特許 6371312 坑炎症および抗腫瘍２−オキソチアゾール化合物ならびに２−オキソチオフェン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6371312

(24)【登録日】2018年7月20日

(45)【発行日】2018年8月8日

(54)【発明の名称】坑炎症および抗腫瘍２−オキソチアゾール化合物ならびに２−オキソチオフェン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 277/56 20060101AFI20180730BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20180730BHJP

【ＦＩ】

   C07D277/56CSP

   A61K31/426

   A61P29/00

   A61P29/00 101

   A61P19/02

   A61P13/12

   A61P17/06

   A61P37/08

   A61P17/00

   A61P25/00

   A61P11/00

   A61P1/04

   A61P9/00

   A61P35/00

   A61P35/02

【請求項の数】23

【全頁数】81

(21)【出願番号】特願2015-554204(P2015-554204)

(86)(22)【出願日】2014年1月28日

(65)【公表番号】特表2016-511233(P2016-511233A)

(43)【公表日】2016年4月14日

(86)【国際出願番号】EP2014051655

(87)【国際公開番号】WO2014118195

(87)【国際公開日】20140807

【審査請求日】2017年1月24日

(31)【優先権主張番号】1301585.4

(32)【優先日】2013年1月29日

(33)【優先権主張国】GB

(31)【優先権主張番号】61/775,223

(32)【優先日】2013年3月8日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】1304250.2

(32)【優先日】2013年3月8日

(33)【優先権主張国】GB

(31)【優先権主張番号】61/775,117

(32)【優先日】2013年3月8日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】1400579.7

(32)【優先日】2014年1月14日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】511294121

【氏名又は名称】アヴェクシン エーエス

(74)【代理人】

【識別番号】110000040

【氏名又は名称】特許業務法人池内・佐藤アンドパートナーズ

(72)【発明者】

【氏名】ヨハンセン、ベリト

(72)【発明者】

【氏名】サンドバーグ、マーセル

(72)【発明者】

【氏名】アウクルスト、インゲル−レイダン

(72)【発明者】

【氏名】ココトス、ジョージ

(72)【発明者】

【氏名】バルバイアンニ、エフロッシニ

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０３９３６５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０１３７２４３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０１／０８７８７８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 欧州特許出願公開第００８６７４３７（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 FILE REGISTRY ON STN, RN 927975-39-1, ENTERED STN: 23 MAR 2007

【文献】 FILE REGISTRY ON STN, RN 927975-25-5, ENTERED STN: 23 MAR 2007

【文献】 FILE REGISTRY ON STN, RN 927975-47-1, ENTERED STN: 23 MAR 2007

【文献】 FILE REGISTRY ON STN, RN 927975-33-5, ENTERED STN: 23 MAR 2007

【文献】 ANGELA M BERNARD，PALLADIUM (0) CATALYZED NUCLEOPHILIC SUBSTITUTION ON 2-CYCLOPROPYLIDENE-PHENOXY ETHANES，SYNTHETIC COMMUNICATIONS，１９９７年 ３月 １日，VOL:27, NR:5，PAGE(S):709 - 723

【文献】 Journal of the American Chemical Society，１９５３年，75，pp.455-457

【文献】 FILE REGISTRY ON STN, RN 1097121-81-7, ENTERED STN: 28 JAN 2009

【文献】 FILE REGISTRY ON STN, RN 927975-07-3, ENTERED STN: 23 MAR 2007

【文献】 FILE REGISTRY ON STN, RN 927974-91-2, ENTERED STN: 23 MAR 2007

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和化合物、もしくはＮ−オキシド。

【化36】

［式中、Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、Ｎであり；
Ｒ₂は、ＣＯＯＣ_1-2アルキルであり；
Ｒ₁は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_7-12アリールアルキル基、Ｃ_2-12アルケニル基；ＯＣ_1-12アルキル基、ＯＣ_2-12アルケニル基またはＣ_1-12アルキル基から選択され；
Ｒ₄は、Ｈであり、
ｎは、１〜４である。］

【請求項2】

式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物、または、その塩、溶媒和化合物、もしくはＮ−オキシド。

【化37】

［式中、Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、Ｎであり；
Ｒ₂は、ＣＯＯＣ_1-2アルキルであり、
Ｒ₄は、Ｈであり、
Ｒ₁およびＲ₃は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_7-12アリールアルキル基、Ｃ_2-12アルケニル基；ＯＣ_1-12アルキル基、ＯＣ_2-12アルケニル基またはＣ_1-12アルキル基から選択される］

【請求項3】

Ｒ₁またはＲ₃が、Ｃ_6-10アルキル基、Ｃ_7-12アリールアルキル基またはＣ_6-10アリール基である、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

式（ＩＸ）の請求項１に記載の化合物、または、その塩、溶媒和化合物、もしくはＮ−オキシド。

【化38】

［式中、Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、Ｎであり；
Ｒ₂は、ＣＯＯＣ_1-2アルキルであり、
Ｒ₄は、Ｈであり、
ｎは、２であり；
１つのＲ₁は、Ｈ、ＨａｌまたはＯＣ１−６アルキルであり；
１つのＲ₁は、Ｈ、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-12アリールアルキル、Ｃ_2-10アルケニル；ＯＣ_4-10アルキルまたはＣ_4-10アルキル基である。］

【請求項5】

式（Ｘ）の化合物、または、その塩、溶媒和化合物、もしくはＮ−オキシド。

【化39】

［式中、
Ｒ₂は、ＣＯＯＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ₁は、Ｃ_4-10アルキル基、ＯＣ_4-10アルキル、Ｃ_4-10アルケニル、Ｃ_7-12アリールアルキルまたはＣ_6-10−アリール基である。］

【請求項6】

式（ＩＩＩ）の請求項５に記載の化合物、または、その塩、溶媒和化合物、もしくはＮ−オキシド。

【化40】

［式中、
Ｒ₂は、ＣＯＯＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ₁は、Ｃ_4-10アルキル基またはＣ_6-10−アリール基である。］

【請求項7】

請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が以下から選択される化合物。

【化41】

【請求項8】

請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。

【請求項9】

慢性炎症性疾患の予防または治療に使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

請求項９に記載の医薬組成物であって、前記慢性炎症性疾患が、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ばら色粃糠疹、扁平苔癬、薬疹、炎症性中枢神経疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症疾患、炎症性腸疾患、若年性関節炎、結腸クローン病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および心血管疾患からなる群から選択される、医薬組成物。

【請求項11】

請求項９に記載の医薬組成物であって、前記化合物は、単独活性薬剤として対象に投与される、医薬組成物。

【請求項12】

請求項９に記載の医薬組成物であって、前記化合物は、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、または疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の１つ以上と共に投与される、医薬組成物。

【請求項13】

過剰増殖性疾患の予防または治療に使用する、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項14】

請求項１３に記載の医薬組成物であって、前記化合物は、細胞毒性薬または細胞増殖抑制剤のうち少なくとも１つと共に投与される、医薬組成物。

【請求項15】

請求項１４に記載の医薬組成物であって、前記細胞毒性薬または細胞増殖抑制剤が、化学療法薬である、医薬組成物。

【請求項16】

請求項１５に記載の医薬組成物であって、前記化学療法薬を、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の投与前に前記患者に投与する、医薬組成物。

【請求項17】

請求項１５または１６に記載の医薬組成物であって、前記化学療法薬が、パクリタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびシスプラチンのうちの１つ以上である、医薬組成物。

【請求項18】

請求項１３に記載の医薬組成物であって、前記過剰増殖性疾患が、腫瘍性障害である、医薬組成物。

【請求項19】

前記癌が、固形腫瘍および血液癌からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

請求項１９に記載の医薬組成物であって、前記癌が、子宮頚部癌、子宮癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胆嚢癌、肝臓癌、頭頸部癌、扁平上皮癌、消化器癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、肺癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、脳腫瘍、神経芽細胞腫、肉腫、結腸癌、直腸癌、胃癌、肛門癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、形質細胞腫、リンパ腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、黒色腫および他の皮膚癌からなる群から選択される、医薬組成物。

【請求項21】

患者における乳癌を予防または治療する方法のために用いられる請求項８に記載の医薬組成物であって、前記方法が、少なくとも１つの化学療法薬の有効量を前記患者に投与する工程；および請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つの有効量を投与する工程を含む、医薬組成物。

【請求項22】

請求項２１に記載の医薬組成物であって、前記化学療法薬が、パクリタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびシスプラチンのうちの１つ以上である、医薬組成物。

【請求項23】

請求項２１または２２に記載の医薬組成物であって、前記方法が、更に、トラスツズマブ（ハーセプチン）、トラスツズマブ−ドキソルビシン複合体（ＴＤＭ１）およびペルツズマブ（パージェタ）のうちの１つ以上を前記患者に投与することを含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ある特定の新規２−オキソチアゾール化合物または２−オキソチオフェン化合物および当該化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、糸球体腎炎、関節リウマチおよび乾癬などの慢性炎症性疾患、ならびに患者の糖尿病疾患、特に、真性糖尿病（例えば、糖尿病性腎症および糖尿病性網膜症など）に伴う慢性炎症性疾患の徴候の予防、治療または緩和に用いる種々の２−オキソチアゾール化合物または２−オキソチオフェン化合物の使用にも関する。別の実施形態において、本発明は、癌などの過剰増殖性疾患の予防または治療に用いる種々の２−オキソチアゾール化合物、２−オキソオキサゾール化合物または２−オキソチオフェン化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

哺乳動物細胞は、無数の生成物を生成するため構造的に特定の方法でリン脂質を加水分解する多数のホスホリパーゼを含み、その生成物の多くは、強力な生物活性を有する。炎症の脂質メディエーターの産生におけるこれらの酵素の役割から、それらの特性を明らかにすることにかなりの関心が寄せられてきた。哺乳動物細胞が、アラキドン酸に対して特異的なシストリック（cystolic）カルシウム依存性ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）を含むことを示している２０年前の初期研究以来、広範囲に渡る証拠が、エイコサノイド産生のためのアラキドン酸の放出を媒介する鍵酵素としてのｃＰＬＡ₂の主要な役割を実証している。

【0003】

この酵素ｃＰＬＡ₂は、種々の疾病、特に、炎症が主要な役割を果たしている疾病の発病に関与しており、病因における炎症性脂質メディエーターの役割を示唆している。従って、そのようなリパーゼ酵素を阻害することにより、炎症性疾患、特に、慢性炎症性疾患（例えば、上記のもの、乾癬および糸球体腎炎など）の潜在的治療法を提供する。

【0004】

ホスホリパーゼＡ２は、膜リン脂質のｓｎ２位から不飽和脂肪酸を放出する一群の酵素である。脂肪酸は、一旦放出されると、種々の酵素により、生物学的に非常に重要なシグナル分子に変換される。アラキドン酸塩の放出により、プロスタグランジン類などのエイコサノイド類の合成につながるアラキドン酸カスケードが開始される。

【0005】

エイコサノイド類は、様々な生理学的プロセスにおいて重要であり、炎症において中心的役割を果たす。Inflammation;Vol.18,No.1 1994において、Andersenらは、乾癬のヒトの皮膚におけるある特定のホスホリパーゼＡ２の存在を確認している。

【0006】

従って、ホスホリパーゼＡ２酵素を阻害することが、乾癬における表皮および真皮の両方でのエイコサノイド産生および細胞活性化に関連する、ロイコトリエン産生の増加による表皮過剰増殖を含むいくつかの炎症徴候を治癒させる可能性を有すると考えられる。

【0007】

乾癬は、一般的な慢性炎症性皮膚障害である。乾癬組織は、表皮および真皮の両方における慢性炎症を特徴とし、この疾病は、更に、表皮角化細胞の過形成、線維芽細胞活性化、エイコサノイド代謝の変化および白血球浸潤を特徴とする。

【0008】

糸球体腎炎（Glomerulonephritis）は、糸球体腎炎（glomerular nephritis）としても知られ、ＧＮと略される、糸球体の炎症または腎臓における微小血管を特徴とする腎疾患である。これは、単独の血尿症および／もしくはタンパク尿症と共に、またはネフローゼ症候群、急性腎不全もしくは慢性腎不全として現れる場合もある。糸球体腎炎は、いくつかの異なる病理学的パターンに分類され、それらは、非増殖型または増殖型に大きく分けられる。

【0009】

糸球体は、３つの特殊な型の細胞である、内皮細胞、メサンギウム細胞および内蔵上皮細胞を有する特有の血管網である。メサンギウム細胞（ＭＣ）は、腎臓の糸球体毛細血管において、細血管叢の構造支持、糸球体血行動態の調節および巨大分子および免疫複合体の除去を可能にする食細胞機能を含む多くの機能を果たしている。ＭＣの増殖は、ＩｇＡ腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、ループス腎炎および糖尿病性腎症を含む糸球体疾患の顕著な特徴である。

【0010】

例えば、低蛋白食を用いた治療により糸球体疾患モデルのＭＣ増殖を減少させることで、細胞外基質増大および糸球体硬化性変化が生じることが分かっている。従って、ＭＣ増殖阻害剤は、増殖性糸球体疾患治療のための治療機会を提供し得る。

【0011】

メサンギウム増殖性糸球体腎炎は、腎臓の糸球体における炎症を伴う糸球体腎炎の一形態である。糸球体毛細血管の一部であるメサンギウム細胞が大きくなることにより、糸球体にでこぼこした外観を与える。この疾患は、通常、尿中のタンパク質喪失を示す腎炎症候群の原因となる。前記疾患は、急性、慢性または急速進行性糸球体腎炎として発現する場合もあり、また、慢性腎不全へと進行する場合もある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明者らは、特に、糸球体腎炎ならびに糖尿病性腎症および網膜症といった関連疾患、乾癬、皮膚炎、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患および癌などの過剰増殖性疾患の新規の治療方法を探求している。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明者らは、驚いた事に、ある特定の２−オキソ−チアゾールまたは２−オキソチオフェンが、理想的なｃＰＬＡ₂阻害剤であり、慢性炎症性疾患の治療に新規治療ルートを提供することを見出した。

【0014】

２−オキソチアゾール型構造は、新規なものではない。Bioorganic and Medicinal Chemistry 16 (2008) 1562-1595に、当技術分野における化学反応についての概説がある。ペプチドまたはアミノ酸を２位に有する２−オキソ（ベンズ）チアゾール（すなわち、２−オキソ基が、アミノ酸骨格の一部を成す)は、当技術分野において、トロンビン阻害剤として公知である。

【0015】

また、特に、２−オキソ−オレイル側鎖を有する、ある特定のヒドロラーゼ阻害剤およびトランスフェラーゼ阻害剤が報告されている。脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤などの同様の化合物が、J Med Chem Vol. 51, No. 237329-7343において報告されている。ｃＰＬＡ₂の阻害剤としてのそれらの可能性については、論じられていない。

【0016】

本明細書において請求する化合物は、ホスホリパーゼＡ２酵素の優れた阻害剤として確認されている。

【0017】

更なる態様において、本発明者らはまた、本発明の化合物が、癌などの過剰増殖性疾患（下記に定義）の予防または治療において有用性を提供することも見出した。本発明者らは、驚いたことに、本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物が、抗過剰増殖特性を有することを見出した。

【0018】

従って、一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ（例えば、その塩）、好ましくは、式（Ｉａ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ（例えば、その塩）を提供する。

【0019】

【化1】

【0020】

式中、Ｘは、Ｏ、Ｃ＝ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ₂およびＲ₄は、それぞれ独立に、Ｈ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮ（Ｒ⁵）₂もしくは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＣ_1-6アルキルであるか；または、Ｒ₂およびＲ₄は、それらを連結する原子と共に、五員環に縮合した六員フェニル環を形成し；
Ｒ₁は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_7-12アリールアルキル基、Ｃ_2-12アルケニル基；ＯＣ_1-12アルキル基、ＯＣ_2-12アルケニル基またはＣ_1-12アルキル基から選択され；
Ｒ⁵は、それぞれＨまたはＣ_1-6アルキルであり；
ｐは、それぞれ０〜３であり；
ｎは、１〜４である。

【0021】

【化2】

【0022】

式中、Ｘは、Ｏ、Ｃ＝ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ₂およびＲ₄は、それぞれ独立に、Ｈ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮ（Ｒ⁵）₂もしくは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＣ_1-6アルキルであるか；または、Ｒ₂およびＲ₄は、それらを連結する原子と共に、五員環に縮合した六員フェニル環を形成し；
Ｒ₁およびＲ₃は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_7-12アリールアルキル基、Ｃ_2-12アルケニル基；ＯＣ_1-12アルキル基、ＯＣ_2-12アルケニル基またはＣ_1-12アルキル基から選択され；
Ｒ⁵は、それぞれＨまたはＣ_1-6アルキルであり；
ｐは、それぞれ０〜３である。

【0023】

別の態様において、本発明は、上に定義したような式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0024】

別の態様において、本発明は、治療に使用する上に定義したような式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0025】

別の態様において、本発明は、慢性炎症性疾患の治療に使用する式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0026】

別の態様において、本発明は、過剰増殖性疾患の治療に使用する式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0027】

別の態様において、本発明は、上に定義したような式（Ｉ）の化合物の有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む慢性的炎症性障害の治療方法を提供する。

【0028】

別の態様において、本発明は、上に定義したような式（Ｉ）の化合物の有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む過剰増殖性疾患の治療方法を提供する。

【0029】

更なる態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグであって、過剰増殖性疾患の治療に使用する、化合物を提供する。

【0030】

【化3】

【0031】

式中、ＺはＯまたはＳであり；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＣ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂であり、
Ｒ₇は、Ｒ₆に関して定義した通りであるか；または
Ｒ₆およびＲ₇は、それらを連結する原子と共に、４個以下の基Ｒ₈で任意に置換された、六員芳香もしくは非芳香、飽和もしくは不飽和、炭素環もしくはヘテロ原子含有（例えば、Ｏ、ＮもしくはＳ含有）環を形成することができ；
Ｒ₈は、それぞれＲ₆と同様に定義されるかまたはオキソであり；
Ｒ₁₀は、同一または異なり、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＲ_a、ハロ（好ましくは、フルオロ）またはＣＨａｌ₃（好ましくは、ＣＦ₃）であり；
Ｒ_aは、ＨまたはＣ_1-6アルキルであり；
Ｖ₁は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、Ｃ_1-10アルキレン基またはＣ_2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニレン基であって、当該アルキレン基またはアルケニレン基は、Ｃ＝Ｏおよび／または、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ₂から選択される１個以上のヘテロ原子により任意に割り込まれており；
Ａｒは、Ｃ_6-14アリール基であって、前記アリール基は、１個以上のＲ₉基で（好ましくは、Ｖ₁に対してメタ位またはパラ位において）任意に置換されていてもよく；
Ｒ₉は、それぞれハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_7-12アリールアルキル、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基、ＯＣ_1-10アルキル基またはＯＣ_2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基であり；
ｐは、それぞれ０〜３である。

【0032】

別の態様において、本発明は、式（ＸＸ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグであって、過剰増殖性疾患の治療に使用する、化合物を提供する。

【0033】

【化4】

【0034】

式中、Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＣ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂であり、
Ｒ₇は、Ｒ₆に関して定義した通りであるか；または
Ｒ₆およびＲ₇は、それらを連結する原子と共に、４個以下の基Ｒ₈で任意に置換された、六員芳香もしくは非芳香、飽和もしくは不飽和、炭素環もしくはヘテロ原子含有（例えば、Ｏ、ＮもしくはＳ含有）環を形成することができ；
Ｒ₈は、それぞれＲ₆と同様に定義されるかまたはオキソであり；
Ｒ₁₀は、同一または異なり、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＲ_a、ハロ（好ましくは、フルオロ）またはＣＨａｌ₃（好ましくは、ＣＦ₃）であり；
Ｒ_aは、ＨまたはＣ_1-6アルキルであり；
Ｖ₁は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、Ｃ_1-10アルキレン基またはＣ_2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニレン基であって、当該アルキレン基またはアルケニレン基は、Ｃ＝Ｏおよび／または、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ₂から選択される１個以上のヘテロ原子により任意に割り込まれており；
Ｑは、Ｃ_1-20アルキルまたはＡｒであって、その際、
Ａｒは、Ｃ_6-14アリール基であって、前記アリール基は、１個以上のＲ₉基で（好ましくは、Ｖ₁に対してメタ位またはパラ位において）任意に置換されていてもよく；
Ｒ₉は、それぞれハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_7-12アリールアルキル、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基、ＯＣ_1-10アルキル基またはＯＣ_2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基であり；
ｐは、それぞれ０〜３である。

【0035】

別の態様において、本発明は、上に定義したような式（ＩＩ）または（ＸＸ）の化合物の有効量を、患者に投与することを含む過剰増殖性疾患の治療方法を提供する。

【0036】

別の態様において、本発明は、式（ＸＸＩ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ（例えば、その塩）を提供する。

【0037】

【化5】

【0038】

式中、
式中、Ｘは、Ｏ、Ｃ＝ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ₂およびＲ₄は、それぞれ独立に、Ｈ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮ（Ｒ⁵）₂もしくは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＣ_1-6アルキルであるか；または、Ｒ₂およびＲ₄は、それらを連結する原子と共に、五員環に縮合した六員フェニル環を形成し；
Ｄは、Ｃ_1-20アルキル基であり；
Ｒ⁵は、それぞれＨまたはＣ_1-6アルキルであり；
ｐは、それぞれ０〜３である。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1】図１は、ＢＥＺ２３５（ノバルティスファーマ（Novartis Pharma））および化合物Ａの存在下で腫瘍体積が減少する動物腫瘍モデルによる結果を示すグラフである。

【図2】図２は、ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａが、マウスモデルにおいて、メトトレキサートと比べ、関節炎の進行をより阻害することを示すグラフである。

【図3】図３は、化合物Ａが、マウスＣＩＡモデルにおいて、メトトレキサートよりも効果的に関節炎および関節障害のパラメータを減少させることを示すグラフである。

【図4】図４は、ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａが、マウスＣＩＡモデルにおいてエンブレル（Enbrel)と同程度、関節炎指数を減少させることを示すグラフである。

【図5A】図５Ａは、化合物Ａが、疾病誘発ＰＧＥ２蓄積を減少させることを示すグラフであり、この化合物が、その細胞標的にｃＰＬＡ２酵素を的中させていることを示唆している。

【図5B】図５Ｂは、化合物Ａが、疾病誘発ＰＧＥ２蓄積を減少させることを示すグラフであり、この化合物が、その細胞標的にｃＰＬＡ２酵素を的中させていることを示唆している。

【図6】図６は、ヒト慢性腎疾患のストレプトゾシン誘発モデルラットにおけるＡＶＸ２３５の治療効果を示し、ロサルタン（陽性対照）と比較した。

【発明を実施するための形態】

【0040】

［図１］図１は、ＢＥＺ２３５（ノバルティスファーマ（Novartis Pharma））および化合物Ａの存在下で腫瘍体積が減少する動物腫瘍モデルによる結果を示すグラフである。

【0041】

［図２］図２は、ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａが、マウスモデルにおいて、メトトレキサートと比べ、関節炎の進行をより阻害することを示すグラフである。ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａは、予防的ＣＩＡ研究デザインにおいて、メトトレキサートよりも効果的に関節炎の進行を阻害する。^*ｐ＜０．０５、＃ｐ＜０．００５（対実験終了時におけるビヒクル）。

【0042】

［図３］図３は、化合物Ａが、マウスＣＩＡモデルにおいて、メトトレキサートよりも効果的に関節炎および関節障害のパラメータを減少させることを示すグラフである。化合物Ａは、予防的ＣＩＡ研究デザインにおいて、ＭＴＸよりも効果的に関節炎および関節障害のパラメータを減少させる。３２日目に犠牲にしたマウスの後足に対し、病理組織分析を行った。関節組織を、ホルマリンで固定し、パラフィン包埋し、薄片に切り、そして、ヘマトキシリン・エオシン染色（Ｈ＆Ｅ）し、０＝正常、１＝最低限、２＝軽度、３＝中程度．４：顕著；５：重度といった評価システムに従い、１）関節腔およびパーイントラペリトニアルヘラル（perintraperitonealheral）組織炎症性細胞浸潤；２）毛細血管および滑膜過形成；ならびに３）関節軟骨表面損傷といった指標に関して、治療に関して盲検化された観察者により判断し、病理学的評価を行った。^*ｐ＜０．０３、^**ｐ＜０．０５（対ビヒクル）、エラーバーは、平均値の標準誤差を示す（ｎ＝３〜１０）。

【0043】

［図４］図４は、ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａが、マウスＣＩＡモデルにおいてエンブレル（Enbrel)と同程度、関節炎指数を減少させることを示すグラフである。ｃＰＬＡ２α阻害剤化合物Ａは、治療学的ＣＩＡ研究におけるエンブレルと同程度に、関節炎指数を減少させる。^*ｐ＜０．０５、^**ｐ０．０１．（実験終了時におけるビヒクル）。

【0044】

［図５Ａ〜図５Ｂ］図５Ａ〜図５Ｂは、化合物Ａが、疾病誘発ＰＧＥ２蓄積を減少させることを示すグラフであり、この化合物が、その細胞標的にｃＰＬＡ２酵素を的中させていることを示唆している。Ａ）予防的ＣＩＡ研究において（ｎ＝１１）、化合物Ａ（７．５ｍｇ／ｋｇ）は、メトトレキサート（metothrexate）（ＭＴＸ）（０．３ｍｇ／ｋｇ）の作用と同程度、血漿ＰＧＥ₂レベルを有意に低下させた。Ｂ）治療学的ＣＩＡ研究において（ｎ＝１０）、化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）は、治療学的ＣＩＡマウスにおける血漿ＰＧＥ₂レベルを有意に低下させたが、エンブレル（２５ｍｇ／ｋｇ）では、ＰＧＥ₂レベルの低下は見られない。^*ｐ＜０．００１（対無処置（Naive））、ＮＳ−有意でない、^**ｐ＜０．０３および^***ｐ＜０．００４（対ビヒクル）、エラーバーは、標準偏差を示す。

【0045】

［図６］図６は、ヒト慢性腎疾患のストレプトゾシン誘発モデルラットにおけるＡＶＸ２３５の治療効果を示し、ロサルタン（陽性対照）と比較した。

【0046】

＜定義＞
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アルキル」は、直鎖アルキルラジカルおよび分岐鎖アルキルラジカルのいずれも包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであってもよい。

【0047】

用語「アルケニル」は、直鎖アルケニルラジカルおよび分岐鎖アルケニルラジカルのいずれも包含する。用語アルケニルは、１個以上の二重結合を有するアルケニルラジカルのことを言い、ビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニルおよびヘキセニルであってもよいが、これらに限定されるものではない。

【0048】

用語「アリール」は、少なくとも１個の不飽和芳香環を含む、任意に置換された単環または二環式炭化水素環系のことを言う。用語「アリール」の例および適切な値は、フェニル、ナフチル（naphtyl）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジル（indyl）、インデニルなどである。

【0049】

用語アリールアルキルは、アルキル基で置換されたアリール基を包含する。アリールアルキルは、アリール環を介してまたはベンジルにおけるようにアルキル置換基の炭素を介して付着する炭素原子に結合していてもよい。

【0050】

Ｖ₁の定義において、前記アルキレン基またはアルケニレン基は、Ｃ＝Ｏおよび／または、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ₂から選択される１個以上のヘテロ原子により任意に割り込まれ得る。ＣＯおよび／またはヘテロ原子は、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖の中程にあってもよいし、あるいは、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖の端部にあってもよい。よって、Ｏによって割り込まれているアルキレンは、リンカーである−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−および−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−などを含む。

【0051】

ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特に、クロロまたはフルオロのことを言う。

【0052】

＜式（Ｉ）の化合物＞
第１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の２−オキソチアゾール化合物および２−オキソチオフェン化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ（例えば、その塩）、

【0053】

【化6】

【0054】

好ましくは、式（Ｉａ）の２−オキソチアゾール化合物および２−オキソチオフェン化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ（例えば、その塩）を提供するものである。

【0055】

【化7】

【0056】

式中、Ｘは、Ｏ、Ｃ＝ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ₂およびＲ₄は、それぞれ独立に、Ｈ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮ（Ｒ⁵）₂もしくは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＣ_1-6アルキルであるか；またはＲ₂およびＲ₄は共に、五員環に縮合した六員フェニル環を形成し
Ｒ₁およびＲ₃は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_7-12アリールアルキル基、Ｃ_2-12アルケニル基；ＯＣ_1-12アルキル基、ＯＣ_2-12アルケニル基またはＣ_1-12アルキル基から選択され；
Ｒ⁵は、それぞれＨまたはＣ_1-6アルキルであり；
ｐは、それぞれ０〜３であり；
ｎは、１〜４である。

【0057】

ＹがＮであり、環系がチアゾール系であれば好ましい。

【0058】

ＸがＯであれば好ましい。

【0059】

ｐが０であれば好ましい。

【0060】

少なくとも１個のＲ₂またはＲ₄がＨであれば好ましい。Ｒ₂またはＲ₄の両方がＨでなければ好ましい。

【0061】

Ｒ²またはＲ⁴の一方がＨであり、他方が−ＣＯＯＣＨ₃または−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃であれば好ましい。Ｒ₂は、好ましくは、−ＣＯＯＣＨ₃または−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃である。

【0062】

好ましくは、Ｒ₄はＨである。

【0063】

式（Ｉ）の化合物において、ｎは、好ましくは、１または２である。また、置換基は、隣接炭素原子上、理想的には、環上のメタ位およびパラ位に位置すれば好ましい。Ｒ₁の好ましいオプションは、Ｃ_4-10アルキル基、特に、Ｃ₈アルキル基などのＣ_6-8アルキル基、Ｃ_4-10アルケニル基、ＯＣ_1-10アルキル基、Ｃ_7-12アリールアルキルまたはＣ_6-10アリール基である。Ｒ₁またはＲ₃のアルキル基は、好ましくは直鎖である。

【0064】

化合物（Ｉａ）において、Ｒ₁およびＲ₃の一方、最も好ましくはＲ₁が、Ｃ_4-10アルキル基、特に、Ｃ₈アルキル基などのＣ_6-8アルキル基またはＣ_6-10アリール基であれば好ましい。Ｒ₁とＲ₃は、好ましくは互いに異なる。

【0065】

Ｒ₁およびＲ₃の両方がＨでなければ好ましい。

【0066】

Ｒ₁およびＲ₃の一方が、Ｃ_4-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基または−ＯＣ_4-10アルキル基、他方が、Ｈ、ハロまたはＯＣ_1-6アルキルであれば好ましい。

【0067】

Ｒ₃は、好ましくは、Ｈ、ハロまたはＯＣ_1-6アルキルである。

【0068】

ここで、Ｒ₁またはＲ₃は、アルケニルであり、好ましくは、１個の二重結合を含む。理想的には、その二重結合は、Ａｒ基に最も近い二つの炭素上にある。

【0069】

更に好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ（例えば、その塩）を提供する。

【0070】

【化8】

【0071】

式中、Ｘは、Ｏ、Ｃ＝ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ₂およびＲ₄は、それぞれ独立に、Ｈ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨもしくは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＣ_1-6アルキルであるか；または、Ｒ₂およびＲ₄は、それらを連結する原子と共に、五員環に縮合した六員フェニル環を形成し
ｎは、２であり；
１つのＲ₁は、Ｈ、ＨａｌまたはＯＣ_1-6アルキルであり；
１つのＲ₁は、Ｈ、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-12アリールアルキル、Ｃ_2-10アルケニル；ＯＣ_4-10アルキルまたはＣ_4-10アルキル基であり；
ｐは、それぞれ０〜２である。

【0072】

従って、更に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｘ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ、あるいは、式（ＸＩ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。

【0073】

【化9】

【0074】

式中、Ｒ₂は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ₁は、Ｃ_4-10アルキル基、ＯＣ_4-10アルキル、Ｃ_4-10アルケニル、Ｃ_7-12アリールアルキルまたはＣ_6-10−アリール基である。

【0075】

【化10】

【0076】

Ｒ₁は、Ｈ、Ｈａｌ、例えば、Ｆ、Ｃ_7-12アリールアルキルまたはＣ_6-10−アリール基である；
従って、更に好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ、あるいは、式（ＩＶ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。

【0077】

【化11】

【0078】

式中、Ｒ₂は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ₁は、Ｃ_4-10アルキル基またはＣ_6-10−アリール基である。

【0079】

【化12】

【0080】

Ｒ₁は、Ｃ_6-10−アリール基である。

【0081】

これらの化合物において、Ｒ₁がアルキルである場合、このアルキルは、好ましくは直鎖である。

【0082】

式（ＩＩＩ）において、Ｒ₂が、−ＣＯＯＣＨ₃または−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃であれば好ましい。

【0083】

式（ＩＩＩ）において、Ｒ₁が、Ｃ_6-10アルキル基、特にＣ８アルキル基であれば好ましい。

【0084】

Ｒ₁が、Ｐｈであれば好ましい。

【0085】

非常に好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記化合物から選択される：

【0086】

【化13】

【0087】

【化14】

【0088】

下記化合物の使用が特に好ましい。

【0089】

【表1】

【0090】

対象となる更なる化合物は：

【0091】

【表2】

【0092】

【表3】

【0093】

本発明は、上記化合物の塩、エステル、溶媒和化合物、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグに及ぶ
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｖ）の化合物ではない。

【0094】

【化15】

【0095】

本発明は、式（Ｉ）の化合物自体、当該化合物を含む医薬組成物、ならびに療法に使用する化合物および慢性炎症性疾患や過剰増殖性疾患の予防および治療に使用する化合物に関する。理想的には、この化合物は、式（Ｖ）の化合物ではない。

【0096】

＜式（ＩＩ）の化合物＞
更なる態様において、本発明は、過剰増殖性疾患（hyperproliferaitve disorders）の予防または治療に使用する式（ＩＩ）の化合物を提供する。式（ＩＩ）の化合物は、下記構造を有する：

【0097】

【化16】

【0098】

式中、Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＣ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂であり、
Ｒ₇は、Ｒ₆に関して定義した通りであるか；または
Ｒ₆およびＲ₇は、それらを連結する原子と共に、４個以下の基Ｒ₈で任意に置換された、六員芳香もしくは非芳香、飽和もしくは不飽和、炭素環もしくはヘテロ原子含有（例えば、Ｏ、ＮもしくはＳ含有）環を形成することができ；
Ｒ₈は、それぞれＲ₆と同様に定義されるかまたはオキソであり；
Ｒ₁₀は、同一または異なり、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＲ_a（ここで、Ｒ_aは、ＨまたはＣ_1-6アルキル）、ハロ（好ましくは、フルオロ）またはＣＨａｌ₃（好ましくは、ＣＦ₃）であり；
Ｖ₁は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、Ｃ_1-10アルキレン基またはＣ_2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニレン基であって、当該アルキレン基またはアルケニレン基は、Ｃ＝Ｏおよび／または、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ₂から選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含み；
Ａｒは、Ｃ_6-14アリール基であって、当該アリール基は、１個以上のＲ₉基で（好ましくは、Ｖ₁に対してメタ位またはパラ位において）任意に置換されていてもよく；
Ｒ₉は、それぞれハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_7-12アリールアルキル、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基、ＯＣ_1-10アルキル基またはＯＣ_2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基であり；
ｐは、それぞれ０〜３であり；
または、その塩、エステル、溶媒和化合物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグである。

【0099】

ＺがＳであれば好ましい。よって、チアゾール環またはチオフェン環の使用が好ましい。

【0100】

ＷがＮであれば好ましい。よって、チアゾール環の使用が好ましい。

【0101】

少なくとも１つのＲ₁₀がＨであれば好ましい。Ｒ₁₀基がいずれもＨであれば好ましい。Ｈでない場合、１つのＲ₁₀がハロ、例えば、Ｆであるのが好ましい。

【0102】

Ｒ₆およびＲ₇が、それぞれ独立に、Ｈ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨまたは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＣ_1-6アルキルであれば好ましく、ここで、ｐは０〜３であり、例えば、０〜２である。最も好ましくは、Ｒ₆がＨであり、Ｒ₇がＨ、−ＣＯＯＣＨ₃または−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃である。ｐが０であれば好ましい。

【0103】

Ｒ₆またはＲ₇の一方がＨであり、他方が−ＣＯＯＣＨ₃または−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃であれば好ましい。Ｒ₇は、好ましくは−ＣＯＯＣＨ₃または−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃である。Ｒ₆は、好ましくはＨである。

【0104】

Ｒ₆およびＲ₇が共に環を形成する場合、この環は、好ましくはフェニル環である。理想的には、当該環は非置換型であり、すなわち、Ｒ₈はＨである。

【0105】

Ｖ₁は、好ましくは、Ｏ、ＳもしくはＣＯであるか、またはＣ＝Ｏ、ＯもしくはＮＨ（例えば、−Ｏ−もしくは−ＣＯＮＨ−など）の１つ以上によって任意に割り込まれたＣ_1-6アルキレン基（例えば、Ｃ_2-4アルキレン）である。従って、Ｖ₁リンカーは、式−Ｏ（ＣＨ₂）_q−（ここで、ｑは１〜６である）のアルコキシド型リンカーまたはアルキレンリンカーであり得る。Ｏ原子がＡｒ基に結合しているのが好ましい。

【0106】

最も好ましい実施形態において、Ｖ₁は、−Ｏ−である。または、Ｖ₁リンカーは、アミド結合−ＣＯＮＨ−を含んでいる場合もある。

【0107】

Ａｒは、好ましくはＣ_6-10アリール基、特に、フェニル基またはナフチル基である。Ａｒ基は、非置換型であり得る。しかし、Ａｒ基は、少なくとも１個のＲ₉基で置換されていれば好ましい。理想的には、１個または２個のＲ₉基が存在している。

【0108】

Ｒ₉は、好ましくはハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）、−ＯＣ_1-10アルキル基、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-12アリールアルキル、Ｃ_2-10アルケニル基または−Ｃ_1-10アルキル基である。Ｃ_2-10アルキル基が、Ｃ_6-10アルキル基、特に、Ｃ₈アルキル基であれば特に好ましい。Ｒ₉アルキル基は、好ましくは直鎖状である。Ｒ₉置換基は、好ましくはＶ₁リンカーに対してメタまたはパラである。２個のＲ⁹基が存在する場合、それらは、好ましくは隣接炭素原子上にある。

【0109】

従って、式（ＩＩ）の更に好ましい化合物は、式（ＶＩ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和化合物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグである。

【0110】

【化17】

【0111】

式中、Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ₆は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨまたは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＣ_1-6アルキルであり、
Ｒ₇は、Ｒ₆に関して定義した通りであるか；または
Ｒ₆およびＲ₇は、それらを連結する原子と共に、六員芳香もしくは非芳香、飽和もしくは不飽和、炭素環もしくはヘテロ原子含有（例えば、Ｏ、ＮもしくはＳ含有）環を形成することができ；
Ｖ₁は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ_1-10アルキレン基であって、当該アルキレン基が、Ｃ＝Ｏおよび／またはＯもしくはＮＨから選択される１個以上のヘテロ原子により任意に割り込まれており；
Ａｒは、Ｃ_6-14アリール基であって、前記アリール基は、１個または２個のＲ₉基で（好ましくは、Ｖ₁に対してメタまたはパラ位において）任意に置換されていてもよく；
Ｒ₉は、それぞれハロ、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_7-12アリールアルキル、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基、ＯＣ_1-10アルキル基またはＯＣ_2-10−単不飽和もしくは多不飽和アルケニル基であり；ならびに
ｐは、それぞれ０〜３である。

【0112】

一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、上に定義したような式（Ｖ）の化合物ではない。好ましい式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物である。

【0113】

興味深い式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の範囲内でもある上記のものおよび下記化合物である：

【0114】

【表4】

【0115】

【表5】

【0116】

【表6】

【0117】

【表7】

【0118】

式（ＸＸ）の化合物は、過剰増殖性疾患の治療に特に適している。式（ＸＸ）の化合物において、Ｑは、好ましくはＣ３−１５アルキル、例えば、Ｃ８−１２アルキルなどである。Ｑは、好ましくは直鎖アルキルである。その他の可変要素は、好ましくは上記式（ＩＩ）の化合物に関して説明した通りである。

【0119】

式（ＸＸＩ）の化合物は、慢性炎症性疾患および過剰増殖性疾患の治療に使用されてもよい。当該化合物において、Ｄは、好ましくはＣ１−１５アルキル、例えば、Ｃ８−１２アルキルなどである。Ｄは、好ましくは直鎖アルキルである。他の可変要素は、上記式（Ｉ）の化合物に関して記載した通りである。従って、特に興味深い化合物は、下記のものである：

【0120】

【化18】

【0121】

＜合成＞
本発明の化合物の製造は、典型的には、公知の文献反応を伴う。例えば、請求している化合物の多くの前駆物質である、２−オキソチアゾールの形成は、塩基の存在下、アルデヒドＸＣＯＨのチアゾールとの反応後、ヒドロキシルをケトンに酸化することにより行うことができる。Ｘ基は、言うまでもなく、所望のＭ₁Ｖ₁基またはその前駆物質を形成するよう選択する。

【0122】

これらの反応を、下記スキーム１にまとめる。

【0123】

【化19】

【0124】

上記スキームおよび下記スキームの多くにおいて、特定の試薬および溶媒は、記載の反応を実施する際に当業者を支援するために記載している場合もあることは言うまでもない。しかしながら、当業者であれば、記載の化学反応を生じさせるために、種々の異なる条件、試薬、溶媒、反応等が使用可能であり、示している条件は、記載の反応を限定することを意図するものではないことを理解するであろう。

【0125】

他の方法は、２−オキソチアゾールを直接産生する塩基中におけるアルコキシアミドＸＣＯＮ（Ｏアルキル）のチアゾールとの反応を伴う。この反応を、スキーム２にまとめる。

【0126】

【化20】

【0127】

置換基を有する２−オキソチアゾール環を得る更なる方法がある。前記環自体は、スキーム３に記載のチオアミドから生成し得る。

【0128】

【化21】

【0129】

形成した化合物は、上述のごとく、チアゾールと反応し得る。
複素環上の置換基のバリエーションおよびカルボニルを結合する側鎖の操作は、当業者には公知であろうあらゆる合成技術を用いて実現することができる。実施例において、多種多様な化合物の製造方法に関してガイダンスを提供しており、記載の原理は、請求項が包含する化合物にも拡大適用され得る。国際公開第２０１１／０３９３６５号もまた、倣うべき合成経路を提供している。

【0130】

チアゾールの精製に関する上述の原理は、チオフェンおよびオキサゾール種にも拡大適用され得る。

【0131】

＜慢性炎症性疾患＞
本発明の式（Ｉ）の化合物は、慢性炎症性疾患、特に、ホスホリパーゼ阻害に関連する慢性炎症性疾患の予防または治療に使用してもよい。

【0132】

好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物はいずれも、ＩＶａ型ＰＬＡ₂に対する阻害率が少なくとも７５％、例えば少なくとも９０％に達する。

【0133】

好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、５μＭ以下、好ましくは、４μＭ以下といった低μＭの範囲のＩＶａ型ｃＰＬＡ₂を阻害する。

【0134】

本発明の式（Ｉ）の化合物は、ｉＰＬＡ₂またはｓＰＬＡ₂よりも、これらの酵素用に公表されているアッセイ法（例えば、Yang, Hら(1999) Anal. Biochem. 269:278参照）により、ＩＶａ型ｃＰＬＡ₂を大きく阻害することを示すのが更に好ましい。理想的には、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ｉＰＬＡ₂またはｓＰＬＡ₂をわずかに阻害するかまたは全く阻害しないことを示し、よって、Ｉｖａ型ｃＰＬＡ₂酵素に対し高度に特異的である。

【0135】

対象となる特定の疾病は、糸球体腎炎、乾癬などの炎症性皮膚疾患および関節リウマチである。

【0136】

対象となるさらなる疾患としては、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ばら色粃糠疹、扁平苔癬および薬疹などの他の炎症性皮膚疾患が挙げられる。

【0137】

さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、他の種類の関節炎および皮膚疾患、炎症性中枢神経疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症疾患、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、ならびに心血管疾患の治療に使用してもよい。さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、若年性関節炎、結腸クローン病、乾癬性関節炎および強直性脊椎炎の治療に使用してもよい。

【0138】

よって、更なる態様において、本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物を使用する、上記疾患のいずれかの処置（典型的には、徴候の緩和）、予防または治療を提供する。

【0139】

一実施形態において、上述したような慢性炎症性疾患の徴候の予防、治療または緩和は、式（Ｉ）に係る少なくとも１つの化合物（例えば、１つ、２つまたは３つの当該化合物）を、単独活性薬剤として、対象に投与することにより行うことができる。あるいは、慢性炎症性疾患は、少なくとも１つの適切な抗炎症薬（例えば、１種、２種または３種のそのような薬）と共に、予防、治療、または徴候緩和することができる。当該薬の非限定的例としては、ある特定のステロイド（例えば、コルチコステロイド）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセン）、および鎮痛剤（パラセタモール、アセトアミノフェンなど）；ならびに、免疫選択的抗炎症誘導体（ＩｍＳＡＩＤｓ）が挙げられる。

【0140】

当然のことながら、治療対象の徴候が、関節リウマチまたは関連障害である場合、対象は、メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジンなどの疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤとして公知）の投与を受けているかもしれないし、または、投与を受けるであろう。一実施形態において、ＤＭＡＲＤは、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物（例えば、１つ、２つまたは３つの当該化合物）と共に、投与することができる。別の実施形態において、対象は、ＤＭＡＲＤに加えて、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物（例えば、１つ、２つまたは３つの当該化合物）と共に、適した生物学的薬剤（例えば、下記のものなど）の投与を受けることができる。対象が、特定の生物学的薬剤を使用し始める場合、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および／またはコルチコステロイド（すなわち、プレドニゾン）薬も現行の服用量を維持する場合が多い。

【0141】

当然のことながら、本発明に係る治療方法は、フレキシブルであり、所望の結果を得るために複数の方法で実施できる。従って、一実施形態において、この方法は、式Ｉの化合物を対象に（例えば、経口、静脈内、腹腔内またはその他の経路を用いて）投与し、続いて本明細書に記載の抗炎症薬を投与することを含む。適切な生物学的薬剤（例えば、本明細書に挙げた抗体治療薬）の使用も、必要である場合もある。あるいは、前記方法は、抗炎症薬をまず投与し、その後、式Ｉの化合物を投与することにより実施することができる。特定の方法および投与経路の選択においては、分かっているパラメータ（例えば、治療すべき慢性炎症性疾患、対象の年齢および性別など）が指標となる。

【0142】

過剰増殖性疾患
別の態様において、本発明は、細胞の成長を防ぐまたは阻害することが望ましい（または、有用である）、任意の疾患または臨床症状の処置、治療または予防に使用する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を提供する。例としては、腫瘍、癌、腫瘍性組織ならびにその他の前癌性（premaligant）および非腫瘍性（noneoplastic）過剰増殖性疾患が挙げられ、本明細書においては、これら全てを合わせ、過剰増殖性疾患または過形成性疾患とよぶ。

【0143】

用語「阻害する」は、広義に使用され、細胞成長におけるあらゆる減少または低下、および細胞成長の予防または停止を含む。従って、「阻害」とは、細胞成長を減少させることまたは予防することを含む。これは、当技術分野において周知の技術により判定しても良く、細胞数、サイズ（例えば、細胞が含まれる組織のサイズ）、細胞生存率および／または細胞死などを判定または評価するなど、任意の適切または簡便な手段により判定してもよい。

【0144】

本明細書において言う細胞の「成長（Growth）」もまた、広義に使用され、特に細胞の増殖を含めた細胞成長のあらゆる態様を含む。

【0145】

従って、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、細胞成長（特に、細胞増殖）の減少に反応する、あらゆる疾患（本明細書において、広義に使用され、あらゆる障害またはあらゆる臨床症状を含む）の治療に使用してもよい。従って、これらの化合物は、細胞成長（または増殖）を標的とする、あらゆる療法（または治療）において有用である。すなわち、前記化合物は、細胞増殖を阻害することが望ましいまたは有益であるあらゆる治療用途において使用してもよい。

【0146】

治療とは、治療計画もしくはレジメンに寄与するかまたはその一部であるあらゆる臨床ステップまたは臨床的介入を含んでいてもよい。予防的治療とは、例えば、予防的治療前の症状もしくは徴候に対して、症状もしくは症状の発症またはそれらの１つ以上の徴候を遅延させること、抑制すること、減少させることまたは防止することを含んでいても良い。従って、予防とは、症状もしくはその徴候の発生または発現の完全な予防と、症状もしくは徴候の発現または進行のあらゆる遅延と、あるいは症状もしくは徴候の発現または進行の減少もしくは抑制とを明示的に含む。従って、本発明にかかる治療は、細胞の成長、または細胞自体もしくは細胞集団（例えば、組織、腫瘍もしくは成長における）のサイズの増加を止めること、阻害することもしくは遅らせること、細胞数を減少させることまたは（例えば、別の解剖学的部位への）細胞の拡がりを防ぐこと、細胞成長の量を減少させることなどを含む。用語「治療（treatment）」は、細胞成長、すなわち細胞の成長の治癒または完全消滅もしくは除去を示唆するものではない。

【0147】

本発明の治療的用途および有用性は、一般に、細胞増殖の阻害を含み得るため、本明細書に開示および包含される治療法および有用性において、ほぼあらゆる増殖性細胞も標的とし得る。当該増殖性細胞とは、健康細胞または異常細胞および増殖が発生している組織の細胞を含んでいてもよい。例えば、そのような細胞としては、特に、悪性および非悪性腫瘍細胞ならびに免疫系の細胞（免疫細胞）、造血系一般の細胞、または皮膚細胞を含む腫瘍細胞を含んでいてもよい。

【0148】

式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、単独活性薬剤としてまたは１種以上の他の薬剤と組み合わせて、１つの過剰増殖性疾患または組み合わさった過剰増殖性疾患の治療に使用できる。一実施形態において、異常なまたは望ましくない細胞成長を伴う障害または疾患は、化学療法薬を含めた公知の細胞毒性薬および／または細胞増殖抑制剤を含む公知の薬剤を用いて治療してもよい。従って、別の方法として上述したように、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、そのような細胞毒性薬および／または細胞増殖抑制剤の使用を伴う（または含む）任意の治療方法に使用してもよい。これは、細胞毒性薬および／もしくは細胞増殖抑制剤に反応するあらゆる疾患、またはそのような薬剤を使用して治療し得るもしくはそのような薬剤の使用を必要とするあらゆる疾患の治療を含み得る。

【0149】

過剰増殖性疾患の治療は、特に興味深い側面である。用語「過剰増殖性疾患」は、本明細書において広義に使用され、増加した、不所望のまたは望ましくない細胞増殖を伴うあらゆる障害または疾患を含む。よって、状況が一般的か特定かにかかわらず、例えば、正常もしくは健康細胞または当該疾患のない細胞に対して（例えば、健康な対象もしくは対照の対象に対してまたは比べて、あるいは同一対象の健康なもしくは非罹患の組織から採取した細胞に対してまたは比べて）細胞の増殖が増加する疾患のみならず、細胞増殖は標準以上には増加しない（または大きくもしくは著しくは増加しない）が、発生する増殖が望ましくないまたは不所望である疾患も含む。これは、例えば、「正常な」反応において生じ得る、望ましくないまたは不所望の細胞増殖を含み得る。

【0150】

特に興味深い過剰増殖性疾患は、自律的成長能力を有する細胞、すなわち、正常な調節機序とは関係なく存在し再生する細胞の増殖を伴う。よって、過剰増殖性疾患は、腫瘍性障害であってもよく、また、上述したように、これは、前悪性、悪性、非悪性または非腫瘍性障害であってもよい。前悪性または非腫瘍性もしくは非悪性過剰増殖性疾患の例としては、関節炎を含め、骨髄異形成疾患、子宮頸上皮内癌、家族性腸ポリポーシス（例えば、ガードナー症候群）、口腔白板症、組織球増殖症、ケロイド、血管腫、過剰増殖性動脈狭窄症、炎症性関節炎、角化症および丘疹落屑性皮疹が挙げられる。また、疣贅などのウイルス誘発性過剰増殖症、およびＥＢＶ誘発性疾病（例えば、伝染性単核球症）、瘢痕形成なども挙げられる。

【0151】

従って、過剰増殖性疾患とは、例えば、癌（良性または転移性）などの腫瘍性障害から選択されるいかなる過剰増殖性疾患であってもよい。癌とは、特に興味深い過剰増殖性疾患であり、たとえば、固形腫瘍および血液癌を含む全種類の癌が含まれる。代表的な種類の癌としては、子宮頚部癌、子宮癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、胆嚢癌、肝臓癌、頭頸部癌、扁平上皮癌、消化器癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、肺癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病など）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、膠芽腫、髄芽腫）、神経芽細胞腫、肉腫、結腸癌、直腸癌、胃癌、肛門癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、形質細胞腫、リンパ腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、黒色腫および他の皮膚癌が挙げられる。

【0152】

また、洞腫瘍、尿道および尿生殖器癌、食道癌、骨髄腫、内分泌癌、骨肉腫、血管肉腫、および線維肉腫、ならびに神経膠腫および神経芽細胞腫を含む、末梢または中枢神経系、悪性または良性のあらゆる腫瘍も挙げ得る。

【0153】

過剰増殖性疾患が、癌である実施の形態において、本発明はまた、対象（例えば、癌を有するまたはその疑いのあるヒト）を治療する方法を特徴とし、前記方法は、式Ｉもしくは式ＩＩの少なくとも１つの化合物、好ましくは１つ、２つもしくは３つの当該化合物のみで、または化学療法薬などの細胞障害もしくは細胞増殖抑制活性を有する有効量の１種以上の薬剤（例えば、１種、２種もしくは３種のそのような薬剤）と共に、対象を治療することを含む。実例としての化学療法薬は、酢酸アビラテロン（abiraterone acetate）、アルトレタミン（altretamine）、アンヒドロビンブラスチン（anhydrovinblastine）、オーリスタチン（auristatin）、ベキサロテン（bexarotene）、ビカルタミド（bicalutamide）、ＢＭＳ１８４４７６、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzene sulfonamide）、ブレオマイシン（bleomycin）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリ−ｌ−Ｌプロリン−ｔ−ブチルアミド（N,N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-proly- l-Lproline-t-butylamide）、カケクチン（cachectin）、セマドチン（cemadotin）、クロラムブシル（chlorambucil）、シクロフォスファミド（cyclophosphamide）、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（3',4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvin- caleukoblastine）、ドセタキソール（docetaxol）、ドキセタキセル（doxetaxel）、シクロフォスファミド、カルボプラチン（carboplatin）、カルムスチン（carmustine）（ＢＣＮＵ）、シスプラチン（cisplatin）、クリプトフィシン（cryptophycin）、シクロフォスファミド、シタラビン（cytarabine）、ダカルバジン（dacarbazine）（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン（dactinomycin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、デシタビン ドラスタチン（decitabine dolastatin）、ドキソルビシン（doxorubicin）（アドリアマイシン（adriamycin））、エトポシド（etoposide）、５−フルオロウラシル（5-fluorouracil）、フィナステリド（finasteride）、フルタミド（flutamide）、ヒドロキシ尿素およびヒドロキシ尿素タキサン類（hydroxyurea and hydroxyureataxanes）、イフォスファミド（ifosfamide）、リアロゾール（liarozole）、ロニダミン（lonidamine）、ロムスチン（lomustine）（ＣＣＮＵ）、ＭＤＶ３１００、メクロレタミン（mechlorethamine）（ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard））、メルファラン（melphalan）、ミボブリンイセチオネート（mivobulin isethionate）、リゾキシン（rhizoxin）、セルテネフ（sertenef）、ストレプトゾシン（streptozocin）、マイトマイシン（mitomycin）、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ニルタミド（nilutamide）、オナプリストン（onapristone）、パクリタキセル（paclitaxel）、プレドニムスチン（prednimustine）、プロカルバジン（procarbazine）、ＲＰＲ１０９８８１、リン酸ストラムスチン（stramustine phosphate）、タモキシフェン（tamoxifen）、タソネルミン（tasonermin）、タキソール（taxol）、トレチノイン（tretinoin）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンクリスチン（vincristine）、硫酸ビンデシン（vindesine sulfate）およびビンフルニン（vinflunine）からなる群から選択される「小分子」である。

【0154】

本発明と共に使用するのに適した他の化学療法薬としては、標的細胞または組織に対する細胞障害もしくは細胞増殖抑制活性を示す免疫分子などの生物学的薬剤が挙げられる。より具体的な例としては、抗体およびその抗原結合フラグメント、すなわち、モノクローナル、ポリクローナル、キメラおよびヒト化抗体が挙げられる。非限定的例としては、いくつかの医学的徴候に対し人体への使用が認可されている以下の治療用抗体が挙げられる：アブシキシマブ（Abciximab）（レオプロ（ReoPro））、アダリムマブ（Adalimumab）（ヒュミラ（Humira））、アレムツズマブ（Alemtuzumab）（キャンパス（Campath））、バシリキシマブ（Basiliximab）（シムレクト（Simulect））、ベリムマブ（Belimumab）（ベンリスタ（Benlysta））、ベバシズマブ（Bevacizumab）（アバスチン（Avastin））、ブレンツキシマブベドチン（Brentuximab vedotin）（アドセトリス（Adcetris））、カナキヌマブ（Canakinumab）（イラリス（Ilaris））セツキシマブ（Cetuximab）（アービタックス（Erbitux））、セルトリズマブペゴル［１９］（Certolizumab pegol[19]）（シムジア（Cimzia））、ダクリズマブ（Daclizumab）（ゼナパックス（Zenapax））、デノスマブ（Denosumab）（プロリア（Prolia）、Ｘジェバ（Xgeva））、エクリズマブ（Eculizumab）（ソリリス（Soliris））、エファリズマブ（Efalizumab）（ラプティバ（Raptiva））、ゲムツズマブ（Gemtuzumab）（マイロターグ（Mylotarg））、ゴリムマブ（Golimumab）（シンポニー（Simponi））、イブリツモマブ・チウキセタン（Ibritumomab tiuxetan）（ゼヴァリン（Zevalin））、インフリキシマブ（Infliximab）（レミケード（Remicade））、イピリムマブ（Ipilimumab）（ＭＤＸ−１０１）（エルボイ（Yervoy））、ムロモナブ−ＣＤ３（Muromonab-CD3）、（オルソクローンＯＫＴ３（Orthoclone OKT3））、ナタリズマブ（Natalizumab）（タイサブリ（Tysabri））、オファツムマブ（Ofatumumab）（アルゼラ（Arzerra））、オマリズマブ（Omalizumab）（ゾレア（Xolair））、パリビズマブ（Palivizumab）（シナジス（Synagis））、パニツムマブ（Panitumumab）（ベクチビックス（Vectibix））、ラニビズマブ（Ranibizumab）（ルセンティス（Lucentis））、リツキシマブ（Rituximab）（リツキサン（Rituxan）、マブセラ（Mabthera））トシリズマブ（Tocilizumab）（またはアトリズマブ（Atlizumab））（アクテムラ（Actemra）およびロアクテムラ（RoActemra））、トシツモマブ（Tositumomab）（ベキサール（Bexxar））およびトラスツズマブ（Trastuzumab）（ハーセプチン（Herceptin））。

【0155】

また、ＴＤＭ１（トラスツズマブとドキソルビシンの複合体）など、ある特定の抗体−小分子複合体も、本発明と共に使用するのに適した生物学的薬剤の範囲内に含まれる。

【0156】

過剰増殖性疾患が、癌、特に、胸の癌である実施の形態において、化学療法剤は、以下から選択してもよい：アビトレキサート（Abitrexate）（メトトレキサート）、アブラキサン（Abraxane）（パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤（Paclitaxel Albumin-stabilized Nanoparticle Formulation））Ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシン（Ado-Trastuzumab Emtansine）、アドリアマイシンＰＦＳ（Adriamycin PFS）（塩酸ドキソルビシン（Doxorubicin Hydrochloride））、アドリアマイシンＲＤＦ（Adriamycin RDF）（塩酸ドキソルビシン）、アドルシル（Adrucil）（フルオロウラシル（Fluorouracil））、アフィニトール（Afinitor）（エベロリムス（Everolimus））、アナストロゾール（Anastrozole）、アリミデックス（Arimidex）（アナストロゾール）、アロマシン（Aromasin）（エキセメスタン（Exemestane））、カペシタビン（Capecitabine）、クラフェン（Clafen）（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、シトキサン（Cytoxan）（シクロホスファミド）、ドセタキセル（Docetaxel）、塩酸ドキソルビシン、エフデックス（Efudex）（フルオロウラシル）、エレンス（Ellence）（塩酸エピルビシン（Epirubicin Hydrochloride））、塩酸エピルビシン、エベロリムス、エキセメスタン、フェアストン（Fareston）（トレミフェン（Toremifene））、フェソロデックス（Faslodex）（フルベストラント（Fulvestrant））、フェマーラ（Femara）（レトロゾール（Letrozole））、フルオロプレックス（Fluoroplex）（フルオロウラシル）、フルオロウラシル、フォレックス（Folex）（メトトレキサート）、フォレックスＰＦＳ（Folex PFS）（メトトレキサート）、フルベストラント、塩酸ゲムシタビン（Gemcitabine Hydrochloride）、ジェムザール（Gemzar）（塩酸ゲムシタビン）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、イクサベピロン（Ixabepilone）、イグゼンプラ（Ixempra）（イクサベピロン）、トシル酸ラパチニブ（Lapatinib Ditosylate）、レトロゾール、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、メキサート（Mexate）（メトトレキサート）、メキサート−ＡＱ（Mexate-AQ）（メトトレキサート）、ネオサール（Neosar）（シクロホスファミド）、ノルバデックス（Nolvadex）（クエン酸タモキシフェン（Tamoxifen Citrate））、ノバルデックス（Novaldex）（クエン酸タモキシフェン）、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、パージェタ（Perjeta）（ペルツズマブ（Pertuzumab））、ペルツズマブ、クエン酸タモキシフェン、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（Taxotere）（ドセタキセル）、トラスツズマブ、トレミフェン、タイケルブ（Tykerb）（トシル酸ラパチニブ）、およびゼローダ（Xeloda）（カペシタビン）。

【0157】

別の態様において、本発明は、癌などの過剰増殖性疾患を有するかまたは有する疑いのある対象（例えば、ヒト）を治療する方法を特徴とし、式Ｉまたは式ＩＩに係る化合物の有効量を、単一薬剤としてまたは１種以上の上記化学療法薬（例えば、１種、２種または３種のそのような薬剤）の有効量と共に、対象に投与することを含む。実例としての治療レジメンは、腫瘍（腫瘍細胞が、癌細胞であるかまたは腫瘍内に存在する）を有する対象における腫瘍進行または転移を治療すること、予防することまたは最小化することを含む。

【0158】

別の態様において、本発明は、腫瘍が乳癌、黒色腫、膠芽腫、結腸癌、非小細胞肺癌、またはリンパ腫である対象における腫瘍進行または転移を治療、予防または最小化する方法を特徴とし、式Ｉまたは式ＩＩに係る少なくとも１つの化合物（例えば、１つ、２つまたは３つの当該化合物）の有効量を、単独でまたは本明細書に記載している１種以上の他の化学療法薬（例えば、１種または２種のそのような薬剤）と共に、対象に投与することを含む。

【0159】

特に好ましい実施形態において、本発明は、患者における乳癌を予防または治療する方法であって、少なくとも１種の化学療法薬の有効量を前記患者に投与する工程と；式（Ｉ）または式（ＩＩ）の少なくとも１つの化合物の有効量を投与する工程とを含むことを特徴とする方法に関する。

【0160】

化合物（Ｉ）または（ＩＩ）を投与する前に、例えば、パクリタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびシスプラチンのうちの１種以上の化学療法薬が患者に投与されれば更に好ましい。

【0161】

前記方法はまた、トラスツズマブ（ハーセプチン）、トラスツズマブ−ドキソルビシン複合体（ＴＤＭ１）およびペルツズマブ（パージェタ）のうちの１種以上を投与することも含んでいてもよい。

【0162】

当然のことながら、本発明にかかる治療法は、フレキシブルであり、複数の方法で実施することにより対象にとって所望の結果を得ることができる。従って、一実施形態において、前記方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を対象に（例えば、経口、静脈内、腹腔内またはその他の経路により）投与した後、本明細書に記載の少なくとも１種の化学療法薬（例えば、１種、２種または３種のそのような薬剤）を投与することを含む。あるいは、前記方法は、まず化学療法薬を投与した後、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与することにより実施することができる。特定の方法および投与経路の選択においては、分かっているパラメータ（例えば、治療すべき過剰増殖性疾患、対象の年齢および性別など）が指標となる。

【0163】

本発明の方法はまた、患者における糖尿病疾患、特に真性糖尿病（例えば、糖尿病性腎症および糖尿病性網膜症）に関連した慢性炎症性疾患の治療も含んでいてもよい。

【0164】

本発明の方法により治療する対象としては、ヒト（患者）および獣医用途での動物の両方が含まれる。対象となる動物は、一般に、馬、犬、猫、雌牛、ウサギ、羊などの哺乳動物である。

【0165】

＜スクリーニング＞
過剰増殖性疾患の徴候を治療、予防または緩和する本方法と共に使用するのに適した化合物は、１つ以上の本発明の化合物が接触した際の細胞増殖における変化を検出および好ましくは定量化することを意図する１つの方法または異なる方法の組合せによって選択できる。そのようなスクリーニングの非限定的例を、以下に挙げる：
ａ．ＮＣＩ６０スクリーニング：一手法において、Shoemaker、R.H（(2006) Nat. Reviews Cancer 6,813）により報告されているＮＣＩ６０ヒトユーモア（ｈｕｍｏｒ）細胞株抗癌剤スクリーニングにおいて式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の効能をテストする。手短に言うと、ＮＣＩ６０スクリーニングは、２段階プロセスであり、１０μＭの単回投与で６０細胞株に対して全ての化合物を評価することから始まる。成長阻害率５０％（ＧＩ５０）の化合物は、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００＝５０から算出され、これは、インキュベーション中の対照細胞における（ＳＲＢ染色により測定されるような）正味タンパク質増加を５０％減少させる化合物濃度である。本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の好ましい化合物のＧＩ５０は、ＮＣＩ６０スクリーニングにおいて約１〜５μＭ、より好ましくは、ＮＣＩ６０スクリーニングにおいて少なくとも１つの細胞株に関して約０．０１〜０．１μＭ以下である。

【0166】

Alley, M.C.ら、Cancer Research 48: 589-601, 1988; Grever, M.R.ら、米国国立癌研究所（The National Cancer Institute）：制癌剤発見および開発プログラム（Cancer Drug Discovery and Development Program）も参照のこと。Seminars in Oncology, Vol. 19, No. 6, pp 622-638, 1992;ならびに、Boyd, M.R.およびPaull, K.D. 米国国立癌研究所のインビトロ抗癌剤発見スクリーニングの実施上の考慮点および実用性（Some Practical Considerations and Applications of the National Cancer Institute In Vitro Anticancer Drug Discovery Screen）。Drug Development Research 34: 91-109, 1995。

【0167】

b. Clin Cancer Res. 2008 Dec 15;14(24):8070-9に基づくスクリーニング
Patel MI, Singh J, Niknami M, Kurek C, Yao M, Lu S, Maclean F, King NJ, Gelb MH, Scott KF, Russell PJ, Boulas J, Dong Q。

【0168】

別の手法において、逆転写ＰＣＲ、ウエスタンブロットおよび免疫細胞化学により、前立腺癌細胞におけるｃＰＬＡ２αの発現を判定することができる。ｃＰＬＡ２α低分子干渉ＲＮＡまたは阻害剤（ワイエス（Wyeth）−１）による阻害後、成長阻害、アポトーシスおよびｃＰＬＡ２α活性を判定することができる。また、前立腺癌異種移植片マウスモデルに、細胞質型ＰＬＡ２α阻害剤またはビヒクルも投与することができる。最後に、リン酸化ｃＰＬＡ２αの発現は、ヒト正常アンドロゲン感受性およびアンドロゲン非感受性前立腺癌の検体において免疫組織化学により判定することができる。

【0169】

＜製剤＞
それらの用途と関わりなく、本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、薬学的に許容される組成物として処方される。本発明の組成物に関連して使用される句「薬学的に許容される」とは、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与した場合、一般的に有害反応を引き起こすことのない、生理学的に許容されるような組成物の分子実体および他の成分のことを言う。好ましくは、本明細書において使用しているように、用語「薬学的に許容される」とは、哺乳動物、より具体的には、ヒト用に、連邦政府もしくは州政府の規制当局により認可されているか、または米国薬局方もしくは他の一般的に認知されている薬局方に記載されていることを意味する。

【0170】

本発明の医薬組成物に適用される用語「担体」とは、活性化合物を投与するのに使用する希釈剤、賦形剤またはビヒクルのことを言う。当該医薬担体は、例えば、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセリン水溶液および油などの滅菌液であってもよく、油には、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油など、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来のものが含まれる。適切な医薬担体は、E.W. Martinにより「Remington's Pharmaceutical Sciences」第１８版に記載されており、参照することにより援用する。本発明にとって特に好ましいものは、即時放出、すなわち、短時間（例えば、６０分以下）での有効成分の殆どまたは全ての放出に適した担体であり、薬剤の迅速な吸収を可能にする。

【0171】

式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはエステルの形態、特に塩の形態で投与することができる。典型的には、薬学的に許容される塩は、所望の酸を使用することにより容易に調製し得る。塩は、溶液から析出させ、ろ過により採取してもよいし、または、溶媒の蒸発により回収してもよい。例えば、塩酸などの酸の水溶液を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の水性懸濁液に添加し、得られた混合液を蒸発乾固（凍結乾燥）させることにより、固形物として酸付加塩を得てもよい。あるいは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を適切な溶媒（例えば、イソプロパノールなどのアルコール）に溶解してもよく、酸は、同一の溶媒または別の適切な溶媒に添加してもよい。そして、得られた酸付加塩を直接析出させるか、またはジイソプロピルエーテルもしくはヘキサンなどのより極性の低い溶媒を添加することにより析出させ、ろ過により分離してもよい。

【0172】

適切な付加塩は、非毒性の塩を形成する無機塩または有機塩から形成され、例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩、（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩が挙げられる。代表例としては、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩、例えば、ビストリフルオロ酢酸塩またはトリストリフルオロ酢酸塩およびモノギ酸塩またはジギ酸塩、特に、トリストリフルオロ酢酸塩またはビストリフルオロ酢酸塩およびモノギ酸塩が挙げられる。

【0173】

有機化学分野における当業者であれば、多くの有機化合物が、それらを反応させるかまたは析出もしくは晶出させる溶媒と共に複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和化合物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和化合物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の塩は、溶媒和化合物（例えば、水和物）を形成してもよく、本発明はまた、全ての当該溶媒和化合物も含む。

【0174】

本明細書において使用する用語「プロドラッグ」は、体内で、例えば、血液中での加水分解により、医療効果を有するその活性体へ変換される化合物を意味する。

【0175】

本発明の式（Ｉ）の化合物は、特に、慢性炎症性疾患および癌の治療における使用に提案される。本発明の式（ＩＩ）の化合物は、特に、癌の治療における使用に提案される。治療することまたは治療とは、下記のうち少なくとも１つを意味する：
（ｉ）哺乳動物において発症する疾病の臨床的症状の発現を予防することまたは遅延させること；
（ｉｉ）疾病を抑制すること、すなわち、疾病またはその再発もしくはその少なくとも１つの臨床症状または潜在的症状の発現を停止する、減少させるまたは遅延させること；あるいは
（ｉｉｉ）疾病の臨床症状または潜在的症状の１つ以上を緩和することまたは減弱させること。

【0176】

治療対象にとっての恩恵は、統計的に有意であるか、または患者もしくは医師にとって少なくとも認知可能であるかのいずれかである。一般に、当業者であれば、「治療」を行うタイミングを認識することができる。

【0177】

用語「治療」も本明細書において使用されており、予防的治療、すなわち、問題の疾病が発症する危険性がある対象を治療することを含む。

【0178】

前記化合物は、任意の動物対象、特に、哺乳動物、より具体的にはヒトまたは疾病のモデルとしての役割を果たす動物（例えば、マウス、サルなど）に使用することができる。

【0179】

「有効量」とは、状態、障害、または疾患を治療するために動物に投与する場合、当該治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾病およびその重症度、ならびに治療対象の年齢、体重、健康状態および応答性によって異なり、最終的には主治医の判断に委ねられる。

【0180】

本発明の方法における使用には、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を原薬として投与することが可能であるが、例えば、意図する投与経路および標準的な薬務に従って選択された薬学的に許容される担体と前記薬剤とを混合した医薬製剤にて有効成分を提供することが好ましい。

【0181】

用語「担体」とは、希釈剤、賦形剤および／またはビヒクルを指し、活性化合物はこれらと共に投与される。本発明の医薬組成物は、２つ以上の担体の組合せを含んでいてもよい。当該医薬担体は、例えば、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセリン水溶液および油などの滅菌液であってもよく、油には、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油など、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来のものが含まれる。水または水溶液食塩水およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液が、特に注射剤用に、担体として好ましく用いられる。適切な医薬担体は、E.W. Martinにより「Remington's Pharmaceutical Sciences」第１８版に記載されている。医薬担体の選択は、意図する投与経路と標準的な薬務に従って選ぶことができる。医薬組成物は、担体として、更に、適切な結合剤（類）、潤滑剤（類）、懸濁剤（類）、コーティング剤（類）および／または可溶化剤（類）を含んでいてもよい。

【0182】

当然のことながら、本発明に従って使用する医薬組成物は、経口、腸管外、経皮、吸入、舌下、局所、インプラント、経鼻、または腸内投与（あるいは他の粘膜投与）される懸濁剤、カプセル剤または錠剤の形態であってもよく、これらは、１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を用いて、従来の方法で製剤化してもよい。

【0183】

送達システムによって、組成物/製剤の要件が異なる場合がある。同様に、組成物が２つ以上の有効成分を含む場合、これらの成分は、同じルートまたは異なるルートで投与してもよい。

【0184】

本発明の医薬製剤は、例えば、すぐに使用できる状態であるか、または、凍結乾燥製品を希釈することにより調製される滴剤、シロップ剤、液剤、注射剤などの経口、粘膜および／または腸管外投与に適した液体で有り得るが、好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ペレット剤、ペッサリー、座剤、クリーム剤、軟膏（salve）、ゲル剤、軟膏剤（ointment）として固体または半固体であるか；あるいは液剤、懸濁剤、乳剤または、経皮ルートもしくは吸入による投与に適した他の形態である。

【0185】

本発明の化合物は、即時、遅延、調節、徐放、パルス、制御放出用に投与することができる。

【0186】

一態様において、経口組成物は、徐放性、遅延放出性もしくは局所放出性（positioned release）（例えば、腸溶放出性、特に結腸放出性）錠剤またはカプセル剤である。この放出特性は、胃の中の条件には耐性を有するが、病変部または炎症部が確認されている結腸または胃腸管の他の部分において内容物を放出するコーティングの使用により制限なく達成することができ、遅延放出は、単にゆっくりと分解するコーティングにより達成することができ、また、上記２つの（遅延放出および局所放出）特性は、１つ以上の適切なコーティングおよび他の賦形剤の選択により単一製剤において組み合わせることができる。このような製剤は、本発明のさらなる特徴を成す。

【0187】

医薬組成物は、治療有効量の作用物質を、投与方法に応じて、異なる形態を有し得る薬学的に許容される担体と混合することにより調製することができる。一般的に、組成成分は、結合剤、充填剤、潤滑剤、臭気剤、染色剤、甘味剤、界面活性剤、防腐剤、安定剤および抗酸化剤のうち１種以上を含む。

【0188】

本発明の医薬組成物は、活性物質を体積あたり０．０１〜９９重量％含んでいてもよい。治療量は、一般に、約１０〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、約３０〜１５００ｍｇ／日である。その他の範囲を採用してもよく、例としては、５０〜５００ｍｇ／日、５０〜３００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日が挙げられる。

【0189】

投与は、１日１回、１日２回、またはそれ以上の頻度であってもよく、疾病または疾患が維持相にある間は、例えば、毎日または１日２回の代わりに、２日または３日に１回などに減らしてもよい。投与量および投与頻度は、当技術分野における当業者には公知の急性期の少なくとも１つ以上、好ましくは２つ以上の臨床徴候の減少または不在により、寛解期の維持を裏付ける臨床徴候によって決まる。

【0190】

本明細書に記載の化合物を、別の製薬、例えば、問題の疾病に対する公知の効能を有する別の薬剤と組合せ投与することも本発明の範囲内である。従って、本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、併用療法に使用してもよい。

【0191】

下記スキームにおいて説明する化学的性質を使用し、下記表に記載する化合物を製造する。各スキームにおける出発物質は、容易に入手可能な化合物である。一般的に、各反応物のモル当量を用いる。

【0192】

これより、以下の非限定的例および図１を参照しながら、本発明を更に説明する。図１は、化合物Ａで処置したマウスにおける腫瘍体積を示す。

【0193】

実施例１：化合物ＡおよびＢの調製および試験
これら化合物の形成および試験に適した実験手順は、国際公開第２０１１／０３９３６５号および本明細書に引用している参考文献に記載されている。
以下の化合物を調製する：

【0194】

【表8】

【0195】

分析データを表２に示す：

【0196】

【表9】

【0197】

実施例２：化合物ＣおよびＤの調製および使用
化合物ＣおよびＤの調製および試験に関する一般的なガイダンスは、国際公開第２０１１／０３９３６５号および本明細書に引用している参考文献に記載されている。
以下の化合物を調製する：

【0198】

【表10】

【0199】

分析データを表４に示す：

【0200】

【表11】

【0201】

実施例３：化合物Ｅ〜Ｔの調製および使用
化合物Ｅ〜Ｔを下記表５に示す：

【0202】

【表12】

【0203】

Ａ．種々のベンゼン置換パターンを有する誘導体
上記表５に示したある特定の化合物は、オクチルフェノール部分におけるベンゼン環の変数置換パターンを必要とする。置換３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１）および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２）から始まる直鎖状配列を作ってもよい。しかしながら、化合物１および２は、市販されてはいるが、どちらも比較的高価であり、全ての用途に対して十分な含量のもの、特に、１０工程以上の直鎖状合成配列用の出発物質としての役割を果たすための量のものを入手できない場合もある。

【0204】

【化22】

【0205】

その代わりとして、等しいサイズの２つの半分の部分を最後の工程で結合するコンバージェント法の使用が可能である。これは、幾つかの理由から有益である：一方の半分は一定に保たれる一方で、他方の半分は、バリエーションを容易に導入するためのいくつかの機会を提供する（スキーム１）。また、総工程数が、少なく保たれる。

【0206】

【化23】

【0207】

スキーム４は、化合物のタイプ１および２のいずれにも適用可能であり、主として標準的な反応を含む。最初の工程における保護基の導入後、適切な長さのアルキルホスホニウム塩とのウィッティヒカップリング（Wittig coupling）により化合物４を得る。ベンジルエーテルとしてフェノールを保護することにより、二重結合の減少および脱保護を同時に達成することができ、置換オクチルフェノール（５）が得られる。別の保護基を選択する場合、化合物４における二重結合を、最終生成物において保存することが可能である場合もあり、バリエーションを得る別の機会を提供する。

【0208】

第２のフラグメントに関しては、２，４−ジブロモチアゾール（６、市販されている）を用いて開始する経路を提案する。最初の２つのリチオ化工程に関しては、再配列の機会がある。提案するＴＭＳ誘導体７は、再配列の傾向が少ない。

【0209】

【化24】

【0210】

フラグメント９までのスキーム５における最終工程は、確立されている（Dondoniら、J.Am. Chem. Soc. 116 (1994) 3324）。

【0211】

２つのフラグメント５および９は、標準的なウィリアムソンエーテル調製により最終的に結合される（スキーム６）。

【0212】

【化25】

【0213】

この経路による化合物の一般的構造を下記に示す、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ。

【0214】

【化26】

【0215】

Ｂ．対応するチオフェン誘導体の入手
上記化合物の全て（およびその他の化合物）のチオフェン誘導体は、９のチオフェン類似体から得られる。２つの工程（酸触媒によるエステル化の後、アシル基のアルファ臭素化（スキーム４））で、市販の出発物質１３および１４から得られる、２つの位置異性体１１および１２の合成を提案する。いずれの変換にも、いくつかの条件が利用可能である。

【0216】

【化27】

【0217】

これにより、上記と同様の範囲の可変性で下記誘導体の合成が可能となる：

【0218】

【化28】

【0219】

Ｃ．化合物ＥおよびＦの合成
化合物Ａ（１９）のチオエーテルのバリエーションは、下記スキーム８に記載のように調製してもよい。

【0220】

【化29】

【0221】

４−オクチルフェニルブロミド（２０）およびチオール２１は、いずれも市販されている。ＰＭＢで保護されたチオール２２へのＰｄ触媒変換は、非置換ベンゼン環に関する文献（Itoh and Mase, Org. Lett. 6 (2004) 4587）において説明されており、ここでも同様に行えるはずである。トリフルオロ酢酸を用いた２２の脱保護により、２３が得られ、これは、中間体９と反応させることができる（上述の合成）。他のチオエーテルもまた、同様の経路（例えば、２つのチオフェン１１および１２（上述の構造）を使用することによる、２０以外のフェニルブロミドを使用することによるなど）から入手可能なはずである。ジカルボニル化合物２４の合成を、スキーム９に示す。

【0222】

【化30】

【0223】

塩化アセチルを使用し、９の調製と同様の化学的性質を利用し、中間体８（上述）をアセチル化する。その結果得られたケトン２５を、アルドール反応においてｐ−オクチルベンズアルデヒド（２６、市販されている）と反応させ、β−ヒドロキシケトン２７を得る。穏和な酸化条件を用いて、１，３−ジカルボニル目的化合物２４の入手が可能なはずである。

【0224】

もう一つのさらなるバリエーションは、例えば、２６以外のベンズアルデヒドを用いることにより容易に入手できる。また、チオフェン誘導体も、以下の中間体を用いることにより入手できるはずである（上述の合成）：

【0225】

【化31】

【0226】

実施例４：患者の基底様癌を治療するための化合物Ａの使用
下記にさらに十分に説明するように、Ｐ３Ｋ阻害剤に反応し、高度に血管新生化し、ｃＰＬＡ２が高発現している、基底様乳癌の患者由来の異種移植片モデルにおいて試験を行った。マウスは、腹腔内注入により、７日間は毎日、その後１４日間は１日おきに、３０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物Ａの投与を受けた。対照マウス群は、ＤＭＳＯのみの投与を受けた。実験期間を通して、腫瘍体積を測定した。試験の終了時に、化合物Ａで処置したマウスの腫瘍体積は、対照腫瘍の３６％であったが、これは同一モデルにおけるＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重阻害剤ＢＥＺ２３５の阻害効果に相当する。

【0227】

Ａ．材料、方法および試験デザイン
マウスモデル：ＭＡＳ９８．１２．このモデルは、癌研究所（the Institute for Cancer Research, OUS）で原発性乳癌から樹立されている［１０］。ＭＲキャンサーグループ（MR Cancer Group）は、代謝プロファイル、血管新生、血管新生抑制処置に対する反応、およびＰＩ３Ｋ阻害に対する反応に関して、このモデルの特性を既に明らかにしている［９、１１〜１３］。処置は、異種移植片腫瘍が、体積８３±５１ｍｍ３（腫瘍体積＝ｄ１×ｄ２×ｄ２×６／π）に達した時点で開始した。マウスの大半は、両側性腫瘍を有していた。

【0228】

Ｂ．処置：マウスは、腹腔内注入により、ＤＭＳＯ５０μｌ中３０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物Ａの投与を受けた。対照群は、同一体積で、薬剤を含まないＤＭＳＯ注入を受けた。腫瘍体積は、第３日目から実験終了（第１９日目）まで電子ノギスを用いて測定した。

【0229】

Ｃ．試験デザイン：アーム１：短期処置。１群（ｎ＝６、１１腫瘍）は、２日間、毎日化合物Ａで処置した。対照は（ｎ＝６、１０腫瘍）は、同一プロトコールにより薬剤を含まないＤＭＳＯで処置した。腫瘍最長径は、全マウスにおいて８〜１０ｍｍであった。

【0230】

アーム２：長期処置。１群（ｎ＝６、１１腫瘍）は、７日間は毎日、その後、残りの試験期間は１日おきに化合物Ａで処置した。対照（ｎ＝６、１０腫瘍）は、同一プロトコールにより薬剤を含まないＤＭＳＯで処置した。試験開始時点での腫瘍体積は、化合物Ａの群では６７±３１ｍｍ３であり、対照群では１０３±６５ｍｍ３であった（有意差はなかった）。試験期間を通して、腫瘍体積は２〜３日おきに測定し、マウスの体重は定期的に測定した。

【0231】

採取物：試験（両アーム）終了時、下記組織を採取し、その後の分析用に保存した：
血清：約２００μｌの血清を各マウスから採取した。
腫瘍組織：全腫瘍を回収した。大きな腫瘍は、２つの検体に分割し、４％ＮＢＦ中に保存するかまたは液体窒素で急速冷凍した。小さい腫瘍は、急速冷凍のみとした。
脾臓：長期処置アームにおけるマウスの脾臓を回収し、４％ＮＢＦ中に保存した。

【0232】

Ｄ．結果−化合物Ａを用いた長期処置
臨床観察：実験中、以下の観察を行った：試験中、動物の健康状態は良好であった。試験終了時において、肉眼的病変または異常は見られなかった。注入部位において、炎症または損傷の徴候は見られなかった（１匹のマウスにおいては、注入時の機械的損傷と合致する変色があった）。化合物Ａで処置したマウスにおける腫瘍の目視検査では、含有血液の少ない外観を示し、腫瘍は悪性度が低く見え、また腫瘍を覆う皮膚は、対照群と同程度まで伸ばされてはいなかった。

【0233】

体重：ヘルスモニタリングに関する書類を検証する必要があったため、実験に先立ち、マウスを移行／隔離ユニットに収容した。従って、体重は、処置開始の５日後まで記録できなかった。対照群において、体重は２３±２ｇ（第５日目）から２７±２ｇ（第１９日目）に増加した。化合物Ａで処置した群においては、体重は２４±３ｇ（第５日目）から２７±３ｇ（第１９日目）に増加した。これは、化合物Ａレジメンの耐容性が良好であったことを示す。

【0234】

腫瘍体積：実験開始時の、対照群における腫瘍体積は１０３±６５ｍｍ³であった。化合物Ａ群においては、腫瘍体積は６７±３１ｍｍ³であった。その差は、統計的に有意なものではなかった。試験終了時（第１９日目）、対照群における腫瘍体積は７５９±４０１ｍｍ³であったが、化合物Ａで処置した群における腫瘍体積は、２６５±１３８ｍｍ³であった。その差は、統計的に有意なものであった（ｔ検定、ｐ＝０．００１）。対照群において、２匹のマウスは、腫瘍径が１５ｍｍを超えたため、第１２日目に犠牲にした。第１９日目に、さらに２匹のマウスがこの上限に達したことから、試験終了を決定した。この時、対照群における残り７つの腫瘍の内５つは、直径が１１ｍｍ以上であったが、化合物Ａ群における最大腫瘍径は、１０．５ｍｍであった。

【0235】

図１では、ＰＩ３Ｋ阻害剤ＢＥＺ２３５［１３］を使用した同様の動物モデルにおける試験から得られたデータと共に、腫瘍体積（処置開始時の体積に正規化した）をプロットしている。この薬剤（ノバルティスファーマ）は、現在、進行癌における第Ｉ／ＩＩ相臨床試験中である。第一に、数字は、腫瘍成長に対する化合物Ａの阻害効果を示している。第二に、前記数字は、このパイロット・スタディにおいて対照群における腫瘍の増殖率は、従来の研究において見られた成長率と同様であったことを示している。第三に、前記数字は、化合物Ａの治療効果が、ＢＥＺ２３５と同様であることを示している。化合物Ａの投与量レベルを高めることにより、腫瘍成長に対する阻害効果は更に高くなる可能性がある。

【0236】

図１のデータは、とりわけ、化合物Ａが、患者由来の癌異種移植片ＭＡＳ９８．１２において、腫瘍成長に対する強い阻害効果を有することを示す。この化合物は、試験中、目だった副作用は見られず、良好な耐容性を示した。腫瘍成長は、化合物Ａにより有意に阻害された。対照群の成長率は、２匹のマウスを犠牲にした（残りのマウスの腫瘍は２匹のマウスのものより小さかった）第１２日目までは、ＰＩ３Ｋ阻害剤ＢＥＺ２３５と同様であった。化合物Ａの阻害効果は、ＢＥＺ２３５と同様であった。

【0237】

実施例５:化合物合成
ＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂は、Ｎ末端Ｃ２ドメインとＣ末端触媒ドメインから成り、α／βヒドロラーゼドメインに位置する珍しい触媒二分子（Ｓｅｒ−２２８／Ａｓｐ−５４９）を利用して、基質の加水分解を触媒する。³⁶いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、活性化ケトンは、触媒セリンと相互作用するとされている。これら２つの官能基は、それらの活性化カルボニル基の効力において著しく異なるが、オキソアミドまたはフルオロケトン官能基のいずれかを含む誘導体は、ＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂の効果的な阻害剤である。活性化カルボニル基の効力のみならず、適切な疎水性および／または親水性相互作用を示し得る他の基の存在が、阻害剤の酵素への結合全般に寄与し、阻害効力を決定するようである。当研究において、我々は、オキソチアゾール官能性を含む誘導体を研究している。複素環における２個のヘテロ原子の存在が、カルボニル基の活性化を促進する。さらに、β位における酸素原子の存在が、その活性化を強化する。Ｒ¹基は、脂肪族基または芳香族基のいずれかであってもよく、一方、置換基Ｒ²は、複素環上に存在していてもよい。

【0238】

チアゾール誘導体３２ａ、ｂおよび３７ａ〜ｃの合成を、スキーム１０および１１に示す。フェノール２８ａ、ｂおよび３３ａ、ｂは、ブロモ酢酸エチルで処理した。エステル２９ａ、ｂは、加水分解し、それらの対応するワインレブアミド（Weinreb amides）に変換した。３１ａ、ｂをリチウムチアゾールで処理することにより、標的誘導体３２ａ、ｂが生じた。オキソチアゾール３７ａ〜ｃは、別の手順で調製した。アルコール３５ａ、ｂは、アルデヒドに酸化し、リチウムチアゾールまたはベンゾチアゾールで処理した。その後、化合物３６ａ〜ｃを酸化し、最終化合物を得た。

【0239】

置換チアゾール４３ａ〜ｃおよび４７（化合物Ａ）は、スキーム１２および１３に示しているように合成した。この合成における鍵段階は、置換複素環の形成であった。アルコール３５ｂおよび３８を酸化しアルデヒドを得、ＴＢＤＭＳＣＮで直接処理した。化合物３９ａ、ｂは、アミドに変換した後、ローソン試薬との反応によりチオアミドに変換した。濃縮Ｈ₂ＳＯ₄の存在下、エチル４−クロロアセトアセテートまたはエチルブロモピルベートで４１ａ、ｂを処理することにより、複素環誘導体４２ａ〜ｃが得られた後、酸化して最終化合物４３ａ〜ｃを得た。複素環を形成する別の方法に従い、ニトリル３９ａでシステインメチルエステルを縮合することにより、チアゾリン４４のジアステレオマー混合物を得、これを、ＢｒＣＣｌ₃およびＤＢＵを使用し、チアゾール４５に変換した。その後、シリル基の除去とデス・マーチン酸化（Dess-Martin oxidation）により、オキソチアゾール４７（化合物Ａ）を得た。

【0240】

【化32】

【0241】

【化33】

【0242】

【化34】

【0243】

【化35】

【0244】

材料および方法
下記材料、方法およびインフォメーションは、実施例５を理解する上で有用であろう。

【0245】

概要 融点は、ビュッヒ５３０（Buechi530）を用いて求め、補正はしなかった。核磁気共鳴スペクトルは、バリアン水銀分光計（Varian Mercury spectrometer）に記録した。¹Ｈおよび¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトルは、２００ＭＨｚおよび５０ＭＨｚでそれぞれＣＤＣｌ₃においてまたは指定のごとく記録した。化学シフトはｐｐｍで示し、結合定数（Ｊ）はＨｚで示す。最大多重度は、以下の如く記載されている：ｓは一重項、ｄは二重項、ｔは三重項およびｍは多重項。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルは、フィニガン（Finnigan）、サーベイヤーＭＳＱ Ｐｌｕｓ分光計（Surveyor MSQ Plus spectrometer）に記録した。カラムクロマトグラフィー用のＴＬＣプレート（シリカゲル６０ Ｆ２５４）およびシリカゲル６０（７０〜２３０または２３０〜４００メッシュ）は、メルク（Merck）から購入した。スポットは、ＵＶ光および／またはＥｔＯＨ中のリンモリブデン酸を用いて視覚化した。ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよびトルエンを標準手順により乾燥させ、モレキュラーシーブの上方に保管した。他の全ての溶剤および化学物質は、試薬用のものであり、更に精製することなく使用した。

【0246】

化合物２９ｂ、⁵⁹３１ａ、⁶⁰３１ｂ、⁶¹３４、⁶²は、別途記載されており、それらの分析データは、文献通りである。

【0247】

エチル２−（４−オクチルフェノキシ）アセテート（３４ｂ）
アセトン（１０ｍＬ）中４−ｎ−オクチルフェノール（１．０ｍｍｏｌ、２０６ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（３ｍｍｏｌ、４１５ｍｇ）およびブロモ酢酸エチル（１．１ｍｍｏｌ、２１５ｍｇ）を添加し、その反応混合液を５時間還流させた。続いて、この混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、有機溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（沸点４０〜６０℃）、１：９］により精製した。収率９８％；白色油；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 4.60 (2H, s, CH₂), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz, CH₂), 2.55 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH₂Ph), 1.69-1.46 (2H, m, CH₂), 1.45-1.11 (13H, m, 5×CH₂, CH₃), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 169.11, 155.77, 136.14, 129.28, 114.37, 65.52, 61.25, 35.00, 31.84, 31.63, 29.44, 29.23, 22.63, 14.09; MS (ESI) m/z (%): 293.3 (90) [M+H]⁺。

【0248】

アルコール３５ａ、ｂの合成
乾燥Ｅｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）中エステル３４ａ、ｂ（１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でＤＩＢＡＬＨ（ヘキサン中、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を添加し、その反応混合液を、室温で２時間撹拌した。その後、水を添加し（５ｍＬ）、その混合液を更に３０分間撹拌し、セライト（Celite）でろ過した。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（沸点４０〜６０℃）、３：７］により精製した。

【0249】

２−（ビフェニル−４−イルオキシ）エタノール（３５ａ）
収率９４％；白色固体；融点１２０〜１２２℃；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.63-7.22 (7H, m, 7×CH), 7.07-6.94 (2H, m, 2×CH), 4.19-4.07 (2H, m, CH₂), 4.05-3.94 (2H, m, CH₂), 1.91 (1H, br, OH); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 158.08, 140.60, 134.15, 128.70, 128.18, 126.69, 114.76, 69.19, 61.44。

【0250】

２−（４−オクチルフェノキシ）エタノール（３５ｂ）
収率８２％；白色固体；融点４０〜４２℃；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz, 2×CH Ar), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz, 2×CH Ar), 4.07 (2H, t, J = 4.4 Hz, CH₂), 3.96 (2H, t, J = 4.4 Hz, CH₂), 2.56 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH₂Ph), 2.19 (1H, br, OH), 1.70-1.48 (2H, m, CH₂), 1.45-1.14 (13H, m, 5×CH₂, CH₃), 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 156.51, 135.54, 129.28, 114.33, 114.24, 69.10, 61.48, 35.01, 31.86, 31.73, 29.46, 29.24, 22.65, 14.10。

【0251】

ケトン３２ａ、ｂの合成
乾燥アルゴン雰囲気下、−７８℃の乾燥Ｅｔ₂Ｏ（２０ｍＬ）中チアゾール（３当量）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，３当量）の溶液を１０分間かけて滴下した。その結果得られたオレンジ色の溶液を４５分間撹拌した。その後、乾燥Ｅｔ₂Ｏ（２ｍＬ）中アミド３１ａ、ｂ（１ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと添加したところ、その混合液は暗褐色になった。その混合液を、−７８℃で３０分間撹拌した後、２時間かけて室温まで暖まらせた。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、その混合液をエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。その混合抽出液を、鹹水で洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。［ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（沸点４０〜６０℃）］の適切な混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、所望の生成物を得た。

【0252】

２−フェノキシ−１−（チアゾール‐２‐イル）エタノン（化合物Ｄ、３２ａ）
収率５４％；白色固体；融点７７〜７９℃；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz, CH Ar), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz, CH Ar), 7.39-7.22 (2H, m, 2×CH Ar), 7.07-6.93 (2H, m, 3×CH Ar), 5.55 (2H, s, CH₂); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 187.38, 163.96, 157.82, 144.94, 129.49, 126.71, 121.63, 114.78, 69.97; MS (ESI) m/z (%): 220.0 (100) [M+H]⁺。

【0253】

２−（４−フルオロフェノキシ）−１−（チアゾール‐２‐イル）エタノン（化合物Ｃ、３２ｂ）
収率６１％；白色固体；融点７４〜７７℃；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz, CH Ar), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz, CH Ar), 7.09-6.86 (4H, m, 4×CH Ar), 5.51 (2H, s, CH₂); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 187.35, 163.95, 160.15, 155.39, 154.07, 145.02, 126.80, 116.18, 115.87 (d, J = 15.8 Hz), 70.80; MS (ESI) m/z (%): 238.1 (100) [M+H]⁺。

【0254】

アルコール３６ａ〜ｃの合成
トルエン（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の混合液中アルコール３５ａ、ｂ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中ＮａＢｒ（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られた二相系（０℃で冷やした）に、ＮａＨＣＯ₃（０．２５ｇ、３ｍｍｏｌ）を含む０．３５ＭのＮａＯＣｌ（３．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の水溶液を、激しく撹拌しながら０℃で１時間かけて滴下した。その混合液を０℃で更に１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。混合有機層は、ＫＩ（０．０４ｇ）を含む５％クエン酸水（１０ｍＬ）、１０％水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（１０ｍＬ）、および鹹水で連続的に洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶剤は、減圧下で蒸発させ、残渣は、更に精製することなく使用した。乾燥アルゴン雰囲気下、−７８℃での乾燥Ｅｔ₂Ｏ（２０ｍＬ）中チアゾール（３当量）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３当量）の溶液を１０分間かけて滴下した。その結果得られたオレンジ色の溶液を４５分間撹拌した。その後、乾燥Ｅｔ₂Ｏ（２ｍＬ）中上記調製したアルデヒド（１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加したところ、その混合液は暗褐色になった。その混合液を、−７８℃で３０分間撹拌した後、２時間かけて室温まで暖まらせた。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、その混合液をエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。その混合抽出液を、鹹水で洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の適切な混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、所望の生成物を得た。

【0255】

２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（チアゾール‐２‐イル）エタノール（３６ａ）
収率４８％；淡黄色固体；融点９３〜９５℃；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz, CH Ar), 7.67-7.22 (7H, m, 7×CH Ar), 7.09-6.93 (3H, m, 3×CH Ar), 5.44 (1H, dd, J₁ = 3.9 Hz, J₂ = 7.0 Hz, CH), 4.49 (1H, dd, J₁ = 3.9 Hz, J₂ = 9.7 Hz, CHH), 4.30 (1H, dd, J₁ = 7.0 Hz, J₂ = 9.7 Hz, CHH); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 170.88, 157.66, 142.41, 140.53, 134.53, 128.69, 128.19, 126.75, 126.70, 119.59, 114.99, 71.60, 70.62; MS (ESI) m/z (%): 297.8 (100) [M+H]⁺。

【0256】

２−（４−オクチルフェノキシ）−１−（チアゾール‐２‐イル）エタノール（３６ｂ）
収率３４％；黄色油；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz, CH Ar), 7.34 (1H, d, J = 3.2 Hz, CH Ar), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz, 2×CH Ar), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz, 2×CH Ar), 5.40 (1H, dd, J₁ = 3.8 Hz, J₂ = 7.0 Hz, CH), 4.42 (1H, dd, J₁ = 4.0 Hz, J₂ = 9.6 Hz, CHH), 4.22 (1H, dd, J₁ = 7.0 Hz, J₂ = 9.6 Hz, CHH), 2.54 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH₂Ph), 1.691.45 (2H, m, CH₂), 1.431.10 (10H, m, 5×CH₂), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 170.98, 156.10, 142.36, 135.94, 129.30, 119.48, 114.49, 71.56, 70.65, 35.00, 31.84, 31.66, 29.43, 29.22, 22.62, 14.06; MS (ESI) m/z (%): 334.2 (100) [M+H]⁺。

【0257】

１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール‐２‐イル）−２−（４−オクチルフェノキシ）エタノール（３６ｃ）
収率４２％；黄色固体；融点９３〜９５℃；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.10-7.97 (1H, m, CH Ar), 7.96-7.82 (1H, m, CH Ar), 7.56-7.32 (2H, m, 2×CH Ar), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2×CH Ar), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz, 2×CH Ar), 5.50 (1H, dd, J₁ = 4.0 Hz, J₂ = 6.8 Hz, CH), 4.52 (1H, dd, J₁ = 4.0 Hz, J₂ = 9.7 Hz, CHH), 4.34 (1H, dd, J₁ = 6.8 Hz, J₂ = 9.7 Hz, CHH), 2.55 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH₂Ph), 1.70-1.47 (2H, m, CH₂), 1.45-1.12 (10H, m, 5×CH₂), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 172.24, 156.04, 152.81, 135.98, 134.91, 129.29, 126.22, 126.05, 125.48, 125.04, 123.54, 122.91, 121.76, 114.51, 71.37, 71.01, 35.00, 31.84, 31.65, 29.43, 29.22, 22.62, 14.07; MS (ESI) m/z (%): 384.2 (100) [M+H]⁺。

【0258】

ニトリル３９ａ、ｂの合成
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルシアニド（１．０ｍｍｏｌ、１４１ｍｇ）、シアン化カリウム（０．２ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）および１８−クラウン−６（０．４ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）の混合液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂中アルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素中、室温で３０分かけて滴下した。滴下終了後、その混合液を、室温で一晩撹拌した。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、その残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（沸点４０〜６０℃）、１：９］により精製した。

【0259】

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−オクチルフェノキシ）プロパンニトリル（３９ａ）
収率９３％；白色油；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2(CH Ar), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2(CH arom.), 4.80 (t, J = 5.4 Hz, 1H, CH), 4.21(3.98 (m, 2H, CH₂), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H, CH₂), 1.65(1.42 (m, 2H, CH₂), 1.40(1.13 (br s, 10H, 5(CH₂), 1.04(0.75 [m, 12H, (CH₃)₃, CH₃], 0.24 (s, 3H, CH₃), 0.19 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 155.75, 136.25, 129.37, 118.14, 114.42, 69.63, 61.51, 35.02, 31.86, 31.69, 29.45, 29.22, 25.44, 22.65, 18.10, 14.10, -5.27; MS (ESI) m/z (%): 407.3 (100) [M+NH₄]⁺。

【0260】

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（ドデシルオキシ）プロパンニトリル（３９ｂ）
収率７２％；白色油；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H, CH), 3.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H, CH₂), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, CH₂), 1.67-1.48 (m, 2H, CH₂), 1.26 (br s, 18H, 9×CH₂), 0.98-1.82 [m, 12H, C(CH₃)₃, CH₃], 0.19 (s, 3H, CH₃), 0.17 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 118.72, 72.57, 72.17, 62.01, 31.88, 29.60, 29.54, 29.38, 29.32. 25.94, 25.45, 22.66, 18.06, 14.09, -5.28, -5.33; MS (ESI) m/z (%): 387.3 (100) [M+NH₄]⁺。

【0261】

アミド４０ａ、ｂの合成
ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中ニトリル３９ａ、ｂ（１ｍｍｏｌ）およびＢｕ₄ＮＨＳＯ₄（０．２ｍｍｏｌ、６８ｍｇ）の溶液に、０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）および３０％Ｈ₂Ｏ₂（４ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ）の溶液を０℃で滴下した。この二相反応混合液を、室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、その残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（沸点４０〜６０℃）］により精製した。

【0262】

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−オクチルフェノキシ）プロパンアミド（４０ａ）
収率６８％；白色固体；融点５６〜５８℃；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2(CH Ar), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2(CH arom.), 6.77 (br s, 1H, NHH), 6.08 (br s, 1H, NHH), 4.51 (dd, J₁ = 7.2 Hz, J₂ = 2.2 Hz, 1H, CHH), 4.32 (dd, J₁ = 10.4 Hz, J₂ = 2.2 Hz, 1H, CHH), 4.03 (dd, J₁ = 10.0 Hz, J₂ = 7.4 Hz, 1H, CH), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H, CH₂), 1.63(1.42 (m, 2H, CH₂), 1.39(1.07 (br s, 10H, 5(CH₂), 0.99(0.73 [m, 12H, (CH₃)₃, CH₃], 0.17 (s, 3H, CH₃), 0.16 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 174.16, 156.40, 135.43, 129.23, 114.24, 73.35, 70.74, 35.02, 31.86, 31.72, 29.46, 29.26, 25.76, 22.65, 18.13, 14.11, -4.50, -5.33; MS (ESI) m/z (%): 408.3 (100) [M+H]⁺。

【0263】

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（ドデシルオキシ）プロパンアミド（４０ｂ）
収率７９％；白色油；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 6.66 (br s, 1H, NHH), 6.60 (br s, 1H, NHH), 4.24 (dd, J₁ = 6.2 Hz, J₂ = 2.2, 1H, CH), 3.67 (dd, J₁ = 10.0 Hz, J₂ = 2.2, 1H, CHH), 3.52 (dd, J₁ = 10.0 Hz, J₂ = 6.2 Hz, 1H, CHH), 3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH₂), 1.63-1.45 (m, 2H, CH₂), 1.24 (br s, 18H, 9×CH₂), 1.02-1.79 [m, 12H, C(CH₃)₃, CH₃], 0.11 (s, 6H, 2×CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 175.04, 74.02, 73.45, 71.59, 31.86, 29.57, 29.54, 29.48, 29.38, 29.29, 26.01, 25.72, 22.62, 18.10, 14.06, -4.69, -5.42; MS (ESI) m/z (%): 388.2 (100) [M+H]⁺。

【0264】

チオアミド４１ａ、ｂの合成
ローソン試薬（０．６ｍｍｏｌ、２４３ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中アミド４０ａ、ｂ（１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、その残渣は、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の適切な混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

【0265】

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−オクチルフェノキシ）プロパンチオアミド（４１ａ）
収率４０％；淡黄色油；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.22 (br s, 1H, NHH), 7.83 (br s, 1H, NHH), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2(CH arom.), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2(CH arom.), 4.89 (dd, J₁ = 7.4 Hz, J₂ = 2.2 Hz, 1H, CHH), 4.55 (dd, J₁ = 9.8 Hz, J₂ = 2.2 Hz, 1H, CHH), 4.03 (dd, J₁ = 10.0 Hz, J₂ = 7.4 Hz, 1H, CH), 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 1.63(1.41 (m, 2H, CH₂), 1.39(1.05 (m, 10H, 5(CH₂), 1.02(0.69 [m, 12H, (CH₃)₃, CH₃], 0.16 (s, 6H, 3(CH₃) ; ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 205.41, 156.33, 135.46, 129.24, 114.28, 79.25, 72.62, 35.01, 31.85, 31.70, 29.45, 29.23, 25.76, 25.27, 22.64, 18.20, 14.10, -4.58, -5.24; MS (ESI) m/z (%): 424.1 (100) [M+H]⁺。

【0266】

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（ドデシルオキシ）プロパンチオアミド（４１ｂ）
収率３９％；淡黄色油；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.12 (br s, 1H, NHH), 7.97 (br s, 1H, NHH), 4.65 (dd, J₁ = 6.2 Hz, J₂ = 2.6, 1H, CH), 3.88 (dd, J₁ = 10.2 Hz, J₂ = 2.6, 1H, CHH), 3.58 (dd, J₁ = 10.0 Hz, J₂ = 6.2 Hz, 1H, CHH), 3.51-3.38 (m, 2H, CH₂), 1.63-1.45 (m, 2H, CH₂), 1.25 (br s, 18H, 9×CH₂), 1.05-1.82 [m, 12H, C(CH₃)₃, CH₃], 0.14 (s, 6H, 2×CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 206.27, 80.12, 75.36, 71.73, 31.86, 29.55, 29.41, 29.30, 26.04, 25.75, 25.26, 22.63, 18.19, 14.08, -4.70, -5.26; MS (ESI) m/z (%): 404.3 (100) [M+H]⁺。

【0267】

チアゾール４２ａ〜ｃの合成
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中チオアミド４１ａ、ｂ（１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルブロモピルベート（１．２ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）またはエチル４−クロロアセトアセテート（１．０ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ）およびｃ．Ｈ₂ＳＯ₄（０．０４ｍＬ）を添加し、その反応混合液を一晩還流させた。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、その残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（沸点４０−６０℃）］により精製した。

【0268】

エチル２−（２−（１−ヒドロキシ−２−（４−オクチルフェノキシ）エチル）チアゾール−４−イル）アセテート（４２ａ）
収率１７％；帯黄色油；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.20 (s, 1H, CHS), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2×CH), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2×CH), 5.35 (dd, J₁ = 7.0 Hz, J₂ = 4.0, 1H, CH), 4.38 (dd, J₁ = 9.6 Hz, J₂ = 4.0, 1H, CHH), 4.31-4.09 (m, 3H, COOCH₂, CHH), 3.82 (s, 2H, CH₂COO), 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂Ph), 1.69-1.45 (m, 2H, CH₂), 1.43-1.18 (m, 13H, 5×CH₂, CH₃), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 170.46, 170.31, 156.06, 148.49, 135.97, 129.30, 116.74, 114.48, 71.50, 70.60, 61.08, 36.89, 35.01, 31.84, 31.68, 29.43, 29.23, 22.63, 14.08; MS (ESI) m/z (%): 420.1 (100) [M+H]⁺。

【0269】

エチル２−（２−（２−（ドデシルオキシ）−１−ヒドロキシエチル）チアゾール−４−イル）アセテート（４２ｂ）
収率２６％；黄色固体；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.16 (s, 1H, CHS), 5.12 (dd, J₁ = 6.8 Hz, J₂ = 3.6 Hz, 1H, CH), 4.18 (q, J = 7.4 Hz, COOCH₂), 3.83 (dd, J₁ = 10.0 Hz, J₂ = 3.8 Hz, 1H, CHH), 3.80 (s, 2H, CH₂), 3.70-3.42 (m, 4H, CHH, CH₂, OH), 1.65-1.46 (m, 2H, CH₂), 1.40-1.12 (m, 21H, 9×CH₂, CH₃), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 171.31, 170.30, 148.42, 116.31, 74.10, 71.67, 70.87, 61.00, 36.96, 31.87, 29.56, 29.47, 29.38, 29.31, 25.98, 22.64, 14.08; MS (ESI) m/z (%): 400.1 (100) [M+H]⁺。

【0270】

エチル２−（２−（ドデシルオキシ）−１−ヒドロキシエチル）チアゾール−４−カルボキシレート（４２ｃ）
収率６８％；低融点灰白色固体；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.14 (s, 1H, CHS), 5.20 (dd, J₁ = 6.6 Hz, J₂ = 3.8 Hz, 1H, CH), 4.41 (q, J = 7.4 Hz, COOCH₂), 3.92 (dd, J₁ = 9.8 Hz, J₂ = 3.6 Hz, 1H, CHH), 3.66 (dd, J₁ = 9.8 Hz, J₂ = 7.0 Hz, 1H, CHH), 3.60-3.42 (m, 3H, CH₂, OH), 1.68-1.19 (m, 23H, 10×CH₂, CH₃), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 172.97, 161.37, 146.95, 127.62, 73.68, 71.67, 70.89, 61.39, 31.86, 29.57, 29.54, 29.42, 29.35, 29.29, 25.95, 22.63, 14.32, 14.06; MS (ESI) m/z (%): 386.3 (100) [M+H]⁺。

【0271】

メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−オクチルフェノキシ）エチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマーの混合物）（４４）
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中３９ａ（１．０ｍｍｏｌ、３９０ｍｇ）およびＣＨ₃ＣＯＯ^-ＮＨ₄⁺（３．６ｍｍｏｌ、２７７ｍｇ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ．Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＭｅ（３．０ｍｍｏｌ、５１５ｍｇ）を添加し、その混合液を室温で一晩撹拌した。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、その残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（沸点４０〜６０℃）、１：９］により精製した。収率６７％；白色油；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 6.82 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 5.25-5.07 (1H, m, CH), 5.06-4.90 (1H, m, CH), 4.38-4.15 (1H, m, CHH), 4.14-3.94(1H, m, CHH), 3.82 (3H, s, CH₃), 3.63-3.33 (2H, m, CH₂), 2.64-2.43 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH₂), 1.70-1.45 (2H, m, CH₂), 1.43-1.16 (10H, br s, 5×CH₂), 1.05-0.80 (12H, m, 4×CH₃), 0.22-0.10 (6H, m, 2×CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 178.61, 171.06, 156.44, 135.26, 129.11, 114.27, 78.35, 72.50, 72.45, 71.52, 52.68, 52.65, 34.99, 33.69, 31.82, 31.68, 29.42, 29.21, 25.65, 22.61, 18.24, 14.06, -4.69, -5.21; MS (ESI) m/z (%): 508.4 (100) [M+H]⁺。

【0272】

メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−オクチルフェノキシ）エチル）チアゾール−４−カルボキシレート（４５）
ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中４４（１ｍｍｏｌ、５０８ｍｇ）、ＢｒＣＣｌ₃（６．０ｍｍｏｌ、０．５９ｍＬ）およびＤＢＵ（６．０ｍｍｏｌ、０．９０ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、その残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（沸点４０〜６０℃）、１：９］により精製した。収率８２％；白色油；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.18 (1H, s, SCH), 7.15-7.00 (2H, m, 2×CH Ar), 6.89-6.75 (2H, m, 2×CH Ar), 5.53-5.40 (1H, m, CH), 4.51-4.37 (1H, m, CHH), 4.12-3.90 (4H, m, CHH, CH₃), 2.54 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH₂), 1.70-1.45 (2H, m, CH₂), 1.44-1.14 (10H, br s, 5×CH₂), 1.07-0.79 (12H, m, 4×CH₃), 0.26-0.09 (6H, m, 2×CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 174.53, 161.91, 156.46, 146.83, 135.45, 129.30, 129.19, 127.97, 114.32, 72.74, 72.58, 52.43, 35.03, 31.86, 31.69, 29.46, 29.25, 25.71, 22.65, 18.25, 14.09, -4.48, -5.17; MS (ESI) m/z (%): 506.5 (100) [M+H]⁺。

【0273】

メチル２−（１−ヒドロキシ−２−（４−オクチルフェノキシ）エチル）チアゾール−４−カルボキシレート（４６）
化合物４５（１．０ｍｍｏｌ、５０５ｍｇ）を、ＭｅＯＨ中４ＮのＨＣｌの溶液で処理した。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、その残渣は、エーテルから再結晶化させた。収率９５％；白色固体；融点８４〜８６℃；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.18 (1H, s, SCH), 7.06 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2×CH Ar), 6.82 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2×CH Ar), 5.60-5.28 (1H, br s, CH), 4.61-3.75 (6H, m, CH₂, CH₃, OH), 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH₂), 1.69-1.43 (2H, m, CH₂), 1.42-1.11 (10H, br s, 5×CH₂), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 172.42, 161.70, 155.83, 146.45, 135.99, 129.23, 128.23, 128.17, 114.40, 71.21, 70.62, 52.46, 34.93, 31.77, 31.61, 29.37, 29.16, 22.56, 14.03; MS (ESI) m/z (%): 392.2 (100) [M+H]⁺。

【0274】

チアゾール３７ａ〜ｃ、４３ａ〜ｃおよび４７の合成
乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中化合物３６ａ〜ｃ、４２ａ〜ｃおよび４６（１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナンを添加し（１．５ｍｍｏｌ、６３７ｍｇ）、その混合液を室温で１時間撹拌した。有機溶剤を減圧下で蒸発させ、Ｅｔ₂Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。有機相をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）を含む飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、有機溶剤を減圧下で蒸発させた。その残渣は、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）／ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。

【0275】

２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（チアゾール‐２‐イル）エタノン（化合物Ｂ、３７ａ）
収率８２％；白色固体；融点１３０〜１３３℃；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.09-8.03 (1H, m, CH Ar), 7.80-7.74 (1H, m, CH Ar), 7.63-7.23 (8H, m, 8×CH Ar), 7.12-7.00 (2H, m, 2×CH Ar), 5.57 (2H, s, CH₂); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 187.38, 157.47, 145.01, 140.60, 134.83, 128.69, 128.25, 126.77, 115.13, 70.17; MS (ESI) m/z (%): 296.0 (100) [M+H]⁺。

【0276】

２−（４−オクチルフェノキシ）−１−（チアゾール‐２‐イル）エタノン（化合物Ｔ３、３７ｂ）
収率７９％；白色固体；融点６５〜６７℃；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz, CH Ar), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz, CH Ar), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 5.52 (2H, s, CH₂), 2.55 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH₂Ph), 1.71-1.46 (2H, m, CH₂), 1.42-1.10 (10H, m, 5×CH₂), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ; MS (ESI) m/z (%): 332.1 (100) [M+H]⁺。

【0277】

１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール‐２‐イル）−２−（４−オクチルフェノキシ）エタノン（３７ｃ、化合物Ｖ）
収率７５％；白色固体；融点８０〜８２℃；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.26-8.17 (1H, m, CH Ar), 8.08-7.96 (1H, m, CH Ar), 7.69-7.51 (2H, m, 2×CH Ar), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz, 2×CH Ar), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz, 2×CH Ar), 5.64 (2H, s, CH₂), 2.56 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH₂Ph), 1.72-1.46 (2H, m, CH₂), 1.43-1.14 (10H, m, 5×CH₂), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 189.17, 163.48, 155.92, 153.38, 136.93, 136.26, 129.35, 128.03, 127.26, 125.46, 122.48, 114.73, 70.47, 35.05, 31.86, 31.64, 29.46, 29.25, 22.65, 14.09; MS (ESI) m/z (%): 382.2 (100) [M+H]⁺。

【0278】

エチル２−（２−（２−（４−オクチルフェノキシ）アセチル）チアゾール−４−イル）アセテート（化合物Ｙ、４３ａ）
収率７８％；白色固体；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.66 (s, 1H, SCH), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2×CH arom.), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2×CH arom.), 5.48 (s, 2H, OCH₂COO), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, COOCH₂), 3.93 (s, 2H, CH₂COO), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, CH₂Ph), 1.66-1.44 (m, 2H, CH₂), 1.40(1.14 (m, 13H, 5×CH₂, CH₃), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 187.53, 169.81, 163.24, 155.90, 151.48, 136.16, 129.30, 124.27, 114.67, 70.26, 61.34, 36.84, 35.02, 31.85, 31.65, 29.44, 29.24, 22.63, 14.15, 14.09; MS (ESI) m/z (%): 418.1 (100) [M+H]⁺。

【0279】

エチル２−（２−（２−（ドデシルオキシ）アセチル）チアゾール−４−イル）アセテート（化合物Ｘ、４３ｂ）
収率４９％；低融点白色固体；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.59 (s, 1H, CHS), 4.94 (s, 2H, OCH₂CO), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H, COOCH₂), 3.89 (s, 2H, CH₂COO), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H, OCH₂), 1.75-1.59 (m, 2H, CH₂), 1.45-1.18 (m, 21H, 9×CH₂, CH₃), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 189.60, 169.82, 163.81, 151.26, 123.71, 73.10, 72.20, 61.26, 36.86, 31.88, 29.55, 29.42, 29.31, 25.94, 22.65, 14.13, 14.09; MS (ESI) m/z (%): 398.3 (100) [M+H]⁺。

【0280】

エチル２−（２−（ドデシルオキシ）アセチル）チアゾール−４−カルボキシレート（化合物Ｗ、４３ｃ）
収率８４％；淡黄色固体；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.44 (s, 1H, CHS), 5.04 (s, 2H, OCH₂CO), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H, COOCH₂), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H, OCH₂), 1.76-1.58 (m, 2H, CH₂), 1.46-1.17 (m, 21H, 9×CH₂, CH₃), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ 189.68, 164.89, 160.58, 148.82, 132.94, 73.11, 72.22, 61.87, 31.86, 29.57, 29.54, 29.38, 29.29, 25.89, 22.63, 14.23, 14.06; MS (ESI) m/z (%): 384.3 (100) [M+H]⁺。

【0281】

メチル２−（２−（４−オクチルフェノキシ）アセチル）チアゾール−４−カルボキシレート（化合物Ａ、４７）
収率９３％；淡黄色固体；融点６９〜７１℃；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.52 (1H, s, SCH), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2×CH Ar), 5.58 (2H, s, CH₂), 4.01 (3H, s, CH₃), 2.54 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH₂), 1.71-1.43 (2H, m, CH₂), 1.40-1.06 (10H, br s, 5×CH₂), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz, CH₃); ¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃): δ; MS (ESI) m/z (%): 390.2 (100) [M+H]⁺, 407.1 (70) [M+NH₄]⁺。

【0282】

実施例６：選択したオキソチアゾールのインビトロおよびエクスビボ活性の結果
下記に表６を示す。

【0283】

【表13】

【0284】

^aインビトロベシクルアッセイ−阻害剤は０〜３μＭの範囲でテストした；所定のオキソチアゾール１μＭでの阻害率％。
^b滑膜細胞のようなＳＷ９８２線維芽細胞を用いた細胞分析−阻害剤は４時間のＩＬ−１β刺激により０〜２０μＭの範囲内でテストした；所定のオキソチアゾール１０μＭでの阻害率％。“Ｎｏ”とは、効果が無いことを意味する一方で、“ＮＡ”は、所定の濃度範囲内でＩＣ５０が達成されなかったことを意味する。ＣＭＰは「化合物」を意味する。

【0285】

ＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂、ＧＶＩＡ ｉＰＬＡ₂およびＧＶ ｓＰＬＡ₂のインビトロ阻害 合成した全てのオキソチアゾールは、混合ミセルアッセイおよびベシクルアッセイを共に使用し、ＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂に対するそれらのインビトロ活性をテストした。更に、混合ミセルアッセイにより、ＧＶＩＡ ｉＰＬＡ₂およびＧＶ ｓＰＬＡ₂に対するそれらの選択性を調べた。

【0286】

上述の混合ミセルベースのアッセイにより、ヒトＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂、ＧＶＩＡ ｉＰＬＡ₂およびＧＶ ｓＰＬＡ₂のインビトロ阻害を行った。³¹〜³³阻害結果は、阻害率またはＸ_I（５０）値のいずれかとして表６に示す。最初に、各阻害剤のモル分率０．０９１で各ＰＬＡ₂酵素に対する阻害率を求めた。その後、９０％を超えるＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂の阻害率を示した化合物に関してＸ_I（５０）値を測定した。Ｘ_I（５０）は、酵素活性を５０％阻害するのに必要な全基質界面における阻害剤のモル分率である。

【0287】

オキソチアゾール化合物Ｄならびに、フッ素原子またはフェニル基をパラ位に有するその誘導体化合物Ｃおよび化合物Ｂは、興味深いＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂の阻害は何ら示さなかった（表６、エントリー１〜３）。しかしながら、８個の炭素原子鎖が導入されると、化合物Ｔに関して顕著な阻害活性が観察された（表６、エントリー４）。ベンゾチアゾールによるチアゾール環の置換の結果として、阻害効力が低下した（表６、エントリー５対エントリー４）。アルコキシ基および置換チアゾール基を有する誘導体化合物Ｖおよび化合物Ｘは、不活性であることが分かった（表６、エントリー６および７）。しかしながら、チアゾール環のエステル基と共に、パラ−オクチル−フェノキシ基の導入により、Ｘ_I（５０）値０．０１１を示すＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂の強力な阻害剤（化合物Ａ）となった（表６、エントリー９）。興味深いことに、複素環から１炭素原子分、エステル基を動かすことにより、化合物Ｙに対する活性が劇的に喪失される結果となった（表６、エントリー８）。

【0288】

ＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂に対する合成されたオキソチアゾールの作用を、いくつかの変更を加え、前述のように^51,52ベシクルにおいて測定した。⁵³その結果は表６に示されており、ミセルアッセイによる結果と完全に一致している。化合物Ａは、ＩＣ₅₀値０．３μＭを有し、このオキソチアゾールシリーズの中で、最も強力なＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂の阻害剤であることが分かった（表６、エントリー９）。化合物Ｔも、ＩＣ₅₀値１．２μＭを有し、このベシクルアッセイにおいて興味深い阻害を示した（表６、エントリー４）。両アッセイから、複素環に直接エチルエステル基を導入することにより、阻害効力が実質的に向上することが明らかである。この基はおそらく、酵素の活性部位内で更なる相互作用を生じさせる。混合ミセルとベシクルで得られた結果を比較すると、このオキソチアゾールシリーズにおいて化合物Ａが傑出していることは明白である
実施例７：滑膜細胞におけるアラキドン酸およびオレイン酸放出のエクスビボ阻害
滑膜細胞におけるＡＡおよびＯＡの放出に対する合成されたオキソチアゾールの作用を上述の如く評価した。⁵⁴ＡＡおよびＯＡの阻害率は、阻害剤濃度１０μＭで測定し、一方、ＩＣ₅₀値の測定は、４時間のＩＬ−１β刺激後０〜２０μＭの範囲で阻害剤をテストした。幾つかのオキソチアゾール（化合物Ｂ、Ｔ、ＷおよびＸ）は、興味深いＡＡ放出阻害を示した（表６）。しかしながら、インビトロ結果に一致して、化合物Ａは、ＩＣ₅₀値０．６μＭでＡＡ放出を阻害する最も強力な作用を示したが、ＯＡ放出においてはそのような効力は有していなかった（表６、エントリー９）。どのオキソチアゾールも、ＯＡ放出については興味深い阻害を示さなかった。

【0289】

インビボ試験
化合物Ａは、インビトロでのＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂活性についての強力な阻害効果および細胞内でのＡＡ放出を強力に抑制することを明確に示した。従って、インビボで発現する場合もあるその抗炎症性の試験をデザインした。コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）のマウスモデルは、関節リウマチの最も一般的な自己免疫モデルであり、⁵⁵化合物Ａのインビボ活性の評価に使用した。ＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂欠損マウスはＣＩＡに耐性を有することが従来示されており、⁵⁶その一方で、ＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂阻害剤ピロキシフェンの作用が研究されている。³²
実施例８：ＣＩＡにおける化合物Ａの予防的坑炎症作用
処置は最終免疫の１時間前に開始し、腹腔内（ｉｐ）投与後の雄ＤＢＡ／１マウス⁵⁷におけるＣＩＡモデルに対する化合物Ａの予防効果を調べた。ナイーブマウス（健康、非ＣＩＡ、無処置）、ビヒクル処置マウス（ＤＭＳＯによるＣＩＡ、ｉｐ）および、化合物Ａ（７．５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）またはＭＴＸ（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で毎日処置したＣＩＡマウスの比較試験を行った。ＣＩＩで免疫したマウスにおいては、ＣＩＡが急速に発症した。予防試験において、第２９日目までにＣＩＩ免疫マウスにおいて発生率１００％でＣＩＡが観察され、免疫後第４１日目に最大ＡＩ８．５５が観察された。全群のＡＩおよび発生率は、第２５日目〜第４１日目まで時間依存的に増加した。

【0290】

第３２日目〜第４１日目の７．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ群のＡＩ（ｐ＜０．００５）は、ＭＴＸの作用と同様に、ＣＩＡ対照群と比較して有意に低下した（図２）。組織診断群内では、化合物Ａ群とＣＩＡ対照群との間にＡＩの統計的有意性はなかった（ｐ＞０．０５、結果は非表示）。組織診断群と主群との間にＡＩ値の有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。さらに、予防試験終了時、各処置群から４匹のマウスと対照群から３匹のマウスを犠牲にし、各マウスの一方の後足を、病理組織診断用に採取した。ビヒクル群と比較して、７．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは、関節腔と周辺組織の炎症性細胞浸潤ｐを減少させ（ｐ＜０．０３）、且つ、毛細血管および滑膜過形成を減少させた（ｐ＜０．０５）が、軟骨損傷の減少に有意な作用はなかった（図３）。対照的に、ＭＴＸは、関節炎および関節障害のこれらのパートメータ（partmeters）のいずれも減少させることはなかった（ｐ＞０．０５）。

【0291】

実施例９：ＣＩＡにおける化合物Ａの治療的坑炎症作用
処置は最終免疫の７日後に開始し、ｉｐ投与後の雄ＤＢＡ／１マウスにおけるＣＩＡモデルに対する化合物Ａの治療効果を調べた。ＣＩＩで免疫したマウスにおいて、ＣＩＡが急速に発症し、免疫後３９日目に最大ＡＩ１０．２が観察された。ビヒクル群および化合物Ａ処置群のＡＩおよび発生率は、第２９日目〜第４１日目まで時間依存的に増加した。観察されたＡＩは、ＣＩＡ対照群と比べて、３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ群およびエンブレル群のいずれにおいても、第３６日目から第４１日目に有意に減少した（Ｐ＜０．０５）（図４）。化合物Ａおよびエンブレルは同等によく作用した；これらの処置群間では有意差はなかった。

【0292】

実施例１０：化合物Ａは効果的に血漿ＰＧＥ₂レベルを低下させる
ＰＧＥ₂は、関節リウマチにおける関節炎の重要な一因であることが分かっており、⁶⁰我々は、血漿ＰＧＥ₂レベルが、処置に応じて変化するかどうか調べた。図５に示されているように、化合物Ａで処置した動物における血漿ＰＧＥ₂レベルは、ＣＩＡモデルの予防モードおよび治療モードのいずれにおいても約４０％の有意な低下を示した（ｐ＜０．０３）。予防試験において（ｎ＝１１）、ＤＭＳＯ処置ビヒクル群（２２３．４±１０７）におけるＰＧＥ₂レベルは、非関節炎健康マウス（７０．４±３７ｎｇ／ｍｌ）に比べ３倍（ｐ＜０．００１）の有意な上昇を示した（図５Ａ）。上昇したＰＧＥ₂レベルは、化合物Ａ（７，５ｎｇ／ｍｌ、１３９．８±９２ｎｇ／ｍｌ、ｐ＜０．０３）により有意に低下し、ＭＴＸ（０，３ｍｇ／ｍｌ、１０７．３±６２ｎｇ／ｍｌ、ｐ＜０．００４）レベルに相当するものであった。処置群間では有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。

【0293】

治療的試験において（ｎ＝１０）、同様の結果が得られた；ＤＭＳＯ処置ビヒクル群（２３１．１±１１０）におけるＰＧＥ₂レベルは、非関節炎健康マウス（７０．６±３６ｎｇ／ｍｌ）に比べて３倍（ｐ＜０．００１）の有意な上昇を示した（図５Ｂ）。上昇したＰＧＥ２レベルは、化合物Ａ（３０ｍｇ／ｍｌ、１３９±５５ｎｇ／ｍｌ、ｎ＝１１、ｐ＜０．０３）による処置では有意に低下したが、エンブレル（２２５ｍｇ／ｋｇ、１８７．５±７４ｎｇ／ｍｌ、有意でないｐ＞０．０５）による処置では有意な低下は見られなかった。処置群間では有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。

【0294】

要約すると、化合物Ａは、予防モデルにおいて関連作用薬ＭＴＸに匹敵するＰＧＥ₂血漿レベル低下をもたらし、更に、治療モデルにおいて、化合物Ａは、関連作用薬のエンブレルよりも、血漿中ＰＧＥ₂を大きく低下させたようである。

【0295】

材料および方法
実施例７〜９を実施するため、必要に応じ、下記材料および方法を使用した。

【0296】

生物学
遺伝子組換えヒトインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）は、ロシュ（Roche）（英国）から入手した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）は、オキソイド（Oxoid）（英国）から入手した。標識された³Ｈ−ＡＡ（［５，６，８，９，１１，１２，１４，１５−³Ｈ］−アラキドン酸（比活性１８０〜２４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ））、¹⁴Ｃ−ＯＡ（［１−¹⁴Ｃ］−オレイン酸（比活性４０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ））、Ｌ−α−１−パルミトイル−２−アラキドニル−［アラキドニル−１−¹⁴Ｃ］−ホスファチジルコリン（比活性４０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、および液体シンチレーションカクテル、ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold）は、ＮＥＮパーキンエルマー（NEN Perkin Elmer）（米国）から入手した。ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、無脂肪酸ウシ血清アルブミン（ｆＢＳＡ）、ジメチル−スルホキシド（dimethyl-sulpfoxide）（ＤＭＳＯ）、ゲンタマイシン（gentamicin）およびＬ−グルタミンは、シグマアルドリッチ（Sigma-Aldrich）（米国）から入手した。ＰＧＥ２分析用ＥＩＡキットは、ケイマンケミカル（Cayman Chemicals）（米国）から入手した。

【0297】

インビトロ混合ミセルアッセイ
ＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂、ＧＶＩＡ ｉＰＬＡ₂およびＧＶ ｓＰＬＡ₂の活性は、変性ドールアッセイ（modified Dole Assay）により求めた。⁴¹〜⁴³バッファーおよび基質条件は、各酵素アッセイ用に以下のように最適化した：（ｉ）ＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂基質混合ミセルは、９０μＭのＣａＣｌ₂、２ｍＭのＤＴＴおよび０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含む１００ｍＭのヘペス（HEPES）バッファー（ｐＨ７．５）中、４００μＭのトリトン（Triton）Ｘ−１００、９７μＭのＰＡＰＣ、１．８μＭの¹⁴Ｃ−標識ＰＡＰＣおよび３μＭのＰＩＰ２から成っていた；（ｉｉ）ＧＶＩ ｉＰＬＡ₂基質混合ミセルは、１００ｍＭのヘペス（ｐＨ７．５）、２ｍＭのＡＴＰおよび４ｍＭのＤＴＴを含むバッファー中、４００μＭのトリトンＸ−１００、９８．３μＭのＰＡＰＣおよび１．７μＭの¹⁴Ｃ−標識ＰＡＰＣから成っていた；（ｉｉｉ）ＧＶｓＰＬＡ２基質混合ミセルは、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）および５ｍＭの５５０ＣａＣｌ₂を含むバッファー中、４００μＭのトリトンＸ−１００、９８．３μＭのＰＡＰＣおよび１．７μＭの¹⁴Ｃ−標識ＰＡＰＣから成っていた。

【0298】

インビトロ ベシクルアッセイ
ＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂は、いくつかの変更⁵³を加え記載^51,52の通り測定した。つまり、遺伝子組換えヒトＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂酵素を、アッセイバッファー中、阻害剤を含むまたは含まないＤＭＳＯ（１％）でプレインキュベートした（３７℃で８０秒、２５℃で１０分）。Ｌ−α−１−パルミトイル−２−アラキドニル−［アラキドニル−１−¹⁴Ｃ］−ホスファチジルコリン（４．３ｎｍｏｌ）の脂質ベシクルを、Ｎ₂（ｇ）蒸気下で乾燥させた。乾燥させた脂質を、２ｍｌのアッセイバッファー中に再懸濁させ、ブランソンソニファイアー（Branson Sonifier）２５０（ブランソン・ウルトラソニック・コーポレーション（Branson Ultrasonic Corporation）、ダンベーリー（Danbury）、コネチカット州）において２回超音波処理した（７分、出力３．５およびデューティ比５０％、氷上）。超音波処理した脂質（０．２μＭ）を、反応物に加え、３７℃で１時間インキュベートした後、クロロホルム／メタノール停止バッファーを添加し、酵素反応を終了させた。その反応混合物を、遠心分離により分離した（５分、１６４０×ｇ）。下相は、ガラス管に移し、Ｎ₂（ｇ）蒸気下で乾燥させ、クロロホルム／メタノール（容量で９：１）中に再懸濁させ、シリカゲルに塗布した。遊離［１−¹⁴Ｃ］アラキドン酸およびＬ−α−１−パルミトイル−２−アラキドニル−［アラキドニル−１−¹⁴Ｃ］−ホスファチジルコリンを薄層クロマトグラフィーにより分離し、上述の如く分析した。⁵⁴
細胞培養
ヒト滑膜肉腫細胞株ＳＷ９８２は、ＡＴＣＣ（英国）から入手し、ＧＩＶＡ ｃＰＬＡ₂の活性化およびＡＡ／ＯＡ放出をモニターするためのモデル系として使用した。ＳＷ９８２細胞は、所定のトリプシン分離により、隔週継代し、サブコンフルエントな状態に保持した。その細胞は、１０％ＣＯ２と共に、３７℃で、１０％ＦＢＳ、０．１ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシンおよび０．３ｍｇ／ｍＬのＬ−グルタミンを補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において維持した。ＡＡ放出に関しては、１プレート４８ウェルの形式で５×１０⁵細胞を各ウェルに播種した。実験は、細胞の分化および同期を確実にするため無血清ＤＭＥＭにおける一晩の血清枯渇に次いでコンフルエント後３日目に行った。

【0299】

エクスビボ細胞アラキドン酸（ＡＡ）およびオレイン酸（ＯＡ）放出アッセイ
ＡＡおよびＯＡ放出を前述の如く分析した。⁵⁴コンフルエント後２日目に、ＳＷ９８２細胞を血清飢餓させ、無血清ＤＭＥＭにおいて³Ｈ−ＡＡ（０．４μＣｉ／ｍｌ）および¹⁴Ｃ−ＯＡ（０．０６７μＣｉ／ｍｌ）で一晩標識した。オキソチアゾールの添加に先立って、その細胞は、取り込まれなかった放射能を除去するため、ｆＢＳＡ（２ｍｇ／ｍｌ）を含有するＰＢＳおよびＰＢＳで２回洗浄した。細胞は、ＩＬ−１β刺激（１０ｎｇ／ｍＬ、４時間）の前にオキソチアゾールで前処理した（１時間）。ＩＬ−１β刺激に続いて、遠心分離（１３０００ｒｐｍ、５分）により分離した細胞を上澄みから除去した。細胞からの³Ｈ−ＡＡおよび¹⁴Ｃ−ＯＡの放出を、液体シンチレーション計数（ＬＳ６５００ マルチパーパスシンチレーションカウンター（Multi-Purpose Scintillation Counter）、ベックマン・コールター社（Beckman Coulter, Inc）（米国）により分析した。付着細胞は、液体シンチレーション計数により細胞内において取り込まれた³Ｈ−ＡＡおよび¹⁴Ｃ−ＯＡを測定するため、１ＮのＮａＯＨに溶解した。全実験において、ビヒクル対照用にＤＭＳＯを含めた（＞０．０５％）。処理後、顕微鏡検査により細胞をルーチン的に観察し、細胞形態に変化がないこと、完全性およびバイアビリティを確保した。その結果は、３通りで行った少なくとも３つの独立した実験から、細胞内に取り込まれた³Ｈ−ＡＡおよび¹⁴Ｃ−ＯＡの合計に対し、上澄みにおいて放出された³Ｈ−ＡＡおよび¹⁴Ｃ−ＯＡの阻害として示す。

【0300】

ＰＧＥ₂分析
予防的および治療的ＣＩＡ試験から得た血漿のＰＧＥ₂のＥＩＡ分析は、キットのプロトコールに従って行った。血漿サンプルは、ＥＩＡバッファーにおいて１：１０００〜１：６０００に希釈し、一晩ハイブリダイズさせた（１８時間、４℃）。プレートは、マルチスキャンプレートリーダー（Multiscan plate reader）（アセントラボシステムズ（Ascent Labsystems））（ＯＤ５５０ｎｍ）を用いて読み取った。対応するマルチスキャン用アセントソフトウエア、バージョン２．４．１を使用し、データを得た。全処理に関するＰＧＥ₂レベルは、ＤＭＳＯ処理ビヒクル関節炎マウスと比較して示す（ｎ＝１０〜１１マウス（各カテゴリーにおいて）±ＳＤ）。

【0301】

化合物Ａのインビボ試験
全インビボ試験は、標準作業手順書（ＳＯＰ）に従い、且つ、現行の医薬品規制調和国際会議（International Conference on Harmonization (ICH)）のHarmonized Tripartite Guidelines⁶³および医薬化合物の試験用の一般に認められている手順に基づいて行った。

【0302】

化合物Ａの予防効果試験および治療効果試験を別個に行った。メトトレキサート（ＭＴＸ）（Jiangsu Hengrui Medicine Co、#11041411）、エンブレル（ベーリンガー・インゲルハイム・ファルマ社（Boehringer Ingelheim Pharma KG）、＃Ｆ３９４８７）およびビヒクル（ＤＭＳＯ１００％、シグマアルドリッチ＃Ｄ２６５０）を、投与量は２ｍＬ／ｋｇとし、１日１回腹腔内注入により全群に投与した。全動物について、１日２回、病的状態、死亡、損傷ならびに食物および水の有無に関して観察を行った。試験期間中、毎日臨床観察を行った。体重は、無作為化前および、その後の試験期間中毎日１回測定し記録した。摂食量は、毎日測定し記録した。予防試験において、第１３日目に中期組織分析用の生検を得た。実験終了時に剖検を行った；血漿サンプルを採取し、臓器重量を記録した。

【0303】

コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）の誘発
予防試験および治療試験用に、尾の付け根において、等量のウシＩＩ型コラーゲン溶液（２ｍｇ／ｍＬ）とフロイドコンプリートアジュバント（Freuds Complete Adjuvant）を含む乳剤０．１ｍＬで免疫することにより、雄ＤＢＡ／１マウス（ナイーブマウスを除く）にＣＩＡを誘発した。第１回目の注入は、第０日目に行い、追加免疫としての第２回目の注入は、第２１日目に行った（４１〜４３）。化合物Ａ、ビヒクル（ＤＭＳＯ）およびＭＴＸ（０．３ｍｇ／ｋｇ）を毎日投与し、エンブレル（２５ｍｇ／ｋｇ）は、週に２回投与した。予防試験に関しては、第２回目のコラーゲン注入の１時間前に処置を開始し、第１３日目（免疫の３３日後）に犠牲にされた組織診断群を除いて２１日間継続した。治療的試験に関しては、第２８日目に処置を開始し、１４日間継続した。

【0304】

ＣＩＡ評価および処置 マウスにおけるＣＩＡの評価は、二人の盲検観察者が第１回目の注入後第０日目、第２０日目、第２２日目、第２５日目、第２７日目、第２９日目、第３２日目、第３４日目、第３６日目、第３９日目および第４１日目に容積測定法により足腫脹を測定することにより行った。関節炎の発生は、０（腫脹なし）から４（重度腫脹および紅斑）までの臨床スコアを用いて、紅斑および腫脹の重症度に関して全ての足を点数化することにより観察した。動物の健康状態は、毎日観察した。組織診断群アームの点数化および総括的評価は、主群と同様に行った。しかしながら、その測定値は、主群の平均値算出には含めなかった。足容積測定装置ＹＬＳ−７Ｂ（Huaibei China Bio Equipment）を使用し、マウスの足容積を測定した。関節炎の発生は、０（腫脹なし）から４（重度腫脹および紅斑）までの臨床スコアを用いて、紅斑および腫脹の重症度に関して全ての足を点数化することにより観察した（すなわち、最大関節炎指数（ＡＩ）スコアは１６となる）（４６）。

【0305】

病理組織診断測定および臨床観察 試験の終了時、病理組織診断用に各マウスの後足の一方を採取した。足首を含めた足を、１０％中性ホルマリンで固定した。足首関節は、脱灰し、乾燥させ、パラフィンに包理し、薄片に切り、そして、所定のヘマトキシリン・エオシンで染色した。その薄片を、光学顕微鏡（倍率１０×１０および２０×１０）を用いて調べた。関節炎障害（組織障害スコア）は、処置レジメンに関して盲検化された研究者が、評価し点数化した。病理組織診断において下記パラメータを評価した：１）関節腔および周辺組織炎症性細胞浸潤；２）毛細血管および滑膜過形成；３）関節軟骨表面損傷；４）軟骨内および骨膜の膜内骨化。それぞれ０〜４の評点システムを用いた：「０」なし；「１」最小限；「２」軽度；「３」中程度；「４」顕著；「５」重度障害。

【0306】

最終試験 全ての動物が予定テスト期間を終了し、病理学者の監督下、それらの動物を二酸化炭素で処理し、剖検した。最後の腹腔内注入の約５時間後に犠牲にした。動物の肉眼検査は、犠牲にした動物全てに関して行い、いかなる異常も記録した。

【0307】

統計分析 群のデータは、一元配置分散分析により検討し、その後、個々の群を、Ｓｔｕｄｅｎｔの独立ｔ検定（Student's unpaired t-testと比較した。データは、特に指示が無い限り、平均値±標準偏差として示した。ｐ＜０．０５を有意とみなした。

【0308】

実施例１１
ヒト慢性腎疾患のストレプトゾシン誘発モデルラットにおいて、ＡＶＸ２３５の治療効果をテストし、ロサルタン（陽性対照）と比較した。
材料および方法
平均体重１３０〜１５０グラムのスプラーグドーリーラット（Sprague Dawley rats）（ハーランラボラトリーズ（Harlan laboratories）米国）を、１群８匹の群に分け、表７に従って処置した：

【0309】

【表14】

【0310】

ＡＶＸ２３５を、最初の４日間は１日１回、その後は２日に１回、腹腔内注入した。ロサルタンは、経口胃管栄養法により毎日投与した。実験開始の２週間後、２４時間に渡って採尿し、総タンパク質量をｍｇで測定した。

【0311】

図６は、ＳＴＺ−処置ラットにおいて実施した実験の結果を示す。予測通り、ＳＴＺは、実験開始の２週間後、ラットの尿におけるタンパク質レベルの上昇を誘発した；これは、このモデルにおけるＳＴＺ投与に応じて観察された進行性腎疾患と一致する。これに対して、ロサルタンは、当該群における尿中タンパク質レベルが、ＳＴＺ投与を受けていない対照ラット群（偽群）における尿中タンパク質レベルと同等であり、ＳＴＺの作用からラットを保護した。処置に有毒性がなかったことを示している体重管理ならびに行動観察および臨床観察から判断されるように、ラットにおいて様々な処置に反応した有害事象は観察されなかった。

【0312】

当該濃度および投薬計画で、ＡＶＸ２３５は、ＳＴＺ−モデルにおいて好ましく且つ有意な治療効果を示した。使用した最高投与量において、腎機能を保護した；観察された効果は、臨床薬ロサルタンで得られたものの約５０％であった。

【0313】

１〜６０の番号を付した下記参考文献を考察することは、下記論文の内の１つ以上を番号により言及している上記実施例４〜１１を理解する上で役立つものと考えられる。

【0314】

1. Podo Fら：トリプルネガティブ乳癌：現在の課題と新たな展望（Triple-negative breast cancer: present challenges and new perspectives.）Mol Oncol 2010, 4: 209-229。

【0315】

2. Patel MIら：細胞質型ホスホリパーゼＡ２α：前立腺癌の潜在的治療標的（Cytosolic phospholipase A2-alpha: a potential therapeutic target for prostate cancer.）Clin Cancer Res 2008, 14: 8070-8079。

【0316】

3. Nakanishi M, Rosenberg DW：癌におけるｃＰＬＡ２αおよびアラキドン酸の役割（Roles of cPLA2alpha and arachidonic acid in cancer.） Biochim Biophys Acta 2006, 1761: 1335-1343。

【0317】

4. Caiazza Fら：乳癌における細胞質型ホスホリパーゼＡ２α発現は、ＥＧＦＲ発現に関連し、管腔腫瘍における予後不良と相関する。（Cytosolic phospholipase A2-alpha expression in breast cancer is associated with EGFR expression and correlates with an adverse prognosis in luminal tumours.）Br J Cancer 2011, 104: 338-344。

【0318】

5. Hughes-Fulford Mら:アラキドン酸が、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼシグナリングを活性化し、前立腺癌における遺伝子発現を誘発する。（Arachidonic acid activates phosphatidylinositol 3-kinase signaling and induces gene expression in prostate cancer.）Cancer Res 2006, 66: 1427-1433。

【0319】

6. Linkous AGら:腫瘍血管新生における細胞質型ホスホリパーゼＡ２およびリゾリン脂質（Cytosolic phospholipase A2 and lysophospholipids in tumor angiogenesis.）J Natl Cancer Inst 2010, 102: 1398-1412。

【0320】

7. Wen ZHら：乳癌発症および血管新生におけるアラキドン酸で活性化されるｍＴＯＲシグナリングの重要な役割（Critical role of arachidonic acid-activated mTOR signaling in breast carcinogenesis and angiogenesis.）Oncogene 2013, 32: 160-170。

【0321】

8. Grinde MTら：患者由来の乳癌異種移植片におけるコリン代謝物と遺伝子の相互作用（Interplay of choline metabolites and genes in patient-derived breast cancer xenografts.）Breast Cancer Research 2013, 提出済み（Submitted）。

【0322】

9. Moestue SAら：特徴的なコリン代謝プロファイルは、基底様および管腔様乳癌異種移植片モデルに関する遺伝子発現における差異と関連している。（Distinct choline metabolic profiles are associated with differences in gene expression for basal-like and luminal-like breast cancer xenograft models.）BMC Cancer 2010, 10: 433。

【0323】

10. Bergamaschi Aら：管腔様および基底様インビボ乳癌異種移植片モデルの分子プロファイリングおよびキャラクタリゼーション（Molecular profiling and characterization of luminal-like and basal-like in vivo breast cancer xenograft models.）Mol Oncol 2009, 3: 469-482。

【0324】

11. Huuse EMら：管腔様および基底様乳癌異種移植片における腫瘍微小環境のインビボＭＲＩおよび病理組織評価（In vivo MRI and histopathological assessment of tumor microenvironment in luminal-like and basal-like breast cancer xenografts.）J Magn Reson Imaging 2012, 35: 1098-1107。

【0325】

12. Moestue SAら：乳癌異種移植片のベバシズマブ療法の初期評価における低分子造影剤ＤＣＥ−ＭＲＩおよびＤＷ−ＭＲＩ（Low-molecular contrast agent DCE-MRI and DW-MRI in early assessment of bevacizumab therapy in breast cancer xenografts.）J Magn Reson Imaging 2013。

【0326】

13. Moestue SAら：ｐＡｋｔレベルの低下および初期代謝変化により、基底様乳癌異種移植片におけるＰＩ３Ｋ阻害に対する反応を予見する。（Reduced pAkt levels and early metabolic changes predict response to PI3K inhibition in basal-like breast cancer xenografts.）Breast Cancer Research 2013。

【0327】

14. Borgan, Eら：ベバシズマブに対するサブタイプに特異的な反応は、乳癌異種移植片のメタボロームおよびトランスクリプトームに反映される。（Subtype-specific response to bevacizumab is reflected in the metabolome and transcriptome of breast cancer xenografts）Mol. Oncol. 7 (2013) 130-142。

【0328】

15. Clark, J. D.; Lin, L. L.; Kriz, R. W.; Ramesha, C. S.; Sultzman, L. A.; Lin, A. Y.; Milona, N.; Knopf, J. L. 新規アラキドン酸選択的細胞質ＰＬＡ₂は、ＰＫＣおよびＧＡＰに対し相同性を有するＣａ²⁺依存転移ドメインを有する。（A Novel Arachidonic Acid-Selective Cytosolic PLA₂ Contains a Ca²⁺-Dependent Translocation Domain with Homology to PKC and GAP.）Cell 1991, 65, 1043- 1051.16. Kramer, R. M.; Roberts, E. F.; Manetta, J.; Putnam, J. E. Ｃａ²⁺感受性細胞質型ホスホリパーゼＡ₂は、ヒト単芽球Ｕ９３７細胞における１００ｋＤａタンパク質である。（The Ca²⁺-Sensitive Cytosolic Phospholipase A₂ is a 100-Kda Protein in Human Monoblast U937 Cells.） J. Biol. Chem. 1991, 266, 5268-5272。

【0329】

17. Street, I. P.; Lin, H. K.; Laliberte, F.; Ghomashchi, F.; Wang, Z.; Perrier, H.; Tremblay, N. M.; Huang, Z.; Weech, P. K.; Gelb, M. H. ８５ＫｄａヒトホスホリパーゼＡ₂のスローおよびタイトバインディング阻害剤（Slow- and Tight-Binding Inhibitors of the 85-Kda Human Phospholipase A₂.）Biochemistry 1993, 32, 5935-5940。

【0330】

18. Bonventre, J. V.; Huang, Z.; Taheri, M. R.; O'Leary, E.; Li, E.; Moskowitz, M. A.; Sapirstein, A. 細胞質型ホスホリパーゼＡ₂欠損マウスにおける低受精能および虚血後脳損傷（Reduced Fertility and Postischaemicbrain Injury in Mice Deficient in Cytosolic Phospholipase A₂.）Nature 1997, 390, 622-625。

【0331】

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【0332】

20. McKew, J. C.; Foley, M. A.; Thakker, P.; Behnke, M. L.; Lovering, F. E.; Sum, F.-W.; Tam, S.; Wu, K.; Shen, M. W. H.; Zhang, W.; Gonzalez, M.; Liu, S.; Mahadevan, A.; Sard, H.; Khor, S. P.; Clark J. D. 細胞質型ホスホリパーゼＡ₂α阻害：リード創製・最適化（Inhibition of Cytosolic Phospholipase A₂α: Hit to Lead Optimization.）J. Med. Chem. 2006, 49, 135-158。

【0333】

21. Lee, K. L.; Foley, M. A.; Chen, L.; Behnke, M. L.; Lovering, F. E.; Kirincich, S. J.; Wang, W.; Shim, J.; Tam, S.; Shen, M. W. H.; Khor, S. P.; Xu, X.; Goodwin, D. G.; Ramarao, M. K.; Nickerson-Nutter, C.; Donahue, F.; Ku, M. S.; Clark, J. D.; McKew J. C. 細胞質型ホスホリパーゼＡ₂αのインドール阻害剤エコプラジブの発見（Discovery of Ecopladib, an Indole Inhibitor of Cytosolic Phospholipase A₂α.）J. Med. Chem. 2007, 50, 1380-1400。

【0334】

22. Lee, K. L.; Behnke, M. L.; Foley, M. A.; Chen, L.; Wang, W.; Vargas, R.; Nunez, J.; Tam, S.; Mollova, N.; Xu, X.; Shen, M. W. H.; Ramarao, M. K.; Goodwin, D. G.; Nickerson-Nutter, C. L.; Abraham, W. M.; Williams, C.; Clark, J. D.; McKew, J. C. 細胞質型ホスホリパーゼＡ２αのベンゼンスルホンアミドインドール阻害剤：インビトロ効力および経口有効性に関するラットの薬物動態の最適化（Benzenesulfonamide Indole Inhibitors of Cytosolic Phospholipase A2α: Optimization of In Vitro Potency and Rat Pharmacokinetics for Oral Efficacy.）Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 1345-1358。

【0335】

23. McKew, J. C.; Lee, K. L.; Shen, M. W. H.; Thakker, P.; Foley, M. A.; Behnke, M. L.; Hu, B.; Sum, F.-W.; Tam, S.; Hu, Y.; Chen, L.; Kirincich, S. J.; Michalak, R.; Thomason, J.; Ipek, M.; Wu, K.; Wooder, L.; Ramarao, M. K.; Murphy, E. A.; Goodwin, D. G.; Albert, L.; Xu, X.; Donahue, F.; Ku, M. S.; Keith, J.; Nickerson-Nutter, C. L.; Abraham, W. M.; Williams, C.; Hegen, M.; Clark, J. D. インドール細胞質型ホスホリパーゼＡ₂α阻害剤：エフィプラジブ、４−｛３−［５−クロロ−２−（２−｛［（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸の発見ならびにインビトロおよびインビボキャラクタリゼーション（Indole Cytosolic Phospholipase A₂α Inhibitors: Discovery and In Vitro and In Vivo Characterization of 4-[3-[5-Chloro-2-(2-[[(3,4- dichlorobenzyl)sulfonyl]amino]ethyl)-1-(diphenylmethyl)-1H-indol-3-yl]propyl] Benzoic Acid, Efipladib.）J. Med. Chem. 2008, 51, 3388-3413。

【0336】

24. http://clinicaltrials.gov/ Identifier: NCT00396955。

【0337】

25. Dennis, E. A.; Cao, J.; Hsu, Y. H.; Magrioti, V.; Kokotos, G. ホスホリパーゼＡ２酵素：物理的構造、生体機能、疾病との関係、化学的阻害および治療介入（Phospholipase A2 Enzymes: Physical Structure, Biological Function, Disease Implication, Chemical Inhibition, and Therapeutic Intervention）Chem. Rev. 2011, 111, 6130-6185。

【0338】

26. Murakami, M.; Taketomi, Y.; Miki, Y.; Sato, H.; Hirabayashi, T.; Yamamoto, K.ホスホリパーゼＡ₂研究における近年の進歩：細胞から動物そしてヒトへ（Recent Progress in Phospholipase A₂ Research: From Cells to Animals to Humans.）Prog. Lipid Res. 2011, 50, 152-192。

【0339】

27. Ghosh, M.; Tucker, D. E.; Burchett, S. A.; Leslie, C. C. ＩＶ型ホスホリパーゼＡ₂ファミリーの特性（Properties of the Group IV Phospholipase A₂ Family.）Prog. Lipid Res. 2006, 45, 487-510。

【0340】

28. Magrioti, V.; Kokotos, G. 炎症性疾患治療のための潜在的治療薬としてのホスホリパーゼＡ₂阻害剤（Phospholipase A₂ Inhibitors as Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Inflammatory Diseases.）Expert Opin. Ther. Pat. 2010, 20, 1-18。

【0341】

29. Magrioti, V.; Kokotos, G. 炎症性疾患治療のためのホスホリパーゼＡ₂阻害剤：パテントレビュー（２０１０〜現在）（Phospholipase A₂ Inhibitors for the Treatment of Inflammatory Diseases: A Patent Review (2010 - Present).）Expert Opin. Ther. Pat. 2013, 23, 333-344。

【0342】

30. Seno, K.; Okuno, T.; Nishi, K.; Murakami, Y.; Watanabe, F.; Matsuura, T.; Wada, M.; Fujii, Y.; Yamada, M.; Ogawa, T.; Okada, T.; Hashizume, H.; Kii, M.; Hara, S.-I.; Hagishita, S.; Nakamoto, S.; Yamada, K.; Chikazawa, Y.; Ueno, M.; Teshirogi, I.; Ono, T.; Ohtani, M. ヒト細胞質型ホスホリパーゼＡ₂のピロリジン阻害剤（Pyrrolidine inhibitors of human cytosolic phospholipase A₂.）J. Med. Chem. 2000, 43, 1041-1044。

【0343】

31. Eno, K.; Okuno, T.; Nishi, K.; Murakami, Y.; Yamada, K.; Nakamoto, S.; Ono, T. ヒト細胞質型ホスホリパーゼＡ２のピロリジン阻害剤。第２部：強力な結晶化４‐トリフェニルメチルチオ誘導体「ピロフェノン」の合成（Pyrrolidine inhibitors of human cytosolic phospholipase A2. Part 2: synthesis of potent and crystallized 4-triphenylmethylthio derivative 'pyrrophenone'.）Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 587-590。

【0344】

32. Tai, N.; Kuwabara, K.; Kobayashi, M.; Yamada, K.; Ono, T.; Seno, K.; Gahara, Y.; Ishizaki, J.; Y. Hori. 細胞質型ホスホリパーゼＡ₂α阻害剤ピロキシフェンが、マウス関節炎モデルにおいて抗関節炎および抗骨破壊作用を示す。（Cytosolic phospholipase A₂ alpha inhibitor, pyrroxyphene, displays anti-arthritic and anti-bone destructive action in a murine arthritis model.）Inflamm. Res. 2010, 59, 53-62。

【0345】

33. Ludwig, J.; Bovens, S.; Brauch, C.; Schulze Elfringhoff, A.; Lehr, M. ヒト細胞質型ホスホリパーゼＡ₂αの阻害剤としての１−インドール−１−イル−プロパン−２−オンズのデザインおよび合成（Design and synthesis of 1-indol-1-yl-propan-2-ones as inhibitors of human cytosolic phospholipase A₂α.）J. Med. Chem. 2006, 49, 2611-2620。

【0346】

34. Hess, M.; Schulze Elfringhoff, A.; Lehr, M. ヒト細胞質型ホスホリパーゼＡ₂αの阻害剤としての１−（５−カルボキシ−および５−カルバモイルインド−ル−１−イル）プロパン−２−オンズ：カルボン酸およびカルボキサミド部分の生物学的等価性置換（1-(5-Carboxy- and 5-carbamoylindol-1-yl)propan-2-ones as inhibitors of human cytosolic phospholipase A₂α: bioisosteric replacement of the carboxylic acid and carboxamide moiety.）Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 2883-2891。

【0347】

35. Fritsche, A.; Schulze Elfringhoff, A.; Fabian, J.; Lehr, M. ヒト細胞質型ホスホリパーゼＡ₂αの阻害剤としての１−（２−カルボキシインド−ル−５−イルオキシ）プロパン−２−オンズ：合成、生物活性、代謝安定性および溶解性（1-(2-Carboxyindol-5-yloxy)propan-2-ones as inhibitors of human cytosolic phospholipase A₂α: synthesis, biological activity, metabolic stability, and solubility.）Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 3489-3500。

【0348】

36. Bovens, S.; Schulze Elfringhoff, A.; Kaptur, M.; Reinhardt, D.; Schafers, M.; Lehr, M. ヒト細胞質型ホスホリパーゼＡ₂αの阻害剤１−（５−カルボキシインド−ル−１−イル）プロパン−２−オン：阻害効力、代謝安定性、溶解性および生物学的利用能に関するインドール骨格３位における置換基の作用（1-(5-Carboxyindol-1-yl) propan-2-one inhibitors of human cytosolic phospholipase A₂α: Effect of substituents in position 3 of the indole scaffold on inhibitory potency, metabolic stability, solubility, and bioavailability.）J. Med. Chem. 2010, 53, 8298-8308。

【0349】

37. Drews, A.; Bovens, S.; Roebrock, K.; Sunderkotter, C.; Reinhardt, D.; Schafers, M.; van der Velde, A.; Schulze Elfringhoff, A.; Fabian, J.; Lehr, M. 親油性の低下したヒト細胞質型ホスホリパーゼＡ₂αの阻害剤１−（５−カルボキシインド−ル−１−イル）プロパン−２−オン：合成、生物活性、代謝安定性、溶解性、生物学的利用能および局所インビボ活性（1-(5-carboxyindol-1-yl)propan-2-one inhibitors of human cytosolic phospholipase A₂α with reduced lipophilicity: Synthesis, biological activity, metabolic stability, solubility, bioavailability, and topical in vivo activity.）J. Med. Chem. 2010, 53, 5165-5178。

【0350】

38. Kaptur, M.; Schulze Elfringhoff, A.; Lehr, M. ヒト細胞質型ホスホリパーゼＡ₂αの阻害剤１−（５−カルボキシインド−ル−１−イル）−プロパン−２−オンに関する構造活性相関研究：活性化ケトン部分の変化（Structure-activity relationship studies on 1-(5-carboxyindol-1-yl)-propan- 2-one inhibitors of human cytosolic phospholipase A₂α: Variation of the activated ketone moiety.）Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 1773-1776。

【0351】

39. Roebrock, K.; Wolf, M.; Bovens, S.; Lehr, M.; Sunderkotter, C. 細胞質型ホスホリパーゼＡ₂αの阻害剤インドール−１−イルプロパン−２−オンによるマウスにおける塩化ベンザルコニウム誘発皮膚炎の阻害（Inhibition of benzalkonium chloride-induced skin inflammation in mice by an indol-1-ylpropan-2-one inhibitor of cytosolic phospholipase A₂α.）Br. J. Dermatol. 2012, 166, 306-316。

【0352】

40. Kokotos, G.; Kotsovolou, S.; Six, D. A.; Constantinou-Kokotou, V.; Beltzner, C. C.; Dennis, E. A. ヒトＩＶＡ型ホスホリパーゼＡ２の新規２−オキソアミド阻害剤（Novel 2-Oxoamide Inhibitors of Human Group IVA Phospholipase A2.）J. Med. Chem. 2002, 45, 2891-2893。

【0353】

41. Kokotos, G.; Six, D. A.; Loukas, V.; Smith, T.; Constantinou-Kokotou, V.; Hadjipavlou-Litina, D.; Kotsovolou, S.; Chiou, A.; Beltzner, C. C.; Dennis, E. A. インビトロ、細胞内およびインビボにおける、新規２−オキソアミドによるＩＶＡ型細胞質型ホスホリパーゼＡ２の阻害（Inhibition of Group IVA Cytosolic Phospholipase A2 by Novel 2-Oxoamides In Vitro, In Cells and In Vivo.）J. Med. Chem. 2004, 47, 3615-3628。

【0354】

42. Stephens, D.; Barbayianni, E.; Constantinou-Kokotou, V.; Peristeraki, A.; Six, D. A.; Cooper, J.; Harkewicz, R.; Deems, R. A.; Dennis, E. A.; Kokotos, G. ２−オキソアミドによるＩＶＡ型およびＶＩＡ型ホスホリパーゼＡ（２）の分化抑制（Differential Inhibition of Group IVA and Group VIA Phospholipases A(2) by 2-Oxoamides.）J. Med. Chem. 2006, 49, 2821-2828。

【0355】

43. Six, D. A.; Barbayianni, E.; Loukas, V.; Constantinou-Kokotou, V.; Hadjipavlou-Litina, D.; Stephens, D.; Wong, A. C.; Magrioti, V.; Moutevelis-Minakakis, P.; Baker, S.; Dennis, E. A.; Kokotos, G. ＩＶＡ型細胞質型ホスホリパーゼＡ２およびＶ型分泌ホホリパーゼＡ２の２−オキソアミド阻害の構造活性相関（Structure-Activity Relationship of 2-Oxoamide Inhibition of Group IVA Cytosolic Phospholipase A2 and Group V Secreted Phopholipase A2.）J. Med. Chem. 2007, 50, 4222-4235。

【0356】

44. Antonopoulou, G.; Barbayianni, E.; Magrioti, V.; Cotton, N.; Stephens, D.; Constantinou-Kokotou, V.; Dennis, E. A.; Kokotos, G. 天然および非天然アミノ酸系アミドおよびヒトホスホリパーゼＡ₂酵素の２−オキソアミド阻害剤の構造活性相関（Structure-Activity Relationships of Natural and Non-Natural Amino Acid-Based Amide and 2-Oxoamide Inhibitors of Human Phospholipase A₂ Enzymes.）Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 10257-10269。

【0357】

45. Baskakis, C.; Magrioti,V.; Cotton, N.; Stephens, D.; Constantinou-Kokotou, V.; Dennis, E. A.; Kokotos, G. ヒトホスホリパーゼＡ２酵素の選択的阻害のためのポリフルオロケトン類の合成（Synthesis of Polyfluoroketones for Selective Inhibition of Human Phospholipase A2 Enzymes.）J. Med. Chem. 2008, 51, 8027-8037。

【0358】

46. Kokotos, G.; Hsu, Y. H.; Burke, J. E.; Baskakis, C.; Kokotos, C. G.; Magrioti, V.; Dennis, E. A. ＶＩＡ型カルシウム非依存性ホスホリパーゼＡ２の強力且つ選択的フルオロケトン阻害剤（Potent and Selective Fluoroketone Inhibitors of Group VIA Calcium-Independent Phospholipase A2.）J. Med. Chem. 2010, 53, 3602-3610。

【0359】

47. Magrioti, V.; Nikolaou, A.; Smyrniotou, A.; Shah, I.; Constantinou-Kokotou, V.; Dennis, E.A.; Kokotos, G. ＧＶＩＡカルシウム非依存性ホスホリパーゼＡ₂の新規な強力且つ選択的ポリフルオロアルキルケトン阻害剤（New Potent and Selective Polyfluoroalkyl Ketone Inhibitors of GVIA Calcium-Independent Phospholipase A₂.）Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 5823-5829。

【0360】

48. Burke, J. E.; Babakhani, A.; Gorfe, A. A.; Kokotos, G.; Li, S.; Woods, V. L., Jr.; McCammon, J. A.; Dennis, E. A. 分子動力学および重水素交換質量分析により測定されるＩＶＡ型ホスホリパーゼＡ２に結合した阻害剤の位置（Location of Inhibitors Bound to Group IVA Phospholipase A2 Determined by Molecular Dynamics and Deuterium Exchange Mass Spectrometry）J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 8083-8091。

【0361】

49. Hsu, Y.-H.; Bucher, D.; Cao, J.; Li, S.; Yang, S.-W.; Kokotos, G.; Woods, V. L., Jr.; McCammon, J. A.; Dennis, E. A. 水素重水素交換および分子動力学により規定される結合ポケットとの会合によるＣａ²⁺非依存性ホスホリパーゼＡ２のフルオロケトン阻害（Fluoroketone Inhibition of Ca²⁺-Independent Phospholipase A2 through Binding Pocket Association Defined by Hydrogen/Deuterium Exchange and Molecular Dynamics）J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 1330-1337。

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50. Dessen, A.; Tang, J.; Schmidt, H.; Stahl, M.; Clark, J. D.; Seehra, J.; Somers, W. S. ヒト細胞質型ホスホリパーゼＡ₂の結晶構造が新規トポロジーおよび触媒機構を明らかにする。（Crystal Structure of Human Cytosolic Phospholipase A₂ Reveals a Novel Topology and Catalytic Mechanism.）Cell 1999, 97, 349- 360。

【0363】

51. Wijkander, J.; Sundler, R. マウスの脾臓およびマクロファージ細胞株Ｊ７７４における１００−Ｋｄａアラキドン酸塩動員ホスホリパーゼＡ₂（An 100-Kda Arachidonate-Mobilizing Phospholipase A₂ in Mouse Spleen and the Macrophage Cell Line J774.）Eur. J. Biochem. 1991, 202, 873-880。

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52. Huwiler, A.; Feuerherm, A. J.; Sakem, B.; Pastukhov, O.; Filipenko, I.; Nguyen, T.; Johansen, B. Ω３ポリ不飽和脂肪酸誘導体ＡＶＸ００１およびＡＶＸ００２は、細胞質型ホスホリパーゼＡ₂を直接的に阻害し、メサンギウム細胞におけるＰＧＥ₂形成を抑制する。（The Ω3-Polyunsaturated Fatty Acid Derivatives AVX001 and AVX002 Directly Inhibit Cytosolic Phospholipase A₂ and Suppress PGE₂ Formation in Mesangial Cells.）Br. J. Pharmacol. 2012, 167, 1691-1701。

【0365】

53. Lucas, K. K.; Dennis, E. A. 阻害剤の存在下における型特異的アッセイの使用による生体試料におけるホスホリパーゼＡ₂タイプの識別（Distinguishing Phospholipase A₂ Types in Biological Samples by Employing Group-Specific Assays in the Presence of Inhibitors.）Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2005, 77, 235-248。

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57. Hegen, M.; Keith Jr, J. C.; Collins, M.; Nickerson-Nutter, C. L. 関節リウマチの潜在的治療法の同定のための動物モデルの有用性（Utility of Animal Models for Identification of Potential Therapeutics for Rheumatoid Arthritis.）Ann. Rheum. Dis. 2008, 67, 1505-1515。

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58. Sheibanie, A. F.; Khayrullina, T.; Safadi, F. F.; Ganea, D. プロスタグランジンＥ２は、炎症性インターロイキン２３／インターロイキン１７軸を介してマウスにおけるコラーゲン誘発関節炎を悪化させる（Prostaglandin E2 Exacerbates Collagen-Induced Arthritis in Mice through the Inflammatory Interleukin-23/Interleukin-17 Axis.）Arthritis Rheum. 2007, 56, 2608-2619。

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59. Sathisha, K. R.; Khanum, S. A.; Chandra, J. N. N. S.; Ayisha, F.; Balaji, S.; Marathe, G. K.; Gopal, S.; Rangappa K. S. ７−メチル−２−（フェノキシメチル）−５Ｈ−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン誘導体の合成およびキサンチンオキシダーゼ阻害活性（Synthesis and Xanthine Oxidase Inhibitory Activity of 7-Methyl-2-(phenoxymethyl)-5H-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Derivatives.）Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 211-220。

【0372】

60. Beutner, G. L.; Kuethe, J. T.; Kim, M. M.; Yasuda, N. ３−アルコキシメチル−および３−アミノメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの適切な合成（Expedient Synthesis of 3-Alkoxymethyl- and 3-Aminomethyl-Pyrazolo[3,4-b]pyridines.）J. Org. Chem. 2009, 74, 789-794。

【0373】

61. Guilford, W. J.; Bauman, J. G.; Skuballa, W.; Bauer, S.; Wei, G. P.; Davey, D.; Schaefer, C.; Mallari, C.; Terkelsen, J.; Tseng, J.-L.; Shen, J.; Subramanyam, B.; Schottelius, A. J.; Parkinson, J. F. 化学的安定性および代謝安定性の強化された新規３−オキサリポキシンＡ４類似体は、インビボにおいて抗炎症活性を有する。（Novel 3-Oxa Lipoxin A4 Analogues with Enhanced Chemical and Metabolic Stability Have Anti-inflammatory Activity in Vivo.）J. Med. Chem. 2004, 47, 2157-2165。

【0374】

62. Ozcan, S.; Kazi, A.; Marsilio, F.; Fang, B.; Guida, W. C.; Koomen, J.; Lawrence, H. R.; Sebti, S. M. 強力且つ非共有結合性のプロテアソーム阻害剤としてのオキサジアゾール−イソプロピルアミド（Oxadiazole-isopropylamides as Potent and Noncovalent Proteasome Inhibitors.）J. Med. Chem. 2013, 56, 3783-3805。

【0375】

63. EMEA: 製薬のヒト臨床試験実施のための非臨床安全性試験（Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals.）ICH M3 (R2), 2009, 1-25, European Medicines Agency.
他の実施形態
上記説明から、本明細書に記載の本発明に対して、変更および修正を行い、様々な用途および条件において本発明を採用してもよいことは明らかであろう。そのような実施形態も、下記請求項の範囲内である。

【0376】

本明細書における可変事項の定義における要素の記述には、任意の単一要素または記載されている要素の組合せ（もしくはサブコンビネーション）としての当該可変事項の定義が含まれる。本明細書における一実施形態の記述には、任意の単一実施形態としての、または他の実施形態もしくはその一部との組合せでの当該実施形態が含まれる。

【0377】

本明細書に記載した全ての特許および出版物は、それぞれ個別の特許および出版物が、明確且つ個別に示され参照により援用されたと同程度に、参照により本明細書に援用する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6】