特許 6361516 キャピラリ電気泳動装置及びそれに用いるキャピラリカセット

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6361516

(24)【登録日】2018年7月6日

(45)【発行日】2018年7月25日

(54)【発明の名称】キャピラリ電気泳動装置及びそれに用いるキャピラリカセット

(51)【国際特許分類】

   G01N 27/447 20060101AFI20180712BHJP

【ＦＩ】

   G01N27/447 331E

   G01N27/447 331K

   G01N27/447 315K

   G01N27/447 325A

【請求項の数】12

【全頁数】15

(21)【出願番号】特願2015-7659(P2015-7659)

(22)【出願日】2015年1月19日

(65)【公開番号】特開2016-133373(P2016-133373A)

(43)【公開日】2016年7月25日

【審査請求日】2017年5月30日

(73)【特許権者】

【識別番号】000001993

【氏名又は名称】株式会社島津製作所

(74)【代理人】

【識別番号】100205981

【弁理士】

【氏名又は名称】野口 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】100085464

【弁理士】

【氏名又は名称】野口 繁雄

(72)【発明者】

【氏名】荒井 昭博

(72)【発明者】

【氏名】西田 大悟

【審査官】 黒田 浩一

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０７−２７１９６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１２−０９３２８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−２９２３６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−０７２００３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００９−１３９１６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−２３９８０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５３２３８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５１８１９７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ０１Ｎ ２７／４４７

Ｇ０１Ｎ ２１／６４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

複数本のキャピラリの検出窓部が配列され、前記検出窓部配列を挟んで励起側位置決め部と蛍光側位置決め部をもつキャピラリカセットと、
前記キャピラリカセットを装着するように構成されたカセット装着装置と、
前記カセット装着装置に装着された前記キャピラリカセットの前記励起側位置決め部に位置決めされる位置決め部をもち、前記検出窓部のそれぞれに励起光を照射するように前記検出窓部配列に対応した配列をもつロッド状レンズアレイを含む励起光照射部を備えた励起光学系ユニットと、
前記カセット装着装置に装着された前記キャピラリカセットの前記蛍光側位置決め部に位置決めされる位置決め部をもち、前記検出窓部のそれぞれからの蛍光を受光するように前記検出窓部配列に対応した配列をもつロッド状レンズアレイを含む蛍光受光部を備えた蛍光受光ユニットと、
を備えたキャピラリ電気泳動装置。

【請求項2】

前記カセット装着装置は装着したキャピラリカセットのキャピラリの温度を調節する温度調整機構を備えている請求項１に記載のキャピラリ電気泳動装置。

【請求項3】

前記蛍光受光ユニットは前記蛍光受光部のロッド状レンズからの蛍光を受光する位置に光入射用の端面をもち入射した蛍光を検出器側に導く光ファイバをロッド状レンズごとに備えている請求項１又は２に記載のキャピラリ電気泳動装置。

【請求項4】

前記全ての光ファイバの検出器側の端面が狭い領域に集まるように再構成されている請求項３に記載のキャピラリ電気泳動装置。

【請求項5】

前記カセット装着装置に装着された前記キャピラリカセットの陰極側端部において、前記キャピラリの先端をサンプル吸引又は泳動電圧印加のための流路に接続するカソードブロックを備えている請求項１から４のいずれか一項に記載のキャピラリ電気泳動装置。

【請求項6】

前記カセット装着装置は複数個の前記キャピラリカセットを装着できる構成をもち、
前記励起光学系ユニットは共通の励起光源と、キャピラリカセットごとの前記励起光照射部と、前記励起光源からの励起光の光路を切り換えていずれかの前記励起光照射部に励起光を導く光路切換え機構とを備えており、
前記蛍光受光ユニットはキャピラリカセットごとに配置されている請求項１から５のいずれか一項に記載のキャピラリ電気泳動装置。

【請求項7】

前記ロッド状レンズアレイの各ロッド状レンズはＧＲＩＮレンズ、球面／非球面レンズ又はレンズアレイである請求項１から６のいずれか一項に記載のキャピラリ電気泳動装置。

【請求項8】

前記励起光学系ユニットは励起光源からの励起光を前記ロッド状レンズアレイに沿ったライン状ビームに変換する向きに配置されたパウエルレンズ又は非球面レンズ群を備えている請求項１から７のいずれか一項に記載のキャピラリ電気泳動装置。

【請求項9】

複数本のキャピラリの検出窓部が配列され、前記検出窓部の配列を挟んで励起側と蛍光側の位置決め部をもち、請求項１に記載のキャピラリ電気泳動装置に装着されるキャピラリカセットであって、
カセット筐体を備え、前記複数本のキャピラリは前記カセット筐体の一端と他端の間にわたって配置されており、
該キャピラリカセットの位置決め部は前記カセット筐体により構成されているキャピラリカセット。

【請求項10】

該キャピラリカセットの位置決め部は、それに位置決めされる前記励起光照射部又は前記蛍光受光部の位置決め部としての端面形状に対応した形状の開口を含む請求項９に記載のキャピラリカセット。

【請求項11】

該キャピラリカセットの位置決め部は、それに位置決めされる前記励起光照射部又は前記蛍光受光部の位置決め部と当接して位置決めされる突き当て面を含む請求項９に記載のキャピラリカセット。

【請求項12】

断面がＶ字型の溝を等間隔にもつ基板をさらに備え、前記検出窓部の配列は前記複数本のキャピラリが前記基板の前記溝に１本ずつ配列されて構成されている請求項９から１１のいずれか一項に記載のキャピラリカセット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明はＤＮＡ塩基配列解析装置や、他の生物化学分野での解析装置として使用されるキャピラリ電気泳動装置、特にマルチキャピラリ電気泳動装置と、そのようなキャピラリ電気泳動装置の消耗品として使用されるキャピラリカセットに関するものである。

【背景技術】

【0002】

ＤＮＡシーケンサに代表されるレーザを励起光源とし蛍光を検出するマルチキャピラリ電気泳動装置は、解析結果の信頼性が高いため、次世代シーケンサのような格段に高いスループットの塩基配列解析装置が浸透してきた現在も広く利用されている。またＤＮＡシーケンサ以外の遺伝子解析用途の装置については、より高い分離能と高感度なものが求められている。

【0003】

多サンプルを高スループットで高感度に処理する装置は巨大な光学系と精密かつ高価なキャピラリカセットを必要とする。一方、比較的少ないサンプル数を処理する装置においては、検出光学系が高感度かつコンパクトで、キャピラリコストが低い構成のものは見られない。

【0004】

マルチキャピラリ電気泳動装置で使用するキャピラリカセットは、経時的な特性変化が不可避の消耗品であるので新しいものに交換する必要がある。キャピラリカセットをマルチキャピラリ電気泳動装置に装着する際、使用者にとっての利便性を保ちつつ、検出部分でのキャピラリ中心と光学系との相対的な位置合わせが実現されなければならない。

【0005】

キャピラリカセットを交換する方式の電気泳動装置として、キャピラリアレイを樹脂フレームで支持し、サンプル注入端の保持部、キャピラリ湾曲部、検出部、分離媒体の注入端保持部をそれぞれ所定の手順に従って固定するキャピラリ電気泳動装置が提案されている（特許文献１参照。）。

【0006】

キャピラリカセットの他の方式のものとして、あらかじめ位置合わせされた光学素子及び試薬リザーバを含む一体化されたカートリッジ構造として交換を容易にしたマルチチャネルカートリッジも提案されている（特許文献２参照。）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】特開２０１２−０９８３０９号公報

【特許文献2】特表２００４−５３２３８４号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

特許文献１に記載されているような、樹脂フレームで扱うものは取り扱いが容易とはいえず、キャピラリの破損防止や所定の性能を得るために慎重な扱いが求められる。また、特許文献２に記載されているような、光学素子等も含めてカートリッジ化したものは取り扱いが容易とはいえ、コストが高い欠点があった。

【0009】

本発明は、本発明は、所定の性能を得るための操作が容易なマルチキャピラリ電気泳動装置と、交換しやすく低コストに製造できるキャピラリカセットを提供することを目的とするものである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明のキャピラリ電気泳動装置は複数本のキャピラリの検出窓部が配列され、前記検出窓部配列を挟んで励起側位置決め部と蛍光側位置決め部をもつキャピラリカセットを使用するものである。そのようなキャピラリカセットをカセット装着装置により装着し、励起光学系ユニットと蛍光受光ユニットに対して位置決めするように構成されている。

【0011】

励起光学系ユニットは、カセット装着装置に装着されたキャピラリカセットの励起側位置決め部に位置決めされる位置決め部をもち、キャピラリカセットの検出窓部のそれぞれに励起光を照射するように検出窓部配列に対応した配列をもつロッド状レンズアレイを含む励起光照射部を備えている。

【0012】

蛍光受光ユニットは、カセット装着装置に装着されたキャピラリカセットの蛍光側位置決め部に位置決めされる位置決め部をもち、キャピラリカセットの検出窓部のそれぞれからの蛍光を受光するように検出窓部配列に対応した配列をもつロッド状レンズアレイを含む蛍光受光部を備えている。

【0013】

励起光学系ユニットと蛍光受光ユニットはキャピラリカセットに一体として組み込まれたものではなく、キャピラリカセットに対して着脱可能に装着されるものである。この点で特許文献２に記載のカートリッジとは異なる。

【0014】

本発明のキャピラリカセットは、複数本のキャピラリの検出窓部が配列され、その検出窓部配列を挟んで励起側と蛍光側の位置決め部をもち、本発明のキャピラリ電気泳動装置に装着されて使用されるものである。そして、カセット筐体を備え、複数本のキャピラリはそのカセット筐体の一端と他端の間にわたって配置されており、このキャピラリカセットの位置決め部はそのカセット筐体により構成されている。

【発明の効果】

【0015】

本発明のキャピラリ電気泳動装置は、その励起光学系ユニットがキャピラリカセットの検出窓部のそれぞれに励起光を照射するように検出窓部配列に対応した配列をもつロッド状レンズアレイを含んでいるため、ラインビームを直接キャピラリに照射する構成と比べ、励起光密度が高く、励起効率を最大限に引き出すことができる。

【0016】

ロッド状レンズアレイは、キャピラリカセットに含まれるキャピラリの本数が少なければ照射光学系又は受光光学系を小型に構成できる利点ももつ。

【0017】

本発明のキャピラリカセットはキャピラリを配置したカセット筐体にキャピラリの検出窓部を挟む励起側と蛍光側の位置決め部をもっているので、キャピラリカセットを励起光学系ユニットと蛍光受光ユニットに対して位置決めして取りつけるだけで高い光軸調整精度を得ることができ、またキャピラリカセットの装着が容易である。

【0018】

キャピラリカセットの位置決め部はカセット筐体により構成されているので、キャピラリカセットをより小型にすることができ、また低コストに製造する上でも有効である。

【0019】

そして、キャピラリカセット側に励起光学系の光学素子も蛍光光学系の光学素子も組み込まないため、消耗品であるキャピラリカセットの製造コストが抑えられる。

【0020】

このように、本発明のキャピラリ電気泳動装置は、例えば小規模なＤＮＡシーケンサとして利用でき、またその他の用途の要求にも応え得る、小型で、高感度、かつ消耗品を含めたコストが低い測定装置を実現することができる。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】キャピラリカセットの第１実施例を示す図であり、（Ａ）は上面図、（Ｂ）は長手方向に沿った断面図、（Ｃ）は底面図である。

【図2】同実施例の斜視図である。

【図3】同実施例の分解斜視図である。

【図4】同実施例におけるキャピラリ配列基板にキャピラリが固着された状態を示す図であり、（Ａ）は斜視図、（Ｂ）はキャピラリ配列基板のＶ溝配列に沿った断面図である。

【図5】一実施例のキャピラリカセットが装着された状態の一実施例のマルチキャピラリ電気泳動装置を示す概略構成図である。

【図6】一実施例のキャピラリカセットに位置決めして固定される励起光学系ユニットと蛍光受光ユニットの位置決め部を示す斜視図である。

【図7】キャピラリカセットの第２実施例を示す斜視図である。

【図8】同実施例のキャピラリカセットに位置決めして固定される励起光学系ユニットと蛍光受光ユニットの位置決め部を示す斜視図である。

【図9】励起光学系と蛍光受光部の他の実施例をキャピラリ束のキャピラリ配列に沿った方向に切断した状態で示す断面図である。

【発明を実施するための形態】

【0022】

本発明の実施形態において、カセット装着装置は装着したキャピラリカセットのキャピラリの温度を調節する温度調整機構を備えることができる。温度調整機構によりキャピラリアレイの温度分布がすみやかに均一になるとともに、信号の経時変化を抑えることができる。

【0023】

蛍光受光部のロッド状レンズからの蛍光を検出器で直接に受光してもよいが、ロッド状レンズからの蛍光を受光する位置に入射用の端面をもち入射した蛍光を検出器側に導く光ファイバをロッド状レンズごとに備えていてもよい。そのような光ファイバを備えた蛍光受光ユニットは、ロッド状レンズの後段に配置された光ファイバがピンホールとして作用するため、迷光などの影響を受けにくい利点をもつ。

【0024】

全ての光ファイバの検出器側の端面が狭い領域に集まるように再構成してもよい。この場合、検出器が分光器を備えているときは分光器での軸ずれによる収差を低減させることができる。

【0025】

カセット装着装置に装着されたキャピラリカセットの陰極側端部において、キャピラリの先端をサンプル吸引又は泳動電圧印加のための流路に接続するカソードブロックを備えることもできる。

【0026】

励起光学系ユニットがロッド状レンズアレイを含んでいて励起光密度が高く、励起効率を高めることができることから、励起光学系を並列に複数ユニット化してもよい。そこで、一実施形態では、カセット装着装置は複数個のキャピラリカセットを装着できる構成をもち、励起光学系ユニットは共通の励起光源と、キャピラリカセットごとの励起光照射部と、励起光源からの励起光の光路を切り換えていずれかの励起光照射部に励起光を導く光路切換え機構とを備えたものとし、蛍光受光ユニットはキャピラリカセットごとに配置されているように構成することができる。

【0027】

光路を切り換えることにより一方のキャピラリカセットで電気泳動分離検出を行い、別の一方のキャピラリカセットでは流路の洗浄や分離バッファの充填などの前処理を並列で交互に行うことが可能であり、結果としてスループットを向上させることができる。

【0028】

キャピラリカセットごとに別の励起光源を使用する構成であれば励起光源の光源強度のばらつきにより蛍光検出強度がキャピラリカセットごとに変動することもあるが、この実施形態のように共通の励起光源を使用すれば励起光源の光源強度のばらつきによる問題は発生しない。

【0029】

また、励起光源が１つですむことからキャピラリ電気泳動装置全体を小型にすることができ、コストも抑えることができる。

【0030】

ロッド状レンズとしては、ＧＲＩＮレンズ、球面／非球面レンズ又はレンズアレイを使用することができる。

【0031】

励起光学系ユニットは励起光源からの励起光をロッド状レンズ配列に沿ったライン状ビームに変換する向きに配置されたパウエルレンズ又は非球面レンズ群を備えたものとすることができる。

【0032】

キャピラリカセットの一実施形態は、断面がＶ字型の溝を等間隔にもつ基板をさらに備え、検出窓部配列が複数本のキャピラリを前記基板の溝に１本ずつ配列して構成したものとしている。キャピラリの外形は円柱状であるので、Ｖ字型の溝はキャピラリを所定の位置に位置決めして保持するのが容易である。

【0033】

図１から図４によりキャピラリカセットの第１実施例を説明する。

【0034】

キャピラリカセット２はカセット筐体４の一端６と他端８の間の位置に測定用の光が透過する検出部１０をもっている。カセット筐体４は樹脂製であり、成型又は機械加工により作製されたものである。

【0035】

キャピラリ束１２は複数本のキャピラリ１４を含んでいる。キャピラリ束１２に含まれるキャピラリ１４の本数は特に限定されるものではなく、例えば４本又は８本というように、一度に分析しようとする試料の数に応じて決めることができる。この実施例では、キャピラリ束１２に含まれるキャピラリ１４の本数は４本であるとして説明する。キャピラリ１４はカセット筐体４の両端間にわたって配置されている。

【0036】

キャピラリ束１２に含まれる全てのキャピラリ１４の一端（図１では左側）は１つに束ねられてカセット筐体の一端６から突出し、耐熱性樹脂製、例えばＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン）製のチューブ１６に通されて耐熱性エポキシ樹脂接着剤で接着されることによりバンドル加工されている。バンドル加工されたキャピラリ束１２のその一端には、流路へ接続するためのフィッティング１８が取りつけられている。

【0037】

キャピラリ束１２に含まれるキャピラリ１４の他端２０は、後述のカソードブロック６０に挿入されたときに流路６２と合流できるように（図５参照。）、キャピラリ１４の長さ方向に対して垂直方向に切断されている。各キャピラリ１４の他端側にはカセット筐体４の他端８に固定するためにフィッティング２２が取りつけられている。キャピラリ１４の他端２０はフィッティング２２によってカソードブロック６０に固定されている。

【0038】

キャピラリ１４は特に限定されるものではないが、例えば外径が１８６±６〜３６３±１０μｍ、内径が５０±３μｍ、全長１４５ｍｍであり、他端２０から検出部１０までの有効長が８５ｍｍである。チューブ１６のサイズも特に限定されるものではないが、例えば外径が１．６ｍｍ、内径が０．７５〜１．０ｍｍである。

【0039】

検出部１０にはキャピラリ配列基板２４が接着剤により固着されている。キャピラリ配列基板２４は測定用の光を透過させる開口部２６をもち、その開口部２６内にキャピラリ束１２に含まれる全てのキャピラリ１４を等間隔に配置している。

【0040】

キャピラリ配列基板２４の一例は図４に示されているものである。開口部２６は例えば幅１ｍｍのスリットであり、キャピラリ配列基板２４にはその開口部２６の長手方向に沿ってＶ溝２８が等間隔に配置されている。Ｖ溝２８の方向は、Ｖ溝２８にキャピラリ１４を嵌め込むとキャピラリ１４が開口部２６を横切ることになる方向である。そのＶ溝２８にキャピラリ１４が１本ずつ嵌め込まれて接着剤で基板２４に固着されていることにより、キャピラリ配列基板２４にキャピラリ１４が等間隔に配置されて固定されている。

【0041】

キャピラリ１４は石英製のキャピラリチューブを保護用樹脂で被覆したものである。キャピラリ１４が開口部２６を横切っている部分ではその保護用樹脂被覆が除去されてキャピラリチューブが露出した検出窓部１４Ａとなっている。検出窓部１４Ａには測定用の光として励起光が照射され、キャピラリ１４の内径１４Ｂ内を通過する試料から発生した蛍光が検出窓部１４Ａから放出される。検出窓部１４Ａで励起光が照射される位置が開口部２６内にあるため、Ｖ溝２８−キャピラリ１４間で励起光又は蛍光が散乱するのを回避している。

【0042】

図１に戻って説明を続けると、キャピラリカセット２の検出部１０には、キャピラリ配列基板２４を挟んでその上下に電気泳動装置の励起光学系ユニットと蛍光受光ユニットを位置決めするための位置決め部３０、３２が設けられている。位置決め部３０、３２は、この実施例のキャピラリカセット２ではカセット筐体４自体による開口部として構成されている。

【0043】

位置決め部３０はキャピラリカセット２の下側に設けられ、キャピラリカセット２の下側から励起光学系ユニットを位置決めするために励起光照射部の端面形状に対応した円柱状又は側面がわずかに傾斜した円錐台状の開口部となっている。位置決め部３０の開口に嵌め込まれた励起光照射部の端面が位置決め部３０の開口の周方向に回転しないように固定するために、キャピラリカセット２の裏面には穴３４が開けられており、その穴３４に後述の励起光照射部の端面のピン８０が嵌め込まれることにより、キャピラリカセット２と励起光学系ユニットとの相対的な回転が阻止される。

【0044】

位置決め部３２はキャピラリカセット２の上側に設けられ、キャピラリカセット２の上側から蛍光受光ユニットを位置決めするために蛍光受光部の端面形状に対応した円柱状又は側面がわずかに傾斜した円錐台状の開口部となっている。位置決め部３２の開口に嵌め込まれた蛍光受光部の端面が位置決め部３２の開口の周方向に回転しないように固定するために、キャピラリカセット２の表面には穴３６が開けられており、その穴３６（図２参照。）に後述の蛍光受光部の端面のピン８４が嵌め込まれることにより、キャピラリカセット２と蛍光受光ユニットとの相対的な回転が阻止される。

【0045】

キャピラリ配列基板２４はその基板面に対して垂直方向に中心軸をもっており、位置決め部３０、３２の開口部の円柱又は円錐台も中心軸をもっている。それらの中心軸が一致するように、キャピラリ配列基板２４がカセット筐体４に固定されている。

【0046】

図４に示されるキャピラリ配列基板２４は、Ｖ溝２８が設けられている側を表面側とすると、図３に示されるように、キャピラリ配列基板２４の裏面側がカセット筐体４の裏面側に当接するように固着されている。図１（Ｂ）、図３に示されるように、キャピラリ配列基板２４はカセット筐体４に固着された状態ではキャピラリ配列基板２４の表面側がカセット筐体４の裏面側を向いており、キャピラリ１４はそのキャピラリ配列基板２４を介してカセット筐体４の裏面側に配置されている。

【0047】

図５は一実施例のキャピラリカセット２が装着された状態の一実施例のマルチキャピラリ電気泳動装置を表わしている。

【0048】

キャピラリカセット２を装着する装着装置は、上面が開放可能のアルミブロックからなりキャピラリカセット２を水平方向に乗せて保持する載置台４０と、載置台４０にキャピラリカセット２を載置した状態でキャピラリカセット２を密閉状態に覆う蓋４２から構成されている。

【0049】

載置台４０は、その下面に接触して配置されたヒートブロック４４とともに温度調整機構の一部を構成している。載置台４０には温度センサ４６が取りつけられ、温度制御装置４８が温度センサ４６の検出信号を取り込んで、載置台４０の温度が所定の温度で一定になるようにヒートブロック４４に組み込まれたヒータへの通電を制御する。蓋４２は断熱材で被われており、キャピラリカセット２内のキャピラリ１４が外部の温度変化の影響を受けることを防いでいる。温度制御装置４８は単独で構成してもよく、又はマルチキャピラリ電気泳動装置の動作を制御する制御用のコンピュータにより実現してもよい。

【0050】

キャピラリカセット２が載置台４０に載置された状態で、キャピラリカセット２の下方に励起光学系ユニット５０が固定されており、キャピラリカセット２の上方から蛍光受光ユニット５４を配置できるようになっている。

【0051】

励起光学系ユニット５０の励起光照射部５１は端面にレンズホルダ５２を備えている。レンズホルダ５２はキャピラリカセット２の励起光学系ユニット用位置決め部３０に嵌め込まれる円筒形状又はわずかに傾斜した側面をもつ円錐台状をしている。キャピラリカセット２は、載置台４０に載置されたとき、位置決め部３０にレンズホルダ５２が嵌め込まれる位置に固定される。

【0052】

レンズホルダ５２内には励起光をキャピラリ１４に集光して照射するロッドレンズ８２が配置されている。

【0053】

蛍光受光ユニット５４は蛍光受光部５５の端面にレンズホルダ５６を備えている。レンズホルダ５６は載置台４０に載置されたキャピラリカセット２の蛍光受光ユニット用位置決め部３２に嵌め込まれる円筒形状又はわずかに傾斜した側面をもつ円錐台状をしている。

【0054】

レンズホルダ５６内には、キャピラリ１４内を通るサンプルから発生する蛍光を受光する位置にロッドレンズ８６が配置されている。ロッドレンズ８６は受光した光を集光して放出する。ロッドレンズ８６から放出される光を受ける位置に光ファイバ８８の端面を保持するためのコネクタ１００が設けられている。コネクタ１００は光ファイバ８８の先端部の心材を保持し、光ファイバ８８の先端面をロッドレンズ８６から放出される光の集光位置に位置決めしている。このようなコネクタ１００によるレンズホルダ５６内の構造は、コネクタ１００により位置決めされた光ファイバ８８の先端面がピンホールとして作用するため、迷光等の影響を受けにくい。

【0055】

ロッドレンズ８６と、コネクタ１００により保持された光ファイバ８８の端面との間には蛍光フィルタ１０２が配置されている。蛍光フィルタ１０２は励起光学系ユニットのレンズホルダ５２内のロッドレンズ８２から照射された励起光を除去し、キャピラリ１４を通るサンプルからの蛍光を透過させる波長特性をもったものである。蛍光フィルタ１０２はこのようにレンズホルダ５６内に配置した形態だけでなく、光ファイバ８８の先端が導かれるイメージ素子などの検出器側に配置した形態もとることができる。

【0056】

キャピラリカセット２が載置台４０に載置された状態のキャピラリ１４の他端２０側には、載置台４０にカソードブロック６０が設けられている。カソードブロック６０内にはサンプル吸引又は泳動電圧印加のための垂直方向の流路６２が設けられ、その流路６２の一端はサンプル、バッファ液又は洗浄液に浸される流路６４につながり、他端は吸引用の流路６６につながっている。カソードブロック６０にはキャピラリ１４の他端２０を挿入して流路６２に接続する水平方向の穴も設けられている。キャピラリカセット２を載置台４０に載置する際にキャピラリ１４の他端２０をカソードブロック６０のその穴に挿入することにより、キャピラリ１４が流路６２に接続される。カソードブロック６０はキャピラリ１４ごとに個別に配置されたものであってもよく、又はキャピラリ束に含まれるキャピラリの数だけ一体的に連結されたものであってもよい。

【0057】

キャピラリカセット２が載置台４０に載置された状態のキャピラリ１４の一端側のフィッティング１８は、アノードリザーバ７０につながる接続部７２に固定される。
カソードブロック６０の下方にはオートサンプラ７４が配置されており、オートサンプラ７４にはサンプル、バッファ液又は洗浄液が入ったキュベット７６が収容されている。オートサンプラ７４がキュベット７６を水平方向と垂直方向に移動させることにより、サンプル、バッファ液又は洗浄液が入ったキュベット７６に流路６４の先端が浸される。

【0058】

キャピラリカセット２に位置決めして固定される励起光学系ユニットと蛍光受光ユニットの位置決め部を図６に示す。

【0059】

励起光学系ユニット５０は載置台４０に対して位置が固定されている。励起光学系ユニット５０は端面にレンズホルダ５２と、回転方向を規制するピン８０を備えている。キャピラリカセット２を載置台４０に載置するときに、励起光学系ユニット５０のレンズホルダ５２がキャピラリカセット２の励起光学系ユニット用位置決め部３０に嵌め込まれ、ピン８０がキャピラリカセット２の裏面の位置決め用の穴３４に嵌め込まれるように、キャピラリカセット２を励起光学系ユニット５０に対して位置決めする。

【0060】

キャピラリカセット２が励起光学系ユニット５０に対して位置決めされた状態において、キャピラリカセット２内の各キャピラリ１４に励起光を照射するために、レンズホルダ５２には屈折率分布型ロッドレンズ（ＧＲＩＮレンズ）８２がキャピラリ１４の検出窓部に対向するように配置されている。ロッドレンズ８２は検出部１０におけるキャピラリ１４の配列に対応して一列に配列されている。ロッドレンズ８２は、例えばレンズ外径が１．８ｍｍであり、光源からのライン状に集光された光をそれぞれのキャピラリ１４の内径よりは大きく外径よりは小さいスポットとして照射する。

【0061】

キャピラリカセット２が載置台４０に載置された状態で、キャピラリカセット２の上方から蛍光受光ユニット５４をキャピラリカセット２に取りつける。蛍光受光ユニット５４はその蛍光受光部５５の端面にレンズホルダ５６と、回転方向を規制するピン８４を備えている。キャピラリカセット２に蛍光受光ユニット５４を取りつけるときに、蛍光受光ユニット５４のレンズホルダ５６がキャピラリカセット２の蛍光受光ユニット用位置決め部３２に嵌め込まれ、ピン８４がキャピラリカセット２の位置決め用の穴３６に嵌め込まれるように、蛍光受光ユニット５４をキャピラリカセット２に対して位置決めする。

【0062】

キャピラリカセット２が載置台４０に載置された状態で、各キャピラリ１４内を移動（泳動）する蛍光物質からの蛍光を受光するために、レンズホルダ５６にも屈折率分布型ロッドレンズ８６が配置されている。ロッドレンズ８６も検出部１０におけるキャピラリ１４の配列に対応して一列に配列されている。ロッドレンズ８６も、例えばレンズ外径が１．８ｍｍであり、キャピラリ１４からの蛍光をロッドレンズ８６の一端で受光する。各ロッドレンズ８６で受光された蛍光をイメージ素子へ伝送するために、ロッドレンズ８６の他端にはそれぞれの光ファイバ８８の端面が結合されている。

【0063】

ロッドレンズ８２、８６としては屈折率分布型以外の球面／非球面レンズであってもよい。また、ロッドレンズに替えてレンズアレイを使用することもできる。

【0064】

このように、キャピラリカセット２内のキャピラリ配列基板２４と上下のレンズホルダ５２、５６の光軸（中心軸）が一致するようにあらかじめ調整され、かつキャピラリカセット２に対するレンズホルダ５２、５６の回転方向も位置決めピン８０、８４で規定されているため、キャピラリカセット２に対してレンズホルダ５２、５６を相互に取りつけるだけで、キャピラリ１４に対して励起光学系ユニットと蛍光受光ユニットの配置が完了する。

【0065】

図５のようにキャピラリカセット２が装着されたマルチキャピラリ電気泳動装置を用いて試料の分析を行う方法を説明する。

【0066】

まず、キャピラリ１４に泳動媒体を充填する。泳動媒体はアノードリザーバ７０から圧入する。その後、流路６４の先端をサンプルの入ったキュベット７６に浸し、流路６６から吸引してサンプルをキャピラリ１４の端部２０まで吸入する。流路６４の先端をバッファ液の入ったキュベットに浸し、そのキュベットに電極を挿入し、アノードリザーバ７０もバッファ液に交換した後、アノードリザーバ７０にも電極を挿入、両電極間に電圧を印加してサンプルをキャピラリ１４の端部２０に導入する。

【0067】

その後、流路６４に残ったサンプルを流路６６から吸引して除去した後、両電極間に電圧を印加してサンプルをキャピラリ１４のカソード側からアノード側に電気泳動させて分離する。検出部１０において励起光学系ユニット５０からキャピラリ１４に励起光を照射し、キャピラリ１４から発生した蛍光を蛍光受光ユニット５４で受光し、イメージ素子へ伝送して画像処理する。

【0068】

キャピラリカセットの第２の実施例を図７，８に示す。第１実施例のキャピラリカセット２では、円筒または円錐台形状の嵌め込みと回転方向を規定するピンによる位置決めであるのに対し、第２の実施例のキャピラリカセット２Ａでは、３点支持による位置決めを行う。

【0069】

キャピラリカセット２Ａは、筐体と平行な突き当て面をもつ内部構造にもっている。この内部構造はキャピラリ配列基板２４の中心軸に平行な側面９０を突き当て面としてもち、励起光学系ユニット５０Ａの励起光照射部５１Ａに対して位置決めするための位置決め部となる。一方、励起光照射部５１Ａはその端面において、ロッドレンズ８２を保持したレンズホルダ５２Ａの外側に、位置決め用に一方向に沿った２つの突起９２Ａ、９２Ｂと、それらの突起９２Ａ、９２Ｂが配列されている直線に直交する直線上に配置された１つのピン９４を備えている。キャピラリカセット２Ａを装着装置に装着する際、突き当て面９０の互いに直交する２つの側面を突起９２Ａ、９２Ｂとピン９４に当接させることによりキャピラリカセット２Ａが励起光学系ユニット５０Ａに対して位置決めされる。その当接状態を維持するために、具体的な機構の図示は省略されているが、装着装置にはキャピラリカセット２Ａを矢印９５Ａ、９５Ｂ方向に押し付けるバネなどの機構が設けられている。

【0070】

カセット筐体４の検出部の上面側にはキャピラリカセット２Ａに対して蛍光受光ユニット５４Ａの蛍光受光部５５Ａを位置決めする位置決め部として、キャピラリ配列基板２４の開口部２６よりも大きい矩形の開口９６が設けられている。蛍光受光部５５Ａのレンズホルダ５６Ａはロッドレンズ８６を保持し、位置決め部の開口９６に嵌め込まれる直方体形状の外形をもっている。

【0071】

レンズホルダ５６を開口９６Ａに着脱する操作を容易にするために、開口９６の寸法をレンズホルダ５６の外形よりも大きく形成することもできる。その場合は、開口９６の互いに直交する２つの内側面に対してレンズホルダ５６を位置決めするために、具体的な機構の図示は省略されているが、装着装置には蛍光受光ユニット５４Ａを矢印９８Ａ、９８Ｂ方向に押し付けるバネなどの機構が設けられている。

【0072】

第２の実施例のキャピラリカセット２Ａも第１の実施例のキャピラリカセット２と同様に図５に示されるように装着装置に装着してマルチキャピラリ電気泳動装置を構成する。

【0073】

励起光学系と蛍光受光ユニットの他の実施例を図９に示す。図９はキャピラリ束１２のキャピラリ配列に沿った方向に切断した断面図である。

【0074】

この実施例では、装着装置の図示は省略されているが、複数個のキャピラリカセットを装着できる構成をもっている。ここでは、２つのキャピラリカセットが装着されている場合を示しているが、装着装置に装着されるキャピラリカセットの数は２に限らず、３でもよく、さらに多くてもよい。

【0075】

この実施例では、キャピラリ束１２Ａをもつ一方のキャピラリカセットに対しては励起光学系ユニットのレンズホルダ１５２Ａと蛍光受光ユニットのレンズホルダ１５６Ａの組が配置され、キャピラリ束１２Ｂをもつ他方のキャピラリカセットに対しては励起光学系ユニットのレンズホルダ１５２Ｂと蛍光受光ユニットのレンズホルダ１５６Ｂの組が配置される。レンズホルダ１５２Ａとレンズホルダ１５２Ｂは図５に示されたレンズホルダ５２と同じものであり、レンズホルダ１５６Ａとレンズホルダ１５６Ｂも図５に示されたレンズホルダ５６と同じものである。

【0076】

レンズホルダ１５２Ａを含む励起光学系ユニットと、レンズホルダ１５２Ｂを含む励起光学系ユニットは共通の励起光源１１０を備えている。励起光源１１０は例えばレーザダイオード（ＬＤ）である。

【0077】

励起光源１１０からの光を平行光束にするために励起光源１１０の光出射側にコリメータレンズ１１２が配置され、コリメータレンズ１１２からの平行光束を均一な扇形の光束にするためにパウエルレンズ１１４が配置されている。パウエルレンズ１１４により放出される扇形の光束を帯状の平行光束にするためにシリンドリカルレンズ１１６が配置されている。シリンドリカルレンズ１１６により帯状の平行光束にされた励起光のうち、励起光として使用される所望の波長成分を透過させ、検出しようとする蛍光に該当する波長成分を除去するような波長特性をもった励起フィルタ１１８が配置されている。励起フィルタ１１８を透過した励起光を励起光学系ユニットのレンズホルダ１５２Ａ又はレンズホルダ１５２Ｂのいずれかに照射するために、その励起光の光軸上に可動ミラー１２０と固定ミラー１２２が配置されている。可動ミラー１２０は反射した励起光をレンズホルダ１５２Ａに導く位置、固定ミラー１２２は反射した励起光をレンズホルダ１５２Ｂに導く位置にそれぞれ配置されている。

【0078】

このような励起光学系ユニットの構成により、共通の励起光源１１０からの励起光を可動ミラー１２０の切換えによりレンズホルダ１５２Ａとレンズホルダ１５２Ｂのいずれかに切り換えて照射することができる。

【0079】

蛍光受光ユニットのレンズホルダ１５６Ａとレンズホルダ１５６Ｂで受光された蛍光はそれぞれ光ファイバ８８Ａと８８Ｂにより導入部８９から検出器に導かれる。検出器では導入部８９から導かれた蛍光を分光器で分光してイメージ素子により検出する構成をとることがある。例えば、ＤＮＡの４種類の塩基ごとに異なる蛍光色素で標識されたサンプルから塩基配列を決定するような場合である。

【0080】

この実施例では、光ファイバ８８Ａと光ファイバ８８Ｂは、検出器への導入部８９で狭いピッチで集合するように光ファイバ配列が再構成されている。そのような導入部８９の構成をとることにより、検出器の分光器での軸ずれによる収差を低減できる。

【符号の説明】

【0081】

２ キャピラリカセット
１０ 検出部
１２、１２Ａ、１２Ｂ キャピラリ束
１４ キャピラリ
２４ キャピラリ配列基板
２８ Ｖ溝
３０、３２ 位置決め部
３４ 位置決め用の穴
４０ 載置台
４２ 蓋
４８ 温度制御装置
４６ 温度センサ
４４ ヒータ
５０ 励起光学系ユニット
５１、５１Ａ 励起光照射部
５２、１５２Ａ、１５２Ｂ 励起光学系ユニットのレンズホルダ
５４ 蛍光受光ユニット
５５、５５Ａ 蛍光受光部
５６、１５６Ａ、１５６Ｂ 蛍光受光ユニットのレンズホルダ
６０ カソードブロック
６２ サンプル吸引又は泳動電圧印加のための流路
７０ アノードリザーバ
８０ 位置決め用のピン
８２、８６ ロッドレンズ
８８ 光ファイバ
９２Ａ、９２Ｂ 位置決め用の突起
９４ 位置決め用のピン
１０２ 蛍光フィルタ
１１０ 励起光源
１２０ 可動ミラー
１２２ 固定ミラー

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】