ⁵は任意に置換されたＣ_1-4アルキレンであり得る。他の実施形態では、Ｌ³は任意に置換されたＣ_1-4アルキレンであり得；Ｌ⁴はＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ¹¹であり得；Ｌ⁵は任意に置換されたＣ_1-4アルキレンであり得る。さらに他の実施形態では、Ｌ³は任意に置換されたＣ_2-4アルキレンであり得；Ｌ⁴は任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ¹¹であり得；Ｌ⁵は任意に置換されたＣ_2-4アルキレンであり得る。

【0106】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）および式（Ｉｇ）から選択される化合物であり得、

【0107】

【化5】

式中、Ｇ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｚ¹は、式（Ｉ）に関して上記で定義された通りである。種々の実施形態において、式（Ｉｃ）において、フェニル環は置換または非置換であり得；式（Ｉｄ）において、Ｒ^1aは任意に置換されたＮ結合型ヘテロシクリルであり得；式（Ｉｆ）において、Ｒ⁶水素ではなく；式（Ｉｆ）において、Ｒ¹はＯＲ⁶ではない。いくつかの実施形態では、式（Ｉｆ）および／または（Ｉｇ）において、Ｒ⁶は水素ではなく、および／または、Ｃ_1-6アルキルではない。

【0108】

式（Ｉ）の化合物の例としては、以下が挙げられる：

【0109】

【化6】

【0110】

【化7】

【0111】

【化8】

【0112】

【化9】

【0113】

【化10】

、または上記のいずれかの薬剤的に許容できる塩。

【0114】

式（Ｉ）の化合物のさらなる例としては、以下が挙げられる：

【0115】

【化11】

【0116】

【化12】

、または上記のいずれかの薬剤的に許容できる塩。

【0117】

式（Ｉ）の化合物のさらなる例としては、以下が挙げられる：

【0118】

【化13】

、または上記のいずれかの薬剤的に許容できる塩。

【0119】

式（Ｉ）の化合物の例としては、以下が挙げられる：

【0120】

【化14】

【0121】

【化15】

【0122】

【化16】

【0123】

【化17】

【0124】

【化18】

【0125】

【化19】

、または上記のいずれかの薬剤的に許容できる塩。

【0126】

本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関し、

【0127】

【化20】

式中、Ｇ^1Aは、

【0128】

【化21】

【0129】

およびＲ^5Aから選択され得；Ｒ^1Aは、ＯＲ^6A、ＮＨ₂、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された一置換アミン、任意に置換された二置換アミン、任意に置換されたヘテロシクリルおよび任意に置換されたＮ−スルホンアミドから選択され得、またはＲ^10Aであり；Ｗ^Aは−ＣＨ−または−Ｎ−であり得；Ｒ^2Aは水素またはＣ_1-6アルキルであり得；Ｒ^3Aは水素またはＣ_1-6アルキルであり得；あるいは、Ｒ^2AおよびＲ^3Aは一緒になって、任意に置換されたＣ_3-6シクロアルキルまたは任意に置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成し得；Ｒ^4Aは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクリルから選択され得；Ｒ^5Aは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に
置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクリルから選択され得；Ｒ^6Aは、水素、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^7Aおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^8AＲ^9Aから選択され得；Ｒ^7Aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得；Ｒ^8AおよびＲ^9Aは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され；あるいは、Ｒ^8AおよびＲ^9Aは一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し得；Ｒ^1AがＲ^10Aである場合、Ｒ^10AおよびＲ^4Aは一緒になってＬ^1Aを含み得、Ｌ^1AはＲ^10AおよびＲ^4Aを連結して１１〜２０員環を形成し、あるいは、Ｒ^1AがＲ^10Aである場合、Ｒ^10AおよびＲ^5Aは一緒になってＬ^1Aを含み得、Ｌ^1AはＲ^1AおよびＲ^5Aを連結して１１〜２０員環を形成し；Ｒ^10Aは任意に置換された−ＣＨ₂−、任意に置換された−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^11Aであり；Ｒ^11Aは水素またはＣ_1-6アルキルであり得；Ｚ^1AおよびＺ^2Aは独立して０、１、２、３または４であり得る。

【0130】

種々の基がＲ^1Aに存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^1AはＯＲ^6Aであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^1Aはヒドロキシであり得る。他の実施形態では、Ｒ^1AあＯＲ^6Aである場合、Ｒ^6AはＣ_1-6アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^1AがＯＲ^6Aである場合、Ｒ^6Aは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^7Aであり得る。適切なＲ^7A基の例としては、限定はされないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）が挙げられる。またさらに他の実施形態では、Ｒ^1AがＯＲ^6Aである場合、Ｒ^6Aは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^8AＲ^9Aであり得る。Ｒ^8AおよびＲ^9Aは独立して種々の置換基、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）またはヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^8AおよびＲ^9Aは一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し得る。Ｒ^8AおよびＲ^9Aから形成され得る任意に置換されたヘテロシクリルの適切な例としては、５〜６員ヘテロシクリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ^6Aは水素、Ｃ_1-6アルキル、アシルまたはＣ−アミドであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^6Aは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^7Aおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^8AＲ^9Aであり得る。他の実施形態では、Ｒ^6Aは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^7Aおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^8AＲ^9Aであり得る。

【0131】

いくつかの実施形態では、Ｒ^1AはＮＨ₂であり得る。他の実施形態では、Ｒ^1Aは任意に置換された一置換アミンであり得る。適切な一置換アミンの一例は、−ＮＨＲ^1Aaの式を有する基であり、式中、Ｒ^1Aaは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^1Aaは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。他の実施形態では、Ｒ^1Aaは、アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。Ｒ^1Aが式−ＮＨＲ^1Aaを有する一置換アミンである場合、Ｒ^1Aaは置換または非置換の基であり得る。

【0132】

他の実施形態では、Ｒ^1Aは任意に置換された二置換アミンであり得る。例えば、Ｒ^1Aは−ＮＲ^1BbＲ^1Ccの式を有する基であり得、式中、Ｒ^1BbおよびＲ^1Ccは独立して、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^1BbおよびＲ^1Ccは独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。他の実施形態では、Ｒ^1BbおよびＲ^1Ccは独立して、アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^1BbおよびＲ^1Ccは同一であり得る。他の実施形態では、Ｒ^1BbおよびＲ^1Ccは異なり得る。Ｒ^1Aが式−ＮＲ^1BbＲ^1Ccを有する二置換アミンである場合、Ｒ^1BbおよびＲ^1Ccは置換または非置換の基であり得る。

【0133】

さらに他の実施形態では、Ｒ^1Aは任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。種々のヘテロシクリルが使用され得、環炭素または環ヘテロ原子を介して連結され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは５〜６員ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは１個のヘテロ原子を含み得る。他の実施形態では、ヘテロシクリルは２個のヘテロ原子を含み得、これらのヘテロ原子は同じであるかまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^1Aは、少なくとも１個の窒素を環内に含み、Ｎ結合型ヘテロシクリルである、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^1Aは非置換ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^1Aは置換ヘテロシクリルであり得る。

【0134】

さらに他の実施形態では、Ｒ^1Aは任意に置換されたＮ−スルホンアミドであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^1Aが任意に置換されたＮ−スルホンアミドである場合、硫黄に結合した基は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。任意に置換されたＮ−スルホンアミドの適切な構造の一例は、−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ^1Ddであり、式中、Ｒ^1Ddは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^1Ddは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_1-6アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。他の実施形態では、Ｒ^1Ddは、アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ_1-6アルキル）から選択され得る。Ｒ^1Aが式−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ^1Ddを有するＮ−スルホンアミドである場合、Ｒ^1Ddは置換または非置換の基であり得る。

【0135】

いくつかの実施形態では、Ｇ^1Aは、

【0136】

【化22】

【0137】

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^2Aは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^2A
はＣ_1-6アルキルであり得る。適切なＣ_1-6アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分岐状のペンチルおよび直鎖または分岐状のヘキシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ^3Aは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^3AはＣ_1-6アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^2AおよびＲ^3Aは同一であり得る。他の実施形態では、Ｒ^2AおよびＲ^3Aは異なり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^2AおよびＲ^3Aは共に水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ^2AおよびＲ^3Aは共にＣ_1-6アルキルであり得る。例えば、Ｒ^2AおよびＲ^3Aは共にメチルであり得る。あるいは、いくつかの実施形態では、Ｒ^2AおよびＲ^3Aは一緒になって、任意に置換されたＣ_3-6シクロアルキルを形成し得る。適切なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。Ｒ^2AおよびＲ^3Aが一緒になる場合、シクロアルキル基は非置換であり得る。あるいは、、シクロアルキル基は、一つまたは複数の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^2AおよびＲ^3Aは一緒になって、任意に置換されたＣ₅シクロアルキルを形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^2AおよびＲ^3Aは一緒になって、非置換Ｃ₅シクロアルキルを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ^2AおよびＲ^3Aは一緒になって、一置換または二置換Ｃ₅シクロアルキルを形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^2AおよびＲ^3Aは一緒になって、任意に置換された５〜６員ヘテロシクリルを形成し得る。形成され得るヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、任意に置換された窒素含有５〜６員ヘテロシクリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ^2AおよびＲ^3Aは一緒になって、任意に置換された５〜６員Ｎ結合型ヘテロシクリル、例えば、任意に置換されたピペルジノ（piperdino）または任意に置換されたピロリジノを形成し得る。

【0138】

種々の基がＲ^4Aになり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^4Aは任意に置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^4Aは任意に置換されたナフチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^4Aは任意に置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^4Aは非置換フェニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^4Aは置換フェニルであり得る。一つまたは複数の基が置換フェニル上に存在し得る。例えば、置換フェニルは一置換フェニル、例えば、オルト置換フェニル、メタ置換フェニルまたはパラ置換フェニルであり得る。別の例として、置換フェニルは二置換フェニル、例えば、２，５−二置換フェニル、２，４−二置換フェニルおよび２，３−二置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、置換フェニルは、３つ以上の置換基で置換され得る。

【0139】

他の実施形態では、Ｒ^4Aは任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたシクロアルケニルであり得る。例えば、Ｒ^4Aは任意に置換されたＣ_4-6シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^4Aは非置換シクロアルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^4Aは置換シクロアルキルであり得る。

【0140】

さらに他の実施形態では、Ｒ^4Aは任意に置換されたヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^4Aは非置換ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ^4Aは置換ヘテロアリールであり得る。適切なヘテロアリールの例は、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、Ｒ^4Aは任意に置換された単環式ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ^4Aは任意に置換された二環式ヘテロアリール、例えば、任意に置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンであり得る。

【0141】

またさらに他の実施形態では、Ｒ^4Aは任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^4Aは非置換ヘテロシクリルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^4Aは置換ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^4Aは任意に置換された単環式ヘテロシクリルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^4Aは任意に置換された二環式ヘテロシクリルであり得る。

【0142】

Ｒ^4Aが置換されている場合、一つまたは複数の基が存在し得る。２つ以上の置換基が存在する場合、置換基の２つ以上は同一であり得る。いくつかの実施形態では、複数の置換基がＲ^4A上に存在する場合、置換基の少なくとも１つは残りの置換基と異なっている。いくつかの実施形態では、Ｒ^4A上に存在する置換基の全てが異なっている。いくつかの実施形態では、Ｒ^4Aは、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、スルホニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、−ＣＨ₂−（一置換アミン）およびＣＨ₂−（二置換アミン）から選択される一つまたは複数の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^4Aが置換アリールである場合、アリールは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、アリール（例えば、フェニル）、シアノ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される一つまたは複数の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^4Aが置換シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^4Aが置換ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）およびＣ−カルボキシで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^4Aの置換ヘテロシクリルは、置換または非置換ベンジルで置換され得る。

【0143】

ピリダジノン環は置換または非置換アルキレンを介してＲ^4Aに連結され得る。いくつかの実施形態では、Ｚ^1Aは０であり得る。他の実施形態では、Ｚ^1Aは１であり得る。さらに他の実施形態では、Ｚ^1Aは２であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｚ^1Aは３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ^1Aは４であり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ^2Aは０であり得る。他の実施形態では、Ｚ^2Aは１であり得る。さらに他の実施形態では、Ｚ^2Aは２であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｚ^2Aは３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ^2Aは４であり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ^1Aは１であり得、Ｚ^2Aは０であり得る。他の実施形態では、Ｚ^1AおよびＺ^2Aは共に１であり得る。さらに他の実施形態では、Ｚ^1AおよびＺ^2Aは共に＞１であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｚ^1AおよびＺ^2Aの少なくとも一方は１であり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ^1AおよびＺ^2Aの少なくとも一方は１であり得、Ｚ^1AおよびＺ^2Aの他方は＞１であり得る。

【0144】

他の実施形態では、Ｇ^1AはＲ^5Aであり得る。Ｒ^4Aに関して、Ｒ^5Aは種々の基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^5Aは任意に置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^5Aは任意に置換されたナフチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^5Aは任意に置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^5Aは非置換フェニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^5Aは置換フェニルであり得る。一つまたは複数の基が置換フェニル上に存在し得る。例えば、置換フェニルは一置換フェニル、例えば、オルト置換フェニル、メタ置換フェニルまたはパラ置換フェニルであり得る。別の例として、置換フェニルは二置換フェニル、例えば、２，５−二置換フェニル、２，４−二置換フェニルおよび２，３−二置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、置換フェニルは、３つ以上の置換基で置換され得る。

【0145】

他の実施形態では、Ｒ^5Aは任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたシクロアルケニルであり得る。例えば、Ｒ^5Aは置換または非置換Ｃ_4-6シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^5Aは非置換シクロアルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^5Aは置換シクロアルキルであり得る。

【0146】

さらに他の実施形態では、Ｒ^5Aは任意に置換されたヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^5Aは非置換ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ^5Aは置換ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^5Aは任意に置換された単環
式ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ^5Aは任意に置換された二環式ヘテロアリールであり得る。

【0147】

またさらに他の実施形態では、Ｒ^5Aは任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^5Aは非置換ヘテロシクリルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^5Aは置換ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^5Aは任意に置換された単環式ヘテロシクリルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^5Aは任意に置換された二環式ヘテロシクリルであり得る。

【0148】

Ｒ^5Aが置換されている場合、一つまたは複数の基が存在し得る。２つ以上の置換基が存在する場合、置換基の２つ以上は同一であり得る。いくつかの実施形態では、複数の置換基がＲ^5A上に存在する場合、置換基の少なくとも１つは残りの置換基と異なっている。いくつかの実施形態では、Ｒ^5A上に存在する置換基の全てが異なっている。いくつかの実施形態では、Ｒ^5Aは、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、スルホニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、−ＣＨ₂−（一置換アミン）およびＣＨ₂−（二置換アミン）から選択される一つまたは複数の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^5Aが置換アリールである場合、アリールは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルから選択される一つまたは複数の置換基で置換され得る。他の実施形態では、Ｒ^5Aが置換アリールである場合、アリールは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、アリール（例えば、フェニル）、シアノ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される一つまたは複数の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^5Aが置換シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^5Aが置換ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アリール（Ｃ_1-6アルキル）およびＣ−カルボキシで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^5Aの置換ヘテロシクリルは、置換または非置換ベンジルで置換され得る。

【0149】

いくつかの実施形態では、Ｒ^1Aは−ＮＨ−アルキル等の一置換アミンではない。他の実施形態では、Ｒ^1Aは二置換アミンではない。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^1Aは−Ｎ（ＣＨ₃）₂を含む−Ｎ（アルキル）₂ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^6AはＣ_1-6アルキルではない。さらに他の実施形態では、Ｒ^1Aは任意に置換されたヘテロシクリルではない。他の実施形態では、Ｒ^1Aは任意に置換されたＮ結合型ヘテロシクリルではない。

【0150】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の縮合型二環式窒素含有環系がＲ^4Aに連結されて、環式化合物、例えば、式（Ｉｈ）の化合物が形成され得る。他の実施形態では、式（ＩＩ）の縮合型二環式窒素含有環系がＲ^5Aに連結されて、環式化合物、例えば、式（Ｉｊ）の化合物が形成され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^1AがＲ^10Aである場合、Ｒ^10AおよびＲ^4Aは一緒になってＬ^1Aを含み得、Ｌ^1AはＲ^10AおよびＲ^4Aを連結して１１〜２０員環を形成し、あるいは、Ｒ^1AがＲ^10Aである場合、Ｒ^10AおよびＲ^5Aは一緒になってＬ^1Aを含み得、Ｌ^1AはＲ^1AおよびＲ^5Aを連結して１１〜２０員環を形成し；Ｒ^10Aは任意に置換された−ＣＨ₂−、任意に置換された−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^11Aであり得；Ｒ^11Aは水素またはＣ_1-6アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^10AはＮＲ^11Aであり得る。例えば、Ｒ^10AはＮＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ^10Aは任意に置換された−ＣＨ₂−であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ^10AはＯ（酸素）であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ^10AはＳ（硫黄）であり得る。

【0151】

Ｌ^1Aに関して、いくつかの実施形態では、Ｌ^1Aは−Ｌ^2A−であり得る。いくつかの実施
形態では、Ｌ^1Aが−Ｌ^2A−である場合、Ｌ^2Aは、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキレンおよび任意に置換されたヘテロアルケニレンから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｌ^2Aは任意に置換されたアルキレン、例えば、任意に置換されたＣ_4-7アルキレンであり得る。他の実施形態では、Ｌ^2Aは任意に置換されたアルケニレン、例えば、任意に置換されたＣ_4-7アルケニレンであり得る。さらに他の実施形態では、Ｌ^2Aは任意に置換されたヘテロアルキレンであり得る。任意に置換されたヘテロアルキレンの適切な例としては、以下が挙げられる：任意に置換された−（ＣＨ₂）₃−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₄−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₅−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₃−Ｓ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₄−Ｓ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₅−Ｓ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−、および任意に置換された−（ＣＨ₂）₅−ＮＨ−。またさらに他の実施形態では、Ｌ^2Aは、任意に置換されたヘテロアルケニレン、例えば、任意に置換された−（ＣＨ₂）（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₂（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）₂−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₂（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）₂−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₂（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）−Ｓ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）₂−Ｓ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₂（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）₂−Ｓ 任意に置換された−（ＣＨ₂）₂（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）−ＮＨ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）₂−ＮＨ−および任意に置換された−（ＣＨ₂）₂（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ₂）₂−ＮＨ−であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ^2Aは任意に置換された−（ＣＨ₂）₃−Ｏ−、任意に置換された−（ＣＨ₂）₄−Ｏ−、または任意に置換された−（ＣＨ₂）₅−Ｏ−であり得る。他の実施形態では、Ｌ^2Aは任意に置換されたＣ₃酸素含有ヘテロアルケニレン、任意に置換されたＣ₄酸素含有ヘテロアルケニレン、または任意に置換されたＣ₅酸素含有ヘテロアルケニレンであり得る。

【0152】

他の実施形態では、Ｌ^1Aは−Ｌ^3A−Ｌ^4A−Ｌ^5A−であり得、式中、Ｌ^3Aは任意に置換されたＣ_1-6アルキレンであり得；Ｌ^4Aは任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^11Aであり得；Ｌ^5Aは任意に置換されたＣ_1-6アルキレンまたは任意に置換されたヘテロアルキレンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ^3Aは任意に置換されたＣ_1-4アルキレンであり得；Ｌ^4Aは任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり得；Ｌ^5Aは任意に置換されたＣ_1-4アルキレンであり得る。他の実施形態では、Ｌ^3Aは任意に置換されたＣ_1-4アルキレンであり得；Ｌ^4AはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^11Aであり得；Ｌ^5Aは任意に置換されたＣ_1-4アルキレンであり得る。さらに他の実施形態では、Ｌ^3Aは任意に置換されたＣ_2-4アルキレンであり得；Ｌ^4Aは任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、またはＮＲ^11Aであり得；Ｌ^5Aは任意に置換されたＣ_2-4アルキレンであり得る。

【0153】

式（ＩＩ）に関して本明細書で開示される実施形態を含むいくつかの実施形態では、Ｗ^Aは−Ｎ（窒素）−であり得る。式（ＩＩ）に関して本明細書で開示される実施形態を含む他の実施形態では、Ｗ^Aは−ＣＨ₂−であり得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の縮合型二環式窒素含有環系の炭素原子の一つまたは複数は、置換され得る。例えば、Ｗ^Aに隣接した炭素原子の一方または両方は、−ＣＨ−ではなく、置換された炭素であり得、および／または、Ｗ^Aは、−ＣＨ−ではなく、置換された炭素であり得る。

【0154】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）および式（ＩＩｄ）から選択される化合物であり得る：

【0155】

【化23】

【0156】

式（ＩＩ）の化合物の例としては、以下が挙げられる：

【0157】

【化24】

、または上記のいずれかの薬剤的に許容できる塩。

【0158】

合成
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、並びに本明細書に記載の化合物は、様々な方法で調製され得る。式（Ｉ）および（ＩＩ）のいくつかの化合物は、市販されている、および／または公知の合成方法を利用して調製することができる。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物への通常の合成経路、並びに式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を合成するために使用される出発物質のいくつかの例が、本明細書に示され記載される。本明細書に示され記載される経路は、説明のみを目的としており、決して、特許請求の範囲を限定することを意図していないし、そう解釈されるべきでもない。当業者は、本明細書における開示に基づいて、開示された合成物の変更形態を認識し、代替経路を考案することができ；全てのそのような変更形態および代替経路は特許請求の範囲に含まれる。

【0159】

【化25】

【0160】

Ｇ¹がＲ⁵である式（Ｉ）の化合物を形成するための１つの方法がスキーム１に示される。当業者に公知の方法（例えば、ＮａＮＯ₂、ＨＣｌ）を用いることで、Ｒ⁵−ＮＨ₂の式を有するアミンが、Ｘ^-が無機または有機陰イオンである式Ｒ⁵−Ｎ₂⁺Ｘ^-を有するジアゾニウム塩に変換され得る。Ｒ⁵が任意に置換されたフェニル基である場合、Ｒ⁵−ＮＨ₂は任意に置換されたアニリンであり得る。当業者に公知の方法および条件を用いることで、ジアゾニウム塩がβ−ケトエステルとのジアゾニウムカップリング反応を起こし得る。適切なβ−ケトエステルの一例がスキーム１に示され、適切な条件の例には弱酸性条件または中性条件が含まれる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）との環化反応を介して、６員ピリダジノン環が形成され得る。ベンジル基が切断され、エステル基が加水分解を起こすことで、式（Ｉ）の化合物が形成され得る。ベンジル基の切断はパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を用いて達成され得る。エステルの加水分解はＮａＯＨを用いて達成され得る。いくつかの例では、エステル基の加水分解の前に、ベンジル基が切断され得る。他の例では、ベンジル基の切断の前に、エステル基がカルボン酸に加水分解され得る。

【0161】

Ｒ⁵が置換されている場合、種々の方法を用いて、一つまたは複数の置換基をＲ⁵に付加することができる。例えば、Ｒ⁵が任意に置換されたヘテロシクリルで置換されている場合、任意に置換されたヘテロシクリルは、付加脱離反応を介して、式Ｒ⁵−ＮＯ₂を有するハロゲン置換化合物に付加され得る。いくつかの実施形態では、任意に置換されたヘテロシクリルを用いて、ハロゲン置換Ｒ⁵−ＮＯ₂がイプソ置換反応を起こし得る。当業者に公知の方法（例えば、ラネーニッケル、ＰｔＯ₂またはＰｄ／Ｃ）を用いて、得られた置換ニトロ化合物がアミンに還元され得る。次に、スキーム１に示される基本的な反応スキームに従って、式（Ｉ）の化合物が得られ得る。ニトロ化合物の一例から開始される基本スキームがスキーム２に提供される。スキーム２では、フェニル環が一つまたは複数の置換基でさらに置換され得る。

【0162】

【化26】

【0163】

一つまたは複数の置換基を付加して置換Ｒ⁵を形成するための別の方法は、ボロン酸またはボロン酸エステルを用いるものである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはボロン酸エステルが鈴木カップリング型反応で使用されることで、一つまたは複数の置換基がＲ⁵に付加され得る。適切な条件には、パラジウム触媒および塩基（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄およびＫ₂ＣＯ₃）の使用が含まれる。ボロン酸またはボロン酸エステルを用いて置換Ｒ₅を形成する非限定例が、スキーム３に示される。スキーム３では、フェニル環が一つまたは複数の置換基でさらに置換され得る。スキーム１に示される基本的な反応スキームを介して、式（Ｉ）の化合物が得られ得る。スキーム３において、Ｘはハロゲンであり得、Ｒ”は任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアリールであり得る。

【0164】

【化27】

【0165】

【化28】

【0166】

Ｇ¹が、

【0167】

【化29】

【0168】

である式（Ｉ）の化合物を形成するための方法が、スキーム４に示される。スキーム４に示されるように、窒素がアルキル化され得る。ベンジル基が切断され、エステル基が加水分解を起こした後に、式（Ｉ）の化合物が得られ得る。

【0169】

様々な方法を用いて、ヒドロキシ基またはＣ_1-6アルコキシ基以外の基をＲ¹に形成することができる。エステル基が加水分解を起こすことで、カルボン酸が形成され得る。次に、当業者に公知の方法を用いてカルボン酸が変換されることで、所望のＲ¹基が形成され得る。例えば、任意に置換されたアミンおよびカルボン酸基がカップリング反応を起こすことで、任意に置換されたアミド基が形成され得る。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を含む、適切なカップリング試薬が使用され得る。Ｒ¹基の形成後に、本明細書に記載の方法を含む当業者に公知の方法を用いてベンジル基が切断され得、式（Ｉ）の化合物が形成され得る。スキーム５は、Ｒ¹がヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ以外の基であり、Ｇ¹およびＧ²が上記で定義された通りである式（Ｉ）の化合物を得るための、基本的な反応スキームを示している。式（Ｉ）の化合物の調製に関するさらなる情報は、米国特許第４，３４５，９３４号、米国特許出願公開第２００９／２８１１０７Ａ１号、米国特許出願公開第２０１０／１９７６５１Ａ１号、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１１／１２０１５３号、Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull., (1989) 37:93およびMiyamoto et
al., Chem. Pharm. Bull., (1988) 36:1321に提供されている。

【0170】

【化30】

【0171】

【化31】

【0172】

Ｇ¹が、

【0173】

【化32】

【0174】

であり得、Ｒ¹がメチル等のアルキルであり得る式（Ｉ）の化合物を形成するための方法が、スキーム６に示される。スキーム６に示されるように、エステル基が加水分解を起こすことで、カルボン酸が形成され得る。次に、当業者に公知の方法を用いてカルボン酸が変換されることで、所望のＲ¹基が形成され得る。例えば、アミドおよびカルボン酸基が
カップリング反応を起こすことで、置換アミド基が形成され得る。適切なアミドの例としては、ＨＮＭｅ（ＯＭｅ）等のワインレブアミドが挙げられる。適切なカップリング試薬は当業者に公知であり、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）が含まれる。置換アミド基を含む化合物が適切なグリニャール試薬と反応することで、Ｇ¹が

【0175】

【化33】

【0176】

であり得、Ｒ¹がアルキル（例えば、メチル）であり得る式（Ｉ）が形成され得る。式（Ｉ）の化合物の調製に関するさらなる情報は、Imada et al., J. Med. Chem., 2006, 49(13): 3809-3825、およびClark et al., Bioorg.Med.Chem.Lett., 2004, 14(12): 3299-3302に提供されている。

【0177】

【化34】

【0178】

Ｇ²が任意に置換されたＣ_1-6アルキル；−ＣＨ₂ＯＨ；−ＣＨ（Ｙ¹）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｙ¹である式（Ｉ）の化合物を形成するための方法の例が、スキーム７に示される。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−ジメチルアセタールまたは塩化シンナモイルを用いた出発物質の環化により、６員ピリダジノン環が形成され得る。塩化シンナモイルの使用の一例は、塩化シンナモイルの使用という限定された目的のために参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開第２０１２／００２２２５１号に提供されている。環化の後、６員ピリダジノン環がさらに修飾されることで、Ｇ²が任意に置換されたＣ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物が形成され得る。当業者に公知の方法を用いて、６員ピリダジノン環の窒素がアルキル化され得る。Ｇ²がＣ_1-6アルキル；−ＣＨ₂ＯＨ；−ＣＨ（Ｙ¹）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｙ¹である化合物を形成するために、例えば、オゾン分解を介して、または過ヨウ素酸ナトリウム−三塩化ルテニウム混合物等を用いて、環外のスチレンアルケン部分が酸化的に切断されることによりアルデヒドが得られ得る。アルデヒドは、還元されることでアルコールを提供し得、または適切な条件下でグリニャール試薬と反応され得る。例えば、Ｇ²が−ＣＨ₂ＯＨである場合、アルデヒドは水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元され得；Ｇ²が−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨである場合、アルデヒドはグリニャール試薬と反応され得る。オゾン分解等の当業者に公知の適切な条件を用いて、アルコールが酸化されることで、Ｇ²にケトンが形成され得る（例えば、Ｇ²はＣ（Ｏ）Ｍｅである）。

【0179】

【化35】

【0180】

Ｇ²が−ＣＮ；または任意に置換されたアリールである式（Ｉ）の化合物を形成するための方法が、スキーム８に示される。例えば、適切な条件下でＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）を用いて、６員ピリダジノン環内のα，β−不飽和ケトンのβ位がブロム化されることで、臭化ビニルが得られ得る。ＮＢＳの使用の一例は、ＮＢＳの使用という限定された目的のために参照により本明細書に援用される国際公開第２０１２／０３９４１４号に記載されている。例えば米国特許第５，２０２，３２３号に記載されるような適切な条件下で、臭化ビニルをＣｕＣＮで処理することで、Ｇ²が−ＣＮである式（Ｉ）の化合物が得られ得る。適切な条件下で（例えば、パラジウム触媒を用いて）、臭化ビニルがアリールボロン酸（例えば、フェニルボロン酸）と反応した後、さらに修飾を受けることで、Ｇ²が任意に置換されたアリールである式（Ｉ）の化合物が得られ得る。

【0181】

【化36】

【0182】

Ｒ¹⁰−Ｌ¹−Ｒ⁴から形成される大環状環を含む式（Ｉ）の化合物を形成するための方法の例が、スキーム９および１０に示される。スキーム９では、出発物質がパラジウム等の金属触媒の存在下でアリルトリブチルスズと反応することで、アリル中間体が得られ得る。アリル中間体のエステルが加水分解されることで、カルボン酸部分を含む中間体が得られ得、その後これがカップリング反応を介してアリルアミンと反応することで、ジエン中間体が得られ得る。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を含む適切なカップリング試薬が使用され得る。適切な触媒、例えばＧｒｕｂｂ型触媒を用いて、ジエン中間体が閉環オレフィンメタセシス大環状化を起こすことで、アルケン化合物が得られ得る。適切なＧｒｕｂｂ型触媒の例は、Ｇｒｕｂｂ型触媒の説明という限定された目的のために参照により援用される、Tetrahedron Letters (2003), 44(11):2401-2404に記載されている。例えば、Ｐｄ／Ｃ上の水素（Ｈ₂）を用いて、アルケンが水素付加され、ベンジル基が切断されることで、式（Ｉ）の化合物が得られ得る。

【0183】

【化37】

【0184】

スキーム１０では、出発物質が保護アミンを含む臭化アリルと反応することで、保護アミン中間体が得られ得る。保護アミン中間体のエステルが加水分解されることで、カルボン酸部分を含む中間体が得られ得、その後、アミンの保護基が除去され得る。カルボン酸部分が、例えばChemical Communications (2002), (12):1280-1281、および国際公開第２００９／００４１４６号に記載されるような分子内マクロラクタム化カップリング反応を介してアミンと反応することで、マクロラクタム中間体が得られ得る。例えばＴＦＡまたはＢＣｌ₃を用いて、マクロラクタム中間体のベンジル基が切断されることで、式（Ｉ）の化合物が得られ得る。

【0185】

【化38】

【0186】

Ｒ^1Aが一置換アミンである式（ＩＩ）の化合物を形成するための方法が、スキーム１１に示される。例えば、出発物質が、例えば国際公開第２０１１／１２０１５３号に記載されるような当業者に公知の方法および条件を用いて、適切な条件下でアセトアミドベンゼンスルホニルアジド（ＡＢＳＡ）と反応することで、ジアゾ中間体が形成され得る。当業者に公知の方法および条件を用いて、例えば、国際公開第２０１１／１２０１５３号に記載されるようにトリメチルホスフィンを用いて、またはChem. Pharm. Bull. (1988), 36:1321-1327に記載されるようにトリブチルホスフィンを用いて、適切な条件下でジアゾ中間体が還元されることで、ヒドラゾン中間体が得られ得る。ヒドラゾン中間体が当業者に公知の方法および条件を用いて適切な条件下でアルキル化されることで、アルキルヒドラジン中間体が得られ得る。例えばChem. Pharm. Bull. (1989), 37:93-98に記載されるように、強塩基（水素化ナトリウムまたはＬＤＡ等）を用いて、アルキルヒドラゾン中間体が環化されることで、ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン中間体が得られ得る。ＴＦＡ等の酸を用いて、ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン中間体のｔｅｒｔ−ブチルエステルが切断されることで、カルボン酸部分を含む中間体が得られ得る。カルボン酸部分がカップリング反応を介してメチルアミンと反応することで、式（ＩＩ）の化合物が得られ得る。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を含む、適切なカップリング試薬が使用され得る。

【0187】

医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩）および薬剤的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組合せを含み得る、医薬組成物に関する。

【0188】

用語「医薬組成物」は、一つまたは複数の本明細書で開示される化合物の、希釈剤または担体等の他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物に対する化合物の投与を促進する。医薬組成物は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の無機酸ま
たは有機酸と反応させることによっても得ることができる。医薬組成物は、一般的に、特定の意図される投与経路に適合される。

【0189】

用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物活性および特性を抑止しない、担体、希釈剤または賦形剤を定義する。

【0190】

本明細書で使用される場合、「担体」とは、細胞または組織内への化合物の取り込みを促進する化合物を指す。例えば、限定はされないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞または組織内への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。

【0191】

本明細書で使用される場合、「希釈剤」とは、薬理活性を有さないが、薬剤的に必要または望ましい場合がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造および／または投与するには質量が小さすぎる、効力のある薬剤の嵩を増加させるために、使用され得る。注射、摂取または吸入によって投与される薬剤の溶解のために、希釈剤は液体であってもよい。当該技術分野における希釈剤の一般的な形態は、限定はされないが、ヒト血液の組成を模倣するリン酸緩衝食塩水等の緩衝水溶液である。

【0192】

本明細書で使用される場合、「賦形剤」とは、限定はされないが、嵩、粘度（consistency）、安定性、結合性、潤滑性、崩壊性等を医薬組成物に与えるために医薬組成物に添加される、不活性な物質を指す。「希釈剤」は賦形剤の一種である。

【0193】

本明細書に記載の医薬組成物は、単独で、または医薬組成物の形態で、ヒト患者に投与するこができ、医薬組成物においては、併用療法等での他の活性成分、もしくは担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組合せと混合される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の化合物の製剤および投与の手法は、当業者に公知である。

【0194】

本明細書で開示される医薬組成物は、それ自体公知の方法で、例えば、従来の混合工程、溶解工程、造粒工程、糖剤化工程、研和工程、乳化工程、カプセル化工程、封入工程または錠剤化工程によって、製造され得る。さらに、活性成分は、その使用目的を達成するのに有効な量で含有される。本明細書で開示される薬剤的組合せで使用される化合物の多くは、薬剤的に融和性の対イオンとの塩として提供され得る。

【0195】

化合物を投与する複数の手法が当該技術分野には存在し、限定はされないが、経口、経直腸、局所的、エアロゾル、注射および非経口送達、例えば、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内および眼内注射が含まれる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物は、筋肉内に投与され得る。他の実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物は、鼻腔内に投与され得る。さらに他の実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物は、皮内に投与され得る。またさらに他の実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物は、経口的に投与され得る。

【0196】

経口的に投与される場合、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩）は、治療される対象による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤等として製剤化され得る。注射剤は、溶液もしくは懸濁液、注射前の液体中の溶液もしくは懸濁液に適した固体、または乳濁液として、従来の形態で調製され得る。鼻腔内送達用の医薬組成物には、鼻内分泌の刺激を補助するようしばしば調製される滴剤および噴霧剤も含まれ得る。

【0197】

例えば、しばしばデポーもしくは徐放性製剤の形態での、感染部位への直接的な化合物の注射によって、全身的にではなく局所的に、化合物を投与することもできる。さらに、標的化された薬剤送達系で、例えば、組織特異的な抗体で被膜されたリポソームで、化合物を投与することもできる。リポソームは器官に標的化され、器官によって選択的に取り込まれる。

【0198】

組成物は、所望であれば、活性成分を含有する一つまたは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサ装置の形態で提供され得る。パックは、例えば、ブリスター包装等の金属箔またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサ装置は、投与のための説明書を伴い得る。パックまたはディスペンサは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府当局が定める形態での、容器に付随する通知も伴う場合があり、その通知は、ヒトまたは動物への投与に対する、前記薬剤の前記形態の前記機関による承認を表すものである。そのような通知は、例えば、処方薬に対する米国食品医薬品局によって承認された標識、または承認された製品添付書であり得る。融和性の医薬担体中で製剤化された本明細書に記載の化合物を含み得る組成物はまた、適応症状の治療のために、調製され、適切な容器内に入れられ、標識され得る。

【0199】

使用法
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物、またはを一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物 （例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る、オルソミクソウイルス感染症を改善、治療および／または予防する方法に関する。

【0200】

本明細書に記載の他の実施形態は、オルソミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、オルソミクソウイルスのウイルス複製を阻害する方法に関する。

【0201】

いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いることで、インフルエンザウイルス感染症が治療および／または改善され得る。他の実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いることで、インフルエンザウイルス感染症が予防され得る。

【0202】

いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（Ｉ
Ｉ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いることで、インフルエンザウイルスの複製が阻害され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いることで、インフルエンザポリメラーゼ複合体が阻害され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物は、インフルエンザエンドヌクレアーゼのエンドヌクレアーゼ活性を阻害および／または低減するために使用され得、エンドヌクレアーゼの活性部位を式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩と接触させることを含み得る。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物は、ｍＲＮＡを切断するエンドヌクレアーゼの能力を阻害および／または低減する。

【0203】

前段落の実施形態を含むいくつかの実施形態では、、インフルエンザウイルス感染症はＡ型インフルエンザウイルス感染症であり得る。前段落の実施形態を含む他の実施形態では、インフルエンザウイルス感染症はＢ型インフルエンザウイルス感染症であり得る。前段落の実施形態を含むさらに他の実施形態では、インフルエンザウイルス感染症はＣ型インフルエンザウイルス感染症であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を用いることで、一つまたは複数のインフルエンザ亜型が治療および／または改善され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を用いることで、Ｈ１Ｎ１および／またはＨ３Ｎ２が治療され得る。さらに、またはあるいは、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を用いることで、Ｈ２Ｎ２、Ｈ５Ｎ１および／またはＨ７Ｎ９が治療され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩）は、１より多いインフルエンザ亜型に対して有効であり得る。例えば、本明細書に記載の化合物（式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩 は、２、３、４、および／または５以上のインフルエンザ亜型に対して有効であり得る。

【0204】

いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、インフルエンザウイルス感染を（直接的および／または間接的に）原因とする上気道ウイルス感染症が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、インフルエンザウイルス感染を（直接的および／または間接的に）原因とする下気道ウイルス感染が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、インフルエンザウイルス感染症の一つまたは複数の症状（本明細書に記載の症状等）が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、
および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、インフルエンザウイルス感染による細気管支炎および／または気管気管支炎が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、インフルエンザウイルス感染による肺炎が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、インフルエンザウイルス感染による脳梗塞（coup）が治療および／または改善され得る。

【0205】

いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いることで、インフルエンザ感染症の一つまたは複数の症状の重症度が軽減され得る。症状の例としては限定はされないが以下が挙げられる：発熱、悪寒、咳、咽喉炎、鼻水、鼻閉、筋痛、体の痛み（body ache）、頭痛、疲労、嘔吐および／または下痢。

【0206】

本明細書で使用される場合、用語「予防する（prevent）」および「予防する（preventing）」は、対象が感染に対する免疫を有するために、対象が感染症状を見せないこと、または、対象が感染した場合に、対象が前記化合物を投与／提供されていない場合の疾患の重症度と比べて疾患の重症度がより低いこと、を意味する。予防の形態の例としては、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）等の感染体に暴露された、または暴露され得る対象への予防的投与が挙げられる。

【0207】

本明細書で使用される場合、用語「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、「治療（treatment）」、「治療的（therapeutic）」、および「治療法（therapy）」は、必ずしも疾患または状態の完全な治癒または消滅を意味する必要はない。疾患または状態のいかなる望まれない徴候または症状の、いかなる程度のいかなる軽減も、治療および／または治療法と見なされ得る。さらに、治療は、対象の全体的な幸福感または外見を悪化させ得る行為を含む場合がある。

【0208】

用語「治療有効量」および「有効量」は、指示された生物学的応答または薬剤応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を示すために使用される。例えば、化合物の治療有効量は、疾患の症状を予防、軽減または改善する、または治療中の対象の生存時間を延長させるのに必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物またはヒトにおいて生じる場合があり、治療中の疾患の徴候または症状の軽減を含む。有効量の決定は、本明細書で提供される開示に鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書で開示される化合物の治療有効量は、投与経路、治療中の動物の種類（例えばヒト）、および検討中の特定の動物の身体的特徴に依存する。前記用量は、所望の効果を達成するよう調節することができるが、体重、食事、同時投薬および医薬分野における当業者が認知する他の要因等の要因に依存する。

【0209】

本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察または実験の対象物である動物を指す。「動物」には、魚、甲殻類、爬虫類および、特に哺乳類等の、冷血および温血の脊椎動物および無脊椎動物が含まれる。「哺乳動物」には、限定はされないが、マウス、
ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ウマ、サル、チンパンジー、および類人猿等の霊長類、並びに、特にヒトが含まれる。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0210】

オルソミクソウイルス感染症の治療法の有効性を決定するための種々の指標が当業者に知られている。適切な指標の例としては、限定はされないが、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョン（ウイルスが患者血清中で検出不可）までの時間の短縮、臨床成績における罹患率もしくは死亡率の減少、および／または疾患応答の他の指標が挙げられる。

【0211】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、ウイルス力価をより低いレベルに、例えば、約１０Ｅ４ ＴＣＩＤ５０／ｍＬ（ＴＣＩＤ＝組織培養感染量）から約１０Ｅ３ ＴＣＩＤ５０／ｍＬに、または約１００ ＴＣＩＤ５０／ｍＬに、または約１０ ＴＣＩＤ５０／ｍＬに、減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の投与前のウイルス量と比較してウイルス量を減少させるのに有効な量である。例えば、ウイルス量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の投与前、および再度、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を用いた治療計画の開始後（例えば、治療開始の１０日後）に測定される。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、約１０Ｅ４ ＴＣＩＤ５０／ｍＬを下回るまでウイルス量を減少させるのに有効な量であり得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の投与前のウイルス量と比較して、約１．５対数〜約２．５対数の減少または約３対数〜約４対数の減少の範囲で、対象の鼻腔用綿棒／咽頭用綿棒または鼻洗浄試料におけるウイルス力価の減少を達成するのに有効な量である。例えば、ウイルス量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の投与前、および再度、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を用いた治療計画の開始後（例えば、治療開始の１０日後）に測定される。

【0212】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、未処置の対象と比較した場合に、一つまたは複数の全体的な生活・健康の質、例えば、疾病の持続期間の短縮、疾病の重症度の減少、正常な健康および正常な活動に戻るまでの時間の短縮、並びにオルソミクソウイルス感染症の一つまたは複数の症状の軽減までの時間の短縮をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、未処置対象と比較した場合に、オルソミクソウイルス感染症と関連した一つまたは複数の症状の長さおよび／または重症度の減少をもたらし得る。オルソミクソウイルス感染症の症状は、本明細書に記載されており、咳、筋肉痛（筋痛）、鼻閉、咽喉炎、疲労、頭痛および発熱を含むがこれらに限定はされない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、未処置対象と比較した場合に、中耳炎（耳の炎症）、副鼻腔炎、気管支炎および肺炎を含むがこれらに限定はされない、オルソミクソウイルス感染症と関連した一つまたは複数の二次性合併症の低減をもたらし得る。

【0213】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、治療計画の開始後（例えば、治療開始の１０日後）に決定された場合、対象の処置前レベルに対して、オルソミクソウイルスの複製に少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍以上の減少をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、処置前レベルと比較して、約２〜約５倍、約１０〜約２０倍、約１５〜約４０倍、または約５０〜約１００倍の範囲で、オルソミクソウイルスの複製の減少をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ
）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））により達成されるオルソミクソウイルス減少の減少と比較して、オルソミクソウイルス複製の１〜１．５対数、１．５対数〜２対数、２対数〜２．５対数、２．５〜３対数、または３〜３．５対数減少の範囲で、オルソミクソウイルス複製の減少をもたらし得、または、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））療法の５日後に達成される減少と比較した場合に、より短期間で、例えば、１日以内、２日以内、３日以内、または４日以内で、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））療法の減少と同じ減少を達成し得る。

【0214】

ある期間の後、感染体は一つまたは複数の治療薬に対する耐性を生じる可能性がある。用語「耐性」は、本明細書で使用される場合、ウイルス株が、治療薬に対して遅延した、緩和されたおよび／または無の応答を提示することを示す。例えば、抗ウイルス剤での処置後、耐性ウイルスに感染した対象のウイルス量は、非耐性株に感染した対象によって示されるウイルス量減少の量と比較して、より小さな程度までしか減少しない場合がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、一つまたは複数の異なる抗インフルエンザ剤(例えば、アマンタジン、リマンタジンおよび／またはオセルタミビル）への耐性を有するインフルエンザウイルスに感染した対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、Ｍ２タンパク質阻害剤に耐性を有するインフルエンザウイルスに感染した対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、耐性インフルエンザ株の発生は、対象が式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩で処置された場合、他のインフルエンザ剤への耐性を有するインフルエンザ株の発生と比較して遅延される。

【0215】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、オセルタミビル処置中の、合併症を起こす対象の割合と比較して、インフルエンザウイルス感染による合併症を起こす対象の割合を減少させ得る。例えば、合併症を起こす、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩で処置中の対象の割合は、オセルタミビル処置中の対象と比較して、１０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％および９０％より少なくなり得る。

【0216】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、インフルエンザを治療するための従来の標準治療で現在使用される一つまたは複数の作用剤と組み合わせて、使用され得る。例えば、追加の作用剤は、アマンタジン（アダマンタン−１−アミン、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、リマンタジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ）、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ）およびオセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ）であり得る。インフルエンザの治療について、追加の作用剤としては、限定はされないが、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ＰＢ２阻害剤、ペラミビル（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル］−４−（ジアミノメチリデンアミノ）−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸、バイオクリスト・ファーマシューティカルズ社（BioCryst Pharmaceuticals））、ラニナミビル（（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトアミド−４−カルバミミドアミド−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸）、ファビピラビル（Ｔ−７０５、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド）、ラニナミビルオクタン酸エステル（（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−４−グアニジノ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−（オクタノイルオキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸）フルダーゼ（ＤＡＳ１８１、ネクスバイオ社（NexBio））、ＡＤ
Ｓ−８９０２（塩酸アマンタジン／オセルタミビル／リバビリン、アダマス・ファーマシューティカルズ社（Adamas Pharmaceuticals））、免疫調節剤（例えば、１型インターフェロン）、ベラプロスト（４−［２−ヒドロキシ−１−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イニル］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１］ベンゾフラン−５−イル］ブタン酸）、Ｎｅｕｇｅｎｅ（登録商標）、リバビリン、（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（ＣＡＳ登録番号１４２２０５０−７５−６）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号１２５９３６６−３４−１、ＶＸ−７８７）、ＦｌｕＭｉｓｔ Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（登録商標）（メドイミューン社（MedImmune））、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（グラクソスミスクライン社）、Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（サノフィ・パスツール社）、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ（登録商標）（ノバルティス社）およびＦｌｕＢｌｏｋ（登録商標）（プロテイン・サイエンス社（Protein Sciences））が挙げられる。いくつかの実施形態では、式（I）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、オセルタミビルと組み合わせて使用され得る。

【0217】

１型インターフェロンは当業者に公知である。非限定的な例を列挙すると以下が挙げられる：α−インターフェロン、β−インターフェロン、δ−インターフェロン、ω−インターフェロン、τ−インターフェロン、ｘ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロンおよびアシアロ−インターフェロン。１型インターフェロンはペグ化されている場合がある。特定の１型インターフェロンの例としては、インターフェロンα１Ａ、インターフェロンα１Ｂ、インターフェロンα２Ａ、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ、ロシュ社）、組換えインターフェロンα２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ、ロシュ社）、吸入インターフェロンα２ｂ（ＡＥＲＸ、アラダイム社（Aradigm））、ペグ化インターフェロンα２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ヒューマン・ゲノム・サイエンス社（Human Genome Sciences）／ノバルティス社、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ、シェリング社）、組換えインターフェロンα２ｂ（イントロンＡ、シェリング社）、ペグインターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ−イントロン、シェリング社、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ、シェリング社）、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ、セローノ社（Serono, Inc.）、およびファイザー社）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ、バリアント・ファーマシューティカルズ社（Valeant Pharmaceutical））が挙げられる。

【0218】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、単一の医薬組成物中で、一つまたは複数の追加の作用剤と一緒に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、２つ以上の別々の医薬組成物として、一つまたは複数の追加の作用剤と一緒に投与され得る。例えば、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩が１つの医薬組成物中で投与され得、追加の作用剤のうちの少なくとも１つが第二の医薬組成物中で投与される。少なくとも２つの追加の作用剤が存在する場合、追加の作用剤のうちの一つまたは複数は、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物中に存在し得、少なくとも１つのその他の追加の作用剤は第二の医薬組成物中に存在し得る。

【0219】

一つまたは複数の追加の作用剤と、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩の投与の順番は、変動し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、全ての追加の作用剤の前に投与され得る。他の実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化
合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、少なくとも１つの追加の作用剤の前に投与され得る。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、一つまたは複数の追加の作用剤と同時に投与され得る。またさらに他の実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、少なくとも１つの追加の作用剤の投与の後に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、全ての追加の作用剤の投与の後に投与され得る。

【0220】

いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の組合せは、相加効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の組合せは、相乗効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の組合せは、強力な相乗効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の組合せは、拮抗的ではない。

【0221】

本明細書で使用される場合、用語「拮抗的」は、各化合物の活性が個別に（すなわち、単一の化合物として）決定された場合の、組み合わせた化合物の活性の総和と比較して、化合物の組合せの活性がより小さいことを意味する。本明細書で使用される場合、用語「相乗効果」は、各化合物の活性が個別に決定された場合の、組み合わせた化合物の個々の活性の総和よりも、化合物の組合せの活性がより大きいことを意味する。本明細書で使用される場合、用語「相加効果」は、各化合物の活性が個別に決定された場合の、組み合わせた化合物の個々の活性の総和と、化合物の組合せの活性がおよそ等しいことを意味する。

【0222】

上記の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせて、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を使用する潜在的利点は、一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）が、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩無しで投与された際に、同じ治療結果を達成するのに必要な量と比較した場合の、本明細書で開示される病状（例えば、インフルエンザ）の治療に効果的な、一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）の必要量の減少であり得る。例えば、上記の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）の量は、単独療法として投与された場合に同一のウイルス量減少を達成するのに必要な、追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）の量と比較して、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩と組み合わせて投与された場合に少なくなり得る。上記の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせて、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を使用する別の潜在的利点は、異なる作用機序を有する２つ以上の化合物の使用が、化合物が単独療法として投与された場合の障壁と比較して、耐性ウイルス株の発生に対するより高い障壁を生み出すことができる点である。

【0223】

上記の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせて、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩を使用するさらなる利点には、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩と、上記の一つもしくは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）との間の交差耐性が皆無かそれに近いこと；式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩
、並びに上記の一つもしくは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）の異なる排泄経路；式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩と、上記の一つもしくは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）との間の重複する毒性が皆無かそれに近いこと；シトクロムＰ４５０に対する有意な影響が皆無かそれに近いこと；並びに／または、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは上記の薬剤的に許容できる塩と、上記の一つもしくは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）との間の薬物動態学的な相互作用が皆無かそれに近いこと、が含まれ得る。

【0224】

当業者であれば容易に想到できることであるが、投与されるべき有用なインビボ投与量および特定の投与様式は、年齢、体重、病気の重症度、および治療される哺乳類種、使用される特定の化合物、並びにこれらの化合物が使用される特定の用途に応じて変化する。所望の結果を達成するのに必要な投与量レベルである、有効投与量レベルの決定は、通例の方法、例えば、ヒト臨床試験およびインビトロ研究を用いて、当業者が達成可能である。

【0225】

投与量は、所望の効果および治療指標に応じて広い範囲に亘り得る。あるいは、投与量は、当業者によって理解されるように、患者の表面積に基づいて算出され得る。正確な投与量は薬剤毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関するいくらかの一般化がなされ得る。成人患者に対する一日投与計画は、例えば、０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇの各活性成分の経口投与量、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇであり得る。投与は、１回投与であってもよいし、対象が必要とする場合は１日以上に亘って与えられる一連の２回以上の投与であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、持続的療法の期間中、例えば、１週間以上または数ヶ月間または数年間、投与される。

【0226】

化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの状態に対して確立されている場合、それらと同じ投与量、または前記確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％である投与量が使用され得る。ヒト投与量が確立されていない場合、新たに発見された医薬組成物の場合、適切なヒト投与量は、ＥＤ₅₀値もしくはＩＤ₅₀値から、または動物における毒性研究および有効性研究によって適切と認められる、インビトロ研究もしくはインビボ研究から得られる他の適切な値から、推量され得る。

【0227】

薬剤的に許容できる塩の投与の場合、投与量は遊離塩基として算出され得る。当業者には理解されることであるが、ある特定の状況では、特に侵攻性の疾患または感染を効果的且つ積極的に治療するために、上記の好ましい用量域を上回る量で、さらには大きく上回る量で、本明細書で開示される化合物を投与する必要がある場合がある。

【0228】

投与量および投与間隔を個々に調節することで、調節効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供することができる。ＭＥＣは化合物毎に異なるが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は、個々の特徴および投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いることで、血漿中濃度を決定することができる。投与間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、１０〜９０％の割合で、好ましくは３０〜９０％の割合で、最も好ましくは５０〜９０％の割合で、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持する投与計画を用いて投与されるべきである。局所投与または選択的取り込みの場合、薬剤の有効局所濃度は血漿中濃度とは関連がない場合がある。

【0229】

留意すべきことであるが、主治医であれば、毒性または臓器不全の理由から投与をいつどのように終了、中段、または調節するかが分かる。逆に、主治医であれば、臨床応答が十分でない場合に、処置をより高いレベルに調節しなければならないことも知っている（
毒性の防止）。目的の障害を管理する際の投与量の規模は、治療されるべき状態の重症度および投与経路によって異なる。状態の重症度は、例えば、標準的な予後評価法によって部分的に評価することができる。さらに、用量および、おそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重、および応答によって異なる。上記で論じた計画に類似した計画を、獣医学に用いることができる。

【0230】

本明細書で開示される化合物は、公知の方法を用いることで、有効性および毒性について評価することができる。細胞株、例えば哺乳類細胞株、好ましくはヒト細胞株に対するインビトロにおける毒性を決定することにより、例えば、特定の化合物の毒性学、またはある特定の化学的部分を共有する前記化合物の一部の毒性学を確立することができる。そのような研究の結果によって、動物、例えば哺乳類、またはより具体的にはヒトにおける毒性がしばしば予測される。あるいは、公知の方法を用いて、マウス、ラット、ウサギ、またはサル等の動物モデルにおける特定の化合物の毒性を決定することができる。インビトロ法、動物モデル、またはヒト臨床試験等のいくつかの認知された方法を用いて、特定の化合物の有効性を確立することができる。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、技術の現状による案内によって、適切なモデル、用量、投与経路および／または投与計画を選択することができる。

【実施例】

【0231】

追加の実施形態が以下の実施例においてさらに詳細に開示され、いかなる場合も、それらは特許請求の範囲の限定を意図しない。
実施例１

【0232】

【化39】

【0233】

ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮａＨ（２１．８ｇ、９１２ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ＢｎＯＨ（３２．８ｇ、３０４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ₂雰囲気下０℃で加えた。添加後、この混合物を３０分間撹拌した。化合物Ａ（６３．５ｇ、３０４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を少しずつ加え、この混合物を周囲温度まで温め、１２時間撹拌した。生成物に、石油エーテル（ＰＥ）：ＥｔＯＡｃ＝５：１を用いるＴＬＣを行った。この混合物を２Ｍ ＨＣｌ溶液に注いで約ｐＨ６に調整した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜５：１）で
精製して、Ｂを無色の油として得た（４６ｇ、８８．５％）。¹HNMR (CDCl₃) δ 7.39-7.29 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 4.17-4.24 (q, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.31-1.22 (t, 3H)。

【0234】

Ｎ₂雰囲気下０℃でＣＨ₃ＣＮ（２０ｍＬ）中のＢ（１０．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴｏｓＮ₃（８．３５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（１２．８４ｇ、１２７．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温（ＲＴ）まで温め、６時間撹拌した。反応の進行に対し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を行った。完全な変換が認められた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜５：１）で精製して、Ｃを無色の油として得た（４．５ｇ、４０．５％）。¹HNMR (CDCl₃) δ 7.39-7.26 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.29-4.24 (q, 2H),
1.32-1.28 (t, 3H)。

【0235】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣ（４．０４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐ（ＣＨ₃）₃／ＴＨＦ溶液（１６．９ｍＬ、１６．９ｍＭ、１．１当量）をＲＴで加えた。この混合物を１５分間撹拌し（ＴＬＣにより示される、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）、次に水（２．８ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１５分間撹拌し、減圧濃縮した。この未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製て、Ｄを黄色固体として得た（４．０ｇ、９８．２％）。¹HNMR (CDCl₃) δ 7.39-7.24 (m, 5H), 4.66-4.66 (s, 1H), 4.66-4.61 (s, 2H), 4.53-4.53 (s, 1H), 4.31-4.24
(m, 2 H), 1.35-1.29 (m, 3H)。

【0236】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＤ（２０．０ｇ、７５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ₃（１９．１ｇ、２２７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）および（Ｂｏｃ）₂Ｏ（２２．８４ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を６時間加熱還流し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）でモニターした。完全な変換が認められた後、この溶液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解させ、水（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。この混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製して、Ｅを白色固体として得た（１５ｇ、５４．３０％）。¹HNMR (CDCl₃) δ 11.59 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 4.71-4.61 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.71-4.27 (q, 2H), 1.70-1.48 (m, 9H), 1.38-1.24 (t, 3H)。

【0237】

ＲＴのＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＥ（４．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（６．１５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ、４．５当量）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより示される完全な変換が認められた後、反応物を水（５〜６ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下４０〜５０℃で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃから結晶化して、純粋な生成物を白色固体として得た（０．５ｇ）。母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）で精製して、Ｆを固体（２．４ｇ、７５．９５％）として得た。¹HNMR (CD₃OD) δ
8.22 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.41-4.36 (q,
2H), 1.39-1.35 (t, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７５．２（理論値＝２７４．１）。滞留時間＝１．０９７分。

【0238】

実施例２
５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（１）

【0239】

【化40】

【0240】

２ａ（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）および６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌した。この混合物に、Ｈ₂Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ₂（１．６６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加後、この混合物を１５分間撹拌した。得られた水溶液を、０℃のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の１ａ（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（９．８４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。完全な変換の後、この混合物を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製物３ａ（５．６ｇ）はさらなる精製無しで使用され得る。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 14.79 (s, 0.5H), 12.94 (s, 0.5H), 7.70-7.30 (m, 9H), 4.76 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.70(s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.43-1.37 (m, 3H)。

【0241】

ＤＭＦ−ＤＭＡ（３３ｍＬ）中の３ａ（４．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間加熱還流した。完全な変換の後、反応物をＲＴに冷却した。沈殿物を吸引濾過で集めた。濾滓を少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純粋な４ａを白色固体として得た（３．５ｇ、６９．７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 5H), 5.52 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H). 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0242】

ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）中の４ａ（４１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ．）、室温で３０分間撹拌した。完全な変換の後、この混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ中で結晶化して、純粋な５ａを白色固体として得た（３００ｍｇ、９１．４％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41
(t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0243】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５ａ（３２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。完全な変換の後、ＭｅＯＨを減圧により除去した。水相を１Ｎ塩酸塩でｐＨ＝４に酸性化した。白色固体がこの混合物から沈殿した。この固体を濾取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物１を白色固体として得た（１２０ｍｇ、４０．０％）。LCMS (ESI) m/z =
300.8 [M+H]⁺。

【0244】

実施例３
１−（５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（２）

【0245】

【化41】

【0246】

ＨＮＯ₃（２ｍＬ）およびＨ₃ＰＯ₄（３ｍＬ）中の２ｂ（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ₂（４００ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。次に、得られた水溶液を、０℃のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の１ｂ（１．３８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＫ（１０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を室温に温め、３時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液でｐＨ＝９に塩基性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧により濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１０％ＥＡ）で精製して、純粋な３ｂを白色固体として得た（１．０ｇ、３５％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl) δ 8.16 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 743-7.39 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。

【0247】

ＤＭＦ−ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の３ｂ（１．０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで３時間撹拌した。完全な変換の後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで結晶化して、純粋な４ｂを黄色の固体として得た（０．５ｇ、５０．４％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl) δ 7.87 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42-7.32 (m,
5H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。

【0248】

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４ｂ（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の２Ｎ ＮａＯＨ（０．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を同じ温度で３時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、水相を２Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝４に酸性化した。沈殿物を吸引濾過で集めた。濾滓を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、５ｂを白色固体として得た（０．３ｇ、６１．６％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl) δ 8.05 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。

【0249】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５ｂ（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）₂（０．２ｇ）の混合物を、水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）で４時間撹拌した。完全な変換の後、この混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２を白色固体として得た（１００ｍｇ、４１．０％）。LCMS (ESI) m/z = 398.0 [M+H]⁺。

【0250】

実施例４
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（３）

【0251】

【化42】

【0252】

ＨＢＦ₄（６ｍＬ、水中５０％）中の２ｃ（１．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液を氷ブライン浴で冷却した。この溶液に、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ₂（０．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。反応物を撹拌して、浴槽温度を−５℃〜５℃に１時間維持した。その場で形成されたジアゾニウム溶液を、０℃のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１ｃ（２．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．２３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。添加後、この混合物を０℃で４時間撹拌した。得られた懸濁液を
濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、次にこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）で精製して、純粋な３ｃを無色の油として得た（６００ｍｇ、２３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.18 (m, 9H), 4.74 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.2, 1H), 4.27 (t, J = 7.2, 1H), 1.40-1.21 (m, 12H)。

【0253】

ＤＭＦ−ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の３ｃ（０．６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。完全な変換の後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）およびＰＥ（１０ｍＬ）で処理した。この溶液を１０分間撹拌した。沈殿物を吸引濾過で集めた。濾滓をＰＥで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純粋な４ｃを帯黄色の固体として得た（０．３ｇ、４９％）。LCMS (ESI) m/z = 407.2 [M+H]⁺。

【0254】

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４ｃ（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の２Ｎ ＮａＯＨ（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間撹拌した。完全な変換の後、この混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。水相を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製５ｃを白色固体として得て（０．２ｇ、７１．０％）、これをさらなる精製無しで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 7H),
5.39 (s, 2H), 1.34 (s, 9H)。

【0255】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５ｃ（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）₂（０．２ｇ）の混合物を、Ｈ₂雰囲気下（１５ｐｓｉ）で４時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３を白色固体として得た（１００ｍｇ、６５．７％）。LCMS (ESI) m/z = 289.1 [M+H] ⁺。

【0256】

化合物４を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、４−フルオロアニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 249 [M-H] and 251 [M+H]⁺。

【0257】

化合物５を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、３−メトキシアニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 261 [M-H] and 263 [M+H]⁺。

【0258】

化合物６を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、３−フェノキシアニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 323 [M-H] and 324 [M+H]⁺.

【0259】

化合物７を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２−（トリフルオロメチル）アニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 301 [M+H]⁺および323 [M+Na]⁺。

【0260】

化合物８を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２−イソプロピルアニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 275 [M+H]⁺。

【0261】

化合物９を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２−フェノキシアニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 325 [M+H]⁺。

【0262】

化合物１０を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 273 [M+H]⁺。

【0263】

化合物１１を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２−（ピペリジン−１−イル）アニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 316 [M+H]⁺。

【0264】

化合物１２を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２，６−ジメチルアニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 261 [M+H]⁺および283 [M+Na]⁺。

【0265】

化合物１３を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 339 [M+H]⁺。

【0266】

化合物１４を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２−（ジフルオロメトキシ）アニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 299 [M+H]⁺。

【0267】

化合物１５を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２−メチルキノリン−８−アミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 298 [M+H]⁺。

【0268】

化合物１６を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 289 [M+H]⁺。

【0269】

化合物１７を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、Ｎ−（３−アミノフェニル）メタンスルホンアミドを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 348 [M+Na]⁺および673 [2M+Na]⁺。

【0270】

化合物１８を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、［１，１’−ビフェニル］−２−アミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 309 [M+H]⁺および331 [M+Na]⁺。

【0271】

化合物１９を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２−（（シクロヘキシル（メチル）アミノ）メチル）アニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 358 [M+H]⁺。

【0272】

化合物２０を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 369 [M+H]⁺および391
[M+Na]⁺。

【0273】

化合物２１を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２−（トリフルオロメトキシ）アニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 317 [M+H]⁺。

【0274】

化合物２２を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、３−アミノ−Ｎ−ブチルベンゼンスルホンアミドを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 368 [M+H]⁺。

【0275】

化合物２３を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２−エトキシアニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 277 [M+H]⁺、299 [M+Na]⁺および575 [2M+Na]⁺。

【0276】

化合物２４を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２−（フェニルスルホニル）アニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 373 [M+H]⁺および767 [2M+Na]⁺。

【0277】

化合物２５を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、４−ブトキシアニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 305 [M+H]⁺。

【0278】

化合物２６を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、３，５−ジメトキシアニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 293 [M+H]⁺。

【0279】

化合物２７を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、４−（トリフルオロメチル）アニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 301 [M+H]⁺。

【0280】

化合物２８を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、４−（ピペリジン−１−イル）アニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 316 [M+H]⁺。

【0281】

化合物２９を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２−（２−アミノフェニル）エタノールを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 277 [M+H]⁺。

【0282】

化合物３０を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 317 [M+H]⁺。

【0283】

化合物３１を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、４−（メチルスルホニル）アニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 311 [M+H]⁺。

【0284】

化合物３２を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−アミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z =
291 [M+H]⁺。

【0285】

化合物３３を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、１Ｈ−インダゾール−６−アミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 273 [M+H]⁺。

【0286】

化合物３４を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 337 [M+H]⁺。

【0287】

化合物３５を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、［１，１’：２’，１’’−ターフェニル］−２−アミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 385 [M+H]⁺。

【0288】

化合物３６を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 334
[M+H]⁺および356 [M+Na]⁺。

【0289】

化合物３７を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、４’−イソブチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 365 [M+H]⁺。

【0290】

化合物３８を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 323 [M+H]⁺。

【0291】

化合物３９を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 351 [M+H]⁺。

【0292】

化合物４０を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２’−（トリ
フルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−アミンを用いて得た。LCMS (ESI)
m/z = 393 [M+H]⁺。

【0293】

化合物４１を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、２−モルホリノアニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 318 [M+H]⁺。

【0294】

化合物４２を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 273 [M+H]⁺。

【0295】

化合物４３を、化合物１、２または３を得るための手順の１つに従って、４−フェノキシアニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 325 [M+H]⁺。

【0296】

化合物４４を、エチルエステルの加水分解を行わなかった以外は化合物２４を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 401 [M+H]⁺。

【0297】

【表1-1】

【0298】

【表1-2】

【0299】

【表1-3】

【0300】

【表1-4】

【0301】

【表1-5】

【0302】

【表1-6】

【0303】

実施例５
５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（２００）

【0304】

【化43】

【0305】

ピロリジン（３０ｍＬ）中の１ｄ（１０．０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、未精製２ｄを無色の油として得た（１０．０ｇ、７３．５％）。残渣をさらなる精製無しで使用した。

【0306】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２ｄ（１０．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）の混合物を、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で４時間撹拌した。完全な変換の後、この混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出 ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）で精製し
て、純粋な３ｄを無色の油として得た（８．０ｇ、９５．２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.01-2.98 (m, 4H), 1.88-1.85 (m, 4H)。

【0307】

０℃のＨＣｌ（４．６ｍＬ、２７．５４ｍｍｏｌ）中の３ｄ（７４３ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ₂（３８０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で４０分間撹拌した。得られた水溶液を、０℃のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４ｄ（１．０８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２．２６ｇ、２７．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。添加後、この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いでＲＴに温めた。反応物をさらに４時間撹拌し続けた。完全な変換の後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣５ｄ（４．０ｇ、８７．２％）をさらなる精製無しで使用した。

【0308】

ＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の５ｄ（０．８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で結晶化して、純粋な６ｄを帯黄色の固体として得た（４００ｍｇ、４８．６９％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 6H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81-2.78 (m, 4H), 1.74-1.70 (m, 4H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0309】

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６ｄ（０．４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（１．４ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、この混合物を室温で１時間撹拌した。完全な変換の後、ＥｔＯＨを減圧により除去した。得られた水相を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に酸性化した。沈殿物を吸引濾過で集めた。濾滓を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、純粋な７ｄを白色固体として得た（２５０ｍｇ、６７．３％）。

【0310】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７ｄ（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で１５分間撹拌した。完全な変換の後、この混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧により濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で結晶化して、化合物２００を帯黄色の固体として得た（５０ｍｇ、２５．９１％）。LCMS (ESI) m/z = 302.0 [M+H] ⁺。

【0311】

化合物２０１を、化合物２００を得るための手順に従って、１−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンおよびピロリジンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z =
370 [M+H]⁺。

【0312】

化合物２０２を、化合物２００を得るための手順に従って、１−フルオロ−２−ベンゼンおよび４−メチルピペリジンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 330 [M+H]⁺。

【0313】

化合物２０３を、化合物２００を得るための手順に従って、１−フルオロ−２−ベンゼンおよび２−ベンジルピロリジンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 392 [M+H]⁺。

【0314】

化合物２０４を、化合物２００を得るための手順に従って、１−フルオロ−２−ベンゼンおよび１−メチルピペラジンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 331 [M+H]⁺。

【0315】

化合物２０５を、化合物２００を得るための手順に従って、１−フルオロ−２−ベンゼンおよび１−エチルピペラジンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 345 [M+H]⁺。

【0316】

化合物２０６を、化合物２００を得るための手順に従って、１−フルオロ−２−ベンゼ
ンおよび４，４−ジメチルピペリジンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 344 [M+H]+。

【0317】

化合物２０７を、化合物２００を得るための手順に従って、４−イソプロピルピペリジンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 358 [M+H]⁺。

【0318】

化合物２０８を、化合物２００を得るための手順に従って、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジンヒドロクロリドを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 372 [M+H]⁺。

【0319】

化合物２０９を、化合物２００を得るための手順に従って、３，３−ジメチルピペリジンヒドロクロリドを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 344 [M+H]⁺。

【0320】

化合物２１０を、化合物２００を得るための手順に従って、３−メチルピペリジンヒドロクロリドを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 330 [M+H]⁺。

【0321】

化合物２１１を、化合物２００を得るための手順に従って、３−フェニルピペリジンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 392 [M+H]⁺。

【0322】

【表2】

【0323】

実施例６
１−（２’，５’−ジメチルビフェニル−２−イル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（３００）

【0324】

【化44】

【0325】

化合物３ｅを、以下に詳細に記載される以下の反応スキームに従って調製した。

【0326】

【化45】

【0327】

２−ブロモベンズエナミン（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）および６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌した。この混合物に、Ｈ₂Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ₂（１．６６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加後、この混合物を１５分間撹拌した。得られた水溶液を、０℃のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の１ｅ（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（９．８４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。水（約１５ｍＬ）を加えてＮａＯＡｃを溶解させた。完全な変換の後、この混合物を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製物２ｅ（６．３ｇ、７５．２％）をさらなる精製無しで使用した。LCMS (ESI) m/z = 418.8、 420.9 [M+H]⁺。

【0328】

ＤＭＦ−ＤＭＡ（２２ｍＬ）中の２ｅ（３．３ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間加熱還流した。完全な変換の後、反応物をＲＴに冷却した。沈殿物を吸引濾過で集め、濾滓を少量のＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１、６ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、純粋な３ｅを白色固体として得た（３．０ｇ、８７．４％）。LCMS (ESI) m/z = 429、 431 [M+H]⁺。

【0329】

ジオキサン（１０ｍＬ）中の３ｅ（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、２，５−ジメチルフェニルボロン酸（２１０．３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（３２２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１３５ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間脱気した後、Ｎ₂を再充填した。反応物をＮ₂雰囲気下１００℃で２時間撹拌した後、ＲＴに冷却した。固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１）で精製して、純粋な４ｅを白色固体として得た（３８９ｍｇ、７３．３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53-7.41 (m, 3H), 7.27-7.14 (m, 7H), 7.01(s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.64-4.51 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0330】

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４ｅ（３８９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ₂雰囲気下で（１５ｐｓｉ）３０分間撹拌した。この溶液をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を白色固体（２４９ｍｇ、８０．５％）として得て、これをさらなる精製無しで使用した。LCMS (ESI) m/z = 365.0 [M+H] ⁺。

【0331】

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５ｅ（２４９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１．３６ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。完全な変換の後、ＴＨＦを減圧下で除去し、水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。沈殿物を吸引濾過で集めた。濾滓を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物３００を白色固体として得た（１３０ｍｇ、５６．９％）。LCMS (ESI) m/z = 336.9 [M+H] ⁺。

【0332】

化合物３０１を、化合物３００を得るための手順に従って、（３，５−ジメチルフェニル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 337 [M+H]⁺。

【0333】

化合物３０２を、化合物３００を得るための手順に従って、（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 365 [M+H]⁺。

【0334】

化合物３０３を、化合物３００を得るための手順に従って、ｐ−トリルボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 323 [M+H]⁺。

【0335】

化合物３０４を、化合物３００を得るための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いて得た。¹H NMR (CD₃OD): δ 1.45 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z = 316 [M-Boc+H]⁺。

【0336】

化合物３０５を、化合物３００を得るための手順に従って、（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 341 [M+H]⁺。

【0337】

化合物３０６を、化合物３００を得るための手順に従って、（４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 327 [M+H]⁺。

【0338】

化合物３０７を、化合物３００を得るための手順に従って、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 377 [M+H]⁺および399 [M+Na]⁺。

【0339】

化合物３０８を、化合物３００を得るための手順の１つに従って、２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 315 [M+H]⁺。

【0340】

化合物３０９を、化合物３００を得るための手順に従って、（２，３−ジメチルフェニル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 337 [M+H]⁺。

【0341】

化合物３１０を、化合物３００を得るための手順に従って、（２−イソプロポキシフェニル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 367 [M+H]⁺。

【0342】

化合物３１１を、化合物３００を得るための手順に従って、（２−フェノキシフェニル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 401 [M+H]⁺。

【0343】

化合物３１２を、Ｂｏｃ基を切断するためのＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂段階を追加した化合物３０４を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 316 [M+H]⁺。

【0344】

化合物３１３を、化合物３００を得るための手順に従って、（１Ｈ−インドール−６−イル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 348 [M+H]⁺。

【0345】

化合物３１４を、化合物３００を得るための手順に従って、２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 381 [M+H]⁺。

【0346】

化合物３１５を、化合物３００を得るための手順に従って、（２−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 339 [M+H]⁺。

【0347】

化合物３１６を、化合物３００を得るための手順に従って、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イルボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 399 [M+H]⁺。

【0348】

化合物３１７を、ヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムを用い、室温のＤＭＦ中のブロモシクロヘキサンを用いてボロン酸カップリング産物をアルキル化するという改変を伴う、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を用いる化合物３００を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 407 [M+H]⁺。

【0349】

化合物３１８を、化合物３００を得るための手順に従って、（３−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 339 [M+H]⁺。

【0350】

化合物３１９を、ヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムを用い、室温のＤＭＦ中のブロモシクロペンタンを用いてボロン酸カップリング産物をアルキル化するという改変を伴う、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を用いる化合物３００を得るための手順に従って、得た。LCMS (ESI) m/z = 393 [M+H]⁺。

【0351】

化合物３２０を、化合物３００を得るための手順に従って、（１Ｈ−インドール−５−イル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 348 [M+H]⁺。

【0352】

化合物３２１を、化合物３００を得るための手順に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 362 [M+H]⁺。

【0353】

化合物３２２を、化合物３００を得るための手順に従って、（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 373 [M+H]⁺。

【0354】

化合物３２３を、化合物３００を得るための手順に従って、（３−クロロ−５−メトキ
シフェニル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 373 [M+H]⁺。

【0355】

化合物３２４を、脱ベンジル化およびエステル加水分解の前にエステル／エーテル前駆物質をＤＭＦ中のヨウ化メチルおよび炭酸カリウムで処理するという改変を伴う、（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ボロン酸を用いる化合物３００を得るための手順に従って、得た。LCMS (ESI) m/z = 362 [M+H]⁺。

【0356】

化合物３２５を、化合物３００を得るための手順に従って、（２−イソブトキシフェニル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 381 [M+H]⁺。

【0357】

化合物３２６を、化合物３００を得るための手順に従って、（３−エトキシ−５−メチルフェニル）ボロン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 367 [M+H]⁺。

【0358】

【表3-1】

【0359】

【表3-2】

【0360】

【表3-3】

【0361】

【表3-4】

【0362】

実施例７
１−（２−（トリフルオロメチル）フェネチル）−１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソピリダジン−３−カルボン酸（４００）

【0363】

【化46】

【0364】

炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｆ（８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチルフェネチルブロマイド（０．１５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を５５℃で３０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。未精製混合物にクロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を行って、１ｆ（８０ｍｇ、６２％）を得た。

【0365】

化合物１ｆ（８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１ｍＬ、５０％ｖ／ｖ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ）上で２時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂から再結晶して、化合物４０８（５１ｍｇ、６１％）を得た。LCMS (DUIS) m/z = 357 [M+H] ⁺。

【0366】

水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ、Ｈ₂Ｏ中２．０Ｍ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合
物４０８（４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。この混合物を濃縮した後、１Ｍ ＨＣｌで酸性化して沈殿物を得て、これを濾取して、化合物４００を白色固体として得た（３．７ｍｇ、１０％）。LCMS (ESI) m/z = 329 [M+H]⁺および392 [M+CH₃CN+Na]⁺。

【0367】

化合物４０１を、化合物４００を得るための手順に従って、（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 261 [M+H]⁺。

【0368】

化合物４０２を、化合物４００を得るための手順に従って、（３−ブロモプロピル）ベンゼンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 275 [M+H]⁺、287 [M+Na]⁺および338 [M+CH₃CN+Na]⁺。

【0369】

化合物４０３を、化合物４００を得るための手順に従って、３−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニルを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 323 [M+H]⁺、345 [M+Na]⁺および667 [2M+ Na]⁺。

【0370】

化合物４０４を、化合物４００を得るための手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを用いて得た。LCMS (ESI)
m/z = 400 [M+H]⁺、422 [M+Na]⁺および344 [M+H-C₄H₈]⁺。

【0371】

化合物４０５を、反応の段階１を８５℃で２４時間加熱し、段階３を行わないという改変を伴う、１−（１−（ブロモメチル）シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いる化合物４００を得るための手順に従って、得た。LCMS (ESI) m/z = 409
[M-H]-および455 [M+HCO₂]^-。

【0372】

化合物４０６を、反応の段階１を８５℃で２４時間加熱するという改変を伴う、１−（１−（ブロモメチル）シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いる化合物４００を得るための手順に従って、得た。LCMS (ESI) m/z = 381 [M-H]^-および763
[2M-H]^-。

【0373】

化合物４０７を、化合物４０４をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理するという改変を伴う、化合物４０４を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 300 [M+H]⁺および322 [M+Na]⁺。

【0374】

化合物４０８を、段階３を行わないという改変を伴う、１−（２−ブロモエチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いる化合物４００を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 357 [M+H]⁺。

【0375】

化合物４０９を、化合物４００を得るための手順に従って、臭化ベンジルを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 247 [M+H]⁺。

【0376】

化合物４１０を、反応の段階１を８５℃で２４時間加熱するという改変を伴う、（１−（ブロモメチル）シクロペンチル）ベンゼンを用いる化合物４００を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 315 [M+H]⁺。

【0377】

化合物４１１を、段階３を行わないという改変を伴う、化合物４１０を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 343 [M+H]⁺。

【0378】

化合物４１２を、化合物４００を得るための手順に従って、１−（２−ブロモエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 327 [M-H]^-。

【0379】

化合物４１３を、化合物４００を得るための手順に従って、１−（２−ブロモエチル）−２−メトキシベンゼンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 289 [M-H]^-。

【0380】

化合物４１４を、化合物４００を得るための手順に従って、１−（２−ブロモエチル）−３−メトキシベンゼンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 289 [M-H]^-。

【0381】

化合物４１５を、化合物４００を得るための手順に従って、１−（２−ブロモエチル）−４−メトキシベンゼンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 289 [M-H]^-。

【0382】

化合物４１６を、反応の段階１を９５℃で９６時間加熱するという改変を伴う、１−（１−ブロモ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−メチルベンゼンを用いる化合物４００を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 301 [M-H]^-。

【0383】

化合物４１７を、化合物４００を得るための手順に従って、４−（２−ブロモエチル）−１，２−ジメトキシベンゼンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 319 [M-H]^-。

【0384】

化合物４１８を、反応の段階１を室温で１時間行い、段階２を１時間後に止めるという改変を伴う、２−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを用いる化合物４００を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 301 [M+H]⁺。

【0385】

化合物４１９を、反応の段階１を８５℃で２４時間加熱するという改変を伴う、１−（１−（ブロモメチル）シクロペンチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いる化合物４００を得るための手順に従って得た。LCMS(ESI) m/z = 449 [M-H]^-。

【0386】

化合物４２０を、段階３を行わないという改変を伴う、化合物４１９を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 477 [M-H]^-および523 [M-HCO₂]^-。

【0387】

化合物４２１を、化合物４００を得るための手順に従って、（２−ブロモエチル）シクロヘキサンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 267 [M+H]⁺。

【0388】

化合物４２２を、アルキル化をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（Ｐｈ₃Ｐ；ＤＥＡＤ；ＴＨＦ；室温〜８５℃で１２時間）下で行うという改変を伴う、（１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチル）メタノールを用いる化合物４００を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 353 [M-H]^-。

【0389】

化合物４２３を、化合物４００を得るための手順に従って、１−（２−ブロモエチル）ナフタレンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 311 [M+H]⁺。

【0390】

化合物４２４を、化合物４００を得るための手順に従って、１−（１−（ブロモメチル）シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 353 [M-H]^-。

【0391】

化合物４２５を、アルキル化をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（Ｐｈ₃Ｐ；ＤＩＡＤ；ＴＨＦ；室温〜８０℃で８時間）下で行うという改変を伴う、（１−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチル）メタノールを用いる化合物４００を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 367 [M-H]^-。

【0392】

化合物４２６を、化合物４００を得るための手順に従って、１−（１−（ブロモメチル）シクロプロピル）−４−クロロベンゼンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 321 [M+H]⁺
。

【0393】

化合物４２７を、化合物４００を得るための手順に従って、２−（２−ブロモエチル）ナフタレンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 311 [M+H]⁺。

【0394】

【表4-1】

【0395】

【表4-2】

【0396】

【表4-3】

【0397】

【表4-4】

【0398】

実施例８Ａ
５−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−１−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（５００）

【0399】

【化47】

【0400】

ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ
）中の１ｇ（２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、トリフルオロブタミンヒドロクロリド（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水（３回）およびブラインで連続的に洗浄した。反応物をクロマトグラフィ（１０ｇカラム、溶出勾配５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで精製して、２ｇ（２７ｍｇ、７８％）を得た。

【0401】

化合物２ｇを、エタノール（１０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）上での、ある気圧（バルーン）のＨ₂（ｇ）による処理で、１．５時間脱保護した。この混合物を濾過して触媒を除去し、濃縮して、純粋な化合物５００（２２．４ｍｇ）を得た。LCMS (ESI) m/z = 492 [M+H] ⁺。

【0402】

実施例８Ｂ

【0403】

【化48】

【0404】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３ｇ（１８２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＮＨ₂．ＨＣｌ（１３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。完全な変換の後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５０１を白色固体として得た（５０ｍｇ、２６．５％）。LCMS (ESI) m/z = 378.1 [M+H]

【0405】

化合物５０２を、化合物５００を得るための手順に従って、３，３−ジフルオロピロリジンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 470 [M-H]^-および941 [2M-H]^-。

【0406】

化合物５０３を、化合物５００を得るための手順に従って、１−（トリフルオロメチル）シクロペンタンアミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 516 [M-H]^-および1033 [2M-H]^-。

【0407】

化合物５０４を、化合物５００を得るための手順に従って、ジメチルアミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 408 [M-H]^-および454 [M- HCO₂]^-。

【0408】

化合物５０５を、化合物５００を得るための手順に従って、２，２，２−トリフルオロエタンアミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 462 [M-H]^-。

【0409】

化合物５０６を、化合物５００を得るための手順に従って、メタンアミンおよび１−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 462 [M-H]^-。

【0410】

化合物５０７を、化合物５００を得るための手順に従って、シクロプロパンアミンを用
いて得た。LCMS (ESI) m/z = 420 [M-H]^-。

【0411】

化合物５０８を、化合物５００を得るための手順に従って、シクロプロパンアミンおよび１−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 488 [M-H]^-および977 [2M-H]^-。

【0412】

化合物５０９を、化合物５００を得るための手順に従って、フェニルメタンアミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 470 [M-H]^-。

【0413】

化合物５１０を、化合物５００を得るための手順に従って、シクロプロピルメチル アミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 436 [M-H]^-。

【0414】

化合物５１１を、化合物５００を得るための手順に従って、メタンアミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 394 [M-H]^-および789 [2M-H]^-。

【0415】

化合物５１２を、まずＨＢＴＵの代わりにエチルクロロホルメートを用いて混合無水物を調製し、次にメタンスルホンアミドを別の段階で加えるという改変を伴う、メタンスルホンアミドを用いる化合物５００を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 459
[M-H]^-。

【0416】

化合物５１３を、Ｐｄ／Ｃ／Ｈ₂の代わりに５５℃のトリフルオロ酢酸を用いてＯ−ベンジル基を除去するという改変を伴う、化合物４０６および３，４−ジクロロベンジルアミンを用いる化合物５００を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 540 [M+H]⁺。

【0417】

化合物５１４を、化合物５００を得るための手順に従って、シクロペンタンアミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 448 [M-H]^-。

【0418】

化合物５１５を、化合物５００を得るための手順に従って、シクロブタンアミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 434 [M-H]^-。

【0419】

化合物５１６を、化合物５００を得るための手順に従って、シクロヘキサンアミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 462 [M-H]^-。

【0420】

化合物５１７を、化合物５００を得るための手順に従って、アニリンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 456 [M-H]^-。

【0421】

化合物５１８を、化合物５００を得るための手順に従って、化合物３５およびメタンアミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 398 [M+H]⁺。

【0422】

化合物５１９を、化合物５００を得るための手順に従って、化合物３９およびメタンアミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 364 [M+H]⁺。

【0423】

化合物５２０を、化合物５００を得るための手順に従って、化合物４０およびメタンアミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 406 [M+H]⁺。

【0424】

化合物５２１を、化合物５００を得るための手順に従って、化合物３１３およびメタンアミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 361 [M+H]⁺。

【0425】

化合物５２２を、化合物５００を得るための手順に従って、化合物３１４およびメタンアミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 394 [M+H]⁺。

【0426】

化合物５２３を、Ｐｄ／Ｃ／Ｈ₂の代わりに５５℃のトリフルオロ酢酸を用いてＯ−ベンジル基を除去するという改変を伴う、化合物４０６および４−クロロベンジルアミンを用いる化合物５００を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 504 [M+H]⁺。

【0427】

化合物５２４を、化合物５００を得るための手順に従って、化合物４０６および４−メチルベンジルアミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 484 [M+H]⁺。

【0428】

化合物５２５を、化合物５００を得るための手順に従って、化合物４０６および４−メトキシベンジルアミンを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 500 [M-H]^-。

【0429】

【表5-1】

【0430】

【表5-2】

【0431】

【表5-3】

【0432】

実施例９Ａ
１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−オキソピリダジン−３−カルボキサミド（６００）

【0433】

【化49】

【0434】

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３０％メチルアミンの溶液に、１ｈ（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。完全な変換の後、溶媒を減圧下で除去した。２ｈを含有する残渣をさらなる精製無しで使用した。

【0435】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２ｈ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）₂（３０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、２０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮して粗生成物を得て、次にこれをＥｔＯＨ中の結晶化で精製して、化合物６００を帯黄色の固体として得た（５０ｍｇ、６３．２％）。LCMS (ESI) m/z = 344.2 [M+H]⁺。

【0436】

実施例９Ｂ
１，４−ジヒドロ−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−オキソピリダジン−３−カルボキサミド（６０１）

【0437】

【化50】

【0438】

ＥｔＯＨ／ＤＭＦ（１：１、１０ｍＬ）中の３ｈ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下（１．０ａｔｍ．）、室温で３０分間撹拌した。完全な変換の後、この混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：３）中で結晶化して、純粋な４ｈを帯黄色の固体として得た（１３０ｍｇ、８３．４％）。

【0439】

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３０％メチルアミンの溶液に、４ｈ（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。完全な変換の後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で再溶解させ、減圧下で濃縮して、化合物６０１を帯黄色の固体として得た（１００ｍｇ、８０．４％）。LCMS (ESI) m/z =
303.9 [M+H]⁺。

【0440】

化合物６０２を、化合物６０１を得るための手順に従って、アンモニアおよび化合物１
ｇを用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 380 [M-H]^-および761 [2M-H]^-。

【0441】

化合物６０３を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物２４を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 386 [M+H]⁺。

【0442】

化合物６０４を、化合物６００を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物４１３を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 304 [M+H]⁺。

【0443】

化合物６０５を、化合物６０１を得るための手順に従って、ベンジルアミンおよび化合物２４を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 462 [M+H]⁺。

【0444】

化合物６０６を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物４２１を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 280 [M+H]⁺。

【0445】

化合物６０７を、化合物６００を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物４１６を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 314 [M-H]^-。

【0446】

化合物６０８を、化合物６００を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物４１２を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 340 [M-H]^-。

【0447】

化合物６０９を、化合物６００を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物４２２を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 366 [M-H]^-。

【0448】

化合物６１０を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物３１９を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 406 [M+H]⁺。

【0449】

化合物６１１を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物３１８を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 352 [M+H]⁺。

【0450】

化合物６１２を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物３２２を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 386 [M+H]⁺。

【0451】

化合物６１３を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物３２０を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 361 [M+H]⁺。

【0452】

化合物６１４を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物４２３を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 324 [M+H]⁺。

【0453】

化合物６１５を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物２０５を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 358 [M+H]⁺。

【0454】

化合物６１６を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物２０９を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 357 [M+H]⁺。

【0455】

化合物６１７を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物２４を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 372 [M+H]⁺。

【0456】

化合物６１８を、脱ベンジル化およびアミド形成の前にエステル／エーテル前駆物質をＤＭＦ中のヨウ化メチルおよび炭酸カリウムで処理するという改変を伴う、メチルアミンおよび化合物３１３を用いる化合物６０１を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m
/z = 375 [M+H]⁺。

【0457】

化合物６１９を、メチルアミンおよび化合物３１６を用いる化合物６０１を得るための手順に従って、または（５ａ，９ａ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル）ボロン酸を用いる化合物３００を得るための手順に従って、得た。LCMS (ESI) m/z = 450 [M+H]⁺。

【0458】

化合物６２０を、脱ベンジル化およびアミド形成の前にエステル／エーテル前駆物質をＤＭＦ中のヨウ化メチルおよび炭酸カリウムで処理するという改変を伴う、メチルアミンおよび化合物３２０を用いる化合物６０１を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 375 [M+H]⁺。

【0459】

化合物６２１を、化合物６００を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物４２４を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 366 [M-H]^-。

【0460】

化合物６２２を、化合物６００を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物４２５を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 380 [M-H]^-。

【0461】

化合物６２３を、化合物６００を得るための手順に従って、２−メチルベンジルアミンおよび化合物４０６を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 380 [M-H]^-。

【0462】

化合物６２４を、化合物６００を得るための手順に従って、２−メトキシベンジルアミンおよび化合物４０６を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 500 [M-H]^-。

【0463】

化合物６２５を、化合物６００を得るための手順に従って、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメタンアミンおよび化合物４０６を用いて得た。LCMS (ESI) m/z =
514 [M-H]^-。

【0464】

化合物６２６を、化合物６０１を得るための手順に従って、アンモニアおよび化合物４２４を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 352 [M-H]^-。

【0465】

化合物６２７を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物４１０を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 328 [M+H]⁺。

【0466】

化合物６２８を、まず１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いる化合物６ｄを得るための手順に従い、次にメチルアミンを用いる化合物６０１を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 377 [M+H]⁺。

【0467】

化合物６２９を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物３２３を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 386 [M+H]⁺。

【0468】

化合物６３０を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物３２５を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 394 [M+H]⁺。

【0469】

化合物６３１を、まず、（２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸を用いる化合物３ｅを得るための手順に従い、次に、メチルアミンを用いる化合物６０１を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 405 [M+H]⁺。

【0470】

化合物６３２を、まず、インドリンを用いる化合物６ｄを得るための手順に従って、次に、メチルアミンを用いる化合物６０１を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z
= 363 [M+H]⁺。

【0471】

化合物６３３を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物３２６を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 380 [M+H]⁺。

【0472】

化合物６３４を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物４２６を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 334 [M+H]⁺。

【0473】

化合物６３５を、化合物６０１を得るための手順に従って、メチルアミンおよび化合物４２７を用いて得た。LCMS (ESI) m/z = 324 [M+H]⁺。

【0474】

化合物６３６を、化合物６１４をジクロロメタン中の無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミンで室温で２時間処理するという改変を伴う、化合物６１４を得るための手順に従って得た。LCMS (ESI) m/z = 366 [M+H]⁺。

【0475】

【表6-1】

【0476】

【表6-2】

【0477】

【表6-3】

【0478】

【表6-4】

【0479】

実施例１０
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物
上記の合成は例であり、追加の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を調製するための起点として使用することができる。追加の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の例は、表７〜９に示される。これらの化合物は、本明細書に示され記載される合成スキームを含む、種々の方法で調製することができる。当業者は、開示された合成の変更形態を認識し、本明細書の開示に基づく経路を考案することができ；全てのそのような変更形態および代替経路は特許請求の範囲に含まれる。

【0480】

【表7-1】

【0481】

【表7-2】

【0482】

【表7-3】

【0483】

【表7-4】

【0484】

【表7-5】

【0485】

【表7-6】

【0486】

【表7-7】

【0487】

【表7-8】

【0488】

【表7-9】

【0489】

【表7-10】

【0490】

【表7-11】

【0491】

【表7-12】

【0492】

【表7-13】

【0493】

【表7-14】

【0494】

【表7-15】

【0495】

【表7-16】

【0496】

【表7-17】

【0497】

【表7-18】

【0498】

【表7-19】

【0499】

【表7-20】

【0500】

【表7-21】

【0501】

【表7-22】

【0502】

【表7-23】

【0503】

【表8-1】

【0504】

【表8-2】

【0505】

【表8-3】

【0506】

【表9】

【0507】

実施例１１
インフルエンザ抗ウイルスアッセイ
ヒト肺癌Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ、バージニア州マナッサス）を、黒色９６ウェルプレート内のアッセイ培地（０．３％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（全てメディアテック社製、バージニア州マナッサス）および１％ＤＭＳＯ（シグマ・アルドリッチ社、ミズーリ州セントルイス）を添加したハムＦ１２培地）中に５×１０⁴細胞／ｍＬ（５×１０³細胞／ウェル）の密度で播種した。あるいは、メイディン・ダービー・イヌ腎臓上皮細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ）を、９６ウェルプレート内のアッセイ培地（０．３％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１％ＤＭＳＯを添加したＤＭＥＭ）中に１×１０⁵細胞／ｍＬ（１×１０⁴細胞／ウェル）の密度で播種した。２４時間後、連続希釈した試験化合物を細胞に添加し、さらに２４時間インキュベートした。細胞に２５０ＩＵ／ウェルのインフルエンザ株Ａ５４９＿Ａ／ＷＳＮ／３３（Ｈ１Ｎ１）（ヴィラプール社（Virapur）、カリフォルニア州サンディエゴ）を感染させ、３７℃、５％ＣＯ₂で２０時間インキュベートした。細胞培養上清を吸引除去し、３３ｍＭ ＭＥＳ（ｐＨ６
．５）（エメラルド・バイオシステムズ社（Emerald Biosystems）、ワシントン州ベインブリッジアイランド）中に溶解させた２５μＭ ２’−（４−メチルウンベリフェリル）−ａ−Ｄ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（シグマ・アルドリッチ社）を細胞に５０μＬ添加した。３０℃で４５分間インキュベートした後、１５０μＬの停止液（１００ｍＭ グリシン、ｐＨ１０．５、２５％エタノール、全てシグマ・アルドリッチ社製）を添加することで反応を停止させた。Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３多標識プレートリーダー（パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ウォルサム）上で、それぞれ３５５ｎｍおよび４６０ｎｍの励起フィルターおよび発光フィルターを用いて、蛍光を測定した。１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（プロメガ社、ウィスコンシン州マディソン）を添加し、ＲＴで１０分間インキュベートすることにより、非感染の並行培養物の細胞毒性を決定した。Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３多標識プレートリーダー上で発光を測定した。

【0508】

表１０〜１７に記載の通り、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はアッセイにおいて活性であり、表１０〜１７において、「Ａ」は２０μＭ未満のＥＣ₅₀を示し、「Ｂ」は２０μＭ以上１００μＭ未満のＥＣ₅₀を示し、「Ｃ」は１００μＭ以上のＥＣ₅₀を示す。

【0509】

【表10】

【0510】

【表11】

【0511】

【表12】

【0512】

【表13】

【0513】

【表14】

【0514】

【表15】

【0515】

【表16】

【0516】

【表17】

【0517】

実施例１２
ＥＮ ＰＡ ＦＲＥＴ阻害アッセイ
ＥＮ ＰＡ ＦＲＥＴ阻害アッセイを、１９ヌクレオチドの合成オリゴリボヌクレオチド基質：５’−ＦＡＭ−ＡＵＵＵＵＧＵＵＵＵＵＡＡＵＡＵＵＵＣ−ＢＨＱ−３’（インテグレイテッドＤＮＡテクノロジーズ社（Integrated DNA Technologies, Inc.）、アイオワ州コーラルビル）（配列番号１）を用いて行った。ＲＮＡ切断の後、蛍光ＦＡＭ基がＢＨＱクエンチャーから遊離する。活性酵素の生産に使用されるＰＡ配列は、複数のＡ型インフルエンザウイルス株（例えば、Ａ／ガチョウ／南昌／３−１２０／０１（Ｈ３Ｎ２）、Ａ／ヴィクトリア／３／１９７５（Ｈ３Ｎ２）、Ａ／ブリズベーン／１０／２００７（Ｈ３Ｎ２）、Ａ／ＷＳＮ／３３（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／ＣＡ／４／２００９（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／ＣＡ／５／２００９（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／上海／１／２０１３（Ｈ７Ｎ９）、Ａ／貴州／１／２００９（Ｈ５Ｎ１））のうちのいずれか１つに由来する。完全長組換えタンパク質を昆虫細胞内でバキュロウイルスベクターから発現させた。完全長ＥＮ ＰＡを、最終体積２０ｍＬの切断緩衝液（２０Ｍｍ Ｔｒｉｓ Ｐｈ８、１００Ｍｍ ＮａＣｌ、５％グリセロール、１０Ｍｍ β−ＭＥ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、２Ｍｍ ＭｎＣｌ₂）と
共に、５０Ｎｍ ＦＲＥＴプローブと一緒に、１〜１０Ｎｍの有効濃度で、このアッセイで使用した。

【0518】

本明細書に記載の化合物を３８４ウェル黒色ポリプロピレンプレートに添加した。蛍光を、Ｗａｌｌａｃ １４２０ Ｖｉｃｔｏｒ³Ｖ多標識カウンター（パーキンエルマー・ライフ・サイエンス社、コネチカット州シェルトン）（励起４８５ｎｍ；発光５３５ｎｍ）を用いて、３０分までの連続モードで測定した。測定されたＩＣ₅₀は、蛍光が未阻害の対照（ＤＭＳＯ）の蛍光の５０％である濃度と定義される。シグモイド式Ｙ＝％Ｍｉｎ ＋（％Ｍａｘ−％Ｍｉｎ）／（１＋Ｘ／ＩＣ₅₀）にデータを当てはめてＩＣ₅₀を算出し、式中、Ｙは相対酵素活性％に相当し、ＭａｘはＤＭＳＯ存在下での最大酵素活性であり、Ｍｉｎは飽和濃度の化合物においての阻害された活性であり、Ｘは化合物濃度に相当する。ＩＣ₅₀値は、２つの独立した実験の最小値の平均から得た。

【0519】

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、表１８〜２５に記載の通り前記アッセイにおいて強力であり、表中、「Ａ」は１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を示し、「Ｂ」は１００ｎＭ以上１０００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を示し、「Ｃ」は１０００ｎＭ以上のＩＣ₅₀を示す。

【0520】

【表18】

【0521】

【表19】

【0522】

【表20】

【0523】

【表21】

【0524】

【表22】

【0525】

【表23】

【0526】

【表24】

【0527】

【表25】

【0528】

さらに、上記は明確さおよび理解を目的として説明および例示のためにいくらか詳細に記述されたが、本開示の精神から逸脱することなく多数の様々な変更をなせることは、当業者に理解される。従って、本明細書で開示される形態が、説明のみを目的としており、本開示の範囲を限定することを意図しておらず、むしろ、本発明の真の範囲および精神の範囲内である全ての変更形態および代替形態も包含されることが意図されていることは、明確に理解されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]