特許 6366722 ５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6366722

(24)【登録日】2018年7月13日

(45)【発行日】2018年8月1日

(54)【発明の名称】５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/16 20060101AFI20180723BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20180723BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/16CSP

   !C07B61/00 300

【請求項の数】7

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2016-543356(P2016-543356)

(86)(22)【出願日】2014年9月4日

(65)【公表番号】特表2016-538324(P2016-538324A)

(43)【公表日】2016年12月8日

(86)【国際出願番号】EP2014068841

(87)【国際公開番号】WO2015039877

(87)【国際公開日】20150326

【審査請求日】2017年3月15日

(31)【優先権主張番号】13356012.8

(32)【優先日】2013年9月20日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】507203353

【氏名又は名称】バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100203035

【弁理士】

【氏名又は名称】五味渕 琢也

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ルイ，ノルベルト

(72)【発明者】

【氏名】パゼノク，セルギー

【審査官】 齋藤 光介

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５２５３２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５１１４８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０７−５０１５４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０６５９４５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５１３４１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０９８７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００１−０７２６０８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド：

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを表し；
Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＨＦＣｌ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_２ＣｌまたはＣＦＣｌ_２を表し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ_１−Ｃ_１２）−アルコキシ、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２または１個の窒素を含み窒素原子によって炭素原子に連結されている４、５もしくは６員の飽和複素環を表す。）の製造方法において、
下記式（ＩＩ）の５−クロロ−３−ハロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド：

【化2】

（式中、
・Ｒ^３は、ＣＣｌ_３、ＣＦＨＣｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＦＣｌ_２またはＣＦ_２Ｃｌを表し、
ただし、
−Ｒ^３がＣＣｌ_３である場合、Ｒ^２はＣＦＣｌ_２またはＣＦ_２ＣｌまたはＣＦ_３であり；
−Ｒ^３がＣＦＨＣｌである場合、Ｒ^２はＣＦ_２Ｈであり；
−Ｒ^３がＣＨＣｌ_２である場合、Ｒ^２はＣＨＦＣｌまたはＣＨＦ_２であり；
−Ｒ^３がＣＦＣｌ_２である場合、Ｒ^２はＣＦ_２ＣｌまたはＣＦ_３であり；
−Ｒ^３がＣＦ_２Ｃｌである場合、Ｒ^２はＣＦ_３であり；
・Ｒ^１およびＲ^４は上記で定義の通りである。）を、触媒の存在下または非存在下にＨＦ、ＨＦ−Ｐｙ、Ｅｔ_３Ｎ・３ＨＦ、Ｂｕ３Ｎ・３ＨＦ、ＨＦ．ジオキサンまたはＥｔ_３Ｎ・２ＨＦから選択されるフッ素化剤と反応させることを特徴とする方法。

【請求項2】

前記フッ素化剤がＨＦまたはＥｔ_３Ｎ・３ＨＦである請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ＺｎＦ_２、ＣｕＦ_２、ＮｉＦ_２またはＴｉＦ_４から選択される触媒が存在する請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項4】

触媒が存在しない請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

−Ｒ^３がＣＦＨＣｌまたはＣＨＣｌ_２であり；
−Ｒ^２がＣＦ_２ＨまたはＣＨＦＣｌであり；
−Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_３−アルキルを表し、
−Ｒ^４がＨまたはＣｌを表す請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

下記式（ＩＩ）の化合物。

【化3】

［式中、
−Ｒ^３はＣＦＨＣｌであり、
−Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６−アルキルを表し、
−Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_１２）−アルコキシ、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２または１個の窒素を有しその窒素原子によって炭素原子に連結されている４、５もしくは６員の飽和複素環を表す。］

【請求項7】

−Ｒ^３がＣＦＨＣｌであり、
−Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_３−アルキルを表し、
−Ｒ^４がＨを表す請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、殺菌剤製造における有用な中間体である５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｉ）の新規な製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

塩素をフッ素に換えることで５−フルオロ−１，３−ジアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを製造する方法（ハレックス法）が、特に５−クロロ−１，３−ジアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライド類について知られている（例えばＷＯ２００７／０３１２１２およびＥＰ−Ａ０７７６８８９参照）。

【0003】

第１段階で５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドをフッ素化試薬としてのＫＦなどの金属フッ化物と反応させて５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを得て、次に塩素化剤との第２の反応によってアシルクロライド誘導体を得ることで、５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライドを製造することができることが、ＷＯ２０１１／０６１２０５から知られている。

【0004】

５位で塩素化され、３位アルキルで部分フッ素化または完全フッ素化されたピラゾール化合物のフッ素化が、ＷＯ２０１１／１３１６１５、ＷＯ９３／１１１１７に示されている。

【0005】

アミン類のＨＦ錯体を用いるＮ−アルキル−３−ジフルオロメチルピラゾールカルボキシレートの形成によるＮ−アルキル−３−ジクロロメチルピラゾールカルボキシレートのフッ素化も記載されている（ＷＯ２００５０４４８０４、ＷＯ２００８０７７９０７）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】ＷＯ２００７／０３１２１２

【特許文献2】ＥＰ−Ａ０７７６８８９

【特許文献3】ＷＯ２０１１／０６１２０５

【特許文献4】ＷＯ２０１１／１３１６１５

【特許文献5】ＷＯ９３／１１１１７

【特許文献6】ＷＯ２００５０４４８０４

【特許文献7】ＷＯ２００８０７７９０７

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

３位におけるハロアルキル基のフッ素化および５位における塩素原子のフッ素原子による塩素置き換えを、１段階のみのプロセスで同時に行うことを含む、Ｎ−アルキル−３−モノ、ジもしくはトリクロロ−適宜にフルオロ−メチル−５−クロロピラゾール類のアルデヒド、エステル、アミドもしくは酸ハロゲン化物誘導体から出発してＮ−アルキル−３−モノ、ジもしくはトリフルオロ−適宜にクロロ−メチル−５−フルオロピラゾールアルデヒド誘導体を製造する新たな方法が見出された。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、下記式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド：

【化1】

【0009】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを表し；
Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＨＦＣｌ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_２ＣｌまたはＣＦＣｌ_２を表し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ_１−Ｃ_１２）−アルコキシ、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２または１個の窒素を含み窒素原子によって炭素原子に連結されている４、５もしくは６員の飽和複素環を表す。）の製造方法において、
下記式（ＩＩ）の５−クロロ−３−ハロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド：

【化2】

【0010】

（式中、
Ｒ^３は、ＣＣｌ_３、ＣＦＨＣｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＦＣｌ_２またはＣＦ_２Ｃｌを表し、
ただし、
−Ｒ^３がＣＣｌ_３である場合、Ｒ^２はＣＦＣｌ_２またはＣＦ_２ＣｌまたはＣＦ_３であり；
−Ｒ^３がＣＦＨＣｌである場合、Ｒ^２はＣＦ_２Ｈであり；
−Ｒ^３がＣＨＣｌ_２である場合、Ｒ^２はＣＨＦＣｌまたはＣＨＦ_２であり；
−Ｒ^３がＣＦＣｌ_２である場合、Ｒ^２はＣＦ_２ＣｌまたはＣＦ_３であり；
−Ｒ^３がＣＦ_２Ｃｌである場合、Ｒ^２はＣＦ_３であり；
Ｒ^１およびＲ^４は上記で定義の通りである。）を、触媒の存在下または非存在下にフッ素化剤と反応させることを特徴とする方法に関する。

【0011】

本発明による方法は、下記式の図式によって表すことができる。

【化3】

【0012】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上記で定義の通りである。

【0013】

本発明の特定の実施形態において、Ｒ^３はＣＦＨＣｌまたはＣＨＣｌ_２であり、Ｒ^２はＨＣＦ_２またはＨＣＦＣｌである。

【0014】

本発明の別の特定の実施形態において、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_３−アルキルを表す。

【0015】

本発明の別の特定の実施形態において、Ｒ^４はＨを表す。

【0016】

本発明の別の特定の実施形態において、
−Ｒ^３はＣＦＨＣｌまたはＣＨＣｌ_２であり；
−Ｒ^２はＨＣＦ_２またはＨＣＦＣｌであり；
−Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_３−アルキルを表し、
−Ｒ^４はＨまたはＣｌを表す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

５−クロロ−１−アルキル−３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド類は公知であるか、公知の方法によって得ることができ（Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９９０, ２７, ２４３、ＷＯ２００６／０１８７２５参照）、または
式（ＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドは、ＷＯ２０１１／０６１２０５に従って製造することができる。

【0018】

本発明による方法での反応温度は、好ましくは８０℃から１６０℃、より好ましくは１００℃から１５０℃である。

【0019】

反応時間は、好ましくは２時間から１６時間、より好ましくは３時間から１２時間である。

【0020】

フッ素化試薬は、ＨＦ、ＨＦ−Ｐｙ、Ｅｔ_３Ｎ・３ＨＦ、Ｅｔ_３Ｎ・２ＨＦ、Ｂｕ_３Ｎ・３ＨＦ、ＨＦ・ジオキサンから選択される。好ましくは、ＨＦまたはＮＥｔ_３・３ＨＦを用いる。

【0021】

本発明による方法は通常、式（ＩＩ）の５−クロロ−１−メチル−３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾール（ｐｙｒａｚｏｌｅｓｅ）における１個の置換されたハロゲン原子について、１から５当量のＨＦ、好ましくは１．２から４当量のＨＦの量でフッ素化試薬を用いることで行う。。

【0022】

その反応は通常、無溶媒で行う。

【0023】

有機溶媒を使用する必要がある場合、ＣＨ_３ＣＮ、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、エーテルなどの不活性溶媒を用いることができるものと考えられる。

【0024】

本発明による方法は、通常は式（ＩＩ）の５−クロロ−１−メチル−３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾール１モル当たり０．０１から０．５０モル当量の触媒を用いることで行う。

【0025】

触媒が存在する場合それは、ＺｎＦ_２、ＣｕＦ_２、ＮｉＦ_２、ＴｉＦ_４、ＡｌＦ_３から選択される。最も好ましいものはＺｎＦ_２である。

【0026】

その方法は好ましくは、フルオリドが反応条件下ではガラス装置と反応して副生成物（Ｈ_２Ｏ）を生じる可能性があることから、ガラス装置ではない装置中で実施する。テフロンまたはステンレス製装置が好ましい。

【0027】

その方法は、通常の雰囲気下に、または加圧下に（密閉容器中）行うことができる。

【0028】

本発明は、下記式（ＩＩ）の化合物に関するものでもある。

【化4】

【0029】

式中、
−Ｒ^３はＣＦＨＣｌ、ＣＦＣｌ_２またはＣＦ_２Ｃｌであり、
−Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６−アルキルを表し、
−Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ_１−Ｃ_１２）−アルコキシ、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２または１個の窒素原子を含み炭素原子に窒素を介して連結されている４、５もしくは６員の飽和複素環を表す。

【0030】

ある特定の実施形態において、本発明は、下記式（ＩＩ）の化合物に関するものである。

【化5】

【0031】

式中、
−Ｒ^３はＣＦＨＣｌまたはＣＨＣｌ_２であり、
−Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_３−アルキルを表し、
−Ｒ^４はＨを表す。

【0032】

一般定義
本発明の文脈において、「ハロゲン」（Ｈａｌ）という用語は、異なって定義されない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素および臭素、より好ましくはフッ素および塩素を含む群から選択される元素を含む。

【0033】

置換されていても良い基はモノ置換または多置換されていても良く、多置換の場合における置換基は同一であっても異なっていても良い。

【0034】

ハロアルキル：１から６個、好ましくは１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基（上記で記載の通り）（これらの基における一部または全ての水素原子は、上記で記載のハロゲン原子によって置き換わっていても良い。）、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルなどのＣ_１−Ｃ_３−ハロアルキル（これらに限定されるものではない）。この定義は、別段の定義がない限り、複合置換基、例えばハロアルキルアミノアルキルなどの一部としてのハロアルキルにも適用される。好ましいものは、１以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基であり、例えばトリフルオロメチル（ＣＦ_３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ_２）、ＣＦ_３ＣＨ_２、ＣＦ_２ＣｌまたはＣＦ_３ＣＣｌ_２である。

【0035】

アルコキシ：酸素に結合した１から６個、好ましくは１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基（上記で記載の通り）、例えばメトキシ基（ＣＨ_３Ｏ−）、エトキシ基（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ−）（これらに限定されるものではない）。

【0036】

別段の定義がない限り、本発明の文脈でのアルキル基は、直鎖、分岐または環状飽和ヒドロカルビル基である。定義Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルは、アルキル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含するものである。具体的には、この定義は、例えば、メチル、エチル、ｎ−、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルまたはｎ−ドデシルの意味を包含する。例えばＥｔ_３Ｎ・３ＨＦで使用されるように、「Ｅｔ」はエチルを意味する。例えばＢｕ_３Ｎ・３ＨＦで使用されるように、「Ｂｕ」はブチルを意味する。

【0037】

別段の定義がない限り、本発明の文脈でのアルケニル基は、少なくとも１個の単不飽和（二重結合）を含む直鎖、分岐もしくは環状ヒドロカルビル基である。定義Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニルは、アルケニル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含するものである。具体的には、この定義は、例えばビニル；アリル（２−プロペニル）、イソプロペニル（１−メチルエテニル）；ブタ−１−エンイル（クロチル）、ブタ−２−エンイル、ブタ−３−エンイル；ヘキサ−１−エンイル、ヘキサ−２−エンイル、ヘキサ−３−エンイル、ヘキサ−４−エンイル、ヘキサ−５−エンイル；ヘプタ−１−エンイル、ヘプタ−２−エンイル、ヘプタ−３−エンイル、ヘプタ−４−エンイル、ヘプタ−５−エンイル、ヘプタ−６−エンイル；オクタ−１−エンイル、オクタ−２−エンイル、オクタ−３−エンイル、オクタ−４−エンイル、オクタ−５−エンイル、オクタ−６−エンイル、オクタ−７−エンイル；ノナ−１−エンイル、ノナ−２−エンイル、ノナ−３−エンイル、ノナ−４−エンイル、ノナ−５−エンイル、ノナ−６−エンイル、ノナ−７−エンイル、ノナ−８−エンイル；デカ−１−エンイル、デカ−２−エンイル、デカ−３−エンイル、デカ−４−エンイル、デカ−５−エンイル、デカ−６−エンイル、デカ−７−エンイル、デカ−８−エンイル、デカ−９−エンイル；ウンデカ−１−エンイル、ウンデカ−２−エンイル、ウンデカ−３−エンイル、ウンデカ−４−エンイル、ウンデカ−５−エンイル、ウンデカ−６−エンイル、ウンデカ−７−エンイル、ウンデカ−８−エンイル、ウンデカ−９−エンイル、ウンデカ−１０−エンイル；ドデカ−１−エンイル、ドデカ−２−エンイル、ドデカ−３−エンイル、ドデカ−４−エンイル、ドデカ−５−エンイル、ドデカ−６−エンイル、ドデカ−７−エンイル、ドデカ−８−エンイル、ドデカ−９−エンイル、ドデカ−１０−エンイル、ドデカ−１１−エンイル；ブタ−１，３−ジエニルまたはペンタ−１，３−ジエニルの意味を包含する。

【0038】

別段の定義がない限り、本発明の文脈でのアルキニル基は、少なくとも１個の二重不飽和（三重結合）を含む直鎖、分岐もしくは環状ヒドロカルビル基である。定義Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニルは、アルキニル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含するものである。具体的には、この定義は、例えばエチニル（アセチレニル）；プロパ−１−インイルおよびプロパ−２−インイルの意味を包含する。

【0039】

シクロアルキル：３から８個、好ましくは３から６個の炭素環員を有する単環式飽和ヒドロカルビル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル（これらに限定されるものではない）。この定義は、別段の断りがない限り、例えばシクロアルキルアルキルなどの複合置換基の一部としてのシクロアルキルにも適用される。

【0040】

別段の定義がない限り、本発明の文脈でのアリール基は、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１個、２個またはそれ以上のヘテロ原子を有していても良い芳香族ヒドロカルビル基である。定義Ｃ_６−１８−アリールは、炭素原子がヘテロ原子で置き換わっていても良い５から１８個の骨格原子を有するアリール基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えばフェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチルおよびアントラセニル；２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾールyl、４−ピラゾールyl、５−ピラゾールyl、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾールyl、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イルおよび１，２，４−トリアジン−３−イルの意味を包含する。例えばＨＦ−Ｐｙにおけるように、「Ｐｙ」はピリジンを意味する。

【0041】

別段の定義がない限り、本発明の文脈におけるアリールアルキル基（アラルキル基）は、アリール基によって置換されており、１個のＣ_１−８−アルキレン鎖を有していても良く、アリール骨格においてＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を有していても良いアルキル基である。定義Ｃ_７−１９−アラルキル基は、骨格およびアルキレン鎖において合計７から１９個の原子を有するアリールアルキル基について本明細書で定義される最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えばベンジルおよびフェニルエチルの意味を包含する。

【0042】

別段の定義がない限り、本発明の文脈におけるアルキルアリール基（アルカリール基）は、アルキル基によって置換されており、１個のＣ_１−８−アルキレン鎖を有していても良く、アリール骨格においてＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を有していても良いアリール基である。定義Ｃ_７−１９−アルキルアリール基は、骨格およびアルキレン鎖において合計７から１９個の原子を有するアルキルアリール基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、トリルまたは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジメチルフェニルの意味を包含する。

【0043】

本発明の文脈で使用される中間体という用語は、本発明による方法において生じ、さらなる化学的処理のために製造され、その方法で消費もしくは使用されて別の物質に変換される物質を説明するものである。中間体は多くの場合で単離し、中間的に保存することができるか、先に単離せずに後の反応段階で用いられる。「中間体」という用語は、多段階反応（段階的反応）において過渡的に発生し、その反応のエネルギープロファイルにおける極小値を割り当てることが可能な一般的に不安定で短寿命の中間体も包含する。

【0044】

本発明の化合物は、あらゆる可能な異なる異性体型の混合物、特別には立体異性体、例えばＥおよびＺ異性体、トレオおよびエリトロ異性体、ならびに光学異性体の混合物、しかし適切な場合は互変異体の混合物として存在し得る。Ｅ異性体およびＺ異性体の両方が開示および特許請求され、トレオおよびエリトロ異性体、ならびに光学異性体、これら異性体のいずれかの混合物、さらには可能な互変異型も同様である。

【0045】

製造例
実施例１：５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｉ−１）

【化6】

【0046】

アルゴン下に、最初に５−クロロ−１−メチル−３−ジクロロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（ＩＩ−１）２．２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を入れ、次にＮＥｔ_３・３ＨＦ ６．４ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１４５から１５０℃とし、次にその温度で１２時間撹拌した。その後、混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、０．５ｍｂａｒおよび６０℃での溶媒の減圧蒸留除去後に、５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド１．４ｇ（理論値の７８％）を得た。化合物をさらに、イソプロパノールからの結晶化によって精製して、純度９８％の固体を得た（融点６８℃）。

【0047】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝９．８（１Н、ｓ）、６．８８（１Н、ｔ）、３．７（３Н、ｓ）ｐｐｍ。

【0048】

^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝−１１４．７５（２Ｆ、ｔ）、−１２４．０６（１Ｆ、ｓ）ｐｐｍ。

【0049】

実施例２：アルゴン下に、最初に５−クロロ−１−メチル−３−ジクロロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド２．２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびＺｎＦ_２ ０．５ｇ（５ｍｍｏｌ）を入れ、次にＮＥｔ_３・３ＨＦ ６．４ｇ（４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１５０℃とし、次にその温度で８時間撹拌した。その後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、０．５ｍｂａｒおよび６０℃での溶媒の減圧蒸留除去後に、５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド１．６ｇ（理論値の９０％）を得た。イソプロパノールからの再結晶後、化合物は純度９９％を有している。

【0050】

実施例３：３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルフルオリドおよび５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

【化7】

【0051】

アルゴン下に、最初に５−クロロ−１−メチル−３−ジクロロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライド（ＩＩ−２）２．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を入れ、次にＮＥｔ_３・３ＨＦ ８．１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１５０℃とし、次にその温度で１２時間撹拌した。

【0052】

反応塊を冷水で希釈し、すぐに酸フッ化物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、有機溶液をＭｇＳＯ_４で脱水した。減圧下に溶媒を除去して、酸フッ化物１．７ｇを褐色油状物として得た。酸フッ化物を熱水とともに６時間撹拌して、冷却後に、５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の白色結晶を得た。

【化8】

【0053】

融点１７６から１７８℃、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝６．９３（１Н、ｔ）、３．７（３Н、ｓ）ｐｐｍ。

【0054】

実施例４：５−フルオロ−１−メチル−３−［フルオロ（クロロ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｉ−１）

【化9】

【0055】

アルゴン下に、最初に５−クロロ−１−メチル−３−ジクロロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（ＩＩ−１）２．２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を入れ、次にＮＥｔ_３・３ＨＦ ６．４ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１２０℃とし、次にその温度で６時間撹拌した。反応混合物のＧＣおよびＨＰＬＣ分析では、二つの化合物５−フルオロ−１−メチル−３−［フルオロ（クロロ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドおよび５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドが７０：３０の比率で生成していることが示されている。反応混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、化合物を分取ＬＣを用いて単離した。融点９８から１０１℃の固体。

【0056】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝１０．１（１Н、ｓ）、７．６（１Н、ｄ）、３．６５（３Н、ｓ）ｐｐｍ。

【0057】

^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝−１２４．（１Ｆ、ｄ）、−１２５．２（１Ｆ、ｓ）ｐｐｍ。