特許 6371385 スルホキシイミン置換５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体およびそのＣＤＫ９キナーゼ阻害薬としての使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6371385

(24)【登録日】2018年7月20日

(45)【発行日】2018年8月8日

(54)【発明の名称】スルホキシイミン置換５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体およびそのＣＤＫ９キナーゼ阻害薬としての使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/14 20060101AFI20180730BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20180730BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20180730BHJP

【ＦＩ】

   C07D405/14CSP

   A61K31/444

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P31/12

   A61P9/00

   A61K45/00

【請求項の数】24

【全頁数】95

(21)【出願番号】特願2016-522624(P2016-522624)

(86)(22)【出願日】2014年7月3日

(65)【公表番号】特表2016-523282(P2016-523282A)

(43)【公表日】2016年8月8日

(86)【国際出願番号】EP2014064184

(87)【国際公開番号】WO2015001021

(87)【国際公開日】20150108

【審査請求日】2017年6月28日

(31)【優先権主張番号】13175067.1

(32)【優先日】2013年7月4日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】300049958

【氏名又は名称】バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100203035

【弁理士】

【氏名又は名称】五味渕 琢也

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】コーゼムント，デイルク

(72)【発明者】

【氏名】リユツキング，ウルリヒ

(72)【発明者】

【氏名】シヨルツ，アルネ

(72)【発明者】

【氏名】ジーマイスター，ゲルハルト

(72)【発明者】

【氏名】リーナウ，フイリツプ

【審査官】 神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／０３７８９４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１６００３４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１１７０５９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）

【化1】

（式中
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−
、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−またはヘテロアリール
−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、前記基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−
、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキル
アミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−
、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の群から選
択される同一または異なる１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^２は基

【化2】

を表し、
Ｒ^３、Ｒ^４は互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シ
アノ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキ
ル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^５は水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２、Ｃ
_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、
ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリ
ル−、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３
−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルア
ミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ
_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異
なる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^６、Ｒ^７は互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
ルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フ
ルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂは互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子
、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
ルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロ
アルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択され
る基を表し、
ここで、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−
アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、
Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１
〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１つ、２つまたは３つの
置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^１０、Ｒ^１１は互いに独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シク
ロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択さ
れる基を表し、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシク
リル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜
Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキ
ルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ
−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される同一また
は異なる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい、あるいは
Ｒ^１０とＲ^１１が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成し
ており；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはベンジルから選択される基を表す）
の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキル−から選択される基を
表し、
ここで、前記基は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_２−ア
ルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキ
ルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２
の群から選択される１つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^２が基

【化3】

を表し、
Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基またはフル
オロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^４が水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ^５が水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２、Ｃ
_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、
ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシク
リル−、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ
_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキル
アミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−
Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または
異なる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^６、Ｒ^７が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
ルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フ
ルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂが互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子
、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
ルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^９が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シク
ロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択さ
れる基を表し、
ここで、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−
アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、
Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１
〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１つ、２つまたは３つの
置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シク
ロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニルまたはヘテロアリールから選択さ
れる基を表し、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリ
ル−、ベンジル、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ
_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキル
アミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−
Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または
異なる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい、あるいは
Ｒ^１０とＲ^１１が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成し
ており；
Ｒ^１２が、水素またはＣ_１〜Ｃ_２−アルキルから選択される基を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３〜Ｃ_５−シクロアルキル基を表し、
ここで、前記基は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルア
ミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２の群から選択される
１つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^２が基

【化4】

を表し、
Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基またはフル
オロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^４が水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ^５が水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ
^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２またはＣ_１〜Ｃ_３−アル
キル−から選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基は、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキル
アミノ−または環状アミンから選択される１つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^６、Ｒ^７が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択され
る基を表し；
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂが互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子
、シアノ、メチル−、メトキシ−、ハロ−メチル−、フルオロメトキシ−から選択される
基を表し；
Ｒ^９が、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−またはベンジル基（
そのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−
ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から選択される同一または異なる１
つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、ベンジルから選択
される基を表すか、あるいは
Ｒ^１０とＲ^１１が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成し
ており；
Ｒ^１２が、水素またはメチルから選択される基を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基を表し、
ここで、前記基は、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアル
キルアミノ−または環状アミンの群から選択される１つの置換基で置換されていてもよい
；
Ｒ^２が基

【化5】

を表し、
Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子またはメチル−、エチル−もしくは
トリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ^４が水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０
Ｒ^１１から選択される基を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択され
る基を表し；
Ｒ^９がＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基、ベンジル基またはトリフルオロメチル−を表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル−から選択される基を
表す、
、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー
、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。

【請求項5】

Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^２が基

【化6】

を表し、
Ｒ^３が水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロ
メチル−基を表し；
Ｒ^４が水素原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０
Ｒ^１１から選択される基を表し；
Ｒ^６が、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し、
Ｒ^７が水素原子を表し；
Ｒ^９がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ^１０がＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^１１が水素原子を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。

【請求項6】

Ｒ^２が基

【化7】

を表す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。

【請求項7】

Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０
Ｒ^１１から選択される基を表し；
Ｒ^９がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。

【請求項8】

Ｒ^３が水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロ
メチル−基を表す、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。

【請求項9】

Ｒ^１がメチル基を表し；
Ｒ^２が基

【化8】

を表し、
Ｒ^３が水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロ
メチル−基を表し；
Ｒ^４が水素原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０
Ｒ^１１から選択される基を表し；
Ｒ^９がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ^１０がＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^１１が水素原子を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。

【請求項10】

（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ
−｛６−フルオロ−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イ
ル｝ピリジン−２−アミン
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２−フルオロ−６−｛［５−フル
オロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ
｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝アセト
アミド
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ
−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［｛［２−｛［５−フルオロ−４−（４
−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（トリ
フルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ^６−スルファニ
リデン］アセトアミド
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ
−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−
２−アミン
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４
−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４
−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝アセトアミド
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ
−｛６−メチル−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル
｝ピリジン−２−アミン
（ｒａｃ）−Ｎ−｛６−エチル−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］
ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イ
ル）ピリジン−２−アミン
（ｒａｃ）−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−
７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキ
シド−λ^６−スルファニリデン｝シアナミド
（ｒａｃ）−Ｎ−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラ
ン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）
オキシド−λ^６−スルファニリデン｝アセトアミド
（ｒａｃ）−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−
７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキ
シド−λ^６−スルファニリデン｝カルバミン酸エチル
（ｒａｃ）−１−エチル−３−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１
−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル
］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝尿素
（ｒａｃ）−１−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラ
ン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）
オキシド−λ^６−スルファニリデン｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
（＋）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛
４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−
アミン
（−）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛
４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−
アミン
である、請求項１に記載の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。

【請求項11】

過剰増殖性障害、ウイルス誘導型感染性疾患および／または心血管疾患の治療および／
または予防のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。

【請求項12】

黒色腫、子宮頚癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、結腸直腸癌または白血病の治
療および／または予防のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化
合物。

【請求項13】

黒色腫、子宮頚癌 非小細胞肺癌、卵巣癌 ホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性
ヒト子宮頚癌、結腸直腸癌または急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。

【請求項14】

請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を少なくとも１種類またはそれ以上のさ
らなる活性成分との組合せで含む医薬合剤。

【請求項15】

過剰増殖性障害、ウイルス誘導型感染性疾患および／または心血管疾患の治療および／
または予防のための請求項１４に記載の医薬合剤。

【請求項16】

黒色腫、子宮頚癌 非小細胞肺癌、卵巣癌 ホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性
ヒト子宮頚癌、結腸直腸癌または急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための請
求項１５に記載の医薬合剤。

【請求項17】

請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を不活性で無毒性の医薬に適した佐剤と
の組合せで含む医薬組成物。

【請求項18】

過剰増殖性障害、ウイルス誘導型感染性疾患および／または心血管疾患の治療および／
または予防のための請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

黒色腫、子宮頚癌 非小細胞肺癌、卵巣癌 ホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性
ヒト子宮頚癌、結腸直腸癌または急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための請
求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

一般式（５）

【化9】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１〜９のいずれか一項に一般式（Ｉ）の化
合物について規定したとおりである）
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。

【請求項21】

一般式（６）

【化10】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１〜９のいずれか一項に一般式（Ｉ）の化
合物について規定したとおりである）
の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物
の塩。

【請求項22】

式（６）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は式（Ｉ）の化合物について請求項１〜
９のいずれか一項に規定したとおりである）の化合物の調製方法であって、式（５）（式
中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は式（Ｉ）の化合物について請求項１〜９のいずれか一
項に規定したとおりである）

【化11】

の化合物をトリフルオロアセトアミドおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダン
トインと、塩基としてアルカリアルコキシドの存在下、溶媒として環状エーテル中で反応
させて式（６）

【化12】

の化合物を得、
得られた化合物を、適切な場合は、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基も
しくは酸を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換させてもよい、
方法。

【請求項23】

式（６）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は式（Ｉ）の化合物について請求項１〜９のいずれか一項に規定したとおりである）

【化13】

の化合物をペルオキソモノスルフェート系酸化剤を用いて１１より下のｐＨで酸化させ、Ｒ^５がトリフルオロアセチル−を表す式（Ｉ）の化合物を得、前記トリフルオロアセチル−の完全な切断は、アルコール性溶媒中にてアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩で処理し、Ｒ^５が水素である式（Ｉ）の化合物を得ることによって行われ得、

【化14】

得られた化合物を、適切な場合は、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換させてもよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。

【請求項24】

前記Ｒ^５がトリフルオロアセチル−を表す式（Ｉ）の化合物を、同時に形成されるＮＨ−スルホキシイミン（式中のＲ^５が水素を表す）からクロマトグラフィーによって分離する、請求項２３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、スルホキシイミン基を含む本明細書に記載し、規定した一般式（Ｉ）の５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体、ならびにその調製方法、障害、特に、過剰増殖性障害および／またはウイルス誘導型感染性疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のためのその使用に関する。本発明はさらに、一般式（Ｉ）の前記化合物の調製に有用な中間化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質ファミリーは、細胞分裂周期の重要な調節因子である構成員（細胞周期ＣＤＫ）、遺伝子の転写の調節に関与している構成員（転写ＣＤＫ）、および他の機能を有する構成員からなる。ＣＤＫは、活性化のために調節性サイクリンサブユニットとの会合を必要とする。細胞周期ＣＤＫであるＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤおよびＣＤＫ６／サイクリンＤは、逐次的に順序正しく活性化状態になり、細胞が細胞分裂周期を行うことを推進する。転写ＣＤＫであるＣＤＫ９／サイクリンＴおよびＣＤＫ７／サイクリンＨは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性をカルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化によって調節する。正の転写因子ｂ（Ｐ−ＴＥＦｂ）は、ＣＤＫ９と４つのサイクリンパートナーのうちの１つ、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂとのヘテロ二量体である。

【0003】

ＣＤＫ９（ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ Ｇｅｎｅ ＩＤ １０２５）は専ら転写の調節に関与するものであるが、ＣＤＫ７はさらに、細胞周期の調節にＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として関与している。

【0004】

ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、プロモーター領域における開始前複合体集合ならびにＣＤＫ７／サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ ５およびＳｅｒ ７のリン酸化によって開始される。遺伝子の主要画分では、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ＤＮＡ鋳型に沿って２０〜４０ヌクレオチド移動した後、ｍＲＮＡの転写を停止させる。ＲＮＡポリメラーゼＩＩのこのプロモーター近位の停止は負の伸長因子によって媒介され、さまざまな刺激に応答した急激誘導遺伝子の発現を調節するための主要な制御機構として認識されている（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ９，１６９７，２０１０）。Ｐ−ＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近位の停止の克服、およびＣＴＤのＳｅｒ ２のリン酸化による、ならびに負の伸長因子のリン酸化および不活化による生成的伸長状態への移行に決定的に関与している。

【0005】

Ｐ−ＴＥＦｂの活性自体は、いくつかの機構によって調節される。細胞内Ｐ−ＴＥＦｂの約半数は、７ＳＫ核内低分子ＲＮＡ（７ＳＫ ｓｎＲＮＡ）、Ｌａ関連タンパク質７（ＬＡＲＰ７／ＰＩＰ７Ｓ）およびヘキサメチレンビス−アセトアミド誘導性タンパク質１／２との不活性な複合体で存在している（ＨＥＸＩＭ１／２，Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２９，５８８，２００８）。Ｐ−ＴＥＦｂの残りの半数は、ブロモドメインタンパク質Ｂｒｄ４を含む活性な複合体で存在している（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ １９，５３５，２００５）。Ｂｒｄ４はＰ−ＴＥＦｂを、アセチル化ヒストンとの相互作用により、遺伝子転写のためにプライミングされたクロマチン領域に動員する。正および負の調節因子との交互の相互作用により、Ｐ−ＴＥＦｂは機能的平衡状態に維持される：７ＳＫ ｓｎＲＮＡ複合体に結合しているＰ−ＴＥＦｂはレザーバを表し、このリザーバから活性なＰ−ＴＥＦｂが、細胞内での転写および細胞増殖の要求に応じて放出され得る（Ｚｈｏｕ ＆ Ｙｉｋ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｖ ７０，６４６，２００６）。さらに、Ｐ−ＴＥＦｂの活性は翻訳後修飾によって、例えば、リン酸化／脱リン酸化、ユビキチン化およびアセチル化によって調節される（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ９，１６９７，２０１０に概説）。

【0006】

Ｐ−ＴＥＦｂヘテロ二量体のＣＤＫ９キナーゼ活性の活性脱調節は、さまざまなヒトの病理学的環境、例えば、過剰増殖性疾患（例えば、がん）、ウイルス誘導型感染性疾患または心血管疾患と関連している：
がんは、増殖と細胞死（アポトーシス）の不均衡によって媒介される過剰増殖性障害とみなされている。高レベルの抗アポトーシスＢｃｌ−２−ファミリータンパク質が種々のヒト腫瘍において見出されており、腫瘍細胞の長期生存および治療抵抗性の原因となっている。Ｐ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害によってＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性が低下し、寿命の短い抗アポトーシスタンパク質、特にＭｃｌ−１とＸＩＡＰの減少がもたらされ、腫瘍細胞がアポトーシスを行う能力が回復することが示された。形質転換された腫瘍表現型と関連しているいくつかの他のタンパク質（例えば、Ｍｙｃ、ＮＦ−ｋＢ応答性遺伝子転写物、分裂期キナーゼ）は、寿命の短いタンパク質であるか、またはＰ−ＴＥＦｂ阻害によって媒介されるＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性の低下に感受性の寿命の短い転写物にコードされているかのいずれかである（Ｗａｎｇ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ２９，３０２，２００８に概説）。

【0007】

多くのウイルスは、自身のゲノムの転写が宿主細胞の転写機構に依存している。ＨＩＶ−１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩがウイルスのＬＴＲ内のプロモーター領域に動員される。ウイルス転写活性因子（Ｔａｔ）タンパク質は、生成中のウイルス性転写物に結合し、Ｐ−ＴＥＦｂの動員によってプロモーター近位のＲＮＡポリメラーゼＩＩ停止を克服し、これによりさらに転写伸長を促進させる。さらに、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫ ｓｎＲＮＡ複合体内のＰ−ＴＥＦｂ阻害性タンパク質ＨＥＸＩＭ１／２の置き換えにより、活性なＰ−ＴＥＦｂ画分を増加させる。最近のデータにより、Ｐ−ＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害は、宿主細胞に対して細胞傷害性でないキナーゼ阻害薬濃度でＨＩＶ−１複製がブロックされるのに充分であることが示されている（Ｗａｎｇ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ２９，３０２，２００８に概説）。同様に、ウイルスタンパク質によるＰ−ＴＥＦｂの動員は、他のウイルス、例えば、Ｂ細胞がん関連エプスタイン‐バーウイルス（この場合、核抗原ＥＢＮＡ２タンパク質がＰ−ＴＥＦｂと相互作用する）（Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２５，１７７５，２００６）、およびヒトＴリンパ好性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）（この場合、転写活性因子ＴａｘがＰ−ＴＥＦｂを動員する）（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．８０，４７８１，２００６）でも報告されている。

【0008】

機構的過負荷および圧力（血行力学的ストレス、例えば高血圧、心筋梗塞）に対する心臓の適応的応答である心臓肥大は、長期間で心不全および死に至ることがあり得る。心臓肥大は、心筋細胞内における転写活性およびＲＮＡポリメラーゼＩＩ ＣＴＤリン酸化の増大と関連していることが示された。Ｐ−ＴＥＦｂは、不活性な７ＳＫ ｓｎＲＮＡ／ＨＥＸＩＭ１／２複合体からの解離によって活性化されることがわかった。この所見により、心臓肥大を治療するための治療的アプローチとしてのＰ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理学的阻害が示唆される（Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ６，１８５６，２００７に概説）。

【0009】

要約すると、数多くの一連の証拠により、Ｐ−ＴＥＦｂヘテロ二量体（＝ＣＤＫ９と、４つのサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのうちの１つ）のＣＤＫ９キナーゼ活性の選択的阻害は、がん、ウイルス性疾患および／または心臓疾患などの疾患の治療のための革新的なアプローチであることが示唆される。ＣＤＫ９は、少なくとも１３種類の近縁キナーゼのファミリーに属しており、その細胞周期ＣＤＫサブグループは、細胞増殖の調節において数多くの役割を果たしている。したがって、細胞周期ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ）とＣＤＫ９の同時阻害は、正常な増殖組織、例えば、腸粘膜、リンパ器官および造血器ならびに生殖器に影響を及ぼすことが予測される。ＣＤＫ９キナーゼ阻害薬の治療幅を最大限にするためには、ＣＤＫ９に対して高い選択性を有する分子が必要とされる。

【0010】

一般的なＣＤＫ阻害薬ならびにＣＤＫ９阻害薬がいくつかの異なる刊行物に報告されている：
国際公開第２００８１２９０７０号および国際公開第２００８１２９０７１号にはともに、一般的なＣＤＫ阻害薬としての２，４二置換アミノピリミジンが記載されている。また、これらにはそれぞれ、このような化合物の一部のものは選択的ＣＤＫ９阻害薬として（国際公開第２００８１２９０７０号）およびＣＤＫ５阻害薬として（国際公開第２００８１２９０７１号）として作用し得ると主張されているが、具体的なＣＤＫ９ ＩＣ_５０（国際公開第２００８１２９０７０号）またはＣＤＫ５ ＩＣ_５０（国際公開第２００８１２９０７１号）データは示されていない。この化合物は、ピリミジンコアの５位にフルオロ原子を含有しているものではない。

【0011】

国際公開第２００８１２９０８０号には、４，６二置換アミノピリミジンが開示されており、この化合物は、種々のタンパク質キナーゼ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９のタンパク質キナーゼ活性に対して阻害効果を示すものであり、ＣＤＫ９阻害に対して優先性を有すること（実施例８０）が示されている。

【0012】

国際公開第２００５０２６１２９号には、４，６二置換アミノピリミジンが開示されており、この化合物は、種々のタンパク質キナーゼ、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ９のタンパク質キナーゼ活性に対して阻害効果を示すことが示されている。

【0013】

国際公開第２００９１１８５６７号には、タンパク質キナーゼ（特にＣＤＫ２、ＣＤＫ７およびＣＤＫ９）阻害薬としてのピリミジンおよび［１，３，５］トリアジン誘導体が開示されている。

【0014】

国際公開第２０１１１１６９５１号には、選択的ＣＤＫ９阻害薬としての置換トリアジン誘導体が開示されている。

【0015】

国際公開第２０１２１１７０４８号には、選択的ＣＤＫ９阻害薬としての二置換トリアジン誘導体が開示されている。

【0016】

国際公開第２０１２１１７０５９号には、選択的ＣＤＫ９阻害薬としての二置換ピリジン誘導体が開示されている。

【0017】

国際公開第２０１２１４３３９９号には、選択的ＣＤＫ９阻害薬としての置換４−アリール−Ｎ−フェニル−１，３，５−トリアジン−２−アミンが開示されている。

【0018】

欧州特許第１２１８３６０号明細書（これは、米国特許出願公開２００４１１６３８８号明細書、米国特許第７０７４７８９号明細書および国際公開第２００１０２５２２０号に対応する）には、キナーゼ阻害薬としてのトリアジン誘導体が記載されているが、強力な、または選択的なＣＤＫ９阻害薬は開示されていない。

【0019】

国際公開第２００８０７９９３３号には、アミノピリジンおよびアミノピリミジン誘導体ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８またはＣＤＫ９阻害薬としてのその使用が開示されている。

【0020】

国際公開第２０１１０１２６６１号には、ＣＤＫ阻害薬として有用なアミノピリジン誘導体が記載されている。

【0021】

国際公開第２０１１０２６９１７号には、ＣＤＫ９の阻害薬としての、置換４−フェニルピリジン−２−アミンから誘導されたカルボキサミドが開示されている。

【0022】

国際公開第２０１２０６６０６５号には、ＣＤＫ９の阻害薬としてのフェニル−ヘテロアリールアミンが開示されている。他のＣＤＫアイソフォームに比べてＣＤＫ９に対する選択性が好ましいが、ＣＤＫ−阻害データの開示はＣＤＫ９に限定されている。ピリミジンコアのＣ４位に二環式の環系が結合しているものは開示されていない。ピリミジンコアのＣ４に結合される基にはアルコキシフェニルが包含されるとみなされ得るが、フルオロ原子がピリミジン環のＣ５に結合していること、およびピリミジンのＣ２にアニリンが存在することを特徴とし、メタ位の置換スルホニル−メチレン基を特長とする特定の置換パターンに関する示唆はない。実施例に示された化合物は、典型的にはＲ^１として置換シクロアルキル基を特長とするものであり、フェニルではない。

【0023】

国際公開第２０１２０６６０７０号には、ＣＤＫ９の阻害薬としての３−（アミノアリール）−ピリジン化合物が開示されている。ビアリールコアは必須的に２つのヘテロ芳香族環からなる。

【0024】

国際公開第２０１２１０１０６２号には、ＣＤＫ９の阻害薬としての、２−アミノピリジンコアを特長とする置換ビ−ヘテロアリール化合物が開示されている。ビアリールコアは必須的に２つのヘテロ芳香族環からなる。

【0025】

国際公開第２０１２１０１０６３号には、ＣＤＫ９の阻害薬としての、置換４−（ヘテロアリール）−ピリジン−２−アミンから誘導されたカルボキサミドが開示されている。

【0026】

国際公開第２０１２１０１０６４号には、ＣＤＫ９の阻害薬としてのＮ−アシルピリミジンビアリール化合物が開示されている。

【0027】

国際公開第２０１２１０１０６５号には、ＣＤＫ９の阻害薬としてのピリミジンビアリール化合物が開示されている。ビアリールコアは必須的に２つのヘテロ芳香族環からなる。

【0028】

国際公開第２０１２１０１０６６号には、ＣＤＫ９の阻害薬としてのピリミジンビアリール化合物が開示されている。ヘテロ芳香族コアに結合しているアミノ基の置換基Ｒ^１は非芳香族基に限定されているが、置換フェニルは包含されていない。さらに、ビアリールコアは必須的に２つのヘテロ芳香族環からなる。

【0029】

Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７，１１１１−１１２１，２０１０）には、動物モデルにおいて抗がん活性を示す２−アニリノ−４−（チアゾル−５−イル）ピリミジン転写ＣＤＫ阻害薬が記載されている。

【0030】

国際公開第２０１１０７７１７１号には、ＣＤＫ９の阻害薬としての４，６−二置換アミノピリミジン誘導体が開示されている。

【0031】

国際公開第２０１４０３１９３７号には、ＣＤＫ９の阻害薬としての４，６−二置換アミノピリミジン誘導体が開示されている。

【0032】

国際公開第２０１３０３７８９６号には、ＣＤＫ９の選択的阻害薬としての二置換５−フルオロピリミジンが開示されている。

【0033】

国際公開第２０１３０３７８９４号には、ＣＤＫ９の選択的阻害薬としての、スルホキシイミン基を含む二置換５−フルオロピリミジン誘導体が開示されている。

【0034】

国際公開第２０１４０６０３７６号には、ＣＤＫ９の選択的阻害薬としての、スルホン基を含む置換４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体が開示されている。

【0035】

国際公開第２０１４０６０３７５号には、ＣＤＫ９の選択的阻害薬としての、スルホン基を含む置換５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。

【0036】

国際公開第２０１４０６０４９３号には、ＣＤＫ９の選択的阻害薬としての、スルホン基を含む置換Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体が開示されている。

【0037】

国際公開第２０１４０７６０２８号には、ＣＤＫ９の選択的阻害薬としての、スルホキシイミン基を含む置換４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体が開示されている。

【0038】

国際公開第２０１４０７６０９１号には、ＣＤＫ９の選択的阻害薬としての、スルホキシイミン基を含む置換５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。

【0039】

国際公開第２０１４０７６１１１号には、ＣＤＫ９の選択的阻害薬としての、スルホキシイミン基を含む置換Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体が開示されている。

【0040】

国際公開第２００４００９５６２号には置換トリアジンキナーゼ阻害薬が開示されている。選択された化合物について、ＣＤＫ１およびＣＤＫ４の試験データは示されているが、ＣＤＫ９のデータは示されていない。

【0041】

国際公開第２００４０７２０６３号には、タンパク質キナーゼ、例えばＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＡまたはＣＤＫ２の阻害薬としてのヘテロアリール（ピリミジン、トリアジン）置換ピロールが記載されている。

【0042】

国際公開第２０１０００９１５５号には、ヒストンデアセチラーゼおよび／またはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害薬としてのトリアジンおよびピリミジン誘導体が開示されている。選択された化合物について、ＣＤＫ２の試験データが記載されている。

【0043】

国際公開第２００３０３７３４６号（米国特許第７６１８９６８号明細書、米国特許第７２９１６１６号明細書、米国特許出願公開２００８０６４７００号明細書、米国特許出願公開２００３１５３５７０号明細書に対応）は、アリールトリアジンならびに例えば、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼβ（ＬＰＡＡＴ−β）の活性および／または腫瘍細胞などの細胞の増殖を阻害するためのその使用に関するものである。

【0044】

国際公開第２００５０３７８００号には、ＶＥＧＦＲおよびＣＤＫキナーゼ、特にＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害薬としてのスルホキシイミン置換アニリノ−ピリミジンが開示されており、該ピリミジンは、ピリミジン環に直接結合している芳香族環を有しておらず、アニリン基に直接結合しているスルホキシイミン基を有する。ＣＤＫ９のデータは開示されていない。

【0045】

国際公開第２００８０２５５５６号には、キナーゼ阻害薬として有用な、ピリミジンコアを有するカルバモイルスルホキシイミドが記載されている。ＣＤＫ９のデータは示されていない。フルオロピリミジンコアを有する分子は例示されていない。

【0046】

国際公開第２００２０６６４８１号には、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬としてのピリミジン誘導体が記載されている。ＣＤＫ９には言及されておらず、ＣＤＫ９のデータは示されていない。

【0047】

国際公開第２００８１０９９４３号は、フェニルアミノピリ（ミ）ジン化合物およびキナーゼ阻害薬としての、特にＪＡＫ２キナーゼ阻害薬としてのその使用に関するものである。具体例は主に、ピリミジンコアを有する化合物が中心である。

【0048】

国際公開第２００９０３２８６１号には、ＪＮＫキナーゼ阻害薬としての置換ピリミジニルアミンが記載されている。具体例は主に、ピリミジンコアを有する化合物が中心である。

【0049】

国際公開第２０１１０４６９７０号は、ＴＢＫＬおよび／またはＩＫＫεの阻害薬としてのアミノ−ピリミジン化合物に関するものである。具体例は主に、ピリミジンコアを有する化合物が中心である。

【0050】

国際公開第２０１２１４２３２９号は、ＴＢＫＬおよび／またはＩＫＫεの阻害薬としてのアミノ−ピリミジン化合物に関するものである。

【0051】

国際公開第２０１２１３９４９９号には、種々のタンパク質キナーゼの阻害薬としての尿素置換アニリノ−ピリミジンが開示されている。

【0052】

種々のＣＤＫ阻害薬が知られているという事実にもかかわらず、依然として、過剰増殖性疾患、ウイルス性疾患、および／または心臓疾患などの疾患の治療に使用され、先行技術で知られた化合物と比べて１つ以上の利点、例えば：
・活性および／または有効性の改善
・それぞれの治療上の必要性に従う有益なキナーゼ選択性プロフィール
・副作用プロフィールの改善、例えば、望ましくない副作用の低減、副作用の強度の低下、または（細胞傷害性）毒性の低下
・物理化学的特性、例えば、水および体液への溶解度の改善
・例えば、用量低減またはより容易な投与スキームを可能にする薬物動態学的特性の改善
・例えば、より短い合成経路またはより容易な精製によるより容易な薬物物質の製造
がもたらされる選択的ＣＤＫ９阻害薬の必要性が存在している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0053】

【特許文献1】国際公開第２００８１２９０７０号

【特許文献2】国際公開第２００８１２９０７１号

【特許文献3】国際公開第２００８１２９０８０号

【特許文献4】国際公開第２００５０２６１２９号

【特許文献5】国際公開第２００９１１８５６７号

【特許文献6】国際公開第２０１１１１６９５１号

【特許文献7】国際公開第２０１２１１７０４８号

【特許文献8】国際公開第２０１２１１７０５９号

【特許文献9】国際公開第２０１２１４３３９９号

【特許文献10】欧州特許第１２１８３６０号明細書

【特許文献11】米国特許出願公開第２００４１１６３８８号明細書

【特許文献12】米国特許第７０７４７８９号明細書

【特許文献13】国際公開第２００１０２５２２０号

【特許文献14】国際公開第２００８０７９９３３号

【特許文献15】国際公開第２０１１０１２６６１号

【特許文献16】国際公開第２０１１０２６９１７号

【特許文献17】国際公開第２０１２０６６０６５号

【特許文献18】国際公開第２０１２０６６０７０号

【特許文献19】国際公開第２０１２１０１０６２号

【特許文献20】国際公開第２０１２１０１０６３号

【特許文献21】国際公開第２０１２１０１０６４号

【特許文献22】国際公開第２０１２１０１０６５号

【特許文献23】国際公開第２０１２１０１０６６号

【特許文献24】国際公開第２０１１０７７１７１号

【特許文献25】国際公開第２０１４０３１９３７号

【特許文献26】国際公開第２０１３０３７８９６号

【特許文献27】国際公開第２０１３０３７８９４号

【特許文献28】国際公開第２０１４０６０３７６号

【特許文献29】国際公開第２０１４０６０３７５号

【特許文献30】国際公開第２０１４０６０４９３号

【特許文献31】国際公開第２０１４０７６０２８号

【特許文献32】国際公開第２０１４０７６０９１号

【特許文献33】国際公開第２０１４０７６１１１号

【特許文献34】国際公開第２００４００９５６２号

【特許文献35】国際公開第２００４０７２０６３号

【特許文献36】国際公開第２０１０００９１５５号

【特許文献37】国際公開第２００３０３７３４６号

【特許文献38】米国特許第７６１８９６８号明細書

【特許文献39】米国特許第７２９１６１６号明細書

【特許文献40】米国特許出願公開第２００８０６４７００号明細書

【特許文献41】米国特許出願公開第２００３１５３５７０号明細書

【特許文献42】国際公開第２００５０３７８００号

【特許文献43】国際公開第２００８０２５５５６号

【特許文献44】国際公開第２００２０６６４８１号

【特許文献45】国際公開第２００８１０９９４３号

【特許文献46】国際公開第２００９０３２８６１号

【特許文献47】国際公開第２０１１０４６９７０号

【特許文献48】国際公開第２０１２１４２３２９号

【特許文献49】国際公開第２０１２１３９４９９号

【非特許文献】

【0054】

【非特許文献1】Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ９，１６９７，２０１０

【非特許文献2】Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２９，５８８，２００８

【非特許文献3】Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ １９，５３５，２００５

【非特許文献4】Ｚｈｏｕ ＆ Ｙｉｋ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｖ ７０，６４６，２００６

【非特許文献5】Ｗａｎｇ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ２９，３０２，２００８

【非特許文献6】Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２５，１７７５，２００６

【非特許文献7】Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．８０，４７８１，２００６

【非特許文献8】Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ６，１８５６，２００７

【非特許文献9】Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７，１１１１−１１２１，２０１０）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0055】

本発明の具体的な目的の１つは、先行技術で知られた化合物と比べて、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比べてＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対して増大した選択性を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。

【0056】

本発明の別の目的は、先行技術で知られた化合物と比べて、ＣＤＫ９活性の阻害に対して増大した効力（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対するより低いＩＣ_５０値によって示される）を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。

【0057】

本発明の別の目的は、先行技術で知られた化合物と比べて、高ＡＴＰ濃度においてＣＤＫ９活性の阻害に対して増大した効力を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。

【0058】

本発明の別の目的は、先行技術で知られた化合物と比べて、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞株において改善された抗増殖活性を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。

【0059】

さらに、先行技術で知られた化合物と比べて、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比べてＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対して高度に選択的なＣＤＫ９キナーゼ阻害薬、および／またはＣＤＫ９活性の阻害に対して増大した効力を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害薬、および／またはＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞株において改善された抗増殖活性を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害薬、および／または先行技術で知られた化合物と比べて高ＡＴＰ濃度においてＣＤＫ９活性の阻害に対して増大した効力を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することもまた、本発明の目的である。

【課題を解決するための手段】

【0060】

本発明は、一般式（Ｉ）

【化1】

【0061】

（式中
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、前記基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の群から選択される同一または異なる１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^２は基

【化2】

【0062】

を表し、
Ｒ^３、Ｒ^４は互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^６、Ｒ^７は互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂは互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^１０、Ｒ^１１は互いに独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい、あるいは
Ｒ^１０とＲ^１１が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成しており；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはベンジルから選択される基を表す）
の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。

【0063】

本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される本明細書において以下に記載する式の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）に包含され、例示的な実施形態として本明細書において後述する化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、ここで、式（Ｉ）に包含され、本明細書において後述する化合物は既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。

【0064】

本発明による化合物は、その構造に応じて立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在するものであり得る。したがって、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物に関する。立体異性体的に純粋な構成成分は、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのかかる混合物から単離することができる。

【0065】

本発明による化合物が互変異性体形態であり得る場合、本発明にはすべての互変異性体形態が包含される。

【0066】

さらに、本発明の化合物は遊離形態で、例えば、遊離塩基または遊離酸または両性イオンとして存在するものであってもよく、塩の形態で存在するものであってもよい。前記塩は、製薬において慣用的に使用されている有機または無機いずれかの付加塩である任意の塩、特に、任意の生理学的に許容され得る有機または無機付加塩であり得る。

【0067】

本発明の目的に好ましい塩は本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩である。しかしながら、それ自体は医薬用途に適していないが例えば本発明による化合物の単離または精製のために使用され得る塩も包含される。

【発明を実施するための形態】

【0068】

用語「生理学的に許容され得る塩」は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機または有機酸付加塩をいい、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照のこと。

【0069】

本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、硝酸の塩または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの塩が包含される。

【0070】

また、本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩には、慣用的な塩基の塩、例えば一例として好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）ならびにアンモニアまたは１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば一例として好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６−ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩基および１−アミノ−２，３，４−ブタントリオール）から誘導されるアンモニウム塩も包含される。さらに、本発明による化合物は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなど）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよびフェネチルなど）などの薬剤および他のものを用いた塩基性窒素含有基の第４級化によって得られ得る第４級アンモニウムイオンと塩を形成し得るものであってもよい。好適な第４級アンモニウムイオンの例はテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムまたはＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムである。

【0071】

本発明は、単独の塩または前記塩の任意の比率の任意の混合物としての本発明の化合物の考えられ得るすべての塩を包含している。

【0072】

溶媒和物は、本発明の解釈上、配位によって溶媒分子と錯体を形成している固形または液状状態の本発明による化合物の形態に対して用いている用語である。水和物は、配位が水によってなされた溶媒和物の特別な形態である。水和物は本発明の範囲に含まれる溶媒和物として好ましい。

【0073】

また、本発明は、本発明の化合物の適切なすべての同位体異形も包含している。本発明の化合物の同位体異形は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが自然界に通常または優勢にみられる原子量と異なる原子量を有する原子で置き換えられているものと定義する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ（ジューテリウム）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２９Ｉおよび^１３１Ｉが挙げられる。本発明の化合物の一部の特定の同位体異形、例えば、１種類以上の放射性同位体、例えば^３Ｈまたは^１４Ｃが組み込まれたものは薬物および／または基質の組織内分布試験において有用である。トリチウム化および炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ同位体は、調製の容易性および検出可能性のため特に好ましい。さらに、ジューテリウムなどの同位体での置換は、代謝安定性が大きくなることによってもたらされる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減をもたらす場合があり得、したがって、一部の状況では好ましいことであり得る。本発明の化合物の同位体異形は一般的に、当業者に知られた慣用的な手順によって、例えば、実例を示した方法によって、または本明細書における以下の実施例に記載の調製によって適切な試薬の適切な同位体異形を用いて調製され得る。

【0074】

また、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含している。用語「プロドラッグ」には、それ自体は生物活性であっても生物活性でなくてもよいが、体内で滞留時間中に本発明による化合物に変換される（例えば、代謝または加水分解によって）化合物が包含される。

【0075】

本発明はさらに、本発明の化合物の考えられ得るすべての結晶性形態または多形体（単独の多形体もしくは１種類より多くの多形体の任意の比率の混合物のいずれかとして）を包含している。

【0076】

したがって、本発明は、単独の塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば：エステル）もしくはジアステレオ異性体形態としての、または１種類より多くの塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば：エステル）もしくはジアステレオ異性体形態の任意の比率の混合物としての本発明の化合物の考えられ得るすべての塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば：エステル）およびジアステレオ異性体形態を包含している。

【0077】

本発明の解釈上、置換基は、特に指定のない限り以下の意味を有する：
用語「ハロゲン原子」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特に塩素またはフッ素、好ましくはフッ素を表す。

【0078】

用語「アルキル」は、具体的に示した数の炭素原子、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１０ １、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する線状または分枝のアルキル原子団、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル−、デシル−、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチルを表す。炭素原子の数が具体的に示されていない場合、用語「アルキル」は、概して１〜９個、特に１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する線状または分枝のアルキル原子団を表す。特に、アルキル基は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル−、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチルである。好ましくは、アルキル基は１、２または３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル」）、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。

【0079】

用語「Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル」は、好ましくは、３、４、５、６または７個の炭素原子を含む飽和または部分不飽和の一価の単環式の炭化水素環を意味していると理解されたい。前記Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基は、例えば単環式の炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。前記シクロアルキル環は、非芳香族であるが１つ以上の二重結合を含んでいてもよく、例えばシクロアルケニル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル基であり得、ここで、前記環と分子の残部との結合は前記環のいずれの炭素原子に対するものであってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。特に、前記シクロアルキル基はＣ_４〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_６−シクロアルキルまたはシクロヘキシル基である。

【0080】

用語「Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキル」は、好ましくは、３、４または５個の炭素原子を含む飽和型の一価の単環式の炭化水素環を意味していると理解されたい。特に、前記Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基などの単環式の炭化水素環である。好ましくは、前記「Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキル」基はシクロプロピル基である。

【0081】

用語「Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル」は、好ましくは、３、４、５または６個の炭素原子を含む飽和型の一価の単環式の炭化水素環を意味していると理解されたい。特に、前記Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基などの単環式の炭化水素環である。

【0082】

用語「ヘテロシクリル」は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含み、さらに、酸素、イオウ、窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している基を含む飽和または部分不飽和の一価の単環式または二環式の炭化水素環を意味していると理解されたい。特に、用語「ヘテロシクリル」は「４〜１０員の複素環式の環」を意味していると理解されたい。

【0083】

用語「４〜１０員の複素環式の環」は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含み、さらに、酸素、イオウ、窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有している基を含む飽和または部分不飽和の一価の単環式または二環式の炭化水素環を意味していると理解されたい。Ｃ_３〜Ｃ_９−ヘテロシクリルは、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子と、さらに少なくとも１個のヘテロ原子を環内原子として含むヘテロシクリルを意味していると理解されたい。したがって、ヘテロ原子が１個の場合、環は４〜１０員であり、ヘテロ原子が２個の場合、環は５〜１１員であり、ヘテロ原子が３個の場合、環は６〜１２員である。

【0084】

前記複素環式の環は、例えば単環式の複素環式の環、例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、１，４−ジオキサニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、１，３−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはチヌクリジニル（ｃｈｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）基である。選択肢として、前記複素環式の環は、１つ以上の二重結合を含むもの、例えば、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，３−ジオキソリル、４Ｈ−１，３，４−チアジアジニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロチエニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリルまたは４Ｈ−１，４−チアジニル基であってもよく、ベンゾ縮合型であってもよい。

【0085】

特に、Ｃ_３〜Ｃ_７−ヘテロシクリルは、３、４、５、６または７個の炭素原子と、さらに少なくとも１個のヘテロ原子を環内原子として含むヘテロシクリルを意味していると理解されたい。したがって、ヘテロ原子が１個の場合、環は４〜８員であり、ヘテロ原子が２個の場合、環は５〜９員であり、ヘテロ原子が３個の場合、環は６〜１０員である。

【0086】

特に、Ｃ_３〜Ｃ_６−ヘテロシクリルは、３、４、５または６個の炭素原子と、さらに少なくとも１個のヘテロ原子を環内原子として含むヘテロシクリルを意味していると理解されたい。したがって、ヘテロ原子が１個の場合、環は４〜７員であり、ヘテロ原子が２個の場合、環は５〜８員であり、ヘテロ原子が３個の場合、環は６〜９員である。

【0087】

特に、用語「ヘテロシクリル」は、３、４または５個の炭素原子と、上記の１、２または３個のヘテロ原子を含有している基を含む複素環式の環（「４〜７員の複素環式の環」）であると理解されたく、より特別には、前記環は、４または５個の炭素原子と、上記の１、２または３個のヘテロ原子を含有している基を含むもの（「５〜７員の複素環式の環」）であり得、より特別には、前記複素環式の環は「６員の複素環式の環」であり、これは、４個の炭素原子と上記の２個のヘテロ原子を含有している基または５個の炭素原子と上記の１個のヘテロ原子を含有している基、好ましくは４個の炭素原子と上記の２個のヘテロ原子を含有している基を含むものであると理解されたい。

【0088】

用語「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−」は、好ましくは、式−Ｏ−アルキル（ここで、用語「アルキル」は上記に定義したものである）の線状または分枝の飽和型の一価の炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基またはその異性体を意味していると理解されたい。特に、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−」基は「Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−」、「Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−」、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシまたはプロポキシ基である。さらに好ましいのは「Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシ−」基、特にメトキシまたはエトキシ基である。

【0089】

用語「Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−」は、好ましくは、線状または分枝の飽和型の一価のＣ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−基（上記に定義したとおり）であって、１個以上の水素原子が１個以上のフルオロ原子で同一または異なるように置き換えられているものを意味していると理解されたい。前記Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−基は、例えば、１，１−ジフルオロメトキシ−、１，１，１−トリフルオロメトキシ−、２−フルオロエトキシ−、３−フルオロプロポキシ−、２，２，２−トリフルオロエトキシ−、３，３，３−トリフルオロプロポキシ−、特に「Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルコキシ−」基である。

【0090】

用語「アルキルアミノ−」は、好ましくは、上記に定義した線状または分枝のアルキル基を１つ有するアルキルアミノ基を意味していると理解されたい。例えば（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルアミノ−は１、２または３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味し、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルアミノ−は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味する。用語「アルキルアミノ−」には、例えば、メチルアミノ−、エチルアミノ−、ｎ−プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−、ｎ−ペンチルアミノ−またはｎ−ヘキシルアミノ−が包含される。

【0091】

用語「ジアルキルアミノ−」は、好ましくは、上記に定義した線状または分枝のアルキル基を２つ（これらは互いに独立している）有するアルキルアミノ基を意味していると理解されたい。例えば（Ｃ_１〜Ｃ_３）−ジアルキルアミノ−は、各々が１〜３個の炭素原子／アルキル基を有するアルキル基を２つ有するジアルキルアミノ基を表す。用語「ジアルキルアミノ−」には、例えば：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−およびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ−が包含される。

【0092】

用語「環状アミン」は、好ましくは、４〜１０個、好ましくは４〜７個の環内原子を有し、そのうち少なくとも１個の環内原子が窒素原子である単環式の飽和基を意味していると理解されたい。好適な環状アミンは特に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり、これらは１つまたは２つのメチル基で置換されていてもよい。

【0093】

用語「ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−」は、好ましくは、用語「Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル」が上記に定義したものであり、１個以上の水素原子が同一または異なるハロゲン原子（すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子と独立している）で置き換えられている線状または分枝の飽和型の一価の炭化水素基を意味していると理解されたい。特に、前記ハロゲン原子はフッ素である。好ましくは、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−基はフルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−基、例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＦ_３などであり、より好ましくは−ＣＦ_３である。

【0094】

用語「フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−」は、好ましくは、水素原子のうちの１個が、該フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−基を分子と連結させるＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基（上記に定義したとおり）で置き換えられているフェニル基を意味していると理解されたい。特に、「フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−」はフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル−であり、好ましくはベンジル−基である。

【0095】

用語「ヘテロアリール」は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環内原子（「５〜１４員のヘテロアリール」基）、特に５個（「５員のヘテロアリール」）または６個（「６員のヘテロアリール」）または９個（「９員のヘテロアリール」）または１０個の環内原子（「１０員のヘテロアリール」）を有する一価の芳香族環系であって、同一であっても異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素またはイオウなどである）を含有しており、単環式、二環式または三環式であり得、また、各場合においてベンゾ縮合型であってもよい一価の芳香族環系を意味していると理解されたい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルもしくはオキセピニルなどから選択される。好ましくは、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールから選択される。

【0096】

用語「５員のヘテロアリール」は、好ましくは、５個の環内原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素またはイオウなどである）を含有している一価の芳香族環系を意味していると理解されたい。特に、「５員のヘテロアリール」は、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルから選択される。

【0097】

用語「６員のヘテロアリール」は、好ましくは、６個の環内原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素またはイオウなどである）を含有している一価の芳香族環系を意味していると理解されたい。特に、「６員のヘテロアリール」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルから選択される。

【0098】

用語「ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−」は、好ましくは、水素原子のうちの１個が、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−基を分子と連結させるＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基（上記に定義したとおり）で置き換えられているヘテロアリール、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリール基（各々は上記に定義したとおり）を意味していると理解されたい。特に、「ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−」はヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル−、ピリジニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、ピリジニルメチル−、ピリジニルエチル−、ピリジニルプロピル−、−ピリミジニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、ピリミジニルメチル−、ピリミジニルエチル−、ピリミジニルプロピル−、好ましくは、ピリジニルメチル−もしくはピリジニルエチル−またはピリミジニルエチル−もしくはピリミジニルプロピル−基である。

【0099】

本明細書で使用されている場合、用語「脱離基」は、化学反応において、結合電子を誘引して安定な種として外れる原子または原子群をいう。好ましくは、脱離基は：ハロ、特に、クロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む群から選択される。

【0100】

用語「Ｃ_１〜Ｃ_１０」は、本文全体を通して、例えば「Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキル」の定義との関連で使用されている場合、１〜１０個の有限個数の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味していると理解されたい。さらに、前記用語「Ｃ_１〜Ｃ_１０」は、これに含まれる任意の下位範囲、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１０、Ｃ_１〜Ｃ_９、Ｃ_１〜Ｃ_８、Ｃ_１〜Ｃ_７、Ｃ_１〜Ｃ_６ Ｃ_１〜Ｃ_５、Ｃ_１〜Ｃ_４、Ｃ_１〜Ｃ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２、Ｃ_２〜Ｃ_１０、Ｃ_２〜Ｃ_９、Ｃ_２〜Ｃ_８、Ｃ_２〜Ｃ_７、Ｃ_２〜Ｃ_６、Ｃ_２〜Ｃ_５、Ｃ_２〜Ｃ_４、Ｃ_２〜Ｃ_３、Ｃ_３〜Ｃ_１０、Ｃ_３〜Ｃ_９、Ｃ_３〜Ｃ_８、Ｃ_３〜Ｃ_７、Ｃ_３〜Ｃ_６、Ｃ_３〜Ｃ_５、Ｃ_３〜Ｃ_４、Ｃ_４〜Ｃ_１０、Ｃ_４〜Ｃ_９、Ｃ_４〜Ｃ_８、Ｃ_４〜Ｃ_７、Ｃ_４〜Ｃ_６、Ｃ_４〜Ｃ_５、Ｃ_５〜Ｃ_１０、Ｃ_５〜Ｃ_９、Ｃ_５〜Ｃ_８、Ｃ_５〜Ｃ_７、Ｃ_５〜Ｃ_６、Ｃ_６〜Ｃ_１０、Ｃ_６〜Ｃ_９、Ｃ_６〜Ｃ_８、Ｃ_６〜Ｃ_７、Ｃ_７〜Ｃ_１０、Ｃ_７〜Ｃ_９、Ｃ_７〜Ｃ_８、Ｃ_８〜Ｃ_１０、Ｃ_８〜Ｃ_９、Ｃ_９〜Ｃ_１０と解釈されるべきであることを理解されたい。

【0101】

同様に、本明細書で使用されている場合、用語「Ｃ_１〜Ｃ_６」は、本文全体を通して、例えば「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ」の定義との関連で使用されている場合、１〜６個の有限個数の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味していると理解されたい。さらに、前記用語「Ｃ_１〜Ｃ_６」は、これに含まれる任意の下位範囲、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ Ｃ_１〜Ｃ_５、Ｃ_１〜Ｃ_４、Ｃ_１〜Ｃ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２、Ｃ_２〜Ｃ_６、Ｃ_２〜Ｃ_５、Ｃ_２〜Ｃ_４、Ｃ_２〜Ｃ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６、Ｃ_３〜Ｃ_５、Ｃ_３〜Ｃ_４、Ｃ_４〜Ｃ_６、Ｃ_４〜Ｃ_５、Ｃ_５〜Ｃ_６と解釈されるべきであることを理解されたい。

【0102】

同様に、本明細書で使用されている場合、用語「Ｃ_１〜Ｃ_３」は、本文全体を通して、例えば「Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ」または「Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ」の定義との関連で使用されている場合、１〜３個の有限個数の炭素原子、すなわち、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル基を意味していると理解されたい。さらに、前記用語「Ｃ_１〜Ｃ_３」は、これに含まれる任意の下位範囲、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２、Ｃ_２〜Ｃ_３と解釈されるべきであることを理解されたい。

【0103】

さらに、本明細書で使用されている場合、用語「Ｃ_３〜Ｃ_６」は、本文全体を通して、例えば「Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル」の定義との関連で使用されている場合、３〜６個の有限個数の炭素原子、すなわち、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味していると理解されたい。さらに、前記用語「Ｃ_３〜Ｃ_６」は、これに含まれる任意の下位範囲、例えば、Ｃ_３〜Ｃ_６、Ｃ_３〜Ｃ_５、Ｃ_３〜Ｃ_４、Ｃ_４〜Ｃ_６、Ｃ_４〜Ｃ_５、Ｃ_５〜Ｃ_６と解釈されるべきであることを理解されたい。

【0104】

さらに、本明細書で使用されている場合、用語「Ｃ_３〜Ｃ_７」は、本文全体を通して、例えば「Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル」の定義との関連で使用されている場合、３〜７個の有限個数の炭素原子、すなわち３、４、５、６または７個の炭素原子、特に３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味していると理解されたい。さらに、前記用語「Ｃ_３〜Ｃ_７」は、これに含まれる任意の下位範囲、例えば、Ｃ_３〜Ｃ_７、Ｃ_３〜Ｃ_６、Ｃ_３〜Ｃ_５、Ｃ_３〜Ｃ_４、Ｃ_４〜Ｃ_７、Ｃ_４〜Ｃ_６、Ｃ_４〜Ｃ_５、Ｃ_５〜Ｃ_７、Ｃ_５〜Ｃ_６、Ｃ_６〜Ｃ_７と解釈されるべきであることを理解されたい。

【0105】

結合部における記号

【化3】

【0106】

は分子内の連結部位を表す。

【0107】

本明細書で使用されている場合、用語「１回以上」は、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、１回、２回、３回、４回または５回、特に１回、２回、３回または４回、より特別には１回、２回または３回、さらにより特別には１回または２回を意味していると理解されたい。

【0108】

化合物、塩、水和物、溶媒和物などの語が本明細書において複数形で使用されている場合、これは、単数の化合物、塩、異性体、水和物、溶媒和物なども意味していると解釈されたい。

【0109】

別の実施形態において、本発明は、
Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
ここで、前記基は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の群から選択される１つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^２が基

【化4】

【0110】

を表し、
Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基またはフルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^４が水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^６、Ｒ^７が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂが互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^９が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい、あるいは
Ｒ^１０とＲ^１１が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成しており；
Ｒ^１２が、水素またはＣ_１〜Ｃ_２−アルキルから選択される基を表す、
一般式（Ｉ）の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。

【0111】

好ましい一実施形態において、本発明は、
Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３〜Ｃ_５−シクロアルキル基を表し、
ここで、前記基は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２の群から選択される１つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^２が基

【化5】

【0112】

を表し、
Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基またはフルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^４が水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２またはＣ_１〜Ｃ_３−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基は、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンから選択される１つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^６、Ｒ^７が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し；
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂが互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ハロ−メチル−、フルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^９が、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−またはベンジル基（そのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から選択される同一または異なる１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、ベンジルから選択される基を表すか、あるいは
Ｒ^１０とＲ^１１が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成しており；
Ｒ^１２が、水素またはメチルから選択される基を表す、
一般式（Ｉ）の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。

【0113】

別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基を表し、
ここで、前記基は、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンの群から選択される１つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^２が基

【化6】

【0114】

を表し、
Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ^４が水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される基を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し；
Ｒ^９がＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基、ベンジル基またはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル−から選択される基を表す、
一般式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。

【0115】

別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基を表し、
ここで、前記基は、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンの群から選択される１つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ^２が基

【化7】

【0116】

を表し、
Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子またはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ^４が水素原子またはフルオロ原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される基を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し；
Ｒ^９がＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基、ベンジル基またはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル−から選択される基を表す、
一般式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。

【0117】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、
Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^２が基

【化8】

【0118】

を表し、
Ｒ^３が水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ^４が水素原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される基を表し；
Ｒ^６が、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し、
Ｒ^７が水素原子を表し；
Ｒ^９がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ^１０がＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^１１が水素原子を表す、
一般式（Ｉ）の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。

【0119】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、
Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基を表し、；
Ｒ^２が基

【化9】

【0120】

を表し、
Ｒ^３がフルオロ原子またはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ^４が水素原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９から選択される基を表し；
Ｒ^６が、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し、
Ｒ^７が水素を表し；
Ｒ^９がトリフルオロメチル−基を表す、
一般式（Ｉ）の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。

【0121】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、
Ｒ^１がメチル基を表し；
Ｒ^２が基

【化10】

【0122】

を表し、
Ｒ^３が水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ^４が水素原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される基を表し；
Ｒ^９がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ^１０がエチル−基を表し；
Ｒ^１１が水素原子を表す、
一般式（Ｉ）の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。

【0123】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、
Ｒ^１がメチル基を表し；
Ｒ^２が基

【化11】

【0124】

を表し、
Ｒ^３がフルオロ原子またはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ^４が水素原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９から選択される基を表し；
Ｒ^９がトリフルオロメチル−基を表す、
一般式（Ｉ）の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。

【0125】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物であって、
前記基が、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の群から選択される同一または異なる１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。

【0126】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキル−、４〜７員の複素環式の環、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル−基を表す式（Ｉ）の化合物であって、
前記基が、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミンの群から選択される同一または異なる１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。

【0127】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物であって、
前記基が、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の群から選択される１つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。

【0128】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、メチル、エチル、プロパン−２−イル、ｔｅｒｔ ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはフェニルから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物であって、
前記基が、ヒドロキシまたはメトキシの群から選択される１つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。

【0129】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物であって、
前記基が、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−、−ＮＨ_２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２の群から選択される１つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。

【0130】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、メチル、エチル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物であって、
前記基が、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンの群から選択される１つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。

【0131】

特に好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_３−アルキル基を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。

【0132】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１がメチル基を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。

【0133】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^２が基

【化12】

【0134】

を表し、
式中、
Ｒ^６、Ｒ^７が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂが互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0135】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^２が基

【化13】

【0136】

を表し、
式中、
Ｒ^６、Ｒ^７が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂが互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0137】

好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^２が基

【化14】

【0138】

を表し、
式中、
Ｒ^６、Ｒ^７が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し；
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂが互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ハロ−メチル−、フルオロメトキシ−から選択される基を表す
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0139】

特に好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^２が基

【化15】

【0140】

を表し、
式中、
Ｒ^６、Ｒ^７が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表す
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0141】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、Ｒ^２が基

【化16】

【0142】

を表し、
式中、
Ｒ^６が、水素、フルオロまたはクロロ原子から選択される基を表し、
Ｒ^７が水素を表す
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0143】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、Ｒ^２が基

【化17】

【0144】

を表す
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0145】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^３およびＲ^４が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0146】

好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基またはフルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基を表し、Ｒ^４が水素原子またはフルオロ原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0147】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子またはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ^４が水素原子またはフルオロ原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0148】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ^４が水素原子またはフルオロ原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0149】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ^４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0150】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３が水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ^４が水素原子またはフルオロ原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0151】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３が水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ^４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0152】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ^４が水素原子またはフルオロ原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0153】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ^４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0154】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^３が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0155】

好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基またはフルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0156】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル基またはフルオロ−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0157】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子またはトリフルオロメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0158】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0159】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３が水素原子、フルオロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0160】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0161】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３がメチル−またはエチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0162】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0163】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３がエチル−またはトリフルオロメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0164】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３がフルオロ原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0165】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３がトリフルオロメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0166】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３がメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0167】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^３がエチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0168】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^４が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0169】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^４が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0170】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^４が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0171】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^４が、水素、フルオロまたはクロロ原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0172】

好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^４が、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0173】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^４がフルオロ原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0174】

特に好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0175】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物であって、
前記Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。

【0176】

好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２またはＣ_１〜Ｃ_３−アルキル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物であって、
前記Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基が、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンから選択される１つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。

【0177】

好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0178】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^５が、水素原子またはシアノから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0179】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^５が、水素原子、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0180】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^５が、水素原子または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0181】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^５が、水素原子または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0182】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0183】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^５がシアノ基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0184】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0185】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^５が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0186】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0187】

特に好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^５が、水素原子または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0188】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、Ｒ^５が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0189】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、Ｒ^５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0190】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^６、Ｒ^７が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0191】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^６およびＲ^７が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0192】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^６およびＲ^７が互いに独立して、水素またはフルオロ原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0193】

特に好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^６が水素、パラ−フルオロまたはパラ−クロロ（この場合、パラは分子の残部とのＲ^２の結合点をいう）を表し、Ｒ^７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0194】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、Ｒ^６がパラ−フルオロ（この場合、パラは分子の残部とのＲ^２の結合点をいう）を表し、Ｒ^７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0195】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、Ｒ^６がパラ−フルオロ（この場合、パラは分子の残部とのＲ^２の結合点をいう）を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0196】

特に好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0197】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂが互いに独立して、水素、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0198】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂが互いに独立して、水素、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ハロ−メチル−、フルオロメトキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0199】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^９が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−ハロアルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物であって、
前記基が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。

【0200】

好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^９が、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−ハロアルキル、ベンジル基（そのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から選択される同一または異なる１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい）から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0201】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^９が、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、ベンジルまたはトリフルオロメチルから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0202】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^９が、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0203】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^９が、メチル−またはエチル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0204】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^９が、メチル−またはトリフルオロメチル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0205】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^９が、エチル−またはトリフルオロメチルから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0206】

特に好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^９がトリフルオロメチル基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0207】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１０、Ｒ^１１が互いに独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物であって、
前記Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい、あるいは
Ｒ^１０とＲ^１１が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成している
化合物に関する。

【0208】

好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^１０およびＲ^１１が互いに独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、ベンジルから選択される基を表すか、あるいは
Ｒ^１０とＲ^１１が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成している
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0209】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１０およびＲ^１１が互いに独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_２−アルキル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0210】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１０ およびＲ^１１が互いに独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0211】

特に好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0212】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１０がＣ_１〜Ｃ_２−アルキル−基を表し、Ｒ^１１が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0213】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１０がエチル−基を表し、Ｒ^１１が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0214】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１０がメチル−基を表し、Ｒ^１１が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0215】

好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^１０が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−、ベンジルから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0216】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１０がＣ_１〜Ｃ_２−アルキル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0217】

特に好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^１０が水素を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0218】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１１が、水素またはＣ_１〜Ｃ_２−アルキルから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0219】

特に好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^１１が水素を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0220】

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１２が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはベンジルから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0221】

好ましい一実施形態において、本発明は、Ｒ^１２が、水素またはＣ_１〜Ｃ_２−アルキルから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0222】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１２が、水素またはメチルから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0223】

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ^１２が水素を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

【0224】

本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の本発明の実施形態のいずれかに含まれる任意の下位の組合せに関するものであることを理解されたい。

【0225】

別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の材料および方法のセクションに記載の方法１ａによる測定時、それぞれの化合物の他の立体異性体と比べたとき、ＣＤＫ９に対して低いＩＣ_５０を特長とする式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関する。

【0226】

別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の材料および方法のセクションに記載の方法１ｂによる測定時、それぞれの化合物の他の立体異性体と比べたとき、高ＡＴＰ濃度においてＣＤＫ９に対して低いＩＣ_５０を特長とする式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関する。

【0227】

別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の材料および方法のセクションに記載の方法１ａ（ＣＤＫ９）および２（ＣＤＫ２）による測定時、それぞれの化合物の他の立体異性体と比べたとき、ＣＤＫ２よりもＣＤＫ９に有利な高選択性を特長とする式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関する。

【0228】

別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の材料および方法のセクションに記載の方法３による測定時、それぞれの化合物の他の立体異性体と比べたとき、ＨｅＬａなどの腫瘍細胞株における高い抗増殖活性を特長とする式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関する。

【0229】

別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の材料および方法のセクションに記載の方法３による測定時、それぞれの化合物の他の立体異性体と比べたとき、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞株における高い抗増殖活性を特長とする式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関する。

【0230】

別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の材料および方法のセクションに記載の方法４による測定時、それぞれの化合物の他の立体異性体と比べてＣａｃｏ−２細胞単層全体において高くて増大した明白なＣａｃｏ−２透過性（Ｐ_ａｐｐ Ａ−Ｂ）を特長とする式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体に関する。

【0231】

さらにより特別には、本発明は、以下の本文の実施例のセクションに開示した式（Ｉ）の化合物を包含するものである。

【0232】

非常に特別に好ましいのは、上記の好ましい実施形態の２つ以上の組合せである。

【0233】

特に、本発明の好ましい主題は化合物：
・（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛６−フルオロ−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン
・（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２−フルオロ−６−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝アセトアミド
・（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン
・（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［｛［２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン］アセトアミド
・（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン
・（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝アセトアミド
・（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン
・（ｒａｃ）−Ｎ−｛６−エチル−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−アミン
・（ｒａｃ）−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝シアナミド
・（ｒａｃ）−Ｎ−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝アセトアミド
・（ｒａｃ）−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝カルバミン酸エチル
・（ｒａｃ）−１−エチル−３−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝尿素
・（ｒａｃ）−１−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
・（＋）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン
・（−）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩である。

【0234】

一般用語または好ましい範囲において詳述した原子団の上記の定義はまた、式（Ｉ）の最終生成物にも適用され、同様に、各場合において調製のために必要とされる出発物質または中間体にも適用される。

【0235】

さらに、本発明は、Ｒ^５が水素を表す式（Ｉ）のＮ−非保護スルホキシイミンを適切な薬剤と反応させて、Ｒ^５は本発明による式（Ｉ）の化合物について規定したとおりであるが水素とは異なる式（Ｉ）のＮ−官能基化スルホキシイミンを得、

【化18】

【0236】

得られた化合物を、適切な場合は、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換させてもよい、
本発明による式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。

【0237】

本発明はさらに、式（５）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本発明による式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである）の化合物

【化19】

【0238】

をトリフルオロアセトアミドおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインと、塩基としてアルカリアルコキシドの存在下、溶媒として環状エーテル中で反応させ、式（６）の化合物

【化20】

【0239】

を得、
得られた化合物を、適切な場合は、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換させてもよい、
式（６）の化合物の調製方法に関する。

【0240】

本発明はさらに、式（６）の化合物

【化21】

【0241】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本発明による式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである）
をペルオキソモノスルフェート系酸化剤を用いて１１より下のｐＨで、好ましくは中性ｐＨ範囲で酸化させ、Ｒ^５がトリフルオロアセチル−（Ｆ_３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−）を表す式（Ｉ）の化合物を得（これは、同時に形成されるＮＨ−スルホキシイミン（式中のＲ^５が水素を表す）からクロマトグラフィーによって分離することができる）、前記トリフルオロアセチル基の完全な切断は、アルコール性溶媒中にてアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩で処理し、Ｒ^５が水素である式（Ｉ）の化合物を得ることによって行われ得、

【化22】

【0242】

得られた化合物を、適切な場合は、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換させてもよい、
式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。

【0243】

本発明はさらに、式（５）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本発明による式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである）の化合物

【化23】

【0244】

をトリフルオロアセトアミドおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインと、塩基としてアルカリアルコキシドの存在下、溶媒として環状エーテル中で反応させ、式（６）の化合物

【化24】

【0245】

を得、
続いて、式（６）の前記化合物を、ペルオキソモノスルフェート系酸化剤を用いて１１より下のｐＨで、好ましくは中性ｐＨ範囲で酸化させ、Ｒ^５がトリフルオロアセチル−（Ｆ_３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−）を表す式（Ｉ）の化合物を得（これは、同時に形成されるＮＨ−スルホキシイミン（式中のＲ^５が水素を表す）からクロマトグラフィーによって分離することができる）、前記トリフルオロアセチル基の完全な切断は、アルコール性溶媒中にてアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩で処理し、Ｒ^５が水素である式（Ｉ）の化合物を得ることによって行われ得

【化25】

【0246】

得られた化合物を、適切な場合は、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換させてもよい、
式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。

【0247】

本発明はさらに、式（５）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本発明による式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである）

【化26】

【0248】

の化合物およびその塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。

【0249】

本発明はさらに、式（６）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本発明による式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである）

【化27】

【0250】

の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。

【0251】

本発明による化合物は、予測され得なかった有益な薬理学的および薬物動態学的作用域を示す。

【0252】

したがって、該化合物は、ヒトおよび動物の障害の治療および／または予防のための医薬としての使用に適している。

【0253】

本発明の範囲内において、用語「治療」は予防を包含している。

【0254】

本発明による化合物の医薬活性は、ＣＤＫ９の阻害薬としてのその作用によって説明され得る。したがって、一般式（Ｉ）による化合物ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物および溶媒和物の塩はＣＤＫ９に対する阻害薬として使用される。

【0255】

さらに、本発明による化合物は、ＣＤＫ９活性の阻害に対して特に高い効力（ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１アッセイにおける低ＩＣ_５０値によって示される）を示す。

【0256】

本発明との関連において、ＣＤＫ９に対するＩＣ_５０値は、以下の方法のセクションに記載の方法によって測定され得る。好ましくは、これは、以下の材料および方法のセクションに記載の方法１ａ．（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ」）に従って測定される。

【0257】

驚くべきことに、一般式（Ｉ）による化合物ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物および溶媒和物の塩は、他のサイクリン依存性タンパク質キナーゼと比べて、好ましくはＣＤＫ２と比べてＣＤＫ９を選択的に阻害することがわかった。したがって、一般式（Ｉ）による化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩は、ＣＤＫ９に対する選択的阻害薬として好ましく使用される。

【0258】

一般式（Ｉ）による本発明の化合物は、ＣＤＫ２阻害よりも有意に強力なＣＤＫ９阻害を示す。

【0259】

本発明との関連において、ＣＤＫ２に対するＩＣ_５０値は、以下の方法のセクションに記載の方法によって測定され得る。好ましくは、これは、以下の材料および方法のセクションに記載の方法２．（「ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ」）に従って測定される。

【0260】

さらに、先行技術において報告されたＣＤＫ９阻害薬と比較した場合、一般式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は、高ＡＴＰ濃度においてＣＤＫ９活性の阻害に対して驚くべき高い効力を示し、これは、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイにおける低ＩＣ_５０値によって示される。したがって、このような化合物は、高い細胞内ＡＴＰ濃度により、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼのＡＴＰ結合ポケットで競合的に排除される確率が低い（Ｒ．Ｃｏｐｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００６，５，７３０−７３９）。この特性により、本発明の化合物は特に、従来のＡＴＰ競合的キナーゼ阻害薬と比較した場合、細胞内のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１をより長期間、阻害することができる。これにより、患者または動物への投与後の該阻害薬の薬物動態学的排出媒介性漸減血清濃度での抗腫瘍細胞有効性が増大する。

【0261】

本発明との関連において、高ＡＴＰ濃度におけるＣＤＫ９に対するＩＣ_５０値は、以下の方法のセクションに記載の方法によって測定され得る。好ましくは、これは、以下の材料および方法のセクションに記載の方法１ｂ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ」）に従って測定される。

【0262】

さらに、式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞株において、先行技術において報告されたＣＤＫ９阻害薬と比べて改善された抗増殖活性を示す。

【0263】

本発明との関連において、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞株における抗増殖活性は好ましくは、以下の材料および方法のセクションに記載の方法３．（「増殖アッセイ」）に従って測定される。

【0264】

さらに、式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は驚くべきことに、先行技術において報告された化合物と比べてｐＨ６．５の水への溶解度の増大を示す。

【0265】

本発明との関連において、ｐＨ６．５の水への溶解度は好ましくは、以下の材料および方法のセクションに記載の方法４．（「平衡振盪フラスコ溶解度アッセイ」）に従って測定される。

【0266】

さらに、式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は、先行技術により知られた化合物と比べて、Ｃａｃｏ−２細胞単層全体における明白なＣａｃｏ−２透過性（Ｐ_ａｐｐ Ａ−Ｂ）の増大などの薬物動態学的特性の改善を特徴とする。

【0267】

さらに、式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は、先行技術により知られた化合物と比べて、Ｃａｃｏ−２細胞単層全体における基底側区画から頂端側区画への流出比（流出比＝Ｐ_ａｐｐ Ｂ−Ａ／Ｐ_ａｐｐ Ａ−Ｂ）の低下などの薬物動態学的特性の改善を特徴とする。

【0268】

本発明との関連において、基底側区画から頂端側区画への明白なＣａｃｏ−２透過性値（Ｐ_ａｐｐ Ａ−Ｂ）または流出比（比（（Ｐ_ａｐｐ Ｂ−Ａ）／（Ｐ_ａｐｐ Ａ−Ｂ））と定義する）は好ましくは、以下の材料および方法のセクションに記載の方法５．（「Ｃａｃｏ−２透過アッセイ」）に従って測定される。

【0269】

さらに、式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は、カルボニックアンヒドラーゼ−１または−２の有意な阻害を示さず（１０μＭより高いＩＣ_５０値）、したがって、カルボニックアンヒドラーゼ−１または−２を阻害する先行技術において報告されたスルホンアミド基を含むＣＤＫ阻害薬と比較した場合、副作用プロフィールの改善を示す。本発明との関連において、カルボニックアンヒドラーゼ−１および−２阻害は好ましくは、以下の材料および方法のセクションに記載の方法６．（「カルボニックアンヒドラーゼアッセイ」）に従って測定される。

【0270】

本発明のさらなる主題の１つは、障害、好ましくは、ＣＤＫ９活性と関連している、またはＣＤＫ９活性によって媒介される障害、特に過剰増殖性障害、ウイルス誘導型感染性疾患および／または心血管疾患、より好ましくは過剰増殖性障害の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。

【0271】

本発明の化合物は、ＣＤＫ９の活性または発現を阻害するために使用され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物は、治療用薬剤として有益であることが予測される。したがって、別の実施形態において、本発明により、有効量の上記に規定した式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、ＣＤＫ９活性と関連している、またはＣＤＫ９活性によって媒介される障害の治療をかかる治療を必要とする患者において行う方法を提供する。一部の特定の実施形態において、ＣＤＫ９活性と関連している障害は過剰増殖性障害、ウイルス誘導型感染性疾患および／または心血管疾患、より好ましくは過剰増殖性障害、特にがんである。

【0272】

本文書全体を通して記載している用語「治療する」または「治療」は慣用的に使用されているもの、例えば、疾患または障害、例えば癌の状態の対処、緩和、低減、軽減、改善の目的のための被験体のマネージメントまたは医療である。

【0273】

用語「被験体」または「患者」には、細胞増殖性障害にり患し得る生物体または低下した、もしくは不充分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）と関連している障害にり患し得る生物体あるいは別の様式で本発明の化合物の投与の恩恵を被り得る生物体、例えば、ヒトおよび非ヒト動物が包含される。好ましいヒトとしては、本明細書に記載の細胞増殖性障害もしくは関連する状態にり患している、または該障害もしくは状態にり患する傾向にあるヒト患者が挙げられる。用語「非ヒト動物」には、脊椎動物、例えば哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよび齧歯類、例えばマウス、ならびに非哺乳動物、例えば、ニワトリ、両生類、爬虫類などが包含される。

【0274】

用語「ＣＤＫ９と関連している、またはＣＤＫ９によって媒介される障害」には、ＣＤＫ９活性（例えば、ＣＤＫ９の過剰活性）と関連している疾患または該活性が関与している疾患、およびこのような疾患に伴う病状が包含されるものとする。「ＣＤＫ９と関連している、またはＣＤＫ９によって媒介される障害」の例としては、ＣＤＫ９活性を調節する遺伝子、例えば、ＬＡＲＰ７、ＨＥＸＩＭ１／２もしくは７ｓｋ ｓｎＲＮＡの変異によるＣＤＫ９活性の増大に起因する障害、またはウイルスタンパク質、例えばＨＩＶ−ＴＡＴもしくはＨＴＬＶ−ＴＡＸによるＣＤＫ９／サイクリンＴ／ＲＮＡポリメラーゼＩＩ複合体の活性化によるＣＤＫ９活性の増大に起因する障害、またはマイトジェンシグナル伝達経路の活性化によるＣＤＫ９活性の増大に起因する障害が挙げられる。

【0275】

用語「ＣＤＫ９の過剰活性」は、非疾患正常細胞と比較した場合のＣＤＫ９の増大している酵素活性をいうか、あるいは不要な細胞増殖をもたらすＣＤＫ９活性の増大、または低下した、もしくは不充分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）をもたらすＣＤＫ９活性の増大、あるいはＣＤＫ９の構成的活性化をもたらす変異をいう。

【0276】

用語「過剰増殖性障害」には、望ましくない、または無制御な細胞増殖を伴う障害が包含され、また、低下した、もしくは不充分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）を伴う障害が包含される。本発明の化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂を抑制、抑止、阻止、低減、減少、制御するためなど、および／またはアポトーシスをもたらすために使用され得る。この方法は、それを必要とする被験体、例えば哺乳動物、例えばヒトに、該障害が治療または予防されるのに有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することを含むものである。

【0277】

本発明との関連における過剰増殖性障害としては、限定されないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚を冒す他の過形成、子宮内膜症、骨格の障害、血管新生性または血管増殖性障害、肺高血圧、線維化障害、メサンギウム細胞増殖性障害、結腸ポリープ、多発性嚢胞腎症、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、ならびに充実性腫瘍、例えば、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがん、および遠隔転移がんが挙げられる。また、該障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も包含される。

【0278】

乳がんの例としては、限定されないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌および小葉上皮内癌ならびにイヌまたはネコの乳癌が挙げられる。

【0279】

気道のがんの例としては、限定されないが、小細胞肺癌および非小細胞肺癌ならびに気管支腺腫、肺芽腫ならびに中皮腫が挙げられる。

【0280】

脳のがんの例としては、限定されないが、脳幹および視床下部のグリオーマ、小脳および大脳の星状細胞腫、膠芽細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、ならびに神経外胚葉および松果体の腫瘍が挙げられる。

【0281】

男性生殖器の腫瘍としては、限定されないが、前立腺および精巣のがんが挙げられる。女性生殖器の腫瘍としては、限定されないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰のがん、ならびに子宮の肉腫が挙げられる。

【0282】

消化管の腫瘍としては、限定されないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺のがんが挙げられる。肛門腺の腺癌、肥満細胞腫。

【0283】

尿路の腫瘍としては、限定されないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道口のがんならびに遺伝性および散発性の乳頭状腎がんが挙げられる。

【0284】

目のがんとしては、限定されないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられる。

【0285】

肝臓がんの例としては、限定されないが、肝細胞癌（線維性層板状変化を伴う、または伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管癌が挙げられる。

【0286】

皮膚がんとしては、限定されないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、および非黒色腫皮膚がんが挙げられる。肥満細胞腫瘍。

【0287】

頭頸部がんとしては、限定されないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭のがん、唇および口腔のがん、ならびに扁平上皮がんが挙げられる。口腔内黒色腫。

【0288】

リンパ腫としては、限定されないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。

【0289】

肉腫としては、限定されないが、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が挙げられる。悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管外皮細胞腫、平滑筋肉腫。

【0290】

白血病としては、限定されないが、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病およびヘアリー細胞白血病が挙げられる。

【0291】

本発明の化合物および方法で治療され得る線維性増殖性障害、すなわち細胞外マトリックスの異常な形成としては、肺線維症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、肝硬変、ならびにメサンギウム細胞増殖性障害、例えば腎疾患、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶および糸球体症（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｉｅｓ）が挙げられる。

【0292】

本発明の化合物を投与することにより治療され得るヒトまたは他の哺乳動物の他の病状としては、腫瘍の成長、網膜症、例えば糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児の網膜症および加齢性黄斑変性、関節リウマチ、乾癬ならびに表皮下水疱形成と関連している水疱性障害、例えば、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎が挙げられる。

【0293】

また、本発明の化合物は、気道および肺の疾患、胃腸管の疾患ならびに膀胱および胆管の疾患を予防および治療するためにも使用され得る。

【0294】

上記の障害は、ヒトにおいて充分に特性評価されているが、同様の病因で他の動物、例えば哺乳動物にも存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより治療され得る。

【0295】

本発明のさらなる一態様において、本発明による化合物は、感染性疾患、特にウイルス誘導型感染性疾患を予防および／または治療するための方法に使用される。ウイルス誘導型感染性疾患（日和見疾患を含む）は、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス科および／またはアデノウイルスによって引き起こされる。この方法のさらに好ましい一実施形態では、レトロウイルスは、レンチウイルスまたはオンコレトロウイルスから選択され、ここで、レンチウイルスは：ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶまたはＥＩＡＶ、好ましくはＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２を含む群から選択され、オンコレトロウイルスは：ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩまたはＢＬＶの群から選択される。この方法のさらに好ましい一実施形態では、ヘパドナウイルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶまたはＷＨＶから選択され、好ましくはＨＢＶであり、ヘルペスウイルスは：ＨＳＶ Ｉ、ＨＳＶ ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶまたはＨＨＶ ８を含む群から選択され、好ましくはＨＣＭＶであり、フラビウイルス科は、ＨＣＶ、西ナイルまたは黄熱病から選択される。

【0296】

一般式（Ｉ）による化合物はまた、心血管疾患、例えば心臓肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、不整脈原性右室異形成、動脈硬化、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心タンポナーデ、心肥大、鬱血性心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、心血管疾患予防、頸動脈狭窄、脳出血、チャーグ・ストラウス症候群、糖尿病、エプスタイン奇形、アイゼンメンゲル複合、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性形成異常、先天性心欠陥、心臓疾患、鬱血性心不全、心臓弁疾患、心臓発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル・リンドウ病、充血、高血圧、肺高血圧、肥大性成長、左心室肥大、右心室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペル・トレノニー・ウェーバー症候群、外側髄症候群、ＱＴ延長症候群 僧帽弁逸脱、モヤモヤ病、粘膜皮膚リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管病、静脈炎、結節性多発性動脈炎、肺動脈閉鎖、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、Ｘ症候群、頻脈、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細血管拡張症、毛細血管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖症、静脈瘤、血管疾患、血管炎、血管痙攣、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤および下腿潰瘍、深部静脈血栓症、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群の予防および／または治療にも有用である。

【0297】

好ましいのは心臓肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、アンギナ、狭心症、不整脈、心血管疾患予防、心筋症、鬱血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧、肥大性成長、再狭窄、狭窄、血栓症および動脈硬化である。

【0298】

本発明のさらなる主題の１つは、医薬としての本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。

【0299】

本発明のさらなる主題の１つは、障害、特に上記の障害の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。

【0300】

本発明の好ましい主題の１つは、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頚癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頚癌、結腸直腸癌、黒色腫、卵巣癌または白血病、特に急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。

【0301】

本発明のさらなる主題の１つは、医薬としての使用のための本発明による化合物である。

【0302】

本発明のさらなる主題の１つは、上記の障害の治療および／または予防のための本発明による化合物である。

【0303】

本発明の好ましい主題の１つは、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頚癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頚癌、結腸直腸癌、黒色腫、卵巣癌または白血病、特に急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための本発明による化合物である。

【0304】

本発明のさらなる主題の１つは、上記の障害の治療および／または予防のための方法における使用のための本発明による化合物である。

【0305】

本発明の好ましい主題の１つは、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頚癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頚癌、結腸直腸癌、黒色腫、卵巣癌または白血病、特に急性骨髄性白血病の治療方法および／または予防方法における使用のための本発明による化合物である。

【0306】

本発明のさらなる主題の１つは、障害、特に上記の障害の治療および／または予防のための医薬の製造における本発明による化合物の使用である。

【0307】

本発明の好ましい主題の１つは、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頚癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頚癌、結腸直腸癌、黒色腫、卵巣癌または白血病、特に急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための医薬の製造における本発明による化合物の使用である。

【0308】

本発明のさらなる主題の１つは、有効量の本発明による化合物を用いた、障害、特に上記の障害の治療および／または予防のための方法である。

【0309】

本発明の好ましい主題の１つは、有効量の本発明による化合物を用いた、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頚癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頚癌、結腸直腸癌、黒色腫、卵巣癌または白血病、特に急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための方法である。

【0310】

本発明の別の態様は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種類またはそれ以上のさらなる活性成分との組合せで含む医薬合剤に関する。

【0311】

本明細書で使用されている場合、用語「医薬合剤」は、活性成分としての本発明による一般式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物を少なくとも１種類の他の活性成分と、さらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒とともに、またはなしで一緒に組み合わせたものをいう。

【0312】

本発明の別の態様は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を不活性で無毒性の医薬に適した佐剤との組合せで含む医薬組成物に関する。

【0313】

本明細書で使用されている場合、用語「医薬組成物」は、少なくとも１種類の医薬活性薬剤を少なくとも１種類のさらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒と一緒にしたガレヌス製剤をいう。

【0314】

本発明の別の態様は、障害、特に上記の障害の治療および／または予防のための本発明による医薬合剤および／または医薬組成物の使用に関する。

【0315】

本発明の別の態様は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頚癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頚癌、結腸直腸癌、黒色腫、卵巣癌または白血病、特に急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための本発明による医薬合剤および／または医薬組成物の使用に関する。

【0316】

本発明の別の態様は、障害、特に上記の障害の治療および／または予防のための本発明による医薬合剤および／または医薬組成物に関する。

【0317】

本発明の別の態様は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頚癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頚癌、結腸直腸癌、黒色腫、卵巣癌または白血病、特に急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための本発明による医薬合剤および／または医薬組成物に関する。

【0318】

式（Ｉ）の化合物は、単独の医薬用薬剤として投与してもよく、または１種類以上のさらなる治療用薬剤と併用して投与してもよく、この場合、併用は許容され得ない有害効果を引き起こすものではない。この医薬合剤は、式（Ｉ）の化合物と１種類以上のさらなる治療用薬剤を含む単一の医薬投薬製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物および各さらなる治療用薬剤のその別々の医薬投薬製剤での投与を包含している。例えば、式（Ｉ）の化合物と治療用薬剤は患者に、単一の経口投薬組成物、例えば錠剤またはカプセル剤で一緒に投与してもよく、または各薬剤を別々の投薬製剤で投与してもよい。

【0319】

別々の投薬製剤を使用する場合、式（Ｉ）の化合物と１種類以上のさらなる治療用薬剤は、本質的に同時に（例えば、並行して）投与してもよく、別々に時差的に（例えば、逐次）投与してもよい。

【0320】

特に、本発明の化合物は、他の抗腫瘍剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗薬、植物由来抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害薬、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害薬、標的化薬、抗体、インターフェロンおよび／または生物学的応答調節薬、抗血管新生化合物ならびに他の抗腫瘍薬と固定または個別の組合せで使用され得る。これに関して、以下のもの：
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ ８０−６９４６、ＢＡＹ １０００３９４、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリニン酸カルシウム、レボホリニン酸カルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファララビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン・ディフティトックス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ）、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、エルトロムボパグ（ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、イムプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミゾール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトザントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン（ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子療法薬、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンβ（メトキシＰＥＧ−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、多糖−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−２２３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスミクロスフィア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが、本発明の化合物と併用して使用され得る第二薬剤の非限定的な例の一覧である。

【0321】

また、本発明の化合物を、がんの治療において、放射線療法および／または外科的介入とともに使用してもよい。

【0322】

一般的に、本発明の化合物または組成物との併用での細胞傷害性のおよび／または細胞増殖抑制剤の使用は：
（１）いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長の低減においてより良好な有効性を得る、もしくはさらに腫瘍を消失させる、
（２）投与される化学療法剤がより少ない量での投与を提供する、
（３）患者における耐容性が良好であり、単独薬剤での化学療法および特定の他の併用療法で観察される場合よりも有害な薬理学的合併症が少ない化学療法治療を提供する、
（４）哺乳動物、特にヒトにおいて、より広域の種々のがんの型の治療を提供する、
（５）治療患者間で、より応答率を得る、
（６）治療患者間で、標準的な化学療法治療と比べて、より長期の生存期間を得る、
（７）腫瘍が進行する時間をより長くする、および／または
（８）他のがん併用薬剤で拮抗作用がもたらされる既知の場合と比べて、単独使用される薬剤のものと少なくとも同等に良好な有効性および耐容性の結果を得る
ために有用である。

【0323】

さらに、式（Ｉ）の化合物をそのままで、または組成物で、研究および診断において、または分析の参照標準（当該技術分野でよく知られている）などとして使用してもよい。

【0324】

本発明による化合物は、全身および／または局所的に作用するものであり得る。この目的のため、該化合物は適切な様式で、例えば、経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、経舌、口腔内、直腸、経真皮、経皮、経結膜もしくは経耳経路などによって、または埋入物もしくはステントとして投与され得る。

【0325】

これらの投与経路のために、本発明による化合物を適切な適用形態で投与することが可能である。

【0326】

経口投与に好適なのは、先行技術において報告されているように奏功し、本発明による化合物を速やかに、および／または修飾形態で送達する投与形態、結晶性および／または非晶質および／または溶解形態の本発明による化合物を含む投与形態、例えば、錠剤（コートまたは非コート、例えば、腸溶性コーティングまたは溶解が遅いか、もしくは不溶性であり、本発明による化合物の放出を制御するコーティングが施された錠剤）、口腔内で速やかに分解する錠剤、あるいはフィルム剤／オブラート剤、フィルム剤／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳濁剤、懸濁剤、エーロゾル剤または液剤などである。

【0327】

非経口投与は、吸収工程を回避して行ってもよく（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または管腔内）、吸収を含めて行ってもよい（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳濁剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および輸注用調製物である。

【0328】

その他の投与経路に好適な例は、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザ）、鼻用の滴剤／液剤／スプレー剤；経舌、舌下もしくは口腔内投与される錠剤、フィルム剤／オブラート剤またはカプセル剤、坐剤、目または耳用の調製物、経膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振って使用する混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム剤、経皮治療系（例えば、湿布薬など）、乳剤、ペースト剤、フォーム剤、粉剤、埋入物またはステントである。

【0329】

本発明による化合物は、記載の投与形態に変換することができる。これは、それ自体は既知の様式で、不活性で無毒性の医薬に適した佐剤と混合することにより行うことができる。このような佐剤としては、とりわけ、担体（例えば、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液状ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散化剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然のポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸など）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄など）ならびに矯味剤および／または矯臭剤が挙げられる。

【0330】

さらに、本発明により、少なくとも１種類の本発明による化合物を、通常、１種類以上の不活性で無毒性の医薬に適した佐剤と一緒に含む医薬、および上記の目的のためのその使用を提供する。

【0331】

本発明の化合物を医薬品としてヒトまたは動物に投与する場合、単独で投与してもよく、または、例えば、０．１％〜９９，５％（より好ましくは０．５％〜９０％）の活性成分を１種類以上の不活性で無毒性の医薬に適した佐剤との組合せで含む医薬組成物として投与してもよい。

【0332】

選択される投与経路に関係なく、一般式（Ｉ）の本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は薬学的に許容され得る投薬形態に、当業者に知られた慣用的な方法によって製剤化される。

【0333】

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルおよび投与期間は、具体的な患者に対して該患者に毒性とならずに所望の治療応答が得られるのに有効な活性成分の量が得られるように変更され得る。

【0334】

材料および方法：
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に記載のない限り、重量基準のパーセンテージである；部は重量部である。溶媒の比、希釈比および液／液溶液の濃度データは、各場合において容量ベースである。

【0335】

実施例を、選択した生物学的アッセイにおいて１回以上試験した。１回より多く試験する場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告しており、ここで
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験回数で除算したものを表す、
・中央値は、昇順または降順に並べたとき、値の群の真ん中の数値を表す。データセット内の値の数が奇数である場合、中央値は真ん中の値である。データセット内の値の数が偶数である場合、中央値は真ん中の２つの値の算術平均である。

【0336】

実施例は１回以上合成した。１回より多く合成した場合、生物学的アッセイのデータは、１つ以上の合成バッチの試験で得られたデータセットを用いて計算した平均値または中央値を表す。

【0337】

化合物のインビトロ薬理学的特性は以下のアッセイおよび方法に従って測定され得る。

【0338】

１ａ．ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、以下の段落に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ アッセイを用いて定量した：
組換え完全長Ｈｉｓタグ化ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１（昆虫細胞において発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィーによって精製したもの）はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した（カタログ番号ＰＶ４１３１）。キナーゼ反応の基質として、ビオチン標識ペプチドであるビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（アミド形態のＣ末端）を使用した。これは、例えば、ＪＥＲＩＮＩ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入することができる。

【0339】

アッセイのため、試験化合物の５０ｎｌの１００倍濃縮溶液（ＤＭＳＯ中）を黒色の小容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）内にピペッティングし、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ８．０，１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１．０ｍＭジチオトレイトール，０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム，０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の２μｌの溶液を添加し、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予備結合させた。次いで、キナーゼ反応を、アッセイバッファー中、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ，１６．７μＭ＝＞５μｌアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（１．６７μＭ＝＞５μｌアッセイ容量中の終濃度は１μＭである）の３μｌの溶液の添加によって開始させ、得られた混合物を２２℃で２５分の反応時間インキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を酵素ロットの活性に応じて（ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ ｏｆ）調整し、アッセイが線形範囲になるように適切に選択し、典型的な濃度は１μｇ／ｍＬの範囲にした。反応を、水性ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ ＥＤＴＡ，１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．０）中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅ］および１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）−抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃ ５５８３８９］）および１．２ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，製品番号ＡＤ００７７］）の５μｌの溶液の添加によって停止した。

【0340】

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン標識ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。続いて、リン酸化基質の量を、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー転移の測定によって評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける蛍光発光を、ＨＴＲＦリーダー、例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍにおける発光の比をリン酸化基質の量の測量値とみなした。データを正規化した（阻害薬なしの酵素反応＝０％阻害、酵素以外すべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲の１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続希釈物は、アッセイ前に、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液レベルで１：３．４の連続希釈によって別々に調製）で、各濃度について二連の値で試験し、ＩＣ_５０値を、所内ソフトウェアを用いた４パラメータフィッティングによって計算した。

【0341】

１ｂ．ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ
酵素と試験化合物のプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ＡＴＰ濃度におけるＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、以下の段落に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。

【0342】

組換え完全長Ｈｉｓタグ化ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１（昆虫細胞において発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィーによって精製したもの）はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した（カタログ番号ＰＶ４１３１）。キナーゼ反応の基質として、ビオチン標識ペプチドであるビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（アミド形態のＣ末端）を使用した。これは、例えば、ＪＥＲＩＮＩ ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入することができる。

【0343】

アッセイのため、試験化合物の５０ｎｌの１００倍濃縮溶液（ＤＭＳＯ中）を黒色の小容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）内にピペッティングし、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ８．０，１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１．０ｍＭジチオトレイトール，０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム，０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の２μｌの溶液を添加し、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予備結合させた。次いで、キナーゼ反応を、アッセイバッファー中、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ，３．３ｍＭ＝＞５μｌアッセイ容量中の終濃度は２ｍＭである）および基質（１．６７μＭ＝＞５μｌアッセイ容量中の終濃度は１μＭである）の３μｌの溶液の添加によって開始させ、得られた混合物を２２℃で２５分の反応時間インキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲になるように適切に選択し、典型的な濃度は０．５μｇ／ｍＬの範囲にした。反応を、ＥＤＴＡ水水溶液（１００ｍＭ ＥＤＴＡ，１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．０）中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅ］および１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）−抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃ ５５８３８９］）および１．２ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，製品番号ＡＤ００７７］）の５μｌの溶液の添加によって停止した。

【0344】

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン標識ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。続いて、リン酸化基質の量を、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー転移の測定によって評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける蛍光発光を、ＨＴＲＦリーダー、例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍにおける発光の比をリン酸化基質の量の測量値とみなした。データを正規化した（阻害薬なしの酵素反応＝０％阻害、酵素以外すべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲の１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続希釈物は、アッセイ前に、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液レベルで１：３．４の連続希釈によって別々に調製）で、各濃度について二連の値で試験し、ＩＣ_５０値を、所内ソフトウェアを用いた４パラメータフィッティングによって計算した。

【0345】

２．ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ キナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、以下の段落に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した：
ＧＳＴとヒトＣＤＫ２およびＧＳＴとヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質（昆虫細胞（Ｓｆ９）において発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーによって精製したもの）はＰｒｏＱｉｎａｓｅ ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン標識ペプチドであるビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（アミド形態のＣ末端）を使用した。これは、例えば、ＪＥＲＩＮＩ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入することができる。

【0346】

アッセイのため、試験化合物の５０ｎｌの１００倍濃縮溶液（ＤＭＳＯ中）を黒色の小容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）内にピペッティングし、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ８．０，１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１．０ｍＭジチオトレイトール，０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム，０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの２μｌの溶液を添加し、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予備結合させた。次いで、キナーゼ反応を、アッセイバッファー中、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ，１６．７μＭ＝＞５μｌアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（１．２５μＭ＝＞５μｌアッセイ容量中の終濃度は０．７５μＭである）の３μｌの溶液の添加によって開始させ、得られた混合物を２２℃で２５分の反応時間インキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲になるように適切に選択し、典型的な濃度は１３０ｎｇ／ｍＬの範囲にした。反応を、ＥＤＴＡ水水溶液（１００ｍＭ ＥＤＴＡ，１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．０）中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅ］および１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）−抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃ ５５８３８９］）および１．２ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，製品番号ＡＤ００７７］）の５μｌの溶液の添加によって停止した。

【0347】

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン標識ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。続いて、リン酸化基質の量を、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー転移の測定によって評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍにおける発光の比をリン酸化基質の量の測量値とみなした。データを正規化した（阻害薬なしの酵素反応＝０％阻害、酵素以外すべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲の１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続希釈物は、アッセイ前に、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液レベルで１：３．４の連続希釈によって別々に調製）で、各濃度について二連の値で試験し、ＩＣ_５０値を、所内ソフトウェアを用いた４パラメータフィッティングによって計算した。

【0348】

３．増殖アッセイ：
培養腫瘍細胞（ＨｅＬａ，ヒト子宮頚部腫瘍細胞，ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２；ＮＣＩ−Ｈ４６０，ヒト非小細胞肺癌細胞，ＡＴＣＣ ＨＴＢ−１７７；Ａ２７８０，ヒト卵巣癌細胞，ＥＣＡＣＣ ＃ ９３１１２５１９；ＤＵ １４５，ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞，ＡＴＣＣ ＨＴＢ−８１；ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ，多剤耐性ヒト子宮頚癌細胞，ＥＰＯ−ＧｍｂＨ Ｂｅｒｌｉｎ；Ｃａｃｏ−２，ヒト結腸直腸癌細胞，ＡＴＣＣ ＨＴＢ−３７；Ｂ１６Ｆ１０，マウス黒色腫細胞，ＡＴＣＣ ＣＲＬ−６４７５）を、５，０００細胞／ウェル（ＤＵ１４５，ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ）、３，０００細胞／ウェル（ＮＣＩ−Ｈ４６０，ＨｅＬａ）、２，５００細胞／ウェル（Ａ２７８０）、１，５００細胞／ウェル（Ｃａｃｏ−２）または１，０００細胞／ウェル（Ｂ１６Ｆ１０）の密度で、９６ウェルマルチタイタープレート内の２００μＬのそれぞれの増殖培地（１０％ウシ胎仔血清を補給）中にプレーティングした。２４時間後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞をクリスタルバイオレットで染色し（下記参照）、一方、その他のプレートの培地は新鮮培養培地（２００μｌ）で置き換え、これに、試験物質を種々の濃度（０μＭ、ならびに０．００１〜１０μＭの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの終濃度は０．５％であった）で添加した。細胞を試験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットで染色することにより測定した：細胞を、２０μｌ／測定点の１１％グルタルアルデヒド溶液の添加によって室温で１５分間固定した。固定細胞の水での３回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。細胞を、１００μｌ／測定点の０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）の添加によって染色した。染色細胞の水での３回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。染料を、１００μｌ／測定点の１０％酢酸溶液の添加によって溶解させた。吸光度を５９５ｎｍの波長での測光によって測定した。細胞数の変化（単位：パーセント）を、ゼロ点プレートの吸光度値（＝０％）および未処理（０μｍ）細胞の吸光度（＝１００％）に対する測定値の正規化によって計算した。ＩＣ_５０値（最大効果の５０％の阻害濃度）を４パラメータフィッティングによって求めた。

【0349】

非接着ＭＯＬＭ−１３ヒト急性骨髄性白血病細胞（ＤＳＭＺ ＡＣＣ ５５４）を５，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルマルチタイタープレート内の１００μＬの増殖培地（１０％ウシ胎仔血清を補給）中に播種した。２４時間後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞バイアビリティをＣｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、一方、５０μＬの試験化合物含有培地をその他のプレートのウェルに添加した（０．００１〜１０μＭの範囲の終濃度およびＤＭＳＯ対照；溶媒ジメチルスルホキシドの終濃度は０．５％であった）。７２時間の曝露後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で細胞バイアビリティを評価した。ＩＣ_５０値（最大効果の５０％の阻害濃度）を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）処理細胞（＝１００％）および化合物曝露の直前に得た測定示度（＝０％）に対して正規化した測定データに対する４パラメータフィッティングによって測定した。

【0350】

物質は、記載の適応症である以下の細胞株において例示的な様式で試験した：

【表1】

【0351】

［実施例］
調製例
化合物の合成
本発明による５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体の合成は、好ましくは、スキーム１に示す一般合成シーケンスに従って行われる。

【化28】

【0352】

第１工程では、２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（１；ＣＡＳ＃８８４４９４−４９−９）を式（２）のボロン酸誘導体Ｒ^２−Ｂ（ＯＲ）_２と反応させて式（３）の化合物を得る。ボロン酸誘導体（２）は、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）もしくはボロン酸のエステル、例えばそのイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、またはボロン酸中間体がベンゾフラン−７−イル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−）を形成するピナコールから誘導されるエステルであり得る。

【0353】

カップリング反応はパラジウム触媒によって、例えば、Ｐｄ（０）触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３］など）、またはＰｄ（ＩＩ）触媒（ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリフェニルホスフィンなど）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドによって触媒される。

【0354】

反応は好ましくは、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦまたはイソプロパノールと水などの溶媒混合物中で、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下にて行われる（概説：Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ，２００５ ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ ３−５２７−３０９９１−８およびこれに挙げられた参考文献）。

【0355】

反応は、室温（すなわち、およそ２０℃）からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲の温度で行われる。この先、反応は、該沸点より上の温度で圧力管およびマイクロ波加熱炉を用いて行われ得る。反応は好ましくは１〜３６時間の反応時間後に終了する。

【0356】

第２工程では、式（３）の化合物を式（４）（式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は一般式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである）の適切なピリジン−２−アミンと反応させて式（５）の化合物を得る。式（４）の前記ピリジン−２−アミンは、当業者によく知られた市販の出発物質、例えば適切なピリジン−４−カルボン酸から、標準的な官能基の変換によって、例えば、前記カルボン酸を対応するヒドロキシメチル基に還元した後、例えばナトリウムメタンチオラートを用いて例えば塩素化および求核置換を行うこと（Ｃ−４に結合させるチオエーテル部分を導入するための本実験セクションに詳細に記載のとおり）によって調製され得る。式（４）の化合物に存在するアミノ基は、例えば２，６−ジフルオロピリジンとアンモニアとの反応によって導入され得る（本実験セクションおよび国際公開第２００６／０７６１３１号参照）。（３）と（４）のカップリング反応は、パラジウム触媒型Ｃ−Ｎクロスカップリング反応によって行われ得る（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応に関する概説については、例えば：ａ）Ｌ．Ｊｉａｎｇ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｉｎ「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，第２版．：Ａ．ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ編：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００４を参照のこと）。

【0357】

トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）および炭酸セシウム（ジオキサン中）の本明細書における記載の使用が好ましい。反応は好ましくは、アルゴン下で３〜４８時間、１００℃にてマイクロ波加熱炉内または油浴中で実施される。

【0358】

第３工程では、式（５）の化合物のイミン化によって対応する式（６）のスルフィルイミンを得る（例えば：ａ）Ｃ．Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，６，１３０５；ｂ）Ｊ．Ｋｒｕｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ，国際公開第２０１２／０３８４１１号参照）。前記イミン化は、式（５）の化合物をトリフルオロアセトアミドおよび適切な酸化剤（１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなど）と、塩基（アルカリアルコキシド、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）の存在下、適切な溶媒（環状エーテルなど、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中で反応させることにより行われる。

【0359】

式（６）のスルフィルイミンの酸化の後、トリフルオロアセチル基の脱保護を行ってもよく、式（Ｉ）のＮ−非保護スルホキシイミンが得られる（例えば：ａ）Ａ．Ｐｌａｎｔ ｅｔ ａｌ，国際公開第２００６／０３７９４５号；ｂ）Ｊ．Ｋｒｕｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ，国際公開第２０１２／０３８４１１号参照）。前記酸化は、式（６）の化合物を好ましくはペルオキソモノスルフェート系酸化剤（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ＣＡＳ番号３７２２２−６６−５）など）と１１より下のｐＨで、好ましくは中性ｐＨ範囲で反応させ、Ｒ^５がトリフルオロアセチル（−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３）を表す式（Ｉ）の化合物（これは、同時に形成されるＮＨ−スルホキシイミン（式中のＲ^５が水素を表す）からクロマトグラフィーによって分離することができる）を得ることによって行われ、該方法において、前記トリフルオロアセチル基の完全な切断は、適切なアルコール（例えば、脂肪族アルコールＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨ）中、好ましくはメタノール中に入れたアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムでの処理によって行われ得る。代替の酸化方法としては、限定されないが、アセトンなどの低級脂肪族ケトン中に入れた過マンガン酸カリウムの使用が挙げられる。

【0360】

式（Ｉ）のＮ−非保護スルホキシイミンを反応させると式（Ｉ）のＮ−官能基化誘導体が得られ得る。スルホキシイミン基の窒素の官能基化によるＮ−官能基化スルホキシイミンの調製方法は数多く存在する：
−アルキル化：例えば：ａ）Ｕ．Ｌｕｅｃｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ，米国特許出願公開２００７／０２３２６３２号明細書；ｂ）Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，１９２２；ｃ）Ｃ．Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００９，１０，１６０１を参照のこと。

【0361】

−アシル化：例えば：ａ）Ｃ．Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．２００４，１０，２９４２；ｂ）Ｃ．Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００２，７，８７９；ｃ）Ｃ．Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．２００１，７，１１１８を参照のこと。

【0362】

−アリール化：例えば：ａ）Ｃ．Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，５７３１；ｂ）Ｃ．Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１６９；ｃ）Ｃ．Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０００，７，９１１；ｄ）Ｃ．Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，２３４６；ｅ）Ｕ．Ｌｕｅｃｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ，国際公開第２００７／７１４５５号を参照のこと。

【0363】

−イソシアネートとの反応：例えば：ａ）Ｖ．Ｊ．Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６，３１，３４４０；ｂ）Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７０，９２，６５９４；ｃ）Ｓ．Ａｌｌｅｎｍａｒｋ ｅｔ ａｌ，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ １９８３，３２５；ｄ）Ｕ．Ｌｕｅｃｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ，米国特許出願公開２００７／０１９１３９３号明細書を参照のこと。

【0364】

−スルホニルクロリドとの反応：例えば：ａ）Ｄ．Ｊ．Ｃｒａｍ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７０，９２，７３６９；ｂ）Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，４１３６；ｃ）Ａ．Ｃ．Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２２，４１８；ｄ）Ｄ．Ｃｒａｉｇ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔ．１９９５，５１，６０７１；ｅ）Ｕ．Ｌｕｅｃｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ，米国特許出願公開２００７／１９１３９３号明細書を参照のこと。

【0365】

−クロロホルミエート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）との反応：例えば：ａ）Ｐ．Ｂ．Ｋｉｒｂｙ ｅｔ ａｌ，ＤＥ２１２９６７８；ｂ）Ｄ．Ｊ．Ｃｒａｍ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７４，９６，２１８３；ｃ）Ｐ．Ｓｔｏｓｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７８，１１１，１４５３；ｄ）Ｕ．Ｌｕｅｃｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ，国際公開第２００５／３７８００号を参照のこと。

【0366】

−臭化シアンとの反応：例えば：ａ）Ｄ．Ｔ．Ｓａｕｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７２，１１，２３８；ｂ）Ｃ．Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，２９５１；ｃ）Ｕ．Ｌｕｅｃｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ，国際公開第２０１１／２９５３７号を参照のこと。

【0367】

あるいはまた、式（５）の中間体は、スキーム１ａに概略を示したようにして、式（３）の中間体（これはスキーム１において上記に概略を示したようにして得られ得る）をヘキサメチルジシラザンリチウムと反応させて対応する式（３ａ）のピリジン−２−アミンを得ることによって得られ得る。続いて、式（３ａ）の前記ピリジン−２−アミンを式（４ａ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４ は一般式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである）の２−クロロピリジンと、式（３）と（４）の化合物のカップリングについて上記のＣ−Ｎカップリング反応において反応させて式（５）のビス−ピリジンアミン中間体を得、これはさらに、スキーム１に概略を示したようにして本発明の化合物に変換され得る。式（４ａ）の２−クロロピリジンは、市販の出発物質から当業者に知られた方法を用いて、例えば、式（４）の化合物の合成について記載のようにして、より詳細には実験のセクションに記載のようにして調製され得る。

【化29】

【0368】

本発明による５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体の代替のさらなる合成アプローチの一例をスキーム２に示す。

【化30】

【0369】

第１工程において、式（３）（式中、Ｒ^２は一般式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである）の化合物を式（７）（式中、Ｒ^３およびＲ^４は一般式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである）の適切なピリジン−２−アミンと反応させると式（８）の化合物が得られ得る。このカップリング反応は、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）および炭酸セシウム（ジオキサン中）を使用するパラジウム触媒型Ｃ−Ｎクロスカップリング反応によって行われ得る（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応に関する概説については、例えば：ａ）Ｌ．Ｊｉａｎｇ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｉｎ「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，第２版．：Ａ．ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ編：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００４を参照のこと）。

【0370】

式（７）のピリジン−２−アミンは一部の特定の場合において市販のものであるか、または当業者に知られた方法によって、例えば、対応するカルボン酸もしくはそのエステルの還元によって調製され得る。

【0371】

第２工程では、式（８）（式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は一般式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである）の化合物が式（９）（式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は一般式（Ｉ）の化合物について規定したとおりであり、ＬＧは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）の化合物に、例えば、塩化ベンジル誘導体（ＬＧ＝Ｃｌ）の形成のためには塩化チオニル（ＮＭＰまたはＤＭＦとＤＣＭ中）を用いて変換され得る。臭化ベンジル誘導体（ＬＧ＝Ｂｒ）の形成は、テトラブロモメタンとトリフェニルホスファン（ＤＣＭ中）の使用により可能である（例えば：Ｐｏｌｌａ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，１１５１参照）。

【0372】

第３工程では、式（９）の化合物が式（５）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は一般式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである）のチオエーテルに、式（１０）（式中、Ｒ^１は式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである）の適切なチオールとの塩基性条件下での反応によって変換され、式（５）の対応するチオエーテルが得られ得る（例えば：Ｓａｍｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，３５１９参照）。式（１０）のチオールは当業者に知られており、かなり多様な種類が市販されている。

【0373】

最終工程では、式（５）のチオエーテルがスキーム１に記載の式（Ｉ）の対応するスルホキシイミンに変換される。

【0374】

化合物の調製：
化学反応の説明および以下の実施例に使用している略号は：
ｂｒ（ブロード）；ＣＤＣｌ_３（重水素化クロロホルム）；ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）；ｄ（二重項）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジ−イソ−プロピルエチルアミン）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ（当量）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）；ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｐ（五重項）；Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（三重塩２ＫＨＳＯ_５^＊ＫＨＳＯ_４^＊Ｋ_２ＳＯ_４）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体）；ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）；ｑ（四重項）；ＲＴ（室温）；ｓ（一重項）；ｓａｔ．ａｑ．（飽和水性）；ＳｉＯ_２（シリカゲル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｔｒ（三重項）である。

【0375】

実施例のＩＵＰＡＣ名は、プログラム「ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ｂａｔｃｈバージョン１２．０１」（ＡＣＤ ＬＡＢＳ製）を用いて作成した。

【0376】

［実施例１］：
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛６−フルオロ−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン

【化31】

【0377】

［実施例２］：
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２−フルオロ−６−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝アセトアミド

【化32】

【0378】

中間体１．１の調製：
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン

【化33】

【0379】

アルゴン雰囲気下、２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（６１４ｍｇ；２．２６ｍｍｏｌ；Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，ＣＡＳ番号８８４４９４−４９−９）、（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ボロン酸（４７２ｍｇ；２．４９ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ，ＣＡＳ番号１２０４５８０−７７−７）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１８５ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）と炭酸カリウム（３．３９ｍＬ）の２Ｍ水溶液および１，２−ジメトキシエタン（１１．７８ｍＬ）との混合物を４０℃で９０分間撹拌した。冷却した後、バッチを水に注入し、酢酸エチルで希釈した。相分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を希釈塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。エバポレーション後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン）によって精製し、標題化合物（２５７ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）を得た。

【0380】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６３（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ）。

【0381】

中間体１．２の調製：
（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）メタノール

【化34】

【0382】

２，６−ジフルオロピリジン−４−カルボン酸（５．３２ｇ；３２．８ｍｍｏｌ；Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＣＡＳ番号８８９１２−２３−６）のＴＨＦ（８５ｍＬ）撹拌溶液に０℃で、ＴＨＦ（１３．２ｍＬ；１３１．２ｍｍｏｌ）中ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１Ｍ溶液を添加した。混合物をＲＴで一晩反応させた。次いで、ＭｅＯＨ（１５．９ｍＬ）を撹拌混合物に、氷浴で冷却しながら注意深く添加した。バッチを酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮し、標題化合物（４．８５ｇ）を得た。

【0383】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝７．０６（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ）。

【0384】

中間体１．３の調製：
（２−アミノ−６−フルオロピリジン−４−イル）メタノール

【化35】

【0385】

（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）メタノール（３３０ｍｇ；２．２７ｍｍｏｌ，中間体１．２）とアンモニアの３３％ｗ／ｗ水溶液（１９．８ｍｌ）の混合物をマイクロ波管内に入れた。混合物を１１０℃で６時間、密封管内でマイクロ波照射下にて反応させた。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。エバポレーション後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、標題化合物（２０９ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を得た。

【0386】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝６．２８（ｄｄ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ）。

【0387】

中間体１．４の調製：
４−（クロロメチル）−６−フルオロピリジン−２−アミン

【化36】

【0388】

（２−アミノ−６−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（１９４ｍｇ；１．３６ｍｍｏｌ，中間体１．３）のＤＣＭ（６．６ｍｌ）／ＮＭＰ（０．４４ｍｌ）撹拌溶液に０℃で、塩化チオニル（０．２５ｍＬ；３．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩反応させた。バッチを重炭酸ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、所望の生成物（１６１ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）を得た。

【0389】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ）。

【0390】

中間体１．５の調製：
６−フルオロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−アミン

【化37】

【0391】

ナトリウムメタンチオラート（９９ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）を、４−（クロロメチル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（１１０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ，中間体１．４）のエタノール（５．５ｍＬ）撹拌溶液（０℃）に添加した。冷却浴を外し、バッチを室温で３時間撹拌した。バッチを飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、所望の生成物（１１７ｍｇ）を得た。

【0392】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝６．２９（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。

【0393】

中間体１．６の調製：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛６−フルオロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン

【化38】

【0394】

６−フルオロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−アミン（２０６ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ；中間体１．５について記載のとおりに調製）、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン（２５５ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ；中間体１．１）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（７９ｍｇ；０．０９６ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４５．７ｍｇ；０．０９６ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（１．０１ｇ；４．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５．４ｍｌ）およびＮＭＰ（２．５ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下、１３０℃で３時間撹拌した。冷却した後、バッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、標題化合物（２９５ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）を得た。

【0395】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。

【0396】

中間体１．７の調製：
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［（２−フルオロ−６−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド

【化39】

【0397】

アルゴン雰囲気下、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２９ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６．５ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、混合物の温度が１０℃より下に維持されるように滴下した。続いて、新たに調製した１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１４４ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を撹拌混合物に、混合物の温度が１０℃より下に維持されるように滴下した。次いで、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。最後に、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛６−フルオロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン（２９０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ，中間体１．６）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を撹拌混合物に滴下した。混合物を３０分間撹拌した。バッチを酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウムの水溶液（１０％）を添加した。バッチを酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を塩化ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、標題化合物（２８７ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）を得た。

【0398】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．４４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）。

【0399】

最終生成物の調製：
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［（２−フルオロ−６−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド（１００ｍｇ；０．１８３ｍｍｏｌ，中間体１．７）のメタノール（７ｍＬ）水（０．２ｍＬ）溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（９５．８ｍｇ；０．１５６ｍｍｏｌ）の水（０．５８ｍＬ）溶液を添加した。必要であれば、水酸化カリウムの水溶液（５％）の添加によってｐＨを６．８〜７．２に維持した。混合物を６０分間撹拌した。さらに２回の分割量のＯｘｏｎｅ（登録商標）（２×４５ｍｇ；２×０．０７４ｍｍｏｌ）を９０分間および１２０分間の反応時間後に添加した。混合物のｐＨを常時６．８〜７．２に維持した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウムの水溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛６−フルオロ−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン（１７．４ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；実施例１）と（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２−フルオロ−６−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^４−スルファニリデン｝アセトアミド（４２．８ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；実施例２）を得た。

【0400】

実施例１：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）。

【0401】

実施例２：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。

【0402】

［実施例３］：
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン

【化40】

【0403】

［実施例４］：
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［｛［２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン］アセトアミド

【化41】

【0404】

中間体３．１の調製：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−アミン

【化42】

【0405】

リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１Ｍ；２．０３ｍＬ；２．０３ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）を、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン（２７０ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ，中間体１．１について記載のとおりに調製）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．６ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１９．３ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、アルゴン雰囲気下で室温にて添加した。混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を−２０℃まで冷却し、水（１０ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌下で室温までゆっくり昇温させ、固体塩化ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、標題化合物（１３３ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）を得た。

【0406】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ）。

【0407】

中間体３．２の調製：
２−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン

【化43】

【0408】

ナトリウムメタンチオラート（２５４ｍｇ；３．６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（４９０ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ；Ａｎｉｃｈｅｍ ＬＬＣ；ＣＡＳ番号１１９６１５４−４７−８）のエタノール（１５ｍＬ）撹拌溶液（０℃）に添加した。冷却浴を外し、バッチを室温で３時間撹拌した。バッチを飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製により標題化合物（４４６ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ）を得た。

【0409】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。

【0410】

中間体３．３の調製：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルファニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン

【化44】

【0411】

２−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ，中間体３．２）、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−アミン（１２５ｍｇ；０．４４２ｍｍｏｌ，中間体３．１）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２９ｍｇ；０．０３５ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ ＣＯ．ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１６．８ｍｇ；０．０３５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（３７５ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（９．４ｍｌ）およびＮＭＰ（０．９４ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で１８０分間撹拌した。冷却した後、バッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、標題化合物（１４０ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を得た。

【0412】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。

【0413】

中間体３．４の調製：
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［｛［２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝（メチル）−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド

【化45】

【0414】

アルゴン雰囲気下、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６１．４ｍｇ；０．５２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６．１ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、混合物の温度が１０℃より下に維持されるように滴下した。続いて、新たに調製した１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（５６．５ｍｇ；０．１９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を撹拌混合物に、混合物の温度が１０℃より下に維持されるように滴下した。次いで、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。最後に、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルファニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン（１２８ｍｇ；０．２６４ｍｍｏｌ，中間体３．３）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を撹拌混合物に滴下した。混合物を３０分間撹拌した。バッチを酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウムの水溶液（１０％）を添加した。バッチを酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を塩化ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、標題化合物（１０９ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を得た。

【0415】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），４．７７−４．４８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。

【0416】

最終生成物の調製：
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［｛［２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝（メチル）−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド（９８ｍｇ；０．１６２ｍｍｏｌ，中間体３．４）のメタノール（７ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（８４．６ｍｇ；０．１３７ｍｍｏｌ）の水（０．５８ｍＬ）溶液を添加した。必要であれば、水酸化カリウムの水溶液（５％）の添加によってｐＨを６．８〜７．２に維持した。混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウムの水溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン（４０．２ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；実施例３）と（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［｛［２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン］アセトアミド（２０．３ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；実施例４）を得た。

【0417】

実施例３：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）。

【0418】

実施例４：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），５．２９−５．２０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）。

【0419】

［実施例５］：
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン

【化46】

【0420】

［実施例６］：
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝アセトアミド

【化47】

【0421】

中間体５．１の調製：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン

【化48】

【0422】

４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−アミン（１．３ｇ；８．４７ｍｍｏｌ；ＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．，ＣＡＳ番号１７９５５４−９８−４）、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン（１．８ｇ；６．７７ ｍｍｏｌ；中間体１．１参照）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（５６０ｍｇ；０．６７８ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３２３ｍｇ；０．６７８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（７．１９ｇ；３３．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０ｍＬ）およびＮＭＰ（１８ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下、１３０℃で３時間撹拌した。冷却した後、バッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、標題化合物（２．６３ｇ；６．５２ｍｍｏｌ）を得た。

【0423】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．１８−８．０８（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。

【0424】

中間体５．２の調製：
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド

【化49】

【0425】

アルゴン雰囲気下、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．５１３ｇ；１２．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４３．１ｍｇ；６．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に滴下した。続いて、新たに調製した１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．３９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液を撹拌混合物に滴下した。次いで、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。最後に、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン（２．６２ｇ；６．４９ｍｍｏｌ；中間体５．１）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液を撹拌混合物に滴下した。混合物を６０分間撹拌した。バッチを酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウムの水溶液（１０％）を添加した。バッチを酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を塩化ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、標題化合物（２．２ｇ；３．８４ｍｍｏｌ）を得た。

【0426】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．６２−４．４０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。

【0427】

最終生成物の調製：
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）−λ４−スルファニリデン］アセトアミド（２．０１ｇ；３．８２ｍｍｏｌ，中間体５．２）のメタノール（２８０ｍＬ）水（５ｍＬ）溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウムを含む）（２．９３ｇ；４．７７ｍｍｏｌ）の水（１４ｍＬ）溶液を添加した。必要であれば、水酸化カリウムの水溶液（５％）の添加によってｐＨを７．５に維持した。混合物を２５分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウムの水溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製し、（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン（１２１ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；実施例５）と（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝−アセトアミド（１．０９ｇ；２．１４ｍｍｏｌ；実施例６）を得た。

【0428】

実施例５：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２０−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．４４−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。

【0429】

実施例６：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。

【0430】

実施例５の調製のための代替の手順：
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン

【化50】

【0431】

（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝アセトアミド（３３５ｍｇ；０．６５７ｍｍｏｌ；実施例６）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４５４ｍｇ；３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。バッチを周囲温度で１時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）によって精製した後、エタノールから晶出させ、標題化合物（１７９ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）を得た。

【0432】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２０−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．４３−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。

【0433】

［実施例７］：
（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン

【化51】

【0434】

中間体７．１の調製：
（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）メタノール

【化52】

【0435】

２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸（２ｇ；１１．１ｍｍｏｌ；ＡＣＲＯＳ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，ＣＡＳ番号２５４６２−８５−５）のＴＨＦ（２９ｍＬ）撹拌溶液に０℃で、ＴＨＦ（３３．２ｍＬ；３３．２ｍｍｏｌ）中ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１Ｍ溶液を添加した。混合物をＲＴで一晩反応させた。次いで、バッチをＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ；３３０ｍＬ）を添加した。相分離後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、標題化合物（１．６７ｇ）を得た。

【0436】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝７．１９（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｔ，１Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

【0437】

中間体７．２の調製：
（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）メタノール

【化53】

【0438】

リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１Ｍ；１２．６９ｍＬ；１２．６９ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）を、（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）メタノール（１ｇ；６．３４ｍｍｏｌ，中間体３．１）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１６．６ｍｇ；０．１２７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２０．９ｍｇ；０．２５４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中混合物に、アルゴン雰囲気下で室温にて添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を−２０℃まで冷却し、４〜６のｐ_Ｈ値に達するまで１Ｍ塩酸を添加した。混合物を撹拌下で室温までゆっくり昇温させ、１０〜１１のｐ_Ｈ値に調整するために水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ）を添加した。ブライン（１５０ｍＬ）の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）によって精製し、標題化合物（６００ｍｇ；４．３４ｍｍｏｌ）を得た。

【0439】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．０８−１１．０５（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｔ，１Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。

【0440】

中間体７．３の調製：
４−（クロロメチル）−６−メチルピリジン−２−アミン

【化54】

【0441】

（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）メタノール（３０６ｍｇ；２．２２ｍｍｏｌ，中間体７．２）のＤＣＭ（１０．８ｍＬ）／ＮＭＰ（０．７２ｍＬ）撹拌溶液に０℃で塩化チオニル（０．４ｍＬ；５．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩反応させた。バッチを重炭酸ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）によって精製し、所望の生成物（３６０ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）を得た。

【0442】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝６．３６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，３Ｈ）。

【0443】

中間体７．４の調製：
６−メチル−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−アミン

【化55】

【0444】

中間体７．４を、中間体１．５の調製に記載のものと同様の条件下で４−（クロロメチル）−６−メチルピリジン−２−アミン（中間体７．３）を用いて調製した。

【0445】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝６．２８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。

【0446】

中間体７．５の調製：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン

【化56】

【0447】

中間体７．５を、中間体１．６の調製に記載のものと同様の条件下で６−メチル−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−アミン（中間体７．４）と２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン（中間体１．１）を用いて調製した。

【0448】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝９．７９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。

【0449】

中間体７．６の調製：
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−メチルピリジン−４−イル）メチル］（メチル）−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド

【化57】

【0450】

中間体７．６を、中間体１．７の調製に記載のものと同様の条件下で５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン（中間体７．５）を用いて調製した。

【0451】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。

【0452】

最終生成物の調製：
実施例７を、実施例１の調製に記載のものと同様の条件下で（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−メチルピリジン−４−イル）メチル］（メチル）−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド（中間体７．６）を用いて調製した。

【0453】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。

【0454】

［実施例８］：
（ｒａｃ）−Ｎ−｛６−エチル−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−アミン

【化58】

【0455】

中間体８．１の調製：
２−クロロ−６−エチルピリジン−４−カルボン酸

【化59】

【0456】

オキシ塩化リン（１９．８ｍＬ；２１３．１ｍｍｏｌ）を６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（２．５ｇ；１４．２ｍｍｏｌ；Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｔｄ．；ＣＡＳ番号５４８８１−１７−３）に添加した。混合物を１００℃で３０分間加熱した。次いで、バッチを減圧下でエバポレートし、得られた残渣を氷水に添加した。混合物をＤＣＭと酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、標題化合物を褐色固形物（２．６ｇ；１３．３１ｍｍｏｌ）として得た。

【0457】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｑ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）。

【0458】

中間体８．２の調製：
（２−クロロ−６−エチルピリジン−４−イル）メタノール

【化60】

【0459】

中間体８．２を、中間体７．１の調製に記載のものと同様の条件下で２−クロロ−６−エチルピリジン−４−カルボン酸（中間体８．１）を用いて調製した。

【0460】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝７．１９（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｔ，１Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

【0461】

中間体８．３の調製：
（２−アミノ−６−エチルピリジン−４−イル）メタノール

【化61】

【0462】

中間体８．３を、中間体７．２の調製に記載のものと同様の条件下で（２−クロロ−６−エチルピリジン−４−イル）メタノール（中間体８．２）を用いて調製した。

【0463】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝６．２７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。

【0464】

中間体８．４の調製：
４−（クロロメチル）−６−エチルピリジン−２−アミン

【化62】

【0465】

中間体８．４を、中間体７．３の調製に記載のものと同様の条件下で（２−アミノ−６−エチルピリジン−４−イル）メタノール（中間体８．３）を用いて調製した。

【0466】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝６．３７（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。

【0467】

中間体８．５の調製：
６−エチル−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−アミン

【化63】

【0468】

中間体８．５を、中間体１．５の調製に記載のものと同様の条件下で４−（クロロメチル）−６−エチルピリジン−２−アミン（中間体８．４）を用いて調製した。

【0469】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝６．２９（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。

【0470】

中間体８．６の調製：
Ｎ−｛６−エチル−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−アミン

【化64】

【0471】

中間体８．６を、中間体１．６の調製に記載のものと同様の条件下で６−エチル−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−アミン（中間体８．５）と２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン（中間体１．１）を用いて調製した。

【0472】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝９．７９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｑ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。

【0473】

中間体８．７の調製：
（ｒａｃ）−Ｎ−［［（２−エチル−６−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）−λ^４−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

【化65】

【0474】

中間体８．７を、中間体１．７の調製に記載のものと同様の条件下でＮ−｛６−エチル−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−アミン（中間体８．６）を用いて調製した。

【0475】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．３６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，２Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。

【0476】

最終生成物の調製：
実施例８を、実施例１の調製に記載のものと同様の条件下で（ｒａｃ）−Ｎ−［［（２−エチル−６−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）−λ４−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体８．７）を用いて調製した。

【0477】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，２Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。

【0478】

［実施例９］：
（ｒａｃ）−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝シアナミド

【化66】

【0479】

（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ；０．１４５ｍｍｏｌ；実施例５）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、臭化シアン（ＤＣＭ中３Ｍ溶液；７２．４μｌ；０．２１７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１９．４ｍｇ；０．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。バッチを室温で４．５時間反応させた。次いで、バッチを減圧下でエバポレートし、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（２７．６ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を得た。

【0480】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。

【0481】

［実施例１０］：
（ｒａｃ）−Ｎ−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝アセトアミド

【化67】

【0482】

塩化アセチル（１６．１ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン（９０ｍｇ；０．１８５ｍｍｏｌ；実施例５）とトリエチルアミン（４６．７ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に０℃で添加した。氷浴を外し、混合物をＲＴで２時間撹拌した後、これを水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題の生成物（３９．８ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を得た。

【0483】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．９１−４．８２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。

【0484】

［実施例１１］：
（ｒａｃ）−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝カルバミン酸エチル

【化68】

【0485】

クロロギ酸エチル（２６．８ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン（９０ｍｇ；０．１８５ｍｍｏｌ；実施例５）のピリジン（３ｍＬ）撹拌溶液に０℃で滴下した。氷浴を外し、混合物をＲＴで２時間撹拌した後、これを減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、塩化ナトリウムの水溶液で洗浄した。有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（６０．９ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を得た。

【0486】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．９２−４．８３（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｑ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。

【0487】

［実施例１２］：
（ｒａｃ）−１−エチル−３−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝尿素

【化69】

【0488】

イソシアン酸エチル（１３．４ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン（９０ｍｇ；０．１８５ｍｍｏｌ；実施例５）とトリエチルアミン（１９ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液にＲＴで添加した。混合物をＲＴで２０時間撹拌した後、これを塩化ナトリウムの水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題の生成物（４９．３ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）を得た。

【0489】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）。

【0490】

［実施例１３］：
（ｒａｃ）−１−｛［（２−｛［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素

【化70】

【0491】

２，２，２−トリフルオロエチルイソシアネート（２３．１ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］−ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン（９０ｍｇ；０．１８５ｍｍｏｌ；実施例５）とトリエチルアミン（１９ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液にＲＴで添加した。混合物をＲＴで２０時間撹拌した後、これを塩化ナトリウムの水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題の生成物（４２．２ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を得た。

【0492】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）。

【0493】

実施例１４および１５：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミンのエナンチオマー

【化71】

【0494】

１ｇのラセミ体（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン（実施例５）を分取用キラルＨＰＬＣによってそのエナンチオマーに分離した：

【表2】

【0495】

以下の表１は、実施例のセクションに記載の化合物に関する概要を示す：

【表3】

【0496】

結果：
表２：ＣＤＫ９およびＣＤＫ２に対する本発明による化合物の阻害
ＩＣ_５０（最大効果の５０％の阻害濃度）値を単位：ｎＭで示しており、「ｎ．ｔ．」は、化合物をこのアッセイにおいて試験しなかったことを示す。

【0497】

（１）：実施例番号
（２）：ＩＣ_５０（ＣＤＫ９）：材料および方法の方法１ａ．に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ
（３）：ＩＣ_５０（ＣＤＫ２）：材料および方法の方法２．に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
（４）：ＣＤＫ２に対するＣＤＫ９の選択性：材料および方法の方法１ａ．および２ａ．によるＩＣ_５０（ＣＤＫ２）／ＩＣ_５０（ＣＤＫ９）
（５）：ＩＣ_５０（高ＡＴＰ ＣＤＫ９）：材料および方法の方法１ｂ．に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ

【表4】

【0498】

表３：材料および方法の方法３．に記載のようにして測定した、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０およびＭＯＬＭ−１３細胞の増殖の本発明による化合物による阻害。ＩＣ_５０（最大効果の５０％の阻害濃度）値はすべて単位：ｎＭで示しており、「ｎ．ｔ．」は、化合物をそれぞれのアッセイにおいて試験しなかったことを示す。

【0499】

（１）：実施例番号
（２）：ＨｅＬａ細胞の増殖の阻害
（３）：ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ細胞の増殖の阻害
（４）：ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞の増殖の阻害
（５）：ＤＵ１４５細胞の増殖の阻害
（６）：Ｃａｃｏ−２細胞の増殖の阻害
（７）：Ｂ１６Ｆ１０細胞の増殖の阻害
（８）：Ａ２７８０細胞の増殖の阻害
（９）：ＭＯＬＭ−１３細胞の増殖の阻害

【表5】