特許 6362610 治療用化合物及び組成物並びにＰＫＭ２調節剤としてのそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6362610

(24)【登録日】2018年7月6日

(45)【発行日】2018年7月25日

(54)【発明の名称】治療用化合物及び組成物並びにＰＫＭ２調節剤としてのそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20180712BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20180712BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180712BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180712BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20180712BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20180712BHJP

   C07D 205/04 20060101ALN20180712BHJP

   C12N 9/12 20060101ALN20180712BHJP

   C12N 9/99 20060101ALN20180712BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/12CSP

   C07D401/14

   A61K31/4709

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P7/06

   A61P43/00 105

   A61K31/397

   C07D405/12

   !C07D205/04

   !C12N9/12

   !C12N9/99

【請求項の数】19

【全頁数】82

(21)【出願番号】特願2015-541933(P2015-541933)

(86)(22)【出願日】2013年11月8日

(65)【公表番号】特表2016-501189(P2016-501189A)

(43)【公表日】2016年1月18日

(86)【国際出願番号】US2013069193

(87)【国際公開番号】WO2014074848

(87)【国際公開日】20140515

【審査請求日】2016年11月1日

(31)【優先権主張番号】61/724,266

(32)【優先日】2012年11月8日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】511223394

【氏名又は名称】アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】シアンチェッタ， ギオバンニ

(72)【発明者】

【氏名】ポポビシ−ムラー， ジャニータ

(72)【発明者】

【氏名】サウンダーズ， ジェフリー オー．

(72)【発明者】

【氏名】ザーラー， ロバート

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０８３２４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０９２４４２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／００２８１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５０５２４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry，１９７６年，Vol.39，p.952-957

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１２

Ｃ０７Ｄ ２０５／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で示される化合物、

【化102】

又はその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ａは、非置換キノリニルであり、
Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−から選択され、
Ｒ^１ｂは、シクロアルキルアルキル、ピリジル又はピリジルメチルであり、各シクロアルキルアルキル、ピリジル又はピリジルメチルは、任意によりハロゲン、アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＨＦ_２から選択される１つ又は２つの基で置換される）。

【請求項2】

式（Ｉ）で示される化合物、

【化201】

又はその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ａは、ベンゾ［１，４］ジオキサンであり、
Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−から選択され、
Ｒ^１ｂは、Ｃ_２〜８のアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル又はピリジルメチルであり、各フェニルはハロゲン、アルキル、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から選択される１つ又は２つの基で置換され、各Ｃ_２〜８のアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、ピリジル又はピリジルメチルは、任意によりハロゲン、アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＨＦ_２から選択される１つ又は２つの基で置換される）。

【請求項3】

Ａは、非置換キノリン−８−イルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−又は−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

前記化合物は、式（ＩＩ）に記述されている構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物。

【化103】

【請求項6】

Ｒ^１ｂは、任意により置換されたベンジルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｒ^１ｂは、任意により置換されたピリジルメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

Ｒ^１ｂは、任意により置換されたＣ_２〜８のアルキルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

Ｒ^１ｂは、シクロアルキルアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

前記化合物は、以下の前記化合物のいずれか１つから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【化202A】

【化202B】

【請求項11】

請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物又はそれらの薬学的に許容可能な塩類及びそれらの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。

【請求項12】

ピルビン酸キナーゼＲ（ＰＫＲ）を活性化することを必要とする被験体において、ピルビン酸キナーゼＲ（ＰＫＲ）を活性化するための組成物であって、有効量の（１）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は（２）請求項１１に記載の医薬組成物を含む、組成物。

【請求項13】

ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を治療するための組成物であって、有効量の（１）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は（２）請求項１１に記載の医薬組成物を含む、組成物。

【請求項14】

必要とされる赤血球（ＲＢＣ）の寿命を増大させるための組成物であって、有効量の（１）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は（２）請求項１１に記載の医薬組成物を含み、前記化合物または前記医薬組成物は、血液と接触されることを特徴とする、組成物。

【請求項15】

前記化合物は、全血又は沈降赤血球に直接体外で添加されることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

前記医薬組成物は、その必要のある被験体に投与されることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。

【請求項17】

必要とされる被験体での血中２，３−ジホスホグリセリン酸濃度を調節するための組成物であって、有効量の（１）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は（２）請求項１１に記載の医薬組成物を含み、前記化合物または前記医薬組成物は、血液と接触されることを特徴とする、組成物。

【請求項18】

遺伝性非球状溶血性貧血を治療するための組成物であって、治療有効量の（１）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は（２）請求項１１に記載の医薬組成物を含む、組成物。

【請求項19】

鎌状赤血球貧血症を治療するための組成物であって、治療有効量の（１）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は（２）請求項１１に記載の医薬組成物を含む、組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権の主張
本出願は、２０１２年１１月８日に出願の米国特許出願番号第６１／７２４，２６６号からの優先権を主張し、その全体が参照として本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）は、ＰＫＬＲ遺伝子の常染色体劣性突然変異によるヒト赤血球の最も一般的な酵素欠損症の１つである（Ｚａｎｅｌｌａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２００５，１３０（１），１１−２５）。また、中心解糖経路で最も頻繁に見られる酵素突然変異であり、ヘキソース一リン酸シャントのグルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠損症に次いで２番目に多い（Ｋｅｄａｒ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ２００９，７５（２），１５７−６２）。

【0003】

ヒト赤血球は、成熟時に無核化するという点で独特である。未成熟赤血球は、核を有するが、循環網状赤血球になる前の初期の赤血球新生時に、酸素運搬ヘモグロビンに場所を空けるために、核さらにはミトコンドリア、小胞体、ゴルジ装置などの他のオルガネラを押し出す。ミトコンドリアの欠如の結果として、成熟赤血球は、他の正常分化細胞と同様にアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を経済的に合成するために、輸送するいずれの酸素も利用しない。その代わりに、赤血球は、血管内を進む際に細胞膜の完全性及び柔軟性を維持するために、完全に嫌気性解糖に依存して、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）のサイクリング及びＡＴＰ（ＡＴＰアーゼ依存性Ｋ^＋／Ｎａ^＋及びＣａ^２＋ポンプを駆動するために主に使用される必須エネルギー源）の生成を行う。ＰＫＤ障害では、２つの主要な異なる代謝異常は、ＡＴＰの枯渇、及び上位解糖中間体の蓄積と合致する２，３−ジホスホグリセリン酸の付随的増加である。さらに、ＡＴＰ及びピルビン酸のレベルの減少の結果の１つは、乳酸のレベルの減少であり、これにより、解糖でさらに使用するための乳酸デヒドロゲナーゼによるＮＡＤ^＋の再生ができなくなる。ＡＴＰが欠如すると、赤血球膜を通るカチオングラジエントが撹乱されて、カリウム及び水の損失を生じ、これにより、細胞の脱水、収縮、及び円鋸歯形成が起こり、そして赤血球（ＲＢＣ）の早期破壊及び寿命の短縮がもたらされる。そのような欠損ＲＢＣは、脾臓内で破壊され、脾臓内の過剰の溶血速度は、溶血性貧血の病変をもたらす。ＰＫＤが、新たに成熟したＲＢＣを脾臓内に隔離して、循環ＲＢＣの全半減期を効果的に短縮する厳密な機序は、まだ明らかではないが、最近の研究から、代謝調節不全は、細胞生存だけでなく成熟過程にも影響して、無効赤血球新生をもたらすことが示唆されている（Ａｉｚａｗａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ ２００５，３３（１１），１２９２−８）。

【0004】

ピルビン酸キナーゼは、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）からＡＤＰへのホスホリル基の移動を触媒して、１分子のピルビン酸及び１分子のＡＴＰを生成する。この酵素は、Ｍｇ^２＋及びＫ^＋のカチオンが触媒作用を駆動することを絶対条件とする。解糖は、生理学的条件下で本質的に不可逆反応であるので、ＰＫは、解糖の最後の重要な工程として機能する。グルコースからピルビン酸への代謝から２つのＡＴＰ分子の１つを合成する役割に加えて、ピルビン酸キナーゼはまた、重要な細胞代謝調整因子である。それは、下位解糖で炭素フラックスを制御することにより、主要代謝物中間体を提供し、とくにペントースリン酸経路などの生合成プロセスに供給して健常細胞代謝を維持する。これらの決定的な機能が理由で、ピルビン酸キナーゼは、遺伝子発現及び酵素アロスター（ａｌｌｏｓｔｅｒｅ）の両方のレベルで厳重に制御される。哺乳動物においては、完全活性化ピルビン酸キナーゼは、四量体酵素として存在する。異なる４つのアイソザイム（Ｍ１、Ｍ２、Ｌ、及びＲ）が２つの個別の遺伝子から発現される。赤血球特異的アイソザイムＰＫＲは、染色体１ｑ２１上に位置するＰＫＬＲ遺伝子（「Ｌ遺伝子」）から発現される。上述の遺伝子はまた、肝臓で主に発現されるＰＫＬアイソザイムをコードする。ＰＫＬＲは、１２個のエキソンで構成され、エキソン１は赤血球特異的であり、エキソン２は肝臓特異的である。２つの他の哺乳動物アイソザイムＰＫＭ１及びＰＫＭ２は、ｈｎＲＮＰタンパク質により制御される選択的スプライシングイベントによりＰＫＭ遺伝子（「Ｍ遺伝子」）から産生される。ＰＫＭ２アイソザイムは、胎児組織中及び癌細胞などの成人増殖細胞中で発現される。ＰＫＲ及びＰＫＭ２は両方とも、実際上、前赤芽球で発現される。しかし、赤血球が分化及び成熟すると、ＰＫＭ２は、発現が徐々に低減され、成熟赤血球ではＰＫＲと漸次置き換えられる。

【0005】

臨床的には、遺伝性ＰＫＲ欠損障害は、非球状赤血球性溶血性貧血として現れる。この疾患の臨床重症度は、完全代償性溶血で観測可能な症状がないものから、初期発生時又は生理的ストレス時若しくは重篤感染時に長期輸液及び／又は脾臓摘出を必要とする致死の可能性のある重症貧血までに及ぶ。無症状であるほとんどの罹患者は、逆説的であるが酸素移動能の亢進に起因して、いずれの治療も必要としない。しかし、最も重篤な症例のいくつかでは、１００万人中５１人の推定有病率で人口的にはきわめて稀であるが（Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｅ．Ｂｌｏｏｄ ２０００，９５（１１），３５８５−８）、これらの患者に利用可能な疾患修飾性治療は、緩和ケア以外にない（Ｔａｖａｚｚｉ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ａｎｎ ２００８，３７（５），３０３−１０）。これらの遺伝性非球状赤血球性溶血性貧血（ＨＮＳＨＡ）患者は、明確に医療の必要性が満たされない状態を呈する。

【0006】

ＰＫＲの異質遺伝子突然変異は、その触媒活性の調節不全をもたらす。ＰＫＲの初期クローニング及びＨＮＳＨＡ患者に関連する単一点突然変異Ｔｈｒ^３８４＞Ｍｅｔに関する報告（Ｋａｎｎｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ１９９１，８８（１８），８２１８−２１）以来、現在では、全世界で報告されたこの疾患に関連するさまざまな突然変異が２００近く報告されている（Ｚａｎｅｌｌａ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２００５，１３０（１），１１−２５；Ｋｅｄａｒ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ２００９，７５（２），１５７−６２；Ｆｅｒｍｏ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２００５，１２９（６），８３９−４６；Ｐｉｓｓａｒｄ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２００６，１３３（６），６８３−９）。これらの突然変異は、欠失異常及び転写異常又は翻訳異常を含む広範な遺伝性病変を呈するが、圧倒的に多く見られるタイプは、ＰＫＲの最適触媒機能に構造的に重要なドメイン内の保存残基にいろいろな点で影響するコード領域のミスセンス突然変異である。突然変異有病率のパターンは、特定の人種的背景に偏って分布するように思われる。例えば、北米及び欧州の患者で報告された最も頻繁に見られるコドン置換は、Ａｒｇ^４８６＞Ｔｒｐ及びＡｒｇ^５１０＞Ｇｌｎであると思われるが、アジアの患者では、突然変異Ａｒｇ^４７９＞Ｈｉｓ、Ａｒｇ^４９０＞Ｔｒｐ、及びＡｓｐ^３３１＞Ｇｌｙが、より頻繁に見られた（Ｋｅｄａｒ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ２００９，７５（２），１５７−６２）。

【0007】

癌細胞は、主に解糖に依存して、脂質類及びヌクレオチドの生合成のための細胞エネルギー及び生化学的中間体を産生し、成人組織中の「正常」細胞の大部分は、好気呼吸を利用する。ワールブルク効果と称される癌細胞と正常細胞とのこの基本的な細胞代謝の差異は、診断用途に活用されているが、治療的効果には活用されていない。

【0008】

ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）は、解糖中にホスホエノールピルビン酸からピルビン酸塩に変換する代謝酵素である。哺乳類には、次の４つのＰＫイソ型が存在する。Ｌ及びＲイソ型は、肝臓及び赤血球に発現し、Ｍ１イソ型は、ほとんどの成人組織に発現し、Ｍ２イソ型は、胚発生中に発現するＭ１のスプライス変異である。すべての腫瘍細胞により、排他的に胚性Ｍ２アイソフォームが発現する。ＰＫのＭ１アイソフォームとＭ２アイソフォームとの既知の異なる点としては、Ｍ２は、上位解糖中間体であるフルクトース−１，６−ビスホスホネート（ＦＢＰ）によるアロステリックの活性化に依存する低活性酵素であり、Ｍ１は、常時活性型酵素である点である。
すべての腫瘍細胞では、排他的にピルビン酸キナーゼの胚性Ｍ２アイソフォームが発現しており、これによりＰＫＭ２が癌治療の対象となる可能性が示唆される。また、ＰＫＭ２は、脂肪組織及び活性化Ｔ細胞にも発現する。ＰＫＭ２に結合するホスホチロシンペプチドにより、ＰＫＭ２からのＦＢＰの解離及び活性四量体形態から不活性形態への立体配置的変化が発生する。ＰＫＭ２に結合して、酵素を活性コンフォメーションに固定する化合物は、解糖からの生化学的中間体をヌクレオチド及び脂質の生合成へとシャントするのに必要なＰＫＭ２のアロステリックな制御を失わせることになる。したがって、ＰＫＭ２の活性化により、癌細胞、活性化した免疫細胞及び脂肪細胞の成長及び増殖を阻害することができる。このため、癌、肥満、糖尿病、自己免疫状態及び増殖依存的疾患、例えば、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）などの治療において、ＰＫＭ２を活性化することは有効であり得る。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｚａｎｅｌｌａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２００５，１３０（１），１１−２５

【非特許文献2】Ｋｅｄａｒ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ２００９，７５（２），１５７−６２

【非特許文献3】Ａｉｚａｗａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ ２００５，３３（１１），１２９２−８

【非特許文献4】Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｅ．Ｂｌｏｏｄ ２０００，９５（１１），３５８５−８

【非特許文献5】Ｔａｖａｚｚｉ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ａｎｎ ２００８，３７（５），３０３−１０

【非特許文献6】Ｋａｎｎｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ１９９１，８８（１８），８２１８−２１

【非特許文献7】Ｆｅｒｍｏ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２００５，１２９（６），８３９−４６

【非特許文献8】Ｐｉｓｓａｒｄ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２００６，１３３（６），６８３−９

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

本明細書には、ピルビン酸キナーゼ及び薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及びこれらの水和物（例えば、ＰＫＲ及び／又はＰＫＭ２を活性化する化合物など）を活性化する化合物を記載する。

【0011】

また、本明細書にて提供される化合物を含む医薬組成物及び例えば、ＰＫＲ機能及び／又はＰＫＭ２機能などのピルビン酸キナーゼ機能に関連する疾患及び病態（例えば、癌、糖尿病、肥満、自己免疫疾患及び良性前立腺過形成（ＢＰＨ）などが挙げられる）の治療方法でのこうした組成物の使用を提供する。

【0012】

本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、

【化1】

（Ｉ）、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する
（式中、Ａは、アリール又はヘテロアリールであって、アリール又はヘテロアリールは、任意により置換され、かつ、アリール又はヘテロアリールは、任意により置換されたカルボシクリル又は任意により置換されたヘテロシクリルに、任意により溶融され、
Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−から選択され、
Ｒ^１ｂは、Ｃ_２〜８のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、各アリールは置換され、各Ｃ_２〜８のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルは、任意により置換され、
各Ｒ^２は、独立して、ハロ及びハロアルキルから選択され、
各Ｒ^４は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びヒドロキシルから選択され、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
Ｒ^１ｂは非置換ベンジルであり、Ｘは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ａは、キノリン−８−イルであるとき、ｎは、１である）。

【0013】

別の実施形態では、本明細書に記載された化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物又はそれらの医薬組成物を投与することを含む、本明細書に記載された疾患、病態又障害の治療又は予防（例えば、治療など）方法が提供される。

【0014】

別の実施形態では、有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその塩、溶媒和物又は水和物及び担体を含む組成物、又は（３）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及びその薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に血液を接触させることを含む、必要とされる赤血球（ＲＢＣ）の寿命を増大させる方法を提供する。

【0015】

別の実施形態では、有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその塩、溶媒和物又は水和物及び担体を含む組成物、又は（３）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及びその薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に血液を接触させることを含む、必要とされる血液中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調整する方法を提供する。

【0016】

別の実施形態では、必要とされる被験体に治療有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む、遺伝性非球状溶血性貧血の治療方法を提供する。

【0017】

別の実施形態では、必要とされる被験体に治療有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む、鎌状赤血球貧血症の治療方法を提供する。

【0018】

別の実施形態では、必要とされる被験体に治療有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む、溶血性貧血（例えば、ホスホグリセリンキナーゼ欠損症による慢性溶血性貧血、Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ Ｍｏｌ Ｄｉｓ，２０１１；４６（３）：２０６）の治療方法を提供する。

【0019】

別の実施形態では、必要とされる被験体に治療有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む、２，３−ジホスホグリセリン酸レベルの増大に関連する疾患又は病態（例えば、肝疾患（Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９８７；８２（１２）：１２８３）及びパーキンソン病（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ，ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９７６，３９：９５２））の治療方法を提供する。

【0020】

別の実施形態では、必要とされる被験体に治療有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む、サラセミア（例えば、βサラセミア）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無βリポタンパク血症（又はバッセン・コーンツヴァイク症候群）、発作性夜間血色素尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素病））、又は慢性疾患の貧血の治療方法を提供する。

【0021】

別の実施形態では、必要とされる被験体に治療有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む、２，３−ジホスホグリセリン酸レベルの増大に関連する疾患又は病態（例えば、肝疾患（Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９８７；８２（１２）：１２８３）及びパーキンソン病（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ，ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９７６，３９：９５２））の治療方法を提供する。

【0022】

本明細書に記載の化合物及び組成物は、野生型と比較して低い活性を有するＰＫＲ突然変異体のアクチベーターであり、したがって、本発明に係る方法に有用である。ＰＫＲのそのような突然変異は、酵素活性（触媒効率）、調節性（フルクトースビスリン酸（ＦＢＰ）／ＡＴＰによる変調）、及び／又は酵素の熱安定性に影響し得る。そのような突然変異の例は、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ，ＪＢＣ ２００２に記載されている。本明細書に記載の化合物により活性化される突然変異体のいくつかの例としては、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｇ３７Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、及びＲ４９０Ｗが挙げられる。理論により拘束されるものではないが、本明細書に記載の化合物は、ＦＢＰ非応答性ＰＫＲ突然変異体を活性化したり、低減された安定性を有する突然変異体に対して熱安定性を回復したり、又は触媒効率の損なわれた突然変異体に対して触媒効率を回復したりすることにより、ＰＫＲ突然変異体の活性に影響する。ＰＫＲ突然変異体に対する本化合物の活性化活性は、実施例２〜５に記載の方法に従って試験され得る。本明細書に記載の化合物はまた、野生型ＰＫＲのアクチベーターである。

【0023】

一実施形態では、赤血球の寿命を増大させるために、本明細書に記載の化合物、組成物、又は医薬組成物は、全血又は沈降赤血球に体外で直接添加されるか、又は被験体（例えば、患者）に直接提供される（例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経真皮、舌下、及び他の送達経路により）。理論により拘束されるものではないが、本明細書に記載の化合物は、血液からの２，３−ＤＰＧの放出速度に影響を及ぼすことにより、ＲＢＣの寿命を増大させ、したがって、保存血液の老化を抑制する。２，３−ＤＰＧの濃度レベルの減少は、酸素−ヘモグロビン解離曲線の左方向シフトを誘発して、アロステリック平衡をＲすなわち酸素化状態にシフトさせるので、２，３−ＤＰＧ枯渇により酸素親和性を増大させることにより鎌状化の根底をなす細胞内重合の治療的阻害を引き起こし、それにより、より溶解性の高いオキシヘモグロビンを安定化させる。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、抗鎌状化剤として有用である。別の実施形態では、２，３−ジホスホグリセリン酸を調節するために、本明細書に記載の化合物、組成物、又は医薬組成物は、全血又は沈降赤血球に体外で直接添加されるか、又は被験体（例えば、患者）に直接提供される（例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経真皮、舌下、また他の送達経路により）。

【0024】

別の実施形態では、必要とする患者において、ＰＫＭ２活性及び／又は解糖レベルを増加させる方法を提供する。本方法は、必要とする患者に本明細書に記載の有効量の化合物を投与し、それによって、患者において、ＰＫＭ２活性及び／又は解糖レベルを増加させる工程を含む。いくつかの実施形態では、グルコース代謝産物を患者内の同化プロセスよりも、異化プロセスに向けるための手段として、本明細書に記載の化合物又は組成物を使用して、その活性立体配座内でＰＫＭ２を維持するか、又は増殖している細胞中のピルビン酸キナーゼ活性を活性化する。

【0025】

別の実施形態では、必要とする患者における細胞増殖の阻害方法を提供する。本方法は、必要とする患者に本明細書に記載の有効量の化合物を投与し、それによる、患者における細胞増殖の阻害方法を含む。一態様では、本方法により形質転換細胞、より具体的には、癌細胞を阻害することができる。別の態様では、本方法は、一般に、好気的解糖が行われるＰＫＭ２−依存細胞の増殖を阻害する。

【0026】

別の実施形態では、必要とする患者においてＰＫＭ２活性の低下又は解糖の減少を伴う疾患に罹患する又は罹患しやすい若しくは障害を受ける又は受けやすい患者の治療方法が提供される。本方法は、必要とする患者に本明細書に記載の有効量の化合物を投与し、それによって、患者の疾患又は障害を治療する、予防する又は寛解させる工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物中に提供される。特定の実施形態では、本方法は、治療前にＰＫＭ２活性化により恩恵を受けるであろう患者を識別する又は選択する工程を含む。このような患者の識別又は選択は、患者の細胞中におけるＰＫＭ２の活性レベルに基づいて行うことができる。一態様において、選択された患者は、例えば、癌、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、及び自己免疫疾患など、不要な細胞成長又は増殖を受ける又は受けやすい。別の態様では、選択され患者は、ＰＫＭ２機能と関係した癌に罹患している。

【0027】

別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、乳酸の生成又は酸化的リン酸化の増加に十分な用量及び頻度で投与される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）で示される化合物、

【化102】

又は薬学的に許容可能な塩である
（式中、Ａは、アリール又はヘテロアリールであって、前記アリール又はヘテロアリールは、任意により置換され、かつ、前記アリール又はヘテロアリールは、任意により置換されたカルボシクリル又は任意により置換されたヘテロシクリルに、任意により溶融され、
Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−から選択され、
Ｒ^１ｂは、Ｃ_２〜８のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、各アリールは置換され、各Ｃ_２〜８のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルは、任意により置換され、
各Ｒ^２は、独立して、ハロ及びハロアルキルから選択され、
各Ｒ^４は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びヒドロキシルから選択され、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
Ｒ^１ｂは非置換ベンジルであり、Ｘは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ａは、キノリン−８−イルであるとき、ｎは、１である）。
（項目２）
Ａは、任意により置換された二環式ヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａは、任意により置換されたキノリン−８−イルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａは、任意により置換された置換イソキノリン−５−イルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ａは、任意により置換された単環式アリール（例えば、任意により置換されたフェニル）である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ａは、隣接した炭素の２個の置換基により置換されたフェニルであり、任意により置換されたヘテロシクリル環又はカルボシクリル環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−又は−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物は、式（ＩＩ）に記述されている構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する、項目１に記載の化合物。

【化103】

（項目９）
Ｒ^１ｂは、任意により置換されたアラルキルである、項目１又は８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^１ｂは、任意により置換されたヘテロアラルキルである、項目１又は８に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^１ｂは、任意により置換されたＣ_２〜８のアルキルである、項目１又は８に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^１ｂは、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである、項目１又は８に記載の化合物。
（項目１３）
以下の前記化合物のいずれか１つから選択される、項目１〜１２のいずれか１つの化合物。

【化104】

【化105】

【化106】

（項目１４）
項目１に記載の化合物を含む医薬組成物又はそれらの薬学的に許容可能な塩類及びそれらの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
（項目１５）
必要とする被験体において、ＰＫＭ２活性を調節する方法であって、前記被験体に項目１４の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目１６）
それを必要とする被験体において、ＰＫＭ２活性を伴う癌の治療方法であって、前記被験体に項目１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目１７）
ＰＫＭ２活性を調節するための薬剤の前記製造における、項目１４に記載の医薬組成物の使用。
（項目１８）
ＰＫＭ２活性を伴う癌の治療用薬剤の前記製造における、項目１４に記載の医薬組成物の使用。
（項目１９）
必要とされる赤血球（ＲＢＣ）の寿命を増大させる方法であって、血液が有効量の（１）項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は（２）項目１４に記載の組成物と接触することを含む、方法。
（項目２０）
前記化合物は、全血又は沈降赤血球に直接体外で添加される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記医薬組成物は、その必要のある被験体に投与される、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
血液が有効量の（１）項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は（２）項目１４に記載の組成物と接触することを含む、必要とされる被験体での血中２，３−ジホスホグリセリン酸濃度の調節方法。
（項目２３）
必要とされる被験体に治療有効量の（１）項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は（２）項目１４に記載の薬学的に許容可能な組成物を投与することを含む、遺伝性非球状溶血性貧血の治療方法。
（項目２４）
必要とされる被験体に治療有効量の（１）項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は（２）項目１４に記載の薬学的に許容可能な組成物を投与することを含む、鎌状赤血球貧血症の治療方法。
（項目２５）
被験体において、ＰＫＭ２活性を調節するための、項目１４に記載の医薬組成物の使用。
（項目２６）
被験体において、ＰＫＭ２活性を伴う癌を治療するための、項目１４に記載の医薬組成物の使用。
（項目２７）
被験体において赤血球（ＲＢＣ）の寿命を増大させるための、（１）項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は（２）項目１４に記載の組成物の使用。
（項目２８）
前記化合物は、全血又は沈降赤血球に直接体外で添加させる、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
被験体の血液中において、２，３−ジホスホグリセリン酸濃度を調節するための、（１）項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は（２）項目１４に記載の組成物の使用。
（項目３０）
被験体において遺伝性非球状溶血性貧血を治療するための、（１）項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は（２）項目１４に記載の組成物の使用。
（項目３１）
被験体の血液中において鎌状赤血球貧血症の治療するための、（１）項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は（２）項目１４に記載の組成物の使用。

【発明を実施するための形態】

【0028】

以下の発明を実施するための形態に記載された、又は図面に示された成分の構造及び配置の詳細は、限定を意図するものではない。実施形態は様々な方法で実践又は実施することができる。また、本明細書に用いられた語句及び用語は、説明を目的としており、限定と見なすべきではない。本明細書において、「含む」、「含んでなる」、又は「有する」、「含有する」、「包含する」、及びそれらの変化形は、その後に記載された項目及びそれらの均等物ならびに追加の項目を包含することを意味している。
用語の定義

【0029】

用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の遊離基を指す。

【0030】

用語「アルキル」とは、指定された炭素原子数を含有する、直鎖又は分枝鎖であり得る一価の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルは、その基がその中に１〜１２個（全て含む）の炭素原子を有し得ることを示している。特定の態様において、用語「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖であり得る一価の炭化水素鎖を指す。他の態様において、用語「アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖であり得る一価の炭化水素鎖を指す。

【0031】

用語「ハロアルキル」とは、１個以上の水素原子がハロにより置換されているアルキルのことであり、全ての水素がハロにより置換されているアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む。

【0032】

用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つ又は複数の二重結合を有する一価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、限定はしないが、アリル基、プロペニル基、２−ブテニル基、３−ヘキセニル基及び３−オクテニル基が挙げられる。二重結合炭素の１つは任意選択で、アルケニル置換基の結合箇所であり得る。特定の態様において、用語「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を含有し、１つ又は複数の二重結合を有する一価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。他の態様において、「アルケニル」とは、２〜４個の炭素原子を含有し、１つ又は複数の二重結合を有する一価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。

【0033】

用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル遊離基を指す。

【0034】

用語「アリール」とは、単環式、二環式、又は三環式の芳香族炭化水素環系を指す。アリール部分の例としては、限定はしないが、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルが挙げられる。

【0035】

用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」とは、アルキルの水素原子がアリール基により置換されているアルキル部分を指す。アラルキルには、１個以上の水素原子がアリール基により置換されている基が含まれる。「アリールアルキル」又は「アラルキル」の例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、９−フルオレニル基、ベンズヒドリル基、及びトリチル基が挙げられる。

【0036】

用語「カルボシクリル」とは、非芳香族、単環式、二環式、又は三環式の炭化水素環系を指す。カルボシクリル基としては、完全飽和環系（例えば、シクロアルキル類）、及び部分的飽和環系が挙げられる。

【0037】

本明細書に使用される用語「シクロアルキル」としては、３〜１２個の炭素を有する飽和環式、二環式、三環式、又は多環式の炭化水素基が挙げられる。いずれの環原子も置換することができる（例えば、１つ又は複数の置換基によって）。シクロアルキル部分の例としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、及びノルボルニルが挙げられる。

【0038】

用語「ヘテロアリール」とは、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、又は三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される完全芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、又は１１〜１４員の三環式環系のことである（例えば、炭素原子、ならびに単環式、二環式、又は三環式の場合、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択された、それぞれ、１〜３個、１〜６個、又は１〜９個のヘテロ原子）。

【0039】

用語「ヘテロロシクリル」とは、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、又は三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される非芳香族の３〜１０員の単環式、８〜１２員の二環式、又は１１〜１４員の三環式環系のことである（例えば、炭素原子、ならびに単環式、二環式、又は三環式の場合、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択された、それぞれ、１〜３個、１〜６個、又は１〜９個のヘテロ原子）。ヘテロ原子は、任意選択で、ヘテロシクリル置換基の結合箇所であり得る。ヘテロシクリルの例としては、限定はしないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピロリニル、ピリミジニル、及びピロリジニルが挙げられる。

【0040】

一個又は複数のヘテロ原子及び芳香族環と非芳香族環の双方を含有する二環式及び三環式環系は、本定義に従い、ヘテロシクリル基であると考えられる。あるいは、このような二環式及び三環式の環系は、特に、残りの分子に結合した環が芳香族であることが必要である場合、カルボシクリル又はヘテロシクリルに融合したアリール又はヘテロアリールとして特徴づけられ得る。

【0041】

本明細書に用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基を指す。

【0042】

本明細書に用いられる用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル基により置換されたアルキル基を指す。

【0043】

全ての環系（例えば、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルなど）又は基の環系部分（例えば、アラルキル基のアリール部分）は、１個以上の置換可能な炭素原子において、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、＝Ｏ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）、−Ｏ−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（ヘテロ環）、−Ｏ−フェニル、−ヘテロアリール、−ヘテロ環、及び−フェニルから独立して選択される置換基で任意選択により置換されていてもよく、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、又は
２個のＲ^ｂは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、及びＯから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよい四員〜八員飽和ヘテロ環を形成し、
いずれのアルキル置換基も、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ハロ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２の１つ以上で任意選択によりさらに置換されていてもよく、かつ、
フェニル置換基上、シクロアルキル置換基上、ヘテロアリール置換基上又はヘテロ環置換基上のいずれの炭素原子も、−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル）、ハロ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２の１つ以上で任意選択でさらに置換されていてもよい。

【0044】

すべてのヘテロシクリル環系は（及びいずれの環系上のいずれのヘテロシクリル置換基も）、１個以上の任意の置換可能な窒素原子が、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はフルオロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルで任意選択により置換されていてもよい。

【0045】

用語「置換」とは、水素原子が別の基により置き換わることを指す。

【0046】

用語「オキソ」とは、炭素に結合した場合はカルボニルを、窒素に結合した場合はＮ−オキシドを、イオウに結合した場合はスルホキシド又はスルホンを形成する酸素原子を指す。

【0047】

用語「選択的」とは、ＰＫＭ２アクチベーターと共同して、ＰＫＭ１の活性の少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、又は１０倍を超えるＰＫＭ２の活性を意味する。

【0048】

本明細書で用いられる用語ピルビン酸キナーゼＲの「アクチベーター」とは、（測定可能に）野生型ピルビン酸キナーゼＲ（ｗｔＰＫＲ）の活性を増大させる若しくは野生型ピルビン酸キナーゼＲ（ｗｔＰＫＲ）活性をｗｔＰＫＲの基礎活性レベル超のレベルに増大させる作用剤、又は（測定可能に）突然変異型ピルビン酸キナーゼＲ（ｍＰＫＲ）の活性を増大させる若しくは突然変異型ピルビン酸キナーゼＲ（ｍＰＫＲ）活性を突然変異型ＰＫＲの基礎活性レベル超のレベルに、例えば野生型ＰＫＲの活性の２０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは１００％に増大させる作用剤を意味する。

【0049】

本明細書で用いられる用語ピルビン酸キナーゼＭ２の「アクチベーター」とは、（測定可能に）ＰＫＭ２の活性を増大させる又はＰＫＭ２の活性をＰＫＭ２の基礎活性レベル超のレベルに増大させる作用剤を意味する。例えば、アクチベーターは、天然リガンド（例えば、ＦＢＰ）によって引き起こされる効果を模倣することもあり得る。本明細書で提供された化合物によって引き起こされるアクチベーターの効果は、天然リガンドによって引き起こされる活性化効果と同一、又は超える又は未満であってもよいが、同じタイプの効果が引き起こされる。本明細書で提供された化合物は、当該化合物に晒した際に、ピルビン酸キナーゼの活性を直接的に又は間接的に測定することによって評価し、アクチベーターであるか否かを判断することができる。ＰＫＭ２の活性は、例えば、ＡＴＰ又はＮＡＤＨなどの基材の濃度を監視することによって、測定することができる。

【0050】

略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを示す。当該技術分野において、有機化学者が利用する更なる包括的略称リストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の創刊号に掲載され、通常、「略語標準表」と表題の付いた表に提示される。本リストに掲載された略語及び当該技術分野において有機化学者が使用する略語はすべて、参考として本明細書に援用される。

化合物

【0051】

上記発明の概要に記載されているとおり、例えば、野生型ＰＫＲ及び／又は本明細書に記載のこれらの突然変異体など種々の突然変異ＰＫＲの活性化に有用であるかつ／又はＰＫＭ２の選択的活性化に有用である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物が提供される。

【0052】

一実施形態では、本明細書では、式（Ｉ）の化合物、

【化2】

又は薬学的に許容可能な塩が提供される
（式中、Ａは、アリール又はヘテロアリールであって、アリール又はヘテロアリールは、任意により置換され、かつ、アリール又はヘテロアリールは、任意により置換されたカルボシクリル又は任意により置換されたヘテロシクリルに、任意により溶融され、
Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−から選択され、
Ｒ^１ｂは、Ｃ_２〜８のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、各アリールは置換され、各Ｃ_２〜８のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルは、任意により置換され、
各Ｒ^２は、独立して、ハロ及びハロアルキルから選択され、
各Ｒ^４は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びヒドロキシルから選択され、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
Ｒ^１ｂは非置換ベンジルであり、Ｘは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ａは、キノリン−８−イルであるとき、ｎは、１である）。

【0053】

一実施形態では、本明細書では、式（Ｉ）（式中、ｍは０であり（すなわちアゼチンジニル環上にＲ^４置換基がない））、式（Ｉａ）、

【化3】

又はその薬学的に許容可能な塩を有する化合物（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２及びｎは、式（Ｉ）と同じである）の化合物が提供される。

【0054】

式（Ｉ）又は（Ｉａ）の特定の態様では、Ａは、任意選択により置換された単環ヘテロアリールである。さらに特定の態様では、Ａは任意選択により置換されたピリジル（例えば、任意選択により置換された３−ピリジル）である。さらに特定の態様では、Ａは、非置換３−ピリジルである。
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の特定の態様では、Ａは、任意選択により置換された二環ヘテロアリールである。さらに特定の態様では、Ａは、任意選択により置換されたキノリン−８−イル（例えば、非置換キノリン−８−イル）である。さらに別の態様では、Ａは、任意選択により置換されたキノリン−３−イル（例えば、非置換キノリン−３−イル）である。さらに別の態様では、Ａは、任意選択により置換されたイソキノリン−５−イル（例えば、非置換イソキノリン−５−イル）である。さらに別の態様では、Ａは、任意選択により置換されたベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール（例えば、非置換ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール）である。

【0055】

式（Ｉ）又は（Ｉａ）の特定の態様では、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−又は−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−である。さらに特定の態様では、Ｘは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−である。式（Ｉ）のさらに特定の態様では、Ａは、任意選択により置換されたキノリン−８−イルであり、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−であり、かつ、化合物は、式（ＩＩ）、

【化4】

又はその薬学的に許容可能な塩に記述されている構造を有する
（式中、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^４、ｍ及びｎは、式（Ｉ）の定義と同じである）。
式（Ｉａ）のさらに特定の態様では、Ａは、任意選択により置換されたキノリン−８−イルであり、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−であり、かつ、化合物は、式（ＩＩａ）、

【化5】

又はその薬学的に許容可能な塩に記述されている構造を有する
（式中、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２及びｎは、式（Ｉａ）の定義と同じである）。
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ａは、任意選択により置換された単環式アリール（例えば、任意選択により置換されたフェニル）である。いくつかの実施形態では、Ａは、４−クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、３−シアノフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、２−クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、４−シアノフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、２−トリフルオロメチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、４−トリフルオロメチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、３−トリフルオロメチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、３−クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、４−トリフルオロメトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、２，３−ジクロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、２，４−ジフルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、３−トリフルオロメトキシフェニルである。

【0056】

式（Ｉ）又は（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ａは、隣接した炭素２個の置換基により置換されたフェニルであり、任意により置換されたヘテロシクリル環又はカルボシクリル環（例えば、Ａは二環を含むこととなる）を形成する。いくつかの実施形態では、Ａは、ベンゾ［３，４］ジオキソールである。いくつかの実施形態では、Ａは、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシンである。いくつかの実施形態では、Ａは、次の式の一部である。

【化6】

いくつかの実施形態では、Ａは、次の式の一部である。

【化7】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、任意選択により置換されたアラルキル（例えば、ベンジル）である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、任意選択により置換されたアリール（例えば、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、２−エチルフェニル、４−フルオロフェニル又は２−メチル−４−フルオロフェニル）である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂ任意選択により置換されたヘテロアラルキルである（例えば、メチル−２−ピリジル、３−メチル−メチル−２−ピリジル又は３−フルオロ−メチル−２−ピリジル）。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、任意選択により置換されたヘテロアリール（例えば、２−メトキシ−３−ピリジル、６−メトキシ−２−ピリジル、６−フルオロ−２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジル、６−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、２−トリフルオロメチル−３−ピリジル又は６−ジフルオロメチル−２−ピリジル）である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、任意選択により置換されたＣ_２〜_８アルキル（例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル又は２−ヒドロキシプロピル）である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、任意選択により置換されたシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは、任意選択により置換されたシクロアルキルアルキル（例えば、メチルシクロプロピル）である。

【0057】

さらに別の実施形態では、化合物は、下表１に記載の任意の１つの化合物から選択される。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【0058】

本明細書に記載の化合物は、野生型と比較して低い活性を有するＰＫＲ突然変異体のアクチベーターとして有用であり、したがって、本発明に係る方法に有用である。ＰＫＲのそのような突然変異は、酵素活性（触媒効率）、調節性（フルクトースビスリン酸（ＦＢＰ）／ＡＴＰによる変調）、及び／又は酵素の熱安定性に影響し得る。そのような突然変異の例は、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ，ＪＢＣ ２００２に記載されている。本明細書に記載の化合物により活性化される突然変異体のいくつかの例としては、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｇ３７Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、及びＲ４９０Ｗが挙げられる。理論により拘束されるものではないが、本明細書に記載の化合物は、ＦＢＰ非応答性ＰＫＲ突然変異体を活性化したり、低減された安定性を有する突然変異体に対して熱安定性を回復したり、又は触媒効率の損なわれた突然変異体に対して触媒効率を回復したりすることにより、ＰＫＲ突然変異体の活性に影響する。ＰＫＲ突然変異体に対する本化合物の活性化活性は、実施例８に記載の方法に従って試験され得る。本明細書に記載の化合物はまた、野生型ＰＫＲのアクチベーターとして有用である。

【0059】

一実施形態では、赤血球の寿命を増大させるために、本明細書に記載の化合物、組成物、又は医薬組成物は、全血又は沈降赤血球に体外で直接添加されるか、又は、患者に直接提供される（例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経真皮、舌下、及び他の送達経路により）。理論により拘束されるものではないが、本明細書に記載の化合物は、血液からの２，３−ＤＰＧの放出速度に影響を及ぼすことにより、ＲＢＣの寿命を増大させ、したがって、保存血液の老化を抑制する。２，３−ＤＰＧの濃度レベルの減少は、酸素−ヘモグロビン解離曲線の左方向シフトを誘発して、アロステリック平衡をＲすなわち酸素化状態にシフトさせるので、２，３−ＤＰＧ枯渇により酸素親和性を増大させることにより鎌状化の根底をなす細胞内重合の治療的阻害を引き起こし、それにより、より溶解性の高いオキシヘモグロビンを安定化させる。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、抗鎌状化剤として有用である。別の実施形態では、２，３−ジホスホグリセリン酸を調節するために、本明細書に記載の化合物、組成物、又は医薬組成物は、全血又は沈降赤血球に体外で直接添加されるか、又は患者に直接提供される（例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経真皮、舌下、また他の送達経路により）。

【0060】

本明細書に記載の化合物は、例えば、野生型（ｗｔ）、突然変異型ＰＫＲ（例えば、Ｒ５１０Ｑ又はＲ５３２Ｗ）などのＰＫＲのアクチベーターであってよい。野生型ＰＫＲ（酵素又は細胞に基づくアッセイにおいて）及び突然変異型ＰＫＲに対する代表的化合物の活動は、以下の実施例２〜５において、アッセイにより測定したとおり、表２に示す。表２に示すように、ＡＡは、１００ｎＭ未満のＡＣ５０を指し、ＢＢは、１０１ｎＭ〜１．００μＭのＡＣ５０を指し、ＣＣは、１．０１μＭ〜１０．００μＭのＡＣ５０を指し、ＤＤは、１０．０１μＭを超えるＡＣ５０を指し、かつＥＥは、利用不可能なＡＣ５０を指す。

【表2-1】

【表2-2】

【0061】

本明細書に記載の化合物は、様々な合成技術、実施例の項に記載されている一般的な例及び特定の例を用いて、作製することができる。

【0062】

当業者であればわかるであろうが、本明細書中の式で示される化合物の合成方法は、当業者にとって明らかであろう。また、所望の化合物を提供するために、種々の合成ステップを、代わりの手順又は順序で実施することができる。本明細書に記載された化合物の合成に有用な合成化学変換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）は当該技術分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）及びそれらの後続出版物に記載されたものなどが挙げられる。

【0063】

本明細書に提供された化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含有する可能性があり、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として生じ得る。これらの化合物のこのような全ての異性体は、明らかに本発明の範囲内に含まれる。別に指示されない限り、ある化合物が立体化学を特定されずに呼ばれる、又はある構造で示され、１つ又は複数のキラル中心を有する場合は、その化合物の全ての可能な立体異性体を表すものと解される。本明細書に提供された化合物はまた、例えば、環又は二重結合の存在から生じる制限など、結合回転を制限し得る結合（例えば、炭素−炭素結合）又は置換基を含有し得る。したがって、全てのシス／トランスならびにＥ／Ｚ異性体が明らかに含まれる。

【0064】

本明細書に提供された化合物（例えば、式Ｉの化合物）はまた、１つ又は複数の同位体置換基も含み得る。例えば、Ｈは、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ又は重水素）、及び^３Ｈ（Ｔ又はトリチウム）などの任意の同位体であり得；Ｃは、^１２Ｃ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃなどの任意の同位体であり得；Ｏは、^１６Ｏ及び^１８Ｏなどの任意の同位体であり得；その他も同様である。本明細書に提供された化合物はまた、複数の互変異性体としても表し得、このような場合、単一の互変異性体が表されていても、本明細書に記載された化合物の全ての互変異性体を明らかに含んでいる（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位におけるアルキル化をもたらし得；このような全ての反応生成物が明らかに含まれる）。このような化合物のこのような全ての異性体が明らかに含まれる。本明細書に記載された化合物の全ての結晶形が明らかに含まれる。

【0065】

本明細書に提供された化合物は、化合物それ自体、ならびに、適用可能な場合は、それらの塩及びそれらのプロドラッグを含む。例えば、塩は、アニオンと本明細書に記載された化合物上の正荷電置換基（例えば、アミノ）との間で形成され得る。好適なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ナイトレート、ホスフェート、シトレート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、及びアセテートが挙げられる。同様に、カチオンと本明細書に記載された化合物上の負荷電の置換基（例えば、カルボキシレート）との間にも塩が形成され得る。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。プロドラッグの例としては、エステル類及び他の薬学的に許容可能な誘導体が挙げられ、それらは被験体に投与された際に、活性化合物を提供することができる。

【0066】

本明細書に提供された化合物は、選択された生物学的特性、例えば、特定組織への標的化を増強させるための適切な官能基を付加することにより修飾し得る。このような修飾は当該技術分野で知られており、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させるもの、経口利用性を増加させるもの、溶解性を増加させて注射による投与を可能にするもの、代謝を変化させるもの及び排泄速度を変化させるものが挙げられる。

【0067】

代替実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物の誘導体類及び／又は化学ライブラリの調製のための化学技術の組み合わせに利用することもできるプラットホーム又は母核として使用してよい。化合物のこのような誘導体類及びライブラリは、生物活性を有し、特定の活性を有する化合物の識別及び設計に有用である。本明細書に記載された化合物の利用に好適な組み合わせ技術は、Ｏｂｒｅｃｈｔ，Ｄ． ａｎｄ Ｖｉｌｌａｌｇｒｏｄｏ， Ｊ．Ｍ．， Ｓｏｌｉｄ−Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ａｎｄ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｗｅｉｇｈｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ（１９９８）により例示されるように、当技術分野において既知であり、「ｓｐｌｉｔ ａｎｄ ｐｏｏｌ」法又は「パラレル」合成法、固相及び液相合成法及びエンコーディング法（例えば、Ｃｚａｒｎｉｋ，Ａ．Ｗ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．，（１９９７）１，６０参照）などの技術が挙げられる。したがって、一実施形態は、次のものを含む、誘導体類又は化学ライブラリを生成するための本明細書に記載された化合物の使用方法に関する。１）複数個のウェルを含む本体を提供すること、２）各ウェルにおいて、本明細書に記載された方法によって同定される１種以上の化合物類を提供すること、３）各ウェルにおいて、さらに１種以上の化学物質を提供すること、４）各ウェルにおいて、得られた１種以上の生成物を分離すること。代替実施形態は、次のものを含む、誘導体類又は化学ライブラリを生成するための本明細書に記載された化合物の使用方法に関する。１）固体支持体に結合された本明細書に記載の１種以上の化合物を提供すること、２）１種以上の追加の化学物質により、固体支持体に結合された、本明細書に記載された方法によって同定された１種以上の化合物を処理すること、３）得られた１種以上の生成物を固体支持体から分離すること。上記の方法において、「タグ」又は識別子又はラベリング部分は、本明細書に記載の化合物又はそれらの誘導体類と結合及び／又は本明細書に記載の化合物又はそれらの誘導体類から脱着させて、所望の生成物又はそれらの中間体のトラッキング、同定又は分離を容易に行うこともできる。このような部分は、当技術分野において既知である。上述の方法で使用される化学物質としては、例えば、溶剤、試薬、触媒、保護基及び脱保護基試薬などを挙げることができる。このような化学物質の例としては、様々な合成及び保護基に関する化学テキスト及び本明細書に引用される論文に記載されている化学物質である。
化合物評価方法

【0068】

当該技術分野において既知の方法によって、本明細書に記載の化合物のＰＫＭ２（例えば、ＰＫＭ２の活性）を調節する能力を評価することができる。いくつかの実施形態では、セリン欠乏条件下において、本明細書に記載の化合物のＰＫＭ２（例えば、ＰＫＭ２の活性）を調節する能力を評価する。いくつかの実施形態では、代表的方法としては、化合物を（例えば、活性）ＰＫＭ２を調節する能力を評価することができる細胞に基づくアッセイに接触させることが挙げられる。例えば、候補化合物を細胞に接触させ、酸素の消費又は乳酸の生成を測定することができる。細胞性ホスホエノールピルビン酸の変化、グリセロール−ホスフェートの変化、リボース又はデオキシリボースの変化、脂質合成の変化、又はグルコースから脂質又は核酸又はアミノ酸又はタンパク質への転換の変化を用いて、化合物のＰＫＭ２（例えば、ＰＫＭ２の活性）を調節する能力を評価することもできる。また、評価には、例えば、電位差測定用蛍光色素によって測定するときなど、ピルビン酸塩の変化又はミトコンドリア膜電位の変動を測定することを含むこともできる。

【0069】

スクリーニング／試験法に使用するためのＰＫＭ１及びＰＫＭ２は、当該技術分野において既知の組換えタンパク質類を発現させるためのいかなる方法によって作製されてもよい。例えば、所望のポリペプチドを符号化する核酸類は、種々の細胞型又は細胞非含有系に組み入れて発現させてもよい。ＰＫＭ配列がプラスミド又は他のベクターに組み込まれ、次に生細胞への変換に使用される場合に、真核生物（例えば、ＣＯＳ、ＨＥＫ２９３Ｔ、ＣＨＯ及びＮＩＨ細胞株）及び原核（例えば、大腸菌）発現系が、発生してもよい。ＰＫＭ ｃＤＮＡが全オープンリーディングフレーム又はその生物学的活性フラグメントを含む構造は、正しい配向で発現プラスミドに挿入され、かつ、タンパク質の発現に使用してもよい。原核細胞発現系及び真核細胞発現系により、融合タンパク質の発現及び回復が可能となり、ＰＫＭタンパク質は、アミノ末端側又はカルボキシ末端側のいずれかにおいて、タグ分子と共有結合しており、これにより同定及び／又は精製が容易に行われる。使用可能なタグの例としては、ヘキサヒスチジン、ＨＡ、ＦＬＡＧ、及びｃ−ｍｙｃエピトープタグが挙げられる。酵素的又は化学的切断部位は、精製後にタグが除去され得るように、ＰＫＭタンパク質とタグ分子との間に設計することができる。

【0070】

スクリーニング／試験アッセイにおいて測定されるＰＫＭ酵素の活性は、例えば、反応混合物中に存在する基質（例えば、ＡＴＰ又はＮＡＤＨ）の濃度を監視することにより測定され得る。ピルビン酸キナーゼの酵素活性により産生されるピルビン酸塩は、ＮＡＤＨの消費（ＮＡＤＨ→ＮＡＤ＋）を必要とする乳酸デヒドロゲナーゼにより、乳酸塩に変換される。したがって、ＰＫＭ２の活性は、例えば蛍光アッセイによりＮＡＤＨの消費を監視することで、間接的に測定することができる。さらに、ホスホエノールピルビン酸がピルビン酸塩に変換される際にＡＴＰが産生されるため、ＰＫＭ２酵素の活性は、ＡＴＰの産生を測定することで直接的に監視することができる。反応混合物中の基質の量の監視方法としては、例えば、吸光度アッセイ、蛍光アッセイ、ラマン散乱アッセイ、リン光アッセイ、発光アッセイ、ルシフェラーゼアッセイ、及び放射能が挙げられる。

【0071】

スクリーニング操作には、反応混合物中における特定成分の存在が必要である。アッセイに利用される成分としては、例えば、ヌクレオシドジホスフェート（例えば、ＡＤＰ）、ホスホエノールピルビン酸、ＮＡＤＨ、乳酸デヒドロゲナーゼ、ＦＢＰ、還元剤（例えば、ジチオトレイトール）、界面活性剤（例えば、Ｂｒｉｊ３５）、グリセロール、及び溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）が挙げられる。代表的な反応条件を表１に示す。

【0072】

【表1-10】

【0073】

ＰＫＭ２活性化剤として有用な化合物は、ＦＢＰの存在下における１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は１００％よりも高いレベルまで、ＦＢＰの不在下におけるＰＫＭ２酵素の特異性及び活性化を示すものである。さらに、化合物は、ホスホチロシンペプチドの存在下又は非存在下で評価することができる。ＰＫＭ２に結合するホスホチロシンペプチドにより、ＰＫＭ２からのＦＢＰの解離及び活性四量体形態から不活性形態への立体配置的変化が発生する。ＰＫＭ２に結合して、たとえホスホチロシンペプチドの存在下でも酵素を活性コンフォメーションに固定する化合物は、解糖からの生化学的中間体を他の中間体の生合成へとシャントするのに必要なＰＫＭ２のアロステリックな制御を失わせる。次いでこのことから、癌細胞、活性化免疫細胞及び肥満細胞の成長阻害へと至る。

治療方法

【0074】

一実施形態では、化合物、化合物の薬学的に許容可能な塩、本明細書に記載された化合物を含む医薬組成物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は図１の化合物）を投与することを含む、本明細書に記載された疾患、病態又障害の治療又は予防（例えば、治療など）方法が提供される。

【0075】

本明細書に記載された化合物及び組成物は、本明細書中の下記のものを含む種々の障害を治療、予防、及び／又は診断するために、培養中の細胞に、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ若しくはｅｘ ｖｉｖｏで、又は、被験体に、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで投与することができる。

【0076】

本明細書に用いられる用語「治療する」又は「治療」は、障害、又は障害の１つ若しくは複数の症状を治癒する、治す、緩和する、軽減させる、変化させる、回復させる、寛解させる、改善する、又は作用する目的で、ある化合物を単独で、又は、第二の治療薬と組み合わせて、被験体、例えば、患者に適用又は投与すること、又は、被験体、例えば、障害（例えば、本明細書に記載された障害）、若しくは障害の症状を有する患者から単離された組織若しくは細胞、例えば、細胞系に適用又は投与することとして定義される。

【0077】

本明細書に用いられる、障害を治療するのに有効な化合物の量、又は「治療的有効量」とは、細胞の治療において、又は障害を有する被験体を、そのような治療が存在しない場合に予想される以上に治癒、緩和、軽減、又は改善することにおいて、被験体への単回又は複数回の用量投与した際に有効な化合物の量のことである。

【0078】

本明細書に用いられる用語「予防する」は、障害の少なくとも１つの症状の発症を予防するか又は障害の少なくとも１つの症状の発症を遅延させる目的で、ある化合物を単独で、又は第二の治療薬と組み合わせて、被験体、例えば患者に適用又は投与すること、又は、被験体、例えば、障害に対して、素因を有する患者、から単離された組織又は細胞、例えば細胞株に化合物を適用又は投与することとして定義される。

【0079】

本明細書に用いられる、障害を予防するのに有効な化合物の量、又は化合物の「予防的有効量」とは、障害又は障害の症状の開始又は再発の発症を予防する又は遅延させるにあたって、被験体に単回又は複数回投与する時に有効な量を指す。

【0080】

本明細書に用いられる用語「被験体」は、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図されている。典型的なヒト被験体としては、障害、例えば、本明細書に記載された障害を有するヒト患者又は健常な被験体が挙げられる。本発明の用語「非ヒト動物」としては、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳類（ニワトリ、両生類、爬虫類など）及び非ヒト霊長類、家畜化された、及び／又は農業に有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどの哺乳類が挙げられる。

血液関連病態

【0081】

本明細書に記載された化合物又は組成物は、血液関連病態の治療に使用することができる。一実施形態では、有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその塩、溶媒和物又は水和物及び担体を含む組成物、又は（３）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及びその薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に血液を接触させることを含む、必要とされる赤血球（ＲＢＣ）の寿命を増大させる方法を提供する。

【0082】

別の実施形態では、有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその塩、溶媒和物又は水和物及び担体を含む組成物、又は（３）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及びその薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に血液を接触させることを含む、必要とされる血液中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調整する方法を提供する。

【0083】

別の実施形態では、必要とされる被験体に治療有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む、遺伝性非球状溶血性貧血を治療する方法を提供する。

【0084】

別の実施形態では、必要とされる被験体に治療有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む、鎌状赤血球貧血症の治療方法を提供する。

【0085】

別の実施形態では、必要とされる被験体に治療有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む、溶血性貧血（例えば、ホスホグリセリンキナーゼ欠損症による慢性溶血性貧血、Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ Ｍｏｌ Ｄｉｓ，２０１１；４６（３）：２０６）の治療方法を提供する。

【0086】

別の実施形態では、必要とされる被験体に治療有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む、２，３−ジホスホグリセリン酸レベルの増大に関連する疾患又は病態（例えば、肝疾患（Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９８７；８２（１２）：１２８３）及びパーキンソン病（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ，ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９７６，３９：９５２））を治療する方法を提供する。

【0087】

別の実施形態では、必要とされる被験体に治療有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む、サラセミア（例えば、βサラセミア）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無βリポタンパク血症（又はバッセン・コーンツヴァイク症候群）、発作性夜間血色素尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素病））、又は慢性疾患の貧血を治療する方法を提供する。

【0088】

別の実施形態では、必要とされる被験体に治療有効量の（１）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、（２）本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む、２，３−ジホスホグリセリン酸レベルの増大に関連する疾患又は病態（例えば、肝疾患（Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９８７；８２（１２）：１２８３）及びパーキンソン病（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ，ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９７６，３９：９５２））を治療する方法を提供する。

【0089】

本明細書に記載の化合物及び組成物は、野生型と比較して低い活性を有するＰＫＲ突然変異体のアクチベーターであり、したがって、本発明に係る方法に有用である。ＰＫＲのそのような突然変異は、酵素活性（触媒効率）、調節性（フルクトースビスリン酸（ＦＢＰ）／ＡＴＰによる変調）、及び／又は酵素の熱安定性に影響し得る。そのような突然変異の例は、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ，ＪＢＣ ２００２に記載されている。本明細書に記載の化合物により活性化される突然変異体のいくつかの例としては、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｇ３７Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、及びＲ４９０Ｗが挙げられる。理論により拘束されるものではないが、本明細書に記載の化合物は、ＦＢＰ非応答性ＰＫＲ突然変異体を活性化したり、低減された安定性を有する突然変異体に対して熱安定性を回復したり、又は触媒効率の損なわれた突然変異体に対して触媒効率を回復したりすることにより、ＰＫＲ突然変異体の活性に影響する。ＰＫＲ突然変異体に対する本化合物の活性化活性は、実施例２〜５に記載の方法に従って試験され得る。本明細書に記載の化合物はまた、野生型ＰＫＲのアクチベーターである。

【0090】

一実施形態では、赤血球の寿命を増大させるために、本明細書に記載の化合物、組成物、又は医薬組成物は、全血又は沈降赤血球に体外で直接添加されるか、又は被験体（例えば、患者）に直接提供される（例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経真皮、舌下、及び他の送達経路により）。理論により拘束されるものではないが、本明細書に記載の化合物は、血液からの２，３−ＤＰＧの放出速度に影響を及ぼすことにより、ＲＢＣの寿命を増大させ、したがって、保存血液の老化を抑制する。２，３−ＤＰＧの濃度レベルの減少は、酸素−ヘモグロビン解離曲線の左方向シフトを誘発して、アロステリック平衡をＲすなわち酸素化状態にシフトさせるので、２，３−ＤＰＧ枯渇により酸素親和性を増大させることにより鎌状化の根底をなす細胞内重合の治療的阻害を引き起こし、それにより、より溶解性の高いオキシヘモグロビンを安定化させる。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、抗鎌状化剤として有用である。
新生物性障害

【0091】

本明細書に記載された化合物又は組成物は、新生物性障害の治療に使用することができる。「新生物性障害」は、自律的な増殖又は複製に関する能力を有する細胞を特徴とする疾患又は障害、例えば、増殖性細胞増殖を特徴とする異常状態又は病態である。典型的な新生物性障害としては、癌腫、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺、結腸、肺、乳房及び肝臓を起源として生じる腫瘍）、造血系新生物性障害、例えば、白血病、転移性腫瘍が挙げられる。よく見られる癌としては、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝癌、及び膵癌が挙げられる。化合物による治療は、新生物性障害の少なくとも１つの症状の寛解、例えば、細胞増殖の減少、腫瘍塊の減少などに有効な量で行うことができる。

【0092】

開示された方法は、例えば、固形腫瘍、軟組織腫瘍、及びそれらの転移などの癌の予防及び治療に有用である。開示された方法は非固形癌の治療にも有用である。典型的な固形腫瘍としては、肺、乳房、リンパ系、胃腸菅（例えば、結腸）、及び尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮、又は睾丸の腫瘍）菅、咽頭、前立腺、及び卵巣などの種々の器官系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺癌、及び癌腫）が挙げられる。典型的な腺癌としては、大腸癌、腎細胞癌、肝癌、肺の非小細胞癌腫、及び小腸の癌が挙げられる。

【0093】

理論に拘束されることはないが、体内の細胞性性質又は位置に関係なく全てのタイプの癌のサブセットを特徴づけているのは、ＰＫＭ２レベルの変化であると出願人らは考えている。したがって、本明細書に開示される化合物及び方法は、ＰＫＭ２レベルの変化を特徴とする任意のタイプの癌の治療に有用である。
癌の併用療法

【0094】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、１つ以上の追加の癌治療と共に投与される。典型的な癌治療としては、例えば、化学療法、抗体療法などの標的化療法、免疫療法、及びホルモン療法が挙げられる。これらの治療各々の例は下記に提供されている。
化学療法

【0095】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、１つ以上の化学療法と共に投与される。化学療法は、癌細胞を破壊できる薬剤による癌の治療である。「化学療法」は通常、標的化療法とは対照的に、一般に急速に分裂している細胞に作用を及ぼす細胞毒性薬剤を指す。化学療法剤は種々の可能な方法で細胞分裂を、例えば、ＤＮＡの複製又は新たに形成された染色体の分離を妨げる。多くの化学療法の形態は急速に分裂している全ての細胞を標的にし、癌細胞に特異的ではないが、正常な細胞が一般的にできるＤＮＡ損傷の修復が多くの癌細胞ではできないことから生じるいくらかの程度の特異性はあり得る。

【0096】

癌の療法に用いられる化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、及びピリミジン誘導体）及びアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード類、ニトロソ尿素類、白金、アルキルスルホネート類、ヒドラジン類、トリアゼン類、アジリジン類、紡錘体毒、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤他）が挙げられる。典型的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフル、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモル、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、グリアデルインプランツ、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソマルドキソルビシン、リポソマルダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコル、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルアミノレブリナート、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィメルナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマゲンセラデノベク、サトラプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフル−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフラン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、及び本明細書に記載された他の細胞分裂抑制剤又は細胞毒性剤が挙げられる。

【0097】

いくつかの薬剤は、単独よりも併用の方がよく作用することから、多くの場合、２種又はそれ以上の薬剤が同時に投与される。２種又はそれ以上の化学療法剤は多くの場合、併用化学療法として用いられる。いくつかの実施形態において、化学療法剤（併用化学療法を含めて）は本明細書に記載された化合物と組み合わせて用いることができる。
標的化療法

【0098】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は１種以上の標的化療法と共に投与される。標的化療法は癌細胞の脱調節タンパク質に特異的な薬剤の使用からなる。小分子標的化療法剤は一般に、癌細胞内の変異した、過剰発現した、又は危険なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。著名な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エリオチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、及びバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤であり、アルボシジブ及びセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。別の戦略であるモノクローナル抗体療法では、治療薬が癌細胞表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である。例としては、乳癌で一般的に用いられる抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体であるトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））及び種々のＢ細胞悪性腫瘍に一般的に用いられる抗ＣＤ２０抗体であるリツキシマブ及びトシツモマブが挙げられる。他の典型的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、及びゲムツズマブが挙げられる。典型的な融合タンパク質としては、アフリベルセプト及びデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態において、標的化療法は、本明細書に記載された化合物と併用して用いることができる。

【0099】

標的化療法はまた、細胞表面の受容体又は腫瘍周囲の患部細胞外マトリックスに結合できる「帰着装置」としての小型ペプチドを含むことができる。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に結合される放射性核種は、核種が細胞近傍で減衰する場合、結果的に癌細胞を死滅させる。このような療法の例として、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
免疫療法

【0100】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は１種以上の免疫療法と共に投与される。癌免疫療法とは、腫瘍と戦うべく患者自身の免疫系を誘導するためにデザインされた多種多様な治療戦略セットを指す。腫瘍に対する免疫応答を生み出すための現代的方法としては、表在性膀胱癌に対する膀胱内ＢＣＧ免疫療法ならびに腎細胞癌及び黒色腫の患者の免疫応答を誘導するインターフェロン類と他のサイトカイン類の使用が挙げられる。

【0101】

同種造血幹細胞移植は免疫療法の一形態と考えることができる。なぜなら、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍作用において、多くの場合、腫瘍を攻撃するからである。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、本明細書に記載された化合物と併用して用いることができる。
ホルモン療法

【0102】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、１種以上のホルモン療法と共に投与される。いくつかの癌の増殖は、特定のホルモンを提供するか、又は遮断することによって阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例としては、特定のタイプの乳癌及び前立腺癌が挙げられる。エストロゲン又はテストステロンの除去又は遮断は多くの場合、重要な追加治療である。特定の癌において、プロゲストゲンなどのホルモンアゴニストの投与は治療的に有益であり得る。いくつかの実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載された化合物と併用して用いることができる。
肥満及び脂肪障害

【0103】

本明細書に記載された化合物又は組成物は、例えば、ヒト被験体、例えば、小児又は成人被験体における肥満を治療又は予防するために用いることができる。「肥満」とは、被験体が３０以上の肥満度指数を有する病態を指す。本明細書に記載された多くの化合物を、過体重病態を治療又は予防するために用いることができる。「過体重」とは、被験体が、２５．０以上の肥満度指数を有する病態を指す。肥満度指数（ＢＭＩ）及び他の定義は「ＮＩＨ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ」（１９９８）による。化合物による治療は、被験体の体重を少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、２５％、４０％、４５％、５０％又は５５％変化させるのに有効な量でなし得る。化合物による治療は、被験体の肥満指数を少なくとも、３０未満、２８未満、２７未満、２５未満、２２未満、２０未満、又は１８未満まで減少させるのに有効な量でなし得る。

【0104】

異常な、又は不適切な体重増加、代謝速度、又は脂肪蓄積、例えば、摂食障害、過食症、肥満、糖尿病、又は高脂血症（例えば、トリグリセリド上昇及び／又はコレステロール上昇）、ならびに脂肪代謝又は脂質代謝の障害を治療又は予防するために、化合物を用いることができる。

【0105】

プラダー・ウィリー症候群（Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＰＷＳ）に関連した肥満を治療するために、本明細書に記載された化合物又は組成物を投与することができる。ＰＷＳは肥満（例えば、病的肥満）に関連した遺伝子障害である。

【0106】

ＰＷＳ関連肥満を有する個体における体脂肪の減少、体脂肪増加の防止、コレステロール（例えば、総コレステロール及び／又は総コレステロール対ＨＤＬコレステロール比）の減少、及び／又はＰＷＳに関連した肥満である個人の食欲の減少のために、及び／又は糖尿病、心血管疾患、及び脳卒中などの同時罹患率の低下のために、本明細書に記載された化合物又は組成物を用いることができる。
組成物及び投与経路

【0107】

本明細書で説明された組成物には、本明細書に記載されたものなど、疾患又は疾患の症状の調節を達成するのに有効な量で、本明細書で説明された化合物（例えば、本明細書に記載された化合物）、ならびに、存在する場合は追加の治療薬が含まれる。

【0108】

用語「薬学的に許容可能な担体又はアジュバント」とは、本発明の化合物と共に、患者に投与でき、化合物の治療的量の送達に十分な用量で投与された際にその薬理学的活性を破壊せず、非毒性である担体又はアジュバントのことである。

【0109】

本発明の医薬組成物に使用できる薬学的に許容可能な担体、アジュバント及び媒体としては、限定はしないが、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化性ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、ツイーン類又は他の同様のポリマーデリバリーマトリックスなどの薬剤投与形態に用いられる界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩類又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート類、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー類、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。α−、β−、及びγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン類、又は２−及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン類などの化学的修飾誘導体、又は、本明細書に記載された式の化合物の送達を増強するために、他の溶解された誘導体を用いることも有利であり得る。

【0110】

本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻腔的に、舌下に、膣に、又は移植リザバーにより投与でき、経口投与又は注射による投与が好ましい。発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は媒体を含有できる。いくつかの場合、製剤化した化合物又はその送達形態の安定性を高めるために、製剤のｐＨを、薬学的に許容可能な酸、塩基又は緩衝剤により調整することができる。本明細書に使用される用語の非経口には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内の注射技法又は注入技法が含まれる。

【0111】

医薬組成物は、滅菌注射製剤の形態、例えば、滅菌注射用の水性懸濁液又は油性懸濁液であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤（例えば、ツイーン８０など）及び懸濁剤を用いて、当該技術分野で知られた技法によって製剤化することができる。また、滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用の溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用し得る媒体及び溶媒の許容可能なものの中には、マンニトール、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、滅菌不揮発性油が従来的に用いられている。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドなど、任意の無刺激不揮発性油が使用できる。注射用製剤の製剤化において、オリーブ油又はヒマシ油（特にポリオキシエチル化型において）などの天然の薬学的に許容可能な油のように、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が有用である。これらの油溶剤又は油懸濁剤は、乳剤又は懸濁剤などの薬学的に許容可能な剤形において一般的に使用されている長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤もまた含有し得る。ツイーン類又はスパン類など、他の一般的に用いられる界面活性剤及び／又は薬学的に許容可能な固体剤形、液体剤形、又は他の剤形の製造に一般的に用いられる類似の乳化剤又は生物学的利用能増強剤もまた、製剤目的で使用できる。

【0112】

本明細書で提供される医薬組成物は、限定はしないが、カプセル剤、錠剤、乳剤及び水性懸濁剤、分散剤及び液剤などの経口的に許容可能な任意の剤形で経口投与することができる。経口使用での錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も一般的に追加される。カプセル剤形態での経口投与に関して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性の懸濁剤及び／又は乳剤が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤及び／又は懸濁化剤と組み合わせて油相に懸濁又は溶解させることができる。所望の場合は、特定の甘味剤及び／又は香料及び／又は着色剤を添加することができる。

【0113】

また、本明細書により提供された医薬組成物は、経直腸投与のための座剤の形態でも投与できる。これらの組成物は、本明細書により提供された化合物と、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸で溶融して活性成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤を混合することにより調製することができる。。このような材料としては、限定はしないが、カカオ脂、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。

【0114】

本明細書により提供された医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用により容易に接触可能な領域又は器官を含む場合は有用である。皮膚への局所適用に関して、医薬組成物は、担体中に懸濁又は溶解させた活性成分を含有する好適な軟膏により製剤化する必要がある。本明細書により提供された化合物の局所投与のための担体としては、限定はしないが、鉱油、液化石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が上げられる。あるいは、医薬組成物は、好適な乳化剤と共に担体中に懸濁又は溶解させた活性化合物を含有する好適なローション又はクリームと共に製剤化することができる。好適な担体としては、限定はしないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。また、本発明により提供された医薬組成物は、直腸座薬製剤により、又は好適な浣腸製剤において、下部腸菅へ局所的にも適用させることができる。局所経皮パッチも本発明に含まれる。

【0115】

本明細書により提供された医薬組成物は、鼻腔用のエアロゾル又は吸入により投与することができる。このような組成物は、製薬業界に周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、生物利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当該技術分野で知られた他の可溶化剤又は分散化剤を用い、生理食塩水中の液剤として調製することができる。

【0116】

本発明により提供された組成物が、本明細書に記載された式の化合物と１つ又は複数の追加の治療薬又は予防薬の組み合わせを含んでなる場合、化合物と追加薬剤の双方が、単一療法で通常に投与される用量の約１％〜１００％の間、より好ましくは、約５％〜９５％の間の用量レベルで存在する必要がある。追加薬剤は、本発明により提供された化合物から、複数の用量療法の一部として、個別に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物において本発明により提供された化合物と共に混合された単回用量形態の一部であってもよい。

【0117】

本明細書に記載された化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲で、あるいは、４時間〜１２０時間ごとに、１ｍｇ／回〜１０００ｍｇ／回の間の用量で、又は特定薬物の要件に従って、例えば、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内、又は皮下への注射によって；又は経口、舌下、経鼻腔、経粘膜、局所、眼用製剤において、又は吸入によって投与することができる。本明細書における方法では、所望の、又は表示された効果を達成するために、有効量の化合物又は化合物の組成物を投与することが考えられている。典型的には、本発明により提供された医薬組成物は、一日当たり約１回〜約６回、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、慢性療法又は急性療法として使用することができる。単回用量形態を作製するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療を受ける宿主及び具体的な投与様式に依って異なることとなる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。あるいは、このような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。

【0118】

上記の用量よりも低用量又は高用量が必要とされる場合がある。特定の患者に対する具体的な用量及び治療法は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、排泄速度、薬剤併用、疾患の重症度及び経過、病態又は症状、疾患に対する患者の素質、病態又は症状、及び担当医の判断など、種々の要因に依存することになる。

【0119】

患者の病態が改善したら、必要な場合は、本発明により提供された化合物、組成物又は組み合わせの維持用量を投与できる。引き続き、症状が所望のレベルまで軽減した場合は、改善された病態が保持されるレベルまで、症状の関数として、投与の用量又は回数、又は双方を減少させることができる。しかし、患者は、疾患の症状が再発すると、長期にわたる間欠的治療が必要になり得る。
患者の選択及びモニタリング

【0120】

本明細書に記載された化合物はＰＫＭ２を調節することができる。したがって、先ず、その被験体がＰＫＭ２の調節（例えば、ＰＫＭ２の活性化）を必要としているかどうかを判定するために患者及び／又は被験体を評価し、被験体がＰＫＭ２の調節を必要としていると判定された場合は、本明細書に記載された化合物を被験体に投与することにより、本明細書に記載された化合物を用いる治療に関して、患者及び／又は被験体を選択することができる。

【0121】

当該技術分野で知られた方法を用い、例えば、患者におけるＰＫＭ２の存在及び／又は活性を測定することにより、ＰＫＭ２の調節を必要としていることとして被験体を評価することができる。いくつかの実施形態において、癌において、ＰＫＭ２の活性及び／又はレベルが評価される。

【0122】

本明細書に記載された化合物を投与されている患者の、例えば、病態の改善及び／又は有害作用に関してモニターすることができる。患者の病態の改善は、例えば、癌（例えば、腫瘍）の増殖、増殖の欠如、又は退縮をモニターすることによって評価することができる。いくつかの実施形態において、放射線アッセイ、又は溶血性パラメータの評価を用いて患者が評価される。

【0123】

本明細書に記載された化合物により、突然変異ＰＫＲを調節することができる。したがって、先ず、その被験体がＰＫＭ中に突然変異体（例えば、本明細書に記載された突然変異体の１つ）を担持しているかどうかを判定するために患者及び／又は被験体を評価し、その被験体がＰＫＭ中に突然変異体を担持し、したがって、突然変異ＰＫＲの活性の活性化を必要としていると判定された場合には、次いで、任意選択により、本明細書に記載された化合物を被験体に投与することによって、本明細書に記載された化合物を用いる治療に関して、患者及び／又は被験体を選択することができる。被験体は、当該技術分野において既知の方法を使用して、ＰＫＲ中に突然変異体を担持していると評価される。
実施例

【0124】

下記の実施例において、試薬（化学物質）は、民間の供給元（Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ及びＳｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。フラッシュ・クロマトグラフィーは、２００〜３００メッシュのシリカゲル粒子の入ったカラムを使用して、Ｅｚ Ｐｕｒｉｆｉｅｒ ＩＩＩにて実施した。分析及び分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートは、ＨＳＧＦ２５４（厚さ０．１５〜０．２ｍｍ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｎｂａｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃｈｉｎａ）であった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＭＸ−４００ＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）により得た。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側に百万分率（ｐｐｍ、δ）で報告した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ，ＵＳＡ）から、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）により得られた。ＨＰＬＣクロマトグラフは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００液体クロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ，ＵＳＡ、カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ４．６ｍｍｘ５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水中において０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル）で記録した。マイクロ波反応は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ２．５マイクロ波合成装置（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｓｗｅｄｅｎ）で実行した。
略語表：

【0125】

一般用語
ａｎｈｙ． 無水
ａｑ． 水性
Ｍｉｎ 分
ｈｒ 時間
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｏｌ モル
ｓ．ｍ． 出発物質
ＭＳ 質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｒ．ｔ．（ｒｔ）室温
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー

【0126】

スペクトル
Ｈｚ ヘルツ
δ 化学シフト
Ｊ 結合定数
ｓ 一重線
ｄ 二重線
ｔ 三重線
ｑ 四重線
ｍ 多重線
ｂｒ 広範
ｑｄ 二重線の四重線
ｄｑｕｉｎ 五重線の二重線
ｄｄ 二重の二重
ｄｔ 三重線の二重線

【0127】

溶媒及び試薬
ＣＨＣｌ_３ クロロホルム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ エチルアセテート
ＭｅＯＨ メチルアルコール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＰＥ 石油エーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＡｃＯＨ 酢酸
ＨＣｌ 塩酸
Ｈ_２ＳＯ_４ 硫酸
ＮＨ_４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３ 炭酸ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮａＢＨ_４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３ 重炭酸ナトリウム
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシリルアミド
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド
ＬＡＨ リチウムアルミニウム水素化物
ＮａＢＨ_４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
Ｐｙ ピリジン
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＮＨ_４ＯＨ 水酸化アンモニウム
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウム
Ｘｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル

実施例１：ＰＫＭ２アッセイ

【0128】

手順：
・ＰＫＭ２酵素原液を反応緩衝液に希釈させた。
・化合物２μＬを各ウェルに添加し、次に、反応混合物１８０μＬを添加した。
・化合物との反応混合物（ＡＤＰは含まず）を３０分間４℃でインキュベートした。
・プレートは、ＡＤＰ２０μＬを添加する前に室温まで再平衡させて、反応を開始させる。
・室温（２５℃）において、波長３４０ｎｍでの吸光度の変化として、反応進行を測定した。
反応混合物：反応緩衝液中において、ＰＫＭ２（５０ｎｇ／ウェル）、ＡＤＰ（０．７ｍＭ）、ＰＥＰ（０．１５ｍＭ）、ＮＡＤＨ（１８０μＭ）、ＬＤＨ（２ユニット）
反応緩衝液：ＫＣｌ １００ｍＭ、５０ｍＭトリスｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２ ５ｍＭ、ＤＴＴ１ ｍＭ、０．０３％ＢＳＡ
実施例２：ＰＫＲ突然変異アッセイ

【0129】

手順：
・ＰＫＲ又はＰＫＲ突然変異酵素溶液は、アッセイ緩衝液に希釈させた。
・試験化合物２μＬを最初にウェルに添加して、次に、反応混合物１８０μＬを添加した。
・ＡＤＰを除く試験化合物との反応混合物を組み合わせて、プレートは、６０分間室温にて保存した。
・ＡＤＰ２０μＬを添加して、室温にて反応を開始し、室温において、波長３４０ｎｍでの吸光度の変化として、反応進行を測定した。
試験化合物の調製：
・１００％ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中、濃度１００ｘにて試験化合物原液を作製した。
・１１ポイントで１対３の希釈を行った（すなわち、第一濃度５０μｌを１００％ ＤＭＳＯ１００μｌに添加して、３．３３ｍＭとし、この産生物５０μｌをＤＭＳＯ１００μｌに添加して、１．１１ｍＭとするなど）。
・１対１００希釈液を（２００μｌ中２μｌ）アッセイし、出発濃度１００μＭとし、１１ポイントで、３倍減少させた。
アッセイ緩衝液：１００ｍＭ ＫＣｌ，５０ｍＭトリス７．５，５ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１ｍＭ ＤＴＴ，０．０３％ ＢＳＡ
反応混合物：ＰＫＲ変異体酵素：８０〜４００ｎｇ／ウェル；ＡＤＰ：０．２２〜１．６５ｍＭ；ＰＥＰ：０．１〜０．５ｍＭ；ＮＡＤＨ：１８０μＭ；ＬＤＨ：０．５単位（Ｓｉｇｍａ＃５９０２３）；ＤＴＴ：１ｍＭ；ＢＳＡ：０．０３％
実施例３：ＰＫＲ ＷＴシングルポイントパーセント活性化アッセイ

【0130】

本明細書に記載の化合物は、ＤＭＳＯで希釈し、濃度１μＭにて試験を行った。酵素は、１Ｘ緩衝液中に希釈した（１００ｍＭ ＫＣｌ，５０ｍＭトリス７．５，５ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１ｍＭ ＤＴＴ，０．０３％ＢＳＡ）。最初に化合物溶液２μＬをウェルに添加し、次に、酵素溶液１８０μＬを添加した。ＡＤＰを除き、アッセイを構築し、プレートを６０分間、室温にて保存した。ＡＤＰ２０μＬを添加して、アッセイを開始し、アッセイ産出量をＯＤ３４０を用いて、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘにて評価した。アッセイは、室温にて実施した。

【0131】

最終濃度：ＰＫＲｗｔ（１００ｎｇ／ウェル），トリスｐＨ７．５（５０ｍＭ），ＫＣｌ（１００ｍＭ），ＭｇＣｌ_２（５ｍＭ），ＡＤＰ（０．４８ｍＭ），ＰＥＰ（０．１５ｍＭ），ＮＡＤＨ（１８０μＭ），ＬＤＨ（０．５単位，Ｓｉｇｍａ５９０２３），ＤＴＴ（１ｍＭ）及びＢＳＡ（０．０３％）。
実施例４：ＰＫＲＲ５１０Ｑシングルポイントパーセント活性化アッセイ

【0132】

本明細書に記載の化合物は、ＤＭＳＯで希釈し、濃度１μＭにて試験を行った。酵素は、１Ｘ緩衝液中に希釈した（１００ｍＭ ＫＣｌ，５０ｍＭトリス７．５，５ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１ｍＭ ＤＴＴ，０．０３％ＢＳＡ）。最初に化合物溶液２μＬをウェルに添加し、次に、酵素溶液１８０μＬを添加した。ＡＤＰを除き、アッセイを構築し、プレートを６０分間、室温にて保存した。ＡＤＰ２０μＬを添加して、アッセイを開始し、アッセイ産出量をＯＤ３４０を用いて、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘにて評価した。アッセイは、室温にて実施した。

【0133】

最終濃度：ＰＫＲＲ５１０Ｑ（４０ｎｇ／ウェル），トリスｐＨ７．５（５０ｍＭ），ＫＣｌ（１００ｍＭ），ＭｇＣｌ_２（５ｍＭ），ＡＤＰ（０．２ｍＭ），ＰＥＰ（０．１１ｍＭ），ＮＡＤＨ（１８０μＭ），ＬＤＨ（０．５単位，Ｓｉｇｍａ５９０２３），ＤＴＴ（１ｍＭ）及びＢＳＡ（０．０３％）。
実施例５：ＰＫＲ Ｒ５３２Ｗシングルポイントパーセント活性化アッセイ

【0134】

本明細書に記載の化合物は、ＤＭＳＯで希釈し、濃度１μＭにて試験を行った。酵素は、１Ｘ緩衝液中に希釈した（１００ｍＭ ＫＣｌ，５０ｍＭトリス７．５，５ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１ｍＭ ＤＴＴ，０．０３％ＢＳＡ）。最初に化合物溶液２μＬをウェルに添加し、次に、酵素溶液１８０μＬを添加した。ＡＤＰを除き、アッセイを構築し、プレートを６０分間、室温にて保存した。ＡＤＰ２０μＬを添加して、アッセイを開始し、アッセイ産出量をＯＤ３４０を用いて、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘにて評価した。アッセイは、室温にて実施した。

【0135】

最終濃度：ＰＫＲＲ５３２Ｗ（１００ｎｇ／ウェル），トリスｐＨ７．５（５０ｍＭ），ＫＣｌ（１００ｍＭ），ＭｇＣｌ_２（５ｍＭ），ＡＤＰ（０．３６ｍＭ），ＰＥＰ（０．１ｍＭ），ＮＡＤＨ（１８０μＭ），ＬＤＨ（０．５単位，Ｓｉｇｍａ５９０２３），ＤＴＴ（１ｍＭ）及びＢＳＡ（０．０３％）。
実施例６：

【0136】

スキーム１：中間体１の調製

【化8】

ステップＡ：４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸（１）

【化9】

【0137】

４−アミノ安息香酸（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ１００ｍＬ溶液にピリジン（１．１５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、キノリン−８−スルホニルクロリド（２０ｇ、８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物は、７０℃で一晩攪拌した。濾過後、残渣はＥｔＯＨで洗浄し、純粋な生成物として表題化合物１４ｇを得た。

【0138】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．７１（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．２１．７Ｈｚ１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．７９（ｍ，４Ｈ）、７．１４〜７．２２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0139】

実施例７：
スキーム２：基本手順１

【化10】

【0140】

ステップＡ：対応するアリールブロミド（１．０当量）を含む超乾燥ＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉを含むＴＨＦ（１．０５当量）溶液を−７８℃で滴加した。添加終了後、混合物を−７８℃で約０．５時間攪拌した。次に、Ｂｏｃ−３−アゼチジンを含むＴＨＦ溶液を、−７８℃で注射器を介して滴加した。添加後、得られた混合物は、窒素下にて２時間−７８℃にて攪拌し、次に、常温まで加温した。次に、反応混合物を飽和溶液でクエンチした。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液及び残留混合物は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。混合させた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の化合物Ｂ２を得た。

【0141】

ステップＢ：化合物Ｂ２（１当量）を含むＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０当量）を添加した。ＬＣＭＳにより出発原料が検出されないときには、反応混合物を約２時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮して、ＴＦＡ塩として所望の生成物３を得た。

【0142】

ステップＣ：丸底フラスコに化合物Ｂ３（１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）及び中間体１（１当量）を逐次的に添加した。反応混合物を室温で一晩又はＴＬＣにより、出発原料の消費が示されるまで撹拌した。混合物は、塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。所望の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

【0143】

以下の化合物は、実施例７を介して調製した。

【0144】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（２）

【化11】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９０．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0145】

Ｎ−（４−（３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（３）

【化12】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、４．６６（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，１１．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝３８．７，１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0146】

Ｎ−（４−（３−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（４）

【化13】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，４Ｈ）、２．５３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0147】

Ｎ−（４−（３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（５）

【化14】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１０．５８（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９４．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0148】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（６）

【化15】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．０８〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0149】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（７）

【化16】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．５９（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４４．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0150】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（８）

【化17】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、４．２３〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９０．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0151】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（９）

【化18】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２〜７．１９（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４４．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0152】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１０）

【化19】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４４．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0153】

Ｎ−（４−（３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１１）

【化20】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．６１（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜４．１７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９４．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0154】

Ｎ−（４−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１２）

【化21】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．４７（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．３０（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ〜ＭＳ：ｍ／ｚ４９２．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0155】

Ｎ−（４−（３−（２−エチルフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１３）

【化22】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２〜７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２〜２．５７（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0156】

Ｎ−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１４）

【化23】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．６０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．５５（ｍ，４Ｈ），７．１３〜７．２０（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７８．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0157】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（ｏ−トリル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１５）；

【化24】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５〜８．６（ｍ，１Ｈ），８．２〜８．４（ｍ，２Ｈ），８．０５〜８．１（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．０〜７．２（ｍ，６Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），４．３８〜４．４８（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７４．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0158】

Ｎ−（４−（３−ブチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１６）

【化25】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．４２（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１〜７．１５（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９〜３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２２〜１．２８（ｍ，４Ｈ），０．８２〜０．８７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0159】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１７）

【化26】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５〜７．７９（ｍ，３Ｈ），７．４１〜７．４７（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３〜７．１９（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１〜４．１９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２９．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0160】

Ｎ−（４−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１８）

【化27】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３〜８．５３（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４３〜７．５０（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１４〜７．２３（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0161】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１９）

【化28】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．６２（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４〜８．５０（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６９〜７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0162】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（２０）

【化29】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６３〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0163】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（２１）

【化30】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0164】

Ｎ−（４−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（２２）

【化31】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝３０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0165】

Ｎ−（４−（３−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（２３）

【化32】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５０〜４．２９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0166】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（２４）

【化33】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３〜８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６８〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１５〜７．０６（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２９．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0167】

Ｎ−（４−（３−（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（２５）

【化34】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，６．２Ｈｚ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝２２．１，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0168】

以下の化合物は、実施例７のステップＡを介して調製した。
ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２６）

【化35】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３７〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0169】

ｔ−ブチル３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２７）

【化36】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0170】

ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２８）

【化37】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0171】

ｔ−ブチル３−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２９）

【化38】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５〜４．１５（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0172】

ｔ−ブチル３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（３０）

【化39】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４５〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，２．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８４．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0173】

実施例８
スキーム３：基本手順２

【化40】

【0174】

ステップＡ：Ｂｏｃ−３−アゼチジン１（１当量）を含むＴＨＦ溶液に、対応するＲＭｇＢｒを含むＴＨＦ溶液（４当量）を−３０℃にて注射器を介して滴加した。添加後、得られた混合物は、Ｎ_２下にて２時間−３０℃にて攪拌し、次に、常温まで加温した。反応混合物を飽和溶液でクエンチした。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液及び得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。混合させた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物Ｃ２を得た。

【0175】

ステップＢ：化合物Ｃ２（１当量）を含むＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を添加し、ＬＣＭＳにより出発原料が検出されないときには、反応混合物は、室温で約２時間攪拌を保持させた。反応混合物を濃縮して、ＴＦＡ塩として所望の生成物Ｃ３を得た。この粗生成物は、さらに精製することなく、直接次のステップに使用した。

【0176】

ステップＣ：丸底フラスコに化合物Ｃ３（１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）及び中間体１（１当量）を逐次的に添加した。反応混合物を室温で一晩又はＴＬＣにより、出発原料の消費が示されるまで撹拌した。混合物は、塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過し、その濾過物を濃縮させた。所望の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

【0177】

以下の化合物は、実施例８を介して調製した。

【0178】

Ｎ−（４−（３−（ｔ−ブチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（３１）

【化41】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６〜７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．０５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５〜３．７５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0179】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−イソプロピルアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（３２）

【化42】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５０〜８．３９（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７９〜３．７５（ｍ，１Ｈ），１．９６〜１．９０（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0180】

Ｎ−（４−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（３３）

【化43】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．２３〜９．１７（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），１．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），０．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２４．５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0181】

Ｎ−（４−（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（３４）

【化44】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１２．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0182】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−イソブチルアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（３５）

【化45】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１〜７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0183】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−プロピルアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（３６）

【化46】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝４０．８Ｈｚ，４Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４〜１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0184】

実施例９：
スキーム４：化合物３７の調製

【化47】

【0185】

ステップＡ：ｔ−ブチル３−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｄ２）

【化48】

（ブロモメチル）シクロプロパン（３０７．９ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）溶液及びｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（５ｍＬ）をＮ_２下にて−７８℃で４，４’−ジ−ｔブチル−ビフェニル（ＤＴＢＢ）（３０．３３ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）及びＬｉ（５６．７ｍｇ，８．０９ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬ無水ＴＨＦ懸濁液に、滴加した。得られた混合物は、Ｎ_２下にて８時間−７８℃で攪拌した。反応混合物を、−７８℃にてＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。混合させた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１５％ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により、無色の液体として表題化合物２６２．５ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：３．８９（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，９．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８０〜０．７０（ｍ，１Ｈ），０．５９〜０．４９（ｍ，２Ｈ），０．２０〜０．１２（ｍ，２Ｈ）。

【0186】

ステップＢ：Ｎ−（４−（３−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（Ｄ３）

【化49】

化合物Ｄ２（１当量）を含むＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を添加し、ＬＣＭＳにより出発原料が検出されないときには、反応混合物は、室温で約２時間攪拌させた。反応混合物を濃縮して、ＴＦＡ塩として所望の生成物Ｄ３を得た。この粗生成物は、さらに精製することなく、直接次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0187】

Ｎ−（４−（３−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（３７）

【化50】

丸底フラスコに３−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−オール（化合物Ｄ３（１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）及び中間体１（１当量）を逐次的に添加した。反応混合物を室温で一晩又はＴＬＣにより、出発原料の消費が示されるまで撹拌した。混合物は、塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。所望の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

【0188】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．６７（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，１０．１Ｈｚ，４Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．７９〜０．６４（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），０．２３〜０．１０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３８．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0189】

実施例１０：
スキーム５：基本手順３

【化51】

【0190】

ステップＡ：ｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−３−ビニルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｅ２）

【化52】

Ｂｏｃ−３−アゼチジン１（１当量）を含むＴＨＦ溶液に、ビニルマグネシウムブロミド溶液を含むＴＨＦ溶液（４当量）を−３０℃にて注射器を介して滴加した。添加後、得られた混合物は、Ｎ_２下にて２時間−３０℃にて攪拌し、次に、常温まで加温した。反応混合物を飽和溶液でクエンチした。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液及び得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。混合させた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物Ｅ２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２００．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0191】

ステップＢ：ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート及びｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｅ３）＆（Ｅ４）

【化53】

ＢＨ_３を含むＴＨＦ溶液（１０当量）を０℃にて、化合物Ｅ２（当量１）を含むＴＨＦ溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水性ＮａＯＨ（２０当量）、その後、Ｈ_２Ｏ_２（２当量）をゆっくり添加し、ＬＣＭＳにより出発原料が検出されないときには、その混合物をさらに３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｅ３とＥ４の混合物を得た。化合物Ｅ３及びＥ４は分離しなかったが、次のステップに共に使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0192】

ステップＣ：３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−オール及び３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−オール（Ｅ５）＆（Ｅ６）

【化54】

化合物Ｅ３及びＥ４（１当量）を含むＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を添加し、ＬＣＭＳにより出発原料が検出されないときには、反応混合物は、室温で約２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、ＴＦＡ塩として生成物Ｅ５及びＥ６の所望の混合物を得た。この混合物は、さらに精製することなく、直接次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１１８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0193】

ステップＤ：丸底フラスコに化合物５と６（１当量）の混合物、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）及び中間体１（１当量）を逐次的に添加した。反応混合物を室温で一晩又はＴＬＣにより、出発原料の消費が示されるまで撹拌した。混合物は、塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。所望の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

【0194】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（３８）

【化55】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．９，３．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２〜７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．１４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２８．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0195】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（３９）

【化56】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝６０．３，２８．４，２２．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２８．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0196】

実施例１１
スキーム６：基本手順４

【化57】

【0197】

ステップＡ：ｔ−ブチル３−アリル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ２）

【化58】

Ｂｏｃ−３−アゼチジン（５．０２ｍｍｏｌ）溶液、アリルブロミド（１２．４ｍｍｏｌ）溶液、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びアンモニウムクロリド飽和溶液（５ｍＬ）に亜鉛末（１０ｍｍｏｌ）を部分的に１０℃にて添加した。さらに添加後、ＴＬＣにより完全な変換が示されるとき、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物は水（５ｍＬ）で希釈し、１０％Ｈ_２ＳＯ_４（水溶液）を添加して、ｐＨ６以下とした。混合物は、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。有機層を混合させ、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び塩水で洗浄し、最終的に無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。揮発性物質を蒸着させ、無色油として、化合物Ｆ２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0198】

ステップＢ：ＢＨ_３を含むＴＨＦ溶液（１０当量）を０℃にて、化合物Ｆ２（当量１）を含むＴＨＦ溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＯＨ（２０当量）水溶液、その後Ｈ_２Ｏ_２（２当量）をゆっくり添加した。ＬＣＭＳにより出発原料が検出されないときには、混合物をさらに３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｆ３及びＦ４を得た。

【0199】

ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ３）

【化59】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：３．８４（ｓ，１６Ｈ），３．６８〜３．７５（ｍ，１２Ｈ），３．０６（ｂｒ．ｓ．，１４Ｈ），１．９０〜１．９７（ｍ，８Ｈ），１．６８〜１．７８（ｍ，１２Ｈ），１．４５（ｓ，３８Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0200】

ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ４）

【化60】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：４．１５〜４．２４（ｍ，５Ｈ），３．８６〜３．９４（ｍ，１５Ｈ），３．７７〜３．８３（ｍ，５Ｈ），１．８９〜１．９５（ｍ，９Ｈ），１．４２〜１．４９（ｍ，４８Ｈ），１．２９〜１．３３（ｍ，１７Ｈ），ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0201】

ステップＣ：３−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−オール（Ｆ５）

【化61】

化合物３（１当量）を含むＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を添加し、ＬＣＭＳにより出発原料が検出されないときには、反応混合物は、室温で約２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、ＴＦＡ塩として化合物５を得た。この粗生成物は、さらに精製することなく、直接次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１３２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0202】

ステップＥ：３−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−オール（Ｆ６）

【化62】

化合物Ｆ４（１当量）を含むＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を添加し、ＬＣＭＳにより出発原料が検出されないときには、反応混合物は、室温で約２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、ＴＦＡ塩として化合物Ｆ６を得た。この粗生成物は、さらに精製することなく、直接次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１３２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0203】

ステップＤ：丸底フラスコに化合物Ｆ５の混合物（１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）及び中間体１（１当量）を逐次的に添加した。反応混合物を室温で一晩又はＴＬＣにより、出発原料の消費が示されるまで撹拌した。混合物は、塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。所望の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

【0204】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（４０）

【化63】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２〜８．４６（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０〜７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．４４（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８〜７．１６（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１〜１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．７５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４２．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0205】

ステップＦ：丸底フラスコに化合物Ｆ６の混合物（１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）及び中間体１（１当量）を逐次的に添加した。反応混合物を室温で一晩又はＴＬＣにより、出発原料の消費が示されるまで撹拌した。混合物は、塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。所望の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

【0206】

以下の化合物も、実施例１１を介して調製した。

【0207】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（４１）

【化64】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１〜７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄｔ，Ｊ＝１８．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６〜３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｔ，Ｊ＝１９．３，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８１〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４２．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0208】

実施例１２：
スキーム７：化合物４２の調製

【化65】

ステップＡ：４−（２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド）安息香酸（Ｇ１）

【化66】

４−アミノ安息香酸（６２２ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ溶液１０ｍＬに、ピリジン（０．９ｇ、９ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物は、７０℃で一晩攪拌した。濾過後、残渣はＥｔＯＨで洗浄し、白色固体として化合物Ｇ１を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0209】

ステップＢ：ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｇ２）

【化67】

ｎ−ＢｕＬｉを含むＴＨＦ溶液（１．０５当量）を１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０当量）を含む乾燥ＴＨＦ溶液に−７８℃で滴加した。添加後、混合物を−７８℃で約０．５時間攪拌した。次に、Ｂｏｃ−３−アゼチジンを含むＴＨＦ溶液を、−７８℃で注射器を介して滴加した。添加後、得られた混合物は、Ｎ_２下にて２時間−７８℃にて攪拌し、次に、常温まで加温した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、混合物は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。混合させた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物Ｇ２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0210】

ステップＣ：３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−３−オール（Ｇ３）

【化68】

化合物Ｇ２（１当量）を含むジオキサン溶液に、ＨＣｌを含むジオキサン溶液（３当量）を添加し、ＬＣＭＳにより出発原料が検出されないときには、反応混合物は、室温で約２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、化合物Ｇ３を得た。粗生成物は、さらに精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0211】

ステップＤ：丸底フラスコに化合物Ｇ２（１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）及び中間体Ｇ１（１当量）を逐次的に添加した。反応混合物を室温で一晩又はＴＬＣにより、出発原料の消費が示されるまで撹拌した。混合物は、塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。所望の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

【0212】

２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４２）

【化69】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．６６（ｍ，４Ｈ），７．１２〜７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９０〜７．０３（ｍ，２Ｈ），４．４４〜４．６５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0213】

実施例１３：
スキーム８：基本手順５

【化70】

【0214】

ステップＡ：ｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニルカルバメート（Ｈ２）
丸底フラスコに化合物Ｈ１（１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）及び４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１当量）を逐次的に添加した。反応混合物を室温で一晩又はＴＬＣにより、出発原料の消費が示されるまで撹拌した。混合物は、塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。所望の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0215】

ステップＢ：（アミノフェニル）（３−ヒドロキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−イル）メタノン（Ｈ３）

【化71】

化合物Ｈ２（１当量）を含むジオキサン溶液に、ＨＣｌを含むジオキサン溶液（３当量）を添加し、ＬＣＭＳにより出発原料が検出されないときには、反応混合物は、室温で約２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、所望の生成物Ｈ３を得た。粗生成物は、さらに精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0216】

ステップＣ：（４−アミノフェニル）（３−ヒドロキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−イル）メタノン（Ｈ２、１当量）を含むＤＣＭ溶液に、ピリジン（２当量）及び対応するアリールスルホニルクロリド（１．１当量）を添加した。得られた混合物は、室温で一晩攪拌した。混合物を塩水で洗浄し、有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。

【0217】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）イソキノリン−５−スルホンアミド（４３）

【化72】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．２１（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９〜８．５７（ｍ，３Ｈ），７．７７〜７．９６（ｍ，３Ｈ），７．４７〜７．７３（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0218】

Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−５−スルホンアミド（４４）

【化73】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．９９〜９．０８（ｍ，２Ｈ），８．２３〜８．４８（ｍ，２Ｈ），７．７４〜７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．６５（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0219】

実施例１４
スキーム９：基本手順６

【化74】

【0220】

ステップＡ：ｔ−ブチル３−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｊ２）

【化75】

Ｂｏｃ−３−アゼチジン（１０ｇ，５８．４７ｍｍｏｌを乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に取り入れた。混合物は、−７８℃まで冷却させ、１５分間攪拌した。ベンジルマグネシウムクロリド（１７．６４ｇ，１１６．９ｍｍｏｌ）２Ｍを含むＴＨＦ溶液を１５分間にわたり、−７８℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物は、室温まで暖め、４時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。反応完了時、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。粗生成物は、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）及び１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として所望の生成物Ｊ２を得た。収量：−７ｇ（４５．３１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６〜７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６〜７．２１（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．０４（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

【0221】

ステップＢ：３−ベンジルアゼチジン−３−オール（Ｊ３）

【化76】

化合物Ｊ２（１当量）をＤＣＭ中に溶解させて、０℃まで冷却させた。ＴＦＡ（１０当量）を０℃で添加し、反応混合物は、ＬＣＭＳ及びＴＬＣの反応の完了が確認されるまで、３〜４時間、室温にて攪拌した。反応混合物を濃縮させて、乾燥させ、ＤＣＭで３〜４回粉砕させ、ｎ−ペンタンで洗浄し、オフホワイトの固体として、化合物Ｊ３の所望のＴＦＡ塩を得た。収量；７０％

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．４０（ｂｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｓ，１Ｈ），７３０〜７．２１（ｍ，５Ｈ），４．５３〜４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０７〜４．０６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ）。

【0222】

ステップＣ：スルホニルクロリド（１．２当量）を室温で窒素雰囲気下にて、化合物Ｊ４（１当量）を含むＤＣＭ及びピリジン混合物（１：１）溶液に、ゆっくり添加した。得られた混合物は、１６時間室温で攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。反応完了後、粗混合物はＤＣＭで希釈し、水の後、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。次に、得られた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。結果として得られた固体は、ジエチルエーテルで粉砕させて、所望の化合物Ｊ５を得た。

【0223】

Ｊ５ａ：メチル−２−フルオロ−４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸塩

【化77】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．１０〜９．０９（ｍ，１Ｈ），８．５２〜８．５０（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９〜７．６１（ｍ，３Ｈ），７．０２〜６．９５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７５．０

【0224】

Ｊ５ｂ：メチル−３−フルオロ−４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸塩

【化78】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．２３（ｂｓ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ＆１．２Ｈｚ），８．３５〜８．３０（ｍ，２Ｈ），７．７４〜７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３〜７．４８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７５．０

【0225】

Ｊ５ｃ：メチル−３−メチル−４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸塩

【化79】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．５０（ｂｓ，１Ｈ），９．１２〜９．１１（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７５〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７０．９

【0226】

Ｊ５ｄ：メチル−２−メトキシ−４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸塩

【化80】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．６（ｂｓ，１Ｈ），９．１２〜９．１１（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝bｂ７．６Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７２．９

【0227】

ステップＤ：化合物Ｊ５（１当量）を含むＴＨＦ溶液及び水（１：１）に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５当量）を添加した。得られた混合物は、８０℃で１５時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。反応完後、粗混合物は、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層はクエン酸で酸性化し、濾過した。次に、結果として得られる固体は水で洗浄し、減圧下にてトルエンで共沸し、白色固体として、酸化合物Ｊ６を得た。

【0228】

Ｊ６ａ：２−フルオロ−４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸

【化81】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．６９（ｂｓ，１Ｈ），１０．９８（ｂｓ，１Ｈ），９．１０９〜９．１００（ｍ，１Ｈ），８．５３〜８．４９（ｍ，２Ｈ），８．３２〜８．２７（ｍ，１Ｈ），７．７９〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９〜６．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４７．１

【0229】

Ｊ６ｂ：３−フルオロ−４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸

【化82】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．９４（ｂｓ，１Ｈ），１０．１４（ｂｓ，１Ｈ），９．０５９〜９．０５２（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，８．４Ｈｚ），７．５１〜７．４５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４７．１

【0230】

Ｊ６ｃ：３−メチル−４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸

【化83】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．６５（ｂｓ，１Ｈ），９．１２〜９．１１（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６０〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４２．９

【0231】

Ｊ６ｄ：２−メトキシ−４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸

【化84】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．３９（ｂｓ，２Ｈ），９．１２〜９．１１（ｍ，１Ｈ），８．５１〜８．４６（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５８．９

【0232】

ステップＥ：各化合物Ｊ６（１当量）を含むＤＭＦ溶液に、化合物Ｊ３（３当量）を添加し、その後、室温で、窒素雰囲気下にてＤＩＰＥＡ（１０当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）を添加した。得られた混合物は、１６時間室温で攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。反応完了時に、粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、引き続いて水の後、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。次に、得られた有機層を分離させて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）及び０．５％ ＭｅＯＨを含むＤＣＭを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。

【0233】

Ｎ−（４−（３−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロフェニル）キノリン−８−スルホンアミド（４５）

【化85】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．４７〜８．３９（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０〜７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２７〜７．１８（ｍ，５Ｈ），７．０３〜６．９６（ｍ，２Ｈ），４．６０〜４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２７〜４．１１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９２．１。

【0234】

Ｎ−（４−（３−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）キノリン−８−スルホンアミド（４６）

【化86】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０８〜９．０７（ｍ，１Ｈ），８．４４〜８．３９（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９〜７．６３（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７〜７．１５（ｍ，６Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９２．１

【0235】

実施例１５
スキーム１０：基本手順７

【化87】

【0236】

ステップＡ：ｔ−ブチル４−（３−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシ）フェニルカルバメート（Ｋ３）

【化88】

化合物Ｋ１（１当量）を含むＤＭＦ溶液に、化合物Ｋ２（３当量）を添加し、その後、室温で、窒素雰囲気下にてＤＩＰＥＡ（１０当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）を添加した。得られた混合物は、１６時間室温で攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。反応完了時に、粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、引き続いて水の後、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。次に、得られた有機層を分離させて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物は、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）及び０．５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物Ｋ３を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８３．１

【0237】

ステップＢ：（４−アミノフェニル）（３−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン（Ｋ４）

【化89】

化合物Ｋ３（１当量）をＤＣＭ中に溶解させて、０℃まで冷却させた。次に、ＴＦＡ（１０当量）を０℃で添加し、反応混合物は、ＬＣＭＳ及びＴＬＣの反応の完了が確認されるまで、３〜４時間、室温にて攪拌した。反応混合物を濃縮させて、乾燥させ、ＤＣＭで３〜４回粉砕させ、ｎ−ペンタンで洗浄し、薄茶色の固体として、化合物Ｋ４の所望のＴＦＡ塩を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２〜７．１６（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８３．１

【0238】

ステップＣ：次に化合物Ｋ４（１当量）をピリジン（１０当量）に入れ、３０分間室温で攪拌した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、かつ、スルホニルクロリド（ＡｒＳＯ_２Ｃｌ）（２当量）を添加した。得られた反応混合物は、室温まで暖め、１５時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。反応完了時に、混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。混合した有機層を、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、ＴＦＡ塩として所望の生成物を提供した。スルホンアミドの最終目標物ＴＦＡ塩をＥｔＯＡｃ中に溶解させて、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。混合した有機層は、再びＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、オフホワイト固体として、所望の対象物を得た。

【0239】

以下の化合物は、実施例１５を介して調製した。

【0240】

Ｎ−（４−（３−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）イソキノリン−５−スルホンアミド（４８）

【化90】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．１７（ｂｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０〜７．１３（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．２４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７４．１

【0241】

Ｎ−（４−（３−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド（４９）

【化91】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０〜７．１１（ｍ，６Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．２６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５７．１

【0242】

Ｎ−（４−（３−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５０）

【化92】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．１５〜７．９０（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２４〜７．０５（ｍ，５Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．２６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．１

【0243】

Ｎ−（４−（３−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５１）

【化93】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．００（ｂｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９１〜７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２２〜７．１０（ｍ，５Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．２７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．１

【0244】

Ｎ−（４−（３−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド（５２）

【化94】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５９−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，６Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．２６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．１

【0245】

Ｎ−（４−（３−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−スルホンアミド（５３）

【化95】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２〜７．０８（ｍ，６Ｈ），６．２５〜６．０５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．２９〜４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８１．１

【0246】

実施例１６
スキーム１０：化合物５４の調製

【化96】

【0247】

ステップＡ：ｔ−ブチル３−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｍ２）

【化97】

２−フルオロ−６−メチルピリジン（１当量）を乾燥ＴＨＦに入れ、−７８℃まで冷却した。１５分間かけて、−７８℃、窒素雰囲気下にて、ｎ−ブチルリチウム（１．２当量）を含むヘキサン溶液２．５Ｍを上記反応混合物に添加して、同一温度で３０分間攪拌した。次に、反応混合物を−５℃で３０分間攪拌し、−７８℃まで冷却した。１５分かけて、ｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（０．９当量）ＴＨＦ溶液を添加した。次に、得られた混合物は、１６時間室温で攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。反応完了時、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。粗生成物は、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）及び１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として所望の生成物Ｍ２を得た。

【0248】

^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８０〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．２７（ｂｓ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８３．１

【0249】

ステップＢ：３−（（６−フルオロリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−オール（Ｍ３）

【化98】

化合物Ｍ２（１当量）は、ＤＣＭ中に溶解させて、０℃に冷却し、その後、０℃でＴＦＡ（１０当量）を添加した。次に、反応混合物は、ＬＣＭＳ及びＴＬＣの反応の完了が確認されるまで、３〜４時間、室温にて攪拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、３〜４回ＤＣＭで完全に粉砕させ、ｎ−ペンタンで洗浄して、無色の油として、化合物Ｍ３のＴＦＡ塩を得た。この粗生成物は、精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８３．１

【0250】

ステップＣ：化合物Ｍ３（１当量）を含むＤＭＦ溶液に、中間体１（３当量）を添加し、その後、室温で、窒素雰囲気下にてＤＩＰＥＡ（１０当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）を添加した。得られた混合物は、１６時間室温で攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。反応完了時に、粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、引き続いて水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次に得られた有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮させ、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）及び０．５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した粗生成物を得て、所望の生成物を得た。

【0251】

Ｎ−（４−（３−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（５４）

【化99】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１２〜９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ＆Ｊ＝７．２）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８７〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．２

【0252】

以下の化合物も、実施例１６を介して調製した。
化合物５５（出発原料として２−メチルピリジンを使用）
Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−２−イルメチル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（５５）

【化100】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．５３（ｂｓ，１Ｈ）、９．１２〜．９１１（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ＆Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．３９〜８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７５〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．３２〜７．１０（ｍ，６Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７４〜３．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．０２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７５．２

【0253】

化合物５６（出発原料として２，６−ジメチルピリジンを使用）
Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（５６）

【化101】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ９．１４〜９．１３（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３５〜８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、８．４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０５〜６．９４（ｍ，５Ｈ）、４．１８〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９５（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８９．２

【0254】

このようにいくつかの実施形態のいくつかの態様を記載したが、当業者にとって種々の変更形態、修正形態、及び改良形態が容易に考え得ることは、当然認識されるであろう。このような変更形態、修正形態、及び改良形態は、本開示の一部であることが意図されており、また本発明の趣旨と範囲内にあることが意図されている。したがって、前述の説明及び図面は、例示のみを目的としている。