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特許6368383鉱質コルチコイド受容体修飾因子としてのベンゾオキサジノンアミド
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6368383
(24)【登録日】2018年7月13日
(45)【発行日】2018年8月1日
(54)【発明の名称】鉱質コルチコイド受容体修飾因子としてのベンゾオキサジノンアミド
(51)【国際特許分類】
C07D 265/36 20060101AFI20180723BHJP
A61K 31/538 20060101ALI20180723BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20180723BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20180723BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20180723BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20180723BHJP
【ＦＩ】
C07D265/36CSP
A61K31/538
A61P9/00
A61P9/04
A61P9/12
A61P13/12
【請求項の数】9
【全頁数】70
(21)【出願番号】特願2016-575499(P2016-575499)
(86)(22)【出願日】2015年6月26日
(65)【公表番号】特表2017-522300(P2017-522300A)
(43)【公表日】2017年8月10日
(86)【国際出願番号】GB2015051860
(87)【国際公開番号】WO2016001631
(87)【国際公開日】20160107
【審査請求日】2018年3月6日
(31)【優先権主張番号】62/018,790
(32)【優先日】2014年6月30日
(33)【優先権主張国】US
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】391008951
【氏名又は名称】アストラゼネカ・アクチエボラーグ
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
(74)【代理人】
【識別番号】100101454
【弁理士】
【氏名又は名称】山田 卓二
(74)【代理人】
【識別番号】100062144
【弁理士】
【氏名又は名称】青山 葆
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】ギャビン・オマホニー
(72)【発明者】
【氏名】ミーケル・コッセンヤンス
(72)【発明者】
【氏名】カール・エドマン
(72)【発明者】
【氏名】ヨハン・カヤヌス
(72)【発明者】
【氏名】カール・アンデシュ・ホグナー
(72)【発明者】
【氏名】フィリップ・コーンウォール
(72)【発明者】
【氏名】アンドリュー・ターナー
【審査官】
早川 裕之
(56)【参考文献】
【文献】
特表２００８−５０８３１４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２００９−０５１８３０（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００８−５０６６８９（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００６−５１２３５７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
Bioorg. Med. Chem，２０１３年，２１，５９８３−５９９４
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ ２６５／３６
Ａ６１Ｋ ３１／５３８
Ａ６１Ｐ ９／００〜１２
Ａ６１Ｐ １３／１２
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２もしくはＣＯＮＨＣＨ３から選択され、かつ
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩。
【化1】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２もしくはＣＯＮＨＣＨ３から選択され、かつ
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項2】
式中、
Ｒ１が、ＣＯＮＨＣＨ３であり、かつ
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ１が、ＣＯＮＨＣＨ３であり、かつ
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項3】
式中、
Ｒ１が、ＣＯＮＨＣＨ３であり、かつ
Ｒ２が、Ｆである
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ１が、ＣＯＮＨＣＨ３であり、かつ
Ｒ２が、Ｆである
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項4】
２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−｛（３Ｓ）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−｛（３Ｒ）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｎ−メチル−２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−｛（３Ｓ）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−｛（３Ｒ）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項5】
２−｛（３Ｓ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤、または希釈剤を含む医薬製剤。
【請求項7】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、心臓血管系疾患の処置および／または予防のための医薬。
【請求項8】
前記心臓血管系疾患が心不全である、請求項７に記載の医薬。
【請求項9】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、慢性腎疾患の処置および／または予防のための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明の技術分野は、内皮における酸化ストレスを低下させ、これによって血管の機能を改善し得る鉱質コルチコイド（ＭＲ）受容体修飾因子として作用するベンゾオキサジノンアミドのある誘導体（その薬学的に許容され得る塩を含む）、高血圧症、心不全、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、糖尿病、目の血管系の障害などの心血管系および代謝性疾患を含む臨床状態を処置するおよび／または予防することにおけるそれらの潜在的な実用性、それらの潜在的な治療上の使用のための方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそのような化合物を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【0002】
生理的な鉱質コルチコイドであるアルドステロンは、上皮組織、特に遠位ネフロンおよび結腸においてナトリウム輸送を調節する。アルドステロンに対する応答は、核内受容体、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ；ＮＲ３Ｃ２）によって媒介され、非ゲノムおよびゲノム作用を伴う。鉱質コルチコイド応答におけるＭＲの極めて重要な役割は、ＭＲヌルマウスにおいて実証されており、これらのマウスは、深刻な鉱質コルチコイド非応答性の塩喪失を示し、これは、早期新生児の時期において致命的となることが回避できない。鉱質コルチコイド作用の不全は、塩のバランス障害に関連し、高アルドステロン症は、高血圧症または鬱血性心不全を有する患者における内皮機能不全および血管反応性障害に関連する。ＭＲ拮抗作用は、内皮における酸化ストレスの低下、よって、血管の機能の改善に連関する。
【0003】
高レベルの循環アルドステロンは、高血圧患者および鬱血性心不全を有する患者における内皮機能不全に関連し、これは、鉱質コルチコイド受容体によって主に媒介される作用である。長期高アルドステロン症もまた、腎線維症、最終的には腎不全に関連する（Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．２００８，１９（３）），８８−９０）。心不全研究におけるＭＲの遮断は、投薬がＭＲ媒介性の高カリウム血症によって制限されるにもかかわらず、死亡率および罹患率における実質的な低下に至った（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９，３４１（１０），７０９−１７）。わずかであるが、臨床試験により、糖尿病性腎症を含む腎疾患の処置においてもＭＲアンタゴニストの有益な効果が実証された（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１１，７９，１０５１）。しかしながら、高カリウム血症に対する危険性により、現在、ＭＲアンタゴニストの使用は制限されており、特に糖尿病患者が除外される。新規で、効力のある、選択的なＭＲアンタゴニストは、内皮の改善および上皮で起こる高カリウム血症の間のこの治療濃度域を増加させるはずである。
【0004】
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，２５５３において開示される非ステロイド性ＭＲアンタゴニストは、鬱血性心不全を処置するために使用されるＭＲアンタゴニストとしての３，３−ビスアリールオキシンドールの最適化を記載する。
【0005】
国際公開第２００６／０１５２５９号パンフレットは、心臓、腎臓、および血管系に影響を与える様々な障害を処置するための、ＭＲを含むステロイドホルモン受容体の効力のある修飾因子としてのベンゾオキサジノンに関する。
【0006】
Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２００７，１７，１７は、ＭＲアンタゴニストの分野をレビューする。このレビューはまた、２つの重要なステロイド性ＭＲアンタゴニストであるエプレレノンおよびスピロノラクトンを記載する。
【0007】
Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１４，２４（２），１７７は、２００７〜２０１２年に提出された出願を含む特許レビューにおいてＭＲ修飾因子の分野をレビューする。
【0008】
国際公開第２００７／０７７９６１号パンフレットは、高血圧症、心不全、およびその他同種のものの処置のためのＭＲアンタゴニストとしての縮合複素環式化合物に関する。
【0009】
ＤＥ１０ ２００７ ００９ ４９４号明細書は、高血圧症、心不全、腎疾患、および他の状態の処置のためのＭＲアンタゴニストとしての４−アリール−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドを開示する。
【0010】
国際公開第２００７／０８９０３４号パンフレットは、ＭＲへの結合剤としてのＮ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）メタンスルホンアミドなどの二環式化合物を開示する。
【0011】
国際公開第２００８／１１８３１９号パンフレットは、心血管系疾患および腎疾患を含む一連の状態の処置のための、ＭＲ結合親和性を有するジフェニルメチルイミダゾールに関する。
【0012】
国際公開第２００８／５３３００号パンフレットは、心血管系および腎臓の障害を含む一連の状態の処置のためのＭＲアンタゴニストを開示する。
【0013】
国際公開第２００８／１２６８３１号パンフレットは、ＭＲアンタゴニストとしてのＮ−（ｐ−メチルスルホニルフェニル）−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミドのアトロプ異性体に関する。
【0014】
国際公開第２００９／０８５５８４号パンフレットは、鬱血性心不全、高血圧症、および糖尿病性腎症のような生理学的障害の処置のためのＭＲアンタゴニストとしての６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンアナログに関する。
【0015】
国際公開第２００９／０１７１９０号パンフレットは、利尿薬として有用な、また、高血圧症、心不全、心筋梗塞、狭心症、心肥大、心筋線維症、血管線維症、圧受容器障害、体液過剰、不整脈、原発性もしくは続発性アルドステロン症、アジソン病、クッシング症候群、またはバーター症候群の予防および／または処置のためのＭＲアンタゴニストとしてベンゾオキサジン誘導体およびクロメン誘導体を開示する。
【0016】
米国特許出願公開第２０１０００９４０００号明細書は、高血圧症、心不全、およびその他同種のものに使用するためのＭＲアンタゴニストとしてのピラゾール誘導体に関する。
【0017】
国際公開第２０１０／０９８２８６号パンフレットは、糖尿病性腎症を処置するための薬剤として、（＋）−１，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチルフェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサム（ｃａｒｂｏｘａｍ）を開示する。
【0018】
国際公開第２０１０／１０４７２１号パンフレットは、鬱血性心不全、糖尿病性腎症、および慢性腎疾患を含む疾患の予防のためのＭＲアンタゴニストとしての５−（（Ｅ）−（３−フルオロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）メチル）−１−（（７Ｒ，８ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの特定の使用に関する。
【0019】
国際公開第２０１０／１１６２８２号パンフレットは、高血圧症の処置のためのＭＲアンタゴニストとしてのジヒドロピラゾールに関する。
【0020】
国際公開第２０１１／１４１８４８号パンフレットは、ＭＲアンタゴニストとしてのモルホリン誘導体ならびに糖尿病性腎症および内皮機能不全を含む様々な状態の処置のためのそれらの使用に関する。
【0021】
国際公開第２０１２／０６４６３１号パンフレットは、たとえば心不全の処置のためのＭＲのアンタゴニストとしてピリジル尿素を開示する。
【0022】
国際公開第２０１２／００８４３５号パンフレットは、腎疾患を含む一連の疾患の処置のための、ＭＲを阻害するジアリールアミド誘導体を開示する。
【0023】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，８６１６は、ＭＲアンタゴニストとしてのベンゾオキサジン−３−オン誘導体の構造活性を記載する。
【0024】
Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２，５９（５），４５８は、血清カリウム濃度に対して最小限の影響しか有していないラットにおいて抗高血圧性の効能を有するＭＲアンタゴニストとしてＳＭ−３６８２２９を記載する。
【0025】
ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１２，７（８），１３８５は、ジヒドロピリジンのジヒドロナフチリジンアナログへの最適化およびＢＡＹ ９４−８８６２の同定を報告する。
【0026】
Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１２，３５０，３１０は、ＭＲアンタゴニストの薬理をレビューし、ＢＲ−４６２８およびＰＦ−３８８２８４５の特性を記載する。
【0027】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，７９５７は、非ステロイド性ＭＲアンタゴニストの分野におけるレビューである。
【0028】
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，４３８８は、効力のあるＭＲアンタゴニストとしてのオキサゾリジノン誘導体の調査について報告する。
【0029】
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，６２３９は、効力のある非ステロイド性ＭＲアンタゴニストとしてのアリールスルホンアミドの調査について報告する。
【0030】
Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３，４，１１５は、糖尿病性腎症の動物モデルにおけるＰＦ−０３８８２８４５の効果を記載し、高カリウム血症の危険性の低下を主張する。
【0031】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７（１０），４２７３は、ＰＦ−０３８８２８４５の核内ホルモン受容体選択性を改善する結果を記載する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0032】
前述の文献にもかかわらず、心不全、高血圧症、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、内皮機能不全、糖尿病、目の血管系の障害を含む心血管系、炎症、代謝性、および腎臓の状態の処置のための、たとえば、それらが、以前に記載された化合物よりも、より効果的であってもよい、それほど毒性ではなくてもよい、より選択的であってもよい、より効力があってもよい、生じる副作用がより少なくてもよい、より容易に吸収されてもよい、および／またはより好適な薬物動態学的プロファイル（たとえばより高い経口の生物学的利用率および／またはより低い排除）を有してもよいといった利点を有する、代替の／さらに改善された薬剤の必要性がなお存在する。
【課題を解決するための手段】
【0033】
本明細書の目的は、鉱質コルチコイド（ＭＲ）受容体修飾因子として作用する化合物、潜在的な医薬としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの産生までの合成ルートを提供することである。
【0034】
第１の態様によれば、式（Ｉ）の化合物【化1】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２もしくはＣＯＮＨＣＨ３から選択され、かつ
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
【0035】
式（Ｉ）の化合物は、鉱質コルチコイド（ＭＲ）受容体修飾因子である。したがって、式（Ｉ）の化合物は、特に、ＭＲの調整に応答性の障害、疾患、または状態ならびにより詳細には、ＭＲの調整が役割を果たす、心不全、高血圧症、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、内皮機能不全、糖尿病、目の血管系の障害を含む心血管系、炎症、代謝性、および腎臓の状態のための医薬として使用されてもよい。
【0036】
別の態様では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩ならびに薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤、および／または不活性キャリアを含む医薬製剤が提供される。
【0037】
さらなる実施形態では、鉱質コルチコイド受容体の調整が有益となるであろう状態の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩を含む医薬製剤が提供される。
【0038】
別の態様によれば、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける慢性腎疾患の予防または処置における療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩が提供される。
【0039】
別の態様によれば、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける心血管系および代謝性疾患の予防または処置における療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩が提供される。
【0040】
さらなる実施形態では、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病性腎症の予防または処置における療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩が提供される。
【0041】
さらなる実施形態では、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病などの代謝性疾患の予防または処置における療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩が提供される。
【0042】
さらなる実施形態では、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける心不全の予防または処置における療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩が提供される。
【0043】
さらなる実施形態では、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける高血圧症の予防または処置における療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩が提供される。
【0044】
さらなる実施形態では、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける内皮機能不全の予防または処置における療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩が提供される。
【0045】
さらなる実施形態では、とりわけ、哺乳動物、特にヒトにおける炎症疾患の予防または処置における療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩が提供される。
【0046】
別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩の調製のためのプロセスおよびその調製において使用される中間体が提供される。
【0047】
本明細書において例証される式（Ｉ）の化合物は、ＭＲ結合アッセイ、たとえば下記に記載される試験Ａにおいて試験される場合、５０μＭ未満の濃度で、好ましくは５０μＭ未満のＩＣ５０で、アルドステロン結合に競合する。式（Ｉ）の化合物は、さらに、インビボにおける所望される効果および望まれない効果を分離することによって、有望な薬理学的プロファイルを示す。
【0048】
これらのおよび他の実施形態は、本明細書において下記によりいっそう詳しく記載され、さらなる態様は、本明細書を読むことによって当業者に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0049】
【発明を実施するための形態】
【0050】
本明細書では、用語「修飾因子」は、さまざまな受容体アゴニズムおよび／もしくは拮抗作用、完全なアゴニズムおよび／もしくは拮抗作用、または部分的なアゴニズムおよび／もしくは拮抗作用のいずれかを示す化合物を記載するために使用される。
【0051】
疑問を回避するために、本明細書で基が「上記に定義される」によって修飾される場合、前記基は、最初に見つけられる最も広範な定義ならびにその基についての他の定義のそれぞれおよびすべてを包含することが理解されたい。
【0052】
一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）において定義されるとおりである。
【0053】
一実施形態では、Ｒ１が、ＣＯＮＨ２であり、かつＲ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される。
【0054】
さらなる実施形態では、Ｒ１が、ＣＯＮＨ２であり、かつＲ２が、Ｈである。
【0055】
さらなる実施形態では、Ｒ１が、ＣＯＮＨ２であり、かつＲ２が、Ｆである。
【0056】
さらなる実施形態では、Ｒ１が、ＣＯＮＨＣＨ３であり、かつＲ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される。
【0057】
さらなる実施形態では、Ｒ１が、ＣＯＮＨＣＨ３であり、かつＲ２が、Ｈである。
【0058】
さらなる実施形態では、Ｒ１が、ＣＯＮＨＣＨ３であり、かつＲ２が、Ｆである。
【0059】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、立体配置（Ｓ）を有する単一の鏡像異性体である。
【0060】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、立体配置（Ｒ）を有する単一の鏡像異性体である。
【0061】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、ラセミ化合物またはラセミ混合物である。
【0062】
１つまたは複数の上記の実施形態は、さらなる特定の実施形態を提供するために組み合わせられてもよい。
【0063】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−｛（３Ｓ）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−｛（３Ｒ）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｓ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛（３Ｒ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、および
その薬学的に許容され得る塩から選択される。
【0064】
これらの特定の化合物の任意の１つが、本明細書において言及される実施形態のいずれかから放棄されてもよいことに注意されたい。
【0065】
別の実施形態は、本明細書において開示されるプロセスまたは実施例のいずれかによって入手可能な産物である。
【0066】
薬理学的特性式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、哺乳動物、特にヒトにおける、心不全、高血圧症、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、内皮機能不全、糖尿病、目の血管系の障害を含むがこれらに限定されない心血管系、炎症、代謝性、および腎臓の状態の予防または処置において有用であると考えられる。
【0067】
疑問を回避するために、本明細書において使用されるように、用語「処置」は、治療用のおよび／または予防的な処置を含む。
【0068】
本明細書において記載される化合物または塩が障害を処置するための療法として投与される場合、「治療有効量」は、症状または障害の他の有害作用を低下させるもしくは完全に軽減する、障害を治す、障害の進行を逆転させる、完全に停止させる、もしくは遅らせる、または障害がより悪化する危険性を低下させるのに十分な量とする。
【0069】
本明細書において記載される化合物は、したがって、これらの状態の治療用のおよび／または予防的な処置の両方において必要とされる。
【0070】
本明細書において記載される化合物は、それらが、先行技術において知られている化合物よりも、より効果的であってもよい、それほど毒性ではなくてもよい、より選択的であってもよい、より効力があってもよい、生じる副作用がより少なくてもよい、より容易に吸収されてもよい、および／またはより好適な薬物動態学的プロファイル（たとえばより高い経口の生物学的利用率および／またはより低い排除）を有してもよいといった利点を有する。
【0071】
併用療法式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩はまた、上記の状態の処置に使用される他の化合物と共に投与されてもよい。
【0072】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および第２の活性成分が、１つまたはそれ以上の上記に列挙される状態の処置のために、並行して、連続して、または混和して投与される併用療法が提供される。そのような併用は、１つまたはそれ以上のさらなる活性成分と組み合わせて使用されてもよい。
【0073】
本明細書において記載される化合物は、・心療法、
・抗高血圧剤、
・利尿薬、
・末梢血管拡張薬、
・脂質修飾剤、
・抗糖尿病剤、
・抗炎症薬、
・または抗凝固薬
である薬剤と組み合わせて、心血管系、代謝性、および腎臓の疾患を処置する際に役に立ってもよい。
【0074】
上記の例は、ジギタリス配糖体、抗不整脈薬、カルシウムチャネルアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、β−遮断薬、チアシド系利尿薬、ループ利尿薬、スタチン（たとえばロスバスタチン）などのコレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、インスリンおよび類似体、ＧＬＰ−１類似体、スルホンアミド、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ−２阻害剤などの抗糖尿病薬、ならびにＮＳＡＩＤ’ｓおよびＣＣＲ２アンタゴニストなどの抗炎症薬、ヘパリンなどの抗凝固薬、トロンビン阻害剤および第Ｘａ因子の阻害剤、血小板凝集阻害剤、ならびにＰ２Ｘ７アンタゴニストを含むが、これらに限定されない。
【0075】
併用療法において使用される場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および他の活性成分は、単一の組成物、完全に別々の組成物、またはその組み合わせで投与されてもよいことが企図される。活性成分は、並行して、同時に、連続して、または別々に投与されてもよいこともまた企図される。特定の組成物（複数可）および併用療法の投薬頻度（複数可）は、たとえば、投与ルート、処置されている状態、患者の種、単一の組成物に組み合わせられる場合の活性成分間のあらゆる潜在的な相互作用、それらが動物患者に投与される場合の活性成分間のあらゆる相互作用、ならびに内科医（ヒト患者に関して）、獣医（非ヒト患者に関して）、および他の当業者に知られている様々な他の因子を含む、様々な因子に依存するであろう。
【0076】
医薬組成物ＭＲの調整が必要とされる状態の処置のための方法であって、そのような状態に罹患しているまたはそれに感受性である人への治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む方法が提供される。
【0077】
式（Ｉ）の化合物は、経口、局所、非経口、静脈内、筋肉内、皮下を介してまたは他の注射可能な方法、頬、直腸、膣、経皮、および／もしくは経鼻ルートでおよび／または吸入を介して活性成分またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬調製物の形態で、薬学的に許容され得る剤形で通常投与されるであろう。処置される障害および患者ならびに投与ルートに依存して、組成物は、様々な用量で投与されてもよい。適した医薬製剤の選択および調製についての従来の手順は、たとえばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．２００２において記載される。
【0078】
ヒトの治療上の処置における式（Ｉ）の化合物の適した１日用量は、約０．０００１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。
【0079】
経口製剤が好ましく、特に錠剤またはカプセルが好ましく、これらは０．００７ｍｇ〜７００ｍｇの範囲、たとえば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、および２５０ｍｇで活性化合物の用量を提供するために、特に当業者らに知られている方法によって製剤されてもよい。
【0080】
投与の最適の投薬量および頻度は、処置されている特定の状態およびその重症度；患者の種；特定の患者の年齢、性別、大きさおよび体重、食事、ならびに全身健康状態；脳／体重比；患者が受けているかもしれない他の医薬；投与ルート；製剤；ならびに内科医および他の当業者に知られている様々な他の因子に依存するであろう。
【0081】
さらなる態様によれば、したがって、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤、および／またはキャリアと混合された、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体を含む医薬製剤が提供される。
【0082】
式（Ｉ）の化合物は、製剤の総重量の０．５〜９５％などのように、０．１〜９９．５％の濃度で医薬製剤中に存在してもよい。
【0083】
化合物の調製式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、下記のスキームおよび実施例の任意の１つ以上の手順または化学的関連化合物の調製に適用可能であることが知られている任意のプロセスに従って調製されてもよい。当業者は、下記の調製用の手順の条件およびプロセスについて知られているバリエーションが、これらの化合物を調製するために使用されてもよいことを容易に理解するであろう。式（Ｉ）の化合物は、下記のプロセスによって調製されてもよい。
【化2】
【0084】
Ｒ１およびＲ２が上記に定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従ってアミド結合によって調製されてもよい。当業者は、この種の反応に適した多くの方法が存在することを理解する。反応は、たとえばＴ３ＰまたはＰＣｌ３によって促進されてもよい。反応は、塩基、たとえばＴＥＡまたはＤＩＰＥＡの存在下において実行されてもよく、ＥｔＯＡｃ、ＢｕＯＡｃ、トルエン、またはＤＭＡなどの有機溶媒中で高温で実行される。保護基は、ヒドロキシル基についてはＴＢＤＰＳまたはスルホンアミドについてはＭＰＭなどのように、影響を受けやすい官能基に使用されてもよい。
【0085】
当業者は、式（Ｉ）のＲ１およびＲ２の変換に適した多くの方法が存在することを理解する。これらの方法のうちのいくつかを下記に示す。【化3】
【0086】
式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１が式（Ｉ）と同様に定義され、かつＲ３がアルキル基である式（Ｉａ）のエステルの加水分解によって調製されてもよい。反応は、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの塩基を使用し、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、およびＨ２Ｏのような溶媒またはそのような溶媒の混合物中で外界温度または高温で実行されてもよい。
【0087】
式（Ｉｂ）のカルボン酸は、適した結合試薬を使用して適切なアミンまたはアミン塩とそれらを反応させることによってＲ４がＨまたはＣ１−４アルキルである式（Ｉｃ）のアミドに変換されてもよい。当業者は、結合剤を使用するこの種の変換のための多くの適した方法が存在することを理解する。反応は、たとえばＰｙＢＯＰ、Ｔ３Ｐ、ＴＢＴＵ、酸ハロゲン化物形成試薬、または無水物形成試薬によって促進されてもよい。反応は、適した塩基、たとえばＴＥＡまたはＮＭＭの存在下において実行されてもよく、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、もしくはＤＣＭまたはそのような溶媒の混合物などの有機溶媒中で外界温度で好都合に実行されてもよい。その代わりに、式（Ｉｃ）のアミドは、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはそのような溶媒の混合物などの溶媒中での適切なアミンとの反応によって、式（Ｉａ）のエステルから調製されてもよい。
【0088】
式（ＩＩ）の化合物は、下記に記載されるプロセスによって作製することができる。【化4】
【0089】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２が式（Ｉ）において定義されるとおりである式（ＶＩ）の化合物の還元および環化によって調製されてもよい。当業者は、この種の反応に適した多くの方法が存在することを理解する。ニトロ基の還元は、たとえば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、もしくはＥｔＯＨまたはそのような溶媒の混合物などの溶媒中で、パラジウム炭素などの触媒を使用する１〜１０バールでの水素化によって行われてもよい。ＡｃＯＨなどの酸が、使用されてもよい。
【0090】
式（ＶＩＩ）の化合物の環化は、たとえば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤を使用する還元的アミノ化によって促進されてもよい。これは、外界温度で、１，２−ジクロロエタンおよびＡｃＯＨなどの溶媒中で行われてもよい。
【0091】
当業者は、式（ＶＩ）の化合物の調製に適した多くの方法が存在することを理解する。（ＶＩ）の化合物は、たとえば、ＬＧがＢｒまたはＣｌなどの適した離脱基である式（Ｖ）の化合物による式（ＩＶ）の化合物のアルキル化によって調製されてもよい。アルキル化は、外界温度または高温でＤＭＦまたはＮＭＰなどの溶媒中で様々な塩基、たとえばＫ２ＣＯ３を使用して行われてもよい。
【0092】
スキーム４において示されるように、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２が式（Ｉ）のように定義される式（Ｘ）の化合物を、Ｒ１が式（Ｉ）に定義されるとおりである式（ＸＩ）の有機金属化合物と反応させることによって形成されてもよく、中間体ヘミアミナールの還元がその後に続く。【化5】
【0093】
有機金属化合物は、グリニャール試薬であってもよく、反応は、低温〜高温でＴＨＦなどの溶媒中で行われてもよい。中間体ヘミアミナールは、ＮａＢＨ４などの適した還元剤を使用して還元されてもよい。
【0094】
その代わりに、式（ＩＩ）の化合物は、ＰＧがＢｏｃなどの適した保護基である式（ＸＩＩ）のヘミアミナールおよびＲ２が式（Ｉ）において定義されるとおりであり、Ｒ１がＣＯＮ（ＰＧ）２、ＣＯＮ（ＰＧ）Ｃ１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルから選択され、ＰＧがＭＰＭなどの適した保護基である式（ＸＩＩＩ）の化合物を使用して、スキーム４において示されるように、ホーナー−ワズワース−エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）型の反応によって作製することができる。ＬｉＨＭＤＳなどの塩基が、使用されてもよく、反応は、低温〜外界温度でＴＨＦなどの溶媒中で行われてもよい。保護基（複数可）は、適した方法を使用して除去され、式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【0095】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を保護し、かつ還元することによって作製することができる。Ｂｏｃなどの適した保護基は、文献において知られている方法を使用して付加されてもよい。下記の還元は、低温で、ＴＨＦなどの溶媒中でＬｉＥｔ３ＢＨなどの還元剤によって実行されてもよい。
【0096】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物の還元および環化によって形成されてもよい。当業者は、この種の反応に適した多くの方法が存在することを理解する。還元は、たとえば、高温で、ＡｃＯＨなどの溶媒中で鉄などの還元剤により実行されてもよい。
【0097】
当業者は、式（ＩＸ）の化合物の調製に適した多くの方法が存在することを理解する。式（ＩＸ）の化合物は、たとえば、ＬＧがＢｒまたはＣｌなどの適した離脱基である式（ＶＩＩＩ）の化合物による式（ＩＶ）の化合物のアルキル化によってスキーム４において示されるように調製されてもよい。アルキル化は、外界温度または高温でＤＭＦまたはＮＭＰなどの溶媒中でＫ２ＣＯ３などの塩基を使用して行われてもよい。
【0098】
スキーム５において示されるように、式（ＩＩｂ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２が、式（Ｉ）において定義されるとおりであり、かつＲ３が式（Ｉａ）におけるとおりである式（ＸＶ）の化合物の還元および環化によって調製されてもよい。【化6】
【0099】
当業者は、この種の反応に適した多くの方法が存在することを理解する。還元は、たとえば、高温で、ＡｃＯＨなどの溶媒中で鉄などの還元剤により実行されてもよい。
【0100】
当業者は、式（ＸＶ）の化合物の調製に適した多くの方法が存在することを理解する。式（ＸＶ）の化合物は、たとえば、Ｒ３が式（Ｉａ）におけるように定義され、ＬＧがＢｒまたはＣｌなどの適した離脱基である式（ＸＩＶ）の化合物による式（ＩＶ）の化合物のアルキル化によって調製される。アルキル化は、外界温度または高温で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはＮＭＰなどの溶媒中で、ｉ−ＰｒＥｔ２Ｎ、ＴＥＡ、ＤＢＵ、またはＫ２ＣＯ３などの有機または無機塩基を使用して行われてもよい。【化7】
【0101】
式（ＩＩｃ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２が式（Ｉ）において定義されるとおりであり、Ｒ３が式（Ｉａ）において定義され、Ｙ＝ＮＨまたはＯである式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の不斉還元によって形成されてもよい。還元は、ＥｔＯＨなどの溶媒中で、キラル触媒（Ｓ，Ｓ）［Ｐｈ−ＢＰＥ Ｒｈ ＣＯＤ］ＢＦ４およびＺｎ（ＯＴｆ）２によって例証されるように、添加剤（ルイス酸もしくはブレンステッド酸、有機塩基、またはヨウ素）の存在下において、これらに限定されないが［（Ｒ）−Ｂｉｎａｐ ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍ）］Ｃｌ、（Ｓ，Ｓ）［Ｐｈ−ＢＰＥ Ｒｈ ＣＯＤ］ＢＦ４、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２／（Ｒ）−Ｔａｎｉａｐｈｏｓ（Ｐｈ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２／（Ｒ）−ＰＰｈｏｓ、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２／（Ｒ）−ＸｙｌＰＰｈｏｓ、Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４／（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）Ｄｕａｎｐｈｏｓなどのルテニウム、ロジウム、またはイリジウムキラル触媒を使用して、高温で５〜５０バールで水素化によって実現されてもよい。
【0102】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、ＬＧがクロロなどの離脱基である式（ＸＶＩＩ）の化合物による式（ＸＶＩ）の化合物のアルキル化および環化によって調製されてもよい。これは、高温で、ＮＭＰなどの溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３などの塩基または高温で、ＴＨＦもしくはＥｔＯＨなどの溶媒中で、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、もしくはＴＥＡなどの塩基を使用して行われてもよい。
【0103】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の還元によって調製されてもよい。当業者は、たとえば、水中で、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４およびＫ２ＣＯ３などの塩基を使用することによる、この種の反応に適した多くの方法が存在することを理解する。
【0104】
官能基の保護および脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００６）およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，３ｒｄ Ｅｄ，Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（２００５）において記載される。
【0105】
さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩を包含する。
【0106】
式（Ｉ）の化合物の塩は、様々な温度および湿度での安定性またはＨ２Ｏ、油、もしくは他の溶媒中での望ましい溶解度などの１つまたはそれ以上のその化学的または物理的特性により有利であってもよい。いくつかの場合では、塩は、化合物の単離または精製を助けるために使用されてもよい。いくつかの実施形態では（特に、塩が、動物、たとえばヒトへの投与について意図されるまたは動物への投与について意図される化合物もしくは塩を作製するのに使用するための試薬である場合）、塩が、薬学的に許容され得るものである。
【0107】
用語「薬学的に許容され得る」は、正しい医学的判断に従って使用に適切であるとして、構成要素（たとえば塩、剤形、または賦形剤）を特徴付けるために使用される。一般に、薬学的に許容され得る部分は、その構成要素が有し得るいかなる有毒性の影響よりも勝る１つまたはそれ以上の有益性を有する。有毒性の影響は、たとえば、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、ならびに他の問題および合併症を含んでいてもよい。
【0108】
化合物が十分に酸性である場合、薬学的に許容され得る塩は、アルカリ金属塩、たとえばＮａもしくはＫ、アルカリ土類金属塩、たとえばＣａもしくはＭｇ、または有機アミン塩を含むが、これらに限定されない。化合物が十分に塩基性である場合、薬学的に許容され得る塩は、無機または有機酸付加塩を含むが、これらに限定されない。
【0109】
荷電官能基の数およびカチオンまたはアニオンの結合価に依存して、１つを超えるカチオンまたはアニオンがあってもよい。
【0110】
適した塩についての概説については、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９またはＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｇ．Ｖｅｒｍｕｔｈ，ＩＵＰＡＣ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２を参照されたい。
【0111】
酸または塩基コフォーマー（ｃｏ−ｆｏｒｍｅｒ）が室温で固体である場合、式（Ｉ）の化合物およびそのような酸または塩基コフォーマーの間でプロトン移動はなくまたは部分的にしかなく、コフォーマーおよび式（Ｉ）の化合物の共結晶が、塩の代わりに生じてもよい。式（Ｉ）の化合物のそのような共結晶形態はすべて、本明細書において包含される。
【0112】
式（Ｉ）のある化合物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩の溶媒和化合物を含む溶媒和形態、たとえば水和物で存在してもよいこともまた、理解されたい。
【0113】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）のある化合物が、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在してもよい。式（Ｉ）のある化合物はまた、結合回転がその特定の連結のまわりで制限される連結（たとえば炭素−炭素結合、アミド結合などの炭素−窒素結合）、たとえば環結合または二重結合の存在から結果として生じる制限を含有してもよい。立体異性体は、従来の技術、たとえばクロマトグラフィーもしくは分別晶出を使用して分離されてもよいまたは立体異性体は、立体選択的な合成によって作製されてもよい。
【0114】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の任意の同位体標識（または「放射標識」）誘導体を包含する。そのような誘導体は、１つまたはそれ以上の原子が、通常自然界において見つけられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と交換されている式（Ｉ）の化合物の誘導体である。組み込まれてもよい放射性核種の例は、２Ｈを含む（重水素については「Ｄ」とも記載される）。
【0115】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、ヒトまたは動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物をもたらすプロドラッグの形態で投与されてもよい。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルを含む。
【0116】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性（または切断可能な）エステルは、たとえば、ヒトまたは動物の体内で加水分解され、親の酸またはアルコールを産生する薬学的に許容され得るエステルである。エステルプロドラッグ誘導体の例については、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．２００３，４，４６１を参照されたい。
【0117】
プロドラッグの様々な他の形態は、当技術分野において知られている。プロドラッグ誘導体の例については、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００８，７，２５５およびそこに引用される参考文献を参照されたい。
【実施例】
【0118】
下記の実施例は、非限定的な実施例である。下記に命名される中間体および実施例は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ ２０１２を使用して命名した。実施例において、ＨＲＭＳスペクトルデータは、ＷａｔｅｒｓのＸＥＶＯ、ＬＣＴｐシステム、Ａｇｉｌｅｎｔ ｑ−ＴＯＦ ６５３０、またはＢｒｕｋｅｒ ｍｉｃｒＯＴＯＦ−ＱのＴＯＦ−ＭＳを使用して得た。
【0119】
質量スペクトルは、ＬＣ−ａｇｉｌｅｎｔ １１００、ａｃｑｕｉｔｙ ｈｓｓ、またはａｃｑｕｉｔｙ ｂｅｈ ＬＣシステムを使用するｗａｔｅｒｓ ｚｑ、ｗ３１００、またはｓｑｄエレクトロスプレーからなるＬＣ−ＭＳシステムで記録した。
【0120】
１Ｈ ＮＭＲ測定は、特に指定のない限り、外界温度で、それぞれ２７０、４００、５００、および６００ＭＨｚの１Ｈ周波数で作動するＪｅｏｌ ＥＸ２７０ Ｅｃｌｉｐｓｅ、Ｂｒｕｋｅｒ ４００、５００、および６００スペクトロメーターで実行した。化学シフトは、内部標準として溶媒を用いてｐｐｍで示す。フラッシュクロマトグラフィー分離は、ＢｉｏｔａｇｅシリカゲルＫＰ−Ｓｉｌ Ｓｎａｐ ＣａｒｔｒｉｄｇｅまたはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０６３−０．２００ ｍｍ）を使用して実行した。フラッシュクロマトグラフィーは、標準的なガラスカラムもしくはプラスチックカラムを使用してまたはＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１もしくはＳＰ４システムで実行した。
【0121】
マイクロ波反応装置において実行した反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにおいて実行した。Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）において実行した反応は、充填触媒カートリッジ（ＣａｔＣａｒｔ（登録商標））を使用して、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏのＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続フロー式水素化反応装置において実行した。実験において使用するフェーズセパレーターは、Ｂｉｏｔａｇｅから入手可能なＩＳＯＬＵＴＥフェーズセパレーターカラムとする。
【0122】
ＨＰＬＣ分離は、勾配Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ ＬＣ ｖ．１．４ソフトウェアおよびＵＶ／ＶＩＳ検出装置１５５を有するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステムで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ ２５０×１９ ＩＤ ｍｍまたは１０μｍ ２５０×５０ ＩＤ ｍｍ）およびＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３ ９５／５／０．２バッファー中ＡＣＮの勾配またはＫｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム（１０μｍ ２５０×２０ ＩＤ ｍｍまたは１０μｍ ２５０×５０ ＩＤ ｍｍ）およびＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＦＡ ９５／５／０．２バッファー中ＡＣＮの勾配を使用して実行した。小さい方のカラムについての流速は１９ｍＬ／分とし、大きい方のカラムは１００ｍＬ／分とした。その代わりに、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５μｍ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ）および０．１ｍＭ ＦＡ（ｐＨ＝３）中ＡＣＮの勾配またはＸｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ）および０．２％ ＮＨ３（ｐＨ＝１０）中ＡＣＮの勾配を使用して、ＭＳトリガー画分収集を用いるＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを使用した。質量スペクトルは、両方とも気流支援エレクトロスプレーインターフェースを備えたＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極またはＷａｔｅｒｓ ３１００シングル四重極のいずれかで記録した。その代わりに、４０℃、ＣＯ２、１２０バールで、イソクラティックまたはＭｅＯＨ／ＤＥＡ １００／０．５の勾配を使用し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｈｉｌｉｃカラム（５μｍ ２５０×３０ ＩＤ ｍｍ）またはＷａｔｅｒｓ Ｖｉｒｉｄｉｓ ２−ＥＰカラム（５μｍ ２５０×３０ ＩＤ ｍｍ）を使用して、ＭＳトリガー画分収集を用いるＷａｔｅｒｓ １００ ＳＦＣ ＭＳ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを使用した。質量スペクトルは、両方とも気流支援エレクトロスプレーインターフェースを備えたＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極またはＷａｔｅｒｓ ３１００シングル四重極のいずれかで記録した。
【0123】
Ｘ線回析分析は、たとえばＡ．Ｉ．Ｋｉｔａｉｇｏｒｏｄｓｋｙ（１９７３），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｃ．Ｗ．Ｂｕｎｎ（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；またはＨ．Ｐ．Ｋｌｕｇ ａｎｄ Ｌ．Ｅ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ（１９７４），Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにおいて見つけられてもよい標準的な方法に従って実行した。粉末Ｘ線回折データは、内部基準としてコランダムを用いて測定した。粉末Ｘ線回折（本明細書においてＸＲＰＤと呼ばれる）パターンは、サンプルをシリコン単結晶のゼロバックグラウンドホルダー上にマウントし、サンプルを薄い層に延ばすことによって決定した。粉末Ｘ線回折は、Ｔｈｅｔａ−Ｔｈｅｔａ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯにより記録した（Ｘ線の波長１．５４１８Å ニッケルフィルターＣｕ放射線、電圧４５ｋＶ、フィラメント放出４０ｍＡ）。自動可変発散スリットおよび散乱防止スリットを使用し、サンプルは、測定の間、回転させた。サンプルは、ＰＩＸＣＥＬ検出装置（有効長（ａｃｔｉｖｅ ｌｅｎｇｔｈ）３．３５°２シータ）と一緒に０．０１３°ｓｔｅｐ ｗｉｄｔｈおよび４４．３７ｓ ｃｏｕｎｔ ｔｉｍｅを使用し、２〜５０°２シータでスキャンした。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、ブラッグ−ブレンターノ配置（Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ ｇｅｏｍｅｔｒｙ）で得た。使用される設備または機械などの測定条件に依存して１つまたはそれ以上の測定誤差を有する粉末Ｘ線回折パターンが得られるかもしれないことが知られている。（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ ＆ Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ−Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆ Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）。粉末Ｘ線回折の当業者らは、ピークの相対強度が、たとえば、サンプルの分析に影響を与えるかもしれない、サイズが３０ミクロンを超える粒子および統一されていないアスペクト比によって影響を与えられ得ることを理解するであろう。さらに、強度が実験条件および試料調製（たとえば選択配向）に依存して変動するかもしれないことを理解されたい。下記の定義が相対強度（％）に使用されてきた：２５〜１００％、ｖｓ（非常に強い）；１０〜２５％、ｓ（強い）；３〜１０％、ｍ（中程度）；１〜３％。ｗ（弱い）。当業者はまた、サンプルが回折計中に位置する厳密な高さおよび回折計のゼロ点調整が反射の位置に影響を与え得ることを理解するであろう。サンプルの表面の平面性もまたわずかな影響を有し得る。よって、示される回折パターンデータは、絶対値として利用することができない。一般に、Ｘ線粉末回折図形における回折角の測定誤差は、およそプラスまたはマイナス０．２°２−シータであり、粉末Ｘ線回折データを考慮する場合、そのような程度の測定誤差が考慮に入れられるべきである。
【0124】
旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ３４１を使用して決定した。比旋光度は、【数1】
【数2】
【0125】
小さな有機化合物中のキラル中心の絶対配置の決定のためのいくつかの方法が、単結晶Ｘ線回析、キラル誘導体化と組み合わせたＮＭＲ、合成変換に基づく構造の証明、旋光度、およびＥＣＤを含めて一般に使用されている。より新しい方法は、適度なサイズおよび可動性を有するほとんどの医薬品に適用することができるＶＣＤである。それは、実験および計算スペクトルの比較に依存し、後者は、ボルツマン分布に従う分子のすべての低エネルギーの配座異性体の個々のスペクトルの平均である。この方法は、スペクトルを溶液で得られるので、非常に速くできる。単結晶を得るのが困難で時間がかかる場合、それは特に価値がある。多くの例が公開され、さらに、薬剤様（ｄｒｕｇｌｉｋｅ）化合物に適用されてきた（Ａｐｐｌ．Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃ．２０１１，６５，６９９、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，１０，４２０８、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，１４，４０１９、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，４７７）。
【0126】
略語下記の略語を使用する。
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水溶液
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ 広範
ＢｕＯＡｃ 酢酸ブチル
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
Ｃ 摂氏
Ｃａｌｃｄ 計算
ＣＶ カラム体積
ｄ 二重線
ｄｄ 二重の二重線
ｄｂａ １，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン
ＤＢＵ ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ ジイソブチルアルミニウム水素化物
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＨＯＳ ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＨＡ ＨＣｌ Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド
ＥＣＤ 電子円偏光二色性
ｅｅ 鏡像異性体過剰率
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
Ｆｅ（ａｃａｃ）３ トリス（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イルオキシ）鉄
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
Ｈｚ ヘルツ
Ｊ 結合定数
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＢＤ リガンド結合ドメイン
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ 多重線
ＭＣＰＢＡ ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＥＡ メチルアミン
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＳ 質量スペクトル
ＭＰＭ ４−メトキシベンジル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＯＡｃ アセタート
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｙＢＯＰ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）
ｑ 四重線
ｒｔ 室温
ｓ 一重線
ｓａｔ． 飽和
Ｔ３Ｐ １−プロパンホスホン酸環状無水物
ｔ 三重線
ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルフッ化アンモニウム
ＴＢＤＰＳ ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＰＴＡ ｔ−ブチルフェニルホスフィノチオ酸
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート
ｔ−ＢｕＯＨ ｔｅｒｔブチルアルコール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホナート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＵＶ 紫外線
ＶＣＤ 振動円偏光二色性
Ｘａｎｔ Ｐｈｏｓ ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
【0127】
中間体の調製中間体１
メチル（２Ｅ）−４−（２−ニトロフェノキシ）ブタ−２−エノエート
メチル−（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノエート（２８．２ｇ、０．１５８ｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）中２−ニトロフェノール（２０ｇ、０．１４４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９．８ｇ、２１．６ｍｏｌ）に滴下した。結果として生じる混合物を２時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）により希釈し、水（１．０Ｌ）、飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（１．０Ｌ）、および鹹水（１．０Ｌ）により洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で蒸発させて、固体として所望の産物（２７．４ｇ、８０％）がもたらされた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．６９（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｄｄ），６．１６（１Ｈ，ｔｄ），７．０４（１Ｈ，ｔｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ）．
ＭＳ ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0128】
中間体２メチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イルアセタート
鉄粉（２８．７ｇ、０．５１ｍｏｌ）を室温で酢酸（３０４ｍＬ）および水（３０．４ｍＬ）中の中間体１（２０．３ｇ、０．０８６ｍｏｌ）に追加した。結果として生じる懸濁液を２．５時間８０℃で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発によって除去し、５００ｍＬのＥｔＯＡｃを追加した。固体をろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。結果として生じる溶液を水（５００ｍＬ）により洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）によりもう一度抽出した。合わせた有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）および鹹水（５００ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で回転式の蒸発によって濃縮して、黄色の油として表題化合物（１７．０ｇ、９６％）がもたらされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．４７−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ），５．８０（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄｄ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ），６．６７−６．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0129】
中間体３メチル｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセタート
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％の溶液、６１．５ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）を室温でＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）中３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシル酸（１０．３ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）、メチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イルアセタート（中間体２、１０．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２６．８ｍＬ、１９３．２ｍｍｏｌ）に追加した。結果として生じる混合物を１６時間７５℃で撹拌した。結果として生じる溶液を３５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３溶液（１６０ｍＬ）、０．５Ｍ ＨＣｌ溶液（１６０ｍＬ）、および鹹水（１６０ｍＬ）により洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物がもたらされた。粗生成物を再結晶化によってＭｅＯＨから精製し、白色の固体として表題化合物（１０．１ｇ、５５％）がもたらされた。
ＭＳ ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0130】
中間体４エチル｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセタート
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％の溶液、１３２．４ｇ、０．２０８ｍｏｌ）を室温でＥｔＯＡｃ（１３９ｍＬ）中３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシル酸（２２．１ｇ、０．１１４ｍｏｌ）、エチル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）アセタート（２３．０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５７．９ｍＬ、０．４１６ｍｏｌ）に追加した。結果として生じる混合物を１６時間７５℃で撹拌した。結果として生じる溶液を８００ｍＬのＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）、０．５Ｍ ＨＣｌ溶液（３００ｍＬ）、および鹹水（３００ｍＬ）により洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物がもたらされた。粗生成物を再結晶化によってＭｅＯＨから精製して、白色の固体として表題化合物（１４．５ｇ、３５％）がもたらされた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１７（３Ｈ，ｔ），２．５４（２Ｈ，ｄ），４．０１−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｄ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｔ），６．７１（１Ｈ，ｄｔ），６．９２（２Ｈ，ｄ），７．０１（２Ｈ，ｄｔ），７．０９（１Ｈ，ｄ），１０．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0131】
中間体５｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝酢酸
ＮａＯＨ（２Ｍ、０．３９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）／ＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物中エチル｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセタート（中間体４、１５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のスラリーに追加して、透明な溶液がもたらされた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次に、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を追加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、フェーズセパレーターに通過させて乾燥させ、真空中で濃縮して乾固させて、重量で３％ ＥｔＯＡｃを含有する白色の固体として表題化合物（１４６ｍｇ、１０２％）がもたらされた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．４（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．８４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９６−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ［Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ６＋Ｈ＋］に対する計算値：３６９．１０８６，実測値３６９．１０８３．
【0132】
中間体６ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（７．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）およびジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．６ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）中に溶解した。ＤＭＡＰ（０．５１２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を一晩室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を追加し、混合物を、ＨＣｌ（０．５Ｍ、５０ｍＬ）、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、および鹹水により洗浄した。混合物をフェーズセパレーターを通して乾燥させ、蒸発させて、粗製油として表題化合物（１１．６ｇ、１０４％）がもたらされた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６２（ｓ，９Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．７３−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ）．
【0133】
中間体７ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（中間体６、２．２２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、１０．８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、−７０℃未満に反応温度を維持するために、ある割合で追加し、その後反応液を５０分間−７８℃で撹拌した。冷却を止め、反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液１０ｍＬ）によりクエンチした。混合物を室温に到達させた。反応混合物をＤＣＭおよびロッシェル塩（３０％水溶液、１００ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、鹹水により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、フェーズセパレーターを通してろ過し、濃縮し、白色の固体として表題化合物（２．２３ｇ、１００％）がもたらされた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５８（ｓ，１０Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ），５．８７−５．９９（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．
【0134】
中間体８ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
ステップ１．−７８℃で、リチウムトリエチルヒドロボラート（ＴＨＦ中１Ｍ、５２．１ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（中間体６、１１．６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の冷却（ドライアイス／アセトン）溶液に滴下した。反応混合物を１．５時間−７８℃で撹拌した。飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（５５ｍＬ）を追加し、混合物を約−２０℃まで温めた。Ｈ２Ｏ２（水中３０％、５５ｍＬ）を低温を維持しながら滴下した。反応混合物を３０分間−１０℃で撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、ＴＨＦによりその充填物を洗浄した。約１５０ｍＬまでロータリーエバポレーターで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を追加した。混合物を鹹水により洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗ヘミアミナール（中間体７）が黄色の固体として得られ、精製しないで使用した。
【0135】
ステップ２．０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、８７ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセタート（１７．４ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）にゆっくりと（温度＜５℃）追加した。反応混合物を１５分間撹拌した。上記の粗ヘミアミナール（中間体７）をＴＨＦ（９０ｍＬ）中で溶解し、冷却した溶液に滴下した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。氷浴を取り外し、反応液を５時間室温で撹拌した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２１．７ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）をさらに追加し、反応液を室温で一晩撹拌した。ホーナー−ワズワース−エモンズ試薬を、氷上で冷却しながら、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセタート（４．３４ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２１．７ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を混合することによってさらに調製した。３０分間氷上で撹拌した。溶液を反応混合物に注意深く追加し、撹拌を４時間室温で継続した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を追加し、飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（２５０ｍＬ）、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ＨＣｌ（０．５Ｍ、１００ｍＬ）、および鹹水により洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過後に蒸発させた。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬ ３４０ｇカラムで自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。５ＣＶにわたるヘプタン中５％〜２５％のＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。表題化合物（６．６９ｇ、収率４５．４％）は、検出に波長２５０／２８５ｎｍを使用して収集した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２６（ｔ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），２．４７（ｄｄ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．０８−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），６．５６−６．６９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0136】
中間体９エチル（２Ｅ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ブタ−２−エノエート
窒素雰囲気下の３−フルオロ−６−ニトロフェノール（２００ｇ、１．２７ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２０２ｇ、１．４６ｍｏｌ）、およびＮＭＰ（１．２Ｌ）の混合物を３０分間２５℃で撹拌した。４−ブロモクロトン酸エチル（８０％ ｔｅｃｈ．、２５２ｍＬ、１４６４ｍｍｏｌ）を、得られた赤色の懸濁液に２〜３分間追加し、結果として生じる混合物を外界温度で一晩撹拌した。次いで、黄色がかった懸濁液を撹拌下で氷水（８．０Ｌ）の中に注いだ。１時間撹拌した後に、固体をろ過し、水（５×１．０Ｌ）、ヘプタン（４×０．５０Ｌ）により洗浄し、次いで、真空中で５０℃で一晩脱水し、表題化合物（３３２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、９８％ ｗ／ｗ、９５％の収率）がもたらされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３１（ｔ，３Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），４．８２（ｄｄ，２Ｈ），６．３１（ｄｔ，１Ｈ），６．７１−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｔ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ）．
【0137】
中間体１０エチル（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）アセタート
ＡｃＯＨ（１．４Ｌ）中で溶解したエチル（２Ｅ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ブタ−２−エノエート（中間体９、３１０ｇ、１．０９ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、６０℃で、ＡｃＯＨ（０．９０Ｌ）中の鉄粉のスラリー（３２５メッシュ、３０５ｇ、５．４７ｍｏｌ）に１時間滴下した。追加の間、温度を６０〜７５℃に保った。追加の完了に際して、結果として生じる混合物を、室温まで冷却する前に、３０分間７０℃で撹拌した。固体をろ過し、ＡｃＯＨ（２．５Ｌ）により洗浄した。ろ液を濃縮して乾燥させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）中で溶解した。溶液を、クエン酸（水溶液、１０％ ｗ／ｗ、２×１．０Ｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０％ ｗ／ｗ、５００ｍＬ）、および水（１．５Ｌ）により洗浄した。次いで、溶液を濃縮して乾燥させ、得られた残留物をｉ−ＰｒＯＡｃ（５００ｍＬ）中で溶解した。もう一度、乾燥するまで濃縮して残留物を得、これを、溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用しシリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物（２３６ｇ、０．９８６ｍｏｌ、９８％ ｗ／ｗ、８８％の収率）が、油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２９（ｔ，３Ｈ），２．５２（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｑｄ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｄｔ，３Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），６．４７−６．５９（ｍ，３Ｈ）．
【0138】
中間体１０ａおよび１０ｂ、方法Ａエチル［（３Ｓまたは３Ｒ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート）
エチル（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）アセタート（４３３ｇ、１．７６ｍｏｌ）の２種の鏡像異性体を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム（２５０×１１０ｍｍ、２０μｍの粒径）を取り付けたＮｏｖａＳｅｐ ＳＦＣおよび溶出液としてのＥｔＯＨ／ＴＥＡ １００／０．１で分離した。
【0139】
中間体１０ａ、方法Ａエチル［（３Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート
第１の溶出化合物を収集し、蒸発させて、表題化合物の異性体１を得た［（２０１ｇ、０．８４８ｍｏｌ、キラルＨＰＬＣによって９９．６％ ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×１１０ｍｍ ２０μｍ、室温でＥｔＯＨ／ＴＥＡ １００／０．１により溶出、２７０ｎｍで検出）およびキラルシフト試薬（（Ｒ）−ＴＢＰＰＴＡ）を用いるＦ ＮＭＲによって＞９９．５％ ｅｅ、４８．３％の収率、
【数3】
【0140】
中間体１０ｂ、方法Ａエチル［（３Ｒ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート
第２の溶出化合物を収集し、蒸発させて、表題化合物の異性体２を得た［（１９２ｇ、０．８０２ｍｏｌ、キラルＨＰＬＣによって９６．６％ ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×１１０ｍｍ ２０μｍ、室温でＥｔＯＨ／ＴＥＡ １００／０．１により溶出、２７０ｎｍで検出）およびキラルシフト試薬（（Ｒ）−ＴＢＰＰＴＡ）を用いるＦ ＮＭＲによって９６．３％ ｅｅ、４５．７％の収率、
【数4】
【0141】
中間体１０ａ、方法Ｂエチル［（３Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート
（Ｓ，Ｓ）［Ｐｈ−ＢＰＥ Ｒｈ ＣＯＤ］ＢＦ４（０．１０ｍｏｌ％、１．７ｇ）を水素化装置に装填し、続いてＺｎ（ＯＴｆ）２（４．０ｍｏｌ％、３０．６ｇ）およびエタノール（７０ｍＬ）を装填した。次いで、水素化装置を窒素によりパージした（３回）。エチル（２Ｚ）−（７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）アセタート（中間体１１、５００ｇ）を４５℃でエタノール（３９３０ｍＬ）中で溶解した。結果として生じる溶液を脱気し（３×真空、続いて窒素）、ラインのリンス剤として脱気エタノール（１０００ｍＬ）を使用して水素化装置（Ｎ２移入）に装填した。水素化装置に５バールの窒素（３回）、次いで１０バールの水素（３回）をパージした。次いで、反応を５０℃で加熱し／１８時間１０バール水素（スターラー１０００ｒｐｍ）、その後ＨＰＬＣにより反応が完了したことが示された。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を、前の３回の５００ｇ程度の反応液の粗生成物と合わせた。合わせた残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中で溶解した。ヘプタン（１６００ｍＬ）を追加し、溶液をシリカ（２Ｋｇ）のパッド上に載せ、１０％〜３０％ ＥｔＯＡｃにより溶出した。産物画分をはがして、茶色の油（２０５２ｇ、量）として所望の産物がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲにより産物の特徴を確認し、キラルＨＰＬＣは、９９．０３％ ｅｅを示した。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２６（ｔ，３Ｈ），２．４９（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｑｄ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．１１−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４３−６．５６（ｍ，３Ｈ）．
【0142】
エチル［（３Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート（中間体１０ａ）へのエチル（２Ｚ）−（７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）アセタート（中間体１１）の変換のための触媒スクリーニング（ａ）ロジウム触媒：
４８ウェルプレートにおける一般化された手順：
ＤＣＭ（１００μＬ）中配位子（０．０００４４ｍｍｏｌ）の溶液を、２ｍＬウェルに装填し、その後、ＤＣＭ（１００μＬ）中金属源（０．０００４ｍｍｏｌ）を装填した。混合物を１０分間撹拌し、次いで蒸発させた。次いで、エタノール（６６７μＬ）中エチル（２Ｚ）−（７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）アセタート（中間体１１、０．０２ｍｍｏｌ）および亜鉛トリフレート（０．０００８ｍｍｏｌ）の溶液をウェルに追加し、結果として生じる混合物を１６時間１５５ｐｓｉの圧力および５０℃で水素化し、次いで、エチル［（３Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート（中間体１０ａ）への変換および産物の鏡像異性体純度についてｈｐｌｃによって分析した。
【0143】
【表1】
【0144】
（Ｒ，Ｒ）−ＢｅｎｚＰ＊＝（Ｒ，Ｒ）−（＋）−１，２−ビス（ｔ−ブチルメチルホスフィノ）ベンゼン）（ＣＡＳ ９１９７７８−４１−９）Ｒ，Ｒ−ＱｕｉｎｏｘＰ＊＝（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリンＣＡＳ ８６６０８１−６２−１
Ｓ−ＢＩＮＡＰＩＮＥ＝（３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，１１ｂＳ，１１’ｂＳ）−（＋）−４，４’−ジ−ｔ−ブチル−４，４’，５，５’−テトラヒドロ−３，３’−ビ−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］ホスフェピン ＣＡＳ ５２８８５４−２６−４
【0145】
（ｂ）ルテニウム触媒別々の金属源および配位子を使用する４８ウェルプレートにおける一般化された手順：
ＤＭＦ（１００μＬ）中配位子（０．０００４４ｍｍｏｌ）の溶液を、２ｍＬウェルに装填し、その後、ＤＭＦ（１００μＬ）中金属源（０．０００２ｍｍｏｌ）を装填した。次いで、混合物を３０分間撹拌し、１００℃で蒸発させた。次いで、エタノール（６６７μＬ）中エチル（２Ｚ）−（７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）アセタート（中間体１１、０．０２ｍｍｏｌ）および８５％ ｗ／ｗリン酸水溶液（０．０２ｍｍｏｌ）の溶液をウェルに追加し、結果として生じる混合物を１６時間９５〜９９ｐｓｉの圧力および８０〜８５℃で水素化し、次いで、エチル［（３Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート（中間体１０ａ）への変換および産物の鏡像異性体純度についてｈｐｌｃによって分析した。
【0146】
【表2】
【0147】
あらかじめ形成された触媒およびさまざまな量の添加剤を使用する４８ウェルプレートにおける一般化された手順：ＤＭＦ（２００μＬ）中のあらかじめ形成された触媒（０．０００４４ｍｍｏｌ）を２ｍＬウェルに装填した。混合物を撹拌して溶解し、次いで蒸発させた。次いで、エタノール（６６７μＬ）中エチル（２Ｚ）−（７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）アセタート（中間体１１、０．０２ｍｍｏｌ）および８５％ ｗ／ｗリン酸水溶液（さまざまな量）の溶液をウェルに追加し、結果として生じる混合物を１６時間９５〜９９ｐｓｉの圧力および８０〜８５℃で水素化し、次いで、エチル［（３Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート（中間体１０ａ）への変換および産物の鏡像異性体純度についてｈ．ｐ．ｌ．ｃ．によって分析した。
【0148】
【表3】
【0149】
（ｃ）イリジウム触媒：４８ウェルプレートにおける一般化された手順：
ＤＣＭ（１００μＬ）中配位子（０．０００４４ｍｍｏｌ）の溶液を、２ｍＬウェルに装填し、その後、ＤＣＭ（１００μＬ）中の金属源（［Ｉｒ（ＣＯＤ）２］ＢＦ４については０．０００４ｍｍｏｌ；［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２については０．０００２ｍｍｏｌ）を装填した。混合物を１０分間撹拌し、次いで蒸発させた。次いで、トルエン（６６７μＬ）中エチル（２Ｚ）−（７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）アセタート（中間体１１、０．０２ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．０１ｍｍｏｌ）の溶液をウェルに追加し、結果として生じる混合物を１６時間１０バールの圧力および３０℃で水素化し、次いで、エチル［（３Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタートへの変換および産物の鏡像異性体純度についてｈ．ｐ．ｌ．ｃ．によって分析した。
【0150】
【表4】
【0151】
中間体１０ｃエチル［（３Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート２−ナフタレンスルホン酸塩
エチル（２Ｚ）−（７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）アセタート（中間体１１、２０．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬガラスオートクレーブに装填した。オートクレーブを窒素により３．５バールまで５回加圧し、次いで、１６０ｍＬ無水エタノール（１０分間の窒素の通気によって酸素を除去した）を窒素の流れに逆らってシリンジを介して追加した。Ｔｊを４５℃にセットし、スターラー速度を８００ｒｐｍにセットし、反応装置を３回窒素により３．５バールまで加圧した。
【0152】
２０ｍＬの脱気エタノール中Ｒｈ（Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（ｃｏｄ）ＢＦ４（６４ｍｇ、０．０７９６ｍｍｏｌ、０．０００９ｅｑ）およびＺｎ（ＯＴｆ）２（１．２５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．０４０ｅｑ）の溶液を窒素の流れに逆らってシリンジを介して装填した。オートクレーブを窒素により３．５バールまで３回加圧し、次いで、水素により９．５バールまで加圧する前に水素により３バールまで２回加圧した。Ｔｊを５０℃にセットした。ガス取込みは５時間後に停止し、１４時間後に得られたサンプルは１００％の変換および９９．５％ ｅｅを示した。反応溶液をフラスコに移し、計量した（１４１．５ｇ）。
【0153】
反応混合物の２０．５６ｇを取り出し（２．９２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ産物に相当する）、２−ナフタリンスルホン酸（一水化物）（２．８５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を追加した。密集した沈殿物が形成され、混合物を８０℃まで加熱し、透明な濃褐色の溶液がもたらされた。２０℃まで冷却し、ろ過し、５ｍＬエタノールによりすすぐことにより、４０℃で真空状態で乾燥させた後、白色の固体としてエチル２−［（３Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート，２−ナフタレンスルホン酸塩がもたらされた（４．２１ｇ、７７％の収率−アッセイ補正済み）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅスペクトロメーターでＤＭＳＯ−ｄ６中で記録したスペクトル）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｓ，２Ｈ），８．１６（ｂｓ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６４−６．５５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７１（ｄｄｄ，１Ｈ， Ｊ＝６．７Ｈｚ Ｊ＝６．７Ｈｚ Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【0154】
中間体１１、方法Ａエチル（２Ｚ）−（７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）アセタート
エチル４−クロロアセトアセタート（１ｅｑ．、５２１．６ｍＬ）をＴＨＦ（４８８３ｍＬ）中２−アミノ−５−フルオロ−フェノール（４８８．２ｇ）の溶液に追加した。反応を５０℃まで加熱し、ＤＩＰＥＡ（１ｅｑ．、６６４．６ｍＬ）を５０〜６０℃で１時間滴下した。結果として生じる反応混合物を６時間５０℃で加熱した。１Ｈ ＮＭＲ分析により反応が完了したことを確認した。反応を室温まで冷却し、ＭＴＢＥ（４８８３ｍＬ）／水（４８８３ｍＬ）により分配した。相を分離し、水をＭＴＢＥ（２×１２２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を２０重量％鹹水（３×１２２０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、はがし、濃褐色の固体として粗生成物が得られた。粗製物は、さらに２回の反応（両方とも４８８．３ｇ程度）の粗生成物と組み合わせ、シリカパッドを介して精製した；物質は、ＤＣＭ（６００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２８１０ｍＬ）中で溶解した。シリカ（３ｋｇ）を追加し、その後ＥｔＯＡｃ（１４１ｍＬ）およびヘプタン（２６６９ｍＬ）を追加した。結果として生じるスラリーをシリカ（９ｋｇ）のパッド上に注ぎ、ヘプタン中５％ ＥｔＯＡｃにより溶出した（１１×１０Ｌ画分）。産物画分をはがして、オレンジ色の固体（２２９１ｇ）がもたらされた。産物を別の反応（１２０ｇ投入量）の粗生成物と合わせ、シリカパッドを介して再精製し、ＤＣＭ（２．２Ｌ）中で溶解し、シリカ（１２ｋｇ）上に載せた。ヘプタン中５％ ＥｔＯＡｃにより溶出させた（１７×１０Ｌ）。産物画分をはがし、黄色の固体（２２９０ｇ）がもたらされた。この固体をヘプタン（６８７０ｍＬ）中で溶解し、加熱して溶解した（６０℃）。溶液を４０℃まで冷却し、ある中規模反応由来の純粋な産物を種晶として入れ、次いで−５℃まで冷却し、１時間撹拌した。結果として生じる固体をろ過し、冷ヘプタン（２×１Ｌ）により洗浄し、溶媒を真空中で除去した。４０℃での真空オーブン中でのさらなる乾燥により、クリームイエロー色の固体として所望の表題化合物が得られた（２１４０ｇ、２−アミノ−５−フルオロ−フェノールの合わせた投入量から７２％の収率で計算）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｊｅｏｌ ＥＸ２７０ Ｅｃｌｉｐｓｅ，２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ１．２７（ｔ，３Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），６．５８−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．７８（ｍ，１Ｈ），１０．１０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）．
【0155】
中間体１１、方法Ｂエチル（２Ｚ）−（７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）アセタート
５−フルオロ−２−ニトロフェノール（２５０ｇ、１．５９１ｍｏｌ）を５Ｌのステンレス鋼オートクレーブに装填した。７．５ｇの１０％ Ｐｄ／Ｃ（Ｅｓｃａｔ １９３１）を装填し、その後１．５０Ｌメタノールを装填した。温度を２０℃にセットし、反応装置を窒素により２バールまで４回加圧し、次いで２バールの水素圧力を加え、スターラー速度を６００ｒｐｍにセットした。反応を１５時間放置し（ガス取込みは２００分後に停止した）、その後、水素圧力を放出させ、オートクレーブを窒素によりパージした。反応混合物をＫ２００フィルターを通してろ過し、フィルター上の収集した触媒をメタノール（２５０ｍＬ）ですすいだ。
【0156】
反応混合物を反応装置に移し、エチル−４−クロロアセトアセタート（３８５ｇ、２．３６８ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を追加し、その後、ラインをすすぐためにメタノール（２５０ｍＬ）を追加し、Ｔｊを４０℃にセットした。混合物を３０分間撹拌し、その時点でＴｉは３５℃であった。ＤＩＰＥＡ（２０５．６ｇ、１．５９４ｍｏｌ、１．００２当量）を４５分間にわたって装填した。反応をさらに１０分間撹拌し、その時点で１９Ｆ ＮＭＲ分析は、９０％の産物を示した。Ｔｊを３０℃にセットし、１０分後、Ｔｉは３２℃となった。エチル（２Ｚ）−（７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）アセタート種（２０ｍｇ、実施例１１、方法Ａに従って調製）を追加し、混合物をさらに４５分間撹拌した。水（５００ｍＬ）を１時間にわたって装填し、次いでＴｂａｔｈを２０℃にセットした。さらに１．５時間後、混合物をろ過した。ケーキを７５％メタノール水溶液（７５０ｍＬ）により洗浄し、４０℃真空下で乾燥させて、表題の産物（２６１ｇ；６８％アッセイ補正収率）がもたらされた。
【0157】
中間体１２（２Ｚ）−２−（７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）−Ｎ−メチルアセトアミド
エチル（２Ｚ）−（７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）アセタート（中間体１１、２．０ｇ；８．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）、およびメチルアミン（７．３ｍＬの４０重量％水溶液、８４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、３５℃（ブロック温度）まで金属ホットプレート上で加熱し、１６時間撹拌した。濃褐色の濁った溶液が得られた。ＬＣＭＳ分析により、出発物質の消費および産物の形成が示された。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、次いで、真空中で濃縮し、残留物を、０〜１０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭにより溶出する４０ｇ ｓｉｌｉｃｙｃｌｅシリカカートリッジでカラムクロマトグラフィーによって精製し、経時的に（ｏｎ ｓｔａｎｄｉｎｇ）暗くなったオレンジ色の結晶性固体の表題化合物（１．１０ｇ、５８．９％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００，５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ２．６２（ｄ，３Ｈ）４．５８（ｓ，２Ｈ）４．６７（ｓ，１Ｈ）６．７１−６．７５（ｍ，１Ｈ）６．７７−６．８０（ｄｄ，１Ｈ）７．０４−７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．６１−７．６２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0158】
中間体１３、方法Ａ２−［（３Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
エチル［（３Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート（中間体１０ａ、５０．０ｇ、２０４．２ｍｍｏｌ）を２０℃で５００ｍＬジャケット容器中ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で溶解した。メチルアミン（ＥｔＯＨ中１２７ｍＬの３３％ ｗ／ｗ溶液、９６ｇ、１．０２ｍｏｌ）を一部追加し、混合物を一晩２０℃で撹拌した。溶液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析によって完了に達していないことがわかった。反応をさらに２時間撹拌したままにし、次いで、ＥｔＯＨ（ＥｔＯＨ中２５．０ｍＬの３３％ ｗ／ｗ溶液；１８．９ｇ；２００．８ｍｍｏｌ）中のメチルアミンをさらに追加し、溶液を２０℃で一晩撹拌した。溶液を真空中で蒸発させ、オレンジ色の油にし、次いでＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を追加し、混合物を再度蒸発させ、ベージュ色の固体がもたらされ、これを乳鉢および乳棒を使用して挽いて粉にし、次いで、３時間４０℃で真空オーブン中で乾燥させ、表題化合物が得られた（４６．３ｇ、９９．２％の収率 ＮＭＲアッセイ９８．１％ ｗ／ｗ、キラルＨＰＬＣ％で９９．７％ ｅ．ｐ．）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ２．２６（ｄ，２Ｈ）２．５９（ｄ，３Ｈ）３．５５−３．７１（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｄｄ，１Ｈ）４．１２（ｄｑ，１Ｈ）５．５９（ｓ，１Ｈ），６．４１−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．６８（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ（Ｂｒｕｋｅｒ ｍｉｃｒＯＴＯＦ−Ｑ）［Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２＋Ｎａ＋］に対する計算値：２４７．０８５８７５；実測値：２４７．０８４７７９．
【0159】
中間体１３、方法Ｂ２−［（３Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
２ｍＬの反応バイアルに、１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジフェニルホスホラノ］エタン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（ＤＣＭ中０．００４Ｍ、０．０００４ｍｍｏｌ）の１００μＬの溶液を追加し、真空を適用することによって溶媒を除去した。これに、ＭｅＯＨ中４ｍｏｌ％ Ｚｎ（ＯＴｆ）２を含有する（２Ｚまたは２Ｅ）−２−（７−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）−Ｎ−メチルアセトアミド）（中間体１２）、０．０３Ｍ、０．０２ｍｍｏｌ）の６７０μＬの原液を追加した。容器を水素により加圧し、反応を１６時間５０℃で３３１ｐｓｉの水素で実行し、＞９９％ ｅｅで所望の（Ｓ）−鏡像異性体への完全な変換がもたらされた。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ［Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２２５．１０３４；実測値：２２５．１０４５．
【0160】
中間体１４エチル｛７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセタート
エチル（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）アセタート（中間体１０、１．９１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシル酸（１．７０ｇ、 ８．８０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３．３３ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で溶解した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、９．５２ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を一晩還流で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、０．５Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、および鹹水（１００ｍＬ）により洗浄した。有機層をフェーズセパレーターを通過させることによって乾燥させ、濃縮し、灰白色の固体として表題化合物（２．６８ｇ、収率８１％）がもたらされ、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２６（ｔ，３Ｈ），２．６１（ｑｄ，２Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．０２−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0161】
中間体１４ａエチル｛（３Ｓ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセタート
酢酸ブチル（８００ｍＬ）中３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシル酸（１５１ｇ、０．７７９ｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３７０ｍＬ、２．１２ｍｏｌ）、およびエチル［（３Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート（中間体１０ａ、１６９ｇ、０．７０８ｍｏｌ）の混合物を１０分間外界で撹拌した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、８４４ｍＬ、１．４２ｍｏｌ）を１０分間追加した。追加の完了に際して、温度を８５分間（１℃／分）１０５℃まで増加させる前に、結果として生じる混合物を外界温度で１５分間撹拌した。４０時間１０５℃で撹拌した後、反応混合物を５℃まで冷却し、水（８００ｍＬ）を注意深く追加した。外界温度で１時間撹拌した後、ｐＨをＮａＯＨ（水溶液、２．５Ｍ、およそ１．５Ｌ）によりおよそ１０に調節した。ｐＨが変化しなくなった時、相を分離した。水（１．２Ｌ）を有機相に追加し、ＨＣｌ（水溶液、２Ｍ、およそ０．６Ｌ）を、水相のｐＨがおよそ４となるまで撹拌下で追加した。有機相を水（２×２Ｌ）により洗浄しながら水相を廃棄し、Ｃｅｌｉｔｅ（Ｓｅｉｔｚ ｆｉｌｔｅｒ、Ｋ２００）を通してろ過し、濃縮して乾固させた。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中で溶解し、溶液を濃縮して乾固させ、茶色がかった気泡として粗表題化合物（２７８ｇ、０．６７１ｍｏｌ、８８％ ｗ／ｗ、８３％の収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１７（ｔ，３Ｈ），２．５３（ｄｄ，２Ｈ），４．０６（ｑｄｄ，２Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｔｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0162】
中間体１５｛７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝酢酸
水（７．５０ｍＬ）中で溶解したＬｉＯＨ（０．２０８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中エチル｛７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセタート（中間体１４、１．２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を１．５時間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を追加し、その後、塩化水素（１Ｍ、１１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を追加した。相を分離し、有機層を鹹水（３０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。表題化合物（１．１９ｇ、１０６％）が固体として得られ、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．５１−２．５３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．４（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．９８−７．１６（ｍ，３Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）．酸性ＣＯ２Ｈプロトンは検出されなかった。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ［Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ２Ｏ６＋Ｈ＋］に対する計算値：３８７．０９９２，実測値３８７．０９９５．
【0163】
中間体１６ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
ＤＭＡＰ（０．１５８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中７−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．３８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．５８ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物に追加した。混合物を２．５時間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を追加した。混合物を、ＨＣｌ（０．２５Ｍ、５０ｍＬ）、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、および鹹水により洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥させ、蒸発させた。表題化合物（３．８９ｇ、１０６％）が、粗製油として得られ、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．８３（ｓ，９Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ）．
【0164】
中間体１７ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
ＴＨＦ中リチウムトリエチルヒドロボラート（１３．７５ｍＬ、１３．７５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を、Ｎ２（ｇ）下−７８℃で無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（中間体１６、３．２５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。４５分間の−７８℃での撹拌後、混合物をＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液、２５ｍＬ）により処理し、次いで、Ｈ２Ｏ２（水溶液中３５％、２５ｍＬ）を−１５℃でゆっくりと追加した。混合物を一晩室温で撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により抽出した。有機相を鹹水（１００ｍＬ）により洗浄し、フェーズセパレーターを通過させることによって乾燥させ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として表題化合物（３．２９ｇ、１０１％）がもたらされ、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５７（ｓ，９Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）．
【0165】
中間体１８ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
ＴＨＦ中１Ｍ溶液のＬｉＨＭＤＳ（２３．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセタート（４．５７ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、結果として生じる混合物を１０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中で溶解したｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（中間体１７、３．２９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を１時間室温窒素下で撹拌し、その後、水（１００ｍＬ）を追加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を鹹水（１００ｍＬ）により洗浄し、フェーズセパレーターを通過させることによって乾燥させ、濃縮して、茶色の油として粗製物である表題化合物（４．３６ｇ、１０６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２４（ｔ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．０３−４．２（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．９８（ｔ，１Ｈ），６．７８−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0166】
中間体１９エチル（２Ｅまたは２Ｚ）−（７−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）アセタート
エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（６０．１ｇ、０．３６ｍｏｌ）を、２０℃でＴＨＦ（４３４ｍＬ）中５−クロロ−２−アミノフェノール（４３．４ｇ、０．３０ｍｏｌ）のよく撹拌した溶液に追加した。結果として生じる混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（３６．８ｇ、０．３６ｍｏｌ）を５０℃で滴下した。結果として生じる溶液を１６時間この温度で撹拌した。有機溶媒を真空中で取り出した。粗生成物を０％〜１．６％のＰＥ中ＥｔＯＡｃによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。産物をシクロヘキサン中での再結晶化によってさらに精製した。これにより淡黄色の固体として表題化合物（５３．８ｇ、７０％）がもたらされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２０（３Ｈ，ｔ），４．１１（２Ｈ，ｑ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0167】
中間体２０エチル（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）アセタート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）／ＴＦＡ（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（中間体１８、１．９８ｇ、５．５６ ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）により洗浄し、次いで、フェーズセパレーターを通過させることによって乾燥させ、濃縮して、１．５２ｇの油がもたらされた。化合物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１０μｍ ２５０×５０ ＩＤ ｍｍ）、１００ｍＬ／分の流速で２０分間にわたってＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３ ９５／５／０．２バッファー中１５〜５５％ ＡＣＮの勾配を使用、２４０ｎｍでＵＶ検出）によって精製した。溶媒の除去により油として表題化合物（０．６７ｇ、４７％）がもたらされた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２９（ｔ，３Ｈ），２．５３（ｄ，２Ｈ），３．８３（ｑｄ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ）．スペクトルはさらに、それぞれＨ２ＯおよびＮＨに帰属をつけられるδ１．６１および４．４０の２つの幅の広い一重線を示す。
ＭＳ ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0168】
中間体２０ａおよび２０ｂ、方法Ａエチル［（３Ｒおよび３Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート
エチル（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）アセタートの鏡像異性体（中間体２０、１３．７ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を、１２０ｍＬ／分の流速および２７０ｎｍでの検出、２０℃ＥｔＯＨ／ＴＥＡ １００／０．１の移動相でＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム（２０μｍ、２５０×５０ｍｍ）を使用してキラル分離によって分離した。
【0169】
中間体２０ａ、方法Ａエチル［（３Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート
第１の溶出化合物を、収集し、蒸発させ、表題化合物（６．６４ｇ、４８．４％、９９．２％ ｅｅ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２９（ｔ，３Ｈ），２．５３（ｄ，２Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ）．
【数5】
【0170】
中間体２０ｂ、方法Ａエチル［（３Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート
【0171】
第２の溶出化合物を、収集し、蒸発させ、表題化合物（６．４７ｇ、４７．１％、９８．９％ ｅｅ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２９（ｔ，３Ｈ），２．５３（ｄ，２Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ）．
【数6】
【0172】
絶対配置は、それぞれのサンプルについて１４０〜１５０μｌ ＣＤＣｌ３中で１５ｍｇの固体材料を最初に溶解することによってＶＣＤを使用して決定した。次いで、溶液を０．１００ｍｍ ＢａＦ２セルに移し、ＶＣＤスペクトルは、デュアルソースおよびデュアル光弾性モジュレーターを備えたＢｉｏＴｏｏｌｓ ＣｈｉｒａｌＩＲ機器においてそれぞれ６時間で得た。解像度は４ｃｍ−１とした。低エネルギー配置についてのモンテカルロ分子力学調査を、２つの鏡像異性体、ＲおよびＳのわずかに切り詰められた構造（メチルエステルをエチルエステルの代わりに使用した）について行なった。Ｍａｅｓｔｒｏグラフィカルインターフェース（Ｓｃｈｒｏｅｄｉｎｇｅｒ Ｉｎｃ．）内のＭａｃｒｏＭｏｄｅｌを配座異性体についての出発座標を生成するために使用した。最も低エネルギーの配座異性体の５ｋｃａｌ／モル内のすべての配座異性体をＧａｕｓｓｉａｎ０９内の密度汎関数法（ＤＦＴ）最小化のための出発点として使用した。最適化構造、調和振動頻度／強度（ｈａｒｍｏｎｉｃ ｖｉｂｒａｔｉｏｎａｌ ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ／ｉｎｔｅｎｓｉｔｉｅｓ）、ＶＣＤ旋光強度、およびＳＴＰでの自由エネルギー（零点エネルギーを含む）をそれぞれの配座異性体について決定した。これらの計算において、関数Ｂ３ＬＹＰおよび基底６−３１Ｇ＊を使用した。それぞれの立体配座についての赤外スペクトルおよびＶＣＤスペクトルのシミュレーションは、その計算したスペクトルにローレンツ曲線（１２ｃｍ−１線幅）をフィットさせるために社内で作ったプログラムを使用して生成し、それによって、シミュレートしたスペクトルおよび実験のスペクトルの間の直接的な比較を可能にした。ＣＤＣｌ３において得られた中間体２０ａおよび中間体２０ｂの実験ＶＣＤスペクトルを、２つの鏡像異性体についてシミュレートしたスペクトルと比較した。比較により、中間体２０ａがＳ鏡像異性体であり、中間体２０ｂがＲ立体配置を有することが実証される。ほとんどの主なバンドによりこの説明が確認される。
【0173】
中間体２０ａ、方法Ｂエチル［（３Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート
亜鉛トリフルオロメタンスルホナート（２．８７ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を、２０℃でＥｔＯＨ（１５０ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）中（２ＥまたはＺ）−（７−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）アセタートのよく撹拌した溶液に追加した。結果として生じる混合物を真空にし、数回Ｎ２によりパージし、次いで、（＋）−１，２−ビス（２，５ｓ）−２，５−ジフェニルホスホラノールエタン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（０．５１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を２０℃で追加した。結果として生じる溶液を真空にし、再び数回Ｎ２によりパージした。次いで、反応液をＨ２（１５バールの圧力）下で１６時間６０℃で撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を０％〜２０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な産物画分を濃縮した。これによりオレンジ色の油として表題化合物（１８．９ｇ、９３．６％）がもたらされた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２８（３Ｈ，ｔ），２．５２（２Ｈ，ｄ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ），４．１５−４．２２（３Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【数7】
【0174】
中間体２１エチル｛７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセタート
エチル（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）アセタート（中間体２０、０．６７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシル酸（０．６０７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０９０ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中で溶解した。次いで、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、３．１２ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を１６０℃で２時間マイクロ波反応装置中で加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を追加し、混合物を、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、および鹹水（１００ｍＬ）により洗浄した。混合物はフェーズセパレーターを通過させることによって乾燥させた。減圧下での濃縮により、１．１４ｇの油がもたらされ、これを、溶出液としてのヘプタン中１２％〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。乾燥するまで濃縮することにより表題化合物（０．５３０ｇ、４６．９％）がもたらされた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２６（ｔ，３Ｈ），２．６１（ｑｄ，２Ｈ），４．１３−４．２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．４８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．９５−５．２４（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0175】
中間体２１ａエチル｛（３Ｓ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセタート
ＤＩＰＥＡ（１２．３８ｍＬ、７１．０８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（酢酸ブチル中５０％、３０．２ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を酢酸ブチル（６０ｍＬ）中エチル［（３Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート（中間体２０ａ、６．０６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシル酸（５．４１８ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に追加した。反応混合物を１６時間１１７℃でアルミナブロック中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（１００＋３０ｍＬ）、クエン酸（１Ｍ、５０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）、および鹹水（１００ｍＬ）により洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、赤色の泡状の油として粗生成物がもたらされた。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬ ３４０ｇカラムで自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。７ＣＶにわたるヘプタン中３０％〜７５％のＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。産物は波長２５４／２８０ｎｍでの検出を使用して収集した。表題化合物（７．６２ｇ、７４．６％）が泡状の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１５−１．１８（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0176】
中間体２１ａ、方法Ｂエチル｛（３Ｓ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセタート
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１４６ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を、２０℃でｎ−ＢｕＯＡｃ（１００ｍＬ）中エチル［（３Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート（中間体２０ａ、２９．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシル酸（２２．７ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４４．５ｇ、３４５ｍｍｏｌ）の溶液の中に追加した。結果として生じる混合物を２４時間１４０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）により希釈した。結果として生じる混合物を、２００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム、２００ｍＬの１Ｍクエン酸、および２００ｍＬの１Ｍ ＨＣｌにより洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて乾固させた。残留物をシリカゲルカラム上に加え、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１０〜１／１）により溶出した。純粋な画分を真空中で濃縮させ、黄色固体として表題化合物（４１ｇ、８３％）がもたらされた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１７（３Ｈ，ｔ），２．５０−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｔ），６．７８−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．００−７．０９（３Ｈ，ｍ），１０．８１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0177】
中間体２１ｂエチル｛（３Ｒ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセタート
酢酸ブチル（９ｍＬ）中３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシル酸（１．６８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．１ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）、およびエチル［（３Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート（中間体２０ｂ、２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間外界で撹拌した。Ｔ３Ｐ（ＢｕＯＡｃ中５０％ｗ／ｗ、９．３ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を２分間追加した。追加の完了に際して、温度を５０分間（２℃／分）１２０℃まで増加させる前に、結果として生じる混合物を外界温度で１０分間撹拌した。４０時間１２０℃で撹拌した後、反応混合物を２０℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）を注意深く追加し、その後ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を追加した。外界温度で３０分間撹拌した後、ｐＨを、６％ Ｎａ２ＣＯ３（水溶液、およそ２０ｍＬ）により約１０に調節した。ｐＨが変化しなくなった時、相を分離した。有機相を、クエン酸（１０％水溶液、２×２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（８％水溶液、２０ｍＬ）、および鹹水（２０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカの充填物を通してろ過し、溶液を濃縮して乾固させ、茶色がかった気泡として粗表題化合物（３．２５ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、９５％ｗ／ｗ、８０％の収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２７（ｔ，３Ｈ），２．５４−２．７１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑｄ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0178】
中間体２２｛７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝酢酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中エチル｛７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセタート（中間体２１、４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ、０．１４６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間室温で撹拌した。ＬｉＯＨ（１Ｍ、０．０７０ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）をさらに追加し、混合物を２時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、５ｍＬ）を追加し、水相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、フェーズセパレーターを通過させて乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の固体として表題化合物（３８．０ｍｇ、９７％）がもたらされた。
ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0179】
中間体２２ａ｛（３Ｓ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝酢酸
ＬｉＯＨ（１．４０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）中で溶解し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中（Ｓ）−エチル｛７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセタート（中間体２１ａ、５．７１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を７５分間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を追加した。ＨＣｌ（１Ｍ、１００＋５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過後、溶媒を真空中で蒸発させ、粗製物である表題化合物（８２ｍｇ、１０７％）が得られ、これを実施例５ａの合成においてさらに使用した。
１Ｈ ＮＭＲを、実施例５ａの合成から回収した純粋な物質について得た。：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５６（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．８７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．９３−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１（ｍ，３Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0180】
中間体２３ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９１９ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４２．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中７−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（８００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。２．５時間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を追加し、混合物をＨＣｌ（３０ｍＬ、０．２５Ｍ）、飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）、および鹹水（３０ｍＬ）により洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗表題化合物がもたらされ、これを中間体２４（１．１６ｇ、１００％）の合成において直接使用した。
【0181】
中間体２４ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
ステップ１．リチウムトリエチルヒドロボラート（ＴＨＦ中１Ｍ、４．２３ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（中間体２３、１．１６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を１時間−７８℃で撹拌し、その後、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液４ｍＬ）を追加し、混合物を約−２０℃まで温めた。Ｈ２Ｏ２（３０％、４ｍＬ）を低温度を維持しながら滴下した。混合物を２０分間約−１０℃で撹拌した。混合物はセライトを通してろ過し、充填物をＴＨＦにより洗浄した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を追加し、混合物を鹹水（２０ｍＬ）により洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗ヘミアミナールが黄色油として得られ、精製することなく使用した。
ステップ２．別のフラスコにおいて、ＬｉＨＭＤＳ（７．７５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を、５℃未満の温度を保ちながらＴＨＦ（８ｍＬ）中エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセタート（１．５５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと追加した。混合物を３０分間室温で撹拌し、次いで０℃まで冷却した。上記のステップ１の粗ヘミアミナールをＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解し、０℃で滴下した。氷浴を取り外し、反応液を２時間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を追加し、混合物を、飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（２×３０ｍＬ）、ＨＣｌ（０．２５Ｍ、２０ｍＬ）、および鹹水により洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬ ５０ｇカラムで自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。６ＣＶにわたるヘプタン中５％〜２５％のＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。産物は波長２５０／２８５ｎｍでの検出を使用して収集した。表題化合物（０．５５６ｇ、３９．４％）が溶媒の除去の後に油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２６（ｔ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．０８−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
【0182】
中間体２５エチル（２Ｅまたは２Ｚ）−（７−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）アセタート
エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（４５ｍＬ、３３３ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（４００ｍＬ）中２−アミノ−５−ブロモフェノール（５５．７ｇ、２９６ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を５０℃まで加熱し、ＴＥＡ（５７ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ）を３０分間ゆっくりと追加した。結果として生じる混合物を１６時間この温度で撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相を鹹水（５００ｍＬ×２）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発によって濃縮した。残留物は、ＰＥ中１．２５％〜２％のＥｔＯＡｃの溶媒勾配を使用し、シリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発させて乾固させ、淡黄色固体として表題化合物（４７ｇ、５６％）がもたらされた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２９（３Ｈ，ｔ），４．１８（２Ｈ，ｑ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．０２−７．０６（２Ｈ，ｍ），１０．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0183】
中間体２６エチル（２Ｅ）−４−（５−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ブタ−２−エノエート
５−ブロモ−２−ニトロフェノール（１０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．２４ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（８１ｍＬ）（明るい赤色の懸濁液）中で懸濁し、４−ブロモクロトン酸エチル（１０．２６ｍＬ、５９．６３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応液を一晩（２０時間）室温で撹拌した。混合物を氷／水（５００ｍＬ）の中に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿物をろ過によって収集し、水（２×２００ｍＬ）により洗浄し、１０分間風乾させ、次いで、ヘプタン（２００ｍＬ）により洗浄した。ヘプタン（２００ｍＬ）をその固体に追加し、１時間撹拌した。固体をろ過し、ヘプタン（２×５０ｍＬ）により洗浄し、真空中で乾燥させ、ベージュ色の固体がもたらされた。表題化合物（１５．０ｇ、９９％）が得られ、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３２（ｔ，３Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，２Ｈ），６．３１（ｄｔ，１Ｈ），７．０４（ｄｔ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ２９８（Ｍ−Ｈ）−．
【0184】
中間体２７、方法Ａエチル（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）アセタート
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（中間体２４、５５６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５．０ｍＬ、１６２．８ｍｍｏｌ）中塩化水素中で溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で溶解し、飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過の後に蒸発させ、油として表題化合物（３９９ｍｇ、９６％）がもたらされた。
ＭＳ ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0185】
中間体２７、方法Ｂエチル（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）アセタート
酢酸（１２５ｍＬ）中エチル（２Ｅ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ブタ−２−エノエートの溶液（中間体２６、１５．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下６０℃（内部温度、７０℃ドライバス）で鉄の粉（１０．１３ｇ、１８１．５ｍｍｏｌ）および酢酸（５０ｍＬ、８７３．６ｍｍｏｌ）のスラリーに滴下し、内部温度を追加の間７０℃未満に保った。残存している反応物を酢酸（２５ｍＬ）により洗い流した。反応混合物を１．５時間６０℃で加熱した。温度を７０℃（内部、８０℃ドライバス）まで増加させ、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物を一晩室温で冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により洗浄し、真空中で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で溶解し、１Ｍクエン酸水溶液（２×１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（２×５０ｍＬ）により洗浄した。有機層をクエン酸水溶液（５０ｍＬ、０．５Ｍ）、飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）、および鹹水（５０ｍＬ）によりさらに洗浄した。有機層をフェーズセパレーターを通してろ過し、１０分間シリカ（１０ｇ）により処理した。混合物をろ過し、シリカをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により洗浄した。有機層を蒸発させ、濃褐色の油（１１ｇ）がもたらされた。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬ ３４０ｇカラムで自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。５ＣＶにわたるヘプタン中５％〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。産物を波長２５４／２８０ｎｍを使用して収集した。表題化合物（１０．４ｇ、７６％）が淡黄色の油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２９（ｔ，３Ｈ），２．５３（ｄ，２Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．１６−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0186】
中間体２７ａおよび２７ｂエチル［（３Ｒおよび３Ｓ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート
エチル２−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）アセタートの鏡像異性体（中間体２７、１３．７３ｇ、４５．７５ｍｍｏｌ）を、１２０ｍＬ／分の流速および２８０ｎｍでの検出、２０℃ＥｔＯＨ／ＴＥＡ １００／０．１の移動相でＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム（２０μｍ、２５０×５０ｍｍ）を使用してキラル分離によって分離した。
【0187】
中間体２７ａ、方法Ａエチル［（３Ｓ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート
第１の溶出化合物を、収集し、蒸発させ、表題化合物（４．２ｇ、３０．６％、９９．９％ ｅｅ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２９（ｔ，３Ｈ），２．５３（ｄ，２Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ）．
【数8】
【0188】
中間体２７ｂ、方法Ａエチル［（３Ｒ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート
第２の溶出化合物を、収集し、蒸発させ、表題化合物（６．６ｇ、３３．５％、９９．４％ ｅｅ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２９（ｔ，３Ｈ），２．５３（ｄ，２Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ）．
【数9】
【0189】
中間体２７ａおよび２７ｂの絶対配置は、２つの鏡像異性体についてＶＣＤを記録し、対応するメチルエステル（計算上の立体配座の数を低下させるため）について計算したものと比較することによって決定した。中間体２７ａ（１６．９ｍｇ）を１７０μＬ ＣＤＣｌ３中で溶解した。中間体２７ｂ（１４．９ｍｇ）を１５０μＬ ＣＤＣｌ３中で溶解した。溶液を０．１００ｍｍ ＢａＦ２セルに移し、ＶＣＤスペクトルは、デュアルソースおよびデュアル光弾性モジュレーターを備えたＢｉｏＴｏｏｌｓ ＣｈｉｒａｌＩＲ機器においてそれぞれ７時間で得た。解像度は４ｃｍ−１とした。低エネルギー配置についてのモンテカルロ分子力学調査を、２つの鏡像異性体、ＲおよびＳのわずかに切り詰められた構造（メチルエステルをエチルエステルの代わりに使用した）について行なった。シミュレーションに使用した構造を図３に示す。Ｍａｅｓｔｒｏグラフィカルインターフェース（Ｓｃｈｒｏｅｄｉｎｇｅｒ Ｉｎｃ．）内のＭａｃｒｏＭｏｄｅｌを配座異性体についての出発座標を生成するために使用した。最も低エネルギーの配座異性体の５ｋｃａｌ／モル内のすべての配座異性体をＧａｕｓｓｉａｎ０９内の密度汎関数法（ＤＦＴ）最小化のための出発点として使用した。最適化構造、調和振動頻度／強度、ＶＣＤ旋光強度、およびＳＴＰでの自由エネルギー（零点エネルギーを含む）をそれぞれの配座異性体について決定した。これらの計算において、関数Ｂ３ＬＹＰおよび基底６−３１Ｇ＊を使用した。それぞれの立体配座についての赤外スペクトルおよびＶＣＤスペクトルのシミュレーションは、その計算したスペクトルにローレンツ曲線（１２ｃｍ−１線幅）をフィットさせるために社内で作ったプログラムを使用して生成し、それによって、シミュレートしたスペクトルおよび実験のスペクトルの間の直接的な比較を可能にした。２つのサンプルの実験スペクトルを２つのメチルエステル鏡像異性体のシミュレートスペクトルと比較した。実験スペクトルおよびシミュレートスペクトル間の一致は十分であり、中間体２７ａは、Ｓ鏡像異性体として明確に帰属をつけることができ、中間体２７ｂは、Ｒ異性体として帰属をつけることができる。
【0190】
中間体２７ａ、方法Ａエチル［（３Ｓ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート
実施例２７（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の鏡像異性体を、４７ｍＬ／分（４０ｇ／ｍＬ）の流速および２５４ｎｍでの検出、３５℃８５バール、ＣＯ２中４０％ＭｅＯＨの移動相でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）を使用してキラル分離によって分離した。第２の溶出化合物を収集し、蒸発させ、表題化合物の異性体２を得た（２７７ｍｇ、１７．３％、９９．３％ ｅｅ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．２７（３Ｈ，ｔ），２．４７−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ），４．１４−４．２１（３Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ），６．７９−６．８３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0191】
中間体２７ａ、方法Ｂエチル［（３Ｓ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート
Ｚｎ（ＯＴｆ）２（２．４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温でＥｔＯＨ（ＨＰＬＣグレード、５００ｍＬ）中エチル（２Ｅまたは２Ｚ）−（７−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）アセタート（中間体２５、４７．５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）に追加した。混合物を真空にし、（Ｓ，Ｓ）［Ｐｈ−ＢＰＥ Ｒｈ ＣＯＤ］ＢＦ４（９００ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を追加する前に窒素により数回充填し戻した。結果として生じる混合物を真空にし、水素により数回充填し戻した。混合物を水素（１５バール）下で１６時間６０℃で撹拌した。外界温度まで冷却した後に、圧力をゆるめた。有機溶媒を蒸発によって除去した。粗生成物は、水（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）中１０％〜６０％ ＭｅＣＮの溶出液勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８材料）によって精製した。純粋な画分をプールし、蒸発させて乾固させ、固体として表題化合物がもたらされた（４４ｇ、９２％の収率、ｅｅ １００％（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ−３（０．４６×１０ｃｍ、３μｍ）を使用するＳＦＣ分析；溶出液、ＭｅＯＨ（０．１５ＤＥＡ）／ＣＯ２ ４０／６０））。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．２７（３Ｈ，ｔ），２．４７−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ），４．１４−４．２１（３Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ），６．７９−６．８３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0192】
中間体２８エチル｛７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセタート
ＴＥＡ（０．７３７ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、２．３７２ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）中エチル（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）アセタート（中間体２７、３９９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシル酸（３０８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。反応混合物を２時間１５０℃でマイクロ波反応装置中で加熱した。Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、１．２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）をさらに追加し、混合物をさらに２時間１５０℃でマイクロ波反応装置中で加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を追加し、混合物を飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（２×３０ｍＬ）、ＨＣｌ（３０ｍＬ、０、５Ｍ）、および鹹水により洗浄し、フェーズセパレーターを通して乾燥させ、蒸発させた。化合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８カラム（１０μｍ ２５０×５０ ＩＤ ｍｍ）、１００ｍＬ／分の流速で２０分間にわたってＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＦＡ ９５／５／０．２バッファー中３５〜７５％ ＡＣＮの勾配を使用、２５４／２８０ｎｍでＵＶ検出）によって精製した。表題化合物（３６６ｍｇ、５８％）が溶媒の除去の後に真空中で得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0193】
中間体２８ａ、方法Ａエチル２−［（３Ｓ）−７−ブロモ−４−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート
２５０ｍＬ ３つ口フラスコにおいて、エチル［（３Ｓ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート（中間体２７ａ、４．２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシル酸（２．７３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を酢酸ブチル（４０ｍＬ）中で懸濁した。ＤＩＰＥＡ（７．３１ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を追加し、その後Ｔ３Ｐ（ＢｕＯＡｃ中５０％）（１７．８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を追加した。反応液を、１１７℃（内部反応温度、ヒーティングブロックは１３５℃にセットした）で７時間アルミナブロック中で加熱した。反応液を一晩室温まで冷却した。粗反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１００＋３０ｍＬ）、１Ｍクエン酸水溶液（５０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、および鹹水（１００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮し、赤色の泡状の油として粗生成物がもたらされた。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬ ３４０ｇカラムで自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。５ＣＶにわたるヘプタン中３０％〜７５％のＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。産物を波長２５４／２８０ｎｍを使用して収集した。表題化合物（４．２３ｇ、６３．６％）が泡状の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２７（ｔ，３Ｈ），２．５４−２．７（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0194】
中間体２８ａ、方法Ｂエチル２−［（３Ｓ）−７−ブロモ−４−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート
ＤＩＰＥＡ（４６．４ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を、室温で酢酸ブチル（１００ｍＬ）中エチル［（３Ｓ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート（中間体２７ａ、３６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシル酸（２８ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−三酸化物（ＥｔＯＡｃ中５０％の溶液）（１５２．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）に追加した。結果として生じる懸濁液を２時間１４０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、および鹹水（５００ｍＬ）により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させ、粗生成物がもたらされた。残留物は、シリカクロマトグラフィー、ＰＥ中５％〜２０％のＥｔＯＡｃの溶出液の勾配によって精製した。純粋な画分を蒸発させて乾固させ、灰白色の固体として表題化合物（３３ｇ、５８％）がもたらされた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １．２６（３Ｈ，ｔ），２．５６−２．６４（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ），４．５２（１Ｈ，ｄ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｔ），６．６１（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ），７．１１（２Ｈ，ｄｄ），８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0195】
中間体２９｛７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝酢酸
水（３ｍＬ）中で溶解したＬｉＯＨ（５５．３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中エチル｛７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセタート（中間体２８、３６６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を１．５時間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を追加し、その後、１Ｍ ＨＣｌ（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を追加した。相を分離し、有機層を鹹水（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、固体として粗表題化合物がもたらされた（３７２ｍｇ、１０８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0196】
中間体２９ａ｛（３Ｓ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝酢酸
エチル２−［（３Ｓ）−７−ブロモ−４−（３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル］アセタート（中間体２８ａ、１７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で溶解した。水（１．５０ｍＬ）中で溶解した水酸化リチウム（５２．５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を追加した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の追加の前に２時間室温で撹拌した。有機層をＨＣｌ（１Ｍ、３０ｍＬ）および鹹水（３０ｍＬ）により洗浄した。フェーズセパレーターを通して乾燥させ、減圧下で蒸発させた。表題化合物（１６０ｍｇ、９８％）が、未精製の状態で得られ、さらに精製することなく使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0197】
実施例実施例１
２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド
【化8】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３４−２．４７（ｍ，２Ｈ），４．２−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．８４（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．１４（ｍ，７Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ ［Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：３６８．１２４６；実測値：３６８．１２４３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0198】
実施例２、方法ＡＮ−メチル−２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド
【化9】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，３Ｈ），４．１２−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．８７（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．９４（ｍ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ ［Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：３８２．１４０３；実測値：３８２．１４１３．
【0199】
実施例２、方法ＢＮ−メチル−２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド
【化10】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３９（２Ｈ，ｄ），２．５６（３Ｈ，ｄ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｔ），６．７５（１Ｈ，ｄｄｄ），６．９１−７．１０（６Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｑ），１０．７８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0200】
実施例２、方法ＣＮ−メチル−２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド
【化11】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３９（２Ｈ，ｄ），２．５６（３Ｈ，ｄ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｔ），６．７５（１Ｈ，ｄｄｄ），６．９１−７．１０（６Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｑ），１０．８３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0201】
実施例２ａおよび２ｂ、方法ＤＮ−メチル−２−｛３Ｓおよび３Ｒ）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド
実施例２の鏡像異性体（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬ／分の流速および２５０ｎｍでの検出、４０℃１５０バール、ＣＯ２中３０％ＥｔＯＨの移動相でＲｅｐｒｏＳｉｌカラム（８μｍ、２５０×３０ｍｍ）を使用してキラル分離によって分離した。
【0202】
実施例２ａ、方法ＤＮ−メチル−２−｛３Ｓまたは３Ｒ）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド
【化12】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２．３５−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ ［Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：３８２．１４０３；実測値：３８２．１４０６．
【0203】
実施例２ｂ、方法ＤＮ−メチル−２−｛３Ｓまたは３Ｒ）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド
【化13】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｔ，１Ｈ），６．６３−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．８８−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ ［Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：３８２．１４０３；実測値：３８２．１３８７．
【0204】
実施例３２−｛７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド
【化14】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３７−２．４１（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．７８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｔｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ３８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0205】
実施例３ａおよび３ｂ２−｛（３Ｓおよび３Ｒ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド）
実施例３の鏡像異性体（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬ／分の流速および２９０ｎｍでの検出、４０℃１７５バール、ＣＯ２中３０％ＥｔＯＨの移動相でＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＪカラム（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）を使用してキラル分離によって分離した。
【0206】
実施例３ａ２−｛（３Ｓまたは３Ｒ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド）
【化15】
【数10】
ＨＲＭＳ ［Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：３８６．１１５２；実測値：３８６．１１５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0207】
実施例３ｂ２−｛（３Ｓまたは３Ｒ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド）
【化16】
【数11】
ＨＲＭＳ ［Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：３８６．１１５２；実測値：３８６．１１５７．
【0208】
実施例４２−｛７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化17】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３８（ｄ，２Ｈ），２．５６（ｄ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｂｒ ｔ，１Ｈ），６．６５（ｔｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｑ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ ［Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：４００．１３０９；実測値：４００．１３３１．
【0209】
実施例４ａおよび４ｂ、方法Ａ２−｛（３Ｓおよび３Ｒ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例４の鏡像異性体（１０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、８０ｇ／分の流速および２６０ｎｍでの検出、４０℃１７５バール、ＣＯ２中３０％ＥｔＯＨ／ＤＥＡ１００／０．５の移動相でＲｅｐｒｏＳｉｌカラム（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）を使用してキラル分離によって分離した。
【0210】
実施例４ａ、方法Ａ２−｛（３Ｓ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化18】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３８（ｄ，２Ｈ），２．５６（ｄ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｂｒ ｍ，１Ｈ），７．８７（ｑ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ ［Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：４００．１３０９；実測値：４００．１３１２．
【0211】
実施例４ｂ、方法Ａ２−｛（３Ｒ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化19】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３８（ｄ，２Ｈ），２．５６（ｄ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｔｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｑ，１Ｈ），１０．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ ［Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：４００．１３０９；実測値：４００．１２９７．
【0212】
実施例４ａ、方法Ｂ２−｛（３Ｓ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化20】
ＨＲＭＳ ［Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：４００．１３０９；実測値：４００．１２９４．
固体残留物はＸＲＰＤによって結晶性であることがわかった、また、典型的なディフラクトグラムを図１に示す。特徴的なピークの位置を下記に列挙する。ＸＲＰＤパターン ２−シータ（°）５．６（ｓ），７．４（ｖｓ），９．３（ｖｓ），１３．５（ｖｓ），１４．８（ｖｓ），１５．８（ｖｓ），１６．９（ｓ），１８．６（ｖｓ），２２．３（ｖｓ），２２．６（ｖｓ）。
【0213】
実施例４ａ、方法Ｃ２−｛（３Ｓ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化21】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．４０（ｄ，２Ｈ）２．５７（ｄ，３Ｈ）４．２７（ｓ，２Ｈ）４．６６（ｓ，２Ｈ）４．７１−４．８３（ｍ，１Ｈ）６．６６（ｄｔ，１Ｈ）６．８４（ｄｄ，１Ｈ）６．９６（ｄ，１Ｈ）７．０４−７．１９（ｍ，３Ｈ）７．９０（ｄ，１Ｈ）１０．８６（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ） ［Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：４００．１３０；実測値：４００．２００。
【0214】
実施例４ａ、方法Ｄ２−｛（３Ｓ）−７−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化22】
【0215】
実施例５ａ２−｛（３Ｓ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド
【化23】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３５−２．４１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ ［Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：４０２．０８５７；実測値：４０２．０８４０．
【0216】
実施例５ｂ２−｛（３Ｒ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド
【化24】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３５−２．４２（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，２Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ［Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：４０２．０８５７，実測値４０２．０８６４．
【0217】
実施例６、方法Ａ２−｛７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化25】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．２８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，３Ｈ），４．２１−４．３（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７−７．１（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．９３（ｍ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0218】
実施例６、方法Ｂ２−｛７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化26】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３４−２．４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，３Ｈ），４．２１−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．１（ｍ，４Ｈ），７．７８−７．９７（ｍ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ ［Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：４１６．１０１３；実測値：４１６．１００７．
【0219】
実施例６ａおよび６ｂ、方法Ａ２−｛（３Ｓおよび３Ｒ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例６の鏡像異性体（０．４５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、１２０ｍＬ／分の流速および２５４ｎｍでの検出、４０℃１２０バール、ＣＯ２中３０％ｉＰｒＯＨの移動相でＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）を使用してキラル分離によって分離した。
【0220】
実施例６ａ、方法Ａ２−｛（３Ｓ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化27】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｔ，１Ｈ），６．６５−６．７６ ｄｄ，１Ｈ），６．８１−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ ［Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：４１６．１０１３；実測値：４１６．１０２６．
【0221】
実施例６ｂ、方法Ａ２−｛（３Ｒ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化28】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２．３０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ ［Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：４１６．１０１３；実測値：４１６．１０２４．
【0222】
実施例６ａ、方法Ｂ２−｛（３Ｓ）−７−クロロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化29】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３８（２Ｈ，ｄ），２．５６（３Ｈ，ｄ），４．２３−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｔ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．０３−７．０９（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｑ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ［Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：４１６．１０１３，実測値４１６．０９９１．
【0223】
実施例７２−｛（３Ｓ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝アセトアミド
【化30】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３１−２．４５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），６．９−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ［Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：４４６．０３５２，実測値４４６．０３４６．
【0224】
実施例８２−｛７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化31】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，３Ｈ），４．２１−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ），６．８９−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ ［Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：４６０．０５０８；実測値：４６０．０５０６．
【0225】
実施例８ａおよび８ｂ、方法Ａ２−｛（３Ｓおよび３Ｒ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例８の鏡像異性体（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬ／分の流速および２５４ｎｍでの検出、４０℃で１５０バール、ＣＯ２中１５％ＭｅＯＨの移動相でＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＪカラム（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）を使用してキラル分離によって分離した。産物をｔ−ＢｕＯＨから凍結乾燥した。
【0226】
実施例８ａ、方法Ａ２−｛（３Ｒ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化32】
【数12】
【0227】
実施例８ｂ、方法Ａ２−｛（３Ｓ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化33】
【数13】
【0228】
実施例８ｂ、方法Ｂ２−｛（３Ｓ）−７−ブロモ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【化34】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３８（２Ｈ，ｄ），２．５６（３Ｈ，ｄ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｔ），６．９２−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｑ），１０．８３（１Ｈ，ｓ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ［Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ５＋Ｈ＋］に対する計算値：４６０．０５０８，実測値４６０．０５００．
【0229】
薬理活性下記の試験手順が用いられてもよい。
【0230】
鉱質コルチコイド結合、試験ＡヒトＭＲ ＬＢＤへの結合を同定するために、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を３８４ウェルフォーマットに適合させた。ＭＲ−ＬＢＤ（アミノ酸Ｔ７２９〜Ｋ９８５）を、組換えＭＢＰ−ＭＲ ＬＢＤおよびＰ２３バキュロウイルスによる同時感染によってＨｉ５昆虫細胞中でマルトース結合タンパク質とのＮ−末端融合物として発現させ、粗タンパク質溶解物をアッセイにおいて使用した。トリチウム化アルドステロンを、ＭＲ ＬＢＤに結合することによってシンチレーション（ＳＰＡ）ビーズの近くに来た時にシンチレーションシグナルを生成するためのリガンドとして使用し、試験化合物の親和性（ＩＣ５０値）は、ＭＲ ＬＢＤへのトリチウム化アルドステロンの結合を５０％減少させる濃度として定義する。
【0231】
手短かに言えば、試験Ａ１において、アッセイは、室温で、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ ２０ｍＭ ＮａＭｏＯ４、０．１ｍＭ ＤＴＴ、および１０％グリセロール中で３８４ウェルフォーマットにおいて実行した。化合物は、１０ｎＭ〜１０μＭ（試験Ａ１）または１ｎＭ〜３７μＭ（試験Ａ２）の範囲にわたる７（試験Ａ１）または１０（試験Ａ２）の濃度反応曲線で試験した。化合物を、３８４ウェルＰＥ Ｏｐｔｉ−Ｐｌａｔｅのウェルの底に配置し、２％のアッセイの最終ＤＭＳＯ濃度を得た。あらかじめ作製したＭＢＰ−ＭＲ／Ｐ２３溶解物：３Ｈアルドステロン混合物（最終アッセイ濃度７μｇ／ｍＬ ＭＢＰ−ＭＲ ＬＢＤ／Ｐ２３溶解物；５ｎＭアルドステロン）を配置した化合物の上部に追加し、ＲＴで１時間プレインキュベートした。１時間後、ウサギ抗ＭＢＰとつながれた等量の抗ウサギＳＰＡビーズ（試験Ａ１）または画像化ビーズ（試験Ａ２）をアッセイ混合物に追加し、室温で３時間（試験Ａ１）または＞８時間（試験Ａ２）インキュベートした。試験化合物による結合した３Ｈアルドステロンの置換によるシンチレーションシグナルの阻害をＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ）を使用するシンチレーション測定によって（試験Ａ１）またはＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用するＣＣＤカメラ検出（試験Ａ２）によって測定する。
【0232】
鉱質コルチコイド細胞レポーター遺伝子アッセイ、試験Ｂ化合物の効力および効能について試験するために、新たに解凍した一組の凍結保存ＵＡＳ−ＭＲ−ｂｌａ ＨＥＫ２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｋ１６９６）の２５０００細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して３８４ウェルプレート中のそれぞれのウェルに追加した。細胞を、細胞と共に含まれるＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎプロトコールに従って、２％チャコール処理済みウシ胎児血清（ｃｈａｒｃｏａｌ ｓｔｒｉｐｐｅｄ ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １２６７６−０２９）、ペニシリン／ストレプトマイシン、非必須アミノ酸、およびピルビン酸ナトリウムを含有するフェノールレッド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ２１０６３−０２９）なしの３０μｌ ＤＭＥＭ中で成長させた。播種に際して、プレートを４時間３７℃５％ＣＯ２でインキュベートし、細胞を接着させた。典型的に１０の濃度（１０μＭ〜０．５ｎＭ最終濃度）にわたるＤＭＳＯ中化合物希釈液シリーズを含有するプレートから、ウェル当たり０．６μＬ化合物をＢｅｃｋｍａｎ ＦＸピペッターを使用して追加した。プレートを、アルドステロンの追加前に３０分間インキュベートし、０．２５ｎＭ（試験Ｂ１）または１ｎＭ（試験Ｂ２）の最終濃度にした。１６〜２０時間のインキュベーション後に、ベータ−ラクタマーゼ活性を、細胞と共に含まれるＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎプロトコールに従って調製した基質バッファーを含有する８μＬのＣＣＦ４の追加によって判断した。ボトムリーディングならびに４０９ｎｍでの励起ならびに４６０および５３０ｎｍでの発光収集にセットしたフィルターを有するＰｈｅｒａｓｔａｒ ＦＳで蛍光を測定する前にプレートを暗中で２時間そのままにした。バックグラウンドを差し引いた後に、４６０／５３０比をそれぞれのアッセイポイントについて計算し、３つの並行するアッセイプレートから平均した。０％阻害は、アルドステロンのみを含有するウェルによって定義し、１００％阻害は、１２０ｎＭスピロノラクトンを含有するウェルによって定義した。
【0233】
試験化合物の濃度および活性化パーセントは、Ｓ字形用量−応答モデルを使用してフィットさせ、ＥＣ５０は、用量−応答曲線の中間点の試験化合物の濃度として決定する。方程式：ｆｉｔ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））式中、Ａ＝曲線下部、Ｂ＝曲線上部、Ｃ＝ＥＣ５０、Ｄ＝傾き（Ｈｉｌｌ係数）、およびｘ＝試験化合物の濃度。
【0234】
結果実施例の化合物は、上記に記載されるように試験Ａ１およびＡ２ならびにＢ１およびＢ２で試験した。下記の表は、実施例についての結果を示す。
【0235】
【表5】
【図1】