特許 6372891 ＡＭＰＫ活性化作用を有する５−オキシベンズイミダゾールおよび５−オキシアザベンズイミダゾール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6372891

(24)【登録日】2018年7月27日

(45)【発行日】2018年8月15日

(54)【発明の名称】ＡＭＰＫ活性化作用を有する５−オキシベンズイミダゾールおよび５−オキシアザベンズイミダゾール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20180806BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20180806BHJP

   C07D 493/04 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20180806BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 107E

   C07D471/04CSP

   C07D519/00 301

   C07D493/04 101D

   A61K31/4184

   A61K31/437

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61K31/4545

   A61K31/444

   A61K31/538

   A61K31/496

   A61K31/4709

   A61K31/497

   A61P43/00 111

   A61P3/10

   A61P3/06

   A61P3/04

   A61P9/12

【請求項の数】15

【全頁数】184

(21)【出願番号】特願2015-513798(P2015-513798)

(86)(22)【出願日】2014年4月23日

(86)【国際出願番号】JP2014061419

(87)【国際公開番号】WO2014175330

(87)【国際公開日】20141030

【審査請求日】2017年2月9日

(31)【優先権主張番号】特願2013-91069(P2013-91069)

(32)【優先日】2013年4月24日

(33)【優先権主張国】JP

(31)【優先権主張番号】特願2013-145073(P2013-145073)

(32)【優先日】2013年7月11日

(33)【優先権主張国】JP

(31)【優先権主張番号】特願2014-55913(P2014-55913)

(32)【優先日】2014年3月19日

(33)【優先権主張国】JP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】000001926

【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100113789

【弁理士】

【氏名又は名称】杉田 健一

(74)【代理人】

【識別番号】100209598

【弁理士】

【氏名又は名称】渡部 秀昭

(72)【発明者】

【氏名】児嶋 栄一

(72)【発明者】

【氏名】日向 優

(72)【発明者】

【氏名】田村 友亮

(72)【発明者】

【氏名】藤岡 正彦

(72)【発明者】

【氏名】定 むつみ

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０３３１４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０１１９３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５１１００８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０６４５６９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Toyo Kaiya et al，Reactions of 1-methylbenzimidazole derivatives with m-chloroperoxybenzoic acid，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，米国，Elsevier，１９９８年，Vol.8, No.6，p.625-630

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２３５／２６

Ａ６１Ｋ ３１／４１

Ａ６１Ｋ ３１／４３５

Ａ６１Ｋ ３１／４９５

Ａ６１Ｋ ３１／５３

Ａ６１Ｋ ３１／５３５

Ａ６１Ｐ ３／０４

Ａ６１Ｐ ３／０６

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ ９／１２

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

Ｃ０７Ｄ ４９３／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルは、

【化2】

（ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^１３、Ｒ^１５およびＲ^１７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍはそれぞれ独立して、０〜４の整数である。）であり、
Ｚは−ＣＲ^５＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ^１は水素であり、
Ｒ^２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^３が水素またはハロゲンである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^３がハロゲンである、請求項２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項4】

Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、

【化3】

（ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^１３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ｍは０〜４の整数である。）である、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項5】

Ｚが−Ｎ＝である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項6】

Ｚが−ＣＲ^５＝である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^５が水素である、請求項６記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^４が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^４が水素である、請求項８記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^２が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである、請求項１０記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^２が置換アルキルであり、該置換アルキルが

【化4】

（ここで、Ｒ^１８はハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^１９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２０は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^２１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２２はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）である、請求項１１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項13】

請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。

【請求項14】

アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、請求項１３記載の医薬組成物。

【請求項15】

糖尿病の治療および／または予防のための、請求項１３または１４記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（Adenosine monophosphate-activated protein kinase、以下ＡＭＰＫとする。）活性化作用を有し、医薬として有用な化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

ＡＭＰＫはＡＭＰ によって活性化するセリン・スレオニンキナーゼで、3つのサブユニットα、β、γを持ち、各サブユニットには複数のアイソフォーム（α1，α2，β1，β2，γ1，γ2，γ3）が存在する。
ＡＭＰＫは生体内のエネルギーセンサーとして、肝臓での糖新生抑制や脂肪酸合成阻害、骨格筋での糖取り込みおよび脂肪酸酸化亢進等の様々な生理機能に関与しており、糖尿病治療薬のターゲット分子として注目されている。従って、ＡＭＰＫ活性化剤は、インスリン非依存的な血糖低下や脂質改善作用を持つインスリン抵抗性改善薬として糖尿病治療への有効性が期待されている（非特許文献１）。

【0003】

特許文献１〜２０には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のような5-オキソベンズイミダゾールおよび5-オキソアザベンズイミダゾール誘導体については、そのいずれにも開示されていない。なお、文献７には、以下の化合物が記載されているが、実際に合成された化合物ではない。

【化1】

特許文献２１には、糖尿病などに有用な化合物の中間体として、以下の化合物が記載されているが、ＡＭＰＫ活性化作用については記載されていない。

【化2】

ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（オンライン検索データベース）で構造検索を行ったところ、以下の化合物がヒットしたが、文献情報はなく、ＡＭＰＫ活性化作用については不明である。

【化3】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】国際公開第２０１０／０３６６１３号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２０１０／０４７９８２号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２０１０／０５１１７６号パンフレット

【特許文献4】国際公開第２０１０／０５１２０６号パンフレット

【特許文献5】国際公開第２０１１／１０６２７３号パンフレット

【特許文献6】国際公開第２０１２／１１６１４５号パンフレット

【特許文献7】国際公開第２０１２／０３３１４９号パンフレット

【特許文献8】国際公開第２０１３／０１１９３２号パンフレット

【特許文献9】国際公開第２０１４／０３１４４１号パンフレット

【特許文献10】国際公開第２０１４／０３１４４５号パンフレット

【特許文献11】国際公開第２０１４／０３１４６８号パンフレット

【特許文献12】国際公開第２０１４／０３１５１７号パンフレット

【特許文献13】国際公開第２０１４／０３１４６５号パンフレット

【特許文献14】国際公開第２０１４／０３１５１５号パンフレット

【特許文献15】国際公開第２０１４／０３１４４１号パンフレット

【特許文献16】国際公開第２０１４／０３１４４５号パンフレット

【特許文献17】国際公開第２０１４／０３１４６８号パンフレット

【特許文献18】国際公開第２０１４／０３１５１７号パンフレット

【特許文献19】国際公開第２０１４／０３１４６５号パンフレット

【特許文献20】国際公開第２０１４／０３１５１５号パンフレット

【特許文献21】国際公開第２００５／０６３７３８号パンフレット

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Cell Metabolism Vol.9, Issue 5, 407-416, 2009

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の目的は、優れたＡＭＰＫ活性化剤を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、鋭意研究の結果、ＡＭＰＫ活性化作用を有する優れた化合物の合成に成功した。
本発明は、以下に関する。
（１）
式（Ｉ）：

【化4】

（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは−ＣＲ^５＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ^１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：

【化5】

を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２）
Ｒ^１が水素である、前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３）
Ｒ^３が水素またはハロゲンである、前記（１）または（２）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４）
Ｒ^３がハロゲンである、前記（３）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５）
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６）
Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（５）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（６）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、

【化6】

（ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^１３、Ｒ^１５およびＲ^１７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍはそれぞれ独立して、０〜４の整数である。）である、前記（７）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、

【化7】

（ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ^１３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜４の整数である。）である、前記（８）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０）
Ｚが−Ｎ＝である、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１）
Ｚが−ＣＲ^５＝である、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２）
Ｒ^５が水素である、前記（１１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３）
Ｒ^４が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４）
Ｒ^４が水素である、前記（１３）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５）
Ｒ^２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６）
Ｒ^２が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである、前記（１５）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７）
Ｒ^２が置換アルキルであり、該置換アルキルが

【化8】

（ここで、Ｒ^１８はハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^１９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^２０は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ^２１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^２２はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）である、前記（１６）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８）
式（ＩＩ）：

【化9】

（式中、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７−、−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^９−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−ＮＲ^１０−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは−ＣＲ^５＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ^１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：

【化10】

を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
（１９）
前記（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２０）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（１９）記載の医薬組成物。
（２１）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１８）〜（２０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２２）
前記（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２３）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

（２４）
式（Ｉ）：

【化11】

（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは−ＣＲ^５＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ^１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：

【化12】

を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（２５）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記（２４）記載の医薬組成物。
（２６）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記（２５）記載の医薬組成物。
（２７）
式（Ｉ）：

【化13】

（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは−ＣＲ^５＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ^１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：

【化14】

を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（２８）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、（２７）記載の医薬組成物。
（２９）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記（２７）または（２８）記載の医薬組成物。
（３０）
式（Ｉ）：

【化15】

（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは−ＣＲ^５＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ^１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：

【化16】

を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
（３１）
式（Ｉ）：

【化17】

（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは−ＣＲ^５＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ^１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：

【化18】

を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
（３２）
式（Ｉ）：

【化19】

（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは−ＣＲ^５＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ^１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：

【化20】

を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
（１Ａ）
式（Ｉ）：

【化21】

（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは−ＣＲ^５＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ^１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２は置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：

【化22】

を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２Ａ）
Ｒ^１が水素である、前記（１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３Ａ）
Ｒ^３が水素またはハロゲンである、前記（１Ａ）または（２Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４Ａ）
Ｒ^３がハロゲンである、前記（３Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ａ）〜（４Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（５Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（６Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８Ａ）
Ｚが−Ｎ＝である、前記（１Ａ）〜（７Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９Ａ）
Ｚが−ＣＲ^５＝である、前記（１Ａ）〜（７Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０Ａ）
Ｒ^５が水素である、前記（９Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１Ａ）
Ｒ^４が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１Ａ）〜（１０Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２Ａ）
Ｒ^４が水素である、前記（１１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３Ａ）
Ｒ^２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１Ａ）〜（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４Ａ）
Ｒ^２が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである、前記（１３Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５Ａ）
式（ＩＩ）：

【化23】

（式中、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７−、−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^９−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−ＮＲ^１０−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは−ＣＲ^５＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ^１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２は置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：

【化24】

を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
（１６Ａ）
前記（１Ａ）〜（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（１７Ａ）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（１６Ａ）記載の医薬組成物。
（１８Ａ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１５Ａ）〜（１７Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１９Ａ）
前記（１Ａ）〜（１５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２０Ａ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１Ａ）〜（１５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１Ｂ）
式（Ｉ）：

【化25】

（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは−ＣＲ^５＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ^１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２は置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：

【化26】

を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２Ｂ）
Ｒ^１が水素である、前記（１Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３Ｂ）
Ｒ^３が水素またはハロゲンである、前記（１Ｂ）または（２Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４Ｂ）
Ｒ^３がハロゲンである、前記（３Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５Ｂ）
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ｂ）〜（４Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６Ｂ）
Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（５Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７Ｂ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（６Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８Ｂ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、

【化27】

（ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^１３、Ｒ^１５およびＲ^１７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍはそれぞれ独立して、０〜４の整数である。）である、前記（７Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９Ｂ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、

【化28】

（ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ^１３はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜４の整数である。）である、前記（８Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０Ｂ）
Ｚが−Ｎ＝である、前記（１Ｂ）〜（９Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１Ｂ）
Ｚが−ＣＲ^５＝である、前記（１Ｂ）〜（９Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２Ｂ）
Ｒ^５が水素である、前記（１１Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３Ｂ）
Ｒ^４が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１Ｂ）〜（１２Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４Ｂ）
Ｒ^４が水素である、前記（１３Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５Ｂ）
Ｒ^２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１Ｂ）〜（１４Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６Ｂ）
Ｒ^２が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである、前記（１５Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７Ｂ）
Ｒ^２が置換アルキルであり、該置換アルキルが

【化29】

（ここで、Ｒ^１８はハロゲン、ヒドロキシまたはシアノであり、Ｒ^１９は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノであり、Ｒ^２０は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^２１は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノであり、Ｒ^２２はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルである。）である、前記（１６Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８Ｂ）
式（ＩＩ）：

【化30】

（式中、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７−、−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^９−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−ＮＲ^１０−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは−ＣＲ^５＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ^１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^２は置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物：

【化31】

を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
（１９Ｂ）
前記（１Ｂ）〜（１７Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２０Ｂ）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（１９Ｂ）記載の医薬組成物。
（２１Ｂ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１８Ｂ）〜（２０Ｂ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２２Ｂ）
前記（１Ｂ）〜（１８Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２３Ｂ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１Ｂ）〜（１８Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【発明の効果】

【0008】

本発明化合物はＡＭＰＫ活性化作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧の治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、半減期が薬効を発現するために十分長い点、酵素活性が強い点、最大活性化率が高い点、タンパク結合率が低い点、標的組織への移行性が高い点、溶解性が高い点、安全性が高い点、エネルギー消費亢進に基づくインスリン抵抗性改善作用を有する点、ヘモグロビンA_1C（HbA1c）低下作用を有する点または脂肪肝改善作用を有する点などが含まれる。

【発明を実施するための形態】

【0009】

以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。

【0010】

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。

【0011】

「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。

【0012】

「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。

【0013】

「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。

【0014】

「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。

【0015】

「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。

【0016】

「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。

【0017】

「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。

【0018】

「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。

【0019】

「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。

【0020】

「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例： ２−フリル、３−フリル）、チエニル（例： ２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例： １−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例： １−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例： １−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例： １，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。

【0021】

「ヘテロサイクリル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環、または、そのような環にシクロアルカン（５〜６員が好ましい）、ベンゼン環および／または窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環が縮合した環に、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-5-イルまたは以下の基等が挙げられる。

【化32】

さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。

【化33】

【0022】

「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」を意味する。

【0023】

「アルキルオキシ」、「アルキルチオ」および「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。

【0024】

「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換ヘテロサイクリル」、「置換アシル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換ヘテロサイクリルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルケニルチオ」、「置換ヘテロサイクリルチオ」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アリールスルホニル」、「置換ヘテロアリールスルホニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換シクロアルケニルスルホニル」または「置換ヘテロサイクリルスルホニル」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、カルボキシ、アルキルオキシ。）、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アシル、アルキルスルホニル。）、カルバモイル。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ_３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：エチニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ヒドロキシ）、アルキルオキシ、アシル、ジメチルアミノ、カルバモイル、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２。）、置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、カルボキシ、カルバモイル、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２。）、アリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ヒドロキシ。）、置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。）、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル。）、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ。）、ヘテロサイクリル、アミノ。）、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。）。）、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ。）、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、アルキル。）。）、アリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ヒドロキシ。）、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。）、アルキルオキシ。）、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ヒドロキシ。）。）、置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、アルキル。）、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、−ＣＨ_２ＯＨ。）、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、アルキル。）、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ヒドロキシ、−ＣＨ_２ＯＨ。）、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキル。）。）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。）。）、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、アルキル。）、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、アルキル。）、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルキルオキシ。）、シクロアルキルオキシ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２。）。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。）、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ。）。）、ヘテロサイクリル、オキソ、アルキルオキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３。）。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、オキソ、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。）、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、アルキル。）、アルキルスルホニル。例：モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ベンジル）、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルケニルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキル。）。）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルカルボニルアミノ。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、
ニトロソ、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される基があげられる。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。

【0025】

「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」または「置換アミノ」の置換基としては、好ましくは、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ_３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノなどが挙げられる。

【0026】

「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルホニルカルバモイル」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」および「アルキルスルフィニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アリールアルキル」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールオキシカルボニル」および「アリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルホニルアミノ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルアミノ」、「シクロアルケニルスルホニルアミノ」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルアミノ」、「ヘテロサイクリルスルホニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。

【0027】

本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。

【0028】

Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
さらに好ましくは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルとして、好ましくは、

【化34】

が挙げられる。
特に好ましくは、

【化35】

が挙げられる。

【0029】

Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、Ｒ^１１およびＲ^１２の一方がヒドロキシであり、他方が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくは、Ｒ^１１およびＲ^１２の一方がヒドロキシであり、他方が水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
特に好ましくは、Ｒ^１１およびＲ^１２の一方がヒドロキシであり、他方が水素である。

【0030】

Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルである。

【0031】

Ｒ^１３、Ｒ^１５およびＲ^１７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。

【0032】

ｍはそれぞれ独立して、０〜４の整数である。好ましくは、０または１である。さらに好ましくは、０である。

【0033】

Ｚは−ＣＲ^５＝または−Ｎ＝である。好ましくは、−Ｎ＝である。

【0034】

Ｒ^１は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくは、水素である。

【0035】

Ｒ^２は水素、置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
好ましくは、置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである。
さらに好ましくは、置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）である。
Ｒ^２が置換アルキルである場合、該置換アルキルとして好ましくは、

【化36】

が挙げられる。

【0036】

Ｒ^１８はハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくは、ハロゲンである。

【0037】

Ｒ^１９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくは、ハロゲンである。

【0038】

Ｒ^２０は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。

【0039】

Ｒ^２１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくは、水素である。

【0040】

Ｒ^２２はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。好ましくは、置換もしくは非置換のアルキルである。

【0041】

Ｒ^２３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。さらに好ましくは、ハロゲンである。

【0042】

Ｒ^２４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。

【0043】

Ｒ^３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、特に好ましくは水素またはハロゲンである。

【0044】

Ｒ^４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、さらに好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、特に好ましくは水素である。

【0045】

Ｒ^５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、さらに好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、特に好ましくは水素である。

【0046】

Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^６−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７−、−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^９−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−ＮＲ^１０−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である。
好ましくは、単結合、−Ｏ−または−Ｓ−である。
さらに好ましくは、−Ｏ−または−Ｓ−である。
特に好ましくは、−Ｏ−である。

【0047】

Ｒ^６は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。

【0048】

Ｒ^７は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。

【0049】

Ｒ^８は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。

【0050】

Ｒ^９は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。

【0051】

Ｒ^１０は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。

【0052】

式（Ｉ）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の１）〜２８）が挙げられる。
１）Ｒ^１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
２）Ｒ^１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
３）Ｒ^１が水素であり、Ｙが非置換のヘテロサイクリルである化合物、
４）Ｒ^１が水素であり、Ｚが−Ｎ＝である化合物、
５）Ｒ^１が水素であり、
Ｒ^２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである化合物、
６）Ｒ^１が水素であり、Ｒ^３が水素またはハロゲンである化合物、
７）Ｒ^１が水素であり、Ｒ^４が水素である化合物、
８）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚが−Ｎ＝である化合物、
９）Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚが−Ｎ＝である化合物、
１０）Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚが−Ｎ＝である化合物、
１１）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ^２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである化合物、
１２）Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ^２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである化合物、
１３）Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ^２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである化合物、
１４）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ^３が水素またはハロゲンである化合物、
１５）Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ^３が水素またはハロゲンである化合物、
１６）Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ^３が水素またはハロゲンである化合物、
１７）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ^４が水素である化合物、
１８）Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ^４が水素である化合物、
１９）Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ^４が水素である化合物、
２０）Ｚが−Ｎ＝であり、
Ｒ^２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである化合物、
２１）Ｚが−Ｎ＝であり、Ｒ^３が水素またはハロゲンである化合物、
２２）Ｚが−Ｎ＝であり、Ｒ^４が水素である化合物、
２３）Ｒ^２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ^３が水素またはハロゲンである化合物、
２４）Ｒ^２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ^４が水素である化合物、
２５）Ｒ^３が水素またはハロゲンであり、Ｒ^４が水素である化合物、
２６）Ｒ^１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚが−Ｎ＝であり、
Ｒ^２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ^３が水素またはハロゲンであり、
Ｒ^４が水素である化合物、
２７）Ｒ^１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚが−Ｎ＝であり、
Ｒ^２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ^３が水素またはハロゲンであり、
Ｒ^４が水素である化合物、
２８）Ｒ^１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚが−Ｎ＝であり、
Ｒ^２が置換アルキル（該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである。）または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、
Ｒ^３が水素またはハロゲンであり、
Ｒ^４が水素である化合物。

【0053】

本発明の式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ． １， Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ）， Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７年）を参照にできる。^１４Ｃ−標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。

【0054】

本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が含まれる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩；ベリリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、遷移金属塩などの金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。

【0055】

本発明の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。

【0056】

本発明の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。

【0057】

式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ_３ＣＯＯ−、Ｃ_２Ｈ_５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ_１５Ｈ_３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＯＯ−、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、ＣＦ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_２ＦＳＯ_３−、ＣＦ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、ｐ−ＣＨ_３Ｏ−ＰｈＳＯ_３−、ＰｈＳＯ_３−、ｐ−ＣＨ_３ＰｈＳＯ_３−が挙げられる。

【0058】

「活性化」なる用語は、本発明化合物が、ＡＭＰＫの働きを活性化することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。

【0059】

本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。

【0060】

式（Ｉ−１）で示される化合物は、以下のように合成することができる。

【化37】

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。）

【0061】

第１工程
式（Ａ−１）で示される化合物から、式（Ａ−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドまたはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）等を用いることができる。
塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
塩基として好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）等が挙げられる。
−７８〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
式：Ｒ^２−Ｏ−Ｈで示される化合物としては、たとえば、ベンジルアルコールおよびフェノールなどが挙げられる。

【0062】

第２工程
式（Ａ−２）で示される化合物を還元し、式（Ａ−３）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）または水等を用いればよい。
反応は、Fe、Pd/Ｃ、Sn等の存在下、室温〜１２０℃で０．５〜１２時間反応させればよい。
酸を用いてもよいが、用いなくてもよい。酸として好ましくは、塩酸、塩化アンモニウム等が挙げられる。
本工程は、水素添加反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。例えば、Pd/Ｃの存在下で還元を行えばよい。
なお、ニトロ基の還元方法として知られている有機化学反応を用いて、本工程を行ってもよい。
本工程は、適宜、ピリジン環またはベンゼン環上の置換基Ｒ^２−Ｏ−、Ｒ^３−またはＲ^４−を保護して行ってもよい。

【0063】

第３工程
式（Ａ−３）で示される化合物と、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）とを反応させ、式（Ａ−４）で示される化合物を製造する工程である。
該反応はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の代わりにホスゲン、トリホスゲンなどを用いても良い。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
０℃〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。

【0064】

第４工程
式（Ａ−４）で示される化合物と、ハロゲン化剤とを反応させ、式（Ａ−５）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができるが、用いなくても良い。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニル、スルフリルクロライドまたはジクロロトリフェニルホスホランなどが挙げられる。特に好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライドまたは塩化チオニルである。
０℃〜１２０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。

【0065】

第５工程
式（Ａ−５）で示される化合物から、式（Ａ−６）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。
塩基として好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）または有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）等が挙げられる。
０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させればよい。

【0066】

第６工程
式（Ａ−６）で示される化合物と、式：Ｈ−Ｏ−Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ａ−７）で示される化合物を製造する工程である。
式：Ｈ−Ｏ−Ｙで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、２，６−ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
更に好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させればよい。

（Ｈａｌが臭素またはヨウ素の場合）
ウルマン反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
更に好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
触媒としては、ヨウ化銅を用いればよい。
室温〜１００℃で０．５〜１２時間反応させればよい。

【0067】

第７工程
式（Ａ−７）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ−１）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）等が挙げられる。
反応は、塩酸、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）またはＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオライド）等の存在下、０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。

【0068】

式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ^１が置換もしくは非置換のアルキルである化合物は、例えば、式（Ｉ−１）で示される化合物から水素化ナトリウムとアルキルハライドを用いたアルキル化反応により、合成することができる。

【0069】

式（ＩＩ）で示される化合物のうち、Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^６−である化合物は、以下のように合成することができる。

【化38】

（式中、各記号は前記と同意義である。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。）

【0070】

第８工程
式（Ａ−６）で示される化合物と、式：Ｈ−Ｘ−Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ａ−８）で示される化合物を製造する工程である。
Ｘが−Ｏ−である場合、式：Ｈ−Ｏ−Ｙで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。
Ｘが−Ｓ−である場合、式：Ｈ−Ｓ−Ｙで示される化合物としては、例えば、メタンチオールまたはエタンチオール等が挙げられる。
Ｘが−ＮＲ^６−である場合、式：Ｈ−ＮＲ^６−Ｙで示される化合物としては、例えば、メチルアミンまたはエチルアミン等が挙げられる。
上記第６工程と同様に反応を行えばよい。

【0071】

第９工程
式（Ａ−８）で示される化合物を脱保護し、式（ＩＩ−１）で示される化合物を製造する工程である。
上記第７工程と同様に反応を行えばよい。

【0072】

式（ＩＩ）で示される化合物のうち、Ｒ^１が置換もしくは非置換のアルキルである化合物は、例えば、式（ＩＩ−１）で示される化合物から水素化ナトリウムとアルキルハライドを用いたアルキル化反応により、合成することができる。

【0073】

式（Ａ−７）で示される化合物は、以下の方法でも合成することができる。

【化39】

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。）

【0074】

第１０工程
式（Ａ−１）で示される化合物を還元し、式（Ａ−９）で示される化合物を製造する工程である。
上記第２工程と同様に反応を行えばよい。

【0075】

第１１工程
式（Ａ−９）で示される化合物と、式：（ａｋＯ）_３ＣＨで示される化合物とを反応させ、式（Ａ−１０）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）等が挙げられる。
酸を用いてもよいが、用いなくてもよい。酸として好ましくは、塩酸、NH₃SO₃等が挙げられる。
室温〜１５０℃で０．５〜１２時間反応させればよい。
式：（ａｋＯ）_３ＣＨで示される化合物としては、たとえば、（ＭｅＯ）_３ＣＨ、（ＥｔＯ）_３ＣＨ等が挙げられる。

【0076】

第１２工程
式（Ａ−１０）で示される化合物から、式（Ａ−１１）で示される化合物を製造する工程である。
上記第５工程と同様に反応を行えばよい。

【0077】

第１３工程
式（Ａ−１１）で示される化合物と、式：Ｐｒｏ−ＯＨで示される化合物とを反応させ、式（Ａ−１２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。
好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドまたはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）等を用いることができる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。
塩基として好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）等が挙げられる。
−７８〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
式：Ｐｒｏ−ＯＨで示される化合物としては、たとえば、４−メトキシベンジルアルコールなどが挙げられる。

【0078】

第１４工程
式（Ａ−１２）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ａ−１３）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。更に好ましくは、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）を用いることができる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属アミド（例、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
−７８〜５０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
ハロゲン化剤としては、Ｉ_２、Ｂｒ_２、NIS（Ｎ−ヨードサクシンイミド）、NBS（Ｎ−ブロモサクシンイミド）またはNCS（Ｎ−クロロサクシンイミド）を用いればよい。

【0079】

第１５工程
式（Ａ−１３）で示される化合物と、式：Ｈ−Ｏ−Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ａ−１４）で示される化合物を製造する工程である。
上記第６工程と同様に反応を行えばよい。

【0080】

第１６工程
式（Ａ−１４）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ−１５）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。
好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）またはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）等を用いることができる。
酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、硫酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸等が挙げられる。
−７８〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。

【0081】

第１７工程
式（Ａ−１５）で示される化合物と、式：Ｒ^２−ＯＨで示される化合物とを反応させ、式（Ａ−７）で示される化合物を製造する工程である。
光延反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。
好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドまたはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）等を用いることができる。
−７８〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
式：Ｒ^２−ＯＨで示される化合物としては、たとえば、シクロペンタノールなどが挙げられる。

【0082】

上記第１７工程中、式（Ａ−７）で示される化合物は、式（Ａ−１５）で示される化合物から式：Ｒ^２−Ｈａｌで示される化合物を用いたアルキル化反応により、合成することもできる。式中、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。

【0083】

式（ＩＩ−２）で示される化合物は、以下のように合成することができる。

【化40】

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ−１６）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）

【0084】

第１８工程
式（Ａ−１６）で示される化合物と、チオカルボニルジイミダゾールまたは二硫化炭素（ＣＳ_２）とを反応させ、式（Ａ−１７）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）または水等が挙げられる。
二硫化炭素（ＣＳ_２）を用いる場合、塩基を使用することが好ましい。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）等が挙げられる。
室温〜１５０℃で０．５〜１２時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜１時間反応させればよい。

【0085】

第１９工程
式（Ａ−１７）で示される化合物と、式：Ｈａｌ−Ｙで示される化合物とを反応させ、式（ＩＩ−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）等が挙げられる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）または金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）等が挙げられる。
０〜１５０℃で０．５〜１２時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜１時間反応させればよい。

【0086】

本発明化合物の各種の置換基は、（１） Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２） Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ （３） ＲＯＤＤ’Ｓ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＣＡＲＢＯＮ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＶＯＬＵＭＥ ＩＶ ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考にして、導入することができる。

【0087】

本発明化合物は、優れたＡＭＰＫ活性化作用を有する。従って、ＡＭＰＫが関与する疾患、特に、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧などの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドロームおよび肥満の治療または予防おいては、有用である。

【0088】

本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。

【0089】

経口投与は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられているいずれの剤型に調製して投与してもよい。ここで、錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。

【0090】

非経口投与は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。ここで、注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。

【0091】

本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。

【0092】

本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。

【0093】

本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、インスリン分泌促進薬（例えば、スルホニル尿素（SU）薬）、速効型インスリン分泌促進薬（例えば、フェニルアラニン誘導体薬）、ブドウ糖吸収阻害薬（例えば、αグルコシダーゼ阻害薬（αＧＩ薬））、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ビグアナイド系薬剤（ＢＧ薬）、チアゾリジン系誘導体（ＴＺＤ薬））、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ１）阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害薬等（以下、併用薬剤と略記する）等と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。

【0094】

併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。

【0095】

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルデータを示した。各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、重クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）またはジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）を用いて測定した。

【0096】

ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
（Method A）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ） （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

（Method B）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ） （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

（Method C）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ） （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

【0097】

実施例中の各用語の意味は以下のとおりである。
ＤＭＦ： N,N-ジメチルホルムアミド
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＰＯＣｌ_３：オキシ塩化リン
ＳＥＭＣｌ：トリメチルシリルエトキシメチルクロライド
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｔＢｕＯＫ：ターシャリーブトキシカリウム
ＫＨＳＯ_４：硫酸水素カリウム
ＢＩＮＡＰ：２，２‘ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＮａＯｔ−Ｂｕ：ターシャリーブトキシナトリウム
ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン
ＮＣＳ：N-クロロスクシンイミド
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラザン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
mCPBA：ｍ−クロロ過安息香酸
TFAA：無水トリフルオロ酢酸

【実施例1】

【0098】

【化41】

化合物１(8.00 g, 38.6 mmol)のDMF(50 mL)溶液に、ベンジルアルコール(20.09ml, 193 mmol)、炭酸セシウム（25.2g, 77mmol）を室温にて加え、100℃で5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２(3.3g, 11.8 mmol, 31%)を白色固体として得た。
化合物２；¹H-NMR (DMSO-D₆) δ:5.20 (s,2H), 6.73 (s, 1H), 7.31-7.49 (m, 5H), 7.61 (s, 2H), 8.02 (s, 1H)

【0099】

化合物２（3.3g, 11.8mmol）のエタノール(45 mL)と水(12 mL)の混合溶液に鉄粉(3.29g, 59 mmol)、塩化アンモニウム(0.063g, 1.179 mmol)を加え110℃で2時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで、化合物３を得た。精製することなく次の反応を行った。

【0100】

化合物３の粗生成物(1.0g, 4.02 mmol)のDMF (10 mL)溶液に、CDI(0.848 g, 5.23 mmol)を加え室温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、生成した固体をろ取することで化合物４(0.633g, 2.3 mmol, 57%)を白色固体として得た。

【0101】

化合物４(0.1g, 0.364 mmol) にPOCl₃(1.3 mL, 14 mmol)を加え100℃で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、氷水および炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下留去することで、化合物５を得た。精製することなく次の反応を行った。

【0102】

化合物５の粗生成物(0.1g, 0.364 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム(0.018g, 0.438 mmol)を加え、30分攪拌した。その溶液に氷冷下、SEMCl(0.078 mL, 0.438 mmol)を加え1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで、化合物６を得た。精製することなく次の反応を行った。

【0103】

化合物６の粗生成物(0.155g, 0.366 mmol)のDMF(1 mL)溶液に炭酸セシウム(0.358g, 1.098 mmol)と化合物７(0.099g, 0.476 mmol)を加え50℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物８(0.103 g, 0.173 mmol, 47%)を白色固体として得た。

【0104】

化合物８(0.103g, 0.173 mmol)のTHF(1 mL)溶液にTBAF溶液(1M in THF,0.865 mL, 0.865 mmol)を加え、70℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下留去することで、化合物９を得た。精製することなく次の反応を行った。

【0105】

化合物９(0.080g, 0.173 mmol)のCH₂Cl₂(1.5 mL)溶液にTFA (0.5 mL, 6.49 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物（Ｉ−１−１）(0.011 g, 0.027 mmol, 16%)を白色固体として得た。
化合物（Ｉ−１−１）；¹H-NMR (DMSO-D₆) δ:2.53 (s, 3H), 5.20 (s,2H), 7.14-7.48 (m, 9H), 7.75 (s, 1H), 12.44 (bs, 1H), 13.06 (bs, 1H)

【実施例2】

【0106】

【化42】

フェノール(0.75g, 7.97 mmol)、tBuOK（0.766g, 7.97mmol）をDMF(15 mL)溶液に加え100℃にて1時間攪拌した。その溶液に化合物１(1.5 g, 7.25 mmol)を加え、さらに100℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１０(1.29g, 4.88 mmol, 67%)を白色固体として得た。
化合物１０；¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 6.36 (s, 1H), 7.21(dd, J=1.0, 8.6Hz, 2H), 7.33 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 4H), 8.13 (s, 1H)

【0107】

化合物１０（1.29 g, 4.88 mmol）のエタノール(15 mL)と水(4 mL)の混合溶液に鉄粉(1.36g, 24 mmol)、塩化アンモニウム(0.026g, 0.488 mmol)を加え110℃で1時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで、化合物１１を得た。精製することなく次の反応を行った。

【0108】

化合物１１の粗生成物(1.145g, 4.88 mmol)のDMF(15 mL)溶液に、CDI(0.87 g, 5.37 mmol)を加え室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１２(1.17g, 4.49 mmol, 92%)を白色固体として得た。

【0109】

化合物１２(0.5g, 1.918 mmol) にPOCl₃(6 mL, 64.6 mmol)を加え100℃で5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、氷水および炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下留去することで、化合物１３を得た。精製することなく次の反応を行った。

【0110】

化合物１３の粗生成物(0.438g, 1.57 mmol)のDMF(5 mL)溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム(0.075g, 1.884 mmol)を加え、30分攪拌した。その溶液に氷冷下SEMCl(0.334 mL, 1.884 mmol)を加え1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで、化合物１４を得た。精製することなく次の反応を行った。

【0111】

化合物１４の粗生成物(0.150g, 0.366 mmol)のDMF(1 mL)溶液に炭酸セシウム(0.358g, 1.099 mmol)と化合物７(0.099g, 0.476 mmol)を加え50℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１５(0.107 g, 0.185 mmol, 50%)を白色固体として得た。

【0112】

化合物１５(0.107g, 0.185 mmol)のTHF(1.5 mL)溶液にTBAF溶液(1M in THF,0.924 mL, 0.924 mmol)を加え、75℃にて終夜攪拌した。反応液に飽和KHSO₄水溶液を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下留去することで、化合物１６を得た。精製することなく次の反応を行った。

【0113】

化合物１６(0.083g, 0.185 mmol)のCH₂Cl₂(1 mL)溶液にTFA (0.5 mL, 6.49 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、精製した固体をろ取することで化合物（Ｉ−１−２）(0.072g, 100%)を白色固体として得た
化合物（Ｉ−１−２）；¹H-NMR (DMSO-D₆) δ:2.54 (s, 3H), 6,87(dd, J=1.4,8.6Hz, 2H), 7.06 (t, 8.6Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.31-7.36 8(m, 2H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.5, 8.4Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.78(d, J=2.5Hz, 1H)

【実施例3】

【0114】

【化43】

化合物１７は、国際公開第ＷＯ２０１２／０３３１４９号パンフレット記載の方法に順じて製造した。
化合物１７(10.0 g, 31.4 mmol)および化合物１８(5.85 mL, 47.1 mmol)のトルエン (300 mL)溶液に、BINAP(3.91 g, 6.28 mmol)、Pd₂(dba)₃(2.88 g, 3.14 mmol)およびNaOt-Bu(6.04 g, 62.8 mmol)を室温下順次加え、100℃にて1時間攪拌した。不溶物をろ去した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１９(8.94 g, 21.3 mmol, 68%)を赤色液体として得た。
化合物１９； ¹H-NMR (CDCl₃) δ: -0.04 (s, 9H), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.90-6.91 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).

【0115】

化合物１９(8.94 g, 21.3 mmol)のTHF（106 ml）溶液に-78℃にてTMEDA（10.6 ml, 70.3 mmol）およびNCS（1.94 g, 14.5 mmol）を加え、-78℃にて1.3M LHMDS/THF（54.1 ml, 70.3 mmol）を滴下し1時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２０(8.41 g, 18.5 mmol, 87%）を黄色液体として得た。
化合物２０； ¹H-NMR (CDCl₃) δ: -0.04 (s, 9H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H).

【0116】

化合物２０(5.00 g, 11.0 mmol)および化合物２１(4.58 g, 17.6 mmol)のTHF（50 ml）溶液に、KOt-Bu（2.22 g, 19.8 mmol）を0℃にて加え、室温にて8時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２２（6.36 g, 9.38 mmol, 85%）を黄色液体として得た。
化合物２２； ¹H-NMR (CDCl₃) δ: -0.04 (s, 9H), 0.12-0.14 (m, 6H), 0.92-0.95 (m, 11H), 3.63-3.67 (m, 3H), 3.82-3.84 (m, 4H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.39-5.46 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H).

【0117】

化合物２２(6.36 g, 9.38 mmol)のジクロロメタン(31.8 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(31.8 mL, 413 mmol)を加え、0℃にて20分間攪拌した。氷冷下にて、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ後、クロロホルムにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２３（4.46 g, 7.99 mmol, 85%）を白色固体として得た。
化合物２３； ¹H-NMR (CDCl₃) δ: -0.06 (s, 9H), 0.13 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 11H), 3.69-3.79 (m, 4H), 4.13-4.14 (m, 2H), 4.30-4.32 (m, 1H), 4.40-4.41 (m, 1H), 4.92-4.94 (m, 1H), 5.43-5.51 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H).

【0118】

化合物２３(60.0 mg, 0.107 mmol)のTHF (0.6 mL)溶液に、シクロペンタノール(13.9 mg, 0.161 mmol)、トリフェニルホスフィン(42.3 mg, 0.161 mmol)およびDIAD(0.031 ml, 0.161 mmol)を順次加え、室温にて2.5時間攪拌した。反応液をシリカゲルに通し、化合物２４（34 mg）をそのまま次の反応に用いた。

【0119】

化合物２４(34 mg, 0.054 mmol)に、1M TBAF/THF(0.814 mL, 0.814 mmol)を加え、80℃にて3.5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチルで固体化することで、化合物（Ｉ−１−３）（4.8 mg, 0.013 mmol, 23% in 2 steps）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ−１−３）； 1H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.59-1.61 (m, 2H), 1.73-1.75 (m, 4H), 1.93-1.94 (m, 2H), 3.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77-3.85 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 2H), 4.35 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 5.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.37-5.38 (m, 2H), 7.79 (s, 1H)

【実施例4】

【0120】

【化44】

化合物２５は国際公開第２０１１／０７１５６５号パンフレットに従って合成した。
化合物２５（8.20 g, 40.3 mmol）と化合物２３（15.0 g, 26.9 mmol）のＴＨＦ（150mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（10.6 g, 40.3 mmol）とＤＩＡＤ（7.84 mL, 40.3 mmol）を加えて室温で１５．５時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２６（22.5g）を淡黄色固体として得た。
化合物２６；
Method C
LC/MS retention time =3.56 min
Mass(M+H)：784.4

【0121】

化合物２６（21.1 g, 26.9 mmol）の塩化メチレン（30 mL）溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（31.1 mL, 404 mmol）を加えて０℃で４５分間撹拌した。その後、室温で２２時間撹拌した。反応液を減圧留去し、トルエンを添加して再び減圧留去した。残渣にＴＨＦ（100 mL）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で１時間撹拌後に、減圧留去した。残渣に２Ｎ塩酸と飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧下で留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物（Ｉ−３−１） (14.0 g）を白色状アモルファスとして得た。
化合物（Ｉ−３−１）；1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.42 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80-3.86 (m, 2H), 4.10-4.12 (m, 2H), 4.35-4.37 (m, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 4.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.39-5.45 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.78-7.91 (m, 1H).

【0122】

化合物（Ｉ−３−１）（5.0 g, 10.33 mmol）のＤＭＦ（50 mL）溶液にＨＡＴＵ（5.89 g, 15.50 mmol）、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（10.3 mL, 20.67 mmol）、トリエチルアミン（2.1 ml, 15.50 mmol）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を２８％アンモニア水でクエンチ後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を添加し、氷冷下で２時間撹拌した。析出した粉末をろ取、水洗、乾燥させた。得られた固体を酢酸エチルで洗浄することで、化合物（Ｉ−３−２）（3.45 g, 6.75 mmol, 65.3%）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ−３−２）；1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.91 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m, 2H), 4.36 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.37-5.42 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H).

【実施例5】

【0123】

【化45】

化合物２３(100 mg, 0.179 mmol)、3-シアノフェニルボロン酸 ２７(52.6 mg, 0.358 mmol)およびリン酸水素二カリウム (62.4 mg, 0.358 mmol)のDMSO (1 mL)溶液を50℃に昇温した後、Cu(OTf)₂ (32.4 mg, 0.090 mmol)、DABCO (10.05 mg, 0.090 mmol)およびトリエチルアミン (49.7 μL, 0.358 mmol)を順次添加し、50℃で2時間攪拌した。2時間後に、Cu(OTf)₂ (32.4 mg, 0.090 mmol)、DABCO (10.05 mg, 0.090 mmol)およびトリエチルアミン (49.7 μL, 0.358 mmol)を追加する操作を2回繰り返し、反応をほぼ完結させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２８(40.7 mg, 0.062 mmol, 35%)を無色液体として得た。
化合物２８; ¹H-NMR (CDCl₃) δ: -0.09 (9H, s), 0.12 (6H, d, J = 7.0 Hz), 0.84 (2H, t, J= 8.0 Hz), 0.92 (9H, s), 3.53 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.62 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.83 (1H, dd, J= 8.2, 6.4 Hz), 4.08-4.18 (2H, m), 4.26-4.34 (1H, m), 4.41 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.30 (2H, dd, J= 15.2, 11.4 Hz), 5.50 (1H, q, J = 5.8 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.87 (1H, s).

【0124】

化合物２８(40 mg, 0.061 mmol)の塩化メチレン (400 μL)溶液にトリフルオロ酢酸 (400 μL)を加え、室温下6.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物（Ｉ−３−３）(15.5 mg, 0.037 mmol, 62%)を白色固体として得た。
化合物（Ｉ−３−３）; ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 3.40 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.86 (1H, t, J= 7.8 Hz), 4.03-4.18 (2H, m), 4.33 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.78 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.95 (1H, d, J= 6.8 Hz), 5.34-5.45 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.99 (1H, br s).

【実施例6】

【0125】

【化46】

化合物２９(1.00 g, 3.84 mmol)のジクロロメタン (40 mL)溶液に、ピリジン (0.62 mL, 7.68 mmol)およびTf2Oのジクロロメタン溶液 (1M solution, 7.68 mL, 7.68 mmol)を氷冷下加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水でクエンチ後、希塩酸および飽和重層水で洗浄し、酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３０(1.51 g, 3.85 mmol, quant.)を無色液体として得た。
化合物３０; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10-0.12 (m, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.60 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.32-4.33 (m, 1H), 4.63-4.63 (m, 2H), 5.29-5.30 (m, 1H).

【0126】

化合物３０(1.51 g, 3.85 mmol)のDMF (15 mL)溶液に、アジ化ナトリウム (0.994 g, 15.3 mmol)を氷冷下加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。得られた化合物３１をTHF (10 mL)に溶かし、水 (1 mL)およびトリフェニルホスフィン (1.50 g, 5.73 mmol)を室温下加え、3時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた化合物をメタノール (10 mL)に溶かし、無水酢酸 (0.72 mL, 7.64 mmol)を室温下加え、そのまま終夜撹拌した。反応液を飽和重層水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去し、化合物３２を含む粗成生物（1.13 g）を得た。

【0127】

粗生成物３２(1.13 g)のTHF (6 mL)溶液に、TBAFのTHF溶液 (1M solution, 2.47 mL, 2.47 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３３（349 mg, 1.87 mmol, 49% in 3 steps）を茶色液体として得た。
化合物３３; 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.36-3.39 (m, 2H), 3.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13-4.14 (m, 1H), 4.23-4.25 (m, 1H), 4.33-4.37 (m, 2H), 4.81 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H).

【実施例7】

【0128】

【化47】

化合物１７(10.0 g, 31.4 mmol)および2,6-ジフルオロベンジルアルコール ３４(6.79 g, 47.1 mmol)のトルエン (300 mL)溶液に、BINAP (3.91 g, 6.28 mmol)、Pd2(dba)3 (2.88 g, 3.14 mmol)およびNaOt-Bu (6.04 g, 62.8 mmol)を室温下順次加え、100℃にて5時間攪拌した。反応液を水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３５(11.9 g, 28.0 mmol, 89%)を赤色液体として得た。
化合物３５； 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02-0.01 (m, 9H), 0.96-0.98 (m, 2H), 3.66-3.68 (m, 2H), 5.61-5.63 (m, 4H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H).

【0129】

化合物３５(9.72 g, 22.8 mmol)のTHF（97 ml）溶液に-78℃にてTMEDA（11.4 ml, 75.0 mmol）およびNCS（4.57 g, 34.2 mmol）を加え、-78℃にて1.0M LHMDS/THF（75.0 ml, 75.0 mmol）を20分間かけて滴下しそのまま10分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３６(7.95 g, 17.3 mmol, 76%）を橙色液体として得た。
化合物３６； 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (s, 9H), 0.95-1.00 (m, 2H), 3.71 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.61-5.66 (m, 4H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.99 (s, 1H).

【0130】

化合物３６(90.0 mg, 0.195 mmol)および化合物３３(54.9 mg, 0.293 mmol)のDMF（0.9 ml）溶液に、水素化ナトリウム（11.7 mg, 0.293 mmol）を室温にて加え、そのまま終夜攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３７（104 mg, 0.170 mmol, 87%）を無色液体として得た。
化合物３７；
Method C
LC/MS retention time =2.59 min
Mass(M+H)：469.20

【0131】

化合物３７(104 mg, 0.170 mmol)にTBAFのTHF溶液 (1M solution, 2.54 mL, 2.54 mmol)を加え、80℃にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチルで固体化することで、化合物（Ｉ−３−４）（30.0 mg, 0.062 mmol, 37%）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ−３−４）； 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.87 (s, 3H), 3.90-3.94 (m, 2H), 4.09-4.11 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.45-4.46 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 5.43-5.46 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H).

【実施例8】

【0132】

【化48】

化合物３８(1.00 g, 2.17 mmol)および化合物３９(1.00 g, 4.34 mmol)のDMF（10 ml）溶液に、水素化ナトリウム（0.348 mg, 8.69 mmol）を氷冷下加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４０（1.27 g, 1.95 mmol, 84%）を無色液体として得た。
化合物４０；
Method B
LC/MS retention time =2.81 min
Mass(M+H)：655.15

【0133】

化合物４０(1.14 g, 1.74 mmol)のDMF（11 ml）溶液に、ヨウ化メチル（0.435 mL, 6.96 mmol）および炭酸カリウム（962 mg, 6.96 mmol）を氷冷下加え、室温にて4時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４１（977 mg, 1.46 mmol, 84%）を白色固体として得た。
化合物４１；
Method B
LC/MS retention time =3.09 min
Mass(M+H)：669.35

【0134】

化合物４１(631 mg, 0.943 mmol)のジクロロメタン（12 ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（5.0 mL, 64.9 mmol）を氷冷下加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを12に調整後、2N塩酸を滴下し、pHを6に調整した。酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４２（427 mg, 0.750 mmol, 80%）を得た。
化合物４２；
Method C
LC/MS retention time =2.10 min
Mass(M+H)：569.20

【0135】

化合物４２(378 mg, 0.662 mmol)のDMF (3.8 mL)溶液に、酢酸 (0.057 mL, 0.993 mmol)、HATU (378 mg, 0.993 mmol)およびトリエチルアミン (0.275 mL, 1.99 mmol)を氷冷下で順次加え、室温に昇温後30分間攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルにて抽出した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗成生物（341 mg）をそのまま次の反応に用いた。粗生成物（341 mg）のジクロロメタン（1.7 ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（1.7 mL, 22.1 mmol）を氷冷下加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを12に調整後、2N塩酸を滴下し、pHを4に調整した。THFにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物（Ｉ−３−５）（71.1 mg, 0.152 mmol, 23% in 2 steps）を得た。
化合物（Ｉ−３−５）; 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.96-1.99 (m, 3H), 2.34-2.37 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.46-4.73 (m, 1H), 5.44-5.52 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.80 (s, 1H).

【0136】

化合物（Ｉ−３−５）(61.0 mg, 0.130 mmol)のTHF（1 mL）溶液にクロロギ酸エチル（0.031 mL, 0.328 mmol）、トリエチルアミン (0.045 mL, 0.328 mmol)を氷冷下順次加え、室温にて45分間攪拌した。続いて反応液に水素化ホウ素ナトリウム（12.4 mg, 0.328 mmol）、メタノール (1.0 mL)を氷冷下順次加え、室温にて2時間攪拌した。反応液にアンモニア水 (28%, 1.5 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチルで固体化することで、化合物（Ｉ−３−６）（32.5 mg, 0.072 mmol, 55%）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ−３−６）； 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.96-2.07 (m, 3H), 2.30-2.37 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.60-3.74 (m, 2H), 3.93-4.08 (m, 2H), 4.86-4.96 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.51-5.55 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H).

【実施例9】

【0137】

【化49】

化合物２１(2.00 g, 7.68 mmol)のジクロロメタン (20 mL)溶液に、トリエチルアミン (2.13 mL, 15.4 mmol)およびメタンスルホニルクロリド (0.778 mL, 9.98 mmol)を氷冷下加え、そのまま1時間攪拌した。反応液を水でクエンチ後、クロロホルムにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４３(2.30 g, 6.79 mmol, 89%)を無色液体として得た。
化合物４３; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01-0.00 (m, 6H), 0.79 (t, J = 2.8 Hz, 9H), 3.00 (s, 3H), 3.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 9.4, 6.5 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 10.2, 3.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H).

【0138】

化合物４３(2.30 mg, 6.79 mmol)のDMA (20 ml)溶液にチオ酢酸カリウム (1.55 g, 13.59 mmol)を加え、90℃にて3時間攪拌した。反応液を水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４４（1.25 g, 3.92 mmol, 58%）を得た。
化合物４４; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01-0.00 (m, 6H), 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.87-3.88 (m, 1H), 4.14-4.17 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 2H).

【0139】

化合物４４(1.25 g, 3.92 mmol)のメタノール (10 mL)溶液に、2規定の水酸化ナトリウム水溶液 (2.94 mL, 5.89 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４５（0.980 g, 3.54 mmol, 90%）を無色液体として得た。
化合物４５； 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00-0.01 (m, 6H), 0.80 (t, J = 1.3 Hz, 9H), 1.63-1.65 (m, 1H), 3.25-3.26 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 2H), 4.07-4.09 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.42-4.43 (m, 1H).

【実施例10】

【0140】

【化50】

化合物４６(1.50 g, 3.93 mmol)および化合物２１(1.29 g, 4.97 mmol)のTHF（15 ml）溶液に、KOt-Bu（0.558 g, 4.97 mmol）を氷冷下加え、そのまま2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４７（2.26 g, 3.74 mmol, 95%）を黄色固体として得た。
化合物４７；
Method C
LC/MS retention time =3.23 min
Mass(M+H)：604.15,

【0141】

化合物４７(520 mg, 0.860 mmol)のDMF (5.2 ml)溶液に、トリエチルアミン (1.19 ml, 8.60 mmol)、ギ酸 (0.330 ml, 8.60 mmol)およびPd(PPh3)4 (99.0 mg, 0.086 mmol)を室温下順次加え、80℃にて1時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４８(368 mg, 0.700 mmol, 81%)を無色液体として得た。
化合物４８； 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.16-0.17 (m, 6H), 0.92-0.95 (m, 12H), 3.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.49-5.49 (m, 2H), 5.56-5.57 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H).

【0142】

化合物４８(2.91 g, 5.54 mmol)のクロロホルム（30 ml）溶液に、mCPBA（70%, 3.44 g, 14.0 mmol）を氷冷下加え、50℃にて終夜撹拌した。反応液を水でクエンチ後、不溶物をろ過し、クロロホルムにて抽出した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４９(1.19 g, 2.20 mmol, 40%）を無色液体として得た。
化合物４９；
Method C
LC/MS retention time =2.77 min
Mass(M+H)：542.30

【0143】

化合物４９(1.19 g, 2.20 mmol)のTHF（11 ml）溶液に、TFAA（3.05 ml, 21.6 mmol）およびトリエチルアミン (0.896 ml, 6.38 mmol)を氷冷下加え、室温にて1時間攪拌した。2規定の水酸化ナトリウム水溶液でクエンチ後、塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣 (1.88 g）は精製せずにそのまま次の反応に用いた。

【0144】

上記残渣の半分量 (940 mg)をTHF (5 ml)に溶解し、室温にて化合物５１(518mg, 1.627mmol)、PPh3 (428 mg, 1.627 mmol)を加えた。その後、0℃にてDIAD (0.32 ml, 1.627 mmol)を滴下し、滴下完了後、室温にて4時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物５２(237 mg, 0.281 mmol, 26% in 2 steps)を得た。

【0145】

化合物５２(230 mg, 0.273 mmol)にTBAFのTHF溶液(1M solution, 0.55 ml, 0.55mmol)を加え、75℃にて終夜撹拌した。反応終了後、反応液を水でクエンチ、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−４−１）(88 mg, 0.182mmol, 67%)を白色固体として得た。
化合物（Ｉ−４−１）；
Method A
LC/MS retention time =1.37 min
Mass(M+H)：484

【実施例11】

【0146】

【化51】

米国公開第２０１２／２３８７５１号に従って化合物５４を合成した。

【0147】

化合物５４（1.76 g, 9.36 mmol）の酢酸溶液（20 mL）溶液に、N-ヨードスクシンイミド（2.32 g, 10.29 mmol）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮後に飽和重層水でクエンチし、酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、化合物５５(3.0 g)を粗生成物として得た。

【0148】

化合物５５(2.8 g, 8.92 mmol)のエタノール(20 ml)溶液に、鉄(3.49 g, 62.4 mmol)、水(10 ml)、酢酸 (2.0 ml, 35.7 mmol)を添加し、1.5時間加熱還流を行った。反応液をセライトろ過して、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物５６(2.37 g, 8.34 mmol, 94%)を無色液体として得た。
化合物５６; 1H-NMR (CDCl3) δ:2.85 (s, 3H), 3.03 (br s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 6.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H).

【0149】

化合物５６(1.35 g, 4.75 mmol)のエタノール(10 ml)溶液に、オルトぎ酸トリエチル(1.187 ml, 7.13 mmol)を添加し、1.5時間加熱還流を行った。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することで化合物５７(0.95 g, 3.23 mmol, 68%)を灰色固体として得た。
化合物５７; 1H-NMR (CDCl3) δ:3.83 (s, 3H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).

【0150】

化合物５７(650 mg, 2.211 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(255 mg, 0.221 mmol)のジオキサン(5 ml)溶液にトリブチルエチニルすず(1.9 ml, 6.63 mmol)を添加し、１００℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物５８を含む粗成生物（0.6 g）を得た。

【0151】

化合物５８(140 mg, 0.721 mmol)のジオキサン(1.8 ml)と水(0.6 ml)の混合溶液に、2,6-ルチジン(0.17 ml, 1.442 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(617 mg, 2.88 mmol)、四酸化オスミウム(52.4 mg, 0.014 mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて、ろ過し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、化合物５９(140 mg)を粗生成物として得た。

【0152】

化合物５９(140 mg, 0.714 mmol)のメタノール(10 ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(32.4 mg, 0.856 mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチ後、酢酸エチルにて抽出した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することで化合物６０(75.0 mg, 0.378 mmol, 53%)を白色固体として得た。
化合物６０; 1H-NMR (DMSO-D6) δ:3.82 (s, 3H), 4.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).

【実施例12】

【0153】

【化52】

化合物６１(3.0 g, 19.59 mmol)のDMF(0.5 ml)溶液を０℃に冷却し、(2-ブロモエトキシ)tert-ブチルジメチルシラン(5.0 ml, 23.51 mmol)、水素化ナトリウム(0.705 g, 29.4 mmol)を添加し、０℃で1時間撹拌した。反応液を水でクエンチ後、ジエチルエーテルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物６２(3.2 g, 10.27 mmol, 52%)を無色液体として得た。
化合物６２; 1H-NMR (CDCl3) δ:-0.15 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 3.89 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H).

【0154】

ジイソプロピルアミン(0.28 ml, 1.93 mmol)のTHF (2.0 ml)溶液を０℃に冷却し、n-ブチルリチウム(1.2 ml, 1.93 mmol)を添加し、０℃で１５分撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、化合物６２(500 mg, 1.605 mmol)のTHF溶液(1.0 ml)を添加して１時間撹拌した。N-ホルミル-N-メチルアニリン(0.30 ml, 2.408 mmol)を添加し、−７８℃で１時間撹拌した。反応液を水でクエンチ後、室温まで昇温し、酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物６３(240 mg, 0.707 mmol, 44%)を白色固体として得た。
化合物６３; 1H-NMR (CDCl3) δ:-0.15 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 3.90 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H).

【0155】

化合物６３(240 mg, 0.707 mmol)のメタノール(2.0 ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(40.1 mg, 1.061 mmol)を添加し、室温で30分撹拌した。反応液を水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出した。反応液を減圧濃縮し、化合物６４(200 mg, 0.586 mmol, 83%)を無色液体として得た。
化合物６４; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.15 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

【0156】

以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、ＮＭＲまたはＬＣ／ＭＳの測定結果を示した。

【0157】

【表1】

【0158】

【表2】

【0159】

【表3】

【0160】

【表4】

【0161】

【表5】

【0162】

【表6】

【0163】

【表7】

【0164】

【表8】

【0165】

【表9】

【0166】

【表10】

【0167】

【表11】

【0168】

【表12】

【0169】

【表13】

【0170】

【表14】

【0171】

【表15】

【0172】

【表16】

【0173】

【表17】

【0174】

【表18】

【0175】

【表19】

【0176】

【表20】

【0177】

【表21】

【0178】

【表22】

【0179】

【表23】

【0180】

【表24】

【0181】

【表25】

【0182】

【表26】

【0183】

【表27】

【0184】

【表28】

【0185】

【表29】

【0186】

【表30】

【0187】

【表31】

【0188】

【表32】

【0189】

【表33】

【0190】

【表34】

【0191】

【表35】

【0192】

【表36】

【0193】

【表37】

【0194】

【表38】

【0195】

【表39】

【0196】

【表40】

【0197】

【表41】

【0198】

【表42】

【0199】

【表43】

【0200】

【表44】

【0201】

【表45】

【0202】

【表46】

【0203】

【表47】

【0204】

【表48】

【0205】

【表49】

【0206】

【表50】

【0207】

【表51】

【0208】

【表52】

【0209】

【表53】

【0210】

【表54】

【0211】

【表55】

【0212】

【表56】

【0213】

【表57】

【0214】

【表58】

【0215】

【表59】

【0216】

【表60】

【0217】

【表61】

【0218】

【表62】

【0219】

【表63】

【0220】

【表64】

【0221】

【表65】

【0222】

【表66】

【0223】

【表67】

【0224】

【表68】

【0225】

【表69】

【0226】

【表70】

【0227】

【表71】

【0228】

【表72】

【0229】

【表73】

【0230】

【表74】

【0231】

【表75】

【0232】

【表76】

【0233】

【表77】

【0234】

【表78】

【0235】

【表79】

【0236】

【表80】

【0237】

【表81】

【0238】

【表82】

【0239】

【表83】

【0240】

【表84】

【0241】

【表85】

【0242】

【表86】

【0243】

【表87】

【0244】

【表88】

【0245】

【表89】

【0246】

【表90】

【0247】

【表91】

【0248】

【表92】

【0249】

【表93】

【0250】

【表94】

【0251】

【表95】

【0252】

【表96】

【0253】

【表97】

【0254】

【表98】

【0255】

【表99】

【0256】

【表100】

【0257】

【表101】

【0258】

【表102】

【0259】

【表103】

【0260】

上記実施例と同様に、本発明化合物として、例えば、以下の化合物も合成することができる。

【化53】

ここで、Ｘとしては、−Ｏ−が挙げられる。
ここで、Ｙとしては、以下の置換基が挙げられる。

【化54】

ここで、Ｚとしては、−ＣＨ＝または−Ｎ＝が挙げられる。
ここで、Ｒ^１としては、Ｈが挙げられる。
ここで、Ｒ^２としては、以下の置換基が挙げられる。

【化55】

ここで、Ｒ^３としては、Ｈ、ＦまたはＣｌが挙げられる。
ここで、Ｒ^４としては、Ｈが挙げられる。

【0261】

AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例１）
50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl、 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトールからなる緩衝液に2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα1β1γ1酵素（カルナバイオサイエンス社製）を添加し、DMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 ｍM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。

【0262】

ヒトAMPKα2β2γ1の調製法
ヒトAMPKβ2 (NM_005399.3)とヒトAMPKα2 (NM_006252.3)の全長cDNAをpETDuet-1ベクターのMCS1、MCS2へ挿入し、ヒトAMPKβ2とヒトAMPKα2（5'末端に6xHisタグ付加）発現プラスミドを作製した。ヒトAMPKγ1(NM_002733.3)全長cDNAをpET28b(+)へ挿入した発現プラスミドと合わせてBL21 CodonPlus(DE3)-RILへ共導入し、発現菌株を得た。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収しHistrap FFカラム（GE）、RESOUECE Qカラム（GE）に供し、1.8L培養液から3種のサブユニットを含む精製試料12.5mgを調製した。

【0263】

AMPKに活性を付与するために使用するヒトCaMKK2の調製法
ヒトCAMKKβ全長cDNA (NM_172226.1)をpGEX-6P-3に挿入した発現ベクターをBL21 Star(DE3)へ導入した。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収し、GSTrapFFカラム（GE）に供し、720ml培養液から、14mgのGST融合CAMKKβを調製した。

【0264】

AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例２）
大腸菌で調製されたヒトAMPKα2β2γ1はリン酸化されておらず活性を示さないため、前処理としてリン酸化処理を行った。
2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα2β2γ1と1時間でAMPKに十分活性を付与できる量のCaMKK2を50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 5 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、1 mM ジチオスレイトール、0.2 mM ATPからなる緩衝液中に混合し、25℃で1〜1.5時間静置し、十分にAMPKのリン酸化を行なった。
次にリン酸化処理を行なった酵素液にDMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。

【0265】

試験例２の結果を以下に示す。
化合物（Ｉ−１−１）：ＥＣ１５０＝３４００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２１７％
化合物（Ｉ−１−６）：ＥＣ１５０＝３１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６２１％
化合物（Ｉ−１−７）：ＥＣ１５０＝４１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５６４％
化合物（Ｉ−１−１１）：ＥＣ１５０＝２００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５２２％
化合物（Ｉ−１−１２）：ＥＣ１５０＝１５００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３６２％
化合物（Ｉ−１−２４）：ＥＣ１５０＝４２００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３５０％
化合物（Ｉ−１−４９）：ＥＣ１５０＝２７００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３５７％
化合物（Ｉ−１−５１）：ＥＣ１５０＝２４００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３０２％
化合物（Ｉ−１−５２）：ＥＣ１５０＝５．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７１７％
化合物（Ｉ−１−６４）：ＥＣ１５０＝４７０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９０％
化合物（Ｉ−２−３）：ＥＣ１５０＝８．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６１２％
化合物（Ｉ−２−８）：ＥＣ１５０＝９．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５４５％
化合物（Ｉ−２−９）：ＥＣ１５０＝１７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５７２％
化合物（Ｉ−２−２０）：ＥＣ１５０＝６１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３６０％
化合物（Ｉ−２−２１）：ＥＣ１５０＝１０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４８２％
化合物（Ｉ−２−２２）：ＥＣ１５０＝３．０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９５％
化合物（Ｉ−３−２１）：ＥＣ１５０＝１１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０９％
化合物（Ｉ−３−２３）：ＥＣ１５０＝１．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５３２％
化合物（Ｉ−３−２７）：ＥＣ１５０＝１８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４６２％
化合物（Ｉ−３−３２）：ＥＣ１５０＝１６０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３２１％
化合物（Ｉ−３−６５）：ＥＣ１５０＝５１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３５８％
化合物（Ｉ−３−７０）：ＥＣ１５０＝６．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７０７％
化合物（Ｉ−３−９１）：ＥＣ１５０＝４．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５３％
化合物（Ｉ−３−１０１）：ＥＣ１５０＝３．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９０％
化合物（Ｉ−３−１０９）：ＥＣ１５０＝１９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０５％
化合物（Ｉ−３−１１４）：ＥＣ１５０＝２．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６８４％
化合物（Ｉ−３−１１７）：ＥＣ１５０＝４０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７１８％
化合物（Ｉ−３−１１８）：ＥＣ１５０＝７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９２５％
化合物（Ｉ−３−１２５）：ＥＣ１５０＝２．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８７４％
化合物（Ｉ−３−１３２）：ＥＣ１５０＝３．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝１０２０％
化合物（Ｉ−３−１３４）：ＥＣ１５０＝２１０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８３１％
化合物（Ｉ−３−１６４）：ＥＣ１５０＝０．８６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９９２％
化合物（Ｉ−３−１６９）：ＥＣ１５０＝２．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９４６％
化合物（Ｉ−３−２０３）：ＥＣ１５０＝４６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３４８％
化合物（Ｉ−３−２０４）：ＥＣ１５０＝０．４９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８５６％
化合物（Ｉ−３−２１６）：ＥＣ１５０＝０．６４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９０６％
化合物（Ｉ−３−２２０）：ＥＣ１５０＝２０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８６１％
化合物（Ｉ−３−２２４）：ＥＣ１５０＝４１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７８１％
化合物（Ｉ−３−２２７）：ＥＣ１５０＝０．４９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８５５％
化合物（Ｉ−３−２３４）：ＥＣ１５０＝０．４６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８５４％
化合物（Ｉ−３−２４２）：ＥＣ１５０＝０．９２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９１７％
化合物（Ｉ−３−２４５）：ＥＣ１５０＝０．９２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７４９％
化合物（Ｉ−３−２６３）：ＥＣ１５０＝１．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６９５％
化合物（Ｉ−３−２８７）：ＥＣ１５０＝４．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７０１％
化合物（Ｉ−３−２９２）：ＥＣ１５０＝１．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８２７％
化合物（Ｉ−３−３２７）：ＥＣ１５０＝０．９５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８２８％
化合物（Ｉ−３−３５９）：ＥＣ１５０＝０．６６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９２８％
化合物（Ｉ−３−３６３）：ＥＣ１５０＝１６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６９３％
化合物（Ｉ−３−３６６）：ＥＣ１５０＝０．３８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８７１％
化合物（Ｉ−３−３６７）：ＥＣ１５０＝０．７５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８７０％
化合物（Ｉ−４−１）：ＥＣ１５０＝１９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９８５％
化合物（Ｉ−４−６）：ＥＣ１５０＝０．５９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９５１％
化合物（Ｉ−４−９）：ＥＣ１５０＝１４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７３５％
化合物（Ｉ−４−１１）：ＥＣ１５０＝１．００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９５４％
化合物（Ｉ−４−２１）：ＥＣ１５０＝５．０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝９３６％
化合物（Ｉ−４−２３）：ＥＣ１５０＝０．８３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８６９％
化合物（Ｉ−４−３６）：ＥＣ１５０＝３．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７６０％

【0266】

本発明化合物は、AMPKα1トリマーおよび／またはAMPKα２トリマーに対して優れた活性化作用を有する。

【0267】

医薬としての有用性については、以下の試験などで調べることができる。
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。

【0268】

反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。

【0269】

９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始させた。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）

【0270】

薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ_５０を算出した。ＩＣ_５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とした。

【0271】

ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。

【0272】

反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。

【0273】

96穴プレートに反応溶液として、50mM Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止させた。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。

【0274】

薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ_５０を算出した。

【0275】

ＦＡＴ試験
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K₂HPO₄：3.5 g/L、 KH₂PO₄：1 g/L、 (NH₄)₂SO₄：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO₄・7H₂0：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。

【0276】

溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。

【0277】

代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。

【0278】

ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50ｍｍｏｌ／Ｌ tris-HCl pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mM UDP-グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。

【0279】

ｈＥＲＧ試験
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K⁺電流 (I_Kr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるI_Krを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH₂PO₄: 0.3 mmol/L、CaCl₂・2H₂O: 1.8 mmol/L、 MgCl₂・6H₂O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたI_Krから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のI_Krへの影響を評価した。

【0280】

粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。

【0281】

ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与 １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与 ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。

【0282】

以下に製剤例を示す。
製剤例１ 錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。

【0283】

製剤例２ カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。

【0284】

製剤例３ 顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。

【0285】

製剤例４ 口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後、打錠して口腔内崩壊錠とする。

【0286】

製剤例５ ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。

【0287】

製剤例６ 注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。

【0288】

製剤例７ 点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。

【0289】

製剤例８ 吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。

【0290】

製剤例９ 軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。

【0291】

製剤例１０ 貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。

【産業上の利用可能性】

【0292】

以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＡＭＰＫ活性化作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧治療薬として非常に有用である。