特許 6363082 層状複水酸化物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6363082

(24)【登録日】2018年7月6日

(45)【発行日】2018年7月25日

(54)【発明の名称】層状複水酸化物

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/02 20060101AFI20180712BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/196 20060101ALI20180712BHJP

   A23L 33/10 20160101ALI20180712BHJP

   A61K 9/16 20060101ALN20180712BHJP

   A61K 9/20 20060101ALN20180712BHJP

   A61K 9/10 20060101ALN20180712BHJP

   A61K 9/70 20060101ALN20180712BHJP

   A61K 9/68 20060101ALN20180712BHJP

   A61K 9/48 20060101ALN20180712BHJP

   A61K 9/06 20060101ALN20180712BHJP

   A61K 9/46 20060101ALN20180712BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/02

   A61K9/14

   A61K31/192

   A61K31/196

   A23L33/10

   !A61K9/16

   !A61K9/20

   !A61K9/10

   !A61K9/70

   !A61K9/68

   !A61K9/48

   !A61K9/06

   !A61K9/46

【請求項の数】10

【全頁数】21

(21)【出願番号】特願2015-535105(P2015-535105)

(86)(22)【出願日】2013年10月1日

(65)【公表番号】特表2016-500667(P2016-500667A)

(43)【公表日】2016年1月14日

(86)【国際出願番号】GB2013052554

(87)【国際公開番号】WO2014053822

(87)【国際公開日】20140410

【審査請求日】2016年9月27日

(31)【優先権主張番号】1217911.5

(32)【優先日】2012年10月5日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】515089183

【氏名又は名称】オックスフォード ファーマサイエンス リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107766

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠重

(74)【代理人】

【識別番号】100070150

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠彦

(74)【代理人】

【識別番号】100091214

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 進介

(72)【発明者】

【氏名】トンプソン，クレア

(72)【発明者】

【氏名】ブラボ コーデロ，マルセロ レオナルド

(72)【発明者】

【氏名】オヘア，ダーモット，マイケル

【審査官】 天野 貴子

(56)【参考文献】

【文献】 中国特許第１０１５０７８１９（ＣＮ，Ｂ）

【文献】 欧州特許出願公開第０１３４１５５６（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特開平１０−１０１５８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−０９１４２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Mara L. Parello, et al.，Dissolution kinetics and mechanism of Mg-Al layered double hydroxides:A simple approach to describe drug release in acid media，Journal of colloid and interface science，２０１０年，Vol.351, No.1，pp.134-139

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／００ − ４７／６９

Ａ６１Ｋ ９／００ − ９／７２

Ａ２３Ｌ ３３／１０

Ａ６１Ｋ ３１／１９２

Ａ６１Ｋ ３１／１９６

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１以上の活性アニオンをインターカレートさせた層状複水酸化物材料を含む、処理された層状複水酸化物−活性アニオン材料を製造するための処理方法であって、以下のステップ：
ａ）以前に構成され、且つ、単離された層状複水酸化物−活性アニオン材料を液体分散剤内に分散させ、次いで、加熱処理された層状複水酸化物−活性アニオン材料を製造するため、得られる懸濁液を２〜７２時間、具体的温度において、又は８０℃より大〜２００℃の温度範囲にわたって、加熱し且つ撹拌するステップと；
ｂ）加熱された懸濁液を冷却し、且つ前記懸濁液から前記加熱処理された層状複水酸化物−活性アニオン材料を分離するステップと；
ｃ）前記加熱処理された層状複水酸化物−活性アニオン材料を水及び次いでさらなる洗浄液体で１回以上洗浄し、且つ、次いで洗浄され、加熱処理された層状複水酸化物−活性アニオン材料を、少なくとも５０℃の昇温で、及び任意には真空下で、乾燥するステップであって、それにより、前記処理された層状複水酸化物−活性アニオン材料が得られる、ステップと；を含み、
前記処理された層状複水酸化物−活性アニオン材料は、１以上の３価の金属カチオンと１以上の２価の金属カチオンとの混合水酸化物からなり、１以上のインターカレートされた活性アニオンによりバランスされる過剰な正電荷を有し、且つ、
前記１以上の２価の金属カチオンは、Ｃｏ^２＋、Ｎｉ^２＋、Ｃｕ^２＋、Ｚｎ^２＋、Ｍｎ^２＋、Ｐｄ^２＋、Ｔｉ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｃｄ^２＋及びＭｇ^２＋からなる群から選択される、
処理方法。

【請求項2】

ステップｃ）における乾燥は、撹拌と共に乾燥することを含む、請求項１に記載の処理方法。

【請求項3】

前記１以上のインターカレートされた活性アニオンは、ＮＳＡＩＤＳ、ｇａｂａ類似体、抗生物質、スタチン、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗ヒスタミン及びドーパミン前駆体、抗菌剤、精神刺激薬、プロスタグランジン、抗うつ薬、抗けいれん薬、凝固剤、抗癌剤、免疫抑制剤、緩下剤、染料化合物、農薬、医薬及び栄誉補助食品及び食品に使用される分子もしくは化合物、飲料及び製剤からなる群から選択される化合物から誘導される、
請求項１に記載の処理方法。

【請求項4】

前記１以上のインターカレートされた活性アニオンは、イブプロフェン、ナプロキセン及びジクロフェナクから選択される化合物から誘導される、請求項１に記載の処理方法。

【請求項5】

前記１以上のインターカレートされた活性アニオンは、不味いもしくは刺激性の物質から誘導される、請求項１に記載の処理方法。

【請求項6】

キャリア、貯蔵システムもしくは送達システムとしての、請求項１に記載の処理方法により構成された、処理された層状複水酸化物−活性アニオン材料の使用であって、
イオン交換条件が不在であり及び／もしくはｐＨ＞４である環境内における場合、前記１以上のインターカレートされた活性アニオンは、前記層状複水酸化物内に実質的に保持される、使用。

【請求項7】

味、熱傷及び／もしくは刺激をマスキングする用途における、及び／又は経口製薬及び／もしくは食品及び／もしくは飲料用途における、及び／又は非経口用途における、請求項１に記載の処理方法により構成された、処理された層状複水酸化物−活性アニオン材料の使用であって、
イオン交換条件が不在であり及び／もしくはｐＨ＞４である環境内における場合、前記１以上のインターカレートされた活性アニオンは、前記層状複水酸化物内に実質的に保持される、使用。

【請求項8】

乾いた顆粒、タブレット、カプレット、水性もしくは非水性液体もしくは懸濁液、口腔内崩壊タブレット、口腔内崩壊顆粒、トローチ、フィルム、カプセル、パウダー、発泡性フォーミュレーション、バッカル及び舌下剤形、ゲル、シロップ及びガムからなる群から選択される形態おける、請求項１に記載の処理方法により処理された、１以上の処理された層状複水酸化物−活性アニオン材料を調合するステップを含む、フォーミュレーションを製造する方法。

【請求項9】

消費者もしくは患者の口、口腔、喉頭もしくは消化管内で実質的にゼロの味覚、熱傷もしくは刺激を呈する、請求項８に記載のフォーミュレーションを製造する方法であって、
乾いた顆粒、タブレット、カプレット、水性もしくは非水性液体もしくは懸濁液、口腔内崩壊タブレット、口腔内崩壊顆粒、トローチ、フィルム、カプセル、パウダー、発泡性フォーミュレーション、バッカル及び舌下剤形、ゲル、シロップ及びガムからなる群から選択される形態において、請求項１に記載の処理方法により構成された、１以上の処理された層状複水酸化物−活性アニオン材料を調合するステップを含む、方法。

【請求項10】

前記１以上のインターカレートされた活性アニオンは、イオン交換条件不在下で、及び／又はｐＨ＞４において、前記１以上の活性アニオンを溶解するのに好適な溶媒内へ合計５重量％未満を浸出するように構成される、請求項３に記載の処理方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、層状複水酸化物(layered double hydroxide)（ＬＤＨ）材料に、及び特に、活性アニオン性化合物がインターカレートされているＬＤＨ材料（ＬＤＨ−活性アニオン性化合物）を製造する新規な方法に関わる。さらに本発明は、それらの高程度の堅牢性及びインターカレートされた活性アニオン性化合物を保持するそれらの能力を特徴とする、新規ＬＤＨ−活性アニオン性化合物に関わる。本発明はまた、例えば，活性アニオン性化合物貯蔵及び／もしくは活性アニオン性化合物キャリア及び／もしくは活性アニオン性化合物送達システムにおける、このような新規のＬＤＨ−活性アニオン性化合物の使用に；
ＬＤＨ−活性アニオン性化合物を有するフォーミュレーションに、及び特に風味，刺激もしくは他の望ましくない／有害な特性がマスクされること及び／もしくは減らされることを必要とする、ＬＤＨ−活性アニオン性化合物を有するフォーミュレーションに関わる。

【背景技術】

【0002】

層状複水酸化物（ＬＤＨｓ）の検討が、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ Ｂｒｉｔａｉｎ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９７，５９乃至６２ページにおいてされている。手短に言うとこれらの材料は、１価の金属と３価の金属との混合水酸化物又は２価の金属と３価の金属との混合水酸化物のいずれかであり、層間（ｉｎｔｅｒｌａｙｅｒ）アニオンによりバランスされる過剰な正電荷を有する。このような材料は、
［Ｍ^Ｉ_{（１−ｘ）}Ｍ^ＩＩＩ_ｘ（ＯＨ）_２］^ｎ＋Ａ^ｚ−_ｎ／ｚ．ｙＨ_２Ｏ
又は
［Ｍ^ＩＩ_{（１−ｘ）}Ｍ^ＩＩＩ_ｘ（ＯＨ）_２］^ｘ＋Ａ^ｚ−_ｘ／ｚ．ｙＨ_２Ｏ
のいずれかにより代表され得る。上記式中、
Ｍ^Ｉ，Ｍ^ＩＩ及びＭ^ＩＩＩはそれぞれ１価、２価及び３価アニオンであり、これらは水酸化物層内において八面体位置を占める；
Ａ^ｚ−は、層間電荷補償アニオンである；
ｚは整数である；
ｎ＝２ｘ−１；
ｘは、１未満である；及び
ｙは≧０である。

【0003】

ＬＤＨ材料を製造する方法は十分に文書化され、且つイオン交換，共沈，再水和，２次インターカレーション，再共沈，及び鋳型合成を包含する。例えば、Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｏｎｄ，２００６，１１９，ｐ．８９−１１９を参照。もっと最近では、ＵＳ２０１０／０２３３２８６Ａ１（Ｌｕ及びＸｕ）は、ＬＤＨ粒子を形成するため、適切な金属イオンを含有する混合金属イオン溶液を形成するステップと、これをアルカリ性材料、例えばアルカリ性溶液に添加するステップとを有する共沈が知られていることを記載する。通常、アルカリ性溶液は、任意には重炭酸ナトリウムもしくは炭酸ナトリウムのいずれかを有する水酸化ナトリウム溶液であり、但し他のもの例えばアンモニア溶液，ＫＯＨ，ＮａＨＣＯ_３，ＫＨＣＯ_３，Ｎａ_２ＣＯ_３，Ｋ_２ＣＯ_３及び有機アミン（例えばメチルアミン及びエチルアミン）も知られている。この方法を使用して、１以上の単純なアニオン、例えばＣｌ⁻（金属塩化物出発物質の対(counter)塩化物塩から誘導される）ＮＯ_３⁻（金属硝酸塩出発物質の対硝酸塩から誘導される）及びＣＯ_３⁻（アルカリ性溶液の一部として使用されるＮａＣＯ_３から誘導される）をインターカレートさせたＬＤＨ材料を製造することが可能である。よりしばしばＬＤＨ生成物は、インターカレートされたアニオンの混合物を含有する。例えば、ＭｇＣｌ_２とＡｌＣｌ_３との溶液を、ＮａＯＨとＮａ_２ＣＯ_３とを含有するアルカリ性溶液で共沈させたとき、Ｍｇ_３Ａｌ（ＯＨ）_８（ＣＯ_３）_０．５．Ｈ_２Ｏ、即ちＣＯ_３⁻イオンをインターカレートさせたＬＤＨ材料が生成される。ＵＳ２０１０／０２３３２８６Ａ１のもう１つの特徴は、「水熱」ステップでＬＤＨ粒子を処理することである。これは、ＬＤＨ粒子のサイズを減らすため、及びこれら粒子が平均サイズ周辺±２０％の狭い粒子サイズ分布に一致することを確実にするためのやり方として記載される。得られる生成物は、水中でＬＤＨ粒子が安定な且つ十分に分散された懸濁液を形成する。水熱処理は、共沈プロセスにより形成したＬＤＨ材料を水中に分散させるステップと、この分散液をオートクレーブ内で８０℃より大乃至１５０℃までの温度に、１時間乃至１４４時間の間加熱するステップとを有する。この先行技術プロセスの際、沸騰が好ましくは抑制される。変性されたＬＤＨ粒子は、水熱処理された懸濁液から水を処理することにより、例えば乾燥、濾過もしくは遠心分離により、及び次いで分離されたＬＤＨ粒子を乾燥することにより回収され得る。

【0004】

共沈の後に追加のイオン交換プロセスが、より大きく、より複雑な層間アニオン性のもの（anionics）をＬＤＨ材料内に導入するための一つのやり方として報告される。例えばＥＰ０９８７３２８（Ｂ１）（Ｃｈｏｙ及びＫｗａｋ）は、ＬＤＨ／バイオ無機ハイブリッド複合体を記載する。当該複合体は、遺伝子、例えばヌクレオシド−５’−一リン酸、ヌクレオシド−５’三リン酸，ＤＮＡ及びＲＮＡを貯蔵且つ運搬可能であり、及び以下の３つのステップを使用して調製される。第１のステップは、アルカリ性物質を、２価金属（Ｍ^ＩＩ）（例えばＭｇ（ＮＯ_３）_２）及び３価金属（Ｍ^ＩＩＩ）（例えばＡｌ（ＮＯ_３）_３）を有する水性混合金属溶液に添加するという共沈を伴う。第２のステップは、第１のステップから反応生成物、即ち電荷補償アニオン（当初の２価の及び３価の金属出発物質から誘導される（例えばＯＨ⁻，ＮＯ_３⁻））をインターカレートさせた安定な層状複水酸化物（ＬＤＨ）を単離する。そして第３のステップでは、これらのインターカレートされた補償アニオンは、所望の遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡのアニオン性化学種とのイオン交換反応に付される。一般式：
［Ｍ^ＩＩ_{（１−ｘ）}Ｍ^ＩＩＩ_ｘ（ＯＨ_２）］［Ａ_ＢＩＯ^０−］_ｘ／ｎ．ｙＨ_２Ｏ
の化合物が生成される。よく似た共沈／イオン交換プロセスが、
例えば、「高度に結晶性の」ステアリン酸塩及びオレイン酸塩をインターカレートさせた層状複水酸化物を製造するらしいＷＯ２０１０／０８９６９１Ａ１に、
「良好な結晶相構造」を備えたグリホシン−ＬＤＨを記載するＣＮ１０１５９７４７４Ｂに、及び
ポリオキソメタレートをインタカレートさせた均一な層状複水酸化物を記載するＥＰ０５５０４１５Ａ２に記載される。ただし以下に記載されるように、本出願人には、実際においては、この方法で製造されたＬＤＨ−活性アニオン材料は、結晶性であるように思われるのに、これらの生成物によって示される堅牢性の程度は、本発明の改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料において観察されるものよりも顕著に少なく、且ついずれにせよ、本発明が目指す課題を解決可能である材料を提供しないことが分かった。

【0005】

その他の先行技術、例えばＥＰ１３４１５５６（Ｂ１）は、医薬的に活性なアニオン性化合物をインターカレートさせたＬＤＨ材料を有するドラッグ送達システムの調製を教示する。これもまた、上に記載された類似の共沈／イオン交換方法を使用し、且つホストＬＤＨ化合物、例えば（おそらく共沈反応を介して生成される）
［ＬｉＡｌ_２（ＯＨ）_６］Ｃｌ．Ｈ_２Ｏもしくは
Ｃａ_２Ａｌ（ＯＨ）_６ＮＯ_３．ｘＨ_２Ｏ
から開始し、及び次いでイオン交換反応を使用する。イオン交換反応において、ホストＬＤＨは、所望の医薬的に活性なアニオン性化合物のナトリウム塩と反応する。インターカレートされたＬＤＨ−医薬的に活性なアニオン性化合物は、反応混合物から濾過により分離され、次いで過剰の脱イオン水及びアセトンで洗浄され、及び空気中で乾燥させる。このようなＬＤＨ−活性アニオン材料の利点は、持続した／制御された放出ドラッグ送達システムを製造するため、これらの活性アニオン性化合物をゆっくり放出するこれらの能力であると記載される。この先行技術の結果が示すように、ｐＨ４及び７においてこのようなＬＤＨ−医薬的に活性なアニオン材料は、最初の５分以内に薬剤の６０乃至８０％を放出し、及び次いで４０乃至６０分の期間にわたり残りの２０乃至４０％を放出する。

【0006】

Ｓｉｌｉｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２１（１１），２０１０により報告された研究は、ＬＤＨ材料内へインターカレートされたケトプロフェンのｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ挙動に関する。インターカレートされた材料は、上に記載された同一のイオン交換方法を使用して製造され、そしてこの分家においてブロードなＸＲＤピーク及び放出プロファイルが実証するように、試験された材料は、劣った規則構造のものである。その上さらに、インターカレートされた材料は、約３０分内にｐＨ７．４において約１０％のケトプロフェンを放出し、そして残りのケトプロフェンは経時的に放出される。

【0007】

中国特許ＣＮ１２９９６１６Ｃは、以下のステップ：
窒素下、ｐＨ７乃至１２においてジ金属塩とトリ金属塩と食品保存料（ＦＰ）とを水酸化ナトリウムと反応させるステップと、
所望のＦＰ−ＬＤＨ材料を得るため、１５乃至１５０℃で２乃至７２時間加熱するステップと
を伴う、共沈プロセスを介して食品保存料化合物をインターカレートさせたＬＤＨ材料の製造を記載する。これらＦＰ−ＬＤＨ材料の目的は、食品中への食品保存料物質の徐放（１乃至６０日）を備えることである。図面は、ｐＨ４．５以上において１０％以上の食品保存料物質が殆ど直ちに放出され、そして残余は数時間にわたり浸出することを表す。ＸＲＤパターンは、この先行技術により製造されたＦＰ−ＬＤＨ材料は堅牢ではないことを表す低強度（ＣＰＳ）値を記録する。

【0008】

中国特許ＣＮ１２９７２７６Ｃは、共沈プロセスを介してインターカレートされた５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）−ＬＤＨ材料をゆっくり放出する調製を開示する。即ち、２つの可溶性金属塩及び５−アミノサリチル酸を水酸化ナトリウムとｐＨ６乃至１０で反応させ、及び１５乃至７０℃で１２乃至７２時間加熱した。図３に表される徐放結果は、ｐＨ６．９において、事実上５−ＡＳＡの４０％が殆ど直ちに放出され、且つ残余は経時的に放出されることを実証する。図１のＸＲＤのブロードなピークは、この先行技術により製造された５−ＡＳＡ−ＬＤＨ材料が非常に低い堅牢性を有することを示す。

【0009】

中国特許ＣＮ１０１７８５８６０Ｂは、医薬品テガフールの徐放を示すテガフール／ＬＤＨナノメートルハイブリッド材料を製造するための２つの製造方法を教示する。第１の方法は、アルカリ性条件下、テガフールとのジ金属塩及びトリ金属塩の共沈、及び次いで所望のテガフール／ＬＤＨ材料を回収するステップを有する。第２の方法は、第１のステップにおいて２つの金属塩からＬＤＨ材料を製造し、及びこれの後に第２のステップが続く。第２のステップにおいて、イオン交換反応によりテガフールをＬＤＨ材料内にインターカレートさせる。図４に表される材料の徐放特性は、ほとんど６０％のテガフールが、ｐＨ７．２において約３０分後に放出され、且つこれはｐＨ４．８において約３０分後約９０％までになることを表す。ＸＲＤにおけるその低強度値及びブロードなピークは、この先行技術に記載されたように製造したテガフール−ＬＤＨ材料は堅牢性の乏しいものであること示す。

【0010】

中国特許文献ＣＮ１００４６２０７１Ｃは、イブプロフェンの徐放を再び提供する磁性ブルフェン−ＬＤＨ材料を調製することを記載する。その方法は、
ＬＤＨを得るため、アルカリ性環境（例えばＮａＯＨ）内で金属塩を共沈させるステップと、
次いで、これの中へイブプロフェンと鉄とを含有する材料を導入するステップと、
濾過により高い比磁化を備えた生成物を回収するステップと、
引き続き、洗浄し且つ乾燥するステップと
を有する。

【0011】

中国特許ＣＮ１０２２１８０４３Ｂは、アスピリンのジ金属塩及びトリ金属塩を、７０乃至８０℃で水酸化ナトリウム（ｐＨ１０乃至１２）内で窒素下４０分間加熱することにより製造されるデキストラン−ＬＤＨ−アスピリン材料を有する徐放タブレットを記載する。次いで得られるスラリーを、デキストラン溶液と共に、温度７０乃至８５℃で、窒素下及び撹拌と共に加熱する。所望の最終生成物を単離し且つ精製するためのプロセスは、
デキストラン−ＬＤＨ−ＡＳＰ混合物を、温度−２０乃至−１０℃における冷たいエタノール内へ注ぐステップ、
これを１時間冷凍庫内に放置し、次いで室温で３０分間放置し、その後二重に蒸留された水を添加するステップ、及び
固体相を分離するため遠心分離するステップ
として記載される。後者を次いで分離し、エタノールで洗浄し、そして真空オーブン内６５乃至８０℃、０．０８５Ｍｐａで乾燥する。この特許の図１，２及び３が説明するように、ｐＨが１．０，６．８もしくは７．０のいずれにも関わらず、アスピリンの少なくとも１０％が約３０分後に放出され、且つや腔１６時間後にアスピリンの８０％以上が放出される。

【0012】

ＣＮ１０１５０７８１９Ｂは、イブプロフェンをインターカレートさせたハイドロタルサイト（ＬＤＨ）材料を製造するための、いわゆる水熱合成方法を記載する。アルカリ性条件下、ｐＨ９乃至１１で、且つ１００乃至１８０℃に１８乃至７２時間加熱することにより、金属塩がイブプロフェンとともに共沈される。得られる生成物を次いで分離し、そして６０乃至８０℃で２４乃至７２時間乾燥する。この方法は、粒子サイズ３００乃至６００ｎｍの製造に有利に働き、且つ当該文献は、粒子サイズを増加させるとイブプロフェンが放出される速度を減ずると報告する。

【0013】

ＷＯ２００４／０９９１０４は、動物飼育場から肥しを含有する廃棄物を金属イオン封鎖する(sequester)ため、粘度材料、例えばＬＤＨ材料の使用を記載する。次いで得られる材料は、乾燥及び粒状化され得る。そしてこの文献が述べているように、アニオン及びカチオンはＬＤＨに永久に付着しそうにないのであるから、これらは環境中へゆっくり放出される。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

要約すると、上に考察された豊富な文献及び特許文献から、活性アニオン性化合物の放出を減速させるための、及びそれにより制御された放出調製物を提供するための手段として、インターカレートされたＬＤＨ−活性アニオン材料を使用することが周知であるということが明らかである。しかしながら、本発明は、このような調製物を提供することに関係しない。その代わり、本発明は、以下に定義されるように非常に堅牢であり、且つ非浸出性である改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料を開発することに関する。「非浸出性」とは、本発明の改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料が一方において、ｐＨ４以下において活性アニオンを送達可能であるが、他方において、イオン交換条件が不在であり及び／もしくはｐＨ４を超えた環境内に存在する場合、ＬＤＨ構造内に活性アニオン性化合物の実質的に全てを保持可能であることを意味する。本発明は、イオン交換条件の不在下及び／もしくはｐＨ＞４でいずれの有意な量の活性アニオン性化合物を経時的に放出しない、特に改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料に関わる。活性アニオン性化合物は、実質的にＬＤＨマトリックス内に保持されている。本発明によりカバーされる調製物は、医薬的及び／もしくは非医薬的活性を備えた活性アニオンを包含可能であり（ただしこれらに限定されない）、且つ健康上、安全性、毒性、使いやすさ及び／もしくは取り扱いやすさの理由から、イオン交換条件が不在であり及び／もしくはｐＨが＞４であるとき、ＬＤＨマトリックス内に実質的に保持されることが必要とされる、いずれの活性アニオンを包含する。

【0015】

口，口腔，喉頭もしくは消化管内の不味さ，苦味，熱傷（ｂｕｒｎ）及び刺激は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）ｇａｂａ類似体及び抗生物質を包含する（ただしこれらに限定されない）、経口的に送達されるドラッグクラスの多くのフォーミュレーションにとって問題である。これらの問題は、患者の、特に小児科患者グループ内で不承諾をもたらす。その上さらに製剤と同様に、消費者に対して成分の許容性を妨げるような不快で苦い味の成分を有する多数の食品及び飲料製品及び充填剤(bulking agents)が存在する。

【0016】

以降、単独でもしくはいずれの薬剤、健康補助食品、医薬品、非医薬品、食品、もしくは飲料フォーミュレーション、調製物もしくはレシピにおいて、医薬的に活性であってもなくてもよく、消費者もしくは患者によって、口，口腔，喉頭もしくは消化管内で体験されるいずれかの許容しがたい味、苦味、熱傷、刺激もしくはいずれか他の許容しがたい感覚をもたらすいずれかの成分を定義するのに、「不味いもしくは刺激性の物質」を使用する。

【0017】

経口的に送達される医薬及び／もしくは他の食用できるフォーミュレーション内の不味いもしくは刺激性の物質の嗜好性を改善するための先行技術方法は、消費者の口，口腔，喉頭もしくは消化管内の味蕾及び／もしくは他のレセプタに対し、不味いもしくは刺激性の物質の有効性を効果的に上書きする、隠すもしくは減ずるため、多数の異なる味マスキング戦略を使用する。例えばタブレット及び非タブレットプロダクト（例えばシロップ，懸濁液，液体及び口腔内崩壊顆粒）において、味マスキングは、フォーミュレーションに対し余分の成分（例えばフレーバー，甘味料及びアミノ酸）の添加を有し得る。あるいは、不味いもしくは刺激性の物質の粒子もしくはフォーミュレーション全体（例えばパウダーもしくはタブレット）のいずれかを、いろいろな種類のポリマー、例えば親水性もしくは親油性高分子材料、例えばデンプン，ゼラチン，レシチン，メチルセルロースもしくはエチルセルロースから選択されるコーティングでカプセル化してよい。他の味マスキング技術は、慣用の粒状化；脂質との噴霧凝固；シクロデキストリン、リポソーム、イオン交換樹脂との錯体の形成；フリーズドライプロセス；多層エマルション；塩及び高分子膜を使用する。味マスキング方法についての考察は、Ｓｏｈｉｅｔａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２００４，３０，５ ｐｐ４２９−４４８になされている。

【0018】

被覆方法を使用して経口フォーミュレーション内の不味いもしくは刺激性の物質の味をマスキングするとき、ゴールは、不味いもしくは刺激性の物質、もしくはフォーミュレーション全体をコーティングでカバーすることである。フォーミュレーションが患者若しくは消費者の口内ある限り、コーティングは原位置に留まることになる。但し、活性アニオン性化合物が活性医薬である場合、これは薬効を損い得るので、活性アニオン性化合物の溶解プロファイルにコーティングが干渉するほど長い間ではない。この潜在的落し穴と同様に、追加された成分の結果だけでなく、製造に必要とされる余分な加工時間の結果として、コーティングはまた多くのコストを加える。

【0019】

錯体化を介する味，熱傷及び／もしくは刺激のマスキングは、錯化剤と分子レベルでの錯体を形成する不味いもしくは刺激性の物質を伴う。本質的に、錯化剤はファンデルワールス力を使用して、不味いもしくは刺激性の物質に弱く結合し、且つそれにより、不味いもしくは刺激性の物質が味蕾，口，口腔，喉頭もしくは消化管に曝露される程度を減らす。この技術を開示する先行技術は、以下のものを包含する：特開平０３−２３６３１６（Ｋｕｒａｓｕｍｉ ｅｔ ａｌ．）；
ＵＳ５０２４９９７（Ｍｏｔｏｌａｅｔａｌ．）；
特開平０２−２９１２４４（Ｉｋｅｚｕｋｉ）；
Ｍａｎｅｋ ａｎｄ Ｋａｍａｔ，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９８１，４３，１１−１２，２０９−２１２；
ＥＰ０５０１７６３ （Ｈｏｎｅｙｓｅｔｔ ｅｔ ａｌ．）；
ＵＳ６５１４４９２ （Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．）；
Ａｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｉｎｄ． Ｐｈａｒｍ．，２０００，２６，７，７７３−７７６。

【0020】

ただし、錯体化テクノロジーは、再び製造のコストと時間に加わり、且つこれらはもっぱら比較的少量の不味いもしくは刺激性の物質を含有するフォーミュレーションに、例えば低投与量ドラッグにおいて好適である。加えて、錯体化は、必ずしも不味いもしくは刺激性の物質の構造全体をカプセル化するのではなく、口，口腔，喉頭もしくは消化管内の細胞レセプターとの自由に相互作用する構造の部分を残す。依って、味，苦味，熱傷，もしくは刺激は、この方法により完全には打ち消されないかもしれない。

【0021】

コーティングと同様、錯化剤は、不味いもしくは刺激性の物質の放出プロファイルに影響し得るし、且つ上述のように、不味いもしくは刺激性の物質が医薬的に活性な材料である場合、これは薬効に対する影響を有し得る。例えば、イオン交換樹脂錯体は、消化管（ＧＩＴ）内で適切に荷電されたイオンと交換することにより錯体化された医薬的に活性な材料を放出するように設計され得る。このようにして、これら錯体は、樹脂から遊離の医薬的に活性な材料の拡散を可能にする。この交換は、フォーミュレーションからのドラッグの即時放出をもたらさないかもしれず、そしてこのことがドラッグ溶解プロファイルを妨害する。

【0022】

先行技術は、物質が不味い程度を決定するための複数の方法をも記載する。例えば、苦味官能に関するアッセイが、Ｊ． Ｄ． Ｂｏｕｇｈｔｅｒ Ｊｒ ｅｔ ａｌ，ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｅｓ ２００１，Ｖｏｌ２７，ｉｓｓｕｅ ２ ｐｐ１３３−１４２により報告される；そしてＯｐｅｒｔｅｃｈ Ｂｉｏ， Ｉｎｃ社は、彼らのウェブサイトｏｐｅｒｔｅｃｈｂｉｏ．ｃｏｍにおいて味質と嗜好性とを測定するための高スループットシステムの詳細を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0023】

本発明は、新規の改善されたインターカレートさせたＬＤＨ−活性アニオン材料を、特にイオン交換条件の不在下及び／もしくはｐＨ４を超える環境内で、非常に堅牢な且つＬＤＨからの活性アニオン性化合物の浸出に対して高耐性であるものを対象とする。このような改善された材料は、医薬及び非医薬用途を包含する広範囲の貯蔵，キャリア及び送達システム用途において有用である。

【0024】

本発明は、特にイオン交換条件の不在下及び／もしくはｐＨ４を超える条件下で、非常に堅牢な且つ浸出に対して高耐性である改善されたインターカレートさせたＬＤＨ−活性アニオン材料の製造のための、単純で対費用効果の高い且つ信頼できるプロセスをも対象とする

【0025】

本発明は、特に医薬及び非医薬用途のいずれにも適した、高効率的に味，熱傷及び／もしくは刺激をマスクした組成物を提供することを対象とする。

【0026】

用語「活性アニオン性化合物」及び「活性アニオン」を本書において相互交換可能に使用し、且つアニオン性であり（即ち負電荷を有する分子）又はアニオン生成部分を有するいずれの分子もしくは化合物、例えばアニオン性分子の塩を包含すると解釈される。アニオン性化合物もしくはアニオンは、それが化学的、物理的、生理学的もしくは薬学的効果を生成するという意味において「活性」であると本書において解釈される。この効果は、動物もしくは人体内で認識されてもされなくてもよい。好適な活性アニオン性化合物は単純なアニオンであってよい一方で、他のものは、大きく且つ／もしくは単純アニオンよりも複雑な構造を有し、且つ染料化合物、農薬、医薬に使用される添加物、栄誉補助食品及びビタミンサプリメント、食品もしくは飲料及び製剤（全てヒト若しくは動物用途のため）を包含してよい（ただしこれらに限定されない）。医薬的効果を生成する好ましい活性アニオン性化合物は、ＮＳＡＩＤＳの種類、ｇａｂａ類似体、抗生物質、スタチン、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗ヒスタミン、ドーパミン前駆体、抗菌剤、精神刺激薬、プロスタグランジン、抗うつ薬、抗けいれん薬、凝固剤、抗癌剤、免疫抑制剤及び緩下剤を包含してよい（ただしこれらに限定されない）。

【0027】

本出願人は、本発明である固有の混合，加熱，洗浄及び乾燥手順を使用すると、ＬＤＨ−活性アニオン材料，例えばいずれの公知方法（例えば、
ＬＤＨを生成するための共沈プロセス、その後活性アニオンをインターカレートさせるためのイオン交換反応、又は
活性アニオンと金属塩とを有するシングルステップ共沈プロセス）
により製造された物の堅牢性及び性能特性が、具体的にはイオン交換条件の不在下もしくは４を超えるｐＨにおいて、非常に堅牢且つ実質的に非浸出性ＬＤＨ活性アニオン材料へと改善されることを見出した。

【0028】

従って本発明は、以下のステップ：
ａ）ＬＤＨ活性アニオン出発物質を液体分散剤内に分散させ、次いで得られる懸濁液を加熱し且つ撹拌するステップと；
ｂ）加熱された懸濁液を冷却し、且つ前記懸濁液から加熱処理されたＬＤＨ活性アニオン性化合物を分離するステップと；
ｃ）改善されたＬＤＨ活性アニオン性化合物を得るため、加熱処理されたＬＤＨ活性アニオン性化合物を洗浄し且つ恒量まで乾燥するステップと
を有する、改善されたアニオン材料の製造方法を提供する。

【0029】

好適な液体分散剤は、脱イオン水、及びいずれの他の液体（当該他の液体は、開始物質もしくは改善されたＬＨＤ−活性アニオン材料のいずれも溶解しない）を包含する。いずれの好適な反応容器を使用してよい。好ましい反応容器は、オートクレーブ，圧力容器，もしくは標準反応容器であり、且ついずれの好適な圧力における不活性雰囲気下（例えば窒素）にあってよい。具体的には、高圧条件は必須ではない。ステップａ）において使用される理想温度は、ある具体的温度もしくはある温度範囲のいずれかであり、且つ５０℃乃至２００℃、好ましくは８０℃乃至１８０℃及び最も有利には１５０℃である。

【0030】

ステップａ）における撹拌は、プロセスにおける重要なステップである。先行技術に記載された水熱プロセスは、撹拌の必要性を暗黙的に乃至明示的に示唆も、開示も、提案もしない。そして以下の具体的実施例において、本出願人は、撹拌がないと、本発明の非浸出性である利点を提供するには、得られる生成物の堅牢性は低すぎることを実証した。「撹拌」とは、改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料を製造するプロセスの間に関して、ステップａ）における反応物質を混合，回転させるもしくは普通に動かすのに役立ついずれの手段、いずれの好適な手段を包含する。好ましい撹拌の手段は、１以上の振動、振盪及び激しい撹拌を包含する。望ましい撹拌速度は、８００ｒｐｍ乃至１２００ｒｐｍの範囲内にある。「撹拌」は、アニールされた堅牢な粒子を生成するため、懸濁液内の優れた熱伝導を促進するのに重要である。従って「撹拌」は、堅牢な粒子を生成するため、ステップａ）において形成された懸濁液内の優れた熱伝導を促進するいずれの手段をも包含する。

【0031】

加熱期間は、１乃至７２時間，好ましくは８時間未満及び理想的には約２時間であり得る。

【0032】

室温まで冷却後、真空濾過を使用して、熱処理されたＬＤＨ−活性アニオン材料を便宜的に懸濁液から分離してよい。そして表面からいずれの残留遊離活性アニオン性化合物を除去するため、分離された熱処理された材料を液体で１回以上洗浄した後に、結果として改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料を得る。これを達成するための好適な液体は、脱イオン水を包含する。改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料の表面から残留水を除去するため、さらなる洗浄液体、例えばメタノールもしくはアセトンを使用するとき、さらに改善された結果がえられる。

【0033】

好ましくは、いずれの塊を分解するため、篩にかけ、脱塊化し (de−lumped)及び／もしくはクラッシュした材料に対して、ステップｃ）における乾燥を行う。これは、さらに改善された結果を再び与える効率的な乾燥プロセスを保証する。真空下で及び理想的には少なくとも５０℃の昇温で乾燥を行ってよい。及びさらに乾燥手順の際に生成物が撹拌されるとき、さらなる強化が得られる。

【0034】

上に記載したように、いずれの公知の方法を使用してＬＤＨ−活性アニオン出発物質を製造してよいにもかかわらず、本出願人は、以下のステップ：
ｉ）ａ）１以上の３価の金属カチオンと、ｂ）１以上の２価の金属カチオンとを含有する第１の混合金属イオン溶液を形成するステップと；
ｉｉ）１以上の活性アニオン性化合物を含有する第２の溶液を形成するステップと；
ｉｉｉ）得られる第２の溶液を、２５℃を超える温度に加熱するステップと；
ｉｖ）第１の混合金属イオン溶液と、暖められた第２の溶液とを激しい撹拌によって組み合わせ；且つ得られる沈殿したＬＤＨ−活性アニオン材料を収集するステップと
を有するシングルステップ共沈反応を使用することに良い手特有の利点を見出した。

【0035】

３価の金属カチオンは、原子価３＋の金属イオンからなる。好ましい例としては、Ａｌ^３＋，Ｃｏ^３＋，Ｆｅ^３＋，Ｍｎ^３＋，Ｇａ^３＋，ＲＨ^３＋，ＲＵ^３＋，Ｃｒ^３＋，Ｖ^３＋，Ｉａ^３＋，Ｙ^３＋，Ｇｄ^３＋及びＬａ^３＋が挙げられる。２価の金属カチオンは、原子価２＋の金属イオンからなる。好ましい例としては、Ｆｅ^２＋，Ｃｏ^２＋，Ｎｉ^２＋，Ｃｕ^２＋，Ｚｎ^２＋，Ｍｎ^２＋，Ｐｄ^２＋，Ｔｉ^２＋，Ｃａ^２＋，Ｃｄ^２＋及びＭｇ^２＋が挙げられる。

【0036】

好ましい１以上の３価の金属カチオンは、Ａｌ^３＋及び／もしくはＦｅ^３＋及び／もしくはＣｏ^３＋を有する。１以上の２価の金属カチオンは、Ｍｇ^２＋及び／もしくはＣａ^２＋及び／もしくはＺｎ^２＋を有する。好ましい２価の／３価のカチオンペアは、Ｍｇ^２＋−Ａｌ^３＋，Ｃａ^２＋−Ａｌ^３＋及びＺｎ^２＋−Ａｌ^３＋である。

【0037】

いずれの公知の技術を使用して、例えば当該金属の塩を適当な溶媒内に溶解することにより、第１の混合金属イオン溶液を調製してよい。このような塩は、塩化物，硝酸塩，硫酸塩，炭酸塩及び何れの他の都合のよく且つ可溶性の金属塩を包含してよい。好ましい金属塩は、金属硝酸塩，金属硫酸塩及び金属塩化物である。各金属イオンについて同一タイプの塩を使用することは、必要ではない。好ましい溶媒は水であるけれども、金属を溶解するいずれの他の溶媒もしくは溶媒の混合物を使用してよい。あるいは、１以上の酸、例えばＨＣｌ，ＨＮＯ_３，Ｈ_２ＳＯ_４，もしくは有機カルボン酸、例えばメタン酸及び酢酸（ただしこれらに限定されない）内に、適当な金属を溶解してよい。

【0038】

第１の混合金属イオン溶液と、１以上の活性アニオン性化合物を含有する第２の溶液との一方もしくは両方が、不活性雰囲気下で調製され且つ維持されるならば有利である。第１の溶液及び第２の溶液の各々において使用される溶媒は、少なくとも互いに混和性であることが望ましい。そして両方の溶媒が同一であること（水が好ましい）ならば、特に好都合である。

【0039】

第２の溶液は、ある具体的温度もしくはある温度範囲に、２５℃乃至１００℃，好ましくは３０℃乃至８０℃，理想的には５５℃乃至６５℃，及び最も有利には６０℃において加熱されてよい。

【0040】

第２の溶液を調製するとき、及びまた第１の溶液と第２の溶液との組み合わせ全体を通して、反応溶液内に溶解された活性アニオン性化合物を維持することが重要である。例えば反応混合物のｐＨを調節することにより、これは達成され得る。必要とされる正確なｐＨは、特定の活性アニオン性化合物の溶解性プロファイルに依存することになる。例えば、イブプロフェンが活性アニオン性化合物であるならば、ｐＨ９．５以上が好ましい。そして同様の条件が、ナプロキセン及びジクロフェナクに関して有利である。

【0041】

好ましいプロセスにおいて、ステップｉｖ）で、比較的ゆっくりの添加、例えば液滴を使用して、第１の混合金属イオン溶液が、暖められた第２の溶液に添加される。但し、混合金属イオン溶液の添加は、４時間以内に、及び理想的には１乃至２時間以内に完了すべきである。最良の結果のため、添加ステップｉｖ）の終わりで得られた反応混合物を、好ましくは不活性雰囲気下で少なくとも１０分間撹拌すべきである。

【0042】

ＬＤＨ−活性アニオン材料を含有する、結果として生じる沈殿物は、真空濾過により反応混合物から好都合にも回収され、そして好ましくは少なくとも２回水で洗浄され、そして真空濾過で乾燥される。

【0043】

この方法は、容易に入手可能な且つ高価でない開始物質を使用して、事実上単独の共沈ステップにおいて、有利にＬＤＨ−活性アニオン材料を製造する。上に考察された他の先行技術方法と異なり、この方法は、より大きい及び／もしくはより複雑な活性アニオン性化合物をその中にインターカレートさせるため、第２のイオン交換プロセスを利用する前に、単離及び精製されなければいけない単純なインターカレートされたアニオン、例えばＮＯ_３⁻，Ｃｌ⁻，ＣＯ_３⁻を有する初期のＬＤＨ材料を形成するための第１の共沈プロセスを有しない。

【0044】

その上さらに本出願人は、ワンステップ共沈方法を使用して製造されたＬＤＨ−活性アニオン材料は、他の共沈／イオン交換方法を使用して製造された改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料と比較して、もっと堅牢な改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料を生成することを有利にも見出した。

【0045】

前に述べたように、本発明のプロセスは、上に考察された先行技術における方法の何れか（ＵＳ２００９／０１０８２３３及びＵＳ２０１０／０２３３２８６に開示された共沈プロセスと、引き続く水熱ステップとを包含する）を使用して製造された同類のＬＤＨ−活性アニオン性化合物とは全く異なる、非常に高度に堅牢な構造と極めて低い合計浸出特性を備えた、顕著に改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料を生成する。

【0046】

本発明の改善されたプロセスと、ＵＳ２００９／０１０８２３３及びＵＳ２０１０／０２３３２８６に開示された水熱ステップとの違いは、ある移転において微妙なものである。但し、具体的実施例において下に実証されたように、本出願人により認識された具体的な加熱，撹拌，乾燥及び洗浄ステップは、生成物の堅牢性及び浸出性特性について重大な効果を有し、且つ先行技術材料が失敗することが示されてきた用途における使用に好適であるＬＤＨ−活性アニオン材料を提供する。

【0047】

全ての粒子状物質が、材料を特徴化するのに使用できるＸ線粉体回折パターンを示し、且つ識別目的のためのフィンガープリントを提供することは周知である。これらＸ線回折データ(diffractograms)において、ピークの鋭さと強度とは、結晶構造と分子秩序との指標である。事実、部分的に規則性の材料は非常にブロードなピークを有し、そしてアモルファスな材料においてＸ線回折データは、識別可能なピークをわずかしか、もしくは全く持たない。

【0048】

固体内のマイクロメートル未満（ｓｕｂ−ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｅ）の粒子もしく結晶子のサイズと、回折パターンにおけるピークのブロード化とを相関させるため、
Ｘ線回折及び結晶学においてＳｃｈｅｒｒｅｒの式が使用される。Ｓｃｈｅｒｒｅｒの式中、

【数1】

タウ（τ）は、規則ドメインの平均サイズであり、Ｋは形状因子であり、λはX線波長であり、βはラジアンでの最大強度の半値（ＦＷＨＭ）におけるラインブロードニングであり、θはラジアンでのＢｒａｇｇ角度である。タウ（τ）のより大きい値が、高秩序構造を示し、かつこれは、同様により堅牢な材料を表す。本書では本出願人は、タウ値を、粒子ロバストネスファクターを算出するのに使用した。タウ値が大きいほど、粒子ロバストネスファクターは高い。

【0049】

下に考察したように、本出願人は、一方において本発明の最適化された加熱、洗浄及び乾燥手順に従い製造された改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料の構造の堅牢性と、他方において最適化された加熱、洗浄及び乾燥手順を欠いた先行技術に従い製造された類似のＬＤＨ−活性アニオン材料の構造の堅牢性との間に違いが存在することを実証するのにＸ線粉体回折を使用した。具体的には、本出願人は、Ｘ線粉体回折により得られた４個の最も優勢なピークの各々に関してタウ値を決定するのに増減された(scaled)Ｓｃｈｅｒｒｅｒ型の式を使用した。且つこれから、これら4個の最も優勢なピークにわたってタウの平均値を算出した。上述のように、平均タウ値が高ければ、粒子ロバストネスファクターにより実証された堅牢性の程度が高くなる。下の具体的実施例で説明されたように、ゼロバックグラウンド強度シリコンウエハ標準を使用して、全てのタウ値を正規化した。

【0050】

したがって、本発明は、ゼロバックグラウンド強度シリコンウエハ標準を使用して正規化したとき、粒子ロバストネスファクター、即ちＸ線粉体回折により得られた４個の最も優勢なピークについてのタウの平均値少なくとも４．０（表１〜４に記載のように決定した）を表す、改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料を提供する。

【0051】

好ましい粒子ロバストネスファクター値少なくとも５．５及び値少なくとも７．０は、特に好ましい。

【0052】

本出願人の調査の途中、本出願人は、その構造内にインターカレートされた活性アニオン性化合物を保持することにおいて、（表１〜４に記載のように決定された）粒子ロバストネスファクター少なくとも４．０を有するＬＤＨ−活性アニオン材料は、きわめて効率的であること、即ちこれらは活性アニオン性化合物の浸出について極めて低レベルを示すことを認識した。

【0053】

浸出は、イオン交換条件の不在下、及び／もしくはｐＨ＞４，好ましくは少なくともｐＨ４．５，さらに好ましくは少なくともｐＨ５．０及び特に好ましくは少なくともｐＨ５．５においてＬＤＨ−活性アニオン材料から放出される活性アニオン性化合物の重量百分率である。

【0054】

浸出した活性化合物が有害な効果を生成し得るような最終使用用途にとって、例えば，味をマスキングする用途にとって、例えば口，口腔，喉頭もしくは消化管内に熱傷，不快な味もしくは刺激が生じ得る経口製薬及び／もしくは食品及び／もしくは飲料用途において、及び例えば安全性、特性、環境感度、取り扱いやすさ、等の理由からＬＤＨ内に活性アニオン性化合物が保持されなければならないその他の用途において（ただしこれらに限定されない）、低浸出特性を有する材料は、非常に有益である。

【0055】

従って本発明は、改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料を、１以上の活性アニオン性化合物を溶解するのに適する溶媒で、イオン交換条件の不在下、及び／もしくはｐＨ＞４において洗浄するとき、溶媒内へ合計５重量％未満の量の１以上の活性アニオン性化合物を浸出する１以上の活性アニオン性化合物をインターカレートさせた改善されたＬＤＨ材料（ＬＤＨ−活性アニオン材料）を提供する。

【0056】

イオン交換条件の不在下、及び／もしくはｐＨ＞４において改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料を溶媒で洗浄するとき、好ましくは，合計未満２％，非常に好ましくは合計未満１％及び理想的には合計未満０．５重量％の１以上の活性アニオン性化合物が、１以上の活性アニオン性化合物を溶解するのに適する溶媒内へ浸出する。

【0057】

「合計」未満５％の活性アニオン性化合物が本発明の改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料から浸出することが注意されよう。これは、本発明の改善された材料は、５％未満より多くは放出しないこと；特に先行技術における徐放性材料について報告されている活性アニオン性化合物の継続的な徐放は存在しないことを意味する。具体的には、イオン交換性条件が不在であり及び／又はｐＨが＞４である間、本発明の改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料内の活性アニオン性化合物は、実質的に保持される。

【0058】

本出願人は、合計浸出レベル５重量％未満は、粒子ロバストネスファクター（ＰＲＦ）値少なくとも４．０を有する改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料によって典型的には示されることを観察した。従って、味，熱傷及び／もしくは刺激がマスクされる必要があるとき、又は何か他の望ましくない効果、例えば毒性，環境感度，取り扱いやすさ、等を予防するために、活性アニオン性化合物が保持される必要があるとき、ＰＲＦ少なくとも４を備えた改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料は、理想的材料を生成する。２重量％未満の好ましい合計浸出レベルは、粒子ロバストネスファクター値少なくとも５．５を有するＬＤＨ−活性アニオン性化合物について観察される。未満０．５重量％の非常に好ましい合計浸出レベルは、粒子ロバストネスファクター値少なくとも７．０を有するＬＤＨ−活性アニオン性化合物について観察される。

【0059】

本発明は、イオン交換条件の不在下及び／おしくはｐＨ＞４においてＬＤＨマトリックス内に保持される必要がある活性アニオン性化合物のための、貯蔵システム，キャリアもしくは送達システムとしての使用のための改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料をさらに提供する。

【0060】

特に有用な一例は、本発明は、ゼロバックグラウンド強度シリコンウエハ標準を使用して正規化したとき、粒子ロバストネス値、即ちＸ線粉体回折により得られた４個の最も優勢なピークに基づくタウの平均値、少なくとも４．０を表す、改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料を有する味，熱傷及び／もしくは刺激をマスクした組成物の提供である。

【0061】

このような味，熱傷及び／もしくは刺激をマスクした組成物経口的に送達される医薬及び／もしくは食物及び／もしくは飲料用途における不味いもしくは刺激性物質の嗜好性を改善することが見出される。一人のヒトの口のｐＨレベルは、最近消費したもの及び当該ヒトの通常の口の健康に依存して変化する。５．６乃至７．９の範囲内のｐＨのように、５．５を超えるｐＨは正常であると通常見なされる。

【0062】

さらなる態様において、本発明は、改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料を溶媒で洗浄するとき、合計５重量％未満、好ましくは合計２％未満及び非常に好ましくは合計０．５％未満の１以上の活性アニオン性化合物を、その１以上の活性アニオン性化合物を溶解するのに好適な溶媒内へ浸出する、改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料を有する味をマスクした組成物を提供する。

【0063】

上に記載された味，熱傷及び／もしくは刺激をマスクした組成物は、いずれの経口もしくは非経口形態に、例えば乾いた顆粒，タブレット，水性溶液もしくは懸濁液，非水性溶液もしくは懸濁液，シロップもしくはゲル（ただしこれらに限定されない）に調合されてよい。

【図面の簡単な説明】

【0064】

【図1】図１は、先行技術のイオン交換プロセスを使用して、製造したＬＤＨ−イブプロフェンの典型的なＸ線粉体回折データを表す；

【図2】図２は、共沈プロセスにより製造されたＬＤＨ−イブプロフェンの典型的なＸ線粉体回折データを表す；

【図3】図３は、ＵＳ２０１０／０２３３２８６Ａ１に記載された水熱処理が続く共沈方法により製造されたＬＤＨ−イブプロフェン材料の典型的なＸ線粉体回折データを表す；及び

【図4】図４は、改善されたＬＤＨ−イブプロフェン材料を調製するため、本発明によるプロセスが続く共沈方法により製造されたＬＤＨ−イブプロフェン材料の典型的なＸ線粉体回折データを表す。

【発明を実施するための形態】

【実施例】

【0065】

実施例１： ＥＰ１３４１５５６に記載されたイオン交換プロセスによるＭｇ_２Ａｌ（ＯＨ）_６（Ｃ_１３Ｈ_１７Ｏ_２）・ｎＨ_２Ｏイブプロフェンアルミニウムマグネシウム水酸化物の調製
出発物質：
Ｍｇ_２Ａｌ（ＯＨ）_６（ＮＯ_３），ＭｇＡｌ−ＮＯ_３： ０．８８５ｇ；３．６９ｍｍｏｌ
Ｃ_１３Ｈ_１８Ｏ_２，イブプロフェン： １．５２１ｇ；７．３８ｍｍｏｌ
ＮａＯＨ，水酸化ナトリウム： ０．２９５ｇ；７．３８ｍｍｏｌ
方法：
丸底フラスコ内の２５ｍｌの蒸留Ｈ_２ＯにＭｇＡｌ−ＮＯ_３を添加したものを、次いでＮ_２ガス下に封入し、ＭｇＡｌ−ＮＯ_３の懸濁液を形成するため１５乃至３０分間超音波処理した。撹拌しながらイブプロフェンを２５ｍｌの蒸留Ｈ_２Ｏ内に溶解したＮａＯＨの溶液に添加し、その間Ｎ_２ガスにより気泡発生させることにより、イブプロフェンの分離溶液が製造された。添加が完了したら、Ｎ_２ガスをさらに５乃至１０分間通気した。アルカリ性ナトリウムイブプロフェン溶液を、次いでＭｇＡｌ−ＮＯ_３懸濁液に添加し、そして撹拌された混合物をＮ_２ガスフロー下で６０℃に加熱した。一旦６０℃において、反応容器を、Ｎ_２下に封入し、そしてさらに４８時間撹拌した。混合物全体の撹拌を維持するように努めた。得られる反応混合物を次いで真空濾過し、そして回収されたイブプロフェンアルミニウムマグネシウム水酸化物生成物を蒸留Ｈ_２Ｏで、及び次いでアセトンで洗浄し、そして最終的に空気乾燥させた。この材料の典型的ＸＲＰ回折データは、図１に示される。

【0066】

実施例２： ワンステップ共沈方法を使用するＭｇ_２Ａｌ（ＯＨ）_６（Ｃ_１３Ｈ_１７Ｏ_２）・ｎＨ_２Ｏ（ＭｇＡｌ−イブプロフェン）の調製
硝酸マグネシウム２５７ｇ及び硝酸アルミニウム１８９ｇを、丸底フラスコ内１０００ｍｌ脱イオン水内で、Ｎ_２下で、これらが溶解するまで撹拌した。分離容器内で、活性アニオン性化合物イブプロフェン２５８ｇを、Ｎ_２下、１５００ｍｌの脱イオン水内で撹拌することにより溶解し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨを１０．０に調節した。次いでイブプロフェン溶液を８０℃に加熱し、そして一旦その温度まで、添加漏斗を使用して水性金属硝酸塩溶液を液滴状に添加し、そして混合物を激しく混合した。第２の添加漏斗を通じて２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を使用する添加の間中、ｐＨを９．５乃至１３に維持した。イブプロフェン溶液の添加は、３０分乃至２時間以内に完了した。添加完了の後、反応混合物をＮ_２下でさらに１０分間混合し、そして室温に冷却させた。得られるＬＤＨ−イブプロフェン化合物は、真空濾過を使用して反応混合物から単離され、回収された固体生成物を少なくとも２回１０００ｍｌの脱イオン水で洗浄することを確実にした。固体イブプロフェンアルミニウムマグネシウム水酸化物（２００ｇ）を得た。図２は、この生成物材料についての典型的ＸＲＰ回折データを表す。

【0067】

実施例３： ＵＳ２０１０／０２３３２８６Ａ１に記載された水熱処理ステップ方法を使用して、実施例２から得られたイブプロフェンアルミニウムマグネシウム水酸化物材料の構造の堅牢性を最適化する試み
出発物質： 実施例２の方法から得られたイブプロフェンアルミニウムマグネシウム水酸化物化合物（２００ｇ）
方法：
実施例２から得られた固体生成物を、３７５０ｍｌ脱イオン水内にできる限り均等に分散させ、そして懸濁液をオートクレーブ内で１乃至４時間１５０℃で加熱した。次いで懸濁液を室温に冷やし、そして回収された固体生成物を濾過、１０００ｍｌの脱イオン水で洗浄、次いで空気乾燥した。図３に、この生成物についての典型的ＸＲＰ回折データを示す。

【0068】

実施例４： 改善されたＬＤＨ−イブプロフェン材料を生成するため、本発明の方法を使用して、実施例２から得られたイブプロフェンアルミニウムマグネシウム水酸化物材料の構造の堅牢性を最適化する
出発物質：
実施例２の方法から得られたイブプロフェンアルミニウムマグネシウム水酸化物化合物（２００ｇ）
方法：
実施例２で得られた固体生成物をオートクレーブ内３７５０ｍｌの脱イオン水にできる限り均等に分散させ、そして撹拌しながらＮ_２下で２時間１５０℃に加熱した。次いで反応混合物を室温に冷やし、そして固体を真空濾過により除去した。固体を次いで１０００ｍｌの脱イオン水及び１０００ｍｌのメタノールで洗浄した。塊はバラバラにされ、そして固体を撹拌しながら真空下６０℃で、恒量が達成されるまで乾燥した。図４に、この材料についての典型的ＸＲＰ回折データを示す。

【0069】

結果： 実施例１、２、３及び４で製造されたイブプロフェンアルミニウムマグネシウム水酸化物化合物について、粒子ロバストネスファクターの決定
上の実施例１、２、３及び４に記載された４つの方法のうちの１つを使用して、イブプロフェンアルミニウムマグネシウム水酸化物化合物のサンプルが調製され、そしてＸ−線回折技術を使用して各々を分析した。これらの材料についてＸＲＰ回折データが、それぞれ図１、２、３、及び４にある。次いで、Ｘ線回折パターンにおける４個の最も優勢なピークの各々についてタウ値を決定するのに、（表１〜４において定義される）式を使用した。この式から、ＬＤＨ−イブプロフェン化合物の各サンプルについて、これら４個の最も優勢なピークにわたるタウの平均値（粒子ロバストネスファクター、ＰＲＦ）が算出された。ゼロバックグラウンド強度シリコンウエハ標準を使用して、全てのタウ値を正規化した。結果は、表１、２、３及び４において、以下に示す。

【0070】

Ｘ線回折パターンを得るのに使用した典型的操作条件は、以下の通りである。
スリットサイズ： 発散スリット固定： ２，受容スリット： １．５２
範囲： ２〜７５°２θ
ｘ線波長＝Ｋα１波長： １．５４０５９８Å（オングストローム），Ｋα２波長： １．５４４４２６Å
スキャンタイプ： 継続的
スキャンステップサイズ（°２θ）： ０．０３３４２２５
ステップ毎の時間（秒）： ２８０．０３５

【0071】

表１(脚注)： イオン交換（実施例１）
[表１]

【0072】

表２(脚注)： ワンステップ共沈（実施例２）
［表２］

【0073】

表３(脚注)： ワンステップ共沈、次いで水熱処理（実施例３）
［表３］

【0074】

表４（脚注）： ワンステップ共沈、次いで本発明の最適化方法（実施例４）
［表４］

脚注： 表１〜４について、以下の等式、スケールファクタ及び変数定義が、増減された(scaled)タウ値（Å、オングストローム）を決定するのに使用された。
増減されたタウ値（Å）＝Κλ／βｃｏｓ（θ）
式中、
β＝（ＦＷＨＭ、ラジアン）の半値全幅、
β（ラジアン）＝β（ｄｅｇ）×０．０１７４５３、
λ＝１．５４０５９８Å（上述の試験条件から）、且つ、
θ、ラジアン、且つ、
Κは、増減されたタウ、λ、β、ｃｏｓ（θ）＝０．０１１３３についての上記値を使用する上記等式から決定される。
ＦＭＨＭ（β値）は、装置による拡がり(instrument broadening)に関して補正され；且つ、
粒子ロバストネスファクター（ＰＲＦ）を、：
｛タウ（００３）＋タウ（００６）＋タウ（００９）＋タウ（００１２）｝÷４
により決定した。

【0075】

上の表１乃至４に示された平均タウ値の比較から明らかに観察されるように、本発明の粒子最適化方法（実施例４）は、非常に堅牢なＬＤＨ−イブプロフェン化合物を製造することにおいて、非常に驚くべきことに、実施例３において利用された水熱プロセス（ＵＳ２０１０／０２３３２８６に記載された方法から取られた）もしくは実施例１において使用されたイオン交換プロセス（ＥＰ１３４１５５６に記載された通り）のいずれかよりもきわめてもっと効率的である。従ってこれらの結果は、本発明の最適化方法は、顕著に堅牢な粒子を製造することにおいて非常に効果的であることを実証する。また上に考察したように、本出願人は、このような材料は、ＬＤＨ−イブプロフェン化合物からインターカレートされたアニオン性材料の浸出を減らすこと及び／もしくはなくすことにおいて特に有用であることを見出した。ＬＤＨ−活性アニオン材料から浸出する活性アニオン性化合物の％ｗ／ｗ量は、例えばＥＰ１３４１５５６Ｂ１に記載されたような、当該技術で知られたいずれの都合の良い浸出方法を使用して決定してよい。

【0076】

結果：
標準分析ツールを使用して、実施例１乃至４で調製されたＬＤＨ−イブプロフェン材料のサンプルから浸出するイブプロフェンの％ｗ／ｗ量が決定され、そして低風味のもしくは無風味のフォーミュレーションを提供することにおいて、各サンプルが如何に効果的であるかを示すための風味データと一緒に、下の表５に示された。

【0077】

【表5】

【0078】

上の結果は、本発明の粒子最適化プロセス（実施例４）は、０．７％ｗ／ｗのイブプロフェンが浸出するだけの、インターカレートされた活性アニオン性化合物をほぼ１００％保持可能である改善されたＬＤＨ−イブプロフェン材料を生成することを表す。実施例３の水熱プロセスで処理された材料から浸出するのが観察された、１０．７％ｗ／ｗイブプロフェンと比べて、この結果はきわめて好ましく遜色ない。事実、上の結果は、ＵＳ２０１０／０２３３２８６に記載された水熱処理方法は、実施例２で製造された材料から浸出するイブプロフェンの量を実際には増やすことを示す。

【0079】

これに加えて、上の浸出テストは、脱イオン水をＬＤＨ−イブプロフェンと５分間接触させたサンプルに対して行われた。脱イオン水を３０分間接触させた並列実験は、本発明の改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料について、同一の低浸出レベル結果（０．７％ｗ／ｗ）を生成した。これは、本発明の改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料からイブプロフェンは継続的に放出されないこと、及び記録された０．７％ｗ／ｗは、イオン交換条件不在下で、且つｐＨ＞４において浸出した材料の合計量であることを明らかに実証している。

【0080】

また表５における結果が実証するように、イブプロフェンに関連した熱傷／不味さは、浸出レベルが６．２％ｗ／ｗのとき、口内で検知可能であるが、イブプロフェン浸出レベルが０．７％ｗ／ｗであるとき検出されなかった。従って、上の浸出テストにより決定された０．７％ｗ／ｗイブプロフェンは、ヒトによる苦味／刺激検知についての有利には閾値以下であり、及び従って本発明の改善されたＬＤＨ−活性アニオン材料は、風味，熱傷及び／もしくは刺激をマスクしたフォーミュレーションの調製において使用するのに非常に好適である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】