特許 6363092 トリアジン製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6363092

(24)【登録日】2018年7月6日

(45)【発行日】2018年7月25日

(54)【発明の名称】トリアジン製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/53 20060101AFI20180712BHJP

   A61K 33/26 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20180712BHJP

   A61P 33/02 20060101ALI20180712BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180712BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/53

   A61K33/26

   A61K9/10

   A61K9/08

   A61P33/02 171

   A61P33/02 173

   A61P43/00 121

【請求項の数】17

【全頁数】29

(21)【出願番号】特願2015-546024(P2015-546024)

(86)(22)【出願日】2013年12月6日

(65)【公表番号】特表2016-505558(P2016-505558A)

(43)【公表日】2016年2月25日

(86)【国際出願番号】EP2013075760

(87)【国際公開番号】WO2014086960

(87)【国際公開日】20140612

【審査請求日】2016年11月10日

(31)【優先権主張番号】12306548.4

(32)【優先日】2012年12月7日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】513024281

【氏名又は名称】セヴァ サンテ アニマレ

【氏名又は名称原語表記】ＣＥＶＡ ＳＡＮＴＥ ＡＮＩＭＡＬＥ

(74)【代理人】

【識別番号】100121728

【弁理士】

【氏名又は名称】井関 勝守

(72)【発明者】

【氏名】ル メール，アンヌ クレア

(72)【発明者】

【氏名】ギゥムベルトゥ，フロハンス

【審査官】 山村 祥子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５２８９９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０２７４３３３４（ＣＮ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／５３

Ａ６１Ｋ ９／００−９／７２

Ａ６１Ｋ ３３／２６

Ａ６１Ｐ ３３／０２

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

トルトラズリルと、鉄複合体とを含む組成物であって、
１〜８のＨＬＢを有する１つ又はそれ以上の界面活性剤を含む水性懸濁液である注射用の組成物。

【請求項2】

前記鉄複合体は、β‐オキシ水酸化鉄及びデキストラングルコヘプトン酸の水性コロイド溶液である請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記鉄複合体は、非ヘム鉄吸収促進剤を含むβ‐オキシ水酸化鉄及びデキストラングルコヘプトン酸の水性コロイド溶液である請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

少なくとも１つの親水性溶媒、少なくとも１つの塩、少なくとも１つの高ＨＬＢの界面活性剤、少なくとも１つの増粘剤、及び／又は少なくとも１つの防腐剤をさらに含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項5】

それぞれ前記組成物の総重量を基準として、
１重量％〜１０重量％のトルトラズリルと、
１０重量％〜２５重量％の鉄複合体と、
０．０１重量％〜５重量％の１〜８のＨＬＢを有する１つ又は複数の界面活性剤と、
０重量％〜３０重量％の１つ又は複数の親水性溶媒と、
０重量％〜１０重量％の１つ又は複数の塩と、
０重量％〜５重量％の１つ又は複数の高ＨＬＢ界面活性剤と、
０重量％〜１０重量％の１つ又は複数の増粘剤と、
０重量％〜１０重量％の１つ又は複数の防腐剤と、を含む組成物である請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項6】

前記１〜８のＨＬＢを有する１つ又は複数の界面活性剤は、大豆レシチン、ソルビタンエステル、ポリオールエステル、シリコンエマルジョン、シメチコンエマルジョン、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート、グリセリルモノオレエート、リン脂質、ラウロリルポリオキシルグリセリド、リノレオイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド又はポリオキシエチレンアルキルエーテルから選択され、好ましくは、ソルビタンモノオレエート、プロピレングリコールモノラウレート及びシメチコンエマルジョンから選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項7】

前記１〜８のＨＬＢを有する１つ又は複数の界面活性剤は、シメチコンエマルジョンである請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

前記シメチコンエマルジョンは、約２５％〜３５％のシメチコンＵＳＰを含む請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

前記シメチコンエマルジョンは、ポリジメチルシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、メチルセルロース、デカメチルシクロペンタシロキサン、メチル化シリカ及びソルビン酸である請求項７又は８に記載の組成物。

【請求項10】

医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤をさらに含む請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項11】

ガラス又はプラスチック製のコンテナ、好ましくはボトル又はフラスコで調製又は保存された請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項12】

混合物で若しくは分離されたコンパートメントにおいて前記組成物の全ての成分が単一のコンテナに含まれている、又は投与前に混合される分離されたコンテナに前記成分が含まれている請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項13】

非ヒト動物における感染症を処置するのに用いるための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項14】

ブタ、好ましくは子ブタのコクシジウム病を処置するのに用いるための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項15】

１ｍｇ〜６０ｍｇのトルトラズリルと、鉄複合体とを含み、筋肉内注射により投与されるための請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物と注記とを含むコンテナ、好ましくはボトル又はフラスコを含むキット。

【請求項17】

トルトラズリルと、鉄複合体と、１〜８のＨＬＢを有する界面活性剤とを適切なコンテナにおいて混合する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物を調製する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、トリアジン製剤及びその使用に関する。特に、本発明は、特定のＨＬＢ（親水親油バランス）を有する１つ又はそれ以上の界面活性剤を含むトリアジンの新規水性懸濁駅に関する。また、本発明は、少なくとも１つのトリアジン、好ましくはトルトラズリル、及び更なる活性成分（例えば抗生物質、抗炎症剤、駆虫剤、エンデクトサイド、ミネラル又はビタミン）を含む組成物に関する。該組成物は、好ましくは１〜８のＨＬＢ（親水親油バランス）を有する１つ又はそれ以上の界面活性剤を含む。該組成物は、非経口及び／又は経口投与に適合する。また、本発明は、キット、そのような組成物の調製方法、及び原虫による疾病等の感染症の予防のためのブタ、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコ又はトリ等の非ヒト動物へのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

トリアジンは、一般に、種々の疾病に対する非ヒト動物の処置のために獣医産業において用いられる。トリアジンは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方を阻害し、コクシジウム等の原虫を阻害する薬効範囲が広い抗菌剤である。

【0003】

トルトラズリル及びポナズリル等のトリアジンは、例えばアイメリア又はイソスポーラ等の原虫により引き起こされる寄生虫的感染症であるコクシジウム病を治療及び抑制する承認された薬剤である。トリアジンは、例えばトキソプラズマ、クリプトスポリジウム又はサルコシスチスといった他の寄生原虫に対しても有効である。それらは、経口で動物に本質的に投与される。これに関して、EP116175は、経口投与のためのトリアジンの水溶性溶液を開示する。DE19603954は、経口投与用のトリアジン粒剤を提示し、DE19824483は、経口で提供される半固体製剤に関する。EP2164496は、トリアジン‐鉄複合製剤に関する。そのトリアジン化合物は、懸濁液として経口で投与される。

【0004】

WO01/26660及びUS6,465,460は、トリアジン化合物のナトリウム塩、及び経口又は非経口投与のための組成物に関する。この特許によると、そのナトリウム塩は、化合物のより低い用量での使用を可能とする。種々の投与経路が言及されているが、実施例の項の全てにおいては、静脈内及び経口投与に限定されている。さらに、その特許では、いくつかの投与及び／又は徐放性用量が適切な血中レベルを維持するために必要とされる。特に、その特許は、数日間にわたって投与されることが必要であり、開始用量及び複数の維持用量を提示する。

【0005】

種々の経路（例えば経皮投与）における予備的研究にもかかわらず、経口投与は、特に若い非ヒト動物において最も適切な薬物動態プロファイルを示すと信じられているため、現在、未だ好ましいとされている。特に、経口投与は、かなりの操作を必要とし、厳密な用量調整ができないが、トリアジン化合物の適切な生物学的利用能及び治療効果を確保すると信じられている。

【0006】

しかしながら、経口投与は欠点を示し得る。実際に、経口投与は、非ヒト動物の成長の早期において、注射により与えられる他の処置（例えば抗生物質、抗炎症剤、駆虫剤、エンデクトサイド、ミネラル又はビタミン）と都合よく組み合わせることができず、従って、非ヒト動物の更なる処置を必要とする。また、経口投与は、各非ヒト動物に投与される用量の厳密な調整を妨げ得る。

【0007】

子ブタにおけるコクシジウム病及び貧血症の両方を処置するために、トリアジンと鉄とを組み合わせることが本技術分野において提案されていた。しかしながら、そのような組合せは、剤形及び投与の問題を生じる。実際に、通常、トリアジンは経口投与されるが、鉄複合体は通常注射される。EP2164196は、両方の薬剤の経口用組成物を提示したが、同時に、経口的に投与された鉄化合物は、低い生物学的利用能が認められ、生後８〜１０時間に投与されるべきであり、両方の化合物の別々の投与スケジュールを導く。さらに、用量又は剤形に依存して、注射により投与された鉄化合物は副作用を引き起こすことが開示された。

【0008】

従って、有効で且つ便利な最適化されたトリアジン製剤／投与プロトコール、特に最適化されたトリアジン／鉄製剤が本技術分野において必要である。そのような最適化された製剤は、好ましくは組合せ投与に適する同一剤形において、生後間もない子ブタ等の非ヒト動物に有効な保護を与えるのに適する投与量、量及び薬物動態でトリアジン（例えばトルトラズリル）及び鉄複合体を含むべきである。

【0009】

本発明は、医薬的使用の条件を満たし、経口及び非経口投与に適合し、消泡特性を有する適当な水性懸濁液の形態の新規トリアジン製剤を提供することにより、上記技術的課題を解決する。

【発明の概要】

【0010】

本発明の一対象は、トリアジン化合物を含み組成物であり、該組成物は、水性懸濁液であり、１つ又はそれ以上の１〜８のＨＬＢ（親水親油バランス）を有する界面活性剤を含む。

【0011】

本発明の他の対象は、少なくとも１つのトリアジン化合物、及び他の活性成分（好ましくは、例えば抗生物質、抗炎症剤、駆虫剤、エンデクトサイド、ミネラル又はビタミンから選択される）を含む組成物であり、該組成物は、少なくとも１つの界面活性剤を含む水性懸濁液である。

【0012】

本発明の他の対象は、少なくとも１つのトリアジン化合物、及び他の活性成分（好ましくは、例えば抗生物質、抗炎症剤、駆虫剤、エンデクトサイド、ミネラル又はビタミンから選択される）を含む組成物であり、該組成物は、１〜８のＨＬＢを有する１つ又はそれ以上の界面活性剤を含む水性懸濁液である。

【0013】

本発明の組成物は、少なくとも１つの親水性溶媒及び／又は１つ若しくは複数の更なる界面活性剤、及び／又は１つ若しくは複数の許容可能な賦形剤若しくはキャリアを任意にさらに含み得る。該組成物は、経口又は非経口投与に適合することが好ましく、皮下、筋肉内、皮内、静脈内注射等の注射に適合することが好ましい。

【0014】

好ましいトリアジン化合物は、トリアジントリオンであり、より好ましくはトルトラズリルである。

【0015】

上記更なる活性成分は、好ましくは抗生物質、駆虫剤、エンデクトサイド、抗炎症剤、ミネラル及び／又はビタミンから選択され得る。好ましくは、該更なる活性成分は、以下のものに限定されないが、鉄デキストラン、鉄デキストラングルコヘプトン酸、鉄イソマルトシド及び鉄カルボキシマルトース複合体等の鉄複合体である。より好ましくは、鉄複合体は、β‐オキシ水酸化鉄及びデキストラングルコヘプトン酸（商標Gleptosil（登録商標）又はUrsoferranで販売されているグレプトフェロン）の水性コロイド溶液を含む。

【0016】

本発明の好ましい対象は、（ｉ）トリアジン化合物、（ｉｉ）鉄複合体、及び（ｉｉｉ）１〜８のＨＬＢを有する１つ又はそれ以上の界面活性剤を含む水性懸濁液の形態の組成物である。

【0017】

１〜８のＨＬＢを有する好ましい界面活性剤は、以下のものに限定されないが、大豆レシチン、ソルビタンエステル、ポリオールエステル、シリコンエマルジョン、シメチコンエマルジョン、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート、グリセリルモノオレエート、リン脂質、ラウロリルポリオキシルグリセリド、リノレオイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド又はポリオキシエチレンアルキルエーテルを含む。最も好ましい界面活性剤は、ソルビタンモノオレエート、プロピレングリコールモノラウレート及びシメチコンエマルジョンである。

【0018】

好ましい親水性は、以下のものに限られないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（transcutol）、グリセロール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール等の半極性から極性の親水性溶媒である。

【0019】

本発明の組成物は、種々のコンテナ、好ましくはガラス又はプラスチックコンテナで調製又は保存され得る。プラスチックコンテナは、以下のものに限られないが、ポリプロピレン、ポリエチレン、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンビニルアセテート、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド又はポリマー等からなることが好ましい。通常、本発明の組成物は、ボトル又はフラスコで保存される。特定の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１つのポリオレフィンを含む複数層のプラスチックポリマーコンテナで保存される。

【0020】

本発明の他の対象は、上記組成物、及び注記を含むコンテナ、好ましくはボトル又はフラスコを含むキットである。該コンテナは、通常、混合物中にある成分の全てを含む。代替的に、特定の実施形態において、該コンテナは、それぞれ組成物の別の成分を含む２つ（又はそれ以上）の分離されたコンパートメントを含み、それは通常投与前に混合される。

【0021】

本発明の他の対象は、２つのコンテナを含むキットであり、第１のコンテナは例えば粉末のトリアジン化合物を含み、第２のコンテナは１〜８のＨＬＢを有する１つ又はそれ以上の界面活性剤を含む水性懸濁液中にある他の成分を含む。２つのコンテナの内容物は、通常、投与前に混合される。

【0022】

本発明の他の対象は、トリアジン、更なる活性成分及び１〜８のＨＬＢを有する界面活性剤を準備することと、それらの成分を通常適当なビヒクル又はキャリア中で混合することとを含む上記組成物の調製方法に関する。通常、該方法は、（ｉ）好ましくは粉末の形態でトリアジン化合物を準備することと、（ｉｉ）１〜８のＨＬＢを有する１つ又はそれ以上の界面活性剤を含む水性懸濁液中にある更なる活性成分を準備することと、（ｉｉｉ）適当なコンテナにおいてそれらの成分を混合することとを含む。本発明の組成物は、事前に調製され、適当なコンテナ（フラスコ、ボトル等）で保存され得る。代替的に、該組成物は、例えば投与前直ちに成分を混合することにより、即調製可能である。

【0023】

本発明の更なる対象は、非ヒト動物における感染症、好ましくは原虫により引き起こされる寄生虫感染症を処置（例えば予防、遅延、保護、緩和又は治療）するのに用いるための上記組成物又はキットである。

【0024】

本発明の更なる対象は、非ヒト動物に有効量の上記組成物を投与することを含む、非ヒト動物における感染症、好ましくは原虫により引き起こされる寄生虫感染症を処置（例えば予防、遅延、保護、緩和又は治療）するための方法に関する。投与は、単回投与であってよい。代替的に、繰り返し投与が行われ得る。上記のように、該組成物は、単一のコンテナに含まれてもよく、また例えば投与の直前に即混合される２つ（又はそれ以上）のコンテナに含まれてもよい。

【0025】

本発明は、原虫により引き起こされるブタ、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコ又はトリ等の寄生虫感染症の予防に特に適する。それは、新生児から１０日齢の非ヒト動物等の成体又は若い非ヒト動物に用いられ得る。特に、それは、ウシ又はブタ、より好ましくは新生児から１０日齢、好ましくは新生児から３日齢、より好ましくは新生児から生後４８時間の子ブタ等の若い非ヒト哺乳動物の処置によく適合する。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】好ましいトリアジン化合物の構造を示す。

【発明を実施するための形態】

【0027】

本発明は、トリアジンファミリーの少なくとも１つの分子、及び好ましくは水性懸濁液の形態である他の活性成分を含み新規の製剤を提供し、それは、泡立たず、原虫により引き起こされる寄生虫感染症を処置するのに適する。より具体的に、本発明は、トリアジン、並びに鉄複合体及び１〜８のＨＬＢ（親水親油バランス）により特徴付けられる界面活性剤等の他の活性成分の組成物を提供する。

【0028】

実際に、本発明は、水性懸濁液としてトリアジン及び他の活性成分（例えば抗生物質、抗炎症剤、駆虫剤、エンデクトサイド、ミネラル又はビタミン）を製剤化することを提示し、それは、有効な薬物動態プロファイルを提供する。懸濁液は、液体媒体に有効成分の固体粒子（不溶性又は部分的に不溶性）が分散されている。通常、固体粒子のサイズは、１又は数ナノメーター〜５０マイクロメーターで異なる。それは、不均一混合物は、外側の連続的な液相及び内側の固相からなる。水性懸濁液の形態での医薬的又は獣医学的組成物の使用は、多くの利点を有し、例えば懸濁液形態で含まれる活性成分の吸収は一般に固体形態（例えばタブレット）と比較して速く、所定の活性成分の化学的安定性は（溶液と比較して）懸濁液で改善される。しかしながら、懸濁液の物理的安定性を制御する因子は多くあるため、懸濁液は調製が難しい。一般に、活性成分の結晶は、懸濁液を静置した際にクリーミング又は沈殿が観察される場合、懸濁液の連続相のような同一の密度を有しない。実際に、活性粒子は、所定の時間の最後に沈殿する。流体相の至る所に粒子を分散し、均質なサンプルを得るために、使用前に懸濁液を撹拌する必要がある。水性懸濁液の主な問題の１つは、撹拌後、再構成液体投与形態を生成する際、又は製造プロセスにおける泡形成である。そのような泡形成（液体に分散する気泡）は、全く望まれない。これに関して、トリアジンを含む水性懸濁液は、更なる問題として、多くの泡が生成する傾向があり、それは正確な投与量を保証できず、気泡が注入されてガス塞栓のリスクがある。

【0029】

本発明は、トリアジン及び他の活性成分の有効な懸濁液が、組成物に特定の界面活性剤、好ましくは低ＨＬＢ（好ましくは１〜８）の界面活性剤に加えられることにより調製され得る。本発明における適当な界面活性剤の使用により、泡（泡形成）が迅速に消失するトリアジンの水性懸濁液の調製を可能とする。

【0030】

本発明者らは、驚くべきことに、トリアジン及び鉄複合体等の他の活性成分の水性懸濁液に低ＨＬＢを有する界面活性剤を追加することが、顕著な泡形成の低減又は総泡形成の抑制を引き起こすことを見出した。

【0031】

本発明は、１つ又は複数のトリアジン化合物と１つ又は複数の更なる活性成分とが低ＨＬＢを有する１つ又はそれ以上の界面活性剤を含む液体媒体に含まれた水性懸濁液を提供する。当該組成物は、１つ若しくはそれ以上の親水性溶媒及び／又は１つ若しくは複数の更なる界面活性剤、及び／又は１つ若しくは複数の賦形剤若しくはキャリアをさらに含み得る。

【0032】

（トリアジン化合物）
「トリアジン」の用語は、特にコクシジウムの感染に対する活性物質の周知の分類を意味する。本発明の方法又は組成物に用いるための典型的なトリアジンは、所定の純度を有する以下の化学式Ａ又はＢの化合物であり、好ましくは少なくとも９０％の純度を有する、また、その塩、エステル、ラセミ体、異性体、プロドラッグである。

【0033】

【0034】

式中、Ｒ^１はＲ^３−ＳＯ_２−又は−Ｓ−であり、
Ｒ^２はアルキル、アルコキシ、ハロゲン又はＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２
Ｒ^３はハロアルキルであり、
Ｒ^４及びＲ^５は互いに独立して水素又はＣｌ原子であり、
Ｒ６はフッ素又は塩素である。

【0035】

トリアジン化合物は、より好ましくはトリアジンジオン（化学式Ａ）及びトリアジントリオン（化学式Ｂ）を含む。トリアジンジオンの例は、以下のものに限定されないが、クラズリル（化学式ＡにおいてＲ４はＣｌ、Ｒ５はＨ、Ｒ６はＣｌである）、ジクラズリル（化学式ＡにおいてＲ４はＣｌ、Ｒ５はＣｌ、Ｒ６はＣｌである）又はレトラズリル（化学式ＡにおいてＲ４はＣｌ、Ｒ５はＣｌ、Ｒ６はＦである）を含む。好ましい１，２，４‐トリアジンジオンはジクラズリル及びスラズリルである。

【0036】

本発明において用いられるトリアジンは、より好ましくは、化学式Ｂのトリアジントリオンであり、さらに好ましくは、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル又はアルコキシ基（例えばメチル、エチル又はｎ‐プロピル）であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル基（例えばトリフルオロメチル）である。

【0037】

本発明の特定の最も好ましいトリアジンは、トルトラズリル（化学式ＢにおいてＲ１＝Ｒ３−Ｓ−、Ｒ２＝ＣＨ_３、Ｒ３＝ＣＦ_３）及びポナズリル（化学式ＢにおいてＲ１＝Ｒ３−ＳＯ_２−、Ｒ２＝ＣＨ_３、Ｒ３＝ＣＦ_３）である。

【0038】

トルトラズリル（1-メチル-3-[3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)チオ)フェノキシル]フェニル]-1,3,5-トリアジン(1H,3H,5H)-2,4,6-トリオン）は、経口投与によるコクシジウム病の予防及び治療のためにブタ、ヒツジ、ウシ及びトリに広く用いられる。それは、Cevazuril又はBaycox（登録商標）として一般に購入される。トルトラズリルの調製の方法は、US 4,219,552、US 5,219,853、EP 0 201 030及びEP 0 879 057等の種々の特許公報に開示されている。トルトラズリルの化学的構造は、以下の化学式（Ｃ）に示される：

【0039】

(化学式Ｃ)
本発明において用いるためのトリアジン化合物の化学的構造の更なる例は、図１に示される。

【0040】

トリアジンは、本発明の組成物内に存在し、好ましくは組成物の総重量において１〜１０重量％で存在する。好ましくは、組成物は、１％〜６％の１つ又はそれ以上のトリアジン化合物、より好ましくは２％〜５％の１つ又はそれ以上のトリアジン化合物を含む。当該組成物は、１つのみのトリアジンを含むことが好ましい。最も好ましい本発明に係るトリアジン化合物は、トルトラズリルであり、それは本発明の組成物に１重量％〜６重量％含まれ、より好ましくは２重量％〜５重量％含まれる。

【0041】

本発明で定義されるようなトリアジンは、例えばナトリウム塩等のそれらの円を含む。

【0042】

（他の活性成分）
上記のように、本発明の組成物は、トリアジンと他の活性剤が組合わせられることが好ましく、他の活性剤は、抗生物質、抗炎症剤、駆虫剤、エンデクトサイド、ミネラル又はビタミンから選択されることが好ましい。

【0043】

抗細菌性抗生物質は、一般に、その作用メカニズム、化学的構造、又は活性のスペクトルに基づいて分類される。多くの標的細菌性機能又は成長が処理される。標的細菌の細胞壁（ペニシリン及びセファロスポリン）又は細胞膜（ポリミキシン）を標的とし、また、本質的な細菌性酵素と干渉する（リファマイシン、リピアルマイシン、クイノロン及びスルホンアミド）それらは、殺菌活性を有する。タンパク質合成を標的とするもの（アミノグリコシド、マクロライド、及びテトラサイクリン）は、通常、静菌性である。「狭スペクトル」の抗菌性抗生物質は、グラム陰性又はグラム陽性菌等の特定の型の細菌を標的とし、広スペクトル抗生物質は、広い範囲の細菌に影響する。新規分類の抗菌性化合物の発見における４０年間の空白後、サイクリックリポペプチド（ダプトマイシン等）、グリシルサイクリン（チゲサイクリン等）、オキサゾリジノン（リネゾリド等）及びリピアルマイシン（フィダキソマイシン等）の４つの新規分類の抗菌性抗生物質が臨床に用いられるようになる。好ましい抗生物質は、ネオマイシン等のアミノグリコシド、アンピシリン及びアモキシシリン等のβ‐ラクタム抗生物質、スピラマイシン及びタイロシン等のマクロライド、コリスチン等のポリミキシン、並びにクロラムフェニコール、チアムフェニコール及びフロルフェニコール等のクロラムフェニコールファミリーである。

【0044】

抗炎症剤は、炎症を低減する物質又は処置の特性を意味し、例えば以下のものに限られないが、ステロイド（例えばグルココルチコイド、コルチコステロイド）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、又は免疫選択抗炎症誘導体（ＩｍＳＡＩＤｓ）である。

【0045】

駆虫剤は、寄生虫の感染を治療するのに用いられる薬剤である。これは、例えば吸虫及び条虫といった扁虫と、回虫すなわち線虫との両方を含む。それらは、類似の化学的構造及び作用機序に基づいて複数のクラスに分けられ、例えば以下のものに限られないが、ピペラジン、フルベンダゾール、ベンゾイミダゾール、オキシベンダゾール、ニコチンレセプターアゴニスト（レバミゾール、ピランテル及びモランテル）、オキシンドールアルカロイド（パラヘルクアミドＡ及びマルクフォルチンＡ）、マクロシリックラクトン及びミルベマイシン、シクロデプシペプチド分子（エモデプシド）及びピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ阻害剤（ニタゾキサニド）等である。

【0046】

エンデクトサイドは、特定の動物における内部（エンド）及び外部（エクト）寄生虫の処置及び制御に用いられる。エンデクトサイドは、以下のものに限られないが、ドラメクチン、エピノメクチン及びイベルメクチン等のアベルメクチンと、以下のものに限られないが、モキシデクチン等のミルベマイシンとの密接に関連する化合物の２つの群を含む。

【0047】

ビタミンは、以下のものに限られないが、ビタミンＡ、ビタミンＢ１〜１２、ビタミンＣ等の重要な栄養素として動物に必要とされる有機化合物である。

【0048】

ミネラルは、以下のものに限られないが、カルシウム、銅、マグネシウム、セレニウム又は鉄等の微量元素、微量栄養素又はイオンである。一般に、ミネラルは、処置される各非ヒト動物の必要性に従って、獣医学分野において当業者に周知の要素である。本発明に用いるための好ましいミネラルは、鉄複合体である。

【0049】

（鉄複合体）
鉄塩は、高濃度で毒性になり得るため、鉄は炭水化物又はポリマー等の高分子と複合体となることが好ましい。例えば、鉄デキストラン、鉄デキストランのグルコヘプトン酸、鉄イソマルトシド、鉄カルボキシマルトース、鉄スクロース、鉄オリゴサッカライド及びオリゴグルコン酸化合物を挙げることができる。他の好ましい鉄複合体の例は、以下のものに限られないが、β‐オキシ水酸化鉄（又は水酸化鉄）及びデキストラングルコヘプトン酸（商標Gleptosil（登録商標）又はUrsoferranで販売されているグレプトフェロン）、低分子量デキストランを含む水酸化鉄（商標Uniferon又はDexaferで販売されている）、高分子デキストランを含む水酸化鉄（商標Ferroforteで販売されている）、又はＩ型の鉄化合物を含む。

【0050】

鉄（複合体）は、組成物の総重量に対して１０重量％〜２５重量％含むことが好ましい。好ましくは、本発明の組成物は、１０％〜２０％の鉄（複合体）、より好ましくは１２％〜２０％の鉄（複合体）を含む。最も好ましくは、本発明に用いられるための鉄複合体は、β‐オキシ水酸化鉄（又は水酸化鉄）及びデキストラングルコヘプトン酸（グレプトフェロン）のコロイド溶液であり、本発明の組成物中の鉄（複合体）の割合は、１２重量％〜２０重量％である。有利には、用いられる鉄複合体は、以下のものに限られないが、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、アスコルビルパルミテート、Ｌアスコルビン酸とパルミチン酸とのエステル合成化合物（ビタミンＣパルミチン酸又はアスコルビン酸又はエリソルビン酸）等のアスコルビン酸誘導体といった非ヘム鉄吸収促進剤の有効量を含み得る。

【0051】

（界面活性剤）
「界面活性剤」の用語は、液体の表面張力、特に水の表面張力を改変する薬剤を意味する。

【0052】

本発明の好ましい界面活性剤は、低ＨＬＢ（親水親油バランス）を有する界面活性剤であり、より好ましくは１〜８のＨＬＢ範囲である。本発明は、そのような特定の分類の界面活性剤が、撹拌により泡が形成しない又は泡がすぐに消失する（泡が形成された場合）ようなトリアジンと他の活性成分との懸濁液の調製を可能とすることを示す。

【0053】

界面活性剤分子は、親水鎖（極性溶媒に親和性）に結合された疎水鎖（非極性溶媒に親和性）として説明され得る。結果的に、界面活性剤は、相反する特性を示し、水内において、疎水性部分は表面における分子を拒絶し、親水性部分は液体内に突入する傾向がある。

【0054】

ＨＬＢは、界面活性剤の親水性又は疎水性の有性特徴を決定するのに用いられる。ＨＬＢ値は、１９４９年にGriffinにより提案された(Griffin WC, Surface-Active Classification of Agents by HLB,Newspaper of the Society of Cosmetic Chemists 1 (1949): 31)。この方法は、界面活性剤の分子の親水部分と親油部分との間に存在するバランスを定量する参照点の決定を決定し、それは水への可溶性に関連する。スケールは０〜４０まであり、高いＨＬＢ値は水への高い可溶性を示す。

【0055】

１９５７年に、Daviesは、分子の化学的群に基づいて値を算出することに基づく方法を提案した。この方法の利点は、より強い及びより弱い親水基の影響を考慮に入れることである。Daviesの方法によると、以下の式である。

【0056】

本発明の好ましい界面活性剤は、低ＨＬＢを有する親水性であり。より好ましくは１〜８の範囲であり、典型的には１、２、３、４、５、６、７又は８である。本発明の組成物に用いるための界面活性剤は、以下のものに限られないが、大豆レシチン、ソルビタンエステル、ポリオールエステル、シリコンエマルジョン、シメチコンエマルジョン、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート、グリセリルモノオレエート、リン脂質、ラウロリルポリオキシルグリセリド、リノレオイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド又はポリオキシエチレンアルキルエーテルから選択される。最も好ましい界面活性剤は、ソルビタンモノオレエート、プロピレングリコールモノラウレート及びシメチコンエマルジョンである。

【0057】

特定の実施形態において、好ましい界面活性剤は、シメチコンエマルジョンであり、典型的に約２５重量％〜３５重量％のシメチコンＵＳＰを含む。特定の実施形態において、シメチコンエマルジョンは、ポリジメチルシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、メチルセルロース、デカメチルシクロペンタシロキサン、メチル化シリカ及びソルビン酸の成分を含む。

【0058】

当該界面活性剤は、該組成物の総重量に対して０．０１重量％〜５重量％の総量で組成物に含まれる。好ましくは、組成物は、０．０５％〜３％の低ＨＬＢを有する界面活性剤を含み、より好ましくは０．０５％〜１％である。

【0059】

本発明の界面活性剤は、液相の表面張力及び接着性結合を低減することにより泡形成を防止するのに有効である。それらは、トリアジンと他の有効成分とで両立でき、特に適合される安定水性懸濁液において可能である。

【0060】

これに関して、本発明の他の対象は、トリアジンと鉄複合体との水性懸濁液における泡形成を防止する１〜８のＨＬＢを有する界面活性剤の使用である。

【0061】

本発明の他の対象は、１〜８のＨＬＢを有する有効量の界面活性剤を懸濁液に追加することを含む、他の有効成分、好ましくは鉄複合体を含む水性トリアジン懸濁液における泡形成を低減するための方法である。

【0062】

「泡形成の防止」及び「泡形成の低減」の用語は、撹拌によって泡を形成させない、又は（泡が形成した場合）泡を即時に消失させる水性懸濁液を意味する。

【0063】

（任意の高ＨＬＢ界面活性剤）
特定の実施形態において、上記のような低ＨＬＢ界面活性剤に加えて、本発明の組成物は、更なる界面活性剤、特に高ＨＬＢ界面活性剤を含む。懸濁液におけるそのような高ＨＬＢ界面活性剤の追加は、最終製剤へのトリアジンの組み込みがさらに改善される。高ＨＬＢ界面活性剤は、厳密に８よりもＨＬＢが高い界面活性剤である。

【0064】

好ましい高ＨＬＢ界面活性剤は、以下のものに限られないが、ポリエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、セトリミド、リン脂質又はセチルピリジニウム塩化物から選択される。

【0065】

通常、高ＨＬＢ界面活性剤は、組成物の総重量に対して０重量％〜５重量％で構成されている。好ましくは、高ＨＬＢ界面活性剤は、存在する場合、組成物の０．０５％〜５％、好ましくは０．００５％〜１％である。

【0066】

（溶媒）
本発明に係る組成物は、任意に、１つ又はそれ以上のさらなる親水性溶媒を含み得る。親水性共溶媒は、例えば湿潤の時間及び水性懸濁液の分散の時間を低減するために用いられる。

【0067】

好ましい溶媒は、親水性半極性から極性の溶媒である。好ましくは、溶媒は、以下のものに限られないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセロール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールから選択される。

【0068】

通常、親水性溶媒は、組成物の総重量に対して０重量％〜３０重量％で構成される。好ましくは、その溶媒は、存在する場合、組成物の１％〜３０％、好ましくは１〜２０％、より好ましくは１〜１５％である。

【0069】

（塩）
本発明に係る組成物は、任意に、１つ又は複数の塩を含み得る。塩は、界面活性剤の効率性を完全にするために用いられる。

【0070】

好ましい塩は、以下のものに限られないが、グルコン酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、カルボン酸カルシウム、グルコン酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、カルボン酸マグネシウム、リン酸カリウム、グルコン酸カリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、カルボン酸カリウム、グルコン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、カルボン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム又はカルボン酸アンモニウムから選択される。

【0071】

通常、塩は、組成物の総重量に対して０重量％〜１０重量％である。好ましくは、塩は、存在する場合、組成物の０．１％〜１０％、好ましくは０．５％〜４％、より好ましくは０．５％〜２％である。

【0072】

（防腐剤）
本発明に係る組成物は、任意に、１つ又は複数の防腐剤を含み得る。好ましい防腐剤は、以下のものに限られないが、エタノール、安息香酸及びそのナトリウム若しくはカリウム塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、メチル、エチル、プロピル若しくはブチルｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール又はベンズアルコニウムクロライドから選択される。

【0073】

通常、防腐剤は、組成物に０重量％〜１０重量％含まれる。好ましくは、防腐剤は、存在する場合、０．０５％〜５％、好ましくは０．１％〜３％含まれる。

【0074】

（増粘剤）
本発明に係る組成物は、任意に、１つ又は複数の増粘剤を含み得る。好ましい増粘剤は、以下のものに限られないが、オクチルデカノール、アルミニウムモノステアレート、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、キトサン、デキストラン、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、コロイドシリコンジオキシド、セルロース及びその誘導体、デンプン、カルボン酸ポリピレン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、トレハロース、又はスクロースから選択される。

【0075】

通常、増粘剤は、組成物に０重量％〜１０重量％含まれる。好ましくは、増粘剤は、存在する場合、０．０５％〜５％、好ましくは０．０５％〜２％含まれる。

【0076】

（本発明の好ましい組成物）
本発明は、１つ又はそれ以上の特定の界面活性剤を含む水性媒体に懸濁されたトリアジンと他の活性成分を含む最適な混合組成物を提供する。さらに、本発明は、処置の際に良好な保護効果を与えるために、すべての化合物の最適な用量及び投与経路を提供する。

【0077】

本発明の好ましい組成物は、１つのトリアジン及び１つの鉄複合体を含み、それらは１つ又は複数の、好ましくは１つの低ＨＬＢを有する界面活性剤と組み合わせられ得る。最も好ましい組成物は、さらに親水性溶媒を含む。

【0078】

本発明の特定の対象は、経口投与又は注射可能な組成物であり、
-１重量％〜１０重量％のトリアジン、好ましくはトリアジントリオン、より好ましくはトルトリアズルと、
-１０重量％〜２５重量％の鉄（複合体）、好ましくはグレプトフェロンと、
-０．０１重量％〜５重量％の１つ又は複数の界面活性剤、好ましくはソルビタンモノオレエート、プロピレングリコールモノラウレート又はシメチコンエマルジョンと、
-０重量％〜３０重量％の１つ又は複数の親水性溶媒と、
-０重量％〜１０重量％の１つ又は複数の塩と、
-０重量％〜５重量％の１つ又は複数の高ＨＬＢ界面活性剤と、
-０重量％〜１０重量％の１つ又は複数の増粘剤と、
-０重量％〜１０重量％の１つ又は複数の防腐剤と、を含む組成物である。
上記重量％は、組成物の総重量に対するものである。

【0079】

本発明の他の特定の対象は、経口投与又は注射可能な組成物であり、
-１重量％〜６重量％のトリアジン、好ましくはトリアジントリオン、より好ましくはトルトリアズルと、
-１０重量％〜２０重量％の鉄（複合体）、好ましくはグレプトフェロンと、
-０．０５重量％〜３重量％の１つ又は複数の界面活性剤、好ましくはソルビタンモノオレエート、プロピレングリコールモノラウレート又はシメチコンエマルジョンと、
-０重量％〜２０重量％、典型的には１重量％〜２０重量％の１つ又は複数の親水性溶媒と、
-０重量％〜４重量％、典型的には０．５重量％〜４重量％の１つ又は複数の塩と、
-０重量％〜４重量％、典型的には０．０５重量％〜４重量％の１つ又は複数の高ＨＬＢ界面活性剤と、
-０重量％〜５重量％、典型的には０．０５重量％〜５重量％の１つ又は複数の増粘剤と、
-０重量％〜５重量％の１つ又は複数の防腐剤と、を含む組成物である。
上記重量％は、組成物の総重量に対するものである。

【0080】

さらに好ましい実施形態において、本発明に係る組成物は、水性懸濁液であり、
-２重量％〜５重量％のトルトリアズルと、
-１２重量％〜２０重量％の鉄複合体（グレプトフェロン）と、
-０．０５重量％〜１重量％の１つ又は複数の界面活性剤、好ましくはソルビタンモノオレエート、プロピレングリコールモノラウレート又はシメチコンエマルジョンと、
-任意に１重量％〜１５重量％の１つ又は複数の親水性溶媒と、
-０重量％〜２重量％の１つ又は複数の塩と、
-０重量％〜２重量％の１つ又は複数の高ＨＬＢ界面活性剤と、
-０重量％〜２重量％の１つ又は複数の増粘剤と、
-０重量％〜３重量％の１つ又は複数の防腐剤と、を含む組成物である。
上記重量％は、組成物の総重量に対するものである。

【0081】

本発明の組成物の特定の例は、２．９％のトルトラズリル、１８．８％の鉄（グレプトフェロン）、０．３％のソルビタンモノオレエート、０．１％のコポリマーポリオキシル３５‐水素化ひまし油、１．５％の塩化ナトリウム及び水を含む。

【0082】

本発明の組成物の特定の他の例は、４．２％のトルトラズリル、１３．５％の鉄（グレプトフェロン）、０．３％のソルビタンモノオレエート、０．１％のコポリマーポリオキシル３５‐水素化ひまし油、１．５％の塩化ナトリウム及び水を含む。

【0083】

本発明の組成物の特定の他の例は、４．２％のトルトラズリル、１３．５％の鉄（グレプトフェロン）、１％の塩化ナトリウム、１％のポリビニルピロリドン、０．６％のフェノール、０．５％のコロイドシリコンジオキシド、０．１％のドキュセートナトリウム、０．１％のシメチコンエマルジョン及び水を含む。

【0084】

本発明の好ましい組成物の更なる例は、実施例に開示されるような製法２〜１４である。

【0085】

そのような組成物は、保護効果を保証する最少有効量を得るのに必要とされるトリアジン及び他の活性成分の量を含む。

【0086】

本発明の組成物は、一般に、qsp１００％で水を含む。それらは、以下に開示するように更なる賦形剤又はビヒクルを含み得る。

【0087】

（好ましい投与経路及び賦形剤）
本発明の組成物は、経口又は非経口投与に適する。

【0088】

これに関して、当該組成物は、低ＨＬＢを有する界面活性剤、希釈剤、溶媒、塩、可溶化剤、アジュバント、安定化剤、高ＨＬＢの界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤、増粘剤等の更なる獣医学的に許容可能な賦形剤を含み得る。

【0089】

水の追加による水性懸濁液の調製に適する粉末、分散性粉末又は顆粒は、経口又は非経口投与に便利な投薬形態である。懸濁液の剤形は、界面活性剤と、任意に分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ又はそれ以上の防腐剤を有する混合物における活性成分を提供する。

【0090】

本発明の組成物は、便利な非毒性の医薬的に許容可能なキャリア及びアジュバントを含む投薬形態、剤形又は適当な輸送装置又はインプラントを介して注射（例えば筋肉内、皮下、静脈内等）、点滴又は移植により非経口的に投与され得る。

【0091】

本発明の組成物の好ましい投与経路は、注射による。筋肉内投与経路は最も好ましい。

【0092】

本発明の組成物は、本技術分野に周知の技術及び／又は装置を用いて注射することにより投与され得る。これに関して、筋肉内注射等の注射は、シリンジ、ガン、顕微針注射装置、針なし注射装置、パルス装置等を用いて行われ得る。特定の実施形態において、注射は、針を有する注射器又はシリンジを用いて行われる。他の特定の実施形態において、注射は、パルス針なしシステム、より具体的にばね力、電力又は圧縮ガス力装置等の針なし注射装置を用いて行われる。針なし技術の特定の例は、例えばWO2006/058426、WO2007/140610又はWO2009/111794に記載されている。本発明において用いるための好ましい針なし注射装置は、国際特許公開WO2006/058426及びWO2007/140610に記載されたAcuShot（登録商標）針なし技術である。

【0093】

筋肉内注射は、いずれかの筋肉に対して行われる。ウシ等の家畜において、筋肉内注射は、後足／太ももの筋肉又は鼠径ひだよりもむしろ首、又は耳の後ろの領域になされることが好ましい。

【0094】

これに関して、本発明の特定の対象は、動物のコクシジウム病の処置における上記のような組成物の使用であり、該組成物は、非ヒト動物における首又は耳の後ろ、及び成体の鳥の胸骨に隣接する筋肉に筋肉内注射により投与される。

【0095】

本発明の他の対象は、鳥、特に若い鳥のコクシジウム病の処置における上述のような組成物の使用であり、該組成物は皮下注射により投与される。

【0096】

本発明の組成物は、非ヒト動物に単回注射により投与されることがより好ましい。

【0097】

トリアジンの用量は、動物の種及びトリアジンの性質に依存して異なる。非ヒト哺乳動物の体重１ｋｇ当たり１〜６０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）のトリアジンといった従来の投与率が用いられ、好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは１０〜３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の組成物の例示的用量は、１投与当たりのトリアジンが１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ又は６０ｍｇである。

【0098】

本発明において、「有効量」の用語は、好ましくは処置された非ヒト動物において臨床的利益を生成する活性剤の用量を意味する。特に、有効量は、感染、病気の発生を緩和する、又は症状を改善するのに十分な量である。

【0099】

筋肉内投与トルトラズリルの好ましい投与量は、非ヒト動物の種により異なり、以下に記載される：
ブタ：２０ｍｇ／ｋｇ（体重）／処置（好ましくは単回投与）；
ウシ：１５ｍｇ／ｋｇ（体重）／処置（好ましくは単回投与）；
ヒツジ：２０ｍｇ／ｋｇ（体重）／処置（好ましくは単回投与）；
家禽：２５ｍｇ／ｋｇ（体重）／処置（好ましくは単回投与）。

【0100】

（本発明の組成物の使用）
本発明の組成物は、非ヒト動物の処置のために用いられ得る。処置の用語は、特に、病気に対する非ヒト動物の予防的処置を含む。病気に対する非ヒト動物の予防的処置は、非ヒト動物が病気の病原体（例えば病原菌、ウィルス、原虫、細胞等）に曝露される又は接触される前に、又はその曝露／接触の後で症状の発生の前に、又は病気の発生の早期段階において行われる処置を意味する。また、非ヒト動物の個体群に関して予防的処置の用語は、病気が特定のメンバーで検出された後に、他に広がる及び他を汚染することを制限する又は避けるために、その個体群の全てのメンバーを処置することを意味する。処置又は予防的処置の用語は、症状の緩和、及び既存の感染の遅延、低減又は治療を含む。

【0101】

処置の用語は、処置された非ヒト動物の福祉を増大する、例えば肉、牛乳、羊毛等の生産を増大することを含む。

【0102】

本発明は、非ヒト動物における感染症、好ましくは原虫病又は微生物病の処置（例えば保護、予防、遅延、緩和又は治療）に用いられ得る。本発明は、血液及び組織の原虫病（バベシア症、肉胞子虫症又はトキソプラズマ病等）、又は消化管の原虫病（コクシジウム病等）の処置に特に適する。

【0103】

本発明は、コクシジウム病の処置、特にコクシジウム病に対する非ヒト動物の予防又は保護に用いられ得る。

【0104】

特定の実施形態において、本発明の組成物を用いて有効に処置され得る病気は、コクシジウム病及び原虫病であり、それらは、例えば、Eimeria、Isospora、Neospora、Sarcosporidia、cryptosporidium、Hammondia、besnoitia、hepatozoon及びToxoplasma等のコクシジウム原虫により引き起こされる頻発する寄生虫感染症である。コクシジウム病は頻発する。従って、例えば属からの原虫はコクシジウム病及び原虫病を世界中で引き起こす。

【0105】

コクシジウム病の顕著な徴候は下痢であり、それは４〜６日間続く。その糞便は白から黄色に変わり、流体状からペースト状に変わり、通常出血はしない。コクシジウム病は非ヒト動物を細菌の二次感染に罹りやすくし、重篤な非ヒト動物は死に至り得る。

【0106】

罹患率は通常高いが、罹患率は、摂取されたオーシストの数、環境、及び他の共存する病気の問題の違いによって異なり得る。その病気は、死亡率にわずかに影響するのみであるが、それは同時に起こった感染の存在、及びそれを制御するために必要な抗生物質の量に影響する。また、その病気は、非ヒト動物の発育に強く影響し、感染された非ヒト動物の毎日の体重増加は、感染されていない非ヒト動物と比較して小さく、離乳時において群れの均一性が乏しくなる。明白な痩せ及び発育阻止がある。コクシジウム病は、平均で約１５％の成長を低減し、すなわち、離乳時において最低で５００ｇであり、これは極めて不均一な離乳群に寄与する。

【0107】

本発明の組成物は、特に、鞭毛虫類 (Flagellata)、有毛根足虫亜門 (Rhizopoda)、粘液胞子虫綱、微胞子虫亜門、又はpneumocystis carinii等の種々の原虫により引き起こされるコクシジウム病及び原虫病の処置に用いられる。鞭毛虫類の具体的な例は、以下のものに限られないが、Trypanosoma brucei、T.gambiense、T. rhodesiense、T. congolense、T. cruzi、T. evansi又はT.equinum等のトリパノソーマ科を含む。有毛根足虫亜門 (Rhizopoda)の具体的な例は、アイメリア科、例えばE. acervulina、E. adenoides、E. alabahmensis、E. anatis、E. anseris、E. arloingi、E. ashata、E. auburnensis、E. bovis、E. brunetti、E. canis、E. chinchillae、E. clupearum、E.columbae、E. contorta、E. crandalis、E. debliecki、E. dispersa、E. ellipsoidales、E. falciformis、E. faurei、E. flavescens、E. gallopavonis、E. hagani、E. intestinalis、E. iroquoina、E. irresidua、E. labbeana、E. leucarti、E. magna、E. maxima、E. media、E.meleagridis、E. meleagrimitis、E.mitis、E. necatrix、Eninakohlyakimovae、E. ovis、E.parva、E. pavonis、E. perforans、E. phasani、E. piriformis、E. praecox、E. residua、E. scabra、E. spec.、E.stiedai、E. suis、E. tenella、E. truncata、E. truttae、E. zuernii、Globidium spec.、Isospora belli、L canis、L felis、L ohioensis、Lrivolta、L spec.、L suis、Neospora caninum、N. hugesi、Cystisospora spec.、Toxoplasma gondii、Sarcocystis bovicanis、S. bovihominis、Leucozytozoon simondi、Plasmodium berghei、P. falciparum、P. malariae、P. ovate、P. vivax、P.spec.、Babesia argentina、B.bovis、B. canis、B. spec.、Theileria parva、Theileria spec.、Adeleina等、例えばHepatozoon canis、H. spec.等のエントアメーバ科及びアピコンプレックス門 (sporozoa)を含む。

【0108】

ブタに対して潜在的又は臨床的感染を引き起こすそれらの原虫属及び種としては、特にEimeria debliecki、E. suis、E. scabra、E. perminuta、E. spinosa、E. polita、E. porci、E. neodebtiecki、Isospora suis、Cryptosporidium、Toxoplasma gondii、Sarcocystis miescheriana、S. suihominis、Babesia trautmanni、B. perroncitoi、Balantidium coli.を強調して挙げる。経済的に重要なコクシジウム病の例は、Isospora属のコクシジウムによるブタへの感染、又はEimeria属のコクシジウムによるウシへの感染である。

【0109】

本発明に係る組成物は、病原体の発生のすべての段階に対して有効である。

【0110】

本発明の特定の対象は、非ヒト動物における病気、好ましくは細菌性の病気の処置における上記のような組成物の使用である。

【0111】

本発明の他の特定の対象は、コクシジウム病に対する非ヒト動物の保護のための上記組成物の使用であり、該組成物は、経口投与される。

【0112】

本発明の特定の対象は、非経口投与、好ましくは筋肉内又は皮下注射を介したコクシジウム病に対して非ヒト動物を保護するための上記組成物の使用である。

【0113】

（本発明の組成物の保存）
本発明の組成物は、いくつかの用量を含むバイアル又はボトル等の種々のコンテナ（適当な防腐剤が加えられ得る）において、単位投与量形態（例えば単一用量アンプル）で提供され得る。コンテナ（例えばボトル）は、ガラス、又は例えばポリエチレン、好ましくは高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）といったプラスチックからなり得る。そのようなＨＤＰＥボトルは、例えば１００ｍｌ、２５０ｍｌ、５００ｍｌ、７５０ｍｌ又は１０００ｍｌの公称容量であってもよく、不正開封がわかるシールを有するポリエチレン製スクリューキャップでそれぞれ閉じられる。他の材料及びコンテナは、本発明の組成物を保管するために用いられ得る。そのようなコンテナは、医薬組成物を保管するための厳しい規則及び要件に従うべきである。

【0114】

例えば、本発明の組成物は、特許出願番号FR2917381に記載されるような複数層のポリマー製安定コンテナで保管されることが好ましい。そのようなコンテナは、組成物を含む又は含まない状態で照射により無菌化されてもよく、また、無菌状態で長期間、該組成物の安定的保存を可能とする。上記コンテナは、一般に、複数の材料層（シート）の結合により形成され、それにより、パッケージングの特性を改善し、それは、特に、低い剛性、低い壊れやすさ、高い耐熱性、耐光性、並びにガス及び化学的処理に対する高い耐性を有する。これらの複数層コンテナは、酸素及び水蒸気に対する増大したバリア性を産生し、医薬組成物の改変を制限するために、エチレンビニルアセテートコポリマー（コポリマーＥＶＯＨ）、エチルビニルアセテート（ＥＶＡ）及びポリアミドからなるガスバリア層と結合するポリアミド、ポリオレフィン（ＰＯ）（ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ））、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリビニルクロライド（ＰＶＣ）、ポリ（エチレンビニルアセテート）等の材料からなる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、特許出願番号FR2917381に記載されるような少なくとも１つのポリオレフィンを含む複数層プラスチックポリマーコンテナで保管される。

【0115】

注射可能組成物等のいくつかの組成物は、投与前に安定化する必要があり得る。これらの組成物は、一般に無菌状態で製造及び保管される。コンテナは、空である又は組成物で満たされているときに無菌化され得る。代替的に、コンテナ及び組成物は、別々に無菌化されてもよく、コンテナは本技術分野で周知の方法に従って無菌状態で満たされてもよい。

【0116】

本発明の組成物を保管するためのコンテナは、ガラス材料と比較して、無菌化後に耐性の特性、安定性、機械的耐性、透明性、環境因子、化学製品又は種々の処理に対する不浸透性を維持することが好ましい。

【0117】

パッケージングのための材料又はコンテナは、医薬的／獣医学的に許容可能であるべきであり、医薬組成物の品質を変更すべきでない。また、好ましくは、当該組成物は、コンテナ又はパッケージの特性及び成分を、それらとの接触で変更すべきでない。そのような変更は、パッケージング又はコンテナと組成物との間の化学成分の移行を起こし得る。そのような化学成分は、酸素、光及び温度の作用で、又は照射による無菌化プロセス等のコンテナ又はパッケージングの処理によって、時間が経つにつれて現れる不純な分解物質である。これらの相互作用は、活性物質及び／又はコンテナ若しくはパッケージングの安定性、組成物若しくはコンテナの透明性及び／又は色等組成物の化学的特性を変更し得、それにより、コンテナ又はパッケージングの耐用期間を低減する。さらに、そのような相互作用は、組成物の無菌性、安全性及び有効性を改変し得る。

【0118】

コンテナは、混合物における組成物の成分のすべてを含み得る。特に、コンテナ（例えばフラスコ、ボトル等）は、トリアジン化合物、更なる活性剤、界面活性剤、及び存在する場合、溶媒及び／又は賦形剤の懸濁液を含み得る。

【0119】

代替的に、成分は、別々のコンテナに製剤化されてもよく、又は同一のコンテナの別々のコンパートメントに製剤化されてもよい。これに関して、特定の実施形態において、本発明は２つのコンテナを用い、第１のコンテナは例えば粉末のトリアジン化合物を含み、第２のコンテナは１〜８のＨＬＢを有する１つ又はそれ以上の界面活性剤を有する懸濁液中の他の成分を含む。２つのコンテナの内容物は、通常、投与前に混合される。

【0120】

他の特定の実施形態において、本発明は、第１及び第２のコンパートメントを含む１つのコンテナを用い、該コンパートメントは、例えば膜又は壁により互いに分離され、第１のコンパートメントは例えば粉末のトリアジン化合物を含み、第２のコンパートメントは１〜８のＨＬＢを有する１つ又はそれ以上の界面活性剤を有する水性懸濁液中の他の成分を含む。２つのコンパートメントの内容物は、通常、例えば分離膜又は壁を壊す又は除くことにより投与前に混合される。

【0121】

本発明の他の対象は、（ｉ）好ましくは粉末の形態でトリアジン化合物を準備することと、（ｉｉ）１〜８のＨＬＢを有する１つ又はそれ以上の界面活性剤を含む水性懸濁液中にある更なる活性成分を準備することと、（ｉｉｉ）適当なコンテナにおいてそれらの成分を混合することとを含む、上記組成物を調製するための方法に関する。本発明の組成物は、事前に調製され、適当なコンテナ（フラスコ、ボトル等）で保存され得る。代替的に、該組成物は、例えば投与前直ちに成分を混合することにより、即調製可能である。

【0122】

本発明の更なる対象は、上記のような１つ又は複数のコンテナを含むキットである。

【0123】

（本発明の組成物により処置される好ましい非ヒト動物）
本発明の組成物はは、ブタ、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコ又はトリを含む非ヒト動物、好ましくは家畜、繁殖用動物、鳥類動物、伴侶動物及び実験動物のいずれの処置にも用いられ得る。

【0124】

家畜及び繁殖用動物は、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、及び例えばミンク、チンチラ又はアライグマ等の毛皮獣等の哺乳動物を含む。

【0125】

鳥類動物は、例えばニワトリ、メンドリ、アヒル、シチメンチョウ、ホロホロチョウ、ウズラ、ガチョウ、ハト、オウム又はダチョウ、及び家庭や動物園に居る鳥種を含む。

【0126】

伴侶動物は、例えばウマ、イヌ及びネコを含む。

【0127】

実験動物及び試験動物は、例えばマウス、ラット、モルモット又はゴールデンハムスターを含む。

【0128】

本発明の組成物は、ブタ、ヒツジ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウシ、イヌ、ウサギ又はネコの処置に特に適する。

【0129】

本発明の組成物は、新生児から１０日齢の非ヒト動物等の成体又は若い非ヒト動物に用いられ得る。

【0130】

本発明の更なる態様及び利点は、以下の実施例の項に開示される。

【実施例】

【0131】

Ａ−組成物の調製
以下の組成物を調製した。

【0132】

【表1】

【0133】

【表2】

【0134】

【表3】

【0135】

【表4】

【0136】

【表5】

【0137】

【表6】

【0138】

【表7】

【0139】

【表8】

【0140】

【表9】

【0141】

【表10】

【0142】

【表11】

【0143】

【表12】

【0144】

【表13】

【0145】

【表14】

【0146】

Ｂ−組成物の泡形成特性の評価
製剤の泡形成の様子は、以下の方法に従って評価した。
-目盛りのついた試験管に７ｇの製品を満たした。
-試験管を勢いよく４５秒間撹拌した。
-以下の時間間隔で形成された泡を測定した。

【0147】

・撹拌直後
・撹拌から１分後
・撹拌から５分後
・撹拌から１０分後。

【0148】

その結果を以下の表に示す。

【0149】

【表15】

【0150】

本発明に係る低ＨＬＢ界面活性剤を含まない製法１は、撹拌１０分後でも高い泡形成が見られる。対照的に、製法２〜８は、１０分後で３ｍｍより低い高さの泡形成が見られ、従って顕著な消泡性を有する。

【0151】

製法３、４、７及び１１〜１４は、撹拌の１０分後でほとんどの泡が消失し、泡の厚さの急速な低減の特徴を示し、特に顕著である。

【0152】

製法９及び１０は、撹拌の１〜３分後にほとんどの泡が消失し、泡の厚さのより急速な低減の特徴を示し、特に顕著である。

【0153】

液体投与形態を再構成する際の泡形成は、望まれず、破壊的である。再構成後の水性懸濁液における泡形成を避ける及び／又は急速に停止するための本発明の剤形による顕著な能力は、トルトラズリル及び鉄の用量を確保する、及び撹拌後に観察される再懸濁の現象を最少にするために、最適な条件でユーザに懸濁液をすぐに注射させることができるため、特に有利である。

【図1】