特許 6367185 炭水化物の選択的酸化

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6367185

(24)【登録日】2018年7月13日

(45)【発行日】2018年8月1日

(54)【発明の名称】炭水化物の選択的酸化

(51)【国際特許分類】

   C07H 1/00 20060101AFI20180723BHJP

   C07H 15/04 20060101ALI20180723BHJP

   C07H 15/232 20060101ALI20180723BHJP

   C07H 15/203 20060101ALI20180723BHJP

   B01J 31/22 20060101ALI20180723BHJP

   C07C 49/337 20060101ALI20180723BHJP

   C07C 45/29 20060101ALI20180723BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20180723BHJP

【ＦＩ】

   C07H1/00CSP

   C07H15/04 A

   C07H15/232

   C07H15/203

   B01J31/22 Z

   C07C49/337

   C07C45/29

   !C07B61/00 300

【請求項の数】10

【全頁数】30

(21)【出願番号】特願2015-518356(P2015-518356)

(86)(22)【出願日】2013年6月20日

(65)【公表番号】特表2015-527976(P2015-527976A)

(43)【公表日】2015年9月24日

(86)【国際出願番号】NL2013050439

(87)【国際公開番号】WO2013191549

(87)【国際公開日】20131227

【審査請求日】2016年6月17日

(31)【優先権主張番号】12172787.9

(32)【優先日】2012年6月20日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/671,833

(32)【優先日】2012年7月16日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514265131

【氏名又は名称】レイクスユニフェルシテイト フローニンゲン

(74)【代理人】

【識別番号】100095407

【弁理士】

【氏名又は名称】木村 満

(74)【代理人】

【識別番号】100109449

【弁理士】

【氏名又は名称】毛受 隆典

(74)【代理人】

【識別番号】100132883

【弁理士】

【氏名又は名称】森川 泰司

(74)【代理人】

【識別番号】100148633

【弁理士】

【氏名又は名称】桜田 圭

(74)【代理人】

【識別番号】100147924

【弁理士】

【氏名又は名称】美恵 英樹

(72)【発明者】

【氏名】ミナールド、アドリアーン ヤコブス

(72)【発明者】

【氏名】イェーガー、マニュエル

(72)【発明者】

【氏名】ゴットゥムッカラ、アディティア ラクシュミー ナラシンハ ラジュ

(72)【発明者】

【氏名】デ フリース、ヨハネス ゲラルダス

(72)【発明者】

【氏名】バスティアン、アンドレアス アレクサンダー

(72)【発明者】

【氏名】ヘルマン、アンドレアス

【審査官】 新留 素子

(56)【参考文献】

【文献】 PAEIVI MAEKI-ARVELA，THE EFFECT OF PALLADIUM DISPERSION AND PROMOTERS ON LACTOSE OXIDATION KINETICS，RESEARCH ON CHEMICAL INTERMEDIATES，２０１０年 ６月 １日，V36 N4，P423-442

【文献】 Chem. Pharm. Bull.，１９８９年，Vol.37, No.9，pp.2344-2350

【文献】 Tetrahedron Letters，１９９６年，Vol.37, No.20，pp.3453-3456

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｈ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

２以上の第二級ヒドロキシル官能基を含む炭水化物基質の１つの第二級ヒドロキシル官能基の位置選択的酸化の方法であって、
一酸化された炭水化物を得るために、遷移金属触媒錯体の存在下、溶媒中で前記炭水化物基質を、キノン、酸素、空気、過酸化物、及びヒドロペルオキシドからなる群から選択される酸化剤と接触させることを含み、
前記炭水化物基質はメチル−α／β−グルコピラノシドであり、かつ前記１つの第二級ヒドロキシル官能基はＣ３の位置のヒドロキシル基であり、又は、前記炭水化物基質はネアミン系アミノグリコシドであり、かつ前記１つの第二級ヒドロキシル官能基はネアミン主鎖の環ＩのＣ３の位置のヒドロキシル基であり、
前記遷移金属触媒錯体は、［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２、又は、（ビス［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）イミノ］アセナフテン）−Ｐｄ−（ＯＡｃ）_２及び［（ビス［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）イミノ］アセナフテン）−Ｐｄ−（ＣＨ_３ＣＮ）_２］（ＯＴｆ）_２の組み合わせである、
方法。

【請求項2】

前記遷移金属触媒錯体は、前記炭水化物基質に対して０．０１〜１０ｍｏｌ％のモル比で使用される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

酸化反応は、水、若しくは、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ＨＭＰＡ、ＮＭＰから選択される有機溶媒、又は、これらのいずれかの混合物を含む溶媒中で行われる、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記反応は、４：１から２０：１（ｖ／ｖ）の比率のアセトニトリル／水混合物中、ＤＭＳＯ中、４：１から２０：１（ｖ／ｖ）の比率のジオキサン／水混合物中、または４：１から２０：１（ｖ／ｖ）の比率のジオキサン／ＤＭＳＯ混合物中で行われる、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記グルコピラノシドは、前記第二級ヒドロキシル基上に保護基を担持しない、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記ネアミン系アミノグリコシドは、ネオマイシン、アプラマイシン、ネアミン、アミカシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、フラマイセチン、及びイセパマイシンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

２以上の第二級ヒドロキシル官能基を含む炭水化物基質の１つの第二級ヒドロキシル官能基の位置選択的酸化する工程であって、
一酸化された炭水化物を得るために、遷移金属触媒錯体の存在下、溶媒中で前記炭水化物基質を、キノン、酸素、空気、過酸化物、及びヒドロペルオキシドからなる群から選択される酸化剤と接触させることを含み、
前記炭水化物基質はメチル−α／β−グルコピラノシドであり、かつ前記１つの第二級ヒドロキシル官能基はＣ３の位置のヒドロキシル基であり、又は、前記炭水化物基質はネアミン系アミノグリコシドであり、かつ前記１つの第二級ヒドロキシル官能基はネアミン主鎖の環ＩのＣ３の位置のヒドロキシル基であり、
前記遷移金属触媒錯体は、［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２、又は、（ビス［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）イミノ］アセナフテン）−Ｐｄ−（ＯＡｃ）_２及び［（ビス［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）イミノ］アセナフテン）−Ｐｄ−（ＣＨ_３ＣＮ）_２］（ＯＴｆ）_２の組み合わせである工程と、
前記一酸化された炭水化物を、さらなる誘導体化反応に供する工程と、を含む、炭水化物誘導体の製造方法。

【請求項8】

前記ネアミン系アミノグリコシドは、ネオマイシン、アプラマイシン、ネアミン、アミカシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、フラマイセチン、及びイセパマイシンからなる群から選択される、請求項７に記載の炭水化物誘導体の製造方法。

【請求項9】

前記さらなる誘導体化反応は、還元、還元性アミノ化、アセタール化、ジアゾ化、ヒドロシアン化、イミナート化（imination）、ヒドラジン化（hydrazination）、オキシム化（oximation）、脱酸素化、アルキル化、またはこれらの組み合わせを含む、請求項７または８に記載の炭水化物誘導体の製造方法。

【請求項10】

メチル−β−３−ケトマルトシド、メチル−β−３−ケトセロビオシド、（６−Ｏ−ベンゾイル）−メチル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース、（６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−メチル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース、およびメチル−３−アセトアミド−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド、３’−ケト−ネオマイシンＢ、チオフェニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド−３−ウロース、フェニル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロースからなる群から選択される糖類。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、炭水化物化学の分野に関する。

【背景技術】

【0002】

単糖類、二糖類、オリゴ糖類および多糖類などの炭水化物は、医薬品のための基本単位（building blocks)として、および医薬品、食品または飼料材料自体として、（原材料として）化学物質の生産において重要である。例えば、出発原料として容易に入手可能な炭水化物の位置選択的酸化は、貴重な生成物に転換され得るポリヒドロキシケトンを与え得る。残念ながら、ほとんどの炭水化物は化学的に取り扱いが困難である。炭水化物の転換において最も挑戦的な態様の１つは、等価または非常に類似した反応性ヒドロキシル基を区別することである。例えば、糖類中の特定の第二級ヒドロキシル基の酸化は、その酸化方法では、異なるヒドロキシル基間を区別できないので、多くは生成物の混合をもたらす。

【0003】

それゆえ、化学合成において保護基戦略が最もよく用いられ、個々のアルコール基は、選択的保護および脱保護を介して、酸化剤との反応に曝されまたは隠されたりし得る。

【0004】

例えば、メチルアロースは、還元および脱保護（非特許文献１）に支持されているように、２つの反応工程においてＣ（２）ＯＨ、Ｃ（４）ＯＨおよびＣ（６）ＯＨの保護によってメチルグルコースから通常作製される。別の例として、アロースは、通常、全４工程を必要とするプロセス（非特許文献２）において、（ジアセトングルコースに対する）保護、酸化、還元および脱保護することにより、グルコースから作製される。保護された３−デオキシ−３−アミノグルコースの合成は、通常、メチルグルコピラノシド（非特許文献３）から８工程で達成される。

【0005】

現在の保護−脱保護アプローチは、合成の工程の総数が増加し、全体の収率が減少するので、高価で、時間とエネルギーを消費し、原子経済的でない。したがって、保護されていない炭水化物の使用が非常に好ましい。

【0006】

保護されていない炭水化物において、第一級ヒドロキシル基の選択的酸化は、当技術分野で知られている。第一級アルコールと第二級とを直接区別することができる選択的酸化剤は、保護基の使用に代わる魅力的な代替手段を提供することが示されている。例えば、Liuら（非特許文献４）は、保護されていない第一級ヒドロキシル基が存在したとしても、グリコシドの特定の第二級ヒドロキシル基の選択的酸化のためのジブチルスズオキシド−ブロミン（dibutyltin oxide-bromine）法を報告している。また、Arterburn（非特許文献５）によるレビューおよびそこに引用された文献も参照されたい。しかしながら、複数の第二級ヒドロキシル基を有する保護されていない化合物内の１つの第二級ヒドロキシル基の選択的触媒酸化は知られていない。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】J. Carbohyd. Chem. 1994, 13, 4, 611-617

【非特許文献2】Carbohyd. Res. 1972, 24, 192-197

【非特許文献3】Carbonhydorate Res. 1991, 210, 233-245

【非特許文献4】Chem. Pharm. Bull. 41(3) 491-501

【非特許文献5】Tetrahedron 57（2001）9765-9788

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

そこで、本発明者らは、２以上の第二級ヒドロキシル基が存在するグリコシドにおける第二級ヒドロキシル基の位置選択的酸化を可能にする方法を提供することを捜し求めた。好ましくは、彼らは、保護されていない炭水化物の使用を可能し、経済的に魅力的であり、および／または現在炭水化物誘導体の合成のために必要な工程の数を減少させる、高い収率（＞５０％）を有する方法を目指した。より好ましくは、この方法は、温和な条件で、保護されていない炭水化物、例えば、単糖類または二糖類のいくつかの第二級ヒドロキシル基のうち１つを選択的に酸化することができるべきである。

【0009】

驚くべきことに、これらの目的の少なくともいくつかは、同種の遷移金属錯体触媒を使用することによって満たされ得ることがわかった。例えば、パラジウム触媒を用いることにより、メチルグルコースからのメチルアロースの合成は、従来の５工程からたった２工程に減少した。別の例として、メチルグルコピラノシドから保護された３−デオキシ−３−アミノグルコースの合成は、８から４工程に減少し、収率が大幅に向上した。

【課題を解決するための手段】

【0010】

従って、本発明は、一酸化された炭水化物基質を得るために、少なくとも１つの遷移金属原子と少なくとも１つの窒素原子を含む１以上のリガンドとを含む遷移金属触媒錯体の存在下、溶媒中で炭水化物基質を酸化剤と接触させることを含む、２以上の第二級ヒドロキシル官能基を含む炭水化物基質の１つの第二級ヒドロキシル官能基の位置選択的酸化の方法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0011】

化学では、位置選択的反応は、結合の生成又は切断の方向は、他のすべての可能な方向に比べて優先的に起こる反応である。区別が完全であれば、反応は完全に（１００％）位置選択的と言及され、又は、他の部位における反応生成物に比べてある部位における反応生成物が優勢であれば、部分的（ｘ％）と言及される。区別は、本分野において、高いまたは低い位置選択性のように半定量的に言及される場合がある。従って、ここで用いられる、「位置選択的酸化」という用語は、部分的及び完全位置選択性の両方を含む。これは、炭水化物基質の１つの位置異性体または構造異性体に有利である酸化反応に関し、当該反応において他の酸化生成物の収率よりもより高い収率をもたらす。本発明によれば、酸化が位置選択的である度合いを変え得る。典型的には、本発明の方法は、他の酸化生成物より少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも２．５倍、最も好ましくは少なくとも３倍過剰に主要な酸化生成物を生じる。

【0012】

ここで用いられているように、遷移金属は、その原子が周期表の３〜１２族である元素である。１つの実施形態において、本発明の方法において使用される遷移金属触媒錯体は、パラジウム、ロジウム、イリジウム、ルテニウム、オスミウム、銅、マンガン又は鉄を含む。好ましくは、遷移金属触媒錯体は、パラジウムを含む。例えば、触媒錯体は、少なくとも１つの遷移金属原子、好ましくはパラジウム原子および少なくとも１つの窒素原子を含む１以上のリガンドを含む。１つの態様において、遷移金属触媒錯体は、フェナントロリンリガンドが必要に応じて置換されたパラジウムフェナントロリン錯体である。例えば、触媒［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２によって非常に良好な結果が得られた。他の実施形態において、触媒錯体は、パラジウムビス（アリール）アセナフテンキノンジイミン（ＢＩＡＮ）錯体であり、ＢＩＡＮリガンドは必要に応じて置換されている。それらの便利な合成に加えて、ＢＩＡＮリガンドは重要な利点、すなわち強固なパラジウム錯体形成、二量体化を阻止する立体的バルク、および酸化に対する耐性を有している。ＢＩＡＮリガンド（N. J. Hillら、Dalton transaction（ケンブリッジ、英国：2003）2009, 9226, 240-253参照）は、重合（D. J. Tempelら、J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6686-6700)、水素化（A. M. Kluwer et al. (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15470-80）、および酸化的ヘック（Heck)反応（Gottumukkala et al., The Journal of organic chemistry 2011, 76, 3498-501）用に従来より用いられてきた。パラジウム触媒がアルコールの酸化について広く調査され、第一級および第二級アルコールの酸化にとって控えめな化学選択性及び似たような割合を呈する。Painterら（Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9456-9459）は、酸化剤としてベンゾキノンまたは空気を使用したグリセロールおよび１，２−プロパンジオール中の第二級アルコールの化学選択的酸化のためのパラジウムフェナントロリン触媒を用いた。重要なのは、グリセロールおよび１，２−プロパンジオールはそれぞれ１つの第二級ヒドロキシル基のみを含むことであり、本発明に示されるような、触媒がいくつかの第二級アルコールのうちの１つを選択的に酸化することができることをこの分野において教示も提案もされていない。

【0013】

当業者は、通常の最適化によって、酸化反応条件を決定し得る。遷移金属触媒錯体は、炭水化物基質に対して０．１〜８モル％のような０．０１〜１０モル％、好ましくは１〜６モル％のモル比で好ましく使用される。任意の適切な酸化剤が使用され得る。１つの実施形態において、酸化剤は、酸素、空気、キノン、過酸化物またはヒドロペルオキシドである。例えば、酸化剤は、ベンゾキノン、２，６−ジクロロベンゾキノンまたはｔｅｒｔ−ブチルペルオキシベンゾエートである。

【0014】

例えば、周囲の空気、酸素雰囲気（１気圧）またはＯ_２のバルーンのような好気的条件下で反応は行われ得る。空気が経済的な理由のために好ましい。方法は、０〜１００℃、例えば１０〜７０℃の間、好ましくは室温付近で行われるときに良好な結果が得られた。全反応時間は、特定の状況に依存し得る。典型的な保温期間は、約１〜４８時間の範囲である。

【0015】

酸化反応は、任意の適切な溶媒または溶媒混合物中で行われ得る。攪拌が推奨される。それは、水、有機溶媒またはそれらの混合物中で実施され得る。適切な有機溶媒は、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）又はこれらの任意の混合物を含む。１つの実施形態において、溶媒はＤＭＳＯである。他の実施形態において、それは、４：１から２０：１（ｖ／ｖ）の比率のアセトニトリル／水の混合物または４：１〜２０：１（ｖ／ｖ）の比率のジオキサン／水の混合物のような有機溶媒と水との混合物である。さらに他の実施形態において、溶媒は、４：１から２０：１（ｖ／ｖ）の比率のジオキサン／ＤＭＳＯの混合物である。炭化水素基質は、反応の溶媒における溶解度を向上されるように修飾され得る。例えば、ネアミン系抗生物質は、反応溶媒への溶解度を向上させるために、そのカルバメート誘導体に変換され得る。

【0016】

理解され得るように、本発明による方法は、最小量の保護基を保持するだけの炭水化物基質の酸化に有利に適用される。１つの実施形態において、それは、２以上の第二級ヒドロキシル基上に保護基を保持していない。ここに記載されている「保護基」という用語は、化学修飾からヒドロキシル基を保護する任意の部分を表す。例えば、ヒドロキシル基（−ＯＨ）は、それが合成の特定の工程に関与することを保護するためにアセチル基（−ＯＯＣＣＨ_３）に変換され得る。この場合には、アセチル基は保護基である。後に容易に元のヒドロキシル基に戻され得る。

【0017】

当業者は、本発明が対象とする任意の炭水化物基質上で実施され得ることを理解し得る。ここで用いられている、炭水化物という用語は、糖類の同義語である。炭水化物（糖類）は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、および多糖類の４つの化学物質のグループに分けられる。より小さな（低分子量）である炭水化物である、単糖類および二糖類は、一般的に砂糖と呼ばれる。天然糖類は、一般的に、一般式（ＣＨ_２Ｏ）_ｎで表され、ｎが３以上である、単糖類と呼ばれる単純な炭水化物から構成されている。例えば、炭水化物基質は、単糖、オリゴ糖（例えば、二糖、三糖）、または多糖である。典型的な基質は、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体、キチン、イノシトール、およびイノシトールから誘導される化合物を含む。オリゴ糖の例は、ヘパリンである。

【0018】

１つの実施形態において、炭水化物基質は、単糖である。典型的な単糖は、Ｈ−（ＣＨＯＨ）_ｘ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨＯＨ）_ｙＨ、つまり、多くのヒドロキシル基が加えられたアルデヒドまたはケトンの構造を有し、ヒドロキシル基は大抵アルデヒドまたはケトン官能基の一部ではない各炭素原子上にある。単糖類の例は、グルコース、フルクトース、およびグリセルアルデヒドである。しかしながら、一般的に「単糖類」と呼ばれるいくつかの生物学的物質はこの式（例えば、ウロン酸およびフコースなどのデオキシ糖）に準拠しておらず、この式に準拠する多くの化学物質（例えば、ホルムアルデヒドＣＨ_２Ｏおよびイノシトール（ＣΗ_２Ｏ）_６）はあるが、単糖類であると考えられていない。単糖の開鎖形態は、多くの場合、アルデヒド／ケトンのカルボニル基の炭素（Ｃ＝Ｏ）およびヒドロキシル基（−ＯＨ）が反応して新しいＣ−Ｏ−Ｃ橋状結合を有するヘミアセタールを形成する閉環形態と共存する。

【0019】

特定の態様において、本発明は、以下のスキームに従って炭水化物基質としてメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドを用いるアロースの製造方法を提供する。

【0020】

【化1】

【0021】

アロースは、アルドヘキソース糖とグルコースのＣ−３エピマーである。これは、アフリカの低木バイオレット・プロテア（Protea rubropilosa）の葉の６−Ｏ−シンナミルグリコシドとして存在する希少な単糖である。淡水藻のOchromas malhamensisからの抽出物には、この砂糖が含まれるが、その絶対配置は知られていない。それは水に溶け、特にメタノールには不溶である。

【0022】

複数の単糖類は、多種多様な方法において一緒に結合してオリゴ糖または多糖と呼ばれるものになり得る。一般的に言えば、オリゴ糖という用語は、単糖分子の数が少ない（２〜１０）からなる炭水化物の群のいずれかを指す。

【0023】

例えば、炭水化物は、二糖である。２つ結合した単糖類が二糖類と呼ばれ、これらは、最も単純な多糖類である。二糖類の例は、マルトース、ラクトース、トレハロース、およびスクロースである。それらは、１つの単糖からの水素原子および他からヒドロキシル基の損失を生じる、脱水反応を介して形成されたグリコシド結合として知られている共有結合によって一緒に結合された２つの単糖単位から構成されている。修飾されていない二糖類の式は、Ｃ_１２Ｈ_２２Ｏ_１１である。数多くの種類の二糖類があるが、一握りの二糖類は特に注目すべきである。例えば、以下に開示されるメチルマルトシドおよびメチルセロビオシドの酸化である。

【0024】

１つのＤ−ガラクトース分子と１つのＤ−グルコース分子から構成された二糖、ラクトースは、哺乳動物の乳中に天然に存在する。ラクトースの体系的な名前は、Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコピラノースである。注目すべきその他の二糖類は、マルトース（α−１，４結合した２つのＤ−グルコース）およびセロビオース（β−１，４結合した２つのＤ−グルコース）が含まれる。

【0025】

さらに別の実施形態において、炭水化物基質は多糖である。多糖類は、グリコシド結合によって互いに結合した繰り返しモノマー単位を有する長い炭水化物分子である。それらは、直鎖状から高く分岐した構造に及ぶ。多糖類は、Ｃ_ｘ（Ｈ_２Ｏ）_ｙの一般式を有し、ここでｘは、大抵２００及び２５００間の大きな数字である。ポリマー主鎖中の繰り返し単位は、しばしば、六個の単糖類であることを考慮すると、一般式も（Ｃ_６Ｈ_１０Ｏ_５）_ｎとして表され得て、ここで、ｎは４０≦ｎ≦３０００を満たす。多糖類は、繰り返し単位のわずかな修飾を含むだけで、全く異質であることがよくある。構造によっては、これらの高分子は、単糖基本単位とは異なる特性を有し得る。これらは、非晶質でありまたは水にさえ不溶であり得る。多糖内のすべての単糖が同じ種類の場合、多糖は、ホモ多糖またはホモグリカンと呼ばれるが、複数の種の単糖が存在する場合、それらは、ヘテロ多糖類またはヘテログリカンと呼ばれる。デンプンやグリコーゲンのような貯蔵多糖類や、セルロースやキチンのような構造多糖類が例に含まれる。デンプン（グルコースのポリマー）、植物における貯蔵多糖として使用され、アミロースおよび分枝アミロペクチンの両方の形態で発見されている。多糖類はまた、カロースまたはラミナリン、クリソラミナリン、キシラン、アラビノキシラン、マンナン、フコイダンおよびガラクトマンナンを含む。

【0026】

他の態様において、炭水化物基質は、グリコシドである。グリコシドは、炭水化物が、グリコシド結合を介した他の（非炭水化物）基とそのアノマー炭素を介して結合している任意の分子である。グリコシドは、Ｏ−（Ｏ−グリコシド）、Ｎ−（グリコシルアミン）、Ｓ−（チオグリコシド）、Ｃ−（Ｃ−グリコシド）またはハル（ハロゲン−グリコシド）グリコシド結合によって結合され得る。好ましい実施形態において、本発明は、Ｏ−グリコシド、Ｓ−グリコシド、Ｎ−グリコシド、Ｃ−グリコシド、またはハロゲン−グリコシドの位置選択的酸化のための方法を提供する。１つの実施形態において、基質は、例えば、メチルグルコシド（メチルα／β−グルコピラノシド）などのＯ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルグリコシドである。驚くべきことに、Ｃ３の位置のヒドロキシル基のみが対応する３−オキソ−メチルグルコシドに酸化されていることが分かった。

【0027】

特定の態様において、炭水化物基質は、ネアミン系アミノグリコシド、好ましくはネオマイシン、アプラマイシン、ネアミン、アミカシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、フラマイセチン、イセパマイシンまたはその誘導体からなる群から選択される。１つの実施形態において、本発明の方法は、ネアミン主鎖の環Ｉの３位のヒドロキシル基の選択的酸化を可能にする。これは、特に、ヒドロキシル基のＡＴＰ−依存性リン酸化を触媒する細菌ホスホトランスフェラーゼ（ＡＰＨ）による不活性化負電荷の導入といった、細菌酵素による修飾に耐性ある新規な抗生物質の類似体を提供するために修飾反応の多種多様性を広げる。したがって、１つの実施形態において、本発明は、ネアミン系アミノグリコシドの１つの第二級ヒドロキシの位置選択的酸化のための方法を提供し、一酸化ネアミン系アミノグリコシドを生成するために遷移金属触媒錯体が存在する溶媒中のアミノグリコシド基質を酸化剤と接触させることを含む。

【0028】

本発明による方法の１つの実施形態において、一酸化された炭水化物は、さらに誘導体化反応に供される。さらなる誘導体化は、ケトンおよび／または関心のある他の任意の位置で行われ得る。さらなる誘導体化は、化学的または酵素的に行われ得る。例えば、誘導体化は、還元、還元的アミノ化、アセタール化、ジアゾ化、ヒドロシアン化、イミノ化、オキシム化、ヒドラジン化、脱酸素化、アルキル化およびそれらの任意の組み合わせを含む。事前の保護または脱保護工程を最小化または回避するための手順は、もちろん好ましい。

【0029】

１つの態様において、さらなる誘導体化は、例えば、アロースを与えるためのケトグルコースの還元のような還元を含む。他の態様において、誘導体化は、ジアミノグルコースへのケトＮ−アセチルアミノグルコースの還元的アミノ化のような還元的アミノ化を含む。さらなる実施形態において、一酸化された炭水化物は、酸化ネアミン系アミノグリコシド系抗生物質である。酸化（および必要に応じてケトンのさらなる誘導体化）は、細菌リン酸化による不活性化に対する抗生物質耐性を与える。酸化された抗生物質は、さらに、細菌リン酸化による不活性化に対する抗生物質耐性を与える２−デオキシ−ストレプタミン環のＮ−１またはＮ−３位置のような、ケトンおよび／または関心のある他の位置でさらに誘導体化され得る。

【0030】

本出願は、多くの興味深い商用的適用を見出す。例えば、これは、より容易に利用可能な炭水化物から自然またはレアな（天然でない）炭水化物の選択的合成のために、天然でない炭水化物およびアミノ糖、デオキシ糖、フルオロ糖のような関連する化合物の作製のために、またはそれらの挙動を変更する目的で、糖脂質、糖ポリケチド（glycopolyketides）、糖タンパク質の選択的修飾のために用いられ得る。また、それは、炭水化物の機能を調査するために、他の分子に炭水化物を結合する能力を提供する。例えば還元アミノ化を介してケト官能基で炭水化物をフルオロフォア、例えばビオチンのような化学プローブまたは化学的タグとカップリングすることにより、親の炭水化物の機能および／または局在化（例えば、細胞内）は、決定され得る。

【0031】

また、本発明の方法により得られる化合物が提供される。１つの実施形態において、それは、１つの第二級ヒドロキシル基だけがケトンに酸化された二糖類または多糖類である。例えば、それは、１以上の第二級ヒドロキシル基と１つケトンを含有する炭水化物である。１つの実施形態において、それは、１以上の第二級ヒドロキシル基および１つのケトンを含むＯ−グリコシド、グリコシルアミン、チオグリコシド、Ｃ−グリコシドまたはハロゲン−グリコシドである。特定の態様において、本発明は、メチル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ヘキソピラノシド−３−ウロース、メチル−β−３−ケトマルトシド、メチル−β−３−ケトセロビオシド、（６−Ｏ−ベンゾイル）−メチル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース、（６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−メチル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース、メチル−３−アセトアミド−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド、３’−ケト−ネオマイシンＢ、チオフェニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド−３−ウロースおよびフェニル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロースからなる群から選択される化合物を提供する。

【0032】

これらの化合物は、当技術分野において開示されておらず、例えば、医療診断のための医薬品または化合物の合成においてそれらの使用の例を見出されていない。

【0033】

実験
実施例１：オキソ−グルコピラノシドの合成
一般手順Ａ（溶媒としてアセトニトリル／水）
メチルグリコシド（４ｍｍｏｌ，１．０当量）および２，６−ジクロロベンゾキノン（１２ｍｍｏｌ，３．０当量）をアセトニトリル／脱イオン水（１０：１，０．３Ｍ）に懸濁させた。触媒［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（０．１ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）を加え、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１）によって示されるように、反応が終わるまで混合物を室温で攪拌した。トルエン（５０ｍＬ）を加え、混合物を水（７ｍＬ）で２回抽出した。合わさった水層を一度エチルエーテル（３５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、純粋なケト糖を与えるために真空下で濃縮した。

【0034】

【化2】

【0035】

一般手順Ｂ（溶媒としてＤＭＳＯ）
メチルグリコシド（０．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）および２，６−ジクロロベンゾキノン（２．５ｍｍｏｌ，３．０当量）をＤＭＳＯ（０．３−０．９Ｍ）に溶解させた。触媒［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（０．０２１ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）を加え、ＮＭＲ分光法によって示されるように反応が終了するまで混合物を室温で攪拌した。１０ｍＬの水を加え、混合物を濾過し、沈殿物を水（３×２ｍＬ）で洗浄した。水層を活性炭カラム（活性炭１０ｇ）に通過させた。活性炭カラムは４カラム容量分の水で洗浄され、続いて生成物を水／アセトニトリル３：１（３カラム容量）で抽出した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した（自動化され、粗生成物を活性炭上に塗布した、溶離液：ＤＣＭ／アセトン／ＭｅＯＨ／水混合物）。

【0036】

一般手順Ｃ（溶媒としてジオキサン／水および酸化剤として２，６−ジクロロベンゾキノン）
メチルグリコシド（０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）および２，６−ジクロロベンゾキノン（０．４５ｍｍｏｌ，３．０当量）をジオキサン／脱イオン水（５：１，０．３Ｍ）に懸濁させた。触媒［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（０．１ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）を加え、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１）によって示されるように、反応が終わるまで混合物を室温で攪拌した。トルエン（２ｍＬ）を加え、混合物を水（０．２６ｍＬ）で２回抽出した。合わさった水層を一度エチルエーテル（１．３ｍＬ）で洗浄し、濾過し、純粋なケト糖を与えるために真空下で濃縮した。

【0037】

一般手順Ｄ（溶媒としてジオキサン／ＤＭＳＯおよび酸化剤として２，６−ジクロロベンゾキノン）
メチルグリコシド（０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）および２，６−ジクロロベンゾキノン（０．４５ｍｍｏｌ，３．０当量）をジオキサン／ＤＭＳＯ（１０：１または２０：１，０．３Ｍ）に懸濁させた。触媒［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（０．１ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）を加え、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１）によって示されるように、反応が終わるまで混合物を室温で攪拌した。トルエン（２ｍＬ）を加え、混合物を水（０．２６ｍＬ）で２回抽出した。合わさった水層を一度エチルエーテル（１．３ｍＬ）で洗浄し、濾過し、純粋なケト糖（まだＤＭＳＯを含む）を与えるために真空下で濃縮した。

【0038】

一般的手順Ｅ（溶媒としてジオキサン／水および酸化剤としてベンゾキノン）
メチルグリコシド（０．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびベンゾキノン（０．７５ｍｍｏｌ，３．０当量）をジオキサン／脱イオン水（５：１，０．３Ｍ）に懸濁させた。触媒［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（１．２５μｍｏｌ，０．５ｍｏｌ％）を加え、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１）によって示されるように、反応が終わるまで混合物を室温で攪拌した。トルエン（２ｍＬ）を加え、混合物を水（０．２６ｍＬ）で２回抽出した。合わさった水層を一度エチルエーテル（１．３ｍＬ）で洗浄し、濾過し、純粋なケト糖を与えるために真空下で濃縮した。

【0039】

一般的手順Ｆ（溶媒としてジオキサン／ＤＭＳＯおよび酸化剤としてベンゾキノン）
メチルグリコシド（０．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）および２，６−ジクロロベンゾキノン（０．７５ｍｍｏｌ，３．０当量）をジオキサン／ＤＭＳＯ（1０：１または２０：１，０．３Ｍ）に懸濁させた。触媒［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（１．２５μｍｏｌ，０．５ｍｏｌ％）を加え、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１）によって示されるように、反応が終わるまで混合物を室温で攪拌した。トルエン（２ｍＬ）を加え、混合物を水（０．２６ｍＬ）で２回抽出した。合わさった水層を一度エチルエーテル（１．３ｍＬ）で洗浄し、濾過し、純粋なケト糖（まだＤＭＳＯを含む）を与えるために真空下で濃縮した。

【0040】

実施例２：メチル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロースの合成

【0041】

【化3】

【0042】

メチル−α−グルコピラノシド（７７７ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を、一般的手順Ａに従って、アセトニトリル／水（１３．４ｍＬ，１０：１，基質中０．３Ｍ）中に２，６−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン（２．１２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，３．０当量）および［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（１０５ｍｇ，２．５ｍｏｌ％）を用いて３時間以内で酸化させた。メチル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース（７５１ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を暗褐色の固体として収率９８％で単離させた。^１Ｈ ＮＭＲ^［１］（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝４．９５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２０６．１，１０２．２，７５．４，７４．６，７１．９，６０．７，５４．４。Ｃ_７Ｈ_１２Ｏ_６Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２１５．０５２６，検出：２１５．０５２３ＩＲ_Ｖｍａｘ／ｃｍ^−１：３４３６（ＯＨ），２９４７（Ｃ−Ｈ），１７３６（Ｃ＝Ｏ），１０３１（Ｃ−Ｏ）

【0043】

実施例３：メチル−β−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロースの合成

【0044】

【化4】

【0045】

メチル−β−グルコピラノシド（７７７ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を、一般的手順Ａに従って、アセトニトリル／水（１３．４ｍＬ，１０：１，基質中０．３Ｍ）中に２，６−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン（２．１２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，３．０当量）および［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（１０５ｍｇ，２．５ｍｏｌ％）を用いて５時間以内で酸化させた。メチル−β−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース（６８６ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を暗褐色の固体として収率８９％で単離させた。^１Ｈ ＮＭＲ^{［２］［３］}（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝４．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２０６．３，１０４．８，７６．６，７６．６，７２．２，６０．８，５６．２。Ｃ_７Ｈ_１２Ｏ_６Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２１５．０５２６，検出：２１５．０５２３ＩＲ_Ｖｍａｘ／ｃｍ^−１：３３８２（ＯＨ），２９５３（Ｃ−Ｈ），１７３８（Ｃ＝Ｏ），１０３６（Ｃ−Ｏ）

【0046】

実施例４：メチル−２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース

【0047】

【化5】

【0048】

メチル−Ｎ−アセチル−グルコサミン−ピラノシド（９４１ｍｇ，４ｍｍｏｌ，１．０当量）を、一般手順Ａに従って、アセトニトリル／水（１３．４ｍＬ，１０：１，基質中０．３Ｍ）中に２，６−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン（２．１２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，３．０当量）および［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（１０５ｍｇ，２．５ｍｏｌ％）を用いて４時間以内で酸化させた。メチル−２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース（７９２ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を暗褐色の固体として８５％で単離させた。^１Ｈ ＮＭＲ^［４］（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２０３．０，１６９．７，１００．６，７５．６，７２．２，６０．７，５８．６，５４．５，２２．２。Ｃ_９Ｈ_１５ＮＯ_６Ｈ（［Ｍ＋Ｈ］^＋）について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２３４．０９７２，検出：２３４．０９７２，Ｃ_９Ｈ_１５Ｏ_６Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）：２５６．０７９２，検出：２５６．０７９０ＩＲＩＲ_Ｖｍａｘ／ｃｍ^−１：３２９６（ＯＨ），２８７８（Ｃ−Ｈ），１７３４（Ｃ＝Ｏ），１０３５（Ｃ−Ｏ）

【0049】

実施例５：（６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−メチル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース（ＯｘＴＢＤＰＳ−ＭＧｌｃ）の合成

【0050】

【化6】

【0051】

メチル−Ｃ６−ＴＢＤＰＳ−α−グルコピラノシド（３６４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）および２，６−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン（４４７ｍｇ，２．５３ｍｍｍｏｌ，３．０当量）をＤＭＳＯ（０．９３ｍＬ，０．９Ｍ）に溶解させ、［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（２２ｍｇ，２．５ｍｏｌ％）を加えた。混合物を３０分間、室温で撹拌した。水（１２ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせ、得られた沈殿物をデカントした。沈殿物を移すためにＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏに溶かした。真空中で溶かした沈殿物を濃縮することにより粗生成物が７７４ｍｇ得られ、それはシリカカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ ０％〜３％における１：１のアセトン／ＭｅＯＨの勾配）により精製された。純粋な２３９ｍｇの（６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−メチル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース（０．５６ｍｍｏｌ，６６％）を白色泡状物として単離させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８２−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．２８（ｍ，６Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝９．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝２０７．２，１３６．９，１３６．９，１３４．８，１３４．７，１３１．０，１３１．０，１２８．９，１０３．８，７７．０，７６．３，７３．６，６４．８，５５．８，２７．４，２０．３。Ｃ_２３Ｈ_３０Ｏ_６ＳｉＮａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４５３．１７０４，検出：４５３．１６４３。

【0052】

実施例６：（６−Ｏ−ベンゾイル）−メチル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース（ＯｘＢｚＭＧｌｃ）の合成

【0053】

【化7】

【0054】

（６−Ｏ−ベンゾイル）−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（２５１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）および２，６−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン（４４７ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ，３．０当量）をＤＭＳＯ（０．９３ｍＬ，０．９Ｍ）に溶解させ、［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（２２ｍｇ，２．５ｍｏｌ％）を加えた。混合物を１時間、室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせ、得られた沈殿物を濾過してフィルターを水（１×１０ｍＬ，１×５ｍＬ）で洗浄した。水層を活性炭カラム（１０ｇの活性炭）に通した。活性炭カラムは、カラム体積の４．５倍の水、カラム体積の３倍の水／アセトニトリル（３：１）により洗浄され、続いて、粗生成物４０９ｍｇを与えるカラム体積の３倍のＤＣＭ／アセトン／メタノール／水（５６／２０／２０／４）で生成物を溶出した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（自動化、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配０−１０％）により精製した。１１３ｍｇの純粋な（６−Ｏ−ベンゾイル）−メチル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース（４５％）を白色泡状物として単離した。

【0055】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝８．０９−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝２０６．３，１６７．８，１３４．６，１３１．３，１３０．７，１２９．８，１０３．８，７６．２，７４．２，７４．０，６５．３，５５．９。Ｃ_１４Ｈ_１６Ｏ_７Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：３１９．０７８８，検出：３１９．０７３９

【0056】

実施例７：メチル−β−３−ケトマルトシド（Methyl-β-3-ketomaltosid）の合成

【0057】

【化8】

【0058】

メチル−β−マルトシド（３００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）を、一般手順Ｂに従って、ＤＭＳＯ（０．９４ｍＬ，０．９Ｍ）中に２，６−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン（４４７ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ，３．０当量）および［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（２２ｍｇ，２．５ｍｏｌ％）を用いて３．５時間以内で酸化させた（８７％変換したところで反応を止めた）。１０ｍＬの水を加え、混合物を濾過して沈殿物を水（４×２ｍＬ）で洗浄した。水層を活性炭カラム（１０ｇの活性炭）に通した。活性炭カラムは、カラム体積の４倍の水により洗浄され、続いて、生成物を水／アセトニトリル３：１（カラムの２倍の体積）で溶出した。ＮＭＲによれば純度〜７０％の３０８ｍｇの生成物を真空中で濃縮後単離させた。２０ｍｇの混合した分留とともにカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／アセトン／ＭｅＯＨ／水５６：２０：２０：４）後、１２５ｍｇの純粋なメチル−β−ケトマルトシド（０．２５ｍｍｏｌ，４２％）を単離させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝５．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝２０７．２，１０５．４，１０４．８，８０．６，７８．０，７７．７，７６．６，７６．４，７４．８，７３．４，６２．６，６２．１，５７．５。Ｃ_１３Ｈ_２２Ｏ_１１Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．１０５４，検出：３７７．１０４８

【0059】

実施例８：メチル−β−３−ケトセロビオシド（Methyl-β-3-ketocellobioside）の合成

【0060】

【化9】

【0061】

メチル−β−セロビオシド（３００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）を、一般手順Ｂに従って、ＤＭＳＯ（０．９４ｍＬ，０．９Ｍ）中に２，６−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン（４４７ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ，３．０当量）および［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（２２ｍｇ，２．５ｍｏｌ％）を用いて２時間以内で酸化させた。８８ｍｇの純粋なメチル−β−３−ケトセロビオシド（０．２５ｍｇ，３０％）を、３８ｍｇ（１３％）の出発物質とともにカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／アセトン／ＭｅＯＨ／水 ５６：２０：２０：４）後、単離させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝４．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｑｄ，Ｊ＝１２．２，３．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝２０６．８，１０５．９，１０５．４，８０．５，７８．４，７８．４，７６．６，７６．５３，７５．０，７３．６，６２．５，６１．６，５７．５。

【0062】

Ｃ_１３Ｈ_２２Ｏ_１１Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．１０５４，検出：３７７．１００２。

【0063】

実施例９：様々な酸化剤の比較
酸素（溶媒としてのＭｅＣＮ／水）
メチル−α−グルコピラノシド（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトニトリル／脱イオン水（１０：１，０．３Ｍ）に懸濁させた。触媒［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（１３ｍｇ，１３μｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）を加え、混合物を酸素雰囲気の下（１気圧）、室温（ｒｔ）で撹拌させた。^１Ｈ−ＮＭＲによって示されるように４３時間後に６９％変換したところで反応が停止した。

【0064】

酸素（溶媒としてＤＭＳＯ）
メチル−α−グルコピラノシド（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＭＳＯ（０．５７ｍＬ，０．３Ｍ）に溶解させた。触媒［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（１３ｍｇ，１３μｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）を加え、混合物を酸素雰囲気（１気圧）の下、室温で撹拌させた。^１Ｈ−ＮＭＲによって示されるように４３時間後に４５％変換したところで反応が停止した。

【0065】

ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシベンゾエート（溶媒としてＤＭＳＯ）
メチル−α−グルコピラノシド（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチルペルオキシベンゾエート（７４μＬ，０．４６ｍｍｏｌ，３．０当量）をＤＭＳＯ（０．１７ｍＬ，０．９Ｍ）に溶解させた。触媒［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（４ｍｇ，３．８μｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）を加え、混合物を室温で撹拌した。^１Ｈ−ＮＭＲによって示されるように１３日後に６７％変換したところで反応が停止した。

【0066】

酸化剤としての空気（酸素）（溶媒としてＤＭＳＯ）
メチル−α−グルコピラノシド（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ，０．３Ｍ）に溶解させた。触媒［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（４ｍｇ，３．８μｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）を加えた。混合物を室温で穏やかな気流により撹拌した。^１Ｈ−ＮＭＲによって示されるように１３日後に７３％変換したところで反応が停止した。

【0067】

酸化剤としてクメンヒドロペルオキシド（溶媒としてＤＭＳＯ）
メチル−α−グルコピラノシド（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびクメンヒドロペルオキシド（８６μＬ，０．４６ｍｍｏｌ，３．０当量）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ，０．３Ｍ）に溶解させた。触媒［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（４ｍｇ，３．８μｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）を加え、混合物を室温で撹拌した。^１Ｈ−ＮＭＲによって示されるように１３日後に６９％変換したところで反応が停止した。

【0068】

酸化剤として過酸化水素（溶媒としてＤＭＳＯ）
メチル−α−グルコピラノシド（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）および３０％過酸化水素（４６μＬ，０．４６ｍｍｏｌ，３．０当量）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ，０．３Ｍ）に溶解させた。触媒［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（４ｍｇ，３．８μｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）を加え、混合物を室温で撹拌した。^１Ｈ−ＮＭＲによって示されるように１６日後に反応は４９％変換を示した。

【0069】

実施例１０：一酸化炭水化物の削減
メチル−α−アロピラノシド

【0070】

【化10】

【0071】

メチル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）をＭｅＯＨ（８．５ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。過剰のホウ素水素化物（borohydride）を酸性イオン交換樹脂（Amberlite（登録商標）１２０Ｈ^＋−型）の添加により破壊し、混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮した。赤みを帯びた粘着性の油として１９３ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ，９５％）のメチル−α−アロピラノシドを与えるために、残渣をＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で共蒸発させた。

【0072】

^１Ｈ ＮＭＲ^［３］（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝４．６９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔとして現れる，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔとして現れる，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝１０１．６，７３．６，６９．６，６９．１，６８．４，６２．８，５６．２。Ｃ_７Ｈ_１４Ｏ_６Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２１７．０６８３，検出：２１７．０６８２。

【0073】

実施例１１：一酸化された炭水化物のオキシム化
Ａ．Ｅ／Ｚ−メチル−３−Ｏ−メチルオキシム−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド

【0074】

【化11】

【0075】

メチル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース（３３０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１５ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＮａＨＣＯ_３（２１８ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ，１．５当量）をメタノール（１３ｍＬ）中で２時間、加熱還流した。塩を除去するために濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣を熱酢酸エチルで抽出した。抽出物を短いシリカゲルカラムに通過させ、真空中で濃縮し、粘着性の黄色の固体としてメチル−３−Ｏ−メチルオキシム−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド（３４４ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ，Ｅ／Ｚ異性体の混合物として９２％）を得た。Ｃ_８Ｈ_１５ＮＯ_６Ｈ（［Ｍ＋Ｈ］^＋）について計算された正確な質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２２２．０９７２，検出：２２２．０９７０，Ｃ_９Ｈ_１５Ｏ_６Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）：２４４．０７９２，検出：２４４．０７８９ ＩＲ_Ｖｍａｘ／ｃｍ^−１：３４５４（ＯＨ），２９４６（Ｃ−Ｈ），１０３４（Ｃ−Ｏ）

【0076】

Ｂ．Ｅ／Ｚ−メチル−３−Ｏ−メチルオキシム−β−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド

【0077】

【化12】

【0078】

メチル−β−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース（３００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９５ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＮａＨＣＯ_３（１９７ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ，１．５当量）をメタノール（１３ｍＬ）中で２．５時間、加熱還流した。塩を除去するために濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣を熱酢酸エチルで抽出し、抽出物を短いシリカゲルカラムに通過させた。真空中で溶媒を除去することにより、粘着性の黄色の固体としてメチル−３−Ｏ−メチルオキシム−β−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド（３１１ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，Ｅ／Ｚ異性体の混合物として９０％）を得た。Ｃ_８Ｈ_１５ＮＯ_６Ｈ（［Ｍ＋Ｈ］^＋）について計算された正確な質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２２２．０９７２，検出：２２２．０９７０，Ｃ_９Ｈ_１５Ｏ_６Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）：２４４．０７９２，検出：２４４．０７８９ ＩＲ_Ｖｍａｘ／ｃｍ^−１：３４４７（ＯＨ），２９４６（Ｃ−Ｈ），１０３４（Ｃ−Ｏ）

【0079】

Ｃ．Ｅ／Ｚ−メチル−２−（アセトアミド）−２−デオキシ−３−Ｏ−メチルオキシム−α−Ｄ-リボ−ヘキサピラノシド

【0080】

【化13】

【0081】

２−（アセトアミド）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース（３００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７１ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＮａＨＣＯ_３（１７２ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ，１．５当量）をメタノール（１２ｍＬ）中で３時間、加熱還流した。塩を除去するために濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣を熱酢酸エチルで抽出し、抽出物を短いシリカゲルカラムに通過させ、真空中で濃縮し、粘着性の黄色の固体としてメチル−２−（アセトアミド）−２−デオキシ−３−Ｏ−メチルオキシム−α−Ｄ-リボ−ヘキサピラノシド（３０８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，Ｅ／Ｚ異性体の混合物として８６％）を得た。Ｃ_１０Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_６Ｈ（［Ｍ＋Ｈ］^＋）について計算された正確な質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．１２３８，検出：２６３．１２３５，Ｃ_１０Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_６Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）：２８５．０１０５７，検出：２８５．１０５４ ＩＲ_Ｖｍａｘ／ｃｍ^−１：３４４７（ＯＨ），２９４６（Ｃ−Ｈ），１６５４（ＯＣＮ），１０３１（Ｃ−Ｏ）

【0082】

実施例１２：メチル−３−アミノ−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシドの合成

【0083】

【化14】

【0084】

Ｅ／Ｚ−メチル−３−Ｏ−メチルオキシム−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド（実施例１１Ａ；２４０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１．０当量）を酢酸（５ｍＬ）中において、白金（ＩＶ）酸化物（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）で２４時間、水素ガス圧力（５ｂａｒ）下で水素化を行った。混合物を短いセライトカラムに通し、真空中で濃縮させ、わずかに黄色の粘着性の固体としてメチル−３−アミノ−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド（２０８ｍｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，９９％）を得た。生成物は、そのまま次のペルアセチル化反応に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝５．２１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。

【0085】

実施例１３：メチル−３−アセトアミド−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシドの合成

【0086】

【化15】

【0087】

メチル−３−アミノ−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド（実施例１２；２０８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１．０当量）を乾燥ピリジン（２．４ｍＬ）および無水酢酸（１ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ，８当量）中に溶解させた。反応混合物を一晩撹拌した。混合物をトルエン（１ｍＬ）で共蒸発させ、ペンタン／ＥｔＯＡｃ（１：１から純粋なＥｔＯＡｃ）の溶媒勾配をともなう自動化されたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＧＲＡＣＥ）によって精製し、白色固体としてメチル−３−アセトアミド−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド（２４５ｍｇ，６３％，０．６８ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ^［５］（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。

【0088】

実施例１４：メチル−３−アセトアミド−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシドの合成

【0089】

【化16】

【0090】

メチル−３−アセトアミド−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド（実施例１３；１４１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．０当量）を乾燥メタノール（１．４ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ナトリウムメタノラート（１Ｍ，０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を、ＴＬＣ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ １：１）により示されるように反応が完了するまで、室温で一晩攪拌した。反応は、酸性イオン交換樹脂（Amberlite（登録商標）１２０Ｈ^＋−型）によりクエンチされ、さらに１０分間撹拌した。短いシリカゲルカラムを通過させた後、溶媒を真空中で除去し、粘着性のわずかに赤色の固体としてメチル−３−アミド−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド（９０ｍｇ，９９％，０．３８ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝６．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ，６’−Ｈ），３，４３（ｍ，２Ｈ，４−Ｈ，５−Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），１．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１７０．９（ＮＨＣＯＣＨ_３），９９．６（ＣＨ，Ｃ−１），６８．８（ＣＨ，Ｃ−４），６６．３（ＣＨ，Ｃ−２），６６．０（ＣＨ，５−Ｃ），６０．７（ＣＨ_２，Ｃ−６），５４．８（ＯＣＨ_３），５２．８（ＣＨ，Ｃ−３），２３．６（ＮＨＣＯＣＨ_３）。ｇＣＯＳＹ（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（^１Ｈ）／δ（^１Ｈ）＝６．７１／４．３４（ＮＨ／３−Ｈ），４．５２／３．５６（１−Ｈ／２−Ｈ），４．３８−４．３０／６．７１，３．５６，３．４３（３−Ｈ／ＮＨ，２−Ｈ，４−Ｈ），３．６３／３．４６，３．４３（６−Ｈ／６’−Ｈ，５−Ｈ），３．５６／４．５２，４．３４（２−Ｈ／１−Ｈ，３−Ｈ），３．４６／３．６３，３．４３（６’−Ｈ／６−Ｈ，５−Ｈ），３．４３／４．３４，３．４３（４−Ｈ／３−Ｈ，５−Ｈ），３．４３／３．６３，３．４６（５−Ｈ／６−Ｈ，６’−Ｈ）。ｇＨＳＱＣ（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（^１Ｈ）／δ（^１３Ｃ）＝４．５２／９９．６３（１−Ｈ／Ｃ−１），４．３８−４．３０／５２．７５（３−Ｈ，Ｃ−３），３．６３／６０．７３（６−Ｈ／Ｃ−６），３．５６／６６．３４（２−Ｈ／Ｃ−２），３．４６／６０．７３（６’−Ｈ／Ｃ−６），３．４３／６８．８３（４−Ｈ／Ｃ−４），３．４３／６６．００（５−Ｈ／Ｃ−５），３．３２／２３．５８（ＯＣＨ_３／ＯＣＨ_３），１．８８／５４．８１（ＣＨ_３／ＣＨ_３）。ＮＯＥＳＹ（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（^１Ｈ）／δ（^１Ｈ）＝３．４３／３．６３，３．５６（４−Ｈ／６−Ｈ，２−Ｈ），３．４３／６．７１，１．８８（５−Ｈ／ＮＨ，ＣＨ_３）。Ｃ_９Ｈ_１７ＮＯ_６Ｈについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２３６．１１２９，検出：２３６．１１２７，Ｃ_９Ｈ_１７ＮＯ_６Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）：２５８．０９４８，検出：２５８．０９４７

【0091】

実施例１５：メチル−３−アミノ−β−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシドの合成

【0092】

【化17】

【0093】

メチル３−Ｏ−メチルオキシム−β−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド（実施例１１Ｂ，２９９ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，１．０当量）を酢酸（５ｍＬ）中で，白金（ＩＶ）酸化物（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）で、水素ガス圧力（５ｂａｒ）下で水素化を行った。混合物を短いセライトカラムに通過させ、真空中で濃縮し、わずかに黄色の粘着性固体としてメチル−３−アミノ−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド（２６７ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，９９％）をわずかに得た。生成物は、ジアステレオマーを分離するために、次のペルアセチル化反応（実施例１６）でそのまま使用した。^１Ｈ ＮＭＲ^［５］（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝４．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ）。

【0094】

実施例１６：メチル−３−アセトアミド−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシドの合成

【0095】

【化18】

【0096】

メチル−３−アミノ−β−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド（実施例１５；２７２ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．０当量）を、乾燥ピリジン（２．８ｍＬ）および無水酢酸（１ｍＬ，１１ｍｍｏｌ，８当量）に溶解させた。反応混合物を一晩攪拌し、続いてトルエン（１ｍＬ）とともに真空中で共蒸発させ、白色固体としてメチル−３−アセトアミド−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシドを得た。粗生成物を精製し、２つのジアステレオマーが、ペンタン／ＥｔＯＡｃの溶媒勾配をともなう自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＧＲＡＣＥ）により分離された。１５ｍｇ（３％）の純粋Ｃ３−ＮＨＡＣ_ｅｑおよび４９ｍｇ（１０％）のＣ３−ＮＨＡｃ_ａｘは、２５４ｍｇの混合した留分（３１８ｍｇ，６３％，０．８８ｍｍｏｌ）とともに単離され得る。Ｃ３−ＮＨＡｃ_ａｘ：^１Ｈ ＮＭＲ^［5］（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７．９３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，３Ｈ，５−Ｈ，６−Ｈ，６’−Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），２．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１７０．４（ＣＯＣＨ_３），１７０．１（ＣＯＣＨ_３），１６９．２（ＣＯＣＨ_３），１６９．１（ＣＯＣＨ_３），９８．２（ＣＨ，Ｃ−１），６９．７（ＣＨ，Ｃ−５），６９．１（ＣＨ，Ｃ−２），６６．３（ＣＨ，Ｃ−４），６２．５（ＣＨ_２，Ｃ−６），５５．９（ＯＣＨ_３），４６．０（ＣＨ，Ｃ−３），２２．５（ＮＨＣＯＣＨ_３），２０．６（ＣＯＣＨ_３），２０．５（ＣＯＣＨ_３），２０．５（ＣＯＣＨ_３）。ｇＣＯＳＹ（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（^１Ｈ）／δ（^１Ｈ）＝７．９３／４，７６（ＮＨ／３−Ｈ），４．８０／４．５５（１−Ｈ／２−Ｈ），４．７６／７．９３，４．７０，４．５５（３−Ｈ／ＮＨ，４−Ｈ，２−Ｈ），４．７０／４．７６，４．１６（４−Ｈ／３−Ｈ，５−Ｈ），４．５５／４．８０，４．７６（２−Ｈ／１−Ｈ，３−Ｈ），４．１６／４．７０，４．１６（５−Ｈ／４−Ｈ，６−Ｈ，６’−Ｈ），４．１６／４．１６（６−Ｈ，６’−Ｈ／５−Ｈ）。ｇＨＳＱＣ（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（^１Ｈ）／δ（^１３Ｃ）＝４．８０／９８．２０（１−Ｈ，Ｃ−１），４．７６／４６．０１（３−Ｈ／Ｃ−３），４．７０／６６．３４（４−Ｈ／Ｃ−４），４．５５／６９．１２（２−Ｈ／Ｃ−２），４．１６／６９．７１，６２．４８（５−Ｈ，６−Ｈ，６’−Ｈ／Ｃ−５，Ｃ−６）Ｃ_１５Ｈ_２３ＮＯ_９Ｈ（［Ｍ＋Ｈ］^＋）について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．１４４６，検出：３２６．１４４３，Ｃ_１５Ｈ_２３ＮＯ_９Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）：３８４．１２６５，検出：３８４．１２６１

【0097】

Ｃ３−ＮＨＡｃ_ｅｑ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），２．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），１．９６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１７０．１（ＮＨＣＯＣＨ_３），１６９．４（２ＣＯＣＨ_３），１６９．０（ＣＯＣＨ_３），１０１．２（ＣＨ，Ｃ−１），７１．８（ＣＨ，Ｃ−５），７１．２（ＣＨ，Ｃ−２），６８．６（ＣＨ，Ｃ−４），６２．１（ＣＨ_２，Ｃ−６），５６．２（ＯＣＨ_３），５２．０（ＣＨ，Ｃ−３），２２．６（ＮＨＣＯＣＨ_３），２０．６（ＣＯＣＨ_３），２０．５（ＣＯＣＨ_３），２０．４（ＣＯＣＨ_３）。ｇＣＯＳＹ（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（^１Ｈ）／δ（^１Ｈ）＝７．９４／４．１９（ＮＨ／３−Ｈ），４．８０／４．１９，３．８８（４−Ｈ／３−Ｈ，５−Ｈ），４．７０／４．５９，４．１９（２−Ｈ／１−Ｈ，３−Ｈ），４．５９／４．７０（１−Ｈ，２−Ｈ），４．１９／７．９４，４．８０，４．７０（３−Ｈ／ＮＨ，４−Ｈ，２−Ｈ），４．１３／３．９９，３．８８（ＣＨ_２／５−Ｈ，ＣＨ_２），３．９９／４．１３，３．８８（ＣＨ_２／ＣＨ_２，５−Ｈ），３．８８／４．８０，４．１３，３．９９（５−Ｈ／４−Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_２）。ｇＨＳＱＣ（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（^１Ｈ）／δ（^１３Ｃ）＝４．８０／６８．５９（４−Ｈ／Ｃ−４），４．７０／７１．１９（２−Ｈ，Ｃ−２），４．５９／１０１．２５（１−Ｈ，Ｃ−１），４．１９／５１．９９（３−Ｈ／Ｃ−３），４．１３／６２．０８（ＣＨ_２／Ｃ−６），３．９９／６２．０８（ＣＨ_２／Ｃ−６），３．８８／７１．８３（５−Ｈ／Ｃ−５）Ｃ_１５Ｈ_２３ＮＯ_９Ｈ（［Ｍ＋Ｈ］^＋）について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．１４４６，検出：３２６．１４４２，Ｃ_１５Ｈ_２３ＮＯ_９Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）：３８４．１２６５，検出：３８４．１２６１

【0098】

実施例１７：ネオマイシンＢの酸化

【0099】

【化19】

【0100】

カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）で保護されたネオマイシンＢ（１９０ｍｇ，１３４μｍｏｌ，１．０当量）および２，６ジクロロベンゾキノン（７１．１ｍｇ，４０２μｍｏｌ，３．０当量）を４４６μＬのＤＭＳＯに溶解させた。［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（１．５ｍｇ，１．５μｍｏｌ，１．１ｍｏｌ％）を加え、混合物を１晩撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物を１晩凍結乾燥させた。純粋な酸化したＣｂｚで保護されたネオマイシンＢ（４１ｍｇ，２２％）は、混合した留分とともにカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０−１０％勾配）により精製後単離された。Ｃ_７１Ｈ_８１Ｎ_６Ｏ_２５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：１４１７．５２４６，検出：１４１７．５１２２，Ｃ_７１Ｈ_８１Ｎ_６Ｏ_２５Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）：１４３９．５０６５，検出：１４３９．４９１１。

【0101】

【化20】

【0102】

実施例１８：ＢＩＡＮ−錯体を用いた酸化

【0103】

メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびベンゾキノン（５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，３．０当量）をジオキサン／ＤＭＳＯ（４：１，０．５ｍＬ，０．３Ｍ）の混合物中に溶解させた。（ビス［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）イミノ］アセナフテン）−Ｐｄ−（ＯＡｃ）_２（１．２ｍｇ，１．９μｍｏｌ，１．２５ｍｏｌ％）および（ビス［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）イミノ］アセナフテン）−Ｐｄ−（ＣＨ_３ＣＮ）_２］（ＯＴｆ）_２（１．２ｍｇ，１．９μｍｏｌ，１．２５ｍｏｌ％）を加えた。反応物を６０℃で１晩撹拌した後、ＮＭＲ分光法は、単一の生成物として、メチル−α−Ｄ−リボヘキサピラノシド−３−ウロース（Ｃ３上の酸化）への９％の転換を示した。

【0104】

実施例１９：メチル−２−デオキシ−α−グルコピラノシドの酸化

【0105】

【化21】

【0106】

メチル−２−デオキシ−α−グルコピラノシド（１５０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）および２，６−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン（４４７ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ，３．０当量）を２．５ｍＬのジオキサン／ＤＭＳＯ（４：１，０．３Ｍ）混合物中に溶解させ、［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（２２ｍｇ，２．５ｍｏｌ％）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を水（１２ｍＬ）を加えることによってクエンチし、得られた沈殿物を濾過した。フィルターを３×２．２５ｍＬの水で洗浄し、合わさった水層を活性炭カラム（活性炭１２ｇ）に通した。活性炭カラムをカラム４倍の容量の水で洗浄し、その後、生成物を水／アセトニトリル１：１（カラム容量の２．５倍）で溶出させた。メチル−２−デオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘキソピラノシド−３−ウロース（８９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，６０％）が、凍結乾燥後に緑がかった油として純生成物に得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．１４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，４．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ２０７．３９（Ｃ_{ｑｕａｒｔ．}），１０１．３４（ＣＨ），７６．５３（ＣＨ），７４．２７（ＣＨ），６２．７９（ＣＨ_２），５５．１８（ＣＨ_３），４６．８０（ＣＨ_２）。Ｃ_７Ｈ_１３Ｏ_５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）について計算されたＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：１７７．０７６，検出：１７７．０７５

【0107】

実施例２０：フェニル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロースの合成

【0108】

【化22】

【0109】

フェニル−α−Ｄ−グルコピラノシド（１０８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）をジオキサン／ＤＭＳＯ混合物（４：１，１．３ｍＬ，０．３２Ｍ）に溶解させ、ジクロロベンゾキノン（２２３ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，３．０当量）および［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（１１ｍｇ，２．５ｍｏｌ％）を加えた。反応物を３０分間攪拌し、８ｍＬの水を加えてクエンチした。混合物を濾過し、沈殿物を水（３×２ｍＬ）で洗浄した。水層をGenevac（Ｔ＜４０℃）を用いて濃縮し、粗生成物が２３０ｍｇ得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２１ｇシリカゲル（ＳＧ２），溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０／１，ＤＣＭを水で飽和させた）で精製し、８９ｍｇ（^１Ｈ−ＮＭＲによると約１３％のＤＭＳＯを含有，０．３０ｍｍｏｌ，７３％）の純粋なフェニル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロースが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝７．２９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝２０６．９（Ｃ_{ｑｕａｒｔ．}），１５８．２（Ｃ_{ｑｕａｒｔ．}），１３０．７（ＣＨ），１２４．０（ＣＨ），１１８．２（ＣＨ），１０１．９（ＣＨ），７７．７（ＣＨ），７６．０（ＣＨ），７３．３（ＣＨ），６２．３（ＣＨ_２）。Ｃ_１２Ｈ_１４Ｏ_６Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．０６８，検出：２７７．０６８

【0110】

実施例２１：チオフェニル−β−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロースの合成

【0111】

【化23】

【0112】

フェニルチオ−β−グルコピラノシド（２２９ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）および２，６−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン（４４６ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ，３．０当量）を２．８ｍＬのジオキサン／ＤＭＳＯ混合物（４：１，０．３Ｍ）に溶解させ、［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２を何時間にもかけて滴下して加えた（６．５ｍｏｌ％，全部で５７．２ｍｇ５４．６μｍｏｌ，２時間毎に４×１ｍｏｌ％そして１時間毎に２×１．０ｍｏｌ％および１時間後に１×０．５ｍｏｌ％）。混合物をさらに１時間（合計１２時間）室温で撹拌し、もはや出発物質は、ＮＭＲ分光法により観察されなかった。反応物を水（１７ｍＬ）を加えることによりクエンチし、得られた沈殿物を濾過した。フィルターを３×２ｍＬの水で洗浄し、合わさった水層を活性炭カラムクロマトグラフィー（１０ｇの活性炭）に通過させた。活性炭カラムは、カラム容量の６倍の水で洗浄し、続いてアセトニトリル／水の混合物（２５％，５０％，７５％，１００％アセトニトリル，各２００ｍＬ，５０％アセトニトリルで生成物を溶出）で洗浄して、生成物を溶出した。生成物を含有する留分をフリーズドライして、白色の綿毛状の固体として純粋な生成物１０７ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ，４７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝２０７．４，１３４．０，１３３．９，１３０．１，１２９．１，９１．０，８４．０，７６．１，７３．９，６２．８。Ｃ_１２Ｈ_１４Ｏ_５ＳＮａ（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．０４５，検出：２９３．０４５

【0113】

実施例２２：メチルアロースの酸化

【0114】

【化24】

【0115】

メチルアロース（７４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１当量）および２，６−ジクロロベンゾキノン（２０２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，３当量）を１．３ｍＬのアセトニトリル／水（１０：１）混合物に溶解させた。［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（１０ｍｇ，９．５μｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）を加え、混合物を６時間室温で攪拌した。反応混合物を１ｍＬの水で希釈し、１０ｍＬのトルエンで洗浄した。水層を５ｍＬのエーテルで洗浄した。水層は濾過され濃縮されて、ＮＭＲによるとＣ２／Ｃ３に酸化の３．６／１混合物が得られ、こうして位置選択性が実証された。

【0116】

実施例２３：ミオイノシトールの酸化

【0117】

【化25】

【0118】

ミオイノシトール（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１当量）および２，６−ジクロロベンゾキノン（１４７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，３当量）をＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）に溶解させた。［（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）−Ｐｄ（μ−ＯＡｃ）］_２（ＯＴｆ）_２（７ｍｇ，７μｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）を加え、混合物を４．５時間室温で攪拌した。反応混合物を１ｍＬの水で希釈し、１０ｍＬのトルエンと５ｍＬのエーテルで洗浄した。水層は濾過され濃縮されて、ＮＭＲによると２つの酸化生成物の３：１混合物が得られた。

【0119】

参考文献
[1] For NMR-spectrum in D₂O see: G. de Wit, C. de Hann, A. P. G. Kieboom, H. van Bekkum, Carbohydr. Res. 1980, 86, 33-41.
[2] For NMR-spectrum in D₂O see: S. Freimund, A. Huwig, F. Giffhorn, S. Kopper, Chem. Eur. J. 1998, 4, 2442-2455.
[3] For NMR-spectrum in D₂O see: J. S. Brimacombe, A. Husain, Carbohydr. Res. 1968, 6, 491-493.
[4] For NMR-spectrum in D₂O see: C. H. Wong, Y. Ichikawa, T. Krach, C. Gautheron-Le Narvor, D. P. Dumas, G. C. Look, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8137-8145.
[5] For NMR-spectrum in D₂O or CDCl₃ see: H. H. Baer, Y. Gan, Carbohydr. Res. 1991, 210, 233-245.
［付記］
［付記１］
一酸化された炭水化物基質を得るために、少なくとも１つの遷移金属原子と少なくとも１つの窒素原子を含む１以上のリガンドとを含む遷移金属触媒錯体の存在下、溶媒中で炭水化物基質を酸化剤と接触させることを含む、２以上の第二級ヒドロキシル官能基を含む炭水化物基質の１つの第二級ヒドロキシル官能基の位置選択的酸化の方法。
［付記２］
前記遷移金属触媒錯体は、パラジウム、ルテニウム、銅、マンガン又は鉄を含む、付記１に記載の方法。
［付記３］
前記遷移金属触媒錯体は、パラジウムを含む、付記２に記載の方法。
［付記４］
前記遷移金属触媒錯体は、少なくとも１つのパラジウム原子と、少なくとも１つの窒素原子を含む１つ以上のリガンドとを含む、付記３に記載の方法。
［付記５］
前記遷移金属触媒錯体は、パラジウムフェナントロリン錯体またはパラジウムビス（アリール）アセナフテンキノンジイミン（ＢＩＡＮ）錯体であり、フェナントロリンリガンドまたはＢＩＡＮリガンドが必要に応じて置換されている、付記４に記載の方法。
［付記６］
前記遷移金属触媒錯体は、前記炭水化物基質に対して０．０１〜１０ｍｏｌ％のモル比で使用される、付記１から５のいずれか１つに記載の方法。
［付記７］
前記酸化剤は、キノン、酸素、空気、過酸化物およびヒドロペルオキシドからなる群から選択される、付記１から６のいずれか１つに記載の方法。
［付記８］
０から１００℃の間の温度で行われる、付記１から７のいずれか１つに記載の方法。
［付記９］
酸化反応は、水、若しくは、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ等の有機溶媒、又は、これらのいずれかの混合物を含む溶媒中で行われる、付記１から８のいずれか１つに記載の方法。
［付記１０］
前記反応は、４：１から２０：１（ｖ／ｖ）の比率のアセトニトリル／水混合物中、ＤＭＳＯ中、４：１から２０：１（ｖ／ｖ）の比率のジオキサン／水混合物中、または４：１から２０：１（ｖ／ｖ）の比率のジオキサン／ＤＭＳＯ混合物中で行われる、付記９に記載の方法。
［付記１１］
前記炭水化物基質は、前記第二級ヒドロキシル基上に保護基を担持しない、付記１から１０のいずれか１つに記載の方法。
［付記１２］
前記炭水化物基質は、グリコシド、好ましくはＯ−グリコシド、Ｓ−グリコシド、Ｎ−グリコシド、Ｃ−グリコシド、またはハロゲングリコシドである、付記１から１１のいずれか１つに記載の方法。
［付記１３］
前記炭水化物基質は、単糖、オリゴ糖、多糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体、キチン、イノシトール、またはイノシトールから誘導される化合物である、付記１から１２のいずれか１つに記載の方法。
［付記１４］
前記炭水化物基質は、好ましくは、ネオマイシン、アプラマイシン、ネアミン、アミカシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、フラマイセチン、イセパマイシン、及びこれらの誘導体からなる群から選択されるネアミン系アミノグリコシド抗生物質である、付記１から１３のいずれか１つに記載の方法。
［付記１５］
前記一酸化された炭水化物は、さらなる誘導体化反応に供される、付記１から１４のいずれか１つに記載の方法。
［付記１６］
前記さらなる誘導体化反応は、還元、還元性アミノ化、アセタール化、ジアゾ化、ヒドロシアン化、イミナート化（imination）、ヒドラジン化（hydrazination）、オキシム化（oximation）、脱酸素化、アルキル化、またはこれらの組み合わせを含む、付記１５に記載の方法。
［付記１７］
メチル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ヘキソピラノシド−３−ウロース、メチル−β−３−ケトマルトシド、メチル−β−３−ケトセロビオシド、（６−Ｏ−ベンゾイル）−メチル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース、（６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル）−メチル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロース、およびメチル−３−アセトアミド−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド、３’−ケト−ネオマイシンＢ、チオフェニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド−３−ウロース、フェニル−α−Ｄ−リボ−ヘキサピラノシド−３−ウロースからなる群から選択される二糖類又は多糖類であって、１つの第二級ヒドロキシル基だけがケトンに酸化されている二糖類又は多糖類。
［付記１８］
薬剤又は診断上の化合物の合成における前駆体又は中間体としての付記１７に記載の二糖類又は多糖類の使用。