特許 6373755 不妊症治療用経腟ホスホジエステラーゼ阻害剤含有医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6373755

(24)【登録日】2018年7月27日

(45)【発行日】2018年8月15日

(54)【発明の名称】不妊症治療用経腟ホスホジエステラーゼ阻害剤含有医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20180806BHJP

   A61K 9/02 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/4015 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/522 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180806BHJP

【ＦＩ】

   A61K45/00

   A61K9/02

   A61K9/06

   A61K9/10

   A61K9/12

   A61K9/20

   A61K31/4015

   A61K31/437

   A61K31/444

   A61K31/522

   A61K47/02

   A61K47/10

   A61K47/18

   A61K47/32

   A61P15/08

   A61P43/00 111

【請求項の数】13

【全頁数】17

(21)【出願番号】特願2014-516401(P2014-516401)

(86)(22)【出願日】2012年6月20日

(65)【公表番号】特表2014-518221(P2014-518221A)

(43)【公表日】2014年7月28日

(86)【国際出願番号】ES2012070453

(87)【国際公開番号】WO2012175775

(87)【国際公開日】20121227

【審査請求日】2015年4月13日

【審判番号】不服2017-1589(P2017-1589/J1)

【審判請求日】2017年2月3日

(31)【優先権主張番号】P201131059

(32)【優先日】2011年6月23日

(33)【優先権主張国】ES

(73)【特許権者】

【識別番号】515041239

【氏名又は名称】プロクレア ビーシーエヌ ソシエダッド リミタダ

(74)【代理人】

【識別番号】110001210

【氏名又は名称】特許業務法人ＹＫＩ国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】パルディナ パレハ マリア カルメン

(72)【発明者】

【氏名】ヴァス−ロメロ ウニャ ミゲル アンゲル

【合議体】

【審判長】 蔵野 雅昭

【審判官】 淺野 美奈

【審判官】 穴吹 智子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５１１４９１号公報

【文献】 特表２００５−５２４６３４号公報

【文献】 特開昭５２−１５６９１３号公報

【文献】 特開昭６２−２３４０１７号公報

【文献】 特表２００４−５１７０３６号公報

【文献】 欧州特許出願公開第１４７３０３４号明細書

【文献】 西独国特許出願公開第１９８０１４３８号明細書

【文献】 国際公開第２０１０／０８３２３９号

【文献】 Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ， ２００２， ｖｏｌ．７７， Ｎｏ．４， ｐ．８４６−８４７

【文献】 Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ， １９９６， ｖｏｌ．１１， Ｎｏ．６， ｐ．１２３６−１２３９

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K45

A61K31

Ｃａｐｌｕｓ， ＲＥＧＩＳＴＲＹ， ＭＥＤＬＩＮＥ， ＢＩＯＳＩＳ， ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

不妊症のカップルの治療に使用される、経腟投与用の親水性ゲル形状の医薬組成物であって、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ポリヒドロキシアルコール、水、カルボマ及びアルカリ剤を含んでなり、
前記ホスホジエステラーゼ阻害剤が、ペントキシフィリン、ロリプラム、ミルリノン及びイブジラストからなる群より選択され、
前記不妊症が実質的に男性不妊症を原因とするものであり、
性交の前及び／又は後に経腟投与されることを特徴とする医薬組成物。

【請求項2】

請求項１記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ阻害剤がペントキシフィリンであることを特徴とする医薬組成物。

【請求項3】

請求項１または２に記載の医薬組成物であって、前記ポリヒドロキシアルコールが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、１，２，６−ヘキサントリオール、ソルビトール、ポリエチレングリコール１００（ＰＥＧ１００）、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ２００）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）及びポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）からなる群より選択されることを特徴とする医薬組成物。

【請求項4】

請求項３記載の医薬組成物であって、前記ポリヒドロキシアルコールがプロピレングリコールであることを特徴とする医薬組成物。

【請求項5】

請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記カルボマが、０．５重量／容量％、且つｐＨ値６から１１のカルボマ水溶液にて測定した場合に、２５０００から７０００００ｍＰａｓからなる粘度を有することを特徴とする医薬組成物。

【請求項6】

請求項５記載の医薬組成物であって、前記カルボマが、０．５重量／容量％、且つｐＨ値６から１１のカルボマ水溶液にて測定した場合に、４００００から６００００ｍＰａｓからなる粘度を有することを特徴とする医薬組成物。

【請求項7】

請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記アルカリ剤が、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、ボラックス、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、アンモニア、重炭酸ナトリウム、アミノメチルプロパノール、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、トロメタミン、エトキシル化ココアミン（コカミンＰＥＧ１５）、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、及びトリエタノールアミンからなる群より選択されることを特徴とする医薬組成物。

【請求項8】

請求項７記載の医薬組成物であって、前記アルカリ剤がトリエタノールアミンであることを特徴とする医薬組成物。

【請求項9】

請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ阻害剤の重量比が２％から１０％からなることを特徴とする医薬組成物。

【請求項10】

請求項９記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、重量比で２％から１０％からなるホスホジエステラーゼ阻害剤、重量比で２％から１５％からなるプロピレングリコール、重量比で０．５％から２％からなるカルボマ、重量比で０．１％から１％からなるトリエタノールアミン、及び重量比で７５％から９５％からなる水を含んでなることを特徴とする医薬組成物。

【請求項11】

請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が５．５から７．５からなるｐＨを有することを特徴とする医薬組成物。

【請求項12】

キットであって、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物、及びその投与についての説明書を含むことを特徴とするキット。

【請求項13】

請求項１２記載のキットであって、前記キットがその各々に２００ｍｇから８００ｍｇの単回投与量のホスホジエステラーゼ阻害剤を３回分含むことを特徴とするキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は不妊症治療の侵襲介助生殖法の代替方法であって、ホスホジエステラーゼ阻害剤を経腟投与することによる方法に関する。

【背景技術】

【0002】

先進国においては、子供をもうけたいと願うカップルの約１５％が、その願いをかなえるのが困難であると推定されている。カップルが、少なくとも１２カ月間、避妊せずに性的関係をもっても懐胎し得なかった場合、そのカップルは不妊症であると見做される。例えば、ドールらが文献［Ｄｏｈｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｍａｌｅ Ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ（男性不妊症に関するガイドライン）（２０１０年最新版）ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ（欧州泌尿器学会）出版］に記載しているように、不妊症カップルの約５０％に男性の不妊因子が見出されると推定されている。男性不妊症は、主として、精液の性質の劣ることを原因としており、その原因は非常に様々である。それ故、事実上、男性不妊症の原因は多くの場合未知であり、しばしば特発性不妊症と言われる。これらの事例においては、経験的な医療が頼りとされるが、当該治療は時間のかかる傾向があって、しかも有効性が様々であり、また長期に渡る経口薬物治療と関連する副作用のリスクを常に伴う。従って、これらのカップルにとって最善の選択肢は、子供をもつために試みる介助生殖法に頼ることである、と多くの場合に考えられる。

【0003】

不妊カップルが頼りとする傾向のある介助生殖法は、夫婦間人工授精（ＣＡＩ）及び体外受精（ＩＶＦ）である。ＣＡＩはカップルの精液それ自体をあらかじめ子宮内経路で精子受精能獲得のプロセスに付して、精子が卵子受精能を獲得するようにして受精させることからなる。ＩＶＦは女性から卵母細胞を抽出し、予め能力獲得させたパートナーからの精子を体外受精させることに基づく。

【0004】

介助生殖法は、過去１０年にわたって、我々の社会で極一般的な慣行となっているが、それらはなお一連の欠点を有している。

【0005】

先ず、介助生殖法は侵襲的方法であり、受胎を達成するためには必ず医療の介入を必要とし、またカップルにとっては厄介な問題となり得るものであって、さらにはカップル間の自発的な性行為の結果である妊娠を必然的に中断するという現実もある。さらに、当該方法は高額の費用がかかり、またその成功率は中程度である。それ故、ヘルナンデッツらの文献［Ｈｅｒｎaｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇｉｓｔｒｏ ｄｅ ＩＡＣ−ＩＡＤ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｄａｄ Ｅｓｐａnｏｌａ ｄｅ Ｆｅｒｔｉｌｉｄａｄ（ＣＡＩ−ＡＩＤ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｐａｎｉｓｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ（ＣＡＩ−ＡＩＤ登録スペイン受精能学会））．２００３年、Ｒｅｖｉｓｔａ Ｉｂｅｒｏａｍｅｒｉｃａｎａ ｄｅ Ｆｅｒｔｉｌｉｄａｄ ｙ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｃｉoｎ Ｈｕｍａｎａ（Ｉｂｅｒｏａｍｅｒｉｃａｎ Ｍａｇａｚｉｎｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ（イベロアメリカ・ヒト受精能と生殖誌）），２００７，２４（４）：２２９−２４０］は、例えば、スペイン受精能学会が２００３年にスペイン全土９５ヵ所の施設から提供されたデータから収集した授精登録簿（夫婦間人工授精ＣＡＩ及びドナーによる人工授精又はＡＩＤ）からのデータを編集したものであり、そこで観察されることは、カップル授精又はＣＡＩの場合、妊娠率は１４．７％であるということである。上記の理由のため、多くのカップルは介助生殖法を受けることに乗り気ではないことが分かる。

【0006】

介助生殖法の範囲内において、従来技術は、非特異的ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤であるペントキシフィリンの体外使用について記載しているが、それは当該方法で使用しようとする精子の受精能獲得を改善する目的で、その精子運動能の能力改善のために精子サンプルを処理するものであり、体外授精のため、または人工授精のための方法である。これらはミナスらの文献［Ｍｉｎｈａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ ｉｎ ｓｅｍｅｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ ｉｎｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ（子宮内授精用の精液標品におけるペントキシフィリンの有効性），Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．，１９９６，１１（６）：１２３６−９］に記載されている。

【0007】

同様に、精液抽出物における選択的ホスホジエステラーゼＰＤＥ１及びＰＤＥ４阻害剤のインビトロ作用も検討されている。フィッシュらの文献によると、選択的ＰＤＥ４阻害剤は精液の運動性を増大するが、一方選択的ＰＤＥ１阻害剤はアクロソームの反応を促進する［Ｆｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ ａｃｒｏｓｏｍｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｐｅｒｍａｔｏｚｏａ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｙｐｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ヒト精子における運動性とアクロソーム反応の増強；タイプ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤による差別的活性化），Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．１９９８；１３（５）：１２４８−５４］。

【0008】

他方、アパラシオらによる文献［Ａｐａｒｉｃｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ（ＢＬ１９１）ｂｙ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｓｔｈｅｎｏｚｏｏｓｐｅｒｍｉａ（精子無力症の治療における経口投与によるペントキシフィリン（ＢＬ１９１）），Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ，１９８０，１２（３）：２２８−３１］は、精子無力症もしくは低精子運動性の男性の治療に、ペントキシフィリンを経口投与したと記載している。当該文献は、高用量のペントキシフィリンを精子無力症の男性１５人の１群に、１日１２００ｍｇ、４カ月間投与した研究について記載している。治療した被験者の精子運動性の実質的な改善が観察され、治療後、２人の妊娠（１３．３％）が認められた。しかし、経口ペントキシフィリンによる治療は、一般にいずれもの連続的薬理学治療で起こるように、ある種の有害作用のリスクを引き起こすが、特に、例えば、起こり得る副作用として、ペントキシフィリンは低血圧及び不整脈を誘発し得ることが記載されている。スペイン特許出願ＥＳ−Ａ−２２４５６０９号明細書は、ペントキシフィリン又はその代謝産物が突然変異誘発作用を惹き起こし得ると記載している。

【0009】

国際特許出願ＷＯ−Ａ−２００４／０３７２６２号明細書は、女性の性欲増進を目的とするホスホジエステラーゼ阻害剤の経腟投与について記載している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】スペイン特許出願公開第２２４５６０９号明細書

【特許文献2】国際公開第２００４／０３７２６２号パンフレット

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Ｄｏｈｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｍａｌｅ Ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ（男性不妊症に関するガイドライン）（２０１０年最新版）ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ（欧州泌尿器学会）出版

【非特許文献2】Ｈｅｒｎaｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇｉｓｔｒｏ ｄｅ ＩＡＣ−ＩＡＤ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｄａｄ Ｅｓｐａnｏｌａ ｄｅ Ｆｅｒｔｉｌｉｄａｄ（ＣＡＩ−ＡＩＤ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｐａｎｉｓｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ（ＣＡＩ−ＡＩＤ登録スペイン受精能学会））．２００３年、Ｒｅｖｉｓｔａ Ｉｂｅｒｏａｍｅｒｉｃａｎａ ｄｅ Ｆｅｒｔｉｌｉｄａｄ ｙ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｃｉoｎ Ｈｕｍａｎａ（Ｉｂｅｒｏａｍｅｒｉｃａｎ Ｍａｇａｚｉｎｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ（イベロアメリカ・ヒト受精能と生殖誌）），２００７，２４（４）：２２９−２４０

【非特許文献3】Ｍｉｎｈａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ ｉｎ ｓｅｍｅｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ ｉｎｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ（子宮内授精用の精液標品におけるペントキシフィリンの有効性），Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．，１９９６，１１（６）：１２３６−９

【非特許文献4】Ｆｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ ａｃｒｏｓｏｍｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｐｅｒｍａｔｏｚｏａ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｙｐｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ヒト精子における運動性とアクロソーム反応の増強；タイプ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤による差別的活性化），Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．１９９８；１３（５）：１２４８−５４

【非特許文献5】Ａｐａｒｉｃｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ（ＢＬ１９１）ｂｙ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｓｔｈｅｎｏｚｏｏｓｐｅｒｍｉａ（精子無力症の治療における経口投与によるペントキシフィリン（ＢＬ１９１）），Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ，１９８０，１２（３）：２２８−３１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

従って、カップル不妊症を治療するための代替法を提供する必要性がなお存在するが、その方法は使用が簡単で、非侵襲性であり、カップルの性的関係と自然な妊娠過程を尊重する一方で、有効であり、安全であり、そして経済的である方法である。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明の目的は、ホスホジエステラーゼ阻害剤の使用であって、不妊症カップルの経腟治療を企図する医薬の調製のために使用することである。

【0014】

本発明の別の目的は、不妊症カップルの経腟治療に使用するホスホジエステラーゼ阻害剤である。

【0015】

本発明の別の目的は、ホスホジエステラーゼ阻害剤の医薬組成物である。

【0016】

本発明の別の目的は、ホスホジエステラーゼ阻害剤の組成物を含むキットである。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明の目的は、不妊症カップルの治療に使用するために経腟的に投与するホスホジエステラーゼ阻害剤を提供することにある。

【0018】

本発明者らは経腟投与によるホスホジエステラーゼ阻害剤の新規使用法を開発したが、この方法は、不妊症治療に有意に有効であり、安全、経済的、且つ使用し易い治療方を提供し、従って、介助生殖法の効果的な非侵襲的代替法を構成する。

【0019】

［ホスホジエステラーゼ阻害剤］
ホスホジエステラーゼ阻害剤は環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）のファミリの酵素作用を阻害する一群の薬物であり、該酵素は環状ヌクレオチド一リン酸ｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）及びｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）の内部リン酸エステル結合の加水分解を触媒する酵素である。従って、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、第二の細胞間メッセンジャｃＡＭＰとｃＧＭＰの代謝を阻害するように作用する。

【0020】

ホスホジエステラーゼファミリは、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）からホスホジエステラーゼ１１（ＰＤＥ１１）として配列の知られる１１グループから形成されている。かかる薬物は選択的な阻害剤である、すなわち、当該グループの一部を特異的に阻害する薬物、ならびに非特異的もしくは非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤として知られる他の薬物、すなわち、２種以上のホスホジエステラーゼを同時に阻害する薬物が記載されている。

【0021】

本発明の範囲内において、用語ホスホジエステラーゼ阻害剤は、当該酵素群のいずれの阻害性薬物も含み、非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤及び該ホスホジエステラーゼＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０もしくはＰＤＥ１１のいずれかの選択阻害剤、ならびに２種以上のホスホジエステラーゼ阻害剤の混合物を包含する。

【0022】

本発明の範囲内での使用に適する選択的阻害剤は、例えば、選択的ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）阻害剤、例えば、ビンポセチン（ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎｅ）など、選択的ホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）阻害剤、例えば、ＥＨＮＡ（エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン）など、選択的ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）阻害剤、例えば、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、アムリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、エノキシモン（ｅｎｏｘｙｍｏｎｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）又はサイロスタミド（ｃｙｌｏｓｔａｍｉｄｅ）など、選択的ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、例えば、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、デンブフィリン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）及びロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）など、又は選択的ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤、例えば、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）又はバルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）などである。もっとも、後者は、ＰＤＥ５及びＰＤＥ６が構造的に関係しているため、ホスホジエステラーゼ６とも相互作用する。

【0023】

本発明の範囲内で使用に適する非特異的阻害剤は、例えば、ペントキシフィリン、テオフィリン、テオブロミン、イブジラスト、パパベリン、及び３−イソブチル−１−メチルキサンチンなどである。

【0024】

本発明の好適な実施態様において、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）阻害剤、ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤及び非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、及びその組合せからなる群より選択される。

【0025】

より好適な実施態様において、該ホスホジエステラーゼ阻害剤はペントキシフィリン、ロリプラム、ミルリノン及びイブジラストからなる群より選択される。

【0026】

本発明の特に好適な実施態様において、該ホスホジエステラーゼ阻害剤はペントキシフィリンである。

【0027】

ロリプラムは、該製品４−（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノンに命名された国際一般名（ＩＮＮ）であり、選択的ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤である。

【0028】

ロリプラムは、例えば、ベルギー特許ＢＥ−Ａ−８２６９２３号明細書に記載されたとおりに調製し得る。

【0029】

ミルリノンは、該製品１，６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ−（３，４’−ビピリジン）−５−カルボニトリルに命名された国際一般名（ＩＮＮ）であり、選択的ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）阻害剤である。

【0030】

ミルリノンは、例えば、ベルギー特許ＢＥ−Ａ−８８６３３６号明細書に記載されたとおりに調製し得る。

【0031】

イブジラストは、該製品２−メチル−１−（２−（１−メチルエチル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリジン−３−イル）−１−プロパノンに命名された国際一般名（ＩＮＮ）である。このものはホスホジエステラーゼ３、４、１０及び１１を阻害する非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤である。

【0032】

イブジラストは、ドイツ特許ＤＥ−Ａ−２３１５８０１号明細書に記載されているとおりに調製し得る。

【0033】

ペントキシフィリンは、該製品３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに命名された国際一般名（ＩＮＮ）であり、キサンチン類、特にメチルキサンチン類のグループに属する薬物である。

【0034】

ペントキシフィリンは何年もの間、末梢動脈疾患及び循環系障害の治療のために市販されているが、その血流動態性は血液の粘性を低下させ、その結果、末梢の血液循環を改善して静脈回帰を高めることができる。

【0035】

同様に、ペントキシフィリンは非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤としての薬理学的作用を有し、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１〜５を阻害し得ることが知られているが、例えば、メスキーニらの文献［Ｍｅｓｋｉｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｓｏｍｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｘａｎｔｈｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｏｎ ｔｈｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（末梢微小循環に対し薬理学的に活性な関連するキサンチン誘導体のホスホジエステラーゼ阻害プロフィール）．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４；４７（５）：７８１−８］に記載されている。

【0036】

ペントキシフィリンは、例えば、米国特許ＵＳ−Ａ−３４２２１０７号明細書の記載どおりに調製し得る。

【0037】

本発明の文脈において、ホスホジエステラーゼ阻害剤は広い意味で解釈され、各事例において、その可能な薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物を包含する。

【0038】

とりわけ、例えば、ロリプラム、ミルリノン、イブジラスト及びペントキシフィリンの名称はまたそれらの可能な塩及び／又は溶媒和物をも包含する。

【0039】

本発明によるホスホジエステラーゼ阻害剤は、これまでに確立されている長期にわたる投与ガイドラインに従って投与するのではなく、性行為と同時に、好ましくは女性の最大の受精可能時に迅速な処置法に従って投与する。

【0040】

本発明に従い経腟的に投与されるホスホジエステラーゼ阻害剤の投与量は、投与ごとにペントキシフィリンとして２００ｍｇから８００ｍｇであり、好ましくは、３００ｍｇから６００ｍｇ、より好ましくは、３５０ｍｇから４５０ｍｇ、さらにより好ましくは、ペントキシフィリンとして４００ｍｇである。

【0041】

［不妊症］
カップル受精能とは、正常な性的活動を介して健常な子孫をもち得るカップルの能力と定義される。

【0042】

対照的に、カップル不妊症は、子供をもうけようとして、ある特定の時期にそうしようと試み続けてもカップルが無能力であることと定義される。

【0043】

ＷＨＯ（世界保健機関）の定義に従うと、不妊症は、１年の期間以内に妊娠するために避妊法を使用していない性的に活動的なカップルが妊娠し得ないことである。生殖医療の範囲内で、この期間は、通常、女性が３５歳以上である場合に６ヶ月に短縮される。

【0044】

男性の不妊因子は、不妊カップルの約５０％に見出されると推定されている。男性の不妊症は、殆どの場合、精液の特性におけるある種の異常を原因としているが、時には、他の原因、例えば、生殖路の異常もしくは障碍、または勃起不全もしくは性的機能障害などにも起因する。

【0045】

本発明の範囲において、男性不妊症又は男性由来の不妊症は、精液の特性におけるある種の異常、例えば、低精子含量（乏精子症）、低精子運動性（精子無力症）、異常形態（奇形精子症）、又は上記作用の組み合わせ（乏精子奇形精子症）の存在に起因する不妊症をいう。

【0046】

本発明の範囲において、“不妊症カップルの治療”という表現は、避妊法を使用しておらず、また正常と考えられる期間、通常、先に定義した１年もしくは６ヶ月の後に妊娠しなかった性的に活動的なカップルの不妊症治療をいうか、又は妊娠するように仕向けて以来時間が経過したにも拘わらず、精液に異常をもつために、男性が男性不妊症と診断されているカップルの治療をいう。

【0047】

本発明の好適な実施態様において、ホスホジエステラーゼ阻害剤の使用は、実質的に男性不妊症を原因とする不妊症カップルの治療のため、より好ましくは精液特性の異常によるもの、さらにより好ましくは精子無力症によるものの治療のために必要とされる。

【0048】

本発明の範囲において、不妊症カップルに、又は不妊症に適用される用語“治療”とは、当該不妊症を原因とする影響を治療しようとすることをいい、具体的には、妊娠してさらに子孫を残そうとするカップルの試行をいう。

【0049】

同様に、本発明の範囲において、用語“不妊症”は、“生殖不能”又は“生殖能力が正常より劣っていること”という用語と等価であると考えられる。

【0050】

本発明者らは、驚くべきことに、女性におけるホスホジエステラーゼ阻害剤の経腟投与が、高率の妊娠を達成させることを確認した。従って、例えば、実施例３に記載したペントキシフィリンによる研究結果で観察されるように、実質的に男性不妊症を原因とする不妊症のカップルにおいては、ペントキシフィリンの経腟投与により、２０％の割合で妊娠が達成された。この成功率は夫婦間人工授精によって得られる成功率（１４．７％）よりも有意に高く、またペントキシフィリンの経口投与の場合に記載されている成功率（１３．３％）と比べてもさらに高い。さらに有利な点は、この方法がより簡単且つ非侵襲的方法であって、如何なるタイプのアレルギ又は副作用をも引き起こすことがなく、また子宮頸管粘液の特性を維持し、さらに改善することである。

【0051】

一般に、本発明によるホスホジエステラーゼ阻害剤での治療対象となり得る不妊症カップルは、夫婦間人工授精によるか、又は体外受精による介助生殖法に付されるべき候補者であるが、当該侵襲的方法のいずれをも受けたくないカップルである。

【0052】

本発明によるホスホジエステラーゼ阻害剤の使用は、介助生殖法について言えば有利な選択肢である、その理由は、カップルの性的関係に配慮し、性交の自発性を変化させることなく性行為後に自然に懐妊することを可能とする非侵襲性の自己投与治療であるからである。さらに、この治療法は該介助生殖法よりも経済的である。

【0053】

ペントキシフィリンで経腟治療した女性の子宮頸部浸出液もしくは粘液を顕微鏡下に検査した後、製品投与から１５〜２０時間後、精子の能動性の質の改善を、精子無力症の事例と、正常精子の事例の双方において観察し、ＷＨＯの分類によるＡ型精子の有意な数、すなわち、２５μｍ／ｓより速い速度で直進移動する精子の数を計測する。

【0054】

同様に、当該試験では、子宮頸部の粘液特性の改善について、粘液の透明性、フィランシア（filancia）（フィラメント形成能）及び白血球素質により明らかにするが、その場合、生殖サイクルの不利な日であることもあり、あるいは女性が子宮頸部粘液の性質を否定的に変化させる排卵誘発剤での治療下にある場合もある。

【0055】

本発明の別の目的は不妊症カップルの治療法であって、ホスホジエステラーゼ阻害剤を膣内経路で女性に投与することを特徴とする方法である。

【0056】

本発明の使用法に従うと、該ホスホジエステラーゼ阻害剤は、適当な医薬組成物の形状で、膣腔内に導入しなければならない。この投与は、性行為と関連させて、好ましくは女性の最大妊娠可能日に合わせて実施し、性交の前及び／又は後に、好ましくは性交の直前又は直後に投与し得るが、該組成物の一分画を性交の前に投与し、そして別の分画を性交の後、好ましくは性交の直前及び直後に投与してもよい。ホスホジエステラーゼ阻害剤の組成物を２つの分画として投与する場合には、性交前に投与する分画は適用する総投与量に対して５％から５０％から構成され、性交直後に投与される分画は適用する総投与量に対して５０％から９５％から構成される。

【0057】

本発明の文脈において、用語“直前又は直後”とは、３０分を超えない時間、好ましくは１５分を超えない時間、さらにより好ましくは５分を超えない時間をいう。

【0058】

性交後、そして該製品適用後、好ましくは、女性は少なくとも１時間は仰向きのままでいる。

【0059】

より大きな治療効果を得るために推奨されことは、女性の受精力が最高となる日に治療を実施することである。これはカップルにより自制的方式で、例えば、彼らの月経周期の知識を通して、又はより授精可能な日の指標として膣粘液の特性を観察することにより、実施し得る。対照的に、最も受精可能な日はまた膣の超音波診断によっても決定し得る。

【0060】

ゲルは３回の異なる周期で、又は数日の同じ周期で投与することができる。

【0061】

本発明の別の実施態様において、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、排卵誘発剤と組み合わせて投与することができる。排卵誘発剤は、例えば、クロミフェン、ヒトゴナドトロピン、又はヒト組換えゴナドトロピンである。

【0062】

本発明の別の実施態様において、経腟ホスホジエステラーゼ阻害剤は、人工授精法の補助手段として、その成功チャンスを増大させる目的で、すなわち、妊娠達成のチャンスを増大させる目的で使用することができる。この場合、ホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する特定量の組成物は、好ましくは、半固体の組成物であって、クリーム、軟膏、もしくはゲルの形状であり、子宮内授精を実施した後に、子宮頸管を閉塞するある種のキューポラ（カップ型の構造物）で適用する。ホスホジエステラーゼ阻害剤の半固体組成物は、場合により、プラスチック製のキューポラの中で失われる可能性のある精子を閉塞する閉鎖ストッパとして作用し、一方、同時に子宮内膜腔に向かって再度上方移動する精子の再活性化を可能とする。他の実施態様においては、ホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する医薬組成物の一定量を膣基底部に容れるが、プラスチック製キューポラの子宮頸部での使用は無視される。

【0063】

［ホスホジエステラーゼ阻害剤の経腟組成物］
本発明の目的は、経腟投与用の医薬組成物であって、ホスホジエステラーゼ阻害剤及び少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含んでなり、不妊症カップルの治療に使用する組成物である。

【0064】

好適な実施態様において、該医薬組成物はホスホジエステラーゼ阻害剤を含んでなり、該阻害剤はホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）阻害剤、ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤及び非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、及びその組合せからなる群より選択されるホスホジエステラーゼ阻害剤を含んでなる。

【0065】

より好適な実施態様において、該医薬組成物はホスホジエステラーゼ阻害剤を含んでなり、該阻害剤はペントキシフィリン、ロリプラム、ミルリノン及びイブジラストからなる群より選択される。

【0066】

とりわけ好適な実施態様において、該医薬組成物はペントキシフィリンを含んでなる。

【0067】

本発明の文脈において、用語“経腟投与”とは、“膣内投与”又は“膣投与”と等価であり、膣の内部に薬物を適用することをいい、典型的には膣内部の数センチメートル、好ましくは膣内部のできるだけ深い位置に適用する。

【0068】

殆どの経腟投与用形状は補助用具又は塗布具を必要とし、それによって当業者周知のように深部の挿入を達成する。

【0069】

経腟投与用の薬学的に許容される形状は、固体形状、例えば、オビュール（卵形剤）、膣坐剤又は膣錠など、ならびに半固体形状、例えば、クリーム、ゲル、軟膏、ペーストもしくは発泡剤など、あるいは一般に、水性もしくは非水性タイプの懸濁液又はエマルジョンである。当該医薬形状は、ホスホジエステラーゼ阻害剤を薬学的に許容される希釈担体に混合、溶解もしくは分散し、任意工程として、膣内投与用に薬学的にも許容される少なくとも１種の添加物を当業者既知の方法に従って加えることにより調製される。調製法については、例えば、製剤工学マニュアル、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０aｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０００［ＩＳＢＮ：０−６８３−３０６４７２］に記載されている。経腟投与に適するこれらの薬学的に許容される形状の調製に適する担体及び／又は添加剤は、例えば、ロウらの著作［Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，４aｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２００３］［ＩＳＢＮ：０−８５３６９−４７２−９］に記載されている。

【0070】

従って、例えば、膣錠の調製に適する担体は、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、セルロースもしくはセルロース誘導体、とりわけ、その組合せである。膣錠は、好ましくは、崩壊剤を含有し、より好ましくは炭酸塩をもつ発泡ベース及び有機酸、例えば、クエン酸もしくは酒石酸などで製剤化する。

【0071】

膣坐剤及び膣オビュールは、例えば、グリセリン、カカオ脂、グリセロール−ゼラチン混合物、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、又は固体脂肪、例えば、トリグリセリド、ジグリセリド及びモノグリセリドの混合物で作られたウィテプソール（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ、登録商標）として知られる市販品、とりわけ、その混合物により調製することができる。

【0072】

クリームは、製剤工学の当業者周知のように、水中油（ｏ／ｗ）型又は油中水（ｗ／ｏ）型であってもよい半固体エマルションであり、油相、水相及び乳化剤から製剤化され得る。油相は担体で作製され、担体は、例えば、流動パラフィン又は植物油、例えば、ひまし油、アーモンド油、落花生油、ゴマ油、綿実油又はコーン油などであってもよい。

【0073】

軟膏は、溶解した有効成分を含有する半固体脂肪製剤であるか、又は分散剤の形状である。軟膏は種々の担体、例えば、パラフィン、プラスチベース（ポリエチレンと一連の炭化水素の混合物）、植物油、例えば、落花生油、ゴマ油、オリーブ油、綿実油、アーモンド油、コーン油、シリコーン又はポリエチレングリコール、とりわけ、その混合物で製剤化し得る。ペーストは軟膏と同様に調製されるが、より多くの不溶性固体物質を含有するため、より高い固体軟度を有する。

【0074】

発泡剤は当業者周知の方法に従い、通常、適切な担体、好ましくは植物油もしくは半合成油中で懸濁液を、増粘剤の存在下に調製し、次いで、当該懸濁液をバルブで閉じた容器に容れ、バルブから推進薬を導入することにより調製する。

【0075】

ゲル剤は液体から得られるが、液体に流動性剤又はゲル化剤を加えることによりゲル化する。本発明での使用に適する一部のゲル化剤は、例えば、カラゲナン、グアガム、トラガカント、イナゴマメガム、ペクチン、寒天、アルギン酸、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマ、及びポリエチレングリコールなどである。

【0076】

ゲル剤は疎水性であってもよく、これは油性ゲル（オレオゲル）としても知られ、その担体は流動パラフィンもしくは油である。あるいはゲル剤は親水性であってもよく、その場合の担体は、水、水溶性モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、もしくはヒドロアルコール性混合物である。

【0077】

本発明の範囲において、特に、水とポリヒドロキシアルコールとの組合せから好適に調製された親水性ゲル剤が取り分け好適である。

【0078】

本発明の別の目的は、経腟投与用の親水性ゲル形状の医薬組成物であって、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ポリヒドロキシアルコール、水、カルボマ及びアルカリ剤を含んでなることを特徴とする組成物である。

【0079】

該ホスホジエステラーゼ阻害剤は、好ましくは、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）阻害剤、ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤及び非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、及びその組合せからなる群より選択される。より好ましくは、該ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ペントキシフィリン、ロリプラム、ミルリノン及びイブジラストからなる群より選択される。さらにより好ましくは、該ホスホジエステラーゼ阻害剤はペントキシフィリンである。

【0080】

好適な実施態様において、該組成物は実質的にホスホジエステラーゼ阻害剤、ポリヒドロキシアルコール、水、カルボマ、アルカリ剤及び保存剤を含んでなる。

【0081】

本発明者らは、経腟投与用のホスホジエステラーゼ阻害剤の組成物を親水性ゲルの形状で開発した。該ゲルは水及び担体としてのポリヒドロキシアルコールの混合物、ゲル化剤としてのカルボマ及びアルカリ剤を含んでなる。この組成物は不妊症カップルの治療に有利に提供し得る。

【0082】

該ポリヒドロキシアルコールは１個を超えるヒドロキシル基を含み、本発明組成物を調製するためのアルコールであって、その選択は、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、１，２，６−ヘキサントリオール、ソルビトール、ポリエチレングリコール１００（ＰＥＧ１００）、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ２００）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）及びポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）からなる群よりなし得る。好ましくは、プロピレングリコールがポリヒドロキシアルコールとして選択される。

【0083】

好適なゲル化剤はカルボマであるが、このものは当業者周知のように、架橋したアクリル酸ポリマである。架橋化剤としてはスクロースアリルエーテル及びペンタエリトリトールアリルエーテルが包含される。

【0084】

特に好適なのはカルボマ水溶液であり、０．５重量／容量％で、ｐＨ値が６から１１からなり、その粘度は２５０００から７０００００ｍＰａｓからなる。この特性に相応するカルボマは、カルボマ９３４、カルボマ９３４Ｐ及びカルボマ９４０であり、登録番号ＣＡＳ９００３−０１−４を共有する。これらの製品は、カルボポール（登録商標）９３４、カルボポール（登録商標）９３４Ｐ又はカルボポール（登録商標）９４０の名称で市販品として入手し得る。最も好適なカルボマはカルボマ９４０の水溶液であり、０．５重量／容量％で、ｐＨ値が６から１１からなり、その粘度は４００００から６００００ｍＰａｓである。

【0085】

よく知られたことではあるが、カルボマは２．５から３．５からなるｐＨ値を有する水に分散した場合、酸性のコロイド状分散液を形成するので、ゲルの軟度を得るためにはそれらをアルカリ剤で中和する必要がある。該アルカリ剤は、好ましくは、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、ボラックス、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、アンモニア、重炭酸ナトリウム、アミノメチルプロパノール、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、トロメタミン、エトキシル化ココアミン（コカミンＰＥＧ１５）、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、及びトリエタノールアミンからなる群より選択される。より好ましくは、トリエタノールアミンを使用する。

【0086】

本発明による膣内投与用の好適な医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロピレングリコール、カルボマ、トリエタノールアミン及び水を含んでなるゲルである。

【0087】

特に好適な医薬組成物は、実質的に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロピレングリコール、カルボマ、トリエタノールアミン、水及び保存剤を含んでなるゲルである。

【0088】

好適な医薬組成物は以下から構成される。ホスホジエステラーゼ阻害剤、重量比で２％から１０％、より好ましくは、３％から６％、さらにより好ましくは、４％である。プロピレングリコール、重量比で２％から１５％、好ましくは、４％から１０％、さらにより好ましくは、５％から７％である。カルボマ、重量比で０．５％から２％、好ましくは、０．７５％から１．５％、さらにより好ましくは、０．９％から１．２％である。トリエタノールアミン、重量比で０．１％から１％、好ましくは、０．２％から０．８％、さらにより好ましくは、０．３％から０．６％である。及び水、重量比で７５％から９５％、より好ましくは、８０％から９２％、さらにより好ましくは、８５％から９０％である。

【0089】

本発明組成物において、組成物の重量百分率の合計は１００％である。

【0090】

該ゲルのｐＨは、好ましくは、５．５から７．５からなり、より好ましくは、６から６．５からなる。

【0091】

該ホスホジエステラーゼ阻害剤は、好ましくは、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）阻害剤、ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤及び非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、及びその組合せからなる群より選択される。より好ましくは、該ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ペントキシフィリン、ロリプラム、ミルリノン及びイブジラストからなる群より選択される。さらにより好ましくは、該ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ペントキシフィリンである。

【0092】

本発明者らが観察したことは、親水性ゲル形状のホスホジエステラーゼ阻害剤の投与が、特に、本発明の使用のために有利であることである。その理由は、当該ゲルが、精液が膣内に沈積した後に経験する自然な液化プロセスの結果として、精液と接触したときに溶解するからである。従って、親水性ゲルとともに、精液の粘滑質層から放出される精子がとりわけ効果的な様式でホスホジエステラーゼ阻害剤との接触を均一に受けることができる。

【0093】

選択肢として、本発明の経腟適用組成物は、１種以上のさらなる添加物、例えば、抗酸化剤、湿潤剤、保存剤、粘稠剤、皮膚軟化剤、乳化剤、ｐＨ−調整剤などを含有し得る。

【0094】

担体として水を使用して製剤化した液体もしくは半固体の組成物においては、一般に保存剤が含まれる。好適な保存剤は、パラベン類（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン）、塩化ベンザルコニウム、及びベンジルアルコールである。より好ましくは、プロピルパラベンとメチルパラベンの組み合わせが使用される。

【0095】

［キット］
本発明の組成物とそれを投与するための説明書を含むキットも、本発明の一部である。

【0096】

好適な実施態様において、該キットはそれぞれに単回投与量２００ｍｇ〜８００ｍｇのホスホジエステラーゼ阻害剤、好ましくは、３００ｍｇ〜６００ｍｇ、より好ましくは、３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、さらにより好ましくは、４００ｍｇのホスホジエステラーゼ阻害剤を含む。

【0097】

該ホスホジエステラーゼ阻害剤は、好ましくは、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）阻害剤、ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤及び非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、及びその組合せからなる群より選択される。より好ましくは、該ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ペントキシフィリン、ロリプラム、ミルリノン及びイブジラストからなる群より選択される。さらにより好ましくは、該ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ペントキシフィリンである。

【0098】

自己投与のためには以下の説明が好ましい。カップルは最も受精率の高い日に性行為をし、膣内射精しなければならず、また性交直後に、その様な目的のために準備された塗布具を用いてゲルを膣腔に導入しなければならず、少なくとも１時間、仰向けのままでいることが推奨される。

【0099】

最も受精率の高い日は、その目的に一般的な方法、例えば、子宮頸管粘液テスト、膣超音波診断、又は排卵テストにより判定し得る。

【0100】

場合によっては、本発明の組成物は排卵誘発剤と同時に投与することができる。

【0101】

該組成物の単回投与量は、３回の異なる周期で、あるいは数日の同じ周期で、無関係に投与することができる。

【0102】

以下に示す実施例は本発明を説明する目的で記載するものであって、限定するものではない。

【実施例】

【0103】

＜実施例１＞
［ミルリノン、イブジラスト及びペントキシフィリンの精子運動能に対する効果のインビトロアッセイ］
各事例において、相当するホスホジエステラーゼ阻害剤（ロリプラム、ミルリノン、イブジラスト及びペントキシフィリン）を精子標品調製に適する市販の媒体（スパームリンス（ＳｐｅｒｍＲｉｎｓｅ）登録商標）に溶解し、所望の濃度とした。スパームリンス（ＳｐｅｒｍＲｉｎｓｅ）（登録商標）溶液は、重炭酸塩とＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−エタンスルホン酸）緩衝媒体を含み、ヒト血清アルブミンを含有する。

【0104】

精子無力症患者から精液サンプルを採り、液化後、５分間室温に維持し、それをスパームリンス（ＳｐｅｒｍＲｉｎｓｅ）（登録商標）溶液と、ホスホジエステラーゼ阻害剤なしで混合して、容量比１：１とした。

【0105】

精液の別の一部を、これも液化後に、ホスホジエステラーゼ阻害剤を含有するスパームリンス（ＳｐｅｒｍＲｉｎｓｅ）（登録商標）溶液と１：１の容量比で混合した。

【0106】

それぞれの観察ごとに、３滴の微量の標品を使用し、２０倍の対物レンズとマクラーカメラ（Ｍａｋｌｅｒ ｃａｍｅｒａ）を備えた光学顕微鏡下に置いた。精子数を計測し、各サンプルのＡ型精子（直線軌跡で迅速に進める）及びＢ型精子（曲線軌跡で迅速に進める）の数を計測した。この操作は未処理サンプルについて、及びホスホジエステラーゼ阻害剤で処理したサンプルについて実施した。各サンプルについて３回の読み取りを実施し、その平均値を計算した。

【0107】

同様に、すべての精子型について精子速度の増大を、ホスホジエステラーゼ阻害剤で処理したサンプルと、未処理処理サンプルについて主観的観察を実施した。

【0108】

結果を以下の表に要約する。

【0109】

【表1】

【0110】

表の第二欄は動きの速い精子で観察される増大に相当し、記号＋＋はＡ＋Ｂ精子型の計数が４０％を超えて増大したことを示す。

【0111】

第三欄はすべての精子型の個々の速度の増大に相当し、その評価は観察された運動能の増大に応じて主観的に割り振ったものであり、記号＋＋は精子運動能の極めて有意な増大を意味する。

【0112】

＜実施例２＞
［経腟投与用ペントキシフィリンゲルの調製］
以下の成分はゲル４００ｇを調製するために使用した。

【0113】

【表2】

【0114】

水、プロピレングリコール及び保存剤をかき混ぜながら容器に容れた。混合物を撹拌下に維持し、完全に溶解させた。ペントキシフィリンを前の溶液に入れ、完全に溶解するまで撹拌した。

【0115】

次いで、カルボマを激しい撹拌下に導入し、その混合物を２４時間沈降放置した。この後、ｐＨをトリエタノールアミンで調整して、６から６．５の値とした。

【0116】

得られたゲルのペントキシフィリン含量は４重量％であった。このゲルを無菌のチューブ型容器に、１０ｇのゲルとして詰め、膣塗布具を備え付けた。

【0117】

＜実施例３＞
［不妊症カップルの治療におけるペントキシフィリンの有効性のアッセイ］
不妊治療におけるペントキシフィリンの経腟投与の有効性は、夫婦間人工授精に感受性である場合と同じ基準に従い選択した２０組のカップルの一群にてアッセイした。すなわち、彼らは少なくとも１年の間、避妊せずに性的関係を維持したが、妊娠し得なかった。

【0118】

実施例１に記載した方法に従い得られたそれぞれ１０ｇのペントキシフィリンゲルの単回投与量３回分が、自己投与についての以下の説明書に基づいて、当該カップルに投与された。カップルは最大授精可能日内に性交渉をもち、膣内射精しなければならず、また性交直後にかかる目的のために装備された塗布具により膣腔内に該ゲルを導入しなければならず、また少なくとも１時間、仰向けの状態にいることが推奨される。

【0119】

最も受精力の高い日は、子宮頸管粘液テスト、膣超音波診断、又は排卵テストにより決定した。

【0120】

排卵誘発剤、クロミフェン、又は精製ヒトゴナドトロフィンは、関係なしに、６組のカップルに同時に投与された。

【0121】

該ゲルは３回の異なる周期で、又は数日の同じ周期で投与した。

【0122】

各投与の後、１５から２０時間の間に患者との会合を開き、子宮頚内膜分泌物の顕微鏡検査を実施した。すべての事例において、以下のことを観察した。
・精子無力症の事例と正常精子の事例両方における、精子の運動能の質の改善。
・ＷＨＯ分類によるＡ型精子の有意な数。
・子宮頸管粘液特性におけるそのフィランシア、透明性及び白血球素質の改善。

【0123】

ペントキシフィリンで経腟処理した２０組のカップルの内、４組で妊娠が達成された。すなわち、有効率２０％であり、これは夫婦間人工授精による達成率（１４．７％）よりも有意に大きい。

【0124】

この処理による副作用はいずれの事例においても観察されなかった。