特許 6371344 がん治療のための化合物および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6371344

(24)【登録日】2018年7月20日

(45)【発行日】2018年8月8日

(54)【発明の名称】がん治療のための化合物および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/192 20060101AFI20180730BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 31/4172 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 31/704 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 31/255 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 31/475 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 31/366 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 31/196 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180730BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/192

   A61P35/04

   A61P43/00 121

   A61K31/4172

   A61K31/704

   A61K31/675

   A61K31/255

   A61K31/475

   A61K31/706

   A61K31/366

   A61K31/4375

   A61K31/337

   A61K31/505

   A61K31/519

   A61K31/7068

   A61K31/282

   A61K31/196

   A61P35/02

   A61P35/00

【請求項の数】12

【外国語出願】

【全頁数】58

(21)【出願番号】特願2016-153378(P2016-153378)

(22)【出願日】2016年8月4日

(62)【分割の表示】特願2013-535215(P2013-535215)の分割

【原出願日】2011年10月26日

(65)【公開番号】特開2016-188247(P2016-188247A)

(43)【公開日】2016年11月4日

【審査請求日】2016年8月4日

(31)【優先権主張番号】61/407,069

(32)【優先日】2010年10月27日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】516212946

【氏名又は名称】プロメティック・ファーマ・エスエムティ・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＰＲＯＭＥＴＩＣ ＰＨＡＲＭＡ ＳＭＴ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】リン・ギャニオン

(72)【発明者】

【氏名】ブリジット・グルー

(72)【発明者】

【氏名】リリアンヌ・ジェアーツ

(72)【発明者】

【氏名】ピエール・ローラン

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー・ペニー

(72)【発明者】

【氏名】ブーロ・ザシャリエ

【審査官】 馬場 亮人

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５１４３５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０９−５０６０７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 J Med Chem. 2007 Aug 23;50(17):3984-4002

【文献】 JNCI, Journal of the National Cancer Institute，１９８１年，vol.66, no.6，p.1077-81

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／１９２

Ａ６１Ｋ ３１／１９６

Ａ６１Ｋ ３１／２５５

Ａ６１Ｋ ３１／２８２

Ａ６１Ｋ ３１／３３７

Ａ６１Ｋ ３１／３６６

Ａ６１Ｋ ３１／４１７２

Ａ６１Ｋ ３１／４３７５

Ａ６１Ｋ ３１／４７５

Ａ６１Ｋ ３１／５０５

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ３１／６７５

Ａ６１Ｋ ３１／７０４

Ａ６１Ｋ ３１／７０６

Ａ６１Ｋ ３１／７０６８

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

Ａ６１Ｐ ３５／０４

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

がんを有する患者における腫瘍細胞の移動および転移の確立を阻害するための医薬組成物であって、式ＩＡ：

【化1】

式ＩＡ
〔式中、
Ｒ_２およびＲ_３は独立してＨ、ＯＨ、ＦまたはＣｌから選択され；
Ｘ_１は（ＣＨ_２）_ｎであり、ここで、ｎは０、１または２であり；
Ｒ_４は（ＣＨ_２）_ｍ１、（ＣＨ_２）_ｑ１ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_２）であり、ここで、ｍ１は４、５または６であり、ｑ１は２または３である。〕
の化合物または式Ｉ.１

【化2】

式Ｉ.１
〔式中、
Ａは
１) Ｃ_５−Ｃ_８アルキルまたは
２) Ｃ_５−Ｃ_６アルケニル
であり、
Ｒ_２とＲ_３は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＨから選ばれ、
Ｑは
１) Ｃ(Ｏ)ＯＨまたは
２) (ＣＨ_２)_ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたは
であり、
ｍは１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物。

【請求項2】

薬学的に許容される塩が塩基付加塩である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

塩基付加塩が金属対イオンを含み、該金属対イオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはリチウムである、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

金属対イオンがナトリウムである、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

がんを有する患者における腫瘍細胞の移動および転移の確立を阻害するための医薬組成物であって、次の化合物ならびにその酸形態および薬学的に許容される塩のいずれか一つを含む、医薬組成物：

【表1】

【請求項6】

化合物が化合物Ｉ、II、VIII、ＸまたはXIIIまたはその酸形態もしくは薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

化合物が化合物Ｉ、IIまたはＸまたはその酸形態もしくは薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項8】

化合物を抗がん剤との組み合わせで用いる、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

抗がん剤がダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ブスルフェクス、ブスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、タキソテール、タキソール、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチンまたはクロランブシルである、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

がんが膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、腎臓がん、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がんまたは子宮がんであり、対象がヒト患者である、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

化合物を抗がん剤との組み合わせで用いる、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

抗がん剤がダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ブスルフェクス、ブスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、タキソテール、タキソール、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチンまたはクロランブシルである、請求項１１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬分野に関する。更に詳細には、本発明はがん治療のための化合物、医薬組成物、ならびにそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

がんとは１００を超える、臨床的に異なる疾患の形態を指す。身体のほとんどすべての組織はがんを発生し得、数種類のがんさえも生じる組織もある。がんは原発組織に浸潤する、または他の部位へ拡がることのできる、細胞の異常増殖により特徴付けられる。事実、特定のがんの重症度や悪性度は、がん細胞の浸潤傾向と拡散能力に基づいている。すなわちヒトの様々ながん(例えば上皮性悪性腫瘍)は、原発部位または原発腫瘍からの転移能力、および身体全体に転移する能力に関してかなり違いがある。実際、がん患者の生存にとって有害なのは、腫瘍転移の過程である。外科医は原発腫瘍を除去することができるが、転移したがんがあまりに多くの場所に到達しすぎて外科的治癒ができない場合がしばしばある。がん細胞がうまく転移するためには、それらの原発部位から離れ、血液またはリンパ管に侵入し、循環に乗って新たな部位に移動し、そこで腫瘍を確立しなければならない。

【0003】

１２の主要がんは、前立腺がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、膀胱がん、非ホジキンリンパ腫、子宮がん、黒色腫、腎臓がん、白血病、卵巣がん、および膵臓がんである。しばしば、がんは化学療法剤(細胞傷害性薬物とも呼ばれる)である程度効果的に治療でき得る。しかしながら、化学療法剤は二つの主な制限に苦しんでいる。第一に、化学療法剤はがん細胞に対して特異的でなく、また特に高用量で正常の急速分裂細胞に対しても有毒である。第二に、時間経過と反復使用によりがん細胞は化学療法剤に対する耐性を生じ、そのためそれ以上の利益が患者に提供されなくなる。引き続き、化学療法剤の使用により課される制限に対応するために他の治療様式が研究されてきている。代替できる、よく研究された治療の選択肢としては手術、放射線照射、免疫療法がある。しかしながらこれらの治療法にも、特により進行したがんに対して重大な制限がある。例えば、手術は広範囲の転移を完全には除去できないことにより制限され、放射線照射では放射線をがん細胞に選択的に送達させ、がん細胞に透過させることができないという制限があり、免疫療法(例えば認可されたサイトカインの使用)には効能と毒性のバランスにより制限される。この理由により、その他の比較的新しい治療法が研究されている。これらのアプローチとしてはプロテインキナーゼ阻害剤(選択的でないため有毒であり、いまだ薬剤耐性の傾向がある)、血管新生阻害剤(効能が限定されており有毒)、遺伝子治療(現在までに有意な成功がない)が含まれる。したがって、有効であって(例えば腫瘍を小さくする、および／または、転移の拡散を抑える)、毒性の低減された、がんの治療のための新しい化合物が依然と求められている。

【0004】

本発明は化合物、がん治療のための医薬組成物および方法の必要性に対処する。本発明の更なる特徴は本開示、図面および本発明の詳細な説明を検討することによって明らかになるであろう。

【発明の概要】

【0005】

本発明は化合物およびその化合物を含む組成物の、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、腎臓がん、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、子宮がんを含むがこれらに限定されない様々ながんの治療のための使用に関する。

【0006】

本発明の特定の態様は、がん治療を、それが必要な対象において行うための方法に関し、その方法は、以下に定義される、治療的有効量の式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式IIで表される置換芳香族化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を、対象へ投与することを含む。

【0007】

本発明の特定の態様は、本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式IIの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の医薬用途に関する。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては塩基付加塩が好ましい。塩基付加塩は金属対イオンを含み、金属対イオンは、好ましくはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはリチウムである。好ましい実施形態では、好ましい金属対イオンはナトリウムである。

【0008】

本発明の他の関連する態様は、がん治療をそれが必要な対象において行う際の使用のための、本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式IIの化合物を含む医薬組成物、および式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式IIの化合物の、がん治療をそれが必要な対象において行うための使用またはそれが必要な対象のがん治療のための薬剤の製造に関する。一つの特定の例として、本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式IIの化合物、および薬剤的に許容できる担体を含む抗がん組成物が挙げられる。他の特定の例としては、表１に定義される化合物を含む抗がん組成物、より好ましい例として化合物Ｉ、II,XV、XVIIおよび／またはXIXを含む抗がん組成物が挙げられる。

【0009】

他の本発明の態様は、本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式IIで表される化合物、および抗がん剤を含み、当該抗がん剤がダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ブスルフェクス、ブスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、タキソテール、タキソール、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、クロランブシルであり得る医薬組成物に関する。

【0010】

関連する態様は、本明細書で定義される治療的有効量の医薬組成物を患者へ投与することを含む、ヒト患者の膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、腎臓がん、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、および／または子宮がんの治療のための方法に関する。他の関連する態様は、本明細書で定義される治療的有効量の医薬組成物を患者へ投与することを含む、ヒト患者の乳がん、結腸直腸がん、白血病、黒色腫および／または膵臓がんの治療のための方法に関する。

【0011】

本発明はまた、本発明の化合物が対象において１かそれ以上の、次の生物活性を示す治療方法に関する：炎症状態におけるＩＬ−１２産生の刺激および／または促進、リンパ球の細胞溶解活性の刺激、ＮＫ細胞の抗腫瘍活性の刺激、確立された腫瘍および／または原発固形腫瘍の退縮誘発、ＴＧＦに誘発されるＣＴＧＦ産生の阻害、ＣＴＧＦが介する活性の阻害。

【0012】

本発明は更に、対象において様々ながんに対し予防的に効果がある、および／または治療に効果がある因子としての、本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式IIの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。

【0013】

本発明の更なる態様は、以下の詳細な説明、特許請求の範囲およびその中での一般化により当業者には明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】in vitro(ＲＡＷ２６４細胞)における、非炎症条件下および炎症条件下での、化合物XVIIのＩＬ−１２産生に及ぼす効果を示す棒グラフである。

【図2】ヒトメサンギウム細胞のin vitroにおける、化合物ＩのＴＧＦにより誘導されたＣＴＧＦ産生の阻害に及ぼす効果を示す棒グラフである。

【図3】デカン酸ナトリウム、ドキソルビシンおよびそれらの併用の、マウスにおけるＢ１６Ｆ１０原発腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果を示す線グラフである。

【図4】化合物XVと併用したゲムシタビンの、マウスにおける同所性Ｐａｎｃ０２膵臓癌に及ぼす抗腫瘍効果を示す線グラフである。

【図5】化合物XVおよびシクロホスファミドの経口投与の、マウスにおけるＤＡ−３乳癌に及ぼす抗腫瘍効果を示す線グラフである。

【図6】デカン酸ナトリウムおよびアセチルサリチル酸(アスピリン(商標))(ポジティブコントロール)の経口投与の、マウスにおける原発腫瘍Ｐ８１５細胞に及ぼす効果を示す線グラフである。

【図7】デカン酸ナトリウム、化合物XVおよびアセチルサリチル酸(アスピリン(商標))の、マウスにおけるＰ８１５原発腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果を示す線グラフである。

【図8】デカン酸ナトリウム、化合物Ｉ、化合物IIおよびアセチルサリチル酸(アスピリン(商標))の、マウスにおけるＰ８１５原発腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果を示す線グラフである。

【図9】デカン酸ナトリウムおよびアセチルサリチル酸(アスピリン(商標))の、マウスにおけるＰ８１５原発腫瘍に及ぼす抗転移効果を示す棒グラフである。

【図10】化合物XVおよびアセチルサリチル酸(アスピリン(商標))の、マウスにおけるＰ８１５原発腫瘍に及ぼす抗転移効果を示す棒グラフである。

【図11】デカン酸ナトリウム、ゲムシタビンおよびそれらの併用の、マウスにおけるＬＬ／２原発腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果を示す線グラフである。

【図12】デカン酸ナトリウム、５−フルオロウラシルおよびそれらの併用の、マウスにおけるＣＴ−２６ＷＴ原発腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果を示す線グラフである。

【図13】化合物XV、５−フルオロウラシルおよびそれらの併用の、マウスにおけるＣＴ−２６ＷＴ原発腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果を示す線グラフである。

【図14】デカン酸ナトリウム、シクロホスファミドおよびそれらの併用の、マウスにおける異種移植片ヒト前立腺ＰＣ−３腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果を示す線グラフである。

【図15】シクロホスファミド(ポジティブコントロール)、および化合物XVと併用したシクロホスファミドの経口投与の、マウスにおける異種移植片ヒト前立腺ＰＣ−３腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果を示す線グラフである。

【図16】デカン酸ナトリウム、パクリタキセルおよびそれらの併用の、マウスにおけるＰａｎｃ０２膵臓癌に及ぼす抗腫瘍効果を示す線グラフである。

【図17】化合物XVIIおよびアセチルサリチル酸(アスピリン(商標))の、マウスにおけるＰ８１５原発腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果を示す線グラフである。

【図18】化合物XVIIおよびアセチルサリチル酸(アスピリン(商標))の、マウスにおけるＰ８１５肝転移に及ぼす抗転移効果を示す棒グラフである。

【図19】デカン酸ナトリウム、アブラキサン(商標)およびそれらの併用の、マウスにおけるヒト膵臓ＭｉａＰａｃａ−２腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果を示す線グラフである。

【図20】正常なＨＫ−２細胞およびＴＧＦ−βにより誘導されたＥＭＴ細胞における、化合物XVIIのＥ−カドヘリンに及ぼす効果を示す棒グラフである。

【図21】正常なＨＫ−２細胞およびＴＧＦ−βにより誘導されたＥＭＴ細胞における、化合物XVIIのＣＴＧＦに及ぼす効果を示す棒グラフである。

【図22】正常なＨＫ−２細胞およびＴＧＦ−βにより誘導されたＥＭＴ細胞における、化合物XVIIのコラーゲン１に及ぼす効果を示す棒グラフである。

【図23】図２３は、正常なＨＫ−２細胞およびＴＧＦ−βにより誘導されたＥＭＴ細胞における、デカン酸ナトリウムのＣＴＧＦおよびコラーゲン１の発現に及ぼす効果を示す棒グラフである。

【図24】正常なＨＫ−２細胞およびＴＧＦ−βにより誘導されたＥＭＴ細胞における、化合物ＩのＣＴＧＦおよびコラーゲン１の発現に及ぼす効果を示す棒グラフである。

【発明を実施するための形態】

【0015】

発明の詳細な説明
ここでは式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣおよび式IIの化合物およびそれらを含む、がん治療における使用のための組成物が開示される。本発明のいくつかの化合物は置換フェニル(フェノキシ、チオフェノキシ、アニリノ)安息香酸、酢酸、プロピオン酸として広く分類され得る

【0016】

Ａ)本発明の化合物
一態様によると、本発明は式Ｉ

【化1】

式Ｉ
〔式中、
Ｃｙは

【化2】

のいずれかであり、

【化3】

はＣｙとＱをつなぐ共有結合を表し、
ｑは１、２または３であり、
Ａは
１) Ｃ_１−Ｃ_８アルキル
２) Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル
３) Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−Ｙ−
４) Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−ＯＣ(Ｏ)−
５) フェニル−Ｏ−フェニル−ＣＨ_２−Ｙまたは
６) Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−ＣＨ(ＯＨ)−
であり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＨから選ばれ、
ＣｙがＣｙ２またはＣｙ２のとき、Ｑは
１) Ｃ(Ｏ)ＯＨ
２) Ｃ(ＣＨ_３)_２Ｃ(Ｏ)ＯＨ
３) (ＣＨ_２)_ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＨ
４) ＺＣＨ(Ｃ(Ｏ)ＯＨ)Ｃ_１−Ｃ_８アルキル
５) Ｚ(ＣＨ_２)_ｍＣ(Ｏ)ＯＨ
６) ＣＨ(Ｒ^ｃ)Ｃ(Ｏ)ＯＨ
７) ＣＨ(フェニル)ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＨ
８) ＣＨ(Ｒ^ｃ)ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＨまたは
９) ＣＨ_２ＣＨ(Ｃ(Ｏ)ＯＨ)Ｃ_１−Ｃ_８アルキル
であり、
式中
ｍは１または２であり、
フェニル基はＲ^ｄ置換基で置換されており
ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ^ａＲ^ｂまたはＣ(Ｏ)であり、
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ^ａＲ^ｂであり、
ＣｙがＣｙ３のときＱはＣ(Ｏ)ＯＨであり、
Ｒ^ａとＲ^ｂは独立して
１) Ｈまたは
２) Ｃ_１−Ｃ_３アルキル
から選ばれ、
Ｒ^ｃは
１) Ｈ
２) Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
３) Ｃ_２−Ｃ_４アルキルまたは
４) Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル
であり、
Ｒ^ｄは
１) ＯＲ^ｅ
２) ハロゲン
３) ＣＦ_３または
４) フェニル
であり、
Ｒ^ｅは
１) Ｈまたは
２) Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
である。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の、がんの治療のための使用に関する。

【0017】

他の態様によると、本発明は式Ｉ.１

【化4】

式Ｉ.１
〔式中、
Ａは
１) Ｃ_１−Ｃ_８アルキルまたは
２) Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル
であり、
Ｒ_２とＲ_３は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＨから選ばれ、
Ｑは
１) Ｃ(Ｏ)ＯＨ、
２) Ｃ(ＣＨ_３)_２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、
３) (ＣＨ_２)_ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたは
４) ＣＨ(Ｒ^ｃ)Ｃ(Ｏ)ＯＨ
であり、
式中ｍは１であり、
Ｒ^ｃはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の、がんの治療のための医薬用途に関する。

【0018】

他の態様によると、本発明は式Ｉ.Ａ

【化5】

式ＩＡ
〔式中、
Ｒ_２とＲ_３は独立してＨ、ＯＨ、ＦまたはＣｌから選ばれ、
Ｘ_１はＣＨ(ＣＨ_３)、Ｃ(ＣＨ_３)_２または(ＣＨ_２)_ｎであり、ｎは０、１または２であり、
Ｒ_４は(ＣＨ_２)_ｍ１、(ＣＨ_２)_ｑ１ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ_２)であり、ｍ１は３、４、５または６でありｑ１は１、２または３である。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の、がんの治療のための医薬用途に関する。

【0019】

他の態様によると、本発明は式Ｉ.２

【化6】

式Ｉ.２
〔式中、
ＹはＯ、ＳまたはＮＲ^ａＲ^ｂであり
Ａは
１) Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、
２) Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、
３) Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−Ｙ−または
４) フェニル−Ｏ−フェニル−ＣＨ_２−Ｙであり、
Ｑは
１) ＣＨ(フェニル)ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＨまたは
２) ＣＨ(Ｒ^ｃ)ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＨであり、
式中フェニルはＲ^ｄ置換基で置換されている。
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して
１) Ｈまたは
２) Ｃ_１−Ｃ_３アルキル
から選ばれ、
Ｒ^ｃは
１) Ｈ、
２) Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
３) Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルまたは
４) Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル
であり、
Ｒ^ｄは
１) ＯＲ^ｅ、
２) ハロゲン、
３) ＣＦ_３または
４) フェニルであり、
Ｒ^ｅは
１) Ｈまたは
２) Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の、がんの治療のための医薬用途に関する。

【0020】

他の態様によると、本発明は式ＩＢ

【化7】

式ＩＢ
〔式中、
ｎ２は０、１または２であり、
ＹはＯ、ＮＨ、ＮＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはＳであり、
Ｙ_２はＣＨ_３またはＲ_ｄで置換されたフェニルであり、
Ｙ_２が

【化8】

のとき
Ｚ_２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニルまたは

【化9】

であるか、
または
Ｙ_２が分岐または直鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキルのとき
Ｚ_２は

【化10】

であるか、
または
Ｙ_２がＣＨ_３のとき
Ｚ_２は

【化11】

であり、
Ｒ_ｄはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはフェニルであり、
Ａ_２はＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、フェニルまたはＯＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｂ_２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３またはフェニルである。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の、がんの治療のための医薬用途に関する。

【0021】

他の態様によれば、本発明は式ＩＣ

【化12】

式ＩＣ
〔式中、
ｎは２、３、４、５または６であり、
Ｒは−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、ＮＨ、ＮＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり、
ＢがＨのときＡは(ＣＨ_２)_ｍＣ(Ｏ)ＯＨ、Ｗ(ＣＨ_２)_ｍＣ(Ｏ)ＯＨまたはＹＣＨ(Ｃ(Ｏ)ＯＨ)(ＣＨ_２)_ｐＣＨ_３であり、
ＡがＨのときＢは(ＣＨ_２)_ｍＣ(Ｏ)ＯＨ、Ｗ(ＣＨ_２)_ｍＣ(Ｏ)ＯＨまたはＹＣＨ(Ｃ(Ｏ)ＯＨ)(ＣＨ_２)_ｐＣＨ_３であるか、
または
ＡおよびＢは共有結合して５、６または７員の、Ｃ(Ｏ)ＯＨ基で置換された環状アルキルを形成し、
ＷはＯ、ＳまたはＮＨであり、
ＹはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ_２であり、
ｍは０、１または２であり、
ｐは１、２、３、４、５、６または７である。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の、がんの治療のための医薬用途に関する。

【0022】

本明細書において、「アルキル」という用語は、特定された数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両者を含むことが意図され、例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルにあるようなＣ_１−Ｃ_８は、線状または分岐配列内に１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素を有する基を含むものとして定義され、または例えば、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルにあるようなＣ_１−Ｃ_７は、線状または分岐配列内に１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する基を含むものとして定義され、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルにあるようなＣ_１−Ｃ_６は、線状または分岐配列内に１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する基を含むものとして定義される。例えば、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルにあるようなＣ_１−Ｃ_４は、線状または分岐配列内に１、２、３、または４個の炭素を有する基を含むものとして定義され、または例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルにあるようなＣ_１−Ｃ_３は、線状または分岐配列内に１、２、または３を含むものとして定義される。上に定義されるアルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられるが、それらに限定されない。

【0023】

本明細書において、「アルケニル」という用語は、その中に特定された数の炭素原子を有し、そこで少なくとも炭素原子のうち２個が二重結合によって互いに結合し、ＥまたはＺのいずれかの位置化学およびそれらの組み合わせを有する、直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味することが意図される。例えば、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルにあるようなＣ_２−Ｃ_６は、線状または分岐配列内に２、３、４、５、または６個の炭素を有し、またはＣ_２−Ｃ₄アルケニルにあるようなＣ_２−Ｃ₄は、線状または分岐配列内に２、３、または４個の炭素を有し、少なくとも炭素原子のうちの２個が二重結合によって互いに結合する基を含むものとして定義される。アルケニルの例としては、化合物IIおよびXIによって例証される、エテニル(ビニル)、１−プロペニル、２−プロペニルおよび１−ブテニルが挙げられる。

【0024】

本明細書において、「アルキニル」という用語は、その中に特定された数の炭素原子を有し、そこで少なくとも２個の炭素原子が三重結合によって共に結合している、不飽和の直鎖炭化水素基を意味することが意図される。例えば、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニルにあるようなＣ_２−Ｃ_４は、鎖中に２、３、または４個の炭素原子を有し、少なくとも２個の炭素原子が三重結合によって共に結合している基を含むものとして定義される。このようなアルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が挙げられる。

【0025】

本明細書において、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、および臭素を意味することが意図される。

【0026】

式１の化合物の例としては、以下の表１に記載されている化合物ＩからXLIが挙げられるがこれらに限定されるものではない。式ＩＡの具体的な化合物例としては化合物ＩからXIIIが挙げられるがこれらに限定されるものではない。式ＩＢの具体的な化合物例としては化合物XIVからXVIが挙げられるがこれらに限定されるものではない。式ＩＣの具体的な化合物例としては化合物XVIIからXLIが挙げられるがこれらに限定されるものではない。

【0027】

式(１)の化合物例

【表1】

【表2】

【表3】

【0028】

出願人は、構造が本発明の化合物のいくつかと関連している化合物について他で開示した。参照として例えば、「置換芳香族化合物およびそれらの医薬的用途」(Substituted aromatic compounds and pharmaceutical uses thereof)として２０１０年５月３日に出願された、国際出願番号ＰＣＴ／ＣＡ２０１０／０００６７７中の表２で開示されている化合物が挙げられる(当該出願は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。したがって、特定の実施形態においてＰＣＴ／ＣＡ２０１０／０００６７７中の表２で開示される化合物ＩからXVおよびXVIIIのうちいずれか１つまたは全ては、本発明の範囲から除かれる。他の特定の実施形態において、本出願中表１で開示される化合物ＩからXIIIのうちいずれか１つまたは全ての、腎臓がん治療および／または腎細胞上皮性悪性腫瘍治療のための使用は本発明の範囲から除かれる。同様に、特定の実施形態において、式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢの化合物および／または式ＩＣ化合物の、腎臓がん治療および／または腎細胞上皮性悪性腫瘍治療のための使用もまた本発明の範囲から除かれる。

【0029】

上述の式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢおよび式ＩＣで表される化合物に加えて、本発明の追加の態様は式II
Ｈ_３Ｃ(ＣＨ_２)_８ＣＯＯＨ
式II
の化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。

【0030】

好ましい実施形態において、式IIの化合物は式IIＡ
(Ｈ_３Ｃ(ＣＨ_２)_８ＣＯＯ⁻)_ｎＭ
式IIＡ
〔式中、ＭがＮａ^＋またはＫ^＋のときｎ＝１であり、ＭがＣａ^＋＋またはＭｇ^＋＋のときｎ＝２である。〕
で表される金属デカン酸塩である。

【0031】

本発明の、薬剤的に許容できる金属デカン酸塩の具体例としてはＨ_３Ｃ(ＣＨ_２)_８ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋、Ｈ_３Ｃ(ＣＨ_２)_８ＣＯＯ⁻Ｋ^＋、(Ｈ_３Ｃ(ＣＨ_２)_８ＣＯＯ⁻)_２Ｃａ^＋＋および(Ｈ_３Ｃ(ＣＨ_２)_８ＣＯＯ⁻)_２Ｍｇ^＋＋が挙げられるがこれらに限定されるものではない。

【0032】

特定の実施形態において、式IIまたは式IIＡの化合物の膵臓がん治療への使用は本発明の範囲から除かれる。特定の実施形態において、式IIまたは式IIＡの化合物(例えばＨ_３Ｃ(ＣＨ_２)_８ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋)はがんの単剤療法における使用のみである。特定の実施形態において、式IIまたは式IIＡの化合物(例えばＨ_３Ｃ(ＣＨ_２)_８ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋)の、他の化学療法剤(例えばゲムシタビン)との組み合わせでの使用は本発明の範囲から除かれる。特定の実施形態において、デカン酸ナトリウム(Ｈ_３Ｃ(ＣＨ_２)_８ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋)の膵臓がん治療のための使用は本発明の範囲から除かれる。

【0033】

塩
本明細書において、「薬学的に許容される塩」という用語は、塩基付加塩を意味することが意図される。薬学的に許容される塩の例は、例えば、Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66, 1-19(1977)に記載される。薬学的に許容される塩は、従来の化学的手法によって、酸性部分を含有する親薬剤から合成され得る。一般的に、このような塩は、これらの薬剤の遊離酸型を、化学量論的量の適切な塩基と水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中で反応させることによって調製される。塩は、薬剤の最終単離もしくは精製中に、または遊離酸型の、精製された本発明の化合物を、所望の対応する塩基と別個で反応させてその場で(in situ)調製し、そのようにして形成された塩を単離する事により作られてもよい。

【0034】

１つの実施形態において、式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣおよび式IIの化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはリチウムの塩基付加塩である。いくつかの実施形態において、化合物は上記表１に記載のナトリウム塩である。好ましくは、化合物は本明細書で定義される化合物Ｉ、II、VIII、XIII、XV、XVII、XVIII、XIXおよびXXから選ばれる。より好ましくは、化合物は本明細書で定義される化合物Ｉ、II、XV、XVIIおよびXIXである。

【0035】

本明細書で記載される化合物の全ての酸、塩、および他のイオン型および非イオン型が本発明の化合物として含まれる。例えば、本明細書で化合物が酸として示される場合、化合物の塩形態もまた含まれる。同様に、化合物が塩として示される場合、酸形態もまた含まれる。

【0036】

プロドラッグ
特定の実施形態において、遊離カルボン酸型で存在する一般式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣおよび式IIによって表される本発明の化合物はまた、全ての薬学的に許容される塩、テトラゾール等の等配電子等価物、およびそれらのプロドラッグ型を含んでもよい。後者の例として、アミノ酸を含むアルコールまたはアミンを、式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣおよび式IIによって定義される遊離酸と反応させて得られる、薬剤的に許容できるエステルまたはアミドが挙げられる。

【0037】

キラリティー
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心、キラル軸、およびキラル平面を含有してもよく、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じてもよく、また(Ｒ)−−もしくは(Ｓ)−−等、またはアミノ酸について(Ｄ)−もしくは(Ｌ)−等の絶対立体化学の観点から定義されてもよい。本発明は、全てのこのような可能な異性体、および、それらのラセミ体および光学的に純粋な形態もまた含むことが意図される。光学的に活性な(＋)および(−)、(Ｒ)−および(Ｓ)−、または(Ｄ)−および(Ｌ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されてもよく、または逆相ＨＰＬＣ等の従来の技術を用いて分割されてもよい。ラセミ混合物が調製され、その後、個々の光学異性体に分離されてもよく、またはこれらの光学異性体は、キラル合成によって調製されてもよい。鏡像異性体は、当業者に既知の方法で分割することができ、例えば、ジアステレオ異性体塩を形成してから結晶化やガス−液体または液体クロマトグラフィーによって分離する方法や、１つの鏡像異性体の、鏡像異性体特異性試薬との選択的反応が挙げられる。また、所望の鏡像異性体が分離技術によって別の化学物質に転換される場合、所望の鏡像異性体型を形成するために追加のステップが必要とされることも当業者によって理解されるであろう。あるいは特定の鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉転換により１つの鏡像異性体を別の鏡像異性体に転換することによって合成されてもよい。

【0038】

本発明の特定の化合物は、双性イオン型で存在してもよく、本発明は、これらの化合物の双性イオン型およびそれらの混合物を含む。

【0039】

水和物
加えて、本発明の化合物はまた、水和形態および無水形態で存在してもよい。本明細書に記載される化学式の水和物は、一水和物として、または多水和物の形態で存在し得る、本発明の化合物として含まれる。

【0040】

Ｂ)調製方法
概して、本発明の全ての化合物は、容易に入手可能なおよび／または従来通り調製可能な出発物質、試薬および従来の合成手順を用いて、任意の従来の方法によって調製することができる。特に関心があるのはHundertmark, T. , Littke, A. F. ;Buchwald, S. L. , Fu, G. C. Org. Lett.2000, 12, pp. 1729-1731の研究である。

【0041】

以下実施例の節において、一般的なスキームおよび、具体的だがこれらに限定されない、化合物Ｉ、II、IV、Ｖ、VII、VIII、Ｘ、XI、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIXおよびXXの合成の例を提供する。

【0042】

Ｃ)医薬用途
本明細書で示され例示される通り、本発明の化合物は、有益な医薬的特性を有し、これらの化合物は、対象において有用な薬学的用途を有し得る。本発明者らによって企図される医学的および医薬的用途には、様々ながんの予防および／または治療が含まれるがこれらに限定されない。１つの実施形態において、がんは膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、腎臓がん、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がんおよび子宮がんから選ばれる。他の実施形態において、がんは乳がん、結腸直腸がん、白血病、黒色腫および膵臓がんから選ばれる。

【0043】

「対象」という用語は、がんが生じ得るか、このような病気の影響を受けやすい生存生物を含む。「対象」という用語は、哺乳動物または鳥等の動物を含む。好ましくは、対象は、哺乳動物である。より好ましくは、対象は、ヒトである。さらにより好ましくは、対象は、治療を必要とするヒト患者である。

【0044】

本明細書において、「予防する」または「予防」は、少なくとも、疾患または障害に罹る危険の可能性(またはそれに対する感受性)の低減を指すことが意図される(すなわち、疾患に曝露され得るか、疾患に罹りやすい傾向があり得るが、疾患の症状をまだ経験していないか、示していない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも１つが発症しないようにする)。このような患者を特定するための生物学的および生理的パラメータは、本明細書において提供され、また医師に周知である。

【0045】

対象の「治療」または対象を「治療する」という用語は、疾患または病態、疾患または病態の症状、または疾患または病態の危険性(またはそれらに対する感受性)を遅延させる、安定化する、治癒する、癒す、緩和する、軽減する、変化させる、修復する、それらの悪化を抑える、寛解させる、改善する、またはそれらに影響を及ぼす目的で、対象に本発明の化合物を適用または投与する(または対象を形成する細胞もしくは組織に本発明の化合物を適用もしくは投与する)ことを含む。「治療する」という用語は、軽減；寛解；悪化の率の低下；疾患の重症度の低下；症状の安定化、軽減または損傷、病理、もしくは病態を対象にとってより耐え得るものとすること；悪化もしくは低下の率の減速；悪化の最終点の衰弱の程度を抑えること；または対象の身体的もしくは精神的充足を改善すること等の任意の客観的または主観的対象パラメータを含む、損傷、病理、もしくは病態の治療または寛解の成功の任意の兆候を指す。幾つかの実施形態では、「治療する」という用語は、対象の平均余命を延長するおよび／または追加の治療(例えば、透析または腎臓移植)が必要とされるまでの期間を延長することを含み得る。

【0046】

本明細書中で治療を指す場合、確立されたがんの治療だけでなく、予防にも拡大される。したがって、本発明の化合物は、原発腫瘍の外科的除去後、または手術もしくは積極的化学療法の前、またはさらには患者が寛解期にあるときにも使用することができる。本発明の化合物は標準的ながんの治療と比較して、相対的に毒性が低いことが期待され、よって標準的な治療で妥当とされるよりも自由な予防的使用を可能にする。

【0047】

更に、１つの実施形態において本発明の化合物はがん治療のための単剤治療に用いられる。他の実施形態において、本発明の化合物は既に認可されている、化学療法剤、サイトカイン、放射線療法剤等の抗がん剤と組み合わせて使用される。本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる抗がん剤の例としては、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ブスルフェクス、ブスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、タキソテール、タキソール、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、クロランブシルが挙げられるがこれらに限定されるものではない。

【0048】

したがって、本発明の治療方法は少なくとも１つの本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と、他の治療に有効な薬剤との同時投与もまた含む。よって、本発明の追加の態様はそれが必要な対象に、有効量の第１の薬剤および第２の薬剤を投与することを含む、対象の併用療法的治療方法に関し、第１の薬剤は、式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式IIで定義されるものであり、第２の薬剤は、上記の障害または疾患のうちの任意の１つの予防または治療のためのものである。本明細書において、「併用療法的治療」または「と併用で」という語句にあるような「併用」または「併用で」という用語は、第２の薬剤の存在下で第１の薬剤を投与することを含む。併用療法的治療方法は、第１、第２、第３、または追加的薬剤が同時投与される方法を含む。併用療法的治療方法は、第１または追加的薬剤が、第２または追加的薬剤の存在下で投与される方法を含み、ここで第２または追加的薬剤は、例えば、以前に投与された場合がある。併用療法的治療方法は、異なる主体によってステップを分けて行われてもよい。例えば、１つの主体が第１の薬剤を対象に投与してもよく、第２の主体が第２の薬剤を対象に投与してもよく、第１の薬剤(および／または追加的薬剤)が第２の薬剤(および／または追加的薬剤)の存在下での投与に次ぐ限り、投与するステップは、同時に、またはほぼ同時に、または離れた時間に行われてもよい。主体および対象は、同一の存在であってもよい(例えば、ヒト)。

【0049】

したがって、本発明はまた、上記の任意の疾患または病態の症状または合併症を予防する、軽減する、除去する方法に関する。この方法は、それを必要とする対象に、本発明の少なくとも１つの化合物を含む第１の薬学的組成物および１つ以上の追加的活性成分を含む第２の薬学的組成物を投与することを含み、ここで全ての活性成分は、治療対象の疾患または病態の１つ以上の症状または合併症を、阻害、低減、または排除するために十分な量で投与される。１つの態様では、第１および第２の薬学的組成物の投与は、少なくとも約２分間、時間的に間隔をあけられる。好ましくは、第１の薬剤は、本明細書で定義される式Ｉまたは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩である。第２の薬剤は、上記で提供された化合物の一覧から選択されてもよい。

【0050】

ＩＬ−１２および炎症
慢性炎症ががんの発生を促進し、しばしば転写制御因子ＮＦκＢ経路が活性化された結果、これら２つのプロセスが同時に起こることは、当業者に良く知られている。例えば、M. Philip et al. in Seminars in cancer Biology 14, 433-439(2004)を参照。本発明に記載の化合物はがんのような炎症プロセス下でＩＬ−１２を増加させる。これはＬＰＳ処理されたマクロファージ細胞株(ＲＡＷ２６４.７)におけるＩＬ−１２の産生の促進により実証された。ＩＬ−１２はＴヘルパー(Ｔｈ１／Ｔｈ２)バランスの鍵となる制御因子であり、いくつかの感染症、自己免疫疾患、アトピーおよび腫瘍においてＩＬ−１２は片側もしくは反対側に非常に歪んでいる。(I. J. Elenkov et al. in Ann. NY Acad. Sci. 917, 94-105(2000)を参照。)in situまたは全身投与によるＩＬ−１２の投与により腫瘍の退縮が見られたとは対照的に、低レベルのＩＬ−１２は腫瘍の成長と関連がある。(M. P. Colombo et al. in cancer Res. 56, 2531-2534(1996)を参照。)更に、ＩＬ−１２はがん患者のリンパ球の細胞溶解活性とＮＫ細胞の抗腫瘍活性を増強することができる。(R. J. Soiffer et al. in Blood 82, 2790-2796(1993)を参照。)ＩＬ−１２は、黒色腫、肉腫、腎臓、卵巣、腎(renal)、肺、結腸および乳房の、マウスのモデルにおいて潜在的な抗腫瘍効果を持つことが示されている。(M. J. Robertson et al. The Oncologist 1, 88-97(1996)参照。)現在のデータはＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞、ＮＫ細胞およびインターフェロンγ(ＩＦＮ−γ)がＩＬ−１２療法の抗腫瘍効果に寄与し得ることを示している。前臨床試験の結果は、かん治療におけるＩＬ−１２の使用にむけたいくつかの潜在的な戦略を示唆している。ＩＬ−１２は、確立された、かさ高いマウスの腫瘍の退縮を誘発することができるが、ほとんどの前臨床モデルで、ＩＬ−１２は動物においてより小さい腫瘍量でより効果的である。したがって、ＩＬ−１２療法の安全性は進行したがんの患者を含んで確認されなければならないが、ＩＬ−１２は微小残存病変に関してより有効性が明らかになるかもしれない。原発固形腫瘍の外科的切除の後で疾患の再発のリスクが高い患者、導入化学療法の後完全な寛解期において悪性腫瘍を持つ患者、または自己および同種間末梢血液幹細胞の移植の後微小残存病変を持つ患者が、ＩＬ−１２を用いた療法の適切な候補になり得る。それはまた、免疫増強剤としても用いることができる。しかしながら、ＩＬ−１２の全身投与は容量制限毒性を示した。腫瘍などの局在的な炎症プロセスにおいてＩＬ−１２の産生を促進させる本発明の化合物は、ＩＬ−１２の使用との併用で毒性を抑制することで、ＩＬ−１２の全身投与について重要な利点を有している。

【0051】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物は(ｉ)がんのような、炎症状態におけるＩＬ−１２産生の刺激および／または促進、(ii)リンパ球および／またはＮＫ細胞の、細胞溶解性の抗腫瘍活性の刺激、および／または(iii)確立された腫瘍および／または原発固形腫瘍の退縮誘発に有用である。

【0052】

ＣＴＧＦとがんの進行
結合組織成長因子(ＣＴＧＦ)は、がんにおける治療介入の貴重な標的である。ＣＴＧＦは最初期遺伝子によってコードされる、分泌マトリクス結合タンパク質のＣＣＮファミリーの１つである。ＣＴＧＦは血管新生および腫瘍の成において様々な役割を演じる。ＣＴＧＦの発現は腫瘍の発生と進行に関連があることが示されている。例えば、ＣＴＧＦ発現のレベルは、乳がんにおける骨への転移(Y. Kang et al. in cancer Cell. 3, 537-549(2003)参照)、膠芽細胞腫の成長(L.H. Pan et al. in Neurol. Res. 24, 677-6583(2002))、食道腺癌の予後不良(A. Koliopanos et al. in World J. Surg. 26, 420-427(2002))、膵臓がん細胞の攻撃的挙動(C. Wenger et al. in Oncogene 18, 1073-1080(1999))および浸潤性黒色腫(M. Jubo et al. in Br. J. Dermatol. 139, 192-197(1998))と正の相関がある。ＣＴＧＦは、血管新生、骨形成、腎疾患、皮膚障害および腫瘍発生などの広く様々な生物学的または病理的なプロセスに関与している多機能シグナル伝達修飾因子と信じられている。ＣＴＧＦを発現する少なくとも２１の異なるヒトの腫瘍またはがんがあり、がんの生物学的な仕組みや進行への影響を示している。特に興味深いのは、ＣＴＧＦはヒトの腫瘍細胞または周りの間質細胞に発現するという事実であり、このような腫瘍細胞等として急性リンパ性白血病、乳がん細胞、子宮頸がん、子宮頸がん、軟骨肉腫、皮膚線維組織球および血管腫瘍、食道がん、胃がん、膠芽細胞腫および神経膠腫、肝細胞癌、喉頭扁平上皮細胞癌、非小細胞肺がん、黒色腫、筋線維芽腫瘍、口内扁平上皮癌(ＳＳＣ)、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、横紋筋肉腫およびウィルムス腫瘍が挙げられる。(C.-Y. Chu et al. in J. Biomed. Sci. 15, 675-685(2008)参照)

【0053】

以下の実施例に示される通り、本発明の化合物はＮＨＤＦにおいて、ＴＧＦに誘発されるＣＴＧＦの産生を阻害する能力がある。これらの結果は、本発明の化合物は、ＣＴＧＦの産生と発現を阻害することで抗腫瘍効果を発揮する能力があることを示唆している。よって本発明の化合物は、ＣＴＧＦが介する活性を阻害することにより、腫瘍成長と転移に対する多方面からの攻撃を提供し得る。

【0054】

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物は(ｉ)ＴＧＦに誘発されるＣＴＧＦ産生の阻害、(ii)血管新生阻害、上皮間葉移行阻害(ＥＭＴ)を含むがこれらに限定されない、対象におけるＣＴＧＦが介する活性の阻害、および／または(iii)腫瘍細胞の移動とそれに続く開始と第２の腫瘍の確立の阻害、または転移の阻害に有用である。

【0055】

本発明の追加の態様は新しい抗がん活性、例えばインターロイキン−１２(ＩＬ−１２)の導入および／または結合組織成長因子(ＣＴＧＦ)阻害、を有する薬剤に関する。本発明の化合物／薬剤は以下に例示されるように、がんの治療において、低減された毒性を示す。本発明はまた、医師が、標準的な現在の商品化された化学療法剤の作用メカニズムとは異なるものとして、または化学療法剤と組み合わせて使用するときに相乗作用を提供するものとして、適切な抗がん活性を有する化合物および化合物の組み合わせの賢明な選択を行う治療方法を包含する。このような方法により、特定のがん治療において、新しい、より耐久性のある(例えば薬剤耐性に対して感受性が低い)、毒性の低減された治療法を提供することが可能となる。更に、内在性のＩＬ−１２の促進および／またはＣＴＧＦの阻害は正常細胞の機能に対して有害でないため、本発明の化合物によるがんの治療方法は、特に標準的な化学療法剤と比較して相対的に有毒でないことが期待される。

【0056】

Ｄ)医薬組成物および製剤
本発明の関連する態様は、本明細書に記載の本発明の化合物(例えば式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式IIの化合物)のうちの１またはそれ以上を治療的有効量含む医薬組成物に関する。上記に示す通り、本発明の医薬組成物は、対象において様々ながんの予防および／または治療、がんのような炎症状態におけるＩＬ−１２産生の刺激および／または促進、リンパ球および／またはＮＫ細胞の細胞溶解性の抗腫瘍活性の刺激、確立された腫瘍および／または原発固形腫瘍の退縮誘発、および／またはＴＧＦに誘発されるＣＴＧＦ産生の阻害とそれに続くＣＴＧＦが介する活性の阻害、において有用であり得る。

【0057】

本明細書において「治療的有効量」という用語は、特定の障害、疾患または病態を治療または予防するために対象に投与されるとき、それらの障害、疾患、または病態のかかる治療または予防の効果に十分な化合物の量を意味する。本明細書において、「治療的有効量」という用語は更に、対象において、がんのような炎症状態におけるＩＬ−１２産生を刺激および／または促進する、リンパ球および／またはＮＫ細胞の細胞溶解性の抗腫瘍活性を刺激する、確立された腫瘍および／または原発固形腫瘍の退縮を誘発する、ＴＧＦに誘発されるＣＴＧＦ産生を阻害する、および／またはＣＴＧＦが介する活性を阻害する量を意味する。用量および治療的有効量は、例えば、用いられる具体的な薬剤の活性、対象の年齢、体重、通常の健康状態、性別、および食事、投与の時間、投与の経路、排泄の率、および薬物の任意の組み合わせ、妥当な場合、医師が所望する、化合物が対象に及ぼす影響(例えば、生存期間および／または標準的だがより有毒な抗がん剤の量および／または投与期間と関連している生活の質に加えて、腫瘍量のおよび／または腫瘍大きさの低減を含む要因によって証明された全体または部分的な反応)、および化合物の特性(例えば生物学的利用能、安定性、効力、毒性等)、および対象が患う特定の障害を含む様々な要因に応じて異なり得る。加えて、治療的有効量は、対象の血液パラメータ(例えば、脂質プロフィール、インスリンレベル、糖血)、病状の重症度、臓器機能、または基礎疾患もしくは合併症に依存し得る。このような適切な用量は、本明細書に記載される測定を含む任意の利用可能な測定を用いて決定され得る。本発明の１つまたはそれ以上の化合物がヒトに投与される場合、医師は、例えば、最初に比較的低用量を処方し、その後、適切な反応が得られるまで用量を増加させてもよい。投与される用量は最終的に癌専門医の裁量による。しかしながら一般的な用量は、経口投与される場合は１日当たり１からおよそ１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、静脈内または皮下に投与される場合は１日当たり０.０１からおよそ１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。

【0058】

本明細書において、「医薬組成物」という用語は、本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式IIのうちの少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの薬剤的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤の存在を指す。本明細書において、「薬剤的に許容できる担体」「薬剤的に許容できる希釈剤」または「薬剤的に許容できる賦形剤」という用語は、制限なしに対象、好ましくはヒトにおける使用に許容される、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存料、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、乳化剤、またはリポソーム、シクロデキストリン、カプセル化ポリマー送達系、もしくはポリエチレングリコールマトリックス等のカプセル化剤を意味することが意図される。好ましくは、それは、動物、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認され、または承認され得るか、あるいは米国薬局方もしくは他の一般的に認められている薬局方に列挙されている化合物または組成物を指す。薬剤的に許容できる担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール)、それらの好適な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってもよい。薬学的に許容できる担体のさらなる例としては、次のものが挙げられるがこれらに限定されない。注射用ＵＳＰ用の水、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース、および塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル注射液等であるが、それらに限定されない水性担体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール等であるが、それらに限定されない水混和性担体；ならびにトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジル等であるが、それらに限定されない非水性担体。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等の添加によって達成することができる。多くの場合、組成物中には、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトール等のポリアルコールが含まれる。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含むことによって引き起こすことができる。

【0059】

本発明の組成物は１またはそれ以上の、本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式IIの化合物、またはそれらの薬剤的に許容できる誘導体、塩、プロドラッグ、これらの異性体または鏡像異性体を含んでも良い。活性化合物の製剤は、経腸、粘膜(舌下、肺、および直腸を含む)、非経口(筋肉内、動脈内、皮内、皮下、および静脈内を含む)、または局所(軟膏、クリーム、およびローションを含む)投与に適切な形態の医薬組成物を提供できるように製造することができる。製剤は、必要に応じて、区分された用量単位で都合よく提供でき、また医薬製剤の分野で周知の任意の方法により製造できる。どの方法も、活性薬剤成分を必要に応じて液体担体または微粉末固体担体またはその両方と合わせるステップを含む。必要に応じ、上記製剤は活性薬剤成分の徐放を提供できるように適応させることもできる。当該技術分野で周知の徐放性製剤は、ボーラス注射、連続注入、生体適合性ポリマー、またはリポソームの使用を含む。

【0060】

Ｅ)キット
本発明の化合物は、任意に容器(例えば、パッケージ、ボックス、バイアル等)を含むキットの一部としてパッケージ化されてもよい。キットは、本明細書に記載される方法に従って商業的に使用されてもよく、本発明の方法における使用のための説明書を含んでもよい。追加のキット構成成分は、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、酸化防止剤、保存料、または金属キレート剤を含んでもよい。追加のキット構成成分は、純粋な組成物として、または１つ以上の追加的なキット構成成分を包含した水性もしくは有機溶液として存在する。キット構成成分のいずれかまたは全ては、さらに任意に緩衝剤を含む。

【0061】

本発明の化合物は、同時にまたは同一の投与経路で患者に投与される場合とされない場合がある。したがって、本発明の方法は、医師によって使用される時に、適量の２若しくはそれ以上の活性成分を患者に投与することを簡素化できるキットを包含する。

【0062】

本発明の典型的なキットは、本発明の少なくとも１つの化合物の単位剤形、例えば、本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式IIＢ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの追加的活性成分の単位剤形を含む。本発明に従った化合物と併用できる追加的活性成分の例としては、上で示された本発明の化合物と併用可能な抗がん剤のうちのいずれかが挙げられるが、それらに限定されない。

【0063】

本発明のキットは、１またはそれ以上の活性成分を投与するために使用できる、薬剤的に許容できる担体をさらに含むことができる。例えば、活性成分が非経口投与のためには再構成されなければならない固形で提供される場合、キットは、好適な媒体の密閉容器を含むことができ、当該密閉容器中で活性成分が溶解され、微粒子を含まない、非経口投与に好適な無菌溶液が形成される。薬剤的に許容される担体の例は、上で提供されている。

【実施例】

【0064】

以下の実施例により、本発明の実施方法についてさらに説明するが、それらに限定されるものではない。

【0065】

装置：
ＨＰＬＣクロマトグラムおよび質量スペクトルは全て、溶出液として０.０１％ＴＦＡを含む１５〜９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏの勾配で５分間にわたって、２ｍＬ／分の流速により、分析用Ｃ１８カラム(２５０×４.６ｍｍ、５ミクロン)を用いて、ＨＰ１１００ＬＣ−ＭＳアジレント機器(Agilent instrument)で記録した。

【0066】

実施例１：置換フェニル酢酸化合物の調製。
化合物Ｉ：改変薗頭法を用いた(３−ペンチルフェニル)酢酸のナトリウム塩の合成：

【化13】

【0067】

ステップ１：室温のエタノール(１００ｍＬ)中の３−ブロモフェニル酢酸(５.０２ｇ、２３.３３ｍｍｏｌ)の溶液／懸濁液に、濃硫酸(１ｍＬ)を添加した。次いで、その無色の溶液を８０℃で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(２５ｍＬ)、水(２５ｍＬ)で希釈し、２つの層を分離した。水層を酢酸エチル(２×２５ｍＬ)およびブライン(２０ｍＬ)で抽出した。まとめた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液(２×２５ｍＬ)、ブライン(２５ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液のろ過後、それを蒸発させて乾燥した。こうして薄黄色の油(５.４ｇ、９５％)を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ１.２６(ｔ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、３Ｈ)、３.５７(ｓ、２Ｈ)、４.１５(Ｑ、Ｊ＝７.０および１４.３Ｈｚ、２Ｈ)、７.１７−７.２６(ｍ、２Ｈ)、７.３８−７.４４(ｍ、１Ｈ)、７.４４(ｄ、Ｊ＝１.５６Ｈｚ、１Ｈ)。

【0068】

ステップ２：(３−ブロモフェニル)酢酸エチル(０.３ｇ、１.２４ｍｍｏｌ)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物(０.９７ｇ、３.７２ｍｍｏｌ)の混合物を、密閉管中、ＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(２６ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ；３モル％)および１−ペンチン(３６７μＬ、３.７２ｍｍｏｌ)で処理した。管を８０℃で２時間加熱した。混合物を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させて粗生成物を得た。バイオタージ(Biotage)(商標)２５Ｍカラム(シリカ)を用いて酢酸エチル／ヘキサン０：１〜２：９８で溶出して精製し、淡黄色の油(０.２３ｇ、７９％)として、(３−(ペンチン−１−イル)フェニル)酢酸エチルを得た。

【0069】

ステップ３：窒素雰囲気下、エタノール(５ｍＬ)中の[３−[ペンチン−１−イル]フェニル]−酢酸エチル(０.２３ｇ、０.９８ｍｍｏｌ)に、パラジウム炭素(１０％、２５ｍｇ、１０％ｗ／ｗ)を添加した。水素雰囲気下、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。溶液をろ過し、パラジウム／炭素をエタノール(２０ｍＬ)で洗浄した。ろ液をシリカゲルで濃縮した。１０％ヘキサン／酢酸エチルの混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。透明の油が得られた(０.２１ｇ、９０％)。

【0070】

ステップ４：テトラヒドロフラン(５ｍＬ)、メタノール(１.５ｍＬ)および水(１.５ｍＬ)中のエステル(０.２ｇ、０.９ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム(０.０９ｇ、３.６ｍｍｏｌ)を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。不溶性物質をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。次いで残渣を２Ｍ ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(０：１０〜４：６)を用いて、４０Ｌバイオタージ(Biotage)(商標)カラム(シリカ)で粗物質を精製した。こうして白色のゴム状の固体として、純粋な(３−ペンチルフェニル)酢酸(０.１９ｇ、９９％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ０.９０(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.２８−１.３８(ｍ、４Ｈ)、１.６１(ｑｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１５.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５８(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.５６(ｓ、２Ｈ)、７.０７(ｍ、３Ｈ)、７.２０(ｍ、１Ｈ)；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ２０７(ＭＨ^＋)；ＨＰＬＣ：４.３分。

【0071】

ステップ５：撹拌したエタノール(４ｍＬ)および水(１ｍＬ)中の該酸(０.１９ｇ、０.８２ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(０.０７ｇ、０.８２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色のゴム状の固体を水に溶解し、溶液を凍結乾燥した。こうして白色の固体として、(３−ペンチルフェニル)酢酸の純粋なナトリウム塩(０.１７ｇ、９２％)を得た。融点１２４−１２６℃； ^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ０.８９(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.２８−１.３７(ｍ、４Ｈ)、１.６０(ｑｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１５.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５６(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.４３(ｓ、２Ｈ)、６.９６(ｍ、１Ｈ)、７.１２(ｍ、３Ｈ)；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ２０７((ＭＨ^＋)；ＨＰＬＣ：４.３分。

【0072】

化合物II、３−(３−ペンチルフェニル)プロピオン酸のナトリウム塩。
３−オキソ−３−ブロモフェニルプロピオン酸エチルエステルから始めて、化合物Ｉと同様に上記化合物を調製した。ケトン基および二重結合は、水素圧条件下、エタノール中パラジウム／炭素を用いて同時に還元した。白色の固体；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.１４−７.１０(ｍ、１Ｈ)、７.０４−７.００(ｍ、２Ｈ)、６.９５−６.９３(ｍ、１Ｈ)、２.８８−２.８４(ｍ、２Ｈ)、２.５５(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.４４−２.４０(ｍ、２Ｈ)、１.６３−１.５５(ｍ、２Ｈ)、１.３５−１.２８(ｍ、４Ｈ)、０.９０(ｍ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ１７９.３、１４１.２、１４０.８、１２６.７、１２６.４、１２４.０、１２３.８、３８.６、３４.２、３１.２、２９.９、２９.８、２０.９、１１.７；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ２０３(ＭＨ^＋−ＣＯ−ＮａＯＨ)；ＨＰＬＣ：４.５分。

【0073】

化合物IV、Ｅ−(３−ペンタ−１−エニル−フェニル)酢酸のナトリウム塩。
Ｅ−(３−ペンタ−１−エニル−フェニル)酢酸メチルエステルから始めて、化合物Ｉと同様に上記化合物を調製した。Ｅ−(３−ペンタ−１−エニル−フェニル)酢酸メチルエステルは、鈴木条件(Suzuki conditions)で３−ブロモフェニル酢酸メチルエステルをトランス−１−ペンテニルボロン酸ピナコールエステルと反応させることにより調製した。白色の固体；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ＝７.３２(ｓ、１Ｈ)、７.１１−７.１８(ｍ、３Ｈ)、６.３５(ｄ、Ｊ＝１５.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.２０−６.２７(ｍ、１Ｈ)、３.４４(ｓ、２Ｈ)、２.１９(ｍ、２Ｈ)、１.４５−１.５４(ｍ、２Ｈ)、０.９６(ｔ、Ｊ＝７.４、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ＝１７９.２６、１３８.２５、１３７.９２、１３０.３２、１３０.０４、１２８.０６、１２７.５９、１２６.６０、１２３.５２、４５.２１、３５.０６、２２.５２、１２.８９；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ２０５(ＭＨ^＋)；ＨＰＬＣ：４.１分。

【0074】

化合物Ｖ、Ｅ／Ｚ−(３−ペンタ−３−エニルフェニル)酢酸のナトリウム塩。

【化14】

【0075】

ステップ１：メタノール(１５０ｍＭ)中の(３−ブロモフェニル)酢酸(１２.２ｇ、５６.８ｍｍｏｌ)の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸(５.４ｇ、２８.４ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を還流状態で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／水(３：２)の混合物に溶解した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。シリカパッドを用いてヘキサン／酢酸エチル(９：１)の混合物で溶出し、残渣を精製した。こうして無色の油として、(３−ブロモフェニル)酢酸メチルエステル(１１.７ｇ、９０％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ＝７.４６(ｍ、１Ｈ)、７.４１(ｍ、１Ｈ)、７.２２(ｍ、２Ｈ)、３.６８(ｓ、３Ｈ)、３.６５(ｓ、２Ｈ)；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２２９(ＭＨ^＋)；ＨＰＬＣ：３.８分。

【0076】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブタノール(２４ｍＬ)中のエステル(６.０ｇ、２６.２ｍｍｏｌ)の溶液に、窒素下でヨウ化ナトリウム(７.８ｇ、５２.４ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン(０.３ｍＬ、２.６ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(０.３ｇ、１.３ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を、マイクロ波装置で１４５℃で１時間加熱した。水(１００ｍＬ)を添加し、生成物を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル(８：２)の混合物を用いて、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。こうして無色の油として、３−ヨウ化フェニル酢酸メチルエステル(６.６ｇ、８６％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ＝７.６３(ｍ、１Ｈ)、７.５８−７.６１(ｍ、１Ｈ)、７.２３−７.２６(ｍ、１Ｈ)、７.０５(ｄｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.６９(ｓ、３Ｈ)、３.５６(ｓ、２Ｈ)；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２７７(ＭＨ^＋)。

【0077】

ステップ３：ヨウ化エステル(６.２ｇ、２２.５ｍｍｏｌ)を、窒素下で塩化パラジウム(０.１６ｇ、０.２２ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(５９.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)およびジエチルアミン(６０ｍＬ)と混合した。この混合物に、ヨウ化銅(Ｉ)(４３ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)およびプロパルギルアルコール(１.５７ｇ、２８.１ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を一晩４５℃で撹拌した。ジエチルアミンを減圧下で除去し、１００ｍＬの水を添加した。次いで、混合物を酢酸エチル(３×３０ｍＬ)で抽出し、酢酸エチル／ヘキサン(３０％)の混合物を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。こうして茶色がかった油として、純粋な[３−(３−ヒドロキシプロパ−１−イニル)フェニル]酢酸メチルエステル(３.８ｇ、８４％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ＝７.３３−７.３７(ｍ、２Ｈ)、７.２３−７.３０(ｍ、２Ｈ)、４.４９(ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、２Ｈ)、３.６９(ｓ、３Ｈ)、３.６０(ｓ、２Ｈ)、１.６８(ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、１Ｈ)；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２２７(ＭＮａ^＋)；ＨＰＬＣ：２.７分。

【0078】

ステップ４：エタノール(７０ｍＬ)中のメチルエステル(３.８ｇ、１８.７ｍｍｏｌ)に、窒素下で１０％パラジウム／炭素(０.３０ｇ)を添加した。雰囲気を水素に変えた。混合物を室温で一晩激しく撹拌した。溶液をろ過し、パラジウム／炭素をエタノール(５０ｍＬ)で洗浄した。ろ液を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル(３：２)の混合物を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。こうして無色の油として、純粋な３−(３−ヒドロキシプロピル)フェニル]酢酸メチルエステル(３.２０ｇ、８２％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ＝７.２１(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１１(ｓ、１Ｈ)、７.０７(ｍ、２Ｈ)、３.６７(ｓ、３Ｈ)、３.６１(ｓ、２Ｈ)、３.５６(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.６６(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.７８−１８５(ｍ、２Ｈ)；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ＝２０９(ＭＨ^＋)；ＨＰＬＣ：２.６分。

【0079】

ステップ５：０℃、窒素下で、クロロクロム酸ピリジニウム(１.４４ｇ、６.７０ｍｍｏｌ)および分子篩を、乾燥ジクロロメタン(２０ｍＬ)中のメチルエステル(０.９ｇ、４.４ｍｍｏｌ)の溶液に添加した。反応混合物を０℃で２０分、室温で３時間撹拌した。エーテル(２０ｍＬ)を添加し、沈殿物をろ過し、エーテル(４０ｍＬ)で洗浄した。ろ液を蒸発させ、茶色がかった油として、[３−(３−オキソプロピル)フェニル]酢酸メチルエステル(０.９ｇ、９７％)を得た。該アルデヒドを、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ＝９.８２(ｔ、Ｊ＝１.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.２４−７.２８(ｍ、２Ｈ)、７.１１(ｍ、２Ｈ)、３.６９(ｓ、３Ｈ)、３.６０(ｓ、２Ｈ)、２.９５(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.８０(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)。

【0080】

ステップ６：該アルデヒド(０.９ｇ、４.３ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(９ｍＬ)に溶解した。−１０℃の無水テトラヒドロフラン(１７ｍＬ)中の(エチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(２.１ｇ、５.６ｍｍｏｌ)の溶液を含む別のフラスコに、２.３Ｍ ｎ−ブチルリチウム(１.９４ｍＬ、５.８ｍｍｏｌ)の溶液を添加した。このオレンジ色の溶液をこの温度で２０分、０℃で４０分撹拌した。この溶液に該アルデヒドを添加し、混合物を１時間０℃で、室温で一晩撹拌した。水(３０ｍＬ)を添加し、有機層をエーテル(３×３０ｍＬ)で抽出した。まとめたエーテル層をブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、溶出液として石油エーテル／酢酸エチル(９５％)の混合物を用いて、残渣を精製した。こうして無色の油として、純粋なＥ／Ｚ−(３−ペンタ−３−エニル−フェニル)酢酸メチルエステル(０.２５ｇ、２７％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ＝７.１３−７.１８(ｍ、１Ｈ)、７.０６−７.０８(ｍ、３Ｈ)、５.３１−５.４４(ｍ、２Ｈ)、３.６２(ｓ、３Ｈ)、３.５２(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.５７(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.２５−２.３１(ｍ、２Ｈ)、１.５７(ｄｄ、Ｊ＝３,３、１.４Ｈｚ、３Ｈ)。

【0081】

ステップ７：テトラヒドロフラン(３ｍＬ)、メタノール(１.５ｍＬ)および水(１.５ｍＬ)中の該オレフィン(０.１３ｇ、０.６０ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム(７３ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ)を０℃で添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を濃縮し、２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル(３×１５ｍＬ)で抽出した。有機相を乾燥し、高真空下で蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン(２０％)を用いてシリカパッドで、粗生成物を精製した。こうして無色の油として、純粋なＥ／Ｚ−(３−ペンタ−３−エニルフェニル)酢酸(０.１２ｇ、１００％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ＝１０.７０−１１.５０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７.２６−７.３０(ｍ、１Ｈ)、７.１３−７.２０(ｍ、３Ｈ)、５.４４−５.５３(ｍ、２Ｈ)、３.６５(ｓ、２Ｈ)、２.６７−２.７１(ｍ、２Ｈ)、２.３３−２.４２(ｍ、２Ｈ)、１.５８−１.６８(ｍ、３Ｈ)。

【0082】

ステップ８：撹拌したエタノール(３ｍＬ)および水(２ｍＬ)中の該酸(０.１２ｇ、０.６ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(５０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を水(７０ｍＬ)で希釈し、溶液を凍結乾燥した。こうして白色の固体として、純粋なＥ／Ｚ−(３−ペンタ−３−エニルフェニル)酢酸のナトリウム塩(０.１４ｇ、９０％)を得た。^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ)：(メジャー、Ｅ−異性体)δ＝７.１２(ｄｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.００(ｓ、１Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９５(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.２７−５.３８(ｍ、２Ｈ)、３.３３(ｓ、２Ｈ)、２.５３−２.４８(ｍ、２Ｈ)、２.１３−２.２４(ｍ、２Ｈ)、１.３５−１.４４(ｍ、３Ｈ)。

【0083】

化合物VII、３−(４−フルオロ−３−ペンチルフェニル)プロピオン酸のナトリウム塩。
Ｅ−メチル３−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アクリレートから始めて、化合物Ｉと同様に上記化合物を調製した。Ｅ−メチル３−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アクリレートは無水ジクロロメタン中の３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドおよびエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランの溶液を室温で混合することにより調製した。白色の固体；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ＝６.６７−６.７４(ｍ、２Ｈ)、６.５８(ｍ、１Ｈ)、２.４９(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.２３(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.１５(ｍ、２Ｈ)、１.２５(ｍ、２Ｈ)、０.９９−１.０６(ｍ、４Ｈ)、０.６１(ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ)：δ＝１８２.３８、１６０.６９、１５８.２８、１３７.３７、１３０.３４、１２９.５８、１２６.８４、１１４.９９、３９.６８、３１.５１、２９.９２、２８.９０、２２.３１、１６.６６；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ２２１(ＭＨ^＋−Ｈ_２Ｏ)；ＨＰＬＣ：４.５分。

【0084】

化合物VIII、[３−ヒドロキシ−５−ペンチルフェニル]酢酸のナトリウム塩。

【化15】

【0085】

ステップ１：アセトン(１００ｍＬ)中の[３,５−ジヒドロキシフェニル]酢酸メチル(２.１ｇ、１１.５ｍｍｏｌ)の溶液を、炭酸カリウム(２.４ｇ、１７.４ｍｍｏｌ)、ヨウ化カリウム(０.３８ｇ、２.３１ｍｍｏｌ)およびベンジルブロミド(１.５ｍＬ、１２.７ｍｍｏｌ)で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタン(×３)で抽出した。あわせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗物質をバイオタージ(Biotage)(商標)４０Ｍカラム(シリカ)を用いて４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、[３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシフェニル]酢酸メチル(１.０ｇ、３３％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.３２−７.４２(ｍ、５Ｈ)、６.４８(ｄ、Ｊ＝１.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.３８−６.３９(ｍ、２Ｈ)、４.９９(ｓ、２Ｈ)、３.６９(ｓ、３Ｈ)、３.５３(ｓ、２Ｈ)。

【0086】

ステップ２：０℃のジクロロメタン(１５ｍＬ)中のベンジルエーテル(１.０４ｇ、３.８ｍｍｏｌ)の溶液をＮ−フェニル−ビス(トリフルオロスルホニル)イミド(１.４０ｇ、３.９ｍｍｏｌ)で処理し、次いでトリエチルアミン(０.６ｍＬ、４.１ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。反応物を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いでジエチルエーテル(×２)で抽出した。あわせた有機抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水(×２)および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。バイオタージ(Biotage)(商標)４０Ｍカラム(シリカ)を用いて酢酸エチル／ヘキサン０：１〜１：４で溶出して精製し、[３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル]酢酸メチル(１.２ｇ、７９％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.３６−７.４６(ｍ、５Ｈ)、６.９８(ｓ、１Ｈ)、６.９７(ｓ、１Ｈ)、６.８４(ｓ、１Ｈ)、５.０６(ｓ、２Ｈ)、３.７２(ｓ、３Ｈ)、３.６３(ｓ、２Ｈ)。

【0087】

ステップ３：ジメトキシエタン(５ｍＬ)中のＥ−１−ペンテン−１−イルボロン酸ピナコールエステル(０.８ｇ、３.９ｍｍｏｌ)の溶液を、ジメトキシエタン(５ｍＬ)中のトリフラート(１.２ｇ、３.０ｍｍｏｌ)の溶液で処理した。溶液をパラジウムゼロ(０.７ｇ、０.６ｍｍｏｌ)および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(１.３ｍＬ、２.６ｍｍｏｌ)で処理した。次いで混合物を９０℃で３日加熱した。反応物を室温まで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を真空中で蒸発させ、粗物質をバイオタージ(Biotage)(商標)２５Ｍカラム(シリカ)を用いて、酢酸エチル／ヘキサン０：１〜５：９５で溶出して精製し、[３−ベンジルオキシ−５−[ペンタ−１−エニル]フェニル]酢酸メチル(０.４ｇ、４０％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.３６−７.４７(ｍ、５Ｈ)、６.９０−６.９２(ｍ、２Ｈ)、６.７９(ｄｄ、Ｊ＝２.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.３５(ｄ、Ｊ＝１５.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.２４(ｄｔ、Ｊ＝１５.９、６.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.０７(ｓ、２Ｈ)、３.７０(ｓ、３Ｈ)、３.５９(ｓ、２Ｈ)、２.２０(ｔｄ、Ｊ＝７.４、６.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.５１(ｄｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、０.９８(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、３Ｈ)。

【0088】

ステップ４：エタノール(１３ｍＬ)中の該アルケン(０.４ｇ、１.２ｍｍｏｌ)の溶液を１％パラジウム炭素(４０ｍｇ)で処理した。混合物を１気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。反応物をろ過し、真空中で蒸発させ、バイオタージ(Biotage)(商標)２５Ｓカラム(シリカ)を用いて、酢酸エチル／ヘキサン０：１〜１５：８５で溶出して精製し、[３−ヒドロキシ−５−ペンチルフェニル]酢酸メチル(０.３ｇ、９３％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ６.６４(ｓ、１Ｈ)、６.５８−６.６０(ｍ、２Ｈ)、３.７０(ｓ、３Ｈ)、３.５５(ｓ、２Ｈ)、２.５１(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、１.５５−１.５９(ｍ、２Ｈ)、１.２８−１.３４(ｍ、４Ｈ)、０.８８(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)。

【0089】

ステップ５：エタノール(１２ｍＬ)中の該エステル(０.３ｇ、１.３ｍｍｏｌ)の溶液を水(３ｍＬ)および水酸化リチウム(１５５ｍｇ、６.４ｍｍｏｌ)で処理し、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。反応混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し；ジクロロメタンで洗浄し；次いで１Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタン(×３)で抽出した。あわせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した(０.３ｇ、９５％)。この物質をさらなる精製をせずに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ６.６６(ｓ、１Ｈ)、６.５８−６.５９(ｍ、２Ｈ)、３.５５(ｓ、２Ｈ)、２.５２(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、１.５５−１.５９(ｍ、２Ｈ)。

【0090】

ステップ６：エタノール(６ｍＬ)および水(６ｍＬ)中の該酸(０.２７ｇ、１.２３ｍｍｏｌ)の溶液を炭酸水素ナトリウム(０.１ｇ、１.２ｍｍｏｌ)で処理し、反応物を室温で数時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、溶液を水で希釈し、ろ過し(０.２μｍ)、凍結乾燥して、白色の固体として、[３−ヒドロキシ−５−ペンチルフェニル]酢酸ナトリウム(０.３ｇ、９５％)を得た。融点２６３−２６６℃；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ６.６３(ｓ、１Ｈ)、６.５８(ｓ、１Ｈ)、６.４２(ｓ、１Ｈ)、３.３６(ｓ、２Ｈ)、２.４８(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.５５−１.６２(ｍ、２Ｈ)、１.２６−１.３８(ｍ、４Ｈ)、０.８９(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ１７７.７９、１５５.３１、１４２.３６、１３７.６２、１１９.０８、１１１.６６、１１１.１８、４３.７０、３４.１７、２９.９５、２９.５６、２０.８７、１１.６４；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ４４５.２(２Ｍ−２Ｎａ^＋＋３Ｈ^＋)、ｍ／ｚ２２３(Ｍ−Ｎａ^＋＋２Ｈ^＋)；ＨＰＬＣ：３.５分。

【0091】

化合物ＩＸ、２−[４−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル]酢酸ナトリウム

【化16】

【0092】

アセトン(２５ｍＬ)中の２−[３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル]酢酸(２.０ｇ、８.７ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(３.７ｇ、２６.７ｍｍｏｌ)およびヨウ化カリウム(５７７ｍｇ、３.５ｍｍｏｌ)の混合物をベンジルブロミド(２.６ｍＬ、２２.０ｍｍｏｌ)で処理し、反応物を室温で３日撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１００ｍＬ)および１Ｍ塩酸(１００ｍＬ)に分配し；次いで有機相を飽和塩酸ナトリウム(５０ｍＬ)で洗浄し；硫酸ナトリウム上で乾燥し；ろ過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。バイオタージ(Biotage)(商標)ＳＰ１システム(４０Ｍシリカ；２５ＣＶの０〜５０％酢酸エチルで溶出)を用いて精製し、無色の油として、２−[４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェニル]酢酸ベンジル(３.４ｇ、９４％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.４７−７.５２(ｍ、３Ｈ)、７.３２−７.４２(ｍ、８Ｈ)、７.１５(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.８９(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.１５(ｓ、２Ｈ)、５.１４(ｓ、２Ｈ)、３.５９(ｓ、２Ｈ)。２−[４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェニル]酢酸ベンジル(３.１ｇ、７.５ｍｍｏｌ)の標準的なプロトコルに従った鈴木カップリング(Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇ)により、(Ｅ)−２−[４−ベンジルオキシ−３−[ペンタ−１−エニル]フェニル]酢酸ベンジル(２.２ｇ、７２％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.３２−７.４７(ｍ、１１Ｈ)、７.０８(ｄｄ、Ｊ＝８.３、２.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.８９(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７７(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.２３(ｄｔ、Ｊ＝１６.０、７.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.１５(ｓ、２Ｈ)、５.１０(ｓ、２Ｈ)、３.６２(ｓ、２Ｈ)、２.２１(ｔｄｄ、Ｊ＝７.２、７.２、１.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.５０(ｑｔ、Ｊ＝７.４、７.２Ｈｚ、２Ｈ)、０.９７(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、３Ｈ)。次いで、酢酸エチル(２０ｍＬ)中の該エステル(２.２ｇ、５.４ｍｍｏｌ)の溶液を、パラジウム炭素(１０％ｗ／ｗＰｄ；２１５ｍｇ)で処理した。混合物を水素下、完全に真空脱気した。反応物を１気圧の水素下、室温で１７時間撹拌し、次いでセライトでろ過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。バイオタージ(Biotage)(商標)ＳＰ１システム(２５Ｍシリカカートリッジ；３０ＣＶの０〜５０％酢酸エチルで溶出)を用いて精製し、２−[４−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル]酢酸(１.１ｇ、９１％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.０２(ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７(ｄｄ、Ｊ＝８.１、２.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６３(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.３４(ｓ、２Ｈ)、２.５３(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.５６−１.６３(ｍ、２Ｈ)、１.３１−１.３７(ｍ、４Ｈ)、０.８９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ１７８.６０、１５３.１９、１３１.３４、１２９.４０、１２７.９８、１２５.３２、１１５.６１、４０.５５、３２.０１、３０.１７、２９.６４、２２.８０、１４.２９。次いで得られた酸(１.１ｇ、５.１ｍｍｏｌ)を標準的なプロトコルによりナトリウム塩に変換し、白色の固体として、２−[４−ヒドロキシ−３−ペンチルフェニル]酢酸ナトリウム(１.３ｇ、定量的収量)を得た。融点１９３−１９７℃；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ７.０１(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.９３(ｄｄ、Ｊ＝８.１、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.５５(ｓ、２Ｈ)、２.５６(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.５４−１.５９(ｍ、２Ｈ)、１.２８−１.３８(ｍ、４Ｈ)、０.９０(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ１８０.１８、１５３.１７、１３０.５４、１２８.８３、１２８.７４、１２７.０８、１１４.４５、４４.４４、３１.８３、３０.０８、２９.７２、２２.５１、１３.２８；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ４４５.６(２Ｍ−２Ｎａ^＋＋３Ｈ^＋)、２２３.２(Ｍ−Ｎａ^＋＋２Ｈ^＋)、１７７.２(トロピリウムイオン)；ＨＰＬＣ：２.２分。

【0093】

化合物Ｘ、(２−ヒドロキシ−５−ペンチルフェニル)酢酸のナトリウム塩。
５−ブロモ−２−メトキシフェニル酢酸メチルエステルから始めて、化合物Ｉと同様に上記化合物を調製した。メトキシ基の脱メチル化は三臭化ホウ素の溶液(１Ｍ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)を用いて−７８℃で１時間、次いで０℃で２０分間行った。白色の固体；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ＝６.８８(ｍ、２Ｈ)、６.７１(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.５０(ｓ、２Ｈ)、２.４９(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.５４−１.６２(ｍ、２Ｈ)、１.２９−１.３８(ｍ、４Ｈ)、０.９１(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ＝１８０.０８、１５４.０４、１３４.０３、１３０.２６、１２７.３６、１２４.１５、１１６.５７、４２.４８、３４.９１、３１.６０、３１.４２、２２.４５、１３.２４；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ１７７(ＭＨ^＋−ＣＯ−ＮａＯＨ)；ＨＰＬＣ：３.７分。

【0094】

化合物XI、４−ペンチル安息香酸のナトリウム塩。
４−ペンチル安息香酸から始めて、化合物Ｉと同様に上記化合物を調製した。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ)：δ７.６１(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、２Ｈ)、７.１２(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、２.４６(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.３８−１.４５(ｍ、２Ｈ)、１.０４−１.１５(ｍ、４Ｈ)、０.６５(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ)：δ１７５.７９、１４７.２９、１３３.５５、１２９.１５、１２８.４７、３５.０７、３０.８１、３０.４５、２２.００、１３.４２；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ１９３(Ｍ−Ｎａ^＋＋２Ｈ^＋)；ＨＰＬＣ：４.３分。

【0095】

化合物XIII、３−ヘキシル安息香酸のナトリウム塩
３−ヘキシル安息香酸を標準的な手順によりナトリウム塩に変換した。融点１９７−１９９℃；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.７９(ｓ、１Ｈ)、７.７５(ｄｄｄ、Ｊ＝７.０、１.７、１.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.２５(ｄｄ、Ｊ＝７.６、７.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１(ｄｄｄ、Ｊ＝７.６、１.８、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.６３(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.６３(ｔｔ、Ｊ＝７.５、７.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.２７−１.３８(ｍ、６Ｈ)、０.８９(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ１７４.６４、１４２.２９、１３７.６５、１３０.２８、１２９.１３、１２７.４７、１２６.５０、３５.７３、３１.７４、３１.５５、２８.８９、２２.５２、１３.２８；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ２０７.２(Ｍ−Ｎａ^＋＋２Ｈ^＋)；ＨＰＬＣ：３.０。

【0096】

実施例２：置換フェニルプロピオン酸化合物の調製。
一般的なスキーム：

【化17】

【0097】

化合物XIV、(±)３−(４−[４−メトキシフェニル)メトキシ]フェニル)−ヘキサ−４−イン酸。
ｎ＝１、Ｚ＝−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、Ｘ＝ＯおよびＹ＝３−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５−Ｏ−Ｃ_６Ｈ_５である代表的な手順。

【化18】

【0098】

２リットルのフラスコに４−ヒドロキシベンズアルデヒド(５０ｇ、４０９ｍｍｏｌ)および水(４００ｍＬ)を入れた。反応の温度を７５℃に保ち、水(４００ｍＬ)中のスラリーとしてメルドラム酸(６２ｇ、４３０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで氷浴で２時間冷却した。生成物をろ過し、冷水ですすぎ、真空下で乾燥した。こうして黄色の固体として、５−(４−ヒドロキシベンジリデン)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４,６−ジオン(９５ｇ、９４％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ)(ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ９.７５(ｂｒ、ｓ、１Ｈ)；８.２７(ｓ、１Ｈ)；８.２４(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ)；６.９８(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ)；１.７６(ｓ、６Ｈ)。ＭＳ ＥＳＩｍ／ｅ：５１９(２Ｍ＋Ｎａ)。この化合物を無水テトラヒドロフラン(３５０ｍＬ)に溶解し、テトラヒドロフラン(０.５Ｎ、６００ｍＬ)中の１−プロピルマグネシウムブロミドの溶液にゆっくりと添加した。反応混合物は黄色の懸濁液に変化し、それを１５分撹拌した。これを塩化アンモニウム水溶液(０.６Ｎ、７５０ｍＬ)でクエンチし、ヘキサン(８００ｍＬ)で希釈した。次いで水層を飽和硫酸水素カリウムでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル(２×４００ｍＬ)で抽出した。まとめた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、淡黄色の固体として、(±)−５−[１−(４−ヒドロキシフェニル)ブタ−２−イニル]−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４,６−ジオン(３７.０ｇ、９１％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ)(アセトン−ｄ_６)δ８.２６(ｓ、１Ｈ)；７.３９(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８.５Ｈｚ)；６.７６(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８.４Ｈｚ)；４.７３(ｂｒ、ｓ、１Ｈ)；４.４６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２.４Ｈｚ)；１.８２(ｓ、３Ｈ)；１.８１(ｓ、３Ｈ)；１.６４(ｓ、３Ｈ)。ＭＳ ＥＳＩｍ／ｅ：５９９(２Ｍ＋Ｎａ)。該フェノール誘導体(３７ｇ)をジエチルケトン(１６０ｍＬ)および水(８０ｍＬ)の混合物に懸濁し、次いで４８時間加熱還流した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して薄茶色の油とし、これを熱い酢酸エチル：ヘキサン(１：２)から結晶化した。こうして白色の粉末として、(±)３−(４−ヒドロキシフェニル)−ヘキサ−４−イン(２０.０ｇ、７７％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ)(ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ１２.２(ｓ、１Ｈ)；９.２７(ｓ、１Ｈ)；７.１２(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８.５Ｈｚ)；６.６７(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８.６Ｈｚ)；３.８７(ｍ、１Ｈ)；２.５４(ｍ、２Ｈ)；１.８２(ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２.４Ｈｚ)；ＭＳ ＥＳＩｍ／ｅ：２０５(Ｍ＋Ｈ)；２２７(Ｍ＋Ｎａ)。該酸(２３.５ｇ、１１５ｍｍｏｌ)をアセトン(２３０ｍＬ)に溶解し、炭酸水素カリウム(１１.５ｇ、１１５ｍｍｏｌ)で処理した。１５分後、ヨウ化メチル(５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を４０℃で一晩撹拌した。さらにヨウ化メチル(３ｍＬ、４８ｍｍｏｌ)を添加し、２４時間加熱を続けた。不溶性物質をろ過により除去し、アセトンですすいだ。ろ液を濃縮して油を得、それをジクロロメタン中の２.５％メタノールを溶出液として用いて、シリカゲルで精製した。こうして淡黄色の油として、３−(４−ヒドロキシフェニル)ヘキサ−４−イン酸メチルエステル(２１.５ｇ、８５％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ)(アセトン−ｄ_６)δ８.２(ｂｒ、ｓ、１Ｈ)；７.２０(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９.５Ｈｚ)；６.７７(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９.０Ｈｚ)；３.９８(ｍ、１Ｈ)；３.６０(ｓ、３Ｈ)；２.６５(ｍ、２Ｈ)；１.７８(ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２.５Ｈｚ)。ＭＳ ＥＳＩｍ／ｅ：２１９.１(Ｍ＋Ｈ)；２４１(Ｍ＋Ｎａ)。該フェノール(０.９６ｇ、４.４ｍｍｏｌ)および４−メトキシベンジルクロリド(０.７２ｍＬ、５.３ｍｍｏｌ)をアセトン(９ｍＬ)に溶解し、炭酸セシウム(１.４５ｇ、４.４ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。不溶性物質をろ過し、溶液を減圧下で蒸発させた。こうして白色の粉末として、３−[４−(４−メトキシベンジルオキシ)−フェニル]−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル(１.６７ｇ、９５％)を得、これをさらなる精製をせずに用いた。メタノール(３０ｍＭ)中のエステル(１.７ｇ、４.２５ｍｍｏｌ)の溶液に２Ｎ水酸化カリウム(水溶液、３.２ｍＬ)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。該水溶液を１Ｎ ＨＣｌ(水溶液)でｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を水、ブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。こうして灰白色の固体を得た。エタノールからの再結晶化により、白色の粉末として、純粋な(±)３−(４−[４−メトキシフェニル)メトキシ]フェニル)−ヘキサ−４−イン酸(１.２ｇ、７３％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ)(Ｄ_２Ｏ)δ７.３４−７.１８(ｍ、６Ｈ)；６.９５(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６.５Ｈｚ)；５.０５(ｓ、２Ｈ)；３.８８(ｍ、１Ｈ)；２.４７(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８.５Ｈｚ)；２.２８(ｓ、３Ｈ)；１.７２(ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２.５Ｈｚ)。ＭＳ ＥＳＩｍ／ｅ：３０９.１(Ｍ＋Ｈ)；３３１.０(Ｍ＋Ｎａ)。

【0099】

化合物XV、３−(４−(３−フェノキシ−ベンジルアミノ)フェニル)プロピオン酸。
ｎ＝１、Ｚ＝Ｈ、Ｘ＝ＮＨおよびＹ＝３−Ｃ_６Ｈ_５−Ｏ−Ｃ_６Ｈ_５である代表的な手順。

【化19】

【0100】

ジクロロエタン(６０ｍＬ)中の３−フェノキシベンズアルデヒド(３.２ｍＬ、１８.５ｍｍｏｌ)の溶液に３−(４−アミノフェニル)プロピオン酸(３.０ｇ、１８.５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を超音波処理し、マイクロ波バイアル(２０ｍＬ)に移した。反応にマイクロ波装置で１００℃で１０分照射した。溶液を５００ｍＬ丸底フラスコに移し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(７.８ｇ、３６.９ｍｍｏｌ)を混合物に少量ずつ添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られたスラリーに水(１００ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。後者を水(１００ｍＬ)で２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。次いで溶媒を除去し、粗生成物を微量の酢酸を含むヘキサン：酢酸エチル(１：１)を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして低融点固体として、純粋な３−(４−(３−フェノキシ−ベンジルアミノ)フェニル)プロピオン酸(５.５ｇ、８６％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δ２.４０(ｔ、２Ｈ)；２.６３(ｔ、２Ｈ)；４.２１(ｓ、２Ｈ)；６.０９(ｂｓ、１Ｈ)；６.４４−６.４７(ｍ、２Ｈ)；６.８１−６.８３(ｍ、１Ｈ)；６.８７−６.８９(ｍ、２Ｈ)；６.９４−６.９７(ｍ、２Ｈ)；７.０７(ｂｓ、１Ｈ)；７.１１−７.１８(ｍ、２Ｈ)；７.２９−７.３３(ｍ、１Ｈ)；７.３５−７.３８(ｍ、２Ｈ)；１２.０９(ｂｓ、１Ｈ)；ＭＳｍ／ｚ＝３４８(Ｍ＋Ｈ^＋)。

【0101】

化合物XVI、３−(４−ブトキシフェニル)−３−(３−フルオロフェニル)−プロピオン酸。
ｎ＝４、Ｚ＝３−Ｆ−Ｃ_６Ｈ_５、Ｘ＝０およびＹ＝ゼロである代表的な手順。

【化20】

【0102】

テトラブチルアンモニウムブロミド(１.６ｇ)を１３５℃で溶解した。エチル−４−メトキシ桂皮酸(０.６ｇ、３.０ｍｍｏｌ)、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン(０.８ｇ、４.５ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(２０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)、次いで酢酸テトラブチルアンモニウム(２.３ｇ、７.５ｍｍｏｌ)をアンモニウム塩に添加した。反応混合物を１３５℃で３０時間撹拌した。水を冷却した混合物に添加し、それをヘキサンで３回抽出した。まとめた抽出物を水およびブラインで２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を１０：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして純粋なラセミ体の３−(３−フルオロフェニル)−３−(４−メトキシフェニル)アクリル酸エチルエステル(０.８ｇ、８８％)を得た。この化合物をＰｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ、４５０ｍｇ)と共にエタノール(５０ｍＬ)に溶解し、次いで水素下パールシェーカー(parr shaker)で一晩振盪した。不溶性物質をろ過し、溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物を２０：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして無色の油として、純粋な３−(３−フルオロフェニル)−３−(４−メトキシフェニル)−プロピオン酸エチルエステル(０.４ｇ、４６％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)δ７.２６−７.２０(ｍ、１Ｈ)；７.１４(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)；７.０１(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)；６.９２−６.８４(ｍ、２Ｈ)、６.８３(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)；４.４９(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)；４.０４(ｑ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.７７(ｓ、３Ｈ)、２.９９(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.１２(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｚ３２５(Ｍ＋Ｎａ^＋)。メチルエーテル(ジクロロメタン(６ｍＬ)中１６０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ、−７８℃を三臭化ホウ素(ジクロロメタン中１.０Ｍ、０.８ｍＬ、０.８ｍｍｏｌ)で処理した。混合物を０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを冷却した混合物に添加した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。まとめた抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を４：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。こうして無色の油として、純粋な３−(３−フルオロフェニル)−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチルエステル(１３２ｍｇ、８７％)を得た。ＤＭＦ(０.６ｍＬ)中のこの化合物(２２ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)をフッ化セシウム(３０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)およびヨウ化ｎ−ブチル(１５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。不溶性物質をろ過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで粗生成物を２０：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。こうして無色の油として、純粋な ３−(４−ブトキシフェニル)−３−(３−フルオロフェニル)プロピオン酸エチルエステル(１８ｍｇ、７８％)を得た。テトラヒドロフラン／メタノール／水(４：１：１ｖ／ｖ／ｖ、６ｍＬ)中の該ブトキシエーテル(４６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)の溶液を水酸化リチウム(１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、１Ｎ)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。まとめた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を２０：１塩化メチレン／メタノールを溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。こうして白色の固体として、純粋な３−(４−ブトキシフェニル)−３−(３−フルオロフェニル)−プロピオン酸(２５ｍｇ、５８％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)δ７.２６−７.２０(ｍ、１Ｈ)；７.１１(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)；７.００(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)；６.９０−６.８３(ｍ、２Ｈ)、６.８２(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)；４.４５(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)；３.９２(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.０２(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.７８−１.６９(ｍ、２Ｈ)；１.５２−１.４０(ｍ、２Ｈ)、０.９６(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｚ３３９(Ｍ＋Ｎａ^＋)。

【0103】

実施例３：置換オクタノイルフェニル化合物の調製。
化合物XVII、(ＲＳ)−２−[４−オクタノイルフェノキシ]デカン酸ナトリウム。

【化21】

【0104】

アセトン(１００ｍＬ)中の１−[４−ヒドロキシフェニル]オクタン−１−オン(１０.０ｇ、４５.４ｍｍｏｌ)、Ｋ_２ＣＯ_３(９.４ｇ、６８.１ｍｍｏｌ)およびヨウ素(１.５ｇ、９.１ｍｍｏｌ)の混合物を２−ブロモデカン酸エチル(１３.９ｇ、４９.９ｍｍｏｌ)で処理し、反応物を室温で、窒素下で一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させた。粗物質をシリカゲルパッドで５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、無色の油として、(ＲＳ)−２−[４−オクタノイルフェノキシ]デカン酸エチル(１１.９ｇ、６２％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.９２(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.８９(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.６６(ｄｄ、Ｊ＝７.５、５.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.２１(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.８９(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.９０−２.０３(ｍ、２Ｈ)、１.６６−１.７４(ｍ、２Ｈ)、１.４３−１.５６(ｍ、２Ｈ)、１.２４−１.３７(ｍ、１８Ｈ)、１.２４(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、０.８５−０.８９(ｍ、６Ｈ)。テトラヒドロフラン(３６０ｍＬ)、メタノール(９０ｍＬ)および水(９０ｍＬ)の混合物中のエチルエステル(１１.９ｇ、２８.３ｍｍｏｌ)の溶液を水酸化リチウム一水和物(５.９ｇ、１４１.５ｍｍｏｌ)で処理し、混合物を室温で２０時間撹拌した。水酸化リチウム一水和物(２.３ｇ、５４.８ｍｍｏｌ)をもう一度添加し、反応物を室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲルパッドで、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し；ヘキサンから再結晶化することにより、白色の固体として、(ＲＳ)−２−[４−オクタノイルフェノキシ]デカン酸(９.４６ｇ、８６％)を得た。融点４５−４７℃；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.９３(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.９１(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.７２(ｄｄ、Ｊ＝６.８、５.７Ｈｚ、１Ｈ)、２.９０(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.９８−２.０４(ｍ、２Ｈ)、１.６７−１.７４(ｍ、２Ｈ)、１.４６−１.５９(ｍ、２Ｈ)、１.２４−１.３７(ｍ、１８Ｈ)、０.８７(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)、０.８８(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)。エタノール(２００ｍＬ)中の該酸(９.４ｇ、２４.１ｍｍｏｌ)の溶液を、水(５０ｍＬ)中の炭酸水素ナトリウム(２.０ｇ、２４.１ｍｍｏｌ)の溶液で処理し、反応物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、溶液を水(９５０ｍＬ)で希釈し、ろ過し(０.２μｍ)、凍結乾燥して、白色の固体として、(ＲＳ)−２−[４−オクタノイルフェノキシ]デカン酸ナトリウム(８.８ｇ、８８％)を得た。融点２７５−２８０℃；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ７.９６(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.９７(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.７２(ｄｄ、Ｊ＝６.２、５.９Ｈｚ、１Ｈ)、２.９５(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.９４−１.９９(ｍ、２Ｈ)、１.６４−１.７２(ｍ、２Ｈ)、１.４９−１.５７(ｍ、２Ｈ)、１.２８−１.４０(ｍ、１８Ｈ)、０.９０(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)、０.８９(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ２００.７２、１７７.８３、１６３.３７、１３０.２０、１２９.６１、１１４.７０、７９.５５、３７.９４、３３.１９、３１.８７、３１.７６、２９.４５、２９.３８、２９.２４、２９.２２、２９.１６、２５.７４、２４.８５、２２.５７、２２.５２、１３.２９、１３.２８；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ３９１(Ｍ−Ｎａ^＋＋２Ｈ^＋)；ＨＰＬＣ：６分。

【0105】

化合物Ｉのエナンチオマーの分離。

【化22】

同様の手順を(Ｓ)異性体について繰り返した。

【0106】

(Ｒ)−＆(Ｓ)−２−[４−オクタノイルフェノキシ]デカン酸のナトリウム塩
１)(Ｓ)−ラクトアミドエステルの生成と分離：ジクロロメタン(２０ｍＬ)中の(ＲＳ)−２−[４−オクタノイルフェノキシ]デカン酸(０.９ｇ、２.４ｍＬ)の溶液を塩化オキサリル(０.２６ｍＬ、３.１ｍｍｏｌ)で滴下処理し、反応物を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン(０.５１ｍＬ、３.７ｍｍｏｌ)、続いて(Ｓ)−ラクトアミド(０.５ｇ、６.１ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。次いで溶液を酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(１００ｍＬ)、水(１００ｍＬ)および飽和塩化ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。２つのジアステレオマーをバイオタージ(Biotage)(商標)４０Ｌカラム(シリカ)でジエチルエーテル／ヘキサン１：４〜１：１、次いで酢酸エチル／ヘキサン１：４〜１：１で溶出して分離した。こうして分離した純粋なジアステレオマーを得た。

【0107】

第一のジアステレオマー(０.５１ｇ、４５％)、白色でワックス状の固体：
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.９３(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.９１(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、５.６８(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、５.５４(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、５.２２(ｑ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.７７(ｄｄ、Ｊ＝７.３、５.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.８８(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.９２−２.０８(ｍ、２Ｈ)、１.６９、(ｔｔ、Ｊ＝７.３、７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.４６−１.５６(ｍ、２Ｈ)、１.４７、(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.２３−１.３８(ｍ、１８Ｈ)、０.８６(ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、６Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ１９９.１５、１７２.３４、１７０.０９、１６１.３５、１３１.４７、１３０.８２、１１４.５６、７６.７０、７１.１６、３８.５９、３２.９０、３２.００、３１.９３、２９.５７、２９.５２、２９.３５(３Ｃ)、２５.２６、２４.６８、２２.８４(２Ｃ)、１７.８５、１４.２９(２Ｃ)。

【0108】

第二のジアステレオマー(０.５ｇ、４２％)、粘性で無色の油：
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.９０(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.９１(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.２５(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、６.１５(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、５.２０(ｑ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.７９(ｄｄ、Ｊ＝６.６、５.９Ｈｚ、１Ｈ)、２.８８(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.９５−２.０１(ｍ、２Ｈ)、１.６８、(ｔｔ、Ｊ＝７.３、７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.４７−１.５５(ｍ、２Ｈ)、１.３９、(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.２２−１.３７(ｍ、１８Ｈ)、０.８６(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、６Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ１９９.４３、１７２.７１、１７０.２９、１６１.５２、１３１.３１、１３０.６０、１１４.８４、７６.４８、７１.１３、３８.５９、３２.８０、３２.００、３１.９３、２９.５８、２９.５３、２９.３６(３Ｃ)、２５.３６、２４.７６、２２.８４、１７.６９、１４.２９(２Ｃ)。

【0109】

２)ジアステレオマーの対応するナトリウム塩への変換：
一般的な手順：
アセトニトリル(７２ｍＬ)中のジアステレオマーのエステル(１.７ｇ、３.７ｍｍｏｌ)の溶液を、水(１８ｍＬ)中の水酸化リチウム(０.５ｇ、１８.７ｍｍｏｌ)の溶液で処理し、反応物を室温で１７時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液(１５０ｍＬ)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。あわせた抽出物を水(１５０ｍＬ)および飽和塩化ナトリウム(１５０ｍＬ)で洗浄し；次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させ、粗酸を得た。
第一のエナンチオマー(高いＲ_ｆ値、シリカゲル)：

【0110】

バイオタージ(Biotage)(商標)４０Ｌカラム(シリカ)を用い、酢酸エチル／ヘキサン１：９〜７：３で溶出して精製し、白色の固体として、精製酸エナンチオマー(１.３ｇ、８７％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ１１.５０(ｓ、１Ｈ)、７.９２(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.７１(ｄｄ、Ｊ＝６.４、５.９Ｈｚ、１Ｈ)、２.８９(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.９７−２.０３(ｍ、２Ｈ)、１.６９、(ｔｔ、Ｊ＝７.１、７.１Ｈｚ、２Ｈ)、１.４５−１.５９(ｍ、２Ｈ)、１.２１−１.３８(ｍ、１８Ｈ)、０.８６２(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、０.８５９(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ２００.２０、１７６.５９、１６１.７６、１３１.００、１３０.７７、１１４.８３、７６.１５、３８.５９、３２.８０、３２.０３、３１.９３、２９.５９、２９.５３、２９.３９、２９.３７(２Ｃ)、２５.３８、２４.９１、２２.８９(２Ｃ)、１４.３０(２Ｃ)。エタノール(２０ｍＬ)中の該酸(１.３ｇ、３.２ｍｍｏｌ)の溶液を、水(５ｍＬ)中の炭酸水素ナトリウム(０.３ｇ、３.２ｍｍｏｌ)の溶液で処理し、反応物を室温で３日撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、白色でワックス状の固体として粗塩を得た。この物質を水(１３０ｍＬ)に溶解し、ろ過し(０.２ミクロン；ナイロン)、凍結乾燥して、白色の固体として、純粋なエナンチオマー(１.１ｇ、９７％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ７.９１(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.９６(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、４.４６(ｔ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.９２(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.９０−１.９５(ｍ、２Ｈ)、１.６６、(ｔｔ、Ｊ＝７.２、７.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.４４−１.６１(ｍ、２Ｈ)、１.２４−１.３９(ｍ、１８Ｈ)、０.８９０(ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ)、０.８８２(ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ２００.６６、１７７.８３、１６３.３７、１３０.２４、１２９.６４、１１４.７３、７９.５９、３７.９６、３３.２０、３１.８７、３１.７６、２９.４６、２９.４０、２９.２６、２９.２２、２９.１６、２５.７５、２４.８６、２２.５７、２２.５３、１３.３２、１３.２９；他のデータは収集される。

【0111】

第二のエナンチオマー(低いＲ_ｆ値、シリカゲル)：
バイオタージ(Biotage)(商標)４０Ｌカラム(シリカ)を用い、酢酸エチル／ヘキサン１：９〜７：３で溶出して精製し、白色の固体として、精製酸エナンチオマー(１.１ｇ、８７％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ１１.５１(ｓ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.７１(ｄｄ、Ｊ＝６.６、５.９Ｈｚ、１Ｈ)、２.８９(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.９７−２.０３(ｍ、２Ｈ)、１.６９、(ｔｔ、Ｊ＝７.１、７.１Ｈｚ、２Ｈ)、１.４５−１.５８(ｍ、２Ｈ)、１.２１−１.３７(ｍ、１８Ｈ)、０.８６２(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、０.８５８(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ２００.１６、１７６.４７、１６１.７７、１３１.０３、１３０.７６、１１４.８４、７６.１８、３８.５８、３２.７９、３２.０２、３１.９３、２９.５８、２９.５２、２９.３７、２９.３６(２Ｃ)、２５.３６、２４.９１、２２.８４(２Ｃ)、１４.３５、１４.２８。エタノール(１６ｍＬ)中の該酸(１.１ｇ、２.７ｍｍｏｌ)の溶液を、水(４ｍＬ)中の炭酸水素ナトリウム(０.２ｇ、２.７ｍｍｏｌ)の溶液で処理し、反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、透明で無色のシロップとして粗塩を得た。この物質を水(１００ｍＬ)に溶解し、ろ過し(０.２ミクロン；ナイロン)、凍結乾燥して、白色の固体として、純粋なエナンチオマー(１.１ｇ、９９％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ７.９１(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.９６(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.４６(ｔ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.９２(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.９０−１.９５(ｍ、２Ｈ)、１.６６、(ｔｔ、Ｊ＝７.１、７.１Ｈｚ、２Ｈ)、１.４５−１.６１(ｍ、２Ｈ)、１.２４−１.３９(ｍ、１８Ｈ)、０.８９０(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、０.８８１(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ２００.６５、１７７.８２、１６３.３７、１３０.２０、１２９.６５、１１４.７４、７９.５８、３７.９６、３３.１９、３１.８７、３１.７６、２９.４６、２９.４０、２９.２６、２９.２２、２９.１６、２５.７５、２４.８６、２２.５７、２２.５３、１３.３２、１３.２９。

【0112】

化合物XVIII、３−オクタノイル安息香酸ナトリウム。

【化23】

【0113】

テトラヒドロフラン(４０ｍＬ)中の３−ホルミル安息香酸メチル(２.０ｇ、１２.２ｍｍｏｌ)の溶液を、窒素下で−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン(１Ｍ；１２.２ｍＬ、１２.２ｍｍｏｌ)中のｎ−ヘプチルマグネシウムブロミドの溶液を３０分かけて滴下して加え、反応物を−７８℃で３時間撹拌した。塩酸水溶液(１Ｍ)を加えることで反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した(×３)。抽出物をまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させた。バイオタージ(Biotage)(商標)４０Ｍカラム(シリカ)を用い、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して粗物質を精製し、無色の油として、(ＲＳ)−３−[１−ヒドロキシオクチル]安息香酸メチル(２.２ｇ、６９％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.９８(ｓ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５３(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.３９(ｄｄ、Ｊ＝７.８、７.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.６５−４.７１(ｓ、１Ｈ)、３.８９(ｓ、３Ｈ)、２.３３(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)、１.６２−１.８０(ｍ、２Ｈ)、１.１８−１.４１(ｍ、１０Ｈ)、０.８５(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)。ジクロロメタン(５０ｍＬ)中の第二のアルコール(２.０ｇ、７.５ｍｍｏｌ)の溶液をシリカゲル(１６ｇ)およびクロロクロム酸ピリジニウム(３.２ｇ、１５.０ｍｍｏｌ)で処理し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルでろ過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。あわせたろ液および洗浄液を真空中で蒸発させ、３−オクタノイル安息香酸メチル(９.５ｇ、８６％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ８.５８−８.５９(ｍ、１Ｈ)、８.２０−８.２３(ｍ、１Ｈ)、８.１４−８.１７(ｍ、１Ｈ)、７.５３−７.５７(ｍ、１Ｈ)、３.９５(ｓ、３Ｈ)、３.００(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.７４(ｔｔ、Ｊ＝７.３、７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.２４−１.４０(ｍ、８Ｈ)、０.８８(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)。テトラヒドロフラン(３０ｍＬ)中の該メチルエステル(１.０ｇ、３.８ｍｍｏｌ)の溶液を、水(７ｍＬ)中の水酸化リチウム一水和物(８００ｍｇ、１９.１ｍｍｏｌ)の溶液で処理した。次いでメタノール(７ｍＬ)を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。ｐＨが５を下回るまで反応混合物をＨＣｌ水溶液(１Ｍ)で処理し、次いで、酢酸エチル(×３)で抽出した。有機抽出物をまとめ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させ、３−オクタノイル安息香酸(９１９ｍｇ、９７％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ８.５９(ｄｄ、Ｊ＝１.７、１.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.１８−８.２４(ｍ、２Ｈ)、７.６１(ｄｄｄ、Ｊ＝７.８、７.８、０.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.０５(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.７１(ｔｔ、Ｊ＝７.３、７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.２７−１.４１(ｍ、８Ｈ)、０.９０(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)。該酸(９１９ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ)および炭酸水素ナトリウム(３１１ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ)の混合物を水(２０ｍＬ)で処理し、反応物を超音波処理しながら加熱し、固体がほとんど溶解するまで撹拌した。アセトニトリルを添加し、混合物をろ過し(０.４５μｍ)、凍結乾燥して、白色の固体として、３−オクタノイル安息香酸ナトリウム(１.０ｇ、１００％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ)：δ８.１４(ｓ、１Ｈ)、７.８１(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.６１(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１８(ｄｄ、Ｊ＝８.０、７.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.６９(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.３３(ｔｔ、Ｊ＝７.０、７.０Ｈｚ、２Ｈ)、０.８８−１.０３(ｍ、８Ｈ)、０.５４(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)。 ^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ)：δ２０３.９３、１７３.６２、１３７.２５、１３６.２７、１３３.９２、１３０.２７、１２８.５９、１２８.４８、３８.５８、３１.４１、２８.８２、２８.７９、２４.２５、２２.３２、１３.６０；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ２４９(Ｍ−Ｎａ^＋＋２Ｈ^＋)；ＨＰＬＣ：４分。

【0114】

化合物XIX、(ＲＳ)−５−オクタノイルインダン−２−カルボン酸ナトリウム。

【化24】

【0115】

乾燥エタノール中のインダン−２−カルボン酸(５０４ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ)および硫酸(２ｍＬ)の溶液を７５℃で３日加熱した。溶液を真空中で濃縮し、次いでジクロロメタンと水に分配した。水層のｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液(５Ｍ)で１３〜１４に調整し、層を分離した。水層を飽和塩化ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出した(２×)。あわせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。バイオタージ(Biotage)(商標)２５Ｓカラム(シリカ)を用いて３％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、インダン−２−カルボン酸エチル(５２６ｍｇ、９６％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.２２−７.２６(ｍ、２Ｈ)、７.１７−７.２０(ｍ、２Ｈ)、４.２１(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.１９−３.３９(ｍ、５Ｈ)、１.３１(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)。ジクロロメタン(４ｍＬ)中のインダン−２−カルボン酸エチル(１００ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)および塩化アルミニウム(１６４ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で塩化オクタノイル(０.１ｍＬ、０.５ｍｍｏｌ)で処理し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷・塩酸水溶液(１Ｍ)の混合物中に流し入れ、ジクロロメタンで抽出した(３×)。あわせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させた。バイオタージ(Biotage)(商標)カラム(シリカ)を用いて５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して粗物質を精製し、(ＲＳ)−５−オクタノイル−インダン−２−カルボン酸エチル(１１０ｍｇ、６５％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.６９−７.７７(ｍ、２Ｈ)、７.２９−７.３２(ｍ、１Ｈ)、４.０７−４.１７(ｍ、２Ｈ)、３.１５−３.３６(ｍ、５Ｈ)、２.８４−２.９０(ｍ、２Ｈ)、１.６２−１.７０(ｍ、２Ｈ)、１.１９−１.３４(ｍ、８Ｈ)、０.８０−０.８７(ｍ、３Ｈ)テトラヒドロフラン(３ｍＬ)、メタノール(１ｍＬ)および水(１ｍＬ)の混合物中の該エチルエステル(８２ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)の懸濁液を水酸化リチウム(４３ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ)で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈した。ｐＨをＨＣｌ水溶液(１Ｍ)でｐＨ４に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した(３×)。あわせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。バイオタージ(Biotage)(商標)１２Ｍカラム(シリカ)を用いて２％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、(ＲＳ)−５−オクタノイル−インダン−２−カルボン酸(６０ｍｇ、８０％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ７.８０(ｓ、１Ｈ)、７.７８(ｄｄ、Ｊ＝７.８、１.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.３６(ｔｔ、Ｊ＝８.２、８.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.２４(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、４Ｈ)、２.９６(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.６７(ｔｔ、Ｊ＝７.２、７.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.２６−１.３９(ｍ、８Ｈ)、０.８９(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)。エタノール(４ｍＬ)および水(１ｍＬ)中の該酸(６０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)の溶液を炭酸水素ナトリウム(１８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)で処理し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、溶液を水で希釈し、ろ過し(２０μｍ)、凍結乾燥し、白色の固体として、(ＲＳ)−５−オクタノイル−インダン−２−カルボン酸ナトリウム(５４ｍｇ、８７％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ７.９１(ｓ、１Ｈ)、７.７６(ｄｄ、Ｊ＝７.８、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.１６−３.２５(ｍ、５Ｈ)、２.９７(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.６８(ｔｔ、Ｊ＝７.３、７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.２８−１.４０(ｍ、８Ｈ)、０.９０(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ２８９(Ｍ−Ｎａ^＋＋２Ｈ^＋)；ＨＰＬＣ：５分。

【0116】

化合物XXIV：(ＲＳ)−２−[４−オクタノイルフェノキシ]オクタン酸ナトリウム
１−[４−ヒドロキシフェニル]−１−オクタノン(４４０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)および(ＲＳ)−２−ブロモオクタン酸エチル(５５２ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)を、Ｉの調製に用いた手順に従って反応させ、(ＲＳ)−２−[４−オクタノイルフェノキシ]オクタン酸エチル(６０５ｍｇ、７８％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.９１(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.８８(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.６６(ｄｄ、Ｊ＝５.１、７.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.２０(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.８８(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.８８−２.０２(ｍ、２Ｈ)、１.７０(ｔｔ、Ｊ＝７.２、７.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.４１−１.５６(ｍ、２Ｈ)、１.２５−１.３７(ｍ、１４Ｈ)、１.２３(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、０.８７(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)、０.８６(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ１９９.４１、１７１.４８、１６１.８１、１３１.０１、１３０.５４(２Ｃ)、１１４.７７(２Ｃ)、７６.７５、６１.６２、３８.５６、３２.９０、３１.９４、３１.７８、２９.６０、２９.３８、２９.０７、２５.３３、２４.８０、２２.８５、２２.７５、１４.３９、１４.３１、１４.２６。得られたエステル(６０５ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ)を、Ｉの調製に用いた手順に従って水酸化リチウム(１８６ｍｇ、７.８ｍｍｏｌ)でけん化し、(ＲＳ)−２−[４−オクタノイルフェノキシ]オクタン酸(４８７ｍｇ、８７％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ９.７０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７.８９(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.８９(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.６９(ｄｄ、Ｊ＝５.９、６.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.８７(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.９５−２.０１(ｍ、２Ｈ)、１.６７(ｔｔ、Ｊ＝７.２、７.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.４３−１.５８(ｍ、２Ｈ)、１.２４−１.３７(ｍ、１４Ｈ)、０.８５１(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、０.８４９(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ２００.３８、１７６.０８、１６１.８４、１３０.８５、１３０.７８(２Ｃ)、１１４.８３(２Ｃ)、７６.２０、３８.５６、３２.７９、３１.９３、３１.７６、２９.５７、２９.３５、２９.０５、２５.３４、２４.９２、２２.８４、２２.７４、１４.２９、１４.２３。次いで該酸(５００ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ)をＩの調製に用いた手順に従ってナトリウム塩に変換し、白色の固体として、(ＲＳ)−２−[４−オクタノイルフェノキシ]オクタン酸ナトリウム(４０４ｍｇ、７６％)を得た。融点１６５−１７０℃；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ７.９１(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.９５(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、４.５８(ｄｄ、Ｊ＝６.１、６.３Ｈｚ、１Ｈ)、２.９１(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.９１−１.９６(ｍ、２Ｈ)、１.６２−１.６９(ｍ、２Ｈ)、１.４４−１.５８(ｍ、２Ｈ)、１.２５−１.３９(ｍ、１４Ｈ)、０.８７−０.９０(ｍ、６Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ２００.５０、１７６.４０、１６２.９６、１３０.２８(２Ｃ)、１２９.９４、１１４.７１(２Ｃ)、７８.３８、３８.００、３２.９８、３１.７９、３１.７４、２９.２７、２９.２０、２９.０５、２５.５０、２４.７９、２２.５６、２２.５１、１３.３６、１３.３４；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ７６９(Ｍ_２Ｈ^＋)、７４８(２Ｍ−Ｎａ^＋＋２Ｈ^＋)、３６３(Ｍ−Ｎａ^＋ ＋２Ｈ^＋)；ＨＰＬＣ：３分。

【0117】

化合物XXV：(ＲＳ)−２−[４−ブチリルフェノキシ]デカン酸ナトリウム
１−[４−ヒドロキシフェニル]−１−ブタノン(３２８ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)および(ＲＳ)−２−ブロモデカン酸エチル(６１４ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)をＩの調製に用いた手順に従って反応させ、透明で無色の油として、(ＲＳ)−２−[４−ブチリルフェノキシ]デカン酸エチル(６１６ｍｇ、８５％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.８８(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.８６(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.６４(ｄｄ、Ｊ＝５.７、６.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.１７(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.８３(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.８５−１.９９(ｍ、２Ｈ)、１.６５−１.７５(ｍ、２Ｈ)、１.３９−１.４４(ｍ、２Ｈ)、１.２２−１.３４(ｍ、１０Ｈ)、１.２０(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)、０.９４(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、３Ｈ)、０.８３(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ１９９.０４、１７１.３９、１６１.８０、１３０.９８、１３０.４８(２Ｃ)、１１４.７４(２Ｃ)、７６.６８、６１.５５、４０.３７、３２.８５、３２.０１、２９.５３、２９.３７(２Ｃ)、２５.３３、２２.８４、１８.１１、１４.３４、１４.２９、１４.１０。得られたエステル(６１６ｍｇ、１.７０ｍｍｏｌ)を、Ｉの調製に用いた手順に従って水酸化リチウム(２０３ｍｇ、８.５ｍｍｏｌ)でけん化し、(ＲＳ)−２−[４−ブチリルフェノキシ]デカン酸(１６６ｍｇ、２９％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ１０.０６(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.７０(ｄｄ、Ｊ＝５.９、６.４Ｈｚ、１Ｈ)、２.８７(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.９６−２.０２(ｍ、２Ｈ)、１.６８−１.７７(ｍ、２Ｈ)、１.４４−１.５９(ｍ、２Ｈ)、１.２４−１.３７(ｍ、１０Ｈ)、０.９７(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、３Ｈ)、０.８６(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ１９９.９５、１７６.５６、１６１.７４、１３１.０３、１３０.７３(２Ｃ)、１１４.８２(２Ｃ)、７６.１６、４０.４７、３２.７９、３２.０３、２９.５３、２９.３９、２９.３７、２５.３８、２２.８６、１８.２６、１４.３１、１４.１２。次いで該酸(１６６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)をＩの調製に用いた手順に従ってナトリウム塩に変換し、白色の固体として、(ＲＳ)−２−[４−ブチリルフェノキシ]デカン酸ナトリウム(１４９ｍｇ、８５％)を得た。融点２６２−２７８℃；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ７.９１(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.９６(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.７０(ｄｄ、Ｊ＝６.１、６.５Ｈｚ、１Ｈ)、２.９０(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.８８−１.９３(ｍ、２Ｈ)、１.６７(ｔｑ、Ｊ＝７.４、７.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.４１−１.５７(ｍ、２Ｈ)、１.２０−１.３５(ｍ、１０Ｈ)、０.９５(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、３Ｈ)、０.８３(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ２０１.８２、１７８.０７、１６３.３６、１３０.５３(２Ｃ)、１２９.５４、１１４.８３(２Ｃ)、７９.４６、３９.９９、３３.１１、３１.８０、２９.４０、２９.２７、２９.１５、２５.７２、２２.５４、１８.３０、１４.４６、１４.１５；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ７１３(Ｍ_２Ｈ^＋)、６６９(２Ｍ−２Ｎａ^＋＋３Ｈ^＋)、３３５(Ｍ−Ｎａ^＋＋２Ｈ^＋)；ＨＰＬＣ：３分。

【0118】

化合物XXVI：(ＲＳ)−２−[４−ヘキサノイルフェノキシ]デカン酸ナトリウム
１−[４−ヒドロキシフェニル]−１−ヘキサノン(３８４ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)および(ＲＳ)−２−ブロモデカン酸エチル(６１４ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)をＩの調製に用いた手順に従って反応させ、(ＲＳ)−２−[４−ヘキサノイルフェノキシ]デカン酸エチル(６２８ｍｇ、８０％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.８６(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.８４(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.６０−４.６５(ｍ、１Ｈ)、４.１５(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.８３(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.８６−１.９７(ｍ、２Ｈ)、１.６１−１.７０(ｍ、２Ｈ)、１.３８−１.５２(ｍ、２Ｈ)、１.２０−１.３４(ｍ、１４Ｈ)、１.１８(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)、０.７８−０.８７(ｍ、６Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ１９９.１７、１７１.３６、１６１.７８、１３０.９５、１３０.４６(２Ｃ)、１１４.７２(２Ｃ)、７６.６６、６１.５１、３８.４１、３２.８４、３２.００、３１.７６、２９.５２、２９.３５(２Ｃ)、２５.３１、２４.４１、２２.８３、２２.７４、１４.３３、１４.２６、１４.１４。得られたエステル(６２８ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ)を、Ｉの調製に用いた手順に従って水酸化リチウム(１９３ｍｇ、８.０ｍｍｏｌ)でけん化し、(ＲＳ)−２−[４−ヘキサノイルフェノキシ]デカン酸(４６８ｍｇ、８０％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.９３(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.９１(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、５.７７(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、４.７０(ｄｄ、Ｊ＝５.８、６.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.８９(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.９７−２.０３(ｍ、２Ｈ)、１.６７−１.７４(ｍ、２Ｈ)、１.４４−１.６０(ｍ、２Ｈ)、１.２３−１.３７(ｍ、１４Ｈ)、０.９０(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)、０.８７(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ１９９.７６、１７６.２９、１６１.５６、１３１.２０、１３０.７０(２Ｃ)、１１４.８１(２Ｃ)、７６.１２、３８.５６、３２.７８、３２.０３、３１.８０、２９.５３、２９.４０、２９.３６、２５.３６、２４.５１、２２.８７、２２.７６、１４.３３、１４.２０。次いで該酸(４６８ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ)をＩの調製に用いた手順に従ってナトリウム塩に変換し、白色の固体として、(ＲＳ)−２−[４−ヘキサノイルフェノキシ]デカン酸ナトリウム(４５９ｍｇ、９３％)を得た。融点２７５−２８０℃；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ７.９１(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.９６(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、４.４４−４.４８(ｍ、１Ｈ)、２.８９−２.９６(ｍ、２Ｈ)、１.８８−１.９６(ｍ、２Ｈ)、１.６３−１.７１(ｍ、２Ｈ)、１.４４−１.６１(ｍ、２Ｈ)、１.２４−１.３８(ｍ、１４Ｈ)、０.８４−０.９３(ｍ、６Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ２００.８９、１７７.８６、１６３.３６、１３０.２７(２Ｃ)、１２９.６０、１１４.７５(２Ｃ)、７９.５４、３７.９４、３３.１８、３１.８６、３１.４９、２９.４４、２９.３８、２９.２１、２５.７３、２４.５５、２２.５８、２２.４５、１３.３６、１３.２３；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ７６９.８(Ｍ_２Ｈ^＋)、７４７.８(２Ｍ−Ｎａ^＋＋２Ｈ^＋)、３６３.２(Ｍ−Ｎａ^＋＋２Ｈ^＋)；ＨＰＬＣ：３.分。

【0119】

化合物XLI：(ＲＳ)−４−オクタノイルインダン−２−カルボン酸ナトリウム
(ＲＳ)−４−オクタノイル−２−カルボン酸メチル(７１ｍｇ、４％)を、その異性体である(ＲＳ)−５−オクタノイル−２−カルボン酸メチルの調製の際の副産物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.６６(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３５(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.２４(ｄｄ、Ｊ＝７.６、７.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.６９(ｓ、３Ｈ)、３.６４(ＡＢＸのＡ、Ｊ＝１８.０、９.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.４８(ＡＢＸのＢ、Ｊ＝１８.１、７.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.１３−３.３４(ｍ、３Ｈ)、２.９０(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.６８(ｔｔ、Ｊ＝７.２、７.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.２４−１.３８(ｍ、８Ｈ)、０.８６(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ２０３.０１、１７６.７９、１４４.８２、１４３.６７、１３４.７３、１２９.３０、１２８.３５、１２７.８３、５２.９１、４４.０６、４０.８２、３８.７１、３６.４４、３２.７３、３０.３４、３０.１９、２５.３６、２３.６４、１５.１０。該メチルエステル(７１.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を標準的なプロトコルに従ってけん化し、灰白色の固体として、(ＲＳ)−４−オクタノイル−２−カルボン酸(６６.０ｍｇ、９６％)を得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)：δ７.６９(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３９(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.２６(ｄｄ、Ｊ＝７.６、７.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.６７(ＡＢＸのＡ、Ｊ＝１８.０、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.５６(ＡＢＸのＢ、Ｊ＝１８.０、６.９Ｈｚ、１Ｈ)、３.１９−３.３９(ｍ、３Ｈ)、２.９３(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.７０(ｔｔ、Ｊ＝７.３、７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.２４−１.３８(ｍ、８Ｈ)、０.８８(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)。次いで、得られた酸(６６.０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)を標準的なプロトコルに従ってナトリウム塩に変換し、灰白色の固体として、(ＲＳ)−４−オクタノイル−２−カルボン酸ナトリウム(７０.０ｍｇ、９９％)を得た。融点１０６−１１０℃；^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ７.６９(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.３８(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.２４(ｄｄ、Ｊ＝７.６、７.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.３７−３.５６(ｍ、２Ｈ)、３.１０−３.２１(ｍ、３Ｈ)、２.９５(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.６６(ｔｔ、Ｊ＝７.３、７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.２６−１.３９(ｍ、８Ｈ)、０.８９(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)；^１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ２０３.５６、１８２.９３、１４５.３４、１４３.９６、１３３.９３、１２８.２６、１２６.９７、１２６.４２、４７.６２、３９.８９、３８.６９、３６.７０、３１.７６、２９.２１、２９.１７、２４.５５、２２.５２、１３.２８；ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ５７７(２Ｍ−２Ｎａ^＋＋３Ｈ^＋)、２８９(Ｍ−Ｎａ^＋＋２Ｈ^＋)；ＨＰＬＣ：３.０分。

【0120】

実施例４：ＬＰＳ刺激ＲＡＷ２６４.７における、化合物のＩＬ−１２のin vitro産生に及ぼす効果。
選択した化合物のＩＬ−１２産生に及ぼす効果をＲＡＷ２６４.７(マクロファージ様)細胞においてで行った。ＲＡＷ２６４.７細胞を、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳとともに、化合物の存在または非存在下で２１時間、９５％空気−５％二酸化炭素の加湿した大気中で３７℃で培養した。培地中のＩＬ−１２濃度を、ＩＬ−１２ＥＬＩＳＡを用い、製造業者(ＢＤバイオサイエンス(BD Biosciences))の推奨に従って測定した。

【0121】

表２は、代表的な化合物(他に記載がない限り０.５ｍＭ)の、ＬＰＳ(炎症条件)の存在下でのＩＬ−１２産生に及ぼす効果を示す。全ての化合物が炎症条件下でＩＬ−１２産生を有意に増加させた。ＬＰＳの非存在下では、化合物はＩＬ−１２産生に何の影響も及ぼさない。

【0122】

表２：代表的な化合物の、ＬＰＳの存在下でのＩＬ−１２産生に及ぼす効果

【表4】

【表5】

【0123】

さらなる例として、非炎症条件下および炎症条件下ででの、化合物XVIIのＩＬ−１２産生に及ぼす効果を図１に示す。

【0124】

これらの結果から、式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣおよび式IIの化合物は、ＬＰＳの存在下(炎症条件)でＩＬ−１２の生成を誘導することが分かる。生じたＩＬ−１２がｉ)有意で直接的な抗腫瘍活性を示し、ii)細胞溶解性免疫細胞サブセットを刺激よることにより、有意で間接的な抗腫瘍活性を示す可能性があるため、ＩＬ−１２の生成を促進する能力がみられたということは、本発明の化合物が癌の治療に役立つ可能性があるということを意味する。このことは上述の記載により支持されている(セクションＣ−ＩＬ−１２および炎症を参照)。

【0125】

実施例５：ＴＧＦ−β刺激を行ったＮＨＤＦまたはメサンギウム細胞におけるＣＴＧＦ産生のin vitroでの阻害。
選択した化合物のＣＴＧＦ産生に及ぼす効果を、正常ヒト皮膚線維芽細胞(ＮＨＤＦ)またはヒトメサンギウム細胞にで行った。細胞を１０ｎｇ／ｍＬのＴＧＦ−βを加えた、または加えないＤＭＥＭ(０.５％ＦＢＳ)で４８時間、９５％空気−５％二酸化炭素の加湿した大気中で３７℃で培養した。培地中のＣＴＧＦ測定を、ＣＴＧＦ ＥＬＩＳＡを用い、製造業者(Prepotech)の推奨に従って測定した。結果を表３に示す。

【0126】

表３：選択した代表的な化合物の、ＮＨＤＦにおいてＴＧＦにより誘導されたＣＴＧＦ産生の阻害に及ぼす効果。

【表6】

【0127】

ヒトメサンギウム細胞におけるＴＧＦにより誘導されたＣＴＧＦ産生の阻害に関する化合物Ｉの別の例を図２に示す。化合物Ｉは、ＣＴＧＦ産生を有意に(ｐ＜０.０５)阻害する。

【0128】

これらの結果から、式Ｉ、式Ｉ.１、式Ｉ.２、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣおよび式IIの化合物はＣＴＧＦの生成を阻害することが分かる。ＣＴＧＦ産生の減少は、血管形成および上皮間葉転換(ＥＭＴ)を阻害する、および／または、腫瘍細胞移動およびそれに続く二次腫瘍の開始および確立もしくは転移を阻害する可能性があるため、ＣＴＧＦの生成を阻害する能力がみられたということは、本発明の化合物が癌の治療に役立つ可能性があるということを意味する。このことは上述の記載により支持されている(セクションＣ−ＣＴＧＦおよび癌の進行を参照)。

【0129】

実施例６：化合物の原発Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果。
６〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６雌マウスに０日目に５０μＬの３.７５×１０^４の生Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ細胞(ＡＴＣＣから入手(培養細胞の供給元、Dr. I.J. Fidler))を皮下注射した。１４日目に、腫瘍は８０ｍｍに達し、動物を処置のために無作為化した。次いで４日目から、動物に生理食塩水(ネガティブコントロール)またはデカン酸ナトリウム(１００ｍｇ／ｋｇ)または５ｍｇ／ｋｇドキソルビシン(Ｄｏｘ、ポジティブコントロール)を連日経口投与した。マウスを１２日目に屠殺した。一連の腫瘍体積は、ノギスを使用して、二次元直径測定により、式０.４(ａ×ｂ^２)(ここで「ａ」は腫瘍の長径、「ｂ」は垂直方向の短径とした)を用いて求めた。

【0130】

図３は、デカン酸ナトリウム、治療用量以下のドキソルビシンおよび両方の化合物の併用の、原発腫瘍Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ細胞に及ぼす効果を示す。デカン酸ナトリウムおよびドキソルビシン(治療用量以下)は、原発腫瘍をわずかに(約２５％)減少させている。デカン酸ナトリウムをドキソルビシンと併用することにより、対照と比較して腫瘍体積のさらなる(約５０％)減少がみられる。デカン酸ナトリウムはメラノーマ腫瘍増殖を減少させ、治療用量以下のドキソルビシンと相乗効果を生み出す。

【0131】

実施例７：Ｐａｎｃ０２マウス膵臓癌モデルにおけるゲムシタビンと併用した化合物XVの抗腫瘍効果の検証。
同系Ｐａｎｃ０２は、ＮＣＩ(０５０７２３２)から入手した膵臓腺癌腫瘍細胞株である。Ｐａｎｃ０２細胞は、Ｋｉ−Ｒａｓ、ｐ５３、ＨｅｒＮＥＵおよびＣＤＫに対して陽性であった。Ｐａｎｃ０２を１０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０で培養した。０日目に、６〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの膵尾部に５０μＬの５×１０^５生Ｐａｎｃ０２細胞を注射した。次いで、マウスに溶媒(生理食塩水、陰性対照)または化合物XVの経口投与を毎日行い、８日目に開始して週に１回、ゲムシタビン(５０ｍｇ／ｋｇ)の腹腔内注射を行なった。

【0132】

図４は、膵臓Ｐａｎｃ０２癌におけるゲムシタビンと併用した化合物XV(２００ｍｇ／ｋｇ)の経口投与およびゲムシタビン単独(腹腔内、５０ｍｇ／ｋｇ)の抗腫瘍効果を表す。対照(５０日)と比較して、平均生存期間は６８.５日であり、ゲムシタビンは生存期間を有意に(ｐ＜０.０５)延長している。併用療法により生存期間は３０％、１２日間延長し、平均生存期間は７７日間に増加している。

【0133】

図１６は、皮下注射して局所腫瘍を形成させた膵臓Ｐａｎｃ０２癌における、デカン酸ナトリウムをパクリタキセルと併用した経口投与およびパクリタキセル単独(腹腔内１０ｍｇ／ｋｇ)の抗腫瘍効果を表す。デカン酸ナトリウムは、有意に(ｐ＜０.０５)腫瘍増殖を減少させ、３４〜３９日目で処置／対照(Ｔ／Ｃ)は６０〜７０％である。パクリタキセルは有意に(ｐ＜０.０５)腫瘍増殖を減少させ、２９〜４９日目でＴ／Ｃは４０および５５％である。デカン酸ナトリウムとパクリタキセルとの併用は有意に(ｐ＜０.０５)腫瘍増殖を減少させ、２３〜４９日目でＴ／Ｃは４０％未満である。

【0134】

実施例８：化合物の原発ＤＡ−３乳腺腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果。
同系腫瘍ＤＭＢＡ３(ＤＡ−３、乳癌モデル)は、７,１２−ジメチルベンズアントラセンで処置したＢＡＬＢ／ｃ雌マウスの前癌病変部由来であった。ＤＡ−３細胞は０.１ｍＭの可欠アミノ酸、０.１μＭのピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０で樹脂製のフラスコ内で単層培養した。これにさらに５０μＭ ２−メルカプトエタノールおよび１０％ウシ胎仔血清を加えた。６〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに５０μＬ(１×１０^５)の生腫瘍細胞を皮下接種することにより局所腫瘍を形成させ、ＤＡ−３腫瘍をin vivoで継代培養した。次いで腫瘍を確認するために、徒手的触診により動物を連続的に観察した。マウスを１１、１８日目にシクロホスファミド(１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射)で処置、または化合物XV(５０ｍｇ／ｋｇ)の経口処置を毎日行った。マウスは２２日目に屠殺した。一連の腫瘍体積は、ノギスを使用して、二次元直径測定により、式０.４(ａ×ｂ^２)(ここで「ａ」は腫瘍の長径、「ｂ」は垂直方向の短径とした)を用いて求めた。腫瘍は概して接種後７〜１０日で触知可能となった。

【0135】

図５は、化合物XVの経口投与(５０ｍｇ／ｋｇ)およびシクロホスファミド(１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内)の抗腫瘍効果を示す。化合物XVは、有意に(ｐ＜０.０３)腫瘍体積を阻害(ｐ＜０.０３)し、処置／対照(Ｔ／Ｃ)は４３％から７４％である。

【0136】

実施例９：化合物の原発Ｐ８１５肥満細胞腫に及ぼす抗腫瘍効果。
同系腫瘍Ｐ８１５は、ＡＴＣＣ(ＴＩＢ６４)から入手したＤＢＡ／２(Ｈ−２^ｄ)由来の肥満細胞腫である。Ｐ８１５細胞は１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭで培養した。０日目に、５０μＬの５×１０^５生Ｐ８１５細胞を皮下注射して、６〜８週齢のＤＢＡ／２マウスに局所腫瘍を形成させた。次いで腫瘍を確認するために、徒手的触診により動物を連続的に観察した。次いで、マウスを溶媒(陰性対照)、アセチルサリチル酸(陽性対照、５０ｍｇ／ｋｇ)またはデカン酸ナトリウム(４０〜２００ｍｇ／ｋｇ)の経口投与を毎日行った。マウスは約２３日目(実験による)に屠殺した。一連の腫瘍体積は、ノギスを使用して、二次元直径測定により、式０.４(ａ×ｂ^２)(ここで「ａ」は腫瘍の長径、「ｂ」は垂直方向の短径とした)を用いて求めた。腫瘍は概して接種後３〜５日で触知可能となった。

【0137】

図６は、デカン酸ナトリウムおよびアセチルサリチル酸(陽性対照)の経口投与の原発腫瘍Ｐ８１５細胞に及ぼす効果を示す。デカン酸ナトリウムは有意に(ｐ＜０.０５)Ｐ８１５(肥満細胞腫)の腫瘍増殖を減少させている。その上、これらの用量での活性は、至適基準である化合物、可溶性アセチルサリチル酸よりも高い。

【0138】

他の実験を、２００ｍｇ／ｋｇのデカン酸ナトリウムおよび化合物XV(図７)；およびデカン酸ナトリウム、化合物ＩおよびII(図８)の経口投与により行った。全ての化合物(２００ｍｇ／ｋｇ)が、至適基準である化合物、可溶性アセチルサリチル酸と同様の効果を示し、有意に(ｐ＜０.０５)腫瘍増殖を減少させている。化合物XVIIは、至適基準である化合物、可溶性アセチルサリチル酸よりも高い効果を示し、有意に(ｐ＜０.０５)腫瘍増殖を減少させている。(図１７)。

【0139】

Ｐ８１５細胞は肝臓に転移する能力があることが知られている。図９は、デカン酸ナトリウム(２００ｍｇ／ｋｇ)を経口投与すると、肝転移したマウスが有意に(ｐ＜０.０５)減少する(５０％)ことを示している。化合物XV(２００ｍｇ／ｋｇ)もまた、肝転移したマウスを有意に(ｐ＜０.０５)減少(５０％)させている(図１０)。別の実験においては、化合物XVII(５０ｍｇ／ｋｇ)は肝転移したマウスの数を約２０％減少させている(図１８)。

【0140】

実施例１０：化合物のＬＬ／２肺腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果。
同系腫瘍ＬＬ／２は、ＡＴＣＣ(ＣＲＬ−１６４２)から入手した肺腫瘍細胞株である。ＬＬ／２細胞を１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭで培養した。０日目に、５０μＬの３×１０^５生ＬＬ／２細胞を皮下注射して、６〜８週齢のマウスに局所腫瘍を形成させた。次いで腫瘍を確認するために、徒手的触診により動物を連続的に観察した。次いで、マウスに溶媒(陰性対照)またはデカン酸ナトリウム(２００ｍｇ／ｋｇ)の経口投与を毎日行い、１、８、１５および２２日目にゲムシタビン(５０ｍｇ／ｋｇ)を腹腔内注射した。マウスは２６日目に屠殺した。一連の腫瘍体積は、ノギスを使用して、二次元直径測定により、式０.４(ａ×ｂ^２)(ここで「ａ」は腫瘍の長径、「ｂ」は垂直方向の短径とした)を用いて求めた。腫瘍は概して接種後３〜５日で触知可能となった。

【0141】

図１１は、デカン酸ナトリウムおよびゲムシタビン(陽性対照)の経口投与が原発腫瘍ＬＬ／２細胞に及ぼす効果を示す。どちらの化合物も低い効果を示している。しかし併用すると、デカン酸ナトリウムおよびゲムシタビンは１６日目から２６日目に有意に(Ｔ／Ｃ約４０％)腫瘍増殖を減少させている。

【0142】

実施例１１：化合物の原発結腸ＣＴ−２６ＷＴ腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果。
同系腫瘍ＣＴ−２６ＷＴ(ＣＴ−２６)は、ＡＴＣＣ(ＣＲＬ−２６３８)から入手した結腸腫瘍細胞株である。ＣＴ−２６細胞を１０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩで培養した。０日目に、５０μＬの５×１０^６の生存可能ＣＴ−２６細胞を皮下注射して、６〜８週齢のマウスに局所腫瘍を形成させた。次いで腫瘍を確認するために、徒手的触診により動物を連続的に観察した。次いで、マウスに溶媒(生理食塩水、陰性対照)またはデカン酸ナトリウム(２００ｍｇ／ｋｇ)の経口投与を毎日行い、６、１３および２０日目に５−フルオロウラシル(４０ｍｇ／ｋｇ)または両方の化合物を腹腔内注射した。マウスを２５日目に屠殺した。一連の腫瘍体積は、ノギスを使用して、二次元直径測定により、式０.４(ａ×ｂ^２)(ここで「ａ」は腫瘍の長径、「ｂ」は垂直方向の短径とした)を用いて求めた。腫瘍は概して接種後３〜５日で触知可能となった。

【0143】

図１２は、デカン酸ナトリウムおよび５−フルオロウラシル(陽性対照)の経口投与の原発腫瘍ＣＴ−２６細胞に及ぼす効果を示す。どちらの化合物も効果は低い。しかし併用すると、デカン酸ナトリウムおよび５−フルオロウラシルは１６から２６日目で腫瘍増殖を有意(Ｔ／Ｃ約４０％)に減少させている。

【0144】

図１３は、化合物XV、５−フルオロウラシル(陽性対照)および両方の化合物を併用した経口投与が、原発腫瘍ＣＴ−２６細胞に及ぼす効果を示す。化合物XVは効果が低い(Ｔ／Ｃ＝５２％から７３％)。５−フルオロウラシルは有意に(ｐ≦０.０２、Ｔ／Ｃ＝５２％から７３％)減少させている。しかし併用すると、化合物XVおよび５−フルオロウラシルは１６日目から２６日目で腫瘍増殖を有意に(ｐ≦０.０１)減少(４％から３１％のＴ／Ｃ)させている。

【0145】

実施例１２：化合物の異種移植片ヒト前立腺ＰＣ−３腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果。
異種移植片ヒト前立腺腫瘍ＰＣ−３は、ＡＴＣＣ(ＣＲＬ１４３５)から入手した。ＰＣ−３細胞を１０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０で培養した。０日目に、５０μＬの生ＰＣ−３(１.５〜２×１０^６)細胞を皮下注射して、６〜８週齢のＣＤ１ｎｕ／ｎｕ雄マウスに局所腫瘍を形成させた。次いで腫瘍を確認するために、徒手的触診により動物を連続的に観察した。腫瘍が十分な体積に達した時に、マウスを無作為化し、次いで生理食塩水(陰性対照)、シクロホスファミド(陽性対照、１００ｍｇ／ｋｇ)またはデカン酸ナトリウム(２００ｍｇ／ｋｇ)を連日経口投与した。マウスを５６日目に屠殺した。一連の腫瘍体積は、ノギスを使用して、二次元直径測定により、式０.４(ａ×ｂ^２)(ここで「ａ」は腫瘍の長径、「ｂ」は垂直方向の短径とした)を用いて求めた。

【0146】

図１４は、デカン酸ナトリウム、シクロホスファミドおよび併用の、異種移植片ヒト前立腺ＰＣ−３腫瘍に及ぼす効果を表す。デカン酸ナトリウムは有意に(ｐ＜０.０５％、Ｔ／Ｃ＜４０％、２１〜５６日目)腫瘍増殖を減少させている。シクロホスファミドは有意に(ｐ＜０.０５％、Ｔ／Ｃ＜４０％、３５〜５６日目)腫瘍増殖を減少させている。デカン酸ナトリウムとシクロホスファミドとの併用は、腫瘍を退縮させている(相乗効果；ｐ＜０.０５％、Ｔ／Ｃ＜４０％、２１〜５６日目)。異種移植片ヒト前立腺ＰＣ−３腫瘍において、デカン酸ナトリウムはシクロホスファミド相乗効果を生み出す(腫瘍の退縮)。

【0147】

図１５は、シクロホスファミド(陽性対照)およびシクロホスファミドの化合物XVとの併用の経口投与の、異種移植片ＰＣ−３腫瘍に及ぼす効果を示す。シクロホスファミドは有意に(ｐ≦０.０５、Ｔ／Ｃ＝４２〜７８％)を減少させている。しかし併用すると、化合物XVとシクロホスファミドは２６日目から５６日目で腫瘍増殖を有意に(ｐ≦０.０４)減少(２７％から５６％のＴ／Ｃ)させている。

【0148】

実施例１３：化合物の異種移植片ヒト膵臓癌ＭｉａＰａｃａ−２腫瘍に及ぼす抗腫瘍効果。
ＭｉａＰａｃａ−２細胞を１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭで培養した。０日目に、５０μＬの生ＭｉａＰａｃａ−２(２×１０^６)細胞を皮下注射して、６〜７週齢のＮＣＲヌード／ホモ接合雌マウスに局所腫瘍を形成させた。次いで腫瘍を確認するために、徒手的触診により動物を連続的に観察した。腫瘍が十分な体積に達した時に、マウスを無作為化し、次いでデカン酸ナトリウム(４００ｍｇ／ｋｇ)、アブラキサン(商標)(陽性対照、１０〜５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与)またはアブラキサン(商標)とデカン酸ナトリウムを併用して連日経口投与した。マウスを９５日目に屠殺した。一連の腫瘍体積は、ノギスを使用して、二次元直径測定により、式０.４(ａ×ｂ^２)(ここで「ａ」は腫瘍の長径、「ｂ」は垂直方向の短径とした)を用いて求めた。

【0149】

図１９は、アブラキサン(商標)とデカン酸ナトリウムの併用の効果が、ヒト膵臓癌ＭｉａＰａｃａ−２の腫瘍増殖を減少させることを示す。

【0150】

実施例１４：上皮間葉転換
癌細胞は上皮間葉転換(ＥＭＴ)を起こし
て移動し、組織を浸潤している(転移)可能性があることが証拠により示唆されている。

【0151】

化合物のＥＭＴに及ぼす効果を調べるために、さらなる分析を行った。化合物XVIIのＴＧＦ−βに誘導されたＥＭＴに及ぼす効果をヒト上皮癌細胞(ＨＫ−２)において分析した。ＥＭＴの進行を調べるため、プロ上皮マーカーのＥ−カドヘリンおよび間葉系／プロ線維性マーカーのＣＴＧＦおよびコラーゲン１を定量的リアルタイムＰＣＲにより分析した。ＴＧＦ−βにより誘導されたＥＭＴを阻害する化合物XVIIの効果を調べるために、ＨＫ−２細胞においてＴＧＦ−βがＥＭＴを誘導する能力を検証した。図２０、２１および２２に示す通り、Ｅ−カドヘリンの転写発現低下とＣＴＧＦおよびコラーゲン１の転写発現上昇から分かるように、ＥＭＴはＴＧＦ−βにより誘導された。さらに、Ｅ−カドヘリンの発現上昇とＣＴＧＦおよびコラーゲン１の発現低下から示されるように、ＴＧＦ−βに誘導されたＥＭＴは、どちらの細胞においても化合物XVIIにより有意に阻害された。さらに、化合物XVII単独でＣＴＧＦおよびコラーゲン１の基礎発現を低下させることができた。これらの結果を図２０、２１および２２に示す。

【0152】

別の実験では、基礎およびＴＧＦ−β刺激を行ったＣＴＧＦおよびコラーゲン１の発現の低下により示されるように、デカン酸ナトリウムおよび化合物ＩはＨＫ−２細胞において有意にＥＭＴを阻害した(図２３および２４)。

【0153】

見出しは、参照のために、および特定の節を見つけることを補助するために本明細書に含まれる。これらの見出しは、それより下に記載される概念の範囲を限定するものではなく、またこれらの概念は、本明細書全体にわたる他の節にも適用可能であり得る。したがって、本発明は、本明細書に示す実施形態に限定されるものではなく、本明細書に開示される原理および新規の特徴と一貫している最も広い範囲に一致させるべきである。

【0154】

「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という単数形は、文脈から明らかに別の意味を示さない限り、対応する複数の指示対象を含む。

【0155】

特に指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件、濃度、特性等を表す全ての数は、全ての例において、「約」という用語によって修飾されているものとして理解されるべきである。少なくとも、各数値パラメータは、少なくとも、報告される有効桁数を参照して、および通常の丸め手法を適用することによって、解釈されるべきである。したがって、それとは反対の指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、得ようとしている特性に応じて異なり得る近似値である。本実施形態の広範囲を説明する数値的範囲およびパラメータは、近似値であるが、具体的な例で示される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、いずれの数値も、実施例、試験測定、統計分析等における変形から生じる特定の誤差を本質的に含有する。

【0156】

本明細書に記載される実施例および実施形態は、例証目的に過ぎないものであり、その内容を踏まえた種々の修正または変更が当業者に示唆され、本発明および添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることを理解されたい。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】