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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6367204
(24)【登録日】2018年7月13日
(45)【発行日】2018年8月1日
(54)【発明の名称】結合用のピロロベンゾジアゼピン誘導体の合成および中間体
(51)【国際特許分類】
C07K 5/10 20060101AFI20180723BHJP
C07K 5/06 20060101ALI20180723BHJP
【ＦＩ】
C07K5/10
C07K5/06
【請求項の数】18
【全頁数】55
(21)【出願番号】特願2015-536138(P2015-536138)
(86)(22)【出願日】2013年10月11日
(65)【公表番号】特表2015-534574(P2015-534574A)
(43)【公表日】2015年12月3日
(86)【国際出願番号】EP2013071234
(87)【国際公開番号】WO2014057072
(87)【国際公開日】20140417
【審査請求日】2016年10月7日
(31)【優先権主張番号】61/713,083
(32)【優先日】2012年10月12日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】508098350
【氏名又は名称】メドイミューン・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ
(74)【代理人】
【識別番号】110000523
【氏名又は名称】アクシス国際特許業務法人
(72)【発明者】
【氏名】フィリップ・ウィルソン・ハワード
【審査官】
鳥居 敬司
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２０１１／０３４０７８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
J. Am. Chem. Soc., 2002, Vol.124, pp.9014-9015
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｋ ５／００−５／１２
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＷＰＩＤＳ／ＷＰＩＸ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の式ＩＩＩ：
の化合物を次の式ＶＩ：
の化合物から合成する方法であって、
該方法は、次の式ＶＩＩａ又は式ＶＩＩｂ：
の化合物を経由する方法であり、
前記Ｒ2基が、次の式ＸＩａ、式ＸＩｂまたは式ＸＩｃの化合物を結合させることにより導入され：
(a)
;
(b)
;
(c)
;
ＲBが、ボロン酸またはボロネートを表し；
Ｒ2が、
（ａ）式ＩＩａ：
（式中、Ａが、Ｃ5-7アリール基であり、
（ｉ）Ｑ1が、単結合であり、Ｑ2が、単結合および−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択され、Ｚが、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨから選択され、ｎが、１から３であるか；または、
（ｉｉ）Ｑ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ2が、単結合であるか
のいずれかである）；
（ｂ）式ＩＩｂ：
（ＲC1、ＲC2およびＲC3が、独立して、Ｈおよび非置換のＣ1-2アルキルから選択される）；
（ｃ）式ＩＩｃ：
からなる群より選択され
（Ｌ2が、単結合および
（ａ）：
（式中、ｎが、０から３である）；
（ｂ）
（式中、ｎが、上記規定の通りである）；
（ｃ）
（式中、ｎが、上記規定の通りである）；および、
（ｄ）
（式中、ｎが、上記規定の通りであり、Ｅが、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、Ｄが、Ｎ、ＣＨまたはＣＲであり、Ｆが、Ｎ、ＣＨまたはＣＲである）；の群から選択され；
Ｌ1が、
（式中、Ｘが、Ｌ1がアミノ酸残基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基であるようなものである）であり；
Ｐｒｏｔが、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２−トリメチルシリル）エトキシカルボニル）およびＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）から選択され）；
Ｒ12が、
（ａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンを含む群から選択される１つ以上の置換基により随意に置換されている、Ｃ5-10アリール基；
（ｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル；
（ｄ）
（式中、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択され、この場合、前記Ｒ12基中の炭素原子の総数が、５個以下である；
（ｅ）
（式中、Ｒ25aおよびＲ25bの一方が、Ｈであり、他方が、フェニル；ピリジル：およびチオフェニルから選択され、前記フェニルが、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により随意に置換される）；および、
（ｆ）
（式中、Ｒ24が、Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；フェニル；ピリジルおよびチオフェニルから選択され、前記フェニルが、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により随意に置換される）；から選択され、
Ｒ6およびＲ9が、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎおよびハロから選択され；
ここでＲおよびＲ’が、随意に置換されているＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリルおよびＣ5-20アリールの基から独立して選択され；
Ｒ7が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎおよびハロから選択され；
Ｒ”が、Ｃ3-12アルキレン基であり、その鎖が、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（ＲN2は、ＨまたはＣ1-4アルキルである）および／または芳香環（例えば、ベンゼンもしくはピリジン）により中断されていてもよく；
ＹおよびＹ’が、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され；
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’が、それぞれＲ6、Ｒ7、Ｒ9におけるものと同じ基から選択される、方法。
【化1】
【化2】
該方法は、次の式ＶＩＩａ又は式ＶＩＩｂ：
【化3】
【化4】
前記Ｒ2基が、次の式ＸＩａ、式ＸＩｂまたは式ＸＩｃの化合物を結合させることにより導入され：
(a)
【化5】
(b)
【化6】
(c)
【化7】
ＲBが、ボロン酸またはボロネートを表し；
Ｒ2が、
（ａ）式ＩＩａ：
【化8】
（ｉ）Ｑ1が、単結合であり、Ｑ2が、単結合および−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択され、Ｚが、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨから選択され、ｎが、１から３であるか；または、
（ｉｉ）Ｑ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ2が、単結合であるか
のいずれかである）；
（ｂ）式ＩＩｂ：
【化9】
（ｃ）式ＩＩｃ：
【化10】
（Ｌ2が、単結合および
（ａ）：
【化11】
（ｂ）
【化12】
（ｃ）
【化13】
（ｄ）
【化14】
Ｌ1が、
【化15】
Ｐｒｏｔが、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２−トリメチルシリル）エトキシカルボニル）およびＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）から選択され）；
Ｒ12が、
（ａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンを含む群から選択される１つ以上の置換基により随意に置換されている、Ｃ5-10アリール基；
（ｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル；
（ｄ）
【化16】
（ｅ）
【化17】
（ｆ）
【化18】
Ｒ6およびＲ9が、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎおよびハロから選択され；
ここでＲおよびＲ’が、随意に置換されているＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリルおよびＣ5-20アリールの基から独立して選択され；
Ｒ7が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎおよびハロから選択され；
Ｒ”が、Ｃ3-12アルキレン基であり、その鎖が、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（ＲN2は、ＨまたはＣ1-4アルキルである）および／または芳香環（例えば、ベンゼンもしくはピリジン）により中断されていてもよく；
ＹおよびＹ’が、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され；
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’が、それぞれＲ6、Ｒ7、Ｒ9におけるものと同じ基から選択される、方法。
【請求項2】
ＹおよびＹ’が、Ｏであり、Ｒ”が、置換基を有さないＣ3-7アルキレン基である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
Ｒ”が、Ｃ3、Ｃ5またはＣ7アルキレン基である、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
Ｒ6及びＲ9が、Ｈであり、Ｒ7が、メトキシである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’が、それぞれＲ6、Ｒ7、Ｒ9と同じである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
Ｒ12が、以下から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法：
（ａ） フェニル；
（ｂ） メチル、エチルまたはプロピル；
（式中、Ｒ25aおよびＲ25bの一方が、Ｈであり、他方が、フェニルである）；及び
（式中、Ｒ24が、Ｈおよびメチルから選択される）。
（ａ） フェニル；
（ｂ） メチル、エチルまたはプロピル；
【化19】
【化20】
【化21】
【請求項7】
Ｒ2が、式ＩＩａの基であり、Ｑ1が、単結合である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
Ｑ2が、単結合である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
Ｑ2が、−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、Ｚが、ＯおよびＳから選択され、ｎが、１または２から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項10】
Ｒ2が、以下から選択された、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法：
（ａ） 式ＩＩａの基であり、Ｑ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−である；
（ｂ） 式ＩＩｂの基であり、ＲC1、ＲC2およびＲC3が、全てＨである；
（ｃ） 式ＩＩｂの基であり、ＲC1、ＲC2およびＲC3が、全てメチルである；及び
（ｄ） 式ＩＩｂの基であり、ＲC1、ＲC2およびＲC3が、独立して、Ｈおよびメチルから選択される。
（ａ） 式ＩＩａの基であり、Ｑ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−である；
（ｂ） 式ＩＩｂの基であり、ＲC1、ＲC2およびＲC3が、全てＨである；
（ｃ） 式ＩＩｂの基であり、ＲC1、ＲC2およびＲC3が、全てメチルである；及び
（ｄ） 式ＩＩｂの基であり、ＲC1、ＲC2およびＲC3が、独立して、Ｈおよびメチルから選択される。
【請求項11】
Ｌ2が、単結合である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
Ｌ2が、以下から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法：
（ａ）
であり、ｎが、０または１である；
（ｂ）
であり、ｎが、０または１である；
（ｃ）
であり、ｎが、０または１である；
（ｄ）
であり、ｎが、０または１である。
（ａ）
【化22】
（ｂ）
【化23】
（ｃ）
【化24】
（ｄ）
【化25】
【請求項13】
Ｌ1が、ジペプチド残基を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
Ｌ1が、Prot−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−L2、Prot−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−L2またはProt−Ｖａｌ−Ａｌａ−L2から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
Ｐｒｏｔが、Ｆｍｏｃ又はＴｅｏｃである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
ＲBが、以下から選択された、請求項１から１５の何れか一項に記載の方法：
（ａ） −Ｂ（ＯＨ）2；
（ｂ） −Ｂ（ＯＲ）2であり、Ｒが、Ｃ1-4アルキルから選択され；
（ｃ） −Ｂ（−Ｏ−Ｒ’−Ｏ−）であり、Ｒ’が、酸素原子間の鎖において、２〜４個の炭素原子を有するＣ2-10アルキレン基である；
（ｄ） Ｂ-Ｆ3Ｋ+；及び
（ａ） −Ｂ（ＯＨ）2；
（ｂ） −Ｂ（ＯＲ）2であり、Ｒが、Ｃ1-4アルキルから選択され；
（ｃ） −Ｂ（−Ｏ−Ｒ’−Ｏ−）であり、Ｒ’が、酸素原子間の鎖において、２〜４個の炭素原子を有するＣ2-10アルキレン基である；
（ｄ） Ｂ-Ｆ3Ｋ+；及び
【化26】
【請求項17】
式ＸＩａの化合物であって、
；
式中、
Ｑ1が、単結合であり、
Ｑ2が、単結合であり、
Ａが、Ｃ5-7アリール基であり、
Ｌ2が、請求項１、１１及び１２の何れかに規定された通りであり、
Ｌ1が、請求項１、１３及び１４の何れかに規定された通りであり、
Ｐｒｏｔが、請求項１又は請求項１５に規定された通りであり、
ＲBが、請求項１又は請求項１６に規定された通りである、化合物。
【化27】
式中、
Ｑ1が、単結合であり、
Ｑ2が、単結合であり、
Ａが、Ｃ5-7アリール基であり、
Ｌ2が、請求項１、１１及び１２の何れかに規定された通りであり、
Ｌ1が、請求項１、１３及び１４の何れかに規定された通りであり、
Ｐｒｏｔが、請求項１又は請求項１５に規定された通りであり、
ＲBが、請求項１又は請求項１６に規定された通りである、化合物。
【請求項18】
請求項１に規定された式ＩＩＩの化合物であって、
Ｒ2が、式ＩＩａの基であり、
Ｑ1が、単結合であり、
Ｑ2が、単結合であり、
Ａが、請求項１に規定の通りであり、
Ｌ2が、請求項１、１１及び１２の何れかに規定された通りであり、
Ｌ1が、請求項１、１３及び１４の何れかに規定された通りであり、
Ｐｒｏｔが、請求項１又は請求項１５に規定された通りであり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ8’、Ｒ9’及びＲ12が、請求項１から６の何れかに規定された通りである、化合物。
Ｒ2が、式ＩＩａの基であり、
Ｑ1が、単結合であり、
Ｑ2が、単結合であり、
Ａが、請求項１に規定の通りであり、
Ｌ2が、請求項１、１１及び１２の何れかに規定された通りであり、
Ｌ1が、請求項１、１３及び１４の何れかに規定された通りであり、
Ｐｒｏｔが、請求項１又は請求項１５に規定された通りであり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ8’、Ｒ9’及びＲ12が、請求項１から６の何れかに規定された通りである、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、細胞結合剤への結合用のリンカーを有する二量体ＰＢＤ化合物を合成する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
一部のピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）は、ＤＮＡの特定の配列を認識し、同配列に結合する能力を有する。好ましい配列は、ＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍性抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５年に見出された（Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965)；Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965)（非特許文献１および２））。以後、数多くの天然由来のＰＢＤが報告されており、多くの合成経路が、各種の類似体に対して開発されてきた（Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994)；Antonow, D. and Thurston, D.E., Chem. Rev. 2011 111 (4), 2815-2864（非特許文献３および４））。ファミリーメンバーとしては、アベイマイシン（Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)（非特許文献５））、チカマイシン（Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)（非特許文献６））、ＤＣ−８１（特開昭５８−１８０４８７号公報（特許文献１）；Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990)；Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)（非特許文献７および８））、マゼトラマイシン（Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)（非特許文献９））、ネオトラマイシンＡおよびＢ（Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)（非特許文献１０））、ポロトラマイシン（Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)（非特許文献１１））、プロトラカルシン（Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982)；Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)（非特許文献１２および１３））、シバノマイシン（ＤＣ−１０２）（Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988)；Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)（非特許文献１４および１５））、シビロマイシン（Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)（非特許文献１６））ならびにトママイシン（ｔｏｍａｍｙｃｉｎ）（Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)（非特許文献１７））があげられる。ＰＢＤは、一般構造：【化1】
【0003】
それらは、その芳香Ａ環およびピロロＣ環の両方における置換基の数、種類および位置において、ならびに、前記Ｃ環の飽和度において異なる。Ｂ環には、ＤＮＡのアルキル化を担う求電子中心であるＮ１０−Ｃ１１位において、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））またはカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））のいずれかが存在する。全ての公知の天然物は、前記Ｃ環から前記Ａ環に向かって見た場合、右旋性ねじれを伴うそれらを提供する、キラルＣ１１ａ位における（Ｓ）型を有する。これは、Ｂ型ＤＮＡの副溝についてのイソらせん性のための適切な三次元形状をそれらに提供し、結合部位におけるぴったり合った嵌合をもたらす（Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975)；Hurley and Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)（非特許文献１８および１９））。前記副溝中で付加体を形成するその能力は、それらが、ＤＮＡプロセッシングを妨害するのを可能にし、そのために、抗腫瘍剤としてのその使用を可能にする。この分子の生物学的活性が、そのＣ８／Ｃ’−ヒドロキシル官能基により、フレキシブルなアルキレンリンカーを介して、２つのＰＢＤ単位同士を結合することにより増強され得ることが、既に開示されている（Bose, D.S., et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 4939-4941 (1992)；Thurston, D.E., et al., J. Org. Chem., 61, 8141-8147 (1996)（非特許文献２０および２１））。前記ＰＢＤ二量体は、その生物学的活性を主に担うと考えられる、配列選択的ＤＮＡ破壊、例えば、パリンドロームの５’−Ｐｕ−ＧＡＴＣ−Ｐｙ−３’の鎖内架橋を形成すると考えられる（Smellie, M., et al., Biochemistry, 42, 8232-8239 (2003)；Martin, C., et al., Biochemistry, 44, 4135-4147（非特許文献２２および２３））。ＰＢＤ二量体の一例である、ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）：
【化2】
【0004】
ごく最近、本発明者らは、既に、国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレット（特許文献２）において、Ｃ２アリール置換基を有する二量体ＰＢＤ化合物、例えば、ＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）：【化3】
【化4】
【0005】
これらの化合物は、非常に有用な細胞傷害性剤であるのが示されてきた（Howard, P.W., et al., Bioorg. Med. Chem. (2009), 19 (22), 6463-6466, doi: 10.1016/j.bmcl.2009.09.012（非特許文献２７））。
【0006】
国際公開第２０１０／０４３８８０号パンフレット（特許文献４）には、各単量体のＣ２位にアリール基を有する、非対称の二量体ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）化合物が開示されている。その場合、これらのアリール基の一方は、前記化合物を別の部分に結合させるためのアンカーを提供するように設計された置換基を有する。国際公開第２０１１／１３０６１３号パンフレット（特許文献５）には、目的のコンジュゲートにおけるこれらのＰＢＤ二量体化合物の包含が開示されている。
【0007】
国際公開第２０１１／１３０６１６号パンフレット（特許文献６）には、一方の単量体のＣ２位には化合物を別の部分に結合させるためのアンカーを提供するように設計された置換基を有するアリール基を有し、他方の単量体はＣ２位に非芳香族基を有する、非対称の二量体ＰＢＤ化合物が開示されている。目的のコンジュゲートにおけるこれらの化合物の包含も開示されている。
【0008】
２０１２年９月２０日に出願された、同時係属の国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６８５０６号には、一方の単量体はＣ２位に化合物を別の部分に結合させるためのアンカーを提供するように設計された置換基を有するプロピレンを有し、他方の単量体はＣ２位に芳香族または非芳香族の基を有する、非対称の二量体ＰＢＤ化合物が開示されている。目的のコンジュゲートにおけるこれらの化合物の包含も開示されている。
【0009】
２０１２年１０月１２日に出願され、米国仮出願第６１／５４７，１９８号の優先権を主張する、更なる同時係属の国際出願には、一方の単量体のＣ２位には化合物を別の部分に結合させるためのアンカーを提供するように設計された置換基を有するプロピレンを有し、他方の単量体はＣ２位に芳香族または非芳香族の基を有する、非対称の二量体ＰＢＤ化合物が開示されている。目的のコンジュゲートにおけるこれらの化合物の包含も開示されている。
【0010】
これらの出願において、細胞結合剤に結合させるためのリンカーを有する二量体ＰＢＤ化合物の合成は、放出することが意図された薬剤を介して、Ｎ１０−Ｃ１１位が保護されていないＰＢＤへの結合基の付加を伴って進行するものとして、例示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】特開昭５８−１８０４８７号公報
【特許文献2】国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレット
【特許文献3】国際公開第２００６／１１１７５９号パンフレット
【特許文献4】国際公開第２０１０／０４３８８０号パンフレット
【特許文献5】国際公開第２０１１／１３０６１３号パンフレット
【特許文献6】国際公開第２０１１／１３０６１６号パンフレット
【非特許文献】
【0012】
【非特許文献1】Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965)
【非特許文献2】Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965)
【非特許文献3】Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994)
【非特許文献4】Antonow, D. and Thurston, D.E., Chem. Rev. 2011 111 (4), 2815-2864
【非特許文献5】Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)
【非特許文献6】Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)
【非特許文献7】Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990)
【非特許文献8】Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)
【非特許文献9】Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)
【非特許文献10】Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)
【非特許文献11】Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)
【非特許文献12】Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982)
【非特許文献13】Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)
【非特許文献14】Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988)
【非特許文献15】Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)
【非特許文献16】Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)
【非特許文献17】Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)
【非特許文献18】Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975)
【非特許文献19】Hurley and Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)
【非特許文献20】Bose, D.S., et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 4939-4941 (1992)
【非特許文献21】Thurston, D.E., et al., J. Org. Chem., 61, 8141-8147 (1996)
【非特許文献22】Smellie, M., et al., Biochemistry, 42, 8232-8239 (2003)
【非特許文献23】Martin, C., et al., Biochemistry, 44, 4135-4147
【非特許文献24】Gregson, S., et al., J. Med. Chem., 44, 737-748 (2001)
【非特許文献25】Alley, M.C., et al., Cancer Research, 64, 6700-6706 (2004)
【非特許文献26】Hartley, J.A., et al., Cancer Research, 64, 6693-6699 (2004)
【非特許文献27】Howard, P.W., et al., Bioorg. Med. Chem. (2009), 19 (22), 6463-6466, doi: 10.1016/j.bmcl.2009.09.012
【発明の概要】
【0013】
本発明者らは、上記された結合基を含む二量体ＰＢＤ化合物を合成する方法を開発してきた。前記方法は、Ｎ１０−Ｃ１１が保護されたＰＢＤ中間体に結合基の部分を付加する工程を含むため、放出されるべき薬剤を合成する必要を省略する。
【0014】
したがって、本発明は、式Ｉ：【化5】
【化6】
【0015】
式中、破線の結合は、Ｃ２’とＣ３’との間の任意選択での二重結合を表し；
【0016】
Ｒ2は、（ａ）式ＩＩａ：
【化7】
（ｉ）Ｑ1は、単結合であり、Ｑ2は、単結合および−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択され、Ｚは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨから選択され、ｎは、１から３であるか；または、
（ｉｉ）Ｑ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ2は、単結合であるかのいずれかである）；
【0017】
（ｂ）式ＩＩｂ：【化8】
【0018】
（ｃ）式ＩＩｃ：【化9】
【0019】
（Ｌ2は、単結合および（ａ）：
【化10】
【0020】
（ｂ）【化11】
【0021】
（ｃ）【化12】
【0022】
（ｄ）【化13】
【0023】
Ｌ1は、【化14】
Ｐｒｏｔは、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２−トリメチルシリル）エトキシカルボニル）およびＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）から選択され）；
【0024】
Ｃ２’とＣ３’との間に存在するのが二重結合である場合、Ｒ12は、（ａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンを含む群から選択される１つ以上の置換基により随意に置換されている、Ｃ5-10アリール基；
（ｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル；
【0025】
（ｄ）【化15】
【0026】
（ｅ）【化16】
【0027】
（ｆ）【化17】
【0028】
Ｃ２’とＣ３’との間に存在するのが単結合である場合、Ｒ12は、【化18】
【0029】
Ｒ6およびＲ9は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎおよびハロから選択され；ここでＲおよびＲ’は、随意に置換されているＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリルおよびＣ5-20アリールの基から独立して選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎおよびハロから選択され；
Ｒ”は、Ｃ3-12アルキレン基であり、その鎖は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（ＲN2は、ＨまたはＣ1-4アルキルである）および／または芳香環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンにより中断されていてもよく；
ＹおよびＹ’は、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され；
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’は、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9それぞれと同じ基から選択される。
【0030】
本発明の第２の態様は、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【0031】
本発明の第３の態様は、式ＩＶおよび／またはＶ：【化19】
【0032】
式中、破線の結合、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ8’、Ｒ9’およびＲ12は、式Ｉについて規定された通りであり；
【0033】
Ｒ2’が、（ａ）式ＩＩａ’：
【化20】
【0034】
（ｂ）式ＩＩｂ’：【化21】
【0035】
（ｃ）式ＩＩｃ’：【化22】
【0036】
Ｌ1’は、【化23】
であり、
【0037】
Ｒ2”は、（ａ）式ＩＩａ”：
【化24】
【0038】
（ｂ）式ＩＩｂ”：【化25】
【0039】
（ｃ）式ＩＩｃ”：【化26】
【0040】
Ｇは、式−Ｇ1−Ｇ2を有し、Ｇ1は、（ａ）
【化27】
【0041】
（ｂ）【化28】
【0042】
Ｇ2は、（ａ）
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
このため、前記第３の態様は、本発明の第１の態様の方法に関係する、ＩＩＩの化合物からの式ＩＶまたはＶの化合物の合成を含む。
【0043】
本発明の第４の態様は、式ＶＩ：【化33】
【化34】
【0044】
本発明の第５の態様は、式ＶＩＩＩ：【化35】
【化36】
【化37】
【0045】
更なる態様は、前記式ＩＩＩの化合物を形成するための、ＰＢＤトリフラートに結合させる試薬を提供する。これは、式ＸＩａ、ＸＩｂまたはＸＩｃ：（ａ）
【化38】
【化39】
【化40】
ＲBは、ボロン酸またはボロネート（ボロン酸塩／エステル）を表す）のものでもよい。
【発明を実施するための形態】
【0046】
［定義］置換基
本願明細書で使用する時、「随意に置換されている」の表現は、非置換でもよいし、または、置換されていてもよい（置換又は無置換の）親基に関連する。
特に断らない限り、本願明細書で使用する時、「置換されている」の用語は、１つ以上の置換基を有する親基に関連する。本願明細書において、「置換基」の用語は、従来の意味で使用され、共有的に結合される、または、必要に応じて、親基に縮合される、化学部分を意味する。広い各種の置換基が周知であり、その形成および各種の親基への導入の方法も、周知である。
置換基の例は、以下により詳細に記載される。
【0047】
Ｃ1-12アルキル：本願明細書で使用する時、「Ｃ1-12アルキル」の用語は、１から１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から、水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関連する。前記炭化水素化合物は、脂肪族または脂環式でもよく、飽和または不飽和（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）でもよい。本願明細書で使用する時、「Ｃ1-4アルキル」の用語は、１から４個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から、水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関連する。前記炭化水素化合物は、脂肪族または脂環式でもよく、飽和または不飽和（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）でもよい。このため、「アルキル」の用語は、サブクラスである、以下に記載される、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル等を含む。飽和アルキル基の例としては、制限されず、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、ブチル（Ｃ4）、ペンチル（Ｃ5）、ヘキシル（Ｃ6）およびヘプチル（Ｃ7）があげられる。
【0048】
飽和の直鎖状アルキル基の例としては、制限されず、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、ｎ−ブチル（Ｃ4）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ5）、ｎ−ヘキシル（Ｃ6）およびｎ−ヘプチル（Ｃ7）があげられる。
【0049】
飽和の分岐鎖状アルキル基の例としては、ｉｓｏ−プロピル（Ｃ3）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ4）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ4）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ4）、ｉｓｏ−ペンチル（Ｃ5）およびｎｅｏ−ペンチル（Ｃ5）があげられる。
【0050】
Ｃ2-12アルケニル：本願明細書で使用する時、「Ｃ2-12アルケニル」の用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関連する。不飽和アルケニル基の例としては、制限されず、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ4）、ペンテニル（Ｃ5）およびヘキセニル（Ｃ6）があげられる。
【0051】
Ｃ2-12アルキニル：本願明細書で使用する時、「Ｃ2-12アルキニル」の用語は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関連する。不飽和アルキニル基の例としては、制限されず、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）および２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）があげられる。
【0052】
Ｃ3-12シクロアルキル：本願明細書で使用する時、「Ｃ3-12シクロアルキル」の用語は、シクリル基、すなわち、環状の炭化水素（炭素環）化合物の脂環原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分でもあるアルキル基に関連する。前記部分は、３から７個の炭素原子、例えば、３から７個の環原子を有する。
【0053】
シクロアルキル基の例としては、制限されず、飽和単環式の炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3）、シクロブタン（Ｃ4）、シクロペンタン（Ｃ5）、シクロヘキサン（Ｃ6）、シクロヘプタン（Ｃ7）、メチルシクロプロパン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5）、メチルシクロブタン（Ｃ5）、ジメチルシクロブタン（Ｃ6）、メチルシクロペンタン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ7）およびメチルシクロヘキサン（Ｃ7）；
【0054】
不飽和単環式の炭化水素化合物：シクロプロペン（Ｃ3）、シクロブテン（Ｃ4）、シクロペンテン（Ｃ5）、シクロヘキセン（Ｃ6）、メチルシクロプロペン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5）、メチルシクロブテン（Ｃ5）、ジメチルシクロブテン（Ｃ6）、メチルシクロペンテン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ7）およびメチルシクロヘキセン（Ｃ7）；ならびに、
【0055】
飽和多環式の炭化水素化合物：ノルカラン（Ｃ7）、ノルピナン（Ｃ7）、ノルボルナン（Ｃ7）
由来のものがあげられる。
【0056】
Ｃ3-20ヘテロシクリル：本願明細書で使用する時、「Ｃ3-20ヘテロシクリル」の用語は、複素環化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関連する。前記部分は、３から２０個の環原子を有し、その内の１から１０個は、環のヘテロ原子である。好ましくは、各環は、３から７個の環原子を有し、その内の１から４個は、環のヘテロ原子である。
【0057】
この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ3-20、Ｃ3-7、Ｃ5-6等）は、炭素原子またはヘテロ原子に関わらず、環原子の数または環原子の数の範囲を意味する。例えば、本願明細書で使用する時、「Ｃ5-6ヘテロシクリル」の用語は、５または６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関連する。
【0058】
単環式のヘテロシクリル基の例としては、制限されず、Ｎ1：アジリジン（Ｃ3）、アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ−ピロールもしくは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）、アゼピン（Ｃ7）；
Ｏ1：オキシラン（Ｃ3）、オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）、オキセピン（Ｃ7）；
Ｓ1：チイラン（Ｃ3）、チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）、チエパン（Ｃ7）；
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）およびジオキセパン（Ｃ7）；
Ｏ3：トリオキサン（Ｃ6）；
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｏ1：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）；
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）およびオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）；ならびに、
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）由来のものがあげられる。
【0059】
置換されている単環式のヘテロシクリル基の例としては、環状の糖類由来のもの、例えば、フラノース（Ｃ5）、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノースおよびキシロフランス（ｘｙｌｏｆｕｒａｎｓｅ）、ならびに、ピラノース（Ｃ6）、例えば、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノースおよびタロピラノースがあげられる。
【0060】
Ｃ5-20アリール：本願明細書で使用する時、「Ｃ5-20アリール」の用語は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関連する。前記部分は、３から２０個の環原子を有する。本願明細書で使用する時、「Ｃ5-7アリール」の用語は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関連する。前記部分は、５から７個の環原子を有する。本願明細書で使用する時、「Ｃ5-10アリール」の用語は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関連する。前記部分は、５から１０個の環原子を有する。好ましくは、各環は、５から７個の環原子を有する。この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ3-20、Ｃ5-7、Ｃ5-6、Ｃ5-10等）は、炭素原子またはヘテロ原子に関わらず、環原子の数または環原子の数の範囲を意味する。例えば、本願明細書で使用する時、「Ｃ5-6アリール」の用語は、５または６個の環原子を有するアリール基に関連する。
前記環原子は、カルボアリール基におけるように、全て炭素原子でもよい。
【0061】
カルボアリール基の例としては、制限されず、ベンゼン（すなわち、フェニル）（Ｃ6）、ナフタレン（Ｃ10）、アズレン（Ｃ10）、アントラセン（Ｃ14）、フェナントレン（Ｃ14）、ナフタセン（Ｃ18）およびピレン（Ｃ16）由来のものがあげられる。縮合環を含み、その少なくとも１つが芳香環であるアリール基の例としては、制限されず、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ9）、インデン（Ｃ9）、イソインデン（Ｃ9）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ10）、アセナフタレン（Ｃ12）、フルオレン（Ｃ13）、フェナレン（Ｃ13）、アセフェナントレン（Ｃ15）およびアセアントレン（Ｃ16）由来の基があげられる。
【0062】
または、前記環原子は、「ヘテロアリール基」におけるように、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。単環式のヘテロアリール基の例としては、制限されず、Ｎ1：ピロール（アゾール）（Ｃ5）、ピリジン（アジン）（Ｃ6）；
Ｏ1：フラン（オキソール）（Ｃ5）；
Ｓ1：チオフェン（チオール）（Ｃ5）；
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソキサゾール（Ｃ5）、イソキサジン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）；
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（Ｃ5）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（Ｃ5）、イソチアゾール（Ｃ5）；
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ6）；
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）、トリアジン（Ｃ6）；および、
Ｎ4：テトラゾール（Ｃ5）由来のものがあげられる。
【0063】
縮合環を含むヘテロアリールの例としては、制限されず、ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンゾキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンズイソキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）由来の（２つの縮合環を有する）Ｃ9；
クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）由来の（２つの縮合環を有する）Ｃ10；
ベンゾジアゼピン（Ｎ2）由来の（２つの縮合環を有する）Ｃ11；
カルバゾール（Ｎ1）、ジベンゾフラン（Ｏ1）、ジベンゾチオフェン（Ｓ1）、カルボリン（Ｎ2）、ペリミジン（Ｎ2）、ピリドインドール（Ｎ2）由来の（３つの縮合環を有する）Ｃ13；および、
アクリジン（Ｎ1）、キサンテン（Ｏ1）、チオキサンテン（Ｓ1）、オキサントレン（Ｏ2）、フェノキサチイン（Ｏ1Ｓ1）、フェナジン（Ｎ2）、フェノキサジン（Ｎ1Ｏ1）、フェノチアジン（Ｎ1Ｓ1）、チアントレン（Ｓ2）、フェナントリジン（Ｎ1）、フェナントロリン（Ｎ2）、フェナジン（Ｎ2）由来の（３つの縮合環を有する）Ｃ14があげられる。
【0064】
単独または別の置換基の一部であるかに関わらず、上記基は、それ自体が随意に、それ自体および以下に列記される更なる置換基から選択される、１つ以上の基により置換されていてもよい。
【0065】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ。ヒドロキシ：−ＯＨ。
エーテル：−ＯＲ、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（以下に説明される、Ｃ1-7アルコキシ基とも呼ばれる）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（Ｃ3-20ヘテロシクリロキシ基とも呼ばれる）、または、Ｃ5-20アリール基（Ｃ5-20アリールオキシ基とも呼ばれる）であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。
【0066】
アルコキシ：−ＯＲ、Ｒは、アルキル基、例えば、Ｃ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルコキシ基の例としては、制限されず、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）および−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）があげられる。
【0067】
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、Ｒ1およびＲ2は、独立して、アセタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。または、「環状の」アセタール基の場合、Ｒ1およびＲ2は、それらが付着している２つの酸素原子およびそれらが付着している炭素原子とまとまって、４から８個の環原子を有する複素環を形成する。アセタール基の例としては、制限されず、−ＣＨ（ＯＭｅ）2、−ＣＨ（ＯＥｔ）2および−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）があげられる。
【0068】
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ1）、Ｒ1は、ヘミアセタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、制限されず、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）および−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）があげられる。
【0069】
ケタール：−ＣＲ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、Ｒ1およびＲ2は、アセタールについて規定された通りであり、Ｒは、水素以外のケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。ケタール基の例としては、制限されず、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）2および−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）があげられる。
【0070】
ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ1）、Ｒ1は、ヘミアセタールについて規定された通りである。Ｒは、水素以外のヘミケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、制限されず、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）および−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）があげられる。
【0071】
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
イミノ（イミン）：＝ＮＲ、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、水素またはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例としては、制限されず、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔおよび＝ＮＰｈがあげられる。
【0072】
ホルミル（カルバルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルアシルまたはＣ1-7アルカノイルとも呼ばれる）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（Ｃ3-20ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる）またはＣ5-20アリール基（Ｃ5-20アリールアシルとも呼ばれる）であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。アシル基の例としては、制限されず、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3（ｔ−ブチリル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）があげられる。
【0073】
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
【0074】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。エステル基の例としては、制限されず、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈがあげられる。
【0075】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、制限されず、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈがあげられる。
【0076】
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。エステル基の例としては、制限されず、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3および−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈがあげられる。
【0077】
アミノ：−ＮＲ1Ｒ2、Ｒ1およびＲ2は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルアミノまたはジ−Ｃ1-7アルキルアミノとも呼ばれる）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、ＨまたはＣ1-7アルキル基である。または、「環状の」アミノ基の場合、Ｒ1およびＲ2は、それらが付着している窒素原子とまとまって、４から８個の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は、一級（−ＮＨ2）、二級（−ＮＨＲ1）または三級（−ＮＨＲ1Ｒ2）でもよく、カチオンの形態において、四級（−+ＮＲ1Ｒ2Ｒ3）でもよい。アミノ基の例としては、制限されず、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2および−ＮＨＰｈがあげられる。環状のアミノ基の例としては、制限されず、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノおよびチオモルホリノがあげられる。
【0078】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、Ｒ1およびＲ2は、独立して、アミノ基について規定されたアミノ置換基である。アミド基の例としては、制限されず、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2があげられる。ならびに、Ｒ1およびＲ2が、それらが付着している窒素原子とまとまっているアミド基は、複素環構造、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルおよびピペラジノカルボニル等を形成する。
【0079】
チオアミド（チオカルバモイル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ1Ｒ2、Ｒ1およびＲ2は、独立して、アミノ基について規定されたアミノ置換基である。アミド基の例としては、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3があげられる。
【0080】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、Ｒ1は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、水素またはＣ1-7アルキル基である。Ｒ2は、アシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、水素またはＣ1-7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、制限されず、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈがあげられる。Ｒ1およびＲ2は、まとまって、環状構造、例えば、スクシニミジル、マレイミジルおよびフタリミジル等を形成してもよい。【化41】
【0081】
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、Ｒ1およびＲ2は、独立して、アミノ基について規定されたアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、制限されず、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ2および−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ2があげられる。
【0082】
ウレイド：−Ｎ（Ｒ1）ＣＯＮＲ2Ｒ3、Ｒ2およびＲ3は、独立して、アミノ基について規定されたアミノ置換基である。Ｒ1は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、水素またはＣ1-7アルキル基である。ウレイド基の例としては、制限されず、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ2、−ＮＨＣＯＮＥｔ2、−ＮＭｅＣＯＮＨ2、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ2および−ＮＭｅＣＯＮＥｔ2があげられる。
【0083】
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2。テトラゾリル：４つの窒素原子および１つの炭素原子を有する、５員の芳香環。
【化42】
【0084】
イミノ：＝ＮＲ、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、ＨまたはＣ1-7アルキル基である。イミノ基の例としては、制限されず、＝ＮＨ、＝ＮＭｅおよび＝ＮＥｔがあげられる。
【0085】
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2、各Ｒは、アミジン置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、ＨまたはＣ1-7アルキル基である。アミジン基の例としては、制限されず、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ2および−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ2があげられる。
【0086】
ニトロ：−ＮＯ2。ニトロソ：−ＮＯ。
アジド：−Ｎ3。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
イソシアノ：−ＮＣ。
シアナト：−ＯＣＮ。
イソシアナト：−ＮＣＯ。
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
【0087】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルチオ基とも呼ばれる）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルキルチオ基の例としては、制限されず、−ＳＣＨ3および−ＳＣＨ2ＣＨ3があげられる。
【0088】
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ、Ｒは、ジスルフィド置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基（本願明細書において、Ｃ1-7アルキルジスルフィドとも呼ばれる）である。Ｃ1-7アルキルジスルフィド基の例としては、制限されず、−ＳＳＣＨ3および−ＳＳＣＨ2ＣＨ3があげられる。
【0089】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、Ｒは、スルフィン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。スルフィン基の例としては、制限されず、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3および−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3があげられる。
【0090】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、Ｒは、スルホン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基、例えば、フッ素化、パーフッ素化Ｃ1-7アルキル基等である。スルホン基の例としては、制限されず、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＦ3（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ4Ｆ9（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＦ3（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホネート（ナプシル）および５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルスルホネート（ダンシル）があげられる。
【0091】
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ2Ｈ。スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ。
【0092】
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ、Ｒは、スルフィネート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。スルフィネート基の例としては、制限されず、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ3（メトキシスルフィニル；メチルスルフィネート）および−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルフィニル；エチルスルフィネート）があげられる。
【0093】
スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲ：Ｒは、スルホネート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。スルホネート基の例としては、制限されず、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3（メトキシスルホニル；メチルスルホネート）および−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルホニル；エチルスルホネート）があげられる。
【0094】
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、制限されず、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ3および−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3があげられる。
【0095】
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）2Ｒ、Ｒは、スルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、制限されず、−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メシレート）および−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシレート）があげられる。
【0096】
サルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＲ、Ｒは、サルフェート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。サルフェート基の例としては、制限されず、−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3および−ＳＯ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3があげられる。
【0097】
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィナミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、Ｒ1およびＲ2は、独立して、アミノ基について規定されたアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、制限されず、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2および−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈがあげられる。
【0098】
スルホナミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホナミド）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2、Ｒ1およびＲ2は、独立して、アミノ基について規定されたアミノ置換基である。スルホナミド基の例としては、制限されず、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＰｈがあげられる。
【0099】
スルファミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、Ｒ1は、アミノ基について規定されたアミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、制限されず、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＯＨおよび−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨがあげられる。
【0100】
スルホンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、Ｒ1は、アミノ基について規定されたアミノ置換基である。Ｒは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、制限されず、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3および−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ6Ｈ5があげられる。
【0101】
スルフィンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、Ｒ1は、アミノ基について規定されたアミノ置換基である。Ｒは、スルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、制限されず、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ3および−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ5があげられる。
【0102】
ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ2、Ｒは、ホスフィノ置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基またはＣ5-20アリール基である。ホスフィノ基の例としては、制限されず、−ＰＨ2、−Ｐ（ＣＨ3）2、−Ｐ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2および−Ｐ（Ｐｈ）2があげられる。
【0103】
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）2。ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ2、Ｒは、ホスフィニル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基またはＣ5-20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、制限されず、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）2および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）2があげられる。
【0104】
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。ホスホネート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、Ｒは、ホスホネート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基またはＣ5-20アリール基である。ホスホネート基の例としては、制限されず、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2があげられる。
【0105】
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、Ｒは、ホスフェート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基またはＣ5-20アリール基である。ホスフェート基の例としては、制限されず、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2があげられる。
【0106】
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）2。ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）2、Ｒは、ホスファイト置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基またはＣ5-20アリール基である。ホスファイト基の例としては、制限されず、−ＯＰ（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2および−ＯＰ（ＯＰｈ）2があげられる。
【0107】
ホスホラミダイト：−ＯＰ（ＯＲ1）−ＮＲ22、Ｒ1およびＲ2は、ホスホラミダイト置換基、例えば、−Ｈ、（随意に置換されている）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基またはＣ5-20アリール基である。ホスホラミダイト基の例としては、制限されず、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2および−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2あげられる。
【0108】
ホスホラミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ1）−ＮＲ22、Ｒ1およびＲ2は、ホスホラミデート置換基、例えば、−Ｈ、（随意に置換されている）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基であり、好ましくは、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基またはＣ5-20アリール基である。ホスホラミデート基の例としては、制限されず、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2があげられる。
【0109】
アルキレンＣ3-12アルキレン：本願明細書で使用する時、「Ｃ3-12アルキレン」の用語は、（特に断らない限り）３から１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の、同じ炭素原子から両方、または、２つの異なる各炭素原子から１つのいずれかの、２つの水素原子を除去することにより得られる二座部分に関連する。前記炭化水素化合物は、脂肪族または脂環式でもよく、飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和でもよい。このため、「アルキレン」の用語は、サブクラスである、以下に記載される、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等があげられる。
【0110】
飽和の直鎖状Ｃ3-12アルキレン基の例としては、制限されず、−（ＣＨ2）n−（ｎは、３から１２の整数である）、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（プロピレン）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ブチレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ペンチレン）および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ−2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ヘプチレン）があげられる。
【0111】
飽和の分岐鎖状Ｃ3-12アルキレン基の例としては、制限されず、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−および−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−があげられる。
【0112】
部分的に不飽和の直鎖状Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレンおよびアルキニレンの基）の例としては、制限されず、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−があげられる。
【0113】
部分的に不飽和の分岐鎖状Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレンおよびアルキニレンの基）の例としては、制限されず、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−があげられる。
【0114】
飽和の脂環式Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例としては、制限されず、シクロペンチレン（例えば、シクロペント−１，３−イレン）およびシクロヘキシレン（例えば、シクロヘックス−１，４−イレン）があげられる。
【0115】
部分的に不飽和の脂環式Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例としては、制限されず、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン；３−シクロヘキセン−１，２−イレン；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）があげられる。
【0116】
［更なる選択］下記選択は、上記された本発明の全ての態様に適用してもよいし、または、単独の態様に関連してもよい。前記選択は、任意の組み合わせで互いに組み合わせられてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’およびＹ’は、好ましくは、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＹそれぞれと同じである。
【0117】
二量体結合ＹおよびＹ’は、好ましくは、Ｏである。
【0118】
Ｒ”は、好ましくは、置換基を有さないＣ3-7アルキレン基である。より好ましくは、Ｒ”は、Ｃ3、Ｃ5またはＣ7アルキレンである。最も好ましくは、Ｒ”は、Ｃ3またはＣ5アルキレンである。
【0119】
Ｒ6からＲ9Ｒ9は、好ましくは、Ｈである。
Ｒ6は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ2、ニトロおよびハロから選択され、より好ましくは、Ｈまたはハロであり、最も好ましくは、Ｈである。
【0120】
Ｒ7は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’およびハロから選択され、より好ましくは、Ｈ、ＯＨおよびＯＲから独立して選択され、Ｒは、好ましくは、随意に置換されているＣ1-7アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリルおよびＣ5-10アリールの基から選択される。Ｒは、より好ましくは、置換されていてもよいし、非置換でもよい、Ｃ1-4アルキル基でもよい。所望の置換基は、Ｃ5-6アリール基（例えば、フェニル）である。７位における特に好ましい置換基は、ＯＭｅおよびＯＣＨ2Ｐｈである。具体的な所望の他の置換基は、ジメチルアミノ（すなわち、−ＮＭｅ2）；−（ＯＣ2Ｈ4）qＯＭｅ（ｑは、０から２である）、窒素含有Ｃ6ヘテロシクリル、例えば、モルホリノ、ピペリジニルおよびＮ−メチル−ピペラジニルである。これらの選択は、Ｒ9’、Ｒ6’およびＲ7’それぞれに適用する。
【0121】
Ｒ12Ｒ12は、
（ａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンを含む群から選択される１つ以上の置換基により随意に置換されている、Ｃ5-10アリール基；
（ｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル；
【0122】
（ｄ）【化43】
【0123】
（ｅ）【化44】
【0124】
（ｆ）【化45】
【0125】
Ｒ12が、Ｃ5-10アリール基である場合、それは、Ｃ5-7アリール基でもよい。Ｃ5-7アリール基は、フェニル基またはＣ5-7ヘテロアリール基、例えば、フラニル、チオフェニルおよびピリジルでもよい。一部の実施形態では、Ｒ12は、好ましくは、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ12は、好ましくは、チオフェニル、例えば、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イルである。
【0126】
Ｒ12が、Ｃ5-10アリール基である場合、それは、Ｃ8-10アリール、例えば、キノリニルまたはイソキノリニルの基でもよい。前記キノリニルまたはイソキノリニルの基は、任意の利用可能な環位置を介して、ＰＢＤコアに結合され得る。例えば、前記キノリニルは、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イルおよびキノリン−８−イルでもよい。これらの中でも、キノリン−３−イルおよびキノリン−６−イルが好ましくあり得る。前記イソキノリニルは、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イルおよびイソキノリン−８−イルでもよい。これらの中でも、イソキノリン−３−イルおよびイソキノリン−６−イルが好ましくあり得る。
【0127】
Ｒ12が、Ｃ5-10アリール基である場合、それは、任意の数の置換基を有してもよい。それは、好ましくは、１から３個の置換基を有し、１および２個がより好ましく、１つの置換基が最も好ましい。前記置換基は、任意の位置にあり得る。
【0128】
Ｒ12が、Ｃ5-7アリール基である場合、１つの置換基は、好ましくは、前記化合物の残りへの結合に隣接しない環原子上にある。すなわち、好ましくは、前記化合物の残りへの結合に対して、βまたはγにある。したがって、前記Ｃ5-7アリール基がフェニルである場合、前記置換基は、好ましくは、メタまたはパラ位にあり、より好ましくは、パラ位にある。
【0129】
Ｒ12が、Ｃ8-10アリール基、例えば、キノリニルまたはイソキノリニルである場合、それは、前記キノリンまたはイソキノリンの環の任意の位置において、任意の数の置換基を有してもよい。一部の実施形態では、それは、１、２または３個の置換基を有し、これらは、（２つ以上の置換基の場合）近位および遠位の環または両方のいずれか上にあってもよい。
【0130】
Ｒ12がＣ5-10アリール基である場合の、Ｒ12置換基Ｒ12がＣ5-10アリール基である場合のＲ12上の置換基が、ハロである場合、それは、好ましくは、ＦまたはＣｌ、より好ましくは、Ｆである。
【0131】
Ｒ12がＣ5-10アリール基である場合のＲ12上の置換基が、エーテルである場合、一部の実施形態では、それは、アルコキシ基、例えば、Ｃ1-7アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ）でもよいし、または、一部の実施形態では、Ｃ5-7アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ピリジロキシ、フラニロキシ）でもよい。前記アルコキシ基自体は、例えば、アミノ基（例えば、ジメチルアミノ）により、さらに置換されていてもよい。
【0132】
Ｒ12がＣ5-10アリール基である場合のＲ12上の置換基が、Ｃ1-7アルキルである場合、それは、好ましくは、Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）でもよい。
【0133】
Ｒ12がＣ5-10アリール基である場合のＲ12上の置換基が、Ｃ3-7ヘテロシクリルである場合、一部の実施形態では、それは、Ｃ6窒素含有ヘテロシクリル基、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルでもよい。これらの基は、前記ＰＢＤ部分の残りに、窒素原子を介して結合され得る。これらの基は、例えば、Ｃ1-4アルキル基により、さらに置換されてもよい。前記Ｃ6窒素含有ヘテロシクリル基が、ピペラジニルである場合、前記更なる置換基は、第２の窒素環原子上にあり得る。
【0134】
Ｒ12がＣ5-10アリール基である場合のＲ12上の置換基が、ビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンである場合、これは、好ましくは、ビス−オキシ−メチレンまたはビス−オキシ−エチレンである。
【0135】
Ｒ12がＣ5-10アリール基である場合の特に好ましい置換基としては、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノおよびメチル−チオフェニルがあげられる。Ｒ12についての別の特に好ましい置換基は、ジメチルアミノプロピロキシである。Ｒ12がＣ5-10アリール基である場合の特に好ましい置換されているＲ12基としては、制限されず、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−エトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ビスオキシメチレン−フェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、キノリン−３−イルおよびキノリン−６−イル、イソキノリン−３−イルおよびイソキノリン−６−イル、２−チエニル、２−フラニル、メトキシナフチルおよびナフチルがあげられる。別の可能性のある置換されているＲ12基は、４−ニトロフェニルである。
【0136】
Ｒ12が、Ｃ1-5の飽和脂肪族アルキルである場合、それは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルでもよい。一部の実施形態では、それは、メチル、エチルまたはプロピル（ｎ−ペンチルもしくはイソプロピル）でもよい。一部のこれらの実施形態では、それは、メチルでもよい。他の実施形態では、それは、ブチルまたはペンチルでもよく、直鎖状または分岐鎖状でもよい。
【0137】
Ｒ12が、Ｃ3-6の飽和シクロアルキルである場合、それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルでもよい。一部の実施形態では、それは、シクロプロピルでもよい。
【0138】
Ｒ12が、【化46】
【0139】
一部の実施形態では、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23の１つは、Ｈであり、他の２つの基は、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択される。
【0140】
他の実施形態では、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23の２つは、Ｈであり、他の基は、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択される。
【0141】
一部の実施形態では、Ｈでない前記基は、メチルおよびエチルから選択される。一部のこれらの実施形態では、Ｈでない前記基は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ21は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ22は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ23は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ21およびＲ22は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ21およびＲ23は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ22およびＲ23は、Ｈである。
【0142】
特に所望のＲ12基は、【化47】
【0143】
Ｒ12が、【化48】
【0144】
Ｒ12が、【化49】
一部の実施形態では、Ｒ24は、Ｈ、メチル、エチル、エテニルおよびエチニルから選択される。一部のこれらの実施形態では、Ｒ24は、Ｈおよびメチルから選択される。
【0145】
ＩＩａＲ2におけるＡは、フェニル基またはＣ5-7ヘテロアリール基、例えば、フラニル、チオフェニルおよびピリジルでもよい。一部の実施形態では、Ａは、好ましくは、フェニルである。
【0146】
Ｑ2は、前記Ｃ5-7アリール基の利用可能な環原子のいずれかの上にあり得るが、好ましくは、前記化合物の残りへの結合に隣接しない環原子上である。すなわち、好ましくは、前記化合物の残りへの結合に対して、βまたはγにある。したがって、前記Ｃ5-7アリール基（Ａ）がフェニルである場合、前記置換基（Ｑ2−Ｘ）は、好ましくは、メタまたはパラ位にあり、より好ましくは、パラ位にある。
【0147】
一部の実施形態では、Ｑ1は、単結合である。これらの実施形態では、Ｑ2は、単結合および−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択され、Ｚは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨから選択され、１から３である。一部のこれらの実施形態では、Ｑ2は、単結合である。他の実施形態では、Ｑ2は、−Ｚ−（ＣＨ2）n−である。これらの実施形態では、Ｚは、ＯまたはＳでもよく、ｎは、１でもよいし、または、ｎは、２でもよい。他のこれらの実施形態では、Ｚは、単結合でもよく、ｎは、１でもよい。他の実施形態では、Ｑ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【0148】
一部の実施形態では、Ｒ2は、−Ａ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｌ2−Ｌ1−Ｐｒｏｔおよび−Ａ−ＮＨ−Ｌ2−Ｌ1−Ｐｒｏｔでもよい。
【0149】
ＩＩｂＲC1、ＲC2およびＲC3は、独立して、Ｈおよび非置換のＣ1-2アルキルから選択される。一部の好ましい実施形態では、ＲC1、ＲC2およびＲC3は、全てＨである。他の実施形態では、ＲC1、ＲC2およびＲC3は、全てメチルである。特定の実施形態では、ＲC1、ＲC2およびＲC3は、独立して、Ｈおよびメチルから選択される。
【0150】
Ｌ2一部の実施形態では、Ｌ2は、単結合である。
【0151】
一部の実施形態では、Ｌ2は、【化50】
【0152】
一部の実施形態では、Ｌ2は、【化51】
【0153】
一部の実施形態では、Ｌ2は、【化52】
【0154】
一部の実施形態では、Ｌ2は、【化53】
【0155】
Ｌ1／Ｌ1’一実施形態では、Ｌ1／Ｌ1’は、アミノ酸残基である。前記アミノ酸は、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸でもよい。
一実施形態では、Ｌ1は、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ＡｒｇおよびＴｒｐから選択される。この場合、Ｃｉｔは、シトルリンである。
一実施形態では、Ｌ1／Ｌ1’は、ジペプチド残基を含む。前記ジペプチド中のアミノ酸は、天然のアミノ酸および非天然のアミノ酸の任意の組み合わせであり得る。一部の実施形態では、前記ジぺプチドは、天然のアミノ酸を含む。前記リンカーがカテプシン不安定リンカーである場合、前記ジペプチドは、カテプシン媒介性開裂についての作用部位である。ついで、前記ジペプチドは、カテプシンについての認識部位である。
【0156】
一実施形態では、Ｌ1は、Prot−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−L2、
Prot−Ｖａｌ−Ａｌａ−L2、
Prot−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−L2、
Prot−Ａｌａ−Ｌｙｓ−L2、
Prot−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−L2、
Prot−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−L2、
Prot−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−L2、
Prot−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−L2、
Prot−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−L2、および、
Prot−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−L2から選択される。
この場合、Ｃｉｔは、シトルリンである。
【0157】
好ましくは、Ｌ1は、Prot−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−L2、
Prot−Ｖａｌ−Ａｌａ−L2、
Prot−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−L2、
Prot−Ａｌａ−Ｌｙｓ−L2、および、
Prot−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−L2から選択される。
より好ましくは、Ｌ1は、Prot−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−L2、Prot−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−L2またはProt−Ｖａｌ−Ａｌａ−L2から選択される。
【0158】
所望の他のジペプチドの組み合わせとしては、Prot−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−L2、
Prot−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−L2、および、
Prot−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−L2があげられる。
【0159】
他のジペプチドの組み合わせ、例えば、Dubowchik et al., Bioconjugate Chemistry, 2002, 13,855-869に記載されたものが使用されてもよい。前記文献は、参照により本願明細書に組み込まれる。
【0160】
一部の実施形態では、Ｌ1／Ｌ1’は、トリペプチド残基である。前記トリペプチド中のアミノ酸は、天然のアミノ酸および非天然のアミノ酸の任意の組み合わせであり得る。一部の実施形態では、前記トリぺプチドは、天然のアミノ酸を含む。前記リンカーがカテプシン不安定リンカーである場合、前記トリペプチドは、カテプシン媒介性開裂についての作用部位である。前記トリペプチドは、カテプシン媒介性開裂についての作用部位である。ついで、前記トリペプチドは、カテプシンについての認識部位である。
【0161】
一実施形態では、前記アミノ酸の側鎖は、適切に化学的に保護される。前記側鎖の保護基は、以下に記載された基でもよい。保護されたアミノ酸配列は、酵素により開裂可能である。例えば、Ｂｏｃ側鎖保護されたＬｙｓ残基を含むジペプチド配列は、カテプシンにより開裂可能である。
【0162】
前記アミノ酸側鎖用の保護基は、当該分野において周知であり、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍのカタログに記載されている。更なる保護基の戦略は、Protective groups in Organic Synthesis, Greene and Wutsに提示される。可能性のある側鎖保護基は、反応性側鎖官能基を有するそれらのアミノ酸について、以下に示される。
【0163】
Ａｒｇ：Ｚ、Ｍｔｒ、Ｔｏｓ；Ａｓｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ａｓｐ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ；
Ｃｙｓ：Ａｃｍ、Ｂｚｌ、Ｂｚｌ−ＯＭｅ、Ｂｚｌ−Ｍｅ、Ｔｒｔ；
Ｇｌｕ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ；
Ｇｌｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ｈｉｓ：Ｂｏｃ、Ｄｎｐ、Ｔｏｓ、Ｔｒｔ；
Ｌｙｓ：Ｂｏｃ、Ｚ−Ｃｌ、Ｆｍｏｃ、Ｚ；
Ｓｅｒ：Ｂｚｌ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ；
Ｔｈｒ：Ｂｚ；
Ｔｒｐ：Ｂｏｃ；
Ｔｙｒ：Ｂｚｌ、Ｚ、Ｚ−Ｂｒ。
【0164】
ＰｒｏｔＰｒｏｔは、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２−トリメチルシリル）エトキシカルボニル）およびＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）から選択される。一部の実施形態では、Ｐｒｏｔは、ＦｍｏｃおよびＴｅｏｃから選択される。
一部の実施形態では、Ｐｒｏｔは、Ｆｍｏｃである。
一部の実施形態では、Ｐｒｏｔは、Ｔｅｏｃである。
【0165】
Ｇ一部の実施形態では、Ｇ1は、
【化54】
【0166】
一部の実施形態では、Ｇ1は、【化55】
【0167】
一部の実施形態では、Ｇ2は、【化56】
【0168】
一部の実施形態では、Ｇ2は、【化57】
【0169】
一部の実施形態では、Ｇ2は、【化58】
【0170】
一部の実施形態では、Ｇ2は、【化59】
【0171】
ＲB一部の実施形態では、ＲBは、ボロン酸、すなわち、−Ｂ（ＯＨ）2である。
一部の実施形態では、ＲBは、式−Ｂ（ＯＲ）2（式中、Ｒは、Ｃ1-4アルキル、例えば、メチル、イソ−プロピルから選択される）または式−Ｂ（−Ｏ−Ｒ’−Ｏ−）（式中、Ｒ’は、酸素原子間の鎖中に２と４個との間の炭素原子を有するＣ2-10アルキレン基、例えば、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ3Ｈ6−である）を有してもよい、ボロネート（ボロン酸エステル）である。
一部の実施形態では、ＲBは、Ｂ-Ｆ3Ｋ+である。
【0172】
一部の実施形態では、ＲBは、【化60】
特に好ましい実施形態は、化合物３である。
【0173】
第１の態様本発明の第１の態様において、前記式ＩＩＩの化合物から式Ｉの化合物を合成する方法は、ＳＥＭ基の除去を含む。一部の実施形態では、これは、例えば、低温（例えば、−７８℃）におけるＴＨＦ中での、還元剤、例えば、スーパーヒドリド（リチウムトリエチルボロハイドライド）の使用により達成され得る。
前記還元剤による処理に続けて、従来の後処理工程、例えば、溶媒（例えば、メタノール、ジクロロメタンおよび水）の混合物における溶解およびＳＥＭ基を除去するためのシリカゲルによる処理を行ってもよい。
【0174】
第３の態様本発明の第３の態様において、式Ｉの化合物からの式ＩＶの化合物の合成は、Ｐｒｏｔ基の除去を含む。除去についての例示となる条件は、以下の表に提示される。
【0175】
【表1】
【0176】
前記式Ｉの化合物からの式Ｖの化合物の合成は、上記された式ＩＶの化合物の合成に続けて、前記式ＩＶの化合物への基Ｇの付加を含む。これは、標準的なアミドカップリング条件を使用し、溶媒、例えば、ＤＭＦまたはＤＣＭにおける、例えば、アミドカップリング剤、例えば、ＥＤＣｌ、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵ、および、Ｇ−ＯＨである試薬を使用して行われ得る。
【0177】
第４の態様本発明の第４の態様では、前記式ＶＩの化合物からの式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの化合物の合成は、Ｒ2またはＲ12それぞれの誘導体の結合により達成され得る。前記式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの化合物からの式ＩＩＩの化合物の更なる合成は、Ｒ12またはＲ2それぞれを含む誘導体をさらに結合させることにより達成され得る。
【0178】
結合される前記基が、芳香族またはオレフィンである場合、前記誘導体は、有機金属誘導体、例えば、有機ホウ素誘導体である。前記有機ホウ素誘導体は、ボロン酸塩またはボロネート（ボロン酸塩／エステル）でもよい。このような結合（Ｓｕｚｕｋｉ）は、通常、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ3）2、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3の存在において行われる。前記結合は、標準的な条件下において行われてもよいし、または、マイクロ波条件下において行われてもよい。
【0179】
結合される前記基が、アルキンである場合、使用される結合法は、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングである。前記Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、２つの触媒：０価パラジウム錯体および銅（Ｉ）のハロゲン化物塩を使用して行われる。ホスフィン−パラジウム錯体、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が、この反応に使用されるが、パラジウム（ＩＩ）錯体も使用され得る。それらは、反応溶媒中の末端アルキンの消費により、パラジウム（０）種に還元されるためである。トリフェニルホスフィンのトリフェニルホスフィンオキシドへの酸化も、触媒、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドが使用される場合の、ｉｎ ｓｉｔｕにおけるＰｄ（０）の形成をもたらし得る。対照的に、銅（Ｉ）ハロゲン化物は、末端アルキンと反応し、銅（Ｉ）アセチリドを生成する。前記銅（Ｉ）アセチリドは、前記結合反応についての活性種として作用する。
【0180】
前記反応溶媒は、この結合反応の副産物として生成されるハロゲン化水素を中和するために塩基性でなければならない。したがって、アルキルアミン化合物、例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンが、随意に溶媒として使用されるが、ＤＭＦまたはエーテルも、溶媒として使用され得る。他の塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが、随意に使用される。
【0181】
第１の結合工程は、約一価（例えば、０．９または１から１．１または１．２）の、結合される前記誘導体により行われる。一方、第２の結合工程は、一価より大きい、酸に結合される誘導体により行われ得る。
【0182】
前記２つの結合工程は、通常、連続的に行われる。それらは、前記２つの工程間での精製をし、または、同精製をすることなく行われ得る。精製が行われない場合、前記２つの工程は、同じ反応容器中で行われてもよい。精製は、通常、前記第２の結合工程後に必要とされる。望ましくない副産物からの前記化合物の精製は、カラムクロマトグラフィーまたはイオン交換分離により行われ得る。
【0183】
前記式ＩＶの化合物の合成は、国際公開第００／１２５０８号パンフレットに詳細に記載されている。同文献は、参照により本願明細書に組み込まれる。特に、参照は、２４頁のスキーム７になされ、所望の化合物は、中間体Ｐと指定されている。この方法は、国際公開第２００４／０４３９６３号パンフレットおよび国際公開第２０１１／１３０６１６号パンフレットにも開示されている。
【0184】
第５の態様本発明の第５の態様において、前記式ＶＩＩＩの化合物からの式ＩＸａの化合物の合成は、約一価（例えば、０．９または１から１．１または１．２）の適切なアルケン形成試薬、例えば、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（例えば、イリド）、Ｔｅｂｂｅ試薬およびＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ−Ｗａｄｗｏｒｔｈ試薬との反応により達成され得る。参照は、国際公開第２０１０／０４３８７７号パンフレットの１６頁のディスカッションになされる。同文献は、参照により本願明細書に組み込まれる。式ＩＸｂの化合物からの式Ｘの化合物の合成は、同じ条件を使用して達成されてもよいが、一価より多い前記アルケン形成試薬が使用されてもよい。
【0185】
Ｃ２ケト基のトリフラート化による前記式ＩＶの化合物の合成について上記された、前記方法の適用による前記式ＩＸａの化合物からの式Ｘの化合物の合成。一価（例えば、０．９または１から１．１または１．２）のトリフラート化剤を使用する、選択的なトリフラート化による前記式ＶＩＩＩの化合物からの式ＩＸｂの化合物の合成。
この態様では、ＩＸａを経る合成が好ましくあり得る。
【0186】
式ＶＩの化合物の合成前記式ＶＩの化合物の合成は、国際公開第００／１２５０８号パンフレットに詳細に記載されている。同文献は、参照により本願明細書に組み込まれる。特に、参照は、２４頁のスキーム７になされ、上記化合物は、中間体Ｐと指定されている。この合成法は、国際公開第２００４／０４３９６３号パンフレットにも記載されている。
【実施例】
【0187】
全体的な実験方法旋光度を、ＡＤＰ２２０旋光計（Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ Ｓｔａｎｌｅｙ Ｌｔｄ．）において測定し、濃度（ｃ）を、ｇ／１００ｍＬにおいて提供する。融点を、デジタル融点装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ）を使用して測定した。ＩＲスペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒスペクトル１０００ ＦＴ ＩＲ分光計において記録した。1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトルを、３００Ｋにおいて、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＮＭＲ分光計を使用して、４００および１００ＭＨｚそれぞれにおいて取得した。化学シフトを、ＴＭＳ（δ＝０．０ｐｐｍ）に対して報告する。シグナルを、ヘルツ（Ｈｚ）において提供された結合定数により、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｄｔ（二重の三重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｄｄ（二重項の二重の二重項）またはｍ（他重項）と指定される。質量分光法（ＭＳ）データを、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡを備えるＷａｔｅｒｓ ２６９５ ＨＰＬＣに連結された、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ装置を使用して収集した。使用したＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱのパラメータを、Ｃａｐｉｌｌａｒｙ（ｋＶ）、３．３８；Ｃｏｎｅ（Ｖ）、３５；Ｅｘｔｒａｃｔｏｒ（Ｖ）、３．０；ソース温度（℃）、１００；脱溶媒和温度（℃）、２００；Ｃｏｎｅ流速（Ｌ／ｈ）、５０；脱溶媒和流速（Ｌ／ｈ）、２５０とした。高分解質量分光法（ＨＲＭＳ）データを、ポジティブＷ−モードにおける、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＱＴＯＦ Ｇｌｏｂａｌにおいて、前記装置中にサンプルを導入するための金属被覆ボロシリケートガラスチップを使用して記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲルアルミニウムプレート（Ｍｅｒｃｋ ６０、Ｆ254）において行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ６０、２３０−４００メッシュ ＡＳＴＭ）を使用した。ＨＯＢｔ（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）および固体支持試薬（Ａｒｇｏｎａｕｔ）を除いて、全ての他の化学物質および溶媒を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、更なる精製をすることなく、供給されたままで使用した。無水溶媒を、乾燥窒素雰囲気下において、適切な乾燥剤の存在における蒸留により調製し、４Åの分子ふるいまたはナトリウムワイヤに保存した。石油エーテルは、４０−６０℃で沸騰する留分を意味する。
【0188】
全体的なＬＣ／ＭＳの条件：方法１（デフォルトの方法、特に断らない限り使用）
ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５）を、水（Ａ）（０．１％ ギ酸）およびアセトニトリル（Ｂ）（０．１％ ギ酸）の移動相を使用して実行した。勾配：初期組成 ５％ Ｂを、１．０分にわたって保持し、ついで、５％ Ｂから９５％ Ｂに、３分の期間にわたって増加させる。前記組成を、９５％ Ｂにおいて、０．１分間保持し、ついで、０．０３分で５％ Ｂに戻し、それを、０．８７分間保持する。総勾配実行時間は、５分に等しい。
【0189】
方法２ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５）を、水（Ａ）（０．１％ ギ酸）およびアセトニトリル（Ｂ）（０．１％ ギ酸）の移動相を使用して実行した。勾配：初期組成 ５％ Ｂを、１．０分にわたって保持し、ついで、５％ Ｂから９５％ Ｂに、２．５分の期間にわたって増加させる。前記組成を、９５％ Ｂにおいて、０．５分間保持し、ついで、０．１分で５％ Ｂに戻し、それを、０．９分間保持する。総勾配実行時間は、５分に等しい。
【0190】
両方法について流速３．０ｍＬ／分、４００μＬを、前記質量分光計内を通る、ゼロデッドボリュームティー部分を経由して分割した。波長検出範囲：２２０から４００ｎｍ。機能種：ダイオードアレイ（５３５スキャン）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｏｎｙｘ Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ Ｃ１８ ５０×４．６０ｍｍ。
【0191】
方法３ＬＣ／ＭＳ（Ｓｈｉｍａｚｕ ＬＣＭＳ−２０２０）、水（Ａ）（０．１％ ギ酸）およびアセトニトリル（Ｂ）（０．１％ ギ酸）の移動相を使用。
勾配：初期組成 ５％ Ｂを、０．２５分にわたって保持し、ついで、５％ Ｂから１００％ Ｂに、２分の期間にわたって増加させる。前記組成を、１００％ Ｂにおいて、０．５０分間保持し、ついで、０．０５分で５％ Ｂに戻し、それを、０．０５分間保持する。総勾配実行時間は、３分に等しい。流速０．８ｍＬ／分。波長検出範囲：１９０から８００ｎｍ。オーブン温度：５０℃。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ。
【0192】
調製用ＨＰＬＣ：方法１（デフォルト、特に断らない限り）
逆相のフラッシュ精製条件は、下記の通りである。フラッシュ精製システム（Ｖａｒｉａｎ ９７１−Ｆｐ）を、水（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）の移動相を使用して実行した。勾配：２０Ｃ．Ｖ．（カラム容量）にわたる初期組成 ５％ Ｂ、ついで、６０Ｃ．Ｖ．内で５％ Ｂから７０％ Ｂ。前記組成を、９５％ Ｂにおいて、１５Ｃ．Ｖ．の間保持し、ついで、５Ｃ．Ｖ．において、５％ Ｂに戻し、１０Ｃ．Ｖ．の間５％ Ｂで保持した。総勾配実行時間は、１２０Ｃ．Ｖ．に等しい。流速６．０ｍＬ／分。波長検出範囲：２５４ｎｍ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＡＸ１３７２−１ ＳＦ１０−５．５ｇＣ８。
【0193】
方法２ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＦＬＣ）を、水（０．１％ ギ酸）Ａおよびアセトニトリル（０．１％ ギ酸）Ｂの移動相を使用して実行した。波長検出範囲：２５４ｎｍ。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １５０×２１−２０ｍｍ。勾配：
【0194】
【表2】
【0195】
総勾配実行時間は、２０分とする；流速２０．００ｍＬ／分。
【実施例1】
【0196】
【化61】
【0197】
（ａ）（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパン酸（２）ＨＯ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｈ １（３５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（４９３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を、蒸留したＨ2Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を、０℃に冷却した後、ジオキサン（１５ｍＬ）を添加した（前記アミノ酸の塩の部分的な沈殿が生じた）。ジオキサン（１５ｍＬ）におけるＦｍｏｃ−Ｃｌ（５０４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、激しく攪拌しながら、１０分にわたって滴下して添加した。得られた混合物を、０℃で２時間攪拌した後、氷浴を取り外し、攪拌を、１６時間維持した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去し、残渣を、水（１５０ｍＬ）中に溶解させた。ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌにより、９から２に調節した。その後、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。揮発物を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去して、純粋なＨＯ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｆｍｏｃ ２（７４６ｍｇ、収率９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ２．８５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４１０．６０；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=7.77 Hz, 2H), 7.60(d, J=7.77 Hz, 2H), 7.43(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.30 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.71-7.56 (m, 1H), 4.54-4.36 (m, 2H), 4.08-3.91 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 1H), 1.50 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.06-0.90 (m, 6H).
【0198】
（ｂ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（３）４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（１４６．９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、アルゴンでフラッシュしたフラスコ中で、室温で３０分間予め攪拌した、無水ＤＣＭ（８ｍＬ）における、ＨＯ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｆｍｏｃ ２（３３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、ｃａｔ．）の溶液に添加した。ついで、反応混合物を、室温でオーバーナイト攪拌した。反応後、ＬＣＭＳおよびＴＬＣをした。前記反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、有機物を、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：４）にドライロードした。純粋な生成物３を、収率８８％（３６０ｍｇ）で、白色の固形物として単離した。
【0199】
３の代替的合成４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（４４４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、アルゴンでフラッシュしたフラスコ中の、室温における無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）における、ＨＯ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｆｍｏｃ ２（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ（６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ついで、反応混合物を、室温で３．５時間（または、完了するまで）攪拌した。続けて、反応後、ＬＣＭＳおよびＴＬＣをした。前記反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、有機物を、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：４）にドライロードした。純粋な生成物３を、収率５８％（８７６ｍｇ）で、白色の固形物として単離した。
【0200】
（ｃ）８−（３−（（２−（４−（（Ｓ−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）フェニル）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート（５）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］４（２．０３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（８８１ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を、トルエン／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、２：１：１（４０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。反応フラスコを、アルゴンで３回パージおよび充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０℃にオーバーナイト加熱した。前記溶媒を、減圧下において除去し、残渣を、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。揮発物を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２から２５：７５）により精製して、収率３３％（８８５ｍｇ）で、純粋な５を得た。ＬＣ／ＭＳ ３．８５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１４５２．９０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.16 (m, 17H), 7.13 (s, 1H), 6.51-6.24 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 2H), 5.36-5.11 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 2H), 4.70-4.53 (m, 2H), 4.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27 (m, 4H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (ddd, J = 16.7, 9.0, 6.4 Hz, 3H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.24-2.91 (m, 3H), 2.55-2.33 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 3H), 1.04-0.86 (m, 10H), 0.00 (s, 18H).
【0201】
（ｄ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（４−（８−（３−（（２−シクロプロピル−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（６）トリフェニルアルシン（４２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において、無水ジオキサン（１０ｍＬ）における、ＰＢＤ−トリフラート ５（２５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７３．９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、銀酸化物（１５９ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）および三塩基性のリン酸カリウム（４３８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応を、アルゴンで３回フラッシュし、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、もう３回アルゴンでフラッシュした後、７５℃に温め、１０分間攪拌した。反応混合物を、セライトのパッドでろ過し、その後、前記パッドを、酢酸エチルで洗浄した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１％ メタノール／クロロホルム）に供した。純粋な画分を収集および組み合わせ、過剰の溶出液を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去して、所望の生成物６（１３２ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ３．８３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１３４５．９１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.14 (m, 17H), 6.69 (s, 1H), 6.45 - 6.25 (m, 1H), 5.57 - 5.41 (m, 2H), 5.34 - 5.14 (m, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 2H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.66 (m, 3H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 3H), 1.03 - 0.87 (m, 11H), 0.77 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.00 (t, J = 3.0 Hz, 18H).
【0202】
（ｅ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（４−（８−（３−（（２−シクロプロピル−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（７）スーパー−ヒドリド（登録商標）の溶液（０．５ｍＬ、ＴＨＦにおける１Ｍ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）におけるＳＥＭ ジラクタム６（２６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下での−７８℃において滴下して添加した。反応混合物の内部温度を一定に維持するために、前記添加を、５分にわたって完了させた。２０分後、ＬＣ／ＭＳ分析のために、アリコートを、水で反応を停止させた。前記分析は、前記反応が完了していたことを証明した。水（２０ｍＬ）を、前記反応混合物に添加し、低温浴を取り外した。有機層を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。粗製の生成物を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）および十分なシリカゲルに溶解させて、濃い攪拌懸濁液を形成した。５日後、前記懸濁液を、焼成ロートを通してろ過し、生成物の溶出が完了するまで、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、塩水（２×７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ ＣＨＣｌ3から９６％ ＣＨＣｌ3／４％ ＭｅＯＨ）による精製により、黄色の固形物として生成物７を得た（１６２ｍｇ、７８％）。ＬＣ／ＭＳ ３．０２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０５２．３７。
【0203】
（ｆ）（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（４−８−（３−（（２−シクロプロピル−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチルブタンアミド（８）過剰のピペリジン（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）におけるＳＥＭ−ジラクタム ７（７６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、室温で２０分間攪拌した。その時点で、（ＬＣ／ＭＳによるモニター時に）反応を完了していた。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）で希釈した。ピペリジンの除去が完了するまで、有機相を、Ｈ2Ｏ（３×７５ｍＬ）で洗浄した。前記有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。過剰の溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去して、粗製の生成物８を得た。前記生成物を、次の工程にそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ ２．３２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８３０．００。
【0204】
（ｇ）Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（４−８−（３−（（２−シクロプロピル−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−１−イル）プロパンアミド）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−アミド（９）ＥＤＣｌ・塩酸（１４ｍｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）におけるマレイミド−ＰＥＧ8−酸（４３．４ｍｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下において添加した。混合物を、室温で１時間攪拌した後、ＰＢＤ８（６０．７ｍｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了するまで（通常、５時間）、攪拌を維持した。前記反応を、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機相を、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。過剰の溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。未反応のマレイミド−ＰＥＧ8−酸を除去するために、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ ＣＨＣｌ3で開始して、９：１ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨまでのゆっくりの溶出）、続けて、逆相クロマトグラフィーにより、注意深く精製した。生成物９を、１７．６％（２１．８ｍｇ）で単離した。ＬＣ／ＭＳ ２．５７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１４０５．３０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.87 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.45 - 4.17 (m, 7H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 34H), 3.54 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 10.2, 5.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 16.1, 4.1 Hz, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 4H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 3H), 1.10 - 0.93 (m, 6H), 0.79 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 2H), 0.57 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 2H),ＮＨは、観察されなかった。
【実施例2】
【0205】
【化62】
【0206】
（ａ）（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート（１０）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２０．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、ビス−エノール トリフラート４（５００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジンボロン酸エステル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（２１８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）、トルエン（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下において、３０℃で２４時間攪拌した。その後の時点で、全ての前記ボロン酸エステルが消費された。ついで、前記反応混合物を、蒸発させて乾燥させた後、残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下において蒸発させて、粗製の生成物を提供した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製（勾配溶出：８０：２０ ｖ／ｖ ヘキサン／ＥｔＯＡｃから、６０：４０ ｖ／ｖ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、黄色がかった泡状物質として生成物１０を得た（１２２．６ｍｇ、２５％）。
ＬＣ／ＭＳ ３．１５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１４４（［Ｍ＋Ｈ］+、２０％）。
【0207】
（ｂ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１１）ＰＢＤ−トリフラート１０（３５９ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル３（２５０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を、トルエン／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、２：１：１（３ｍＬ）の混合物中に溶解させた。マイクロ波容器を、アルゴンで３回パージおよび充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で１０分間、マイクロ波に供した。その後、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）を添加し、有機物を、水（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。揮発物を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、１００％から９：１）により精製して、純粋な１１を得た（２００ｍｇ、収率４３％）。ＬＣ／ＭＳ ３．２７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１４７８（［Ｍ＋Ｈ］+、１００％）。
【0208】
（ｃ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１２）スーパー−ヒドリド（登録商標）の溶液（０．３４ｍＬ、ＴＨＦにおける１Ｍ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）におけるＳＥＭ−ジラクタム１１（２００ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下での−７８℃において滴下して添加した。反応混合物の内部温度を一定に維持するために、前記添加を、５分にわたって完了させた。２０分後、ＬＣ／ＭＳ分析のために、アリコートを、水で反応を停止させた。前記分析は、前記反応が完了していたことを証明した。水（２０ｍＬ）を、前記反応混合物に添加し、低温浴を取り外した。有機層を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。粗製の生成物を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）および十分なシリカゲルに溶解させて、濃い攪拌懸濁液を形成した。５日後、前記懸濁液を、焼成ロートを通してろ過し、生成物の溶出が完了するまで、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ ＣＨＣｌ3から９６％ ＣＨＣｌ3／４％ ＭｅＯＨ）による精製により、黄色の固形物として生成物１２を得た（１００ｍｇ、６３％）。ＬＣ／ＭＳ ２．６７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１８６（［Ｍ＋Ｈ］+、５％）。
【0209】
（ｄ）（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｒ）−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｒ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチル−ブタンアミド（１３）過剰のピペリジン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．９ｍＬ）におけるＰＢＤ１２（３６．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、室温で２０分間攪拌した。その時点で、（ＬＣ／ＭＳによるモニター時に）反応が完了していた。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈した。ピペリジンの除去が完了するまで、有機相を、Ｈ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。前記有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。過剰の溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去して、粗製の生成物１３を得た。前記生成物を、次の工程にそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ ２．２０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９６４（［Ｍ＋Ｈ］+、５％）。
【0210】
（ｅ）６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ヘキサンアミド（１４）ＥＤＣｌ・塩酸（４．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）における６−マレイミドヘキサン酸（６．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下において添加した。混合物を、室温で１時間攪拌し、ＰＢＤ１３（３４ｍｇ、組成物）を添加した。反応が完了するまで（６時間）、攪拌を維持した。前記反応を、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機相を、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。過剰の溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。未反応のマレイミド−ＰＥＧ8−酸を除去するために、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ ＣＨＣｌ3で開始して、９：１ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨまでのゆっくりの溶出）、続けて、逆相クロマトグラフィーにより、注意深く精製した。生成物１４を、２工程にわたって４１％（１４．６ｍｇ）で単離した。ＬＣ／ＭＳ ２．４０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１５７（［Ｍ＋Ｈ］+、５％）。
【実施例3】
【0211】
化合物１１の代替的合成【化63】
【0212】
ＰＢＤ−トリフラート５（４６９ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（１４６．５ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（１５７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、トルエン／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、２：１：１（１０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。反応フラスコを、アルゴンで３回パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．４１ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０℃にオーバーナイト加熱した。前記溶媒を、減圧下において除去した。残渣を、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）中で溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。揮発物を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3 １００％から、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ９５％：５％）により精製して、収率３３％（８８５ｍｇ）で、純粋な１１を得た。ＬＣ／ＭＳ ３．２７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１４７８（［Ｍ＋Ｈ］+、１００％）。
【実施例4】
【0213】
【化64】
【0214】
（ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−８−（３−（（（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１５）トリフラート５（０．５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮａ2ＣＯ3（０．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ、４．５当量）を、トルエン（１１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）および水（５．５ｍＬ）中に、Ａｒ雰囲気下において溶解させた。フラスコを排気し、Ａｒで３回フラッシュした。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０６当量）を添加し、前記フラスコを、再度排気し、Ａｒで３回フラッシュした。これを、３０℃に加熱し、オーバーナイト攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、開始材料の完全な消失を示した。前記溶媒を、真空において除去し、残渣を、水（６０ｍＬ）中に溶解させた後、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で洗浄した。組み合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、真空において除去した。カラムクロマトグラフィー（５０：５０から２５：７５ ｖ／ｖ ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、黄色の固形物として、生成物１５を得た（３１０ｍｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．４４分（ＥＳ-）ｍ／ｚ（相対強度）１４２３．３５（［Ｍ−Ｈ］-、７９）。
【0215】
（ｂ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−８−（３−（（（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１６）ＳＥＭ ジラクタム１５（０．３１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ａｒ雰囲気下において−７８℃に冷却した。スーパー−ヒドリド（登録商標）（０．５ｍＬ、ＴＨＦにおける１Ｍ、２．５当量）を、温度をモニターしながら、５分にわたって滴下して添加した。３０分後、少量のサンプルを取得し、ＬＣ／ＭＳ分析用に後処理した。水（５０ｍＬ）を添加し、低温浴を取り外した。前記溶液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を抽出し、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、真空において除去した。粗製の生成物を、濃い懸濁液になるまで、ＥｔＯＨ（１３．２ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（６．６ｍＬ）および水（２．２ｍＬ）ならびに十分なシリカゲルに溶解させた。５日の攪拌後、それを、焼成ロートを通してろ過し、生成物の溶出が終わるまで、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、真空において除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％から４％ ＭｅＯＨ勾配を有するＣＨＣｌ3）による精製により、黄色の固形物として純粋な生成物１６を得た（１８５ｍｇ、７５％）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．７０分（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１１３２．８５（［Ｍ＋Ｈ］+、６０）。
【0216】
（ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−８−３−（（（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチルブタンアミド（１７）イミン１６（８２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、ピペリジン（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、過剰）をゆっくり添加した。ＬＣ／ＭＳ分析が開始材料の完全な消費を示すまで、この溶液を、室温で２０分間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、真空において除去した。生成物１７を、更なる精製をすることなく、次の工程において使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．１５分（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）９１０．６０（［Ｍ＋Ｈ］+、５８）。
（Ｄ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−８−（３−（（（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−１−イル）プロパンアミド）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−アミド（１８）
イミン１７（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、溶解を支援するための無水ＭｅＯＨを１滴含むＣＨＣｌ3（６ｍＬ）中に溶解させた。マレイミド−ＰＥＧ8−酸（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）、続けて、ＥＥＤＱ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。ＬＣ／ＭＳ分析が主要な生成物の形成を示すまで、これを、室温でのＡｒ下において、４日間激しく攪拌した。前記溶媒を、真空において除去した。粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％から１０％ ＭｅＯＨ勾配を有するＣＨＣｌ３）により部分的に精製して、１８を得た（８１ｍｇ）。前記材料を、調製用ＨＰＬＣ（方法２）によりさらに精製して、黄色の固形物として、１８を得た（２６．３ｍｇ、１８％）。Ｆａｓｔ Ｆｏｒｍｉｃラン：ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．３９分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１４８５．００（［Ｍ＋Ｈ］＋、６４）。
【0217】
略称Ａｃ アセチル
Ａｃｍ アセトアミドメチル
Ａｌｌｏｃ アリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ｔ−Ｂｕ ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｚｌ ベンジル、Ｂｚｌ−ＯＭｅは、メトキシベンジルであり、Ｂｚｌ−Ｍｅは、メチルベンゼンである
ＣｂｚまたはＺ ベンジルオキシ−カルボニル、Ｚ−ＣｌおよびＺ−Ｂｒはそれぞれ、クロロ−およびブロモベンジルオキシカルボニルである
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｎｐ ジニトロフェニル
ＤＴＴ ジチオスレイトール
Ｆｍｏｃ ９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
ｉｍｐ Ｎ−１０イミン保護基：３−（２−メトキシエトキシ）プロパノエート−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ
ＭＣ−ＯＳｕ マレイミドカプロイル−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド
Ｍｏｃ メトキシカルボニル
ＭＰ マレイミドプロパンアミド
Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル
ＰＡＢ パラ−アミノベンジルオキシカルボニル
ＰＥＧ エチレンオキシ
ＰＮＺ ｐ−ニトロベンジルカルバメート
Ｐｓｅｃ ２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
Ｔｅｏｃ ２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
Ｔｏｓ トシル
Ｔｒｏｃ ２，２，２−トリクロロメトキシカルボニルクロリド
Ｔｒｔ トリチル
Ｘａｎ キサンチル