特許 6371768 インダカテロールおよび薬学的に許容されるその塩の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6371768

(24)【登録日】2018年7月20日

(45)【発行日】2018年8月8日

(54)【発明の名称】インダカテロールおよび薬学的に許容されるその塩の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 215/26 20060101AFI20180730BHJP

   A61K 31/4704 20060101ALN20180730BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20180730BHJP

   A61P 11/06 20060101ALN20180730BHJP

   A61P 9/14 20060101ALN20180730BHJP

【ＦＩ】

   C07D215/26CSP

   !A61K31/4704

   !A61P43/00 111

   !A61P11/06

   !A61P9/14

【請求項の数】18

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2015-532366(P2015-532366)

(86)(22)【出願日】2013年9月9日

(65)【公表番号】特表2015-529231(P2015-529231A)

(43)【公表日】2015年10月5日

(86)【国際出願番号】EP2013068618

(87)【国際公開番号】WO2014044566

(87)【国際公開日】20140327

【審査請求日】2016年9月7日

(31)【優先権主張番号】PCT/EP2012/003961

(32)【優先日】2012年9月21日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】513003633

【氏名又は名称】クリスタル ファーマ，エセ．ア．ウ．

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】ボンデ−ラルセン，アントニオ ロレンテ

(72)【発明者】

【氏名】サインツ，ヨランダ フェルナンデス

(72)【発明者】

【氏名】レトゥエルト，ヘスス イグレシアス

(72)【発明者】

【氏名】ニエト，ハビエル ガージョ

【審査官】 杉江 渉

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５１４７３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１９２０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５０１４１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３４４３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３３８６８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２０１／００ − ５２１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

インダカテロールまたは薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、
式Ｉの化合物と式IIの２−アミノ−５，６−ジエチルインダンとを反応させて式IIIの化合物を得ること、および
式IIIの化合物をインダカテロールまたは薬学的に許容されるその塩に変換すること
を含む方法。

【化1】

（式中、Ｒ^１は保護基であり、Ｒ^２は弱アルカリ性条件下で安定な保護基であり、Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲンである。）

【請求項2】

式IIIの化合物からインダカテロールへの変換が、
酸を加えて保護基Ｒ^２を除去することによって、式IIIの化合物を式IVの化合物に変換すること、
酸ＨＡを加えること、

【化2】

および
式IVの化合物をインダカテロールまたは薬学的に許容されるその塩に変換することによって行われ、酸ＨＡが安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸およびカンファースルホン酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

水と水混和性有機溶媒との存在下で式IVの保護されたインダカテロールの酸塩を沈殿させること、および
沈殿させた式IVの保護されたインダカテロールの酸塩をインダカテロールまたは薬学的に許容されるその塩に変換することをさらに含む、請求項２に記載の方法。

【化3】

【請求項4】

前記水混和性有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

式IVの化合物からインダカテロールまたは薬学的に許容されるその塩への変換が、
ａ）式IVの化合物を中和すること、保護基Ｒ^１を除去して溶液または懸濁液中でインダカテロール遊離塩基を得ること、任意でインダカテロール遊離塩基を固体状態で単離すること、および任意で酸をインダカテロール遊離塩基に加えることによりインダカテロールの薬学的に許容される塩を得ること、
ｂ）保護基Ｒ^１を除去して式Ｖ

【化4】

の化合物を得ること、式Ｖの化合物を中和して溶液または懸濁液中でインダカテロール遊離塩基を得ること、任意でインダカテロール遊離塩基を固体状態で単離すること、および任意で酸をインダカテロール遊離塩基に加えることによりインダカテロールの薬学的に許容される塩を得ること、または
ｃ）保護基Ｒ^１を除去して式Ｖの化合物を得ること、および式Ｖの化合物を酸と直接反応させてインダカテロールの薬学的に許容される塩を得ること
によって行われる、請求項１〜３に記載の方法。

【請求項6】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_６〜２０アリール、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_６〜２０アリール−Ｃ_１〜６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、および置換基を有していてもよいシリル基からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

Ｒ^１がベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

Ｒ^１がベンジルである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

Ｒ^２が、隣接する酸素と共にアセタール、エーテル、シリルエーテルまたはエステルを形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

Ｒ^２が、隣接する酸素と共にアセタールを形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

Ｒ^２が、１−（ｎ−ブトキシ）−エチルおよびテトラヒドロ−ピラン−２−イルからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

Ｒ^２が１−（ｎ−ブトキシ）−エチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記酸ＨＡが、Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、マンデル酸、コハク酸および安息香酸からなる群から選択される、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

保護基Ｒ^２の除去に用いられる前記酸が、酒石酸、コハク酸および安息香酸からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。

【請求項15】

Ｘが塩素または臭素であり、
式Ｉの化合物と式IIの化合物とを反応させる前記工程において、ヨウ化物塩を反応に加える、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

Ｘが臭素またはヨウ素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

Ｘが臭素である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

最終生成物がインダカテロールマレイン酸塩である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、インダカテロールおよび薬学的に許容されるその塩を製造するための新規かつ改良された方法ならびにインダカテロールを製造するための中間体に関する。

【背景技術】

【0002】

インダカテロール（ＩＮＮ）として知られている５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−（１Ｈ）−キノリン−２−オンおよびその塩は、強力な気管支拡張活性を有する選択的βアドレナリン受容体作動薬である。インダカテロールは喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に特に有用であり、マレイン酸塩として市販されている。

【0003】

以下の工程によるインダカテロールの製造方法は、ＷＯ００／７５１１４およびＷＯ２００４／０７６４２２において初めて報告された。

【化1】

【0004】

インダノールアミンとキノロンエポキシドとの縮合により所望の生成物が得られるが、相当量の不純物が常に生成する。その中でも最も多くを占めるのは二量体不純物であり、これは得られた所望の生成物にキノロンエポキシドがもう一つ結合することによって生成する。また、キノロンエポキシドの第二級炭素にインダノールアミンが結合することによって異性体も形成される。

【0005】

さらに、キノロンエポキシドの開環には、１１０℃以上の温度で数時間反応させる（ＷＯ００／７５１１４の実施例２１）という高エネルギー条件が必要とされるが、これが不純物の生成を助長している。

【0006】

上記のＷＯ２００４／０７６４２２に開示されている上記の反応混合物の精製方法では、まず酒石酸や安息香酸などの酸と塩を形成させ、水素化した後、最終的にマレイン酸塩を形成させている。しかし、この方法の最終的な総収率はわずか４９％である。

【0007】

酒石酸塩や安息香酸塩などの不純物が最終生成物中に存在するのは、あらかじめ中和してインダカテロール塩基を形成させずに、酒石酸塩や安息香酸塩をマレイン酸塩に変換していることが原因であることが明らかとなっている。さらに上記のＷＯ２００４／０７６４２２では、インダカテロール遊離塩基は有機溶媒中で不安定であることから、インダカテロール遊離塩基を経由した方法は実施不可能であることが開示されている。また、上記のＷＯ００／７５１１４では、インダカテロール遊離塩基を経由した方法が開示されているが、インダカテロール遊離塩基の固体状態での単離は達成されていない。

【0008】

さらに、上記のＷＯ２００４／０７６４２２では、対応するα−ハロアセチル化合物からキノロンエポキシドを得る方法が開示されており、この方法では、オキサザボロリジン化合物などのキラル触媒の存在下で還元を行い、α−ハロヒドロキシ化合物を経由させてキノロンエポキシドを得ている。

【0009】

ＷＯ２００７／１２４８９８およびＷＯ２００４／０１３５７８では、８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オンがそれぞれ開示されている。しかしこれらの文献にはインダカテロールの製造は記載されていない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

従って、当技術分野において公知の方法に付随する一部またはすべての問題を解決できる、インダカテロールおよびその塩を得るための改良された方法の開発が必要とされている。より具体的には、高い収率を達成し、かつ／または二量体不純物もしくは位置異性体不純物の形態の不純物および／もしくは薬学的に許容される所望の塩以外の塩をわずかしか生成しない、インダカテロールおよび薬学的に許容されるその塩を得るための方法が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0011】

一態様において本発明は、インダカテロールまたは薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、好ましくは塩基の存在下において、式Ｉの化合物と式IIの２−アミノ−５，６−ジエチルインダンとを反応させて式IIIの化合物を得ること、および式IIIの化合物をインダカテロールまたは薬学的に許容されるその塩に変換することを含む方法に関する。

【化2】

（式中、Ｒ^１は保護基であり、Ｒ^２は弱アルカリ性条件下で安定な保護基であり、Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲンである。）

【0012】

この方法では、先行技術の方法に用いられていたエポキシ化合物の使用を避けているため、例えばＷＯ２００４／０７６４２２に記載されているような、当技術分野で公知の方法に付随する二量体や位置異性体の形成が起こらない。これによって、式IIIの化合物、この方法において次いで生成しうる中間体、および最終生成物を精製することが容易となる。さらに、本発明の方法は、当技術分野で公知の方法よりも温和な反応条件を用いているため、７０％を超える収率を得ることができ、場合によっては８０％を超える収率を達成することができる。

【0013】

Ｒ^１は、フェノール基を保護するための保護基として当技術分野で周知の保護基である。Ｒ^２は弱アルカリ性条件下で安定な保護基である。

【0014】

本発明のさらなる態様は、式IIIの化合物またはその塩の製造方法であって、式Ｉの化合物と式IIの２−アミノ−５，６−ジエチルインダンとを反応させて式IIIの化合物を得ることを特徴とする方法に関する。必要に応じ、酸を加えて式IIIの化合物をその塩に変換してもよい。

【0015】

別の一態様において本発明は、インダカテロールの薬学的に許容される塩の製造方法であって、インダカテロールを得ること、得られたインダカテロールを固体状態で単離すること、単離したインダカテロールをマレイン酸などの適切な酸と反応させることを特徴とする方法に関する。

【0016】

本発明のまた別の態様は、式Ｉの化合物に関する。本発明のさらに別の態様は、式IIIの化合物に関する。本発明のさらなる態様は、固体状態のインダカテロール遊離塩基に関する。

【発明を実施するための形態】

【0017】

定義
本明細書において、「Ｃ_６〜２０アリール」とは、６〜２０個の炭素原子を有し置換基を有していてもよい、その全部または一部が芳香族炭素環からなる環または環系を意味し、例えばフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラシル、フェナントラシル、ピレニル、ベンゾピレニル、フルオレニル、キサンテニルなどが挙げられる。中でもフェニルが好ましい。

【0018】

本明細書において、「Ｃ_１〜６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。

【0019】

本明細書において、「Ｃ_１〜６アルコキシ」とは、Ｃ_１〜６アルキル−オキシを意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｉｓｏ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどが挙げられる。

【0020】

本明細書において、「Ｃ_２〜６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有し、１つの不飽和結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。該アルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。

【0021】

本明細書において、「Ｃ_３〜６シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を有する環状炭化水素基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

【0022】

本明細書において、「ヘテロアリール」とは、１個以上の炭素原子が窒素原子（＝Ｎ−または−ＮＨ−）、硫黄原子および／または酸素原子などのヘテロ原子で置換された、その全部または一部が芳香族炭素環からなる環または環系を意味する。このようなヘテロアリール基としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、クマリル、フリル、チエニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾオキソゾリル、フタラジニル、フタラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、アクリジニル、カルバゾリル、ジベンザゼピニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、フェノキサゾニル、フェニルピロリルおよびＮ−フェニルピロリルが挙げられる。

【0023】

本明細書において、「置換基を有していてもよい」とは、置換対象となる基が、置換基で１回〜数回、好ましくは１〜３回置換されていてもよいことを意味し、該置換基は、ヒドロキシ（不飽和炭素原子に結合している場合、互変異性のケト型で存在していてもよい）、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ（ケト官能基またはアルデヒド官能基を形成する）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノまたはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノまたはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ_１〜６アルキル−アミノカルボニル、モノまたはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ−Ｃ_１〜６アルキル−アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ_１〜６アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル−スルホニル、Ｃ_１〜６アルキル−スルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキルチオおよびハロゲンから選択される。

【0024】

本明細書において、「弱アルカリ性条件」とは、塩基である式IIの化合物を式Ｉの化合物に加えたときに生じる状態を言い、これは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの別の塩基の存在下であることが好ましい。

【0025】

方法
一態様において本発明は、インダカテロールまたは薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、好ましくは塩基の存在下において、式Ｉの化合物と式IIの２−アミノ−５，６−ジエチルインダンとを反応させて式IIIの化合物を得ること、および式IIIの化合物をインダカテロールまたは薬学的に許容されるその塩に変換することを含む方法に関する。

【化3】

（式中、Ｒ^１は保護基であり、Ｒ^２は弱アルカリ性条件下で安定な保護基であり、Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲンである。）

【0026】

一実施形態において、式IIIの化合物からインダカテロールへの変換は、酸、好ましくは酸の水溶液を加えて保護基Ｒ^２を除去することによって式IIIの化合物を式IVの化合物に変換し、酸ＨＡを加えて化合物（IV）を塩として単離精製し、

【化4】

次いで式IVの化合物をインダカテロールまたは薬学的に許容されるその塩に変換することによって行われる。式IVの化合物をインダカテロールまたは薬学的に許容されるその塩に変換する方法は、例えばＷＯ２００４／０７６４２２に開示されている。

【0027】

別の態様において本発明は、インダカテロールまたは薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、水と水混和性有機溶媒との存在下で式IVの保護されたインダカテロールの酸塩を沈殿させること、および沈殿させた式IVの保護されたインダカテロールの酸塩をインダカテロールまたは薬学的に許容されるその塩に変換することを含む方法に関する。

【化5】

（式中、Ｒ^１は本明細書において定義された保護基であり、Ａ⁻は本明細書において定義された酸ＨＡの対イオンである。）

【0028】

一実施形態において、式Ｉの保護されたインダカテロールを酸ＨＡと反応させることによって、保護されたインダカテロールの酸塩をｉｎ ｓｉｔｕで生成させる。

【化6】

【0029】

さらなる一実施形態において、式IVの化合物からインダカテロールまたは薬学的に許容されるその塩への変換は、
ａ）式IVの化合物を中和すること、保護基Ｒ^１を除去して溶液または懸濁液中でインダカテロール遊離塩基を得ること、任意でインダカテロール遊離塩基を固体状態で単離すること、および任意でマレイン酸などの適切な酸をインダカテロール遊離塩基に加えることによりインダカテロールの薬学的に許容される塩を得ること、
ｂ）保護基Ｒ^１を除去して式Ｖ

【化7】

の化合物を得ること、式Ｖの化合物を中和して溶液または懸濁液中でインダカテロール遊離塩基を得ること、任意でインダカテロール遊離塩基を固体状態で単離すること、および任意でマレイン酸などの適切な酸をインダカテロール遊離塩基に加えることによりインダカテロールの薬学的に許容される塩を得ること、または
ｃ）保護基Ｒ^１を除去して式Ｖの化合物を得ること、および式Ｖの化合物をマレイン酸などの適切な酸と直接反応させてインダカテロールの薬学的に許容される塩を得ること
によって行われる。

【0030】

式IIIの化合物
式IIIの化合物は、遊離塩基として単離してもよく、保護基Ｒ^２を除去せずに酸付加塩を形成させてから単離してもよく、あるいは単離せずにインダカテロールまたは薬学的に許容されるその塩の製造（例えば式IVの化合物を経由した製造方法）にそのまま用いてもよい。

【0031】

保護基Ｒ^１
Ｒ^１は、フェノール基を保護するための保護基として当技術分野で周知の保護基である。当業者であれば、式Ｉの化合物などのキノロン誘導体の８位の水酸基にどのような保護基が適しているのかを理解しているであろう。このような適切な保護基は、例えばＷＯ００／７５１１４やＷＯ２００４／０７６４２２に記載されている。

【0032】

さらに具体的には、一実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_６〜２０アリール、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_６〜２０アリール−Ｃ_１〜６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、および置換基を有していてもよいシリル基からなる群から選択される。別の一実施形態において、Ｒ^１はベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである。さらに別の一実施形態において、Ｒ^１はベンジルである。

【0033】

保護基Ｒ^２
Ｒ^２は、弱アルカリ性条件下で安定であり、Ｒ^１が開裂しない条件下で選択的に開裂させることができる保護基である。これらの条件を満たす保護基としては様々な種類のものがあり、例えば、隣接する酸素原子と共にアセタールを形成する保護基、隣接する酸素と共にエーテルを形成する保護基、隣接する酸素と共にシリルエーテル基を形成する保護基、隣接する酸素と共にエステルを形成する保護基などが挙げられるが、これらに限定されない。従って、一実施形態において、Ｒ^２は隣接する酸素と共にアセタール、エーテル、シリルエーテルまたはエステルを形成する。別の一実施形態において、Ｒ^２は隣接する酸素と共にアセタール、エーテルまたはシリルエーテルを形成する。さらに別の一実施形態において、Ｒ^２は隣接する酸素と共にアセタールまたはエーテルを形成する。さらなる一実施形態において、Ｒ^２は隣接する酸素と共にアセタールを形成する。

【0034】

好適なアセタール保護基としては、１−（ｎ−ブトキシ）−エチルアセタールおよびテトラヒドロ−ピラン−２−イルアセタールが挙げられる。従って、一実施形態において、Ｒ^２は１−（ｎ−ブトキシ）−エチルまたはテトラヒドロ−ピラン−２−イルであり、例えば１−（ｎ−ブトキシ）−エチルである。好適なエーテル保護基としては、ベンジルエーテル、メトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）エーテルおよびベンジルオキシメチルエーテルが挙げられる。従って、別の一実施形態において、Ｒ^２はベンジル、メトキシメチル、メチルチオメチルまたはベンジルオキシメチルであり、例えばベンジルである。好適なシリルエーテル保護基としては、トリメチルシリルエーテルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルが挙げられる。従って、さらに別の一実施形態において、Ｒ^２はトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。好適なエステル保護基としては、ピバロイルエステルおよびアセテートエステルが挙げられる。従って、さらに別の一実施形態において、Ｒ^２はピバロイルまたはアセテートである。

【0035】

さらなる一実施形態において、Ｒ^２は、１−（ｎ−ブトキシ）−エチル、メトキシメチル、ベンジルおよびテトラヒドロ−ピラン−２−イルからなる群から選択され、例えば１−（ｎ−ブトキシ）−エチル、メトキシメチルおよびテトラヒドロ−ピラン−２−イルからなる群から選択される。さらなる一実施形態において、Ｒ^２は１−（ｎ−ブトキシ）−エチルであり、Ｒ^１はベンジルである。

【0036】

保護基Ｒ^２の除去方法
保護基Ｒ^２は、本明細書において定義された種々の保護基Ｒ^２を除去するための当技術分野で公知の方法によって、式IIIの化合物から除去することができる。Ｒ^２が隣接する酸素原子と共にアセタールを形成する場合、好ましくは水の存在下において、中程度の酸〜強酸と反応させてＲ^２を除去してもよい。好適な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびこれらの組み合わせが挙げられる。

【0037】

Ｒ^２が隣接する酸素原子と共にエーテル、シリルエーテルまたはエステルを形成する場合、アセタール保護基の除去について例示した酸をＲ^２の除去に好適に使用することができる。Ｒ^２が隣接する酸素原子と共にエーテル、シリルエーテルまたはエステルを形成した場合、Ｒ^２の除去に好適な他の試薬としては、塩基の水溶液、ルイス酸、パラジウム触媒または白金触媒による水素化（ベンジルエーテルの場合）、Ｄｏｗｅｘなどの樹脂、チオフェノールなどのチオール類およびこれらの組み合わせが挙げられる。

【0038】

化合物Ｉと化合物IIとの反応に使用可能な塩基
式IIIの化合物を形成させるための化合物Ｉと化合物IIとの反応には、第一級アミンおよび第二級アミンを除いて、いかなる有機塩基または無機塩基を使用してもよい。この反応に使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられる。また、この反応に使用できる無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられる。塩基の存在下において式Ｉの化合物と式IIの化合物との反応を行う場合、式IIの２−アミノ−５，６−ジエチルインダンを塩酸塩などの酸付加塩の形態で反応混合物に加えてもよい。

【0039】

酸ＨＡ
式IIIの化合物から保護基Ｒ^２を除去することにより得られた生成物を酸ＨＡと反応させることによって、式IIIの化合物を精製して式IVの塩を得る。好適な酸ＨＡとしては、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸およびカンファースルホン酸が挙げられる。

【0040】

一実施形態において、酸ＨＡは、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、コハク酸および安息香酸からなる群から選択される。別の一実施形態において、酸ＨＡは、酒石酸、コハク酸および安息香酸からなる群から選択される。

【0041】

別の一実施形態において、酸ＨＡは、Ｌ−酒石酸およびジベンゾイル−Ｌ−酒石酸からなる群から選択される。

【0042】

水と水混和性有機溶媒との混合物
水混和性有機溶媒単独でなく、水と水混和性有機溶媒との混合物を用いると、最終生成物のエナンチオマー純度が高くなることが明らかとなった。一実施形態において、水混和性有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリルおよびこれらの混合物からなる群から選択される。さらなる一実施形態において、水混和性有機溶媒は、アセトン、エタノールおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

【0043】

ハロゲンＸ
ハロゲンは通常、式Ｉの化合物と式IIの化合物との反応のようなＳ_Ｎ２反応において良好な脱離基として働く。一実施形態において、Ｘは塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される。別の一実施形態において、Ｘは臭素またはヨウ素である。さらに別の一実施形態において、Ｘは臭素である。

【0044】

さらなる一実施形態において、Ｘは臭素または塩素であり、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムなどのヨウ素塩の存在下で化合物Ｉと化合物IIとの反応を行い、ｉｎ ｓｉｔｕでヨウ素基を生成させる。

【0045】

式Ｉの出発化合物
式Ｉの化合物は、式VI

【化8】

で表される水酸基が保護されていない対応する化合物から得てもよく、より具体的には、式Ｉの化合物は、アルコールと反応させた場合に本明細書で定義されたアセタール保護基、エーテル保護基、シリルエーテル保護基またはエステル保護基を形成することができる当技術分野で公知の試薬と式VIの化合物とを反応させることによって得てもよい。例えばアセタール保護基を形成させる場合、より具体的にはＲ^２が１−（ｎ−ブトキシ）−エチルまたはテトラヒドロ−ピラン−２−イルである場合、式VIの化合物とブチル−ビニルエーテルまたはジヒドロ−ピラン−２−イルとをそれぞれ反応させてもよい。

【0046】

式VIの化合物は、対応するハロアセチル化合物をキラル触媒を用いて還元することによって製造してもよい。この方法に好適なキラル触媒は、ＷＯ２００４／０７６４２２およびＷＯ２００５／１２３６８４に開示されており、これらの文献はその内容全体が本明細書に組み込まれる。

【0047】

薬学的に許容される塩
薬学的に許容されるインダカテロールの酸付加塩は、当業者であれば容易に選択することができるであろう。Ｂｅｒｇｅらの「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol.66, no.1, 1 January 1977, pages 1-19には、薬学的に許容される酸付加塩として使用可能な塩の例示が記載されている。薬学的に許容される酸付加塩として特に注目されるべきものはマレイン酸塩である。

【0048】

インダカテロール塩基を経由する方法
上述したように、有機溶媒中でインダカテロール遊離塩基が不安定であることは当技術分野においてよく知られている。従って、インダカテロール遊離塩基を経由してインダカテロールの薬学的に許容される塩を製造することは、工業規模では不可能とされている。しかし、インダカテロール遊離塩基を固体状態で単離することによって、インダカテロール遊離塩基を経由してインダカテロールの薬学的に許容される塩を実際に工業規模で製造できることが明らかとなった。さらにこの方法では、８位が保護された１つのインダカテロールの塩をインダカテロールの薬学的に許容される塩に直接変換するため、当技術分野で公知の方法に付随する不純物が形成されない。ＷＯ２００４／０７６４２２の実施例２を再現し、酢酸を溶媒として用いて式IVの安息香酸塩を水素化し、マレイン酸を加えることで該塩のアニオンをマレイン酸に交換した。得られた固体をろ過、洗浄、真空乾燥して、インダカテロールマレイン酸塩を得たが、不純物であるインダカテロール酢酸塩が共存していることがＮＭＲ測定より明らかとなった（比較例９）。

【0049】

従って、別の一態様において本発明は、インダカテロールの薬学的に許容される塩の製造方法であって、インダカテロールを得ること、得られたインダカテロールを固体状態で単離すること、および単離したインダカテロールをマレイン酸などの適切な酸と反応させることを特徴とする方法に関する。本明細書に開示されているような、または当技術分野において公知のインダカテロール遊離塩基を得ることができる。

【0050】

使用可能な反応条件
式IIIの化合物の生成
本発明の反応は、様々な有機溶媒中において行うことができる。使用できる有機溶媒としては、アセトニトリル、ブタノンおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられ、特にアセトニトリルおよびブタノンである。式Ｉの化合物と式IIの化合物との反応においては、少量の溶媒を用いると有利であることが明らかとなった。反応は、７０〜１１０℃の温度範囲、例えば８５℃の温度で、２〜１０時間の反応時間、例えば４〜５時間で行うと有利である。さらに、式IIの２−アミノ−５，６−ジエチルインダンをその酸付加塩として加える場合、炭酸カリウムなどの炭酸塩を反応混合物に加えると有利である。

【0051】

保護基Ｒ^２の除去
１−（ｎ−ブトキシ）−エチルなどの保護基Ｒ^２を式IIIの化合物から除去するために酸の水溶液を用いる場合、塩酸などの酸の水溶液を過剰量、例えば２〜６等量加え、室温〜還流温度で保護基が完全に除去されるまで反応させると有利であり、例えば１−（ｎ−ブトキシ）−エチル保護基を除去する場合には１〜３時間反応させる。

【0052】

式IVの化合物の生成
保護基Ｒ^２を除去した後、さらに多くの量の水をジクロロメタンなどの適切な溶媒と共に加えてもよく、この方法が有利である。脱保護した化合物をｐＨ９〜１１で中和後、分かれた相を分離してもよい。分離後、式IVの化合物を沈殿させるのに適した溶媒に溶媒交換してもよい。使用可能な溶媒は、酢酸エチル、イソプロパノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルであり、これまでのところ酢酸エチル、イソプロパノールおよびエタノールがより好ましいことが分かっている。溶媒を交換後、酸ＨＡを加えて、沈殿により式IVの化合物を形成させてもよい。安息香酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩を沈殿させるのに特に有用な溶媒としては、酢酸エチルが挙げられる。酢酸エチル中で酒石酸塩を沈殿させた場合、式IVの塩は６５〜８０％の収率と９３％を超える純度で得ることができ、また、イソプロパノールまたはエタノール中でコハク酸塩または酒石酸塩を沈殿させた場合、式IVの塩は６０〜７５％の収率と９９％を超える純度で得ることができる。当技術分野で知られている二量体や位置異性体などの不純物は存在せず、塩基分子に対する競合が発生しないため、酢酸エチルを用いてより大量の沈殿をより容易に生じさせることができる。

【0053】

インダカテロール塩基の生成
Ｒ^１の除去前に、式IVの化合物を中和してもよい。中和は、ジクロロメタン、水およびソーダを添加することによって好適に行うことができる。Ｒ^１を水素化により除去する場合、水素化は周囲温度で高圧水素を用いて好適に行うことができる。さらにこの方法では、メタノールとジクロロメタンとの混合物が溶媒として好適に使用される。水素化が終了した後、触媒を除き、ジクロロメタンを留去してメタノールのみを溶媒として残し、冷却することによってインダカテロールを沈殿させる。別法として、メタノール／ジクロロメタン混合溶媒をイソプロパノールに交換し、冷却することによって、インダカテロール塩基の沈殿が純度＞９９％で得られる。

【0054】

沈殿させたインダカテロール塩基は白色固体であり、周囲温度で長期間保存することができる。インダカテロール塩基を溶解して、マレイン酸塩などの薬学的に許容される塩を製造するために使用してもよい。マレイン酸の添加に適した溶媒はイソプロパノールである。別法として、上記の反応から得られた、メタノールとジクロロメタンの混合溶媒に溶解したインダカテロール塩基をそのまま使用して、溶媒をイソプロパノールに交換した後、マレイン酸を加えることによってマレイン酸塩として沈殿させてもよい。

【0055】

中間化合物
本発明の方法には、インダカテロールの製造においてこれまで使用されてこなかった新規中間体が含まれている。従って、本発明のさらなる一態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ^１がベンジルであり、かつＸがＢｒである場合、Ｒ^２がｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルのいずれでもない化合物に関する。

【0056】

さらに本発明の別の一態様は、式IIIの化合物またはその塩に関する。

【0057】

本発明のさらなる一態様は、固体状態のインダカテロール遊離塩基に関する。一実施形態において、該インダカテロール遊離塩基は結晶形態である。別の一実施形態において、該インダカテロール遊離塩基は非晶質形態である。

【実施例】

【0058】

実施例１ 式VIのα−ハロヒドロキシ化合物の保護

【化9】

フラスコにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬとトルエン５ｍＬとを入れる。混合物を撹拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１５ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブとを加え、３０分間撹拌を続ける。ブチル−ビニルエーテル６ｍｍｏｌと８−（フェニルメトキシ）−５−（（Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシ−エチル）−（１Ｈ）−キノリン−２−オン３ｍｍｏｌとを加える。反応が終了するまで混合物を２０〜２５℃で撹拌し、ろ過後、ろ液を蒸留して溶媒を除去する。生成物は、５０％：５０％のジアステレオマー混合物からなる油状物質として定量的収率で得られる。

【0059】

¹H-NMR (DMSO-d6, δ), ５０：５０のジアステレオマー混合物: 0.61 and 0.82 (3H, t, J=7.2 Hz, CH₃-Pr-O), 1.12 and 1.22 (3H, d, J=5.6 Hz, acetalic CH₃), 0.90-1.40 (4H, m, CH₂ + CH₂), 3.20-3.80 (4H, m, CH₂-OAr + CH₂-Br), 4.51 and 4.82 (1H, q, J=5.6 Hz, acetalic CH), 5.18 and 5.24 (1H, dd, J=4.0, 8.0 Hz, CH-O-acetal), 6.56 and 6.58 (1H, d, J=10.0 Hz, H4), 7.00-7.57 (7H, m), 8.17 and 8.23 (1H, d, J=10.0 Hz, H3), 10.71 (1H, s, NH)

【0060】

¹³C-NMR (DMSO-d6, δ), ５０：５０のジアステレオアイソマー混合物: 13.5 and 13.7 CH₃), 18.5 and 18.8 (CH₂), 19.9 and 20.0 (acetalic CH₃), 30.9 and 31.4 (CH₂), 36.8 and 37.3 (CH₂), 63.7 and 64.2 (CH₂-Br), 69.8 and 69.9 (CH₂-OAr), 73.8 and 75.1 (CH-O), 97.5 and 100.4 (acetalic CH), 111.8 (CH), 116.9 and 117.2 (C), 121.2 and 122.4 (CH), 122.3 and 122.6 (CH), 127.7 and 127.8 (C), 127.8 and 127.9 (CH), 128.2 and 128.3 (CH), 128.8 and 129.1 (C), 129.4 and 129.6 (C), 136.1 and 136.5 (CH), 136.5 and 136.6 (C), 144.0 and 144.2 (C), 160.7 and 160.8 (C=O).

【0061】

実施例２ 式VIのα−ハロヒドロキシ化合物の保護

【化10】

８−（フェニルメトキシ）−５−（（Ｒ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−（１Ｈ）−キノリン−２−オン（０．７４ｇ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．８９ｇ）を混合し、この混合物を２０〜２５℃で撹拌しながら塩化ピバロイル（０．７２ｇ）を加え、出発原料が目視できなくなるまで反応物を撹拌する。水（２２ｍＬ）を加え、相を分離する。

【0062】

有機相を１Ｍ ＨＣｌ（２２ｍＬ）、次いで水（２２ｍＬ）で洗浄する。溶媒を除去後、アセトンから残渣を結晶化し、生成物０．８２ｇを得る。

【0063】

¹H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.13 (9H, s, CH₃), 3.92 (1H, dd, J= 4.0, 12.0 Hz, CH₂-Br), 4.00 (1H, dd, J= 8.4, 12.0 Hz, CH₂-Cl), 5.28 (2H, s, Ph-CH₂-O), 6.25 (1H, dd, J= 4.0, 8.4 Hz, CH-OPiv), 6.59 (1H, d, J= 10.0 Hz, H4), 7.15 (1H, d, J= 8.4 Hz, H6), 7.20 (1H, d, J= 8.4 Hz, H7), 7.27-7.30 (1H, m, Ph), 7.33-7.37 (2H, m, Ph), 7.54-7.56 (2H, m, Ph), 8.18 (1H, d, J= 10.0 Hz, H3), 10.77 (1H, s, NH).

【0064】

¹³C-NMR (DMSO-d6, δ): 26.7 (3 x CH₃), 38.3 (C), 46.4 (CH₂-Cl), 69.8 (CH₂-Ph), 71.3 (CH-OPiv), 111.9 (CH), 116.8 (C), 120.5 (CH), 122.9(CH), 126.0 (C), 127.8 (2 x CH), 127.9 (CH), 128.3 (2 x CH), 129.5 (C), 136.0 (C), 136.5 (CH), 144.5 (C), 160.7 (CON), 176.2 (COO).

【0065】

実施例３ 式IVの化合物の製造

【化11】

フラスコにＴＨＦ２．５ｍＬとトルエン２．５ｍＬとを入れる。混合物を撹拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）とモレキュラーシーブ（０．２ｇ）とを加え、３０分間撹拌を続ける。ブチル−ビニルエーテル１．５ｍＬと８−（フェニルメトキシ）−５−（（Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシ−エチル）−（１Ｈ）−キノリン−２−オン２ｇとを加える。反応が終了するまで混合物を２０〜２５℃で撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン０．０１５ｍＬを加え、混合物をろ過後、溶媒を留去する。

【0066】

残渣をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン１．９ｍＬ、ヨウ化ナトリウム１．２ｇおよび２−アミノ−５，６−ジエチルインダン１．５ｇを加え、混合物を１００℃まで加熱する。反応終了後、混合物を２０〜２５℃に冷却し、濃塩酸０．４ｍＬと水０．４ｍＬを加え、混合物を３０分間撹拌する。

【0067】

ＨＰＬＣ分析から、予想される生成物が７５％の純度で得られ、二量体不純物や位置異性体不純物を含んでいないことが分かる。

【0068】

上記の混合物を撹拌しながら、水２０ｍＬ、塩化メチレン２０ｍＬおよび６Ｎ ＮａＯＨ３ｍＬを加える。有機相を分離し、水２０ｍＬで洗浄する。有機相を蒸留し、溶媒を酢酸エチルに交換して、最終容量を１００ｍＬとする。混合物を７０℃まで加熱し、Ｌ−酒石酸０．８ｇを加え、７０℃で３０分間撹拌を続ける。混合物を２０〜２５℃までゆっくり冷却し、ろ過後、酢酸エチル８ｍＬで洗浄して、８−（フェニルメトキシ）−５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン酒石酸塩を６８％の収率で得る。ＨＰＬＣ分析による生成物の純度は＞９５％である。

【0069】

実施例４ 式IVの化合物の製造

【化12】

フラスコにＴＨＦ１９ｍＬとトルエン１９ｍＬとを入れる。ｐ−トルエンスルホン酸（７５ｍｇ）とモレキュラーシーブ（１．５ｇ）とを加え、混合物を３０分間撹拌する。ブチル−ビニルエーテル１１．２ｍＬと８−（フェニルメトキシ）−５−（（Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシ−エチル）−（１Ｈ）−キノリン−２−オン１５ｇとを加える。反応が終了するまで混合物を２０〜２５℃で撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍＬを加え、混合物をろ過後、溶媒を留去する。

【0070】

残渣をブタノン４０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン１４．５ｍＬ、ヨウ化ナトリウム９ｇおよび２−アミノ−５，６−ジエチルインダン１１．３ｇを加え、混合物を９０〜１００℃まで加熱する。反応終了後、混合物を２０〜２５℃に冷却し、濃塩酸３ｍＬと水３ｍＬとを加え、混合物を３０分間撹拌する。

【0071】

ＨＰＬＣ分析から、予想される生成物が８４％の純度で得られ、二量体不純物や位置異性体不純物を含んでいないことが分かる。

【0072】

上記の混合物を撹拌しながら、水１５０ｍＬ、塩化メチレン１５０ｍＬおよび６Ｎ ＮａＯＨ２２．５ｍＬを加える。有機相を分離し、水１０ｍＬで洗浄する。有機相を蒸留し、溶媒をイソプロピルアルコールに交換し、最終容量を３００ｍＬとする。混合物を７０℃まで加熱し、安息香酸４．９ｇを加え、７０℃で３０分間撹拌を続ける。混合物を２０〜２５℃までゆっくり冷却し、ろ過後、イソプロパノール３０ｍＬで洗浄して、８−（フェニルメトキシ）−５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン安息香酸塩を５９％の収率で得る。ＨＰＬＣ分析による生成物の純度は＞９９％である。

【0073】

実施例５ 式IVの化合物の製造

【化13】

フラスコにＴＨＦ７．５ｍＬとトルエン７．５ｍＬとを入れる。ｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ）とモレキュラーシーブ（０．６ｇ）とを加え、混合物を３０分間撹拌する。ブチル−ビニルエーテル４．５ｍＬと８−（フェニルメトキシ）−５−（（Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシ−エチル）−（１Ｈ）−キノリン−２−オン６ｇとを加える。反応が終了するまで混合物を２０〜２５℃で撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン０．０４０ｍＬを加え、混合物をろ過後、溶媒を留去する。

【0074】

残渣をアセトニトリル（ＡＣＮ）１８ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン５．８ｍＬ、ヨウ化ナトリウム３．６ｇおよび２−アミノ−５，６−ジエチルインダン４．５ｇを加え、混合物を８０〜９０℃まで加熱する。反応終了後、混合物を２０〜２５℃に冷却し、濃塩酸１．２ｍＬと水１．２ｍＬとを加え、混合物を３０分間撹拌する。ＨＰＬＣ分析から、予想される生成物が８９％の純度で得られ、二量体不純物や位置異性体不純物を含んでいないことが分かる。

【0075】

上記の混合物を撹拌しながら、水６０ｍＬ、塩化メチレン６０ｍＬおよび６Ｎ ＮａＯＨ９ｍＬを加える。有機相を分離し、水６０ｍＬで洗浄する。有機相を蒸留し、溶媒をイソプロピルアルコールに交換して、最終容量を１２０ｍＬとする。混合物を７０℃まで加熱し、コハク酸１．９ｇを加え、７０℃で３０分間撹拌を続ける。混合物を２０〜２５℃までゆっくり冷却し、ろ過後、イソプロパノール１２ｍＬで洗浄して、８−（フェニルメトキシ）−５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オンコハク酸塩を５６％の収率で得る。ＨＰＬＣ分析による生成物の純度は＞９９％である。

【0076】

実施例６ ＥｔＯＨ／水による精製

【化14】

８−（フェニルメトキシ）−５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン２．０ｇに、３５ｍＬ／ｇのＥｔＯＨと５ｍＬ／ｇの水との混合物を加え、還流温度まで加熱する。還流温度に達したところで、５ｍＬ／ｇの上記のＥｔＯＨ／水混合溶媒に溶解した安息香酸（１．２ｅｑ．）を加える。還流温度を３０分間維持する。その後、２０〜２５℃まで混合物を一晩かけてゆっくり冷却する。得られた懸濁液をろ過して白色固体を得、真空乾燥する。白色固体をＨＰＬＣ分析してクロマトグラフ純度を求め、またキラルＨＰＬＣ分析によりエナンチオマー純度を求める。白色固体生成物に含まれるエナンチオマー不純物の割合は０．０５％未満である。他の不純物は検出されない。

【0077】

実施例７ アセトン／水による精製

【化15】

８−（フェニルメトキシ）−５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン２．０ｇに、３５ｍＬ／ｇのアセトンと１ｍＬ／ｇの水との混合物を加え、還流温度まで加熱する。還流温度に達したところで、５ｍＬ／ｇの上記のアセトン／水混合溶媒に溶解したジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物（１．２ｅｑ．）を加える。還流温度を３０分間維持する。その後、２０〜２５℃まで混合物を一晩かけてゆっくり冷却する。得られた懸濁液をろ過して白色固体を得、真空乾燥する。白色固体をＨＰＬＣ分析してクロマトグラフ純度を求め、またキラルＨＰＬＣ分析によりエナンチオマー純度を求める。白色固体生成物に含まれるエナンチオマー不純物の割合は０．０５％未満である。他の不純物は検出されない。

【0078】

実施例８ ＥｔＯＨ／水による精製

【化16】

８−（フェニルメトキシ）−５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン２．０ｇに、３５ｍＬ／ｇのＥｔＯＨと５ｍＬ／ｇの水との混合物を加え、還流温度まで加熱する。還流温度に達したところで、５ｍＬ／ｇの上記のＥｔＯＨ／水混合溶媒に溶解したＬ−酒石酸（１．２ｅｑ．）を加える。還流温度を３０分間維持する。その後、２０〜２５℃まで混合物を一晩かけてゆっくり冷却する。得られた懸濁液をろ過して白色固体を得、真空乾燥する。白色固体をＨＰＬＣ分析してクロマトグラフ純度を求め、またキラルＨＰＬＣ分析によりエナンチオマー純度を求める。白色固体生成物に含まれるエナンチオマー不純物の割合は０．０６％未満である。他の不純物は検出されない。

【0079】

実施例９ 保護されたベンジルインダカテロールの合成

【化17】

別の反応器中において、炭酸ナトリウム（０．５７ｋｇ／ｋｇ、２等量）を水（１３Ｌ／ｋｇ）に溶解した溶液を調製する。この炭酸塩溶液を、実施例１で得られる生成物溶液に加え、ジエチルインダノールアミンＨＣｌ（０．７２ｋｇ／ｋｇ、１．２等量）を加える。容量が１３Ｌ／ｋｇになるまで混合物を大気圧下で加熱蒸留する。水（３Ｌ／ｋｇ）を加え、容量が１３Ｌ／ｋｇになるまで混合物を大気圧下で蒸留する。反応系を還流下に置き、２０時間還流する。

【0080】

反応終了後、混合物を２０〜２５℃に冷却し、塩化メチレン（１５Ｌ／ｋｇ）を加える。混合物を撹拌、デカントし、水相を塩化メチレン（５Ｌ／ｋｇ）で抽出する。有機相を水（５Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。

【0081】

実施例１０ インダカテロールマレイン酸塩の製造

【化18】

ジクロロメタン５６０ｍＬ、水５６０ｍＬおよび６Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液３０ｍＬの混合物を撹拌しながら、８−（フェニルメトキシ）−５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン酒石酸塩２８ｇを溶解する。相を分離し、有機相を水２８０ｍＬで洗浄する。

【0082】

有機相を蒸留して最終容量を１４０ｍＬとし、メタノール４２０ｍＬとＰｄ／Ｃ（５％〜５０％含水品）４．２ｇとを加える。反応系を窒素パージし、次いで０．３ｂａｒの高圧で水素パージし、反応が終了するまで撹拌する。

【0083】

触媒をろ過により除き、溶媒をイソプロパノールに交換して最終容量を９５０ｍＬに調整する。得られた溶液を７０〜８０℃まで加熱した後、温度を７０〜８０℃に維持しながら、イソプロパノール１４０ｍＬに溶解したマレイン酸５．４ｇを加えた。混合物を７０〜８０℃で３０分間撹拌後、２０〜２５℃までゆっくり冷却する。得られた懸濁液をろ過し、固体残渣をイソプロパノール９０ｍＬで洗浄後、乾燥してインダカテロールマレイン酸塩１８ｇを得る（収率：７９％）。ＨＰＬＣ分析による生成物の純度は９９．６％である。

【0084】

実施例１１ 固体状態のインダカテロール遊離塩基の単離

【化19】

ジクロロメタン２０ｍＬ、水２０ｍＬおよび６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬの混合物を撹拌しながら、８−（フェニルメトキシ）−５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン酒石酸塩１ｇを溶解する。相を分離し、有機相を水１０ｍＬで洗浄する。

【0085】

有機相を蒸留して最終容量を５ｍＬとし、メタノール１５ｍＬとＰｄ／Ｃ（５％〜５０％含水品）０．１５ｇとを加える。反応系を窒素パージし、次いで０．３ｂａｒの高圧で水素パージし、反応が終了するまで撹拌する。

【0086】

触媒をろ過により除き、溶媒をイソプロパノールに交換して最終容量を８ｍＬに調整する。得られた懸濁液を０〜５℃に冷却後、ろ過する。固体残渣をイソプロパノールで洗浄した後、乾燥してインダカテロール遊離塩基０．４７ｇ（７７％）を得る。ＨＰＬＣ分析による純度は９９．６％である。

【0087】

インダカテロール遊離塩基試料を２０〜２５℃で保存し、１か月後に分析しても純度は全く低下しない。

【0088】

実施例１２ インダカテロール遊離塩基からのマレイン酸塩の製造

【化20】

固体のインダカテロール０．４７ｇをイソプロパノール２０ｍＬに懸濁し、７０〜８０℃まで加熱する。温度を７０〜８０℃に維持しながら、イソプロパノール５ｍＬに溶解したマレイン酸０．１５ｇを加える。混合物を０〜５℃に冷却し、生成した固体をろ過すると、インダカテロールマレイン酸塩０．５２ｇが９９．７％の純度で得られる。

【0089】

比較例１３ インダカテロールマレイン酸塩への直接変換
８−（フェニルメトキシ）−５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン安息香酸塩（４ｇ）を酢酸（４０ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（５％、５０％湿潤品、０．６ｇ）を加え、生成物を水素雰囲気下で水素化する。反応が終了すれば、触媒をろ過により除き、ろ液を容量が８ｍＬになるまで減圧蒸留する。

【0090】

エタノール（４０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃まで加熱する。エタノール２．４ｍＬに溶解したマレイン酸１．２ｇを加え、混合物にインダカテロールマレイン酸塩を種結晶として加えた後、０〜５℃までゆっくり冷却する。固体をろ過し、エタノール５ｍＬおよびイソプロパノール３ｍＬで洗浄して、インダカテロールマレイン酸塩６．０ｇを得る。

【0091】

得られた固体の^１Ｈ−ＮＭＲ分析を行うと、酢酸に帰属されるδ１．８８（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）のピークの積分値から２〜４％の酢酸の存在が明らかとなる。