特許 6364028 選択的エストロゲン受容体ディグレーダーとしてのベンゾチオフェン誘導体およびその組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6364028

(24)【登録日】2018年7月6日

(45)【発行日】2018年7月25日

(54)【発明の名称】選択的エストロゲン受容体ディグレーダーとしてのベンゾチオフェン誘導体およびその組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 333/64 20060101AFI20180712BHJP

   C07D 333/66 20060101ALI20180712BHJP

   C07D 409/04 20060101ALI20180712BHJP

   C07D 409/10 20060101ALI20180712BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20180712BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20180712BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20180712BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/4015 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/4025 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/4436 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20180712BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20180712BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20180712BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180712BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180712BHJP

【ＦＩ】

   C07D333/64CSP

   C07D333/66

   C07D409/04

   C07D409/10

   C07D409/12

   C07D413/12

   C07D413/04

   C07D417/12

   A61K31/381

   A61K31/397

   A61K31/4015

   A61K31/4025

   A61K31/404

   A61K31/41

   A61K31/4178

   A61K31/4196

   A61K31/422

   A61K31/428

   A61K31/4245

   A61K31/4436

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61K45/00

   A61K47/04

   A61K47/06

   A61K47/10

   A61K47/12

   A61K47/14

   A61K47/20

   A61K47/26

   A61K47/32

   A61K47/34

   A61K47/36

   A61K47/38

   A61K47/42

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】21

【全頁数】231

(21)【出願番号】特願2015-558090(P2015-558090)

(86)(22)【出願日】2014年2月12日

(65)【公表番号】特表2016-509022(P2016-509022A)

(43)【公表日】2016年3月24日

(86)【国際出願番号】US2014015938

(87)【国際公開番号】WO2014130310

(87)【国際公開日】20140828

【審査請求日】2017年2月7日

(31)【優先権主張番号】61/766,439

(32)【優先日】2013年2月19日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100162617

【弁理士】

【氏名又は名称】大賀 沙央里

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】バークス，ヘザー エリザベス

(72)【発明者】

【氏名】デカントスレイター，マイケル エー．

(72)【発明者】

【氏名】ヘ，グオ

(72)【発明者】

【氏名】ヌニェス，ジル

(72)【発明者】

【氏名】ポイカート，ステファン

(72)【発明者】

【氏名】スプリンガー，クレイトン

(72)【発明者】

【氏名】スン，インチュアン

(72)【発明者】

【氏名】トムセン，ノエル マリ−フランス

(72)【発明者】

【氏名】トリア，ジョージ スコット

(72)【発明者】

【氏名】ユ，ビン

【審査官】 安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】 特表平１１−５０８２６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０５８２７８７６（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特開平０９−１８３７７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５７−１８１０８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 PALKOWITZ, A. D. ET AL，Discovery and Synthesis of [6-Hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4-hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophene: A Novel, Highly Potent, Selective Estrogen Receptor Modulator，Journal of Medicinal Chemistry，１９９７年，40(10)，1407-1416

【文献】 SATO, M. ET AL，LY353381.HCl: a novel raloxifene analog with improved SERM potency and efficacy in vivo，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，１９９８年，287(1)，1-7

【文献】 OVERK, C. R. ET AL，Structure-activity relationships for a family of benzothiophene selective estrogen receptor modulators including raloxifene and arzoxifene，ChemMedChem，２００７年，2(10)，1520-1526

【文献】 C.G.WERMUTH編，『最新 創薬化学 上巻』，株式会社テクノミック，１９９８年 ８月１５日，235-271頁，13章 等価置換に基づく分子の変換

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
ｎは、０、１および２から選択され、
ｍは、０、１および２から選択され、
Ｘは、ＯおよびＮＲ_６から選択され（ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１〜４アルキルである）、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＲ_７から選択され（ここで、Ｒ_７は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される）、
Ｒ_１は、水素であり、
Ｒ_２は、水素およびハロから選択され、
Ｒ_３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択され〔ここで、Ｒ_８ａはそれぞれ独立に、水素、フルオロおよびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｒ_９ａ、および

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、点線は、Ｒ_３の−ＣＨ_２ＣＨ_２または−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａとの結合点を示す）から選択される５〜６員のヘテロアリールから選択される（ここで、Ｘ_２はＣ_１〜４アルキレンであり；Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｘ_４Ｒ_１０から独立して選択され；Ｘ_４は、結合およびＣ_１〜３アルキレンから選択され；Ｒ_１０は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個の原子を含有する飽和の４〜６員環である）〕（ここで、前記Ｒ_８ｂのヘテロアリールは、無置換であるか、またはＣ_１〜４アルキルおよびＣ_３〜８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換されている）、
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ハロおよびＣ_１〜３アルコキシから選択され、
Ｒ_５は、Ｃ_６〜１０アリールおよび

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、点線はベンゾチオフェンコアとの結合点を示す）から選択される５〜６員のヘテロアリールから選択される（ここで、前記Ｒ_５のＣ_６〜１０アリールまたはヘテロアリールは、−Ｘ_３−Ｒ_５ａおよびＲ_５ａから選択される１〜３個の基により置換されており；Ｘ_３はメチレンであり；Ｒ_５ａは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキル、シアノ置換Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＳＦ_５、−ＮＲ_１１ａＲ_１１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１ａ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ならびにＯ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_０〜２から選択される１〜４個のヘテロ原子または基を含有する飽和、不飽和または一部飽和の４〜７員環から選択される）（ここで、Ｒ_１１ａおよびＲ_１１ｂは、水素およびＣ_１〜４アルキルから独立して選択されるか、またはＲ_１１ａとＲ_１１ｂはそれらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮＨおよびＳ（Ｏ）_０〜２から選択される別のヘテロ原子または基を１個含有する飽和の４〜７員環を形成している）（ここで、前記Ｒ_５ａの４〜７員環は、無置換であってよく、またはＣ_１〜４アルキルにより置換されていてよい）］。

【請求項2】

式Ｉａの請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
ｎは、０、１および２から選択され、
ｍは、０、１および２から選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＲ_７から選択され（ここで、Ｒ_７は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される）、
Ｒ_１は、水素であり、
Ｒ_２は、水素およびハロから選択され、
Ｒ_３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択され（ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｒ_９ａ、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される）（ここで、Ｘ_２はＣ_１〜４アルキレンであり；Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｘ_４Ｒ_１０から独立して選択される）（ここで、Ｘ_４は、結合およびＣ_１〜３アルキレンから選択され；Ｒ_１０は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個の原子を含有する飽和の４〜６員環である）（ここで、前記Ｒ_８ｂのテトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは無置換であるか、またはＣ_１〜４アルキルおよびＣ_３〜８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換されている）、
Ｒ_４は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ_５ａは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、−ＮＲ_１１ａＲ_１１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１ａ、ならびにＯ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_０〜２から選択される１〜４個のヘテロ原子または基を含有する飽和、不飽和または一部飽和の４〜７員環から選択され（ここで、Ｘ_２は、結合およびメチレンから選択される）（ここで、Ｒ_１１ａおよびＲ_１１ｂは、水素およびＣ_１〜４アルキルから独立して選択される）（ここで、前記Ｒ_５ａの４〜７員環は、無置換であってよく、またはＣ_１〜４アルキルにより置換されていてよい）、
Ｘ_３は、結合およびメチレンから選択される］。

【請求項3】

Ｒ_３が−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択される［ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ_９ａ、および−Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｒ_９ａから選択される（ここで、Ｘ_２は、Ｃ_１〜４アルキレンであり；Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキルおよびモルホリノ−エチルから独立して選択される）］、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ_３が、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択される（ここで、Ｒ_８ａはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、およびモルホリノ−エチルから独立して選択される）、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

【表1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-3】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-4】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-6】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-7】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-9】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-10】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-11】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項6】

【表2-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-2】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項7】

Ｒ_３が、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択される（ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される）（ここで、前記Ｒ_８ｂのテトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは、無置換であるか、またはＣ_１〜４アルキルおよびＣ_３〜８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換されている）（ここで、前記Ｒ_３のフェニル、ピロリジニルまたはインドリジニルは、無置換であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３から選択される基により置換されている）（ここで、Ｒ_１３は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される）、請求項２に記載の化合物。

【請求項8】

【表3-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表3-3】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項9】

式Ｉｂの請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
ｎは、０、１および２から選択され、
ｍは、０、１および２から選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＲ_７から選択され（ここで、Ｒ_７は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される）、
Ｒ_１は、水素であり、
Ｒ_２は、水素およびハロから選択され、
Ｒ_３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択され（ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｒ_９ａ、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される）（ここで、Ｘ_２は、Ｃ_１〜４アルキレンであり；Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキルおよびハロ置換Ｃ_１〜４アルキルから独立して選択される）（ここで、前記Ｒ_８ｂのテトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは、無置換であるか、またはＣ_１〜４アルキルおよびＣ_３〜８シクロアルキルから選択される基により置換されている）、
Ｒ_４は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ_５ａは、それぞれ独立に、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１ａから選択され（ここで、Ｒ_１１ａは、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される）、
Ｒ_６は、Ｃ_１〜４アルキルである］。

【請求項10】

Ｒ_３が−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択される（ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ_９ａ、および−Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｒ_９ａから選択される）（ここで、Ｘ_２は、Ｃ_１〜４アルキレンであり；Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、およびハロ置換Ｃ_１〜４アルキルから独立して選択される）、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項12】

【表5-1】

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【表5-2】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項13】

少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合されている、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項14】

前記賦形剤が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖、ゼラチン、天然ガム、合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末セルロース、デキシトレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱物油、軽質鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組合せから選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

追加の治療剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記追加の治療剤が、抗癌性化合物、鎮痛剤、鎮吐剤、抗うつ剤および抗炎症剤から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

癌を処置するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、医薬組成物。

【請求項18】

前記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、および肺癌から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記追加の治療剤が、抗癌性薬物、鎮痛剤、鎮吐剤、抗うつ剤、または抗炎症剤を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

下記式

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、エストロゲン受容体シグナル伝達の強力なアンタゴニストおよび選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）である化合物および組成物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物の調製方法、そのような化合物を含む医薬調製物、ならびに異常なエストロゲン受容体活性に伴う疾患または障害の管理における、そのような化合物および組成物を使用する方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

エストロゲンは、雌性および雄性生殖組織の発達に重要な役割を果たしており、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、および子宮癌など、エストロゲン受容体疾患または障害の発症および進行の一因になるものである。乳癌などのエストロゲン受容体（ＥＲα）に陽性の疾患は、通常、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）またはアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）により処置される。これらの療法は、乳癌の進行度を低下させるのに有効であることが証明されているが、一部の患者は、処置抵抗性および進行転移性乳癌への進行を示す。

【0003】

処置抵抗性は、一部には、エストロゲンレベルが低いことに対する過敏性状態へと腫瘍が進化すること（ＡＩ処置）、または転写活性化に対する抗エストロゲン依存性が発生（ＳＥＲＭ処置）することに起因している。ＳＥＲＤは受容体を分解して、ＥＲα発現を効果的になくし、そうすることで、抗内分泌単独療法に対して発現する抵抗性の基礎となるメカニズムを阻止する。さらに、臨床および前臨床データにより、かなり多くの抵抗性経路が、ＳＥＲＤ活性を示す抗エストロゲンの使用により阻止され得ることが示されている。

【0004】

ＳＥＲＤとしての本発明の化合物は、エストロゲン受容体疾患または障害、例えば、排卵機能不全、子宮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮内膜症、骨粗鬆症、前立腺癌、良性前立腺肥大症、エストロゲン受容体（ＥＲα）陽性乳癌、特に、抗エストロゲンおよびアロマターゼ阻害剤に対して新たに抵抗性を示すＥＲα陽性乳癌を処置するための療法として使用することができる。

【発明の概要】

【0005】

一態様では、本発明は、式Ｉの化合物を提供する：

【0006】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
ｎは、０、１および２から選択され、
ｍは、０、１および２から選択され、
Ｘは、ＯおよびＮＲ_６から選択され（ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１〜４アルキルである）、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＲ_７から選択され（ここで、Ｒ_７は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される）、
Ｒ_１は、水素であり、
Ｒ_２は、水素およびハロから選択され、
Ｒ_３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択され〔ここで、Ｒ_８ａはそれぞれ独立に、水素、フルオロおよびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｒ_９ａ、および

【0007】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、点線は、Ｒ_３の−ＣＨ_２ＣＨ_２または−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａとの結合点を示す）から選択される５〜６員のヘテロアリールから選択され（ここで、Ｘ_２はＣ_１〜４アルキレンであり；Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｘ_４Ｒ_１０から独立して選択され；Ｘ_４は、結合およびＣ_１〜３アルキレンから選択され；Ｒ_１０は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個の原子を含有する飽和の４〜６員環である）〕（ここで、前記Ｒ_８ｂのヘテロアリールは、無置換であるか、またはＣ_１〜４アルキルおよびＣ_３〜８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換されている）、
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ハロおよびＣ_１〜３アルコキシから選択され、
Ｒ_５は、Ｃ_６〜１０アリール、および

【0008】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、点線はベンゾチオフェンコアとの結合点を示す）から選択される５〜６員のヘテロアリールから選択される（ここで、前記Ｒ_５のＣ_６〜１０アリールまたはヘテロアリールは、−Ｘ_３−Ｒ_５ａおよびＲ_５ａから選択される１〜３個の基により置換されており；Ｘ_３はメチレンであり；Ｒ_５ａは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキル、シアノ置換Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＳＦ_５、−ＮＲ_１１ａＲ_１１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１ａ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ならびにＯ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_０〜２から選択される１〜４個のヘテロ原子または基を含有する飽和、不飽和または一部飽和の４〜７員環から選択される）（ここで、Ｒ_１１ａおよびＲ_１１ｂは、水素およびＣ_１〜４アルキルから独立して選択されるか、またはＲ_１１ａとＲ_１１ｂはそれらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮＨおよびＳ（Ｏ）_０〜２から選択される別のヘテロ原子または基を１個含有する飽和の４〜７員環を形成している）（ここで、前記Ｒ_５ａの４〜７員環は、無置換であってよく、またはＣ_１〜４アルキルにより置換されていてよい）］。

【0009】

第２の態様では、本発明は、１種以上適切な賦形剤との混合物中に、式Ｉの化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、互変異性体、個々の異性体、および異性体混合物、または薬学的に許容されるその塩を含有している医薬組成物を提供する。

【0010】

第３の態様では、本発明は、選択的エストロゲン受容体アンタゴニストとエストロゲン受容体ディグレーダーとを組み合わせると、疾患の病変および／または症候を予防、阻害または改善することができる、動物における該疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を該動物に投与することを含む、方法を提供する。

【0011】

第４の態様では、本発明は、動物における疾患を処置するための医薬製造における、式Ｉの化合物の使用であって、エストロゲン受容体活性が、該疾患の病変および／または症候に寄与する、使用を提供する。

【0012】

第５の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体、および異性体混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を調製する方法を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0013】

定義
上記および下記において使用される一般用語は、特に示さない限り、本開示の文脈の範囲内では、好ましくは以下の意味を有しており、使用されるどのような場合でも、より一般的な用語が、互いに独立して、より具体的な定義により置きかえられてもよく、またはこうして定義するより詳細な本発明の実施形態のままであってもよい。

【0014】

「アルキル」とは、最大２０個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルは、１〜７個の炭素原子（Ｃ_１〜７アルキル）、または１〜４個の炭素原子（Ｃ_１〜４アルキル）を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。置換アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ基またはアルコキシ基から選択される、１つ以上（１つ、２つまたは３つ）の置換基を含有しているアルキル基である。ハロ置換アルキルおよびハロ置換アルコキシは、直鎖または分岐のいずれかとすることができ、これには、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどが含まれる。

【0015】

「アリール」とは、６〜１０個の環炭素原子を含有している、単環式または二環式縮合芳香族環構造体（assembly）を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルとすることができる。「アリーレン」とは、アリール基に由来する二価ラジカルを意味する。

【0016】

「ヘテロアリール」は、１個以上の環員がヘテロ原子である、上記アリールについて定義されているとおりである。例えば、Ｃ_５〜１０ヘテロアリールは、炭素原子により示されるとおり、最小で５員であるが、これらの炭素原子はヘテロ原子により置きかえることができる。したがって、Ｃ_５〜１０ヘテロアリールには、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどが含まれる。

【0017】

「シクロアルキル」とは、示されている環原子数を含有する、飽和または部分不飽和の、単環式、二環式縮合または架橋多環式環構造体を意味する。例えば、Ｃ_３〜１０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。

【0018】

「ヘテロシクロアルキル」とは、本出願において定義されるシクロアルキルを意味するが、但し、示されている１個以上の環炭素は、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−から選択される部分により置きかえられており、Ｒが水素、Ｃ_１〜４アルキル、または窒素保護基である。例えば、本発明の化合物を記載するために本出願において使用されるＣ_３〜８ヘテロシクロアルキルには、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノなどが含まれる。

【0019】

「ハロゲン」（またはハロ）は、好ましくはクロロまたはフルオロを表すが、ブロモまたはヨードであってもよい。

【0020】

式（Ｉ）の化合物は、様々な異性体を有することができる。例えば、いかなる不斉炭素原子も、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在することができる。二重結合における置換基、またはとりわけ環は、シス（＝Ｚ−）もしくはトランス（＝Ｅ−）体で存在することができる。すなわち、本化合物は異性体混合物として、もしくは好ましくは純粋な異性体として、好ましくは純粋なジアステレオマーとして、または純粋な鏡像異性体として存在することができる。

【0021】

式Ｉの化合物は、ＯおよびＮＲ_６から選択され、Ｒ_６はＣ_１〜４アルキルであるものとして定義されるＸを有する。Ｘ位における結合またはカルボニルなどの他の基は、本化合物のアンタゴニスト活性（ＩＣ_５０ＭＣＦ７μＭ）および分解能力（残存ＥＲ率）に悪影響を及ぼすことが知られている。以下を比較されたい。

【0022】

【表A】

[この文献は図面を表示できません]

【0023】

式Ｉの化合物は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択されるものとして定義されるＲ_３を有する。例えば、Ｒ_８ａおよびＲ_８ｂがそれぞれ水素である場合、フェニルと−Ｃ（Ｏ）ＯＨとの間の結合次数がより短いかまたはより長いと、本化合物のアンタゴニスト活性（ＩＣ_５０ＭＣＦ７μＭ）および分解能力（残存ＥＲ率）に悪影響を及ぼすことが知られている。以下を比較されたい。

【0024】

【表B】

[この文献は図面を表示できません]

【0025】

複数形（例えば化合物、塩）が使用される場合、これには単数（例えば、単一化合物、単一塩）が含まれる。「化合物（a compound）」は、（例えば、医薬製剤中に）２つ以上の式Ｉの化合物（または、その塩）が存在することを排除するものではなく、「１つ（a）」とは、単に不定冠詞を表すに過ぎない。したがって、「１つ（a）」とは、好ましくは「１つ以上の」として、それほど好ましくはないが、あるいは「１つ（one）」として読解することができる。

【0026】

式Ｉの化合物（複数可）を言及する場合いつでも、これはさらにそのような化合物のＮ−オキシド、および／またはその互変異性体を含むことも意図される。

【0027】

用語「および／もしくはそのＮ−オキシド、その互変異性体、ならびに／または（好ましくは、薬学的に許容される）その塩」とは、式Ｉの化合物が、そのまま、またはそのＮ−オキシドとの混合物中に、互変異性体（例えば、ケト−エノール、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸、またはエナミン−イミン互変異性による）として、あるいはその互変異性体との（例えば、等価な反応が引き起こされる）混合物中に、あるいは式Ｉの化合物の塩、および／もしくはこれらの任意の形態、または２種以上のそのような形態の混合物として存在することができることをとりわけ意味している。

【0028】

本発明はまた、本発明の化合物の適切なすべての同位体、またはその薬学的に許容される塩も含んでいる。本発明の化合物の同位体、または薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有しているが、通常天然で発見される原子質量とは異なる原子質量を有する原子により置きかえられているものとして定義される。本発明の化合物、および薬学的に許容されるその塩に取り込ませることができる同位元素の例には、以下に限定されないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、および^１２３Ｉなどの、水素、炭素、窒素、および酸素の同位元素が含まれる。本発明の化合物、および薬学的に許容されるその塩のある種の同位体（例えば、^３Ｈまたは^１４Ｃなどの放射性同位元素が取り込まれているもの）は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。特定の例において、^３Ｈおよび^１４Ｃ同位元素の調製および検出感度が容易であるので、それらの同位元素を使用してもよい。他の例では、^２Ｈなどの同位元素による置換は、インビボ半減期の増加、または要求投与量の低減などの、より大きな代謝安定性に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の同位体は、一般に、適切な試薬の適切な同位体を使用する従来的な手順により調製することができる。例えば、本発明の化合物は、以下に示される重水素化形態で存在することができる。

【0029】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0030】

本発明は、選択的エストロゲン受容体ディグレーダーに関する。一実施形態では、式Ｉの化合物に関すると、式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩である：

【0031】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、ｎは、０、１および２から選択され；ｍは、０、１および２から選択され；Ｙ_１は、ＮおよびＣＲ_７から選択され（ここで、Ｒ_７は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される）；Ｒ_１は水素であり；Ｒ_２は、水素およびハロから選択され；Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択され（ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｒ_９ａ、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される）（ここで、Ｘ_２はＣ_１〜４アルキレンであり；Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｘ_４Ｒ_１０から独立して選択される）（ここで、Ｘ_４は、結合およびＣ_１〜３アルキレンから選択され；Ｒ_１０は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個の原子を含有する飽和の４〜６員環である）（ここで、前記Ｒ_８ｂのテトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは、無置換であるか、またはＣ_１〜４アルキルおよびＣ_３〜８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換されている）；Ｒ_４は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_５ａは、それぞれ独立に、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、−ＮＲ_１１ａＲ_１１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１ａ、およびＯ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_０〜２から選択される１〜４個のヘテロ原子または基を含有する飽和、不飽和または一部飽和の４〜７員環から選択され（ここで、Ｘ_２は、結合およびメチレンから選択される）（ここで、Ｒ_１１ａおよびＲ_１１ｂは、水素およびＣ_１〜４アルキルから独立して選択される）（ここで、前記Ｒ_５ａの４〜７員環は、無置換であってよく、またはＣ_１〜４アルキルにより置換されていてよい）；Ｘ_３は、結合およびメチレンから選択される］。

【0032】

さらなる実施形態では、Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択される［ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ_９ａ、および−Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｒ_９ａから選択される（ここで、Ｘ_２は、Ｃ_１〜４アルキレンであり；Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキルおよびモルホリノ−エチルから独立して選択される）］。

【0033】

さらなる実施形態では、Ｒ_３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択される（ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され、Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３およびモルホリノ−エチルから独立して選択される）。

【0034】

さらなる実施形態では、Ｒ_５ａは、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロ−メチルおよび１，１−ジフルオロ−エチルから選択される。

【0035】

さらなる実施形態では、

【0036】

【表C-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表C-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表C-3】

[この文献は図面を表示できません]

【表C-4】

[この文献は図面を表示できません]

【表C-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表C-6】

[この文献は図面を表示できません]

【表C-7】

[この文献は図面を表示できません]

【表C-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表C-9】

[この文献は図面を表示できません]

【表C-10】

[この文献は図面を表示できません]

【表C-11】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩である。

【0037】

さらなる実施形態では、

【0038】

【表D-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表D-2】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩である。

【0039】

別の実施形態では、Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択される（ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される）（ここで、前記Ｒ_８ｂのテトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは、無置換であるか、またはＣ_１〜４アルキルおよびＣ_３〜８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換されている）（ここで、前記Ｒ_３のフェニル、ピロリジニルまたはインドリジニルは無置換であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３から選択される基により置換されている）（ここで、Ｒ_１３は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される）。

【0040】

さらなる実施形態では、

【0041】

【表E-1】

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【表E-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表E-3】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩である。

【0042】

別の実施形態では、式Ｉｂの化合物または薬学的に許容されるその塩である：

【0043】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、ｎは、０、１および２から選択され；ｍは、０、１および２から選択され；Ｙ_１は、ＮおよびＣＲ_７から選択され（ここで、Ｒ_７は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される）；Ｒ_１は水素であり；Ｒ_２は、水素およびハロから選択され；Ｒ_３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択され（ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｒ_９ａ、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される）（ここで、Ｘ_２はＣ_１〜４アルキレンであり；Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキルおよびハロ置換Ｃ_１〜４アルキルから独立して選択される）（ここで、前記Ｒ_８ｂのテトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは、無置換であるか、またはＣ_１〜４アルキルおよびＣ_３〜８シクロアルキルから選択される基により置換されている）；Ｒ_４は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_５ａは、それぞれ独立に、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１ａから選択され（ここで、Ｒ_１１ａは、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される）；Ｒ_６はＣ_１〜４アルキルである］。

【0044】

さらなる実施形態では、Ｒ_３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択される（ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ_９ａ、および−Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｒ_９ａから選択される）（ここで、Ｘ_２は、Ｃ_１〜４アルキレンであり；Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキルおよびハロ置換Ｃ_１〜４アルキルから独立して選択される）。

【0045】

さらなる実施形態では、

【0046】

【表F】

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から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩である。

【0047】

別の実施形態では、

【0048】

【表G-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表G-2】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩である。

【0049】

薬理学および有用性
本発明は、エストロゲン受容体の効果を低減し、かつエストロゲン受容体の濃度を低下させる式Ｉの化合物に関するものであり、したがってエストロゲンの作用またはエストロゲン受容体が、疾患もしくは状態の病因または病変に関与するか、あるいは疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状の一因となっており、かつエストロゲンのそのような作用またはエストロゲン受容体が望ましくない、該疾患もしくは状態を治療または予防するための薬剤として有用である。本発明の化合物は、強力なエストロゲン受容体アンタゴニストと選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）の両方である。

【0050】

エストロゲン受容体（ＥＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーに属する、リガンド活性転写因子である。女性および男性の両方において、エストロゲンは、いくつかの生理学的過程の調節に重要な役割を果たす。ヒトでは、２種の異なるＥＲサブタイプであるＥＲαおよびＥＲβが知られている。サブタイプはそれぞれ、異なる生物的役割を含めて、別々の組織分布を有している。例えば、ＥＲαは、子宮内膜癌、乳癌の細胞、卵巣間質細胞において、および視床下部において高度に存在している。腎臓、脳、骨、心臓、肺、腸粘膜、前立腺、膀胱、卵巣、睾丸、および内皮細胞において、ＥＲβタンパク質が発現することが立証されている。

【0051】

タモキシフェン、ラロキシフェンおよびラソフォキシフェンなどの医薬品が、周知のエストロゲン受容体モジュレーターである。例えば、タモキシフェンは骨および子宮内膜では、エストロゲンのようにふるまう一方、乳房組織では、抗エストロゲンのようにふるまう。乳癌は、女性における主な新生物疾患である。ＥＲαは、乳癌進行の主な推進力である。複数の既存の処置手法が、エストロゲンレベルを低下させるか、またはエストロゲンのＥＲαへの結合を遮断することを目的としたものであり、これにより、腫瘍の進行が最小化されるか、またはＥＲα陽性乳癌における腫瘍退縮さえ誘発される。タモキシフェンは、ＥＲα陽性乳癌に対する第１世代の処置である。しかし、乳癌処置における有効性は、タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤による処置などの抗ホルモン療法に対して、内因性のまたは新たに発生する抵抗性により、深刻にも支障をきたす。そのような抵抗性は、ホルモン受容体および／または成長因子シグナル伝達経路において存在し得るか、または鍵となる構成要素のＥＲαリン酸化または調節の結果として発生する。タモキシフェン抵抗性は、タモキシフェンの残存しているアゴニスト活性により推進される。トレミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、アルゾキシフェンおよびラロキシフェンなどの第２世代の処置は、ＥＲα陽性乳癌の処置においてタモキシフェンの効力を改善することはできず、かつ／または互いに交差抵抗性を示した。

【0052】

フルベストラントは、エストロゲン受容体モジュレーターに対して典型的な部分アゴニスト活性を持たない、真のＥＲαアンタゴニストである。フルベストラントは、唯一市販されている選択的なエストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）であり、乳癌の処置における第２選択処置において有効である。フルベストラントは、エストロゲン受容体の拮抗と、細胞中のＥＲαタンパク質レベルの低下または下方調節との両方を効果的に行う。このＳＥＲＤ活性は、ＥＲα推進性の増殖および腫瘍成長を阻害する。フルベストラントは、２５０ｍｇで１か月に１度投与すると、ＥＲα陽性の進行性乳癌の処置においてタモキシフェンと同等の有効性を示す。ＥＲα陽性のタモキシフェン抵抗性乳癌の第２選択処置では、フルベストラントは、２５０ｍｇで１か月に１度投与すると、その臨床的有効性を制限する比較的乏しい生体利用率および／または標的への曝露があるにもかかわらず、アロマターゼ阻害剤と同等の有効性を示す。他のＳＥＲＤのいくつか、例えば、フルベストラントの構造アナログである「ＩＣＩ１６４，３８４」、タモキシフェンの構造アナログである「ＧＷ５６３８」、および４−ヒドロキシ−タモキシフェンの構造アナログである「ＧＷ７６０４」が存在する。

【0053】

したがって、例えば、乳癌細胞において、ＥＲα陽性のホルモン処置抵抗性の乳癌細胞における増殖を刺激することなく、好ましくはＥＲの分解または下方調節活性を有する、新規で強力なＥＲαアンタゴニストが必要とされている。そのような化合物は、経口投与することができ、かつ、とりわけＥＲα陽性のホルモン処置抵抗性乳癌の処置に有用と思われる。

【0054】

エストロゲン受容体関連性疾患または状態には、以下に限定されないが、癌、例えば骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣および子宮癌；平滑筋腫、例えば子宮平滑筋腫；中枢神経系欠陥、例えばアルコール中毒および片頭痛；循環系欠陥、例えば大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心疾患、冠動脈疾患および高血圧症；血液系欠陥、例えば深部静脈血栓症；免疫および炎症性疾病、例えばグレーブス病、関節炎、多発性硬化症、および肝硬変；感染に対する感受性、例えばＢ型肝炎および慢性肝疾患；代謝性障害、例えば骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、骨関節炎、オステオペニアおよび骨粗鬆症；神経学的欠陥、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛およびめまい；精神医学的欠陥、例えば神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害、認知症、大うつ性障害および精神病；および生殖の欠陥、例えば初潮の年齢、子宮内膜症および不妊に関連する、異常なエストロゲン受容体活性が含まれる。癌を処置するという文脈では、式Ｉの化合物は、完全なまたは長期持続性の腫瘍退縮、処置に対する抵抗性の発現率または発達速度の低下、および／または腫瘍浸潤の低下により特徴付けられる治療活性の改善をもたらす。

【0055】

本発明は、強力なエストロゲン受容体アンタゴニストと選択的エストロゲン受容体ディグレーダーの両方である化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物の調製方法、およびそのような化合物を含む医薬調製物を提供する。本発明の別の態様は、エストロゲン受容体により媒介される障害を処置する方法であって、本発明の概要において定義されている式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。

【0056】

一実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物において癌を処置するために使用される。

【0057】

さらなる実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌および肺癌から選択される。

【0058】

さらなる実施形態では、癌は乳癌である。

【0059】

別の実施形態では、癌は、ホルモン依存性癌である。

【0060】

別の実施形態では、癌は、エストロゲン受容体依存性癌である。

【0061】

さらなる実施形態では、癌は、エストロゲン感受性癌である。

【0062】

別の実施形態では、癌は、抗ホルモン処置に抵抗性を示す。

【0063】

さらなる実施形態では、癌は、抗ホルモン処置に抵抗性を示す、エストロゲン感受性癌またはエストロゲン受容体依存性癌である。

【0064】

さらなる実施形態では、抗ホルモン処置には、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤、および非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも１つの薬剤による処置が含まれる。

【0065】

別の実施形態では、本発明の化合物は、抗エストロゲン療法後の疾患進行を有する、閉経後女性における、ホルモン受容体に陽性の転移性乳癌を処置するために使用される。

【0066】

別の実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物における、乳房または生殖器系の、ホルモン依存性の良性または悪性疾患を処置するために使用される。

【0067】

さらなる実施形態では、良性または悪性疾患は乳癌である。

【0068】

別の実施形態では、本発明の化合物は、化学療法を受けていない哺乳動物において、癌を処置するために使用される。

【0069】

別の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１つの抗癌剤により癌の処置を受けている哺乳動物において、癌を処置するために使用される。

【0070】

さらなる実施形態では、癌は、ホルモン抵抗性癌である。

【0071】

別の実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物における子宮内膜症の処置に使用される。

【0072】

別の実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物における平滑筋腫の処置に使用される。

【0073】

さらなる実施形態では、平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫、および小腸平滑筋腫から選択される。

【0074】

別の実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物における類線維腫、例えば子宮筋腫の処置に使用される。

【0075】

本発明の化合物は、特に癌の処置において、有用にも、別の薬理学的活性化合物と、または２つ以上の別の薬理学的活性化合物と組み合わせることができる。例えば、上記で定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、化学療法剤、例えばタキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニンなどの有糸分裂阻害剤、および別の抗癌剤、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロ−２−４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミドまたはゲムシタビンから選択される、１つ以上の薬剤と組み合わせて、同時、逐次または個別に投与することができる。

【0076】

そのような組合せは、治療法における相乗活性を含めた、かなりの利点をもたらすことができる。

【0077】

ある種の実施形態では、本発明は、前記化合物が非経口的に投与される、前記の方法に関する。

【0078】

ある種の実施形態では、本発明は、前記化合物が筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、鞘内、局所、または鼻腔内に投与される、前記の方法に関する。

【0079】

ある種の実施形態では、本発明は、前記化合物が全身的に投与される、前記の方法に関する。

【0080】

ある種の実施形態では、本発明は、前記患者が哺乳動物である、前記の方法に関する。

【0081】

ある種の実施形態では、本発明は、前記患者が霊長類である、前記の方法に関する。

【0082】

ある種の実施形態では、本発明は、前記患者がヒトである、前記の方法に関する。

【0083】

別の態様では、本発明は、治療有効量の化学療法剤を、治療有効量の発明の概要において定義した式Ｉの化合物と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む、エストロゲン受容体により媒介される障害を処置する方法に関する。

【0084】

医薬組成物
別の態様では、本発明は、１種以上の薬学的に許容される担体（添加物）および／または希釈剤と一緒に製剤化されている、治療有効量の１つ以上の上記化合物を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、以下に示す適したものを含む、固体または液体形態で投与するために、特に製剤化することができる。（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水溶液剤もしくは非水溶液剤、または懸濁剤）、錠剤、例えば、口腔、舌下、および全身性吸収を目的とするもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に施用するためのペースト剤、（２）例えば、皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射（例えば、滅菌溶液剤または懸濁剤として）、または徐放性製剤による非経口投与、（３）局所施用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、または徐放性パッチ剤として）、または皮膚に施用するスプレー剤、（４）膣内、または直腸内（例えば、ペッサリー剤、クリーム剤または発泡剤として）、（５）舌下、（６）眼内、（７）経皮的、（８）鼻内、（９）肺内、または（１０）鞘内である。

【0085】

本明細書で使用される「治療有効量」という表現は、妥当な利益／リスク比で、任意の医学的処置を施用される動物における少なくとも細胞の部分集団において、ある所望の治療効果を生じるのに有効な化合物、物質、または本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。

【0086】

「薬学的に許容される」という表現は、本明細書では、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比で釣り合いのとれている、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。

【0087】

本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という表現は、薬学的に許容される物質、組成物もしくはビヒクル（液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、マグネシウムタルク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）など）、または１つの器官もしくは身体の一部から別の器官もしくは身体の別の部分に対象化合物を運ぶかまたは輸送する際に関与する、溶媒封入物質を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ患者にとって有害ではないという意味において、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の一部の例には、（１）糖（ラクトース、グルコース、およびスクロースなど）、（２）デンプン（トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなど）、（３）セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤（カカオ脂および坐剤用ワックス（suppository wax）など）、（９）オイル（ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など）、（１０）グリコール（プロピレングリコールなど）、（１１）ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）、（１２）エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）、（１３）寒天、（１４）緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリ無水物、ならびに（２２）医薬製剤中に使用される他の非毒性適合物質、が含まれる。

【0088】

上で説明したとおり、本発明の化合物のある種の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含有していることがあり、したがって、薬学的に許容される酸との薬学的に許容される塩を形成することができる。この点において、用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与用ビヒクルまたは剤形の製造工程においてインシチューで、または遊離塩基形態の本発明の精製済み化合物と適切な有機酸もしくは無機酸との反応と、その後の精製中に、こうして形成した塩の単離とを別々に行うことにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩などが含まれる（例えば、Bergeら（1977年）「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci.66巻、1〜19頁を参照されたい）。

【0089】

対象化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の有機酸または無機酸からの、本化合物の従来的な非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来的な非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。

【0090】

他の場合では、本発明の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有していることがあり、したがって、薬学的に許容される塩基との薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例では、用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、投与用ビヒクルまたは剤形の製造工程においてインシチューで、または遊離酸形態の精製済み化合物と適切な塩基（薬学的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩など）、アンモニア、または薬学的に許容される有機一級アミン、二級アミンもしくは三級アミンとの反応を別々に行うことにより、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、上記のBergeらのものを参照されたい）。

【0091】

湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤、ならびに抗酸化剤も、本組成物中に存在することができる。

【0092】

薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫化水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）、（２）油溶性抗酸化剤（アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど）および、（３）金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）などが含まれる。

【0093】

本発明の製剤には、経口、鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、および／または非経口投与に適しているものが含まれる。本製剤は、単位剤形で提供するのが好都合であることがあり、また製剤分野で周知のいかなる方法によって調製してもよい。担体物質と混合して単一剤形を製造することができる活性成分の量は、処置されるホスト、特定の投与形式に応じて変わることになろう。担体物質と混合して単一剤形を製造することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量となろう。一般に、１００パーセントから、この量は、約０．１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲となろう。

【0094】

ある種の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤（例えば、胆汁酸）、およびポリマー担体（例えば、ポリエステルおよびポリ無水物）からなる群から選択される賦形剤、および本発明の化合物を含む。ある種の実施形態では、前述の製剤は、本発明の化合物を経口的に生体利用可能なものにする。

【0095】

これらの製剤または組成物を調製する方法には、本発明の化合物と、担体および、任意に、１種以上の補助成分とを混合することが含まれる。一般に、本製剤は、本発明の化合物を、液体担体または微粉砕状固体担体、またはそれらの両方と均質に、かつしっかりと混合し、次に、必要に応じて、製品に成形することにより調製される。

【0096】

経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味付けした基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態、あるいは水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁剤として、あるいは水中油もしくは油中水型液状エマルション剤として、あるいはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、パステル剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用する）として、ならびに／または口腔洗浄剤などとしての形態とすることができ、各々は、活性成分として所定量の本発明の化合物を含有している。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。

【0097】

経口投与のための本発明の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチ剤など）では、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１種以上の薬学的に許容される担体、および／または以下、すなわち（１）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど）、（３）保湿剤（グリセロールなど）、（４）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなど）、（５）溶解遅延剤（solution retarding agent）（パラフィンなど）、（６）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物など）および界面活性剤（ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなど）、（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤など）、（８）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイなど）、（９）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびこれらの混合物など）、（１０）着色剤、ならびに（１１）放出制御剤（クロスポビドンまたはエチルセルロースなど）のいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、本医薬組成物は、緩衝剤も含んでもよい。同様のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖としてのそのような賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質シェルおよび硬質シェルゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。

【0098】

錠剤は、任意に１種以上の補助成分と共に、圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋化カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造することができる。

【0099】

本発明の医薬組成物の錠剤、および他の固形剤形（糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤など）は、任意に刻み目を付けられるか、または医薬製剤化技術において周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどの、コーティングならびにシェルと共に調製することができる。上記の固形剤形は、それらの中に、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすよう、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフィアを使用して、活性成分をゆっくりまたは制御して放出するのを実現するよう、製剤化することもできる。上記の固形剤形は、急速放出用に、例えば凍結乾燥して製剤化してもよい。上記の固形剤形は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過により、または滅菌水もしくはある他の注射用滅菌媒体中に使用直前に溶解することができる滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を取り込ませることにより滅菌することができる。これらの組成物はまた、不透明化剤を任意に含有していてもよく、それらが活性成分（複数可）だけ、または消化管のある種の部分で優先的に、任意に遅延的に活性剤を放出する組成物からなっていてもよい。使用することができる埋込み用組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性成分はまた、適宜、１種以上の上記の賦形剤と共に、マイクロ封入形態にすることもできる。

【0100】

本発明の化合物の経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、はい芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物など）などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有してもよい。

【0101】

不活性希釈剤の他に、本経口用組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および保存剤などのアジュバントも含むことができる。

【0102】

活性化合物に加えて、懸濁剤は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を包含してもよい。

【0103】

直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供されてもよく、この坐剤は、１つ以上の本発明の化合物と１種以上の適切な非刺激性賦形剤または担体（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスまたはサリチレートを含む）とを混合することにより調製することができ、かつ室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸内または膣腔内で融解して活性化合物を放出することになろう。

【0104】

膣投与に適した本発明の製剤はまた、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有している、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレー製剤も含む。

【0105】

本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体と、必要となり得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤とを滅菌条件下で混合してもよい。

【0106】

軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。

【0107】

散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性の無置換炭化水素（ブタンおよびプロパンなど）などの慣用的な噴射剤を含むことができる。

【0108】

経皮パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御送達を実現するという追加の利点を有する。このような剤形は、本化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって製造することができる。吸収向上剤も、皮膚を透過する化合物の流動を増加させるために使用することができる。このような流動速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることのどちらかにより制御することができる。

【0109】

眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤なども、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。

【0110】

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液剤もしくは非水溶液剤、分散剤、懸濁剤もしくはエマルション剤、または滅菌散剤（これは、使用直前に滅菌の注射可能な溶液または分散液中で再構成することができ、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、溶質（これは、製剤を所期のレシピエントの血液と等張性にする）を含有していてもよい）、あるいは懸濁化剤、あるいは増粘剤とを組み合わせて含む。

【0111】

本発明の医薬組成物において使用することができる適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、ならびに注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）が含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散剤の場合、要求される粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。

【0112】

これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含んでもよい。対象化合物に対する微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることにより確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤も組成物中に含ませることが望ましいことがある。さらに、注射可能な医薬形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる作用剤の含有によりもたらすことが可能である。

【0113】

一部の場合、薬物の効果を延長するため、皮下または筋肉内注射からの薬物吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性またはアモルファス性物質の液体懸濁剤を使用することにより、達成することができる。次に、該薬物の吸収速度は、溶出速度に依存し、ひいては結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に該薬物を溶解するかまたは懸濁させることにより達成される。

【0114】

注射可能なデポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより製造される。ポリマーに対する薬物の比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤はまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を取り込ませることによっても調製される。

【0115】

本発明の化合物が、ヒトおよび動物に製薬として投与される場合、その製薬は、それ自体で、または例えば０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を含有している医薬組成物として、薬学的に許容される担体と一緒に与えることができる。

【0116】

本発明の調製物は、経口、非経口、局所、または直腸に与えられてもよい。それらは、当然ながら、各投与経路に適した形態で与えられる。例えば、それらは、注射、吸入、眼用ローション剤、軟膏剤、坐剤などにより、錠剤またはカプセル剤の形態で投与され、注射、注入または吸入による投与、ローション剤または軟膏剤による局所、および坐剤による直腸がある。経口投与が好ましい。

【0117】

本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」という表現は、経腸および局所投与以外の投与形式、通常注射によるものを意味しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄膜下、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経器官、皮下、表皮下、関節内、被膜下、蜘蛛膜下、髄腔内および胸骨内注射ならびに注入を含む。

【0118】

「全身投与」、「全身的に投与される」「末梢投与」、および「末梢に投与される」という表現は、本明細書で使用する場合、患者の全身に入り込み、こうして代謝過程および他の類似過程にさらされるよう、中枢神経系に直接以外に、化合物、薬物または他の物質を投与することを意味する（例えば、皮下投与）。

【0119】

これらの化合物は、経口、経鼻（例えば、スプレーによるものとして）、直腸、経膣、非経口的、大槽内、および局所（散剤、軟膏剤または点眼剤によるものとして）（口腔および舌下を含む）を含めた任意の適切な投与経路により治療するために、ヒトおよび他の動物に投与することができる。

【0120】

選択された投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物が、当業者に公知の従来の方法により、薬学的に許容される剤形に製剤化される。

【0121】

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性を示さないで、具体的な患者、組成物、および投与形式に対して所望の治療応答を実現するのに有効な活性成分の量が得られるよう、変動することができる。

【0122】

選択される投与量レベルは、使用される本発明の具体的な化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される具体的な化合物の排出もしくは代謝速度、吸収速度およびその程度、処置期間、使用される具体的な化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および過去の病歴、ならびに医学技術において周知の同様の要因を含む、様々な要因に依存することになろう。

【0123】

当技術分野の通常の技量を有する医師または獣医師は、医薬組成物の要求される有効量を容易に決定し、かつ処方することができる。例えば、医師または獣医師であれば、所望の治療効果を実現するため、医薬組成物中に使用される本発明の化合物の用量を必要とされるよりも低いレベルから開始し、所望の効果が実現するまで投与量を徐々に増加することができる。

【0124】

一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果が生じるのに有効な最低用量となる化合物の量になろう。そのような有効用量は、上に記載されている要因に、一般に依存することになろう。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内、および皮下用量は、示されている鎮痛効果を得るために使用する場合、１日あたり、体重１キログラムあたり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲となろう。

【0125】

所望の場合、活性化合物の有効な１日全体の用量は、終日適切な間隔で個別に投与される、２回、３回、４回、５回、６回以上の分割用量として、任意に単位剤形で投与することができる。好ましい投与は、１日あたり１回投与である。

【0126】

本発明の化合物は、単独で投与することができるが、医薬製剤（組成物）として化合物を投与することが望ましい。

【0127】

本発明による化合物は、他の製薬と同様に、ヒトまたは獣医学医薬品において使用するのに便利な任意の方法で投与するために製剤化することができる。

【0128】

別の態様では、本発明は、１種以上の薬学的に許容される担体（添加物）および／または希釈剤と一緒に製剤化されている、治療有効量の１つ以上の上記の対象化合物を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、以下に適合するようになされたものを含めた、固体または液体形態で投与するために特に製剤化することができる。（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水性もしくは非水性溶液剤または懸濁剤）、錠剤、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌へ施用するためのペースト剤、（２）例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射（例えば、滅菌溶液剤または懸濁剤）による非経口投与、（３）局所施用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、または皮膚、肺、もしくは粘膜に施用するスプレー剤として）、（４）膣内または直腸内（例えば、ペッサリー剤、クリーム剤または発泡剤として）、（５）舌下または口腔、（６）眼内、（７）経皮的、または（８）鼻によるものである。

【0129】

用語「処置」は、やはり予防、治療、および治癒を包含するよう意図されている。

【0130】

この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、およびウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジ；ならびに一般に家禽およびペットなどの他の哺乳動物を含む、必要としている任意の動物である。

【0131】

本発明の化合物は、このまま、または薬学的に許容される担体との混合物で投与することができ、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびグリコペプチドなどの抗微生物剤と組み合わせて投与することもできる。したがって、併用療法には、第１の投与物の治療効果が、次のものが投与された際に完全に消失していないように、活性化合物を逐次、同時および個別に投与することが含まれる。

【0132】

マイクロエマルション化技術は、一部の親油性（水不溶性）製薬剤の生体利用率を改善することができる。例には、トリメトリン（Dordunoo, S. K.ら、Drug Development and Industrial Pharmacy、17巻（12号）、1685〜1713頁、1991年）、およびREV 5901（Sheen, P. C.ら、J Pharm Sci 80巻（7号）、712〜714頁1991年）が含まれる。とりわけ、マイクロエマルション化は、循環系の代わりに、リンパ系に優先的に吸収するよう向かわせることにより生体利用率が高まり、これにより肝臓を迂回することになり、肝胆循環中で該化合物の破壊が防止される。

【0133】

適切な両親媒性担体はすべて意図されているが、現在のところ好ましい担体は、一般に、一般に安全だと認識されている（Generally-Recognized-as-Safe）（ＧＲＡＳ）地位を有しているものであって、かつ溶液が複雑な水相（ヒトの胃腸管で見られるものなど）に接触するようになると、後期段階で本発明の化合物を溶解すること、およびその化合物をマイクロエマルション化することのどちらも行うことができるものである。通常、これらの要件を満足する両親媒性成分は、ＨＬＢ（親水性と親油性のバランス）値が２〜２０を有しており、かつその構造が、Ｃ−６〜Ｃ−２０の範囲の脂肪族直鎖ラジカルを含有しているものである。例は、ポリエチレン−グリコール化脂肪グリセリドおよびポリエチレングリコールである。

【0134】

Ｇｅｌｕｃｉｒｅ−ｓｅｒｉｅｓ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（すべて、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ、フランス）により製造されて流通されている）、ＰＥＧ−モノオレート、ＰＥＧ−ジオレート、ＰＥＧ−モノラウレートおよびジラウレート、レシチン、ポリソルベート８０など（米国および世界中のいくつかの会社により製造されて流通されている）を含む、市販の両親媒性担体が特に意図されている。

【0135】

本発明で使用するに適した親水性ポリマーは、容易に水に溶解するものであって、ベシクル形成性脂質に共有結合することができ、かつ毒性作用なしにインビボで許容される（すなわち、生体適合性である）ものである。適切なポリマーには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも呼ばれる）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも呼ばれる）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールが含まれる。好ましいポリマーは、分子量が、約１００または１２０ダルトンから、最大約５，０００または１０，０００ダルトン、より好ましくは約３００ダルトンから約５，０００ダルトンを有するものである。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは、分子量が約１００〜約５，０００ダルトン、より好ましくは分子量が約３００〜約５，０００ダルトンを有するポリエチレングリコールである。特に好ましい一実施形態では、このポリマーは、７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。ポリマーはまた、その中のモノマー数によっても定義することができる。本発明の好ましい実施形態は、少なくともおよそ３種のモノマーからなるポリマーを利用するものであり、そのようなＰＥＧポリマーは、３種のモノマーからなる（約１５０ダルトン）。

【0136】

本発明で使用するに適し得る他の親水性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、およびヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどの誘導体化セルロースが含まれる。

【0137】

ある種の実施形態では、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリルエステルおよびメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、およびそのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（ブチック酸（butic acid））、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、多糖、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、およびそれらのブレンド、混合物、またはコポリマーからなる群から選択される生体適合性ポリマーを含む。

【0138】

シクロデキストリンは、ギリシャ文字である、アルファ、ベータまたはガンマによりそれぞれ呼ばれる、６、７または８グルコース単位からなる環状オリゴ糖である。６個未満のグルコース単位を有するシクロデキストリンが存在するとは知られていない。グルコース単位は、アルファ−１，４−グルコシド結合により連結されている。糖単位のいす形配座の結果として、二級ヒドロキシル基（Ｃ−２、Ｃ−３位）はすべて、環の一方側に位置している一方、Ｃ−６位の一級ヒドロキシル基はすべて、もう一方の側に位置している。その結果、外部の面は親水性であり、シクロデキストリンを水溶性にしている。対照的に、シクロデキストリンの穴は、Ｃ−３およびＣ−５原子の水素、およびエーテル様酸素により覆われているので、疎水性である。これらのマトリックスにより、例えば、１７．ベータ−エストラジオールなどのステロイド化合物を含む、様々な比較的疎水性の化合物との錯体形成が可能になる（例えば、van Udenら、Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38巻、1-3-113頁（1994年）を参照されたい）。錯体形成は、ファンデルワールス相互作用、および水素結合形成により起こる。シクロデキストリンの化学的性質の一般的な総説に関しては、Wenz, Agnew.、Chem. Int. Ed. Engl.、33巻、803〜822頁（1994年）を参照されたい。

【0139】

シクロデキストリン誘導体の物理化学性質は、置換の種類およびその程度に強く依存する。例えば、水中におけるそれらの溶解度は、不溶性（例えば、トリアセチル−ベータ−シクロデキストリン）から１４７％可溶性（ｗ／ｖ）（Ｇ−２−ベータ−シクロデキストリン）までの範囲にある。さらに、それらは多くの有機溶媒に可溶である。シクロデキストリンの特性により、それらの溶解度を増加、または減少させることにより、様々な製剤成分の溶解度を制御することができる。

【0140】

それらの調製のための多数のシクロデキストリンおよび方法が記載されている。例えば、Ｐａｒｍｅｔｅｒ（Ｉ）ら（米国特許第３，４５３，２５９号）およびＧｒａｍｅｒａら（米国特許第３，４５９，７３１号）は、電気的に中性なシクロデキストリンを記載している。他の誘導体には、陽イオン性性質を有するシクロデキストリン［Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩ）、米国特許第３，４５３，２５７号］、不溶性架橋化シクロデキストリン（Ｓｏｌｍｓ、米国特許第３，４２０，７８８号）、および陰イオン性性質を有するシクロデキストリン［Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩＩ）、米国特許第３，４２６，０１１号］が含まれる。陰イオン性性質を有するシクロデキストリン誘導体の中で、カルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオスルフィン酸、およびスルホン酸が、親シクロデキストリンに付加されている［上記のＰａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩＩ）を参照されたい］。さらに、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体が、Ｓｔｅｌｌａらにより記載されている（米国特許第５，１３４，１２７号）。

【0141】

リポソームは、水性内部区画を取り囲む少なくとも１つの脂質二層膜からなる。リポソームは、膜のタイプ、およびサイズにより特徴づけることができる。小単一ラメラベシクル（ＳＵＶ）は、単一膜を有しており、通常、０．０２〜０．０５μｍの間の直径を有している。大単一ラメラベシクル（ＬＵＶＳ）は、通常、０．０５μｍより大きい。オリゴラメラ大ベシクルおよび多重層ラメラベシクルは、複数の、通常、同心円膜層を有しており、通常０．１μｍより大きい。いくつかの非同心円膜を有するリポソーム、すなわちより大きなベシクル内部に含有されているいくつかのより小さなベシクルは、多重小胞性ベシクル（multivesicular vesicle）と呼ばれる。

【0142】

本発明の一態様は、本発明の化合物を含有しているリポソームを含む製剤であって、このリポソーム膜が、リポソームの収容力の増加をもたらすよう製剤化されている、製剤である。あるいは、または、さらに、本発明の化合物は、リポソームのリポソーム二層内部に含有され得るか、またはその上に吸着され得る。本発明の化合物は、脂質界面活性剤により凝集して、リポソームの内部空間内に収容され得る。これらの場合、リポソーム膜は、活性剤−界面活性剤の凝集体の崩壊作用に耐えるよう、製剤化される。

【0143】

本発明の一実施形態によれば、リポソームの二層脂質は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖が、この二層脂質の内部表面からリポソームにより封入されている内部空間まで延びるよう、およびこの二層脂質の外部から周囲環境にまで延びるよう、上記ＰＥＧにより誘導体化されている脂質を含有している。

【0144】

本発明のリポソーム内部に含有されている活性剤は、可溶化形態にある。界面活性剤と活性剤の凝集体（対象となる活性剤を含有しているエマルションまたはミセルなど）は、本発明によるリポソームの内部空間内に取り込まれ得る。界面活性剤は、活性剤を分散および可溶化するよう作用し、以下に限定されないが、様々な鎖長（例えば、約Ｃ_１４〜約Ｃ_２０）の生体適合性リソホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を含む、任意の適切な脂肪族、脂環式または芳香族界面活性剤から選択することができる。ＰＥＧ脂質などのポリマー誘導体化脂質は、ミセル／膜融合を阻害する働きをすることになり、かつ界面活性剤分子にポリマーが付加すると、界面活性剤のＣＭＣを低下させて、ミセル形成の手助けをするので、ポリマー誘導体化脂質をミセル形成のために利用することもできる。好ましいのは、マイクロモル濃度の範囲のＣＭＣを有する界面活性剤である。より高いＣＭＣ界面活性剤を利用して、本発明のリポソーム内部に取り込まれたミセルを調製することができるが、ミセル界面活性剤のモノマーは、二層リポソームの安定性に影響を及ぼす恐れがあり、所望の安定性のあるリポソームを設計する際の一要因となろう。

【0145】

本発明によるリポソームは、当技術分野で公知の様々な技法のいずれかにより調製することができる。例えば、米国特許第４，２３５，８７１号、公開ＰＣＴ出願ＷＯ９６／１４０５７；New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford（1990年）、33〜104頁、Lasic DD, Liposomes from physics to applications、Elsevier Science Publishers BV、Amsterdam、1993年を参照されたい。

【0146】

例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーにより誘導体化された脂質を事前形成させたリポソームに拡散させることにより（誘導体化脂質の該リポソーム中での望ましい最終モルパーセントに相当する脂質濃度で、脂質グラフトポリマーからなるミセルに、事前形成させたリポソームを暴露することによるなど）調製することができる。親水性ポリマーを含有しているリポソームはまた、当技術分野で公知のとおり、均質化、脂質場水和（lipid-field hydration）、または押出技法によって形成することもできる。

【0147】

本発明の一態様では、リポソームは、選択されたサイズ範囲の実質的に均一なサイズを有するよう調製される。有効なサイズ調整方法の１つは、選択された均質な孔径を有する一連のポリカーボネート膜によりリポソームの水性懸濁液を押し出すことが含まれる。この膜の孔径は、該膜により押し出されることにより生成するリポソームの最大サイズにほぼ相当することになろう。例えば、米国特許第４，７３７，３２３号を参照されたい（１９８８年４月１２日）。

【0148】

本発明の製剤の放出特性は、封入物質、被封入薬物濃度、および放出調節剤の存在に依存する。例えば、放出は、例えば、胃における場合のように低いｐＨでしか放出しない、または腸における場合のように高いｐＨでしか放出しないｐＨ感受性コーティングを使用して、ｐＨ依存性を示すよう操作することができる。腸溶コーティングを使用して、胃を通過した後まで、放出が起こらないようにすることができる。異なる物質中に封入されているシアナミドの多重コーティングまたは混合物を使用して、胃において最初の放出が得られ、続いて腸でその後の放出を得ることができる。放出はまた、水の吸収を向上させるか、またはカプセルからの拡散により薬物を放出することができる、塩または細孔形成剤を含ませることにより操作することもできる。薬物の溶解度を改変する賦形剤も使用して、放出速度を制御することもできる。マトリックスの分解、またはこのマトリックスからの放出を増強する作用剤も取り込ませることができる。それらは、薬物に添加する、個々の相（すなわち、微粒子として）として加えることができ、または化合物に応じてポリマー相中に共溶解することができる。すべての場合において、その量は０．１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）の間とすべきである。分解増強剤のタイプには、硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウムなどの無機塩、クエン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸などの有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、および水酸化亜鉛などの無機塩基、硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなどの有機塩基、ならびにＴｗｅｅｎ（登録商標）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）などの界面活性剤が含まれる。微細構造をマトリックスに付与する細孔形成剤（すなわち、無機塩および糖などの水溶性化合物）を微粒子として加える。その範囲は、１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）の間とすべきである。

【0149】

吸収は、消化管中の粒子の滞留時間を変えることにより操作することもできる。これは、例えば、封入物質として粘膜粘着性ポリマーにより粒子をコーティングすることにより、または封入物質として粘膜粘着性ポリマーを選択することにより実現することができる。例には、キトサン、セルロース、とりわけポリアクリレート（本明細書で使用する場合、ポリアクリレートとは、アクリレート基、およびシアノアクリレートおよびメタクリレートなどの修飾アクリレート基を含むポリマーのことを指す）などの、遊離カルボキシル基を有するほとんどのポリマーが含まれる。

【0150】

製薬組合せ
本発明はとりわけ、本明細書に言及されている１つ以上の疾患の処置における、式Ｉの化合物、（または式Ｉの化合物を含む医薬組成物の使用であって、例えば疾患の１つ以上の症状を部分的もしくは完全に除き、最大で完全治癒または寛解に至ることにより実証されるとおり、処置に対する応答が有益である、使用に関する。

【0151】

乳癌の発症および進行におけるＥＲαの中心的な役割を考慮すると、本明細書において開示されている化合物は、単独で、または以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、白金化合物、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤およびタキサンを含めた乳癌を処置するために使用される他の薬剤との組合せとのどちらかで、乳癌を処置するのに有用である。乳癌を処置するために使用される薬剤には、以下に限定されないが、パクリタキセル、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビンおよびイキサベピロンが含まれる。

【0152】

さらに、本発明の化合物は、単独か、または以下に限定されないが、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ｅｒＢ−Ｂ２およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、ＣＤＫ４／６およびＤ−サイクリンを含むＲｂ軸、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰおよび／またはヒストンデアセチラーゼを標的とするものを含めた、乳癌における他の重要な経路をモジュレートする他の薬剤との組合せのいずれかで、乳癌を処置するのに有用である。

【0153】

したがって、本発明の化合物は、以下と組み合わせて使用することもできる。

【0154】

血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤：ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅにより商標名Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）で販売）、アキシチニブ（Ｎ−メチル−２−［［３−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミド、ＡＧ０１３７３６としても知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／００２３６９に記載されている）、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート、ＢＭＳ−５８２６６４としても知られている）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミドであり、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０６６４７０において記載されている）、パシレオチド（ＳＯＭ２３０としても知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０１０１９２に記載されている）、ソラフェニブ（商標名Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）で販売）

【0155】

ＨＥＲ２受容体阻害剤：トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅにより商標名Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）で販売）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、すなわち（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミドとしても知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０５／０２８４４３に記載されている）、ラパチニブまたはラパチニブ二トシル酸塩（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより商標名Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）で販売）

【0156】

ＣＤ２０抗体：リツキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅにより商標名Ｒｉｕｘａｎ（登録商標）およびＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）で販売）、トシツモマブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより商標名Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）で販売）、オファツムマブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより商標名Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）で販売）

【0157】

チロシンキナーゼ阻害剤：エルロチニブ塩酸塩（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅにより商標名Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）で販売）、リニファニブ（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、ＡＢＴ８６９としても知られており、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能である）、スニチニブリンゴ酸塩（Ｐｆｉｚｅｒにより商標名Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）で販売）、ボスチニブ（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル、ＳＫＩ−６０６としても知られており、米国特許第６，７８０，９９６号に記載されている）、ダサチニブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂにより商標名Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）で販売）、アルマラ（armala）（パゾパニブとしても知られており、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより商標名Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）で販売）、イマチニブおよびメシル酸イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓにより商標名Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）およびＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）で販売）

【0158】

Ｂｃｒ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤：ニロチニブ塩酸塩（Ｎｏｖａｒｔｉｓにより商標名Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）で販売）

【0159】

ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン（Ｒｏｃｈｅにより商標名Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）で販売）、ゲムシタビン塩酸塩（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙにより商標名Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）で販売）、ネララビン（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより商標名Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）およびＡｔｒｉａｎｃｅ（登録商標）で販売）

【0160】

抗新生物剤：オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓにより商標名Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）で販売されており、米国特許第４，１６９，８４６号に記載されている）

【0161】

上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィチニブ（商標名Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）で販売）、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３”Ｓ”）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテナミド（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍにより商標名Ｔｏｖｏｋ（登録商標）で販売）、セツキシマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂにより商標名Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）で販売）、パニツムマブ（Ａｍｇｅｎにより商標名Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）で販売）

【0162】

ＨＥＲ二量化阻害剤：ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈにより商標名Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標）で販売）

【0163】

ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）モジュレーター：フィルグラスチム（Ａｍｇｅｎにより商標名Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）で販売）

【0164】

免疫調節剤：アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）、ペグフィルグラスチム（Ａｍｇｅｎにより商標名Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）で販売）、レナリドマイド（ＣＣ−５０１３としても知られており、商標名Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）で販売）、サリドマイド（商標名Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）で販売）

【0165】

ＣＤ４０阻害剤：ダセツズマブ（ＳＧＮ−４０またはｈｕＳ２Ｃ６としても知られており、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃから入手可能である）

【0166】

アポトーシス誘導性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）：デュラネルミン（ＡＭＧ−９５１としても知られており、Ａｍｇｅｎ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能）

【0167】

ヘッジホッグアンタゴニスト：２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）−ベンズアミド（ＧＤＣ−０４４９としても知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０６／０２８９５８に記載されている）

【0168】

ＰＩ３Ｋ阻害剤：４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１としても知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０９／０３６０８２およびＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５またはＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０６／１２２８０６において記載されている）

【0169】

ホスホリパーゼＡ２阻害剤：アナグレリド（商標名Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）で販売）

【0170】

ＢＣＬ−２阻害剤：４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３としても知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０９／１５５３８６に記載されている）

【0171】

マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ−５１８（Ｃａｓ番号１０２９８７２−２９−４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．より入手可能）

【0172】

アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン（Ｐｆｉｚｅｒにより商標名Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）で販売）、レトロゾール（Ｎｏｖａｒｔｉｓにより商標名Ｆｅｍａｒａ（登録商標）で販売）、アナストロゾール（商標名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）で販売）

【0173】

トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン（Ｐｆｉｚｅｒにより商標名Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）で販売）、トポテカン塩酸塩（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより商標名Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）で販売）

【0174】

トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド（ＶＰ−１６およびリン酸エトポシドとしても知られており、商標名Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）およびＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）で販売）、テニポシド（ＶＭ−２６としても知られており、商標名Ｖｕｍｏｎ（登録商標）で販売）

【0175】

ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒにより商標名Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）で販売)、リダフォロリムス（正式にはデフェロリムス、すなわち（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ、２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０^４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネートとして知られており、ＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９としても知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３／０６４３８３において記載されている）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓにより商標名Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）で販売）

【0176】

破骨細胞骨吸収阻害剤（Osteoclastic bone resorption inhibitor）：１−ヒドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−ホスホノエチル）ホスホン酸一水和物（Ｎｏｖａｒｔｉｓにより商標名Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）で販売）

【0177】

ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈにより商標名Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）で販売）

【0178】

ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ−５４４およびＷＡＹ−２０７２９４とも称され、Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｓａｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手可能である）

【0179】

ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート：イブリツモマブチウキセタン（商標名Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）で販売）

【0180】

ソマトスタチンアナログ：オクトレオチド（オクトレオチド酢酸塩としても知られており、商標名Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ（登録商標）で販売）

【0181】

合成インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）：オプレルベキン（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈにより商標名Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）で販売）

【0182】

合成エリスロポエチン：ダルベポエチンアルファ（Ａｍｇｅｎにより商標名Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）で販売）

【0183】

核内因子κＢ活性化受容体（ＲＡＮＫ）阻害剤：デノスマブ（Ａｍｇｅｎにより商標名Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）で販売）

【0184】

トロンボポエチン摸倣物ペプチボディー：ロミプロスチム（Ａｍｇｅｎにより商標名Ｎｐｌａｔｅ（登録商標）で販売）

【0185】

細胞増殖促進剤：パリフェルミン（Ａｍｇｅｎにより商標名Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標）で販売）

【0186】

抗インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）抗体：フィギツムマブ（ＣＰ−７５１，８７１としても知られており、ＡＣＣ Ｃｏｒｐから入手可能である）、ロバツムマブ（ＣＡＳ番号９３４２３５−４４−６）

【0187】

抗ＣＳ１抗体：エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３、ＣＡＳ番号９１５２９６−００−３）

【0188】

ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ（商標名Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）で販売）

【0189】

ＣＴＬＡ−４阻害剤：トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前はチシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６として知られていた）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０としても知られている。ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９）

【0190】

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＩ）：ボリノスタット（vorinostat）（Ｍｅｒｃｋにより商標名Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）で販売）

【0191】

アルキル化剤：テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋにより商標名Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）で販売）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても知られており、商標名Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）で販売）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタードとしても知られており、商標名Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）で販売）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られており、商標名Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）で販売）、カルムスチン（商標名ＢｉＣＮＵ（登録商標）で販売）、ベンダムスチン（商標名Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）で販売）、ブスルファン（商標名Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａｎ（登録商標）で販売）、カルボプラチン（商標名Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）で販売）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られており、商標名ＣｅｅＮＵ（登録商標）で販売）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られており、商標名Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱで販売）、クロラムブシル（商標名Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）で販売）、シクロホスファミド（商標名Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）およびＮｅｏｓａｒ（登録商標）で販売）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても知られており、商標名ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）で販売）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られており、商標名Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）で販売）、イホスファミド（商標名Ｉｆｅｘ（登録商標）で販売）、プロカルバジン（商標名Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）で販売）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよびメクロロエタミン塩酸塩としても知られており、商標名Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）で販売）、ストレプトゾシン（商標名Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）で販売）、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても知られており、商標名Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）で販売）

【0192】

生体応答調節剤：カルメット−ゲラン桿菌（商標名ｔｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）およびＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧで販売）、デニロイキンジフチトクス（商標名Ｏｎｔａｋ（登録商標）で販売）

【0193】

抗腫瘍性抗生物質：ドキソルビシン（商標名アドリアマイシン（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標）で販売）、ブレオマイシン（商標名ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）で販売）、ダウノルビシン（ダウノルビシン（dauorubicin）塩酸塩、ダウノマイシン、およびルビドマイシン塩酸塩としても知られており、商標名Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）で販売）、ダウノルビシンリポソーマル（クエン酸ダウノルビシンリポソーム、商標名ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）で販売）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても知られており、商標名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）で販売）、エピルビシン（商標名Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）で販売）、イダルビシン（商標名Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、ＩｄａｍｙｃｉｎＰＦＳ（登録商標）で販売）、マイトマイシンＣ（商標名Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）で販売）

【0194】

抗微小管剤：エストラムスチン（商標名Ｅｍｃｙｌ（登録商標）で販売）

【0195】

カテプシンＫ阻害剤：オダナカチブ（ＭＫ−０８２２、すなわちＮ−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ^２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドとしても知られており、Ｌａｎｚｈｏｕ Ｃｈｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．およびＣｈｅｍｉｅＴｅｋから入手可能であり、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３／０７５８３６において記載されている）

【0196】

エポチロンＢアナログ：イキサベピロン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂにより商標名Ｌｘｅｍｐｒａ（登録商標）で販売）

【0197】

熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られており、ＳＩＧＭＡから入手可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号に記載されている）

【0198】

ＴｐｏＲアゴニスト：エルトロムボパグ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより商標名Ｐｒｏｍａｃｔａ（登録商標）およびＲｅｖｏｌａｄｅ（登録商標）で販売）

【0199】

抗有糸分裂剤：ドセタキセル（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓにより商標名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）で販売）

【0200】

副腎ステロイド阻害剤：アミノグルテチミド（商標名Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）で販売）

【0201】

抗アンドロゲン：ニルタミド（商標名Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）およびＡｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）で販売）、ビカルタミド（商標名Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）で販売）、フルタミド（商標名Ｆｕｌｅｘｉｎ（商標）で販売）

【0202】

アンドロゲン：フルオキシメステロン（商標名Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）で販売）

【0203】

プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（商標名Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）で販売）

【0204】

ＣＤＫ１阻害剤：アルボシジブ（フロボピリドールまたはＨＭＲ−１２７５、すなわち２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−クロメノンとしても知られており、米国特許第５，６２１，００２号に記載されている）

【0205】

ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト：リュープロリドまたは酢酸リュープロリド（Ｂａｙｅｒ ＡＧにより商標名Ｖｉａｄｕｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓによりＥｌｉｇａｒｄ（登録商標）、およびＡｂｂｏｔｔ ＬａｂによりＬｕｐｒｏｎ（登録商標）で販売）

【0206】

タキサン抗新生物剤：カバジタキセル（１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル−４−アセテート−２−ベンゾエート−１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート）、ラロタキセル（（２α，３ξ，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾエート）

【0207】

５ＨＴ１ａ受容体アゴニスト：キサリプロデン（ＳＲ５７７４６、すなわち１−［２−（２−ナフチル）エチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンとしても知られており、米国特許第５，２６６，５７３号に記載されている）

【0208】

ＨＰＣワクチン：ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより販売されているＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋにより販売されているＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）

【0209】

鉄キレート剤：デフェラシロックス（Deferasinox）（Ｎｏｖａｒｔｉｓにより商標名Ｅｘｊａｄｅ（登録商標）で販売）

【0210】

代謝拮抗物質：クラリビン（２−クロロデオキシアデノシン、商標名ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）で販売）、５−フルオロウラシル（商標名Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）で販売）、６−チオグアニン（商標名Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）で販売）、ペメトレキセド（商標名Ａｌｉｍｔａ（登録商標）で販売）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても知られており、商標名Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）で販売）、シタラビンリポソーマル（リポソーマルＡｒａ−Ｃとしても知られており、商標名ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）で販売）、デシタビン（商標名Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）で販売）、ヒドロキシウレア（商標名Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（商標）およびＭｙｌｏｃｅｌ（商標）で販売）、フルダラビン（商標名Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）で販売）、フロクスウリジン（商標名ＦＵＤＲ（登録商標）で販売）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）としても知られており、商標名Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）で販売）、メトトレキセート（アメトプテリン、メトトレキセートナトリウム（ＭＴＸ）としても知られており、商標名Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）およびＴｒｅｘａｌｌ（商標）で販売）、ペントスタチン（商標名Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）で販売）

【0211】

ビスホスホネート：パミドロネート（商標名Ａｒｅｄｉａ（登録商標）で販売）、ゾレドロン酸（商標名Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）で販売）

【0212】

脱メチル化剤：５−アザシチジン（商標名Ｖｉｄａｚａ（登録商標）で販売）、デシタビン（商標名Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）で販売）

【0213】

植物アルカロイド：タンパク質結合パクリタキセル（Paclitaxel protein-bound）（商標名Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で販売）、ビンブラスチン（ビンブラスチン硫酸塩、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢとしても知られており、商標名Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）およびＶｅｌｂａｎ（登録商標）で販売）、ビンクリスチン（硫酸ビンクリスチン、ＬＣＲおよびＶＣＲとしても知られており、商標名Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）およびＶｉｎｃａｓａｒ Ｐｆｓ（登録商標）で販売）、ビノレルビン（商標名Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）で販売）、パクリタキセル（商標名ＴａｘｏｌおよびＯｎｘａｌ（商標）で販売）

【0214】

レチノイド：アリトレチノイン（商標名Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）で販売）、トレチノイン（すべてトランスのレチノイン酸、ＡＴＲＡとしても知られており、商標名Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）で販売）、イソトレチノイン（１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、商標名Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒｕｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）、およびＳｏｔｒｅｔ（登録商標）で販売）、ベキサロテン（商標名Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）で販売）

【0215】

グルココルチコステロイド：ヒドロコルチゾン（コルチソン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても知られており、商標名Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）およびＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）で販売）、デキサメタゾン（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン）、プレドニゾロン（商標名Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）およびＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）で販売）、プレドニゾン（商標名Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）およびＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）で販売）、メチルプレドニゾロン（６−メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても知られており、商標名Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）およびＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）で販売）

【0216】

サイトカイン：インターロイキン−２（アルデスロイキンおよびＩＬ−２としても知られており、商標名Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）で販売）、インターロイキン−１１（オプレルベキン（oprevelkin）としても知られており、商標名Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）で販売）、アルファインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−アルファとしても知られており、商標名Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）ＡおよびＲｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）で販売）

【0217】

黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト：ゴセレリン（商標名Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）で販売）

【0218】

プロゲステロン：メゲストロール（酢酸メゲストロールとしても知られており、商標名Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）で販売）

【0219】

種々の細胞毒性剤：三酸化ひ素（商標名Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）で販売）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼとしても知られており、商標名Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）およびＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）で販売）

【0220】

式（Ｉ）の化合物は、以下の補助療法と組み合わせて使用することもできる。

【0221】

抗嘔吐薬：ＮＫ−１受容体アンタゴニスト：カソピタント（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより商標名Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）およびＺｕｎｒｉｓａ（登録商標）で販売）、および

【0222】

細胞保護剤：アミフォスチン（商標名Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標）で販売）、ロイコボリン（ロイコボリンカルシウム、シトロボルム因子およびフォリン酸としても知られている）。

【0223】

本開示内でなされる参考文献の引用はいずれも、引用された参考文献が本発明の特許性に負の影響を与える従来技術であるとの是認と理解されるべきでない。

【0224】

本発明の化合物を製造する方法
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法も含まれる。記載されている反応において、反応に望ましくない反応性官能基の関与を回避するため、これらの官能基が最終生成物中に望ましい場合、これらの基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を保護することが必要となり得る。従来的な保護基は、標準的実施に従い使用することができ、例えば、T.W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley and Sons、1991年を参照されたい。

【0225】

Ｒ_８ａが水素である場合の、ここで示されている式Ｉの化合物は、以下の一般反応スキームＩ

【0226】

【化7】

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（式中、Ｒ_１、Ｒ_５およびＲ_８ｂは、本発明の概要において式Ｉに関して定義した通りである）と同様に進めることにより調製することができる。式Ｉの化合物は、適切な圧力（約１ａｔｍ〜約５ａｔｍなど）下、式Ｉの化合物（Ｒ_３は、上で示されている通り、二重結合を有する）を、適切な還元剤（Ｈ_２など）および適切な触媒（炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）など）と反応させることにより調製することができる。反応は、約０℃〜５０℃で行われ、完了するまで約１〜約２４時間かかり得る。

【0227】

Ｒ_８ａが水素であり、Ｒ_３が二重結合を有する場合の、ここで示されている式Ｉの化合物は、以下の一般反応スキームＩＩ

【0228】

【化8】

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（式中、Ｒ_１、Ｒ_５およびＲ_８ｂは、本発明の概要において式Ｉに関して定義した通りであり、Ｑは、ハロゲンまたはトリフレートなどの脱離基である）と同様に進めることにより調製することができる。式Ｉの化合物は、適切な触媒（パラジウムなど）、適切な塩基（炭酸カリウムなど）、および適切な酸（ピバル酸など）の存在下で、式２の化合物を式３の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、約１２０℃〜２００℃で行われ、完了するまで約１〜約１８時間かかり得る。

【0229】

式Ｉの化合物の合成の詳細な例は、以下の実施例において見いだすことができる。

【0230】

本発明の化合物を製造するさらなる方法
本発明の化合物は、本化合物の遊離塩基形態と薬学的に許容される無機酸または有機酸とを反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、本化合物の遊離酸形態と薬学的に許容される無機塩基または有機塩基とを反応させることにより調製することができる。

【0231】

式Ｉの化合物はまた、適切な官能基を結合させることにより修飾して、選択的な生物的特性を増強することもできる。この種の修飾は当技術分野で公知であり、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系、精巣）への浸透を向上するもの、生体利用率を向上するもの、溶解度を高めて非経口投与（例えば、注射、注入）を可能にするもの、代謝を変えるもの、および／または排泄速度を変えるものを含む。この種の修飾の例には、以下に限定されないが、例えばポリエチレングリコールによるエステル化、ピバロイルオキシまたは脂肪酸置換基による誘導体化、カーバメートへの転換、芳香族環のヒドロキシル化、および芳香族環中のヘテロ原子置換が含まれる。式Ｉの化合物、および／もしくはそのＮ−オキシド、互変異性体ならびに／または（好ましくは薬学的に許容される）塩が言及されるいかなる場合も、これは、そのような修飾されている式を含むが、好ましくは式Ｉの分子、そのＮ−オキシド、その互変異性体、および／またはその塩が意図される。

【0232】

あるいは、本発明の化合物の塩形態は、出発原料または中間体の塩を使用して調製することができる。遊離形態の式Ｉの新規化合物とその塩形態の化合物（中間体として使用することができるそれらの塩を含む）との間の密接な関係を考慮すると、例えば、新規化合物の精製または同定において、これらの化合物、または上記および下記の式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、遊離形態の化合物、および／またはやはり１種以上のその塩、適宜および得策な場合、１種以上の溶媒和物（例えば、水和物）を指すものとして理解すべきである。

【0233】

塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば塩酸などのハロゲン酸、硫酸またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタンまたはエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−二スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン二スルホン酸、２−または３−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸である。

【0234】

単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途に関すると、薬学的に許容される塩または遊離化合物だけが使用され（必要に応じて、医薬調製物の形態で）、したがって、これらが好ましい。

【0235】

本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から、それぞれ調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。

【0236】

未酸化形態の本発明の化合物は、０〜８０℃で、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で処理することにより、本発明の化合物のＮ−オキシドから調製することができる。

【0237】

本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる（例えば、さらに詳細に関しては、Saulnierら、(1994年), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 4巻、1985頁; Ferriz, J.M.ら、Current Pharmaceutical Design, 2010年、 16巻、2033〜2052頁を参照されたい）。本発明の化合物のプロドラッグ誘導体の例は、

【0238】

【化9】

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とすることができる。

【0239】

本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の手段により行うことができる。保護基の生成およびそれらの除去に適用可能な技法の詳細な記載はT. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”、第3編、John Wiley and Sons, Inc.、 1999年において見いだすことができる。

【0240】

本発明の化合物は、本発明の工程中、溶媒和物（例えば、水和物）として、都合よく調製するか、または形成することができる。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン（dioxin）、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより、都合よく調製することができる。

【0241】

本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物と光学活性な分割剤とを反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、本化合物の個々の立体異性体として調製することができる。本発明の化合物の共有結合性ジアステレオ異性体誘導体を使用して、鏡像異性体の分割を実施することができるが、解離性錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、かつこれらの相違点を利用することにより容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは溶解度の差異に基づく分離／分割技法により分離することができる。次に、この光学的に純粋な鏡像異性体を、ラセミ化を起こさない任意の実践的手段により、分割剤と一緒に回収する。ラセミ混合物由来の化合物の立体異性体の分離に適用することができる技法のより詳細な説明は、Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H. Wilen、「Enantiomers, Racemates and Resolutions」、John Wiley And Sons, Inc.、1981年に見いだすことができる。

【0242】

要約すると、式Ｉの化合物は、
（ａ）一般反応スキームＩおよびＩＩのもの、および
（ｂ）任意に、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、
（ｃ）任意に、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換すること、
（ｄ）任意に、本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること、
（ｅ）任意に、本発明の化合物のＮ−オキシド形態をその非酸化形態に変換すること、
（ｆ）任意に、異性体混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分割すること、
（ｇ）任意に、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること、および
（ｈ）任意に、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換すること、
を含む方法により製造することができる。

【0243】

出発原料の製造が特に記載されていない限り、それらの化合物は公知であるか、または当技術分野で公知の類似の方法により、もしくは以下の実施例中に記載されているとおり、調製することができる。

【0244】

当業者であれば、上記の変換は、単に本発明の化合物の代表的な調製法に過ぎないこと、および他の周知の方法を同様に使用することができることを理解されよう。

【実施例】

【0245】

以下の例および中間体は、その範囲を限定することなく、本発明を例示するために役立つものである。

【0246】

実施例において使用される一部の略語は、以下の通りである。ａｑ．（水性）；ｂｒ（ブロード）；℃（摂氏）；δ ＮＭＲ テトラメチル−シランからｐｐｍダウンフィールドでのケミカルシフト；ｄ（ダブレット）；ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＤＭＡ（ジメチル−アセトアミド）；ＤＭＥ（ジメトキシエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＲＭＳ（高分解能質量分析法）；ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）；Ｌ（リットル）；ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析法）；Ｍ（モル濃度）；ｍ（マルチプレット）；Ｍｅ（メチル）；ｍｇ（ミリグラム）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｉｎ（分）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｎ（ノルマル）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ｎ−Ｂｕ（ノルマルブチル）；ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＨ（−ｌｏｇ_１０Ｈ^＋濃度）；ｐｐｍ（パーツパーミリオン）；ｑ（カルテット）；ｓ（シングレット）；ｓａｔ．（飽和）；ｔ（トリプレット）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；Ｔｆ（トルフルオロメタンスルホニル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；Ｔｓ（ｐ−トルエンスルホニル）；ＴｓＯＨ（ｐ−トルエンスルホン（tolunesulfonic）酸）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；およびＴＭＳ（トリメチルシリル）。

【0247】

式Ｉの化合物の調製に必要な中間体はすべて、スキームＩに記載されている通り調製することができる。スキーム２において記載されている変換を使用し、中間体Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ、Ｐ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、ＸおよびＺを使用して、式Ｉの化合物を合成した。一部の場合、例は、実験項において記載されている通り、さらなる例に転じることができる。

【0248】

【化10】

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【0249】

【化11】

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【0250】

中間体Ａ
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（化合物１）

【0251】

【化12】

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５ｍＬマイクロ波バイアルに、６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（４００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（３ｍＬ）中溶液を、続いて１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（４４８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ブレットホス（BrettPhos）パラダサイクル第一世代、９７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリメチル酢酸（７４６ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密封し、窒素でパージし、１５０℃で２ｈマイクロ波照射に供した。完了した時点で、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をヘプタンと２回すり混ぜることにより精製し、残ったすり混ぜ物（多少の生成物を含む）を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（３４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。¹H NMR (400MHz, (CD₃)₂SO)δppm=3.79-3.93 (m, 3H), 7.01 (dd, J=8.59, 2.53Hz, 1H), 7.24-7.42 (m, 2H), 7.56 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.67-7.86 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：２５８．８。

【0252】

２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（化合物２）

【0253】

【化13】

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２０ｍＬマイクロ波バイアル中、６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロトルエン（０．８０８ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）、ブレットホス（BrettPhos）パラダサイクル（第一世代）（０．２４３ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、トリメチル酢酸（１．８６６ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．５２ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に懸濁した。反応物をマイクロ波照射下１５０℃で９０ｍｉｎ加熱した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を集め（相分離器）、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲル上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘプタン）により精製して、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（７３０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=7.69 (d, J=9.09Hz, 1H), 7.43 (dd, J=6.06, 8.59Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).

【0254】

以下の化合物を、適切な臭化物を用い同様の方法で調製した：

【0255】

【表H】

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【0256】

中間体Ｂ
３−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（化合物７）

【0257】

【化14】

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ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（２２ｇ、８１ｍｍｏｌ）を含む５００ｍＬ丸底フラスコに、０℃でＮＢＳ（１５ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で６０ｍｉｎ撹拌し、次いで室温に加温し、更に２ｈ撹拌した。完了した時点で、反応混合物を濃縮して５０％容量にし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた溶液をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機溶媒を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、３−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２７．５ｇ、７９ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=7.63 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.19 (d, J=2.5Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).

【0258】

以下の化合物を、上記した通りに対応する出発物から臭素化により調製した：

【0259】

【表I】

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【0260】

３−ブロモ−７−フルオロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（化合物１３および１４）

【0261】

【化15】

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丸底フラスコ中、７−フルオロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（３８０ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）の分離不能混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。溶液にＮＢＳ（２３７ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１ｈ撹拌し、次いで室温に加温し、更に２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭおよび飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（チオ硫酸ナトリウム）で希釈した。有機層を集め（相分離器）、濃縮した。反応混合物を水およびＤＣＭで希釈した。有機相を集め（相分離器）、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜５％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−７−フルオロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（２１１ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、収率４３．６％）および３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１２５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、収率２４．６２％）を得た。３−ブロモ−７−フルオロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン：¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=7.56-7.66 (m, 2H), 7.46 (dd, J=1.01, 8.59Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.58, 8.59Hz, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).３−ブロモ−５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン：¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=7.53-7.68 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.15-7.27 (m, 1H), 7.07 (dt, J=2.53, 8.59Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H).

【0262】

中間体Ｃ
３−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド（化合物１５）

【0263】

【化16】

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３−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（４ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０２ｍＬ）中溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２０．０２ｍＬ）を滴下添加すると、反応物は橙色から暗茶褐色に変色した。添加した時点で、得られた混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌し、次いで過酸化水素（３０重量％水溶液）（１．５８３ｍＬ、１６．４７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で９０ｍｉｎ後、反応混合物を重硫酸ナトリウム（１．７１４ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）（激しい発泡が観察された）で、続いて水３．０ｍＬでクエンチした。得られた懸濁液を１５ｍｉｎ激しく撹拌し、次いで真空で濃縮して、ＤＣＭおよびほとんどのＴＦＡを除去した。残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）の間で分配し、分離した。有機層を集め（相分離器）、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、３−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド（４．６ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、収率８８％）を橙色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.51-7.65 (m, 2H), 7.37-7.51 (m, 2H), 7.08 (dd, J=2.27, 8.34Hz, 1H), 6.79-6.96 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).

【0264】

以下のベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシドを、上記した方法と同様の方法で調製した：

【0265】

【表J-1】

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【表J-2】

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【0266】

中間体Ｄ
７−フルオロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（化合物２４および２５）

【0267】

【化17】

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２００ｍＬ丸底フラスコ中、６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（４．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に懸濁し、溶液を−７８℃に冷却した。冷却した溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１１．６５ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０ｍｉｎ後、反応混合物を０℃に加温し、更に１ｈ撹拌すると、反応混合物が溶液になり、黒色に変化した。反応混合物を−７８℃に冷却し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（９．１９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えると、反応混合物は透明橙色に変化した。−７８℃で２０ｍｉｎ後、反応混合物を１ｈかけて室温に徐々に加温した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、ＤＣＭおよび１Ｎ ＮａＯＨで希釈した。有機相を集め（相分離器）、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘプタン）により精製した。フラクションを濃縮して白色固体にし、冷ＭｅＯＨで摩砕した。沈殿物を廃棄し、濾液を濃縮して、７−フルオロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを分離不能な混合物として得た（１．８ｇ、収率約３５％）。

【0268】

中間体Ｅ
２−ブロモ−３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（化合物２６）

【0269】

【化18】

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２，３−ジブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（２．５０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で４−ブロモフェノール（１．３４４ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６．９０ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は約１ｍｉｎ撹拌した後に緑色に変化した。混合物を室温で１８ｈ撹拌し、この後反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を集め（相分離器）、濃縮して、２−ブロモ−３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（３．１０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=3.83 (s, 3H), 6.92-7.03 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 2H).

【0270】

中間体Ｆ
３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（化合物２７）

【0271】

【化19】

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ステップ１：２−ブロモ−３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（３．１０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（０．７８９ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３ｈ撹拌し、この後反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を集め（相分離器）、濃縮して、３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（２．４７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、収率９７％）を灰白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=3.85 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.22 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.47-7.60 (m, 3H).

【0272】

３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（化合物２８）

【0273】

【化20】

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ステップ２：３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（２．４７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１．０Ｍ、３３．６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を７５℃に２ｈ加熱し、この後反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３２．９ｍＬ、３３６ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた溶液を１０ｍｉｎ撹拌した後、水７５ｍＬおよび酒石酸カリウムナトリウム（３３．１００ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。混合物を１０ｍｉｎ激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ ７５ｍＬで希釈した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１．９ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=3.81 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.90 (d, J=9.09Hz, 3H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.46 (d, J=9.09Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：３３６．８。

【0274】

中間体Ｇ
（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物２９）

【0275】

【化21】

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マイクロ波バイアル中、３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（７７０ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０３９ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）に懸濁した。反応物をマイクロ波照射下１２０℃で６０ｍｉｎ加熱した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を集め（相分離器）、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（３１１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=1.46 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.28 (d, J=16.17Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.90 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.21 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.59 (d, J=16.17Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：３４１．１。

【0276】

（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物３０）

【0277】

【化22】

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マイクロ波バイアル中、３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（４ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１０．４９ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．２５６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）およびトリエチルアミン（８．３２ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）に懸濁した。反応物をマイクロ波照射下１２０℃で６０ｍｉｎ加熱した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を集め（相分離器）、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃)δppm=7.45-7.63 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.03-7.13 (m, 2H), 6.99 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.30 (d, J=16.2Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).

【0278】

中間体Ｈ
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物３１）

【0279】

【化23】

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５ｍＬマイクロ波バイアルに、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中溶液を、続いて１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３５．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ブレットホス（BrettPhos）パラダサイクル第一世代、１０．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、トリメチル酢酸（４０．１ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４．２ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密封し、パージし、窒素で再充填した。反応混合物を１５０℃で２ｈマイクロ波照射に供した。完了した時点で、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して赤茶褐色残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（５９．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=1.42-1.61 (m, 9H), 3.77-3.98 (m, 3H), 6.31 (d, J=15.66Hz, 1H), 6.87-7.04 (m, 3H), 7.28 (d, J=9.09Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.65 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.08Hz, 2H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４７１．４０。

【0280】

（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物３２）

【0281】

【化24】

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無水ＤＭＡ（３．０ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（８００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１−ヨード−２−イソプロピルベンゼン（０．７５１ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を、続いてクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ブレットホス（BrettPhos）パラダサイクル第一世代、１８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリメチル酢酸（０．８１８ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９７４ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密封し、パージし、窒素で再充填し、得られた混合物を１５０℃に２ｈ加熱し、この後反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して赤茶褐色残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（６７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=7.61 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 7H), 7.15 (ddd, J=8.1, 5.7, 2.8Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.29 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (p, J=6.8Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.9Hz, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４５９．０。

【0282】

以下の中間体Ｈを、出発物として適切な中間体Ｇおよび対応するアリールブロミドを用い、化合物３１と同様の方法で調製した：

【0283】

【表K-1】

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【表K-2】

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【表K-3】

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【表K-4】

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【表K-5】

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【表K-6】

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【0284】

中間体Ｋ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（化合物５６）

【0285】

【化25】

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（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の４：１ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、炭素担持パラジウム（１０重量％、０．５９ｍｇ、５．５３μｍｏｌ）を加えた。反応物を水素風船下室温で１２ｈ撹拌し、この後反応物を窒素でパージし、セライト（商標）を通して濾過した。残ったパラジウムをＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄し、得られた溶液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４９１．３。

【0286】

中間体Ｌ
（Ｅ）−２−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（化合物５７）

【0287】

【化26】

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３０ｍＬバイアル中、（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびアセトヒドラジド（８５ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（２ｍＬ、２１．４６ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１００℃に１８ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷中に注ぎ入れた。溶液を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を集め（相分離器）、濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（酸性条件、３０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｅ）−２−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（８３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=2.38 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.81-6.98 (m, 4H), 6.98-7.08 (m, 2H), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.44-7.58 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４７３．４。

【0288】

以下の中間体を、適切な出発物を用い、上記中間体と同様の方法で調製した：

【0289】

【表L】

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【0290】

（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（化合物５９）

【0291】

【化27】

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マイクロ波バイアル中、（Ｅ）−２−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（２３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびアンモニウムトリフルオロアセテート（１２８ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に懸濁した。反応物をマイクロ波照射下１８０℃で１８ｈ加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（中性条件、２０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４７２．１。

【0292】

（Ｅ）−５−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物６０）

【0293】

【化28】

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ステップ１：３０ｍＬスクリューキャップバイアル中、（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。バイアルにヒドラジン（５．９０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機相を集め（相分離器）、真空により濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（Ｅ）−５−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４４９．１

【0294】

ステップ２：３０ｍＬスクリューキャップバイアル中、（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリロヒドラジド（３８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。バイアルに１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６．４９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を仕込み、反応物を室温で１ｈ撹拌した。反応混合物を６Ｎ ＨＣｌで酸性化すると、沈殿物が生成した。混合物をＤＣＭで希釈して、沈殿物を溶解した。有機相を集め（相分離器）、濃縮して、（Ｅ）−５−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（３１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率７７％）を灰白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ−Ｈ）：４７３．０

【0295】

（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリルアミド（化合物６１）

【0296】

【化29】

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３０ｍＬスクリューキャップバイアル中、（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。バイアルにＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２７．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５．６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機相を集め（相分離器）、真空により濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１〜８０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリルアミド（５３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=1.48-1.73 (m, 3H), 1.73-1.96 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.56-3.70 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.98-4.14 (m, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 6.35 (d, J=15.66Hz, 1H), 6.79-6.95 (m, 3H), 6.95-7.07 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.52 (d, J=16.17Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：５３４．１。

【0297】

中間体Ｍ
３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド（化合物６２）

【0298】

【化30】

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４−ブロモフェノール（４６９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、１０８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌した。溶液に、３−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド（９００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応物を８０℃に１８ｈ加熱した。完了した時点で、反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機相を集め（相分離器）、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド（９８０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=7.70-7.78 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.59Hz, 2H), 6.90-7.06 (m, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).

【0299】

以下の中間体を、適切な出発物を用い、上記中間体と同様の方法で調製した：

【0300】

【表M】

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【0301】

中間体Ｎ
３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（化合物６５）

【0302】

【化31】

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３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド（９７０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。冷却した溶液にＬＡＨ（１２９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、この後混合物を１Ｍ ＮａＨＳＯ_４水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を集め（相分離器）、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（８５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=3.83 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.80-6.99 (m, 5H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.65 (d, J=9.09Hz, 2H).

【0303】

以下の中間体を、適切な出発物を用い、上記中間体と同様の方法で調製した：

【0304】

【表N】

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【0305】

中間体Ｏ
３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール（化合物６８）

【0306】

【化32】

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ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬバイアルに、ＢＢｒ_３（ヘキサン中１Ｍ、０．６８０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。完了した時点で、反応物をＭｅＯＨ ４ｍＬでクエンチし、１０ｍｉｎ撹拌した。混合物をシリカゲル上に真空で濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール（７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.47-7.57 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.20 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.73-6.90 (m, 5H).

【0307】

中間体Ｐ
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物６９）

【0308】

【化33】

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３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、続いてｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（０．１８４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１８．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１２０℃で１ｈマイクロ波照射に供し、この後反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して水を除去し、真空で濃縮して粗生成物を橙色油状物として得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレートを淡黄色油状物として得た（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率６３％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=1.44 (s, 9H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.13 (d, J=15.66Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 6.86 (m, J=8.59Hz, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.31 (m, J=8.59Hz, 2H), 7.42 (d, J=16.17Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.59Hz, 2H).

【0309】

（Ｅ）−４−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物７０）

【0310】

【化34】

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マイクロ波バイアル中、３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４７４ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（６６．０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７．９５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。系を窒素でフラッシュし、マイクロ波照射下１５０℃で１ｈ加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈した。有機層を集め（相分離器）、シリカゲル上に濃縮し、物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｅ）−４−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１Ｈ−イミダゾール（４１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δ8.78 (d, J=1.52Hz, 1H), 7.51-7.62 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.39 (d, J=9.09Hz, 2H), 7.32 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.15 (d, J=9.09Hz, 1H), 7.08 (d, J=16.67Hz, 1H), 6.76-6.95 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).

【0311】

中間体Ｑ
（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキシドベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物７１）

【0312】

【化35】

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（Ｅ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリレート（１９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、４２．７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌し、この後３−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応物を８０℃に１８ｈ加熱し、完了した時点で室温に冷却し、水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機相を集め（相分離器）、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキシドベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（３７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=7.75 (d, J=9.09Hz, 2H), 7.65 (d, J=15.66Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, J=9.09Hz, 2H), 7.07-7.16 (m, J=8.59Hz, 2H), 6.98-7.07 (m, 1H), 6.93 (d, J=9.09Hz, 3H), 6.35 (d, J=16.17Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (d, J=1.52Hz, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４６３．４。

【0313】

以下の中間体を、適切な出発物を用い、上記中間体と同様の方法で調製した：

【0314】

【表O】

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【0315】

（Ｅ）−エチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキシドベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−メチルアクリレート（化合物７５）

【0316】

【化36】

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（Ｅ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアクリレート（９２ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、１７．７９ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。溶液に、３−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド（１２５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の懸濁液として加えた。反応物を８０℃に１５ｈ加熱した。完了した時点で、反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、次いで集め（相分離器）、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−エチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキシドベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−メチルアクリレート（１４４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４９１．３

【0317】

（Ｅ）−エチル３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アクリレート（化合物７６）

【0318】

【化37】

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無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチルフェノール（６００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、アクリル酸エチル（９９６ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２．０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１４６ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５７ｍＬ、１１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密封し、１２０℃で２ｈマイクロ波照射に供し、この後反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（商標）を通して濾過した。次いで濾液を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を茶褐色油状物として得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−エチル３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アクリレート（２８９．８ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：２０７．２。

【0319】

以下の中間体を、適切な出発物を用い、上記中間体と同様の方法で調製した：

【0320】

【表P-1】

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【表P-2】

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【0321】

中間体Ｒ
（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物８５）

【0322】

【化38】

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（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキシドベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬバイアルに、ＴＨＦ（５ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（４２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｃｌ（０．５５３ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃に１８ｈ加熱し、この後混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機相を集め（相分離器）、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=7.58-7.73 (m, 3H), 7.38-7.50 (m, J=8.59Hz, 2H), 7.28 (t, J=2.27Hz, 2H), 6.96-7.05 (m, J=8.59Hz, 2H), 6.85-6.96 (m, 3H), 6.32 (d, J=15.66Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).

【0323】

以下の中間体を、適切な出発物を用い、上記中間体と同様の方法で調製した：

【0324】

【表Q】

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【0325】

（Ｅ）−エチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−メチルアクリレート（化合物８９）

【0326】

【化39】

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（Ｅ）−エチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキシドベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−メチルアクリレート（１４４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（２８５ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｃｌ（０．３７５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃に７ｈ加熱し、この後混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を集め（相分離器）、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−エチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−メチルアクリレート（１０７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４７５．３。

【0327】

以下の中間体を、適切な出発物を用い、上記中間体と同様の方法で調製した：

【0328】

【表R-1】

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【表R-2】

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【0329】

中間体Ｓ
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（化合物９８）

【0330】

【化40】

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（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬバイアルに、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１．００ｍＬ）およびＬｉＯＨ（２９．５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６０ｍｉｎ撹拌し、この後反応物を真空で濃縮し、水で希釈し、６Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化すると、沈殿物が生成した。混合物をＤＣＭ ２０ｍＬおよびＭｅＯＨ ２ｍＬで希釈し、有機層を集め（相分離器）、真空で濃縮して、（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.51-7.69 (m, 5H), 7.43 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.09Hz, 1H), 6.88-7.02 (m, 5H), 6.37 (d, J=15.66Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４３３．０。

【0331】

以下の中間体を、適切な出発物を用い、上記中間体と同様の方法で調製した：

【0332】

【表S】

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【0333】

（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（化合物１００）

【0334】

【化41】

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３０ｍＬスクリューキャップバイアル中、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１５３μｌ、０．６１２ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（８８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm =2.25 (s, 3H) 3.78 (s, 3H) 6.21 (d, J=15.66Hz, 1H) 6.68-6.84 (m, 3H) 6.84-6.92 (m, 2H) 7.16-7.29 (m, 2H) 7.31-7.41 (m, 3H) 7.46 (d, J=16.17Hz, 1H).

【0335】

中間体Ｔ
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物１０１）

【0336】

【化42】

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３０ｍＬバイアル中、（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。バイアルにＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を仕込み、混合物を１０ｍｉｎ撹拌した。淡橙色から暗橙色への変色が観察された。溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（２４．２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機相を集め（相分離器）、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７９％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=8.00 (s, 4H), 7.59-7.70 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.42 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.84-7.02 (m, 4H), 6.52 (d, J=15.66Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４３２．３。

【0337】

（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アクリルアミド（化合物１０２）

【0338】

【化43】

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（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（３ｍＬ）を、続いて３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（１３．９４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌し、この後反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機相を集め（相分離器）、シリカゲル上に真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アクリルアミド（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.64 (d, J=9.09Hz, 2H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.42 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.90-7.02 (m, 5H), 6.47 (d, J=15.66Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.85 (m, 3H), 3.54 (t, J=7.07Hz, 2H), 2.34-2.56 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：５２８．３。

【0339】

以下の中間体を、適切な出発物を用い、上記中間体と同様の方法で調製した：

【0340】

【表T】

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【0341】

（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物１０５）

【0342】

【化44】

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（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（４８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解した。バイアルにＨＡＴＵ（６５．６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（６．１６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機相を集め（相分離器）、真空により濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（中性条件、１〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中３％１−プロパノール）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（４１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡橙色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=3.77 (s, 3H) 6.40 (d, J=15.66Hz, 1H) 6.78-6.90 (m, 3H) 6.95-7.06 (m, 2H) 7.16 (d, J=8.59Hz, 1H) 7.29-7.49 (m, 4H) 7.55-7.69 (m, 2H).

【0343】

中間体Ｕ
（Ｅ）−５−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１Ｈ−テトラゾール（化合物１０６）

【0344】

【化45】

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マイクロ波バイアル中、（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（７５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＢｕ_２ＳｎＯ（４．３３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍＬ）に懸濁した。バイアルにＴＭＳＮ_３（０．０２３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を仕込み、反応物をマイクロ波照射下１８０℃で６０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を濾過して固体を除去し、シリカゲル上に濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（Ｅ）−５−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１Ｈ−テトラゾール（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.45-7.61 (m, 5H), 7.32 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.15 (d, J=9.09Hz, 1H), 6.98 (d, J=16.67Hz, 1H), 6.86-6.93 (m, 2H), 6.78-6.86 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４５７．４。

【0345】

（Ｅ）−５−（４−（（２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１Ｈ−テトラゾール（化合物１０７）

【0346】

【化46】

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マイクロ波バイアル中、（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（４１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＢｕ_２ＳｎＯ（２．４３３ｍｇ、９．７７μｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍＬ）に懸濁した。バイアルにＴＭＳＮ_３（０．０１３ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を仕込み、反応物をマイクロ波照射下１８０℃で６０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を濾過して固体を除去し、シリカゲル上に濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１〜２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｅ）−５−（４−（（２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１Ｈ−テトラゾール（３１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を橙色固体として得た。¹H NMR (400MHz, , CD₃OD)δppm=3.78 (s, 3H) 6.80-6.91 (m, 3H) 6.96-7.07 (m, 3H) 7.19 (d, J=8.59Hz, 1H) 7.34 (d, J=2.53Hz, 1H) 7.35-7.52 (m, 3H) 7.58-7.74 (m, 2H).

【0347】

（Ｅ）−５−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールおよび（Ｅ）−５−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（化合物１０８および１０９）

【0348】

【化47】

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ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−５−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−２Ｈ−テトラゾール（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬバイアルに、ヨードメタン（２．２６０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１３．６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８ｈ撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を集め（相分離器）、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（中性条件、１〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中３％１−プロパノール）により精製して、（Ｅ）−５−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率５２％）および（Ｅ）−５−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率３９％）の両方を白色固体として得た。

【0349】

（Ｅ）−５−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール：1H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.48-7.60 (m, 3H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.30 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.09Hz, 1H), 6.95 (d, J=16.67Hz, 1H), 6.77-6.90 (m, 5H), 4.24 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４７１．４。

【0350】

（Ｅ）−５−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール：1H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.75 (d, J=16.17Hz, 1H), 7.59-7.70 (m, 4H), 7.43 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.09 (d, J=16.17Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 3H), 4.14 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４７１．４。

【0351】

以下の中間体を、適切な出発物を用い、上記中間体と同様の方法で調製した：

【0352】

【表U-1】

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【表U-2】

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【0353】

中間体Ｖ
メチル５−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキシドベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピコリネート（化合物１１７）

【0354】

【化48】

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メチル５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート（０．２７３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．８４ｍＬ）中溶液に、室温で水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、０．０４３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。室温で３０ｍｉｎ後、３−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾチオフェン１−オキシド（０．５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に１８ｈ加熱した。完了した時点で、反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、メチル５−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキシドベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピコリネート（３１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.90-3.92 (m, 3H), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.91 (dd, J=8.59, 2.53Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.59, 3.03Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.59Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.02Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４３８．２。

【0355】

中間体Ｗ
（５−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（化合物１１８）

【0356】

【化49】

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ステップ１：メチル５−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキシドベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピコリネート（０．３１４ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．９８ｍＬ）中溶液に、０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．１５３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を０℃で１ｈ撹拌した。完了した時点で、反応物を水および飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチし、得られた混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空で濃縮して、粗製の（５−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）メタノールを得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：３９４．２。

【0357】

５−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピコリンアルデヒド（化合物１１９）

【0358】

【化50】

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ステップ２：（５−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（０．２６６ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．３８ｍＬ）中溶液に、二酸化マンガン（１．１７６ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４８ｈ撹拌した。完了した時点で、反応物をセライト（商標）上で濾過し、真空で濃縮して、粗製の５−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピコリンアルデヒドを得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：３９２．２。

【0359】

中間体Ｘ
（Ｅ）−メチル３−（５−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アクリレート（化合物１２０）

【0360】

【化51】

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５−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピコリンアルデヒド（０．２６５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．３８ｍＬ）中溶液に、０℃でメチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．５４３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８ｈ撹拌した。完了した時点で、混合物を真空で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（５−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アクリレート（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=3.70-3.75 (m, 6H), 3.79-3.83 (m, 3H), 6.70 (d, J=15.66Hz, 1H), 6.77-6.88 (m, 3H), 7.02 (dd,J=8.59, 3.03Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.48-7.59 (m, 3H), 8.42 (d, J=2.53Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４４８．３。

【0361】

中間体Ｙ
（Ｅ）−エチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリレート（化合物１２１）

【0362】

【化52】

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大きなマイクロ波バイアル（１０〜２０ｍＬ）に、３−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、エチル４−アミノシンナメート（３８３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（４２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。次いで１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）を、続いてクロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＲｕＰｈｏｓパラダサイクル、７３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で３ｈマイクロ波照射に供した。完了した時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いて丸底フラスコに移し、真空で濃縮した。得られた物質を水およびＥｔＯＡｃの間で分配し、分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３回）で更に抽出し、合わせた有機層を相分離器に通して水を除去し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−エチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリレート（６９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４６０．３。

【0363】

中間体Ｚ
（Ｅ）−エチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリレート（化合物１２２）

【0364】

【化53】

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（Ｅ）−エチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリレート（６９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＨ（油中６０％懸濁液、１３９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。１５ｍｉｎ後、ヨウ化メチル（０．２７２ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４５ｍｉｎ撹拌し、この後反応物をブラインでクエンチし、水で希釈した。次いで得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、相分離器に通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（中性条件、１〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中３％１−プロパノール）により精製して、（（Ｅ）−エチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリレート（２５．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４７４．３。

【0365】

さらなる中間体：
２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１２３）

【0366】

【化54】

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２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（２．０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中懸濁液に、室温でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０６９ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．２７６ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８１８ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５５ｍＬ、１８．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５．５ｈ撹拌し、この後反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによりクエンチし、層を分離した。次いで有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm 7.54 (dd, J=8.8, 4.9Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.2, 3.0Hz, 1H), 7.00 (td, J=8.4, 3.0Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.38 (s, 3H).

【0367】

１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノン（化合物１２４）

【0368】

【化55】

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２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．５４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、０℃でＭｅＭｇＩ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１．９９８ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）を５ｍｉｎかけて滴下添加し、数滴添加後反応物は直ちに鮮黄色に変化し、次いで添加を続けた後、反応物は黄色が消失し、多量の白色沈殿物が析出した。１５ｍｉｎ後、反応物を室温に加温し、１５ｈ撹拌し、この後更に３×０．５当量のＭｅＭｇＩ（１．０ｍＬ）を２３ｈ後まで３ｈ毎に加えた。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ジエチルエーテル（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノン（１．０３８ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm 7.57 (dd, J=8.8, 4.9Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 3.1Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 2.63 (s, 3H).

【0369】

１−ブロモ−４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（化合物１２５）

【0370】

【化56】

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メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．６９ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８０ｍＬ）中懸濁液に、室温でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６．３７ｍＬ、１５．９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物は直ちに鮮橙色に変化し、得られた溶液を室温で３５ｍｉｎ撹拌し、この後１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノン（３．１４ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物は鮮黄色が消失しほぼ完全に白色になり、これは多量の白色沈殿物を含み、反応物を８９ｈ撹拌し、この後水を加えることによりクエンチし、ジエチルエーテル（３回）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜５％ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製して、１−ブロモ−４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンを得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm 7.49 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 6.85 (td, J=8.3, 3.1Hz, 1H), 5.24 (t, J=1.7Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 2.08 (d, J=1.4Hz, 3H).

【0371】

１−ブロモ−４−フルオロ−２−イソプロピルベンゼン（化合物１２６）

【0372】

【化57】

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１−ブロモ−４−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（２００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、アルミナ担持５％ロジウム（３０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下１８ｈ撹拌し、この後反応物をセライト（商標）を通して濾過し、真空で濃縮して、１−ブロモ−４−フルオロ−２−イソプロピルベンゼンを得た。¹H NMR (400MHz, CD₂Cl₂)δppm 7.48 (dd, J=8.6, 5.7Hz, 1H), 7.01 (dd, J=10.3, 3.1Hz, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.9Hz, 6H).

【0373】

１−ブロモ−２−（１−フルオロエチル）ベンゼン（化合物１２７）

【0374】

【化58】

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１−（２−ブロモフェニル）エタノール（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．６２１ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）およびＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標）（１．７０８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を５ｍｉｎかけて滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で１ｈ撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによりクエンチした。層を分離し、水溶液をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、１−ブロモ−２−（１−フルオロエチル）ベンゼンを得た。¹H NMR (400MHz, CD₂Cl₂)δppm 7.54 (dt, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.38 (td, J=7.6, 1.3Hz, 1H), 7.19 (td, J=7.7, 1.7Hz, 1H), 5.90 (dq, J=46.6, 6.4Hz, 1H), 1.60 (dd, J=24.2, 6.5Hz, 3H).

【0375】

（Ｅ）−エチル２−（４−ヒドロキシベンジリデン）ブタノエート（化合物１２８）

【0376】

【化59】

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エチル２−ブロモブタノエート（２．７５ｍＬ、１９．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ_３（３．８７ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）および亜鉛（１．２８５ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１４０℃に３ｈ加熱し、この後反応物を室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を真空で濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−エチル２−（４−ヒドロキシベンジリデン）ブタノエート（８２０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、収率３８％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm 0.95 (t, J=7.33Hz, 3H), 1.12 (t, J=7.07Hz, 3H), 2.36 (q, J=7.58Hz, 2H), 4.03 (q, J=7.07Hz, 2H), 6.61 (m, J=8.59Hz, 2H), 7.08 (m, J=8.59Hz, 2H), 7.35 (s, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：２２１．２。

【0377】

１−（（１−イソシアノ−２−メチルプロピル）スルホニル）−４−メチルベンゼン（化合物１２９）

【0378】

【化60】

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トルエンスルホニルメチルイソシアニド（５３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２７ｍＬ）およびジエチルエーテル（０．２７ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＨ（油中６０％懸濁液、２１．７１ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。得られた混合物を室温で２０ｍｉｎ撹拌し、この後２−ブロモプロパン（０．０３８ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１ｈ撹拌し、次いで水（８ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１−（（１−イソシアノ−２−メチルプロピル）スルホニル）−４−メチルベンゼン（４１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm 7.87 (d, J=7.1Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.1Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.19 (dd, J=19.1, 6.6Hz, 6H).

【0379】

（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ホルミル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物１３０）

【0380】

【化61】

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（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＰＯＣｌ_３（０．５ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で５ｍｉｎ撹拌し、次いで室温に２ｈ加温し、この後反応物を０℃に再度冷却し、水を滴下添加することによりクエンチした。次いで混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２の間で分配した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ホルミル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（３１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：３６９．０。

【0381】

（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（４−イソプロピルオキサゾール−５−イル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物１３１）

【0382】

【化62】

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（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ホルミル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および１−（（１−イソシアノ−２−メチルプロピル）スルホニル）−４−メチルベンゼン（３８．７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＯＭｅ（１３．２０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を固体として加えた。得られた混合物を８０℃に３ｈ加温し、この後反応物をブラインを加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（４−イソプロピルオキサゾール−５−イル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４５０．０。

【0383】

（Ｅ）−４−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタ−３−エン−２−オン（化合物１３２）

【0384】

【化63】

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マイクロ波バイアル中、３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ブタ−３−エン−２−オン（０．４８３ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．０７９ｍＬ、１４．９２ｍｍｏｌ）に懸濁した。反応物をマイクロ波照射下１２０℃で６０ｍｉｎ加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈し、層を分離した。次いで水層をＥｔＯＡｃ（２回）で更に抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−４−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタ−３−エン−２−オン（５８４ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ、収率６０％）を薄茶褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：３２５．０。

【0385】

（Ｅ）−４−（４−（（２−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタ−３−エン−２−オン（化合物１３３）

【0386】

【化64】

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５ｍＬマイクロ波バイアルに、（Ｅ）−４−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタ−３−エン−２−オン（９０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（３．０ｍＬ）中溶液、続いて１−ヨード−２−イソプロピルベンゼン（１３７ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ブレットホス（BrettPhos）パラダサイクル第一世代、２２．１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、トリメチル酢酸（８５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密封し、パージし、窒素で再充填した。反応混合物を１５０℃で２ｈマイクロ波照射に供した。完了した時点で、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−４−（４−（（２−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタ−３−エン−２−オン（７１．３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４４３．０。

【0387】

（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物１３４）

【0388】

【化65】

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（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（２．１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０１ｍＬ）中溶液に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（１．２０８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２ｈ激しく撹拌し、この後反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（２．４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm 7.65 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.91 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４２０．９。

【0389】

（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレートおよび（Ｅ）−３−（４−（（２−ブロモ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（化合物１３５および１３６）

【0390】

【化66】

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（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（２．４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＢＢｒ_３（ヘプタン中１．０Ｍ、１７．１７ｍＬ、１７．１７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で２ｈ撹拌し、この後０℃に冷却した緩衝剤水溶液（ｐＨ７．４、クエン酸およびリン酸水素ナトリウムから製造した、１０ｍＬ）を反応物中にゆっくり加えた。次いで得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、室温で１ｈ撹拌した。次いで相を分離し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１．６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率６９％）を淡黄色固体として、および（Ｅ）−３−（４−（（２−ブロモ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（３７０ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、収率１７％）を黄色固体として得た。

【0391】

（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート：¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm 3.76 (s, 3H), 6.43 (d, J=16.17Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.84, 2.27Hz, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.17 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.65 (d, J=15.66Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４０６．８。

【0392】

（Ｅ）−３−（４−（（２−ブロモ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸：¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm 6.38 (d, J=16.17Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.17 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.63 (d, J=15.66Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：３９２．８。

【0393】

（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物１３７）

【0394】

【化67】

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（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１．７ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中溶液に、（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ボロン酸（１２７ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、水酸化バリウム（１２３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１．３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２５℃で２５ｍｉｎマイクロ波照射に供し、この後反応物を濃ＨＣｌを加えることによりｐＨ２に酸性化した。次いで混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１５１ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。¹H NMR (400MHz, (CD₃)₂SO)δppm 7.65 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.56 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 7.10 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.47 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.94 (p, J=6.8Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.12 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.8Hz, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４７３．０。

【0395】

（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物１３８）

【0396】

【化68】

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（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１３３ｍｇ、０２６２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）中溶液に、チオフェノール（０．０４０ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３６．１ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２００℃で１ｈマイクロ波照射に供し、この後反応物を水を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ−Ｈ）：４９３．１。

【0397】

（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物１３９）

【0398】

【化69】

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（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（９５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３．０ｍＬ）中溶液に、２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１９．１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０Ｍ水溶液、０．４６９ｍＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２０ｍｉｎマイクロ波照射に供し、この後反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２回）で洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（７７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm 7.63-7.56 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J=4.1Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.90-6.81 (m, 3H), 6.28 (d, J=16.1Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.91 (t, J=18.4Hz, 3H).

【0399】

（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（２−（メトキシメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物１４０）

【0400】

【化70】

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（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ）中溶液に、（２−（メトキシメチル）フェニル）ボロン酸（７９ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．０Ｎ水溶液、０．３５８ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２０ｍｉｎマイクロ波照射に供し、この後反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を加え、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（２−（メトキシメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（８６．６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）：４７８．０。

【0401】

（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシ−２−（２−（メトキシメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（化合物１４１）

【0402】

【化71】

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（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（２−（メトキシメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（８６．６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２．０Ｎ水溶液、０．５６４ｍＬ、１．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４８ｈ撹拌し、この後反応物を１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ７にし、次いで中和した反応物を真空で濃縮して、（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシ−２−（２−（メトキシメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（４５．９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４４７．０。

【0403】

（Ｒ，Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物１４２）

【0404】

【化72】

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ＤＭＡ（２．５ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エタノール（１１８ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ブレットホス（BrettPhos）パラダサイクル第一世代、２３．４７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、トリメチル酢酸（９０ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密封し、パージし、窒素で再充填した。反応混合物を１５０℃で２ｈマイクロ波照射に供した。完了した時点で、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｒ，Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（２７．５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４５９．０。

【0405】

（Ｒ，Ｅ）−メチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物１４３）

【0406】

【化73】

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得られた（Ｒ，Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（２７．５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１．０ｍＬ）中溶液に、チオフェノール（０．００９２２ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８．２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１９０℃で１ｈマイクロ波照射に供し、この後反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｒ，Ｅ）−メチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４４５．０。

【0407】

（Ｅ）−３−（４−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（化合物１４４）

【0408】

【化74】

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（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８８ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８ｈ撹拌し、この後反応物を水を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、次いで得られた粗製物をＴＨＦ（含水）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（３２．１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。完了した時点で、反応物を１Ｎ ＨＣｌを加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、（Ｅ）−３−（４−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（１２０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm 7.66 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.34-7.24 (m, 5H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 3H), 6.26 (d, J=15.9Hz, 1H), 3.24 (p, J=6.7Hz, 1H), 1.17 (d, J=6.7Hz, 6H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).

【0409】

（Ｅ）−イソプロピル３−（４−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物１４５）

【0410】

【化75】

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（Ｅ）−３−（４−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（５９．６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、ｉ−ＰｒＯＨ（０．０３４ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８．０２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で７５ｍｉｎ撹拌し、この後反応物を水を加えることによりクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分離し、水層をＤＣＭ（３回）で更に抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−イソプロピル３−（４−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm 7.49 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 7H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.79 (d, J=8.8Hz, 3H), 6.18 (d, J=16.1Hz, 1H), 5.05 (p, J=6.2Hz, 1H), 3.18 (p, J=6.8Hz, 1H), 1.23 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.11 (d, J=6.8Hz, 6H), 0.95 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).

【0411】

（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物１４６）

【0412】

【化76】

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（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（４００ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（０．８９１ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加すると、多量の沈殿物が直ちに析出した。得られた混合物を８０℃に１ｈ加熱し、この後反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１４９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm 7.42 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 7H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.81 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.14 (d, J=15.9Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.17 (p, J=6.8Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.9Hz, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ−Ｈ）：４８５．１。

【0413】

（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−アセトキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物１４７）

【0414】

【化77】

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（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（６３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．０３０ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９９ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（９．４９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６ｈ撹拌し、この後反応物を０．１Ｎ ＨＣｌを加えることによりクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分離し、水層をＤＣＭ（２回）で更に抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−アセトキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（６５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm 7.50 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=12.9Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.98 (dd, J=8.6, 2.1Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 2H), 6.12 (d, J=15.9Hz, 1H), 3.11 (p, J=6.8Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 6H).

【0415】

（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−（（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メトキシ）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物１４８）

【0416】

【化78】

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（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（６８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中溶液に、２−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（３２．４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９．３１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２３．２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。得られた固体を酢酸エチルに再度溶解した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−（（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メトキシ）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（６７．４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。¹H NMR (400MHz, (CD₃)₂SO)δ8.37 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.4, 1.3Hz, 1H), 8.11 (td, J=7.7, 1.3Hz, 1H), 8.04 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.48-7.34 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 2H), 6.33 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.13 (q, J=6.9Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.8Hz, 6H).

【0417】

実施例１〜５５の合成に関して：フェノール性エーテル（複数可）からメチル基（複数可）を除去することにより、いくつかの場合同一のステップでカルボン酸エステル官能基からｔｅｒｔ−ブチル基を除去することによっても、以下の実施例を対応する中間体から調製した。

【0418】

一般方法Ａ
上記した中間体のＤＣＭ中溶液（０．０２〜０．１Ｍ）に、０℃でＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｍ、ＭｅＯ−基１個当たり１．５〜３当量）を滴下添加した。得られた暗色混合物を０℃で１〜３ｈ撹拌し、この後反応物を氷水または飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。混合物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、実施例を得た。

【0419】

一般方法Ｂ：
上記した中間体のＤＣＭ中溶液（０．０２〜０．１Ｍ）に、０℃でＢＢｒ_３（ヘキサン中１Ｍ、ＭｅＯ−基１個当たり１．５〜３当量）を滴下添加した。得られた暗色混合物を０℃で１〜３ｈ撹拌し、この後反応物をメタノールでクエンチした。混合物を濃縮して少量にし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、実施例を得た。

【0420】

実施例１
３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパン酸

【0421】

【化79】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（２７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．７ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．２２０ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）を滴下添加した（反応物は茶褐色に変色し、固体が溶液から直ちに沈殿した）。得られた混合物を０℃で１ｈ撹拌し、この後反応物を氷水（３．０ｍＬ）でクエンチし、激しく撹拌しながら室温に加温した。得られた混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで逆相ＨＰＬＣ（中性条件、１〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中３％１−プロパノール）により精製して、３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパン酸（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４０７．０９４３。

【0422】

実施例２
（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸

【0423】

【化80】

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（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加すると、固体が溶液から直ちに沈殿した。得られた混合物を０℃で１００ｍｉｎ撹拌し、この後反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４ｍＬ）を加えることによりクエンチし、白色沈殿物が観察された。次いで水層を５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４×１２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離器に通して水を除去し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（中性条件、１〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中３％１−プロパノール）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（１７．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４０５．０７９０。

【0424】

実施例３
（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸

【0425】

【化81】

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無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（５９．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を含む２−ドラムバイアルに、０℃でＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、４５１μＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を０℃で１ｈ撹拌し、この後反応物を３滴の水でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（数滴の２−プロパノールを加えた）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（中性条件、１０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中３％１−プロパノール）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（３３．８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=6.36 (d, J=16.17Hz, 1H), 6.78-6.89 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.51-7.70 (m, 5H), 7.88 (d, J=8.08Hz, 2H).ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４５７．０７１０。

【0426】

実施例４
（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸

【0427】

【化82】

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実施例４を、方法Ａを用い、対応するメチルエーテル／ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体から調製した。実施例４を、以下の加水分解反応を用いても調製した：（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（２５．８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２．０Ｍ水溶液、０．２９０ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５ｈ後、反応物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることによりｐＨ３に酸性化し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮して、（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（２４．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.57 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.37-7.21 (m, 5H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 3H), 6.31 (d, J=15.9Hz, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.8Hz, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ−Ｈ）：４２９．０。

【0428】

代替として、実施例４を以下の手順に従っても調製できる：

【0429】

ステップ１：２−ブロモ−３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（化合物２６）。２，３−ジブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（１２．５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７５ｍＬ）中溶液に、室温で４−ブロモフェノール（６．４９ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３４．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５０℃に加温し、数分後反応物は僅かに黄緑色に、次いで引き続き僅かにピンク色に変化し、混合物は懸濁液のままであった。５０℃で４ｈ後、混合物を室温に冷却し、水（１７５ｍＬ）で希釈し、１５ｍｉｎ撹拌した。溶液を分離漏斗に移し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、２−ブロモ−３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（１４．７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、収率９３％）を僅かにピンク色の固体として得、これを更には精製せずに使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=3.83 (s, 3H), 6.92-7.03 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 2H).

【0430】

ステップ２：３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（化合物２７）。２−ブロモ−３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（１８０ｇ、４０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１３００ｍＬ）中溶液に、０℃で（内温は５℃であった）第１のポーションのＮａＢＨ_４（１５ｇ、３９６．５ｍｍｏｌ）を加えた。内温を４０℃に素早く上げると、Ｈ_２ガスの放出が観察された。混合物を氷浴中３０ｍｉｎ撹拌した（内温は１０℃に冷却した）。第２のポーションのＮａＢＨ_４（１５．５ｇ、４０９．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、この後反応物を水（２０００ｍＬ）で１時間かけてクエンチした。得られた沈殿物を集め、１８時間かけて空気乾燥し、次いでヘプタンで洗浄して、３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシドを灰白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=3.85 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.22 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.47-7.60 (m, 3H).

【0431】

ステップ３：３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（化合物２８）。３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（２３０ｇ、６２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１．０Ｍ、３１３２ｍＬ、３１３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に１８時間加熱した。混合物を４０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭまたはトルエン中１．０Ｍ、５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間還流した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１．０Ｍ、３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８時間還流し、この後反応物を２時間かけて０℃に冷却した。ＥｔＯＡｃ（１２２６ｍＬ）を極めてゆっくり加えた。ロッシェル（Rochelle）塩溶液（８８４ｇ、水６０００ｍＬ中６２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた（３時間かけて）。得られた溶液を室温で１８時間熟成させた。有機層を水層から分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１４９．８ｇ、４４６．９ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=3.81 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.90 (d, J=9.09Hz, 3H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.46 (d, J=9.09Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：３３６．８。

【0432】

ステップ４：（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物２９）。３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１２５ｇ、３７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１３．０９ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５００ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（３２６ｍＬ、１８６４ｍｍｏｌ）中溶液に、室温で（表面下）アクリル酸メチル（８４５ｍＬ、９３２２ｍｍｏｌ）を３〜４時間かけて加えた。添加を開始した際、反応物を１２０℃で１３時間加熱した。アクリル酸メチル（１５０ｍＬ、１６５４．８ｍｍｏｌ）を加えた（表面下）。反応物を１２０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却した。過剰のアクリル酸メチルおよびジイソプロピルエチルアミンを真空で除去した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を水（２回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（８１ｇ、２３８ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=1.46 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.28 (d, J=16.17Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.90 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.21 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.59 (d, J=16.17Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：３４１．１。

【0433】

ステップ５：（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物３２）。（Ｅ）−４−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタ−３−エン−２−オン（４５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４５０ｍＬ）中溶液に、室温で１−ヨード−２−イソプロピルベンゼン（５７ｇ、２３１．６ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ブレットホス（BrettPhos）パラダサイクル第一世代、６．３４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、トリメチル酢酸（４０．５ｇ、３９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５ｇ、３９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１４０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を５０℃に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、室温に冷却した。反応物を冷却した際、沈殿物が生成し、濾過により除去した。母液を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（４７ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=7.61 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 7H), 7.15 (ddd, J=8.1, 5.7, 2.8Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.29 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (p, J=6.8Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.9Hz, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４５９．５。

【0434】

ステップ６：（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（実施例４５）。（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（７５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中溶液に、−２℃（内温）でトリブロモボラン（４９１ｍＬ、４９１ｍｍｏｌ）を添加漏斗によりゆっくり加えて、内温を２℃未満に維持した。得られた混合物を約０℃で３０分間維持した。重炭酸ナトリウムの溶液（水溶液、１０％、３４７ｍＬ）に、５℃（内温）で反応混合物を２時間かけて加えた。有機層を水層から分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（純度９０％）を得た。得られた生成物は、アセトニトリル中で１時間またはＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：９）中で３０分間の何れかでスラリー化することにより精製できる。固体を濾過し、１８時間空気乾燥して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（６８ｇ、１３０ｍｍｏｌ、７９％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm =7.60 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 8H), 7.15 (ddd, J=8.1, 5.5, 3.0Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 3H), 6.29 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (p, J=6.8Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 6H).ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４４５．１４７３。

【0435】

ステップ７：（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（実施例４）。（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（５０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中溶液に、０℃で水酸化リチウム（２Ｎ、２８１ｍＬ、５６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。水酸化リチウム（２Ｎ、２８１ｍＬ、５６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＨＣｌ（０．５Ｎ、３５００ｍＬ、１７５０ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。ＨＣｌとして生成した沈殿物を反応混合物に加えた。沈殿物を真空濾過により集め、水およびヘプタンで洗浄した。得られたケーキを２２時間空気乾燥した。得られた糊状固体を真空オーブン（vacuum over）（ハウスバキューム）中４５℃で２４時間乾燥した。真空を高真空に切り替え、温度を５０℃に上げた。分子を含むビーカーおよびＰ_２Ｏ_５を含むビーカーを真空乾燥機中に置いた。数時間後、Ｐ_２Ｏ_５を含むビーカーを取り出した。生成物を真空乾燥機（高真空）中５０℃で１８時間乾燥して、（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（５０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.57 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.37-7.21 (m, 5H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 3H), 6.31 (d, J=15.9Hz, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.8Hz, 6H).

【0436】

以下の実施例を、方法Ａを用い、対応するメチルエーテル／ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体から調製した：

【0437】

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

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【表1-6】

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【表1-7】

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【0438】

実施例２６
（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸

【0439】

【化83】

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ステップ１：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬバイアルに、ＢＢｒ_３（ヘプタン中１Ｍ、０．２２４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１ｈ撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ ４ｍＬでクエンチし、室温で１０ｍｉｎ撹拌した。粗製物をシリカゲル上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１２％）ならびに（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレートおよび（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレートの混合物（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４３３．２。

【0440】

ステップ２：（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレートおよび（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を含む３０ｍＬバイアルに、ＬｉＯＨ（９．１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０ｍｉｎ撹拌し、次いで真空で濃縮し、水で希釈し、６Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化すると、沈殿物が生成した。混合物をＤＣＭ ２０ｍＬおよびＭｅＯＨ ２ｍＬで希釈した。有機層を集め（相分離器）、真空で濃縮して、粗生成物を得た。試料を超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム、ＣＯ_２中４５％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, (CD₃)₂SO)δppm=7.64 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.51 (d, J=16.17Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.90-7.04 (m, 4H), 6.83 (dd, J=2.02, 8.59Hz, 1H), 6.38 (d, J=16.17Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ−Ｈ）：４１７．５。

【0441】

実施例２７
（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸

【0442】

【化84】

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ステップ１：Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１．０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、チオフェノール（０．０１５ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を、続いてＫ_２ＣＯ_３（１４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２００℃で１ｈマイクロ波照射に供し、この後反応物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ−Ｈ）：４９３．５

【0443】

ステップ２：ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｎ、０．４ｍＬ、１．６００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１２ｈ撹拌し、この後反応物を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（中性条件、１０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中３％１−プロパノール）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ−Ｈ）：４３７．５。

【0444】

実施例２８
（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−メチルアクリル酸

【0445】

【化85】

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（Ｅ）−エチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−メチルアクリレート（１０７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．９０２ｍＬ、０．９０２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を０℃で１００ｍｉｎ撹拌し、この後反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４ｍＬ）を加えることによりクエンチし、濃ＨＣｌを加えることによりｐＨ３に酸性化した。次いで水層を５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４×１２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離器に通して水を除去し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（中性条件、１〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中３％１−プロパノール）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−メチルアクリル酸（３２．４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４１９．０８７２。

【0446】

実施例２９
（Ｅ）−３−（５−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アクリル酸

【0447】

【化86】

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ステップ１：（Ｅ）−メチル３−（５−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アクリレート（０．０９６ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．１４５ｍＬ）中溶液に、室温でＢＢｒ_３（ヘプタン中１．０Ｍ、０．８５８ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。完了した時点で、反応物をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）でクエンチし、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、次いでシリカゲル上に真空で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（５−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アクリレートを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４２０．３。

【0448】

ステップ２：（Ｅ）−メチル３−（５−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アクリレート（０．１１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（１．０Ｍ水溶液、０．８４４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２ｈ撹拌した。完了した時点で、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（酸性条件、１０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中３％ＴＦＡ）により精製して、（Ｅ）−３−（５−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アクリル酸（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率９％）を得た。¹H NMR (400MHz, (CD₃)₂SO)δppm=6.66 (d, J=15.66Hz, 1H), 6.77-6.81 (m, 2H), 6.84 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.59, 3.03Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.52 (d, J=15.66Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.59Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.53Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４０６．２。

【0449】

実施例３０
（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸

【0450】

【化87】

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ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリレート（２５．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．２１５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で４ｈ後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮して、粗製の（Ｅ）−エチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリレートを得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４４６．５。

【0451】

ステップ２：粗製の（Ｅ）−エチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリレート（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、室温でＬｉＯＨ（２Ｎ水溶液、０．１６８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８ｈ撹拌し、この後反応物を１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）でクエンチし、真空で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。得られた懸濁液を５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、乾燥し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（中性条件、１〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中３％１−プロパノール）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸（４．９８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率２１％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=3.12 (s, 3H), 6.11 (d, 1 H, J=15.66Hz), 6.56 (d, 2 H, J=8.59Hz), 6.65 (d, 2 H, J=9.09Hz), 6.69 (dd, 1 H, J=8.59, 2.02Hz), 6.98 (d, 1 H, J=8.59Hz), 7.11 (d, 1 H, J=2.02Hz), 7.24 (d, 2 H, J=9.09Hz), 7.30 (d, 2 H, J=9.09Hz), 7.48 (d, 1 H, J=16.17Hz).ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４１８．１０６５。

【0452】

実施例３１
（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アクリルアミド

【0453】

【化88】

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ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アクリルアミド（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬバイアルに、ＢＢｒ_３（ヘプタン中１Ｍ、０．０７２ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１ｈ撹拌した。反応物をＭｅＯＨ ４ｍＬでクエンチし、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、この後得られた混合物を濃縮して５０％容量にし、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（酸性条件、１〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アクリルアミド（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.40-7.63 (m, 5H), 7.21 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 2H), 6.68-6.87 (m, 3H), 6.45 (d, J=15.66Hz, 1H), 3.54 (t, J=7.07Hz, 2H), 2.46 (tq, J=6.82, 10.95Hz, 2H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：５００．４。

【0454】

実施例３２
（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド

【0455】

【化89】

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３０ｍＬスクリューキャップバイアル中、（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリルアミド（５３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。バイアルにＢＢｒ_３（ヘキサン中１．０Ｍ、０．２９８ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を仕込み、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ ４ｍＬでクエンチし、１０ｍｉｎ撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、粗製物を逆相ＨＰＬＣ（酸性条件、３０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率３７％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=2.25 (s, 3 H,) 6.19 (d, J=16.17Hz, 1H), 6.66-6.84 (m, 4H), 6.88 (dd, J=9.85, 2.78Hz, 1H), 7.06-7.26 (m, 3H), 7.26-7.45 (m, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４３６．１。

【0456】

以下の実施例を、適切な出発物を用い、上記実施例に記載した手順を用いて調製した：

【0457】

【表2-1】

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【表2-2】

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【表2-3】

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【表2-4】

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【0458】

実施例４５
（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート

【0459】

【化90】

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（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＢｒ_３（ヘプタン中１．０Ｍ、０．１９６ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で１ｈ後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（２５．８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm =7.60 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 8H), 7.15 (ddd, J=8.1, 5.5, 3.0Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 3H), 6.29 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (p, J=6.8Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 6H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ−Ｈ）：４４３．０。

【0460】

実施例４６
（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）フェノキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール

【0461】

【化91】

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３０ｍＬスクリューキャップバイアル中、（Ｅ）−２−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。バイアルにＢＢｒ_３（ヘキサン中１．０Ｍ、０．０７６ｍｌ、０．０７６ｍｍｏｌ）を仕込み、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ ２ｍＬでクエンチし、１０ｍｉｎ撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、粗製物を逆相ＨＰＬＣ（酸性条件、３０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）フェノキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール（３ｍｇ、６．５４μｍｏｌ、収率２６％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=2.26 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 6.73-6.86 (m, 5H), 6.88 (dd, J=9.85, 2.78Hz, 1H), 7.08-7.30 (m, 3H), 7.34-7.45 (m, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４５９．４。

【0462】

以下の実施例を、適切な出発物を用い、上記実施例に記載した手順を用いて調製した：

【0463】

【表3】

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【0464】

実施例４８
（Ｅ）−５−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン

【0465】

【化92】

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３０ｍＬスクリューキャップバイアル中、（Ｅ）−５−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。バイアルにＢＢｒ_３（ヘキサン中１．０Ｍ、０．０９５ｍｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）を仕込み、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ ４ｍＬでクエンチし、１０ｍｉｎ撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、粗製物を逆相ＨＰＬＣ（酸性条件、３０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｅ）−５−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ⁻）：４５９．０。

【0466】

実施例４９
（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−（２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）フェノキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール

【0467】

【化93】

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３０ｍＬスクリューキャップバイアル中、（Ｅ）−３−（４−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。バイアルにＢＢｒ_３（ヘキサン中１．０Ｍ、０．０９５ｍｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）を仕込み、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ ４ｍＬでクエンチし、１０ｍｉｎ撹拌した。混合物を濃縮して５０％容量にし、逆相ＨＰＬＣ（酸性条件、３０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−（２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）フェノキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率４８％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=2.26 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 6.72-6.83 (m, 5H), 6.88 (dd, J=10.11, 2.53Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４５８．１。

【0468】

以下の実施例を、方法Ｂを用い、対応するメチルエーテル中間体から調製した：

【0469】

【表4-1】

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【表4-2】

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【0470】

実施例５４
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビニル）−フェノキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール

【0471】

【化94】

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ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｅ）−５−（４−（（６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スチリル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬバイアルに、ＢＢｒ_３（ヘプタン中１Ｍ、０．０７７ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１ｈ撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ ４ｍＬでクエンチし、室温で１０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を濃縮して５０％容量にし、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（酸性条件、１〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビニル）フェノキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール（４ｍｇ、９．０４μｍｏｌ、収率３５％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.52 (d, J=16.67Hz, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.09 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.96 (d, J=16.67Hz, 1H), 6.81-6.90 (m, 2H), 6.61-6.73 (m, 3H), 4.24 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４４３．３。

【0472】

以下の実施例を、適切な出発物を用い、上記実施例に記載した手順を用いて調製した：

【0473】

【表5】

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【0474】

実施例５６〜６２を、一般方法Ｃを用いるエステル加水分解により、対応するメチル−またはエチルエステル中間体から調製した：対応するメチル−またはエチルエステルをエタノール（０．０５〜０．１Ｍ）に溶解し、２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（５〜１０当量）を加え、混合物を室温で１６ｈ撹拌した。溶液を４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、沈殿物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して生成物を得た。以下の実施例を、適切な出発物から方法Ｃを用いて調製した：

【0475】

【表6-1】

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【表6-2】

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【表6-3】

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【0476】

実施例６３〜７１を、アミドの生成により対応する酸から調製した。一般方法Ｄ：対応する酸をＤＭＦ（０．０３〜０．１Ｍ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１．５当量）を加え、混合物を５ｍｉｎ撹拌した。ＤＩＥＡ（５当量）および対応するアミン（３当量）を加え、混合物を室温で１６ｈ撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して粗製物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。以下の実施例を、方法Ｄを用いて調製した：

【0477】

【表7-1】

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【表7-2】

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【表7-3】

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【0478】

実施例７０
（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド

【0479】

【化95】

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（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（１５．９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を、続いてメチルアミン塩酸塩（７．１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９．９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２ｈ撹拌し、この後反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（中性条件、１〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中３％１−プロパノール）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（１３．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=2.82 (s, 3H), 6.43 (d, J=15.66Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1H), 6.89-7.02 (m, 2H), 7.13-7.30 (m, 2H), 7.37-7.52 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.08Hz, 2H).ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４７０．１０１８。

【0480】

実施例７１
（Ｅ）−３−（５−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド

【0481】

【化96】

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（Ｅ）−３−（５−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アクリル酸（０．０５７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４０６ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．０６４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１０．４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０７７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４８ｈ撹拌し、この後反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（酸性条件、１０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中３％ＴＦＡ）により精製して、（Ｅ）−３−（５−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。¹H NMR (400MHz, (CD₃)₂SO)δppm=2.67-2.72 (m, 3H), 6.77-6.90 (m, 4H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.30 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.36 (d, J=15.16Hz,1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 8.42 (d, J=3.03Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４１９．３。

【0482】

実施例７２〜７５をヘック（Heck）反応により対応する臭化物（中間体Ｏ）から調製した。一般方法Ｅ：臭化物（中間体Ｏ）をＤＭＦ（０．０２〜０．１Ｍ）に溶解し、トリエチルアミン（ＤＭＦ１０％）、対応する末端アルケン（３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．１当量）を加え、系を窒素でパージした。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１〜３ｈ加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈した。有機層を集め（相分離器）、真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。

【0483】

実施例７２
（Ｅ）−３−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビニル）フェノキシ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール

【0484】

【化97】

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ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、トリエチルアミン（０．２０２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（２８．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３．４０ｍｇ、４．８４μｍｏｌ）を加えた。系を窒素でフラッシュし、マイクロ波照射下１５０℃で１ｈ加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈した。有機層を集め（相分離器）、真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件、１〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビニル）フェノキシ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール（３ｍｇ、７．０３μｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.59Hz, 2H), 6.96-7.14 (m, 3H), 6.74-6.96 (m, 4H), 6.53-6.74 (m, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４２７．３。

【0485】

実施例７３
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビニル）フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール

【0486】

【化98】

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マイクロ波バイアル中、３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５０６ｍｌ、３．６３ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液に、４−ビニル−１−メチルイミダゾール（３９．２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８．４９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。系を窒素でフラッシュし、マイクロ波照射下１５０℃で１ｈ加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈した。有機層を集め（相分離器）、逆相ＨＰＬＣ（酸性条件、１〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビニル）フェノキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール（３１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率５８．２％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=3.82 (s, 3H) 6.57-6.74 (m, 3H) 6.75-6.93 (m, 3H) 6.98-7.14 (m, 3H) 7.32-7.54 (m, 5H) 8.73 (s, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４４１．３。

【0487】

以下の実施例を、方法Ｅを用いて調製した：

【0488】

【表8】

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【0489】

以下の実施例を、適切な出発物を用い、上記実施例１〜７５に記載した手順を用いて調製した：

【0490】

【表9】

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【0491】

実施例７８
（Ｅ）−４−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタ−３−エン−２−オン

【0492】

【化99】

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（Ｅ）−４−（４−（（２−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタ−３−エン−２−オン（７１．３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＢｒ_３（ヘプタン中１．０Ｍ、０．４０３ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を０℃で１ｈ撹拌し、この後反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによりクエンチし、１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（酸性条件、４５〜７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｅ）−４−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタ−３−エン−２−オン（１１．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１６％）を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.55 (d, J=16.3Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37-7.19 (m, 5H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 3H), 6.63 (d, J=16.3Hz, 1H), 3.23 (p, J=6.9Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.8Hz, 6H).ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４２９．１５０９。

【0493】

実施例７９
（Ｅ）−３−（４−（（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸

【0494】

【化100】

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得られた（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中溶液に、４．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２０２ｍＬ、０．８０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃に加温し、この温度で２ｈ撹拌し、この後反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、得られた粗製物を逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（１６．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.72-7.64 (m, 1H), 7.54-7.42 (m, 4H), 7.39 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.00 (d, J=55.2Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.7, 2.2Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.9Hz, 2H), 6.30 (d, J=16.0Hz, 1H).ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４３９．０７７６。

【0495】

実施例８０
（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−（メトキシメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸

【0496】

【化101】

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（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシ−２−（２−（メトキシメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（４５．９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１．０ｍＬ）中溶液に、チオフェノール（０．０１６ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１４．２１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２００℃で９０ｍｉｎマイクロ波照射に供し、この後反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗製物を逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−（メトキシメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（３．０ｍｇ、０．００６４５ｍｍｏｌ、収率６％）を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.47 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.31-7.21 (m, 4H), 6.86 (dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.35 (d, J=15.9Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.29 (s, 3H).ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）：４５０．１３５５。

【0497】

実施例８１
（Ｅ）−イソプロピル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート

【0498】

【化102】

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（Ｅ）−イソプロピル３−（４−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、０℃でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０８９ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を滴下添加すると、反応物は直ちに鮮黄色に変色した。０℃で４５ｍｉｎ撹拌を続け、この後反応物を室温に１５ｍｉｎ加温し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−イソプロピル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１４．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.55 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.37-7.20 (m, 5H), 7.11 (td, J=7.6, 1.5Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 3H), 6.32 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.05 (p, J=6.2Hz, 1H), 3.23 (p, J=6.9Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.16 (d, J=6.8Hz, 6H).ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４７３．１７７４。

【0499】

実施例８２
（Ｅ）−３−（４−（（６−アセトキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸

【0500】

【化103】

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（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−アセトキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（６５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡを５ｍｉｎかけて滴下添加した。反応物を０℃で１ｈ撹拌し、この後これを室温に更に５５ｍｉｎ加温した。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、真空で濃縮して、ＤＣＭおよびＴＦＡの両方を除去した。次いで粗製物をＤＣＭ（３回）と共に更に共沸して全てのＴＦＡが除去されていることを確認し、淡黄色固体を得た。得られた粗製物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（酸性条件、４５〜７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（６−アセトキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（３９．１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.69 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.57 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.7, 6.4Hz, 3H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.32 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.20 (p, J=6.9Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 6H).ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４７３．１３９９。

【0501】

実施例８３
（Ｅ）−３−（４−（（２−（２−イソプロピルフェニル）−６−（（３−メトキシプロパノイル）オキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸

【0502】

【化104】

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ステップ１：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（４２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、室温で３−メトキシプロパノイルクロリド（１５．８７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３０ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、この後さらなる量のメトキシプロパノイルクロリド（１５．８７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌を続けた。完了した時点で、反応物を真空で濃縮し、更には精製せずに次のステップに使用した。

【0503】

ステップ２：得られた粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に再度溶解した。混合物を室温で１時間撹拌し、この後反応物を真空で濃縮し、得られた粗製物を逆相ＨＰＬＣ（酸性条件、調整剤として０．１％ギ酸、５５〜８０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、不純物を含む（Ｅ）−３−（４−（（２−（２−イソプロピルフェニル）−６−（（３−メトキシプロパノイル）オキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.89 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.51-7.33 (m, 6H), 7.21 (td, J=7.3, 1.6Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 2H), 6.35 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.69 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.14 (p, J=6.8Hz, 1H), 2.87 (t, J=6.0Hz, 2H), 1.14 (d, J=6.8Hz, 6H).ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：５１７．１６８９。

【0504】

実施例８４
（Ｅ）−３−（４−（（６−（（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メトキシ）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸

【0505】

【化105】

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（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６−（（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メトキシ）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（６７．４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（０．２２７ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、この後反応物を真空で濃縮した。得られた粗製物を逆相ＨＰＬＣ（酸性条件、調整剤として０．１％ギ酸、５５〜８０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、（Ｅ）−３−（４−（（６−（（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メトキシ）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（４１．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。¹H NMR (400MHz, (CD₃)₂SO)δ12.33 (s, 1H), 8.37 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.11 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.04 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 4H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.35 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.14 (h, J=6.9Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.9Hz, 6H).ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：６２６．１２０７。

【0506】

実施例８５
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（（６−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸

【0507】

【化106】

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（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（１０６．８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（２．０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）中溶液を、室温で１８時間撹拌し、この後混合物を真空で濃縮して、ＨＣｌおよび１，４−ジオキサンを除去した。次いで得られた粗製物をヘプタン（２回）とすり混ぜて、（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（（６−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）−２−（２−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸塩酸塩（５４．１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=7.81 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.42-7.62 (m, 4H), 7.25-7.42 (m, 3H), 7.09-7.26 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.59Hz, 2H), 6.32 (d, J=15.66Hz, 1H), 4.29 (d, J=5.05Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.44-2.60 (m, 1H), 1.12-1.35 (m, 12H)ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：５３０．１９８８。

【0508】

以下の実施例を、適切な出発物を用い、上記実施例１〜８５に記載した手順を用いて調製した：

【0509】

【表10-1】

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【表10-2】

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【表10-3】

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【表10-4】

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【表10-5】

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【表10-6】

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【表10-7】

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【表10-8】

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【表10-9】

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【表10-10】

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【表10-11】

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【表10-12】

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【表10-13】

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【表10-14】

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【表10-15】

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【表10-16】

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【表10-17】

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【表10-18】

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【表10-19】

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【0510】

実施例１３９
（Ｅ）−３−（４−（（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸

【0511】

【化107】

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ステップ１：２−ブロモ−３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（化合物２６）。２，３−ジブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（２．５０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で４−ブロモフェノール（１．３４４ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６．９０ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は約１ｍｉｎの撹拌後緑色に変化した。混合物を室温で１８ｈ撹拌し、この後反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を集め（相分離器）、濃縮して、２−ブロモ−３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（３．１０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=3.83 (s, 3H), 6.92-7.03 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 2H).

【0512】

ステップ２：３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（化合物２７）。２−ブロモ−３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（３．１０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（０．７８９ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３ｈ撹拌し、この後反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を集め（相分離器）、濃縮して、３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（２．４７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、収率９７％）を灰白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=3.85 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.22 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.47-7.60 (m, 3H).

【0513】

ステップ３：３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（化合物２８）。３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（２．４７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１．０Ｍ、３３．６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を７５℃に２ｈ加熱し、この後反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３２．９ｍＬ、３３６ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた溶液を１０ｍｉｎ撹拌した後、水７５ｍＬおよび酒石酸カリウムナトリウム（３３．１００ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。混合物を１０ｍｉｎ激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ ７５ｍＬで希釈した。有機層を集め、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１．９ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=3.81 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.90 (d, J=9.09Hz, 3H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.46 (d, J=9.09Hz, 1H).ＬＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：３３６．８。

【0514】

ステップ４：（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物２９）。マイクロ波バイアル中、３−（４−ブロモフェノキシ）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（７７０ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０３９ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）に懸濁した。反応物をマイクロ波照射下１２０℃で６０ｍｉｎ加熱した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を集め（相分離器）、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（３１１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm=1.46 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.28 (d, J=16.17Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.90 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.21 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.59 (d, J=16.17Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：３４１．１。

【0515】

ステップ５：（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物１３４）。（Ｅ）−メチル３−（４−（（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（２．１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０１ｍＬ）中溶液に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（１．２０８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２ｈ激しく撹拌し、この後反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（２．４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm 7.65 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.91 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４２０．９。

【0516】

ステップ６：（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレートおよび（Ｅ）−３−（４−（（２−ブロモ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（化合物１３５および１３６）。（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（２．４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＢＢｒ_３（ヘプタン中１．０Ｍ、１７．１７ｍＬ、１７．１７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で２ｈ撹拌し、この後０℃に冷却した緩衝剤水溶液（ｐＨ７．４、クエン酸およびリン酸水素ナトリウムから製造した、１０ｍＬ）を反応物中にゆっくり加えた。次いで得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、室温で１ｈ撹拌した。次いで相を分離し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１．６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率６９％）を淡黄色固体として、および（Ｅ）−３−（４−（（２−ブロモ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（３７０ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、収率１７％）を黄色固体として得た。

【0517】

（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート：¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm 3.76 (s, 3H), 6.43 (d, J=16.17Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.84, 2.27Hz, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.17 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.65 (d, J=15.66Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：４０６．８。

【0518】

（Ｅ）−３−（４−（（２−ブロモ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸：¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm 6.38 (d, J=16.17Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.17 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.63 (d, J=15.66Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ^＋）：３９２．８。

【0519】

ステップ７：１−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンゼン（化合物１４９）。ＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（登録商標）（８．４９ｍｌ、４６．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２滴）の溶液に、１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノン（５．０ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃に１８ｈ加温し、この後反応物を氷冷水５０ｍＬにゆっくり加えることによりクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２回）、クエン酸およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンゼン（３．８３ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm 1.98-2.11 (m, 3H), 7.15 (td, J=8.21, 3.28Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.60, 3.03Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.59, 5.05Hz, 1H). ¹⁹F NMR (376MHz, CD₃OD)δppm -115.63 (s, 1 F), -88.94 (s, 2 F).

【0520】

ステップ８：２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（化合物１５０）。１−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンゼン（３．８３ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．２９ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．１５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１．１２５ｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱し、窒素雰囲気下１８ｈ撹拌し、この後混合物を室温に冷却し、シリカゲル上に濃縮した。次いで粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９０ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm 1.37 (s, 12H), 2.01 (t, J=18.44Hz, 3H), 7.18 (td, J=8.34, 2.53Hz, 1H), 7.25 (dd, J=10.11, 2.53Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.08, 6.57Hz, 1H).

【0521】

ステップ９：（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（化合物１５１）。（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−ブロモ−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１．６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２５９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．７３ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４５６ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃に１８ｈ加熱し、この後反応物を室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液をＨＣｌ（１Ｎ水溶液）で酸性化し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１．４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率７３．２％）を淡橙色固体として得た。生成物をＤＣＭに溶解し、室温にてＰｄスカベンジャーで２ｈ処理し、次いで濾過し、濾液を集め、真空で濃縮して、最終生成物を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm 1.89 (t, J=18.69Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.37 (d, J=16.17Hz, 1H), 6.80-6.89 (m, 3H), 7.11 (td, J=8.21, 2.78Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.59 (d, J=16.17Hz, 1H).

【0522】

ステップ１０：（Ｅ）−３−（４−（（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（実施例１４０）。（Ｅ）−メチル３−（４−（（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリレート（１．４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、５６％ＬｉＯＨ一水和物（３７１ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８ｈ撹拌し、この後反応物を真空で濃縮してＴＨＦを除去し、得られた溶液を水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を加えることにより酸性化すると、沈殿物が析出した。得られた沈殿物を濾過して、（Ｅ）−３−（４−（（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸を白色固体として得、これを更には精製しなかった（９８０ｍｇ、２．０２１ｍｍｏｌ、収率６９．９％）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm=1.80 (t, J=18.44Hz, 3H), 6.23 (d, J=16.17Hz, 1H), 6.71-6.81 (m, 3H), 7.03 (td, J=8.21, 2.78Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.47 (d, J=16.17Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ−Ｈ）：４６８．９。

【0523】

アッセイ
強力なエストロゲン受容体アンタゴニストとなる能力およびエストロゲン受容体を分解する能力の両方について、本発明の化合物をアッセイした。本明細書に記載されている本発明の化合物のアンタゴニストおよび分解特性は、それぞれ、ＥＲ転写およびＥＲα分解アッセイにおいて試験することにより、証明することができる。

【0524】

ＥＲ転写アッセイ（ＭＣＦ７細胞）
ＥＲ転写アッセイは、プロモーター／エンハンサー領域において、ＥＲの、エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）を含有するルシフェラーゼリポーター遺伝子からの転写を誘発する能力に基づくレポーターアッセイである。このレポーター遺伝子をＭＣＦ７細胞（内因性ＥＲを含有している）にトランスフェクトすると、転写がルシフェラーゼ発現レベルにより影響を受ける。

【0525】

ＭＣＦ７細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｓ、カタログ番号１００−１０６）を補給したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１３３０）中に維持する。トランスフェクトの前日に、細胞を３００，０００細胞／ｍＬ（合計で１０ｍＬ）の細胞密度でＴ７５フラスコに分割し、加湿ＣＯ_２インキュベータ中、３７℃で一晩、付着させる。

【0526】

翌日、トランスフェクト前に、培地を、１０％チャコール処理血清（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、カタログ番号１００−１１９）を補給したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２１０４１）に交換する。次に、以下のプラスミド：７ｘ−ＴＫ−ＥＲＥ−Ｌｕｃ３（ＥＲリポーター遺伝子）およびｐＣＭＶ−レニラ（正規化用対照）を含むリポフェクチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１８２９２）を使用して、ＭＣＦ７細胞をバルクでトランスフェクトする。手短に言えば、Ｔ７５フラスコの各々について、ＯｐｔｉＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ＃１１０５８）６１７．５μＬにリポフェクチン３２．５μＬを加え、３７℃で３０分間インキュベートする。ＤＮＡ約２０ｕｇをＯｐｔｉＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で混合し、全容積を６５０μＬにする。インキュベート後、ＯｐｔｉＭＥＭ−ＤＮＡ混合物をＯｐｔｉＭＥＭ−リポフェクチンミックスに加え、３７℃で１５分間インキュベートする。次に、ＤＮＡ−リポフェクチン混合物をＴ７５フラスコに直接加え、このフラスコをインキュベータに戻す。

【0527】

一晩のインキュベート後、１０×濃度の培地容積１０μＬの９６ウェルプレートの個々のウェルに、１７βエストラジオール（最終濃度は、０．１ｎＭ）と一緒に化合物を加える。通常、細胞に加えた場合、最終濃度０．１％となるよう、ＤＭＳＯ（ビヒクルとして使用）を含ませる。トランスフェクト細胞をトリプシン処理し、ＤＭＥＭ／Ｆ１２／１０％チャコール処理血清に再懸濁し、９０μＬの培地の９６ウェルプレートに２５，０００細胞／ウェルで加える。次に、このプレートを２４時間、インキュベータに戻す。

【0528】

２４時間、化合物によりインキュベートした後、ホタルおよびレニラルシフェラーゼ活性を測定し、ＥＲ転写活性を決定する。デカンテーション、およびペーパータオルで吸い取ることにより、培地を９６ウェルプレートから除去する。１×受動的溶解用緩衝液(passive lysis buffer)（使用前は、２５ｍＭリン酸トリス、２ｍＭ ＣＤＴＡ、１０％グリセロール、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および２ｍＭ ＤＴＴ）４０ｕｌ／ウェルにより細胞を溶解し、１０分間、室温でインキュベートする。

【0529】

ホタルルシフェラーゼ活性は、ウェルあたりホタルルシフェラーゼアッセイ用緩衝液（２０ｍＭトリシン、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１．０７ｍＭ（ＭｇＣＯ_３）_４Ｍｇ（ＯＨ）_２・５Ｈ_２Ｏ、２．６７ｍＭ ＭｇＳＯ_４、３３．３ｍＭ ＤＴＴ、２７０μＭ補酵素Ａ、ルシフェリン４７０μＭ、ＡＴＰ５３０μＭ、再構成した）３０ｕｌを加え、次いで、ルミノメータ（ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ ＦＬＵＯｓｔａｒ ＯＰＴＩＭＡ）を使用して光単位を測定することにより測定する。１秒遅らせた後に、１秒間の全読取り時間。

【0530】

レニラルシフェラーゼ活性は、ウェルあたりレニラルシフェラーゼアッセイ用緩衝液（１．１Ｍ ＮａＣｌ、２．２ｍＭ Ｎａ_２ＥＤＴＡ、０．２２Ｍ ＫｘＰＯ_４（ｐＨ５．１）、０．４４ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、１．３ｍＭ ＮａＮ_３、１．４３ｕＭセレンテラジン、最終ｐＨを５．０に調節）５０ｕｌを加え、次いで、ルミノメータを使用する光単位を測定することにより測定する。１秒遅らせた後に、１秒間の全読取り時間。ホタルルシフェラーゼのシグナルが高い場合、レニラアッセイは、ホタルのシグナルが完全にスケルチ（squelching）しないので、ホタルアッセイの１時間後に行わなければならない。

【0531】

ＥＲα分解（ＭＣＦ７細胞）
黒色のクリアボトム９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号６５５０９０）中の、１０％チャコール処理血清（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、カタログ番号１００−１１９）を補給したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１３３０）に３０万個細胞／ｍＬ（１００μｌ／ウェル）でＭＣＦ７細胞をプレート培養し、それらを３７℃、５％ＣＯ_２で２４〜３６時間、インキュベートする。翌日、ＤＭＳＯ中で１０×のリガンド溶液を製造し、この溶液に細胞を加えて、最終濃度１０ｕＭにする。ＤＭＳＯ対照は、相対計算に必要であり、フルベストラントはＥＲ分解のポジティブ対照として使用する。この細胞をリガンドと共に１８〜２４時間インキュベートした後、細胞にインセルウェスタンアッセイ（in-cell Western assay）を施す。

【0532】

デカンテーションすることによりプレートから培地を除去し、マルチチャンネルピペッターを使用して、ＰＢＳ中３．７％ホルムアルデヒド１００μｌにより細胞を直ちに固定化する。細胞破壊を防止するため、ウェルの両端にホルムアルデヒドを加える。震とうすることなく、プレートを室温で２０分間インキュベートする。次に、この固定化用溶液を除去し、ＰＢＳ中、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００ １００μＬ／ウェルを用いて細胞を浸透化する。次に、ブロッキング溶液（ＰＢＳ中、３％ヤギ血清、１％ＢＳＡ、０．１％冷魚皮膚ゼラチンおよび０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、ｐＨ７．４）５０ｕＬ／ウェルを加えることにより、上記の溶解物をブロッキングし、室温で２時間、あるいは４℃で一晩、震とうする。

【0533】

ブロッキングの後、ネガティブ対照ウェル（これは、バックグラウンドの減算のために使用する）を除き、各ウェルに、ＰＢＳにより１：３に希釈したブロッキング緩衝液中で１：３０００に希釈したＥＲα（ＨＣ−２０）（Ｓａｎｔａ ｃｒｕｚ、カタログ番号５４３）に対する一次抗体４０μＬ／ウェルを加え、このプレートを密閉して４℃で一晩インキュベートする。翌日、この一次抗体溶液を除去し、ウェルをＰＢＳ中、０．１％ＴＷＥＥＮにより３回洗浄し、各洗浄は５分間続ける。次に、ＰＢＳにより１：３に希釈したブロッキング緩衝液中、１：１００００で希釈した、二次抗体４０μＬ／ウェル（Ｂｉｏｔｉｕｍ ＣＦ７７０ ヤギ抗ウサギ１：２０００、カタログ番号２００７８）およびＤＲＡＱ５（ＤＮＡ染色用、５ｍＭ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号６２２５１）を、ネガティブ対照ウェルを含めてすべてのウェルに加え、このプレートを室温で２時間、震とう器上でインキュベートする。次に、この二次抗体溶液を除去し、上記の通りこのプレートを３回洗浄する。次に、このプレートをＰＢＳのみで最後の１回洗浄し、自家蛍光を最小化する。次に、このプレートを清浄して、ＬｉＣｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙイメジャーで読取りを行う。

【0534】

％応答の計算に関しては、最初に、７００チャンネル（ＥＲ）の積分強度を８００チャンネルの積分強度で除算する（ＤＮＡ正規化）；７００（ＥＲ）／８００（ＤＮＡ）。これを正規化した値と呼ぶことにする。次に、正規化したすべての値からネガティブ対照ウェル（一次抗体を含まない）の平均値を差し引く。これが、ネガティブ減算（negative subtraction）に相当する。％応答＝（値_未知／値_{ＤＭＳＯ 対照}）^＊１００。

【0535】

この実施例に関するアンタゴニストおよび分解特性を説明しているデータを表１１に集めている。ＭＣＦ７ ＩＣ_５０と題しているカラムは、上記の通り、ＭＣＦ７細胞における転写阻害の変曲点を報告したものである。ＥＲα残存率は、上記の通り、１０μＭ濃度のリガンドで測定した、残存ＥＲαタンパク質を報告したものである。ＥＲαＩＣ_５０のカラムは、リガンド濃度に応答する分解の変曲点を報告したものである。例えば、（Ｅ）−３−（４−（（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（実施例２）は、濃度０．７４８μＭにおいて、ＭＣＦ７細胞におけるＥＲα誘発性転写の５０％を阻害し、１０μＭの濃度において、ＥＲα受容体を５９％分解する。観察された受容体分解の半分は、０．０２６μＭの濃度で起こる。

【0536】

【表11-1】

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【表11-2】

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【表11-3】

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【表11-4】

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【表11-5】

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【0537】

本明細書に記載されている実施例および実施形態は、例示目的に過ぎないこと、ならびにそれらを踏まえて様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲内、および添付の特許請求の範囲内に包含されるべきことが理解される。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩：

【化108】

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［式中、
ｎは、０、１および２から選択され、
ｍは、０、１および２から選択され、
Ｘは、ＯおよびＮＲ_６から選択され（ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１〜４アルキルである）、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＲ_７から選択され（ここで、Ｒ_７は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される）、
Ｒ_１は、水素であり、
Ｒ_２は、水素およびハロから選択され、
Ｒ_３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択され〔ここで、Ｒ_８ａはそれぞれ独立に、水素、フルオロおよびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｒ_９ａ、および

【化109】

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（式中、点線は、Ｒ_３の−ＣＨ_２ＣＨ_２または−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａとの結合点を示す）
から選択される５〜６員のヘテロアリールから選択される（ここで、Ｘ_２はＣ_１〜４アルキレンであり；Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｘ_４Ｒ_１０から独立して選択され；Ｘ_４は、結合およびＣ_１〜３アルキレンから選択され；Ｒ_１０は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個の原子を含有する飽和の４〜６員環である）〕（ここで、前記Ｒ_８ｂのヘテロアリールは、無置換であるか、またはＣ_１〜４アルキルおよびＣ_３〜８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換されている）、
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ハロおよびＣ_１〜３アルコキシから選択され、
Ｒ_５は、Ｃ_６〜１０アリールおよび

【化110】

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（式中、点線はベンゾチオフェンコアとの結合点を示す）から選択される５〜６員のヘテロアリールから選択される（ここで、前記Ｒ_５のＣ_６〜１０アリールまたはヘテロアリールは、−Ｘ_３−Ｒ_５ａおよびＲ_５ａから選択される１〜３個の基により置換されており；Ｘ_３はメチレンであり；Ｒ_５ａは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキル、シアノ置換Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＳＦ_５、−ＮＲ_１１ａＲ_１１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１ａ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ならびにＯ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_０〜２から選択される１〜４個のヘテロ原子または基を含有する飽和、不飽和または一部飽和の４〜７員環から選択される）（ここで、Ｒ_１１ａおよびＲ_１１ｂは、水素およびＣ_１〜４アルキルから独立して選択されるか、またはＲ_１１ａとＲ_１１ｂはそれらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮＨおよびＳ（Ｏ）_０〜２から選択される別のヘテロ原子または基を１個含有する飽和の４〜７員環を形成している）（ここで、前記Ｒ_５ａの４〜７員環は、無置換であってよく、またはＣ_１〜４アルキルにより置換されていてよい）］。
［２］
式Ｉａの［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩：

【化111】

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［式中、
ｎは、０、１および２から選択され、
ｍは、０、１および２から選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＲ_７から選択され（ここで、Ｒ_７は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される）、
Ｒ_１は、水素であり、
Ｒ_２は、水素およびハロから選択され、
Ｒ_３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択され（ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｒ_９ａ、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される）（ここで、Ｘ_２はＣ_１〜４アルキレンであり；Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｘ_４Ｒ_１０から独立して選択される）（ここで、Ｘ_４は、結合およびＣ_１〜３アルキレンから選択され；Ｒ_１０は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個の原子を含有する飽和の４〜６員環である）（ここで、前記Ｒ_８ｂのテトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは無置換であるか、またはＣ_１〜４アルキルおよびＣ_３〜８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換されている）、
Ｒ_４は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ_５ａは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、−ＮＲ_１１ａＲ_１１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１ａ、ならびにＯ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_０〜２から選択される１〜４個のヘテロ原子または基を含有する飽和、不飽和または一部飽和の４〜７員環から選択され（ここで、Ｘ_２は、結合およびメチレンから選択される）（ここで、Ｒ_１１ａおよびＲ_１１ｂは、水素およびＣ_１〜４アルキルから独立して選択される）（ここで、前記Ｒ_５ａの４〜７員環は、無置換であってよく、またはＣ_１〜４アルキルにより置換されていてよい）、
Ｘ_３は、結合およびメチレンから選択される］。
［３］
Ｒ_３が−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択される［ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ_９ａ、および−Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｒ_９ａから選択される（ここで、Ｘ_２は、Ｃ_１〜４アルキレンであり；Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキルおよびモルホリノ−エチルから独立して選択される）］、［２］に記載の化合物。
［４］
Ｒ_３が、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択される（ここで、Ｒ_８ａはそれぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、およびモルホリノ−エチルから独立して選択される）、［３］に記載の化合物。
［５］

【表12-1】

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【表12-2】

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【表12-3】

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【表12-4】

[この文献は図面を表示できません]

【表12-5】

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【表12-6】

[この文献は図面を表示できません]

【表12-7】

[この文献は図面を表示できません]

【表12-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表12-9】

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【表12-10】

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【表12-11】

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から選択される、［４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［６］

【表13-1】

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【表13-2】

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から選択される、［３］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［７］
Ｒ_３が、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択される（ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される）（ここで、前記Ｒ_８ｂのテトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは、無置換であるか、またはＣ_１〜４アルキルおよびＣ_３〜８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換されている）（ここで、前記Ｒ_３のフェニル、ピロリジニルまたはインドリジニルは、無置換であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３から選択される基により置換されている）（ここで、Ｒ_１３は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される）、［２］に記載の化合物。
［８］

【表14-1】

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【表14-2】

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【表14-3】

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から選択される、［７］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［９］
式Ｉｂの［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩：

【化112】

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［式中、
ｎは、０、１および２から選択され、
ｍは、０、１および２から選択され、
Ｙ_１は、ＮおよびＣＲ_７から選択され（ここで、Ｒ_７は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される）、
Ｒ_１は、水素であり、
Ｒ_２は、水素およびハロから選択され、
Ｒ_３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択され（ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｒ_９ａ、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−オキソ−ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択される）（ここで、Ｘ_２は、Ｃ_１〜４アルキレンであり；Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキルおよびハロ置換Ｃ_１〜４アルキルから独立して選択される）（ここで、前記Ｒ_８ｂのテトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２−オキソ−ピリミジニルまたはイミダゾリルは、無置換であるか、またはＣ_１〜４アルキルおよびＣ_３〜８シクロアルキルから選択される基により置換されている）、 Ｒ_４は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ_５ａは、それぞれ独立に、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１ａから選択され（ここで、Ｒ_１１ａは、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される）、
Ｒ_６は、Ｃ_１〜４アルキルである］。
［１０］
Ｒ_３が−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_８ｂおよび−ＣＲ_８ａ＝ＣＲ_８ａＲ_８ｂから選択される（ここで、Ｒ_８ａは、それぞれ独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ_８ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９ａＲ_９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ_９ａ、および−Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｒ_９ａから選択される）（ここで、Ｘ_２は、Ｃ_１〜４アルキレンであり；Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１〜４アルキル、およびハロ置換Ｃ_１〜４アルキルから独立して選択される）、［９］に記載の化合物。
［１１］

【表15】

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から選択される、［１０］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［１２］

【表16-1】

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【表16-2】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［１３］
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合されている、［１］に記載の化合物を含む、医薬組成物。
［１４］
前記賦形剤が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖、ゼラチン、天然ガム、合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末セルロース、デキシトレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱物油、軽質鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組合せから選択される、［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］
追加の治療剤をさらに含む、［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］
前記追加の治療剤が、抗癌性化合物、鎮痛剤、鎮吐剤、抗うつ剤および抗炎症剤から選択される、［１５］に記載の医薬組成物。
［１７］
癌を処置する方法であって、有効量の［１］に記載の化合物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
［１８］
前記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、および肺癌から選択される、［１７］に記載の方法。
［１９］
追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、［１８］に記載の方法。
［２０］
前記追加の治療剤が、抗癌性薬物、鎮痛剤、鎮吐剤、抗うつ剤、または抗炎症剤を含む、［１９］に記載の方法。