特許 6367556 ピラゾール−４−カルボキサミドの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6367556

(24)【登録日】2018年7月13日

(45)【発行日】2018年8月1日

(54)【発明の名称】ピラゾール−４−カルボキサミドの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/14 20060101AFI20180723BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20180723BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/14

   A61K31/415

【請求項の数】3

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2013-535403(P2013-535403)

(86)(22)【出願日】2011年10月25日

(65)【公表番号】特表2013-542213(P2013-542213A)

(43)【公表日】2013年11月21日

(86)【国際出願番号】EP2011068653

(87)【国際公開番号】WO2012055864

(87)【国際公開日】20120503

【審査請求日】2014年9月22日

【審判番号】不服2016-14243(P2016-14243/J1)

【審判請求日】2016年9月23日

(31)【優先権主張番号】61/407,216

(32)【優先日】2010年10月27日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591001248

【氏名又は名称】ソルヴェイ（ソシエテ アノニム）

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(72)【発明者】

【氏名】マックス・ヨーゼフ・ブラウン

【合議体】

【審判長】 守安 智

【審判官】 関 美祝

【審判官】 冨永 保

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５０９９３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０８３３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３５３７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５３００５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３０６９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５１５８３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０９１９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 社団法人日本化学会編、第４版 実験化学講座２２ 有機合成ＩＶ −酸・アミノ酸・ペプチド−、丸善株式会社、平成６年１１月１０日、１４８〜１５０頁

【文献】 ＢＵＮＮＥＴＴ，Ｊ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６０，Ｖｏｌ．８２，ｐｐ．６６５−７４

【文献】 ＰＲＩＣＥ，Ｋ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．９，ｐｐ．２００３−２００６

【文献】 ＶＡＲＭＡ，Ｒ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９９，Ｖｏｌ．４０，ｐｐ．６１７７−６１８０

【文献】 ＳＡＢＯＴ Ｃ， ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，Ｖｏｌ．４８，ｐｐ．３８６３−３８６６

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07D

ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ），ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

［式中、
− Ｒ２はメチルであり
− Ｒ３はジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり
− Ｒ４はＨであり
− Ｘは酸素であり
− Ｑは、下の式（Ｑ１）、（Ｑ６）、または（Ｑ４１）：

【化2】

（式中、Ｒ^６は、水素であるか、メチルであるか、または塩素もしくはフッ素からそれぞれ独立して選択される１つ〜３つの置換基で置換されてよいフェニルであるか、
あるいはＲ^６は、Ｃ_６アルキルであり
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ、独立して、水素またはハロゲンである）
のいずれかの基である］
の化合物；あるいはこれらの化合物の互変異性体またはエナンチオマーの製造方法であって、式（ＩＩ）

【化3】

（式中、
− Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、または１，１−ジメチルエチルであり
− Ｒ２およびＲ３は上に定義された通りである）
の化合物を、式（ＩＩＩ）：ＱＮＨＲ４（ＩＩＩ）（式中、Ｑは上に定義された通りである）のアミンと、式（ＩＩＩ）のアミン１モル当たり１．５当量以上の量で使用される塩基の存在下に反応させる工程を含み、
前記塩基は、トリメチルアルミニウムまたはカリウム第三ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）から選択される非求核性塩基であり、
前記反応は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）から選択される不活性溶媒中、０℃から５０℃の温度で実施される、方法。

【請求項2】

前記非求核性塩基が、カリウム第三ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記不活性溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項１または２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に援用される、２０１１年１０月２７日出願の米国仮特許出願第６１／４０７２１６号明細書の優先権を主張するものである。

【0002】

本発明は、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、特に、医薬品および農薬として有用である、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造方法に関する。

【背景技術】

【0003】

３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの具体例は、たとえば、ビキサフェン（Ｂｉｘａｆｅｎ）、セダキサン（Ｓｅｄａｘａｎｅ）、イソピラザム（Ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ）およびフルキサピラキサド（Ｆｌｕｘａｐｙｒａｘａｄ）である。

【0004】

化学名Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［ｌ，１’−ビフェニル］−２−イル）−３−（ジフルオロ−メチル）−ｌ−メチル−ｌＨ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｃａｓ番号 ５８１８０９−４６−３）を有するビキサフェンおよびその製造方法は、（特許文献１）に記載されている。

【0005】

セダキサンは、異性体Ｎ−（２−［１，１’−ビシクロプロピル］−２−イルフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−ｌ−メチル １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｃａｓ番号 ８７４９６７−６７−６）の混合物である。セダキサンおよびその製造方法は、たとえば（特許文献２）および（特許文献３）に記載されている。

【0006】

イソピラザムは、３−（ジフルオロメチル）−ｌ−メチル−Ｎ−［ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−９−イソプロピル−１，４−メタノナフタレン−５−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｃａｓ番号 ８８１６８５−５８−１）の異性体の混合物である。イソピラザムおよびその製造方法は、（特許文献４）に記載されている。

【0007】

化学名３−（ジフルオロメチル）−ｌ−メチル−Ｎ−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）−ｌＨ−ピラゾール−４−カルボキサミドを有するフルキサピロキサド（Ｆｌｕｘａｐｙｒｏｘａｄ）およびその製造方法は（特許文献５）に記載されている。

【0008】

１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは一般に、相当する４−カルボン酸ピラゾールまたは前記カルボン酸の活性型、たとえば酸クロリドを適切なアミンと反応させることによって得られる。たとえば（特許文献１）（（特許文献６））、（特許文献７）、（特許文献５）または（特許文献８）を参照されたい。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】国際公開第０３／０７０７０５号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２００６／０１５８６５号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２００６／０１５８６６号パンフレット

【特許文献4】国際公開第２００４／０３５５８９号パンフレット

【特許文献5】国際公開第２００６／０８７３４３号パンフレット

【特許文献6】欧州特許第１４９０３４２号明細書

【特許文献7】国際公開第２００５／１２３６９０号パンフレット

【特許文献8】国際公開第２００７／００９７１７号パンフレット

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

標的生成物の製造について高収率、高純度、および高効率を、特に、経済的な方法で可能にする１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成方法を提供することが本発明の目的である。本方法は、環境上の利益を有することができる。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、その結果として、
式（Ｉ）

【化1】

［式中、
− Ｒ２は、Ｈまたは有機残基であり
− Ｒ３は、Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲンであり
− Ｒ４は、Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲンであり
− Ｒ５’およびＲ５”はそれぞれ独立して、Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲンから選択され
− ｎ＝０〜１０
− Ｘは、酸素または硫黄であり
− Ｑは、本明細書で下の式（Ｑ１）〜（Ｑ３８）：

【化2-1】

【化2-2】

（式中、Ｒ^６は、各置換基が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４チオアルキル、ＣＯＯ−Ｃ_１〜４アルキル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜４アルキル）、それぞれ独立して、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルコキシおよびＣ_１〜４ハロアルコキシから選択される、１〜３つの置換基でそれ自体置換されていてもよい、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ならびにそれぞれ独立して、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルコキシおよびＣ_１〜４ハロアルコキシから選択される、１〜３つの置換基でそれ自体置換されていてもよい、Ｃ_４〜８シクロアルケニルから選択される、１〜６つの置換基で置換されていてもよい、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_２〜１２アルケニルもしくはＣ_２〜１２アルキニル基であるか；
またはＲ^６は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４チオアルキル、それぞれ独立して、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルコキシおよびＣ_１〜４ハロアルコキシから選択される、１〜３つの置換基でそれ自体置換されていてもよい、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ならびに１〜５つの独立して選択されるハロゲン原子でそれ自体置換されていてもよい、フェニルから選択される、１〜３つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_４〜８シクロアルケニルもしくはＣ_５〜８シクロアルカジエニル基であるか；
またはＲ^６は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_１〜４ハロアルキルから選択される、１〜３つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ_６〜１２ビシクロアルキル、Ｃ_６〜１２ビシクロアルケニルもしくはＣ_６〜１２ビシクロアルカジエニル基であるか；
またはＲ^６は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキルチオ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキル）、

【化3】

（Ｚ）_ｎＣＲ^２８＝ＣＲ^２６Ｒ^２７、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキルチオ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−ＯＨおよびＣ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ-Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキル）から選択される、１〜３つの置換基でそれ自体置換されていてもよい、フェニル、ならびに、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキルチオ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−ＯＨおよびＣ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ-Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキル）から選択される、１〜３つの置換基でそれ自体置換されていてもよい、チエニルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、フェニルであるか；
またはＲ^６は５〜６員環の複素環であり、ここで複素環は、各ヘテロ原子が独立して、酸素、硫黄および窒素から選択される、１〜３つのヘテロ原子を含有し、ここで複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキル）およびＣ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ_２〜５アルケニル、Ｃ_２〜５アルキニル、ＣＨＯ、ＣＯＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣｒＣ_４ハロアルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、

【化4】

（Ｚ）_ｎＣＲ^２８＝ＣＲ^２６Ｒ^２７、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキルチオ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−ＯＨおよびＣ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキル）から選択される、１〜３つの置換基でそれ自体置換されていてもよい、フェニル、ならびに、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキルチオ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−ＯＨおよびＣ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ-Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキル）から選択される。１〜３つの置換基でそれ自体置換されていてもよい、チエニルから選択される、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、そしてここで５〜６員環の複素環の隣接炭素原子上の２つの置換基は一緒に、基−ＣＲ^６ａ−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６ａ−ＣＲ^６ａ−（式中、各Ｒ^６ａは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキルチオ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−ＯＨおよびＣ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキル）から選択される）を形成してもよく；
またはＲ^６は、３〜１３個の炭素原子および少なくとも１個のケイ素原子を含有する脂肪族の飽和もしくは不飽和基であり、ここで脂肪族基は、各ヘテロ原子が独立して、酸素、窒素および硫黄から選択される、１〜３つのヘテロ原子を含有してもよく、そしてここで脂肪族基は、１〜４つの独立して選択されるハロゲン原子で置換されていてもよいか；
またはＲ^６は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｍ−Ｃｙ−（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｎ−Ｙ_１であるか；
またはＲ^６は、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニルオキシ、Ｃ_２〜６ハロアルケニルオキシ、Ｃ_２〜６アルキニルオキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜４アルキル−Ｃ_３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ_５〜７シクロアルケニルオキシもしくはＣ_１〜４アルキル−Ｃ_５〜７シクロアルケニルオキシであり；
Ｚは、Ｃ_１〜４アルキレンであり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ^２５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ（Ｃ_１〜４）アルキルまたはＳｉ（Ｃ_１〜４アルキル）_３であり；
Ｒ^２６およびＲ^２７はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ^２５は、水素、Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ、独立して、水素または、各置換基が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオおよびトリフルオロチオメトキシから選択される、１〜６つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１〜４アルキル基であり；
Ｃｙは、飽和、不飽和もしくは芳香族であってもよい、そしてケイ素原子を環構成要素として含有してもよい、炭素環もしくは複素環３〜７員環であり、ここで（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｍおよび（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｎは、Ｃｙの同じ炭素もしくはケイ素原子にか、１、２もしくは３つの環構成要素によって隔てられた異なる原子にかのどちらかに結合していてもよく、ここで前記炭素環もしくは複素環３〜７員環は、各置換基が独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシおよびハロ−Ｃ_１〜４アルコキシから選択される、１〜６つの置換基で置換されていてもよく；
Ｙ_１はＳｉ（Ｏ_ｐ１Ｚ^１）（Ｏ_ｑＺ^２）（Ｏ≦Ｚ^３）であり、ただしＣｙがケイ素原子を環構成要素として含有する場合、Ｙ_１はまた水素であってもよく；
Ｚ^１およびＺ^２は独立して、メチルまたはエチルであり；
Ｚ^３は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つのヘテロ原子で割り込まれていてもよい、Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_２〜４アルケニル基であり、そしてここで前記Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_２〜４アルケニル基は、１〜３つの独立して選択されるハロゲン原子で置換されていてもよく；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０、１、２または３であり；
ｐ_１、ｑおよびｓはそれぞれ独立して、０または１であり；
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１２ａはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４チオアルキルまたはＣ_１〜４チオハロアルキルであり；
Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４チオアルキル、Ｃ_１〜４チオハロアルキル、ヒドロキシメチルまたはＣ_１〜４アルコキシメチルであり；
Ｗは、単結合または二重結合であり；そして
Ｙは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^１８）、Ｓまたは（ＣＲ^１９Ｒ^２０）（ＣＲ^２１Ｒ^２２）_ｍ１（ＣＲ^２３Ｒ^２４）_ｎ１であり；
Ｒ^１８は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ホルミル、Ｃ_１〜４アルコキシ（Ｃ_１〜４）アルキル、ハロゲンもしくはＣ_１〜４アルコキシで置換されていてもよい、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、またはハロゲン、Ｃ_１〜４アルコキシもしくはＣＮで置換されていてもよい、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、フェニル、ナフチル、アントラシル、フルオレニル、インダニルもしくは３〜７員環炭素環（１〜３個のメチル基でそれ自体置換されていてもよい）から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、フェニル、ナフチル、アントラシル、フルオレニル、インダニルもしくは３〜７員環炭素環（１〜３個のメチル基でそれ自体置換されていてもよい）、または窒素および酸素から選択される１つのヘテロ原子を含有してもよい３〜７員環炭素環から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよいＣ_１〜６アルケニルであり、そしてここで前記３〜７員環炭素環は１〜３個のメチル基で置換されていてもよいか；
またはＲ^１９、Ｒ^２０は、それらが結合している炭素原子と一緒に、カルボニル基、１〜３個のメチル基で置換されていてもよい、３〜５員環炭素環、１〜３個のメチル基で置換されていてもよい、Ｃ_１〜６アルキリデン、または１〜３個のメチル基で置換されていてもよい、Ｃ_３〜６シクロアルキリデンを形成し；
ｍ_１は、０または１であり；
ｎ_１は、０または１であり；
Ｒ^１３ａは、各置換基が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ^２９）＝Ｎ−およびＲ^３０Ｒ^３１ＮＮ＝Ｃ（Ｈ）−から選択される、１〜６つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_４アルキニル基であり；
Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は互いに独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^１３ｂは、各置換基が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキルチオ、ＨＣ（ＯＲ^３２）＝Ｎ−およびＲ^３３Ｒ^３４ＮＮ＝Ｃ（Ｈ）−から選択される、１〜６つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基であり；
Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^２４は互いに独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^１３ｃは、水素またはハロゲンである）
のいずれかの基である］
の化合物；およびこれらの化合物の互変異性体異性体／異性体／エナンチオマーの製造のための製造方法であって、式（ＩＩ）

【化5】

（式中、
− Ｒ１は有機残基であり、
− Ｒ２およびＲ３は上に定義された通りである）
化合物を、式（ＩＩＩ）：ＱＮＨＲ４（ＩＩＩ）（式中、Ｑは上に定義された通りである）のアミンと塩基の存在下に反応させる工程を含む方法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明による方法の第１実施形態においては、本方法は、水を本質的に含まない反応媒体中で実施される。

【0013】

具体的には、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとが、水を本質的に含まない反応媒体中で塩基の存在下に反応させられるときに、式（Ｉ）の所望のカルボキサミドの非常に効率的な生成が獲得されることが、意外にも、見いだされた。

【0014】

反応媒体は一般に、３１００ｍｇ／ｋｇ以下の水を含有する。反応媒体は多くの場合、１０００ｍｇ／ｋｇ以下の水を含有する。８００ｍｇ／ｋｇ以下の水を含有する反応媒体が使用のために好適である。反応媒体は好ましくは１００ｇｍ／ｋｇ以下の水を含有する。１００ｍｇ／ｋｇ以下の水を含有する反応媒体が最も特に好ましい。言うまでもなく、本方法は、完全に無水の反応媒体中で実施することができる。しかし、少量での微量の水の存在は有害ではないことが分かった。典型的には、本発明による方法は、１０ｍｇ／ｋｇ超の水、またはさらには５０ｍｇ／ｋｇ超の水を含有する反応媒体で実施される。

【0015】

反応媒体の含水率は、たとえば、使用される反応器から微量の水を除去することによってコントロールすることができる。たとえば、反応媒体を導入する前に、反応器を加熱することおよび／またはそれを乾燥ガスでパージすることが可能である。さらに、反応媒体の構成要素中の、たとえば式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアミンおよび塩基中の、ならびに任意選択的に溶媒中の含水率を低減することができる。反応媒体の構成要素中の含水率を低減するために用いることができる操作は、たとえば、固体吸着剤への吸着または蒸留操作などの、たとえば乾燥操作である。

【0016】

本発明による方法の第２実施形態においては、本方法は、塩基が、式（ＩＩＩ）の１モルアミン当たり、０．２５当量以上の量で使用されるような方法で実施される。好ましくはこの量は、式（ＩＩＩ）の１モルアミン当たり、０．５当量以上、より好ましくは１．０当量以上、最も好ましくは１．５当量以上である。

【0017】

反応媒体中の塩基の量をコントロールすると、本方法の効率ならびに式（Ｉ）の所望のカルボキサミドの収率および純度が向上することが分かった。

【0018】

本発明はより詳細にさらに説明され、出発化合物および標的化合物を含む化合物ならびに本発明による方法に関するプロセス条件について以下に記載される定義および選好は、本発明による方法の、上に示された第１および第２実施形態ならびに以下に記載されるさらなる実施形態に等しく適用される。

【0019】

用語「有機残基」は、特にホウ素、ケイ素、窒素、酸素または硫黄原子およびハロゲン原子などの、ヘテロ原子を含有する線状もしくは分岐アルキルまたはアルキレン基、シクロアルキル基、複素環および芳香族系を特に意味することを意図する。有機残基は、二重または三重結合および官能基を含有してもよい。

【0020】

有機残基は、少なくとも１個の炭素原子を含む。それは多くの場合少なくとも２個の炭素原子を含む。それは好ましくは少なくとも３個の炭素原子を含む。より特に好ましくは、それは少なくとも５個の炭素原子を含む。

【0021】

有機残基は一般に、多くとも１００個の炭素原子を含む。それは多くの場合多くとも５０個の炭素原子を含む。それは好ましくは多くとも４０個の炭素原子を含む。より特に好ましくは、それは多くとも３０個の炭素原子を含む。

【0022】

Ｒ１は典型的には、Ｈ、任意選択的にヘテロ原子、二重結合、三重結合、官能基およびそれらの混合物を含有する、線状もしくは分岐アルキルまたはアルキレン基、シクロアルキルまたはシクロアルキレン基、複素環および芳香族系からなる群から選択される。

【0023】

Ｒ２は通常、Ｈ、任意選択的にヘテロ原子、二重結合、三重結合、官能基およびそれらの混合物を含有する、線状もしくは分岐アルキルまたはアルキレン基、シクロアルキルまたはシクロアルキレン基、複素環および芳香族系からなる群から選択される。

【0024】

用語「アルキル基」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含む線状もしくは分岐アルキル置換基を特に意味することを意図する。そのような置換基の具体的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルおよびベンジルである。

【0025】

用語「シクロアルキル基」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５、６または７個の炭素原子を含有する少なくとも１つの飽和炭素環を含む置換基を特に意味することを意図する。そのような置換基の具体的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。

【0026】

用語「アルキレン基」または「シクロアルキレン基」は、上に定義されたようなアルキルまたはシクロアルキル基に由来する二価ラジカルを特に意味することを意図する。

【0027】

有機残基が、１つまたは任意選択的にそれ以上の二重結合を含有するとき、それは多くの場合、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含むアルケニルまたはシクロアルケニル基から選択される。そのような基の具体的な例は、ビニル、１−アリル、２−アリル、ｎ−ブテ−２−エニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびスチリルである。

【0028】

有機残基が１つまたは任意選択的にそれ以上の三重結合を含有するとき、それは多くの場合、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含むアルキニル基から選択される。そのような基の具体的な例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ｎ−ブチ−２−イニルおよび２−フェニルエチニルである。

【0029】

有機残基が１つまたは任意選択的にそれ以上の芳香族系を含有するとき、それは多くの場合、６〜２４個の炭素原子、好ましくは６〜１２個の炭素原子を含むアリール基である。そのような基の具体的な例は、フェニル、１−トリル、２−トリル、３−トリル、キシリル、１−ナフチルおよび２−ナフチルである。

【0030】

用語「複素環」は、その少なくとも１つがヘテロ原子である、３、４、５、６、７または８つの原子から構成される少なくとも１つの飽和もしくは不飽和環を含む環状系を特に意味することを意図する。ヘテロ原子は多くの場合、Ｂ、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、ＰおよびＳから選択される。それはより多くの場合Ｎ、ＯおよびＳから選択される。

【0031】

そのような複素環の具体的な例は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、イソオキサゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリン、チアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラン、テトラヒドロピランおよびジオキサンである。

【0032】

上に定義されたような有機残基は、非置換であってもまたは官能基で置換されていてもよい。用語「官能基」は、ヘテロ原子を含むかまたはヘテロ原子からなる置換基を特に意味することを意図する。ヘテロ原子は多くの場合、Ｂ、Ｎ、Ｏ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓ、Ｓｎ、ＡｓおよびＳｅならびにハロゲンから選択される。それはより多くの場合、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰ、特にＮ、ＯおよびＳから選択される。

【0033】

官能基は一般に、１、２、３、４、５または６つの原子を含む。

【0034】

官能基として、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、カルボニル基、アシル基、任意選択的にエステル化されたカルボキシル基、カルボキサミド基、ウレア基、ウレタン基およびカルボニル基を含有する上述の基のチオール誘導体、ホスフィン、ホスホネートまたはホスフェート基、スルホキシド基、スルホン基およびスルホネート基が言及されてもよい。

【0035】

用語「ハロゲン化アルキル基」は、１〜２０個の炭素原子および少なくとも１つのハロゲン、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子および少なくとも１つのハロゲンを含むアルキル基を特に意味することを意図する。好適なハロゲン化アルキル基は、たとえば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−クロロエチルまたは２，２，２−トリクロロエチルなどの塩素化アルキル基、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルなどのフッ素化アルキル基、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチルまたは２，２−ジクロロ−２−フルオロエチルなどのクロロフッ素化アルキル基、ブロモメチルおよび１−ブロモエチルなどの臭素化アルキル基から選択される。

【0036】

本発明による方法の好ましい実施形態においては、Ｒ１は、Ｃ_ｌ〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_ｌ〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_ｌ〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニルであるかまたは、互いに独立して、Ｃ_ｌ〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_ｌ〜Ｃ_４アルコキシおよびニトロからなる群から選択される１、２または３つの置換基Ｒ^Ｙ１で任意選択的に置換されているベンジルであり；そして
Ｒ２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで２つの最後に述べられた置換基は、非置換であってもまたは互いに独立して、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、Ｃ_ｌ〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_ｌ〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_ｌ〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_ｌ〜Ｃ_４ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３つの置換基Ｒ^Ｙ２で任意選択的に置換されていてもよく；そして
Ｒ３は、アルキル基またはハロゲン化アルキル基である。Ｒ_４は、水素、Ｃ_ｌ〜Ｃ_８アルキル、ベンジルまたはフェニルである。

【0037】

たとえば、用語「ハロゲン」などの、有機基についての、変数の定義に用いられる用語は、有機部分のこれらの基の個々のメンバーを表す集合的用語である。

【0038】

接頭辞Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙは、問題になっている場合での可能な炭素原子の数を意味する。Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルとしては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルが挙げられる。

【0039】

用語「ハロゲン」は、各場合にフッ素、臭素、塩素またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素または臭素を意味する。これはまた、相応して、ハロアルキルまたはハロアルコキシなどの、他の意味と組み合わせたハロゲンにも適用される。

【0040】

用語「アルコキシ」は、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシおよび第三ブトキシ；好ましくはメトキシおよびエトキシである。

【0041】

ハロアルコキシは、たとえば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリクロロエトキシ；好ましくはジフルオロメトキシ、２−クロロエトキシおよびトリフルオロメトキシである。アルキルチオは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、第二ブチルチオまたは第三ブチルチオ、好ましくはメチルチオおよびエチルチオである。

【0042】

用語「Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」は、本明細書で用いるところでは、１個の炭素原子がＣ_１〜Ｃ_４アルコキシラジカルと結合しているＣ_１〜Ｃ_４アルキルラジカルを表現する。これらの例は、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＣＨ_２−ＯＣ_２Ｈ_５、ｎ−プロポキシメチル、ＣＨ_２−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ_２−ＯＣ（ＣＨ_３）_３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２-（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチルエトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチルエトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチルである。

【0043】

用語「Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル」は、本明細書で用いるところでは、たとえば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１-エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４-ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、１−オクテニルまたは２−オクテニルなどの、２〜８個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐の不飽和炭化水素ラジカルを表現する。

【0044】

本発明による方法の好ましい実施形態においては、Ｘは酸素であり、Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキルまたはベンジル、具体的にはメチル、エチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロプロピル、ヘキサフルオロ−イソ−プロピル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ１はとりわけエチルであり；そして
Ｒ２は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ２はとりわけメチルであり；Ｒ３は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、およびクロロジフルオロメチルからなる群から選択され；Ｒ３はとりわけジフルオロメチルである。Ｒ４は、水素およびＣ_ｌ〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択され；Ｒ４はとりわけ水素であり；Ｑは、Ｑ１またはＱ３７である。

【0045】

一実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｒ^６は、水素、各置換基が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４チオアルキル、ＣＯＯ−Ｃ_１〜４アルキル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜４アルキル）、それぞれ独立して、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルコキシおよびＣ_１〜４ハロアルコキシから選択される、１〜３つの置換基でそれ自体置換されていてもよい、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ならびにそれぞれが独立して、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルコキシおよびＣ_１〜４ハロアルコキシから選択される、１〜３つの置換基でそれ自体置換されていてもよい、Ｃ_４〜８シクロアルケニルから選択される、１〜６つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_２〜１２アルケニルまたはＣ_２−１２アルキニル基であり、Ｒ^６はとりわけ水素であり；Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシであり、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はとりわけそれぞれ、独立して、水素およびハロゲンであり、前記ハロゲンはとりわけ塩素またはフッ素である。

【0046】

別の実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｒ^６は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキルチオ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキル）、

【化6】

（Ｚ）_ｎＣＲ^２８＝ＣＲ^２６Ｒ^２７、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキルチオ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−ＯＨおよびＣ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキル）から選択される、１〜３つの置換基でそれ自体置換されていてもよい、フェニル、ならびにそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキルチオ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−ＯＨおよびＣ（Ｃ_１〜６アルキル）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキル）から選択される、１〜３つの置換基でそれ自体置換されていてもよい、チエニルから選択される、１〜３つの置換基で置換されていてもよい、フェニルであり；Ｒ^６はとりわけ、ハロゲンでパラ−位に置換されている、フェニルであり、ここで前記フェニルは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_１〜４ハロアルキルから選択される、１〜２つの置換基でさらに置換されていてもよく；Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はとりわけそれぞれ、独立して、水素およびハロゲンであり、前記ハロゲンはとりわけ塩素またはフッ素である。

【0047】

別の実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｒ^６は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４チオアルキル、それぞれ独立して、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルコキシおよびＣ_１〜４ハロアルコキシから選択される、１〜３つの置換基でそれ自体置換されていてもよい、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ならびに１〜５つの独立して選択されるハロゲン原子でそれ自体置換されていてもよい、フェニルから選択される、１〜３つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_４〜８シクロアルケニルまたはＣ_５〜８シクロアルカジエニル基であり；Ｒ^６はとりわけ、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルから選択される、１〜３つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ_３〜８シクロアルキルである。

【0048】

別の実施形態においては、ＱはＱ３７であり、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシであり；特にＲ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６はそれぞれ、独立して、水素、メチル、メトキシまたはＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６はとりわけそれぞれ、独立して、水素またはメチルであり、Ｗは単結合であり；Ｙは、Ｏまたは（ＣＲ^１９Ｒ^２０）（ＣＲ^２１Ｒ^２２）_ｍ１（ＣＲ^２３Ｒ^２４）_ｎ１であり；好ましくはＹは（ＣＲ^１９Ｒ^２０）（ＣＲ^２１Ｒ^２２）_ｍ１（ＣＲ^２３Ｒ^２４）_ｎ１であり、より好ましくはＹは（ＣＲ^１９Ｒ^２０）（ＣＲ^２１Ｒ^２２）_ｍ１であり、そしてＲ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、フェニル、ナフチル、アントラシル、フルオレニル、インダニルもしくは３〜７員環炭素環（それ自体１〜３個のメチル基で置換されていてもよい）から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、フェニル、ナフチル、アントラシル、フルオレニル、インダニルもしくは３〜７員環炭素環（それ自体１〜３個のメチル基で置換されていてもよい）から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１〜６アルケニル、または窒素および酸素から選択される１つのヘテロ原子を含有していてもよい、３〜７員環炭素環であり、そしてここでこの３〜７員環炭素環は、１〜３個のメチル基で置換されていてもよいか；またはＲ^１９、Ｒ^２０は、それらが結合している炭素原子と一緒に、カルボニル基、１〜３個のメチル基で置換されていてもよい、３〜５員環炭素環、１〜３個のメチル基で置換されていてもよい、Ｃ_１〜６アルキリデン、または１〜３個のメチル基で置換されていてもよい、Ｃ_３〜６シクロアルキリデンを形成し；とりわけＲ^１９およびＲ^２０は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３員環もしくは５員環炭素環を形成し；好ましくはＲ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２４はそれぞれ独立して、水素またはＣＨ_３である。

【0049】

第１の具体的な好ましい実施形態においては、Ｑは、式Ｑ３９

【化7】

（式中、Ｒ’、Ｒ_６ｂ、Ｒ_６ｃおよびＲ_６ｄはそれぞれ、独立して、水素またはハロゲンであり、前記ハロゲンはとりわけ塩素またはフッ素である）
の基である。

【0050】

第２の具体的な好ましい実施形態においては、Ｑは、式Ｑ４０

【化8】

の基である。

【0051】

第３の具体的な好ましい実施形態においては、Ｑは式Ｑ４１

【化9】

の基である。

【0052】

本発明の方法の特に好ましい態様においては、式（ＩＩＩ）：ＱＮＨＲ４（ＩＩＩ）（式中、Ｑは、Ｑ３５〜Ｑ４１からなる群から選択される）のアミンは、１−メチル−３−ジフルオロメチル−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＤＦＭＭＰ）と反応させられる。

【0053】

式（ＩＩＩ）のアミンは、たとえば、欧州特許第１４９０３４２号明細書、欧州特許第０８２４０９９号明細書、欧州特許第１４８０９５５（Ｂ１）号明細書、国際公開第２００４／０３５５８９号パンフレット、国際公開第２００７／０３１３２３号パンフレットから公知であるか、それらは、一般に公知の方法に従って製造することができるかのどちらかである。

【0054】

式（ＩＩ）の化合物の形成は、たとえば、欧州特許出願公開第１０１７０６３３．１号明細書および欧州特許出願公開第１０１７３８９９．５号明細書に記載されている反応に類似して実施することができる。前記特許出願のそれぞれの内容は、本発明出願へ参照により援用される。

【0055】

本発明による方法においては、反応は一般に不活性溶媒中で実施される。好適な不活性溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素；ジクロロメタン、トリクロロメタンまたはテトラクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；クロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの直鎖もしくは環状エーテル、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどのアミドが挙げられ；これらの不活性溶媒は、単独でかまたは混合物として組み合わせて使用することができる。

【0056】

好ましい具体的な実施形態においては、溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタンまたはテトラクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；およびジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの直鎖もしくは環状エーテルからなる群から選択される。さらなる具体的な実施形態においては、溶媒は、クロロベンゼンとは異なり、より特にハロゲン化芳香族炭化水素とは異なる。

【0057】

反応は、直鎖もしくは環状エーテル中で、特に環状エーテル中で、特に好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で好ましくは実施される。

【0058】

本発明の方法の好ましい態様においては、溶媒は水を実質的に含まない。

【0059】

本発明の目的のためには、用語「水を実質的に含まない」は具体的には、溶媒中の含水率が３１００ｍｇ／ｋｇ以下の水、好ましくは５００ｍｇ／ｋｇ以下の水、より好ましくは４００ｍｇ／ｋｇ以下の水、最も好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下の水であることを意味する。溶媒は、完全に無水であることができる。しかし、水を実質的に含まない溶媒は一般に、少なくとも５ｍｇ／ｋｇの水、多くの場合少なくとも２５ｍｇ／ｋｇの水を含有する。水を実質的に含まない溶媒は、より短い滞留時間および／またはより低い温度を可能にし、それによってより経済的で環境上有益な方法をもたらす。

【0060】

適切な場合、溶媒は通常、反応媒体の総重量に対して５０〜９９重量、好ましくは６０〜９９重量％、より好ましくは７５〜９９重量％の溶媒の量で使用される。

【0061】

本発明による方法においては、塩基は好ましくは非求核性塩基である。

【0062】

非求核性塩基は、式（ＩＩＩ）のアミンの求核性を有利に増大させ、一方その塩基と式（ＩＩ）のエステルとの反応は実質的に最小限にされるかまたは不在であることが分かっている。その結果として、塩基の使用は、反応速度およびプロセスの効率を増大させることを可能にする。

【0063】

本発明の目的のためには、用語「非求核性塩基」は、同時に貧弱な求核試薬である塩基を意味する。

【0064】

好適な非求核性塩基の例としては、カリウム第三ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、ナトリウム第三ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）などの、立体障害のあるアルコレート；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）、ＴＭＧ（テトラメチルグアニジン）、ＴＢＤ（トリアザビシクロデセン）などのアミン；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、第三ブチルリチウム（ｔＢｕＬｉ）、リチウムテトラメチルピペリジド（Ｌｉ−ＴＭＰ）などのリチウム化合物；ナトリウムヘキサメチルジシラザン（Ｎａ−ＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラザン（Ｋ−ＨＭＤＳ）などのケイ素化合物が挙げられる。トリメチルアルミニウムなどのアルミニウム化合物。それらの中から、カリウム第三ブトキシド、トリメチルアルミニウム、ＬＤＡ、およびＤＢＵがより好ましい。最も好ましい塩基はカリウム第三ブトキシドである。

【0065】

必要に応じて、塩基は、たとえばβまたはγ−ラクトンの開環反応によって製造される環境にやさしい塩基であってもよい。

【0066】

本発明による方法は、適切な場合、たとえばクラウンエーテルなどの、好適な相間移動触媒の存在下に実施される。これは、収率を高めるおよび反応時間を減らすことを可能にする。

【0067】

必要に応じて、溶媒は、塩基および試薬のそれぞれのｐＫａを考慮して選択することができる。

【0068】

本発明による方法において、反応の温度は一般に少なくとも０℃である。反応の温度は多くの場合少なくとも１５℃である。好ましくは、この温度は少なくとも２５℃である。反応の温度は一般に、高くても溶媒の沸騰温度である。典型的には、反応の温度は、１２０℃以下、特に１００℃以下、より特に９０℃以下、最も特に７０℃以下であり、５０℃以下の温度がとりわけ好適である。１５〜７０℃の温度が好適であり、１５〜５０℃の温度が特に好ましく、２５℃の温度が非常に特に好ましい。

【0069】

参照により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願、および刊行物の開示も、それが用語を不明確にし得る程度に本出願の記載と矛盾する場合、本発明の記載が優先するものとする。

【実施例】

【0070】

以下の実施例は、本発明を限定することなくそれをさらに説明することを意図する。

【0071】

これらの実施例においておよびこの明細書の全体にわたって、用いられる省略形は以下の通り定義される。すなわち、ＤＦＭＭＰは１−メチル−３−ジフルオロメチル−ピラゾール−４−カルボン酸エチルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＰＰＴｓはピリジニウムｐ−トルエンスルホネートであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

【0072】

実施例１：以下のスキームによるアニリン類１ａ〜ｄおよび１−メチル−３−ジフルオロメチル−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＤＦＭＭＰ）から出発する塩基および不活性溶媒の存在下での１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成：

【化10】

アニリン１ａ：Ｒ＝Ｐｈ、Ｘ_{１，２，３}＝Ｈ；アニリン１ｂ：Ｒ＝Ｈ、Ｘ_１，３＝Ｈ、Ｘ_２＝Ｆ；アニリン１ｃ：Ｒ＝ＣＨ３、Ｘ_１，３＝Ｈ、Ｘ_２＝Ｆおよびアニリン１ｄ：Ｒ＝Ｈ、Ｘ_{１，２，３}＝Ｃｌ
最適反応条件を試験するための一般的な手順：両方とも不活性溶媒に溶解させた、アニリン化合物（１ａ〜１ｄ）（１当量）およびＤＦＭＭＰ（１当量）を、０℃で不活性溶媒中の塩基（１．５当量）の懸濁液に加えた。アニリドへのアニリンの転化をＧＣ分析によって追跡した。実験データおよび結果を下表にまとめる。

【0073】

【表1】

【0074】

実施例２：Ｆｌｕｘａｐｙｒｏｘａｄ（登録商標）の合成
５ｍｌのＴＨＦ中の１．３７ｇの３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−アミン（１当量；６．１ミリモル）および５ｍｌのＴＨＦ中の１．２５ｇ（６．１ミリモル）のＤＦＭＭＰを、０℃で１５ｍｌのＴＨＦ中の１．０３ｇ（１．５当量；９．２ミリモル）のＫＯｔＢｕの懸濁液に加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水中に注ぎ出し、酢酸エチルで２回抽出した。被精製有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、硫酸ナトリウム上で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムを通して濾過し（ＳｉＯ２；ヘキサン／酢酸エチル１：１）；所望の生成物３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを７０％純度で得た（１．８ｇ）。

【0075】

実施例３：Ｂｉｘａｆｅｎ（登録商標）の合成
５ｍｌのＴＨＦ中の２．１ｇの３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−アミン（１当量；８．２ミリモル）および５ｍｌのＴＨＦ中の１．６７ｇのＤＦＭＭＰ（８．２ミリモル；１当量）を、０℃で２０ｍｌのＴＨＦ中の１．３８ｇ（１．５当量；１２．３ミリモル）のＫＯｔＢｕの懸濁液に加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水中に注ぎ出し、酢酸エチルで２回抽出した。被精製有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、硫酸ナトリウム上で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムを通して濾過し（ＳｉＯ_２；ヘキサン／酢酸エチル１：１）、所望の生成物Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを６０％収率（２．０３ｇ）で得た（純度 ＧＣ １００％；ＨＰＬＣ−２５４ｎｍ＝９４．６％）。

【0076】

実施例４：Ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ（登録商標）の合成
２ｍｌのＴＨＦ中のｌ，２，３，４−テトラヒドロ−９−イソプロピル−１，４−メタノナフタレン−５−アミン３２０ｍｇ（１当量；９：１シン：アンチ混合物）および２ｍｌのＴＨＦ中の３２５ｍｇ（１．６ミリモル）のＤＦＭＭＰ（１）を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中の２６８ｍｇ（１．５当量）のＫＯｔＢｕの懸濁液に加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水中に注ぎ出し、酢酸エチルで２回抽出した。被精製有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、硫酸ナトリウム上で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムを通して濾過し（ＳｉＯ_２；ヘキサン／酢酸エチル１：１）、所望の生成物Ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ（登録商標）を７７％収率（４４０ｍｇ）で得た（純度 ＧＣ １００％；ＨＰＬＣ−２５４ｎｍ＞９９％、８６．５：１２．７シン：アンチ混合物として）。

【0077】

実施例５：Ｓｅｄａｘａｎｅ（登録商標）の合成
５ｍｌのＴＨＦ中の適切なアミン（１当量）および５ｍｌのＴＨＦ中のＤＦＭＭＰ（１当量）を、０℃で２０ｍｌのＴＨＦ中の１．５当量のＫＯｔＢｕの懸濁液に加える。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水中に注ぎ出し、酢酸エチルで２回抽出する。被精製有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、硫酸ナトリウム上で濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムを通して濾過し（ＳｉＯ_２；ヘキサン／酢酸エチル１：１）、所望の生成物Ｓｅｄａｘａｎｅ（登録商標）を得る。