特許 6367823 ＲＯＲｃモジュレーターとしてのベンジルスルホンアミド誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6367823

(24)【登録日】2018年7月13日

(45)【発行日】2018年8月1日

(54)【発明の名称】ＲＯＲｃモジュレーターとしてのベンジルスルホンアミド誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07C 311/39 20060101AFI20180723BHJP

   C07C 311/44 20060101ALI20180723BHJP

   C07C 317/14 20060101ALI20180723BHJP

   C07C 317/22 20060101ALI20180723BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20180723BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20180723BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180723BHJP

【ＦＩ】

   C07C311/39CSP

   C07C311/44

   C07C317/14

   C07C317/22

   A61K31/18

   A61P19/02

   A61P29/00

【請求項の数】25

【全頁数】37

(21)【出願番号】特願2015-546044(P2015-546044)

(86)(22)【出願日】2013年12月9日

(65)【公表番号】特表2016-502975(P2016-502975A)

(43)【公表日】2016年2月1日

(86)【国際出願番号】EP2013075876

(87)【国際公開番号】WO2014090710

(87)【国際公開日】20140619

【審査請求日】2016年12月2日

(31)【優先権主張番号】61/735,364

(32)【優先日】2012年12月10日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】ボーディル・ヴァン・ニール，モニク

(72)【発明者】

【氏名】ファウバー，ベンジャミン

(72)【発明者】

【氏名】レーネ，オリヴィエ

(72)【発明者】

【氏名】ワード，スチュアート

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５２２１５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０８２１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５００８２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１１５８９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０９２９３９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０４５４３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／１６０４１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０２１３８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１０２１５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１５８７８４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０１９７６８８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 REGISTRY（STN）［online］，２００５年，CAS 登録番号：851689-54-8

【文献】 REGISTRY（STN）［online］，２００３年，CAS 登録番号：627841-51-4

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ３１１／３９

Ｃ０７Ｃ ３１１／４４

Ｃ０７Ｃ ３１７／１４

Ｃ０７Ｃ ３１７／２２

Ａ６１Ｋ ３１／１８

Ａ６１Ｐ １９／０２

Ａ６１Ｐ ２９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉａ又はＩｂ：

【化13】

（式中：
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｒは、０〜３であり；
Ａは、結合；−ＣＨ_２−；−ＮＲ^ａ−；又は−Ｏ−であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４の１つ又は２つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲ^ｂであるか；又はＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４の３つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲ^ｂであるか；又はＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４のそれぞれは、ＣＲ^ｂであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素；又は置換されていないか、若しくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、及びＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル部分は、ハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
それぞれのＲ^６は、独立して、Ｃ_１−６アルキル；ハロ；Ｃ_１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、Ｃ_１−６アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキルスルホニル；Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル；Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルスルホニル；アミノスルホニル；Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル；Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルカルボニル；又はアミノカルボニル（ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、及びＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ^８は、水素；Ｃ_１−６アルキル；ハロ；Ｃ_１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、Ｃ_１−６アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ^ａは、水素；又は置換されていないか、若しくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；そして
それぞれのＲ^ｂは、独立して、水素；Ｃ_１−６アルキル；ハロ；Ｃ_１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、Ｃ_１−６アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよい）である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、但し、
６−（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−３−ピリジンスルホンアミド、及び
６−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−３−ピリジンスルホンアミドを除く。

【請求項2】

ｍが０である、請求項１記載の化合物。

【請求項3】

ｎが０である、請求項１又は２記載の化合物。

【請求項4】

ｎが１である、請求項１又は２記載の化合物。

【請求項5】

ｒが０又は１である、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。

【請求項6】

Ａが結合である、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。

【請求項7】

Ａが−Ｏ−である、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。

【請求項8】

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４のそれぞれが、ＣＲ^ｂである、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^ｂが水素である、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が、水素である、請求項１〜９のいずれか記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^５がＣ_１−６アルキルである、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^６が、ハロ又はトリフルオロメチルである、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^７が、Ｃ_１−６アルキルスルホニル；Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ；アミノスルホニル；又はアミノカルボニルである、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^７がＣ_１−６アルキルスルホニルである、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^７がアミノスルホニルである、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^７が、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノである、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^７がアミノカルボニルである、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^７がＣ_１−６アルキルスルホニルアミノである、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^８が水素である、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物。

【請求項20】

式ＩＩＩ：

【化14】

（式中：
ｓは、０〜２であり；そして
それぞれのＲ^９は、独立して、Ｃ_１−６アルキル；ハロ；Ｃ_１−６アルコキシ；又はハロ−Ｃ_１−６アルキルである）の化合物である、請求項１記載の化合物。

【請求項21】

式ＩＶ：

【化15】

（式中：
ｓは、０〜２であり；そして
それぞれのＲ^９は、独立して、Ｃ_１−６アルキル；ハロ；Ｃ_１−６アルコキシ；又はハロ−Ｃ_１−６アルキルである）
の化合物である、請求項１記載の化合物。

【請求項22】

（ａ）薬学的に許容される担体；及び
（ｂ）請求項１〜２１のいずれか記載の化合物
を含む、組成物。

【請求項23】

治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。

【請求項24】

関節炎の治療又は予防のための、請求項２２記載の組成物。

【請求項25】

関節炎の治療又は予防のための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体ＲＯＲｃ（ＲＯＲγ）の機能を調節する化合物、及び自己免疫疾患の処置のためのかかる化合物の使用に関する。

【0002】

Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎（spondyloarthridities）の発病に関与するインターロイキン（ＩＬ）−１７分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ又はＲＯＲｃ）は、Ｔｈ１７細胞の分化に必須の転写因子として認識されている。ＲＯＲｃは、ＲＯＲα（ＲＯＲａ）及びＲＯＲβ（ＲＯＲｂ）を含む核ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。ＲＯＲｃは、ＤＮＡにモノマーとして結合することにより、遺伝子の転写を制御する。ＲＯＲｃの選択的調節は、Ｔｈ１７細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発症への経路として提案された。

【0003】

従って、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎）の処置において使用するためのＲＯＲｃを阻害する化合物が必要である。

【0004】

本発明は、式Ｉａ又はＩｂ：

【化1】

（式中：
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｒは、０〜３であり；
Ａは、結合；−ＣＨ_２−；−ＮＲ^ａ−；又は−Ｏ−であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４の１つ又は２つは、Ｎであり、他は、ＣＲ^ｂであるか；又はＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４の３つは、Ｎであり、他は、ＣＲ^ｂであるか；又はＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４のそれぞれは、ＣＲ^ｂであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素；又は置換されていないか、若しくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、及びＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル部分は、ハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
それぞれのＲ^６は、独立して、Ｃ_１−６アルキル；ハロ；Ｃ_１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、Ｃ_１−６アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキルスルホニル；Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル；Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルスルホニル；アミノスルホニル；Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル；Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルカルボニル；又はアミノカルボニル（ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、及びＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ^８は、水素；Ｃ_１−６アルキル；ハロ；Ｃ_１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、Ｃ_１−６アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ^ａは、水素；又は置換されていないか、若しくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；そして
それぞれのＲ^ｂは、独立して、水素；Ｃ_１−６アルキル；ハロ；Ｃ_１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、Ｃ_１−６アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよい）である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0005】

本発明はまた、本化合物を含む医薬組成物、本化合物の使用方法、及び本化合物の調製方法を提供する。

【0006】

定義
特に明記されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の請求項において用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。

【0007】

「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、単に、炭素及び水素原子からなる、１価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルに言及する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含むが、これらに限定されない。

【0008】

「アルケニル」は、少なくとも１個の２重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の１価の炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の分岐の１価の炭化水素ラジカル（例えば、エテニル、プロペニルなど）を意味する。

【0009】

「アルキニル」は、少なくとも１個の３重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の１価の炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の分岐の１価の炭化水素ラジカル（例えば、エチニル、プロピニルなど）を意味する。

【0010】

「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和の２価の炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和の２価の炭化水素ラジカル（例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなど）を意味する。

【0011】

「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」（これらは互換的に用いられ得る）は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、これらに限定されない。

【0012】

「アルコキシアルキル」は、式Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ−（式中、Ｒ^ａは本明細書に定義されるアルキルであり、Ｒ^ｂは、本明細書に定義されるアルキレンである）の部分を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。

【0013】

「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ'は、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。

【0014】

「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。

【0015】

「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。

【0016】

「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。

【0017】

「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。

【0018】

「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）の基を意味する。

【0019】

「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。

【0020】

「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ'は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。

【0021】

「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’及びＲ''は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。

【0022】

「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。

【0023】

「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’及びＲ''は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。

【0024】

「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ_２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。

【0025】

「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ_２−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ''は、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。

【0026】

「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ_２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。

【0027】

「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、又は本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。従って、「アミノ」は、「アルキルアミノ（ここで、ＲとＲ’の一方はアルキルであり、他方は水素である）」、及び「ジアルキルアミノ（ここで、ＲとＲ’は共にアルキルである）」を含む。

【0028】

「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアミノである）の基を意味する。

【0029】

「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書に定義されるアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。

【0030】

「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）の部分を意味する。

【0031】

「アミノアルキル」は、−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアミノであり、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、１回又は２回アルキルで置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」が提供され得る。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。

【0032】

「アミノアルコキシ」は、−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアミノであり、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。

【0033】

「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ_２−Ｒ（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は、水素又はアルキルである）の部分を意味する。

【0034】

「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ''は、それぞれ独立して、水素、又は本明細書に定義されるアルキルである）の基を意味する。

【0035】

「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキニルである）の基を意味する。

【0036】

「アリール」は、単、二、又は三環式芳香環からなる１価の環状芳香族炭化水素を意味する。アリール基は、本明細書に定義される通り場合により置換されていてもよい。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（これらは本明細書に定義される通り場合により置換されていてもよい）を含むが、これらに限定されない。

【0037】

「アリールアルキル」及び「アラルキル」（これらは互換的に用いられ得る）は、ラジカル−Ｒ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａは、本明細書に定義されるアルキレン基であり、Ｒ^ｂは、本明細書に定義されるアリール基である）を意味する（例えば、フェニルアルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなど）は、アリールアルキルの例である）。

【0038】

「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ_２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである）の基を意味する。

【0039】

「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである）の基を意味する。

【0040】

「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアリールである）の基を意味する。

【0041】

「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」（これらは互換的に用いられ得る）は、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。

【0042】

「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ''は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。

【0043】

「シクロアルキル」は、単又は二環式環からなる１価の飽和炭素環式部分を意味する。特定のシクロアルキルは、置換されていないか、又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書に定義される通り場合により置換されていてもよい。特に定義されない限り、シクロアルキルは、１個又は複数の置換基（ここで、それぞれの置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）で場合により置換されていてもよい。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（部分的に不飽和のその（シクロアルケニル）誘導体を含む）を含むが、これらに限定されない。

【0044】

「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ''は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。

【0045】

「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。

【0046】

「ヘテロアリール」は、ヘテロアリールラジカルの結合点が芳香環上であるとの理解の下、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個の環のヘテロ原子、Ｃである残りの環原子を含有する少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式ラジカルを意味する。ヘテロアリール環は、本明細書に定義される通り場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（それぞれが、本明細書に定義される通り場合により置換されていてもよい）を含むが、これらに限定されない。

【0047】

「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。

【0048】

「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ_２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。

【0049】

「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。

【0050】

「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。

【0051】

用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」（これらは互換的に用いられ得る）は、置換基であるフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードに言及する。

【0052】

「ハロアルキル」は、１個又は複数の水素が同一又は異なるハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるアルキルを意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）などを含む。

【0053】

「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるハロアルキル部分である）の部分を意味する。典型的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。

【0054】

「ヘテロシクロアミノ」は、飽和環（ここで、少なくとも１個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、又はＮ−アルキルであり、残りの環原子は、アルキレン基を形成する）を意味する。

【0055】

「ヘテロシクリル」は、１、２、又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）が組み込まれた、１〜３個の環からなる、１価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義される通り場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどを含むが、これらに限定されない。このようなヘテロシクリルは、本明細書に定義される通り場合により置換されていてもよい。

【0056】

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。

【0057】

「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。

【0058】

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。

【0059】

「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。

【0060】

「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書に定義されるアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。

【0061】

「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、水素又は本明細書に定義されるアルキルであり、Ｒ''は、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。

【0062】

「ヒドロキシカルボニルアルキル」、又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。

【0063】

「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）の基を意味する。

【0064】

「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、それぞれのＲはアルキレンであり、同一であるか、又は異なっていてもよい）の基を意味する。

【0065】

「ヒドロキシアルキル」は、１個又は複数（例えば、１、２、又は３個）のヒドロキシ基で置換されている（但し、同一の炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基を有さない）、本明細書に定義されるアルキル部分を意味する。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。

【0066】

「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書に定義されるシクロアルキル部分を意味する（式中、シクロアルキルラジカル中の１、２、又は３個の水素原子は、ヒドロキシ置換基で置換されている）。代表的な例は、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。

【0067】

「オキソ」は、式＝Ｏ（すなわち、２重結合を有する酸素）の基を意味する。従って、例えば、１−オキソ−エチル基は、アセチル基である。

【0068】

「アルコキシヒドロキシアルキル」、及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」（これらは互換的に用いられ得る）は、少なくとも１回ヒドロキシで置換され、少なくとも１回アルコキシで置換されている、本明細書に定義されるアルキルを意味する。従って、「アルコキシヒドロキシアルキル」、及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。

【0069】

「尿素」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ''Ｒ'''（式中、Ｒ’、Ｒ''、及びＲ'''は、それぞれ独立して、水素、又はアルキルである）の基を意味する。

【0070】

「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’及びＲ''は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。

【0071】

「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。

【0072】

「スルホンアミド」は、式−ＳＯ_２−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’、Ｒ''、及びＲ'''は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。

【0073】

「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」部分と関連して用いられるとき、かかる部分が置換されていなくてもよいか（すなわち、全ての空の原子価が水素原子により占められている）、又は本明細書において関連する特定の基で置換されていてもよいことを意味する。

【0074】

「脱離基」は、合成有機化学においてこれと通常関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。

【0075】

「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書に定義される通り、アゴニスト、アンタゴニストなどを含むが、これらに限定されない。

【0076】

「場合の」又は「場合により」は、後に記載されている現象又は状況が生じてもよいが生じる必要はなく、記載が、現象又は状況が生じる場合、及びそれが生じない場合を含むことを意味する。

【0077】

「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害、又は兆候を意味する。

【0078】

「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、関連して記載された反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。逆に指定されない限り、本発明の反応において用いられる溶媒は、不活性溶媒である。

【0079】

「薬学的に許容される」は、それが、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の面でも不所望でもない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、動物、並びにヒトの薬学的使用に許容可能であるものを含む。

【0080】

化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書に定義される通り、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。

【0081】

薬学的に許容される塩への全ての言及が、同一の酸付加塩の、本明細書に定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことは、理解されるべきだ。

【0082】

「保護用基」又は「保護基」は、合成化学においてこれと通常関連する意味で化学反応が、別の保護されていない反応性部位で選択的に行われ得るように、多官能性の化合物における１個の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のある種のプロセスは、反応体中に存在する反応性の窒素原子及び／又は酸素原子をブロックするための保護用基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において互換的に用いられ、合成手法中に不所望の反応に対して窒素原子を保護することを意図された有機基に言及する。典型的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含むが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ、及び続く反応に耐える能力について、どのように基を選択するかを知っているであろう。

【0083】

「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固形状態で固定モル比の溶媒分子をトラップする傾向を有し、これにより溶媒和物を形成する。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１個又は複数の分子の、物質の１個との組み合わせ（ここで、水は、その分子状態をＨ_２Ｏとして保持し、かかる組み合わせが１種又は複数の水和物を形成することを可能にする）により形成される。

【0084】

「関節炎」は、身体の関節に対して損傷を引き起こし、かかる関節の損傷と関連する疼痛を引き起こす疾患又は状態を意味する。関節炎は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む。

【0085】

「呼吸障害」は、限定することなく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれんなどに言及する。

【0086】

「胃腸障害」（「ＧＩ障害」）は、限定することなく、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛及び他の胆管障害、腎疝痛、下痢主徴（diarrhea-dominant）ＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛などに言及する。

【0087】

「疼痛」は、限定することなく、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；やけどに起因する疼痛；片頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、又は細菌感染；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群と関連する疼痛を含む。

【0088】

「被験体」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、ヒト；非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、及び他の類人猿及びサル種）；家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ）；家庭内動物（例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ）；げっ歯類（例えば、ラット、マウス、及びモルモット）を含む実験動物などを含むが、これらに限定されない哺乳類種の任意のメンバーを意味する。非哺乳類の例は、トリなどを含むが、これらに限定されない。用語「被験体」は、特定の年齢又は性別を示さない。

【0089】

「治療上有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されるとき、疾患状態のためのかかる処置をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される重要度又は疾患、対象の年齢及び関連する健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医の判断、及び他の因子に依存して、変動する。

【0090】

用語「上で定義されるもの」、及び「本明細書に定義されるもの」は、変化するものに言及するとき、変化するものの広義の定義、並びにもしあれば特定の定義を参照することにより取り込む。

【0091】

疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、とりわけ、疾患状態の阻害、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症の阻止、及び／又は疾患状態の緩和、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永続的退行を引き起こすことを含む。

【0092】

用語「処理すること」、「接触すること」、及び「反応させること」は、化学反応に言及するとき、所定及び／又は所望の生成物を生成するのに適当な条件下で２種以上の試薬を加えるか、又は混合することを意味する。所定及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから直接的に生じる必要がないこと、すなわち、所定及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く混合物において生成される１つ又は複数の中間体が存在し得ることは、解されるべきである。

【0093】

命名法及び構造
一般的に、本出願において用いられる命名法及び化学名は、CambridgeSoft（商標）によるChembioOffice（商標）に基づく。構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の空の原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空の原子価で示され、変化するもの（例えば、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、又はＲ^ｃ）がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変化するものは、空の原子価窒素に結合するか、又は一緒になり得る。キラル中心が構造中に存在するが、特定の立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、その構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性型全てが、その構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、全ての天然に存在するこのような原子のアイソトープを包含することが意図される。従って、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、Ｃ^１３及びＣ^１４アイソトープを含むことが意味される。本発明の化合物の１個又は複数の炭素原子は、ケイ素原子（複数を含む）により置換されてもよく、本発明の化合物の１個又は複数の酸素原子は、硫黄又はセレン原子（複数を含む）により置換されてもよいことが考慮される。

【0094】

本発明の化合物
本発明は、式Ｉａ又はＩｂ：

【化2】

（式中：
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｒは、０〜３であり；
Ａは、結合；−ＣＨ_２−；−ＮＲ^ａ−；又は−Ｏ−であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４の１つ又は２つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲ^ｂであるか；又はＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４の３つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲ^ｂであるか；又はＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４のそれぞれは、ＣＲ^ｂであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素；又は置換されていないか、若しくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、及びＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル部分は、ハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
それぞれのＲ^６は、独立して、Ｃ_１−６アルキル；ハロ；Ｃ_１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、Ｃ_１−６アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキルスルホニル；Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル；Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルスルホニル；アミノスルホニル；Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル；Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルカルボニル；又はアミノカルボニル（ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、及びＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ^８は、水素；Ｃ_１−６アルキル；ハロ；Ｃ_１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、Ｃ_１−６アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ^ａは、水素；又は置換されていないか、若しくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり；そして
それぞれのＲ^ｂは、独立して、水素；Ｃ_１−６アルキル；ハロ；Ｃ_１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、Ｃ_１−６アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよい）である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0095】

ある種の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉａの化合物である。

【0096】

ある種の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉｂの化合物である。

【0097】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、ｍは０である。

【0098】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、ｍは１である。

【0099】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、ｎは０である。

【0100】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、ｎは１である。

【0101】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、ｒは０〜２である。

【0102】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、ｒは０又は１である。

【0103】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、ｒは０である。

【0104】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、ｒは１である。

【0105】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、ｒは２である。

【0106】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、ｒは３である。

【0107】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ａは、結合；−ＣＨ_２−；又は−Ｏ−である。

【0108】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ａは、結合；−ＮＲ^ａ−；又は−Ｏ−である。

【0109】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ａは、結合；又は−Ｏ−である。

【0110】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ａは結合である。

【0111】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ａは−ＣＨ_２−である。

【0112】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ａは−ＮＲ^ａ−である。

【0113】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ａは−Ｏ−である。

【0114】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４の１つ又は２つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲ^ｂである。

【0115】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４の３つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲ^ｂである。

【0116】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４のそれぞれは、ＣＲ^ｂである。

【0117】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４の１つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲ^ｂである。

【0118】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４の２つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲ^ｂである。

【0119】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４は、ＣＲ^ｂである。

【0120】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｘ^４は、Ｎであり、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、ＣＲ^ｂである。

【0121】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｘ^１及びＸ^２は、Ｎであり、Ｘ^３及びＸ^４は、ＣＲ^ｂである。

【0122】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｘ^３及びＸ^４は、Ｎであり、Ｘ^１及びＸ^２は、ＣＲ^ｂである。

【0123】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｘ^２及びＸ^４は、Ｎであり、Ｘ^１及びＸ^３は、ＣＲ^ｂである。

【0124】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｘ^１及びＸ^４は、Ｎであり、Ｘ^２及びＸ^３は、ＣＲ^ｂである。

【0125】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、水素である。

【0126】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^１は水素である。

【0127】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^１は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである。

【0128】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^１はＣ_１−６アルキルである。

【0129】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^２は水素である。

【0130】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^２は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよいＣ_２−６アルキルである。

【0131】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^２はＣ_２−６アルキルである。

【0132】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^３は水素である。

【0133】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^３は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよいＣ_３−６アルキルである。

【0134】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^３はＣ_３−６アルキルである。

【0135】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^４は水素である。

【0136】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^４は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよいＣ_４−６アルキルである。

【0137】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^４はＣ_４−６アルキルである。

【0138】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；又はＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル（ここで、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_３−６シクロアルキル部分は、ハロで１回以上置換されていてもよい）である。

【0139】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^５はＣ_１−６アルキルである。

【0140】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^５はハロ−Ｃ_１−６アルキルである。

【0141】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^５はＣ_３−６シクロアルキルである。

【0142】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^５はＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルである。

【0143】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^５はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルである。

【0144】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^５はヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルである。

【0145】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、それぞれのＲ^６は、独立して、Ｃ_１−６アルキル；ハロ−Ｃ_１−６アルキル；ハロ；Ｃ_１−６アルコキシ；又はシアノである。

【0146】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、それぞれのＲ^６は、独立して、Ｃ_１−６アルキル；ハロ−Ｃ_１−６アルキル；又はハロである。

【0147】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^６はＣ_１−６アルキルである。

【0148】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^６はハロである。

【0149】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^６はＣ_１−６アルコキシである。

【0150】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^６はシアノである。

【0151】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^６は、ハロ又はトリフルオロメチルである。

【0152】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキルスルホニル；Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ；アミノスルホニル；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；又はアミノカルボニル（ここで、Ｃ_１−６アルキル部分は、置換されていないか、又はハロで１回以上置換されていてもよい）である。

【0153】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキルスルホニル；Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ；アミノスルホニル；又はアミノカルボニルである。

【0154】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキルスルホニルである。

【0155】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^７は、アミノスルホニルである。

【0156】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノである。

【0157】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキルカルボニルである。

【0158】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^７は、アミノカルボニルである。

【0159】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^８は、水素、又はＣ_１−６アルキルである。

【0160】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^８は水素である。

【0161】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^８はＣ_１−６アルキルである。

【0162】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^ａは水素である。

【0163】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^ａはＣ_１−６アルキルである。

【0164】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^ｂは水素である。

【0165】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^ｂはＣ_１−６アルキルである。

【0166】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^ｂはハロである。

【0167】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^ｂはＣ_１−６アルコキシである。

【0168】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^ｂはシアノである。

【0169】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^ｂはハロである。

【0170】

式Ｉａ又はＩｂのある種の実施態様において、Ｒ^ｂはトリフルオロメチルである。

【0171】

式Ｉａのある種の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩ：

【化3】

（式中：
ｓは、０〜２であり；
それぞれのＲ^９は、独立して、Ｃ_１−６アルキル；ハロ；Ｃ_１−６アルコキシ；又はハロ−Ｃ_１−６アルキルであり；そして
Ａ、ｍ、ｎ、ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、本明細書で定義される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。

【0172】

式ＩＩのある種の実施態様において、ｓは、０又は１である。

【0173】

式ＩＩのある種の実施態様において、ｓは、０である。

【0174】

式ＩＩのある種の実施態様において、ｓは、１である。

【0175】

式ＩＩのある種の実施態様において、それぞれのＲ^９は、独立して、Ｃ_１−６アルキル；又はハロである。

【0176】

式ＩＩのある種の実施態様において、それぞれのＲ^９は、独立して、メチル；又はフルオロである。

【0177】

式ＩＩのある種の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩＩ：

【化4】

（式中、Ａ、ｎ、ｒ、ｓ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、本明細書で定義される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。

【0178】

式ＩＩのある種の実施態様において、対象化合物は、式ＩＶ：

【化5】

（式中、ｎ、ｒ、ｓ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、本明細書で定義される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。

【0179】

式ＩＩのある種の実施態様において、対象化合物は、式Ｖ：

【化6】

（式中、ｎ、ｒ、ｓ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、本明細書で定義される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。

【0180】

本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体により仲介されるか、又はそうでなければ関連する疾患又は状態の処置方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

【0181】

疾患は、関節炎（例えば関節リウマチ又は骨関節炎）であり得る。

【0182】

疾患は、喘息又はＣＯＰＤであり得る。

【0183】

本発明はまた、治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物も提供する。

【0184】

本発明はまた、関節炎の治療又は予防のための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用も提供する。

【0185】

本発明はまた、関節炎の治療又は予防のための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物も提供する。

【0186】

本発明はまた、関節炎の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用も提供する。本発明の方法に基づく代表的な化合物は、以下の実験例に示される。

【0187】

合成
本発明の化合物は、以下に示され、記載される例示的合成反応スキームにおいて示される様々な方法により製造され得る。

【0188】

これらの化合物を調製する際に用いられる出発材料及び試薬は、一般に、市販の供給源（例えば、Aldrich Chemical Co.）から入手されるか、又は当業者に公知の方法により、参考文献（例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40）に説明される手法に従い、調製される。以下の合成反応スキームは、いくつかの方法（これにより、本発明の化合物が合成され得る）の単なる例であり、種々の改変は、これらの合成反応スキームに対して成され得、本出願に含まれる開示に対する当業者に示唆されるだろう。

【0189】

合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望なら、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない通常の技術を用いて、単離され、精製され得る。このような材料は、物理定数、及びスペクトルデータを含む、通常の手段を用いて特徴付けることができる。

【0190】

逆に指定されない限り、本明細書に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲（例えば、約０℃〜約１２５℃）、又は通常、およそ室温（周囲温度）（例えば、約２０℃）で行われ得る。

【0191】

以下のスキームＡは、式Ｉａ（式中、Ｘは、脱離基であり、出現毎に同一であっても、異なっていてもよく、ｍ、ｎ、ｒ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、本明細書で定義される通りである）の特定の化合物を調製するのに使用可能な１つの合成方法を例示する。

【化7】

【0192】

スキームＡの工程１において、アリール又はアラルキルスルホニルハロゲン化化合物ａが、アリール又はアラルキルアミン化合物ｂと反応して、アリールスルホンアミド化合物ｃを与える。工程１の反応は、極性非プロトン溶媒中、３級アミンの存在下で行われてもよい。

【0193】

工程２において、Ｎ−アルキル化が、化合物ｃをアルキル化剤ｄ（例えば、ハロゲン化アルキル又はアルキルトリフレートであってもよい）で処理することにより行われ、アリールスルホンアミド化合物ｅを生じる。この反応は、例えば、極性非プロトン溶媒条件下で行われてもよい。

【0194】

次に、工程３ａにおける化合物ｅのアニリン化合物ｆとの反応が、本発明による式Ｉの化合物である、アリールスルホンアミドｇを提供し得る。工程３ａの反応は、例えば、非極性溶媒中、適切なパラジウム触媒の存在下で行われてもよい。

【0195】

或いは、化合物ｅが、工程３ｂにおいてフェノール化合物ｈで処理されて、本発明による式Ｉの化合物である、アリールスルホンアミド化合物ｉを生じ得る。工程３ｂの反応は、例えば、極性溶媒中、無水条件下、アルカリ金属ヒドリド塩基の存在下で行われてもよい。

【0196】

なお別の方法では、化合物ｅは、フェニルボロン酸化合物ｊと反応して、本発明による式Ｉの化合物である、アリールスルホンアミド化合物ｋを与え得る。工程３ｃの反応は、非極性溶媒中、適切なパラジウム触媒の存在下で行われてもよい。

【0197】

スキームＡの方法の多数のバリエーションが可能であり、これらは当業者に示唆されるだろう。例えば、アミン化合物ｂは、ある種の実施態様において、工程１に先立ち、試薬ｄでアルキル化されてもよい。種々の保護基ストラテジーが、スキームＡの反応で用いられてもよい。本発明の化合物の生成の具体的な詳細は、以下の実施例に記載される。

【0198】

投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬理学的に許容される担体及び場合により他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。

【0199】

一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症並びに担当する医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、一般的には１日当たり１〜５００mg、例えば１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者により、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患用の本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。

【0200】

本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として又は吸入若しくは通気による投与に適切な形態で投与してもよい。特定の投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる簡便な１日用量レジメンを使用する経口である。

【0201】

本発明の化合物の一種又は複数を、慣用の佐剤、担体又は希釈剤の一種以上と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物若しくは成分と共に又は無しで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に釣り合う活性成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤のような固形剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤として、又は溶液のような液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは経口用の充填カプセル剤として；又は直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、又はより広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。

【0202】

本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の投薬形態で処方されてもよい。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、１種若しくは複数の本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含むことができる。薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、活性化合物を約１〜約７０％含有してもよい。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も包含される。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。

【0203】

経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。

【0204】

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器、防腐剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位投薬形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散助剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。

【0205】

本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。

【0206】

本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化することもできる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。

【0207】

本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術で適切であることが公知である担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤。

【0208】

対象化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、慣用の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供することができる。滴瓶又はピペットの後者の場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。

【0209】

本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えばほぼ５ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で公知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような、適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御され得る。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位投薬形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与され得る。

【0210】

所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を包み込む。

【0211】

医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態であってもよい。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤などの別個の分量の製剤を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はパッケージ形態におけるこれらのうちのいずれかの適切な数であることができる。

【0212】

他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載されている。

【0213】

有用性
本発明の化合物は、一般的に、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む関節炎の処置のために用いられ得る。

【0214】

化合物は、呼吸障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれんなど）の処置のために用いられ得る。

【0215】

化合物は、胃腸障害（「ＧＩ障害」）（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛及び他の胆管障害、腎疝痛、下痢主徴ＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛など）の処置のために用いられ得る。

【0216】

化合物は、疼痛状態（例えば、炎症性疼痛；関節炎疼痛、術後疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；やけどに起因する疼痛；片頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、又は細菌感染；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群と関連する疼痛）の処置のために用いられ得る。

【0217】

実施例
下記の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。

【0218】

特に指定されない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む全ての温度は、摂氏温度（℃）である。所定及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから直接的に生じる必要がないこと、すなわち、所定及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く混合物において生成される１つ又は複数の中間体が存在し得ることは、解されるべきである。以下の略語が、調製及び実施例において用いられ得る。

【0219】

ＬＣＭＳ方法：
保持時間（ＲＴ）と関連質量イオンを決めるための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法の１つを用いて行った：
方法Ａ：化合物を、以下の条件を用いて分析した：実験を、ＵＶダイオードアレイ検出器及び１００ポジション・オートサンプラーを備えたHewlett Packard HP1100 LCシステムに繋げたWaters ZMDシングル四重極質量分析計にて行った。分析計は、陽イオン及び陰イオンモードで操作するエレクトロスプレー供給源を備えている。このシステムは、Phenomenex Luna３ミクロンＣ１８（２）３０×４．６mmカラムを、周囲温度、流速２．０mL/分で用いる。最初の溶媒系は、初めの０．５分間、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）、及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続く４分間、５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。これを１分間維持した後、続く０．５分間、９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻した。通算可動時間は６分であった。

【0220】

方法Ｂ：化合物を、以下の条件を用いて分析した：実験を、ＰＤＡ ＵＶ検出器を備えたWaters Acquity UPLCシステムに繋げたWaters Micromass ZQ2000四重極質量分析計にて行った。分析計は、陽イオン及び陰イオンモードで操作するエレクトロスプレー供給源を備えている。このシステムは、４０℃で維持した、Acquity BEH C18 １．７μm １００×２．１mmカラム、又は４０℃かつ流速０．４mL/分で維持した、Acquity BEH Shield RP18 １．７μm １００×２．１mmカラムを用いる。最初の溶媒系は、初めの０．４分間、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）、及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続く５．６分間、５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。これを０．８分間維持した後、続く１．２分間、９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻した。通算可動時間は８分であった。

【0221】

ＮＭＲ方法：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、周囲温度又は指定の８０℃で、以下の機械の１つを用いて記録した：３重共鳴５mmプローブを用いるVarian Unity Inova（４００MHz）分光計、３重共鳴５mmプローブを用いるBruker Avance DRX 400（４００MHz）分光計、^１Ｈ及び^１３Ｃの検出用の標準的５mm２周波プローブを備えたBruker Avance DPX 300（３００MHz）、BBI Broad Band Inverse５mmプローブを用いるBruker AVIII（４００MHz）、又はＱＮＰ（Quad Nucleusgが検出する）５mmプローブを用いるBruker AVIII（５００MHz）。化学シフトを、内部標準テトラメチルシラン（ppm＝０．００）に対するppmで表す。以下の略語を用いた：ｂｒ＝広域シグナル、ｓ＝１重項、ｄ＝２重項、ｄｄ＝２重の２重項、ｔ＝３重項、ｑ＝４重項、ｍ＝多重項、又はその任意の組み合わせ。

【0222】

マイクロ波反応装置：
マイクロ波反応を、Biotage（登録商標）Initiator（登録商標）を用いて、反応スケールに適したバイアル中、実施例詳細に記載する温度及び時間で行った。

【0223】

精製装置：
精製を、Teledyne ISCO CombiFlash（登録商標）、又はBiotage（登録商標）Isolera Four（登録商標）のいずれかで予めパックしたシリカゲルカートリッジを用いて、又は外圧を適用するための圧縮空気を用いて行った。実施例の詳細に示す溶媒及び勾配を用いた。

【0224】

逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、指定の化合物を精製した。固定相としてのPhenomenex Gemini C18カラム（２５０×２１．２mm、５ミクロン）上での勾配溶出を用い、かつ指定の移動相を用い、Gilson UV/Vis-155デュアルチャネル検出器、及びGilson GX-271自動液体取扱装置を用いて流速１８mL/分で操作する、分離。

【0225】

相分離カートリッジは、Biotage（登録商標）によりIsolute（登録商標）相分離カートリッジとして供給される。

【0226】

略語リスト
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ． 気圧
ＢＯＣ tert−ブチルオキシカルボニル基
（ＢＯＣ）_２Ｏ ジ−tert−ブチルジカルボネート
ＣＤＣｌ_３ 重水素化クロロホルム
ＤａｖｅＰｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ ＤＩＰＥＡ
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ エレクトロスプレー
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＲＰ ＨＰＬＣ 逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ ２−ヨードキシ安息香酸
ＩＭＳ 工業用変性アルコール
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロパノール／イソプロピルアルコール／プロパン−２−オール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフ／質量分析
ＭｅＯＨ メタノール／メチルアルコール
ＭＷ マイクロ波
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３ 重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ_４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＳＩ ポンド毎平方インチ
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＳＣＸ−２ 予めパックした、化学結合プロピルスルホン酸官能基を有するIsolute（登録商標）シリカベース吸着剤
ＴＢＤＭＳ tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＸａｎｔＰｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン

【0227】

調製１： Ｃ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−メタンスルホンアミド

【化8】

工程１： チオ酢酸Ｓ−（４−ブロモ−ベンジル）エステル
ＤＣＭ（３０mL）中の４−ブロモベンジルアルコール（２ｇ、１０．７mmol）の溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（２．２mL、１６．０mmol）、続いて塩化メタンスルホニル（９１０μL、１１．８mmol）を加えた。反応物をそのまま室温まで温め、２時間撹拌し、次に水でクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、相分離カートリッジを通して濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸４−ブロモ−ベンジルエステル（２．６７ｇ、１０mmol、９４％）を得た。ＤＭＳＯ（４０mL）中の粗生成物（２．６７ｇ、１０mmol）の溶液を、室温で１６時間、チオ酢酸カリウム（１．２６ｇ、１１mmol）と一緒に撹拌した。反応物を、水で処理し、ＤＣＭで抽出し、相分離装置を通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％のＤＣＭ）により精製して、チオ酢酸Ｓ−（４−ブロモ−ベンジル）エステル（１．８１ｇ、７．３９mmol、６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４１（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。

【0228】

工程２： （４−ブロモ−フェニル）−メタンスルホニルクロリド
アセトニトリル（１１．６mL）及び１M ＨＣｌ（２．３１mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（３．９５ｇ、２９．６mmol）の溶液に、０℃で、アセトニトリル（６．３mL）中のチオ酢酸Ｓ−（４−ブロモ−ベンジル）エステル（１．８１ｇ、７．３９mmol）の溶液を、６０分かけて、反応物を１５℃まで温めながら、ゆっくり加えた。残りの溶液を加え、反応物をそのまま室温まで１０分間温めた。混合物を０℃まで冷却し、１時間撹拌した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、（４−ブロモ−フェニル）−メタンスルホニルクロリド（２．６ｇ、９．６mmol）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）。

【0229】

工程３： Ｃ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド
ＤＣＭ（２０mL）中の（４−ブロモ−フェニル）−メタンスルホニルクロリド（１．４ｇ、５．２mmol）の溶液に、室温で、ピリジン（１．２６mL、１５．６mmol）、続いて３−クロロアニリン（１．１mL、１０．４mmol）を加え、反応物を、室温で３時間撹拌した。１M ＨＣｌ水溶液を加え、次にＤＣＭで抽出し、分離装置を通して濾過し、濃縮し、シリカ上に充填して乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％のＤＣＭ）により精製して、Ｃ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．６１ｇ、１．６８mmol）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４９（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ）。

【0230】

工程４： Ｃ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−メタンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド（５mL）中のＣ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．６１ｇ、１．６８mmol）とＫ_２ＣＯ_３（４６４mg、３．４mmol）の混合物に、１−ヨード−２−メチルプロパン（５８４μL、５．０mmol）を加えた。混合物を、１００℃で、マイクロ波反応器にて、３時間加熱した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％のＤＣＭ）により精製して、Ｃ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−メタンスルホンアミド（４２３mg、１．０mmol、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ^＋４１５．８［Ｍ＋１］^＋。

【0231】

調製２： ４−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド

【化9】

工程１： ４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（４０mL）中の４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２ｇ、７．８mmol）の溶液に、ピリジン（１．９mL、２３．５mmol）、続いてイソブチルアミン（１．５６mL、１５．７mmol）を加え、反応物を、室温で１６時間撹拌した。１M ＨＣｌ水溶液を加え、反応物を、ＤＣＭで抽出し、相分離装置を通して濾過し、濃縮して、４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１．９９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ^＋２９４［Ｍ＋１］^＋。

【0232】

工程２： ４−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
無水ジメチルアセトアミド（５mL）中の４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（０．２５ｇ、８５６μmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％の分散物、３７．７mg、９４２μmol）を加え、混合物を、室温で１５分間撹拌した。４−フルオロベンジルブロミド（１１７μL、９４２μmol）を加え、反応物を、９０℃で２時間加熱した。反応物をそのまま室温まで冷却し、水を加え、次にＤＣＭで抽出し、相分離装置を通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２５％のＤＣＭ）により精製して、４−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（２６７mg、７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６５−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｄ，２Ｈ），１．６４（ｄｔ，１Ｈ），０．７４（ｄ，６Ｈ）。

【0233】

調製３： ５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド

【化10】

工程１： （４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン
ＤＣＭ（２０mL）中の４−フルオロアニリン（１ｇ、９mmol）の溶液に、室温で、イソブチルアルデヒド（９８５μL、１０．８mmol）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８６ｇ、１３．５mmol）を滴下して加え、反応物を、室温で６４時間撹拌した。反応物を濃縮し、次に、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ中に溶解し、シリカ上に充填して乾燥させ、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２５％のＤＣＭ）により精製して、（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン（８１７mg、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ^＋１６８［Ｍ＋１］^＋。

【0234】

工程２： ５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド
ＤＣＭ（１０mL）中の５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルクロリド（３３０mg、１．２９mmol）の溶液に、ピリジン（２０８μL、２．５７mmol）、続いてＤＣＭ（１０mL）中の（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン（２１５mg、１．２９mmol）の溶液を加え、反応物を、室温で１６時間撹拌した。水及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、次にＤＣＭで抽出し、相分離装置を通して濾過し、濃縮し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（４１４mg、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ^＋３８７／３８９［Ｍ＋１］^＋。

【0235】

調製４： ４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド

【化11】

工程１： ４−ブロモ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（４０mL）中の２−（トリフルオロメチル）アニリン（６９３mg、４．３０mmol）とピリジン（４３８μL、５．８７mmol）の溶液を、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ、３．９１mmol）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１N ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃ）による精製、及びペンタンでの粉砕により、４−ブロモ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（７１９mg、収率４８％）を無色の結晶性固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ_３）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ^＋３８０．０［Ｍ＋１］^＋。

【0236】

工程２： ４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（５mL）中の４−ブロモ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（７１０mg、１．８７mmol）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（３０５μL、２．８０mmol）とＫ_２ＣＯ_３（４１２mg、２．９９mmol）の混合物を、９０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１５％のＥｔＯＡｃ）による精製、及びペンタンでの粉砕により、４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（５６２mg、収率６９％）を無色の結晶性固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ_３）δ７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６３（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）ＥＳ^＋４３６．０［Ｍ＋１］^＋。

【0237】

実施例１： （４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホン酸イソブチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド）

【化12】

２〜５mLのマイクロ波バイアルを、４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１０８mg、０．２４８mmol）、４−（メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸（６０mg、０．２９８mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８mg、０．０２５mmol）、１M Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（４９６μL、０．４９６mmol）、及び１，４−ジオキサン（２．５mL）でチャージした。混合物を脱気し、窒素でパージし、マイクロ波照射を用いて、１５０℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製、及びジエチルエーテルでの粉砕により、表題化合物（９９mg、収率７８％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ）δ８．０６−８．０３（ｍ，６Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ 方法Ｂ）ＥＳ^＋５１２．０［Ｍ＋１］^＋。

【0238】

上記の手順を用いて製造した更なる化合物と一緒に、上記化合物を、後述のアッセイから決定した、選択した化合物のＲＯＲｃ ＩＣ_５０（マイクロモル）データと一緒に、以下の表１に示す。

【0239】

【表1】

【0240】

実施例１５ インビトロＲＯＲｃリガンド結合アッセイ
このアッセイを用いて、Ｋｉ_ａｐｐ、ＩＣ_５０、又はパーセント阻害値を決定することにより、ＲＯＲｃの阻害活性における化合物の有効性を決定した。この実施例において用いた消耗品を、以下の表２に示す。

【0241】

【表2】

【0242】

濾過プレート調製
アッセイ日に、０．０５％ ＣＨＡＰＳ（脱イオンＨ_２Ｏ中）１００μLを、GFB Unifilterプレートの全ウェルに加え、１時間浸漬させた。５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０mM ＮａＣｌ、及び５mM ＭｇＣｌ_２の洗浄バッファーを調製し、濾過プレートを洗浄した。アッセイバッファーを調製するため、ＢＳＡを洗浄バッファーに０．０１％になるまで加え、ＤＴＴを１mMになるまで加えた。

【0243】

化合物
ＩＣ_５０モードについて、１０mM化合物ストックをＤＭＳＯ中にＤＭＳＯで連続希釈して、ＤＭＳＯ中の２０×必要終濃度（化合物１５μL＋ＤＭＳＯ ３０μL）を得た。２０×化合物ストックをＤＭＳＯ中にアッセイバッファー（４倍）で希釈して、２５％ ＤＭＳＯ中の５×終試験濃度（化合物１０μL＋アッセイバッファー３０μL）にした。溶液を、アスピレーションにより数回、５０μLの容量に設定したピペットで混合した。アッセイのため、２５％ ＤＭＳＯ中の５×化合物ストック溶液１０μLを、アッセイプレートにデュプリケートで加えた。

【0244】

２つのポイントでのスクリーンングのため、１０mMストック化合物溶液をＤＭＳＯ中に希釈して、２００μM（２０×高試験濃度）を得て、次に、更に１０倍希釈して、２０μM（２０×低試験濃度）にした。２０×ストックをアッセイバッファーで４倍希釈し（化合物１０μL＋アッセイバッファー３０μL）、５×試験濃度（５０μM及び５μM）にし、１０uLを２枚のアッセイプレートにデュプリケートウェル用に加えた。２枚のプレート上で試験した各濃度で、８０種の化合物の各セットは、４枚のアッセイプレートを用いた（１μM及び１０μM、ｎ＝２）。

【0245】

非特異的結合（ＮＳＢ）試料、総結合（ＴＢ）試料、及び受容体なし（ＮｏＲ）試料
２５−ヒドロキシコレステロール（１μM）を用いてＮＳＢシグナルレベルを決定した。上記の化合物についてはＤＭＳＯ中で調製し、次に、アッセイバッファー中に希釈して、終濃度５μMとした。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー中の２５−ヒドロキシコレステロールについては、１ウェル当たり１０μLをＮＳＢ試料のために用いた。総結合及び受容体なし試料の決定用のウェルは、１ウェル当たり２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファーを１０μL含有していた。

【0246】

放射性リガンド（２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール）調製
２５−［^３Ｈ］ヒドロキシコレステロールをアッセイバッファー中に希釈し、１５nMを得て、ボルテックスして混合する。２０μLを全ウェルに加え、アッセイでの終濃度６nMとする。

【0247】

受容体調製
ＲＯＲｃ受容体に最適な濃度は、０．６μg/mLであると見出した。ストック受容体溶液をアッセイバッファー中に希釈して、アッセイバッファー中の１．５μg/mLを得た。２０μLを全ウェルに加えた。受容体なし試料について、アッセイバッファー２０μLを受容体溶液に置き換えた。

【0248】

プレートへの試料添加及びインキュベーション
アッセイプレートは９６ウェルポリプロピレンＶ底プレートであった。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー中の５×化合物１０μLを、試験ウェルに加えた。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー１０μLを、総結合又は受容体なしのウェルに加えた。２５％ ＤＭＳＯ／７５％アッセイバッファー中の５μM ２５−ヒドロキシコレステロール１０μLをＮＳＢウェルに加えた。アッセイバッファー中に調製した１５nM ２５−［^３Ｈ］ヒドロキシコレステロール２０μLを全てのウェルに加えた。１．５μg/mL ＲＯＲｃ受容体２０μLをウェルに（又はアッセイバッファー４０μLをＮｏＲウェルに）加えた。ウェルに加えた後、プレートを３時間２５℃でインキュベーションした。

【0249】

濾過
Packard Filtermate Harvesterを用いて、インキュベーションした試料を移した後に濾過プレートを４回洗浄した。プレートを完全に乾燥−濾過した（５０℃で２時間、又は室温で一晩）。Microscint 0 ５０μLを全てのウェルに加え、Topcount protocol Inverted上にて読み込んだ。

【0250】

終濃度
終濃度は次の通りであった：５０mM ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）；１５０mM ＮａＣｌ；１mM ＤＴＴ；５mM ＭｇＣｌ_２；０．０１％ ＢＳＡ；５％ ＤＭＳＯ；０．６μg/mL ＲＯＲｃ受容体；６nM ２５−［^３Ｈ］ヒドロキシコレステロール。ＮＳＢウェルについては、１μM ２５−ヒドロキシコレステロールも存在していた。

【0251】

本発明がその特定の実施態様を参照して記載される一方、種々の変更が成され得ること、及び均等物が、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく置換され得ることは、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの改変が、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程又は複数の工程を、本発明の目的の精神及び範囲に適合するように成され得る。このような改変の全てが、添付の請求の範囲内であることが意図される。