特許 6371483 エステル化セルロースエーテルのゲル化

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6371483

(24)【登録日】2018年7月20日

(45)【発行日】2018年8月8日

(54)【発明の名称】エステル化セルロースエーテルのゲル化

(51)【国際特許分類】

   C08B 13/00 20060101AFI20180730BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 9/36 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20180730BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20180730BHJP

   A23L 33/10 20160101ALI20180730BHJP

【ＦＩ】

   C08B13/00

   A61K47/38

   A61K9/36

   A61K9/48

   A61K9/16

   A23L33/10

【請求項の数】10

【全頁数】24

(21)【出願番号】特願2017-548127(P2017-548127)

(86)(22)【出願日】2016年3月8日

(65)【公表番号】特表2018-509506(P2018-509506A)

(43)【公表日】2018年4月5日

(86)【国際出願番号】US2016021326

(87)【国際公開番号】WO2016148976

(87)【国際公開日】20160922

【審査請求日】2017年9月12日

(31)【優先権主張番号】62/133,518

(32)【優先日】2015年3月16日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】502141050

【氏名又は名称】ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100128495

【弁理士】

【氏名又は名称】出野 知

(74)【代理人】

【識別番号】100093665

【弁理士】

【氏名又は名称】蛯谷 厚志

(74)【代理人】

【識別番号】100173107

【弁理士】

【氏名又は名称】胡田 尚則

(74)【代理人】

【識別番号】100147212

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 直樹

(72)【発明者】

【氏名】オリヴァー・ピーターマン

(72)【発明者】

【氏名】マティアス・クナール

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１４／０３１４４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０３１４４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０３１４１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１３７７８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０３１４４８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０３１４１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０３１４２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５３２１５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６２−０８１４０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５７−００２２１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５７−０６３３０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特公昭４８−０１９５５２（ＪＰ，Ｂ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１３７７７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／１５４６０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１３７７７９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１３７７７８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０８Ｂ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｒは二価の炭化水素基である）の基を含む、エステル化セルロースエーテルであって、
ｉ）基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が０．４以下であり、
ｉｉ）総エステル置換度が０．０３〜０．３８であり、
ｉｉｉ）前記エステル化セルロースエーテルが、２０℃で少なくとも２．０重量パーセントの、水への溶解性を有する、エステル化セルロースエーテル。

【請求項2】

前記総エステル置換度が０．０９〜０．２７である、請求項１に記載のエステル化セルロースエーテル。

【請求項3】

０．０３〜０．２０の脂肪族一価アシル基の置換度及び０．０１〜０．１５の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する、請求項１または請求項２に記載のエステル化セルロースエーテル。

【請求項4】

前記脂肪族一価アシル基がアセチル、プロピオニル、またはブチリル基であり、前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの前記基が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。

【請求項5】

前記エステル化セルロースエーテルの少なくとも８５重量％が、２℃で２．５重量部の前記エステル化セルロースエーテルと９７．５重量部の水との混合物に可溶性である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。

【請求項6】

水性液体に溶解した請求項１〜５のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物。

【請求項7】

請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテルと、有機希釈剤とを含む、液体組成物。

【請求項8】

コーティングされた剤形であって、前記コーティングが、請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテルを含む、コーティングされた剤形。

【請求項9】

請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテルを含む、ポリマーのカプセルシェル。

【請求項10】

請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテル中の少なくとも１種の活性成分の固体分散体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なエステル化セルロースエーテル、及びカプセルシェルを生成するためまたは剤形をコーティングするためのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製するためのプロセスは、例えば、難水溶性の薬物の水溶解性を改善すること、またはカプセルもしくはコーティングを調製することで、当該技術分野において一般的に知られている。

【0003】

現在知られている多数の薬物は、水への低溶解性を有し、故に、剤形を調製するためには複雑な技術が必要とされる。１つの知られている方法は、そのような薬物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などの薬学的に許容される水溶性ポリマーと一緒に、有機溶媒及び水のブレンドに溶解させ、溶液を噴霧乾燥することを含む。薬学的に許容される水溶性ポリマーは、薬物の結晶化度を低減させ、それによって薬物の溶解に必要な活性化エネルギーを最小化すること、ならびに薬物分子の周囲に親水性条件を確立し、それによって薬物自体の溶解性を改良して、その生物学的利用能、すなわち、摂取したときの個人によるその体内吸収性を増加させることを目的とする。

【0004】

国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号は、置換度の特定の組み合わせを有するＨＰＭＣＡＳポリマーを開示している。ＨＰＭＣＡＳポリマーは、少なくとも０．０２のスクシノイル基の置換度（ＤＯＳ_Ｓ）、少なくとも０．６５のアセチル基の置換度（ＤＯＳ_Ａｃ）、ならびに少なくとも０．８５のＤＯＳ_Ａｃ及びＤＯＳ_Ｓの合計を有する。ＷＯ２００５／１１５３３０は、増加したアセテート置換が噴霧乾燥溶液中の活性剤の増加した溶解性を可能にし、一方、増加したスクシネート置換が水溶液中のポリマーの溶解性を増加させることを開示している。

【0005】

国際特許出願第ＷＯ２０１１／１５９６２６号は、活性成分と、メトキシ基の置換度（ＤＳ_Ｍ）≦１．４５、ならびにアセチル基（ＤＳ_Ａｃ）及びスクシノイル基（ＤＳ_ｓ）の組み合わせた置換度（ＤＳ_Ａｃ＋ＤＳ_ｓ）≧１．２５を有するＨＰＭＣＡＳとを開示している。

【0006】

エステル化セルロースエーテルが、カルボキシル基を有するエステル基を含む場合、水性液中のエステル化セルロースエーテルの溶解性は、典型的にはｐＨに依存する。例えば、水性液中でのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の溶解性は、スクシニル基またはスクシノイル基とも呼ばれるスクシネート基の存在によりｐＨ依存性である。ｐＨ依存性溶解性は酸性官能基の置換度に依存する。ｐＨ及びＨＰＭＣＡＳの中和度に依存する様々な種類のＨＰＭＣＡＳの溶解時間が、ＭｃＧｉｎｉｔｙ、Ｊａｍｅｓ Ｗ．Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ、１９８９、１０５−１１３頁において詳細に論じられている。上記の論文Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓは、１１２頁の図１６において、スクシノイル、アセチル、及びメトキシル基での異なる置換度を有するＨＰＭＣＡＳのいくつかの等級の、ＨＰＭＣＡＳの中和度に依存した純水中及び０．１ＮのＮａＣｌ中での溶解時間を説明している。ＨＰＭＣＡＳ、及びＮａＣｌの存在または非存在に依存して、ＨＰＭＣＡＳは、約０．５５〜１の間の中和度を有する場合に可溶性である。約０．５５の中和度より低い場合、全てのＨＰＭＣＡＳの等級は純水及び０．１ＮのＮａＣｌに不溶性である。

【0007】

国際特許出願第ＷＯ２０１３／１６４１２１号には、ＨＰＭＣＡＳからカプセルを調製するための多くの技術が、得られるカプセルシェルの水感受性もしくは脆性をもたらす塩もしくはｐＨ調節剤を依然として要すること、複数の処理工程を要すること、及び／または非水性媒体中で処理する必要があることが教示されている。これらの問題を解決するために、ＷＯ２０１３／１６４１２１は、水に分散したＨＰＭＣＡＳポリマーを含む水性組成物を開示しており、そのポリマーは、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、カチオン性ポリマー、及びこれらの混合物などの少なくとも１種のアルカリ性材料で部分的に中和されている。

【0008】

難水溶性の薬物の水溶解性を改良するか、カプセルを調製するか、または水に可溶性であるためにｐＨ調節剤の存在を必要としない剤形をコーティングするのに有用である、新規なエステル化セルロースエーテルを提供することが依然として至急に必要とされている。特に、カルボキシル基を担持し、かつカルボキシル基の大部分が中和されていない場合でさえも水に可溶性である、新規なエステル化セルロースエーテルを提供することが望ましいであろう。

【0009】

驚くべきことに、カルボキシル基中和度が０．４以下であるが、水に可溶性である、カルボキシル基を担持する新規なエステル化セルロースエーテルが見出された。更により驚くべきことに、これらの新規なエステル化セルロースエーテルの水溶液が、室温で調製され得、水溶液が、上昇した温度でゲル化することが見出され、このことにより、該水溶液は、剤形をコーティングするか、またはカプセルシェルを生成するのに非常に好適となっている。

【発明の概要】

【0010】

本発明の一態様は、脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｒは二価の炭化水素基である）の基を含む、エステル化セルロースエーテルであって、
ｉ）基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が０．４以下であり、
ｉｉ）総エステル置換度が０．０３〜０．３８であり、
ｉｉｉ）エステル化セルロースエーテルが、２０℃で少なくとも２．０重量パーセントの、水への溶解性を有する、エステル化セルロースエーテルである。

【0011】

本発明の別の態様は、水性希釈剤に溶解した上述のエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物である。

【0012】

本発明の更に別の態様は、上述のエステル化セルロースエーテル及び有機希釈剤を含む液体組成物である。

【0013】

本発明の更に別の態様は、上述の組成物を剤形と接触させる工程を含む、剤形をコーティングするためのプロセスである。

【0014】

本発明の更に別の態様は、上記の組成物を浸漬ピンと接触させる工程を含む、カプセルシェルの製造プロセスである。

【0015】

本発明の更に別の態様は、コーティングが少なくとも１種の上述のエステル化セルロースエーテルを含む、コーティングされた剤形である。

【0016】

本発明の更に別の態様は、少なくとも１種の上述のエステル化セルロースエーテルを含む、ポリマーのカプセルシェルである。

【0017】

本発明の更に別の態様は、上記のカプセルシェルを含み、薬物または栄養補助剤もしくは食品補助剤、あるいはそれらの組み合わせを更に含む、カプセルである。

【0018】

本発明の更に別の態様は、少なくとも１種の上述のエステル化セルロースエーテル中の少なくとも１種の活性成分の固体分散体である。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1A】７０℃に加熱した後の、ＨＰＭＣＡＳを調製するための出発材料として使用されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の２重量％水溶液の写真表現である。

【図1B】ＨＰＭＣ溶液を含有するガラスボトルが逆さにされたことを除いて、図１Ａに表現される２重量％ＨＰＭＣ水溶液の写真表現である。

【図2】溶液を７０℃に加熱した後の実施例１〜４のＨＰＭＣＡＳの２重量％水溶液の写真表現である。ＨＰＭＣＡＳ溶液を含有するガラスボトルは、ＨＰＭＣＡＳ溶液がゲルを形成したことを例示するために逆さにされている。

【発明を実施するための形態】

【0020】

驚くべきことに、本発明のエステル化セルロースエーテルは、２０℃で少なくとも２．０重量パーセントの、水への溶解性を有することが見出された。沈殿物のない透明または不透明の溶液は、２０℃で得られる。その上、本発明のエステル化セルロースエーテルの水溶液は、上昇した温度でゲル化する。これにより、本発明のエステル化セルロースエーテルが、様々な用途において、例えば、カプセルを生成するためまたは剤形をコーティングするために極めて有用となる。本発明のエステル化セルロースエーテルの利点を以下により詳細に記載する。

【0021】

エステル化セルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位として表される、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース繰り返し単位を有するセルロース骨格を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明のエステル化セルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせにより置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、１種類または２種類のヒドロキシアルコキシル基がエステル化セルロースエーテルに存在する。好ましくは、単一の種類のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的には、メトキシル、エトキシル、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上記で定義されたエステル化セルロースエーテルの例は、エステル化メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロースなどのエステル化アルキルセルロース、エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルセルロース、エステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ならびにエステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものが挙げられる。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。

【0022】

ヒドロキシアルコキシル基による無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、すなわちＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表示される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテルにおける無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の間に、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤、及び／またはヒドロキシアルキル化剤によって更にエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数のその後のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は側鎖を生み出し、その場合、複数のヒドロキシアルコキシル基がエーテル結合によって互いに共有結合しており、各側鎖は全体としてセルロース骨格にヒドロキシアルコキシル置換基を形成している。

【0023】

故に、「ヒドロキシアルコキシル基」という用語は、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、上に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化、例えばメチル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．７０、より好ましくは０．１５〜０．６０、最も好ましくは０．１５〜０．４０、特に０．２０〜０．４０の範囲のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。

【0024】

無水グルコース１単位当たりメトキシル基等のアルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、すなわち、ＤＳ（アルコキシル）と称される。上記のＤＳの定義において、「アルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基」という用語は、本発明内では、セルロース骨格の炭素原子に直接的に結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も包含するものとして解釈されるべきである。本発明によるエステル化セルロースエーテルは、一般に、１．０〜２．５、好ましくは１．２〜２．２、より好ましくは１．６〜２．０５、最も好ましくは１．７〜２．０５の範囲のＤＳ（アルコキシル）を有する。

【0025】

最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）について上に示した範囲内のＤＳ（メトキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上に示した範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するエステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

【0026】

本発明のエステル化セルロースエーテルは、エステル基として、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基（式中、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨなどの二価炭化水素基である）、及びアセチル、プロピオニル、またはｎ−ブチリルもしくはｉ−ブチリルなどのブチリルなどの脂肪族一価アシル基を含む。エステル化セルロースエーテルの具体的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）、またはメチルセルロースアセテートスクシネート（ＭＣＡＳ）である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。

【0027】

本発明のエステル化セルロースエーテルの本質的な特徴は、それらの総エステル置換度、具体的には、ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度、及びｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度の合計である。総エステル置換度は、少なくとも０．０３、好ましくは少なくとも０．０５、より好ましくは少なくとも０．０７、更に好ましくは少なくとも０．０９、最も好ましくは少なくとも０．１１である。総エステル置換度は、０．３８以下、好ましくは最大で０．３５、より好ましくは最大で０．３１、更により好ましくは最大で０．２７、最も好ましくは最大で０．２０である。エステル化セルロースエーテルは、２重量％の濃度で、２０℃で透明な水溶液を形成する。

【0028】

本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０１、好ましくは少なくとも０．０２、より好ましくは少なくとも０．０３、最も好ましくは少なくとも０．０４の、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基などの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、最大で０．３５、好ましくは最大で０．３０、より好ましくは最大で０．２５、最も好ましくは最大で０．２０の脂肪族一価アシル基の置換度を有する。

【0029】

本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．００５、好ましくは少なくとも０．０１、より好ましくは少なくとも０．０２の、スクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、最大で０．１８、好ましくは最大で０．１６、より好ましくは最大で０．１４の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。

【0030】

その上、ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度、及びｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度、及びｉｉｉ）アルコキシル基の置換度、すなわち、ＤＳ（アルコキシル）の合計は、一般に、２．４０以下、好ましくは２．３０以下、より好ましくは２．２５以下、最も好ましくは２．２０以下である。このような置換度の合計を有するエステル化セルロースエーテルは、一般に、２重量％の濃度で透明な水溶液を形成する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも１．６０、好ましくは少なくとも１．７５、より好ましくは少なくとも１．９０、最も好ましくは少なくとも２．００の、ｉ）脂肪族一価アシル基、及びｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基、及びｉｉｉ）アルコキシル基の置換度の合計を有する。

【0031】

アセテート及びスクシネートエステル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８−１５５０頁」に従って決定される。報告された値は揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフの節「ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ」に記載されているように決定される）。その方法は、プロピオニル、ブチリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために類似の手法で使用してよい。

【0032】

エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ３５、３４６７−３４６９頁に記載されているものと同じ手法で決定される。

【0033】

上記の分析によって得られたエーテル及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。その式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために類似の手法で使用してよい。

【0034】

【数1】

【0035】

慣例により、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース繰り返し単位の総重量を基準とする平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基の質量（すなわち、−ＯＣＨ_３）の質量を基準として報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＨ）などのヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量を基準として報告される。脂肪族一価アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１（式中、Ｒ_１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３）などの一価脂肪族基である）の質量を基準として報告される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、この基の質量、例えばスクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）の質量を基準として報告される。

【0036】

本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、最大で５００，０００ダルトン、好ましくは最大で２００，０００ダルトン、より好ましくは最大で１５０，０００ダルトン、最も好ましくは最大で１００，０００ダルトン、または最大で５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗを有する。一般に、それらは、少なくとも１０，０００ダルトン、好ましくは少なくとも１５，０００ダルトン、より好ましくは少なくとも２０，０００ダルトン、最も好ましくは少なくとも２５，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗを有する。

【0037】

本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも１．２、典型的には少なくとも１．３の多分散度Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎ、すなわち、重量平均分子量Ｍ_ｗの数平均分子量Ｍ_ｎに対する比を有する。その上、本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、最大で２．６、好ましくは最大で２．３、より好ましくは最大で１．９、最も好ましくは最大で１．６の多分散度を有する。

【0038】

Ｍ_ｗ及びＭ_ｎは、アセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４及び０．１ＭのＮａＮＯ_３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物を移動相として使用して、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は８．０のｐＨに調整される。Ｍ_ｗ及びＭ_ｎの測定は、実施例においてより詳細に記載されている。

【0039】

本発明のエステル化セルロースエーテルにおいて、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、０．４以下、好ましくは０．３以下、より好ましくは０．２以下、最も好ましくは０．１以下、特に０．０５以下または更に０．０１以下である。中和度は、本質的にゼロであってもよく、それよりわずかに上、例えば、最大で１０^−３または更に最大で１０^−４だけであってもよい。本明細書で使用される場合、「中和度」という用語は、脱プロトン化カルボキシル基及びプロトン化カルボキシル基の合計に対する脱プロトン化カルボキシル基の比、すなわち、
中和度＝［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ⁻］／［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ⁻＋−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ］を定義する。

【0040】

本発明のエステル化セルロースエーテルの別の本質的な性質は、その水溶解性である。驚くべきことに、本発明のエステル化セルロースエーテルは、２０℃で少なくとも２．０重量パーセントの、水への溶解性を有する。すなわち、それは、２０℃で、少なくとも２．０重量パーセントの水溶液、好ましくは少なくとも３．０重量パーセントの水溶液、より好ましくは少なくとも５．０重量パーセントの水溶液、最も好ましくは更に少なくとも１０．０重量パーセントの水溶液として溶解する。一般に、本発明のエステル化セルロースエーテルは、２０℃の温度で、最大で２０重量パーセントの水溶液として、または最も好ましい実施形態では最大で３０重量パーセントの水溶液としてさえ溶解され得る。本明細書で使用される場合、「２０℃でｘ重量パーセントの水溶液」という用語は、ｘｇのエステル化セルロースエーテルが２０℃で（１００−ｘ）ｇの水に可溶性であることを意味する。

【0041】

実施例の節に記載されているように水溶解性を決定するとき、本発明のエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化セルロースエーテルの少なくとも８５重量％、典型的には少なくとも９０重量％、より典型的には少なくとも９５重量％、ほとんどの場合には少なくとも９９重量％が、２℃で２．５重量部のエステル化セルロースエーテルと９７．５重量部との混合物に溶解性である溶解性質を有する。典型的には、この溶解度は、２℃で５または１０重量部のエステル化セルロースエーテルと９５または９０重量部の水との混合物、または更に、２℃で２０重量部のエステル化セルロースエーテルと８０重量部の水との混合物においても観察される。

【0042】

より一般的な言い方をすれば、驚くべきことに、本発明のエステル化セルロースエーテルは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨのその低い中和度にもかかわらず、エステル化セルロースエーテルが、エステル化セルロースエーテルの中和度を０．４超または上で列挙された好ましい範囲まで増加させない水性液とブレンドされた場合であっても、例えば、エステル化セルロースエーテルが脱イオン水または蒸留水などの水のみとブレンドされた場合であっても、２０℃の温度で水性液に可溶性であることが見出された。沈殿物のない透明または不透明の溶液は、２０℃で得られる。その上、本発明のエステル化セルロースエーテルの水溶液が、上昇した温度、典型的には５０〜９０℃、より典型的には６０〜８０℃でゲル化することが見出された。これにより、本発明のエステル化セルロースエーテルは、様々な用途において、例えば、カプセルを生成するため及び剤形をコーティングするために極めて有用となる。非常に驚くべきことに、水に溶解されている場合に上昇した温度でゲル化するエステル化セルロースエーテルが、本発明によって提供される。更により驚くべきことに、上昇した温度での、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などのエステル化セルロースエーテルの水溶液のゲル化は、エステル化セルロースエーテルを生成するための出発材料として使用されるセルロースエーテルの水溶液がゲル化しない場合であっても、観察される。例えば、本発明の実施例は、それらを調製するための出発材料として使用される対応するヒドロキシプロピルメチルセルロースが、顕著な程度にはゲル化しないが、本発明のＨＰＭＣＡＳゲル化を例示する。本発明のエステル化セルロースエーテルのゲル化は、エステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及び水性液の総重量を基準として、０．５〜３０重量パーセント、典型的には１〜２５重量パーセント、より典型的には２〜２０重量パーセントなどの低濃度で生じさえする。本発明のエステル化セルロースエーテル、具体的にはＨＰＭＣＡＳ材料は、上述のように上昇した温度でしっかりした弾性ゲルに変換さえする。ゲル化は可逆的である、すなわち、２０℃に冷却すると、ゲルは液体の水溶液に変換する。

【0043】

本発明のエステル化セルロースエーテルが可溶性である水性液は、少量の有機液体希釈剤を追加的に含んでいてよい。しかしながら、水性液は、一般に、水性液の総重量を基準として、少なくとも８０、好ましくは少なくとも８５、より好ましくは少なくとも９０、特に少なくとも９５重量パーセントの水を含むべきである。本明細書で使用される場合、「有機液体希釈剤」という用語は、１種の有機溶媒または２種以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体希釈剤は、酸素、窒素、または塩素のようなハロゲンなどの１つ以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えばグリセロールなどの多官能性アルコール、または好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはｎ−プロパノールなどの単官能性アルコール、テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、またはメチルイソブチルケトンなどのケトン、エチルアセテートなどのアセテート、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、またはアセトニトリルなどのニトリルである。より好ましくは、有機液体希釈剤は、１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。水性液は、塩基性化合物を含んでいてよいが、得られるエステル化セルロースエーテルと水性液とのブレンドにおけるエステル化セルロースエーテルの基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、０．４を超えるべきでなく、好ましくは０．３以下または０．２以下または０．１以下、より好ましくは０．０５以下または０．０１以下、最も好ましくは１０^−３以下または更に１０^−４以下である。好ましくは、水性液は、実質的な量の塩基性化合物を含まない。より好ましくは、水性希釈剤は、塩基性化合物を含有しない。更により好ましくは、水性液は、水性液の総重量を基準として、８０〜１００パーセント、好ましくは８５〜１００パーセント、より好ましくは９０〜１００パーセント、最も好ましくは９５〜１００パーセントの水、及び０〜２０パーセント、好ましくは０〜１５パーセント、より好ましくは０〜１０パーセント、最も好ましくは０〜５パーセントの有機液体希釈剤を含む。最も好ましくは、水性液は、水、例えば、脱イオン水または蒸留水からなる。

【0044】

本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、２０℃で０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中２．０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、最大で２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大で１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大で５０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは最大で５．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。一般に、粘度は、２０℃で０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中２．０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、より典型的には少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、更により典型的には少なくとも２．４ｍＰａ・ｓ、最も典型的には少なくとも２．８ｍＰａ・ｓである。２．０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８−１５５０頁」に記載されているように調製され、続いてＤＩＮ ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ってウベローデ粘度測定を行う。

【0045】

本発明のエステル化セルロースエーテルの生成の詳細は実施例に記載されている。生成プロセスのいくつかの態様を以下に記載する。本発明のエステル化セルロースエーテルは、上記で更に記載されているアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースなどのセルロースエーテルをエステル化することによって生成することができる。セルロースエーテルは、好ましくは、上記で更に記載されるようなＤＳ（アルコキシル）及び／またはＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）を有する。本発明のプロセスにおいて出発材料として使用されるセルロースエーテルは、ＡＳＴＭ Ｄ２３６３−７９（２００６年に再承認）に従って２０℃で２重量％の水溶液として測定して、一般に、１．２〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１．８〜１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．４〜５０ｍＰａ・ｓ、特に２．８〜５．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。このような粘度のセルロースエーテルは、より高い粘度のセルロースエーテルを部分的解重合プロセスに付すことによって得ることができる。部分的解重合プロセスは、当該技術分野において周知であり、例えば、欧州特許出願ＥＰ１，１４１，０２９、ＥＰ２１０，９１７、ＥＰ１，４２３，４３３、及び米国特許第４，３１６，９８２号に記載されている。あるいは、部分的解重合は、セルロースエーテルの生成の間に、例えば酸素または酸化剤の存在によって達成することができる。

【0046】

セルロースエーテルは、酢酸無水物、酪酸無水物、及びプロピオン酸無水物などの脂肪族モノカルボン酸無水物と、及びコハク酸無水物などのジカルボン酸無水物と反応させられる。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、一般に、０．０５／１〜０．３５、好ましくは０．０９〜０．３０である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、一般に、０．０１〜０．３０、好ましくは０．０２〜０．２６である。これらの無水物及び無水グルコース単位の総モル量の比は、一般に、０．２０／１〜０．４５／１、好ましくは０．２４／１〜０．４０／１である。

【0047】

このプロセスで利用されるセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）からの置換無水グルコース単位の平均分子量を計算することにより、出発材料として使用されるセルロースエーテルの重量から決定することができる。

【0048】

セルロースエーテルのエステル化は、酢酸、プロピオン酸、または酪酸などの反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸中で実行される。反応希釈剤は、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフランのような芳香族もしくは脂肪族溶媒、またはジクロロメタンもしくはジクロロメチルエーテルのようなハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_３誘導体などの、室温で液体でありかつセルロースエーテルと反応しない他の溶媒または希釈剤を少量含むことができるが、脂肪族カルボン酸の量は、反応希釈剤の総重量を基準として、一般に、５０パーセントを超え、好ましくは少なくとも７５パーセント、より好ましくは少なくとも９０パーセントであるべきである。最も好ましくは、反応希釈剤は脂肪族カルボン酸からなる。モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、一般に、７．０／１〜９．０／１、好ましくは７．３／１〜８．８／１である。

【0049】

エステル化反応は、エステル化触媒の存在下、好ましくは酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどのカルボン酸アルカリ金属の存在下で実行される。モル比［カルボン酸アルカリ金属／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、一般に、［２．０／１．０］〜［３．０／１．０］、好ましくは［２．３／１．０］〜［２．６／１．０］である。

【0050】

エステル化の反応温度は、一般に、７５℃〜９５℃、好ましくは８０℃〜９０℃である。エステル化反応は、典型的には２．５〜４時間で完了する。エステル化反応の完了後、エステル化セルロースエーテルは、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願ＷＯ２００５／１１５３３０、欧州特許出願ＥＰ０２１９４２６、または国際特許出願ＷＯ２０１３／１４８１５４に記載され、既知の手法で反応混合物から沈殿させることができる。典型的には、沈殿したエステル化セルロースエーテルを水性液で、７０〜１００℃の温度で洗浄する。好適な水性液は上記に更に記載されている。

【0051】

本発明の別の態様は、水性液に溶解した本発明の上述したエステル化セルロースエーテルの１種以上を含む水性組成物である。その水性液は上記に更に記載されている。本発明のエステル化セルロースエーテルは、室温（約２０℃）で水溶液にすることができ、それは本発明のエステル化セルロースエーテルの大きな利点である。水性組成物は、好ましくは、水性組成物の総重量を基準として、少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、好ましくは最大で３０重量％、より好ましくは最大で２０重量％の本発明のエステル化セルロースエーテルを含む。

【0052】

水性液に溶解した本発明の上述のエステル化セルロースエーテルのうちの１種以上を含む水性組成物は、液体組成物を浸漬ピンと接触させる工程を含むカプセルの製造において特に有用である。カプセルはおおよそ室温であっても調製することができ、エネルギーの節約をもたらす。典型的には、２３℃未満、より典型的には１５℃未満、またはいくつかの実施形態では１０℃未満の温度を有する水性組成物を、水性組成物よりも高い温度を有しかつ少なくとも２１℃、典型的には少なくとも２５℃、より典型的には少なくとも５０℃、最大で９５℃、好ましくは最大で８０℃の温度を有する浸漬ピンと接触させる。

【0053】

水性液に溶解した上述のエステル化セルロースエーテルのうちの１種以上を含む水性組成物はまた、錠剤、顆粒、ペレット、カプレット、薬用飴、坐剤、ペッサリー、または埋め込み可能な剤形などの剤形をコーティングするのに有用である。

【0054】

本発明の別の態様は、有機希釈剤及び本発明の上述のエステル化セルロースエーテルのうちの１種以上を含む液体組成物である。有機希釈剤は、液体組成物に単独で存在していてよく、または水と混合されていてよい。好ましい有機希釈剤は上記に更に記載されている。液体組成物は、液体組成物の総重量を基準として、好ましくは、少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、好ましくは最大で３０重量％、より好ましくは最大で２０重量％の本発明のエステル化セルロースエーテルを含む。

【0055】

上述した水性液または有機希釈剤及び上述のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む本発明の組成物はまた、活性成分用の賦形剤系として有用であり、特に、肥料、除草剤、または殺虫剤などの活性成分、またはビタミン、ハーブ及びミネラル補助剤、ならびに薬物などの生物学的活性成分のための賦形剤系を調製するための中間体として有用である。したがって、本発明の組成物は、好ましくは、１種以上の活性成分、最も好ましくは１種以上の薬物を含む。「薬物」という用語は、慣用的であり、動物、特にヒトに投与した場合に有益な予防的及び／または治療的性質を有する化合物を意味する。本発明の別の態様では、本発明の組成物は、薬物、上述の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテル、及び任意に１種以上のアジュバントなどの少なくとも１種の活性成分を含む固体分散体を生成するために使用される。固体分散体の好ましい生成方法は噴霧乾燥による。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥機器は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、２０−５４〜２０−５７頁（６版１９８４）に一般に記載されている。あるいは、本発明の固体分散体は、ｉ）ａ）上記で定義された少なくとも１種のエステル化セルロースエーテル、ｂ）１種以上の活性成分、及びｃ）１種以上の任意の添加剤をブレンドし、ｉｉ）そのブレンドを押出加工に付すことにより調製することができる。本明細書で使用される場合、「押出加工」という用語は、射出成形、溶融鋳造（ｍｅｌｔ ｃａｓｔｉｎｇ）、及び圧縮成形として既知のプロセスを包含する。薬物などの活性成分を含む組成物を押出加工する、好ましくは溶融押出加工するための技術は知られており、Ｊｏｅｒｇ Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ，Ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ：ｆｒｏｍ ｐｒｏｃｅｓｓ ｔｏ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ５４（２００２）１０７−１１７により、または欧州特許出願ＥＰ０８７２２３３に記載されている。本発明の固体分散体は、好ましくは、エステル化セルロースエーテルａ）及び活性成分ｂ）の総重量を基準として、ａ）２０〜９９．９パーセント、より好ましくは３０〜９８パーセント、最も好ましくは６０〜９５パーセントの上述のエステル化セルロースエーテル、及びｂ）好ましくは０．１〜８０パーセント、より好ましくは２〜７０パーセント、最も好ましくは５〜４０パーセントの活性成分ｂ）を含む。エステル化セルロースエーテルａ）及び活性成分ｂ）を組み合わせた量は、固体分散体の総重量を基準として、好ましくは少なくとも７０パーセント、より好ましくは少なくとも８０パーセント、最も好ましくは少なくとも９０パーセントである。残りの量は、もしあれば、以下に記載する１種以上のアジュバントｃ）からなる。少なくとも１種のエステル化セルロースエーテル中に少なくとも１種の活性成分を含む固体分散体が形成されると、乾燥、顆粒化、及び粉砕などのいくつかの処理操作を使用して、ストランド、ペレット、顆粒、丸薬、錠剤、カプレット、微粒子、カプセルまたは射出成形カプセルの中身などの剤形、または粉末、フィルム、ペースト、クリーム、懸濁液、またはスラリーの形態へのその分散体の組み込みを促進することができる。

【0056】

水性組成物、有機希釈剤を含む液体組成物、及び本発明の固体分散体は、着色剤、顔料、乳白剤、風味改善剤、酸化防止剤、及びそれらの任意の組み合わせなどの任意の補助剤を更に含んでよい。

【0057】

これより本発明のいくつかの実施形態を以下の実施例において詳細に記載する。

【実施例】

【0058】

他に言及しない限り、全ての部及び百分率は重量による。実施例では、以下の試験手順が使用される。

【0059】

エーテル基及びエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ３５、３４６７−３４６９頁に記載されているものと同じ手法で決定される。

【0060】

アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ_３）でのエステル置換及びスクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８−１５５０頁」に従って決定される。エステル置換について報告された値は揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフの節「ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ」に記載されているように決定される）。

【0061】

Ｍ_ｗ及びＭ_ｎの決定
Ｍ_ｗ及びＭ_ｎは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は、アセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４及び０．１ＭのＮａＮＯ_３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物であった。移動相を８．０のｐＨに調整した。セルロースエーテルエステルの溶液を、０．４５μｍの孔径のシリンジフィルターを通してＨＰＬＣバイアルに濾過した。Ｍ_ｗ及びＭ_ｎの測定の正確な詳細は、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７７７号で節「Ｅｘａｍｐｌｅｓ」において「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍ_ｗ， Ｍ_ｎ ａｎｄ Ｍ_ｚ」のタイトルで開示されている。

【0062】

水溶解性
２０℃での定性的決定：水溶解性の定性的決定について、その乾燥重量を基準として２．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９８．０ｇの水と攪拌下で２０℃で混合することによって２重量パーセントのＨＰＭＣＡＳの水溶液を調製した。溶解時間は、１６時間であった。エステル化セルロースエーテルの水溶解性を視覚的検査により決定した。ＨＰＭＣＡＳが２％で水溶性であるかどうかの決定を以下のように行った。「２％で水溶性−有」は、沈殿物のない溶液を、１６時間の溶解時間後に、２０℃で得たことを意味する。「２％で水溶性−無」は、その乾燥重量を基準として２．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９８．０ｇの水と激しい攪拌下で２０℃で混合したときに、ＨＰＭＣＡＳの少なくともかなりの部分が溶解しないままであり沈殿物を形成したことを意味する。

【0063】

２℃での定量的決定：その乾燥重量を基準として２．５重量部のＨＰＭＣＡＳを２℃の温度を有する９７．５重量部の脱イオン水に添加した後、２℃で６時間攪拌し、２℃で１６時間保存した。計量した量のこの混合物を、計量した遠心分離バイアルに移した。混合物の移した重量をＭ１（ｇ）として書き留めた。ＨＰＭＣＡＳ［Ｍ２］の移した重量は、（混合物の移した重量（ｇ）／１００ｇ×２．５ｇ）として計算した。混合物を２℃で、５０００ｒｐｍで（２８２３ｘｇ、Ｂｉｏｆｕｇｅ Ｓｔｒａｔｏｓ遠心分離機、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）６０分間遠心分離した。遠心分離後、アリコートを液相から取り除き、乾燥した計量したバイアルに移した。移したアリコートの重量をＭ３（ｇ）として記録した。アリコートを１０５℃で１２時間乾燥させた。ＨＰＭＣＡＳの残りのｇを乾燥後に計量し、Ｍ４（ｇ）として記録した。

【0064】

以下の表２の「２．５％で％水溶性」という用語は、２．５重量部のＨＰＭＣＡＳと９７．５重量部の脱イオン水との混合物に実際に溶解したＨＰＭＣＡＳの百分率を表示している。それは、（Ｍ４／Ｍ２）×（Ｍ１／Ｍ３）×１００）として計算され、これは（液体アリコート中のＨＰＭＣＡＳのｇ／遠心分離バイアルに移されたＨＰＭＣＡＳのｇ）×（遠心分離バイアルに移された混合物ｇ／遠心分離後の液体アリコートｇ）に相当する。

【0065】

ＨＰＭＣＡＳの水溶液のゲル化温度及びゲル強度
粉砕し、磨砕し、乾燥した３ｇのＨＰＭＣＡＳ（ＨＰＭＣＡＳの水含有量を考慮）を、３翼（翼＝２ｃｍ）を用いて７５０ｒｐｍでオーバーヘッドラボスターラーを用いて攪拌しながら室温で１４７ｇの水（温度２０〜２５℃）に添加することによりＨＰＭＣＡＳの２％水溶液を生成した。次いで、溶液を約１．５℃に冷却した。１．５℃の温度に達した後、溶液を５００ｒｐｍで１２０分間攪拌した。各溶液を特性評価の前に冷蔵庫内に保存した。

【0066】

本発明のＨＰＭＣＡＳの２重量％水溶液のレオロジー測定は、カップ及びボブ固定具（ＣＣ−２５）を有するＨａａｋｅ ＲＳ６００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）レオメーターを用いて実行した。試料を、２％の一定歪み（変形）及び２Ｈｚの一定角振動数で、５〜８５℃の温度範囲にわたって１分当たり１℃の速度で加熱した。測定収集速度は４データ点／分となるように選択した。レオロジー測定から得られた貯蔵弾性率Ｇ’は、溶液の弾性性質を表し、貯蔵弾性率Ｇ’が損失弾性率Ｇ’’より高い場合には高温領域におけるゲル強度を表す。

【0067】

振動測定から得られた貯蔵弾性率Ｇ’の得られたデータを、まず、Ｇ’（最小）を０及びＧ′（最大）を１００に対数化及び正規化した。線形回帰曲線を、これらの貯蔵弾性率データ（５データ点の増加）の部分集合に適合させた。接線を回帰曲線の最も急な傾斜に適合させた。この接線とｘ軸の交点をゲル化温度として報告する。ゲル化温度の決定の仕方の詳細は、国際特許出願ＷＯ２０１５／００９７９６の１８及び１９頁においてパラグラフ「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｌａｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｆ ａｑｕｅｏｕｓ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ」に記載されている。

【0068】

７０℃での貯蔵弾性率Ｇ’によるゲル強度もこのレオロジー測定により得られた。

【0069】

実施例１〜１１のＨＰＭＣＡＳの生成
コハク酸無水物及び酢酸無水物を７０℃で氷酢酸に溶解した。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、水を含まない）及び酢酸ナトリウム（水を含まない）を攪拌しながら添加した。その量は以下の表１に列挙されている。ＨＰＭＣの量は乾燥ベースで計算される。ＨＰＭＣは、以下の表２に列挙されているように、メトキシル置換（ＤＳ_Ｍ）及びヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳ_ＨＰ）を有し、ＡＳＴＭ Ｄ２３６３−７９（再承認２００６）による２０℃で２％の水溶液として測定して３．０ｍＰａ・ｓの粘度を有していた。ＨＰＭＣの重量平均分子量は約２０，０００ダルトンであった。ＨＰＭＣは、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙからＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３ ＬＶ Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして商業的に入手可能である。

【0070】

次いで、反応混合物を以下の表１に列挙された反応温度まで加熱した。混合物を反応させた反応時間も以下の表１に列挙されている。次いで、５０〜１００℃の温度を有する１．８〜２．４Ｌの水を添加することにより粗生成物を沈殿させた。その後、沈殿した生成物を濾過により混合物から分離した。分離した生成物を、高せん断下で熱い水（９５℃）を用いる再懸濁によって数回洗浄した後、毎回濾過を行った。次いで、生成物を５５℃で一晩乾燥させた。

【0071】

ＷＯ２０１４／１３７７７７に記載されるような比較例ＣＥ−１１〜ＣＥ−１６、ＣＥ−Ｄ、及びＣＥ−ＥのＨＰＭＣＡＳの生成
比較例ＣＥ−１１〜ＣＥ−１６ならびに比較例ＣＥ−Ｄ及びＣＥ−Ｅは、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７７７号の実施例１１〜１６ならびに比較例Ｄ及びＥに相当する。それらの生成は、国際特許出願ＷＯ２０１４／１３７７７７において２２及び２３頁に詳細に記載されている。

【0072】

ＷＯ２０１４／０３１４２２に記載されるような比較例ＣＥ−ＣのＨＰＭＣＡＳの生成
比較例ＣＥ−Ｃは、国際特許出願ＷＯ２０１４／０３１４２２の比較例Ｃに相当する。その生成は、国際特許出願ＷＯ２０１４／０３１４２２において２５頁に詳細に記載されている。

【0073】

比較例ＣＥ−Ｈ〜ＣＥ−Ｊ
比較例ＣＥ−Ｈ〜ＣＥ−Ｊは、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７７７号の比較例Ｈ〜Ｊに相当する。

【0074】

国際特許出願第ＷＯ２０１１／１５９６２６号の１及び２頁及び国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号の６及び７頁に開示されているように、ＨＰＭＣＡＳは現在、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）から商業的に入手可能であり、商品名「ＡＱＯＡＴ」で知られている。Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕは、種々のｐＨレベルの腸溶性保護を提供するために、置換基レベルの異なる組み合わせを有する、３つの等級のＡＱＯＡＴポリマー、典型的には、ＡＳ−ＬＦまたはＡＳ−ＬＧなど、良好（ｆｉｎｅ）に対して記号表示「Ｆ」または「Ｇ」が後に続く、ＡＳ−Ｌ、ＡＳ−Ｍ、及びＡＳ−Ｈを製造している。それらの販売仕様は、以下に列挙されている。Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕの技術パンフレット「Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔ」の０４．９０５．２／５００版によれば、ＡＱＯＡＴポリマーの全ての等級は１０％ＮａＯＨに可溶性であるが、精製水には不溶性である。商業的に入手可能な材料の試料を、上記に更に記載されているように分析した。

【0075】

［表］

【0076】

［表］

【0077】

実施例１〜１１、比較例ＣＥ−１１〜ＣＥ−１６、ならびに比較例ＣＥ−Ｃ、ＣＥ−Ｄ、ＣＥ−Ｅ、及びＣＥ−Ｈ〜ＣＥ−ＪのＨＰＭＣＡＳの性質を以下の表２に列挙する。表２において、略語は以下の意味を有する。
ＤＳ_Ｍ＝ＤＳ（メトキシル）：メトキシル基での置換度、
ＭＳ_ＨＰ＝ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）：ヒドロキシプロポキシル基でのモル置換、
ＤＳ_Ａｃ：アセチル基の置換度、
ＤＳ_ｓ：スクシノイル基の置換度。

【0078】

【表1-1】

【0079】

【表1-2】

【0080】

【表2-1】

【0081】

【表2-2】

【0082】

実施例１〜１１のエステル化セルロースエーテルは、２１℃の温度の水に２重量％の濃度で可溶性であった。

【0083】

それとは対照的に、比較例Ａ〜Ｅ、及びＣＥ−Ｄ、ＤＥ−Ｅ、及びＣＥ−Ｈ〜ＣＥ−Ｊのエステル化セルロースエーテルを、２１℃の温度の水中で２重量％の濃度で溶液にすることができなかった。各比較例において、２重量％のＨＰＭＣＡＳの少なくとも一部は、溶解しないままであり、２１℃の水中に沈殿物を形成した。

【0084】

ゲル化
本発明のエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの水溶液、特にＨＰＭＣＡＳは、上昇した温度、典型的には４５〜９０℃、より典型的には５０〜８０℃で、更に２重量％まで低い濃度であってもゲル化する。エステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロースが、それらの非常に低い総エステル置換度にもかかわらず、ゲル化することは非常に驚きである。水中に実施例１〜４のＨＰＭＣＡＳの２重量％溶液を含有するガラスボトルは、ゲル化したＨＰＭＣＡＳを流動させることなく、溶液を７０℃に加熱した後逆さにすることができる。図２は、溶液を７０℃に加熱した後の実施例１〜４のＨＰＭＣＡＳの２重量％水溶液の写真表現である。ＨＰＭＣＡＳ溶液を含有するガラスボトルは、ＨＰＭＣＡＳ溶液がゲルを形成したことを例示するために逆さにされている。

【0085】

実施例１〜１１のＨＰＭＣＡＳを調製するための出発材料として使用したＨＰＭＣはゲル化しない。７０℃に加熱した後のＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３ ＬＶ Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルの２重量％水溶液は、ゲルを形成しないが凝結のみする。ガラスボトルが逆さにされる場合、ＨＰＭＣ溶液は、ボトルの底からその蓋へ流動する。図１Ａは、７０℃に加熱した後のＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３ ＬＶ Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルの２重量％水溶液の写真表現である。図１Ｂは、ＨＰＭＣ溶液を含有するガラスボトルが逆さにされたことを除いて、図１Ａに表現される２重量％ＨＰＭＣ水溶液の写真表現である。図１Ｂは、ＨＰＭＣがゲルを形成しないが凝結のみすることを例示する。ガラスボトルが逆さにされる場合、ＨＰＭＣ溶液は、ボトルの底からその蓋へ流動する。

【0086】

レオロジー測定を実施して、上記に更に記載されているように実施例１〜１１の２重量％のＨＰＭＣＡＳの水溶液の７０℃における貯蔵弾性率Ｇ’によるゲル化温度及びゲル強度を測定した。結果を以下の表３に列挙する。

【0087】

【表3】

【0088】

比較目的のために、商業的に入手可能なＨＰＭＣＡＳをＮＨ_４ＨＣＯ_３で中和してそのｐＨを６．３に調整した。ＨＰＭＣＡＳは、２３．５％のメトキシル基（ＤＳ_{メトキシル}＝１．９３）、７．３％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳ_{ヒドロキシプロポキシル}＝０．２５）、９．８％のアセチル基（ＤＳ_アセチル＝０．５８）、１０．５％のスクシノイル基（ＤＳ_{スクシノイル}＝０．２６）、及び０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中２．０重量％のＨＰＭＣＡＳの溶液として測定して２．９ｍＰａ・ｓの粘度を有していた。

【0089】

２重量％及び５重量％のＨＰＭＣＡＳの水溶液を調製した。２重量％のＨＰＭＣＡＳの水溶液１００ｇを調整したとき、０．１９ｇのＮＨ_４ＨＣＯ_３を中和に使用した。得られたＨＰＭＣＡＳの中和度は９６％であった。５重量％のＨＰＭＣＡＳの水溶液１００ｇを調整したとき、０．４３ｇのＮＨ_４ＨＣＯ_３を中和に使用した。得られたＨＰＭＣＡＳの中和度は８７％であった。レオロジー測定を実施した。ゲル化は生じなかった。

【図1A】

【図1B】

【図2】