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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6368311
(24)【登録日】2018年7月13日
(45)【発行日】2018年8月1日
(54)【発明の名称】スピロオキシインドール誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 487/10 20060101AFI20180723BHJP
C07D 491/20 20060101ALI20180723BHJP
C07B 53/00 20060101ALI20180723BHJP
B01J 31/24 20060101ALI20180723BHJP
A61K 31/407 20060101ALN20180723BHJP
A61P 35/00 20060101ALN20180723BHJP
A61K 31/4439 20060101ALN20180723BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20180723BHJP
【ＦＩ】
C07D487/10
C07D491/20
C07B53/00 B
B01J31/24 Z
!A61K31/407
!A61P35/00
!A61K31/4439
!C07B61/00 300
【請求項の数】17
【全頁数】88
(21)【出願番号】特願2015-535501(P2015-535501)
(86)(22)【出願日】2014年9月3日
(86)【国際出願番号】JP2014073233
(87)【国際公開番号】WO2015033974
(87)【国際公開日】20150312
【審査請求日】2017年5月30日
(31)【優先権主張番号】特願2013-182928(P2013-182928)
(32)【優先日】2013年9月4日
(33)【優先権主張国】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】307010166
【氏名又は名称】第一三共株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100146581
【弁理士】
【氏名又は名称】石橋 公樹
(74)【代理人】
【識別番号】100113583
【弁理士】
【氏名又は名称】北野 範子
(74)【代理人】
【識別番号】100161160
【弁理士】
【氏名又は名称】竹元 利泰
(74)【代理人】
【識別番号】100164460
【弁理士】
【氏名又は名称】児玉 博宣
(74)【代理人】
【識別番号】100119622
【弁理士】
【氏名又は名称】金原 玲子
(72)【発明者】
【氏名】山内 元志
(72)【発明者】
【氏名】中山 敬司
【審査官】
三木 寛
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２０１２／１２１３６１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
米国特許出願公開第２０１２／００７１４９９（ＵＳ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１２／１５５０６６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開２０１３−１４２０７１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
SHU,L. et al，Organic Process Research & Development，２０１３年 １月１５日，Vol.17，pp.247-256
【文献】
ANTONCHICK,A.P. et al.，Nature Chemistry，２０１０年 ７月１１日，Vol.2，pp.735-740
【文献】
LIU,T-L. et al.，Organic & Biomolecular Chemistry，２０１１年，Vol.9，pp.1980-1986
【文献】
LIU,J. et al.，Tetrahedron Letters，２０１２年，Vol.53，pp.2336-2340
【文献】
Chemistry A European Journal，２０１２年，Vol.18，pp.8278-8282
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ ４８７／１０
Ｃ０７Ｄ ４９１／２０
Ｃ０７Ｂ ５３／００
Ｂ０１Ｊ ３１／２４
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で示される化合物：
式（ＩＩ）で示される化合物：
および式（ＩＩＩ）で示される化合物：
を溶媒中で不斉触媒を用いて反応させ、
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物もしくはその塩：
を立体選択的に製造する方法。
［式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）中、
Ｒ１は、水素原子、下記Ａ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、もしくは下記Ａ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ２は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員のヘテロアリール基、フェニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニル基を示し、ここで、
該５員もしくは６員のヘテロアリール基、該フェニル基、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル 基、および該Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ビニル基、エチニル 基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、下記Ａ 群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、下 記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ４シクロアル キル基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６ アルコキシ基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３ −Ｃ４シクロアルコキシ基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有してい てもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３ 個有していてもよいジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ｂ群より独立に選ばれる置換 基を１乃至３個有していてもよい、窒素原子を環内に１個含んだ４員乃至７員の飽和複 素環基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６ アルコキシカルボニル基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していて もよいＣ３−Ｃ４シクロアルコキシカルボニル基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基 を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、および下記Ａ 群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキル アミノカルボニル基、からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していて もよく、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、下記Ｃ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、または、
Ｒ３とＲ４が一緒になってＣ４−Ｃ６シクロアルキル環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、もしくはピペリジン環を形成してもよく、
該Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル環、該テトラヒドロフラン環、該テトラヒドロピラン環、 および該ピペリジン環は、下記Ｄ群より独立に選ばれる置換基を１乃至８個有していて もよく、
Ｒ５は、下記Ｅ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、下記Ｅ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ基、もしくは−NＲ５１Ｒ５２を示し、
Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立に、水素原子、下記Ｅ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、下記Ｅ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、もしくは下記Ｅ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよい、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１個有する３員乃至６員の飽和複素環基を示し、
環Ｚは、下記Ｅ群より独立に選ばれる置換基を１乃至４個有していてもよいベンゼン環、下記Ｅ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピリジン環、もしくは下記Ｅ群より独立に選ばれる置換基を１もしくは２個有していてもよいピリミジン環を示す。］
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノ基、フェニル基
Ｂ群：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基
Ｃ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、ピリジル基、アミノ基
Ｄ群：ハロゲン原子、１乃至３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｅ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ビニル基、エチニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノカルボニル基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基
【化1】
【化2】
【化3】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物もしくはその塩：
【化4】
［式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）中、
Ｒ１は、水素原子、下記Ａ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、もしくは下記Ａ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ２は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員のヘテロアリール基、フェニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニル基を示し、ここで、
該５員もしくは６員のヘテロアリール基、該フェニル基、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル 基、および該Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ビニル基、エチニル 基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、下記Ａ 群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、下 記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ４シクロアル キル基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６ アルコキシ基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３ −Ｃ４シクロアルコキシ基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有してい てもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３ 個有していてもよいジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ｂ群より独立に選ばれる置換 基を１乃至３個有していてもよい、窒素原子を環内に１個含んだ４員乃至７員の飽和複 素環基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６ アルコキシカルボニル基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していて もよいＣ３−Ｃ４シクロアルコキシカルボニル基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基 を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、および下記Ａ 群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキル アミノカルボニル基、からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していて もよく、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、下記Ｃ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、または、
Ｒ３とＲ４が一緒になってＣ４−Ｃ６シクロアルキル環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、もしくはピペリジン環を形成してもよく、
該Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル環、該テトラヒドロフラン環、該テトラヒドロピラン環、 および該ピペリジン環は、下記Ｄ群より独立に選ばれる置換基を１乃至８個有していて もよく、
Ｒ５は、下記Ｅ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、下記Ｅ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ基、もしくは−NＲ５１Ｒ５２を示し、
Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立に、水素原子、下記Ｅ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、下記Ｅ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、もしくは下記Ｅ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよい、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１個有する３員乃至６員の飽和複素環基を示し、
環Ｚは、下記Ｅ群より独立に選ばれる置換基を１乃至４個有していてもよいベンゼン環、下記Ｅ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピリジン環、もしくは下記Ｅ群より独立に選ばれる置換基を１もしくは２個有していてもよいピリミジン環を示す。］
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノ基、フェニル基
Ｂ群：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基
Ｃ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、ピリジル基、アミノ基
Ｄ群：ハロゲン原子、１乃至３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｅ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ビニル基、エチニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノカルボニル基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基
【請求項2】
式（Ｉ）で示される化合物：
および式（Ｖ）で示される化合物：
を溶媒中で不斉触媒を用いて反応させ、
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物もしくはその塩：
を立体選択的に製造する方法。
［式（Ｉ）、式（Ｖ）、および式（ＸＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＺは、請求項１に記載のものと同義である。］
【化5】
【化6】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物もしくはその塩：
【化7】
［式（Ｉ）、式（Ｖ）、および式（ＸＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＺは、請求項１に記載のものと同義である。］
【請求項3】
不斉触媒が、ルイス酸および不斉配位子から調製される触媒であって、
該ルイス酸が、Ｚｎ（ＩＩ）ルイス酸、Ａｇ（Ｉ）ルイス酸、Ｎｉ（ＩＩ）ルイス酸、Ｃｏ（ＩＩ）ルイス酸、Ｒｕ（Ｉ）ルイス酸、Ｃｕ（Ｉ）ルイス酸、およびＣｕ（ＩＩ）ルイス酸からなる群から選ばれる１種のルイス酸であり、
該不斉配位子が、下記式（ＶＩ）で示される化合物：
下記式（ＶＩＩ）で示される化合物：
下記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物：
下記式（ＩＸ）で示される化合物：
下記式（Ｘ）で示される化合物：
下記式（ＸＩ）で示される化合物：
および下記式（ＸＩＩ）で示される化合物：
からなる群から選ばれる１種の不斉配位子である請求項１もしくは２に記載の製造方法。
［式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、および式（ＸＩＩ）中、
Ｒ６は、下記Ｆ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基を示し、
環Ｙは、ベンゼン環、シクロヘキサン環、もしくはハロゲン原子を１乃至４個有していてもよいジオキソラン環を示し、
Ｒ７は、下記Ｇ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、もしくは下記Ｇ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフラニル基を示し、
Ｒ８は、水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示すか、または、
２つのＲ９が一緒になって、環内に酸素原子を２個含む７員乃至１２員の複素環を形成してもよく、
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ１０、もしくは窒素原子を示し、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｖは、Ｐ（Ｒ１１）２、ＰＨ（Ｏ）Ｒ１２、もしくはＰ（Ｒ１１）２を１個有しているフェニル基を示し、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロヘキシル基、もしくはトリフルオロメチル基
を２個有していてもよいフェニル基を示し、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、もしくはフェニル基を示し、
Ｗは、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を１個有していてもよいジヒドロオキサゾリル基、ＣＨ（ＣＨ３）Ｐ（Ｒ１３）２、もしくはＣＨＲ１４Ｒ１５を示し、
Ｒ１３は、シクロヘキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または下記Ｈ群より独立に選択
される１もしくは２個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ｒ１４は、Ｐ（Ｒ１６）２１個で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示し、
Ｒ１６は、フェニル基、もしくはシクロヘキシル基を示し、
Ｕは、下記Ｕａ乃至Ｕｄのいずれか１つを示し、
Ｒ１７は、下記Ｆ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基を示し、
Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、もしくはフェニル基を示し、
Ｒ１９は、水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
Ｆ群：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基
Ｇ群：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基
Ｈ群：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子３個を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基
該ルイス酸が、Ｚｎ（ＩＩ）ルイス酸、Ａｇ（Ｉ）ルイス酸、Ｎｉ（ＩＩ）ルイス酸、Ｃｏ（ＩＩ）ルイス酸、Ｒｕ（Ｉ）ルイス酸、Ｃｕ（Ｉ）ルイス酸、およびＣｕ（ＩＩ）ルイス酸からなる群から選ばれる１種のルイス酸であり、
該不斉配位子が、下記式（ＶＩ）で示される化合物：
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
［式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、および式（ＸＩＩ）中、
Ｒ６は、下記Ｆ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基を示し、
環Ｙは、ベンゼン環、シクロヘキサン環、もしくはハロゲン原子を１乃至４個有していてもよいジオキソラン環を示し、
Ｒ７は、下記Ｇ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、もしくは下記Ｇ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフラニル基を示し、
Ｒ８は、水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示すか、または、
２つのＲ９が一緒になって、環内に酸素原子を２個含む７員乃至１２員の複素環を形成してもよく、
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ１０、もしくは窒素原子を示し、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｖは、Ｐ（Ｒ１１）２、ＰＨ（Ｏ）Ｒ１２、もしくはＰ（Ｒ１１）２を１個有しているフェニル基を示し、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロヘキシル基、もしくはトリフルオロメチル基
を２個有していてもよいフェニル基を示し、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、もしくはフェニル基を示し、
Ｗは、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を１個有していてもよいジヒドロオキサゾリル基、ＣＨ（ＣＨ３）Ｐ（Ｒ１３）２、もしくはＣＨＲ１４Ｒ１５を示し、
Ｒ１３は、シクロヘキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または下記Ｈ群より独立に選択
される１もしくは２個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ｒ１４は、Ｐ（Ｒ１６）２１個で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示し、
Ｒ１６は、フェニル基、もしくはシクロヘキシル基を示し、
Ｕは、下記Ｕａ乃至Ｕｄのいずれか１つを示し、
【化15】
Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、もしくはフェニル基を示し、
Ｒ１９は、水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
Ｆ群：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基
Ｇ群：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基
Ｈ群：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子３個を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基
【請求項4】
不斉触媒の調製に用いるルイス酸が、Ｃｕ（Ｉ）ルイス酸、もしくはＣｕ（ＩＩ）ルイス酸である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項5】
不斉触媒の調製に用いるルイス酸が、ＣｕＯＡｃ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＯＴｆ、ＣｕＰＦ６、ＣｕＢＦ４、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、およびＣｕＳＯ４からなる群から選ばれる１種のルイス酸である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項6】
不斉触媒の調製に用いる不斉配位子が、前記式（ＶI）で示される化合物、前記式（ＶＩI）で示される化合物、前記式（ＶＩＩI）で示される化合物、前記式（ＩＸ）で示される化合物、前記式（Ｘ）で示される化合物、前記式（ＸＩ）で示される化合物、および前記式（ＸＩＩ）で示される化合物からなる群から選ばれる１種の不斉配位子である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の製造方法。
［式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、および式（ＸＩＩ）中、
Ｒ６が、メチル基、ｔ−ブチル基、およびメトキシ基からなる群より、独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基を示し、
環Ｙが、ベンゼン環、シクロヘキサン環、もしくはジオキソラン環を示し、
Ｒ７が、フェニル基、もしくはフラニル基を示し、
該フェニル基、および該フラニル基は、メチル基、ｔ−ブチル基、およびメトキシ基か らなる群より、独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよく、
Ｒ８が、水素原子、もしくはメトキシ基を示し、
Ｒ９が、メトキシ基を示すか、または、
２つのＲ９が一緒になって、環内に酸素原子を２個含む９員の複素環を形成してもよく、
Ｘが、ＣＨ、ＣＲ１０、もしくは窒素原子を示し、
Ｒ１０が、メトキシ基を示し、
Ｖが、Ｐ（Ｒ１１）２を示し、
Ｒ１１が、トリフルオロメチル基を２個有していてもよいフェニル基を示し、
Ｗが、ｔ−ブチルチオ基、１個のイソプロピル基によって置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基、もしくはＣＨ（ＣＨ３）Ｐ（Ｒ１３）２を示し、
Ｒ１３が、１もしくは２個のメチル基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ｕが、前記ＵａもしくはＵｄを示し、
Ｒ１７が、フェニル基を示し、
Ｒ１８が、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、もしくはフェニル基を示し、
Ｒ１９が、水素原子を示し、
Ｒ２０およびＲ２１が、それぞれ独立に、メチル基もしくはｔ−ブチル基を示す。］
［式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、および式（ＸＩＩ）中、
Ｒ６が、メチル基、ｔ−ブチル基、およびメトキシ基からなる群より、独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基を示し、
環Ｙが、ベンゼン環、シクロヘキサン環、もしくはジオキソラン環を示し、
Ｒ７が、フェニル基、もしくはフラニル基を示し、
該フェニル基、および該フラニル基は、メチル基、ｔ−ブチル基、およびメトキシ基か らなる群より、独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよく、
Ｒ８が、水素原子、もしくはメトキシ基を示し、
Ｒ９が、メトキシ基を示すか、または、
２つのＲ９が一緒になって、環内に酸素原子を２個含む９員の複素環を形成してもよく、
Ｘが、ＣＨ、ＣＲ１０、もしくは窒素原子を示し、
Ｒ１０が、メトキシ基を示し、
Ｖが、Ｐ（Ｒ１１）２を示し、
Ｒ１１が、トリフルオロメチル基を２個有していてもよいフェニル基を示し、
Ｗが、ｔ−ブチルチオ基、１個のイソプロピル基によって置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基、もしくはＣＨ（ＣＨ３）Ｐ（Ｒ１３）２を示し、
Ｒ１３が、１もしくは２個のメチル基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ｕが、前記ＵａもしくはＵｄを示し、
Ｒ１７が、フェニル基を示し、
Ｒ１８が、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、もしくはフェニル基を示し、
Ｒ１９が、水素原子を示し、
Ｒ２０およびＲ２１が、それぞれ独立に、メチル基もしくはｔ−ブチル基を示す。］
【請求項7】
不斉触媒の調製に用いる不斉配位子が、下記から選ばれる１種の不斉配位子である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の製造方法。
【化16】
【化17】
【請求項8】
反応に使用される溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、２−プロパノール、トルエン、および酢酸エチルからなる群から選ばれる1種もしくは複数の溶媒である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項9】
Ｒ１が、水素原子である、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項10】
前記式（Ｉ）において、
環Ｚが、ハロゲン原子を１個乃至４個有していてもよいベンゼン環である、
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の製造方法。
環Ｚが、ハロゲン原子を１個乃至４個有していてもよいベンゼン環である、
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項11】
前記式（Ｉ）もしくは前記式（ＸＩＩＩ）において、
Ｒ２が、ハロゲン原子を１乃至４個有していてもよいピリジル基、ハロゲン原子を１乃至５個有していてもよいフェニル基である、
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の製造方法。
Ｒ２が、ハロゲン原子を１乃至４個有していてもよいピリジル基、ハロゲン原子を１乃至５個有していてもよいフェニル基である、
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項12】
前記式（ＩＩ）もしくは前記式（Ｖ）において、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれメチル基を示すか、または、Ｒ３とＲ４が一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、もしくはテトラヒドロピラン環を形成し、
該シクロペンタン環、該シクロヘキサン環、および該テトラヒドロピラン環は、環上に １乃至４個のＣ１―Ｃ６アルキル基を有していてもよい、
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の製造方法。
Ｒ３およびＲ４が、それぞれメチル基を示すか、または、Ｒ３とＲ４が一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、もしくはテトラヒドロピラン環を形成し、
該シクロペンタン環、該シクロヘキサン環、および該テトラヒドロピラン環は、環上に １乃至４個のＣ１―Ｃ６アルキル基を有していてもよい、
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項13】
前記式（ＩＩＩ）もしくは前記式（Ｖ）において、
Ｒ５が、下記に示される置換基である、
請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の製造方法。
Ｒ５が、下記に示される置換基である、
【化18】
【請求項14】
前記式（ＩＩＩ）もしくは前記式（Ｖ）において、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である、
請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の製造方法。
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である、
請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項15】
式（ＸＶＩ）で示される化合物：
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物：
および式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物：
を溶媒中：
Ｃｕ（Ｉ）ルイス酸およびＣｕ（ＩＩ）ルイス酸からなる群より選ばれる１種のルイス酸と、下記から選ばれる１種の不斉配位子から調製した不斉触媒：
を用いて反応させ、
式（ＸＩＸ）で示される化合物もしくはその塩：
を立体選択的に製造する方法。
［式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）および式（ＸＩＸ）中、
Ｍは、窒素原子またはＣＨを示し、
Ｌは、単結合、酸素原子、ＣＨ２、またはＣ（ＣＨ３）２を示し、
Ｒ５３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
【化19】
【化20】
【化21】
Ｃｕ（Ｉ）ルイス酸およびＣｕ（ＩＩ）ルイス酸からなる群より選ばれる１種のルイス酸と、下記から選ばれる１種の不斉配位子から調製した不斉触媒：
【化22】
【化23】
式（ＸＩＸ）で示される化合物もしくはその塩：
【化24】
［式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）および式（ＸＩＸ）中、
Ｍは、窒素原子またはＣＨを示し、
Ｌは、単結合、酸素原子、ＣＨ２、またはＣ（ＣＨ３）２を示し、
Ｒ５３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
【請求項16】
式（ＸＶＩ）で示される化合物：
および式（ＸＸ）で示される化合物：
を溶媒中：
Ｃｕ（Ｉ）ルイス酸およびＣｕ（ＩＩ）ルイス酸からなる群より選ばれる１種のルイス酸と、下記から選ばれる１種の不斉配位子から調製した不斉触媒：
を用いて反応させ、
式（ＸＩＸ）で示される化合物もしくはその塩：
を立体選択的に製造する方法。
［式（ＸＶＩ）、式（ＸＸ）、および式（ＸＩＸ）中、
Ｍ、Ｌ、およびＲ５３は、請求項１５に記載のものと同義である。］
【化25】
【化26】
Ｃｕ（Ｉ）ルイス酸およびＣｕ（ＩＩ）ルイス酸からなる群より選ばれる１種のルイス酸と、下記から選ばれる１種の不斉配位子から調製した不斉触媒：
【化27】
【化28】
式（ＸＩＸ）で示される化合物もしくはその塩：
【化29】
［式（ＸＶＩ）、式（ＸＸ）、および式（ＸＩＸ）中、
Ｍ、Ｌ、およびＲ５３は、請求項１５に記載のものと同義である。］
【請求項17】
請求項１５もしくは１６に記載の製造方法を用いて、式（ＸＩＸ）で示される化合物もしくはその塩を製造した後に、加水分解を行って、下記式（ＸＸＩ）で示される化合物もしくはその塩：
を製造し、下記に示される化合物：
と縮合させることにより、下記式（ＸＸＩＩ）で示される化合物もしくはその塩：
を製造する方法。
［式（ＸＸＩ）、式（ＸＸＩＩ）中、
ＭおよびＬは、請求項１５もしくは１６に記載の定義と同義である。］
【化30】
【化31】
【化32】
［式（ＸＸＩ）、式（ＸＸＩＩ）中、
ＭおよびＬは、請求項１５もしくは１６に記載の定義と同義である。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はスピロオキシインドール構造を有するピロリジン化合物の製造方法に関する。【背景技術】
【0002】
二環性スピロオキシインドール構造を有するピロリジン化合物の合成法としては、アルデヒドとアミンを原料として合成されるアルジミンを反応基質として用い、反応を促進する触媒の存在下、あるいは非存在下、１，３−双極子環化付加反応によりラセミ化合物を合成する方法が知られている（非特許文献１−４）。得られたラセミ化合物は、ＨＰＬＣあるいは超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）等の技術を用いたキラルカラムにより所望の光学活性体を分離することが可能である。上記化合物の立体選択的な合成方法としては、キラル素子を用いた１，３−双極子環化付加反応による不斉合成法が報告されている（非特許文献５、６）。さらには、アミンとケトンを原料として合成されるケチミンを反応基質として用いて１，３−双極子付加反応を行うことにより三環性ジスピロオキシインドール構造を有するピロリジン化合物を製造する方法も報告されている（特許文献１）。
一方で、上記化合物の触媒的不斉合成法については、アルジミンを反応基質とする触媒的不斉１，３−双極子環化付加反応は数多く研究されている（非特許文献７〜１８）ものの、ケトンとアミンを反応基質とするケチミンによる三環性ジスピロインドールの合成についての報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】ＷＯ２０１２／１２１３６１
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Jorgensen, K. A. et al, Org. Lett. 2005, 21, 4569
【非特許文献2】Jorgensen, K. A. et al, Chem. Rev. 1998, 98, 863
【非特許文献3】Grigg, R. et al, Tetrahedron, 1992, 48, 10431
【非特許文献4】Schreiber, S. L. et al, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10174
【非特許文献5】Carretero, J. C. et al, Tetrahedron, 2007, 63, 6587
【非特許文献6】Wang, S. et al, J. Am.Chem. Soc., 2005, 127, 10130
【非特許文献7】Wang, S. et al, J. Med. Chem. 2006, 49, 3432
【非特許文献8】Williams, R. M. et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5666
【非特許文献9】Gong, L.-Z. et al, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 13819
【非特許文献10】Gong, L.-Z. et al, Org. Lett., 2011, 13, 2418
【非特許文献11】Gong, L.-Z. et al, Chem. Eur. J., 2012, 18, 6885
【非特許文献12】Waldmann, H. et al, Nat. Chem., 2010, 2, 735
【非特許文献13】Waldmann, H. et al, Tetrahedron, 2011, 67, 10195
【非特許文献14】Wang, C.-J. et al, Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 1980
【非特許文献15】Arai, T. et al, Chem. Eur. J., 2012, 18, 8287
【非特許文献16】Amedohkouh, M. et al, Tetrahedron Asymmetry, 2005, 8, 1411
【非特許文献17】Cordova, A. et al, Chem. Comm. 2006, 460
【非特許文献18】Ma, J. A. et al, Org. Lett. 2007, 9, 923
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は、スピロオキシインドール骨格を有する化合物、例えば、スピロオキシインドール骨格を有しＭｄｍ２蛋白質とｐ５３蛋白質の相互作用を阻害する抗腫瘍活性を有する化合物あるいはその中間体を不斉触媒を用いて効率的に製造し提供する方法を提供するものである。【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者らは鋭意検討した結果、ケチミンを反応基質として用いる触媒的不斉１，３−双極子環化付加反応を促進する、不斉配位子およびその中心金属となるルイス酸、最適反応条件をスクリーニングすることにより、光学活性な三環性ジスピロインドール骨格を有する化合物の効率的な合成法を確立した。【0007】
すなわち、本発明は、次の（１）〜（２０）に関する。（１）式（Ｉ）で示される化合物：
【0008】
【化1】
【0009】
式（ＩＩ）で示される化合物：【0010】
【化2】
【0011】
および式（ＩＩＩ）で示される化合物：【0012】
【化3】
【0013】
を溶媒中で不斉触媒を用いて反応させ、式（ＩＶ）で示される化合物もしくはその塩：
【0014】
【化4】
【0015】
を立体選択的に製造する方法。［式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）中、
Ｒ１は、水素原子、下記Ａ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、もしくは下記Ａ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ２は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員のヘテロアリール基、フェニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニル基を示し、ここで、
該５員もしくは６員のヘテロアリール基、該フェニル基、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、および該Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ビニル基、エチニル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキル基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルコキシ基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ｂ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよい、窒素原子を環内に１個含んだ４員乃至７員の飽和複素環基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルコキシカルボニル基、下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、および下記Ａ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキルアミノカルボニル基、からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、下記Ｃ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、または、
Ｒ３とＲ４が一緒になってＣ４−Ｃ６シクロアルキル環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、もしくはピペリジン環を形成してもよく、
該Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル環、該テトラヒドロフラン環、該テトラヒドロピラン環、および該ピペリジン環は、下記Ｄ群より独立に選ばれる置換基を１乃至８個有していて もよく、
Ｒ５は、下記Ｅ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、下記Ｅ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ基、もしくは−NＲ５１Ｒ５２を示し、
Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立に、水素原子、下記Ｅ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、下記Ｅ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、もしくは下記Ｅ群から独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよい、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１個有する３員乃至６員の飽和複素環基を示し、
環Ｚは、下記Ｅ群より独立に選ばれる置換基を１乃至４個有していてもよいベンゼン環、下記Ｅ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピリジン環、もしくは下記Ｅ群より独立に選ばれる置換基を１もしくは２個有していてもよいピリミジン環を示す。］
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノ基、フェニル基
Ｂ群：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基
Ｃ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、ピリジル基、アミノ基
Ｄ群：ハロゲン原子、１乃至３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｅ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ビニル基、エチニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノカルボニル基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基
【0016】
【化5】
【0017】
および式（Ｖ）で示される化合物：【0018】
【化6】
【0019】
を溶媒中で不斉触媒を用いて反応させ、式（ＩＶ）で示される化合物もしくはその塩：
【0020】
【化7】
【0021】
を立体選択的に製造する方法。［式（Ｉ）、式（Ｖ）、および式（ＩＶ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＺは、（１）に記載のものと同義である。］
（３）不斉触媒が、ルイス酸および不斉配位子から調製される触媒であって、
該ルイス酸が、Ｚｎ（ＩＩ）ルイス酸、Ａｇ（Ｉ）ルイス酸、Ｎｉ（ＩＩ）ルイス酸、Ｃｏ（ＩＩ）ルイス酸、Ｒｕ（Ｉ）ルイス酸、Ｃｕ（Ｉ）ルイス酸、およびＣｕ（ＩＩ）ルイス酸からなる群から選ばれる１種のルイス酸であり、
該不斉配位子が、下記式（ＶＩ）で示される化合物：
【0022】
【化8】
【0023】
下記式（ＶＩＩ）で示される化合物：【0024】
【化9】
【0025】
下記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物：【0026】
【化10】
【0027】
下記式（ＩＸ）で示される化合物：【0028】
【化11】
【0029】
下記式（Ｘ）で示される化合物：【0030】
【化12】
【0031】
下記式（ＸＩ）で示される化合物：【0032】
【化13】
【0033】
および下記式（ＸＩＩ）で示される化合物：【0034】
【化14】
【0035】
からなる群から選ばれる１種の不斉配位子である（１）もしくは（２）に記載の製造方法。［式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、および式（ＸＩＩ）中、
Ｒ６は、下記Ｆ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基を示し、
環Ｙは、ベンゼン環、シクロヘキサン環、もしくはハロゲン原子を１乃至４個有していてもよいジオキソラン環を示し、
Ｒ７は、下記Ｇ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、もしくは下記Ｇ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフラニル基を示し、
Ｒ８は、水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示すか、または、
２つのＲ９が一緒になって、環内に酸素原子を２個含む７員乃至１２員の複素環を形成してもよく、
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ１０、もしくは窒素原子を示し、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｖは、Ｐ（Ｒ１１）２、ＰＨ（Ｏ）Ｒ１２、もしくはＰ（Ｒ１１）２を１個有しているフェニル基を示し、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロヘキシル基、もしくはトリフルオロメチル基を２個有していてもよいフェニル基を示し、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、もしくはフェニル基を示し、
Ｗは、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を１個有していてもよいジヒドロオキサゾリル基、ＣＨ（ＣＨ３）Ｐ（Ｒ１３）２、もしくはＣＨＲ１４Ｒ１５を示し、
Ｒ１３は、シクロヘキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または下記Ｈ群より独立に選択される１もしくは２個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ｒ１４は、Ｐ（Ｒ１６）２１個で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示し、
Ｒ１６は、フェニル基、もしくはシクロヘキシル基を示し、
Ｕは、下記Ｕａ乃至Ｕｄのいずれか１つを示し、
【0036】
【化15】
【0037】
Ｒ１７は、下記Ｆ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、もしくはフェニル基を示し、
Ｒ１９は、水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
Ｆ群：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基
Ｇ群：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基
Ｈ群：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子３個を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基
（４）不斉触媒の調製に用いるルイス酸が、Ｃｕ（Ｉ）ルイス酸、もしくはＣｕ（ＩＩ）ルイス酸である、（１）乃至（３）のいずれか１に記載の製造方法。
（５）不斉触媒の調製に用いるルイス酸が、ＣｕＯＡｃ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＯＴｆ、ＣｕＰＦ６、ＣｕＢＦ４、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、およびＣｕＳＯ４からなる群から選ばれる１種のルイス酸である、（１）乃至（４）のいずれか１に記載の製造方法。
（６）不斉触媒の調製に用いる不斉配位子が、前記式（ＶＩ）で示される化合物、前記式（ＶＩＩ）で示される化合物、前記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、前記式（ＩＸ）で示される化合物、前記式（Ｘ）で示される化合物、前記式（ＸＩ）で示される化合物、および前記式（ＸＩＩ）で示される化合物からなる群から選ばれる１種の不斉配位子である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の製造方法。
［式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、および式（ＸＩＩ）中、
Ｒ６が、メチル基、ｔ−ブチル基、およびメトキシ基からなる群より、独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基を示し、
環Ｙが、ベンゼン環、シクロヘキサン環、もしくはジオキソラン環を示し、
Ｒ７が、フェニル基、もしくはフラニル基を示し、
該フェニル基、および該フラニル基は、メチル基、ｔ−ブチル基、およびメトキシ基からなる群より、独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよく、
Ｒ８が、水素原子、もしくはメトキシ基を示し、
Ｒ９が、メトキシ基を示すか、または、
２つのＲ９が一緒になって、環内に酸素原子を２個含む９員の複素環を形成してもよく、
Ｘが、ＣＨ、ＣＲ１０、もしくは窒素原子を示し、
Ｒ１０が、メトキシ基を示し、
Ｖが、Ｐ（Ｒ１１）２を示し、
Ｒ１１が、トリフルオロメチル基を２個有していてもよいフェニル基を示し、
Ｗが、ｔ−ブチルチオ基、１個のイソプロピル基によって置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基、もしくはＣＨ（ＣＨ３）Ｐ（Ｒ１３）２を示し、
Ｒ１３が、１もしくは２個のメチル基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ｕが、前記ＵａもしくはＵｄを示し、
Ｒ１７が、フェニル基を示し、
Ｒ１８が、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、もしくはフェニル基を示し、
Ｒ１９が、水素原子を示し、
Ｒ２０およびＲ２１が、それぞれ独立に、メチル基もしくはｔ−ブチル基を示す。］
（７）不斉触媒の調製に用いる不斉配位子が、下記から選ばれる１種の不斉配位子である、（１）乃至（６）のいずれか１に記載の製造方法。
【0038】
【化16】
【0039】
【化17】
【0040】
（８）反応に使用される溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、２−プロパノール、トルエン、および酢酸エチルからなる群から選ばれる1種もしくは複数の溶媒である、（１）乃至（７）のいずれか１に記載の製造方法。（９）製造される化合物もしくはその塩が、下記に示す立体配置を有する、（１）乃至（８）のいずれか１に記載の製造方法。
【0041】
【化18】
【0042】
［式（ＸＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＺは、（１）に記載のものと同義である。］（１０）Ｒ１が、水素原子である、（１）乃至（９）のいずれか１に記載の製造方法。
【0043】
（１１）前記式（Ｉ）において、環Ｚが、ハロゲン原子を１個乃至４個有していてもよいベンゼン環である、
（１）乃至（１０）のいずれか１に記載の製造方法。
（１２）前記式（ＩＩ）もしくは前記式（Ｖ）において、
Ｒ２が、ハロゲン原子を１乃至４個有していてもよいピリジル基、ハロゲン原子を１乃至５個有していてもよいフェニル基である、
（１）乃至（１１）のいずれか１に記載の製造方法。
（１３）前記式（ＩＩ）もしくは前記式（Ｖ）において、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれメチル基を示すか、または、Ｒ３とＲ４が一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、もしくはテトラヒドロピラン環を形成し、
該シクロペンタン環、該シクロヘキサン環、および該テトラヒドロピラン環は、環上に１乃至４個のＣ１―Ｃ６アルキル基を有していてもよい、
（１）乃至（１２）のいずれか１に記載の製造方法。
（１４）前記式（ＩＩＩ）もしくは前記式（Ｖ）において、
Ｒ５が、下記に示される置換基である、
【0044】
【化19】
【0045】
（１）乃至（１３）のいずれか１に記載の製造方法。（１５）前記式（ＩＩＩ）もしくは前記式（Ｖ）において、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である、
（１）乃至（１３）のいずれか１に記載の製造方法。
（１６）（１５）に記載の製造方法を用いて製造された化合物またはその塩を、
加水分解を行って、下記式（ＸＩＶ）で示される化合物もしくはその塩：
【0046】
【化20】
【0047】
を製造し、ＮＨＲ２２Ｒ２３で示される化合物と縮合させることにより、下記式（ＸＶ）で示される化合物もしくはその塩：【0048】
【化21】
【0049】
を製造する方法。［式（ＸＩＶ）、および式（ＸＶ）中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＺは、（１）乃至（１３）のいずれか１に記載の定義と同義であり、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、水素原子、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよい、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１個有する３員乃至６員の飽和複素環基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、もしくは下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよい、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員のヘテロアリール基を示すか、または、
Ｒ２２とＲ２３が一緒になって下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピペラジン環を形成してもよい。］
【0050】
Ｉ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、カルボキシ基、ホルミル基、アミノ基、アミノカルボニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミド基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ４−Ｃ６シクロアルキル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピペリジニル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピロリジニル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピペラジニル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、テトラゾリル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいアゼチジニル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいモルホリノ基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいジヒドロピラゾリル基、オキサジアゾイル基Ｊ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、フェニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミド基
（１７）Ｒ２２が、水素原子を示し、
Ｒ２３が、下記に示される置換基である、
【0051】
【化22】
【0052】
（１６）に記載の製造方法。（１８）式（ＸＶＩ）で示される化合物：
【0053】
【化23】
【0054】
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物：【0055】
【化24】
【0056】
および式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物：【0057】
【化25】
【0058】
を溶媒中：Ｃｕ（Ｉ）ルイス酸およびＣｕ（ＩＩ）ルイス酸からなる群より選ばれる１種のルイス酸と、下記から選ばれる１種の不斉配位子から調製した不斉触媒：
【0059】
【化26】
【0060】
【化27】
【0061】
を用いて反応させ、式（ＸＩＸ）で示される化合物もしくはその塩：
【0062】
【化28】
【0063】
を立体選択的に製造する方法。［式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）および式（ＸＩＸ）中、
Ｍは、窒素原子またはＣＨを示し、
Ｌは、単結合、酸素原子、ＣＨ２、またはＣ（ＣＨ３）２を示し、
Ｒ５３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
（１９）式（ＸＶＩ）で示される化合物：
【0064】
【化29】
【0065】
および式（ＸＸ）で示される化合物：【0066】
【化30】
【0067】
を溶媒中：Ｃｕ（Ｉ）ルイス酸およびＣｕ（ＩＩ）ルイス酸からなる群より選ばれる１種のルイス酸と、下記から選ばれる１種の不斉配位子から調製した不斉触媒：
【0068】
【化31】
【0069】
【化32】
【0070】
を用いて反応させ、式（ＸＩＸ）で示される化合物もしくはその塩：
【0071】
【化33】
【0072】
を立体選択的に製造する方法。［式（ＸＶＩ）、式（ＸＸ）、および式（ＸＩＸ）中、
Ｍ、Ｌ、およびＲ５３は、（１８）に記載のものと同義である。］
（２０）（１８）もしくは（１９）に記載の製造方法を用いて製造された化合物またはその塩を、加水分解を行って、下記式（ＸＸＩ）で示される化合物もしくはその塩：
【0073】
【化34】
【0074】
を製造し、下記に示される化合物：【0075】
【化35】
【0076】
と縮合させることにより、下記式（ＸＸＩＩ）で示される化合物もしくはその塩：【0077】
【化36】
【0078】
を製造する方法。［式（ＸＸＩ）、および式（ＸＸＩＩ）中、
ＭおよびＬは、（１８）もしくは（１９）に記載の定義と同義である。］
【発明の効果】
【0079】
本発明によって、スピロオキシインドール骨格を有する化合物、例えば、スピロオキシインドール骨格を有しＭｄｍ２蛋白質とｐ５３蛋白質の相互作用を阻害する抗腫瘍活性を有する化合物を立体選択的に効率的かつ安価に合成することができる。【発明を実施するための形態】
【0080】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。【0081】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、または４−メチルペンチル基である。本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基である。
【0082】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、またはシクロブチル基である。【0083】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、１個の上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基がオキシ基に置換した基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ‐ブトキシ基、ｔ‐ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２‐メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ、またはイソヘキシルオキシ基である。【0084】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基」は、１個の上記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基がオキシ基に置換した基を意味し、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、またはシクロヘキシルオキシ基である。【0085】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ４シクロアルコキシ基」は、シクロプロポキシ基、またはシクロブトキシ基である。【0086】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ基」は、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、またはシクロオクチルオキシ基である。【0087】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」は、１個の上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基がチオ基に置換した基を意味する。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、またはイソプロピルチオ基等が挙げられる。【0088】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」は、１個の上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基がスルホニル基に置換した基を意味する。例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、またはイソプロピルスルホニル基等が挙げられる。【0089】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミド基」は、１個の上記Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミド基、エチルスルホニルアミド基、プロピルスルホニルアミド基、またはイソプロピルスルホニルアミド基等が挙げられる。【0090】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基」は、１個の上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基がカルボニル基に置換した基を意味する。例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、またはイソプロピルカルボニル基等が挙げられる。【0091】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基」は、１個の上記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基がカルボニル基に置換した基を意味する。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、またはイソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。【0092】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニル基」は、１個の上記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基がカルボニル基に置換した基を意味し、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、またはシクロヘキシルカルボニル基である。【0093】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシカルボニル基」は、１個の上記Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基がカルボニル基に置換した基を意味し、シクロプロポキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、またはシクロヘキシルオキシカルボニル基である。【0094】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」は、１個の上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、またはイソプロピルアミノ基等が挙げられる。【0095】
本発明において、「ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基」は、同一または異なる２個の上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、またはジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。【0096】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」は、１個の上記Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基がカルボニル基に置換した基を意味する。例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、またはイソプロピルアミノカルボニル基等が挙げられる。【0097】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノカルボニル基」は、１個の上記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基が、（−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）基のアミノ基側に結合した基を意味し、シクロプロピルアミノカルボニル基、シクロブチルアミノカルボニル基、シクロペンチルアミノカルボニル基、またはシクロヘキシルアミノカルボニル基である。【0098】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ基」は、１個の上記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基がアミノ基に結合した基を意味し、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、またはシクロペンチルアミノ基である。【0099】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ基」は、炭素数２乃至６個の直鎖または分枝鎖Ｃ２−Ｃ６アルケニル基がオキシ基に結合した基を意味する。例えば、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、またはイソプロペニルオキシ基等が挙げられる。【0100】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル基」は、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、またはシクロヘキセニル基である。【0101】
本発明において、「５員もしくは６員のヘテロアリール基」は、環の構成原子に炭素以外に１乃至３個の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群よりそれぞれ独立に選ばれる原子を含む５員もしくは６員の単環の芳香族化合物から導かれる基を意味する。例えば、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、またはピリダジニル基等が挙げられる。【0102】
本発明において、「３員乃至６員の飽和複素環基」は、環の構成原子に炭素以外に１個の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より選ばれる原子を含む３員乃至６員の単環の飽和複素環式化合物から導かれる基を意味する。例えば、アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基、アゼチジル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチイニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、またはテトラヒドロチオピラニル基等が挙げられる。【0103】
本発明において、「不斉触媒」は、不斉合成に用いられる触媒を意味する。例えば、触媒中に金属原子を有する触媒等が挙げられる。本発明において、「ルイス酸」は、電子対を受け取ることが出来る物質を意味する。例えば、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、ＡｇＯＡｃ、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ＣｕＯＡｃ、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、Ｃｏ（ＯＡｃ）２、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＰＦ６、ＣｕＢＦ４、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、またはＣｕＳＯ４等が挙げられる。
【0104】
本発明において、「不斉配位子」は、不斉を有し、金属と配位結合をすることが出来る物質を意味し、単座配位子だけでなく、多座配位子をも含む。例えば、ＢＩＮＡＰ誘導体、ＭｅＢＩＰＨＥＰ誘導体、ＴｕｎｅＰＨＯＳ誘導体、Ｐ−Ｐｈｏｓ誘導体、ＪＯＳＩＰＨＯＳ誘導体、Ｗａｌｐｈｏｓ誘導体、ＦＥＳＵＬＰＨＯＳ誘導体、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ誘導体、Ｊｏｓｐｏｐｈｏｓ誘導体、ＦＯＸＡＰ誘導体、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ誘導体、Ｆｅｒｒｏｃｅｌａｎｅ誘導体、ＰＨＯＸ誘導体、またはＱｕｉｎｏｘＰ誘導体等が挙げられる。【0105】
本発明において、「不斉を有する」とは、不斉中心、不斉軸、または不斉面を有することを意味する。【0106】
本発明において、「＊」は、不斉中心、または不斉軸を意味する。【0107】
本発明において、「Ｃｙ」とは、シクロペンチル基の略称である。【0108】
本発明において、「ケチミン」とは、ケトンとアミンから生成したイミンを意味し、ケトンのカルボニル基がアミンの窒素原子によって置換された構造を有する化合物である。【0109】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物もしくはその塩、式（Ｖ）で表される化合物、式（ＶＩ）で表される化合物、式（ＶＩＩ）で表される化合物、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＸ）で表される化合物、式（Ｘ）で表される化合物、式（ＸＩ）で表される化合物、式（ＸＩＩ）で表される化合物、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物もしくはその塩、式（ＸＩＶ）で表される化合物もしくはその塩、式（ＸＶ）で表される化合物もしくはその塩、式（ＸＶＩ）で表される化合物、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物、式（ＸＩＸ）で表される化合物もしくはその塩、式（ＸＸ）で表される化合物、式（ＸＸＩ）で表される化合物もしくはその塩、および式（ＸＸＩＩ）で表される化合物もしくはその塩は、全ての異性体（ジアステレオ異性体、光学異性体、幾何異性体、回転異性体等）が包含される。【0110】
式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物もしくはその塩、式（Ｖ）で表される化合物、式（ＶＩ）で表される化合物、式（ＶＩＩ）で表される化合物、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＸ）で表される化合物、式（Ｘ）で表される化合物、式（ＸＩ）で表される化合物、式（ＸＩＩ）で表される化合物、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物もしくはその塩、式（ＸＩＶ）で表される化合物もしくはその塩、式（ＸＶ）で表される化合物もしくはその塩、式（ＸＶＩ）で表される化合物、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物、式（ＸＩＸ）で表される化合物もしくはその塩、式（ＸＸ）で表される化合物、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物もしくはその塩、および式（ＸＸＩＩ）で表される化合物もしくはその塩においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。【0111】
本発明の式（ＩＶ）で示される化合物、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物、式（ＸＩＶ）で示される化合物、式（ＸＶ）で示される化合物、式（ＸＩＸ）で示される化合物、式（ＸＸＩ）で示される化合物、および式（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、または酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩のようなカルボン酸塩を挙げることができる。
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【0112】
本発明の式（ＩＶ）で示される化合物もしくはその塩、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物もしくはその塩、式（ＸＩＶ）で示される化合物もしくはその塩、式（ＸＶ）で示される化合物もしくはその塩、式（ＸＩＸ）で示される化合物もしくはその塩、式（ＸＸＩ）で示される化合物もしくはその塩、および式（ＸＸＩＩ）で示される化合物もしくはその塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も塩に包含される。【0113】
本発明の式（ＩＶ）で示される化合物もしくはその塩、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物もしくはその塩、式（ＸＩＶ）で示される化合物もしくはその塩、式（ＸＶ）で示される化合物もしくはその塩、式（ＸＩＸ）で示される化合物もしくはその塩、式（ＸＸＩ）で示される化合物もしくはその塩、および式（ＸＸＩＩ）で示される化合物もしくはその塩は、溶媒中に放置されたり、又は、再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も塩に包含される。【0114】
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランや１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニリトリル等のニトリル系溶媒、並びに酢酸エチル等の脂肪族エステル系溶媒、あるいはN,N-ジメチルアセトアミドやN,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等などが挙げられる。【0115】
次に、本発明における好適な態様について説明する。【0116】
式（Ｉ）で示される化合物、式（ＩＩ）で示される化合物、式（ＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＶ）で示される化合物、式（Ｖ）で示される化合物、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物、式（ＸＩＶ）で示される化合物、および式（ＸＶ）で示される化合物の好適な各置換基を以下に示す。【0117】
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、もしくはフェニル基を１個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基を示す。より好適には、水素原子、アセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、もしくはベンジルオキシカルボニル基である。さらに好適には、水素原子である。【0118】
Ｒ２は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員のヘテロアリール基、フェニル基を示し、該５員もしくは６員のヘテロアリール基、該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アミノカルボニル基、およびＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい。より好適には、１乃至３個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基、もしくは１乃至３個のハロゲン原子を有していてもよいピリジル基である。さらに好適には、１個のフッ素原子および１個の塩素原子を有しているフェニル基、もしくは１個のフッ素原子および１個の塩素原子を有しているピリジル基である。
【0119】
環Ｚは、ハロゲン原子を１乃至４個有していてもよいベンゼン環であり、より好適には、塩素原子を１個有しているベンゼン環である。【0120】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、およびアミノ基からなる群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。より好適には、いずれもが、同じＣ１−Ｃ６アルキル基である。さらに好適には、いずれもが、メチル基である。【0121】
Ｒ３およびＲ４の別の態様の一つとしては、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、環上に１乃至３個のＣ１−Ｃ６アルキル基を有してもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、環上に１乃至３個のＣ１−Ｃ６アルキル基を有してもよい１乃至３個のピペリジン環、もしくは環上に１乃至３個のＣ１−Ｃ６アルキル基を有してもよいテトラヒドロピラン環を形成することが好ましい。形成する環としては、より好適には、環上に１乃至３個のＣ１−Ｃ６アルキル基を有してもよいシクロペンタン環、環上に１乃至３個のＣ１−Ｃ６アルキル基を有してもよいシクロヘキサン環、環上に１乃至３個のＣ１−Ｃ６アルキル基を有してもよいテトラヒドロピラン環であり、さらに好適には、４，４−ジメチルシクロヘキサン環を形成することが好ましい。【0122】
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ基、もしくはテトラヒドロピラニルアミノ基を示す。より好適には、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基またはテトラヒドロピラニルアミノ基であり、さらに好適には、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である。【0123】
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、水素原子、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいアゼチジニル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピロリジニル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピぺリジニル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピペラジニル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいモルホリノ基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピリジル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピリミジニル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピリダジニル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピロリル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピラゾリル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいイミダゾリル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいオキサゾリル基、下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいオキサジアゾリル基、もしくは下記Ｉ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいトリアゾリル基を示す。Ｉ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、カルボキシ基、ホルミル基、アミノ基、アミノカルボニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミド基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ４−Ｃ６シクロアルキル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピペリジニル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピロジニル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいピペラジニル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、テトラゾリル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいアゼチジル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいモルホリル基、下記Ｊ群より独立に選ばれる置換基を１乃至３個有していてもよいジヒドロピラゾリル基、オキサジアゾイル基
Ｊ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、フェニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミド基
Ｒ２２およびＲ２３は、より好適には、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、メチルスルホニル基、もしくは下記Ｔ１乃至Ｔ３５のいずれかである。
【0124】
【化37-1】
【0125】
【化37-2】
【0126】
Ｍは、窒素原子またはＣＨであり、より好適には、窒素原子である。【0127】
Ｌは、ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２であり、より好適には、Ｃ（ＣＨ３）２である。Ｒ５３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
式（Ｉ）で示される化合物の好適な置換基の組み合わせは、Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２が、１個のフッ素原子および１個の塩素原子を有しているフェニル基であり、環Ｚが、塩素原子を１個有しているベンゼン環である。
【0128】
式（Ｖ）で示される化合物の好適な置換基の組み合わせは、Ｒ３およびＲ４が、４，４−ジメチルシクロヘキサン環を形成し、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である。【0129】
本発明において、式（ＩＶ）で示される化合物、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物の好適な置換基の組み合わせは、Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２が、１個のフッ素原子および１個の塩素原子を有しているフェニル基であり、環Ｚが、塩素原子を１個有しているベンゼン環であり、Ｒ３およびＲ４が、４，４−ジメチルシクロヘキサン環を形成し、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である。【0130】
式（ＸＩＶ）で示される化合物の好適な置換基の組み合わせは、Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２が、１個のフッ素原子および１個の塩素原子を有しているフェニル基であり、環Ｚが、塩素原子を１個有しているベンゼン環であり、Ｒ３およびＲ４が、４，４−ジメチルシクロヘキサン環を形成しているものである。【0131】
式（ＸＶ）で示される化合物の好適な各置換基の組み合わせは、Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２が、１個のフッ素原子および１個の塩素原子を有しているフェニル基であり、環Ｚが、塩素原子を１個有しているベンゼン環であり、Ｒ３およびＲ４が、４，４−ジメチルシクロヘキサン環を形成しており、Ｒ２２およびＲ２３が、上記Ｔ２４である。【0132】
式（ＸＩＸ）で示される化合物の好適な各置換基の組み合わせは、Ｍが、窒素原子であり、Ｌが、Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ５３がＣ１−Ｃ６アルキル基である。【0133】
式（ＸＸ）で示される化合物の好適な置換基の組み合わせは、Ｌが、Ｃ（ＣＨ３）２であり、Ｒ５３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。【0134】
式（ＸＸＩ）で示される化合物および式（ＸＸＩＩ）で示される化合物の好適な置換基の組み合わせは、Ｍが、窒素原子であり、Ｌが、Ｃ（ＣＨ３）２である。【0135】
次に、式（ＶＩ）で示される化合物、式（ＶＩＩ）で示される化合物、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＸ）で示される化合物、式（Ｘ）で示される化合物、式（ＸＩ）、および式（ＸＩＩ）で示される化合物の好適な化合物について説明する。式（ＶＩ）で示される化合物は、ＢＩＮＡＰ誘導体であり、好適には、下記に示すいずれかの化合物である。
【0136】
【化38】
【0137】
より好適には、下記に示すいずれかの化合物である。【0138】
【化39】
【0139】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、ＭｅＢＩＯＰＨＥＰ誘導体、Ｐ−Ｐｈｏｓ誘導体、およびＴｕｎｅＰＨＯＳ誘導体であり、好適には、下記に示すいずれかの化合物である。【0140】
【化40】
【0141】
【化41】
【0142】
より好適には、下記に示すいずれかの化合物である。【0143】
【化42】
【0144】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、ＪＯＳＩＰＨＯＳ誘導体、Ｗａｌｐｈｏｓ誘導体、ＦＥＳＵＬＰＨＯＳ誘導体、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ誘導体、Ｊｏｓｐｏｐｈｏｓ誘導体、ＦＯＸＡＰ誘導体であり、好適には、下記に示すいずれかの化合物である。【0145】
【化43】
【0146】
【化44-1】
【0147】
【化44-2】
【0148】
【化45-1】
【0149】
【化45-2】
【0150】
【化46】
【0151】
より好適には、下記に示すいずれかの化合物である。【0152】
【化47】
【0153】
式（ＩＸ）で示される化合物は、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ誘導体であり、好適には、下記に示すいずれかの化合物である。【0154】
【化48】
【0155】
式（Ｘ）で示される化合物は、Ｆｅｒｒｏｃｅｌａｎｅ誘導体であり、好適には、下記に示すいずれかの化合物である。【0156】
【化49-1】
【0157】
【化49-2】
【0158】
式（ＸＩ）で示される化合物は、ＰＨＯＸ誘導体であり、好適には、下記に示すいずれかの化合物である。【0159】
【化50】
【0160】
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、ＱｕｉｎｏｘＰ誘導体であり、好適には、下記に示す化合物である。【0161】
【化51】
【0162】
本発明において、ルイス酸は、ＣｕＯＡｃ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＯＴｆ、ＣｕＰＦ６、ＣｕＢＦ４、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、もしくはＣｕＳＯ４であり、より好適には、ＣｕＯＡｃ、もしくはＣｕ（ＯＡｃ）２である。本発明において、ルイス酸と不斉配位子の好適な組み合わせは、ルイス酸はＣｕＯＡｃ、もしくはＣｕ（ＯＡｃ）２であり、不斉配位子は下記に示す化合物である。
【0163】
【化52】
【0164】
【化53】
【0165】
本発明において、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、２−プロパノール、トルエン、および酢酸エチルからなる群から選ばれる1もしくは２である。より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および酢酸エチルからなる群から選ばれる１もしくは２種である。また、溶媒は任意の割合で混合したものを用いることもできる。【0166】
次に本発明について説明する。本発明の反応条件はこれらに限定して解釈されるべきではない。本発明では、化合物の官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６）に記載のものを参考にすることができる。［製造法］
１）式（ＩＶ）で示される化合物の製造方法
【0167】
【化54】
【0168】
式（ＩＶ）で示される化合物は、ルイス酸と不斉配位子から調製された不斉触媒および溶媒の存在下、式（Ｉ）で示される化合物と式（ＩＩ）で示される化合物、および式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させることにより得られる。また式（ＩＶ）で示される化合物は、予め、式（ＩＩ）で示される化合物、および式（ＩＩＩ）で示される化合物から式（Ｖ）で示される化合物（ケチミン）を生成させた後に、式（Ｉ）で示される化合物と反応させることによっても得ることができる。【0169】
反応は、好ましくは、塩基存在下で行うのがよい。【0170】
式（Ｉ）で表される化合物は、各種文献に基づき製造することができる。（例えば、ＷＯ２００６／０９１６４６、ＷＯ２０１２／１２１３６１等）。【0171】
式（ＩＩ）で示される化合物の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対して０．５等量から１０等量の範囲であり、好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物に対して１．０等量から３．０等量の範囲である。【0172】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の使用量は、式（Ｉ）で示される化合物に対して０．５等量から１０等量の範囲であり、好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物に対して１．０等量から３．０等量の範囲である。【0173】
ルイス酸は、例えば、Ｚｎ（ＩＩ）ルイス酸、Ａｇ（Ｉ）ルイス酸、Ｎｉ（ＩＩ）ルイス酸、Ｃｏ（ＩＩ）ルイス酸、Ｒｕ（Ｉ）ルイス酸、Ｃｕ（Ｉ）ルイス酸、Ｃｕ（ＩＩ）ルイス酸等を用いることができ、好ましくは、ＣｕＯＡｃ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＯＴｆ、Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４ＰＦ６、Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４ＢＦ４、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、またはＣｕＳＯ４である。【0174】
ルイス酸と不斉配位子の使用量は、式（Ｉ）で示される化合物に対して、ルイス酸が０．０１から１００ｍｏｌ％の範囲の際に、配位子をルイス酸の０．８から３.０等量の範囲で加えるのが良く、好ましくは、化合物（Ｉ）に対して、ルイス酸が０．５から２０ｍｏｌ％の範囲の際に、配位子をルイス酸の１．０１から２．４等量の範囲で加えるのがよい。【0175】
不斉配位子は、例えば、ＢＩＮＡＰ誘導体、ＭｅＢＩＰＨＥＰ誘導体、ＴｕｎｅＰＨＯＳ誘導体、Ｐ−Ｐｈｏｓ誘導体、ＪＯＳＩＰＨＯＳ誘導体、Ｗａｌｐｈｏｓ誘導体、ＦＥＳＵＬＰＨＯＳ誘導体、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ誘導体、Ｊｏｓｐｏｐｈｏｓ誘導体、ＦＯＸＡＰ誘導体、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ誘導体、Ｆｅｒｒｏｃｅｌａｎｅ誘導体、ＰＨＯＸ誘導体、ＱｕｉｎｏｘＰ誘導体を用いることができ、好ましくは、ＢＩＮＡＰ誘導体、Ｔｕｎｅｐｈｏｓ誘導体、ＭｅＢＩＰＨＥＰ誘導体、Ｐ−Ｐｈｏｓ誘導体、ＪＯＳＩＰＨＯＳ誘導体、ＦＯＸＡＰ誘導体、ＦＥＳＵＬＰＨＯＳ誘導体等である。【0176】
不斉配位子は、例えばＡｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、ＷＡＫＯ、ＳＴＲＥＭ等より購入することが可能である。塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミン、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の有機塩基、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム等の無機塩基等を用いることができ、好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンであり、より好ましくは、トリエチルアミンである。
塩基使用量は、式（Ｉ）で示される化合物に対して、０．０１等量から１０等量の範囲であり、好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物に対して０．０１等量から０．２等量の範囲である。
【0177】
溶媒は、例えば、テトラヒドロフランや１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系、並びにメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニリトリル等のニトリル系溶媒、並びに酢酸エチル等の脂肪族エステル系溶媒、あるいはN,N-ジメチルアセトアミドやN,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等を単独または任意の比率で混合して用いることができ、好ましくは、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、および酢酸エチル等の脂肪族エステル系溶媒を単独または任意の比率で混合して用いるのがよい。溶媒使用量は、化合物（Ｉ）に対して１倍量から１００倍量の範囲であり、好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物に対して５倍量から５０倍量の範囲であり、より好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物に対して８倍量から２５倍量の範囲である。
反応温度は、−８８℃から使用溶媒の沸点の範囲であり、好ましくは、−２０℃から６０℃の範囲である。
【0178】
反応時間は、３０分から９６時間の範囲であり、好ましくは、３０分から６４時間の範囲であり、より好ましくは、３０分から４８時間の範囲である。【0179】
２）式（ＸＩＶ）で示される化合物の製造方法
【0180】
【化55】
【0181】
式（ＸＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物（Ｒ５が、−ＮＲ５１Ｒ５２でない場合）を加水分解することにより得られる。【0182】
加水分解は溶媒中で、塩基または酸を添加して行うことができる。【0183】
塩基は、例えば、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等を用いることができ、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等の無機塩基であり、より好ましくは、水酸化ナトリウムである。塩基使用量は、式（ＩＶ）で示される化合物に対して１等量から１０等量の範囲であり、好ましくは、式（ＩＶ）で示される化合物に対して１等量から５等量の範囲であり、より好ましくは、式（ＩＶ）で示される化合物に対して１等量から３等量の範囲である。
【0184】
酸は、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、燐酸のような無機酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなアリ−ルスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸のようなカルボン酸であり、好ましくは、トリフルオロ酢酸、塩酸である。【0185】
酸使用量は、式（ＩＶ）で示される化合物に対して１等量から１００等量の範囲であり、好ましくは、式（ＩＶ）で示される化合物に対して１等量から１０等量の範囲である。溶媒は、例えば、テトラヒドロフランや１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系、並びにメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニリトリル等のニトリル系溶媒、並びに酢酸エチル等の脂肪族エステル系溶媒、あるいはN,N-ジメチルアセトアミドやN,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等、ジクロロメタンやクロロホルムなどのハロゲン系溶媒等を単独もしくは任意の比率で混合して用いることができ、好ましくは、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒ならびメタノール等のアルコール系溶媒の混合溶媒がよい。
溶媒使用量は、式（ＩＶ）で示される化合物に対して１倍量から１００倍量の範囲であり、好ましくは、式（ＩＶ）で示される化合物に対して５倍量から５０倍量の範囲であり、より好ましくは、式（ＩＶ）で示される化合物に対して８倍量から２５倍量の範囲である。
反応温度は、−８８℃から使用溶媒の沸点の範囲であり、好ましくは、−２０℃から６０℃の範囲である。
【0186】
反応時間は、３０分から９６時間の範囲であり、好ましくは、３０分から６４時間の範囲であり、より好ましくは、３０分から４８時間の範囲である。【0187】
３）式（ＸＶ）で示される化合物の製造方法【0188】
【化56】
【0189】
式（ＸＶ）で示される化合物は、溶媒中、式（ＸＩＶ）で示される化合物と、アミンであるＮＨＲ２２Ｒ２３とを縮合剤を用いて縮合させることにより得られる。アミンは、各種文献に基づき製造することが可能である。（例えば、ＷＯ２００６／０９１６４６、ＷＯ２０１２／１２１３６１等）。【0190】
アミンの使用量は、式（ＸＩＶ）で示される化合物に対して、０．５等量から１０等量の範囲であり、好ましくは、式（ＸＩＶ）で示される化合物に対して１．０等量から２．０等量の範囲である。【0191】
縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン類、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）のようなカルボジイミド誘導体、２−クロル−１−メチルピリジニウムヨージドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類、ジエチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなイミダゾール誘導体、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなベンゾトリアゾール誘導体等、４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホニウムクロリド（ＤＭ−ＴＭＭ）のようなトリアジン誘導体である。好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホニウムクロリド（ＤＭ−ＴＭＭ）である。【0192】
縮合剤使用量は、式（ＸＩＶ）で示される化合物に対して、１等量〜１０等量の範囲であり、好ましくは、式（ＸＩＶ）で示される化合物に対して１等量〜５等量の範囲であり、より好ましくは、式（ＸＩＶ）で示される化合物に対して１等量〜２等量の範囲である。【0193】
溶媒は、例えば、テトラヒドロフランや１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系、並びにメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニリトリル等のニトリル系溶媒、並びに酢酸エチル等の脂肪族エステル系溶媒、あるいはN,N-ジメチルアセトアミドやN,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等を用いることができ、好ましくはN,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒がよい。溶媒使用量は、式（ＸＩＶ）で示される化合物に対して１倍量〜１００倍量の範囲であり、好ましくは、式（ＸＩＶ）で示される化合物に対して３倍量〜５０倍量の範囲であり、より好ましくは、式（ＸＩＶ）で示される化合物に対して５倍量〜２５倍量の範囲である。
反応温度は、−８８℃〜使用溶媒の沸点の範囲であり、好ましくは、−２０℃〜６０℃の範囲である。
【0194】
反応時間は、３０分〜９６時間の範囲であり、好ましくは、３０分〜６４時間の範囲であり、より好ましくは、３０分〜４８時間の範囲である。【実施例】
【0195】
以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【0196】
実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。mg : ミリグラム，g : グラム，ml: ミリリットル，L：リットル，MHz : メガヘルツ。
【0197】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR：５００ＭＨｚ)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。本実施例の“ＵＨＰＬＣ”又は“超高速液体クロマトグラフィー”は、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＵＦＬＣ（島津製作所）を使用した。【0198】
［実施例1］エチル （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ‐４’−（３−クロロー２−フルオロフェニル）−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキシレート
【0199】
【化57】
【0200】
窒素雰囲気下、（３Ｅ／Ｚ）-６-クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＷＯ２００６/０９１６４６）（９９．９ ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１２．１ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＯＡｃ（２．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物にシクロヘキサノン（５０．４μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル（３９．６μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．８μＬ，０．０４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）溶液を加え、室温で４０時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）、２０％塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し（各２ｍＬ）、有機層を全てあわせた後、水で３回洗浄した（各５ｍＬ）。得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル（６ｍＬ）、シリカゲル（５００ｍｇ）を加え、シリカゲルをろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（１．２５ｍＬ）を加え、水（１ ｍＬ）を滴下し、室温にて終夜撹拌した。析出した固体をろ過し、４０℃にて減圧乾燥することで標記化合物（１０２．９ ｍｇ, 収率６５％，９１％ｅｅ）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.91-1.60 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.38-1.74 (m, 6H), 1.87-2.0 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 4.07-4.20 (m, 2H), 4.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.65 (s, 1H).
（光学純度測定用高速液体クロマトグラフィー（HPLC）条件）
カラム：CHIRALPAK IC 4.6 × 250 mm, 5μm
移動層：10mM AcOH buffer : MeCN = 40:60
流量：1.0 min/min
カラム温度：40℃
検出波長：254 nm
注入量：5μL
保持時間：標記化合物 = 14.1 min, エナンチオマー = 11.4 min
【0201】
［実施例2］エチル （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ‐４’−（３−クロロー２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキシレート
【0202】
【化58】
【0203】
窒素雰囲気下、（３Ｅ／Ｚ）-６-クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＷＯ２００６/０９１６４６）（９８．７ ｍｇ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１２．１ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＯＡｃ（２．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物に４，４−ジメチルシクロヘキサノン（６１．４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル（３９．５μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．８μＬ，０．０４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）溶液を加え、室温で２２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）、２０％塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し（各２ｍＬ）、有機層を全てあわせた後、水で３回洗浄した（各５ｍＬ）。得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル（６ｍＬ）、シリカゲル（５００ｍｇ）を加え、シリカゲルをろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（１．０ｍＬ）を加え、水（１ ｍＬ）を滴下し、室温にて終夜撹拌した。析出した固体をろ過し、４０℃にて減圧乾燥することで標記化合物（１３７ ｍｇ, 収率８２％，９４％ｅｅ）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.67 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.25-1.33 (m, 1H), 1.44-1.72 (m, 3H), 1.87-2.01 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 4.07-4.21 (m, 2H), 4.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.5Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.81 (s, 1H).
（光学純度測定用HPLC条件）
カラム：CHIRALPAK OD-3R 4.6 × 150 mm, 3μm
移動層：10mMリン酸buffer : MeCN = 40:60
流量：1.0 min/min
カラム温度：40℃
検出波長：254 nm
注入量：5μL
保持時間：標記化合物 = 13.8 min, エナンチオマー = 12.9 min
【0204】
［実施例３］エチル （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ‐４’−（２−クロロー３−フルオロピリジン−４−イル）−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキシレート
【0205】
【化59】
【0206】
窒素雰囲気下、（３Ｅ／Ｚ）-６-クロロ−３−[（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチレン]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＷＯ２０１２／１２１３６１）（９９．２ ｍｇ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１２．１ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＯＡｃ（２．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロヘキサノン（５０．４μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル（３９．６μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．８μＬ，０．０４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）溶液を加え、０°Cで１８時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）、２０％塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し（各２ｍＬ）、有機層を全てあわせた後、水で３回洗浄した（各５ｍＬ）。得られた有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘプタン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ）]より精製した。得られた残渣にエタノール（１．０ｍＬ）を加え、水（１ ｍＬ）を滴下し、室温にて終夜撹拌した。析出した固体をろ過し、４０℃にて減圧乾燥することで標記化合物（１０１．２ ｍｇ， 収率６４％，９９％ｅｅ）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.9-1.1 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.44 (td, J = 12.9, 3.2 Hz, 1H)m, 1.48-1.70 (m, 1H), 3.2 (s, 1H), 4.12-4.20 (m, 2H), 4.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.5-7.56 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
（光学純度測定用HPLC条件）
カラム：CHIRALPAK OD-3R 4.6 × 150 mm, 3μm
移動層：10mMリン酸buffer : MeCN = 40:60
流量：1.0 min/min
カラム温度：40℃
検出波長：254 nm
注入量：5μL
保持時間：標記化合物 = 7.7 min, エナンチオマー = 8.7 min
【0207】
［実施例4］エチル （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ‐４’−（２−クロロー３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキシレート
【0208】
【化60】
【0209】
窒素雰囲気下、（３Ｅ／Ｚ）-６-クロロ−３−[（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチレン]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＷＯ２０１２／１２１３６１）（１００．７ ｍｇ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１２．１ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＯＡｃ（２．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物に４，４−ジメチルシクロヘキサノン（６１．４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル（３９．５μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．８μＬ，０．０４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）、２０％塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し（各２ｍＬ）、有機層を全てあわせた後、水で３回洗浄した（各５ｍＬ）。得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル（６ｍＬ）、シリカゲル（５００ｍｇ）を加え、シリカゲルをろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（１．０ｍＬ）を加え、水（１ ｍＬ）を滴下し、室温にて終夜撹拌した。析出した固体をろ過し、４０℃にて減圧乾燥することで標記化合物（１３４．９ ｍｇ, 収率８０％，９９％ｅｅ）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.67 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 1.11-1.21 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 1H), 1.43-1.58 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 4.10-4.21 (m, 2H), 4.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.5-7.55 (m, 1H), 7.68 (bs, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
（光学純度測定用HPLC条件）
カラム：CHIRALPAK OD-3R 4.6 × 150 mm, 3μm
移動層：10mMリン酸buffer : MeCN = 40:60
流量：1.0 min/min
カラム温度：40℃
検出波長：254 nm
注入量：5μL
保持時間：標記化合物 = 9.4 min, エナンチオマー = 10.5 min
【0210】
［実施例５］エチル （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ‐４’−（３−クロロー２−フルオロフェニル）−３’，３’−ジメチル−２−オキソー１，２−ジヒドロスピロ[インドール−３，３’−ピロリジン]−５’−カルボキシレート
【0211】
【化61】
【0212】
窒素雰囲気下、（３Ｅ／Ｚ）-６-クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＷＯ２００６／０９１６４６）（５０．８ｍｇ， ０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（６．１ｍｇ， ０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＯＡｃ（１．０ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）の混合物にアセトン（２３．８μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル（２６．４μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４μＬ，０．０２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）溶液を加え、０°Cで４２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、２０％塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し（各１ｍＬ）、有機層を全てあわせた後、水で３回洗浄した（各２．５ｍＬ）。得られた有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘプタン：酢酸エチル:トリエチルアミン＝５０：５０：１（ｖ／ｖ）]より精製し、４０℃にて減圧乾燥することで標記化合物とジアステレオマーの混合物（６６．８ ｍｇ, 収率９０％, ジアステレオマー比８４(標記化合物):１３:３, 標記化合物の光学純度９２％ｅｅ）を油状化合物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.07 (s, 3H), 1.17 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 3.40-3.62 (m, 1H), 4.07-4.23 (m, 2H), 4.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.80 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 8.62 (s, 1H).
（光学純度測定用HPLC条件）
カラム：CHIRALPAK IC 4.6 × 250 mm, 5μm
移動層：0.1% HCOOH aq. : MeCN = 70:30
流量：1.0 min/min
カラム温度：27℃
検出波長：254 nm
注入量：5μL
保持時間：標記化合物 = 10.3 min, エナンチオマー = 11.1 min
【0213】
［実施例６］エチル （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ‐４’−（２−クロロー３−フルオロピリジン−４−イル）−２−オキソー１，２−ジヒドロジスピロ[インドール−３，３’−ピロリジン−２’，４’’−ピラン]−５’−カルボキシレート
【0214】
【化62】
【0215】
窒素雰囲気下、（３Ｅ／Ｚ）-６-クロロ−３−[（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチレン]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＷＯ２０１２／１２１３６１）（４８．７ ｍｇ, ０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（６．１ｍｇ， ０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＯＡｃ（１．０ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）の混合物にテトラヒドロ-4Ｈ-ピラン-4-オン（２２．４μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル（２０μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４μＬ，０．０２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で４２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、２０％塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し（各１ｍＬ）、有機層を全てあわせた後、水で３回洗浄した（各２．５ｍＬ）。得られた有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘプタン：酢酸エチル:トリエチルアミン＝５０：５０：１（ｖ/ｖ）]より精製し、４０°Cにて減圧乾燥することで標記化合物とジアステレオマーの混合物（７４．９ ｍｇ, 収率９６％, ジアステレオマー比７５(標記化合物):２０:５, 標記化合物の光学純度９８％ｅｅ）を油状化合物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.19 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.31-1.41 (m, 1H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.85-1.98 (m, 2H), 3.18-3.38 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.88-4.06 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 2H), 4.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).
（光学純度測定用HPLC条件）
カラム：CHIRALPAK IC 4.6 × 250 mm, 5μm
移動層：10mM AcOH buffer : MeCN = 40:60
流量：1.0 min/min
カラム温度：27℃
検出波長：220 nm
注入量：5μL
保持時間：標記化合物 = 26.2 min, エナンチオマー = 22.8 min
【0216】
［実施例７］エチル （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ‐４’−（２−クロロー３−フルオロピリジン−４−イル）−３’，３’−ジメチル−２−オキソー１，２−ジヒドロスピロ[インドール−３，３’−ピロリジン]−５’−カルボキシレート
【0217】
【化63】
【0218】
窒素雰囲気下、（３Ｅ／Ｚ）-６-クロロ−３−[（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチレン]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＷＯ２０１２／１２１３６１）（５１ ｍｇ, ０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（６．１ｍｇ， ０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＯＡｃ（１．０ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）の混合物にアセトン（１７．８μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル（２０μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４μＬ，０．０２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）溶液を加え、０°Cで４２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、２０％塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し（各１ｍＬ）、有機層を全てあわせた後、水で３回洗浄した（各２．５ｍＬ）。得られた有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘプタン：酢酸エチル:トリエチルアミン＝５０：５０：１（ｖ/ｖ）]より精製し、４０℃にて減圧乾燥することで標記化合物とジアステレオマーの混合物（６８．９ ｍｇ, 収率９２％, ジアステレオマー比８７(標記化合物):１３, 標記化合物の光学純度９８％ｅｅ）を油状化合物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (s, 3H), 1.20 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 3.40-3.65 (m, 1H), 4.09-4.26 (m, 2H), 4.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
（光学純度測定用HPLC条件）
カラム：CHIRALPAK AS-RH 4.6 × 150 mm, 5μm
移動層：10 mM AcOH buffer : MeCN = 60:40
流量：1.0 min/min
カラム温度：40℃
検出波長：254 nm
注入量：5μL
保持時間：標記化合物 = 8.4 min, エナンチオマー = 7.1 min
【0219】
［実施例８］エチル （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ‐４’−（３−クロロー２−フルオロフェニル）−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロペンタン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキシレート
【0220】
【化64】
【0221】
窒素雰囲気下、（３Ｅ／Ｚ）-６-クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＷＯ２００６／０９１６４６）（５２．１ ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（６．１ｍｇ， ０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＯＡｃ（1．０ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）の混合物にシクロペンタノン（２８．７μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル（２６．４μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４μＬ，０．０２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）溶液を加え、０°Cで４２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、２０％塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し（各１ｍＬ）、有機層を全てあわせた後、水で３回洗浄した（各２．５ｍＬ）。得られた有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘプタン：酢酸エチル:トリエチルアミン＝１００：５０：１．５（ｖ/ｖ）]より精製し、４０℃にて減圧乾燥することで標記化合物とジアステレオマーの混合物（６９ ｍｇ, 収率８６％, ジアステレオマー比８４(標記化合物):１４:２, 標記化合物の光学純度９９％ｅｅ）を油状化合物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.17 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.22-1.30 (m, 1H), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.66-1.83 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 3.25-3.64 (m, 1H), 4.07-4.23 (m, 2H), 4.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 8.68 (s, 1H).
（光学純度測定用HPLC条件）
カラム：CHIRALPAK IC 4.6 × 250 mm, 5μm
移動層：0.1% HCOOH aq. : MeCN = 50:50
流量：1.0 min/min
カラム温度：27℃
検出波長：220 nm
注入量：5μL
保持時間：標記化合物 = 6.0 min, エナンチオマー = 5.6 min
【0222】
［実施例９］エチル （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ‐４’−（２−クロロー３−フルオロピリジン−４−イル）−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロペンタン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキシレート
【0223】
【化65】
【0224】
窒素雰囲気下、（３Ｅ／Ｚ）-６-クロロ−３−[（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチレン]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＷＯ２０１２／１２１３６１）（５０．９ ｍｇ, ０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（６．１ｍｇ，， ０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＯＡｃ（1．０ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）の混合物にシクロペンタノン（２１．６μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル（２０μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４μＬ，０．０２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）溶液を加え、０°Cで４２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、２０％塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し（各１ｍＬ）、有機層を全てあわせた後、水で３回洗浄した（各２．５ｍＬ）。得られた有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘプタン：酢酸エチル:トリエチルアミン＝５０：５０：１（ｖ/ｖ）]より精製し、４０℃にて減圧乾燥することで標記化合物とジアステレオマーの混合物（６９．１ ｍｇ, 収率８８％, ジアステレオマー比８７(標記化合物):１３, 標記化合物の光学純度９８％ｅｅ）を油状化合物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.19 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.22-1.30 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 1H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.66-1.82 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 3.40-3.62 (m, 1H), 4.08-4.24 (m, 2H), 4.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H).
（光学純度測定用HPLC条件）
カラム：CHIRALPAK IC 4.6 × 250 mm, 5μm
移動層：0.1% HCOOH aq. : MeCN = 50:50
流量：1.0 min/min
カラム温度：27℃
検出波長：220 nm
注入量：5μL
保持時間：標記化合物 = 6.7 min, エナンチオマー = 13.3 min
【0225】
［実施例１０］（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６’’−クロロ−４’−（２−クロロー３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキサミド
【0226】
【化66】
【0227】
[工程１]（４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ‐４’−（２−クロロー３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボン酸
実施例４で得られた化合物（５．００ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍL）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の溶液に、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１８．３ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４１．５時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、濃塩酸を加えｐＨ３まで中和し、水（７５ｍＬ）を滴下後、室温にて４時間攪拌した。析出した固体を０℃でろ過し、40℃にて減圧乾燥することで標記化合物（４．５２ｇ, 収率９６％）を固体として得た。
【0228】
[工程２]（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６’’−クロロ−４’−（２−クロロー３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキサミド
上記工程１で得られた化合物（２．００ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(３１０ｍｇ， ２．０２ｍｍｏｌ)、（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド（ＷＯ２０１２／１２１３６１）（７０７ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８５０μＬ，４．８８ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９３４ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４７．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、攪拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し（各２０ｍＬ）、有機層を全てあわせた後、水で３回洗浄した（各２０ｍＬ）。溶媒を減圧留去後、アセトニトリル（３０ｍＬ）を加え６０℃で２時間攪拌した。放冷後、析出した固体をろ過し、４０°Cにて減圧乾燥することで標記化合物（２．１３ ｇ, 収率８０％）を固体として得た。
【0229】
［実施例１１］
１１−１）各種不斉触媒による影響
【0230】
【化67】
【0231】
窒素雰囲気下、（３Ｅ／Ｚ）-６-クロロ−３−[（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチレン]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＷＯ２０１２／１２１３６１）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１．５ｅｑ．）、グリシンエチルエステル（１．２ｅｑ．）、トリエチルアミン（１５ｍｏｌ％）のＴＨＦ溶液（１０倍量）に、別途、ルイス酸（５ｍｏｌ％）、不斉配位子（６ｍｏｌ％）、ＴＨＦ（１０倍量）を窒素雰囲気下で１時間攪拌し調製した触媒溶液を加え、室温にて１２-１６時間攪拌した。その後、ＨＰＬＣにて、得られたｔｒａｎｓ１化合物（（エチル （３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６’’−クロロ‐４’−（２−クロロー３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキシレート）の光学純度およびＨＰＬＣ収率を測定した。（光学純度測定用HPLC条件）
カラム：CHIRALPAK OD-3R 4.6 × 150 mm, 3μm
移動層：10mMリン酸buffer : MeCN = 40:60
流量：1.0 min/min
カラム温度：40℃
検出波長：254 nm
注入量：5μL
保持時間：標記化合物 = 13.8 min, エナンチオマー = 12.9 min
主な結果を表１に示す。
【0232】
【表1-1】
【表1-2】
【0233】
１１−２）各種溶媒による影響【0234】
【化68】
【0235】
窒素雰囲気下、（３Ｅ／Ｚ）-６-クロロ−３−[（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチレン]−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン（ＷＯ２０１２／１２１３６１）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１．５ｅｑ．）、グリシンエチルエステル（１．２ｅｑ．）、トリエチルアミン（１５ｍｏｌ％）、溶媒（１０倍量）に、別途、ＣｕＯＡｃ（５ｍｏｌ％）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（６ｍｏｌ％）、溶媒（１０倍量）を窒素雰囲気下で１時間攪拌し調製した触媒溶液を加え、室温にて２１．５時間攪拌した。その後、ＨＰＬＣにて、得られたｔｒａｎｓ２化合物（エチル （３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６’’−クロロ‐４’−（２−クロロー３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキシレート）のＨＰＬＣ収率および光学純度を測定した。主な結果を表２に示す。
【0236】
【表2】
【0237】
【化69】
【0238】
窒素雰囲気下、（３Ｅ／Ｚ）-６-クロロ−３−[（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチレン]−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン（ＷＯ２０１２／１２１３６１）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１．５ｅｑ．）、グリシンエチルエステル（１．２ｅｑ．）、トリエチルアミン（１５ｍｏｌ％）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０倍量）に、別途、Ｃｕ（Ｉ）ルイス酸（５ｍｏｌ％）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（６ｍｏｌ％）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０倍量）を窒素雰囲気下で１時間攪拌し調製した触媒溶液を加え、室温にて１７―２１．５時間攪拌した。その後、ＨＰＬＣにて、得られたｔｒａｎｓ２化合物（エチル （３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６’’−クロロ‐４’−（２−クロロー３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキシレート）のＨＰＬＣ収率および光学純度を測定した。主な結果を表３に示す。
【0239】
【表3】
【0240】
【化70】
【0241】
窒素雰囲気下、（３Ｅ／Ｚ）-６-クロロ−３−[（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチレン]−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン（ＷＯ２０１２／１２１３６１）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１．５ｅｑ．）、グリシンエチルエステル（１．２ｅｑ．）、Ｃｕ（ＩＩ）ルイス酸（５ｍｏｌ％）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（６ｍｏｌ％）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０倍量）を窒素雰囲気下で室温にて１５時間攪拌した。その後、ＵＰＬＣにて、得られたｔｒａｎｓ２化合物（エチル （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ‐４’−（２−クロロー３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキシレート）のＵＰＬＣ収率およびＨＰＬＣにて光学純度を測定した。主な結果を表４に示す。
【0242】
【表4】
【0243】
１１−５）ＣｕＯＡｃおよび各種不斉配位子を使った検討
【0244】
【化71】
【0245】
窒素雰囲気下、（３Ｅ／Ｚ）-６-クロロ−３−[（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチレン]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＷＯ２０１２／１２１３６１）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１．５ｅｑ．）、グリシンエチルエステル（１．２ｅｑ．）、トリエチルアミン（１５ｍｏｌ％）のＴＨＦ溶液（１０倍量）に、別途、ＣｕＯＡｃ（５ｍｏｌ％）、不斉配位子（６ｍｏｌ％）、THF（１０倍量）を窒素雰囲気下で１時間攪拌し調製した触媒溶液を加え、室温にて１２−１６時間攪拌した。その後、ＨＰＬＣにて得られたｔｒａｎｓ１化合物（エチル （３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ）−６’’−クロロ‐４’−（２−クロロー３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキシレート）の収率および光学純度を測定した。
主な結果を表５に示す。
【0246】
【表5-1】
【表5-2】
【表5-3】
【表5-4】
【0247】
[実施例１２]ｔｅｒｔ−ブチル （３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ‐４’−（２−クロロー３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキシレート
【0248】
【化72】
【0249】
窒素雰囲気下、（３Ｅ/Ｚ）-６-クロロ−３−[（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチレン]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＷＯ２０１２/１２１３６１）（５０．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（６．０ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、ＣｕＯＡｃ（１．０ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）の混合物に４，４−ジメチルシクロヘキサノン（３１．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７．８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４μｌ，０．０２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍｌ）溶液を加え、０℃で１９．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（２．０ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）、２０％塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し（各２．０ｍｌ）、有機層を全てあわせた後、水で３回洗浄した（各２．０ｍｌ）。得られた有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[ヘプタン：酢酸エチル:トリエチルアミン＝５０：５０：１（ｖ/ｖ）]より精製し、４０℃にて減圧乾燥することで標記化合物とジアステレオマーの混合物（６１．０ｍｇ，収率６９％，ジアステレオマー比９０(標記化合物)：１０，標記化合物の光学純度９７％ｅｅ）を油状化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．６７（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）
（光学純度測定用ＨＰＬＣ条件）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ−３Ｒ ４．６×１５０ｍｍ，３μｍ
移動層：０．１％(ｖ／ｖ) ＨＣＯＯＨａｑ.：ＭｅＣＮ＝５０：５０
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
注入量：５μｌ
保持時間：標記化合物＝９．４ｍｉｎ，エナンチオマー＝１１．４ｍｉｎ
【0250】
[参考例１]（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２−アミノアセチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド
【0251】
【化73】
【0252】
[工程１]ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)グリシン（１．０１ｇ，５．７７ｍｍｏｌ），（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド（ＷＯ２０１２/１２１３６１）（０．８５ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９９４μｌ，５．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）のスラリー液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（２．２１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［酢酸エチル：メタノール＝９８：２→８０：２０（ｖ/ｖ）］より精製した。得られた固体に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。得られたスラリー液をろ過し、４０℃にて減圧乾燥することで標記化合物（１．４７ｇ，収率８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．９０−４．０２（ｍ，1Ｈ），４．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．１５（ｍ，1Ｈ），５．３８−５．４６（ｍ，1Ｈ），５．９５−６．０５（ｍ，1Ｈ），６．４３−６．５３（ｍ，1Ｈ）
【0253】
[工程２]（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２−アミノアセチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド
上記工程１で得られた化合物（５００ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）に４規定塩化水素／シクロペンチルメチルエーテル溶液（５ｍｌ，２０ｍｍoｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、シクロペンチルメチルエーテル（５ｍｌ）にて洗浄した。得られた固体のメタノール（５ｍｌ）溶液に28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液（８１０μｌ，３．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。得られた反応混合物に中性シリカゲル（５００ｍｇ）を加え、減圧下濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）を加えてシリカゲルをろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。得られたスラリー液をろ過し、４０℃にて減圧乾燥することで標記化合物（１１１ｍｇ，収率３３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．5０−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）
【0254】
［実施例１３］（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６’’−クロロ−４’−（２−クロロー３−フルオロピリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキサミド
【0255】
【化74】
【0256】
窒素雰囲気下、参考例１で得られた化合物（３９．１ｍｇ，０．１９ｍｍol），（３Ｅ/Ｚ）-６-クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン（ＷＯ２００６/０９１６４６）（４８．６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、（R）−BINAP（６．６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＯＡｃ（１．２ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物に４，４−ジメチルシクロヘキサノン（３０．６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍｌ）溶液を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物の全量をメタノール（１００ｍｌ）に希釈し、標記化合物（超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）収率６５％，９６％ｄｅ）をメタノール溶液として得た。【0257】
（ＵＨＰＬＣ収率計算用のＵＨＰＬＣ測定条件）カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＣＯＲＥ ＡＤＭＥ ２．１×１００ｍｍ，２．７μｍ
移動層：０．１％(ｖ／ｖ) ＨＣＯＯＨａｑ.：ＭｅＣＮ
グラジエント：ＭｅＣＮ ２０％→９２％
グラジエント条件：０−２．５ｍｉｎ ＭｅＣＮ ２０％、２．５−７．３ｍｉｎ ＭｅＣＮ ２０→９２％、７．３−１４ｍｉｎ ＭｅＣＮ ９２％、１４．０１−１７ｍｉｎ ＭｅＣＮ ２０％
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
注入量：５μｌ
保持時間：標記化合物＝６．６ｍｉｎ
（ｄｅ測定用ＨＰＬＣ条件）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ−３Ｒ ４．６×１５０ｍｍ，３μｍ
移動層：０．１％(ｖ／ｖ) ＨＣＯＯＨａｑ.：ＭｅＣＮ＝６０：４０
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
注入量：１０μｌ
保持時間：標記化合物＝１７．７ｍｉｎ，ジアステレオマー＝８．５ｍｉｎ
【0258】
［実施例１４］（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ−４’−（３−クロロー２−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキサミド
【0259】
【化75】
【0260】
[工程１]（４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ−４’−（３−クロロー２−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’’−カルボン酸
実施例１で得られた化合物（１．００ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）とメタノール（１０ｍｌ）のスラリー液に、氷冷下、２５％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液（１.０ｍｌ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２７．５時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、３５％（ｗ／ｗ）濃塩酸（６５１ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え中和し、水（１５ｍｌ）を滴下後、０℃で１８時間攪拌した。析出した結晶を０℃でろ過し、４０℃にて減圧乾燥することで標記化合物（０．９０ｇ, 収率９５％，>９９．５％ｅｅ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．１３（ｍ，５Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，１Ｈ）
（光学純度測定用ＨＰＬＣ条件）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＱＮ−ＡＸ ４．６×１５０ｍｍ，３μｍ
移動層：０．１％(ｖ／ｖ) ＨＣＯＯＨａｑ.：ＭｅＣＮ＝６０：４０
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
注入量：５μｌ
保持時間：標記化合物＝７．５ｍｉｎ，エナンチオマー＝４．０ｍｉｎ
[工程２]
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ−４’−（３−クロロー２−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２’’−オキソー１’’，２’’−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−インドール]−５’−カルボキサミド
上記工程１で得られた化合物（５０１ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，９９％ｅｅ）とｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール(１５７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホニウムクロリド（３９２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍｌ）、水（５ｍｌ）を加え、攪拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍｌ）、有機層を全て合わせた後、水で３回洗浄した（各１０ｍｌ）。溶媒を減圧留去後、アセトニトリル（１５ｍｌ）を加え室温で１８時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、４０℃にて減圧乾燥することで標記化合物（４２６ｇ，収率７０％，>９９．５％ｅｅ）を白色固体として得た。
【0261】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．９３（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．５−２．０５（ｍ，１２Ｈ），３．５−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）（光学純度測定用ＨＰＬＣ条件）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ−３Ｒ ４．６×１５０ｍｍ，３μｍ
移動層：０．１％(ｖ／ｖ) ＨＣＯＯＨａｑ.：ＭｅＣＮ＝６０：４０
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
注入量：５μｌ
保持時間：標記化合物＝４．９ｍｉｎ，エナンチオマー＝４．２ｍｉｎ