特許 6373818 ４’−Ｏ−置換イソインドリン誘導体および該誘導体を含有する組成物およびその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6373818

(24)【登録日】2018年7月27日

(45)【発行日】2018年8月15日

(54)【発明の名称】４’−Ｏ−置換イソインドリン誘導体および該誘導体を含有する組成物およびその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20180806BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 33/00 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180806BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20180806BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20180806BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20180806BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04CSP

   A61K31/454

   A61K31/4709

   A61P7/00

   A61P7/06

   A61P9/10 101

   A61P11/00

   A61P17/00

   A61P25/00

   A61P25/04

   A61P25/20

   A61P27/02

   A61P29/00

   A61P33/00

   A61P35/00

   A61P37/02

   A61P43/00 123

   C07D401/14

   C07D405/14

   C07D409/14

【請求項の数】17

【外国語出願】

【全頁数】69

(21)【出願番号】特願2015-211991(P2015-211991)

(22)【出願日】2015年10月28日

(62)【分割の表示】特願2014-129790(P2014-129790)の分割

【原出願日】2008年3月19日

(65)【公開番号】特開2016-65067(P2016-65067A)

(43)【公開日】2016年4月28日

【審査請求日】2015年11月27日

【審判番号】不服2017-12055(P2017-12055/J1)

【審判請求日】2017年8月10日

(31)【優先権主張番号】60/919,323

(32)【優先日】2007年3月20日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】509307635

【氏名又は名称】セルジーン コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100103182

【弁理士】

【氏名又は名称】日野 真美

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ルチェルマン，アレクサンダー，エル．

(72)【発明者】

【氏名】ミュラー，ジョージ，ダブリュ．

(72)【発明者】

【氏名】マン，ホン−ワ

【合議体】

【審判長】 佐藤 健史

【審判官】 守安 智

【審判官】 瀬下 浩一

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００２−５０６８６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０５９２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／０６７４４４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特許第５９２７２４１（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 Ｓｈｏｊｉ Ａ． ｅｔ ａｌ、Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．，２００７年２月７日、Ｖｏｌ．１２９ Ｎｏ．５ ｐ１４５６−１４６４

【文献】 Ｍａｒｋｓ Ｍ． Ｇ． ｅｔ ａｌ、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２００２年、Ｖｏｌ．２５ Ｎｏ．５ ｐ５９７−６０４

【文献】 Ｗｅｉｎｔｚ Ｃ． ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ、１９９５年、Ｖｏｌ．６７４ ｐ２８７−２９２

【文献】 ＮＡＫＡＭＵＲＡ Ｔ． ｅｔ ａｌ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２００６年、Ｖｏｌ．５４ Ｎｏ．１２ ｐ１７０９−１７１４

【文献】 ＭＥＮＡＲＤ，Ｍ． ｅｔ ａｌ、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６３年、Ｖｏｌ．４ Ｎｏ．７ ｐ１７２２−１７２５

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ、Ａ６１Ｋ、Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式

【化1】

またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体
［式中、
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ^１は、アリールであり、Ｒ^１は、アルコキシ、ハロ、アルキル、およびアルキルスルホニルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。］
である化合物。

【請求項2】

前記式中、R¹のアリールは、6員の単環アリールである、請求項１記載の化合物。

【請求項3】

前記式中、R¹のアリールは、二環アリールである、請求項１記載の化合物。

【請求項4】

前記式中、R¹が、メトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル及びメチルスルホニルから選択される1または2の置換基を有する、請求項１ないし３いずれか記載の化合物。

【請求項5】

前記式中、R¹が、フェニルである、請求項１記載の化合物。

【請求項6】

前記式中、R¹が、2−メトキシフェニルである、請求項１記載の化合物。

【請求項7】

又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体である、請求項１記載の化合物。

【請求項8】

請求項１ないし７記載の化合物を含む医薬組成物。

【請求項9】

癌、血管新生に関連する障害、疼痛、黄斑変性または関連症候群、皮膚疾患、CNS障害、CNS損傷、アテローム性動脈硬化症もしくは関連障害、機能不全性睡眠もしくは関連障害、感染症、ヘモグロビノパシーもしくは関連障害、又は TNFα関連障害の治療、維持又は予防のための請求項８記載の医薬組成物。

【請求項10】

さらに１以上の追加の活性成分と併用されることを特徴とする請求項９記載の医薬組成物。

【請求項11】

疾患が癌であり、追加の活性成分が癌ワクチンである請求項１０記載の医薬組成物。

【請求項12】

疾患が感染症であり、追加の活性成分が当該感染症のワクチンである請求項１０記載の医薬組成物。

【請求項13】

経口又は非経口投与される請求項９記載の医薬組成物。

【請求項14】

請求項１ないし７に記載の化合物を含む単位投与剤形。

【請求項15】

経口投与又は非経口投与に適する請求項１４記載の単位投与剤形。

【請求項16】

経口投与に適する請求項１５記載の単位投与剤形。

【請求項17】

錠剤又はカプセルである請求項１６記載の単位投与剤形。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、「４’−Ｏ−置換イソイン
ドリン誘導体および該誘導体を含む組成物およびそれらの使用方法（４’−Ｏ−Ｓｕｂｓ
ｔｉｔｕｔｅｄ Ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐ
ｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｏｆ Ｕｓｉｎｇ
Ｔｈｅ Ｓａｍｅ）」と題する、２００７年３月２０日出願のＲｕｃｈｅｌｍａｎらの
米国特許仮出願第６０／９１９３２３号に基づく優先権を主張する。

【0002】

１．分野
本明細書中で提供されるのは、４’−Ｏ−置換イソインドリン誘導体である。該化合物
を含有する医薬組成物、ならびに該化合物および該組成物を使用する各種障害の治療、予
防および管理方法も開示される。

【背景技術】

【0003】

２．背景
２．１ 癌およびその他の疾患の病理生物学
癌は、所定の正常組織に由来する異常な細胞の数の増加、これらの異常な細胞による隣
接組織の浸潤、または悪性細胞の局所リンパ節および遠位部へのリンパ液もしくは血液に
よって運ばれる拡大（転移）によって主に特徴付けられる。臨床データおよび分子生物学
的研究は、癌は、小さな前腫瘍性変化で始まり、ある条件下で新生物に進行する多段階プ
ロセスであることを指摘している。腫瘍性病変は、クローン的に進行し、腫瘍性細胞が宿
主の免疫監視を免れる条件下では特に、浸潤、増殖、転移および異質性に関する能力の増
大をもたらし得る(Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．、Ｂｒｏｓｔｏｆｆ，ＪおよびＫａｌｅ，Ｄ．、Ｉ
ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１７．１−１７．１２（第３版、Ｍｏｓｂｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、
ミズーリ州、１９９３）。

【0004】

医学文献中には、詳細に記載された莫大な種類の癌が存在する。例には、肺、結腸、直
腸、前立腺、乳房、脳、および腸の癌が含まれる。癌の発生率は、総体的集団年齢が高齢
化し、新規な癌が発生し、罹患し易い集団（例えば、ＡＩＤＳに感染した、または日光に
過度に曝露された者）が成長するので、上昇し続けている。しかし、癌治療のための選択
肢は限られている。例えば、血液癌（例えば、多発性骨髄腫）の場合、通常の化学療法が
役に立たず、かつ骨髄移植が選択肢でない場合には特に、利用可能な治療選択肢はほとん
どない。したがって、癌患者を治療するのに使用できる新規な方法および組成物に対する
途方もない需要が存在する。

【0005】

多くの種類の癌は、血管新生として知られるプロセスである新たな血管の形成と関連し
ている。腫瘍誘導性血管新生に関連するいくつかの機序が、解明されている。これらの機
序の中で最も直接的なものは、腫瘍細胞による血管新生特性を有するサイトカインの分泌
である。これらのサイトカインの例には、酸性および塩基性の線維芽細胞増殖因子（ａ，
ｂ−ＦＧＦ）、アンギオゲニン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、およびＴＮＦ−αが含
まれる。あるいは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生、およびそれに続く、いくつかのサ
イトカイン（例えば、ｂ−ＦＧＦ）が貯蔵されている細胞外マトリックスの破壊により、
血管新生ペプチドを放出できる。血管新生は、また、炎症細胞（特にマクロファージ）の
動員、およびそれに続くそれらの血管新生サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ｂ−ＦＧ
Ｆ）の放出により、間接的に誘導される場合もある。

【0006】

多様なその他の疾患および障害も、望ましくない血管新生と関連しているか、あるいは
該血管新生によって特徴付けられる。例えば、増強されたまたは調節されない血管新生は
、限定はされないが、眼の血管新生疾患、脈絡膜の血管新生疾患、網膜の血管新生疾患、
ルベオーシス（隅角の血管新生）、ウイルス性疾患、遺伝病、炎症性疾患、アレルギー性
疾患、および自己免疫疾患を含む多くの疾患および医学的状態に関与している。このよう
な疾患および状態の例には、限定はされないが、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移
植拒絶、血管新生緑内障、後水晶体線維増殖症、関節炎、および増殖性硝子体網膜症が含
まれる。

【0007】

したがって、血管新生を制御できるか、あるいはＴＮＦ−αを含むある種のサイトカイ
ンの産生を阻害できる化合物は、各種の疾患および状態の治療および予防において有用で
ある可能性がある。

【0008】

２．２ 癌の治療方法
現在の癌療法は、患者の腫瘍性細胞を根絶するための手術、化学療法、ホルモン療法お
よび／または放射線治療を含むことができる（例えば、Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ、１９９８、
「Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」第３巻、ＲｕｂｅｎｓｔｅｉｎおよびＦｅｄｅｒｍａｎ編、１２章
ＩＶ節を参照されたい）。最近、癌療法は、生物学的療法または免疫療法を含むこともで
きる。これらの取り組みのすべては、患者に対して重大な不利益を与える。手術は、例え
ば、患者の健康状態のため禁忌されるか、あるいは患者にとって受け入れがたい場合があ
る。

【0009】

加えて、手術は、腫瘍性組織を完全には除去できない場合がある。放射線療法は、腫瘍
性組織が放射線に対して正常組織に比べてより高い感度を示す場合にのみ、有効である。
放射線療法は、重篤な副作用を誘発することも多い。ホルモン療法は、単独の薬剤として
与えられることは稀である。ホルモン療法が有効である場合があるとはいえ、他の治療に
よって癌細胞の大部分を除去した後に、癌の再発を予防または遅延するのに使用されるこ
とが多い。生物学的療法および免疫療法は、数が限定され、発赤または腫脹、インフルエ
ンザ様症状（発熱、悪寒および疲労を含む）、消化管の問題、またはアレルギー反応など
の副作用を引き起こす可能性がある。

【0010】

化学療法に関して、癌の治療に利用できる多様な化学療法薬が存在する。大部分の癌化
学療法薬は、ＤＮＡ合成を、直接的に、またはデオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体
の生合成阻害により間接的に阻害して、ＤＮＡの複製および付随する細胞分裂を防止する
ことによって作用する（Ｇｉｌｍａｎら、「Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ
：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ」第１０版（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、ニューヨーク）。

【0011】

多様な化学療法薬を利用できるにもかかわらず、化学療法は、多くの欠点を有する（Ｓ
ｔｏｃｋｄａｌｅ、「Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」第３巻、ＲｕｂｅｎｓｔｅｉｎおよびＦｅｄｅ
ｒｍａｎ編、第１２章１０節、１９９８）。化学療法薬のほとんどすべては、有毒であり
、化学療法は、重篤な悪心、骨髄抑制および免疫抑制を含む重大でかつ危険であることの
多い副作用を引き起こす。加えて、化学療法薬の併用投与でさえも、多くの腫瘍細胞は、
化学療法薬に対して抵抗性であるか、あるいは抵抗性を作り出す。実際、治療プロトコー
ルで使用される特定の化学療法薬に対して抵抗性のある細胞は、それらの薬剤が特定の治
療で使用される薬物とは異なる機序によって作用するとしても、他の薬物に対してしばし
ば抵抗性であることがわかっている。この現象は、多面発現性薬剤耐性または多剤耐性と
呼ばれる。薬剤耐性のため、多くの癌は、標準的な化学療法治療のプロトコールに対して
不応性であるか、あるいは不応性になる。

【0012】

望ましくない血管新生と関連した、または該血管新生で特徴付けられるその他の疾患ま
たは状態も、治療するのが困難である。しかし、プロタミン、ヘパリンおよびステロイド
などのいくつかの化合物は、いくつかの特定の疾患を治療するのに有用であることが提唱
されている（Ｔａｙｌｏｒら、Ｎａｔｕｒｅ、２９７：３０７（１９８２）；Ｆｏｌｋｍ
ａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２１：７１９（１９８３）；および米国特許第５００１１１
６号および４９９４４４３号）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

さらに、通常の療法に付随する毒性および／または副作用を低減または回避しながら、
手術、放射線療法、化学療法およびホルモン療法などの標準的治療に不応性である疾患用
を含む、癌およびその他の疾患および状態を治療、予防および管理する安全でかつ効果的
な方法に対するかなりの必要性が存在する。

【課題を解決するための手段】

【0014】

３．要旨
本明細書中で提供されるのは、４’−Ｏ−置換イソインドリン化合物、ならびにその医
薬的に許容可能な塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレートおよび
立体異性体である。

【0015】

また、各種の疾患または障害の治療および管理方法が提供される。該方法は、このよう
な治療または管理を必要とする患者に、治療上有効な量の本明細書中で提供される化合物
、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレートもしくは立
体異性体を投与することを含む。

【0016】

さらに、各種の疾患および障害を予防する方法が提供され、該方法は、このような予防
を必要とする患者に、予防上有効な量の本明細書中で提供される化合物、またはその医薬
的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレートもしくは立体異性体を投与す
ることを含む。

【0017】

本明細書中で提供されるのは、また、本明細書中で提供される化合物、またはその医薬
的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレートもしくは立体異性体を含む、
医薬組成物、１回投与用単位剤形、投与計画、およびキットである。

【発明を実施するための形態】

【0018】

４．詳細な説明
一実施形態において、提供されるのは、イソインドリン化合物、ならびにその医薬的に
許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレートおよび立体異性体である。

【0019】

別の実施形態において、提供されるのは、各種の疾患および障害の治療、管理、および
予防方法であり、該方法は、このような治療または予防を必要とする患者に、治療上また
は予防上有効な量の本明細書中で提供される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、
溶媒和物、プロドラッグ、クラスレートもしくは立体異性体を投与することを含む。疾患
および障害の例は、本明細書中で説明される。

【0020】

他の実施形態において、本明細書中で提供される化合物、またはその医薬的に許容可能
な塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレートもしくは立体異性体は、別の薬物（「第２
活性薬剤」）または治療と組み合わせて投与される。第２活性薬剤には、その例が本明細
書中で提供される小型分子および大型分子（例えば、タンパク質および抗体）、ならびに
幹細胞が含まれる。本明細書中で提供される化合物の投与と組み合わせて使用できる方法
または療法には、限定はされないが、本明細書に記載される各種障害を治療、予防または
管理するのに現在使用されている、手術、輸血、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、
および薬物をベースにしないその他の療法が含まれる。

【0021】

本明細書中で提供される方法で使用できる医薬組成物（例えば、１回投与用単位剤形）
も提供される。一実施形態において、医薬組成物は、本明細書中で提供される化合物また
はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレートもしくは立体異性
体、および任意選択で第２活性薬剤を含有する。

【0022】

４．１ 化合物
一実施形態において、医薬組成物中および方法で使用するために本明細書中で提供され
る化合物は、式Ｉ

【0023】

【化1】

を有する化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレ
ートもしくは立体異性体であり、式中、Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、Ｒ^１は、水素
、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノカ
ルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボ
ニル、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロシクリルカルボニルであり、ここで、Ｒ
^１は、アルコキシ、ハロ、アルキル、カルボキシ、アルキルアミノカルボニル、アルコキ
シカルボニル、ニトロ、アミン、ニトリル、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルキル
スルホニルから選択される１つまたは複数の、いくつかの実施形態では１、２、３または
４つの置換基で、１つ、２つまたは３つの基で置換されていてもよい。

【0024】

一実施形態において、Ｙは、Ｃ＝Ｏである。別の実施形態において、Ｙは、ＣＨ_２であ
る。

【0025】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、アルコキシ、ハロ、アルキルおよびアルキルス
ルホニルから選択される、１つまたは複数の、一実施形態では１つ、２つまたは３つの基
で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、
ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。一実施形態において、Ｒ^１は、
アリール、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。いくつかの実施形態にお
いて、基Ｒ^１中のアリールまたはヘテロアリール環は、５または６員の単環式環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^１基中のヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択
される１〜３個のへテロ原子を含む５または６員の単環式環である。いくつかの実施形態
において、基Ｒ^１中のアリールまたはヘテロアリール環は、二環式環である。いくつかの
実施形態において、前記ヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個の
へテロ原子を含み、該ヘテロアリール環中のヘテロ原子を介してアルキル基に結合されて
いる。いくつかの実施形態において、前記ヘテロアリール環は、該ヘテロアリール環中の
炭素原子を介してアルキル基に結合されている。

【0026】

一実施形態において、Ｒ^１は、アルコキシ、ハロ、アルキル、およびアルキルスルホニ
ルから選択される、１つまたは複数の、一実施形態では１つ、２つまたは３つの基で置換
されていてもよい、フェニル、ベンジル、ナフチルメチル、キノリルメチル、ベンゾフリ
ルメチル、ベンゾチエニルメチル、フリルメチル、またはチエニルメチルである。一実施
形態において、Ｒ^１は、メトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、およびメチルス
ルホニルから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。

【0027】

他の実施形態において、Ｒ^１は、２−メトキシフェニル、ベンジル、３−クロロベンジ
ル、４−クロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，５−ジクロロベンジル、３−
フルオロベンジル、３−ブロモベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルスルホニルベ
ンジル、３−メトキシベンジル、ナフチルメチル、３−キノリルメチル、２−キノリルメ
チル、２−ベンゾフリルメチル、２−ベンゾチエニルメチル、３−クロロチエン−２−イ
ルメチル、４−フルオロベンゾチエン−２−イルメチル、２−フリルメチル、５−クロロ
チエン−２−イルメチル、または１−ナフト−２−イルエチルである。

【0028】

一実施形態において、Ｒ^１は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、
Ｒ^１基中のヘテロシクリル環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のへテロ原子を
含む５または６員の単環式環である。いくつかの実施形態において、基Ｒ^１中のヘテロシ
クリル環は、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。

【0029】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩ

【0030】

【化2】

を有し、
式中、Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり、Ｒ^５は、アルキル、ハロ、アルコキシ、カル
ボキシ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミン、ニトリル
、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルキルスルホニルから選択される１つ、２つまた
は３つの基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、ｎ_１は、０〜
５であり、その他の変数は、本明細書中の他所に記載の通りである。

【0031】

一実施形態において、ＹはＣ＝Ｏである。別の実施形態において、ＹはＣＨ_２である。

【0032】

一実施形態において、ｎ_１は０または１である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は
、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびメチルスルホニルから選択され
る１つまたは２つの基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル
、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、およびキノリルから選択される。他の実施形態におい
て、Ｒ^５は、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフ
ェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、３−
メチルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−メトキシフェニル、ナフチル、３
−キノリル、２−キノリル、２−ベンゾフリル、２−ベンゾチエニル、３−クロロチエン
−２−イル、４−フルオロベンゾチエン−２−イル、２−フリル、５−クロロチエン−２
−イル、または１−ナフト−２−イルである。

【0033】

一実施形態において、ｎ_１は０または１である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は
、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびメチルスルホニルから選択され
る１つまたは２つの基で置換されていてもよい、フェニル、ベンジル、ナフチル、フリル
、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、およびキノリルから選択される。

【0034】

一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩＩ

【0035】

【化3】

を有し、式中、可変基（variable）は、本明細書中の他所に記載されている通りである。

【0036】

一実施形態において、ＹはＣ＝Ｏである。別の実施形態において、ＹはＣＨ_２である。

【0037】

一実施形態において、Ｒ^５は、

【0038】

【化4】

である。

【0039】

例には、限定はされないが、以下に列挙する化合物、ならびにその医薬的に許容可能な
塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレートおよび立体異性体が含ま
れる。

【0040】

【化5】

【0041】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、

【0042】

【化6】

である。

【0043】

一実施形態において、本発明の化合物は、

【0044】

【化7】

から選択される。

【0045】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、用語「医薬的に許容可能な塩」
は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性の酸から調製される塩を指す。
適切な非毒性の酸には、限定はされないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼ
ンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、
フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グリシ
ド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メ
タンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸
、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などの無機および有機酸が含まれる。一実施形態において、適切な酸
は、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸である。

【0046】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、用語「溶媒和物」は、さらに非
共有性分子間力によって結合した溶媒を化学量論的量または非化学量論的量で含む化合物
を意味する。溶媒が水である場合、該溶媒和物は水和物である。

【0047】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、用語「プロドラッグ」は、ある
化合物の誘導体であって、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解、酸
化、または他の反応を起こすことにより該化合物を提供できる誘導体を意味する。プロド
ラッグの例には、限定はされないが、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、
生体加水分解性カーバメート、生体加水分解性カーボネート、生体加水分解性ウレイド、
および生体加水分解性ホスフェート類似体などの生体加水分解性部分を含む化合物が含ま
れる。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ_２部分
を含む化合物が含まれる。プロドラッグは、典型的には、「Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」１７２〜１
７８、９４９〜９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版、１９９５年）、お
よび「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅ
ｌｖｉｅｒ、ニューヨーク、１９８５年）中に記載される方法などの周知の方法を使用し
て調製できる。

【0048】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、用語「生体加水分解性カーバメ
ート」、「生体加水分解性カーボネート」、「生体加水分解性ウレイド」、および「生体
加水分解性ホスフェート」は、ある化合物のカーバメート、カーボネート、ウレイドおよ
びホスフェートのいずれかであって、１）該化合物の生物学的活性を妨害しないが、該化
合物に、取り込み、作用持続時間、または作用開始などのインビボでの有利な特性を付与
できるか、あるいは２）生物学的に不活性であるが、インビボで生物学的に活性な化合物
に変換されるものを意味する。生体加水分解性カーバメートの例には、限定はされないが
、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、
複素環およびヘテロ芳香族アミン、ならびにポリエーテルアミン部分を含むカーバメート
が含まれる。

【0049】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、用語「立体異性体」は、鏡像異
性体として／立体異性体として純粋な、および鏡像異性体として／立体異性体として富化
された、本明細書中で提供される化合物のすべてを包含する。

【0050】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、用語「立体異性体として純粋」
は、ある化合物の１種の立体異性体を含み、その化合物の別の立体異性体を実質的に含ま
ない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有するある化合物の立体異性体とし
て純粋な組成物は、該化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を
有するある化合物の立体異性体として純粋な組成物は、該化合物の別のジアステレオマー
を実質的に含まない。立体異性体として純粋である典型的な化合物は、約８０重量％を超
える該化合物の１種の立体異性体および約２０重量％に満たない該化合物の別の立体異性
体を、約９０重量％を超える該化合物の１種の立体異性体および約１０重量％に満たない
該化合物の別の立体異性体を、約９５重量％を超える該化合物の１種の立体異性体および
約５重量％に満たない該化合物の別の立体異性体を、約９７重量％を超える該化合物の１
種の立体異性体および約３重量％に満たない該化合物の別の立体異性体を、約９８重量％
を超える該化合物の１種の立体異性体および約２重量％に満たない該化合物の別の立体異
性体を、または約９９重量％を超える該化合物の１種の立体異性体および約１重量％に満
たない該化合物の別の立体異性体を含む。

【0051】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、用語「立体異性体として富化さ
れた」は、ある化合物の１種類の立体異性体を約５５重量％を超える量、約６０重量％を
超える量、約７０重量％を超える量または約８０重量％を超える量で含む組成物を意味す
る。

【0052】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、用語「鏡像異性体として純粋」
は、１つのキラル中心を有するある化合物の立体異性体として純粋な組成物を意味する。
同様に、用語「鏡像異性体として富化された」は、１つのキラル中心を有するある化合物
の立体異性体として富化された組成物を意味する。

【0053】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、用語「アルキル」は、本明細書
中で指定する通りの炭素原子数を有する飽和の直鎖または分枝の炭化水素を指す。いくつ
かの実施形態において、アルキル基は、１〜１５個、１〜１０個、１〜６個、または１〜
３個の炭素原子を有する。代表的な飽和の直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれ、飽和の分枝アルキルに
は、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２
−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メ
チルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メ
チルヘキシル、２，３−ジメチルブチルなどが含まれる。用語「アルキル」は、シクロア
ルキルも包含する。

【0054】

本明細書中で使用する場合、アルケニルは、１つまたは複数の二重結合を含む直鎖また
は分枝の炭化水素を指す。典型的なアルケニル炭素鎖は、２〜２０個の炭素を含み、いく
つかの実施形態では１〜８個の二重結合を含み、アルケニル炭素鎖は、２〜１６個の炭素
を含み、いくつかの実施形態では１〜５個の二重結合を含む。

【0055】

本明細書中で使用する場合、アルキニルは、１つまたは複数の三重結合を含む直鎖また
は分枝の炭化水素を指す。２〜２０個の炭素からなるアルキニル炭素鎖は、いくつかの実
施形態において、１〜８個の三重結合を含み、２〜１６個の炭素からなるアルキニル炭素
鎖は、いくつかの実施形態において、１〜５個の三重結合を含む。本明細書中の典型的な
アルケニルおよびアルキニル基には、限定はされないが、エテン、プロペン、ブテン、ペ
ンテン、アセチレン、およびヘキシンが含まれる。本明細書中で使用する場合、低級アル
キル、低級アルケニル、および低級アルキニルは、約１または約２個から約６個までの炭
素を有する炭素鎖を指す。

【0056】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、用語「シクロアルキル」は、環
状であり、３〜１５個、３〜９個、３〜６個、または３〜５個の炭素原子を含み、炭素原
子間で交互に入れ替わるまたは共鳴する二重結合を含まないアルキル種を意味する。シク
ロアルキルは１〜４個の環を含むことができる。非置換シクロアルキルの例には、限定は
されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および
アダマンチルが含まれる。シクロアルキルは、１つまたは複数の置換基で置換されていて
もよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリー
ル基と縮合したシクロアルキルであってもよい。

【0057】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」
は、１つまたは複数の炭素原子が、限定はされないがＮ、ＳおよびＯなどのヘテロ原子で
置換されているシクロアルキルを意味する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロ
アルキル基は、２〜１４個、２〜８個、２〜７個、２〜５個、または２〜４個の炭素原子
を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロ
アリール基と縮合したヘテロシクロアルキルであってもよい。

【0058】

本明細書中で使用する場合、用語「アリール」は、５〜１４個の環原子を含む炭素環式
芳香族環を意味する。炭素環式アリール基の環原子は、すべて炭素原子である。アリール
環構造には、単環式、二環式、または三環式化合物などの１つまたは複数の環構造、およ
び５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのようにベンゾで縮合した炭素環式部分を
有する化合物が含まれる。具体的には、アリール基は、単環式、二環式、または三環式環
でよい。代表的なアリール基には、フェニル、アントラセニル、フルオレニル、インデニ
ル、アズレニル、フェナントレニル、およびナフチルが含まれる。

【0059】

本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」は、いくつかの実施形態において約５
〜約１５員からなる単環式または多環式の芳香族環系であって、該環系中の１つまたは複
数の、一実施形態では１〜３個の原子が、ヘテロ原子、すなわち炭素以外の元素、例えば
、限定はされないが窒素、酸素または硫黄である芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は
、ベンゼン環に縮合されていてもよい。ヘテロアリール基には、限定はされないが、フリ
ル、イミダゾリル、インドリニル、ピロリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニ
ル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニル、およびイソキノリニルが含
まれる。

【0060】

本明細書中で使用する場合、「ヘテロシクリル」は、一実施形態において３〜１０員か
らなる、別の実施形態では４〜７員からなる、さらなる実施形態では５〜６員からなる単
環式または多環式の非芳香族環系であって、該環系中の１つまたは複数の、いくつかの実
施形態では１〜３個の原子が、ヘテロ原子、すなわち炭素以外の元素、例えば、限定はさ
れないが窒素、酸素または硫黄である非芳香族環系を指す。へテロ原子（群）が窒素であ
る実施形態において、該窒素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ
アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロア
ルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノで置換されていてもよい
し、あるいは該窒素は、第四級化されて、アンモニウム基を形成してもよく、この場合、
その置換基は、上記と同様に選択される。

【0061】

本明細書中で使用する場合、「アラルキル」は、アルキルの水素原子の１つがアリール
基で置換されているアルキル基を指す。

【0062】

本明細書中で使用する場合、「ヘテロアラルキル」は、アルキルの水素原子の１つがヘ
テロアリール基で置換されているアルキル基を指す。

【0063】

本明細書中で使用する場合、「アルキルアミノカルボニル」は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（Ｒは
、アルキル、例えば低級アルキルである）を指す。本明細書中で使用する場合、「ジアル
キルアミノカルボニル」は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ（Ｒ'およびＲは、独立に、アルキル、例え
ば低級アルキルである）を指し、「カルボキサミド」は、式−ＮＲ'ＣＯＲ（Ｒ'およびＲ
は、独立に、アルキル、例えば低級アルキルである）の基を指す。

【0064】

本明細書中で使用する場合、「アリールアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（Ｒ
は、アリール、例えば、フェニルなどの低級アリールである）を指す。

【0065】

本明細書中で使用する場合、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」は、Ｆ、Ｃｌ
、ＢｒまたはＩを指す。

【0066】

任意の示された置換基の個数を特定しない場合（例えば、「ハロアルキル」）、１つま
たは複数の置換基が存在できる。例えば、「ハロアルキル」は、１つまたは複数の同一ま
たは異なるハロゲンを含むことができる。

【0067】

図示した構造とその構造に付与された名称との間に矛盾がある場合には、図示した構造
が、より重視されることに留意されたい。さらに、構造、または構造の一部に関する立体
化学が、例えば太線または点線で示されていない場合には、該構造、または該構造の部分
は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈されるものとする。

【0068】

４．２ 治療、予防および管理方法
本明細書中では、本明細書中で提供される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、
溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレートもしくは立体異性体を使用す
る、各種の疾患または障害の治療、予防、および／または管理方法が提供される。

【0069】

疾患または障害の例には、限定はされないが、癌、血管新生関連障害、限定はされない
が複合性局所疼痛症候群（「ＣＲＰＳ」）を含む疼痛、黄斑変性（「ＭＤ」）およびその
関連症候群、皮膚病、肺障害、アスベスト関連障害、寄生虫症、免疫不全障害、ＣＮＳ障
害、ＣＮＳ損傷、アテローム性動脈硬化症およびその関連障害、睡眠機能不全およびその
関連障害、異常ヘモグロビン症およびその関連障害（例えば、貧血）、ＴＮＦα関連障害
、およびその他各種の疾患および障害が含まれる。

【0070】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、用語「治療する」、「治療する
こと」および「治療」は、ある疾患または障害の、あるいは該疾患または障害に付随する
１つまたは複数の症状の根治または改善を指す。いくつかの実施形態において、該用語は
、このような疾患または障害を有する対象への１または複数種類の予防薬または治療薬の
投与の結果として、該疾患または障害の拡大または悪化を最小化することを指す。

【0071】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、用語「予防すること」は、特に
癌および／または本明細書に記載のその他の障害の危険にさらされている患者に、発症に
先立って、他のさらなる活性化合物と共にまたはさらなる活性化合物なしで、本明細書中
で提供される化合物で治療すること、または該化合物を投与することを指す。用語「予防
」には、個々の疾患の症状を抑制または低減することが含まれる。ある疾患の家族歴を有
する患者は、特に、いくつかの実施形態における予防的投与計画の候補者である。さらに
、症状再発の履歴を有する患者も、予防の潜在的候補者である。これに関して、用語「予
防」は、用語「予防的治療」と互換的に使用できる。

【0072】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、用語「管理する」、「管理する
こと」および「管理」は、ある疾患または障害の、あるいはその１つまたは複数の症状の
進行、拡大または悪化を予防または減速することを指す。場合によっては、対象が予防ま
たは治療薬から得る有益な効果は、疾患または障害の治癒をもたらさない。

【0073】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、ある化合物の「治療上有効な量
」は、ある疾患または障害の治療または管理において治療上の利益を提供するのに十分な
量、あるいは該疾患または障害に付随する１つまたは複数の症状を遅延または最小化する
のに十分な量である。ある化合物の治療上有効な量は、疾患または障害の治療または管理
において治療上の利益を提供する、単独での、あるいは他の療法と組み合わせた治療薬の
量を意味する。用語「治療上有効な量」は、総合的な治療力を向上させる、疾患または障
害の症状または原因を低減または回避する、あるいは別の治療薬の治療効力を増強する量
を包含する場合がある。

【0074】

本明細書中で使用する場合であって、特記しない限り、ある化合物の「予防上有効な量
」は、ある疾患の症状を抑制または低減するのに十分な、あるいは疾患の再発を予防する
のに十分な量である。化合物の予防上有効な量は、疾患の症状または疾患の再発を抑制ま
たは低減することにおいて予防上の利益を提供する、単独での、あるいは他の薬剤と組み
合わせた治療薬の量を意味する。用語「予防上有効な量」は、総合的な予防を向上させる
量、あるいは別の予防薬の予防効果を増強する量を包含できる。

【0075】

癌および前癌状態の例には、限定はされないが、Ｍｕｌｌｅｒらの米国特許第６２８１
２３０号および５６３５５１７号中に記載のもの、ならびに２００４年１１月４日公開の
米国特許出願公開第２００４／０２２０１４４Ａ１号（骨髄異形成症候群の治療）、２０
０４年２月１２日公開の米国特許出願公開第２００４／００２９８３２Ａ１号（各種癌の
治療）、および２００４年５月６日公開の米国特許出願公開第２００４／００８７５４６
号（骨髄増殖性疾患の治療）を含むＺｅｌｄｉｓの各種米国特許公開に記載のものが含ま
れる。例には、２００４年１２月２日公開の国際公開第２００４／１０３２７４号に記載
のものも含まれる。これらの参照文献のすべてを、参照によりその全体で本明細書に組み
込む。

【0076】

癌の具体例には、限定はされないが、黒色腫などの皮膚、リンパ節、乳房、子宮頚部、
子宮、胃腸管、肺、卵巣、前立腺、結腸、直腸、口腔、脳、頭頚部、咽喉、精巣、腎臓、
膵臓、骨、脾臓、肝臓、膀胱、喉頭、鼻通路の癌；およびＡＩＤＳ関連癌が含まれる。本
発明の化合物は、また、多発性骨髄腫、ならびに急性および慢性白血病、例えば、リンパ
芽球性、骨髄性、リンパ球性、および骨髄球性白血病などの、血液および骨髄の癌を治療
するのに有用である。本明細書中で提供される化合物は、原発性または転移性の腫瘍を治
療、予防または管理するのに使用できる。

【0077】

その他の具体的な癌には、限定はされないが、進行悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細
胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性神経膠芽腫、神経膠芽腫、脳幹神
経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、
未分化希突起神経膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、Ｄｕｋｅｓ Ｃ＆Ｄ結腸直腸癌、切
除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、慢性リン
パ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ
腫、皮膚Ｂ−細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ−細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転
移性黒色腫（限定はされないが眼黒色腫を含む局所性黒色腫）、悪性中皮腫、悪性胸水中
皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状漿液癌、婦人科の肉腫、軟組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、
ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン不応
性前立腺癌、切除型高リスク軟組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンストロームマクロ
グロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、ファロピウス管癌、アンドロゲン非
依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺
癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭状甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、髄様甲状腺癌、およ
び平滑筋腫が含まれる。具体的な実施形態において、癌は転移性である。別の実施形態に
おいて、癌は、化学療法または放射線に対して不応性または抵抗性である。

【0078】

一実施形態において、本明細書中で提供されるのは、参照によりその全体で組み込まれ
る、２００６年２月９日に公開の米国特許出願公開第２００６／００３０５９４号中に開
示されているような、再発性、不応性または抵抗性である白血病を含む、慢性リンパ球性
白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、および急性
骨髄芽球性白血病などの各種形態の白血病を治療、予防または管理する方法である。

【0079】

用語「白血病」は、血液形成組織の悪性新生物を指す。白血病には、限定はされないが
、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白
血病、および急性骨髄芽球性白血病が含まれる。これらの白血病は、通常の療法に対して
再発性、不応性または抵抗性を示す場合がある。用語「再発性」は、過去に療法後におい
て白血病の寛解を示した患者が、骨髄中での白血病細胞の再発および正常血液細胞の減少
を示す状況を指す。用語「不応性または抵抗性」は、患者が、徹底的な治療の後でさえ、
彼らの骨髄中に残留白血病細胞を有する状況を指す。

【0080】

別の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）
を含む各種のリンパ腫を治療、予防または管理する方法である。用語「リンパ腫」は、細
網内皮系およびリンパ系中で発生する新生物の不均質な群を指す。「ＮＨＬ」は、リンパ
節、骨髄、脾臓、肝臓、胃腸管を含む、免疫系の部位でのリンパ系細胞の悪性単クローン
性増殖を指す。ＮＨＬの例には、限定はされないが、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、
中分化のリンパ球リンパ腫、中リンパ球リンパ腫（ＩＬＬ）、びまん性低分化リンパ球リ
ンパ腫（ＰＤＬ）、中心細胞性リンパ腫、びまん性小開裂細胞リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）、
濾胞性リンパ腫、および顕微鏡下で認めることのできる任意タイプのマントル細胞リンパ
腫（結節性、びまん性、芽細胞性、および外套帯リンパ腫）が含まれる。

【0081】

望ましくない血管新生と関連した、またはそれで特徴付けられる疾患および障害の例に
は、限定はされないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝病、アレルギ
ー性疾患、細菌性疾患、眼の血管新生疾患、脈絡膜の血管新生疾患、網膜の血管新生疾患
、およびルベオーシス（隅角の血管新生）が含まれる。望ましくない血管新生と関連した
、またはそれで特徴付けられる疾患および障害の具体例には、限定はされないが、関節炎
、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行性心不全、腎不全、内毒素血症、毒素ショック
症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、消耗症、髄膜炎、シリカ誘発性線維症、アスベ
スト誘発性線維症、獣医学的障害、悪性腫瘍関連高カルシウム血症、脳卒中、循環系ショ
ック、歯周炎、歯肉炎、大赤血球性貧血症、不応性貧血症、および５ｑ−欠失症候群が含
まれる。

【0082】

疼痛の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込まれる、２００５年９
月１５日に公開の米国特許出願公開第２００５／０２０３１４２号中に記載のものが含ま
れる。疼痛の具体的な種類には、限定はされないが、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、侵
害受容性および神経因性疼痛の混合型疼痛、内臓性疼痛、片頭痛、頭痛、および術後疼痛
が含まれる。

【0083】

侵害受容性疼痛の例には、限定はされないが、化学傷または熱傷、皮膚切傷、皮膚挫傷
、骨関節炎、リウマチ様関節炎、腱炎に関連する疼痛、および筋膜疼痛が含まれる。

【0084】

神経因性疼痛の例には、限定はされないが、Ｉ型ＣＲＰＳ、ＩＩ型ＣＲＰＳ、反射性交
感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、反射性神経血管性ジストロフィー、反射性ジストロ
フィー、交感神経維持性疼痛症候群、灼熱痛、ズデック骨萎縮、疼痛性ジストロフィー、
肩手症候群、外傷後ジストロフィー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、癌関連疼痛、幻肢
痛、結合組織炎、慢性疲労症候群、脊髄損傷痛、中枢性脳卒中後疼痛、神経根症、糖尿病
性神経障害、脳卒中後疼痛、梅毒性神経障害、ならびにビンクリスチンおよびベルケード
などの薬物で誘導されるその他の疼痛性ニューロパチー状態が含まれる。

【0085】

本明細書中で使用する場合、用語「複合性局所疼痛症候群」、「ＣＲＰＳ」、ならびに
「ＣＲＰＳおよび関連症候群」は、次の１または複数種類によって特徴付けられる慢性疼
痛障害を意味する：異痛症（通常的には疼痛性ではない刺激に対する疼痛性応答）および
痛覚過敏（通常的には軽い疼痛性でしかない刺激に対する強調された応答）を含む自発性
または誘発性のいずれかの疼痛；刺激事象に不相応である疼痛（例えば、足首捻挫後の長
年にわたる重篤な疼痛）；単一の末梢神経分布域に限定されない局所性疼痛；ならびに栄
養性皮膚変化（毛髪および爪の成長異常および皮膚潰瘍）と関連した自律神経失調症（例
えば、浮腫、血流変化および多汗症）。

【0086】

ＭＤおよびその関連症候群の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込
まれる２００４年５月１３日に公開の米国特許出願公開第２００４／００９１４５５号中
に記載されているものが含まれる。具体例には、限定はされないが、萎縮性（乾性）ＭＤ
、滲出性（湿性）ＭＤ、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶＭ）、網
膜色素上皮剥離（ＰＥＤ）、および網膜色素上皮（ＲＰＥ）の萎縮が含まれる。

【0087】

皮膚病の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込まれる２００５年９
月２９日に公開の米国特許出願公開第２００５／０２１４３２８Ａ１号中に記載されてい
るものが含まれる。具体例には、限定はされないが、角化症およびその関連症候群、表皮
の過成長を特徴とする皮膚の疾患または障害、ざ瘡、ならびに皺が含まれる。

【0088】

本明細書中で使用する場合、用語「角化症」は、角質層の限局性過成長の存在によって
特徴付けられる表皮上の任意の病変、例えば、限定はされないが、日光角化症、脂漏性角
化症、ケラトアカントーマ、毛包性角化症（ダリエー病）、内反性濾胞性角化症、掌蹠角
皮症（ＰＰＫ、手掌および足底の角化症）、毛孔性角化症、および漆喰様角化症を指す。
用語「日光角化症」は、また、老人性角化症、老人角化症、老人性いぼ、老人性扁平、太
陽角化症、角皮症、および角化腫を指す。用語「脂漏性角化症」は、また、脂漏性いぼ、
老人性いぼ、または基底細胞乳頭腫を指す。角化症は、次の症状の１つまたは複数によっ
て特徴付けられる：露出表面（例えば、顔、手、耳、首、脚、および胸部）上の粗な外観
の鱗状紅斑性丘疹、プラーク、骨片、または小結節；皮角と呼ばれるケラチンの突出、過
角化症、毛管血管拡張症、弾力線維症、色素性黒子、表皮肥厚、不全角化、角化異常症、
乳頭腫、基底細胞の色素沈着過剰、細胞異型、有糸分裂像、異常な細胞間接着、密な炎症
性浸潤、および扁平上皮癌の小さな蔓延。

【0089】

表皮の過成長を特徴とする皮膚の疾患または障害の例には、限定はされないが、表皮の
過成長の存在で特徴付けられる任意の状態、疾患または障害、例えば、限定はされないが
、乳頭腫ウイルスに関連した感染症、ヒ素性角化症、レーザートレラ徴候、いぼ状異常角
化症（ＷＤ）、小棘性束毛症（ＴＳ）、変異性紅斑角化症（ＥＫＶ）、胎児魚鱗癬（道化
師様魚鱗癬）、ナックルパッド、皮膚メラノアカントーマ、汗孔角化症、乾癬、扁平上皮
癌、集密状および網状乳頭腫症（ＣＲＰ）、アクロコルドン、皮角、カウデン病（多発性
過誤腫症候群）、黒色丘疹性皮膚症（ＤＰＮ）、表皮母斑症候群（ＥＮＳ）、尋常性魚鱗
癬、伝染性軟属腫、結節性痒疹、および黒色表皮腫（ＡＮ）が含まれる。

【0090】

肺障害の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込まれる２００５年１
０月２７日に公開の米国特許出願公開第２００５／０２３９８４２Ａ１号中に記載されて
いるものが含まれる。具体例には、肺高血圧およびその関連障害が含まれる。肺高血圧お
よびその関連障害の例には、限定はされないが、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）；二次性肺高
血圧（ＳＰＨ）；家族性ＰＰＨ；孤発性ＰＰＨ；前毛細血管肺高血圧；肺動脈性高血圧（
ＰＡＨ）；肺動脈高血圧；特発性肺高血圧；血栓性肺動脈症（ＴＰＡ）；叢生成肺動脈症
；機能階級Ｉ〜ＩＶの肺高血圧；ならびに左心室機能不全、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、
大動脈狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原病性脈管疾患、
先天性心疾患、ＨＩＶウイルス感染、フェンフルラミンなどの薬物または毒素、先天性心
疾患、肺静脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障
害、高海抜への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管形成異常、鎌状赤血球症、その他
の血液凝固障害、慢性血栓閉塞、結合組織病、全身および皮膚狼瘡を含む狼瘡、住血吸虫
症、サルコイドーシス、または肺毛細血管腫症に付随する、関連する、または続発する肺
高血圧が含まれる。

【0091】

アスベスト関連障害の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込まれる
２００５年５月１２日に公開の米国特許出願公開第２００５／０１００５２９号中に記載
されているものが含まれる。具体例には、限定はされないが、中皮腫、石綿肺、悪性胸水
、良性滲出性胸水、胸膜斑、胸膜石灰化、びまん性胸膜肥厚、円形無気肺、線維塊、およ
び肺癌が含まれる。

【0092】

寄生虫病の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込まれる、２００６
年７月１３日に公開の米国特許出願公開第２００６／０１５４８８０号中に記載されてい
るものが含まれる。寄生虫病には、限定はされないが、熱帯マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃ
ｉｆａｒｉｕｍ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖ
ｉｖａｘ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、ドノバンリーシュマニア（
Ｌ．ｄｏｎｏｖａｒｉ）、幼児リーシュマニア（Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ）、エチオピアリ
ーシュマニア（Ｌ．ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ）、大型リーシュマニア（Ｌ．ｍａｊｏｒ）、
熱帯リーシュマニア（Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ）、メキシコリーシュマニア（Ｌ．ｍｅｘｉｃ
ａｎａ）、ブラジルリーシュマニア（Ｌ．ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、トキソプラズマ
ゴンジイ（Ｔ．Ｇｏｎｄｉｉ）、バベシアミクロティ（Ｂ．ｍｉｃｒｏｔｉ）、バベシア
ディバージェンス（Ｂ．ｄｉｖｅｒｇｅｎｓ）、大腸バランチジウム（Ｂ．ｃｏｌｉ）、
クリストスポリジウムパルバム（Ｃ．ｐａｒｖｕｍ）、サイクロスポーラカイエタネンシ
ス（Ｃ．ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ）、赤痢アメーバ（Ｅ．ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、
戦争イソスポーラ（Ｉ．ｂｅｌｌｉ）、マンソン住血吸虫（Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉｉ）、ビ
ルハルツ住血吸虫（Ｓ．ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓ
ｏｍａ）亜種、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）亜種、および回旋糸状虫（Ｏ．
ｖｏｌｖｕｌｕｓ）などのヒト細胞内寄生虫によって引き起こされる疾患および障害が含
まれる。限定はされないが、バベシアボビス（Ｂａｂｅｓｉａ ｂｏｖｉｓ）、バベシア
カニス（Ｂａｂｅｓｉａ ｃａｎｉｓ）、ベネシアギブソニ（Ｂａｎｅｓｉａ Ｇｉｂｓ
ｏｎｉ）、ベスノイチアダーリンギ（Ｂｅｓｎｏｉｔｉａ ｄａｒｌｉｎｇｉ）、シタク
スズーンフェリス（Ｃｙｔａｕｘｚｏｏｎ ｆｅｌｉｓ）、アイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ
）亜種、ハモンジア（Ｈａｍｍｏｎｄｉａ）亜種、およびタイレリア（Ｔｈｅｉｌｅｒｉ
ａ）亜種などの非ヒト細胞内寄生虫によって引き起こされるその他の疾患および障害も、
包含される。具体例には、限定はされないが、マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症
、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア症
、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、シクロスポラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭
虫症、鉤虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパ系フィラリア、オンコセルカ
症、フィラリア症、住血吸虫症、および動物住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎が含
まれる。

【0093】

免疫不全障害の例には、限定はされないが、２００５年１１月３０日に出願の米国特許
仮出願第１１／２８９７２３号中に記載されているものが含まれる。具体例には、限定は
されないが、アデノシンデアミナーゼ欠損症、Ｉｇ類の正常値又は高値を伴う抗体欠損症
、毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-tenlangiectasia）、裸リンパ球症候群、分類不能
型免疫不全、ＩｇＭの高値を伴うＩｇ欠損症、Ｉｇ重鎖欠損症、ＩｇＡ欠損症、胸腺腫を
伴う免疫不全、網様体異形成、ネゼロフ症候群、選択的ＩｇＧサブクラス欠損症、乳児期
の一過性低ガンマグロブリン血症、ヴィスコット−オールドリッチ症候群、Ｘ連鎖ガンマ
グロブリン血症、Ｘ連鎖重症複合免疫不全が含まれる。

【0094】

ＣＮＳ障害の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込まれる２００５
年６月３０日に公開の米国特許出願公開第２００５／０１４３３４４号中に記載されてい
るものが含まれる。具体例には、限定はされないが、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、その他の神経免疫学的障害、例
えば、トウレット症候群、せん妄、または短期間にわたって起こる意識撹乱、および健忘
障害、または中枢神経系損傷が他に存在しなくても起こる分離性記憶障害が含まれる。

【0095】

ＣＮＳ損傷およびその関連症候群の例には、限定はされないが、参照により本明細書に
組み込まれる２００６年６月８日に公開の米国特許出願公開第２００６／０１２２２２８
号中に記載されているものが含まれる。具体例には、限定はされないが、ＣＮＳ損傷／傷
害およびその関連症候群が含まれ、限定はされないが、原発性脳損傷、二次性脳損傷、外
傷性脳損傷、局所性脳損傷、びまん性軸索損傷、頭部損傷、脳振盪、脳振盪後症候群、脳
挫傷および脳裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後癲癇、長期植物状態、完全ＳＣＩ、不
完全ＳＣＩ、急性ＳＣＩ、亜急性ＳＣＩ、慢性ＳＣＩ、脊髄中心症候群、ブラウンセカー
ル症候群、前脊髄症候群、脊髄円錐症候群、馬尾症候群、神経原性ショック、脊髄ショッ
ク、意識変容状態、頭痛、悪心、嘔吐、記憶喪失、眩暈、複眼、霧視、情動不安定、睡眠
撹乱、過敏、集中不能、神経質、行動障害、認知障害、および発作が含まれる。

【0096】

その他の疾患または障害には、限定はされないが、ウイルス性、遺伝性、アレルギー性
および自己免疫疾患が含まれる。具体例には、限定はされないが、ＨＩＶ、肝炎、成人呼
吸窮迫症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症ショック
、敗血症、内毒素ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流傷害、髄膜
炎、乾癬、線維性疾患、悪液質、移植片対宿主病、移植片拒絶、自己免疫疾患、リウマチ
様脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡
、らい性ＥＮＬ、放射線傷害、癌、喘息、または過酸素肺胞損傷が含まれる。

【0097】

アテローム性動脈硬化症およびその関連状態の例には、限定はされないが、参照により
本明細書に組み込まれる２００２年５月９日に公開の米国特許出願公開第２００２／００
５４８９９号に開示されているものが含まれる。具体例には、限定はされないが、血管形
成、ステント留置、粥腫切除および移植などの血管インターベンション後の再狭窄を含む
、アテローム性動脈硬化症に関連するすべての状態が含まれる。本明細書では、心血管お
よび腎臓系の疾患を含むすべての形態の血管インターベンション、例えば、限定はされな
いが、腎血管形成、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）、経皮経管的冠動脈血管
形成（ＰＴＣＡ）、頚動脈経皮経管的血管形成（ＰＴＡ）、冠動脈バイパス移植、ステン
ト移植を伴う血管形成、腸骨、大腿または膝窩動脈の末梢経皮経管的インターベンション
、および含浸人工移植片を使用する外科的インターベンションが想定される。次の表は、
治療を必要とする可能性があり、そのすべてが本明細書中で想定される、主な全身性動脈
の一覧である。

【0098】

【表1】

【0099】

睡眠機能障害およびその関連症候群の例には、限定はされないが、参照により本明細書
中に組み込まれる２００５年１０月６日に公開の米国特許出願公開第２００５／０２２２
２０９Ａ１号中に開示されているものが含まれる。具体例には、限定はされないが、いび
き、睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、下肢静止不能症候群、睡眠時驚愕症、夢遊
病、夢食病、および慢性の神経性または炎症性状態に関連した睡眠機能障害が含まれる。
慢性の神経性または炎症性状態には、限定はされないが、複合性局所疼痛症候群；慢性腰
痛；筋骨格痛；関節炎；神経根症；癌関連疼痛；線維筋痛症；慢性疲労症候群；内臓痛；
膀胱痛；慢性膵炎；神経障害（糖尿病性、ヘルペス後、外傷性または炎症性）；およびパ
ーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病
、動作緩慢などの神経変性障害；筋硬直；パーキンソン病様振戦；パーキンソン病様歩行
；運動凍結；鬱病；長期記憶欠損；ルビンシュタイン−テイビ症候群（ＲＴＳ）；痴呆；
体位不安定；運動不足障害；シヌクレイン障害；多系統萎縮症；線条体黒質変性症；オリ
ーブ橋小脳萎縮症；シャイ−ドレーガー症候群；パーキンソン病様特徴を伴う運動神経疾
患；レビ小体型痴呆；タウ病理障害；進行性核上性麻痺；皮質基底核変性症；前頭側頭型
痴呆；アミロイド性病理障害；軽度認知障害；パーキンソン症を伴うアルツハイマー病；
ウィルソン病；ハラーホルデン−スパッツ病；チェディアック−東病；ＳＣＡ−３脊髄小
脳失調症；Ｘ連鎖筋緊張性パーキンソン症；プリオン病；多動障害；舞踏病；バリズム；
筋失調症振戦；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ＣＮＳ外傷およびミオクローヌスが含ま
れる。

【0100】

異常ヘモグロビン症およびその関連障害の例には、限定はされないが、参照により本明
細書に組み込まれる２００５年６月３０日に公開の米国特許出願公開第２００５／０１４
３４２０Ａ１号中に記載されているものが含まれる。具体例には、限定はされないが、異
常ヘモグロビン症、鎌状赤血球貧血、およびＣＤ３４＋細胞の分化に関連した任意のその
他の障害が含まれる。

【0101】

ＴＮＦα関連障害の例には、限定はされないが、その双方が参照によりその全体で本明
細書に組み込まれる国際公開第９８／０３５０２号および国際公開第９８／５４１７０号
中に記載されているものが含まれる。具体例には、限定はされないが、エンドトキシン血
症または毒素性ショック症候群；悪液質；成人呼吸窮迫症候群；関節炎などの骨吸収性疾
患；高カルシウム血症、移植片対宿主反応；脳マラリア；炎症；腫瘍成長；慢性肺炎症性
疾患；再灌流障害；心筋梗塞；脳卒中；循環ショック；リウマチ様関節炎；クローン病；
ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳ；リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関
節炎およびその他の関節炎様状態、敗血症ショック、敗血症、エンドトキシンショック、
移植片対宿主病、消耗、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、
らい性ＥＮＬ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、およびＡＩＤＳ日和見感染症などのその他の障害；敗
血症ショック、敗血症、エンドトキシンショック、血行動態ショックおよび敗血症症候群
、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリウム感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不
全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、腫瘍形成または癌様状態、喘息、自己免疫疾患、
放射線傷害、および過酸素肺胞損傷などの障害；ヘルペスウイルスによって引き起こされ
るようなウイルス感染症；ウイルス性結膜炎；およびアトピー性皮膚炎が含まれる。

【0102】

他の実施形態において、各種の免疫学的応用における本明細書中で提供される化合物の
使用、すなわち、本明細書中で提供される化合物の予防接種と組み合わせた、例えばワク
チンアジュバントとしての使用。本明細書では、本明細書中で提供される化合物のワクチ
ンと組み合わせた使用に関する任意の方法および方式が想定されるが、このような使用の
非制限的例が、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる２００５年９月１日に出願
の米国特許仮出願第６０／７１２８２３号中に開示されている投与計画に従った、本明細
書中で提供される化合物のワクチンアジュバントとしての使用である。これらの実施形態
は、また、本明細書中で提供される化合物のワクチンと組み合わせた、癌または感染性疾
患を治療または予防するための使用、ならびに本明細書中で提供される化合物の、限定は
されないが、アレルギー反応の低減または脱感作などのその他の様々な使用に関する。

【0103】

本明細書中で提供される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、クラス
レート、立体異性体もしくはプロドラッグの投与量は、治療、予防または管理される具体
的徴候；患者の年齢および状態；ならびに第２活性薬剤（使用する場合）の量などの要因
に応じて異なる。一般に、本明細書中で提供される化合物、またはその医薬的に許容可能
な塩、溶媒和物、クラスレート、立体異性体もしくはプロドラッグは、１日につき約０．
１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で使用することができ、かつ通常の方式で（例えば、治療、予
防または管理期間中、毎日同量を投与するなど）、周期的に（例えば、１週間の投薬、１
週間の投薬休止）、または治療、予防もしくは管理の過程にわたって量を増減させること
により調節され得る。他の実施形態において、前記投与量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、
約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約
０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ
〜約３０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２０ｍｇでよい。

【0104】

４．３ 第２活性薬剤
本明細書中で提供される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロド
ラッグ、クラスレートもしくは立体異性体は、本明細書中で提供される方法および組成物
において、他の薬理学的に活性な化合物（「第２活性薬剤（second active agents）」）
と組み合わせることができる。いくつかの組合せは、特定タイプの疾患または障害、なら
びにこのような疾患または障害に付随する状態および症状の治療において相乗的に作用す
るであろう。本明細書中で提供される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和
物、クラスレート、立体異性体もしくはプロドラッグは、いくつかの第２活性薬剤に付随
する有害効果を軽減するように作用することもでき、逆もまた同様である。

【0105】

本明細書中で提供される方法および組成物では、１または複数種類の第２の活性成分ま
たは薬剤を使用できる。第２活性薬剤は、大型分子（例えば、タンパク質）または小型分
子（例えば、合成の無機、有機金属、または有機分子）であってもよい。

【0106】

大型分子の活性薬剤の例には、限定はされないが、造血系増殖因子、サイトカイン、な
らびにモノクローナルおよびポリクローナル抗体が含まれる。該活性薬剤の具体例が、抗
ＣＤ４０モノクローナル抗体（例えば、ＳＧＮ−４０など）；ヒストンデアセチラーゼ阻
害薬（例えば、ＳＡＨＡおよびＬＡＱ８２４など）；熱ショックタンパク質−９０阻害薬
（例えば、１７−ＡＡＧなど）；インスリン様増殖因子−１受容体キナーゼ阻害薬；血管
内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害薬（例えば、ＰＴＫ７８７など）；インスリン増殖因子
受容体阻害薬；リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害薬；ＩκＢキナーゼ
阻害薬；ｐ３８ＭＡＰＫ阻害薬；ＥＧＦＲ阻害薬（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチ
ニブＨＣＬなど）；ＨＥＲ−２抗体（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登
録商標））およびペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））など）；ＶＥＧＦＲ抗体（
例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））など）；ＶＥＧＦＲ阻害薬（例えば、
ｆｌｋ−１特異的キナーゼ阻害薬、ＳＵ５４１６およびｐｔｋ７８７／ｚｋ２２２５８４
など）；Ｐ１３Ｋ阻害薬（例えば、ウォルトマニンなど）；Ｃ−Ｍｅｔ阻害薬（例えば、
ＰＨＡ−６６５７５２など）；モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘ
ａｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐ
ａｎｏｒｅｘ（登録商標））およびＧ２５０など）；ならびに抗ＴＮＦ−α抗体が含まれ
る。小型分子の活性薬剤の例には、限定はされないが、抗癌薬および抗生物質（例えば、
クラリスロマイシン）が含まれる。

【0107】

本明細書中で提供される化合物と組み合わせることのできる具体的な第２活性化合物は
、治療、予防または管理される具体的徴候に応じて異なる。

【0108】

例えば、癌の治療、予防または管理の場合、第２活性薬剤には、限定はされないが、セ
マキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、ラパ
チニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール
、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢
酸アメタントロン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナ
ーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベン
ゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸
ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイ
シン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸
カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ、クロラムブシル、シロレ
マイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド
、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デ
キソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドセタキセル、
ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、
プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニ
チン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピ
ルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムス
チンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸フ
ァドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン
、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲ
ムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イフォスファミド
、イルモフォシン、イプロプラチン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチ
ド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム
、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロルエ
タミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メ
ルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレ
デパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイト
マイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾ
ール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガ
ーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポ
ブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポ
ルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、
ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、サフィンゴール
、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパ
ルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプト
ニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール、タリソマイシン、テコガランナトリウム
、タキソテレ、テガファー、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロ
キシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チ
ラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメト
レキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウ
ラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、
硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネ
ート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン
、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、および硫酸ゾルビシンが含まれる。

【0109】

他の第２活性薬剤には、限定はされないが、２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタ
ミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、ア
デシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルト
レタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムル
ビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラフォリド、血管
形成阻害薬、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背側化形態発
生タンパク質−１、抗アンドロゲン前立腺癌治療薬、抗エストロゲン、アンチネオプラス
トン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィジコリン、アポトーシス遺伝
子モジュレーター、アポトーシスレギュレーター、アプリン酸、アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−Ｐ
ＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキ
シナスタチン（axinastatin）１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセト
ロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタ
ット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、
βラクタム誘導体、β−アレチン、ベータクラマイシン（betaclamycin）Ｂ、ベツリン酸
、ｂＦＧＦ阻害薬、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナ
フィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフラート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチ
オニン、スルホキシイミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導
体、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾ
ール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害薬、カルゼレシン、カゼイン
キナーゼ阻害薬（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、
クロリン（chlorlns）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、ｃｉｓ−ポ
ルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ
、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン
、クランベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘
導体、クラシンＡ、シクロペンタアントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタ
ラビンオクホスファート、細胞溶解因子、シトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、
デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラ
ゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルス
ペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン
、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフル
リジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ
、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレ
メン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロ
ゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エ
キセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フ
ィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩
酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン
、フォテムスチン、ゴドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレ
リックス、ゼラチナーゼ阻害薬、ゲムシタビン、グルタチオン阻害薬、ヘプスルファム、
ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビ
シン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、アイロマスタット、イマチニ
ブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長
因子１受容体阻害薬、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキ
ン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４−；イロプラクト、イ
ルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプ
ラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎ三酢酸、ランレオチド、レイナマイシン、レ
ノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白
血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリ
ン、レバミソール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性ジサッカリドペプチド
、親油性白金化合物、リソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソー
ル、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフ
ィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタ
ット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害薬、マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ阻害薬、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド
、ＭＩＦ阻害薬、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミ
トラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞増殖因子
サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ヒト
絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリルリピドＡ（monophosphoryl lipid A）＋マイコバ
クテリア細胞壁ｓｋ、モピダモール、マスタード抗癌薬、ミカペルオキシドＢ、マイコバ
クテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、
ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、
ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイ
シン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド酸化防止剤、ニトルリン、オブリマーセ
ン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オ
キセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン
、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン
、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体
、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミ
フェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリ
硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド
、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害
薬、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プ
ラセチンＢ、プラスミノーゲンアクチベーター阻害薬、白金錯体、白金化合物、白金−ト
リアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピル
ビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害薬、プロテインＡをベ
ースにした免疫モジュレーター、プロテインキナーゼＣ阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻
害薬、ミクロアルガル、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬、プリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ阻害薬、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビン
ポリオキシエチレン複合体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、
ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害薬、ｒａｓ阻害薬、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害薬、
脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、リゾキシン、リボザイム、
ＲＩＩレチナミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキ
シル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモ
スチム、Ｓｄｉ １模倣薬、セムスチン、老化細胞由来の阻害因子１（senescence deriv
ed inhibitor 1）、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害薬、シゾフィラン、ソ
ブゾキサン、ナトリウムボロカプテート（sodium borocaptate）、フェニル酢酸ナトリウ
ム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸、スピ
カマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン
、スチピアミド、ストロメリシン阻害薬、スルフィノシン、超活性血管作用性腸管ペプチ
ドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフ
ェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガファー、テ
ルラピリリウム、テロメラーゼ阻害薬、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカ
オキシド、テトラゾミン、サリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロン
ボポイエチン模倣薬、チマルファシン、チモポイエチン受容体アゴニスト、チモトリナン
、甲状腺刺激ホルモン、エチルスズエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン
、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害薬、トレチノイン、トリアセチルウリジン、ト
リシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チ
ロシンキナーゼ阻害薬、チルホスチン、ＵＢＣ阻害薬、ウベニメックス、尿生殖器洞由来
増殖阻害因子（urogenital sinus-derived growth inhibitory factor）、ウロキナーゼ
受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレソール、ベラミン、ベルジ
ン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノ
テロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーが含まれる。

【0110】

具体的な第２活性薬剤には、限定はされないが、２−メトキシエストラジオール、テロ
メスタチン、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシス誘発薬（例えば、ＴＲＡＩＬ）、ス
タチン、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾ
ミブ、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル
、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ス
テロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファ
ミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデール、タモキシフェン、
トポテカン、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテレ、フ
ルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセローダ、ＣＰＴ−１１、インターフ
ェロンα、ペグ化インターフェロンα（例えば、ＰＥＧ ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタ
ビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビ
シン、シタラビン、ドキセタキソール、パクリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシ
ン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ド
キソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリア
マイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダッ
ク、およびエトポシドが含まれる。

【0111】

別の実施形態において、治療、予防または管理される予定の徴候による具体的な第２薬
剤の例は、それらのすべてがその全体で本明細書に組み込まれる次の参照文献中に見出す
ことができる：米国特許第６２８１２３０号および５６３５５１７号、米国特許出願公開
第２００４／０２２０１４４号、２００４／０１９０６０９号、２００４／００８７５４
６号、２００５／０２０３１４２号、２００４／００９１４５５号、２００５／０１００
５２９号、２００５／０２１４３２８号、２００５／０２３９８４２号、２００６／０１
５４８８０号、２００６／０１２２２２８号、および２００５／０１４３３４４号、なら
びに米国特許仮出願第６０／６３１８７０号。

【0112】

疼痛の治療、予防および／または管理に使用できる第２活性薬剤の例には、限定はされ
ないが、疼痛を治療または予防するのに使用される通常の治療薬、例えば、抗鬱薬、抗痙
攣薬、降圧剤、抗不安薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、オピ
オイド鎮痛薬、抗炎症薬、ｃｏｘ−２阻害薬、免疫調節薬、α−アドレナリン受容体のア
ゴニストまたはアンタゴニスト、免疫抑制薬、コルチコステロイド、高圧酸素、ケタミン
、その他の麻酔薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、および例えば「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ
Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３」中に見出されるその他の治療薬が含まれる。
具体例には、限定はされないが、アセチルサリチル酸（Ａｓｐｉｒｉｎ（登録商標））、
セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、ケタミン
、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ
（登録商標））、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、オキシカルバゼピ
ン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標））、バルプロン酸（Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標）
）、硫酸モルフィン、ヒドロモルフォン、プレドニゾン、グリセオフルビン、ペントニウ
ム、アレンドロネート、ジフェンヒドラミド、グアネチジン、ケトロラック（Ａｃｕｌａ
ｒ（登録商標））、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クロニジン
（Ｃａｔａｐｒｅｓｓ（登録商標））、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロ
ペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトアミノフ
ェン、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標））、アミトリプチリン（Ｅｌａｖ
ｉｌ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、ドキセピン（Ｓ
ｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標））、
フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標
））、ナプロキセン、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））、ベンラファキシン
（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））、ブプロ
ピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラ
ノロール、トラマドール、ラモトリジン、ビオックス、ジコノチド、ケタミン、デキスト
ロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジン、およびフェノキシベン
ズアミンが含まれる。

【0113】

黄斑変性症およびその関連症候群の治療、予防および／または管理に使用できる第２活
性薬剤の例には、限定はされないが、ステロイド、光感作剤、インテグリン、抗酸化剤、
インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、血管新生レギュレ
ーター、抗ＶＥＧＦ抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症性
化合物または血管新生抑制化合物、あるいはこれらの組合せが含まれる。具体例には、限
定はされないが、ベルテポルフィン、プルリチン、血管新生抑制ステロイド、ｒｈｕＦａ
ｂ、インターフェロン−２α、ペントキシフィリン、スズエチオプルプリン、モテキサフ
ィン、ルセンチス、ルテチウム、９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−１６，１７
−１−メチルエチリジンビス（オキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、
ラタノプロスト（米国特許第６２２５３４８号参照）、テトラサイクリンおよびその誘導
体、リファマイシンおよびその誘導体、マクロライド、メトロニダゾール（米国特許第６
２１８３６９号および６０１５８０３号）、ゲニステイン、ゲニスチン、６’−Ｏ−Ｍａ
ｌゲニスチン、６’−Ｏ−Ａｃゲニスチン、ダイドゼイン、ダイドジン、６’−Ｏ−Ｍａ
ｌダイドジン、６’−Ｏ−Ａｃダイドジン、グリシテイン、グリシチン、６’−Ｏ−Ｍａ
ｌグリシチン、ビオチャニンＡ、フォルモノネチン（米国特許第６００１３６８号）、ト
リアムシノロンアセタミド、デキサメタゾン（米国特許第５７７０５８９号）、サリドマ
イド、グルタチオン（米国特許第５６３２９８４号）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦ
ＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子ｂ（ＴＧＦ−ｂ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮ
Ｆ）、プラスミノーゲン活性化因子２型（ＰＡＩ−２）、ＥＹＥ１０１（Ｅｙｅｔｅｃｈ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＹ３３３５３１（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、Ｍｉ
ｒａｖａｎｔ、およびＲＥＴＩＳＥＲＴインプラント（Ｂａｕｓｃｈ ＆ Ｌｏｍｂ）が
含まれる。本明細書中で引用される参照文献のすべてを参照によりその全体で組み込む。

【0114】

皮膚病の治療、予防および／または管理に使用できる第２活性薬剤の例には、限定はさ
れないが、角質溶解薬、レチノイド、α−ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリ
ヌス毒素、インターフェロン、ステロイド、および免疫調節薬が含まれる。具体例には、
限定はされないが、５−フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル
酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラ
ーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチノイン
酸、ならびにヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、Ｄｅｒｍａｌｏｇｅｎ、Ａｌｌ
ｏＤｅｒｍ、Ｆａｓｃｉａ、Ｃｙｍｅｔｒａ、Ａｕｔｏｌｏｇｅｎ、Ｚｙｄｅｒｍ、Ｚｙ
ｐｌａｓｔ、ＲｅｓｏｐｌａｓｔおよびＩｓｏｌａｇｅｎなどのコラーゲンが含まれる。

【0115】

肺高血圧およびその関連障害の治療、予防および／または管理に使用できる第２活性薬
剤の例には、限定はされないが、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮
断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジ
エステラーゼ阻害薬（例えば、ＰＤＥ Ｖ阻害薬）、エンドペプチダーゼ阻害薬、抗高脂
血症薬、トロンボキサン阻害薬、および肺動脈圧を下降させることが知られているその他
の治療薬が含まれる。具体例には、限定はされないが、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ
（登録商標））、利尿薬、強心配糖体、ジゴキシン−酸素、ジルチアゼム、ニフェジピン
、プロスタサイクリンなどの血管拡張薬（例えば、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）
、エポプロステノール（ＥＰＯ、Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅ
ｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、一酸化窒素（ＮＯ）、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（
登録商標））、アムロジピン、エポプロステノール（Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレ
プロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、プロスタサイクリン、タダラフィル
（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、オマパト
リラート（Ｖａｎｌｅｖ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））
、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、ジゴキシン、Ｌ−アルギニン、
イロプロスト、ベタプロスト、およびシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））が含
まれる。

【0116】

石綿関連障害の治療、予防および／または管理に使用できる第２活性薬剤の例には、限
定はされないが、アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、オブリマーセン（Ｇｅｎａ
ｓｅｎｓｅ（登録商標））、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボ
プラチン、プロカルバジン、グリアデール、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサ
ート、タキソテレ、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビ
ン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール（doxe
taxol）、パクリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、
ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニ
ゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（
登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、
ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、およ
びゲムシタビンが含まれる。

【0117】

寄生虫病の治療、予防、および／または管理に使用できる第２活性薬剤の例には、限定
はされないが、クロロキン、キニーネ、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ド
キシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒド
ロキシクロロキン、プログアニル、アトバコン、アジスロマイシン、スラミン、ペンタミ
ジン、メラルソプロール、ニフルチモックス、ベンズニダゾール、アンホテリシンＢ、５
価アンチモン化合物（例えば、スチボグルクロン酸ナトリウム）、インターフェロンγ、
イトラコナゾール、死亡前鞭毛虫とＢＣＧとの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイ
ド、スルホンアミド、スピラマイシン、ＩｇＧ（血清学）、トリメトプリム、およびスル
ファメトキサゾールが含まれる。

【0118】

免疫不全障害の治療、予防および／または管理に使用できる第２活性薬剤の例には、限
定はされないが、抗生物質（治療または予防）、例えば限定はされないが、アンピシリン
、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシ
ン、およびエリスロマイシン；抗ウイルス薬、例えば限定はされないが、アマンタジン、
リマンタジン、アシクロビル、およびリバビリン；免疫グロブリン；血漿；免疫増強薬、
例えば限定はされないが、レバミソール、およびイソプリノシン；バイオ薬、例えば限定
はされないが、ガンマグロブリン、トランスファー因子、インターロイキンおよびインタ
ーフェロン；ホルモン、例えば限定はされないが、胸腺ホルモン；ならびにその他の免疫
薬、例えば限定はされないが、Ｂ細胞刺激薬（例えば、ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ）、サイトカ
イン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４およびＩＬ−５）、増殖因子（例えば、ＴＧＦ−α）
、抗体（例えば、抗ＣＤ４０およびＩｇＭ）、非メチル化ＣｐＧモチーフを含むオリゴヌ
クレオチド、およびワクチン（例えば、ウイルスおよび腫瘍ペプチドワクチン）が含まれ
る。

【0119】

ＣＮＳ障害の治療、予防および／または管理に使用できる第２活性薬剤の例には、限定
はされないが、オピオイド；ドパミンアゴニストまたはアンタゴニスト、例えば限定はさ
れないが、Ｌｅｖｏｄｏｐａ、Ｌ−ＤＯＰＡ、コカイン、α−メチル−チロシン、レセル
ピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベル
ゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール（ropinorole）、塩酸アマンタジン、塩
酸セレギリン、カルビドパ、メシル酸ペルゴリド、Ｓｉｎｅｍｅｔ ＣＲおよびＳｙｍｍ
ｅｔｒｅｌ；ＭＡＯ阻害薬、例えば限定はされないが、イプロニアジド、クロルギリン、
フェネルジンおよびイソカルボキサジド；ＣＯＭＴ阻害薬、例えば限定はされないが、ト
ルカポンおよびエンタカポン；コリンエステラーゼ阻害薬、例えば限定はされないが、サ
リチル酸フィゾスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭化ネオス
チグミン（meostigmine bromide）、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム（amb
enonim chloride）、塩化エドロホニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビド
キシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグ
ミンおよびデメカリウム；抗炎症薬、例えば限定はされないが、ナプロキセンナトリウム
、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、セレコキシブ、スリンダッ
ク、オキサプロジン、ジフルニサール、エトドラック、メロキシカム、イブプロフェン、
ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スル
ファサラジン、金塩、Ｒｈｏ−Ｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｇｌｏｂｕｌｉｎ、マイコフェニレー
トモフェチール、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダ
クリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサール、サ
ルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、
スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック
、ジクロフェナック、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシ
カム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾ
ン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロイトン、アウ
ロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキサート、コ
ルチシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロ
ンまたはベタメタゾン、およびその他のグルココルチコイド；ならびに制吐薬、例えば限
定はされないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメサジン
、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒド
ロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、
ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジ
ン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール（
methallatal）、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（oxyperndyl）、ピパマジ
ン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオ
プロペラジン、トロピセトロン、およびこれらの組合せが含まれる。

【0120】

ＣＮＳ損傷およびその関連症候群の治療、予防および／または管理に使用できる第２活
性薬剤の例には、限定はされないが、免疫調節薬、免疫抑制薬、降圧剤、抗痙攣薬、線維
素溶解薬、血小板凝集抑制薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、ア
マンタジン、ならびにＣＮＳ損傷／傷害およびその関連症候群を有する患者で使用される
その他の周知のまたは通常の薬剤が含まれる。具体例には、限定はされないが、ステロイ
ド（例えば、限定はされないが、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンおよびベタメタ
ゾンなどのグルココルチコイド）；抗炎症薬、例えば限定はされないが、ナプロキセンナ
トリウム、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、セレコキシブ、ス
リンダック、オキサプロジン、ジフルニサール、エトドラック、メロキシカム、イブプロ
フェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミ
ド、スルファサラジン、金塩、ＲＨｏ−Ｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｇｌｏｂｕｌｉｎ、マイコフ
ェニレートモフェチール、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシ
マブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサ
ール、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメ
タシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケト
ロラック、ジクロフェナック、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、
メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニ
ルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロイト
ン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキサ
ート、コルチシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブ
ロマロン；限定はされないがｄｂ−ｃＡＭＰを含むｃＡＭＰ類似体；ｌ−ｔｈｒｅｏ−メ
チルフェニデート、ｄ−ｔｈｒｅｏ−メチルフェニデート、ｄｌ−ｔｈｒｅｏ−メチルフ
ェニデート、ｌ−ｅｒｙｔｈｒｏ−メチルフェニデート、ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−メチルフ
ェニデート、ｄｌ−ｅｒｙｔｈｒｏ−メチルフェニデート、およびこれらの混合物を含む
メチルフェニデート薬を含む薬剤；ならびに利尿薬、例えば限定はされないが、マンニト
ール、フロセミド、グリセロールおよび尿素が含まれる。

【0121】

睡眠機能不全およびその関連症候群の治療、予防および／または管理に使用できる第２
活性薬剤の例には、限定はされないが、三環系抗鬱薬、選択的セロトニン再取り込み阻害
薬、抗癲癇薬（ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、レ
ビチラセタム、トピラメート）、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症メ
ディエーター阻害薬、オピオイド薬、第２免疫調節化合物、組合せ薬（combination agen
t）、および睡眠療法で使用されるその他の周知のまたは従来からの薬剤が含まれる。具
体例には、限定はされないが、ニューロンチン、オキシコンチン、モルフィン、トピラメ
ート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼピン、Ｌｅｖｏｄｏｐａ、Ｌ−
ＤＯＰＡ、コカイン、α−メチル−チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロ
ピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、
ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドパ、メシル酸ペルゴリド、
Ｓｉｎｅｍｅｔ ＣＲ、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ、イプロニアジド、クロルギリン、フェネル
ジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン、サリチル酸フィゾスチグミン、
硫酸フィゾスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭化ネオスチグミン（meostigmine brom
ide）、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロホニウム、タクリン
、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム
、エンドロホニウム、ピリドスチグミン、デメカリウム、ナプロキセンナトリウム、ジク
ロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オ
キサプロジン、ジフルニサール、エトドラック、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプ
ロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサ
ラジン、金塩、ＲＨｏ−Ｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｇｌｏｂｕｌｉｎ、マイコフェニレートモフ
ェチール、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズ
マブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサール、サルサレ
ート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリン
ダック、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジク
ロフェナック、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、
アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オ
キシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロイトン、アウロチオ
グルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキサート、コルチシ
ン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ベタメタ
ゾンおよびその他のグルココルチコイド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロル
ペラジン、プロメサジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン
、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザ
プリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、
クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メク
リジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコ
ポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラ
ジン、トロピセトロン、およびこれらの混合物が含まれる。

【0122】

異常ヘモグロビン症およびその関連障害の治療、予防および／または管理に使用できる
第２活性薬剤の例には、限定はされないが、インターロイキン、例えば、ＩＬ−２（組換
えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）およびカナリポックスＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、Ｉ
Ｌ−１２およびＩＬ−１８；インターフェロン、例えば、インターフェロンα−２ａ、イ
ンターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、イン
ターフェロンβ−Ｉａ、およびインターフェロンγ−Ｉｂ；ならびにＧ−ＣＳＦ；ヒドロ
キシ尿素；ブチレートまたはブチレート誘導体；亜酸化窒素；ヒドロキシ尿素；ＨＥＭＯ
ＸＩＮ（商標）（ＮＩＰＲＩＳＡＮ（商標）、米国特許第５８００８１９号参照）；Ｇａ
ｒｄｏｓチャネルアンタゴニスト、例えば、クロトリマゾールおよびトリアリールメタン
誘導体；Ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ；プロテインＣ；ならびに血液またはＨｅｍｏｓｐａ
ｎ（商標）もしくはＨｅｍｏｓｐａｎ（商標）ＰＳ（Ｓａｎｇａｒｔ）などの代替血液の
輸血が含まれる。

【0123】

本明細書中で提供される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、クラス
レート、立体異性体もしくはプロドラッグ、ならびに第２活性薬剤の患者に対する投与は
、同一または異なる投与経路によって同時的または逐次的に行なうことができる。個々の
活性薬剤に対して採用される個々の投与経路の適合性は、活性薬剤自体（例えば、経口投
与した場合に、血流に入る前に分解しないかどうか）、および治療される疾患によって決
まる。本明細書中で提供される化合物のための投与方法の１つは経口である。第２の活性
薬剤または成分のための投与経路は、当業者に周知である。例えば、「Ｐｈｙｓｉｃｉａ
ｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６０版、２００６年）を参照されたい。

【0124】

一実施形態において、第２活性薬剤は、静脈内または皮下で、１日に１回または２回、
約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、また
は約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与される。第２活性薬剤の具体的な量は、使用され
る具体的薬剤、治療または管理される疾患の種類、疾患の重症度および段階、ならびに本
明細書中で提供される化合物および患者に同時に投与される別の追加の活性薬剤の量（群
）によって決まる。

【0125】

本明細書中の他所で考察する場合、通常の療法、例えば限定はされないが、外科手術、
化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法および免疫療法に付随する有害なま
たは望ましくない作用を低減、治療および／または予防する方法も包含される。本明細書
中で提供される化合物およびその他の活性成分は、通常の療法に付随する有害効果の発生
に先立って、発生中に、発生後に、患者に投与できる。

【0126】

４．４ サイクリング療法
いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される予防または治療薬は、患者に周
期的に投与される。サイクリング療法は、ある活性薬剤をある期間投与すること、続いて
ある期間休止すること（すなわち、投与中断）、そしてこの一連の投与を繰り返すことを
含む。サイクリング療法は、療法の１または複数種類に対する耐性の発生を低減し、療法
の１種の副作用を回避または低減し、かつ／または治療効力を向上させることができる。

【0127】

したがって、一実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、約１〜２週間の
休止を含む、４〜６週のサイクルで単回または分割投与で毎日投与される。サイクリング
療法は、さらに、投与サイクルの頻度、回数、および長さを増大することができる。した
がって、別の実施形態は、本明細書中で提供される化合物の、それを単独で投与する場合
に典型的であるサイクルに比べてより多くのサイクルで投与することを包含する。さらに
別の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、第２活性成分を投与しない患
者には、典型的に投与限界の毒性を生じるサイクル数よりも多くのサイクル数で投与され
る。

【0128】

一実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、毎日かつ連続して約０．１ｍ
ｇ〜約５００ｍｇ／日の投与量で３または４週間投与され、続いて１〜２週間休止する。
他の実施形態において、投与量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍ
ｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、
約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約１
ｍｇ〜約２０ｍｇでよく、続いて休止する。

【0129】

一実施形態において、本明細書中で提供される化合物および第２活性成分は経口で投与
されるが、この場合、４〜６週の周期において、本明細書中で提供される化合物は、第２
活性成分の３０〜６０分前に投与される。別の実施形態では、本明細書中で提供される化
合物と第２活性成分との組合せが、各サイクルで約９０分にわたる静脈内点滴によって投
与される。

【0130】

典型的には、患者に組合せ治療を施すサイクル数は、約１〜約２４サイクル、約２〜約
１６サイクル、または約４〜約３サイクルである。

【0131】

４．５ 医薬組成物および剤形
医薬組成物は、個々の１回投与用単位剤形を調製するのに使用できる。本明細書中で提
供される医薬組成物および剤形は、本明細書中で提供される化合物、またはその医薬的に
許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを含有する。
さらに、医薬組成物および剤形は、１または複数種類の賦形剤を含有することができる。

【0132】

本明細書中で提供される医薬組成部および剤形は、１または複数種類の追加の活性成分
を含むこともできる。任意選択の第２または追加の活性成分の例は、前記の４．３節に開
示されている。

【0133】

本明細書中で提供される１回投与用単位剤形は、患者への、経口、粘膜（例えば、鼻腔
、舌下、膣、口腔、または直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋内
、または動脈内）、局所（例えば、点眼薬またはその他の眼科用製剤）、経皮または経皮
膚投与に適している。剤形の例には、限定はされないが、錠剤；カプレット；軟質弾性ゼ
ラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；粉末；
エアロゾル（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入器）；ゲル；患者への経口または粘膜投与
に適した液状剤形、例えば懸濁液（例えば、水性または非水性液状懸濁液、水中油型エマ
ルジョン、または油中水型液状エマルジョン）、溶液、およびエリキシル；患者への非経
口投与に適した液状剤形；局所投与に適した点眼薬またはその他の眼科用製剤；ならびに
再溶解させることにより患者への非経口投与に適した液状剤形を提供することのできる無
菌の固体（例えば、結晶または非晶質固体）が含まれる。

【0134】

剤形の組成、形状および種類は、典型的には、それらの用途に応じて異なる。例えば、
ある疾患の急性治療で使用される剤形は、同一疾患の慢性治療で使用される剤形に比べて
、１または複数種類の活性成分をより多量に含有するであろう。同様に、非経口剤形は、
同一疾患を治療するのに使用される経口剤形に比べて、１または複数種類の活性成分をよ
り少量に含有するであろう。具体的剤形が使用されるこれらのおよびその他の方式が互い
に異なることは、当業者にとって容易に理解できるであろう。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第２０版、Ｍａｃｋ Ｐ
ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルヴェニア州（２０００年）を参照されたい
。

【0135】

一実施形態において、医薬組成物および剤形は、１または複数種類の賦形剤を含有する
。適切な賦形剤は、製薬分野の当業者にとって周知であり、適切な賦形剤の非制限的例は
、本明細書中で提供される。特定の賦形剤が、ある医薬組成物または剤形中に組み込むの
に適しているかどうかは、限定はされないが、該剤形を患者に投与する方式をはじめとす
る、当技術分野で周知の各種因子によって左右される。例えば、錠剤などの経口剤形は、
非経口剤形で使用するのに適さない賦形剤を含有することもできる。個々の賦形剤の適合
性は、剤形中の具体的活性成分によっても左右される可能性がある。例えば、いくつかの
活性成分の分解は、乳糖などのいくつかの賦形剤によって、または水に曝露された場合に
加速される可能性がある。第一級または第二級アミンを含む活性成分は、このような分解
加速を特に受けやすい。したがって、乳糖、その他の単糖または二糖をほとんど含まない
医薬組成物および剤形が提供される。本明細書中で使用する場合、用語「乳糖不含」は、
存在する乳糖の量が（存在したとしても）、活性成分の分解速度を実質的に増大させるの
には不十分な程度であることを意味する。

【0136】

乳糖不含組成物は、当技術分野で周知であり、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）２５−ＮＦ
２０（２００２）中に列挙されている賦形剤を含有することができる。一般に、乳糖不含
組成物は、活性成分、結合剤／フィラーおよび滑沢剤を薬学上の適合性がありかつ医薬的
に許容可能な量で含有する。一実施形態において、乳糖不含剤形は、活性成分、微結晶セ
ルロース、α化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0137】

水は、いくつかの化合物の分解を促進することができるので、活性成分を含む無水の医
薬組成物および剤形も提供される。例えば、長期にわたる貯蔵寿命または製剤安定性など
の特性を判定するための長期貯蔵を模擬する手段として、水（例えば、５％）を添加する
ことが、製薬技術の分野で広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ Ｔ．Ｃａｒｓｔ
ｅｎｓｅｎ、「Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ」第２版、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ、ニューヨーク州、１９９５年、３
７９〜８０頁を参照されたい。実際、水および熱は、いくつかの化合物の分解を加速する
。製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、輸送、および使用において、一般的に水分および
／または湿度は避けられないので、製剤に対する水の影響は、極めて重要である場合があ
る。

【0138】

無水の医薬組成物および剤形は、無水のまたは低水分含有の成分、および低水分または
低湿度の条件を使用して調製できる。製造、包装および／もしくは貯蔵中に水分ならびに
／または湿度との実質的接触が予想されるなら、乳糖、および第一級または第二級アミン
を含む少なくとも１種の活性成分を含有する医薬組成物および剤形は無水型である。

【0139】

無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製され、かつ貯蔵されるべ
きである。したがって、無水の組成物は、一実施形態において、水への曝露を防止するこ
とが知られている材料を使用して、該組成物を適切な方式のキット中に含めることができ
るように包装される。適切な包装の例には、限定はされないが、密封ホイル、プラスチッ
ク、単位用量容器（例えば、バイアル瓶）、ブリスターパック、およびストリップパック
が含まれる。

【0140】

活性成分の分解速度を低下させる１または複数種類の化合物を含有する医薬組成物およ
び剤形も提供される。本明細書中で「安定剤」と呼ばれるこのような化合物には、限定は
されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤が含まれる。

【0141】

賦形剤の量および種類と同様に、剤形中での活性成分の量および具体的種類は、限定は
されないが患者に投与する予定の経路などの因子に応じて異なってもよい。一実施形態に
おいて、剤形は、本明細書中で提供される化合物を、約０．１０ｍｇ〜約５００ｍｇの量
で含有する。他の実施形態において、剤形は、本明細書中で提供される化合物を、約０．
１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００
、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇの量で
含有する。

【0142】

他の実施形態において、剤形は、第２活性成分を、１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５ｍｇ
〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で含
有する。勿論、第２活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的薬剤、治療または管理さ
れている疾患または障害、本明細書中で提供される化合物の量（群）、および患者に同時
に投与される別の追加の活性薬剤によって左右される。

【0143】

４．５．１ 経口剤形
経口投与に適した医薬組成物は、独立の分離した剤形、例えば限定はされないが、錠剤
（例えば、チュアブル錠剤）、カプレット、カプセル、および液剤（例えば、風味を付け
たシロップ）として提供することができる。このような剤形は、所定量の活性成分を含有
し、当業者に周知の製薬方法によって調製できる。概略的には、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルヴェニア州（２０００年）を参照されたい。

【0144】

本明細書中で提供される経口剤形は、通常の医薬配合技術に従って、活性成分を少なく
とも１種の賦形剤と完全な混合状態で組み合わせることによって調製される。賦形剤は、
投与のために所望される製剤の形態に応じて広範な種類の形態を取ることができる。例え
ば、経口用液剤またはエアロゾル剤形中で使用するのに適した賦形剤には、限定はされな
いが、水、グリコール、オイル、アルコール、風味剤、保存剤、および着色剤が含まれる
。固形の経口剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル、およびカプレット）中で使用するの
に適した賦形剤の例には、限定はされないが、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤
、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤が含まれる。

【0145】

一実施形態において、経口剤形は、錠剤またはカプセルであり、その場合、固体賦形剤
が採用される。別の実施形態では、標準的な水性または非水性技術によって、錠剤を被覆
することができる。このような剤形は、製薬方法のいずれかにより調製できる。一般に、
医薬組成物および剤形は、活性成分を液状担体、微細に粉砕された固体担体、またはその
双方と均一かつ完全に混合すること、次いで必要なら製品を所望の形状に成形することに
よって調製される。

【0146】

例えば、錠剤は、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、適切な
機械中で、活性成分を粉末または顆粒などの自由流動形態で（任意選択で賦形剤と混合さ
れていてもよい）、圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機
械中で、不活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を成形することによって調製す
ることができる。

【0147】

本明細書中で提供される経口剤形中で使用できる賦形剤の例には、限定はされないが、
結合剤、フィラー、崩壊剤、および滑沢剤が含まれる。医薬組成物および剤形中で使用す
るのに適した結合剤には、限定はされないが、コーンスターチ、馬鈴薯デンプンまたはそ
の他のデンプン、ゼラチン、天然および合成のゴム（アカシアなど）、アルギン酸ナトリ
ウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーゴム、セルロ
ースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリド
ン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、
２２０８、２９０６、２９１０番）、微結晶セルロース、ならびにこれらの混合物が含ま
れる。

【0148】

微結晶セルロースの適切な形態には、限定はされないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１
、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ−ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１
０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｉｓｃｏｓｅ Ｄｉｖｉ
ｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ、ペンシルヴェニア州か
ら入手できる）として販売されている材料、およびこれらの混合物が含まれる。具体的な
結合剤は、微結晶セルロースとＡＶＩＣＥＬ−ＲＣ−５８１として販売されているカルボ
キシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水または低水分の賦形剤ま
たは添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）およびＳｔａｒｃｈ１５００ＬＭ
が含まれる。

【0149】

本明細書中で提供される医薬組成物および剤形中で使用するのに適したフィラーの例に
は、限定はされないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セ
ルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビ
トール、デンプン、α化デンプン、およびこれらの混合物が含まれる。医薬組成物中の結
合剤またはフィラーは、一実施形態において、医薬組成物または剤形の約５０重量％〜約
９９重量％で存在する。

【0150】

水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために、組成物中で崩壊剤を使用
することができる。あまりにも多くの崩壊剤を含む錠剤は、貯蔵中に崩壊する可能性があ
るが、あまりにも少ない崩壊剤を含む錠剤は、所望の条件下または所望の速度で崩壊しな
い可能性がある。したがって、活性成分の放出を悪影響を及ぼすことのない、過不足なく
十分な量の崩壊剤を使用して、固形経口剤形を形成できる。使用される崩壊剤の量は、製
剤の種類に基づいて変化し、当業者にとって容易に認識できる。一実施形態において、医
薬組成物は、約０．５重量％〜約１５重量％の崩壊剤、または約１重量％〜約５重量％の
崩壊剤を含有する。

【0151】

医薬組成物および剤形中で使用できる崩壊剤には、限定はされないが、寒天−寒天、ア
ルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロス
ポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、馬鈴薯またはタピ
オカデンプン、その他のデンプン、α化デンプン、その他のデンプン、クレイ、その他の
アルギン、その他のセルロース、ゴム、ならびにこれらの混合物が含まれる。

【0152】

医薬組成物および剤形中で使用できる滑沢剤には、限定はされないが、ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、軽質ミネラルオイル、グリセリ
ン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステ
アリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナツ油、綿実
油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛
、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびこれらの混合物が含まれる。さら
なる滑沢剤には、例えば、シロイドシリカゲル（メリーランド州ＢａｌｔｉｍｏｒｅのＷ
．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．によって製造されるＡＥＲＯＳＩＬ２００）、合成シリカの凝
集性エアロゾル（テキサス州ＰｌａｎｏのＤｅｇｕｓｓａ Ｃｏ．によって販売されてい
る）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（マサチューセッツ州ＢｏｓｔｏｎのＣａｂｏｔ Ｃｏ．によ
り販売されている焼成二酸化ケイ素製品）、およびこれらの混合物が含まれる。使用する
場合、滑沢剤は、該滑沢剤が組み込まれる医薬組成物または剤形の約１重量％未満の量で
使用できる。

【0153】

一実施形態において、固形経口剤形は、本明細書中で提供される化合物、無水乳糖、微
結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、および
ゼラチンを含有する。

【0154】

４．５．２ 制御放出剤形
本明細書中で提供される化合物などの活性成分は、当業者に周知の制御された放出手段
、または送達デバイスによって投与できる。例には、限定はされないが、そのそれぞれが
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３８４５７７０号、３９１６８９９号、３
５３６８０９号、３５９８１２３号、４００８７１９号、５６７４５３３号、５０５９５
９５号、５５９１７６７号、５１２０５４８号、５０７３５４３号、５６３９４７６号、
５３５４５５６号、５６３９４８０号、５７３３５６６号、５７３９１０８号、５８９１
４７４号、５９２２３５６号、５９７２８９１号、５９８０９４５号、５９９３８５５号
、６０４５８３０号、６０８７３２４号、６１１３９４３号、６１９７３５０号、６２４
８３６３号、６２６４９７０号、６２６７９８１号、６３７６４６１号、６４１９９６１
号、６５８９５４８号、６６１３３５８号、６６９９５００号中に記載されているものが
含まれる。このような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリ
マーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧システム、多層被覆、微粒子、リポソーム、ミ
クロスフェア、またはこれらの組合せを使用して、１または複数種類の活性成分の徐放出
または制御放出を提供するのに使用でき、これらの比率を変化させて所望の放出プロフィ
ールを提供することができる。本明細書に記載のものを含め、本明細書中で提供される活
性成分を含めて使用するのに適した当業者に周知の制御放出製剤を容易に選択できる。し
たがって、提供される組成物は、経口投与に適した１回投与用単位剤形、例えば限定はさ
れないが、制御放出用に構成された錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレットを
包含する。

【0155】

すべての制御放出型医薬品は、それらの非制御放出型医薬品によって達成される効果を
超えて薬物療法を改善するという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療用に最適
に設計された制御放出型製剤の使用は、最小量の薬物物質を用いて最小の時間で状態を治
癒または管理することによって特徴付けられる。制御放出製剤の利点には、薬物活性の増
大、投与頻度の減少、および対象のコンプライアンスを高めることが含まれる。さらに、
制御放出製剤を使用して、作用開始時間、または薬物血中濃度などのその他の特性に影響
を及ぼすことができ、かくして副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことが
できる。

【0156】

ほとんどの制御放出製剤は、はじめに、所望の治療効果を迅速に呈示する薬物（活性成
分）量を放出し、そして異なる薬物量を徐々にかつ連続的に放出することにより、そのレ
ベルの治療または予防効果を長期にわたって維持するように設計されている。体中でこの
一定な薬物濃度を維持するためには、代謝されかつ身体から排泄される薬物量を補充する
速度で、剤形から薬物を放出しなければならない。活性成分の制御放出は、限定はされな
いが、ｐＨ、温度、酵素、水もしくはその他の生理学的条件、または化合物を含む各種の
条件によって刺激され得る。

【0157】

いくつかの実施形態において、薬物は、静脈内点滴、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮パ
ッチ、リポソーム、またはその他の投与方式を使用して投与できる。一実施形態では、ポ
ンプを使用することができる（Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ
．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５
０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９
８９）を参照されたい）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用できる。さらに別の実
施形態では、制御放出系を、対象中の熟練した臨床医によって決定される適切な部位に配
置することができ、この場合、全身投与量の一部の量のみが必要とされることになる（例
えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、「Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔ
ｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ」第２巻、１１５〜１３８頁（１９８４年）を参照された
い）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒによる総説（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７
〜１５３３（１９９０））中で考察されている。活性成分は、固体の内部マトリックス、
例えば、ポリメタクリル酸メチル；ポリメタクリル酸ブチル；可塑化または非可塑化ポリ
塩化ビニル；可塑化ナイロン；可塑化ポリエチレンテレフタレート；天然ゴム；ポリイソ
プレン；ポリイソブチレン：ポリブタジエン；ポリエチレン；エチレン−酢酸ビニル共重
合体；シリコーンゴム；ポリジメチルシロキサン；シリコーンカーボネート共重合体；ア
クリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアル
コールおよび架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルなどの親水性ポリマー中に分散させること
ができ、これらの親水性ポリマーは、外側ポリマー膜、例えば、体液に不溶性であるポリ
エチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチ
ル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン
、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニルとの
共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、ポリエチレンテレフタレートイ
オノマー、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体
、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールのターポリマー、およびエチレン／ビニルオ
キシエタノール共重合体、によって取り囲まれる。活性成分は、次いで、放出速度調節段
階において外側ポリマー膜を通って拡散する。このような非経口組成物中の活性成分の割
合は、その活性成分の具体的な性質、および対象の必要性に大きく依存する。

【0158】

４．５．３ 非経口剤形
非経口剤形は、限定はされないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋内、およ
び動脈内を含む各種経路によって患者に投与できる。いくつかの実施形態において、非経
口剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然防御を迂回し、かくして、これらの実施形
態において、非経口剤形は、無菌であるか、あるいは患者への投与に先立って滅菌可能で
ある。非経口剤形の例には、限定はされないが、即時使用型注射溶液、医薬的に許容可能
な注射用ビヒクル中に溶解または懸濁して即時に使用できる乾燥製品、即時使用型注射懸
濁液、およびエマルジョンが含まれる。

【0159】

非経口剤形を提供するのに使用できる適切なビヒクルは、当業者に周知である。例には
、限定はされないが、米国薬局方注射用水；限定はされないが塩化ナトリウム注射液、リ
ンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース＋塩化ナトリウム注射液および乳
酸加リンガー注射液などの水性ビヒクル；限定はされないがエチルアルコール、ポリエチ
レングリコールおよびポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；ならびに限定
はされないがコーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸
イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが含まれる。

【0160】

非経口剤形には、本明細書中で開示される１または複数種類の活性成分の溶解度を高め
る化合物を組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体を使用
して、本明細書中で提供される化合物の溶解度を高めることができる。例えば、参照によ
り本明細書に組み込まれる米国特許第５１３４１２７号を参照されたい。

【0161】

４．５．４ 局所および粘膜用剤形
本明細書中で提供される局所および粘膜用剤形には、限定はされないが、噴霧剤、エア
ロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液、点眼剤もしくはその他の眼科用製剤、または当業
者に周知のその他の剤形が含まれる。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版、１８版および２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルヴェニア州（１９８０、１９９０、２０００
年）；および「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏ
ｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ」第４版、Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉ
ａ（１９８５）を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、口内洗
浄剤としてまたは口腔ゲルとしてとして製剤することができる。

【0162】

本明細書に包含される局所および粘膜用剤形を提供するのに使用できる適切な賦形剤（
例えば、担体および希釈剤）およびその他の材料は、製薬技術分野の当業者にとって周知
であり、所定の医薬組成物または剤形が投与される個々の組織に依存する。一実施形態に
おいて、賦形剤には、溶液、エマルジョンまたはゲルを形成するための、非毒性でかつ医
薬的に許容可能な、限定はされないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール
、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パル
ミチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、およびこれらの混合物が含まれる。医薬組成物
および剤形には、保湿剤または保水剤を添加することもできる。さらなる成分の例は、当
技術分野で周知である。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版、１８版および２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルヴェニア州（１９８０、１９９０、２０００年）を参照さ
れたい。

【0163】

医薬組成物または剤形のｐＨを調節して、１または複数種類の活性成分の送達を改善す
ることもできる。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性を調節して、送達
を改善することができる。また、医薬組成物または剤形にステアリン酸塩などの化合物を
添加して、１または複数種類の活性成分の親水性または親油性を変化させて、送達を改善
することができる。他の実施形態において、ステアリン酸塩は、製剤のための脂質ビヒク
ルとして、乳化剤または界面活性剤として、あるいは送達促進剤または浸透促進剤として
機能することができる。他の実施形態において、活性成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ
、クラスレートまたは立体異性体を使用して、得られる組成物の特性をさらに調節するこ
とができる。

【0164】

４．６ キット
一実施形態において、本明細書中で提供される活性成分群は、患者に対して、同時にま
たは同一投与経路で投与されない。別の実施形態では、適切な量の活性成分の投与を容易
化するキットが提供される。

【0165】

一実施形態において、キットは、本明細書中で提供される化合物の剤形を含む。キット
は、さらに、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、メルファラン、Ｇ−
ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテレ
、ＩＦＮ、ＣＯＸ−２阻害薬、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾ
ン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３シ
ス−レチノイン酸、またはこれらの薬理学的に活性な変異体もしくは誘導体、またはこれ
らの組合せといった、追加の活性成分を含有することができる。追加の活性成分の例には
、限定はされないが、本明細書中に開示されているものが含まれる（例えば、４．３節を
参照されたい）。

【0166】

他の実施形態において、キットは、さらに、活性成分を投与するのに使用されるデバイ
スを含むことができる。このようなデバイスの例には、限定はされないが、シリンジ、ド
リップバッグ、パッチ、および吸入器が含まれる。

【0167】

キットは、さらに、移植用の細胞または血液、ならびに１または複数種類の活性成分を
投与するのに使用できる医薬的に許容可能なビヒクルを含んでいてもよい。例えば、活性
成分を、非経口投与のために再溶解しなければならない固体形態で提供する場合には、該
キットは、適切なビヒクルを含む密封容器を含むことができ、該容器中で活性成分を溶解
して、非経口投与に適した微粒子不含無菌溶液を形成することができる。医薬的に許容可
能なビヒクルの例には、限定はされないが、米国薬局方注射用水；限定はされないが、塩
化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース＋塩化ナ
トリウム注射液、および乳酸加リンガー注射液などの水性ビヒクル；限定はされないがエ
チルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混
和性ビヒクル；ならびに限定はされないがコーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレ
イン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクル
が含まれる。

【実施例】

【0168】

５．実施例
特許を請求する主題に関するいくつかの実施形態を、以下の非制限的実施例により説明
する。
実施例１
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）
−イソインドール−１，３−ジオン

【0169】

【化8】

ステップ１
ヨウ化メチル（３０．２ｇ、２１３ミリモル）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３−ニト
ロフタル酸（１５．０ｇ、７１．０ミリモル）と重炭酸ナトリウム（２３．９ｇ、２８４
ミリモル）との混合物に撹拌しながら室温で添加し、次いで、混合物を、６０℃に設定し
た油浴中で４時間加熱した。次いで、混合物を７００ｍＬの氷水に注いだ。氷が溶けた後
に、混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を、水（７×５００ｍＬ）
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させて、９５％の収率で淡黄色固体として１６
．２ｇの３−ニトロフタル酸ジメチルエステルを得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 3.95 (s, 3H)
, 4.02 (s, 3H), 7.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (m, 2H).

【0170】

ステップ２
３：１のエタノール−濃ＨＣｌ混合物（２００ｍＬ）を０℃まで冷却し、次いで、３−
ニトロフタル酸ジメチルエステル（１５．０ｇ、６２．８ミリモル）を添加した。冷却を
維持しながら、塩化錫（ＩＩ）（７０．８ｇ、３１４ミリモル）を、１５分にわたって分
割添加した。添加完了に続き、冷却浴を取り外し、室温で撹拌を続けた。２時間後、混合
物を固体の重炭酸ナトリウムを添加して中和し、生じた混合物を酢酸エチル（３×１５０
ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液を、水（５×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４
）させ、蒸発させて、８６％の収率で黄色オイルとして１１．３ｇの３−アミノフタル酸
ジメチルエステルを得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.20 (br,
2H), 6.78 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, J = 1.0 Hz
, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H).

【0171】

ステップ３
３−アミノフタル酸ジメチルエステル（９．５ｇ、４５．４ミリモル）の水−濃ＨＣｌ
（１：１）（３００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却すると、冷却中に沈殿が生成した。次いで
、ＮａＮＯ_２（３．５ｇ、５０．０ミリモル）の水（１０ｍＬ）溶液を、添加中の温度を
０〜５℃に維持しながら徐々に添加した。添加完了に続いて、混合物をこの温度で１０分
間撹拌した後、ＫＩ（１１．３ｇ、６８．３ミリモル）の水−濃ＨＣｌ（１：１）（３０
ｍＬ）溶液を一度に添加し、次いで、反応フラスコを、６５℃まで予熱した油浴に直ちに
移動した。この混合物を加熱しながら１０分間撹拌し、次いで、氷浴中で冷却した。混合
物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を、水（３×１５０
ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させ、残留物を、ヘキサン−酢酸エチル
のグラジエントを使用するクロマトグラフィーにかけた。１７：３のヘキサン−酢酸エチ
ルで溶離される生成物は、淡紫色の固体であり、次いで、該生成物をヘキサンで粉砕し、
濾過し、乾燥させて、無色の固体として９．７ｇ（６７％）の３−ヨードフタル酸ジメチ
ルエステルを得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 3.90 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.19 (t, J = 7.9
Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H).

【0172】

ステップ４
グアイアコール（０．７７ｇ、６．２ミリモル）、臭化銅（Ｉ）（０．８９ｇ、６．２
ミリモル）および水素化ナトリウム（６０％分散液０．３ｇ、７．５ミリモル）の混合物
を、ピリジン（１００ｍＬ）中、窒素下で撹拌しながら１５分間加熱還流した。３−ヨー
ドフタル酸ジメチルエステル（２．０ｇ、６．２ミリモル）を添加し、生じた混合物を還
流下に２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）を添加
して反応を止めた。揮発物を減圧下で除去した。残留物を希ＨＣｌ水（１００ｍＬ）と酢
酸エチル（１００ｍＬ）との間に分配し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出液を、希ＨＣｌ水（２×１００ｍＬ）、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水（２×１０
０ｍＬ）で、再び希ＨＣｌ水（２×１００ｍＬ）で、最後に水（１００ｍＬ）で洗浄し、
蒸発させた。ヘキサン−酢酸エチルのグラジエントによるクロマトグラフィーで、２５〜
３０％酢酸エチルで溶離して、３８％の収率で０．７５ｇの３−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−フタル酸ジメチルエステルを得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 3.79 (s, 3H), 3.91 (s,
3H), 3.95 (s, 3H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.9 Hz,
J = 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H).

【0173】

ステップ５
３−（２−メトキシ−フェノキシ）−フタル酸ジメチルエステル（０．７５ｇ、２．４
ミリモル）と３Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）との混合物を、エタノール（１００ｍＬ）中で
２時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、水（１００
ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で洗浄し、酸性化（ＨＣｌ）し、酢酸
エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、水（３×７５ｍＬ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させて、７８％の収率で０．５３ｇの３−（２−メト
キシ−フェノキシ）−フタル酸を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.76 (s, 3H), 6.82 (dd,
J = 8.4 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.39 (t, J =
8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

【0174】

ステップ６
３−（２−メトキシ−フェノキシ）−フタル酸（０．５１ｇ、１．８ミリモル）とｒａ
ｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（０．２９ｇ、１．８ミリモル）との混合物を、ピ
リジン（１０ｍＬ）中で１６時間加熱還流した。混合物を冷却し、真空下で蒸発させた。
残留物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水（２×１００ｍＬ）および水
（１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノールのグラジエ
ントを使用したクロマトグラフィーにかけ、標題化合物を９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２−メタ
ノールで溶離すると、８８％の収率で０．５９ｇの標題化合物を得た。ｍｐ ２２３〜２
２５℃。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ−１８、３．９×１５０ｍｍ、
５μｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、４０／６０ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、６．０
６（９９．４６％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.06-2.11 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 2H), 2.
83-2.90 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 12.4 Hz, J = 5.3 Hz, 1H), 6.85 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21-7.37 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.2 H
z, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 11.13 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 21.9, 31.0
, 48.9, 55.7, 113.7, 116.5, 116.7, 120.7, 121.5, 122.3, 127.2, 133.3, 137.0, 141
.3, 151.2, 154.7, 165.0, 166.6, 170.0, 172.8; 元素分析: C₂₀H₁₆N₂O₆の計算値: C, 6
3.16; H, 4.24; N, 7.37. 実測値: C, 63.00; H, 4.24; N, 7.29.

【0175】

実施例２
３−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジ
オン

【0176】

【化9】

２５０ｍＬの三又丸底フラスコ（３Ｎ−ＲＢＦ）に３−（４−アミノ−１−オキソイソ
インドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンおよびＨ_２Ｏ（１０倍量）を添加し
、０〜５℃まで冷却した。ＮａＮＯ_２（１．１当量）およびＨＣｌ（１．１当量）を添加
し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を７５〜８０℃に２時間加熱した。混合
物を、室温まで冷却し、濾過し、真空で乾燥（１８時間、３５〜４０℃）させた。粗生成
物を、分取ＨＰＬＣ（条件：Ｃ１８ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ、Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣ
Ｎ（９０：１０）のイソクラティック、流速６０ｍＬ／分、生成物の保持時間約３０分）
で精製して、灰白色の固体を得た（２４０ｍｇ、２．４％、ＨＰＬＣ９９．５面積％）。
ｍｐ ２９６．３９℃。ＨＰＬＣ：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＤＢＳ Ｃ８ ５ｍカラム、２５
０×４．６ｍｍ、３５℃、ＣＨ_３ＣＮ／１０ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４水が９９：１〜８５：１
５のグラジエント、２０分間にわたって１．０ｍＬ／分、７．６０分、２１０／２４０ｎ
ｍで９９．５面積％。¹H-NMR (DMSO-d₆): 10.97 (1H, br s), 10.11 (1H, br s), 7.34 (
1H, t), 7.17 (1H, d), 7.03 (1H, d), 5.09 (1H, dd), 4.25 (2H, dd), 2.97-2.85 (1H,
m), 2.62-2.36 (2H, m), 2.03-1.96 (1H, m) ppm; ¹³C-NMR (DMSO-d₆): 172.85, 171.04
, 168.27, 152.55, 133.41, 129.44, 127.94, 117.97, 113.71, 51.59, 45.09, 31.22, 2
2.42 ppm; LC-MS ES⁺ (M+1) 261; CHN-分析, C₁₃H₁₂N₂O₄の計算値: C, 60.00%; H, 4.65%
; N, 10.76%. 実測値: C, 59.54%; H, 4.88%; N, 10.48%.

【0177】

実施例３
４−ベンジルオキシ−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドー
ル−１，３−ジオン

【0178】

【化10】

ステップ１
３−ヒドロキシフタル酸無水物（４．９６ｇ、３０．２ミリモル）とメタノール（６０
ｍＬ）の混合物を、３時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物
および重炭酸ナトリウム（７．１１ｇ、８４．６ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に懸濁
した。ヨードメタン（４．５３ｍＬ、７２．５ミリモル）を添加し、反応混合物を５０℃
で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）と水（１
００ｍＬ）との間に分配した。有機相を、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。
残留物を、ヘキサン−酢酸エチルのグラジエントを使用するクロマトグラフィーにかけ、
６：４のヘキサン−酢酸エチルで生成物を溶離すると、７６％の収率で４．８３ｇの３−
ヒドロキシ−フタル酸ジメチルエステルを得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 3.89 (s, 3H), 3.92
(s, 3H), 6.97 (dd, J = 7.9 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.0 H
z, 1H), 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H).

【0179】

ステップ２
３−ヒドロキシ−フタル酸ジメチルエステル（１．３５ｇ、６．４０ミリモル）のＤＭ
Ｆ（１５ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、炭酸カリウム（１．７８ｇ、１２．９ミリモル）
および臭化ベンジル（０．９２ｍＬ、７．７ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温
で一夜撹拌し、次いで冷水（６０ｍＬ）で反応を止めた。水層を酢酸エチル（３×４０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（４×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、ヘキサン−酢酸
エチルのグラジエントを使用するクロマトグラフィーにかけて、７：３のヘキサン−酢酸
エチルで生成物を溶離すると、８６％の収率で１．６６ｇの３−ベンジルオキシ−フタル
酸ジメチルエステルを得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.16 (s,
2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.41 (m, 6H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H).

【0180】

ステップ３
３−ベンジルオキシ−フタル酸ジメチルエステル（１．６４ｇ、５．５０ミリモル）と
３Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）との混合物を、エタノール（１００ｍＬ）中で１時間加熱還
流し、室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、水（１００ｍＬ）に溶解し
、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で洗浄し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１〜２まで酸性化した
。沈殿物を、濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄して、白色固体として３−ベンジルオキシ
−フタル酸を得た（１．１０ｇ、収率７４％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 5.20 (s, 2H), 7.
29-7.51 (m, 8H), 13.02 (br, 2H).

【0181】

ステップ４
３−ベンジルオキシ−フタル酸（１．０８ｇ、４．００ミリモル）とｒａｃ−α−アミ
ノグルタルイミド塩酸塩（０．６５ｇ、４．０ミリモル）との混合物を、ピリジン（１０
ｍＬ）中で４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留
物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）に懸濁し、希ＨＣｌ水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機
相を、不溶性沈殿物と合わせ、蒸発乾固した。生じた固体を、酢酸エチル（１００ｍＬ）
で粉砕し、濾過し、さらなる酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物
を得た（１．６６ｇ、収率８６％）。ｍｐ ２３８〜２４０℃。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ−１８、３．９×１５０ｍｍ、５μｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ
、４０／６０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、７．２３（９６．７１％）。¹H NMR (
DMSO-d₆) δ 1.99-2.08 (m, 1H), 2.45-2.62 (m, 2H), 2.81-2.94 (m, 1H), 5.10 (dd, J
= 12.6 Hz, J = 5.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.32-7.53 (m, 6H), 7.60 (d, J = 8.5 H
z, 1H), 7.83 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 11.12 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 22.0, 30.9
, 48.8, 70.0, 115.6, 116.6, 120.2, 127.3, 128.0, 128.5, 133.3, 136.2, 137.0, 155
.5, 165.3, 166.8, 169.9, 172.8; 元素分析: C₂₀H₁₆N₂O₅の計算値: C, 65.93; H, 4.43;
N, 7.69. 実測値: C, 65.54; H, 4.35; N, 7.63.

【0182】

実施例４
４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
）−イソインドール−１，３−ジオン

【0183】

【化11】

ステップ１
３−ヒドロキシフタル酸ジメチルエステル（１．３ｇ、６．３ミリモル）と炭酸カリウ
ム（２．１ｇ、１５．２ミリモル）とのアセトン（２０ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら３
−クロロベンジルブロミド（１．０ｍＬ、７．６ミリモル）を添加し、一夜還流した。溶
媒を蒸発させ、残留物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間に分配し
、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、乾燥させ、濃縮し、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（３−クロロ−ベ
ンジルオキシ）−フタル酸ジメチルエステルを得た（１．９ｇ、収率９２％）。生成物は
、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0184】

ステップ２
３−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フタル酸ジメチルエステル（１．９ｇ、５．８
ミリモル）と３Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）との試薬級アルコール（１００ｍＬ）溶
液を２時間還流した。溶液を蒸発させ、残留物を、水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化メチ
レン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ｐＨを約４まで酸性化した。生じた混合物を
酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×１００ｍＬ）で洗
浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色固体として３−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フ
タル酸を得た（１．６ｇ、収率８７％）。生成物は、さらなる精製なしで次のステップで
使用した。

【0185】

ステップ３
３−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（１．６ｇ、５．１ミリモル）とα−
アミノ−グルタルイミド塩酸塩（０．８７ｇ、５．３ミリモル）との混合物を、ピリジン
中で一夜還流した。混合物を蒸発させ、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（メタノール／塩化メチレン）で精製して、白色固体として４−（３−クロロ−ベンジル
オキシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３
−ジオンを得た（０．７４ｇ、収率３７％）。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒ
ｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、５０／５０のＣＨ
_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、６．４４分（９９．８％）。ｍｐ ２４９〜２５１℃。¹H
NMR (DMSO-d₆) δ 2.02-2.07 (m, 1H, CHH), 2.54-2.62 (m, 2H, CH₂), 2.83-2.91 (m,
1H, CHH), 5.12 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5.39 (s, 2H, CH₂), 7.40-7.87 (m, 7H,
Ar), 11.12 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 21.96, 30.92, 48.77, 69.05, 115.72,
116.69, 120.10, 125.65, 126.85, 127.84, 130.42, 133.18, 133.26, 137.07, 138.76,
155.19, 165.32, 166.74, 169.89, 172.75. 元素分析: C₂₀H₁₅N₂O₅Cl +0.1 H₂Oの計算値
: C, 59.96; H, 3.82; N, 6.99; Cl, 8.85. 実測値: C, 59.93; H, 3.54; N, 6.91; Cl,
9.00.

【0186】

実施例５
４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
）−イソインドール−１，３−ジオン

【0187】

【化12】

ステップ１
３−ヒドロキシフタル酸ジメチルエステル（１．３ｇ、６．３ミリモル）と炭酸カリウ
ム（２．６ｇ、１９ミリモル）とのアセトン（２０ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら４−ク
ロロベンジルクロリド（１．１ｇ、６．６ミリモル）を添加し、一夜還流した。溶媒を蒸
発させ、残留物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間に分配し、水（
２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（４−クロロ−ベンジル
オキシ）−フタル酸ジメチルエステルを得た（２．３ｇ、粗収率１１０％）。生成物は、
さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0188】

ステップ２
３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フタル酸ジメチルエステル（２．２ｇ、６．３
ミリモル）と３Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）との試薬級アルコール（１００ｍＬ）溶
液を２時間還流した。溶液を蒸発させ、残留物を、水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化メチ
レン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ｐＨを約４まで酸性化した。生じた混合物を
酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×１００ｍＬ）で洗
浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色固体として３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フ
タル酸を得た（１．９ｇ、収率９８％）。生成物は、さらなる精製なしで次のステップで
使用した。

【0189】

ステップ３
３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（１．９ｇ、６．２ミリモル）とα−
アミノ−グルタルイミド塩酸塩（１．１ｇ、６．５ミリモル）との混合物を、ピリジン中
で一夜還流した。混合物を蒸発させ、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
メタノール／塩化メチレン）で精製して、白色固体として４−（４−クロロ−ベンジルオ
キシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−
ジオンを得た（１．２ｇ、収率４９％）。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ
Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、５０／５０のＣＨ_３Ｃ
Ｎ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、６．６４分（９９．９％）。ｍｐ ２３９〜２４１℃。¹H NMR
(DMSO-d₆) δ 2.00-2.07 (m, 1H, CHH), 2.54-2.62 (m, 2H, CH₂), 2.83-2.95 (m, 1H,
CHH), 5.12 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5.38 (s, 2H, CH₂), 7.48-7.86 (m, 7H, Ar),
11.12 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 21.96, 30.91, 48.75, 69.18, 115.66, 116
.65, 120.16, 128.50, 129.02, 132.52, 133.25, 135.22, 137.03, 155.27, 165.30, 166
.74, 169.89, 172.75. 元素分析: C₂₀H₁₅N₂O₅Clの計算値: C, 60.24; H, 3.79; N, 7.02;
Cl, 8.89. 実測値: C, 60.41; H, 3.63; N, 7.02; Cl, 8.72.

【0190】

実施例６
４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン

【0191】

【化13】

ステップ１
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３−ヒドロキシフタル酸無水物（３．００ｇ、１８．３ミリモ
ル）とｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（３．０１ｇ、１８．３ミリモル）との
混合物に、トリエチルアミン（２．７０ｍＬ、１９．４ミリモル）を添加した。反応混合
物を、９０℃に一夜加熱し、室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＣＨ
_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中で３０分間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物を水（１
２０ｍＬ）中で２時間撹拌し、生じた固体を、濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥さ
せた。１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）を添加し、生じた懸濁液を、１６時間撹拌し、
濾過し、不溶性材料は保存しておいた。濾液を、脱色炭（２ｇ）で処理し、１時間加熱還
流した。５０℃まで冷却した後、セライトを通して反応混合物を濾過し、フィルターをさ
らなる１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を不溶性沈殿物と合わせ、蒸発
乾固した。得られた固体を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で粉砕し、濾過、乾燥させて、５
６％の収率で４．１８ｇの２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−ヒド
ロキシ−イソインドール−１，３−ジオンを得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.99-2.06 (m,
1H), 2.45-2.61 (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 12.6 Hz, J = 5.3 Hz, 1H
), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 11.10 (s, 1H), 11.1
9 (s, 1H).

【0192】

ステップ２
ポリマー担持トリフェニルホスフィン（１．４６ｇ、約４．４ミリモル）と３，４−ジ
クロロベンジルアルコール（０．６５ｇ、３．６ミリモル）との混合物を、ＴＨＦ（１０
ｍＬ）中、０℃で撹拌した。反応混合物を０℃に保持しながら、アゾジカルボン酸ジイソ
プロピル（０．８７ｍＬ、４．４ミリモル）のＴＨＦ（２．１ｍＬ）溶液を滴加した。次
いで、２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−イソインド
ール−１，３−ジオン（１．００ｇ、３．６０ミリモル）を固体で添加し、反応混合物を
、０℃で１時間、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、メタ
ノール−ＣＨ_２Ｃｌ_２のグラジエントを使用するクロマトグラフィーにかけ、９５：５の
ＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノールで生成物を溶離した。この材料を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に
溶解し、水（１００ｍＬ）を添加した。次いで、有機相を１０％希炭酸ナトリウム水（２
×５０ｍＬ）および水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、生じた固体
を、エーテルで粉砕し、濾過、乾燥させて、白色固体として標題化合物を得た（０．４１
ｇ、収率２６％）。ｍｐ ２４５〜２４７℃。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒ
ｙ Ｃ−１８、３．９×１５０ｍｍ、５μｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、６０／４０のＣ
Ｈ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、３．５０（９９．７８％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.02
-2.07 (m, 1H), 2.45-2.62 (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 12.6 Hz, J =
5.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d,
J = 8.2 Hz, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H), 11.12 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 22.0, 3
0.9, 48.8, 68.5, 115.9, 116.8, 120.1, 127.3, 129.0, 130.5, 130.8, 131.2, 133.3,
137.1, 137.5, 155.1, 165.3, 166.8, 169.9, 172.8; 元素分析: C₂₀H₁₄N₂O₅Cl₂+ 0.3 H₂
Oの計算値: C, 54.76; H, 3.35; N, 6.39. 実測値: C, 54.48; H, 3.07; N, 6.29.

【0193】

実施例７
４−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン

【0194】

【化14】

ステップ１
３−ヒドロキシフタル酸ジメチルエステル（０．５ｇ、２．４ミリモル）と（３，５−
ジクロロ−フェニル）−メタノール（０．８４ｇ、４．８ミリモル）とポリマー担持トリ
フェニルホスフィン（１．５ｇ、４．８ミリモル）とのＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、氷
浴中、撹拌しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０ｍＬ、４．８ミリモル）
を徐々に添加し、室温で一夜撹拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）
で洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）で精製して、３−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フタル酸ジメ
チルエステルを得た（０．４２ｇ、収率４８％）。生成物は、さらなる精製なしで次のス
テップで使用した。

【0195】

ステップ２
３−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フタル酸ジメチルエステル（０．４２ｇ
、１．２ミリモル）と３Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）との試薬級アルコール（１０ｍ
Ｌ）溶液を２時間還流した。溶液を蒸発させ、残留物を、水（１０ｍＬ）に溶解し、塩化
メチレン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ｐＨを約４まで酸性化した。生じた混合物
を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×１０ｍＬ）で洗浄
し、乾燥させ、濃縮して、灰白色固体として３−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）
−フタル酸を得た（０．３４ｇ、収率８８％）。生成物は、さらなる精製なしで次のステ
ップで使用した。

【0196】

ステップ３
３−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（０．３ｇ、０．９ミリモル）
とα−アミノ−グルタルイミド塩酸塩（０．１５ｇ、０．９２ミリモル）との混合物を、
ピリジン（１０ｍＬ）中で一夜還流した。混合物を蒸発させ、残留物を、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン）で精製して、白色固体として４−（
３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
）−イソインドール−１，３−ジオンを得た（０．３０ｇ、収率８４％）。ＨＰＬＣ：Ｗ
ａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２
４０ｎｍ、７０／３０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、３．６分（９８．０％）。ｍ
ｐ ２７８〜２８０℃。¹HNMR (DMSO-d₆) δ 2.01-2.08 (m, 1H, CHH), 2.54-2.63 (m, 2
H, CH₂), 2.84-2.96 (m, 1H, CHH), 5.13 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5.40 (s, 2H, C
H₂), 7.50-7.89 (m, 6H, Ar), 11.12 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 21.95, 30.92
, 48.79, 68.37, 115.90, 116.79, 120.02, 125.58, 127.45, 133.25, 134.18, 137.14,
140.61, 154.93, 165.34, 166.73, 169.88, 172.73. 元素分析: C₂₀H₁₄N₂O₅Cl₂の計算値:
C, 55.45; H, 3.26; N, 6.47; Cl, 16.37. 実測値: C, 55.20; H, 3.13; N, 6.38; Cl,
16.63.

【0197】

実施例８
４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−イソインドール−１，３−ジオン

【0198】

【化15】

ステップ１
３−ヒドロキシフタル酸ジメチルエステル（１．４ｇ、６．７ミリモル）と炭酸カリウ
ム（２．８ｇ、２０ミリモル）とのアセトン（３０ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら３−フ
ルオロベンジルブロミド（０．８９ｍＬ、７．０ミリモル）を添加し、一夜還流した。溶
媒を蒸発させ、残留物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間に分配し
、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、乾燥させ、濃縮し、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（３−フルオロ−
ベンジルオキシ）−フタル酸ジメチルエステルを得た（２．４ｇ、粗収率１１３％）。生
成物は、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0199】

ステップ２
３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸ジメチルエステル（粗精製物２．４
ｇ、６．７ミリモル）と３Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）との試薬級アルコール（１０
０ｍＬ）溶液を２時間還流した。溶液を蒸発させ、残留物を、水（１００ｍＬ）に溶解し
、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ｐＨを約４まで酸性化した。生じ
た混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×１００
ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色固体として３−（３−フルオロ−ベンジル
オキシ）−フタル酸を得た（１．９ｇ、粗収率１０１％）。生成物は、さらなる精製なし
で次のステップで使用した。

【0200】

ステップ３
３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フタル酸（１．９ｇ、６．７ミリモル）とα
−アミノ−グルタルイミド塩酸塩（１．２ｇ、７．０ミリモル）との混合物を、ピリジン
中で一夜還流した。混合物を蒸発させ、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（メタノール／塩化メチレン）で精製して、白色固体として４−（３−フルオロ−ベンジ
ルオキシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，
３−ジオンを得た（２．３ｇ、収率８９％）。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒ
ｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、６０／４０のＣＨ
_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、２．２２分（９９．９％）。ｍｐ ２４１〜２４３℃。¹H
NMR (DMSO-d₆) δ 2.01-2.08 (m, 1H, CHH), 2.55-2.62 (m, 2H, CH₂), 2.83-2.95 (m,
1H, CHH), 5.11 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5.40 (s, 2H, CH₂), 7.15-7.87 (m, 7H,
Ar), 11.12 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 21.96, 30.92, 48.77, 69.11, 113.61,
113.90, 114.52, 114.80, 115.71, 116.70, 120.13, 122.96, 122.99, 130.49, 130.60,
133.25, 137.05, 139.08, 139.18, 155.21, 160.59, 163.81, 165.33, 166.74, 169.89,
172.73. 元素分析: C₂₀H₁₅N₂O₅Fの計算値: C, 62.83; H, 3.95; N, 7.33; F 4.97. 実測
値: C, 62.72; H, 3.75; N, 7.27; F, 5.02.

【0201】

実施例９
４−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
）−イソインドール−１，３−ジオン

【0202】

【化16】

ステップ１
３−ヒドロキシフタル酸ジメチルエステル（１．３ｇ、６．２ミリモル）と炭酸カリウ
ム（２．５ｇ、１８．４ミリモル）とのアセトン（３０ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら３
−ブロモベンジルブロミド（１．６ｇ、６．４ミリモル）を添加し、一夜還流した。溶媒
を蒸発させ、残留物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間に分配し、
水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（３−ブロモ−ベン
ジルオキシ）−フタル酸ジメチルエステルを得た（２．５ｇ、粗収率１０９％）。生成物
は、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0203】

ステップ２
３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−フタル酸ジメチルエステル（１．９ｇ、５．８
ミリモル）と３Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）との試薬級アルコール（１００ｍＬ）溶
液を２時間還流した。溶液を蒸発させ、残留物を、水（１００ｍＬ）に溶解し、塩化メチ
レン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ｐＨを約４まで酸性化した。生じた混合物を
酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液を、水（２×１００ｍＬ）で洗
浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色固体として３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−フ
タル酸を得た（２．５ｇ、粗収率１０９％）。生成物は、さらなる精製なしで次のステッ
プで使用した。

【0204】

ステップ３
３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−フタル酸（２．４ｇ、６．７ミリモル）とα−
アミノ−グルタルイミド塩酸塩（１．２ｇ、７．１ミリモル）との混合物を、ピリジン中
で一夜還流した。混合物を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メ
タノール／塩化メチレン）で精製して、白色固体として４−（３−ブロモ−ベンジルオキ
シ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジ
オンを得た（１．８ｇ、収率６２％）。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ
_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、６０／４０のＣＨ_３ＣＮ
／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、３．５５分（９９．９％）。ｍｐ ２４６〜２４８℃。¹H NMR (
DMSO-d₆) δ 2.03-2.08 (m, 1H, CHH), 2.54-2.62 (m, 2H, CH₂), 2.83-2.95 (m, 1H, CH
H), 5.12 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5.39 (s, 2H, CH₂), 7.37-7.88 (m, 7H, Ar), 1
1.12 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 21.96, 30.92, 48.77, 69.00, 115.72, 116.6
9, 120.10, 121.76, 126.05, 129.75, 130.69, 130.74, 133.26, 137.07, 138.99, 155.1
9, 165.31, 166.74, 169.89, 172.74. 元素分析: C₂₀H₁₅N₂O₅Brの計算値: C, 54.19; H,
3.41; N, 6.32; Br 18.03. 実測値: C, 54.02; H, 3.22; N, 6.27; Br, 17.81.

【0205】

実施例１０
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（３−メチル−ベンジルオキシ
）−イソインドール−１，３−ジオン

【0206】

【化17】

ステップ１
３−ヒドロキシフタル酸ジメチルエステル（１．４ｇ、６．４ミリモル）と炭酸カリウ
ム（２．７ｇ、１９．３ミリモル）とのアセトン（３０ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら１
−ブロモメチル−３−メチル−ベンゼン（０．９１ｍＬ、６．７ミリモル）を添加し、一
夜還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）
との間に分配し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、乾燥させ、濃縮
し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（
３−メチル−ベンジルオキシ）−フタル酸ジメチルエステルを得た（２．３ｇ、粗収率１
１５％）。生成物は、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0207】

ステップ２
３−（３−メチル−ベンジルオキシ）−フタル酸ジメチルエステル（粗精製物２．０ｇ
、６．４ミリモル）と３Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）との試薬級アルコール（１００
ｍＬ）溶液を２時間還流した。溶液を蒸発させ、残留物を、水（１００ｍＬ）に溶解し、
塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ｐＨを約４まで酸性化した。生じた
混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色固体として３−（３−メチル−ベンジルオキ
シ）−フタル酸を得た（３．０ｇ、粗収率１３０％）。生成物は、さらなる精製なしで次
のステップで使用した。

【0208】

ステップ３
３−（３−メチル−ベンジルオキシ）−フタル酸（１．８ｇ、６．４ミリモル）とα−
アミノ−グルタルイミド塩酸塩（１．１ｇ、６．８ミリモル）との混合物を、ピリジン中
で一夜還流した。混合物を蒸発させ、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
メタノール／塩化メチレン）で精製して、白色固体として２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−
ジオンを得た（１．２ｇ、収率４８％）。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ
Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、６０／４０のＣＨ_３Ｃ
Ｎ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、３．１６分（９９．９％）。ｍｐ １９５〜１９７℃。¹H NMR
(DMSO-d₆) δ 2.00-2.07 (m, 1H, CHH), 2.33 (s, 3H, CH₃), 2.54-2.62 (m, 2H, CH₂),
2.83-2.95 (m, 1H, CHH), 5.10 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5.33 (s, 2H, CH₂), 7.1
5-7.85 (m, 7H, Ar), 11.12 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 21.00, 21.96, 30.92,
48.74, 70.08, 115.49, 116.58, 120.19, 124.40, 127.85, 128.40, 128.60, 133.26, 1
36.03, 136.98, 137.64, 155.53, 165.30, 166.77, 169.91, 172.75. 元素分析: C₂₁H₁₈N
₂O₅の計算値: C, 66.66; H, 4.79; N, 7.40. 実測値: C, 66.50; H, 4.79; N, 7.34.

【0209】

実施例１１
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（４−メタンスルホニル−ベン
ジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン

【0210】

【化18】

ステップ１
３−ヒドロキシフタル酸ジメチルエステル（１．３ｇ、６．１ミリモル）と炭酸カリウ
ム（２．５ｇ、１８ミリモル）とのアセトン（２５ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら１−ブ
ロモメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン（１．６ｇ、６．４ミリモル）を添加し、
一夜還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ
）との間に分配し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、乾燥させ、濃
縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−
（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フタル酸ジメチルエステルを得た（２．４
ｇ、粗収率１０４％）。生成物は、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0211】

ステップ２
３−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フタル酸ジメチルエステル（２．３
ｇ、６．１ミリモル）と３Ｎ水酸化ナトリウム（７０ｍＬ）との試薬級アルコール（１４
０ｍＬ）溶液を２時間還流した。溶液を蒸発させ、残留物を、水（１００ｍＬ）に溶解し
、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ｐＨを約４まで酸性化した。生じ
た混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×１００
ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色固体として３−（４−メタンスルホニル−
ベンジルオキシ）−フタル酸を得た（２．１５ｇ、粗収率１０１％）。生成物は、さらな
る精製なしで次のステップで使用した。

【0212】

ステップ３
３−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フタル酸（２．１ｇ、６．１ミリモ
ル）とα−アミノ−グルタルイミド塩酸塩（１．１ｇ、６．４ミリモル）との混合物を、
ピリジン中で一夜還流した。混合物を蒸発させ、残留物を、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（メタノール／塩化メチレン）で精製して、白色固体として２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−イソ
インドール−１，３−ジオンを得た（１．３ｇ、収率４７％）。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、
３５／６５のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、２．０９分（９９．９％）。ｍｐ ２９
３〜２９５℃。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.03-2.07 (m, 1H, CHH), 2.54-2.63 (m, 2H, CH₂)
, 2.85-2.90 (m, 1H, CHH), 3.23 (s, 3H, CH₃SO₂), 5.11 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH),
5.52 (s, 2H, CH₂), 7.49-8.00 (m, 7H, Ar), 11.13 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d₆)
δ21.97, 30.91, 43.46, 48.78, 69.09, 115.82, 116.73, 120.11, 127.21, 127.62, 133
.28, 137.10, 140.26, 142.17, 155.12, 165.30, 166.73, 169.89, 172.75. 元素分析: C
₂₁H₁₈N₂O₇S + 0.2 H₂Oの計算値: C, 56.55; H, 4.16; N, 6.28; S, 7.19. 実測値: C, 56
.32; H, 3.80; N, 6.16; S, 7.20.

【0213】

実施例１２
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（３−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−イソインドール−１，３−ジオン

【0214】

【化19】

ステップ１
３−ヒドロキシフタル酸ジメチルエステル（１．１ｇ、５．２ミリモル）と炭酸カリウ
ム（２．２ｇ、１５．７ミリモル）とのアセトン（４５ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら１
−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゼン（０．７７ｍＬ、５．５ミリモル）を添加し、
３時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（８０ｍＬ）
との間に分配し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、乾燥させ、濃縮し
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（３
−メトキシ−ベンジルオキシ）−フタル酸ジメチルエステルを得た（２．１ｇ、粗収率１
１８％）。生成物は、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0215】

ステップ２
３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フタル酸ジメチルエステル（粗精製物２．０
ｇ、５．５ミリモル）と３Ｎ水酸化ナトリウム（３５ｍＬ）との試薬級アルコール（１０
０ｍＬ）溶液を２時間還流した。溶液を蒸発させ、残留物を、水（８０ｍＬ）に溶解し、
塩化メチレン（３×７０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ｐＨを約４まで酸性化した。生じた混
合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×７０ｍＬ）で
洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色固体として３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）
−フタル酸を得た（１．６ｇ、粗収率９８％）。生成物は、さらなる精製なしで次のステ
ップで使用した。

【0216】

ステップ３
３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フタル酸（１．５ｇ、５．２ミリモル）とα
−アミノ−グルタルイミド塩酸塩（０．８９ｇ、５．４ミリモル）との混合物を、ピリジ
ン中で一夜還流した。混合物を蒸発させ、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール／塩化メチレン）で精製して、白色固体として２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１
，３−ジオンを得た（０．２５ｇ、収率１２％）。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、６０／４０の
ＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、２．４１分（９９．１％）。ｍｐ １９７〜２０１℃
。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.02-2.06 (m, 1H, CHH), 2.59-2.62 (m, 2H, CH₂), 2.83-2.90
(m, 1H, CHH), 3.77 (s, 3H, CH₃), 5.10 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5.35 (s, 2H, C
H₂), 6.89-7.85 (m, 7H, Ar), 11.11 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 21.95, 30.92
, 48.75, 55.01, 69.80, 112.72, 113.27, 115.55, 116.66, 119.17, 120.21, 129.61, 1
33.25, 136.98, 137.74, 155.42, 159.35, 165.32, 166.77, 169.90, 172.74. 元素分析:
C₂₁H₁₈N₂O₆+ 0.1 H₂Oの計算値: C, 63.67; H, 4.63; N, 7.07. 実測値: C, 63.49; H, 4
.40; N, 7.00.

【0217】

実施例１３
４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）−２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン

【0218】

【化20】

ステップ１
３−ヒドロキシフタル酸ジメチルエステル（１．０ｇ、４．８ミリモル）とベンゾ［１
，３］ジオキソール−５−イル−メタノール（１．４ｇ、９．５ミリモル）とポリマー担
持トリフェニルホスフィン（３．０ｇ、９．５ミリモル）とのＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液
に、氷浴中、撹拌しながらアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍＬ、９．５ミリモ
ル）を徐々に添加し、室温で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１０ｍ
Ｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキ
シ）−フタル酸ジメチルエステルを得た（１．７ｇ、粗収率１０２％）。生成物は、さら
なる精製なしで次のステップで使用した。

【0219】

ステップ２
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）−フタル酸ジメチルエステ
ル（粗精製物１．６ｇ、４．８ミリモル）と３Ｎ水酸化ナトリウム（３５ｍＬ）との試薬
級アルコール（１００ｍＬ）溶液を２時間還流した。溶液を蒸発させ、残留物を、水（８
０ｍＬ）に溶解し、塩化メチレン（３×７０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ｐＨを約４まで酸
性化した。生じた混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水
（２×７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色固体として３−（ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イルメトキシ）−フタル酸を得た（１．２ｇ、粗収率８０％）。
生成物は、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0220】

ステップ３
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）−フタル酸（１．２ｇ、３
．８ミリモル）とα−アミノ−グルタルイミド塩酸塩（０．６６ｇ、４．０ミリモル）と
の混合物を、ピリジン中で一夜還流した。混合物を蒸発させ、残留物を、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン）で精製して、白色固体として４−（
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを得た（０．４５ｇ、収率２９％）
。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、
１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、５０／５０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、４．０６分（
９８．６％）。ｍｐ ２２９〜２３１℃。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.02-2.05 (m, 1H, CHH)
, 2.55-2.62 (m, 2H, CH₂), 2.82-2.94 (m, 1H, CHH), 5.10 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH
), 5.26 (s, 2H, CH₂), 6.03 (s, 2H, CH₂), 6.93-7.85 (m, 6H, Ar), 11.11 (s, 1H, NH
); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 21.95, 30.91, 48.74, 70.00, 101.05, 108.10, 108.18, 115.
49, 116.61, 120.28, 121.25, 129.78, 133.24, 136.95, 147.04, 147.38, 155.44, 165.
30, 166.76, 169.89, 172.74. 元素分析: C₂₁H₁₆N₂O₇の計算値: C, 61.77; H, 3.95; N,
6.86. 実測値: C, 61.44; H, 3.72; N, 6.79.

【0221】

実施例１４
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イルメトキ
シ）−イソインドール−１，３−ジオン

【0222】

【化21】

トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．４０ミリモル）と２−ナフタレンメタノー
ル（０．５８ｇ、３．６ミリモル）との混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、０℃で撹拌し
た。反応混合物を０℃に保持しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８７ｍＬ
、４．４ミリモル）のＴＨＦ（２．１ｍＬ）溶液を滴加した。次いで、２−（２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオン（
１．００ｇ、３．６０ミリモル）を固体で添加し、反応混合物を、０℃で１時間、次いで
室温で一夜撹拌した。沈殿物を、濾過し、さらなるＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥さ
せた。得られた固体を、ヘキサン（５０ｍＬ）中で２時間撹拌し、濾過、乾燥させた。得
られた固体を、メタノール（５０ｍＬ）中で１時間加熱還流し、濾過、乾燥させて、白色
固体として生成物を得た（０．４６ｇ、収率３０％）。ｍｐ＞２６０℃。ＨＰＬＣ：Ｗａ
ｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ−１８、３．９×１５０ｍｍ、５μｍ、１ｍＬ／分、２
４０ｎｍ、５０／５０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、６．２０（９９．４８％）。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.02-2.07 (m, 1H), 2.44-2.62 (m, 2H), 2.82-2.97 (m, 1H), 5.1
2 (dd, J = 12.5 Hz, J = 5.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.46-8.05 (m, 10H), 11.13 (s,
1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 22.0, 31.0, 48.8, 70.3, 115.6, 116.7, 120.4, 125.3, 1
26.1, 126.3, 126.4, 127.7, 127.8, 128.2, 132.6, 132.7, 133.3, 133.8, 137.0, 155.
6, 165.4, 166.8, 169.9, 172.8; 元素分析: C₂₄H₁₈N₂O₅の計算値: C, 69.39; H, 4.02;
N, 6.61. 実測値: C, 69.56; H, 4.38; N, 6.76.

【0223】

実施例１５
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（キノリン−３−イルメトキシ
）−イソインドール−１，３−ジオン

【0224】

【化22】

ステップ１
３−キノリンカルバルデヒド（２．００ｇ、１２．７ミリモル）を２５ｍＬのメタノー
ルに溶解した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ、６．４ミリモル）を
２０分にわたって少量に分割して添加した。次いで、２ｍＬの水を添加し、混合物を蒸発
させた。残留物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解し、水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させて、９０％の収率で１．８ｇのキノリン−３−イル−メ
タノールを得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 4.89 (s, 2H), 7.53 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.64
-7.71 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04-8.12 (m, 2H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz,
1H).

【0225】

ステップ２
ポリマー担持ＰＰｈ_３（３．１ｇ、約９．５ミリモル）とキノリン−３−イル−メタノ
ール（０．７６ｇ、４．８ミリモル）との混合物を、２０ｍＬのＴＨＦ中でＮ_２下に０℃
まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｇ、９．５ミリモル）を滴加し
、続いて、３−ヒドロキシ−フタル酸ジメチルエステル（１．０ｇ、４．８ミリモル）を
固体で添加した。混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで室温に戻した。１６時間撹
拌した後、混合物を濾過した。フィルターを酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた
濾液を蒸発させた。

【0226】

ステップ３
ステップ２からの粗生成物を、３Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）とエタノール（１００ｍＬ
）との混合物中に溶解し、得られた溶液を、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒
を真空下で除去した。残留物を、水（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００
ｍＬ）で洗浄し、ｐＨ２〜３まで酸性化（ＨＣｌ）した。生じた沈殿を、濾過し、さらな
る水で、次いで酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。

【0227】

ステップ４
ステップ３からの粗生成物およびｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（０．７８
ｇ、４．８ミリモル）を、ピリジン（１０ｍＬ）中で１６時間加熱還流した。混合物を、
冷却し、真空下で蒸発させた。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノールのグラジエントを使
用したクロマトグラフィーにかけ、、９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノールで標題化合物
を溶離すると、２０％の３ステップ総括収率で０．３７ｇの標題化合物を得た。ｍｐ ２
６３〜２６５℃。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ−１８、３．９×１５
０ｍｍ、５μｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、４０／６０のＣＨ_３ＣＮ／水、３．７５（９
７．８４％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.02-2.06 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.81-2.9
0 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 12.3 Hz, J = 5.3 Hz, 1H), 5:61 (s, 2H), 7.51 (d, J = 7.
2 Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.77-7.90 (m, 2H), 8.00-8.08 (m, 2H), 8.48 (s, 1H)
, 9.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 11.12 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 22.0, 30.9, 48.8
, 68.3, 115.9, 116.8, 120.4, 127.1, 127.2, 128.1, 128.8, 129.3, 129.8, 133.3, 13
4.5, 137.1, 147.3, 150.3, 155.3, 165.3, 166.8, 169.9, 172.8; 元素分析: C₂₃H₁₇N₃O
₅・0.4H₂Oの計算値: C, 65.37; H, 4.25; N, 9.94. 実測値: C; 65.35; H, 4.06; N, 9.9
2.

【0228】

実施例１６
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ
）−イソインドール−１，３−ジオン

【0229】

【化23】

ステップ１
２−キノリンカルバルデヒド（２．００ｇ、１２．７ミリモル）を２５ｍＬのメタノー
ルに溶解した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ、６．４ミリモル）を
２０分にわたって少量に分割して添加した。次いで、２ｍＬの水を添加し、混合物を蒸発
させた。残留物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解し、水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、蒸
発させた。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノールのグラジエントを使用するクロマトグラ
フィーにかけ、９７：３のＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノールで生成物を溶離すると、８５％の収
率で１．７ｇのキノリン−２−イル−メタノールを得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 4.92 (s, 2
H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30-7.57 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.82 (dd, J
= 8.0 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H).

【0230】

ステップ２
ポリマー担持ＰＰｈ_３（３．１ｇ、約９．５ミリモル）とキノリン−２−イル−メタノ
ール（０．７６ｇ、４．８ミリモル）との混合物を、２０ｍＬのＴＨＦ中でＮ_２下に０℃
まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｇ、９．５ミリモル）を滴加し
、続いて、３−ヒドロキシ−フタル酸ジメチルエステル（１．０ｇ、４．８ミリモル）を
固体で添加した。混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで室温に戻した。１６時間撹
拌した後、混合物を濾過した。フィルターを酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた
濾液を蒸発させた。

【0231】

ステップ３
ステップ２からの粗生成物を、３Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）とエタノール（１００ｍＬ
）との混合物中に溶解し、得られた溶液を、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒
を真空下で除去した。残留物を、水（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００
ｍＬ）で洗浄し、ｐＨ２〜３まで酸性化（ＨＣｌ）した。生じた沈殿を、濾過し、さらな
る水で、次いで酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。

【0232】

ステップ４
ステップ３からの生成物およびｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（０．７８ｇ
、４．８ミリモル）を、ピリジン（１０ｍＬ）中で１６時間加熱還流した。混合物を、冷
却し、真空下で蒸発させた。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノールのグラジエントを使用
するクロマトグラフィーにかけ、９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノールで生成物を溶離し
た。この材料を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で磨り潰し、濾過し、さらなる２ｍＬのＤＭＦで洗
浄し、真空下で乾燥させた。次いで、この材料を、アセトニトリル−水（３５／６５）の
移動相を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、４％の３ステップ総括収率で７５ｍｇの標題
化合物を得た。ｍｐ ２５４〜２５６℃。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ
Ｃ−１８、３．９×１５０ｍｍ、５μｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、３０／７０のＣＨ_３
ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、７．０２（９４．００％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.03-2.0
8 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 12.2 Hz, J = 4.9
Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.77-7.87 (m
, 3H), 8.00-8.03 (m, 2H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.13 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO
-d₆) δ22.0, 31.0, 48.8, 71.4, 115.8, 116.8, 119.1, 120.3, 126.7, 127.2, 128.0,
128.5, 130.0, 133.3, 137.1, 137.2, 146.9, 155.3, 156.7, 165.4, 166.8, 169.9, 172
.8; 元素分析: C₂₃H₁₇N₃O₅・1.6H₂Oの計算値: C, 62.19; H, 4.58; N, 9.46. 実測値: C,
62.20; H, 3.97; N, 9.15.

【0233】

実施例１７
４−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−イソインドール−１，３−ジオン

【0234】

【化24】

ステップ１
２−ベンゾフランカルバルデヒド（２．２ｇ、１５ミリモル）を２５ｍＬのメタノール
に溶解した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、７．５ミリモル）を２
０分にわたって少量に分割して添加した。次いで、２ｍＬの水を添加し、混合物を蒸発さ
せた。残留物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解し、水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させて、９５％の収率で２．１ｇのベンゾフラン−２−イル−
メタノールを得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 2.03 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.1 H
z, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.19-7.32 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H).

【0235】

ステップ２
ポリマー担持ＰＰｈ_３（３．１ｇ、約９．５ミリモル）とベンゾフラン−２−イル−メ
タノール（０．７０ｇ、４．８ミリモル）との混合物を、２０ｍＬのＴＨＦ中でＮ_２下に
０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｇ、９．５ミリモル）を滴
加し、続いて、３−ヒドロキシ−フタル酸ジメチルエステル（１．０ｇ、４．８ミリモル
）を固体で添加した。混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで室温に戻した。１６時
間撹拌した後、混合物を濾過した。フィルターを酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、合わ
せた濾液を蒸発させた。残留物を、７５ｍＬの酢酸エチルに溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３水（２
×７５ｍＬ）および水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた
。

【0236】

ステップ３
ステップ２からの粗生成物を、３Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）とエタノール（１００ｍＬ
）との混合物中に溶解し、得られた溶液を、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒
を真空下で除去した。残留物を、水（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００
ｍＬ）で洗浄し、酸性化（ＨＣｌ）し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出液を、水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させて、
５７％の２ステップ総括収率で０．８６ｇの３−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−
フタル酸を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 5.35 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.22-7.37 (m, 2H
), 7.45-7.67 (m, 5H).

【0237】

ステップ４
３−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−フタル酸（０．５５ｇ、１．８ミリモル）
とｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（０．３０ｇ、１．８ミリモル）との混合物
を、ピリジン（１０ｍＬ）中で１６時間加熱還流した。混合物を、冷却し、真空下で蒸発
させた。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水（２×１００ｍＬ
）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノ
ールのグラジエントを使用するクロマトグラフィーにかけ、９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２−メ
タノールで標題化合物を溶離すると、６５％の収率で０．４６ｇの標題化合物を得た。ｍ
ｐ ２３４〜２３６℃。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ−１８、３．９
×１５０ｍｍ、５μｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、５０／５０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ
_３ＰＯ_４、４．１６（９８．５８％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.99-2.04 (m, 1H), 2.43-
2.61 (m, 2H), 2.81-2.95 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 12.7 Hz, J = 5.3 Hz, 1H), 5.55 (s
, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.23-7.37 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8
.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 11.11 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 23.9, 30.9, 48.8, 63.1, 107.4, 111
.3, 115.9, 116.7, 120.2, 121.6, 123.1, 125.0, 127.5, 133.3, 137.0, 152.0, 154.6,
155.0, 165.2, 166.7, 169.9, 172.7; 元素分析: C₂₂H₁₆N₂O₆・0.15H₂Oの計算値: C, 64
.91; H, 4.04; N, 6.88. 実測値: C, 64.89; H, 3.99; N, 6.84.

【0238】

実施例１８
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン

【0239】

【化25】

ステップ１
ポリマー担持ＰＰｈ_３（３．１ｇ、約９．５ミリモル）と１−ベンゾチオフェン−２−
イル−メタノール（１．０ｇ、６．１ミリモル）との混合物を、２０ｍＬのＴＨＦ中でＮ
_２下に０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｇ、９．５ミリモル
）を滴加し、続いて、３−ヒドロキシ−フタル酸ジメチルエステル（１．０ｇ、４．８ミ
リモル）を固体で添加した。混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで室温に戻した。
１６時間撹拌した後、混合物を濾過した。フィルターを酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し
、合わせた濾液を蒸発させた。

【0240】

ステップ２
ステップ１からの粗生成物を、３Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）とエタノール（１００ｍＬ
）との混合物中に溶解し、得られた溶液を、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒
を真空下で除去した。残留物を、水（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００
ｍＬ）で洗浄し、酸性化（ＨＣｌ）し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）中に抽出した。合わ
せた有機抽出液を、水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた
。

【0241】

ステップ３
ステップ２からの粗生成物およびｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（０．４０
ｇ、２．５ミリモル）を、ピリジン（１０ｍＬ）中で１６時間加熱還流した。混合物を、
冷却し、真空下で蒸発させた。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノールのグラジエントを使
用するクロマトグラフィーにかけ、９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノールで生成物を溶離
すると、３０％の３ステップ総括収率で０．４０ｇの生成物を得た。ｍｐ ２４７〜２４
９℃。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ−１８、３．９×１５０ｍｍ、５
μｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、５０／５０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、５．６
８（１００．００％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.01-2.06 (m, 1H), 2.44-2.61 (m, 2H),
2.82-2.96 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 12.6 Hz, J = 5.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 7.32-7.
42 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.
80-7.87 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 11.11 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 2
2.0, 30.9, 48.8, 66.1, 115.9, 116.9, 120.4, 122.6, 123.8, 123.9, 124.5, 124.7, 1
33.3, 136.9, 138.9, 139.5, 154.9, 165.2, 166.7, 169.9, 172.8; 元素分析: C₂₂H₁₆N₂
O₅Sの計算値: C, 62.85; H, 3.84; N, 6.66. 実測値: C, 62.88; H, 3.46; N, 6.57.

【0242】

実施例１９
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（フラン−２−イルメトキシ）
−イソインドール−１，３−ジオン

【0243】

【化26】

トリフェニルホスフィン（６３０ｍｇ、２．４ミリモル）とフラン−２−イル−メタノ
ール（０．１７ｍＬ、２．０ミリモル）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（０．
３８ｍＬ、２．４ミリモル）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液を０℃で添加した。５分後、混
合物に４−ヒドロキシ−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））イソインドリン−
１，３−ジオン（５５０ｍｇ、２．０ミリモル）を添加した。混合物を室温に戻し、４時
間保持した。溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で
精製してオイルを得た。オイルをメタノール（１０ｍＬ）中で３時間スラリー化して懸濁
液を得た。懸濁液を、濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄して、黄色固体として２−
（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（フラン−２−イルメトキシ）−イ
ソインドール−１，３−ジオンを得た（３１０ｍｇ、収率４４％）。ｍｐ １８４〜１８
６℃。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.99-2.04 (m, 1H, CHH), 2.42-2.61 (m, 2H, CH₂), 2.80-2
.95 (m, 1H, CHH), 5.07 (dd, J = 5, 13 Hz, 1H, NCH), 5.35 (s, 2H, CH₂), 6.49 (dd,
J = 2, 3 Hz, 1H, Ar), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.47 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7
.68-7.71 (m, 2H, Ar), 7.83 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 11.10 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DM
SO-d₆) δ 21.96, 30.93, 48.77, 62.55, 110.72, 111.38, 115.72, 116.64, 120.35, 13
3.35, 136.89, 143.99, 149.15, 155.12, 165.21, 166.73, 169.88, 172.76; 元素分析:
C₁₈H₁₄N₂O₆+ 0.1 H₂Oの計算値: C, 60.71; H, 4.02; N, 7.87; H₂O, 0.51. 実測値: C, 6
0.47; H, 3.97; N, 7.73; H₂O, 0.38.

【0244】

実施例２０
４−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン

【0245】

【化27】

ステップ１
３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３．５ｇ、１６．６ミリモル
）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、滴下漏斗を介して１Ｍボラン／ＴＨＦ（３３ｍＬ、３３
．２ミリモル）を０℃で滴加した。混合物を室温で一夜撹拌した。水（６ｍＬ）を滴加し
て反応を止めた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を飽和炭酸ナトリウム水と酢酸エチルと
の間に分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、水（３
×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色固体として（３−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−イル）−メタノールを得た（３．４ｇ、粗収率１０３％）。¹H N
MR (DMSO-d₆) δ 4.8 (d, J = 5.8 Hz, 2H, CH₂OH), 5.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H, CH₂OH),
7.42-8.04 (m, 4H, Ar).
生成物は、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0246】

ステップ２
３−ヒドロキシフタル酸ジメチルエステル（１．０ｇ、４．８ミリモル）と（３−クロ
ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−メタノール（１．９ｇ、９．５ミリモル）と
ポリマー担持トリフェニルホスフィン（３．０ｇ、９．５ミリモル）とのＴＨＦ（３０ｍ
Ｌ）懸濁液に、氷浴中、撹拌しながらアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍＬ、９
．５ミリモル）を徐々に添加し、室温で一夜撹拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチ
ル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−イルメトキシ）−フタル酸ジメチルエステルを得た（２．１ｇ、粗収率１０９％
）。生成物は、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0247】

ステップ３
３−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−フタル酸ジメチル
エステル（１．９ｇ、４．８ミリモル）と３Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）との試薬級
アルコール（１２０ｍＬ）溶液を２時間還流した。溶液を蒸発させ、残留物を、水（１０
０ｍＬ）に溶解し、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ｐＨを約４まで
酸性化した。生じた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を
、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色固体として３−（３−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−フタル酸を得た（１．６ｇ、収率
９２％）。生成物は、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0248】

ステップ４
３−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−フタル酸（１．６
ｇ、４．４ミリモル）とα−アミノ−グルタルイミド塩酸塩（０．７６ｇ、４．６ミリモ
ル）との混合物を、ピリジン中で一夜還流した。混合物を蒸発させ、残留物を、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン）で精製して、白色固体として
４−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンを得た（０．７６ｇ、
収率３８％）。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×
１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、６０／４０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、
５．２６分（９８．７％）。ｍｐ ２４０〜２４２℃。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.02-2.06
(m, 1H, CHH), 2.54-2.62 (m, 2H, CH₂), 2.83-2.95 (m, 1H, CHH), 5.10 (dd, J = 6, 1
2 Hz, 1H, CH), 5.74 (s, 2H, CH₂), 7.49-8.10 (m, 7H, Ar), 11.12 (s, 1H, NH); ¹³C
NMR (DMSO-d₆) δ 21.94, 30.90, 48.79, 63.99, 116.26, 116.98, 118.36, 120.46, 121
.39, 123.36, 125.57, 126.19, 132.93, 133.34, 135.42, 136.91, 137.04, 154.62, 165
.05, 166.64, 169.85, 172.73. 元素分析: C₂₂H₁₅N₂O₅SCl + 0.1 H₂Oの計算値: C, 58.09
; H, 3.32; N, 6.16; S, 7.05; Cl, 7.79. 実測値: C, 57.77; H, 3.06; N, 6.08; S, 6.
87; Cl, 8.05.

【0249】

実施例２１
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−イルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン

【0250】

【化28】

ステップ１
３−ヒドロキシフタル酸ジメチルエステル（１．１ｇ、５．２ミリモル）と（４−フル
オロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−メタノール（０．９６ｇ、１０．５ミリモ
ル）とポリマー担持トリフェニルホスフィン（３．０ｇ、１０．５ミリモル）とのＴＨＦ
（３５ｍＬ）懸濁液に、氷浴中、撹拌しながらアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．１
ｍＬ、１０．５ミリモル）を徐々に添加し、室温で一夜撹拌した。混合物を濾過し、固体
を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（４−フルオロ−ベンゾ［
ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−フタル酸ジメチルエステルを得た（１．５ｇ、収
率７６％）。生成物は、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0251】

ステップ２
３−（４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−フタル酸ジメチ
ルエステル（１．５ｇ、４．０ミリモル）と３Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）との試薬
級アルコール（１２０ｍＬ）溶液を２時間還流した。溶液を蒸発させ、残留物を、水（１
００ｍＬ）に溶解し、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ｐＨを約４ま
で酸性化した。生じた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層
を、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色固体として３−（４−
フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−フタル酸を得た（１．２ｇ、
収率８４％）。生成物は、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0252】

ステップ３
３−（４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメトキシ）−フタル酸（１．
２ｇ、３．４ミリモル）とα−アミノ−グルタルイミド塩酸塩（０．５８ｇ、３．６ミリ
モル）との混合物を、ピリジン中で一夜還流した。混合物を蒸発させ、残留物を、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン）で精製して、白色固体とし
て２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（４−フルオロ−ベンゾ［ｂ
］チオフェン−２−イルメトキシ）−イソインドール−１，３−ジオンを得た（０．６６
ｇ、収率４４％）。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．
９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、６０／４０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ
_４、３．０８分（９７．５％）。ｍｐ ２６４〜２６６℃。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.01-2
.08 (m, 1H, CHH), 2.54-2.95 (m, 2H, CHHCH₂), 5.11 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5.
73 (s, 2H, CH₂), 7.18-7.88 (m, 7H, Ar), 11.12 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ
21.98, 30.95, 48.82, 65.85, 109.57, 109.81, 116.04, 116.91, 118.02, 119.02, 119.
07, 120.37, 125.98, 126.08, 127.39, 127.65, 133.38, 137.02, 140.81, 141.98, 142.
06, 154.81, 155.10, 158.41, 165.17, 166.71, 169.91, 172.78. 元素分析: C₂₂H₁₅N₂O₅
SFの計算値: C, 60.27; H, 3.45; N, 6.39; S, 7.31; F, 4.33. 実測値: C, 60.40; H, 3
.26; N, 6.29; S, 7.24; F, 4.32.

【0253】

実施例２２
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメトキシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン

【0254】

【化29】

ステップ１
３−ヒドロキシフタル酸ジメチルエステル（１．４ｇ、６．８ミリモル）と炭酸カリウ
ム（２．８ｇ、２０ミリモル）とのアセトン（７０ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら２−ク
ロロ−５−クロロメチル−チオフェン（０．８３ｍＬ、７．１ミリモル）を添加し、２時
間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）
との間に分配し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、乾燥させ、濃縮
し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（
５−クロロ−チオフェン−２−イルメトキシ）−フタル酸ジメチルエステルを得た（２．
３ｇ、粗収率１００％）。生成物は、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0255】

ステップ２
３−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメトキシ）−フタル酸ジメチルエステル（２
．３ｇ、６．７ミリモル）と３Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）との試薬級アルコール（
１００ｍＬ）溶液を２時間還流した。溶液を蒸発させ、残留物を、水（１００ｍＬ）に溶
解し、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ｐＨを約４まで酸性化した。
生じた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×１
００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、灰白色固体として３−（５−クロロ−チオフ
ェン−２−イルメトキシ）−フタル酸を得た（１．６ｇ、収率７６％）。生成物は、さら
なる精製なしで次のステップで使用した。

【0256】

ステップ３
３−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメトキシ）−フタル酸（１．６ｇ、５．１ミ
リモル）とα−アミノ−グルタルイミド塩酸塩（０．８８ｇ、５．４ミリモル）との混合
物を、ピリジン中で一夜還流した。混合物を蒸発させ、残留物を、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（メタノール／塩化メチレン）で精製して、白色固体として４−（５−ク
ロロ−チオフェン−２−イルメトキシ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−イソインドール−１，３−ジオンを得た（０．７６ｇ、収率３６％）。ＨＰＬＣ：
Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、
２４０ｎｍ、６０／４０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、２．６３分（９９．３％）
。ｍｐ ２１７〜２１９℃。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.01-2.07 (m, 1H, CHH), 2.54-2.57
(m, 2H, CH₂), 2.62-2.95 (m, 1H, CHH), 5.10 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5.50 (s,
2H, CH₂), 7.07-7.87 (m, 5H, Ar), 11.11 (s, 1 H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 21.93,
30.90, 48.75, 65.38, 115.94, 116.80, 120.44, 126.55, 127.83, 129.09, 133.31, 13
6.93, 137.54, 154.76, 165.14, 166.68, 169.77, 169.86, 172.73. 元素分析: C₁₈H₁₃N₂
O₅SClの計算値: C, 53.41; H, 3.24; N, 6.92; S, 7.92%; Cl, 8.76. 実測値: C, 53.39;
H, 2.95; N, 6.80; S, 7.62%; Cl, 9.01.

【0257】

実施例２３
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（１−ナフタレン−２−イル−
エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン

【0258】

【化30】

ステップ１
ポリマー担持ＰＰｈ_３（３．１ｇ、約９．５ミリモル）とα−メチル−２−ナフタレン
メタノール（０．８２ｇ、４．８ミリモル）との混合物を、２０ｍＬのＴＨＦ中でＮ_２下
に０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｇ、９．５ミリモル）を
滴加し、続いて３−ヒドロキシ−フタル酸ジメチルエステル（１．０ｇ、４．８ミリモル
）を固体で添加した。混合物を、０℃でさらに１時間撹拌し、次いで室温に戻した。１６
時間撹拌した後、混合物を濾過した。フィルターを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、合
わせた濾液を蒸発させた。残留物を、ヘキサン−酢酸エチルのグラジエントでのクロマト
グラフィーにかけ、２０〜３０％酢酸エチルで溶離して、６６％の収率で１．２ｇの３−
（１−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−フタル酸ジメチルエステルを得た。¹H NMR (
DMSO-d₆) δ 1.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.49 (q, J = 6
.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.53 (m, 4H
), 7.76-7.84 (m, 4H).

【0259】

ステップ２
３−（１−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−フタル酸ジメチルエステル（０．９ｇ
、２．５ミリモル）と３Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）との混合物を、エタノール（１００ｍ
Ｌ）中で２時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、水
（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で洗浄し、酸性化（ＨＣｌ）
し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、水（３×７５ｍＬ
）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させ、収率６０％で０．５０ｇの３−（１−
ナフタレン−２−イル−エトキシ）−フタル酸を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.60 (d, J
= 6.2 Hz, 3H), 5.79 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 7.1 H
z, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.83-7.93 (m, 4H).

【0260】

ステップ３
３−（１−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−フタル酸（０．３６ｇ、１．０ミリモ
ル）とｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（０．１６ｇ、１．０ミリモル）との混
合物を、ピリジン（１０ｍＬ）中で１６時間加熱還流した。混合物を、冷却し、真空下で
蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水（２×１００ｍ
Ｌ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノー
ルのグラジエントを使用するクロマトグラフィーにかけ、９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２−メタ
ノールで生成物を溶離すると、６４％の収率で０．２７ｇの生成物を得た。ｍｐ １７４
〜１７６℃。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ−１８、３．９×１５０ｍ
ｍ、５μｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、６０／４０のＣＨ_３ＣＮ／０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、
３．６９（９９．６５％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.71 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.99-2:0
9 (m, 1H), 2.51-2.65 (m, 2H), 2.84-2.97 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 12.5 Hz, J = 5.3
Hz, 1H), 6.00 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 3H),
7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.96 (m, 3H), 8.00 (s,
1H), 11.15 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 22.0, 23.7, 31.0, 48.8, 76.5, 115.5, 11
7.2, 121.5, 123.6, 124.5, 126.2, 126.4, 127.6, 127.8, 128.5, 132.5, 132.7, 133.4
, 136.7, 139.4, 154.8, 165.3, 166.7, 170.0, 172.8; 元素分析: C₂₅H₂₀N₂O₅の計算値:
C, 70.08; H, 4.71; N, 6.54. 実測値: C, 69.71; H, 4.51; N, 6.28.

【0261】

実施例２４
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（４−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−イソインドール−１，３−ジオン

【0262】

【化31】

ステップ１
３−ヒドロキシフタル酸無水物（２０．５ｇ、１２５ミリモル）とメタノール（１００
ｍＬ）との混合物を、撹拌しながら３時間加熱還流した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物
を、重炭酸ナトリウム（２９．４ｇ、３５０ミリモル）を含むＤＭＦ（２５０ｍＬ）中に
懸濁し、続いてヨードメタン（１９ｍＬ、３００ミリモル）を添加し、５５℃で４時間加
熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で蒸発させ、残留物を水（２００ｍＬ）と
酢酸エチル（２００ｍＬ）との間に分配した。有機層を、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し
、乾燥させ、真空で濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％〜１００％までのグラジエント３０分）で精製して、３−ヒ
ドロキシフタル酸ジメチルエステルを得た（２０．２ｇ、収率７７％）。生成物は、さら
なる精製なしで次のステップで使用した。

【0263】

ステップ２
３−ヒドロキシフタル酸ジメチルエステル（１．１ｇ、５．２ミリモル）と炭酸カリウ
ム（２．２ｇ、１５．７ミリモル）とのアセトン（４５ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら、
１−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼン（０．７９ｍＬ、５．５ミリモル）を添加し
た。混合物を６時間還流した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）と酢酸エ
チル（８０ｍＬ）との間に分配した。有機層を、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ
、真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン、０％〜１００％のグラジエント３０分）で精製して、３−（４−メトキシ−ベンジ
ルオキシ）−フタル酸ジメチルエステルを得た（２．０ｇ、粗収率１１５％）。生成物は
、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0264】

ステップ３
３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フタル酸ジメチルエステル（粗精製物２．０
ｇ、５．５ミリモル）と３Ｎ水酸化ナトリウム（３５ｍＬ）との試薬級アルコール（１０
０ｍＬ）溶液を、撹拌しながら２時間還流した。溶液を真空で蒸発させ、残留物を、水（
８０ｍＬ）に溶解し、塩化メチレン（３×７０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＨＣｌでｐＨを
約４まで酸性化した。生じた混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有
機層を、水（２×７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、灰白色固体として３
−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フタル酸を得た（１．６ｇ、粗収率１００％）。
生成物は、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0265】

ステップ４
３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フタル酸（１．５ｇ、５．２ミリモル）とα
−アミノ−グルタルイミド塩酸塩（０．９０ｇ、５．４ミリモル）との混合物を、ピリジ
ン中で撹拌しながら一夜還流した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン、０％〜１０％のグラジ
エント３０分）で精製して、白色固体として２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオンを得
た（０．８３ｇ、収率４０％）。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ_１８、
５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、５０／５０のＣＨ_３ＣＮ／０．
１％Ｈ_３ＰＯ_４、ＲＴ＝４．１７分（９８．６％）。ｍｐ １７８〜１８０℃。¹HNMR (D
MSO-d₆) δ 1.99-2.06 (m, 1H, CHH), 2.51-2.82 (m, 2H, CHHCH₂), 3.76 (s, 3H, CH₃),
5.08 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 5.29 (s, 2H, CH₂), 6.95-7.84 (m, 7H, Ar), 11.1
1 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 21.96, 30.91, 48.72, 55.08, 69.92, 113.88, 1
15.41, 116.55, 120.29, 127.93, 129.21, 133.25, 136.92, 155.57, 159.10, 165.28, 1
66.77, 169.90, 172.75. 元素分析: C₂₁H₁₈N₂O₆の計算値: C, 63.96; H, 4.60; N, 7.10.
実測値: C, 63.86; H, 4.30; N, 6.92.

【0266】

５．１ アッセイ
５．１．１ ＰＭＢＣ中でのＴＮＦα阻害アッセイ
正常ドナー由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ Ｈｙｐａｑｕｅ（Ｐ
ｈａｒｍａｃｉａ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ニュージャージー州、米国）密度遠心分離法
により得る。細胞を、１０％ＡＢ＋ヒト血清（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ−ｐｒｏｄｕｃｔｓ
、Ｗｏｏｄｌａｎｄ、カリフォルニア州、米国）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／
ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｉｅｓ）が補充されたＲＰＭＩ １６４０（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ニューヨーク州、米国）中で培養する。

【0267】

ＰＢＭＣ（２×１０^５細胞）を９６穴平底Ｃｏｓｔａｒ組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉ
ｎｇ、ニューヨーク州、米国）中に3ウェルづつ播種する。細胞を、化合物の非存在下ま
たは存在下で、最終濃度が１ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（ウマ・サルモネラ・アボルタス由来、
Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｌ−１８８７、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州、米国）で刺激す
る。本明細書中で提供される化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）に溶解し、使用直前に培養
培地中でさらに希釈する。最終ＤＭＳＯ濃度は、すべてのアッセイにおいて約０．２５％
でよい。ＬＰＳ刺激の１時間前に、化合物を細胞に添加する。次いで、細胞を、５％ＣＯ
_２中、３７℃で１８〜２０時間インキュベートし、次いで、上清を、回収し、培養培地で
希釈し、ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｄｏｇｅｎ、Ｂｏｓｔｏｎ、マサチューセッツ州、米国）を用
いてＴＮＦα濃度についてアッセイする。ＩＣ_５０は、非線形回帰、Ｓ字状用量−反応を
使用し、上端を１００％、下端を０％に定め、可変勾配を可能にして計算する（Ｇｒａｐ
ｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ３．０２）。

【0268】

５．１．２ Ｔ細胞によるＩＬ−２およびＭＩＰ−３αの産生
１０ｃｍの組織培養ディッシュ毎に１０ｍＬの完全培地（１０％熱非動化ウシ胎児血清
、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレ
プトマイシンが補充されたＲＰＭＩ １６４０）中に１×１０^８のＰＢＭＣを播種するこ
とによって、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーター中で３０〜６０分間かけて、ＰＢＭ
Ｃから接着性単球を涸渇させる。ディッシュを培地ですすいで、非接着性ＰＢＭＣをすべ
て取り出す。１×１０^８個の非接着ＰＢＭＣごとに対して次の抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅ
ｎ）とＤｙｎａｂｅａｄ（Ｄｙｎａｌ）との混合物を使用するネガティブ選択によってＴ
細胞を精製する：０．３ｍＬヒツジ抗マウスＩｇＧビーズ、１５μＬ抗ＣＤ１６、１５μ
Ｌ抗ＣＤ３３、１５μＬ抗ＣＤ５６、０．２３ｍＬ抗ＣＤ１９ビーズ、０．２３ｍＬ抗Ｈ
ＬＡクラスＩＩビーズ、および５６μＬ抗ＣＤ１４ビーズ。細胞およびビーズ／抗体混合
物を、４℃で３０〜６０分間、転倒方式で回転させる。精製されたＴ細胞を、Ｄｙｎａｌ
マグネットを使用してビーズから取り出す。典型的な収率は、フローサイトメトリーによ
れば、Ｔ細胞が約５０％、ＣＤ３^＋が８７〜９５％である。

【0269】

組織培養用９６穴平底プレートを、ウェル当たり、１００μＬのＰＢＳ中５μｇ／ｍＬ
の抗ＣＤ３抗体ＯＫＴ３で被覆し、３７℃で３〜６時間インキュベートし、次いで、Ｔ細
胞を添加する直前に、ウェル当たり完全培地１００μＬで４回洗浄する。化合物を、丸底
組織培養用９６穴プレート中で最終濃度から２０回希釈する。最終濃度は、約１０μＭ〜
約０．０００６４μＭである。本明細書中で提供される化合物の１０ｍＭストックを２％
ＤＭＳＯで、２０回希釈の第1回目として１：５０で２００μＭに希釈して、そして２％
ＤＭＳＯで連続的に１：５に希釈する。化合物を、２００μＬの培養物につき１０μＬ添
加し、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度を得る。培養物を、５％ＣＯ_２中、３７℃で２〜３日
間インキュベートし、上清を、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）でＩＬ−２および
ＭＩＰ−３αについて分析する。ＩＬ−２およびＭＩＰ−３α濃度を、本明細書中で提供
されるある化合物のある量の存在下で産生される量に対して補正し、ＥＣ_５０は、非線形
回帰、Ｓ字状用量−反応を使用し、上端を１００％、下端を０％に定め、可変勾配を可能
にして計算する（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ３．０２）。

【0270】

５．１．３ 細胞増殖アッセイ
細胞系、Ｎａｍａｌｗａ、ＭＵＴＺ−５、およびＵＴ−７は、ドイツ微生物細胞培養コ
レクション（Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH）（Ｂｒ
ａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、ドイツ）から入手する。細胞系、ＫＧ−１は、米国タイプカルチ
ャーコレクション（American Type Culture Collection）（Ｍａｎａｓｓａｓ、ヴァージ
ニア州、米国）から入手する。^３Ｈ−チミジン組み込みによって示される細胞増殖は、す
べての細胞系において次のように測定する。

【0271】

細胞を、９６穴プレートの培地にウェル当たり６０００個の細胞数で播種する。3つの
重複する系の細胞を、最終濃度約０．２５％のＤＭＳＯに含まれる約１００、１０、１、
０．１、０．０１、０．００１、０．０００１および０μＭの化合物で、５％ＣＯ_２の加
湿インキュベーター中、３７℃で７２時間かけて前処理する。次いで、１マイクロキュー
リーの^３Ｈ−チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を各ウェルに添加し、細胞を、５％ＣＯ_２の
加湿インキュベーター中で再び３７℃で６時間インキュベートする。細胞ハーベスター（
Ｔｏｍｔｅｃ）を使用して細胞をＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上に回収し、プレートを一夜放置して乾かす。Ｍｉｃｒｏｓｃ
ｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）（２５μＬ／ウェル）を添加し、プレートをＴｏｐＣｏｕ
ｎｔ ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）中で分析する。各ウェルを１分間計数する。細胞増殖の
パーセント阻害を、すべての3つの系の平均値を求め、およびＤＭＳＯ対照（０％阻害）
に対して補正することによって計算する。各化合物は、３つの個別の実験で各細胞系中で
試験される。最終ＩＣ_５０は、非線形回帰、Ｓ字状用量−反応を使用し、上端を１００％
、下端を０％に定め、可変勾配を可能にして計算する（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ
ｖ３．０２）。

【0272】

５．１．４ 免疫沈降および免疫ブロット
Ｎａｍａｌｗａ細胞をＤＭＳＯまたはある量の本明細書中で提供される化合物と共に１
時間処理し、次いで、１０Ｕ／ｍＬのＥｐｏ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）で３０分間刺激
する。細胞溶解液を、調製し、Ｅｐｏ受容体Ａｂで免疫沈降させるか、あるいはＳＤＳ−
ＰＡＧＥで直ちに分離する。免疫ブロットは、Ａｋｔ、ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３ま
たはＴｈｒ３０８）、ホスホ−Ｇａｂ１（Ｙ６２７）、Ｇａｂ１、ＩＲＳ２、アクチンお
よびＩＲＦ−１Ａｂｓでプローブし、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェアを用いたＳｔｏ
ｒｍ８６０イメージャー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）で分析する。

【0273】

５．１．５ 細胞周期解析
細胞を、ＤＭＳＯまたはある量の本明細書中で提供される化合物で一夜処理する。細胞
周期のためのヨウ化プロピジウム染色は、ＣｙｃｌｅＴＥＳＴ ＰＬＵＳ（Ｂｅｃｔｏｎ
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を製造業者のプロトコールに従って使用して行う。染色に続いて
、細胞を、ＭｏｄＦｉｔ ＬＴソフトウェアを用いたＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイ
トメーター（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で分析する。

【0274】

５．１．６ アポトーシス解析
細胞を、様々な時点でＤＭＳＯまたはある量の本明細書中で提供される化合物で処理し
、次いで、アネキシン−Ｖ洗浄緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で洗浄する。細
胞を、アネキシン−Ｖ結合タンパク質およびヨウ化プロピジウム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ）と共に１０分間インキュベートする。サンプルを、フローサイトメトリーを使
用して解析する。

【0275】

５．１．７ ルシフェラーゼアッセイ
Ｎａｍａｌｗａ細胞を、１×１０^６個の細胞につき４μｇのＡＰ１−ルシフェラーゼ（
Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）および３μＬのリポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅ
ｎ）試薬を用いて、製造業者の説明書に従ってトランスフェクトする。トランスフェクシ
ョンの６時間後、細胞をＤＭＳＯまたはある量の本明細書中で提供される化合物で処理す
る。ルシフェラーゼ活性は、ルシフェラーゼ溶解緩衝液および基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を
使用してアッセイし、ルミノメーター（Ｔｕｒｎｅｒ Ｄｅｓｉｇｎｓ）を使用して測定
する。

【0276】

５．１．８ ＴＮＦα阻害およびＩＬ−２産生
前記５．１．１節で提供した方法と実質的に同様の方法を使用して、本明細書中で提供
される化合物のいくつかについてＴＮＦα阻害のＩＣ_５０値を測定した。測定されたＩＣ
_５０値は、０．２ｎＭ未満から約１０〜１００μＭの範囲に及んだ。これらの結果は、本
明細書中で提供される化合物がＴＮＦαの阻害薬として有用であることを示している。

【0277】

また、前記５．１．２節に記載した方法と実質的に同様の方法を使用して、本明細書中
で提供されるいくつかの化合物についてＩＬ−２産生のＥＣ_５０値を測定した。測定され
たＥＣ_５０値は、１ｎＭ超から１μＭ未満の範囲に及んだ。これらの結果は、本明細書中
で提供される化合物がＩＬ−２産生の刺激薬として有用であることを示している。

【0278】

前記の実施形態は、単なる説明であると解釈され、当業者は、ルーチンレベル以下の実
験により、特定の化合物、材料、および方法の多くの同等物を認識し、あるいはそれらを
得ることができるであろう。このような同等物のすべては、特許を請求する主題の範囲内
に存在すると考えられ、添付の特許請求の範囲に包含される。

【0279】

本明細書中で言及された特許、特許出願および刊行物のすべては、その全体が本明細書
に組み込まれる。本出願中における任意の参照文献の引用または確認は、このような参照
文献を、請求項に記載される主題に対する先行技術であるものとして容認するものではな
い。本発明の完全な範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することによって、よりよく理
解される。