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▶ ユニバーシティー オブ ノース テキサス ヘルス サイエンス センター アット フォートワースの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6364488
(24)【登録日】2018年7月6日
(45)【発行日】2018年7月25日
(54)【発明の名称】認知欠損を治療するための個別化医療的手法
(51)【国際特許分類】
G01N 33/53 20060101AFI20180712BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20180712BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20180712BHJP
C12N 15/00 20060101ALN20180712BHJP
C12Q 1/68 20180101ALN20180712BHJP
C12M 1/00 20060101ALN20180712BHJP
【ＦＩ】
G01N33/53 P
A61K45/00
A61P25/28
!C12N15/00
!C12Q1/68
!C12M1/00 A
【請求項の数】23
【全頁数】53
(21)【出願番号】特願2016-532622(P2016-532622)
(86)(22)【出願日】2014年11月26日
(65)【公表番号】特表2017-500551(P2017-500551A)
(43)【公表日】2017年1月5日
(86)【国際出願番号】US2014067562
(87)【国際公開番号】WO2015081166
(87)【国際公開日】20150604
【審査請求日】2016年8月9日
(31)【優先権主張番号】61/908,812
(32)【優先日】2013年11月26日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】509278081
【氏名又は名称】ユニバーシティー オブ ノース テキサス ヘルス サイエンス センター アット フォートワース
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＮＯＲＴＨ ＴＥＸＡＳ ＨＥＡＬＴＨ ＳＣＩＥＮＣＥ ＣＥＮＴＥＲ ＡＴ ＦＯＲＴ ＷＯＲＴＨ
(74)【代理人】
【識別番号】100107984
【弁理士】
【氏名又は名称】廣田 雅紀
(74)【代理人】
【識別番号】100102255
【弁理士】
【氏名又は名称】小澤 誠次
(74)【代理人】
【識別番号】100096482
【弁理士】
【氏名又は名称】東海 裕作
(74)【代理人】
【識別番号】100188352
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 一弘
(74)【代理人】
【識別番号】100131093
【弁理士】
【氏名又は名称】堀内 真
(74)【代理人】
【識別番号】100150902
【弁理士】
【氏名又は名称】山内 正子
(74)【代理人】
【識別番号】100141391
【弁理士】
【氏名又は名称】園元 修一
(74)【代理人】
【識別番号】100198074
【弁理士】
【氏名又は名称】山村 昭裕
(72)【発明者】
【氏名】オブライアント シド イー．
【審査官】
草川 貴史
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１２−５２３００９（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００９−５４０３０９（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２０１１−０９３９４１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００７−５１３３３７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
米国特許出願公開第２０１１／０２０２２８４（ＵＳ，Ａ１）
【文献】
特開２０１０−０１９８５１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
米国特許出願公開第２０１４／００１８４４６（ＵＳ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１１／１４３５９７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
Sid E O'Bryant et al，A serum protein-based algorithm for the detection of Alzheimer disease.，Archives of Neurology,，２０１０年 ９月 １日，vol.67, No.9，P1077-1081
【文献】
Sid E O'Bryant et al，Biomarkers of Alzheimer's disease among Mexican Americans，Journal of Alzheimer's disease,，２０１３年 １月 １日，vol.34, No.4，PP841-849
【文献】
Leigh A Johnson et al，A depressive endophenotype of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease.，Plos One，２０１３年 ７月，vol.8, Issue 7，e68848
【文献】
横野浩一，糖尿病合併症としてのアルツハイマー病，日老医誌，２０１０年，vol.47，P385-389
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｇ０１Ｎ ３３／４８−３３／９８
Ａ６１Ｋ ４５／００
Ａ６１Ｐ ２５／２８
Ｃ１２Ｍ １／００
Ｃ１２Ｎ １５／００
Ｃ１２Ｑ １／６８
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下のステップを含む、認知力の改善のための、或いは認知低下又は機能障害の防止のための治療法を、選択するためのデータを収集する方法。
炎症誘発性、代謝性、神経栄養性及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルについての、１又は２以上のバイオマーカー又はスコアを測定するために、対象から得られた試料をスクリーニングするステップ；
認知欠損を患う患者由来の試料における前記バイオマーカーの発現レベルと比較した場合に、認知低下又は機能障害に関連すると特定された前記バイオマーカー及び前記バイオマーカーの発現レベルに基づいて、前記炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルを特定するステップ；並びに
前記対象が、認知低下又は機能障害に関連する前記炎症誘発性、代謝性、神経栄養性及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルを有するとして選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するためのデータを収集するステップ；
炎症誘発性、代謝性、神経栄養性及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルについての、１又は２以上のバイオマーカー又はスコアを測定するために、対象から得られた試料をスクリーニングするステップ；
認知欠損を患う患者由来の試料における前記バイオマーカーの発現レベルと比較した場合に、認知低下又は機能障害に関連すると特定された前記バイオマーカー及び前記バイオマーカーの発現レベルに基づいて、前記炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルを特定するステップ；並びに
前記対象が、認知低下又は機能障害に関連する前記炎症誘発性、代謝性、神経栄養性及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルを有するとして選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するためのデータを収集するステップ；
【請求項2】
エンドフェノタイププロファイルが、学習機械（ランダムフォレスト、サポートベクターマシン）、クラスタリングアルゴリズム（因子分析、主成分分析）、値の総和、又は複数の測定値からエンドフェノタイププロファイルスコアを作成するための他の方法を使用して作成される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
試料が血液又は血漿試料であり、バイオマーカー測定値の少なくとも１つが、イムノアッセイ、酵素活性アッセイ、蛍光検出、化学発光検出、電気化学発光検出、及びパターン化アレイ、逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応、抗体結合、蛍光活性化ソーティング、検出可能ビーズソーティング、抗体アレイ、マイクロアレイ、酵素アレイ、受容体結合アレイ、対立遺伝子特異的プライマー伸長、標的特異的プライマー伸長、固相結合アレイ、液相結合アレイ、蛍光共鳴移動、又は放射活性標識から選択される方法により得られる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
認知欠損を患う患者由来の試料中の１又は２以上のバイオマーカーのレベルを比較するステップの前に、前記１又は２以上のバイオマーカーの前記レベルを含むエンドフェノタイププロファイルデータセットを作成するステップをさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
認知低下又は機能障害が、
軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、うつ病、統合失調症、双極性疾患（及びその他の精神病）、糖尿病、高血圧、脳卒中、心臓発作、脂質異常症、その他の認知状態／疾患、又は加齢
から選択される疾患又は状態である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、うつ病、統合失調症、双極性疾患（及びその他の精神病）、糖尿病、高血圧、脳卒中、心臓発作、脂質異常症、その他の認知状態／疾患、又は加齢
から選択される疾患又は状態である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項6】
所定の時間後に患者から得られた１又は２以上のさらなる血液試料由来のバイオマーカーのレベルを比較して、認知欠損の進行を決定するためのデータを収集するステップをさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
所定の時間、治療された患者から得られた１又は２以上のさらなる血液試料由来のバイオマーカーのレベルを比較して、認知欠損の進行又は治療法の有効性を決定するためのデータを収集するステップ
をさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
をさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
以下のステップを含み、炎症誘発性エンドフェノタイプに基づき、認知力の改善又は認知欠損の減少のための１又は２以上の抗炎症治療法を選択するためのデータを収集するステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
インターロイキン（ＩＬ）−７、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）、ＩＬ−５、ＩＬ−６、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＩＬ−１０、テネイシンＣ（ＴＮＣ）、細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ１）、凝固因子VII（ＦVII）、Ｉ３０９、腫瘍壊死因子受容体−１（ＴＮＦＲ１）、アルファ−２マクログロブリン（Ａ２Ｍ）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド１７（ＴＡＲＣ）、エオタキシン３、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ１）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）、ＩＬ−１８、ベータ−２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、血清アミロイドＡ１クラスター（ＳＡＡ）、膵臓ポリペプチド（ＰＰＰ）、パーキンソンタンパク質７（ＤＪ１）、ベータアミロイド（Ａβ）、タウ、及びα−シヌクレインから選択される３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のバイオマーカーの、試料中の発現レベルを決定することにより、高炎症誘発性及び低炎症誘発性エンドフェノタイプを作成するステップ；及び
高炎症誘発性又は低炎症誘発性エンドフェノタイプについての前記バイオマーカーの前記発現レベルを決定することにより、高炎症誘発性又は低炎症誘発性エンドフェノタイププロファイルを決定するステップ；及び
前記炎症誘発性エンドフェノタイププロファイルに対して適応である治療法を選択する、或いは前記炎症誘発性エンドフェノタイププロファイルに対して禁忌である治療法を選択しないためのデータを収集するステップ；
インターロイキン（ＩＬ）−７、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）、ＩＬ−５、ＩＬ−６、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＩＬ−１０、テネイシンＣ（ＴＮＣ）、細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ１）、凝固因子VII（ＦVII）、Ｉ３０９、腫瘍壊死因子受容体−１（ＴＮＦＲ１）、アルファ−２マクログロブリン（Ａ２Ｍ）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド１７（ＴＡＲＣ）、エオタキシン３、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ１）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）、ＩＬ−１８、ベータ−２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、血清アミロイドＡ１クラスター（ＳＡＡ）、膵臓ポリペプチド（ＰＰＰ）、パーキンソンタンパク質７（ＤＪ１）、ベータアミロイド（Ａβ）、タウ、及びα−シヌクレインから選択される３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のバイオマーカーの、試料中の発現レベルを決定することにより、高炎症誘発性及び低炎症誘発性エンドフェノタイプを作成するステップ；及び
高炎症誘発性又は低炎症誘発性エンドフェノタイプについての前記バイオマーカーの前記発現レベルを決定することにより、高炎症誘発性又は低炎症誘発性エンドフェノタイププロファイルを決定するステップ；及び
前記炎症誘発性エンドフェノタイププロファイルに対して適応である治療法を選択する、或いは前記炎症誘発性エンドフェノタイププロファイルに対して禁忌である治療法を選択しないためのデータを収集するステップ；
【請求項9】
以下のステップを含み、代謝性エンドフェノタイプに基づき、認知力の改善のための、或いは認知欠損の減少のための１又は２以上の抗糖尿病薬治療法を選択するためのデータを収集するステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
アルファ−２−マクログロブリン（Ａ２Ｍ）、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）、膵臓ポリペプチド（ＰＰＰ）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、インスリン、グリコヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、グルコース、トリグリセリド、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ及びｖＬＤＬｓ）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γ、ＰＰＡＲα、コレステロール、体格指数（ＢＭＩ）、及び腹囲から選択される、試料中の少なくとも５つのバイオマーカーの発現レベルを決定することにより、高代謝性及び低代謝性エンドフェノタイプを作成するステップ；
前記少なくとも５つのマーカーの前記発現レベルを、高代謝性エンドフェノタイプ又は低代謝性エンドフェノタイプのいずれかとして分けるステップ；及び
対象が高代謝性エンドフェノタイプとして選択されるか低代謝性エンドフェノタイプとして選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するためのデータを収集するステップであって、高代謝性エンドフェノタイプの対象が、抗糖尿病薬による治療から利益を受ける、ステップ；
アルファ−２−マクログロブリン（Ａ２Ｍ）、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）、膵臓ポリペプチド（ＰＰＰ）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、インスリン、グリコヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、グルコース、トリグリセリド、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ及びｖＬＤＬｓ）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γ、ＰＰＡＲα、コレステロール、体格指数（ＢＭＩ）、及び腹囲から選択される、試料中の少なくとも５つのバイオマーカーの発現レベルを決定することにより、高代謝性及び低代謝性エンドフェノタイプを作成するステップ；
前記少なくとも５つのマーカーの前記発現レベルを、高代謝性エンドフェノタイプ又は低代謝性エンドフェノタイプのいずれかとして分けるステップ；及び
対象が高代謝性エンドフェノタイプとして選択されるか低代謝性エンドフェノタイプとして選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するためのデータを収集するステップであって、高代謝性エンドフェノタイプの対象が、抗糖尿病薬による治療から利益を受ける、ステップ；
【請求項10】
以下のステップを含み、メキシコ系アメリカ民族の対象のための１又は２以上の抗糖尿病薬治療法を使用する、認知力の改善のための、或いは認知機能障害／欠損の防止のための治療法を選択するためのデータを収集するステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
メキシコ系アメリカ民族の対象から得られた試料中の、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）、ＣＤ４０、グルカゴン様タンパク質−１（ＧＬＰ−１）、ＩｇＭ、ベータ−２ミクログロブリン、ＩＧＦ結合タンパク質２、ＩＬ−８、ペプチドＹＹ、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１アルファ）、膵臓ポリペプチド、グリコヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、グルコース、トリグリセリド、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ及びｖＬＤＬｓ）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γ、ＰＰＡＲα、コレステロール、体格指数（ＢＭＩ）、及び腹囲から選択される２又は３以上のマーカーの発現レベルを決定することにより、高代謝性及び低代謝性エンドフェノタイプを作成するステップ；
前記２又は３以上のマーカーの前記発現レベルを、高代謝性エンドフェノタイプ又は低代謝性エンドフェノタイプのいずれかとして分けるステップ；並びに
前記対象が高代謝性エンドフェノタイプとして選択されるか低代謝性エンドフェノタイプとして選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するためのデータを収集するステップであって、高代謝性エンドフェノタイプの対象が、抗糖尿病薬による治療から利益を受ける、ステップ；
メキシコ系アメリカ民族の対象から得られた試料中の、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）、ＣＤ４０、グルカゴン様タンパク質−１（ＧＬＰ−１）、ＩｇＭ、ベータ−２ミクログロブリン、ＩＧＦ結合タンパク質２、ＩＬ−８、ペプチドＹＹ、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１アルファ）、膵臓ポリペプチド、グリコヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、グルコース、トリグリセリド、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ及びｖＬＤＬｓ）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γ、ＰＰＡＲα、コレステロール、体格指数（ＢＭＩ）、及び腹囲から選択される２又は３以上のマーカーの発現レベルを決定することにより、高代謝性及び低代謝性エンドフェノタイプを作成するステップ；
前記２又は３以上のマーカーの前記発現レベルを、高代謝性エンドフェノタイプ又は低代謝性エンドフェノタイプのいずれかとして分けるステップ；並びに
前記対象が高代謝性エンドフェノタイプとして選択されるか低代謝性エンドフェノタイプとして選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するためのデータを収集するステップであって、高代謝性エンドフェノタイプの対象が、抗糖尿病薬による治療から利益を受ける、ステップ；
【請求項11】
以下のステップを含み、神経栄養性エンドフェノタイプに基づき、認知力の改善のための、或いは認知欠損の防止のための１又は２以上の治療法を選択するためのデータを収集するステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
対象から得られた試料中の、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、テネイシン３（ＴＮ−３）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、白血病阻害因子（ＬＩＦ）及びニューレグリン−１（ＧＧＦ）から選択される、２、３、４、５、６又は７個のバイオマーカーの発現レベルを決定することにより、高神経栄養性及び低神経栄養性エンドフェノタイプを作成するステップであって、高神経栄養性及び低神経栄養性の群分けが、前記２、３、４、５、６又は７個のバイオマーカーの前記発現レベルを決定することにより決定される、ステップ；及び
前記２又は３以上のバイオマーカーの発現レベルを高神経栄養性エンドフェノタイプ又は低神経栄養性エンドフェノタイプのいずれかとして分けるステップ；及び
前記対象が、高神経栄養性エンドフェノタイプとして選択されるか低神経栄養性エンドフェノタイプとして選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するためのデータを収集するステップ；
対象から得られた試料中の、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、テネイシン３（ＴＮ−３）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、白血病阻害因子（ＬＩＦ）及びニューレグリン−１（ＧＧＦ）から選択される、２、３、４、５、６又は７個のバイオマーカーの発現レベルを決定することにより、高神経栄養性及び低神経栄養性エンドフェノタイプを作成するステップであって、高神経栄養性及び低神経栄養性の群分けが、前記２、３、４、５、６又は７個のバイオマーカーの前記発現レベルを決定することにより決定される、ステップ；及び
前記２又は３以上のバイオマーカーの発現レベルを高神経栄養性エンドフェノタイプ又は低神経栄養性エンドフェノタイプのいずれかとして分けるステップ；及び
前記対象が、高神経栄養性エンドフェノタイプとして選択されるか低神経栄養性エンドフェノタイプとして選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するためのデータを収集するステップ；
【請求項12】
以下のステップを含み、抑うつ性エンドフェノタイプに基づき、認知力の改善のための、或いは認知欠損の防止のための１又は２以上の抗うつ薬治療を選択するためのデータを収集するステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
うつ病評価尺度試験が実施された対象の抑うつ性エンドフェノタイプ（ＤｅｐＥ）スコアの上昇が採点されるかどうかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するためのデータを収集するステップ；
うつ病評価尺度試験が実施された対象の抑うつ性エンドフェノタイプ（ＤｅｐＥ）スコアの上昇が採点されるかどうかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するためのデータを収集するステップ；
【請求項13】
慢性腎臓病由来の認知欠損の防止のための治療法が決定されるためのデータを収集し、以下のステップを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
慢性腎臓病を有する疑いのある患者から得られた試料中の、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ３）、ベータ２ミクログロブリン、膵臓ポリペプチド（ＰＰＰ）、ｓＴＮＦＲ１、ＣＲＰ、ＶＣＡＭ１、トロンボポエチン（ＴＨＰＯ）、α２マクログロブリン（Ａ２Ｍ）、エオタキシン３、腫瘍壊死因子α、テネイシンＣ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、ＩＬ１８、Ｉ３０９、第VII因子、ＴＡＲＣ、ＳＡＡ及びＩＣＡＭ１の発現レベルを決定するステップ；
前記発現レベルを使用して、患者認知障害エンドフェノタイプデータセットを算出するステップ；及び
前記患者エンドフェノタイプデータセットが炎症誘発性エンドフェノタイプを含む場合、さらなる評価のための患者を選択するためのデータを収集するステップ；
慢性腎臓病を有する疑いのある患者から得られた試料中の、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ３）、ベータ２ミクログロブリン、膵臓ポリペプチド（ＰＰＰ）、ｓＴＮＦＲ１、ＣＲＰ、ＶＣＡＭ１、トロンボポエチン（ＴＨＰＯ）、α２マクログロブリン（Ａ２Ｍ）、エオタキシン３、腫瘍壊死因子α、テネイシンＣ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、ＩＬ１８、Ｉ３０９、第VII因子、ＴＡＲＣ、ＳＡＡ及びＩＣＡＭ１の発現レベルを決定するステップ；
前記発現レベルを使用して、患者認知障害エンドフェノタイプデータセットを算出するステップ；及び
前記患者エンドフェノタイプデータセットが炎症誘発性エンドフェノタイプを含む場合、さらなる評価のための患者を選択するためのデータを収集するステップ；
【請求項14】
高炎症誘発性エンドフェノタイプが、以下の治療薬：ＮＳＡＩＤｓ、非選択的ＮＳＡＩＤｓ、選択的ＮＳＡＩＤｓ、ステロイド、グルココルチコイド、免疫選択的抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤｓ）、抗ＴＮＦ薬、抗ＩＬ５薬又はＣＲＰ低下剤のうちの１又は２以上により治療可能である、請求項８に記載の方法。
【請求項15】
対象が高炎症誘発性エンドフェノタイプを有しない場合、以下の治療薬：ＮＳＡＩＤｓ、非選択的ＮＳＡＩＤｓ、選択的ＮＳＡＩＤｓ、ステロイド、グルココルチコイド、免疫選択的抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤｓ）、抗ＴＮＦ薬、抗ＩＬ５薬又はＣＲＰ低下剤のうちの１又は２以上が禁忌となる、請求項８に記載の方法。
【請求項16】
エンドフェノタイププロファイルが、以下の治療薬：抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン２Ｃ（５−ＨＴ２Ｃ）アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、及び三環系抗うつ薬、運動と薬物との組合せのうちの１又は２以上により治療される抑うつ性エンドフェノタイププロファイルとして特定される、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項17】
エンドフェノタイププロファイルが、代謝性エンドフェノタイプとして特定され、対象が、高代謝性エンドフェノタイププロファイルと採点された場合、抗糖尿病薬治療が適応となり、対象が、低代謝機能障害群と採点された場合、抗糖尿病薬治療が禁忌となる、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項18】
高代謝性エンドフェノタイププロファイルが、以下の治療薬：抗糖尿病薬、インスリン、ＧＬＰ−１薬、アミリン関連薬、又は経口血糖降下薬のうちの１又は２以上により治療される、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
エンドフェノタイププロファイルが、以下の治療薬：神経栄養因子アゴニスト、運動療法、ＢＤＮＦ及びＢＤＮＦアゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン２Ｃ（５−ＨＴ２Ｃ）アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、運動と薬物との組合せ、ＧＤＮＦ及びＧＤＮＦアゴニストのうちの１又は２以上により治療される神経栄養性エンドフェノタイプとして特定される、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項20】
エンドフェノタイププロファイルを特定するステップが、
２又は３以上のバイオマーカーの発現レベルの三分位数を決定するステップ；及び
前記発現レベルに応じて、前記２又は３以上のバイオマーカー又はスコアの前記発現レベルを高炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイル、又は低炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルのいずれかとして分けるステップ；並びに
対象が、高炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルとして選択されるか低炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルとして選択されるかに基づいて前記対象のための一連の治療を選択するステップであって、前記三分位数が、前記２又は３以上のバイオマーカーについて前記三分位数スコアを採点してスコアを作成することにより決定される、ステップ；並びに
より低いスコアを、炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルの最低値に割り当てるステップ；又は
より高いスコアを、前記炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルの最高値に割り当て、その他の全てのスコアを中間スコアとするステップ
をさらに含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
２又は３以上のバイオマーカーの発現レベルの三分位数を決定するステップ；及び
前記発現レベルに応じて、前記２又は３以上のバイオマーカー又はスコアの前記発現レベルを高炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイル、又は低炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルのいずれかとして分けるステップ；並びに
対象が、高炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルとして選択されるか低炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルとして選択されるかに基づいて前記対象のための一連の治療を選択するステップであって、前記三分位数が、前記２又は３以上のバイオマーカーについて前記三分位数スコアを採点してスコアを作成することにより決定される、ステップ；並びに
より低いスコアを、炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルの最低値に割り当てるステップ；又は
より高いスコアを、前記炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルの最高値に割り当て、その他の全てのスコアを中間スコアとするステップ
をさらに含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項21】
以下のステップを含む、１又は２以上のエンドフェノタイプを使用して、認知力の改善のための、及び／又は認知機能障害／欠損の防止のための治療法を選択するためのデータを収集する方法。
対象から得られた試料中の、炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び抑うつ性エンドフェノタイプを区別するバイオマーカー又はスコアを測定して、１又は２以上のエンドフェノタイプを使用して認知機能障害／欠損を特定するためのデータを収集するステップ；並びに
前記対象が、前記炎症誘発性、代謝性、神経栄養性及び／又は抑うつ性エンドフェノタイプのうちの１又は２以上について、高エンドフェノタイプを有するとして採点されるか低エンドフェノタイプを有するとして採点されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するためのデータを収集するステップ；
対象から得られた試料中の、炎症誘発性、代謝性、神経栄養性、及び抑うつ性エンドフェノタイプを区別するバイオマーカー又はスコアを測定して、１又は２以上のエンドフェノタイプを使用して認知機能障害／欠損を特定するためのデータを収集するステップ；並びに
前記対象が、前記炎症誘発性、代謝性、神経栄養性及び／又は抑うつ性エンドフェノタイプのうちの１又は２以上について、高エンドフェノタイプを有するとして採点されるか低エンドフェノタイプを有するとして採点されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するためのデータを収集するステップ；
【請求項22】
１又は２以上のエンドフェノタイプを使用して、認知力の改善のための、及び認知機能障害／欠損の防止のための治療法を選択する装置であって、
炎症誘発性、代謝性、神経栄養性及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルから選択される２又は３以上のエンドフェノタイプについての、試料由来のバイオマーカーを検出するバイオマーカーアレイ、
エンドフェノタイププロファイルが、学習機械（ランダムフォレスト、サポートベクターマシン）、クラスタリングアルゴリズム（因子分析、主成分分析）、値の総和、又は複数の測定値からエンドフェノタイプスコアを作成するための他の方法を使用して作成される、前記バイオマーカーアレイからバイオマーカー発現出力を得るプロセッサ、及び
対象が前記炎症誘発性、代謝性、神経栄養性又は抑うつ性エンドフェノタイプのうち少なくとも１つについて、高エンドフェノタイプを有するとして採点されるか低エンドフェノタイプを有するとして採点されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を示す出力を含む、前記装置。
炎症誘発性、代謝性、神経栄養性及び／又は抑うつ性エンドフェノタイププロファイルから選択される２又は３以上のエンドフェノタイプについての、試料由来のバイオマーカーを検出するバイオマーカーアレイ、
エンドフェノタイププロファイルが、学習機械（ランダムフォレスト、サポートベクターマシン）、クラスタリングアルゴリズム（因子分析、主成分分析）、値の総和、又は複数の測定値からエンドフェノタイプスコアを作成するための他の方法を使用して作成される、前記バイオマーカーアレイからバイオマーカー発現出力を得るプロセッサ、及び
対象が前記炎症誘発性、代謝性、神経栄養性又は抑うつ性エンドフェノタイプのうち少なくとも１つについて、高エンドフェノタイプを有するとして採点されるか低エンドフェノタイプを有するとして採点されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を示す出力を含む、前記装置。
【請求項23】
以下のステップを含む、認知欠損の防止又は治療のための治療法を選択するためのデータを収集する方法。
患者エンドフェノタイプデータセットを得るステップ；
前記患者エンドフェノタイプデータセットが炎症誘発性エンドフェノタイプを含む場合、さらなる評価のための患者を選択するステップ；
認知障害データセットを得るステップであって、炎症誘発性エンドフェノタイプ及び前記認知障害データセットがともに陽性であれば、ベータアミロイド（Ａβ）が陽性であることを示す、ステップ；並びに
前記炎症誘発性エンドフェノタイプに基づき、治療法を選択するためのデータを収集するステップ；
患者エンドフェノタイプデータセットを得るステップ；
前記患者エンドフェノタイプデータセットが炎症誘発性エンドフェノタイプを含む場合、さらなる評価のための患者を選択するステップ；
認知障害データセットを得るステップであって、炎症誘発性エンドフェノタイプ及び前記認知障害データセットがともに陽性であれば、ベータアミロイド（Ａβ）が陽性であることを示す、ステップ；並びに
前記炎症誘発性エンドフェノタイプに基づき、治療法を選択するためのデータを収集するステップ；
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一般的に個別化医療分野に関し、より詳細には、認知機能を改善する治療法を選択するための新規の方法及び装置に関する。
【背景技術】
【0002】
本発明の範囲を限定することなく、その背景を認知機能障害の治療法と関連させて記載する。
【0003】
疾患状態の検出及び評価は、ヒトゲノムのシークエンシング及びバイオインフォマティクス手段の利用可能性の結果として大きく進歩している。このようなシステムの１つが、複数の疾患及び重症度の解析システム及び方法についての、Avinash, et al.に発行された米国特許第８，４３０，８１６号明細書で教示されている。つまりこれらの発明者らは、複数の病型についての基準偏差マップにアクセスするための、コンピュータにより実施される方法を含むデータ処理技術について教示している。基準偏差マップは、各病型の重症度に関連するマップのサブセットを含んでいてよく、疾患重症度スコアは各重症度に関連していてよい。この方法は、基準偏差マップのサブセットに基づいて、複数の病型について患者の重症度を選択することも含むと考えられている。また、この方法は、選択された患者の重症度に関連する疾患重症度スコアに少なくとも一部基づいて、患者の疾患重症度スコアの組合せを自動的に算出することを含んでいてもよく、患者の疾患重症度スコアの組合せに少なくとも一部基づいて、レポートを出力することを含んでいてもよい。
【0004】
別のこのような発明が、Zhangに発行された米国特許第８，００８，０２５号明細書で教示されており、神経変性障害についてのバイオマーカーを対象としている。つまりこの発明者は、脳脊髄液試料中の遺伝子産物発現パターンを検出し、試料の遺伝子産物発現パターンを、神経変性疾患の存在又は非存在を示すことが知られている遺伝子産物発現パターンのライブラリーと比較することにより、アルツハイマー病、パーキンソン病及びレビー小体型認知症などの神経変性疾患を診断する方法について教示している。この方法は神経変性疾患の進行をモニターし、治療的処置の効果を評価することを提供するとも言われている。対象の方法を実施するためのキット、システム及びデバイスも提供される。
【0005】
Huにより出願された米国特許出願公開第２０１３／００１２４０３号明細書は、自閉症スペクトラム障害を特定する組成物及び方法を対象としている。この出願は、自閉症スペクトラム障害に関連する遺伝子に対し特異性を有する、複数の異なるオリゴヌクレオチドを有するマイクロＲＮＡチップを対象としている。この発明は、自閉症スペクトラム障害を含む神経学的及び精神医学的状態についてのマイクロＲＮＡプロファイルを特定する方法、このような状態を治療する方法、並びにこのような神経学的及び精神医学的状態の治療のための治療法を特定する方法を提供すると言われている。
【0006】
さらに別の出願は、神経変性疾患を診断する方法及びキットについての、Schlossmacher, et al.により出願された米国特許出願公開第２０１１／０１５９５２７号明細書である。つまりこの出願は、対象が神経変性疾患を発症する又は神経変性疾患と診断される可能性があるかどうかを決定する方法及び診断キットについて教示すると言われている。この方法は、対象から得られた脳脊髄液（ＣＳＦ，cerebrospinal fluid）試料中のα−シヌクレイン及び総タンパク質量を定量すること、α−シヌクレインと総タンパク質との含有量比を算出すること、ＣＳＦ試料中のα−シヌクレインと総タンパク質との含有量比を、神経変性疾患にかかっていない健康な対象から得られたＣＳＦ試料中のα−シヌクレインと総タンパク質との含有量比と比較すること、この比較から、対象が神経変性疾患を発症する可能性を有するかどうかを決定すること、又は対象において神経変性疾患の診断を行うことを含むと言われている。α−シヌクレインと総タンパク質との含有量比の差が、対象が神経変性疾患を発症する可能性を有すること、又は神経変性疾患を発症したことを示すと言われている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】米国特許第８，４３０，８１６号明細書
【特許文献2】米国特許第８，００８，０２５号明細書
【特許文献3】米国特許出願公開第２０１３／００１２４０３号明細書
【特許文献4】米国特許出願公開第２０１１／０１５９５２７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
一実施形態において、本発明は、１又は２以上の抗炎症治療を使用する、認知力の改善又は認知欠損の防止のための治療法を、選択する方法であって、対象から試料を得るステップ、インターロイキン（ＩＬ，interleukin）−７、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα，tumor necrosis factor-alpha）、ＩＬ−５、ＩＬ−６、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ，C-reactive protein）、ＩＬ−１０、テネイシンＣ（ＴＮＣ，tenascin C）、細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ１，intracellular adhesion molecule-1）、凝固因子VII（ＦVII，factor VII）、Ｉ３０９、腫瘍壊死因子受容体−１（ＴＮＦＲ１，tumor necrosis factor receptor-1）、アルファ−２マクログロブリン（Ａ２Ｍ，alpha-2 macroglobulin）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド１７（ＴＡＲＣ）、エオタキシン３、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ１，vascular cell adhesion molecule-1）、トロンボポエチン（ＴＰＯ，thrombopoietin）、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ，fatty acid binding protein）、ＩＬ−１８、ベータ−２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ，beta-2 microblogulin）、血清アミロイドＡ１クラスター（ＳＡＡ）、膵臓ポリペプチド（ＰＰＹ，pancreatic polypeptide）、パーキンソンタンパク質７（ＤＪ１）、ベータアミロイド（Ａβ，beta amyloid）、タウ又はα−シヌクレインのうち少なくとも１つから選択される、前記試料中の１又は２以上のバイオマーカーを測定するステップ、認知欠損を患う患者由来の試料中の、前記１又は２以上のバイオマーカーのレベルを比較するステップ、前記１又は２以上のマーカーの発現レベルを、高炎症誘発性又は低炎症誘発性のいずれかとして分けるステップ、及び前記対象が高炎症誘発性として選択されるか低炎症誘発性として選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するステップを含む、方法を含む。一態様において、この方法は、ＩＬ７、ＴＮＦα、ＩＬ５、ＩＬ６、ＣＲＰ、ＩＬ１０、ＴＮＣ、ＩＣＡＭ１、ＦVII、Ｉ３０９、ＴＮＦＲ１、Ａ２Ｍ、ＴＡＲＣ、エオタキシン３、ＶＣＡＭ１、ＴＰＯ、ＦＡＢＰ、ＩＬ１８、Ｂ２Ｍ、ＳＡＡ、ＰＰＹ、ＤＪ１、Ａβ、タウ又はα−シヌクレインから選択される２又は３以上のマーカーの発現レベルを決定することにより、高炎症誘発性及び低炎症誘発性エンドフェノタイプを作成するステップ、並びに前記２又は３以上のバイオマーカーの前記発現レベルを決定することにより、前記高炎症誘発性及び低炎症誘発性の群分けを決定するステップをさらに含む。別の態様において、炎症誘発性プロファイルが、学習機械（ランダムフォレスト、サポートベクターマシン）、クラスタリングアルゴリズム（因子分析、主成分分析）、値の総和、又は複数の測定値から炎症誘発性スコアを作成するための他の方法を使用して作成される。別の態様において、複数のマーカーについてのスコアの最高値が高炎症誘発性エンドフェノタイプを反映し、最低値が低炎症誘発性エンドフェノタイプを反映し、他の全てが中間エンドフェノタイプとなる。別の態様において、対象が高炎症誘発性群と採点された場合、抗炎症治療が適応となり、対象が低炎症誘発性群と採点された場合、抗炎症治療が禁忌となる。別の態様において、バイオマーカー測定値の少なくとも１つが、イムノアッセイ及び酵素活性アッセイからなる群から選択される方法により得られる。別の態様において、試料が血清又は血漿である。別の態様において、認知機能障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、うつ病、統合失調症、双極性疾患（及びその他の精神病）、糖尿病、高血圧、脳卒中、心臓発作、脂質異常症、その他の状態／疾患、又は加齢から選択される疾患又は状態である。別の態様において、認知力は「正常」だが、炎症誘発性エンドフェノタイプに基づいて患者が「リスクがある」と見なされる。別の態様において、各種タンパク質の発現レベルが、蛍光検出、化学発光検出、電気化学発光検出、及びパターン化アレイ、逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応、抗体結合、蛍光活性化ソーティング、検出可能ビーズソーティング、抗体アレイ、マイクロアレイ、酵素アレイ、受容体結合アレイ、対立遺伝子特異的プライマー伸長、標的特異的プライマー伸長、固相結合アレイ、液相結合アレイ、蛍光共鳴移動又は放射活性標識のうち少なくとも１つにより測定される。別の態様において、炎症誘発性群の最高値及び最低値が、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）の発現レベルを特異的に決定することにより決定される。別の態様において、炎症誘発性群の最高値及び最低値が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のバイオマーカーより決定される。別の態様において、炎症誘発性エンドフェノタイプが、以下の非限定的な治療薬例：ＮＳＡＩＤｓ、非選択的ＮＳＡＩＤｓ、選択的ＮＳＡＩＤｓ、ステロイド、グルココルチコイド、免疫選択的抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤｓ，Immune Selective Anti-Inflammatory Derivatives）、抗ＴＮＦ薬、抗ＩＬ５薬又はＣＲＰ低下剤のうち１又は２以上により治療可能である。別の態様において、対象が炎症誘発性エンドフェノタイプを有しない場合、以下の治療薬：ＮＳＡＩＤｓ、非選択的ＮＳＡＩＤｓ、選択的ＮＳＡＩＤｓ、ステロイド、グルココルチコイド、免疫選択的抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤｓ）、抗ＴＮＦ薬、抗ＩＬ５薬又はＣＲＰ低下剤のうち１又は２以上が禁忌となる。別の態様において、この方法は、認知欠損を患う患者由来の試料中の１又は２以上のバイオマーカーのレベルを比較するステップの前に、前記１又は２以上のバイオマーカーの前記レベルを含むデータセットを作成するステップをさらに含む。
【0009】
別の実施形態において、本発明は、認知力の改善のための患者治療法を選択する方法であって、対象から試料を得るステップ、前記試料中のＴＮＦα及びＣＲＰの発現レベルを測定するステップ、前記これら２つのバイオマーカーの前記発現レベルの三分位数を決定するステップ、並びに前記発現レベルに応じて、前記２又は３以上のマーカーの前記発現レベルを高炎症誘発性又は低炎症誘発性のいずれかとして分けるステップ、並びに前記対象が高炎症誘発性として選択されるか低炎症誘発性として選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するステップを含み、前記三分位数が、両方のマーカーについて前記三分位数スコアを採点して２〜６の範囲でスコアを作成し、より低いスコア（すなわち２）を炎症誘発性の最低値に割り当て、最も高いスコア（すなわち６）を炎症誘発性の最高値に割り当て、その他の全てのスコアを中間スコアとすることにより決定される、方法を含む。別の態様において、この方法は、試料中のＴＮＦα及びＣＲＰの発現レベルの三分位数を決定するステップの前に、前記これら２つのバイオマーカーの前記発現レベルを含むデータセットを作成するステップ、並びに前記発現レベルに応じて、前記２又は３以上のマーカーの前記発現レベルを高炎症誘発性又は低炎症誘発性のいずれかとして分けるステップをさらに含む。
【0010】
別の実施形態において、本発明は、認知欠損の防止のための患者治療法を選択する方法であって、対象から試料を得るステップ、ＴＮＦα及びＣＲＰの発現レベルを測定するステップ、前記これら２つのバイオマーカーの前記発現レベルの三分位数を決定するステップ、並びに前記発現レベルに応じて、前記２又は３以上のマーカーの前記発現レベルを高炎症誘発性又は低炎症誘発性のいずれかとして分けるステップ、並びに前記対象が高炎症誘発性として選択されるか低炎症誘発性として選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するステップを含み、前記三分位数が、両方のマーカーについて前記三分位数スコアを採点して２〜６の範囲でスコアを作成し、より低いスコア（すなわち２）を炎症誘発性の最低値に割り当て、最も高いスコア（すなわち６）を炎症誘発性の最高値に割り当て、その他の全てのスコアを中間スコアとすることにより決定される、方法を含む。別の態様において、対象が、採点される三分位数において、高炎症誘発性として採点された場合、抗炎症治療が適応となり、対象が低炎症誘発性と採点された場合、抗炎症治療が禁忌となる。別の態様において、試料が血清又は血漿である。別の態様において、認知機能障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、うつ病、統合失調症、双極性疾患（及びその他の精神病）、糖尿病、高血圧、脳卒中、心臓発作、脂質異常症、その他の状態／疾患、又は加齢から選択される疾患又は状態である。別の態様において、各種タンパク質の発現レベルが、蛍光検出、化学発光検出、電気化学発光検出、及びパターン化アレイ、逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応、抗体結合、蛍光活性化ソーティング、検出可能ビーズソーティング、抗体アレイ、マイクロアレイ、酵素アレイ、受容体結合アレイ、対立遺伝子特異的プライマー伸長、標的特異的プライマー伸長、固相結合アレイ、液相結合アレイ、蛍光共鳴移動又は放射活性標識のうち少なくとも１つにより測定される。
【0011】
別の実施形態において、本発明は、認知欠損を治療するのに有用と考えられる候補薬剤を評価するために、炎症系に影響を及ぼす候補薬剤の有効性を決定する方法であって、（ａ）ＩＬ７、ＴＮＦα、ＩＬ５、ＩＬ６、ＣＲＰ、ＩＬ１０、ＴＮＣ、ＩＣＡＭ１、ＦVII、Ｉ３０９、ＴＮＦＲ１、Ａ２Ｍ、ＴＡＲＣ、エオタキシン３、ＶＣＡＭ１、ＴＰＯ、ＦＡＢＰ、ＩＬ１８、Ｂ２Ｍ、ＳＡＡ、ＰＰＹ、ＤＪ１、Ａβ、タウ又はα−シヌクレインから選択される、認知欠損を有する疑いのある対象から得られた血清又は血漿試料中の１又は２以上のバイオマーカーを測定するステップ、（ｂ）患者の第１のサブセットに前記候補薬剤を投与し、前記患者の第２のサブセットにプラセボを投与するステップ、（ｃ）前記１又は２以上のバイオマーカーの１つ又は組合せを使用して、炎症誘発性群データセットを作成するステップ、（ｄ）前記１又は２以上のバイオマーカーの発現レベルの三分位数を決定するステップ、及び前記発現レベルに応じて、前記１又は２以上のバイオマーカーの前記発現レベルを高炎症誘発性又は低炎症誘発性のいずれかとして分けるステップ、（ｅ）ベースライン炎症誘発性群から、前記高炎症誘発性群が前記低炎症誘発性群とは異なる反応を示すような治療反応が予測されたかどうかを決定するステップ、（ｆ）前記候補薬剤又は前記プラセボの投与後にステップ（ａ）を繰り返すステップ、（ｇ）前記候補薬剤が一連の治験中に炎症誘発性プロファイルを改変するかどうかを決定するステップ、並びに（ｈ）前記一連の治験中の前記炎症誘発性プロファイルの変化から、陽性反応（a positive response）、負の反応（a negative response）又は治療反応なしが予測されたかどうか、及び前記候補薬剤により、認知欠損、認知改善又は認知機能の安定性に対する統計上有意な治療反応が得られるかどうかを決定するステップを含み、前記炎症誘発性プロファイルの変化が、有効性を有する前記候補薬剤を示す、方法を含む。一態様においてこの方法は、所定の時間後、患者から１又は２以上のさらなる血液試料を得るステップ、及び前記１又は２以上のさらなる試料由来のバイオマーカーのレベルを比較して認知欠損の進行を決定するステップをさらに含む。別の態様においてこの方法は、所定の時間患者を治療するステップ、前記所定の時間後、前記患者から１又は２以上のさらなる血液試料を得るステップ、及び前記１又は２以上のさらなる試料由来のバイオマーカーのレベルを比較して認知欠損の進行を決定するステップをさらに含む。
【0012】
別の実施形態において、本発明は、認知欠損を防止するのに有用と考えられる候補薬剤を評価するために、炎症系に影響を及ぼす候補薬剤の有効性を決定する方法であって、（ａ）ＩＬ７、ＴＮＦα、ＩＬ５、ＩＬ６、ＣＲＰ、ＩＬ１０、ＴＮＣ、ＩＣＡＭ１、ＦVII、Ｉ３０９、ＴＮＦＲ１、Ａ２Ｍ、ＴＡＲＣ、エオタキシン３、ＶＣＡＭ１、ＴＰＯ、ＦＡＢＰ、ＩＬ１８、Ｂ２Ｍ、ＳＡＡ、ＰＰＹ、ＤＪ１、Ａβ、タウ又はα−シヌクレインから選択される、認知欠損を有する疑いのある対象から得られた血清又は血漿試料中の１又は２以上のバイオマーカーを測定するステップ、（ｂ）患者の第１のサブセットに前記候補薬剤を投与し、前記患者の第２のサブセットにプラセボを投与するステップ、（ｃ）前記１又は２以上のバイオマーカーの１つ又は組合せを使用して、炎症誘発性群を作成するステップ、（ｄ）前記１又は２以上のバイオマーカーの発現レベルの三分位数を決定するステップ、及び前記発現レベルに応じて、前記１又は２以上のマーカーの前記発現レベルを高炎症誘発性又は低炎症誘発性のいずれかとして分けるステップ、（ｅ）ベースライン炎症誘発性群から、前記高炎症誘発性群が前記低炎症誘発性群とは異なる反応を示すような治療反応が予測されたかどうかを決定するステップ、（ｆ）前記候補薬剤又は前記プラセボの投与後にステップ（ａ）を繰り返すステップ、（ｇ）前記候補薬剤が一連の治験中に炎症誘発性プロファイルを改変するかどうかを決定するステップ、並びに（ｈ）前記一連の治験中の前記炎症誘発性プロファイルの変化から、陽性反応、負の反応又は治療反応なしが予測されたかどうか、及び前記候補薬剤により、認知欠損、認知改善又は認知機能の安定性に対する統計上有意な治療反応が得られるかどうかを決定するステップを含み、代謝性プロファイルの変化が、有効性を有する前記候補薬剤を示す、方法を含む。一態様においてこの方法は、所定の時間後、患者から１又は２以上のさらなる血液試料を得るステップ、及び前記１又は２以上のさらなる試料由来のバイオマーカーのレベルを比較して認知欠損の進行を決定するステップをさらに含む。別の態様においてこの方法は、所定の時間患者を治療するステップ、前記所定の時間後、前記患者から１又は２以上のさらなる血液試料を得るステップ、及び前記１又は２以上のさらなる試料由来のバイオマーカーのレベルを比較して認知欠損の進行を決定するステップをさらに含む。
【0013】
別の実施形態において、本発明は、認知欠損を防止又は治療するのに有用と考えられる候補薬剤を評価するために、炎症系に影響を及ぼす候補薬剤の有効性を決定する方法であって、（ａ）血清又は血漿ベースのＣＲＰ及びＴＮＦαレベルを測定するステップ、（ｂ）患者の第１のサブセットに前記候補薬剤を投与し、前記患者の第２のサブセットにプラセボを投与するステップ、（ｃ）患者の第１及び第２のサブセットについて、ＣＲＰ及びＴＮＦαの組合せを使用して炎症誘発性群を作成するステップ、（ｄ）患者の第１及び第２のサブセットにおけるＣＲＰ及びＴＮＦαの発現レベルの三分位数を決定するステップ、（ｅ）ＣＲＰ及びＴＮＦαの前記発現レベルに応じて、ＣＲＰ及びＴＮＦαの前記発現レベルを高炎症誘発性又は低炎症誘発性のいずれかとして分けるステップ、（ｆ）ベースライン炎症誘発性群から、前記高炎症誘発性群が前記低炎症誘発性群とは異なる反応を示すような治療反応が予測されたかどうかを決定するステップ、（ｇ）前記候補薬剤又は前記プラセボの投与後にステップ（ａ）を繰り返すステップ、（ｈ）前記候補薬剤が一連の治験中に炎症誘発性プロファイルを改変するかどうかを決定するステップを含む、方法を含む。一態様において、この方法は、前記一連の治験中のＣＲＰ及びＴＮＦαに基づく前記炎症誘発性プロファイルの変化から、陽性及び負の治療反応の両方、並びに治療反応なしが予測されたかどうか、及び前記候補薬剤に対する統計上有意な治療反応が、臨床試験の主要又は副次転帰として得られたかどうかを決定するステップをさらに含む。別の態様において、この方法は、所定の時間後、患者から１又は２以上のさらなる血液試料を得るステップ、並びに前記１又は２以上のさらなる試料由来のＣＲＰ及びＴＮＦαのレベルを比較して認知欠損の進行を決定するステップをさらに含む。別の態様においてこの方法は、所定の時間患者を治療するステップ、前記所定の時間後、前記患者から１又は２以上のさらなる血液試料を得るステップ、及び前記１又は２以上のさらなる試料由来のバイオマーカーのレベルを比較して認知欠損の進行を決定するステップをさらに含む。
【0014】
別の実施形態において、本発明は、１又は２以上の抗糖尿病薬治療法を使用する、認知力の改善のための治療法を選択する方法であって、対象から試料を得るステップ、アルファ−２−マクログロブリン（Ａ２Ｍ）、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）、膵臓ポリペプチド（ＰＰＰ）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１，glucagon like peptide 1）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ，peptide YY）、インスリン、グリコヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、グルコース、トリグリセリド、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ，high density lipoprotein）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ及びｖＬＤＬｓ，low density lipoproteins）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１，diacylglycerol acyl-transferase 1）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ，peroxisome proliferator-activated receptor）−γ、ＰＰＡＲα、コレステロール、体格指数（ＢＭＩ，body mass index）、又は腹囲から選択される、前記試料中の１又は２以上のバイオマーカーを測定するステップ、認知欠損を患う患者由来の試料中の、前記１又は２以上のバイオマーカーのレベルを比較するステップ、前記１又は２以上のマーカーの前記発現レベルを、高代謝機能障害エンドフェノタイプ又は低代謝機能障害エンドフェノタイプのいずれかとして分けるステップ、及び前記対象が高代謝機能障害エンドフェノタイプとして選択されるか低代謝機能障害エンドフェノタイプとして選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するステップを含み、高代謝性エンドフェノタイプの対象が抗糖尿病薬による治療から利益を受ける、方法を含む。別の態様においてこの方法は、アルファ−２−マクログロブリン（Ａ２Ｍ）、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）、膵臓ポリペプチド（ＰＰＰ）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、インスリン、グリコヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、グルコース、トリグリセリド、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ及びｖＬＤＬｓ）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γ、ＰＰＡＲα、コレステロール、体格指数（ＢＭＩ）、又は腹囲から選択される２又は３以上のバイオマーカーの発現レベルを決定することにより、高代謝性及び低代謝性エンドフェノタイプを作成するステップ、並びに前記２又は３以上のバイオマーカーの前記発現レベルを決定することにより、高代謝性及び低代謝性の群分けを決定するステップをさらに含む。一態様において、代謝性プロファイルが、学習機械（ランダムフォレスト、サポートベクターマシン）、クラスタリングアルゴリズム（因子分析、主成分分析）、値の総和、又は複数の測定値から代謝性スコアを作成するための他の方法を使用して作成される。別の態様において、複数のマーカーについてのスコアの最高値が高代謝機能障害エンドフェノタイプを反映し、最低値が低代謝機能障害エンドフェノタイプを反映し、他の全てが中間エンドフェノタイプとなる。別の態様において、対象が高代謝機能障害群と採点された場合、抗糖尿病薬治療が適応となり、対象が低代謝機能障害群と採点された場合、抗糖尿病薬治療が禁忌となる。別の態様において、バイオマーカー測定値の少なくとも１つが、イムノアッセイ及び酵素活性アッセイからなる群から選択される方法により得られる。別の態様において、試料が血清又は血漿である。別の態様において、認知機能障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、うつ病、統合失調症、双極性疾患（及びその他の精神病）、糖尿病、高血圧、脳卒中、心臓発作、脂質異常症、その他の状態／疾患、又は加齢から選択される疾患又は状態である。別の態様において、認知力は「正常」だが、代謝性エンドフェノタイプに基づいて患者が「リスクがある」と見なされる。別の態様において、各種タンパク質の発現レベルが、蛍光検出、化学発光検出、電気化学発光検出、及びパターン化アレイ、逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応、抗体結合、蛍光活性化ソーティング、検出可能ビーズソーティング、抗体アレイ、マイクロアレイ、酵素アレイ、受容体結合アレイ、対立遺伝子特異的プライマー伸長、標的特異的プライマー伸長、固相結合アレイ、液相結合アレイ、蛍光共鳴移動又は放射活性標識のうち少なくとも１つにより測定される。別の態様において、代謝性群の最高値及び最低値が、ＦＡＢＰ及びＰＰＰの発現レベルを特異的に決定することにより決定される。別の態様において、代謝性群の最高値及び最低値が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９個のバイオマーカーより決定される。別の態様において、代謝性エンドフェノタイプが以下の非限定的な治療薬例：抗糖尿病薬、インスリン、ＧＬＰ−１薬のうち１又は２以上により治療可能であり、これらは、代謝性エンドフェノタイプでＧＬＰ−１、アミリン関連薬、又は経口血糖降下薬が多い者に対し利用される。
【0015】
別の実施形態において、本発明は、認知力の改善又は認知欠損の防止のための患者治療法を選択する方法であって、対象から試料を得るステップ、ＦＡＢＰ及びＰＰＰから選択される、２又は３以上のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップ、前記２又は３以上のバイオマーカーの前記発現レベルの三分位数を決定するステップ、並びに前記発現レベルに応じて、前記２又は３以上のマーカーの前記発現レベルを高代謝性又は低代謝性のいずれかとして分けるステップ、並びに前記対象が高代謝性エンドフェノタイプとして選択されるか低代謝性エンドフェノタイプとして選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するステップを含み、前記三分位数が、両方のマーカーについて前記三分位数スコアを採点して２〜６の範囲でスコアを作成し、より低いスコア（すなわち２）を代謝性の最低値に割り当て、最も高いスコア（すなわち６）を前記代謝性の最高値に割り当て、その他の全てのスコアを中間スコアとすることにより決定される、方法を含む。一態様において、対象が、採点される三分位数において、高代謝性として採点された場合、抗糖尿病薬治療が適応となり、対象が低代謝性と採点された場合、抗糖尿病薬治療が禁忌となる。別の態様において、試料が血清又は血漿である。別の態様において、認知機能障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、うつ病、統合失調症、双極性疾患（及びその他の精神病）、糖尿病、高血圧、脳卒中、心臓発作、脂質異常症、その他の状態／疾患、又は加齢から選択される疾患又は状態である。別の態様において、認知力は「正常」だが、炎症誘発性エンドフェノタイプに基づいて患者が「リスクがある」と見なされる。別の態様において、各種タンパク質の発現レベルが、蛍光検出、化学発光検出、電気化学発光検出、及びパターン化アレイ、逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応、抗体結合、蛍光活性化ソーティング、検出可能ビーズソーティング、抗体アレイ、マイクロアレイ、酵素アレイ、受容体結合アレイ、対立遺伝子特異的プライマー伸長、標的特異的プライマー伸長、固相結合アレイ、液相結合アレイ、蛍光共鳴移動又は放射活性標識のうち少なくとも１つにより測定される。別の態様において、この方法は、２又は３以上のマーカーの発現レベルを決定することにより高代謝性及び低代謝性エンドフェノタイプを作成するステップの前に、２又は３以上のバイオマーカーの発現データを含むデータセットを作成するステップをさらに含む。
【0016】
別の実施形態において、本発明は、認知欠損を治療及び／又は防止するのに有用と考えられる候補薬剤を評価するために、代謝に影響を及ぼす前記候補薬剤の有効性を決定する方法であって、（ａ）Ａ２Ｍ、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）、膵臓ポリペプチド（ＰＰＰ）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、インスリン、ＨｂＡ１ｃ、グルコース、トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ｖＬＤＬ、ＤＧＡＴ１、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲα、コレステロール、ＢＭＩ及び腹囲から選択される、認知欠損を有する疑いのある対象から得られた血清又は血漿試料中の１又は２以上のバイオマーカーを測定するステップ、（ｂ）患者の第１のサブセットに前記候補薬剤を投与し、前記患者の第２のサブセットにプラセボを投与するステップ、（ｃ）前記１又は２以上のバイオマーカーの１つ又は組合せを使用して、代謝性群を作成するステップ、（ｄ）前記１又は２以上のバイオマーカーの発現レベルの三分位数を決定するステップ、並びに前記発現レベルに応じて、前記１又は２以上のマーカーの前記発現レベルを高代謝機能障害又は低代謝機能障害のいずれかとして分けるステップ、（ｅ）ベースライン代謝性群から、前記高代謝性群が前記低代謝機能障害群とは異なる反応を示すような治療反応が予測されたかどうかを決定するステップ、（ｆ）前記候補薬剤又は前記プラセボの投与後にステップ（ａ）を繰り返すステップ、（ｇ）前記候補薬剤が一連の治験中に代謝性プロファイルを改変するかどうかを決定するステップ、並びに（ｈ）前記一連の治験中の前記代謝性プロファイルの変化から、陽性反応、負の反応又は治療反応なしが予測されたかどうか、及び前記候補薬剤により統計上有意な治療反応が得られるかどうかを決定するステップを含む、方法を含む。別の態様においてこの方法は、所定の時間後、患者から１又は２以上のさらなる血液試料を得るステップ、及び前記１又は２以上のさらなる試料由来のバイオマーカーのレベルを比較して認知欠損の進行を決定するステップをさらに含む。別の態様においてこの方法は、所定の時間患者を治療するステップ、前記所定の時間後、前記患者から１又は２以上のさらなる血液試料を得るステップ、及び前記１又は２以上のさらなる試料由来のバイオマーカーのレベルを比較して認知欠損の進行を決定するステップをさらに含む。
【0017】
別の実施形態において、本発明は、認知欠損を治療又は防止するのに有用と考えられる候補薬剤を評価するために、代謝に影響を及ぼす前記候補薬剤の有効性を決定する方法であって、（ａ）脂肪酸結合タンパク質、ＣＤ４０、グルカゴン様タンパク質−１（ＧＬＰ−１）、ＩｇＭ、ベータ−２ミクログロブリン、ＩＧＦ結合タンパク質２、ＩＬ−８、ペプチドＹＹ、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ，macrophage derived chemokine）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１アルファ，macrophage inflammatory protein -1）、膵臓ポリペプチド、ｖＬＤＬ、ＤＧＡＴ１、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲαから選択される、血清又は血漿ベースの２又は３以上のマーカーのレベルを測定するステップ、（ｂ）患者の第１のサブセットに前記候補薬剤を投与し、前記患者の第２のサブセットにプラセボを投与するステップ、（ｃ）患者の前記第１及び第２のサブセットについて、前記２又は３以上のバイオマーカーの組合せを使用して、代謝性群を作成するステップ、（ｄ）患者の前記第１及び第２のサブセットにおける、前記２又は３以上のバイオマーカーの発現レベルの三分位数を決定するステップ、（ｅ）前記２又は３以上のバイオマーカーの前記発現レベルに応じて、前記２又は３以上のバイオマーカーの前記発現レベルを高代謝性又は低代謝性のいずれかとして分けるステップ、（ｆ）ベースライン代謝性群から、前記高代謝性群が前記低代謝性群とは異なる反応を示すような治療反応が予測されたかどうかを決定するステップ、（ｇ）前記候補薬剤又は前記プラセボの投与後にステップ（ａ）を繰り返すステップ、並びに（ｈ）前記候補薬剤が一連の治験中に代謝性プロファイルを改変するかどうかを決定するステップを含む、方法を含む。一態様において、この方法は、一連の治験中の、２又は３以上のバイオマーカーに基づく代謝性プロファイルの変化から、陽性及び負の治療反応の両方、並びに治療反応なしが予測されたかどうか、並びに候補薬剤に対する統計上有意な治療反応が、臨床試験の主要又は副次転帰として得られたかどうかを決定するステップをさらに含む。一態様において、この方法は、所定の時間後、患者から１又は２以上のさらなる血液試料を得るステップ、並びに前記１又は２以上のさらなる試料由来のＦＡＢＰ及びＰＰＰのレベルを比較して認知欠損の進行を決定するステップをさらに含む。別の態様において、この方法は、所定の時間患者を治療するステップ、前記所定の時間後、前記患者から１又は２以上のさらなる血液試料を得るステップ、及び前記１又は２以上のさらなる試料由来のバイオマーカーのレベルを比較して認知欠損の進行を決定するステップをさらに含む。
【0018】
別の実施形態において、本発明は、メキシコ系アメリカ民族の対象のための、１又は２以上の抗糖尿病薬治療法を使用する、認知力の改善又は認知欠損の防止のための治療法を選択する方法であって、メキシコ系アメリカ人の対象から試料を得るステップ、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）、ＣＤ４０、グルカゴン様タンパク質−１（ＧＬＰ−１）、ＩｇＭ、β−２ミクログロブリン、ＩＧＦ結合タンパク質２、ＩＬ−８、ペプチドＹＹ、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１アルファ）、膵臓ポリペプチド、グリコヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、グルコース、トリグリセリド、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ及びｖＬＤＬ）、ＤＧＡＴ１、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲα、コレステロール、体格指数（ＢＭＩ）、又は腹囲から選択される、２又は３以上のマーカーの発現レベルを決定することにより、高代謝性及び低代謝性エンドフェノタイプを作成するステップ、認知欠損を患う患者由来の試料中の、前記１又は２以上のバイオマーカーのレベルを比較するステップ、前記１又は２以上のマーカーの前記発現レベルを、高代謝性又は低代謝性のいずれかとして分けるステップ、並びに前記対象が高代謝性として選択されるか低代謝性として選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するステップを含み、高代謝性の対象が抗糖尿病薬による治療から利益を受ける、方法を含む。
【0019】
別の実施形態において、本発明は、認知欠損を治療及び／又は防止するのに有用と考えられる候補薬剤を評価するために、メキシコ系アメリカ民族の対象の代謝に影響を及ぼす薬剤の臨床試験を実施する方法であって、（ａ）脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）、ＣＤ４０、グルカゴン様タンパク質−１（ＧＬＰ−１）、ＩｇＭ、β−２ミクログロブリン、ＩＧＦ結合タンパク質２、ＩＬ−８、ペプチドＹＹ、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１アルファ）、及び膵臓ポリペプチドから選択される２又は３以上のマーカー、並びにグリコヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、グルコース、トリグリセリド、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ、ｖＬＤＬ）、ＤＧＡＴ１、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲα、コレステロール、体格指数（ＢＭＩ）、又は腹囲から選択される１又は２以上の生理学的マーカーから選択される、血清又は血漿ベースの２又は３以上のマーカーのレベルを測定するステップ、（ｂ）患者の第１のサブセットに前記候補薬剤を投与し、前記患者の第２のサブセットにプラセボを投与するステップ、（ｃ）患者の前記第１及び第２のサブセットについて、前記２又は３以上のバイオマーカーの組合せを使用して、代謝性群を作成するステップ、（ｄ）患者の前記第１及び第２のサブセットにおいて、前記２又は３以上のバイオマーカーの発現レベルの三分位数を決定するステップ、（ｅ）前記２又は３以上のバイオマーカーの前記発現レベルに応じて、前記２又は３以上のバイオマーカーの前記発現レベルを高代謝性又は低代謝性のいずれかとして分けるステップ、並びに（ｆ）ベースライン代謝性群から、前記高代謝性群が前記低代謝性群とは異なる反応を示すような治療反応が予測されたかどうかを決定するステップ、（ｇ）前記候補薬剤又は前記プラセボの投与後にステップ（ａ）を繰り返すステップ、並びに（ｈ）前記候補薬剤が一連の治験中に代謝性プロファイルを改変するかどうかを決定するステップを含む、方法を含む。
【0020】
別の実施形態において、本発明は、１又は２以上の神経栄養性因子治療法（アゴニスト）を使用して、認知力の改善又は認知欠損の防止のための治療法を選択する方法であって、対象から試料を得るステップ、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＴＮ−３、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＬＩＦ及びＧＧＦから選択される、前記試料中の１又は２以上のバイオマーカーを測定するステップ、認知欠損を患う患者由来の試料中の、前記１又は２以上のバイオマーカーのレベルを比較するステップ、前記１又は２以上のバイオマーカーの発現レベルを高神経栄養性又は低神経栄養性のいずれかとして分けるステップ、並びに前記対象が高神経栄養性エンドフェノタイプとして選択されるか低神経栄養性エンドフェノタイプとして選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するステップを含む、方法を含む。一態様において、この方法は脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ，brain derived neurotrophic factor）、神経成長因子（ＮＧＦ，nerve growth factor）、テネイシン３（ＴＮ−３，tenascin 3）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ，ciliary neurotrophic factor）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ，glial cell derived neurotrophic factor）、白血病阻害因子（ＬＩＦ，leukemia inhibitory factor）及びニューレグリン−１（ＧＧＦ）から選択される、２、３、４、５、６又は７個のバイオマーカーの発現レベルを決定することにより、高神経栄養性及び低神経栄養性エンドフェノタイプを作成するステップ、並びに前記２、３、４、５、６又は７個以上のバイオマーカーの前記発現レベルを決定することにより、高神経栄養性及び低神経栄養性エンドフェノタイプを決定するステップをさらに含む。一態様において、神経栄養性プロファイルが、学習機械（ランダムフォレスト、サポートベクターマシン）、クラスタリングアルゴリズム（因子分析、主成分分析）、値の総和、又は複数の測定値から神経栄養性スコアを作成するための他の方法を使用して作成される。別の態様において、複数のマーカーについてのスコアの最高値が高神経栄養性エンドフェノタイプを反映し、最低値が低神経栄養性エンドフェノタイプを反映し、他の全てが中間エンドフェノタイプとなる。別の態様において、対象が低神経栄養性群と採点された場合、認知能力を維持するために神経栄養因子治療が適応となり、対象が高神経栄養性群と採点された場合、認知能力を高めるために神経栄養因子治療が適応となりうるが、一部の患者には禁忌となりうる。別の態様において、バイオマーカー測定値の少なくとも１つが、イムノアッセイ及び酵素活性アッセイからなる群から選択される方法により得られる。別の態様において、試料が血清又は血漿である。別の態様において、認知機能障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、うつ病、統合失調症、双極性疾患（及びその他の精神病）、糖尿病、高血圧、脳卒中、心臓発作、脂質異常症、その他の状態／疾患、又は加齢から選択される疾患又は状態である。別の態様において、認知力は「正常」だが、炎症誘発性エンドフェノタイプに基づいて患者が「リスクがある」と見なされる。別の態様において、各種タンパク質の発現レベルが、蛍光検出、化学発光検出、電気化学発光検出、及びパターン化アレイ、逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応、抗体結合、蛍光活性化ソーティング、検出可能ビーズソーティング、抗体アレイ、マイクロアレイ、酵素アレイ、受容体結合アレイ、対立遺伝子特異的プライマー伸長、標的特異的プライマー伸長、固相結合アレイ、液相結合アレイ、蛍光共鳴移動又は放射活性標識のうち少なくとも１つにより測定される。別の態様において、神経栄養性群の最高値及び最低値が、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ及びＴＮ−３の発現レベルを特異的に決定することにより決定される。別の態様において、神経栄養性エンドフェノタイプが、以下の非限定的な治療薬例：神経栄養因子アゴニスト、運動療法、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及びＢＤＮＦアゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン２Ｃ（５−ＨＴ２Ｃ）アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、運動と薬物との組合せ、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）及びＧＤＮＦアゴニストのうち１又は２以上により治療可能である。
【0021】
別の実施形態において、本発明は、認知力の改善又は認知欠損の防止のための患者治療法を選択する方法であって、対象から試料を得るステップ、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）及びテネイシン３（ＴＮ−３）の発現レベルを測定するステップ、前記これら３つのバイオマーカーの前記発現レベルの三分位数を決定するステップ、並びに前記発現レベルに応じて、前記２又は３以上のマーカーの前記発現レベルを高神経栄養性エンドフェノタイプ又は低神経栄養性エンドフェノタイプのいずれかとして分けるステップ、並びに前記対象が高神経栄養性エンドフェノタイプとして選択されるか低神経栄養性エンドフェノタイプとして選択されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するステップを含み、前記三分位数が、両方のマーカーについて前記三分位数スコアを採点して２〜６の範囲でスコアを作成し、より低いスコア（すなわち３）を神経栄養性の最低値に割り当て、最も高いスコア（すなわち９）を前記神経栄養性の最高値に割り当て、その他の全てのスコアを中間スコアとすることにより決定される、方法を含む。一態様において、対象が、採点される三分位数において、高神経栄養性として採点された場合、残っている認知能力を保つために神経栄養因子治療が適応となりえ、対象が低神経栄養性エンドフェノタイプと採点された場合、認知力を改善及び維持するために神経栄養因子治療（アゴニスト）が適応となる。別の態様において、試料が血清又は血漿である。別の態様において、認知機能障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、うつ病、統合失調症、双極性疾患（及びその他の精神病）、糖尿病、高血圧、脳卒中、心臓発作、脂質異常症、その他の状態／疾患、又は加齢から選択される疾患又は状態である。別の態様において、認知力は「正常」だが、炎症誘発性エンドフェノタイプに基づいて患者が「リスクがある」と見なされる。別の態様において、各種タンパク質の発現レベルが、蛍光検出、化学発光検出、電気化学発光検出、及びパターン化アレイ、逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応、抗体結合、蛍光活性化ソーティング、検出可能ビーズソーティング、抗体アレイ、マイクロアレイ、酵素アレイ、受容体結合アレイ、対立遺伝子特異的プライマー伸長、標的特異的プライマー伸長、固相結合アレイ、液相結合アレイ、蛍光共鳴移動又は放射活性標識のうち少なくとも１つにより測定される。
【0022】
別の実施形態において、本発明は、認知欠損を治療及び／又は防止するのに有用と考えられる候補薬剤を評価するために、神経栄養系に影響を及ぼす前記候補薬剤の有効性を決定する方法であって、（ａ）ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＴＮ−３、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＬＩＦ及びＧＧＦから選択される、認知欠損を有する疑いのある対象から得られた血清又は血漿試料中の１又は２以上のバイオマーカーを測定するステップ、（ｂ）患者の第１のサブセットに前記候補薬剤を投与し、前記患者の第２のサブセットにプラセボを投与するステップ、（ｃ）前記１又は２以上のバイオマーカーの１つ又は組合せを使用して、神経栄養性エンドフェノタイプ群を作成するステップ、（ｄ）前記１又は２以上のバイオマーカーの発現レベルの三分位数を決定するステップ、並びに前記発現レベルに応じて、前記１又は２以上のマーカーの前記発現レベルを高神経栄養性又は低神経栄養性のいずれかとして分けるステップ、（ｅ）ベースライン神経栄養性エンドフェノタイプ群から、前記高神経栄養性及び低神経栄養性エンドフェノタイプ群が中間神経栄養性エンドフェノタイプ群とは異なる反応を示すような治療反応が予測されたかどうかを決定するステップ、（ｆ）前記候補薬剤又は前記プラセボの投与後にステップ（ａ）を繰り返すステップ、（ｇ）前記候補薬剤が一連の治験中に神経栄養性プロファイルを改変するかどうかを決定するステップ、並びに（ｈ）前記一連の治験中の前記神経栄養促進性プロファイルの変化から、陽性反応、負の反応又は治療反応なしが予測されたかどうか、及び前記候補薬剤により、認知欠損に対する統計上有意な治療反応が得られるかどうかを決定するステップを含む、方法を含む。一態様において、この方法は、所定の時間後、患者から１又は２以上のさらなる血液試料を得るステップ、及び前記１又は２以上のさらなる試料由来のバイオマーカーのレベルを比較して認知欠損の進行を決定するステップをさらに含む。一態様において、この方法は、所定の時間患者を治療するステップ、前記所定の時間後、前記患者から１又は２以上のさらなる血液試料を得るステップ、及び前記１又は２以上のさらなる試料由来のバイオマーカーのレベルを比較して認知欠損の進行を決定するステップをさらに含む。
【0023】
別の実施形態において、本発明は、認知欠損を治療及び／又は防止するのに有用と考えられる候補薬剤を評価するために、神経栄養系に影響を及ぼす前記候補薬剤の有効性を決定する方法であって、（ａ）血清又は血漿ベースのＢＤＮＦ、ＮＧＦ及びＴＮ−３のレベルを測定するステップ、（ｂ）患者の第１のサブセットに前記候補薬剤を投与し、前記患者の第２のサブセットにプラセボを投与するステップ、（ｃ）患者の前記第１及び第２のサブセットについて、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ及びＴＮ−３の組合せを使用して、神経栄養性群を作成するステップ、（ｄ）患者の前記第１及び第２のサブセットにおける、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ及びＴＮ−３の発現レベルの三分位数を決定するステップ、（ｅ）ＢＤＮＦ、ＮＧＦ及びＴＮ−３の前記発現レベルに応じて、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ及びＴＮ−３の前記発現レベルを高神経栄養性又は低神経栄養性のいずれかとして分けるステップ、（ｆ）ベースライン神経栄養性群から、前記高神経栄養性群が前記低神経栄養性群とは異なる反応を示すような治療反応が予測されたかどうかを決定するステップ、（ｇ）前記候補薬剤又は前記プラセボの投与後にステップ（ａ）を繰り返すステップ、並びに（ｈ）前記候補薬剤が一連の治験中に神経栄養性プロファイルを改変するかどうかを決定するステップを含む、方法を含む。一態様において、この方法は、一連の治験中の、１又は２以上の神経栄養性バイオマーカーに基づく神経栄養促進性プロファイルの変化から、陽性及び負の治療反応の両方、並びに治療反応なしが予測されたかどうか、並びに候補薬剤に対する統計上有意な治療反応が、臨床試験の主要又は副次転帰として得られたかどうかを決定するステップをさらに含む。別の態様において、この方法は、所定の時間後、患者から１又は２以上のさらなる血液試料を得るステップ、及び前記１又は２以上のさらなる試料由来の１又は２以上の神経栄養性バイオマーカーのレベルを比較して認知欠損の進行を決定するステップをさらに含む。一態様において、この方法は、所定の時間患者を治療するステップ、前記所定の時間後、前記患者から１又は２以上のさらなる血液試料を得るステップ、及び前記１又は２以上のさらなる試料由来のバイオマーカーのレベルを比較して認知欠損の進行を決定するステップをさらに含む。
【0024】
別の実施形態において、本発明は、１又は２以上の抗うつ薬治療法を使用する、認知力の改善又は認知欠損の防止のための治療法を選択する方法であって、対象から試料を得るステップ、認知機能障害の抑うつ性エンドフェノタイプ（ＤｅｐＥ，depressive endophenotype）スコアを測定するステップ、及び前記対象のＤｅｐＥスコアが上昇するかどうかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するステップを含む、方法を含む。一態様において、この方法は、選択された抑うつ剤の投与によってＤｅｐＥスコアを作成するステップ、及びＤｅｐＥの上昇を決定するステップをさらに含む。一態様において、ＤｅｐＥプロファイルが、学習機械（ランダムフォレスト、サポートベクターマシン）、クラスタリングアルゴリズム（因子分析、主成分分析）、値の総和、又は複数の測定値から抑うつ性エンドフェノタイプを作成するための他の方法を使用して作成される。別の態様において、ＤｅｐＥの上昇により、認知力の改善のための抗うつ薬治療法に相応しい者が特定される。別の態様において、対象のＤｅｐＥの上昇が採点された場合、抗うつ薬治療が適応となる。別の態様において、認知機能障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、うつ病、統合失調症、双極性疾患（及びその他の精神病）、糖尿病、高血圧、脳卒中、心臓発作、脂質異常症、その他の状態／疾患、又は加齢の過程そのものから選択される疾患又は状態である。別の態様において、認知力は「正常」だが、炎症誘発性エンドフェノタイプに基づいて患者が「リスクがある」と見なされる。別の態様において、抑うつ性エンドフェノタイプが、以下の非限定的な治療薬例：抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン２Ｃ（５−ＨＴ２Ｃ）アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、及び三環系抗うつ薬、運動と薬物との組合せのうち１又は２以上により治療可能である。
【0025】
一実施形態において、本発明は、認知欠損を治療及び／又は防止するのに有用と考えられる候補薬剤を評価するために、うつ病に影響を及ぼす前記候補薬剤の有効性を決定する方法であって、（ａ）ＤｅｐＥスコアの上昇に基づき、患者をスクリーニングして臨床試験に組み入れるステップ、（ｂ）前記患者の第１のサブセットに前記候補薬剤を投与し、前記患者の第２のサブセットにプラセボを投与するステップ、（ｃ）ベースラインＤｅｐＥスコアから、高ＤｅｐＥ群が低ＤｅｐＥ群とは異なる反応を示すような治療反応が予測されたかどうかを決定するステップ、（ｄ）前記候補薬剤又は前記プラセボの投与後にステップ（ａ）を繰り返すステップ、（ｅ）前記候補薬剤が一連の治験中に前記ＤｅｐＥスコアを改変するかどうかを決定するステップ、並びに（ｆ）前記一連の治験中の前記ＤｅｐＥスコアの変化から、陽性反応、負の反応又は治療反応なしが予測されたかどうか、及び前記候補薬剤により統計上有意な治療反応が得られるかどうかを決定するステップを含む、方法も含む。
【0026】
別の実施形態において、本発明は、１又は２以上のエンドフェノタイプを使用して、認知力の改善又は認知欠損の防止のための治療法を選択する方法であって、対象から試料を得るステップ、炎症性、代謝性、神経栄養性及び抑うつ性エンドフェノタイプを区別するバイオマーカーを測定するステップ、並びに前記対象が、前記炎症性、代謝性、神経栄養性及び抑うつ性エンドフェノタイプのうち１又は２以上について、高エンドフェノタイプを有するとして採点されるか低エンドフェノタイプを有するとして採点されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を選択するステップを含む、方法を含む。別の態様において、エンドフェノタイププロファイルが、学習機械（ランダムフォレスト、サポートベクターマシン）、クラスタリングアルゴリズム（因子分析、主成分分析）、値の総和、又は複数の測定値からエンドフェノタイプスコアを作成するための他の方法を使用して作成される。別の態様において、対象の炎症性エンドフェノタイプの上昇が採点された場合、抗炎症治療が適応となる。別の態様において、対象の代謝性エンドフェノタイプの上昇が採点された場合、抗代謝性治療が適応となる。別の態様において、対象の神経栄養性エンドフェノタイプの上昇が採点された場合、神経栄養性治療が適応となる。別の態様において、対象の抑うつ性エンドフェノタイプの上昇が採点された場合、抗うつ薬治療が適応となる。別の態様において、認知機能障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、うつ病、統合失調症、双極性疾患（及びその他の精神病）、糖尿病、高血圧、脳卒中、心臓発作、脂質異常症、その他の状態／疾患、又は加齢の過程そのものから選択される疾患又は状態である。別の態様において、認知力は「正常」だが、炎症誘発性エンドフェノタイプに基づいて患者が「リスクがある」と見なされる。
【0027】
別の実施形態において、本発明は、認知欠損を治療及び／又は防止するのに有用である、うつ病に影響を及ぼす薬剤について臨床試験を実施する方法であって、（ａ）炎症性、代謝性、神経栄養性及び抑うつ性エンドフェノタイプについてのバイオマーカーの上昇に基づき、患者をスクリーニングして臨床試験に組み入れるステップ、（ｂ）前記患者の第１のサブセットに候補薬剤を投与し、前記患者の第２のサブセットにプラセボを投与するステップ、（ｃ）ベースラインエンドフェノタイプスコアから、高エンドフェノタイプ群が低エンドフェノタイプ群とは異なる反応を示すような治療反応が予測されたかどうかを決定するステップ、（ｄ）前記候補薬剤又は前記プラセボの投与後にステップ（ａ）を繰り返すステップ、（ｅ）前記候補薬剤が一連の治験中に前記エンドフェノタイプスコアを改変するかどうかを決定するステップ、並びに（ｆ）前記一連の治験中の前記エンドフェノタイプスコアの変化から、陽性反応、負の反応又は治療反応なしが予測されたかどうか、及び前記候補薬剤により統計上有意な治療反応が得られるかどうかを決定するステップを含む、方法を含む。
【0028】
別の実施形態において、本発明は、１又は２以上のエンドフェノタイプを使用して、認知力の改善又は認知欠損の防止のための治療法を選択する装置であって、炎症性、代謝性、神経栄養性及び抑うつ性エンドフェノタイプから選択される２又は３以上のエンドフェノタイプについての、試料由来のバイオマーカー及び電子化質問事項／認知評価を検出するバイオマーカーアレイ、エンドフェノタイププロファイルが、学習機械（ランダムフォレスト、サポートベクターマシン）、クラスタリングアルゴリズム（因子分析、主成分分析）、値の総和、又は複数の測定値からエンドフェノタイプスコアを作成するための他の方法を使用して作成される、前記バイオマーカーアレイからバイオマーカー及び調査票／認知試験結果の発現出力を得るプロセッサ／アルゴリズム、並びに対象が前記炎症性、代謝性、神経栄養性又は抑うつ性エンドフェノタイプのうち２又は３以上について、高エンドフェノタイプを有するとして採点されるか低エンドフェノタイプを有するとして採点されるかに基づき、前記対象のための一連の治療を示す出力を含む、装置を含む。別の態様において、対象の炎症性エンドフェノタイプの上昇が採点された場合、抗炎症治療が適応となる。別の態様において、対象の代謝性エンドフェノタイプの上昇が採点された場合、抗代謝性治療が適応となる。別の態様において、対象の神経栄養性エンドフェノタイプの変化（上昇及び／又は抑制）が採点された場合、神経栄養性治療が適応となる。別の態様において、対象の抑うつ性エンドフェノタイプの上昇が採点された場合、抗うつ薬治療が適応となる。別の態様において、認知機能障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、うつ病、統合失調症、双極性疾患（及びその他の精神病）、糖尿病、高血圧、脳卒中、心臓発作、脂質異常症、その他の状態／疾患、又は加齢の過程そのものから選択される疾患又は状態である。別の態様において、認知力は「正常」だが、炎症誘発性エンドフェノタイプに基づいて患者が「リスクがある」と見なされる。
【0029】
別の実施形態において、本発明は、候補薬剤の有効性を決定するための患者を選択する方法であって、エンドフェノタイプの範囲内での患者データセットについて、陽性反応、負の反応、及び反応なしから選択される治療反応のレベルを事前に選択するステップ、選択された前記エンドフェノタイプに基づき、前記患者データセットを得るステップ、並びに前記患者データセットを反応患者データセット、非反応患者データセット及び有害反応患者データセットに分類するステップにより、予測モデルデータセットを作成するステップ、転帰を予測するために、前記予測モデルを第２の臨床試験データセットに無作為に適用するステップ、並びに第３の治験での治療反応者、非反応者及び有害反応者の予測における前記予測モデルの効力を決定するステップを含み、前記第３の治験についての前記効力が、前記反応患者データセット由来の患者の転帰を評価することによってのみ増大する、方法を含む。一態様において、１又は２以上の転帰評価項目データセットがエンドフェノタイプに基づき事前に選択される。別の態様において、この方法は、抑うつ性エンドフェノタイプを決定するステップ、及びその後、生活の質、日常生活能力又はうつ病率を評価するステップをさらに含む。別の態様において、この方法は、評価のための１又は２以上のさらなるエンドフェノタイプを選択するステップをさらに含む。別の態様において、この方法は、標的療法のための１又は２以上の患者を選択するステップ、反応する可能性が最も高い患者のみを特異的に標的とする新規の臨床試験をデザインするステップ、又はその両方をさらに含む。
【0030】
別の実施形態において、本発明は、認知欠損の治療又は防止を選択する方法であって、患者エンドフェノタイプデータセットを得るステップ、前記患者エンドフェノタイプデータセットが炎症誘発性エンドフェノタイプを含む場合、さらなる評価のための患者を選択するステップ、及び認知障害データセットを得るステップを含み、炎症誘発性エンドフェノタイプ及び前記認知障害データセットがともに陽性であれば、ベータアミロイド（Ａβ）が陽性であることを示す、方法を含む。一態様において、この方法はＡＰＯＥ４遺伝子型を得るステップをさらに含む。別の態様において、この方法は、明らかな障害のない者において認知欠損を特定するステップをさらに含む。
【0031】
別の実施形態において、本発明は、慢性腎臓病由来の認知欠損の治療又は防止を選択する方法であって、慢性腎臓病を有する疑いのある患者由来の試料を得るステップ、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ３）、ベータ２ミクログロブリン、膵臓ポリペプチド（ＰＰＹ）、ｓＴＮＦＲ１、ＣＲＰ、ＶＣＡＭ１、トロンボポエチン（ＴＨＰＯ）、α２マクログロブリン（Ａ２Ｍ）、エキソタキシン３、腫瘍壊死因子α、テネイシンＣ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、ＩＬ１８、Ｉ３０９、第VII因子、ＴＡＲＣ、ＳＡＡ及びＩＣＡＭ１の発現レベルを決定するステップ、前記発現レベルを使用して、患者認知障害エンドフェノタイプデータセットを算出するステップ、並びに前記患者エンドフェノタイプデータセットが炎症誘発性エンドフェノタイプを含む場合、さらなる評価のための患者を選択するステップを含む、方法を含む。一態様において、この方法はＡＰＯＥ４遺伝子型を得るステップをさらに含む。別の態様において、この方法は、明らかな障害のない者において認知欠損を特定するステップをさらに含む。別の態様において、患者がヒスパニック系患者である。別の態様において、この方法は患者エンドフェノタイプデータセットに基づき、慢性腎臓病、認知欠損又はその両方のための一連の治療を選択するステップをさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【0032】
本発明の特徴及び利点をより完全に理解するため、添付の図と併せて、発明を実施するための形態に対してこれより言及を行う。【図1】認知欠損の４つのエンドフェノタイプを示す図である。
【図2】ナプロキセン及びプラセボによる対象の治療効果、並びに３つの異なる炎症誘発性エンドフェノタイプを示すグラフである。
【図3】ナプロキセン及びプラセボにより対象を治療した場合の疾患の進行、並びに３つの異なる炎症誘発性エンドフェノタイプを示すグラフである。
【図4】認知機能の直線的減少及び３つの異なる炎症誘発性エンドフェノタイプを示すグラフである。
【図5】アルツハイマー病患者における炎症誘発性エンドフェノタイプに基づく疾患重症度の直線的増加を示すグラフである。
【図6】炎症誘発性プロファイルに相関する、認知症でない正常な対照におけるベースライン認知能力の直線的減少を示すグラフである。
【図7】全般的な認知能力（ＭＭＳＥスコア）が、神経栄養性エンドフェノタイプについて、患者の種類（１＝アルツハイマー病、２＝正常な対照、３＝軽度認知障害）によってＢＤＮＦレベルに相関して変化することを示すグラフである。
【図8】ＡＤ対対照による、（ＬＭ）についての記憶能力（ＬＭ）スコアの変化を示すグラフである。全ての患者ＤＥスコアは高いＴ１及び正常なＴ２であった。縦軸は、抑うつ性エンドフェノタイプについての、ウエクスラー記憶検査−ロジカルメモリサブセット（ＬＭＩ＝即時記憶；ＬＭII＝遅延言語記憶）；ＮＣ＝正常な対照；ＡＤ＝アルツハイマー病、における尺度スコアポイントを反映している。
【図9】認知機能（ＭＭＳＥスコア）の直線的減少を示すグラフである。
【図10】ＡＤ患者における炎症誘発性プロファイルに基づく疾患重症度の直線的増加を示すグラフである。
【図11】炎症誘発性プロファイルに相関する、認知症でない正常な対照におけるベースライン認知能力（ＭＭＳＥスコア）の同じ直線的減少を示すグラフである。
【図12】血液ベースのバイオマーカー系、並びに認知障害を有する者及び有しない者（ＡＤ ｎ＝２、ＭＣＩ ｎ＝２、対照 ｎ＝２）におけるベータアミロイド（Ａβ）の存在の間の関連性を示す図である（取扱いの変化によりスキャンが遅延した）。
【図13】治療薬群についての結果を示すグラフである。（ａ）抗炎症薬で治療された炎症誘発性プロファイルの最低値の者（群１．００）では、基準群（すなわち中間群、群２．００）と比較すると早く、有意に減少し（すなわち疾患重症度及び認知力）、（ｂ）最高値の者（群３．００）は炎症誘発性プロファイルの最低値及び基準群と比較すると、抗炎症薬で治療された場合１２ヶ月間安定であった。
【発明を実施するための形態】
【0033】
本発明の各種実施形態の作成及び使用について以下で詳細に論じるが、本発明は、多様な特定の状況において実施可能である多くの適用可能な発明概念を提供するものと理解されるべきである。本明細書で論じられる特定の実施形態は、単に本発明を作成及び使用する特定の方法を例示するに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【0034】
本発明の理解を助けるため、いくつかの語を以下に定義する。本明細書で定義される語は、本発明に関連する当業者により通常理解される意味を有する。「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの語は単数形の物を指すだけでなく、特定の実施例が例示のために使用可能である、一般的な種類も含むことを意図される。専門用語は、本明細書では本発明の特定の実施形態について記載するために使用されるが、特許請求の範囲において説明される場合を除き、それらの使用により本発明が限定されることはない。
【0035】
本明細書では、「神経学的疾患」という語は中枢神経系の疾患又は障害を指し、例えば、ＡＤ、パーキンソン病、軽度認知障害（ＭＣＩ，mild cognitive impairment）及び認知症などの神経変性障害など多くのものを含み、神経学的疾患は多発性硬化症、神経障害を含む。本発明は、ＡＤ、並びにパーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症及びダウン症候群などの他の神経変性障害に伴う認知機能障害の治療において特に使用される。
【0036】
本明細書では、「アルツハイマー病患者」「ＡＤ患者」及び「ＡＤと診断された個人」という語は全て、ＡＤと診断された、又はアルツハイマー病（ＡＤ，Alzheimer's Disease）の可能性が高いという診断を受けた個人を指す。
【0037】
本明細書では、「パーキンソン病患者」及び「パーキンソン病と診断された個人」という語は全て、ＰＤと診断された、又はパーキンソン病の診断を受けた個人を指す。
【0038】
本明細書では、「前頭側頭型認知症」及び「前頭側頭型認知症と診断された個人」という語は全て、ＦＴＤと診断された、又はＦＴＤの診断を受けた個人を指す。
【0039】
本明細書では、「レビー小体型認知症」（ＤＬＢ，Dementia with Lewy bodies）及び「ＤＬＢと診断された個人」という語は全て、ＤＬＢと診断された、又はＤＬＢの診断を受けた個人を指す。
【0040】
本明細書では、「ダウン症候群」（ＤＳ，Down’s syndrome）及び「ダウン症候群と診断された個人」という語は全て、ＤＳと診断された、又はＤＳの診断を受けた個人を指す。
【0041】
本明細書では、「神経学的疾患バイオマーカー」という語は神経学的疾患診断バイオマーカーであるバイオマーカーを指す。
【0042】
本明細書では、「神経学的疾患バイオマーカータンパク質」という語は、タンパク質バイオマーカー又はタンパク質バイオマーカーのレベルで機能する物質のいずれかを指す。
【0043】
本明細書では、「認知力」「認知能力」「記憶」「言語」などの語は、認知能力を行使する個人の能力、並びにＭＣＩ、ＡＤ、ＤＬＢ、ＦＴＤ、ＤＬＢ、多発性硬化症（ＭＳ，Multiple Sclerosis）、ＰＤ、又はその他の神経学的疾患、及び糖尿病、高血圧、脂質異常症、代謝症候群、うつ病、外傷性脳損傷、統合失調症、双極性疾患を含むがこれらに限定されないその他の医学的及び精神医学的状態、及び加齢の過程そのものに伴う認知低下（slowing）／低下（decline）と診断された結果でありうるそれらの能力の機能不全を指すために、交換可能に使用される。
【0044】
本明細書では、「治療支援」の方法は、神経学的疾患（例えばＡＤ、ＰＤ、ＤＬＢ、ＦＴＤ、ＤＳ又はＭＣＩなど）に伴う認知機能障害の一連の治療に関して、臨床的判断を行うことを助け、確定診断に関して決定的であってもなくてもよい方法を指す。
【0045】
本明細書では、「階層化」という語は、神経学的疾患の特徴に基づき、個人を異なるクラス又は階層に分類することを指す。例えば、アルツハイマー病を有する個人の集団を階層化することは、疾患の重症度（例えば軽度、中度、進行など）に基づいて個人を割り当てることを含む。
【0046】
本明細書では、「予測」という語は、特定の神経学的疾患を発症する個人の可能性が有意に増大していることを見出すことを指す。
【0047】
本明細書では、「生物学的液体試料」は、個人から得られ、診断又はモニターアッセイに使用可能である多様な種類の液体試料を指す。生物学的液体試料は、例えば血液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、尿及び生物由来のその他の液体試料を含む。通常、試料はタンパク質又はポリヌクレオチドなどの特定の成分について、試料中のマーカーの解析が妨げられない限り、安定化試薬処理、可溶化処理又は濃縮処理が行われる。
【0048】
本明細書では、「血液試料」は血液、好ましくは末梢（又は循環）血液由来の生物学的試料を指す。血液試料は、例えば全血、血清又は血漿であってよい。特定の実施形態において、試料が容易に入手可能であり、しばしばその他の試料採取のために得られるため、バイオマーカーの供給源として血清が好ましく、安定で加工をほとんど必要としないため冷却又は電力をほとんど用いずに置いておくのに理想的であり、容易に輸送可能であり、通常医療補助スタッフにより扱われる。
【0049】
本明細書では、「正常な」個人又は「正常な」個人由来の試料は、医師により例えば神経学的疾患などの疾患を有しないと評価された、又は評価されると思われる個人由来の量的データ、質的データ又はその両方を指す。しばしば、「正常な」個人は、評価される個人由来の試料と、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０年の範囲内で年齢適合もされている。
【0050】
本明細書では、「治療」という語は、症状の緩和、改善及び／又は安定化、並びに特定の障害の症状の進行を遅らせることを指す。例えば、ＡＤの「治療」は、（１）ＡＤの１若しくは２以上の症状の除去、（２）ＡＤの１若しくは２以上の症状の低減、（４）ＡＤの症状の安定化（例えばＡＤがより進行した段階へ進行しないことなど）及び（５）ＡＤの１若しくは２以上の症状の発症を遅らせること、ＡＤの１若しくは２以上の症状の進行（すなわち悪化）を遅らせることのうちいずれか１つ又は２つ以上、並びに（６）ＡＤの１又は２以上の症状の進行（すなわち悪化）を遅らせることを含む。
【0051】
本明細書では、「エンドフェノタイプ」という語は、生物学的、認知的、又は心理学的／調査票データにより定義可能である、より広いカテゴリー内の患者のサブグループを指す。図１は認知欠損についての４つのエンドフェノタイプを示す。例えば、認知欠損を患う、外傷性脳損傷（ＴＢＩ，traumatic brain injury）と診断された患者において、これらのＴＢＩ患者は炎症誘発性エンドフェノタイプ、神経栄養因子エンドフェノタイプ、代謝性エンドフェノタイプ及びさらに抑うつ性エンドフェノタイプに基づき、群に細分されうる。
【0052】
本明細書では、「倍数差」という語は、例えばＡＤバイオマーカー、パーキンソン病バイオマーカー、認知症バイオマーカー、又は１若しくは２以上の神経学的疾患の区別を可能にする値などの、測定値及び基準値間の大きさの差を数値的に表すことを指す。典型的には、倍数差は数値的な測定値を数値的な基準値で割ることで数学的に算出される。例えば、ＡＤバイオマーカーの測定値が２０ナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍｌ）、基準値が１０ｎｇ／ｍｌである場合、倍数差は２（２０／１０＝２）である。代わりに、ＡＤバイオマーカーの測定値が１０ナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍｌ）、基準値が２０ｎｇ／ｍｌである場合、倍数差は１０／２０又は−０．５０又は−５０％）である。
【0053】
本明細書では、「基準値」は絶対値、相対値、上限及び／又は下限を有する値、値の範囲、代表値、中央値、平均値、又は特定の対照若しくはベースライン値と比較した値であってよい。一般的に、基準値は個人の試料の値、例えば、ＡＤ、パーキンソン病若しくは認知症などの神経学的疾患を有する個人由来の試料から、好ましくはより早い時期に得られた値、又は、試験される個人、若しくは「正常な」個人、つまりＡＤ、パーキンソン病若しくは認知症と診断されなかった個人以外の神経学的疾患患者由来の試料から得られた値などに基づく。基準値は、例えばＡＤ患者、パーキンソン病患者、認知症患者若しくは正常な個人など由来の多数の試料に基づいていてもよく、被験試料を含めた若しくは除外した試料プールに基づいていてもよい。
【0054】
本明細書では、「所定の時間」という語は、統計上有意な結果を生じる測定間の時間の長さを説明するために使用され、認知欠損の疾患進行の場合、７日間、２週間、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、１年３ヶ月、１年６ヶ月、１年９ヶ月、２年、２年３ヶ月、２年６ヶ月、２年９ヶ月、３、４、５、６、７、８、９又は１０年、及びそれらの組合せであってよい。
【0055】
本明細書では、「神経認知スクリーニング試験」又は「認知試験」という語は、認知状態又は障害を測定するための、当業者には既知である１又は２以上の試験を説明するために使用され、４点時計描画試験、発話流暢性試験、トレイルメイキング試験、リスト学習試験などを含みうるがこれに限定されない。当業者であれば、本発明による使用のために、これらの試験がどのように改変可能であり、同様の認知機能を測定する新規の試験がどのように開発及び実施可能であるかを認識、既知であろう。
【0056】
認知欠損は、高齢化／高齢集団において一般的である。６５歳以上の全人口のうち約１０〜１２％がアルツハイマー病を患い、それとは別に約２０％がアルツハイマー病の前駆期である軽度認知障害（ＭＣＩ）を患っている。さらに、認知欠損は通常、他の神経変性（例えばパーキンソン病、前頭側頭型認知症など）、神経学的（例えば外傷性脳損傷、多発性硬化症など）、精神医学的（例えばうつ病、双極性疾患、統合失調症など）、及びその他の医学的状態（例えば糖尿病、高血圧、脂質異常症など）を伴う。一方、成人及び高齢者における認知欠損を治療する「画一的」手法はほとんどが失敗であった。例えば、アルツハイマー病におけるベータアミロイドタンパク質に注目した臨床試験全てがIII期試験で失敗しており、この疾患のための新規の薬物は数十年間承認されていない。さらに、うつ病−認知力、及び糖尿病−認知力の関連性は確立されているが、疾患特異的介入に注目した治験は利益が限られている。これらの失敗により本発見、つまり、認知欠損には多くの根本的な生物学的理由があり、これらの系はほとんどが「疾患」と無関係である可能性がある、という発見に至った。例えば、炎症は多くの疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、がん、多発性硬化症、糖尿病、ＴＢＩなど）と関連しており、本発明者らにより、疾患において認知力の低下に関連していることが認められた。したがって本発明者らは、炎症系及びその他の系の根本的な機能障害に関連する認知欠損リスクが増大している患者を、疾患状態におけるこのような認知欠損を改善又は防止する治療レジメンにサブグループ化した。現在まで、有効性が証明された、認知欠損の防止戦略は存在しなかった。
【0057】
本発明者らは、高齢化集団における認知欠損を治療及び防止するエンドフェノタイプ手法を開発した。エンドフェノタイプ（Gottesman, II, Shields J. Genetic theorizing and schizophrenia. British Journal of Psychiatry. 1973;122(566):15-30）という語は、精神医学において頻繁に論じられており、臨床フェノタイプのサブグループを特定する方法をもたらす（Gottesman, II, Gould TD. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. American Journal of Psychiatry. 2003;160(4):636-645）。本発明は、認知障害治療法を導き出すために使用可能である４つの明確なエンドフェノタイプ：認知欠損の炎症性（O'Bryant SE, Waring SC, Hobson V, et al. Decreased C-reactive protein levels in alzheimer disease. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. 2010;23(1):49-53、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, et al. A serum protein-based algorithm for the detection of Alzheimer disease. Archives of Neurology. 2010;67(9):1077-1081）、神経栄養因子（O'Bryant SE, Hobson VL, Hall JR, et al. Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor Levels Are Specifically Associated with Memory Performance among Alzheimer's Disease Cases. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2010;31(1):31-36）、抑うつ性（Johnson LA, Hall JR, O'Bryant SE. A Depressive Endophenotype of Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease. PLoS ONE. 2013;8(7):e68848）、及び代謝性（O'Bryant SE, Xiao G, Edwards M, et al. Biomarkers of Alzheimer's disease among Mexican Americans. Journal of Alzheimer's Disease. 2013;34(4):841-849）エンドフェノタイプを実証する。認知欠損のエンドフェノタイプは、神経病理学（Janocko NJ, Brodersen KA, Soto-Ortolaza AI, et al. Neuropathologically defined subtypes of Alzheimer's disease differ significantly from neurofibrillary tangle-predominant dementia. Acta Neuropathologica. 2012:1-12）、神経画像法（Braskie MN, Ringman JM, Thompson PM. Neuroimaging measures as endophenotypes in Alzheimer's disease. International Journal of Alzheimer's Disease. 2011、During EH OR, Elahi FM, Mosconi L, de Leon, MJ. The concept of FDG-PET endophenotype in Alzheimer's disease. Neurol Sci. 2011;32:559-569）、遺伝学（N E-T. Gene expression endophenotypes: a novel approach for gene discovery in Alzheimer's disease. Molecular Neurodegeneration. 2011;3(31):1-14）、及び脳脊髄液マーカー（Cruchaga C KJ, Nowotny P, Bales K, Pickering EH, Mayo K, Bertelsen S, Hinrichs A, the ADNI initiative, Fagan AM, Holtzman DM, Morris JC, and Goate AM. Cerebrospinal fluit APOE levels: an endophenotype for genetic studies for Alzheimer's disease. Human Molecular Genetics. 2012;2012）にも基づいて特定された。本発明者らは本明細書で、治療法を導き出すために特異的にデザインされた４つのエンドフェノタイプ、及び本発明により使用するための例示的な治療法を提供する。
【0058】
炎症誘発性エンドフェノタイプ炎症誘発性エンドフェノタイプにより特定された対象に治療薬を与える場合、治療薬は以下のものを含みうる。非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）：非選択的ＮＳＡＩＤｓ−非選択的ＮＳＡＩＤｓは炎症誘発性エンドフェノタイプの最高値となった患者に対し選択される。本明細書に示すように、非選択的ＮＳＡＩＤｓ（ナプロキセン）は、選択的ＮＳＡＩＤｓ（セレコキシブ）よりも優れた治療薬であった。非選択的ＮＳＡＩＤｓは、炎症誘発性エンドフェノタイプの最高値の範囲内となったいかなる人でも試験可能である。
【0059】
選択的ＮＳＡＩＤｓ：選択的ＮＳＡＩＤｓ（例えばセレコキシブなど）は、炎症誘発性エンドフェノタイプの最高値の範囲内となった者で試験可能である。
【0060】
ステロイド：多くのステロイド、グルココルチコイドは抗炎症特性を有し、炎症誘発性エンドフェノタイプの最高値の範囲内となった患者に対し検討されてよい。
【0061】
免疫選択的抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤｓ）：ＩｍＳＡＩＤｓは炎症誘発性エンドフェノタイプの最高値の範囲内となった患者に対し検討されてよい。
【0062】
抗ＴＮＦ薬は、ＴＮＦαが最も多い炎症誘発性エンドフェノタイプの最高値の範囲内の者に対し特に利用されうる。
【0063】
抗ＩＬ５薬は、ＩＬ−５が最も多い炎症誘発性エンドフェノタイプの最高値の範囲内の者に対して利用されうる。
【0064】
ＣＲＰ低下剤は、ＣＲＰが最も多い炎症誘発性エンドフェノタイプの最高値の者に対し選択的に利用されうる。
【0065】
代謝性エンドフェノタイプ代謝性エンドフェノタイプにより特定された対象に治療薬を与える場合、抗糖尿病薬は、薬剤の作用機序に応じて、代謝性エンドフェノタイプの最低又は最高値の範囲内となった者に対し利用されうる。
【0066】
インスリンは、インスリンが多い代謝性エンドフェノタイプの者に対して利用される。インスリンはグルコースレベルが最も多い代謝性エンドフェノタイプの者に対しても利用されうる。
【0067】
ＧＬＰ−１薬は、ＧＬＰ−１が最も多い代謝性エンドフェノタイプの者に対して利用される。発明者らの以前の研究において、認知機能障害を有する者においてＧＬＰ−１がより高かった。しかし、より高いレベルのＧＬＰ−１は記憶力の向上に関連するため、認知欠損を有する者における認知問題の治療、及び認知的に正常な高齢者における認知欠損の防止のために投与される。
【0068】
アミリン関連薬は、アミリンが最も多い代謝性エンドフェノタイプの者に対して利用可能である。
【0069】
経口血糖降下薬は、代謝性エンドフェノタイプの最高値のいかなる患者においても試験可能である。
【0070】
神経栄養性エンドフェノタイプ神経栄養性エンドフェノタイプにより特定された対象に治療薬を与える場合、神経栄養因子アゴニストは、神経栄養性エンドフェノタイプの最低値の者における認知機能の改善及び認知欠損の防止について検証されうる。神経栄養因子アゴニストは、神経栄養性エンドフェノタイプの最高値の者における認知改善について検証されうる。神経栄養性エンドフェノタイプの中間の群の者が、このような治療薬から認知的な利益又は低下を受ける可能性は低い。
【0071】
運動療法は、認知欠損の防止又は治療のために、神経栄養性エンドフェノタイプの最低値となるいかなる患者にも、また神経栄養性エンドフェノタイプの最高値の者における認知欠損の改善のためにも処方可能である。
【0072】
ＢＤＮＦ及びＢＤＮＦアゴニストは認知力の改善及び認知欠損の防止のために、神経栄養性エンドフェノタイプの最低値の患者に対して利用される。このような薬物はエンドフェノタイプの最高値における認知欠損を治療するために利用される。選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン２Ｃ（５−ＨＴ２Ｃ）アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ薬はＢＤＮＦレベルを増加させることが判明しており、ＢＤＮＦが最も多い神経栄養性エンドフェノタイプの者に対する認知欠損の治療及び／又は防止において特に有用でありうる。
【0073】
運動と薬物、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン２Ｃ（５−ＨＴ２Ｃ）アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ薬などとの組合せは、ＢＤＮＦレベルを増加させることが判明しており、ＢＤＮＦが最も多い神経栄養性エンドフェノタイプの者に対する認知欠損の治療及び／又は防止において特に有用でありうる。
【0074】
ＧＤＮＦ及びＧＤＮＦアゴニストは認知力の改善及び認知欠損の防止のために、神経栄養性エンドフェノタイプの最低値の患者に対して利用される。このような薬物はエンドフェノタイプの最高値における認知欠損を治療するために利用される。
【0075】
抑うつ性エンドフェノタイプ抑うつ性エンドフェノタイプにより特定された対象に治療薬を与える場合、抗うつ薬及び／又は治療法は、認知機能障害の治療及び／又は防止のために、認知欠損の抑うつ性エンドフェノタイプ（ＤｅｐＥ）についてスコアが上昇した者に対して利用可能である。
【0076】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン２Ｃ（５−ＨＴ２Ｃ）アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ薬は認知機能に関連することが判明しており、ＤｅｐＥスコアについてスコアが上昇した者に対する認知欠損の治療及び／又は防止において有用である可能性がある。
【0077】
運動と薬物、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン２Ｃ（５−ＨＴ２Ｃ）アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ薬などとの組合せは、ＤｅｐＥについてスコアが上昇した者に対する、認知欠損の治療及び／又は防止において特に有用でありうる。
【0078】
ＩＬ−６が最も多い炎症誘発性エンドフェノタイプを有する対象について、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン２Ｃ（５−ＨＴ２Ｃ）アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ薬は、ＤｅｐＥについてスコアが上昇した者に対する、認知欠損の治療及び／又は防止において特に有用でありうる。
【0079】
ＩＬ−６及び／又はＴＮＦαが最も多い炎症誘発性エンドフェノタイプを有する対象について、運動と抗うつ薬治療（選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン２Ｃ（５−ＨＴ２Ｃ）アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ薬）との組合せは、ＤｅｐＥについてスコアが上昇した者に対する、認知欠損の治療及び／又は防止において特に有用でありうる。
【0080】
炎症誘発性エンドフェノタイプ認知機能障害及び低下は、米国における疾病及び死亡の主要な原因であり、医療費の増大、治療コンプライアンスの低下、賃金の喪失（患者及び家族）、生産性の低下、生活の質の低下、及び自立性の段階的な喪失を伴う。認知欠損のうち最も名の知れた形態は、アルツハイマー型認知症である。しかし、認知欠損は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ，Parkinson’s disease）、うつ病、統合失調症、及びその他の多くの障害／疾患とも関連している。興味深いことに、炎症はこれらの各状態及び認知欠損と関連する一般的な生物学的経路である。さらに、疫学的研究が、抗炎症薬の使用により各種疾患状態（例えばＴＢＩなど）における認知欠損／認知症リスクの減少、及び認知機能の増大が伴うことを示しているが、これらの結果は、失敗に終わった多くの臨床試験と矛盾している。現在まで、認知力を改善するために、どの特定の患者が抗炎症薬を投与されるべきか又は投与されてはならないかを特定する個別化医療的手法を開発する研究が以前に行われたことはない。本発明の新規な方法は、認知強化利益のための抗炎症薬を投与されるべき個人の部分母集団だけでなく、同様に重要に、これが認知欠損の増大に関わるためどの部分母集団がこれらの薬物を投与されてはならないかということも特定する、個別化医療的手法として明確に開発された。この新規な方法は、選択された患者の部分母集団において認知力を改善／安定化し、認知低下の増大リスクのため抗炎症薬を投与されてはならない患者をスクリーニングして除くために、臨床試験及び臨床診療において実施可能である。本発明者らは炎症誘発性エンドフェノタイプの存在について論じているが、この研究では初めて、明確なエンドフェノタイプ、エンドフェノタイプの組合せ及び／又はエンドフェノタイプの結果としての決定的な治療レジメン（O'Bryant SE, Waring SC, Hobson V, et al. Decreased C-reactive protein levels in alzheimer disease. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. 2010;23(1):49-53、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, et al. A serum protein-based algorithm for the detection of Alzheimer disease. Archives of Neurology. 2010;67(9):1077-1081、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, et al. A blood-based algorithm for the detection of Alzheimer's disease. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2011;32(1):55-62、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, et al. A Blood-Based Screening Tool for Alzheimer's Disease That Spans Serum and Plasma: Findings from TARC and ADNI. PLoS ONE. 2011;6(12):e28092）を提供する。
【0081】
炎症誘発性エンドフェノタイプから治療反応が予測されたかどうかを決定するために、ベースライン血漿試料をAlzheimer’s Disease Cooperative Study（ＡＤＣＳ、Aisen et al ２００３、ＪＡＭＡ）で以前に実施された治験より解析した。
【0082】
ベースライン血漿試料を、炎症性マーカーの範囲について増強化学発光（ＥＣＬ，enhanced chemiluminescence）を使用して分析した。ＣＲＰ及びＴＮＦαを使用して炎症誘発性プロファイルを作成した。本明細書に示す既に確かな結果を改善するため、さらなるマーカーが使用可能である。炎症誘発性プロファイルの最低値、中間値（基準群）及び最高値の度数を以下に示す。
【0083】
【表1】
【0084】
治験期間１２ヶ月中のＭＭＳＥスコアの変化を見ると、以下のことが分かる：プラセボ群−（ａ）炎症誘発性プロファイルの最低値の者では、最高値及び基準群（すなわち中間群）と比較すると１２ヶ月間安定（疾患重症度及び認知機能が安定）であり、（ｂ）最高値の者では、基準群及び炎症誘発性プロファイルの最低値と比較すると１２ヶ月間で有意に減少した。治療薬群−（ａ）抗炎症薬で治療された、炎症誘発性プロファイルの最低値の者（図２の群１）では、基準群（すなわち中間群、図２の群２）と比較すると早く、有意に減少し（すなわち疾患重症度及び認知力）、（ｂ）最高値の者（図２の群３）では、炎症誘発性プロファイルの最低値及び基準群と比較すると、抗炎症薬で治療した場合１２ヶ月間安定であった。したがって、治療薬は炎症誘発性エンドフェノタイプの最高値の者においては適応となるが、炎症誘発性エンドフェノタイプの最低値の者においては禁忌となる。
【0085】
疾患重症度（すなわち臨床認知症評価法（ＣＤＲ，clinical dementia rating）の項目の合計点数［ＣＤＲＳｕｍ］）を考慮すると、同じことが判明した。図３を参照のこと。特に、抗炎症薬で治療された、炎症誘発性プロファイルの最低値の者では、１２ヶ月間で他のいずれの群よりも早く疾患重症度が進行したが、同じバイオマーカーで定義された群の者は、未治療のままであれば１２ヶ月間での減少が最小であった。一方、治療された最高値の者は未治療の者ほど減少しなかったが、差の大きさは、上記の客観的認知測定（すなわちミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ，mini-mental state examination）スコア）で観察されたものより小さい。
【0086】
ＡＤ症例及び正常な対照の独立コホートからベースライン認知及び疾患重症度マーカーを検証すると、本発明の炎症誘発性エンドフェノタイププロファイルは患者のベースライン特性間を明確に鑑別する。図４は、認知機能（ＭＭＳＥスコア）の直線的減少を示す。図５はＡＤ患者における炎症誘発性プロファイルに基づく疾患重症度の直線的増加を明確に示す。図６は、炎症誘発性プロファイルに相関する、認知症でない正常な対照におけるベースライン認知能力（ＭＭＳＥスコア）の同じ直線的減少を示す。
【0087】
代謝性エンドフェノタイプ本明細書で先に論じたように、認知機能障害及び低下は米国における疾病及び死亡の主要な原因である。興味深いことに、代謝機能障害及び糖尿病はこれらの各状態及び認知欠損と関連する一般的な生物学的経路である。さらに、疫学的研究により、中年の糖尿病が晩年の認知欠損の強力なリスク因子であり、糖尿病が剖検時の神経病理学負担の増大と関連していることが示唆される。この文献の結果として、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）（ＭＣＩ；前駆ＡＤ）を治療するための糖尿病薬及び代謝薬を使用して数回の臨床試験が実施され、一部は成功し、一部は研究が継続されている。実際、あるグループがＭＣＩ及び初期ＡＤの治療薬としての鼻腔内インスリンの３期治験を開始している。一部は成功しているが、治療上の利益は中程度であり、認知欠損のリスクが最も高い、糖尿病を有する特定の患者を特定する研究が以前に実施されたことはない。本発明の新規な方法は、認知強化利益のための糖尿病／代謝薬を投与されるべき個人の部分母集団を特定する、コンパニオン診断法（及び個別化医療的手法）として明確に開発された。本発明は、治療から利益を受ける可能性が最も高い患者を最も良く選択し、それによって必要な試料サイズを実質的に減少させるために、臨床試験において実施可能である。
【0088】
本発明は、（１）糖尿病及び代謝障害をＭＣＩ及びＡＤと関連付ける以前の研究、並びに（２）本発明者らによる以前の、メキシコ系アメリカ人におけるバイオマーカー及び臨床研究（Gottesman, II, Shields J. Genetic theorizing and schizophrenia. British Journal of Psychiatry. 1973;122(566):15-30、Gottesman, II, Gould TD. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. American Journal of Psychiatry. 2003;160(4):636-645、O'Bryant SE, Waring SC, Hobson V, et al. Decreased C-reactive protein levels in alzheimer disease. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. 2010;23(1):49-53、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, et al. A serum protein-based algorithm for the detection of Alzheimer disease. Archives of Neurology. 2010;67(9):1077-1081）に基づく、ＭＣＩ及びＡＤにおける代謝性エンドフェノタイプを提案した。本発明者らは、ＭＣＩ，ＡＤと診断された者及び認知的に正常な高齢者における代謝性エンドフェノタイプ（ＭｅｔＥｎｄｏ，metabolic endophenotype）を特徴化することも試みた。マルチマーカー手法を利用して、本発明者らは代謝性エンドフェノタイプ（ＭｅｔＥｎｄｏ）を作成した。ＭｅｔＥｎｄｏの最低値の者（群１）は、プロファイル手法により最低限の代謝障害を有するが、最高値の者（群３）は高レベルの代謝障害を有し、他の全ては中間範囲（群２）内に留まる。本発明者らは、ＭｅｔＥｎｄｏにより認知機能及び低下、並びに代謝機能障害を有する者における進行のリスクが予測されることを見出した。ＡＤの根本的な神経病理がきわめて複雑であり、多数のエンドフェノタイプが存在する可能性が高いため、ＭｅｔＥｎｄｏはＭＣＩ及びＡＤと診断された患者のサブセットにのみ適切でなければならない。本明細書で開示されるように、本発明者らは炎症性エンドフェノタイプ（O'Bryant SE, Hobson VL, Hall JR, et al. Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor Levels Are Specifically Associated with Memory Performance among Alzheimer's Disease Cases. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2010;31(1):31-36、Johnson LA, Hall JR, O'Bryant SE. A Depressive Endophenotype of Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease. PLoS ONE. 2013;8(7):e68848）、神経栄養因子エンドフェノタイプ（O'Bryant SE, Xiao G, Edwards M, et al. Biomarkers of Alzheimer's disease among Mexican Americans. Journal of Alzheimer's Disease. 2013;34(4):841-849、Janocko NJ, Brodersen KA, Soto-Ortolaza AI, et al. Neuropathologically defined subtypes of Alzheimer's disease differ significantly from neurofibrillary tangle-predominant dementia. Acta Neuropathologica. 2012:1-12）、及び抑うつ性エンドフェノタイプ（Braskie MN, Ringman JM, Thompson PM. Neuroimaging measures as endophenotypes in Alzheimer's disease. International Journal of Alzheimer's Disease. 2011）を含むいくつかのエンドフェノタイプ、並びにそれに応じて直接的な治療法の存在及び使用をさらに実証した。実際、この手法（すなわち炎症誘発性エンドフェノタイプ）が、以前に「失敗した」臨床試験から有意に利益を受けるＡＤ患者のサブグループを特定することを実証するために、以前に実施された臨床試験由来の血液試料を遡及的解析すべく本発明を使用することもできる。したがって、代謝性エンドフェノタイプは、疾患の進行を遅らせ、選択された部分母集団におけるＭＣＩからＡＤへの進行を減少させ、さらに糖尿病を患う認知的に正常な高齢者の特定の部分母集団における認知欠損を防止するために、ＡＤ患者の特定の部分母集団を治療すべく利用可能である。
【0089】
ＭｅｔＥｎｄｏの有病率を検証したところ、本発明者らは、ＭＣＩ患者の５％がＭｅｔＥｎｄｏの最低値に当てはまるのに比較して、２０％がＭｅｔＥｎｄｏの最高値に当てはまることを見出した。糖尿病と診断されたＭＣＩの症例に限定した場合、割合は最高値において２５％に増加した。最低値の者はベースラインでの認知機能障害が増大、疾患重症度が増大し（表２）、それらの病理は、非代謝因子、すなわちＡβによってほとんど進められている可能性が高い（上記の表を参照のこと：１＝ＭｅｔＥｎｄｏ低、２＝中間群、３＝ＭｅｔＥｎｄｏ高）。注目すべきことに、ＭｅｔＥｎｄｏの群分けは臨床的特性とは完全に無関係であるが、全ての患者がＭＣＩと診断された。興味深いことに、認知的に正常な高齢者（ＮＣ）を検証したところ、ＭｅｔＥｎｄｏの群分けによって認知的転帰に有意な差もあった（表３を参照のこと）。ＮＣ群において、ＭｅｔＥｎｄｏの最高値は認知転帰評価項目に関して最も機能が小さかった。したがって、ＭｅｔＥｎｄｏに相関して、ＮＣからＭＣＩ、及びＡＤ（ＭＣＩと同じに見える）への認知能力の変化が起こる。
【0090】
【表2】
【0091】
この変化に基づき、ＭｅｔＥｎｄｏの最高値を、ＮＣからＭＣＩ、及びＡＤへの進行との有意な関連性を示すために使用した。２４ヶ月間の追跡期間中、低ＭｅｔＥｎｄｏ群における１０％、及び中間群における２０％（低及び中間群における進行は非代謝因子による可能性が高い）と比較して、ＭｅｔＥｎｄｏ群の最高値において（２５％）最も高い全進行率が見出された。さらに、低ＭｅｔＥｎｄｏ群におけるＮＣｓのうちの７％と比較して、ＭｅｔＥｎｄｏの最高値におけるＮＣｓのうちの１８％がＭＣＩに転換した。高ＭｅｔＥｎｄｏ群におけるＭＣＩ症例のうち合計３４％が２４ヶ月以内にＡＤへ進行した。ＭｅｔＥｎｄｏはＮＣからＭＣＩ（ＡＵＣ＝０．６３）及びＭＣＩからＡＤ（ＡＵＣ＝０．６０）への進行についての重要な予測材料であった。興味深いことに、ＭｅｔＥｎｄｏの最低値のうち４２％が２４ヶ月中にＡＤへ進行した。このことは、（１）ベースライン認知力がこの群でより低かったこと、及び（２）根本的な病理がＡβに大きく依存し、これらの患者がこの機序を特異的に標的とする治療薬から最も利益を受けるという事実による可能性が高い。したがって、この方法は大規模Ａβ防止治験（例えばＡ４治験）にスクリーニングして組み入れるために使用可能である。
【0092】
【表3】
【0093】
神経栄養性エンドフェノタイプ神経栄養性エンドフェノタイプを、認知欠損／アルツハイマー病（ＡＤ）を評価及び治療するために使用した。本発明者らは、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）などの神経栄養因子がアルツハイマー病の存在についてのバイオマーカーとなる可能性があることを示していた。しかし、ＢＤＮＦレベルが疾患状態についての重要な予測材料ではなかったことが判明した。一方、ＢＤＮＦレベルはＡＤと診断された者における記憶力に有意に関係していた。本明細書では、神経栄養因子（すなわちＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＴＮ−３、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＬＩＦ及びＧＧＦ）が、この生物系に特異的に関連する認知欠損のリスクがある個人のサブセットを特定するために使用可能であることを示す。そのようなものとして、ある人がこの特定のエンドフェノタイプの範囲内のどこになるかを知ることで、認知欠損を防止及び／又は治療するための特定の治療法が導き出される。ＢＤＮＦレベルを使用するだけで、認知機能障害を有する者及び有しない者における異なった認知能力を明確に実証することが可能であることが本明細書で示される。図７において、全般的な認知能力（ＭＭＳＥスコア）が患者の種類（１＝アルツハイマー病、２＝正常な対照、３＝軽度認知障害）によって、ＢＤＮＦレベルに相関して変化することが明らかである。
【0094】
さらに、認知試験スコアを検証したところ、明確なパターンが生じた。表４は、特に、認知欠損（ＡＤ又はＭＣＩ）を有する者において、神経栄養性エンドフェノタイプについてのより高いスコア（範囲１〜４では４が高レベルである）が、認知欠損（ＭＣＩ及びＡＤ）を有する者において、より低い認知スコア及び疾患重症度のさらなる進行に関連していることを示している。一方、より高い神経栄養性エンドフェノタイプスコア（すなわち４）は、認知的に正常である者においてより良好な認知機能と関連している。このことは、正常な高齢者から認知障害者へ高齢者が移行する際、神経栄養因子の重要性が変化することを示している。説明のために、しかし本発明を限定することは全くなく、この、より高いＢＤＮＦレベルがより低い記憶能力に関連しているという矛盾した知見は、打ち消し効果によるものである可能性がある（O'Bryant SE, Waring SC, Hobson V, et al. Decreased C-reactive protein levels in alzheimer disease. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. 2010;23(1):49-53）。つまり、脳は、神経病理の蓄積を打ち消すために、より高レベルの神経栄養因子を産生している。実際、このことは、ＡＤ治療のためのいくつかのコリンエステラーゼ阻害剤をＦＤＡが最終認可することにつながった知見及び仮説と類似している。
【0095】
【表4】
【0096】
抑うつ性エンドフェノタイプ高齢者における認知的健康に対してうつ病が負の影響を及ぼし（２３）、うつ病と認知機能障害の併発により日常生活での活動における障害の増大及び生活の質の低下が引き起こされることを実証する文献が、長年にわたって存在する（２４、２５、２６）。しかし、認知機能障害となる可能性が最も高い、うつ病を患う特定の患者の特定は困難なままであった。本発明では、２つの独立なコホート、Project FRONTIER及びthe Texas Alzheimer’s Research & Care Consortium (TARCC)からのデータを解析し、ＭＣＩ／ＡＤの抑うつ性エンドフェノタイプ（１７）を作成し、交差検証した。
【0097】
抑うつ性エンドフェノタイプの特定開発
まず、本発明者らはProject FRONTIERコホートを２つの試料、訓練（ｎ＝２５５、ＭＣＩ５２名、正常な対照２０３名）及び被験試料（ｎ＝２６３、ＭＣＩ ｎ＝６０、対照 ｎ＝２０３）にランダムに分けた。訓練試料において一連のχ２解析を行い、高齢者用うつ病尺度からの３０項目のうちいずれが、ＭＣＩ症例においてより有意に「はい」と回答されるかを特定した。訓練試料において、以下の項目が正常認知力群よりもＭＣＩ群においてより頻繁に有意に「はい」と回答された：記憶障害の悪化を感じる（χ２＝１２．３９、ｐ０．００１未満）、気分の落ち込みや憂鬱を感じる（χ２＝６．９７、ｐ＝０．００８）、無力だと感じる（χ２＝５．５８、ｐ＝０．０２）、頻繁に泣きたくなる（χ２＝６．５０、ｐ＝０．０１）及び集中力の欠如（χ２＝７．８２、ｐ＝０．００５）。注目すべきことに、これらの各項目に対して「はい」と回答するとうつ病が存在する傾向にあるため、逆スコアリングは必要でなかった。抑うつ性エンドフェノタイプ（ＤｅｐＥ）を、これら５項目についての各人の反応を合計することにより作成した。
【0098】
検証次に、ロジスティック回帰を使用して、被験試料におけるＤｅｐＥスコアに相関してＭＣＩと診断されるリスクを決定した。ＤｅｐＥスコアはＭＣＩ診断リスクを有意に増大し（オッズ比［ＯＲ，odds ratio］＝２．０４；９５％ＣＩ＝１．５４〜２．６９）、年齢（ＯＲ＝１．０９；９５％ＣＩ＝１．０５〜１．１３）及び教育（ＯＲ＝０．８２；９５％ＣＩ＝０．７１〜０．９５）を除いては、これが唯一の重要な予測材料であった。条件付きステップワイズ変数増加ロジスティック回帰において、年齢がまずモデルに入り、ＤｅｐＥスコアがそれに続いた。他の変数はモデルに入らなかった。注目すべきことに、ＤｅｐＥスコアがモデルに入った状態で、ＧＤＳ総スコア（ＤｅｐＥ項目を除外）はＭＣＩ状態に有意に関連していなかった。したがって、ＤｅｐＥスコア及び非全般的うつ病スコアはＭＣＩリスクに特異的に関連している。ＡｐｏＥε４遺伝子型（ＭＣＩ及びＡＤの最も強力な唯一の遺伝的リスク）はモデルに入らなかった。
【0099】
抑うつ性エンドフェノタイプ交差検証横断解析
次に、ＤｅｐＥをＴＡＲＣＣコホートに適用した。ロジスティック回帰モデルを、転帰評価項目としてＡＤ対正常対照を用いて作成した；年齢、性別、教育、ＡｐｏＥε４の存在（有／無）、ＧＤＳ総スコア及びＤｅｐＥスコアが説明変数として入った。年齢（ＯＲ＝１．１８、９５％ＣＩ＝１．１２〜１．２４、ｐ０．００１未満）、ＡｐｏＥε４状態（ＯＲ＝２．４２、９５％ＣＩ＝１．１３〜５．１９、ｐ＝０．０２）及びＤｅｐＥスコア（ＯＲ＝２．４９、９５％ＣＩ＝１．４０〜４．４３、ｐ＝０．００２）がＡＤ状態についての唯一の有意な予測材料であった。条件付きステップワイズ変数増加ロジスティック回帰において、モデルへ入る順は年齢、ＤｅｐＥスコア（ＡｐｏＥε４遺伝子型の前）、及びＡｐｏＥε４状態であった。単独でのＤｅｐＥスコアは、受信者動作特性（ＲＯＣ，receiver operating characteristic）曲線解析（曲線下面積［ＡＵＣ，Area Under the Curve］＝０．７４（９５％ＣＩ＝０．６８〜０．８１）、ｐ０．００１未満）を使用すると、ＡＤ状態の有意な予測材料であった。
縦断解析
ベースラインＤｅｐＥスコアは、全般的な認知低下（ＭＭＳＥスコア）及び疾患進行の増大（臨床認知症評価法スコア）にも縦断的に有意に関連していた（１７）。本発明者らは、Western Australia Memory Studyコホートからのデータも解析した。このコホートは認知欠損に関連する因子を特定するために縦断的に追跡されている、認知的に正常な成人及び高齢者を含んでいた。６５歳以上の者において、ＤｅｐＥスコアの上昇は、認知機能の低下（すなわちコホートの平均未満）に有意に関連していた（ＯＲ＝１．５３；９５％ＣＩ＝１．０１〜２．３２、ｐ＝０．０４）。７０歳以上の者において、ＤｅｐＥスコアの上昇は、認知機能の低下（ＯＲ＝２．２３、９５％ＣＩ １．１２〜４．４０、ｐ＝０．０２）の最も強力な唯一のリスクであり、年齢も教育も有意ではなかった。
【0100】
（１）経時的な認知力に対するＤｅｐＥスコアの改善の影響、及び（２）別の独立な研究での、認知症でない高齢者におけるＤｅｐＥスコアのさらなる交差検証を決定するため、より最近の解析を実施した。WMS Logical Memory Ｉ及びIIを使用して、記憶力スコアに対する経時的なＤｅｐＥスコアの変化の影響を特異的に決定するため、予備解析も実施した。ＤｅｐＥスコア＝０〜１を正常とし、２以上のいかなるスコアも高いとした。群は以下の通りであった。図８は、１２ヶ月間の、正常な対照（ＮＣ，normal control）並びにＡＤ症例における即時（ＬＭＩ）及び遅延（ＬＭII）言語記憶の変化を示すグラフである。ＤｅｐＥスコアの改善によってＡＤ症例における記憶能力の変化は起こらなかったが、ＤｅｐＥスコアの改善が起こった正常な対照において記憶力スコア（即時及び遅延）が大いに改善された。実際、ＤｅｐＥスコアが上昇した認知症でない高齢者は、ＤｅｐＥスコアが上昇しなかった者未満の総標準偏差（すなわち尺度スコアポイント３）のベースライン記憶力尺度スコアを得た。しかし、１２ヶ月間のＤｅｐＥスコアの改善によって、ベースラインＤｅｐＥ上昇を示さなかった認知的に正常な高齢者のレベルと同等である、総標準偏差１（尺度スコアポイント３）の即時及び遅延記憶力スコアの改善が起こった。重要なことには、これらの知見は、ＡＤ診断前の介入が保証され、ＤｅｐＥによって、認知的に正常である者又は抗うつ薬治療により認知改善されると思われる軽度認知障害（ＭＣＩ）患者の特定方法が提供されることを示す。この認知改善は、ＴＢＩ、パーキンソン病、多発性硬化症、糖尿病及びその他多くの医学的状態に伴ううつ病、並びにその他の医学的状態とは無関係の、又は非存在下でのうつ病によるものであろう。
【0101】
認知欠損を治療及び防止する個別化医療的手法のための患者を特定する方法認知機能障害及び低下は、米国における疾病及び死亡の主要な原因である。認知機能障害は医療費の増大、治療コンプライアンスの低下、賃金の喪失（患者及び家族）、生産性の低下、生活の質の低下、及び自立性の段階的な喪失を伴う。認知欠損のうち最も名の知れた形態は、アルツハイマー型認知症である。しかし、認知欠損は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、うつ病、統合失調症、及びその他の多くの障害／疾患とも関連している。興味深いことに、炎症はこれらの各状態及び認知欠損と関連する一般的な生物学的経路である。本発明者らは以前に、（１）アルツハイマー病の特定並びに（２）神経変性疾患の検出及び鑑別のための血液ベースの方法を作成した。しかし、これらのデータは、作成された生物学的アルゴリズム及びエンドフェノタイプにより、軽度認知障害の前駆ＡＤ段階である者、並びに認知的に正常な成人及び高齢者における認知能力も鑑別可能であることをも示唆している。本明細書で教示される方法は、認知低下のリスクが最も高い者も特定可能である。本発明の目的は、開示されるエンドフェノタイプ法に基づき、認知欠損を防止及び／又は治療することを目的とした治験に患者を選別して組み入れる方法の導入である。
【0102】
患者を選別して臨床試験に組み入れる主要な方法は、疾患診断に基づくものである。しかし、大部分の疾患が非常に複雑な病因（例えば糖尿病、心疾患、アルツハイマー病、うつ病など）を有している。この手法は、患者が認知欠損の診断を示すことで始まる。したがって、現在の方法は疾患状態とは無関係に認知欠損を診断することを対象としている。認知欠損は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、その他の神経変性又は神経学的疾患、うつ病又はその他の情動障害、糖尿病、及びその他の代謝障害、心疾患、及び甲状腺疾患を含むがこれに限定されない、いくつもの根本的な状態によるものでありうる。認知欠損を有するか認知欠損リスクがあると一旦特定されると、個別化医療的手法も使用可能となる。
【0103】
アルツハイマー病と診断された者及び正常な対照について、ベースライン認知及び疾患重症度マーカーを検証したところ、本発明者らは炎症性プロファイルにより認知能力間の鑑別が可能であることを示した。
【0104】
図９は認知機能（ＭＭＳＥスコア）の直線的減少を示す。アルツハイマー病と診断された者及び正常な対照についてベースライン認知及び疾患重症度マーカーを検証したところ、本発明者らは本明細書で、炎症性プロファイルにより認知能力間の鑑別が可能であることを示す。図９は認知機能（ＭＭＳＥスコア）の直線的減少を示す。図１０はＡＤ患者における炎症誘発性プロファイルに基づく疾患重症度の直線的増加を示す。図１１は炎症誘発性プロファイルに相関する、認知症でない正常な対照におけるベースライン認知能力（ＭＭＳＥスコア）の同じ直線的減少を示す。
【0105】
図１２は、血液ベースのバイオマーカー系、並びに認知障害を有する者及び有しない者（ＡＤ ｎ＝２、ＭＣＩ ｎ＝２、対照 ｎ＝２）におけるベータアミロイド（Ａβ）の存在の間の関連性を示す（取扱いの変化によりスキャンが遅延した）。この例において、試験を実施したところ参加者６名のうち４名がＡβについて陽性となった（ＡＤ２名、ＭＣＩ１名及び対照１名）。血液ベースのバイオマーカー系が、Ａβが陽性であることの検出において精度１００％であることが判明した。
【0106】
これらの結果は、本発明の体系的な手法が軽度認知障害を正確に検出することを実証している。次に、本発明者らは試料２６９個（正常な対照 ｎ＝８８、ＭＣＩ ｎ＝５７、ＡＤ ｎ＝１２４）を分析し、（１）非健忘型ＭＣＩに対する健忘型ＭＣＩを検出し、（２）ＭＣＩをＡＤと鑑別した。バイオマーカープロファイルにより健忘型ＭＣＩが正確に検出された（ＡＵＣ＝０．９４、ＳＮ＝０．９７、ＳＰ＝０．８７）。同じ方法論は、最小限の認知試験の組み込みにより精度が有意に増大したものの、非健忘型ＭＣＩの検出においてわずかに精度が劣った（ＡＵＣ＝０．７０、ＳＮ＝０．７０、ＳＰ＝０．６６）（以下を参照のこと）。したがって、バイオマーカープロファイル及びトレイルメイキング試験パートＢにより、健忘型ＭＣＩ（ＡＵＣ＝０．９５）及び非健忘型ＭＣＩ（ＡＵＣ＝０．８５）の検出における精度が改善された。ＭＣＩをＡＤと鑑別する１つの非限定的な例において、ＡＰＯＥ４遺伝子型によって方法を分けることが重要であった。本発明は、ＡＰＯＥ４キャリア（ＡＵＣ＝０．７６、ＳＮ＝０．４４、ＳＰ＝０．９０）と比較して、ＡＰＯＥ４ノンキャリア（ＡＵＣ＝０．８０、ＳＮ＝０．８５、ＳＰ＝０．７４）におけるＭＣＩとＡＤとの鑑別において最も正確であった。しかし、動物命名試験を含めると、全体の精度が、ＡＰＯＥ４ノンキャリアで０．８６、ＡＰＯＥ４キャリアで０．８９に増大した。
【0107】
本発明は、明らかな障害を有しない者における認知欠損を特定するために使用することもできる。実際、本発明は記憶能力低下（すなわち物語記憶について標準偏差１．０未満）を有する「認知的に正常な」高齢者の検出において精度１００％であった。
【0108】
本発明は、認知機能障害の将来的なリスクも予測可能である。まず、先に概要を述べたのは、アミロイド−ベータ陽性であることを特定するために本発明が使用された際のデータである。脳内にアミロイドベータを有することは、将来的な認知低下の非常に強力なリスク因子である。次に、代謝機能障害についてのバイオマーカーを、経時的な認知欠損を予測するための本明細書で教示される方法の効力を実証するために使用した。代謝性リスクスコアにより、ベースラインで認知的に正常な者における将来的な認知欠損、及びＭＣＩがＡＤに進行するリスクが予測された。
【0109】
したがってこれらのデータは、本発明が、プロファイル手法全体及び特定のエンドフェノタイプ手法（例えば炎症、代謝機能障害、神経栄養系、抑うつ性エンドフェノタイプなど）を使用して、認知欠損を有する個人、又は認知欠損のリスクがある個人を特定するために使用可能であることを示している。
【0110】
治療分子に対する患者反応の予後モデルを作成する方法「失敗した」臨床試験に何１０億ドルもが費やされてきた。大部分の治験の現在のデザインにおける重大な欠点は、患者集団の選別である。特に、患者は典型的には、薬物の特定の生物学及び患者のベースライン生物学的プロファイルではなく、異種疾患分類に基づいてスクリーニングされ、治験に組み入れられる。例として、アルツハイマー病臨床試験は、ＡＤそのものに関連するいかなる特定の根本的な生物学的機序にも関係なく、ＮＩＮＤＳ−ＡＤＲＤＡ（又はより新しいＮＩＡ−ＡＡ）基準での「アルツハイマー病の可能性大」との臨床診断に基づいて募集する。複雑な疾患プロセスをそれぞれ治癒／治療しようとする多くの臨床試験における「画一的な」手法のため、潜在的に有用な治療分子を用いる「失敗した」治験が以前に何千回と実施されており、それらの特定の薬物により最も利益を受けると思われる患者にそれらの分子が到達しない。全ての治験が反応者及び非反応者を有するが、治験は部分母集団ではなく群レベルの効果を探求するためにデザインされることもよく知られている。
【0111】
治療薬に対して反応者、非反応者及び有害反応者となる可能性が最も高い患者を特定することは、医療行為を改革する大いなる可能性を有している。現在、臨床試験の大部分が、所定の治療法に反応する可能性が最も高い患者のサブカテゴリー化ではなく、異種疾患カテゴリー化（例えばアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、ＣＯＰＤ、慢性腎臓病など）により患者を登録する。利益を受ける可能性が最も高い患者を特定するために明確にデザインされた、コンパニオン診断手段を作成する方法を本明細書に示す。これは、本発明が以前に実施された臨床試験に対して影響（負の結果）を及ぼさないというさらなる利点を有する。したがって、この方法（以下に短く概要を述べる）は、（１）特定の患者集団に対し薬物を標的化し、さらに（２）特定の薬剤そのものから利益を受ける可能性が最も高い特定の患者を登録する新規な臨床試験を作成するために使用可能である。
【0112】
概して、ここで使用するために作成された方法により、炎症、神経栄養因子及び代謝機能障害を含む複数の生物系における機能障害がモニターされる。その他の系は、特定の候補薬剤に好適と考えられる特定の治療分子に標的化されることも可能である。これらの系は、特定の化合物について必要に応じてゲノム（及びその他の）マーカーが組み込まれうるが、プロテオーム解析によりモニターされる。これが単一マーカー手法ではないことに注目することが重要である。複合病に適用されるプロテオーム解析を考慮すると、マルチマーカー手法が優れていることは上記で既に示してある。したがって、方法が任意の単一のマーカーによってゆがめられるのではなく、系の機能障害全体がモニターされる。解析される各個人の治験における好適な試料サイズによって、系は高度なバイオインフォマティクス（例えば構造方程式モデリング、ランダムフォレスト解析、サポートベクターマシンなど）によってモニターされる。
【0113】
モニターするために特定の系が一旦選択され、試料が特定されると、多様な方法で手法が適用されうる。しかし、最適な手法は以下の、以前に実施された複数の治験（例えば第２ａ相、第２ｂ相、第３相など）が必要な手法である。
【0114】
ステップ１ 予測モデルの作成この手法は２つの形態を取る：
（１）系及びそれらによりどのように治療反応（陽性反応、負の反応及び無反応）が予測されるかを先験的に定義すること；（２）反応者、非反応者及び有害反応者の検出のため、最適な予測アルゴリズムを理論的に見つけること。この全体のステップは、他の全ての治験とは完全に独立な最初の臨床試験において行われる。
【0115】
ステップ２ モデルの適用及び精緻化ステップ１から一旦モデルが作成されると、これが第２の臨床試験に無作為に適用され、結果が予測される。次に、ステップ１のプロセスがこの第２の治験に再度使用され、予測アルゴリズムがさらに精緻化される。
【0116】
ステップ３ モデルの検証一旦モデルが作成、精緻化されると、その後これが第１の第３相臨床試験に適用され、治療反応者、非反応者及び有害反応者の予測におけるモデルの効力が決定される。第２の第３相治験が実行可能であれば、必要に応じてモデルがさらなる精緻化とともに再度適用される。
【0117】
１ 治療反応の転帰評価項目はオープンである。例えば、ＭＳについては、結果が再発率だけでなく、生活の質、日常生活能力、うつ病率（抑うつ性エンドフェノタイプ）、認知能力（ここでも再度抑うつ性エンドフェノタイプが有用である）、又は使用者にとってのあらゆる所望の結果であってよい。
【0118】
２ プロジェクトの最後での産物は、（ａ）標的化治療のための患者を選択、及び／又は（ｂ）反応する可能性が最も高い患者のみを特異的に標的とする新規な臨床試験をデザインするために使用可能なコンパニオン診断となるようにデザインされる。
【0119】
現在の方法論は標的集団を治療分子に精緻化する方法を提供する。大部分の治療分子が第３相治験を通過しないという事実にも関わらず、これらの分子の多くが患者の部分母集団にかなりの影響を及ぼす。しかし、企業は臨床試験を事後解析し、その情報をＦＤＡに提出することができない。一方、本明細書で教示される方法は、治療反応者、非反応者及び有害反応者を特定し、その後（１）ＦＤＡ認可薬物により特定の患者集団を標的化し、（２）これらの治療分子の効力を実証するために、標的集団を選択的に登録（及び除外）するさらなる第３相治験をデザインするために使用可能な、新規な方法を提供する。
【0120】
ＡＤ患者において以前に実施された臨床試験由来の血液試料を使用した。この治験はAlzheimer’s Disease Cooperative Study（ＡＤＣＳ、Aisen et al ２００３、ＪＡＭＡ）により実施された。
【0121】
炎症性マーカーの範囲についてのＥＣＬを使用してベースライン血漿試料を分析した。ＣＲＰ及びＴＮＦαを使用して炎症誘発性プロファイルを作成した。炎症誘発性プロファイルの最低値、中間値（基準群）、最高値の度数を表５に示す。表５は、治験の期間１２ヶ月間のＭＭＳＥスコアの変化の概要である。
【0122】
【表5】
【0123】
表５は、治験の期間１２ヶ月間のＭＭＳＥスコアの変化の概要である。以下のことが判明した：プラセボ群では（ａ）炎症誘発性プロファイルの最低値の者は、最高値及び基準群（すなわち中間群）と比較すると１２ヶ月間安定（疾患重症度及び認知機能が安定）であり、（ｂ）最高値の者は、基準群及び炎症誘発性プロファイルの最低値と比較すると１２ヶ月間で有意に減少した。
【0124】
図１３は治療薬群についての結果を示す。（ａ）抗炎症薬で治療された炎症誘発性プロファイルの最低値の者（図１３の群１）では、基準群（すなわち中間群、図１３の群２）と比較すると早く、有意に減少し（すなわち疾患重症度及び認知力）、（ｂ）最高値の者（図１３の群３）は炎症誘発性プロファイルの最低値及び基準群と比較すると、抗炎症薬で治療された場合１２ヶ月間安定であった。
【0125】
疾患重症度（すなわちＣＤＲの項目の合計点数［ＣＤＲＳｕｍ］）を考慮すると、同じことが判明した。図１４を参照のこと。特に、抗炎症薬で治療された炎症誘発性プロファイルの最低値の者では、１２ヶ月間他のいずれの群よりも早く疾患重症度が進行したが、同じバイオマーカーで定義された群の者は、未治療のままであれば１２ヶ月間での減少が最小であった。一方、治療された最高値の者は未治療の者ほど減少しなかったが、差の大きさは、上記の他覚的認知測定（すなわちＭＭＳＥスコア）で観察されたものより小さい。
【0126】
これらのデータは方法の有効性を実証し、現在これらの方法はその他の多数の疾患状態（例えば多発性硬化症など）に適用されるであろう。
【0127】
ヒスパニックにおける認知障害と慢性腎臓病との関連性この４５年間で、米国におけるヒスパニック人口は６倍に増加し、これによりヒスパニックは最も増加の早い人口区分となっている［（Gottesman, II, Shields J. Genetic theorizing and schizophrenia. British Journal of Psychiatry. 1973;122(566):15-30）］。不幸なことに、ヒスパニックでは非ヒスパニックの白人よりも末期腎疾患（ＥＳＲＤ，end-stage renal disease）がはるかに多く発生する。United States Renal Data Systemのデータから、ヒスパニックは非ヒスパニックの白人よりもＥＳＲＤの発生率が１．５倍高いことが明らかになっている［（Gottesman, II, Gould TD. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. American Journal of Psychiatry. 2003;160(4):636-645）］。ＥＳＲＤの発生率が明らかに増加しているにも関わらず、ヒスパニック集団における慢性腎臓病（ＣＫＤ，chronic kidney disease）の発生率は非ヒスパニックの白人と同等又はそれ未満である［（O'Bryant SE, Waring SC, Hobson V, et al. Decreased C-reactive protein levels in alzheimer disease. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. 2010;23(1):49-53、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, et al. A serum protein-based algorithm for the detection of Alzheimer disease. Archives of Neurology. 2010;67(9):1077-1081）］。このことは、慢性腎臓病がヒスパニック集団ではより早くＥＳＲＤに進行することを示唆している。この不均衡の理由ははっきりしていない。
【0128】
National Health and Nutrition Examination Survey（ＮＨＡＮＥＳ）１９９９〜２００８、及びNorthern California Kaiser Permanente health systemの両方のデータの解析により、糖尿病を有するヒスパニックは非ヒスパニックの白人よりも尿中アルブミン排泄量が高レベルであることが示されている［（O'Bryant SE, Hobson VL, Hall JR, et al. Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor Levels Are Specifically Associated with Memory Performance among Alzheimer's Disease Cases. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2010;31(1):31-36、Johnson LA, Hall JR, O'Bryant SE. A Depressive Endophenotype of Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease. PLoS ONE. 2013;8(7):e68848、O'Bryant SE, Xiao G, Edwards M, et al. Biomarkers of Alzheimer's disease among Mexican Americans. Journal of Alzheimer's Disease. 2013;34(4):841-849）］。一般的なＣＫＤ集団において、アルブミン尿の程度は腎疾患の進行に明確に関連している［（Janocko NJ, Brodersen KA, Soto-Ortolaza AI, et al. Neuropathologically defined subtypes of Alzheimer's disease differ significantly from neurofibrillary tangle-predominant dementia. Acta Neuropathologica. 2012:1-12）］。ヒスパニックにおいてアルブミン尿の程度がより大きいことは、軽度認知障害（ＭＣＩ）に関連する全身性内皮機能障害を表している可能性がある［（Braskie MN, Ringman JM, Thompson PM. Neuroimaging measures as endophenotypes in Alzheimer's disease. International Journal of Alzheimer's Disease. 2011）］。認知障害はＣＫＤ及び非ＣＫＤ集団の両方における死亡率の増大に関連している［（During EH OR, Elahi FM, Mosconi L, de Leon, MJ. The concept of FDG-PET endophenotype in Alzheimer's disease. Neurol Sci. 2011;32:559-569、N E-T. Gene expression endophenotypes: a novel approach for gene discovery in Alzheimer's disease. Molecular Neurodegeneration. 2011;3(31):1-14）］。ＭＣＩはヘルスリテラシーに影響を及ぼし、予防及び治療レジメンに従う能力の低下を引き起こす可能性がある［（Cruchaga C KJ, Nowotny P, Bales K, Pickering EH, Mayo K, Bertelsen S, Hinrichs A, the ADNI initiative, Fagan AM, Holtzman DM, Morris JC, and Goate AM. Cerebrospinal fluit APOE levels: an endophenotype for genetic studies for Alzheimer's disease. Human Molecular Genetics. 2012;2012）］。
【0129】
ヒスパニックは非ヒスパニックよりも認知障害リスクが高いと思われる［（O'Bryant SE, Hobson V, Hall JR, et al. Brain-derived neurotrophic factor levels in alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's Disease. 2009;17(2):337-341）］。さらに、ＭＣＩの「確立された」リスク因子（高血圧、肥満、脂質異常症及びＡＰＯＥ４遺伝子型）は、メキシコ系アメリカ人において有意であると示されたことがない［（O'Bryant SE, Hobson VL, Hall JR, et al. Serum brain-derived neurotrophic factor levels are specifically associated with memory performance among Alzheimer's disease cases. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2011;31(1):31-36）］。ＣＫＤが一般集団における認知低下のリスク因子であることは十分に確立されているが［（O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, et al. A blood-based algorithm for the detection of Alzheimer's disease. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2011;32(1):55-62、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, et al. A Blood-Based Screening Tool for Alzheimer's Disease That Spans Serum and Plasma: Findings from TARC and ADNI. PLoS ONE. 2011;6(12):e28092、１７、１８）］、ヒスパニックにおいてＣＫＤが認知障害と関連していることを実証する、公表された研究はほとんど存在しない［（１９、２０）］。しかし、これらの研究では、認知低下を評価する唯一の一般的なスクリーニング手段が利用されていた。
【0130】
ＭＣＩ及び前駆ＭＣＩを患うＣＫＤ患者を特定する方法、並びに生じる結果に基づく新規な治療レジメンを特定する必要性がかなりある。本研究は、メキシコ系アメリカ人のコミュニティ在住コホートにおける、ＣＫＤと認知力／ＭＣＩとの関連を検証することにより、この必要性の検討を試みた。さらに、本発明者らは、発明者らが以前に作成したＡＤの血液プロファイル由来の血清プロテオームマーカーがＣＫＤ関連認知機能障害の血液プロファイルを作成するために利用可能かどうかを決定した。
【0131】
参加者Health & Aging Brain among Latino Elders（ＨＡＢＬＥ）研究由来の参加者４３７名（男性１０５名、女性３３２名）のデータを解析した。ＨＡＢＬＥ研究は、コミュニティ在住のメキシコ系アメリカ人における認知加齢についての、継続中の疫学的研究である。ＨＡＢＬＥ研究では、コミュニティベース参加型研究（ＣＢＰＲ，community-based participatory research）手法を使用しており、これは、科学コミュニティにおいて使用及び受容に関して急速に増大している、ヒトの疾患についての研究を実施するための、コミュニティを科学グループと提携させることを含む研究方法論である。標的化ＣＢＰＲ募集のための場所を作ることは、ヒスパニックの人口密度が最も高いタラント郡のｚｉｐコードの解析により決定した。研究は、書面によるインフォームドコンセントを与えている各患者（及び／又は認知障害のある人については情報提供者）を用いて、ＩＲＢの認可を受けたプロトコルをもとに実施した。
【0132】
研究デザイン各参加者は、面談（すなわち病歴、薬物、保健行動）、詳細な神経生理学試験、採血、及び健康診断（レビューオブシステム、ハチンスキー虚血インデックススケール、簡易神経学的スクリーニング）を受けた。神経心理学バッテリーは、実行機能（トレイルメイキング試験［２５］、ＥＸＩＴ２５、時計描画［ＣＬＯＸ１］［２６］）、言語（ＦＡＳ及び動物命名試験）［２７］、空間視覚能力（ＣＬＯＸ２［２６］）、記憶（ウエクスラー記憶検査第３版ロジカルメモリ、Consortium for the Establishment of Registry for Alzheimer’s Disease（ＣＥＲＡＤ）リスト学習［２７］）及び注意（ＷＭＳ−３数唱［２８］）の試験より構成されていた。試験は、参加者の好みによって英語又はスペイン語で記入された。素点を解析に利用した。現在のチームは、診断目的で、英語及びスペイン語を話すメキシコ系アメリカ人用のこれらの各試験についての引用規格を作成した（原稿準備中）。軽度認知障害（ＭＣＩ）の認知診断を、コンセンサスレビューによりMayo Clinic基準［２９］に従って割り当てた。標準偏差１未満のＣＥＲＡＤリスト想起が平均未満である正常な対照として定義される前駆ＭＣＩ参加者のサブグループに対して予備解析を実施した。
【0133】
採血及び血液処理空腹時血液を臨床検査室解析のために採取した。ＣＫＤ−ｅｐｉ式を使用して、ｅＧＦＲを算出した。血清試料も採取し、以下の通りバイオバンクに保存した：（１）血清試料を１０ｍｌタイガートップチューブに採集し、（２）垂直位置で、室温で３０分間凝固させ、（３）採取から１時間以内に、１３００ｘｇで１０分間遠心処理し、（４）血清を１．０ｍｌずつクライオバイアルチューブに移し替え、（５）Freezerworks（商標）バーコードラベルを各部分試料にしっかりと貼り付け、（６）採取から２時間以内に、アッセイにおいて使用されるまで保存するために試料を−８０℃冷凍庫に入れた。
【0134】
バイオマーカーアッセイ全ての試料を２連で、Meso Scale Discovery (MSD; www.mesoscale.com)社製SECTOR Imager 2400Aによる電気化学発光（ＥＣＬ，electrochemiluminesce）を使用して、マルチプレックスバイオマーカーアッセイプラットフォームにより分析した。ＭＳＤプラットフォームは、ＡＤを含む広範なヒトの疾患に関連するバイオマーカーを分析するために広く使用されている［２６、２７、２８、２９、３０］。ＥＣＬ測定は、大部分のアッセイについてのゴールドスタンダードである、従来のＥＬＩＳＡｓ［３０］よりも高感度で、必要な試料の量がより少ないという、十分に確立された特性を有する。分析されたマーカーは上記のように作成され、ＡＤアルゴリズムを交差検証し［２１、２２、２３、２４］、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ３）、ベータ２ミクログロブリン、膵臓ポリペプチド（ＰＰＹ）、ｓＴＮＦＲ１、ＣＲＰ、ＶＣＡＭ１、トロンボポエチン（ＴＨＰＯ）、α２マクログロブリン（Ａ２Ｍ）、エキソタキシン３、腫瘍壊死因子α、テネイシンＣ、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、ＩＬ１８、Ｉ３０９、第VII因子、ＴＡＲＣ、ＳＡＡ及びＩＣＡＭ１を含んでいた。
【0135】
統計解析ｅＧＦＲレベルと神経生理学的結果との関連性をＡＮＯＶＡ（未調整モデル）及びＡＮＣＯＶＡ（共変数は年齢、性別、教育を含む）により評価した。ｅＧＦＲを以下の群に分けた：４５未満、４５〜５９、及び６０以上（ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）。血清バイオマーカーとＭＣＩ（及び前駆ＭＣＩ）状態との関連性をロジスティック回帰（年齢、性別、教育が共変数として入った）により検証した。全ての血清バイオマーカーを、Ｂｏｘ−Ｃｏｘ変換を使用して変換した。
【0136】
試料の平均年齢及び教育はそれぞれ、６１．２（ｓｄ＝８．３；範囲＝５０〜９１）及び７．７（ｓｄ＝４．３；範囲＝０〜１８）であった。平均ｅＧＦＲレベルは８６．３（ｓｄ＝１７．０；範囲＝２１〜１２３）であった。ｅＧＦＲカテゴリーを以下の通り分類した：４５未満（ｎ＝１４）、４５〜５９（ｎ＝２０）及び６０以上（ｎ＝４０３）。ｅＧＦＲ６０以上の者は、より低いｅＧＦＲ群である他２つの群よりも有意に若く、他２つの群は互いに有意差はなかった。コホートの人口統計的特性については表６を参照のこと。合計８３名の参加者がＭＣＩと診断された。
【0137】
未調整モデルにおいて、より低いｅＧＦＲレベルは全般的な認知力（ＭＭＳＥ）、記憶（ＷＭＳ−３ ＬＭ及びＣＥＲＡＤ想起）、実行機能（ＥＸＩＴ２５、ＣＬＯＸ１）、処理速度（Ｔｒｉａｌｓ Ａ）、空間視覚能力（ＣＬＯＸ２）及び言語（動物命名試験）のドメインにおける成果の有意な低下に関連していた（表６を参照）。調整モデルにおいて、４５未満の群は以下のドメインにおいて、４５〜５９及び６０以上の群よりも有意に成果が悪化した：処理速度（トレイルメイキング試験パートＡ、Ｆ＝１４．１、ｐ０．００１未満）、実行機能（ＣＬＯＸ１、Ｆ＝４．５、ｐ＝０．０１）、空間視覚能力（ＣＬＯＸ２、Ｆ＝４．８、ｐ０．００９未満）及び全般的な認知機能（ＭＭＳＥ、Ｆ＝６．２、ｐ＝０．００２）。さらに、ｅＧＦＲ４５未満の群は遅延記憶に関してｅＧＦＲ６０以上の群よりも有意に成果が悪化した（ＣＥＲＡＤリスト想起、Ｆ＝３．８、ｐ＝０．０２）。個人平均Ｉ−Ｊ差スコアを表７に示す。
【0138】
【表6】
【0139】
ロジスティック回帰モデル（年齢、教育、グルコース、ヘモグロビン及びｅＧＦＲ６０未満がモデルに入った）において、ｅＧＦＲ６０未満がＭＣＩ診断リスクの増大に関連している傾向があったが、おそらく試料サイズにより統計的有意性に達しなかった（ＯＲ＝２．４、９５％ＣＩ＝０．９１〜６．１、ｐ＝０．０７）。興味深いことに、解析結果が性別により分かれた場合、ｅＧＦＲ６０未満は男性においてＭＣＩリスクの増大に有意に関連していた（ＯＲ＝９．６、９５％ＣＩ＝１．３〜７４．３、ｐ＝０．０３）。
【0140】
【表7】
【0141】
次に、試料をｅＧＦＲ６０未満（ＭＣＩ ｎ＝１４）の者及びｅＧＦＲ６０以上（ＭＣＩ ｎ＝６８）の者に分けた。ロジスティック回帰において、ＦVII、ＩＬ１０、ＣＲＰ及びＦＡＢＰのみを含む（人口統計的変数はモデルに含めなかった）血清バイオマーカーパネルは、ｅＧＦＲ６０未満の群における、ＭＣＩを有する個人の特定において精度９３％であった（感度＝８６％、特異度＝１００％）。同じマーカーのセットはｅＧＦＲ６０以上の群におけるＭＣＩの検出において精度８５％であった。しかし、これは特異度９８％であるが感度わずか２４％と偏っていた。正常な認知力を有する者のみを検証したところ、ｅＧＦＲ６０未満の群内で３名が前駆ＭＣＩに分類されたが、ｅＧＦＲ６０以上の群内では４９名の前駆ＭＣＩ症例が特定された。同じアルゴリズムは、ｅＧＦＲ６０未満の群内の前駆ＭＣＩ症例の特定において１００％正確であった。しかし、ｅＧＦＲ６０以上の群において、血清バイオマーカーにより正しく特定された前駆ＭＣＩ症例はなかった。
【0142】
多数の研究により、軽度認知障害と慢性腎臓病との関連が明確に実証されてきた［（O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, et al. A blood-based algorithm for the detection of Alzheimer's disease. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2011;32(1):55-62、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, et al. A Blood-Based Screening Tool for Alzheimer's Disease That Spans Serum and Plasma: Findings from TARC and ADNI. PLoS ONE. 2011;6(12):e28092）、１７、１８］。認知機能の低下は、実行機能、言語記憶、空間視覚能力及び注意持続時間を含む全てのドメインに影響を及ぼす。本発明は、認知障害の程度が腎疾患の重症度と正の相関があると思われることを実証している。腎機能が最悪であるほど、認知障害が大きくなる。さらに、認知障害がＣＫＤを有する患者においてより早く進行するため、より積極的な治療及び介入が必要であることが判明した。
【0143】
認知障害とＣＫＤとの関連は驚くべきことではない。多くの同じリスク因子が両方の原因となっている。ＣＫＤを有する患者における認知症は血管性認知症であり、アルツハイマー型ではない。さらに、多数の心血管リスク因子を調節した後でも、ＣＫＤは認知障害の独立したリスク因子であり続ける［１９］。一般的な基盤は内皮機能障害である可能性があり、ＭＣＩ及びＣＫＤの両方に関連している［（Braskie MN, Ringman JM, Thompson PM. Neuroimaging measures as endophenotypes in Alzheimer's disease. International Journal of Alzheimer's Disease. 2011）］。内皮機能障害は炎症性及び代謝性決定因子両方により引き起こされうる。
【0144】
本研究は、詳細な神経生理学試験を利用して、メキシコ系アメリカ人集団におけるＣＫＤ−ＭＣＩの関係性を特徴化する最初の研究である。ＣＫＤとＭＣＩとの関連を示す以前の研究では、一般的な簡易スクリーニング試験のみが使用された［１９、２０］。本発明により初めて、メキシコ系アメリカ人におけるＭＣＩとＣＫＤとをより完全に理解することが可能になり、本発明を使用して本明細書で得られたこれらの結果から、治療レジメンを変化させることが可能になる。認知低下は疾患転帰を悪化させる。メキシコ系アメリカ人は米国の最も増加の早い人口区分である。彼らは末期腎疾患の過剰な有病率に苦しめられてもいる。この過剰なリスクは社会経済的因子、ヘルスリテラシー不足、糖尿病コントロール不足、好適な薬物をあまり使用しないこと及び血圧コントロール不足によるものである可能性がある［３１、３２、３３］。ＣＫＤのいかなる段階においても、ヒスパニックは非ヒスパニックよりも高レベルのタンパク尿を有し、内皮機能障害の程度がより重大であることを示唆している。
【0145】
本発明は、ＦVII、ＩＬ１０、ＣＲＰ及びＦＡＢＰを含む血清バイオマーカーパネルが、ＣＫＤを有する個人でのＭＣＩの特定において精度９３％であることも実証している（感度＝８６％、特異度＝１００％）。ＩＬ１０及びＣＲＰが炎症のマーカーである一方で、ＦＡＢＰは代謝機能に強力に関連している。上記で示す通り、及びメキシコ系アメリカ人におけるＡＤのバイオマーカープロファイルについての、本発明者らの以前の研究において、このプロファイルは代謝因子（例えばＦＡＢＰ、ＧＬＰ−１、ＰＰＹなど）に大きく偏っていたが、ＣＫＤ関連ＭＣＩのバイオマーカープロファイルが実際はほとんどが炎症性であることが本明細書で示されている。したがって、ＣＫＤ−ＭＣＩプロファイルは、メキシコ系アメリカ人におけるＡＤプロファイルと有意に異なる。さらに、ＣＫＤ−ＭＣＩプロファイルから、ＣＫＤを患っていないメキシコ系アメリカ人におけるＭＣＩが予測されなかった。興味深いことに、炎症は非ヒスパニックのＡＤバイオマーカープロファイルにおける重要な因子である。本研究はさらに、特に状態を認識した後、認知力に影響を及ぼす適切な治療法により、医学的状態を標的とするためにその情報を使用することによって、ＭＣＩ疫病分類学を精緻化する緊急の必要性を強調する。本明細書で示すように、ＭＣＩのバイオマーカープロファイルは１つの状態（例えば糖尿病関連ＭＣＩ）から次（すなわちＣＫＤ関連ＭＣＩ）へと有意に変化し、認知力を標的とする治療介入が結果として異なる必要がある可能性がある。
【0146】
この差のため、ヒスパニックにおける腎疾患の進行率だけでなくＭＣＩのリスク因子においても、この特定の血液ベースのバイオマーカー群を検証するため、この民族集団をより詳細に研究することが重要である。このような研究により、ＣＫＤとＭＣＩとの関連をより良く特徴化することが可能となり、ＣＫＤ及びＭＣＩの進行を防止、又は少なくとも遅くするためのより良い標的化介入を開発することが可能となる。
【0147】
この明細書において論じられるいかなる実施形態も、本発明のあらゆる方法、キット、試薬又は組成物に関して実施可能であり、逆もまた然りであると考えられる。さらに、本発明の組成物は本発明の方法を実施するために使用可能である。
【0148】
本明細書に記載される特定の実施形態は、本発明を限定するものとしてではなく、例示のために示されることが理解される。本発明の主要な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく各種実施形態において使用可能である。当業者であれば、通常の実験、及び本明細書に記載される特定の手順との多数の同等物のみを使用することを認識、又は確かめることができる。このような同等物は本発明の範囲内と考えられ、特許請求の範囲内に含まれる。
【0149】
本明細書で言及される全ての出版物及び特許出願は、本発明が属する技術分野の技術者の技術レベルを示す。全ての出版物及び特許出願は、各出版物又は特許出願が特に及び個々に参照により組み込まれることを意図されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【0150】
特許請求の範囲及び／又は明細書において「含む（comprising）」という語と併せて使用される場合の「ａ」又は「ａｎ」という語の使用は、「１つ」を意味しうるが、「１又は２以上」「少なくとも１つ」及び「１又は１超」という意味とも一致する。特許請求の範囲における「又は（or）」という語の使用は、いずれか１つのみ又は互いに独立ないずれか１つを指すものと明確に意図されない限り「及び／又は」を意味するために使用されるが、本開示はいずれか１つのみ及び「及び／又は」を指すという定義を支持する。本出願を通して、「約（about）」という語は、値がデバイス若しくは値を決定するために使用される方法についてのエラーの固有のばらつき、又は研究対象において存在するばらつきを含むことを示すために使用される。
【0151】
本明細書及び特許請求の範囲では、「含む（comprising）」（並びにｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇのあらゆる形態、例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」）、「有する（having）」（並びにｈａｖｉｎｇのあらゆる形態、例えば「ｈａｖｅ」及び「ｈａｓ」）、「含む（including）」（並びにｉｎｃｌｕｄｉｎｇのあらゆる形態、例えば「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」及び「ｉｎｃｌｕｄｅ」）、又は「含む（containing）」（並びにｃｏｎｔａｉｎｉｎｇのあらゆる形態、例えば「ｃｏｎｔａｉｎｓ」及び「ｃｏｎｔａｉｎ」）という語は包括的又はオープンエンドであり、追加で言及されていない要素又は方法のステップを除外しない。本明細書で提供される組成物及び方法についてのいずれの実施形態においても、「含む（comprising）」は「〜から本質的になる（consisting essentially of）」又は「〜からなる（consisting of）」で置き換え可能である。本明細書では、「〜から本質的になる」という語は、特定の整数又はステップ、及び請求項に係る発明の特性又は機能に実質的に影響を及ぼさない特定の整数又はステップを必要とする。本明細書では、「〜からなる（consisting）」という語は、言及された整数（例えば特徴、要素、特性、性質、方法／プロセスステップ又は制限など）、又は整数群（例えば特徴、要素、特性、性質、方法／プロセスステップ又は制限など）のみの存在を示すために使用される。
【0152】
「又はそれらの組合せ」という語は、本明細書でその語に先行して列挙される項目の全ての順列及び組合せを指すために使用される。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ又はそれらの組合せ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ又はＡＢＣ、特定の状況で順序が重要であればさらに、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ又はＣＡＢのうち少なくとも１つを含むことを意図される。引き続きこの例を用いて、１又は２以上の項目又は語の繰り返しを含む組合せ、例えばＢＢ、ＡＡＡ、ＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなどが明確に含まれる。当業者であれば、別に文脈から明らかでない限り、いかなる組合せにおいても項目又は語の数には典型的に限りがないことを理解するであろう。
【0153】
本明細書では、近似の語、例えば限定されないが「約」「実質的な」又は「実質的に」などは、そのように変更された場合に、必ずしも絶対又は正確である必要はなく、提示される条件をデザインする保証をするのに十分に近いと当業者には考えられるものと理解される条件を指す。記載が変化しうる範囲は、どれくらいの大きさの変化が定められ、必要な特性及び未変更の特徴の性質を未だ有する特徴の変更が当業者に認識されるかに依存する。一般に、ただし先行の考察に従って、本明細書で「約」などの近似の語により変更される数値は、記載された値から少なくとも±１、２、３、４、５、６、７、１０、１２又は１５％変化してよい。
【0154】
本明細書で開示及び主張される組成物及び／又は方法全てが、本開示に照らして過度な実験なしに作成及び実施可能である。本発明の組成物及び方法は好ましい実施形態に関して記載されるが、当業者には、本発明の概念、趣旨及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される組成物及び／又は方法、並びに方法のステップ又は一連のステップに対し、変更が適用可能であることが明らかである。添付の特許請求の範囲で定義される本発明の趣旨、範囲及び概念の範囲内と考えられるこのような類似の代替及び修正全てが、当業者には明らかである。
【0155】
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