特許 6373973 ＺＥＳＴＥホモログ２エンハンサー阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6373973

(24)【登録日】2018年7月27日

(45)【発行日】2018年8月15日

(54)【発明の名称】ＺＥＳＴＥホモログ２エンハンサー阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 409/12 20060101AFI20180806BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/4436 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180806BHJP

   C07D 405/14 20060101ALN20180806BHJP

【ＦＩ】

   C07D409/12CSP

   C07D409/14

   A61K31/4436

   A61K31/4439

   A61K31/4545

   A61K31/5377

   A61K31/496

   A61K31/444

   A61K31/4725

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P43/00 111

   !C07D405/14

【請求項の数】23

【全頁数】204

(21)【出願番号】特願2016-511152(P2016-511152)

(86)(22)【出願日】2014年4月25日

(65)【公表番号】特表2016-517878(P2016-517878A)

(43)【公表日】2016年6月20日

(86)【国際出願番号】IB2014061012

(87)【国際公開番号】WO2014177982

(87)【国際公開日】20141106

【審査請求日】2017年4月17日

(31)【優先権主張番号】61/817,436

(32)【優先日】2013年4月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/842,038

(32)【優先日】2013年7月2日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/907,024

(32)【優先日】2013年11月21日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/936,460

(32)【優先日】2014年2月6日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513110104

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＩＮＴＥＬＬＥＣＴＵＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＹ （ＮＯ．２） ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100091982

【弁理士】

【氏名又は名称】永井 浩之

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100082991

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 泰和

(74)【代理人】

【識別番号】100105153

【弁理士】

【氏名又は名称】朝倉 悟

(74)【代理人】

【識別番号】100117787

【弁理士】

【氏名又は名称】勝沼 宏仁

(74)【代理人】

【識別番号】100143971

【弁理士】

【氏名又は名称】藤井 宏行

(72)【発明者】

【氏名】チャールズ、ウィリアム、ブラックリッジ、ジュニア

(72)【発明者】

【氏名】ジョエル、ロレイン、バージェス

(72)【発明者】

【氏名】ニール、ダブリュ．ジョンソン

(72)【発明者】

【氏名】ジリ、カスパレク

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン、デイビッド、ナイト

(72)【発明者】

【氏名】ルイス、ブイ．ラフランス、ザ、サード

(72)【発明者】

【氏名】フアン、アイ．ルエンゴ

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム、ヘンリー、ミラー

(72)【発明者】

【氏名】ケネス、アレン、ニューランダー

(72)【発明者】

【氏名】ステュアート、ポール、ロメリル

(72)【発明者】

【氏名】マーク、シュルツ

(72)【発明者】

【氏名】ダイ−シ、ス

(72)【発明者】

【氏名】シンロン、ティアン

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／０４９７７０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１４２５１３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５１９７５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５０１７１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５３１７５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１４０３２４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０９／１２

Ｃ０７Ｄ ４０９／１４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
ＸはＳであり、かつＹはＣＲ^６であり、または
ＹはＳであり、かつＸはＣＲ^６であり、
Ｚは、ＣＲ^５であり、
Ｒは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、各（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−ＣＯ_２Ｒ^ａで１、２、または３回置換されていてもよく、
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロアリール、および−ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１または２回置換されていてもよく、あるいは前記（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル上のいずれか２つの任意選択の置換基は、それらが結合する１または複数の炭素原子と共に、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有してもよい５〜８員環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１または２回置換されていてもよく、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）_２、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく、
Ｒ^７は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、およびＲ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−からなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく、
各Ｒ^ｃは、独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、または−ＣＯ_２Ｒ^ａであり、かつ
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１、２、または３回置換されていてもよく、
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素と共に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく、
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素と共に、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す］。

【請求項2】

下記式（ＩＩ）（ａ）により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

【化2】

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［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、各（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−ＣＯ_２Ｒ^ａで１、２、または３回置換されていてもよく、
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロアリール、および−ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル，アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１または２回置換されていてもよく、あるいは前記（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル上のいずれか２つの任意選択の置換基は、それらが結合する１または複数の炭素原子と共に、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有してもよい５−８員環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１または２回置換されていてもよく、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）_２、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく、
各Ｒ^ｃは、独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、または−ＣＯ_２Ｒ^ａであり、かつ
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１、２、または３回置換されていてもよく、
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素と共に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい５〜８員の飽和または不飽和環を表し、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく、
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素と共に、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す］。

【請求項3】

下記式（ＩＩＩ）（ａ）により表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：

【化3】

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［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、各（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−ＣＯ_２Ｒ^ａで１、２、または３回置換されていてもよく、
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロアリール、および−ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１または２回置換されていてもよく、あるいは前記（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル上のいずれか２つの任意選択の置換基は、それらが結合する１または複数の炭素原子と共に、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有してもよい５〜８員環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１または２回で置換されていてもよく、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）_２、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく、
各Ｒ^ｃは、独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、または−ＣＯ_２Ｒ^ａであり、かつ
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１、２、または３回置換されていてもよく、
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素と共に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく、
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素と共に、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す］。

【請求項4】

Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれメチルである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｒ^３が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

Ｒ^４が水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

Ｒ^５が（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）（（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル）、−ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、および−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）（ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択され、ここで、いずれの前記（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、またはヘテロアリールで１または２回置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

Ｒ^５が（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−またはヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−であり、それらのそれぞれは、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、またはＲ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−で１または２回置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

Ｒ^５が−ＮＲ^ａＲ^ｂである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

Ｒ^ａがアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニル、それらのそれぞれは、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで１または２回置換されていてもよく、かつ、Ｒ^ｂが水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項14】

Ｒ^ａがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それらのそれぞれは、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で置換されていてもよく、かつ、Ｒ^ｂは水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項15】

Ｒ^６が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項16】

Ｒ^６が水素、フッ素、塩素、または臭素である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項17】

Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（ヒドロキシ（ピペリジン−４−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
３−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−モルホリノエチル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−モルホリノプロピル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）プロプ−１−エン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
（（トランス）−４−（（Ｅ）−１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５−（（Ｅ）−１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（Ｅ）−１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
５−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）プロピル）チオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−（−）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
５−（１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロピル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
（−）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
（＋）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
（＋）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
（−）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イリデン）プロピル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）ビニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
２−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
２−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２，４−ジメチルチオフェン−３−カルボキサミド、
２−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
３−（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
４−（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（（トランス）−４−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（エチル）カルバミン酸エチル、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（［２，４’−ビピペリジン］−１−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｚ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（５−モルホリノペント−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｚ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキサン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｚ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（フラン−３−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（フラン−２−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（フラン−３−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、もしくは
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項18】

下記である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：

【化4】

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【請求項19】

請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。

【請求項20】

癌を治療するための、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記癌が脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

癌の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

【請求項23】

前記癌が脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【発明の背景】

【0001】

技術分野
本発明は、Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）を阻害する、従って、癌細胞の増殖の阻害および／またはアポトーシスの誘導に有用である化合物に関する。

【0002】

背景技術
エピジェネティック修飾は、細胞増殖、分化、および細胞生存を含む多くの細胞プロセスの調節に重要な役割を果たす。グローバルなエピジェネティック修飾は癌に共通しており、ＤＮＡおよび／またはヒストンのメチル化のグローバルな変化、ノンコーディングＲＮＡの調節不全、ならびにヌクレオソームリモデリングを含み、癌遺伝子、腫瘍抑制因子およびシグナル伝達経路の異常な活性化または不活性化をもたらす。しかしながら、癌において起こる遺伝子突然変異とは異なり、これらのエピジェネティック変異は、関与する酵素の選択的阻害によって逆転させることができる。ヒストンまたはＤＮＡのメチル化に関与する数種のメチル化酵素が、癌において調節不全となっていることが知られている。従って、特定のメチル化酵素の選択的阻害剤は、癌などの増殖性疾患の治療に有用であると思われる。

【0003】

ＥＺＨ２（ヒトＥＺＨ２遺伝子：Cardoso, C, et al、European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000）は、ヒストンＨ３のリシン２７をトリメチル化することによって（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）標的遺伝子をサイレンシングする働きをするポリコームリプレッサー複合体２（ＰＲＣ２）の触媒サブユニットである。ヒストンＨ３は、真核細胞のクロマチン構造に含まれる５つの主要なヒストンタンパク質のうちの１つである。ヒストンは、主要な球状ドメインと長いＮ末端テールを特徴とし、「糸を通したビーズ」構造のようなヌクレオソームの構造に関わっている。ヒストンタンパク質は、高度に翻訳後修飾を受けるが、５つのヒストンのうちヒストンＨ３が最も大規模な修飾を受ける。用語「ヒストンＨ３」は、単独では、配列変異体間または修飾状態間を区別しないという点で意図的にあいまいな用語である。ヒストンＨ３は、新たに浮上したエピジェネティック分野で重要なタンパク質であり、その配列変異体および様々な修飾状態は動的かつ長期的な遺伝子調節に役割を果たすと考えられる。

【0004】

ＥＺＨ２発現の増強は、前立腺、乳房、皮膚、膀胱、肝臓、膵臓、頭頸部の腫瘍を含む多くの固形腫瘍で見られており、癌の侵襲性、転移および不良な転帰と相関がある(Varambally et al., 2002、 Kleer et al., 2003、 Breuer et al., 2004、 Bachmann et al., 2005、 Weikert et al., 2005、 Sudo et al., 2005、 Bachmann et al., 2006)。例えば、高レベルのＥＺＨ２を発現する腫瘍では前立腺切除後の再発リスクの増大が見られ、高ＥＺＨ２レベルを有する乳癌患者では、転移の増大、無病生存期間の短縮および死亡の増加が見られる(Varambally et al., 2002、 Kleer et al., 2003)。もっと最近では、ＥＺＨ２と反対の働きをするＨ３Ｋ２７デメチラーゼのＵＴＸ（遍在転写テトラトリコペプチド反復配列Ｘ(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeats X)）における不活性化突然変異が、多くの固形腫瘍種および血液腫瘍種（腎臓腫瘍、膠芽腫、食道腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、非小細胞肺腫瘍、小細胞肺首相、膀胱腫瘍、多発性骨髄腫、および慢性骨髄性白血病を含む）で確認されており、低いＵＴＸレベルが乳癌の低い生存率と相関し、ＵＴＸ機能の低下がＨ３Ｋ２７ｍｅ３の増大および標的遺伝子の抑制をもたらすことが示唆される(Wang et al., 2010)。これらのデータを考え合わせると、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの増大が多くの腫瘍種で癌の侵襲性に寄与すること、およびＥＺＨ２活性の阻害が治療利益を提供し得ることが示唆される。

【0005】

多くの研究が、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡによるＥＺＨ２の直接的ノックダウンまたはＳＡＨヒドロラーゼ阻害剤３−デアザネプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）治療によるＥＺＨ２の間接的低下がｉｎ ｖｉｔｒｏで癌細胞株の増殖および浸潤を、そしてｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍の成長を低下させることを報告している(Gonzalez et al., 2008, GBM 2009)。異常なＥＺＨ２活性が癌の進行をもたらす厳密な機構は知られていないが、多くのＥＺＨ２標的遺伝子が腫瘍抑制因子であり、このことは腫瘍抑制因子機能の低下が重要な機構であることを示唆する。さらに、不死化または初代上皮細胞におけるＥＺＨ２過剰発現は足場非依存性の増殖および浸潤を促進し、ＥＺＨ２の触媒活性を必要とする(Kleer et al., 2003、Cao et al., 2008)。

【0006】

従って、ＥＺＨ２活性の阻害が細胞増殖および浸潤を低下させることを示唆する強い証拠が存在する。よって、ＥＺＨ２活性を阻害する化合物は、癌の治療に有用であると思われる。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

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［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＲ^６、またはＮＲ^７であり、
Ｙは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＲ^６、またはＮＲ^７であり、
Ｚは、ＣＲ^５またはＮＲ^８であり、ここで、ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ^７である場合には、ＹはＮまたはＣＲ^６であり、かつ、ＺはＣＲ^５であり、ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ^７である場合には、ＸはＮまたはＣＲ^６であり、かつ、ＺはＣＲ^５であり、また、ＺがＮＲ^８である場合には、ＹはＮまたはＣＲ^６であり、かつ、ＸはＮまたはＣＲ^６であり、
Ｒは、水素または（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、各（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−ＣＯ_２Ｒ^ａで１、２、または３回置換されていてもよく、
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、ヘテロアリール、および−ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１または２回置換されていてもよく、または前記（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル上のいずれか２つの任意選択の置換基は、それらが結合する１または複数の炭素原子と共に、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有してもよい５〜８員環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキル、-ＣＯ（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１または２回置換されていてもよく、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）_２、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく、
Ｒ^７は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、およびＲ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−からなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく、
Ｒ^８は、（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく、
各Ｒ^ｃは、独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、または−ＣＯ_２Ｒ^ａであり、かつ
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１、２、または３回置換されていてもよく、
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素と共に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい５〜８員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく、
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素と共に、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す］
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0008】

本発明の別の態様は、固形腫瘍の癌細胞にアポトーシスを誘導する方法、固形腫瘍を
治療する方法に関する。

【0009】

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬製剤に関する。

【0010】

別の態様では、癌細胞においてアポトーシスを誘導することによるなど、ＥＺＨ２により媒介される障害の治療に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が提供される。

【0011】

別の態様において、本発明は、ＥＺＨ２により媒介される疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はさらに、ＥＺＨ２により媒介される疾患の治療における有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0012】

別の態様において、本発明は、療法に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0013】

別の態様では、本発明の式（Ｉ）の化合物を他の有効成分とともに共投与する方法が提供される。

【発明の具体的説明】

【0014】

本発明は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物に関する。

【0015】

一実施形態では、本発明は、ＸがＯ、Ｎ、Ｓ、ＣＲ^６、またはＮＲ^７であり、ＹがＯ、Ｎ、Ｓ、ＣＲ^６、またはＮＲ^７であり、ここで、ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ^７である場合には、ＹはＮまたはＣＲ^６であり、また、ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ^７である場合には、ＸはＮまたはＣＲ^６であり、かつ、ＺはＣＲ^５である式（Ｉ）の化合物に関する。一実施形態では、本発明は、ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ^７であり、ＹがＮまたはＣＲ^６であり、かつ、ＺがＣＲ^５である式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＸがＯまたはＳであり、ＹがＮまたはＣＲ^６であり、かつ、ＺがＣＲ^５である式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＸがＯまたはＳであり、ＹがＣＲ^６であり、かつ、ＺがＣＲ^５である式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＸがＯまたはＳであり、ＹがＮであり、かつ、ＺがＣＲ^５である式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＸがＳであり、ＹがＣＲ^６であり、かつ、ＺがＣＲ^５である式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ^７であり、ＸがＮまたはＣＲ^６であり、かつ、ＺがＣＲ^５である式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＹがＯまたはＳであり、ＸがＮまたはＣＲ^６であり、かつ、ＺがＣＲ^５である式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＹがＯまたはＳであり、ＸがＣＲ^６であり、かつ、ＺがＣＲ^５である式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＹがＯまたはＳであり、ＸがＮであり、かつ、ＺがＣＲ^５である式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＹがＳであり、ＸがＣＲ^６であり、かつ、ＺはＣＲ^５である式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＺがＮＲ^８であり、ＹがＮまたはＣＲ^６であり、かつ、ＸがＮまたはＣＲ^６である式（Ｉ）の化合物に関する。

【0016】

別の実施形態では、本発明は、Ｒが水素またはメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｒがメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物に関する。

【0017】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３がそれぞれ独立に水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−からなる群から選択され、ここで、各（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、または−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで１または２回置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３がそれぞれ独立に水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。

【0018】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。

【0019】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立にメチル、ｎ−プロピル、トリフルオロメチル、またはメトキシである式（Ｉ）の化合物に関する。

【0020】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。

【0021】

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ^１がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。

【0022】

別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ^２がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。

【0023】

別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。

【0024】

別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ^３が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。

【0025】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^４が水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはハロゲンである式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｒ^４がメチルまたは塩素である式（Ｉ）の化合物に関する。別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ^４がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。

【0026】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ-、アリール、ヘテロアリール、および−ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物に関する。

【0027】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）（（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル）、−ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、および−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）（ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択され、いずれの前記（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルも、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、またはヘテロアリールで１または２回置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物に関する。

【0028】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、およびヘテロシクロアルキルオキシ−からなる群から選択され、それらのそれぞれはヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物に関する。

【0029】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、独立にハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルオキシ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、独立にハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、またはヘテロアリールで１または２回置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルオキシ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0030】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、独立にハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、アリール、またはヘテロアリール１、２、または３回置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、独立にハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１-Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、またはヘテロアリールで１または２回置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0031】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５がシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、およびテトラヒドロピラニルオキシからなる群から選択され、それらのそれぞれはヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルで置換されていてもよく、ここで、Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり、かつ、Ｒ^ｂは水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0032】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が−ＮＲ^ａＲ^ｂである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、Ｒ^ａがアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルであり、それらのそれぞれは、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで１または２回置換されていてもよく、かつ、Ｒ^ｂが水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、Ｒ^ａがアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルであり、かつ、Ｒ^ｂがメチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0033】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、Ｒ^ａがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それらのそれぞれは、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で置換されていてもよく、かつ、Ｒ^ｂが水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、Ｒ^ａがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それらのそれぞれは、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル）_２で置換されていてもよく、かつ、Ｒ^ｂがメチルまたはエチルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、Ｒ^ａが、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で置換されていてもよいシクロヘキシルであり、かつ、Ｒ^ｂが水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、Ｒ^ａが、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル）_２で置換されていてもよいシクロヘキシルであり、かつ、Ｒ^ｂがメチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0034】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルであり、前記（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが、独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１または２回置換されていてもよく、または前記（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル上のいずれか２つの任意選択の置換基は、それらが結合する１または複数の炭素原子と共に、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有してもよい５〜８員環を表し、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0035】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、独立に、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、５員または６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５員または６員ヘテロアリールで１または２回置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルであり、それらのそれぞれは、独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１または２回置換されていてもよく、または前記（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル上のいずれか２つの任意選択の置換基は、それらが結合する１または複数の炭素原子と共に、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有してもよい５〜６員環を表し、前記環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0036】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、５員または６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールで置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルであり、それらのそれぞれは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、またはジヒドロピラニルで置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルであり、それらのそれぞれは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、シクロヘキシル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルで置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルであり、それらのそれぞれは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルで置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルであり、それらのそれぞれは、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルで置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0037】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、それらが結合する１または複数の炭素原子と共に、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有してもよい５〜６員環を表す（前記環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で置換されていてもよい）、２個の置換基を含有する（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、それらが結合する１または複数の炭素原子と共に、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有してもよい５〜６員環を表す（前記環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で置換されていてもよい）、２個の置換基を含有する（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、それらが結合する１または複数の炭素原子と共に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいピペリジニル環を表す、２個の置換基を含有する（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0038】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−またはヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−であり、それらのそれぞれは、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−またはヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−であり、それらのそれぞれは、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−またはヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−であり、それらのそれぞれは、独立に、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、またはＲ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−で１または２回置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−またはヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−であり、それらのそれぞれは、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１または２回置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキル部分は単環式である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−またはヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−であり、それらのそれぞれは、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１または２回置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル部分は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、独立に（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１または２回置換されていてもよいシクロヘキシルメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、独立に（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１または２回で置換されていてもよいピペリジン−１−イルメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0039】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^６が水素、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびシアノからなる群から選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0040】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^６が水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルからなる群から選択され、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0041】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^６が、−ＮＲ^ａＲ^ｂまたはＲ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0042】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^６が、−ＮＲ^ａＲ^ｂまたはＲ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で置換されていてもよいピリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0043】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^６が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ^６が水素またはハロゲンである式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｒ^６が水素、フッ素、塩素、または臭素である式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施形態では、本発明は、Ｒ^６が水素または塩素である式（Ｉ）の化合物に関する。より特定の実施形態では、本発明は、Ｒ^６が塩素である式（Ｉ）の化合物に関する。別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ^６が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。

【0044】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^７が水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロアリール基は、独立に、Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0045】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^７が水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0046】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^７がフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルからなる群から選択され、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0047】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^７が、−ＮＲ^ａＲ^ｂまたはＲ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0048】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^７が、−ＮＲ^ａＲ^ｂまたはＲ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で置換されていてもよいピリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0049】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^８が（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0050】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^８が（Ｃ_４−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、前記（Ｃ_４−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルは、独立に、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、または−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂで１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0051】

特定の実施形態では、本発明は、
Ｒが水素またはメチルであり、
ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ^７であり、
ＹがＮまたはＣＲ^６であり、
ＺがＣＲ^５であり、
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４がメチルまたは塩素であり、
Ｒ^５が（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、およびヘテロシクロアルキルオキシ−からなる群から選択され、それらのそれぞれは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよく、
Ｒ^６が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、かつ
Ｒ^７が水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩に関する。

【0052】

別の特定の実施形態では、本発明は、
Ｒが水素またはメチルであり、
ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ^７であり、
ＹがＮまたはＣＲ^６であり、
ＺがＣＲ^５であり、
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４がメチルまたは塩素であり、
Ｒ^５が−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、
Ｒ^６が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、かつ
Ｒ^７が水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0053】

別の特定の実施形態では、本発明は、
Ｒが水素またはメチルであり、
ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ^７であり、
ＹがＮまたはＣＲ^６であり、
ＺがＣＲ^５であり、
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４がメチルまたは塩素であり、
Ｒ^５が、シクロヘキシル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルで置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルであり、それらのそれぞれは、（Ｃ_１−_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で置換されていてもよく、
Ｒ^６が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、かつ
Ｒ^７が水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0054】

別の特定の実施形態では、本発明は、
Ｒが水素またはメチルであり、
ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ^７であり、
ＹがＮまたはＣＲ^６であり、
ＺがＣＲ^５であり、
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４がメチルまたは塩素であり、
Ｒ^５が（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−またはヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−であり、それらのそれぞれは、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１または２回置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキル部分は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｒ^６が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、かつ、
Ｒ^７が水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0055】

別の特定の実施形態では、本発明は、
Ｒが水素またはメチルであり、
ＸがＮまたはＣＲ^６であり、
ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ^７であり、
ＺがＣＲ^５であり、
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４がメチルまたは塩素であり、
Ｒ^５が（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、およびヘテロシクロアルキルオキシ−からなる群から選択され、それらのそれぞれは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよく、
Ｒ^６が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、かつ、
Ｒ^７が水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0056】

別の特定の実施形態では、本発明は、
Ｒが水素またはメチルであり、
ＸがＮまたはＣＲ^６であり、
ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ^７であり、
ＺがＣＲ^５であり、
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４がメチルまたは塩素であり、
Ｒ^５が−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、
Ｒ^６が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、かつ、
Ｒ^７が水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0057】

別の特定の実施形態では、本発明は、
Ｒが水素またはメチルである、
ＸがＮまたはＣＲ^６であり、
ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ^７であり、
ＺがＣＲ^５であり、
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４がメチルまたは塩素であり、
Ｒ^５が、シクロヘキシル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルで置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルであり、それらのそれぞれは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で置換されていてもよく、
Ｒ^６が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、かつ、
Ｒ^７が水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0058】

別の特定の実施形態では、本発明は、
Ｒが水素またはメチルであり、
ＸがＮまたはＣＲ^６であり、
ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ^７であり、
ＺがＣＲ^５であり、
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４がメチルまたは塩素であり、
Ｒ^５が（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−またはヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−であり、それらのそれぞれは、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１または２回置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキル部分は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｒ^６が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、かつ、
Ｒ^７が水素または（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0059】

別の実施形態では、本発明はまた、式（ＩＩ）：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関し、式中、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ^７であり、ＹはＮまたはＣＲ^６であり、かつ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は式（Ｉ）により定義される。別の実施形態では、本発明は、ＸがＯまたはＳであり、かつ、ＹがＮまたはＣＲ^６である式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＸがＯまたはＳであり、かつ、ＹがＣＲ^６である式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＸがＯまたはＳであり、かつ、ＹがＮである、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＸがＳであり、かつ、ＹがＣＲ^６である、式（ＩＩ）の化合物に関する。

【0060】

別の実施形態では、本発明はまた、式（ＩＩ）（ａ）：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は式（Ｉ）により定義される。

【0061】

別の実施形態では、本発明はまた、式（ＩＩＩ）：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し、式中、ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ^７であり、ＸはＮまたはＣＲ^６であり、かつ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は式（Ｉ）により定義される。別の実施形態では、本発明は、ＹがＯまたはＳであり、かつ、ＸがＮまたはＣＲ^６である式（ＩＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＹがＯまたはＳであり、かつ、ＸがＣＲ^６である式（ＩＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＹがＯまたはＳであり、かつ、ＸがＮである式（ＩＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＹがＳであり、かつ、ＸがＣＲ^６である式（ＩＩＩ）の化合物に関する。

【0062】

別の実施形態では、本発明はまた、式（ＩＩＩ）（ａ）：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は式（Ｉ）により定義される。

【0063】

別の実施形態では、本発明はまた、式（ＩＶ）：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し、式中、ＸがＮまたはＣＲ^６であり、ＹがＮまたはＣＲ^６であり、かつ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、およびＲ^８は式（Ｉ）により定義される。別の実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、かつ、ＹがＣＲ^６である式（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＸがＣＲ^６であり、かつ、ＹがＮである式（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、でＸおよびＹがそれぞれ独立にＣＲ^６ある式（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＸおよびＹがそれぞれＮである式（ＩＶ）の化合物に関する。

【0064】

本発明の特定の化合物としては、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−５−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（ヒドロキシ（ピペリジン−４−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
３−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−モルホリノエチル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−モルホリノプロピル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）プロプ−１−エン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
（（トランス）−４−（（Ｅ）−１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５−（（Ｅ）−１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（Ｅ）−１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
５−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）プロピル）チオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−（−）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
５−（１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロピル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
（−）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
（＋）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
（＋）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
（−）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イリデン）プロピル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）ビニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
２−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
２−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２，４−ジメチルチオフェン−３−カルボキサミド、
２−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
３−（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
４−（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（（トランス）−４−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（エチル）カルバミン酸エチル、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（［２，４’−ビピペリジン］−１−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｚ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（５−モルホリノペント−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｚ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキサン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｚ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（フラン−３−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（フラン−２−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（フラン−３−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド、および
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。

【0065】

絶対的ではないが一般に、本発明の塩は薬学上許容される塩である。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸または桂皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製することができる。薬学上許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩（キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が含まれる。

【0066】

カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることにより作製することができる。このような薬学上許容される塩は、薬学上許容される陽イオンを与える塩基を伴って形成される得るものであり、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、ならびにリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸といった生理学的に許容される有機塩基から作製される塩が含まれる。

【0067】

薬学上許容されない他の塩も本発明の化合物の製造に有用である場合があり、これらは本発明のさらなる態様をなすと考えられるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学上許容されるものではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学上許容される塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に有用であり得る。

【0068】

式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性形（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含有する）で存在し得る。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、式で示される以外の互変異性形で存在してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は、本明細書の上記で定義される特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的／ジアステレオマー的に富化された混合物を含む。本発明は以上に定義される特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。

【0069】

本発明はまた、１以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっているということ以外は、式（Ｉ）および下記に挙げられたものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学上許容される塩に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉが挙げられる。

【0070】

上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容される塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、^３Ｈまたは^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、^３Ｈ同位体および炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用であり、^１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）において特に有用であり、総て脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、^２Ｈなどのより重い同位体による置換により、より大きい代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または用量要求の低減から生じる特定の治療利益を得ることができ、それ故、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例で開示された手順を実施することにより、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手し得る同位体標識試薬を用いることによって製造可能である。

【0071】

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と１以上の賦形剤（薬学分野において担体および／または希釈剤とも呼ばれる）とを含んでなる医薬組成物（医薬処方物とも呼ばれる）を提供する。賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント（すなわち、患者）に有害でないという意味で薬学上許容される。

【0072】

好適な薬学上許容される賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容される賦形剤は、その組成物中で役立ち得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある特定の薬学上許容される賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学上許容される賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学上許容される賦形剤は、ひと度患者に投与された本発明の１または複数の化合物の、ある器官または身体部分から別の器官または身体部分への運搬または輸送を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させるそれらの能力に関して選択されてよい。
好適な薬学上許容される賦形剤には、下記の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容される賦形剤は２つ以上の機能を果たす場合があり、どれくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、他のどんな成分がその処方物中に存在するかによって選択的機能を果たし得ることを認識するであろう。

【0073】

当業者ならば、本発明において使用するための適当な量の好適な薬学上許容される賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識および技能を持っている。さらに、薬学上許容される賦形剤を記載し、好適な薬学上許容される賦形剤を選択する上で有用となり得る、当業者に利用可能な多くの情報源が存在する。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

【0074】

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

【0075】

医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形であり得る。このような単位は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩の治療上有効な量、または所望の治療上有効な量を達成するために所与の時点で複数の単位投与形が投与され得るような治療上有効な量の画分を含有してよい。好ましい単位用量処方物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。

【0076】

医薬組成物は、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば有効成分を１または複数の賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。

【0077】

経口投与に適合される場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの離散単位、散剤または顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液、可食フォームまたはホイップ、水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションであり得る。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、「速溶性」医薬として投与するために、キャンディ、ウエハース、および／またはタンテープ(tongue tape)処方物中に配合してもよい。

【0078】

例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、有効薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用非毒性の薬学上許容される不活性担体と組み合わせてもよい。散剤または顆粒剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような可食炭水化物などの医薬担体を同様に粉砕したものと混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在してよい。

【0079】

カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系の剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加すすることができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。

【0080】

さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。

【0081】

錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア糊、またはセルロース系もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を湿らせ、スクリーンに通すことによって造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を打錠機にかけることができるが、その結果、形成の不完全なスラッグが崩壊して顆粒となる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤成形鋳型への粘着を防ぐように滑沢化することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物または塩は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる半透明の保護コーティングを提供することができる。異なった用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。

【0082】

溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与量が所定量の有効成分を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本発明の化合物または塩を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。

【0083】

必要に応じて、経口投与のための単位投与処方物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。

【0084】

本発明においては、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達のために好ましい。

【0085】

本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩と少なくとも１種類の賦形剤とを混合（または混入）することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。

【0086】

本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける治療の方法を提供する。本発明の化合物および組成物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用される。本明細書で提供される方法および組成物により治療され得る病的状態には、限定されるものではないが、癌（以下にさらに述べる）、自己免疫疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、限定されるものではないが、手術、血管形成術などを含む医療行為後に誘発される増殖などが含まれる。細胞は過増殖状態でも低増殖状態（異常な状態）でないと考えられてもなお治療が必要な場合があると認識される。例えば、創傷治癒中、細胞は「正常に」増殖しているといえるが、増殖の促進が望ましいと考えられる。よって、一実施形態では、本発明は、これらの障害または状態のいずれか１つに罹患したまたは罹患しようとしている細胞または患者への適用を含む。

【0087】

本明細書で提供される組成物および方法は、特に、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む癌の治療に有用であると思われる。それらは特に転移性または悪性腫瘍の治療に特に有用である。より詳しくは、本発明の組成物および方法により治療可能な癌としては、限定されるものではないが、星状細胞癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、経口癌、卵巣癌、前立腺癌および甲状腺癌および肉腫などの腫瘍種が含まれる。より具体的には、これらの化合物は、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫、肺：気管支原生癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫、胆道：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、オステオクロンフローマ(osteochronfroma)（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫、神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫(ependymoma)、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（子宮頸癌、腫瘍前子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、血液系：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子(moles)異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、および副腎：神経芽細胞腫を治療するために使用することができる。よって、本明細書に示される「癌性細胞」という用語は、上記で特定された病態のいずれか１つの侵された、または関連する細胞を含む。

【0088】

本化合物は、他の治療薬、特に、本化合物の活性を増強するまたは消失時間を延長する薬剤と組み合わせるか、または共投与することができる。本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と少なくとも１つの他の治療方法の使用を含んでなる。一実施形態では、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と外科的療法を含んでなる。一実施形態では、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と放射線療法を含んでなる。一実施形態では、組合せ療法は、 本発明によれば、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの支持療法剤（例えば、少なくとも１つの制吐薬）の投与を含んでなる。一実施形態では、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの他の化学療法薬の投与を含んでなる。ある特定の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの抗新生物薬の投与を含んでなる。さらに別の実施形態では、本発明は、本開示のＥＺＨ２阻害剤はそれら自体、活性または有意に活性はないが、単独療法として活性があってもなくてもよい別の療法と組み合わせた際に、その組合せが有用な治療転帰を与える療法計画を含んでなる。

【0089】

用語「共投与する」およびその派生語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載のＥＺＨ２阻害化合物と、化学療法および放射線療法を含む癌治療において有用であることが知られているさらなる１または複数の有効成分との同時投与またはいずれかの個別逐次投与様式を意味する。さらなる１または複数の有効成分という用語は、本明細書で使用する場合、癌治療を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られる、または示す任意の化合物または治療薬を含む。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は互い近接した時間に投与される。さらに、化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問われず、例えば、ある化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。

【0090】

一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有する抗新生物薬が、本発明において特定の癌の治療に共投与され得る。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編), 第6版(2001年11月15日)に見出せる。関与する薬物および癌の特定の特性に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを識別することができる。本発明において有用である典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤、白金配位錯体、ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤、アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシンなどの抗生物質、エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物などの代謝拮抗剤、カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療薬、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。

【0091】

一般に、治療される感受性新生物に対して活性を有する任意の化学療法薬は、特定の薬剤が本発明の化合物を使用する療法に臨床上適合する限り、本発明の化合物と組み合わせて使用してよい。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、細胞分裂抑制薬、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、レチノイド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、細胞増殖または増殖因子機能の阻害剤、血管新生阻害剤、およびセリン／トレオニンまたは他のキナーゼ阻害剤を含むシグナル伝達経路阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、モノクローナル、ワクチンまたは他の生物薬剤を含む、アンチセンス療法および免疫治療薬が挙げられる。

【0092】

ヌクレオシド類似体は、デオキシヌクレオチド三リン酸に変換され、複製中のＤＮＡにシトシンの代わりに組み込まれる化合物である。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼは、修飾された塩基に共有結合して、不活性な酵素およびＤＮＡメチル化の低下をもたらす。ヌクレオシド類似体の例としては、骨髄異形成障害の治療に使用されるアザシチジンおよびデシタビンが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療のためのボリノスタットが含まれる。ＨＤＡＣは、ヒストンの脱アセチル化を介してクロマチンを修飾する。さらに、ＨＤＡＣは、多くの転写因子およびシグナル達分子を含む多様な基質を有する。他のＨＤＡＣ阻害剤も開発中である。

【0093】

シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化または生存である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、限定されるものではないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。シグナル伝達経路阻害剤は、上記の組成物および方法において本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。

【0094】

受容体キナーゼ血管新生阻害剤はまた、本発明において使用が見出せる。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２に関連する血管新生の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で述べられている（療法とも受容体チロシンキナーゼ）。他の阻害剤も本発明の化合物と組み合わせて使用可能である。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、そのリガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗体、血管新生を阻害するインテグリン（α_ｖβ_３）の小分子阻害剤、エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）も本発明の化合物と組み合わせた場合に有用であるといえる。ＶＥＧＦＲ抗体の一例は、ベバシズマブ（アバスチン(AVASTIN)（商標））。

【0095】

増殖因子受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーが含まれる。これらの増殖因子受容体阻害剤はいずれも、本明細書に記載の組成物および方法／使用のいずれにおいても本発明の化合物と組み合わせて使用可能である。トラスツズマブ（ハーセプチン(Herceptin)（商標））は、増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害剤の一例である。増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害剤の一例は、セツキシマブ（エルビタックス(Erbitux)（商標）、Ｃ２２５）である。ベバシズマブ（アバスチン(Avastin)（商標））は、ＶＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体の一例である。上皮細胞増殖因子受容体の小分子阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ラパチニブ（Tykerb（商標））およびエルロチニブ（タルセバ(TARCEVA)（商標））が挙げられる。メシル酸イマチニブ（グリベック(GLEEVEC)（商標））は、ＰＤＧＦＲ阻害剤の一例である。ＶＥＧＦＲ阻害剤の例としては、パゾパニブ（ボトリエント(Votrient)（商標））、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、スニチニブおよびソラフェニブが挙げられる。

【0096】

微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。

【0097】

ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ_２／Ｍ期に作用する細胞周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死をたどると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。

【0098】

パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液タキソール(TAXOL)（商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、１９７１年にWaniら(J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)によって初めて単離され、化学法およびＸ線結晶学的方法によってその構造が同定された。その活性の１つの機構は、パクリタキセルの、チューブリンと結合し、それにより癌細胞増殖を阻害する能力に関連している。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980)、 Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979)、 Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性に関する総説としては、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne編(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照。

【0099】

パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療における臨床使用(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991、 McGuire et al., Ann. lnt, Med., 111:273,1989)および乳癌の治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療のための潜在的候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。

【0100】

ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステルの三水和物は、注射液としてタキソテール(TAXOTERE)（商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して製造された、パクリタキセル（前項参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。

【0101】

ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、細胞死をたどると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。

【0102】

ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてベルバン(VELBAN)（商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として指示される可能性があるが、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主として指示される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。

【0103】

ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチンの２２−オキソ−硫酸塩は、注射液としてオンコビン(ONCOVIN)（商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に指示されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は低いが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。

【0104】

酒石酸ビノレルビンの注射液（ナベルビン(NAVELBINE)（商標））として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に指示される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0105】

白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。

【0106】

シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてプラチノール(PLATINOL)（商標）として市販されている。シスプラチンは、主として転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、腎毒性（水分補給と利尿により管理可能）、および耳毒性である。

【0107】

カルボプラチン、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金は、注射液としてパラプラチン(PARAPLATIN)（商標）として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療に指示される。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。

【0108】

アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード、ブスルファンなどのスルホン酸アルキル、カルムスチンなどのニトロ尿素、ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。

【0109】

シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシアザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてシトキサン(CYTOXAN)（商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に指示される。脱毛、悪心、嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。

【0110】

メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてアルケラン(ALKERAN)（商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌の待期療法に指示される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。

【0111】

クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ロイケラン(LEUKERAN)（商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待期療法に指示される。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。

【0112】

ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、マイレラン(MYLERAN)（商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期療法に指示される。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0113】

カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、待期療法に指示される。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0114】

ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に指示される。悪心、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0115】

抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なＤＮＡ複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン、ならびにブレオマイシンが挙げられる。

【0116】

ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、注射液の形態でコスメゲン(COSMEGEN)（商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に指示される。悪心、嘔吐および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0117】

ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射形態としてダウノキソーム(DAUNOXOME)（商標）として、または注射液としてセルビジン(CERUBIDINE)（商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に指示される。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0118】

ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能な形態としてルベックス(RUBEX)（商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ(ADRIAMYCIN RDF)（商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に指示されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0119】

ブレオマイシン、ストレプトミセス・ヴェルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ベレノキサン(BLENOXANE)（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の待期療法に指示される。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0120】

トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。

【0121】

エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ_２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。

【0122】

エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセル剤としてベプシド(VePESID)（商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に指示される。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生率の方が、血小板減少よりも重大となる傾向がある。

【0123】

テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液としてブモン(VUMON)（商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少および血小板減少の両方を誘発し得る。

【0124】

代謝拮抗性抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。

【0125】

５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は一般に細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に指示される。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。

【0126】

シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、シトサール−Ｕ(CYTOSAR-U)（商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。

【0127】

メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、プリントール(PURINETHOL)（商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。

【0128】

チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、タブロイド(TABLOID)（商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、消化管副作用も起こり、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。

【0129】

ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ジェムザール(GEMZAR)（商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、またＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に指示され、また単独で局所進行性膵癌の治療に指示される。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。

【0130】

メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することによって、特にＳ期に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に指示される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。

【0131】

カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。

【0132】

イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液カンプトサール(CAMPTOSAR)（商標）として市販されている。

【0133】

イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカンまたはＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に指示される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ作用である。

【0134】

トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ハイカムチン(HYCAMTIN)（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療に指示される。トポテカンＨＣｌの用量規制副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。

【0135】

医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。このような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態によって、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。好ましい単位用量組成物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。

【0136】

医薬組成物は、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば式（Ｉ）の化合物を１または複数の担体または賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。

【0137】

経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤または錠剤などの離散単位、散剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、可食フォームまたはホイップ、水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供され得る。

【0138】

カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチン剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加すすることができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。

【0139】

さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することによって調製される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により造粒することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを提供することができる。異なった単位用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。

【0140】

溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与量が所定量の式（Ｉ）の化合物を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本化合物を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本化合物を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、または天然甘味剤、またはサッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。

【0141】

必要に応じて、経口投与のための単位投与医薬組成物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。

【0142】

直腸投与に適合した医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供してよい。

【0143】

膣投与に適合した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供してよい。

【0144】

非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および組成物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの医薬組成物は単位用量または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。

【0145】

本医薬組成物は、特に上述した成分の他、対象とする処方物のタイプに関して当技術分野で慣例の他の薬剤を含んでよく、例えば、経口投与に好適なものは香味剤を含んでよいと理解されるべきである。

【0146】

本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図するレシピエントの年齢および体重、治療を必要とする厳密な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なり、最終的には投薬を支持する担当者の裁量にある。しかしながら、貧血治療のための有効量の式（Ｉ）の化合物は一般に、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日の範囲、好適には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は好適には７〜７００ｍｇであり、この量は１日当たり単回用量で与えられてよく、合計一日用量が同じとなるように１日当たり数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割用量で与えられてよい。有効量の塩または溶媒和物などは、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定され得る。上記に挙げられた他の症状の治療にも同様の用量が適当であることが想定される。

【0147】

定義
用語はそれらの許容される意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を限定するのではなく、明らかにすることを意味する。

【0148】

本明細書において使用する場合、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。

【0149】

「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」、「ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」または「アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−」など、用語「アルキル」が、他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル」は、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含することが意図され、その結合点はアルキル部分を介する。用語「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」は、直鎖または分岐鎖炭素基である１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子において、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する基を有する基を意味することを意図する。本発明において有用な「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」基の例は、限定されるものではないが、−ＣＦ_３（トリフルオロメチル）、−ＣＣｌ_３（トリクロロメチル）、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが含まれる。本発明において有用な「アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−」基の例としては、限定されるものではないが、ベンジル（フェニルメチル）、１−メチルベンジル（１−フェニルエチル）、１，１−ジメチルベンジル（１−フェニルイソプロピル）、およびフェネチル（２−フェニルエチル）が含まれる。本発明において有用な「ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが含まれる。

【0150】

用語「アルケニル」（または「アルケニレン」）が使用される場合、それは明示された数の炭素原子と少なくとも１個、最大５個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。例としては、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が含まれる。

【0151】

「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記で定義されるアルキル基を含有する基を意味する。用語「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。本発明において有用な「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」基の例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。

【0152】

「シクロアルキル」が使用される場合、それは明示された数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素環を表す。従って、例えば、用語「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明において有用な「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。

【0153】

本明細書おいて使用する場合、用語「シクロアルキルオキシ−」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記で定義されるシクロアルキル基を含有する基を意味する。本発明において有用な「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−」基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシが含まれる。

【0154】

本明細書において使用する場合、用語「ビシクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を含有する飽和、架橋、縮合、またはスピロ、二環式炭化水素環系を意味する。「（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル」の例としては、限定されるものではないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［３．４］オクチル、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．５］ノニル、およびスピロ［４．５］デシルが含まれる。

【0155】

用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味することを意図する。

【0156】

「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄（Ｎ−オキシド、硫黄オキシド、およびジオキシドを含む）から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０個の環原子を含有する飽和または部分不飽和の非芳香族、一価単環式または二環式基を含んでなる基または部分を表す。本発明において有用なヘテロシクロアルキルの具体例としては、限定されるものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アザスピロ［４．５］デカニル、アザスピロ［４．５］デセニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、アザスピロ［５．５］ウンデセニル、アザビシロ(azabicylo)［３．２．１］オクチル、アザビシロ(azabicylo)［３．３．１］ノニル、アザビシロ(azabicylo)［４．３．０］ノニル、オキサビシロ(oxabicylo)［２．２．１］ヘプチル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、および１，５，９−トリアザシクロドデシルが含まれる。

【0157】

本明細書において使用する場合、「５員または６員ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６個の環原子を含有する飽和または部分不飽和の非芳香族一価単環式基を含んでなる基または部分を意味する。本発明に有用な５員または６員ヘテロシクロアルキル基の具体例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，４−オキサチオラニル、１，４−オキサチアニル、および１，４−ジチアニルが含まれる。

【0158】

本明細書において使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキルオキシ−」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記で定義されるヘテロシクロアルキル基を含有する基を意味する。本発明において有用なヘテロシクロアルキルオキシ基の具体例としては、限定されるものではないが、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピラゾリジニルオキシ、ピラゾリニルオキシ、イミダゾリジニルオキシ、イミダゾリニルオキシ、オキサゾリニルオキシ、チアゾリニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ジヒドロフラニルオキシ、１，３−ジオキソラニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ジヒドロピラニルオキシ、１，３−ジオキサニルオキシ、１，４−ジオキサニルオキシ、１，３−オキサチオラニルオキシ、１，３−オキサチアニルオキシ、１，３−ジチアニルオキシ、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニルオキシ、アザビシロ(azabicylo)［３．２．１］オクチルオキシ、アザビシロ(azabicylo)［３．３．１］ノニルオキシ、アザビシロ(azabicylo)［４．３．０］ノニルオキシ、オキサビシロ(oxabicylo)［２．２．１］ヘプチルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルオキシ、および１，５，９−トリアザシクロドデシルオキシが含まれる。

【0159】

用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子とヒュッケル則に従う少なくとも１つの芳香環を有する単環式または縮合二環式基を意味する。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどが含まれる。特に断りのない限り、用語「アリール」はまた、１−ナフチル、２−ナフチル、５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニル、７−フェナントリジニル、８−フェナントリジニル、９−フェナントリジニルおよび１０−フェナントリジニルなどの芳香族炭化水素基の、存在し得る位置異性体のそれぞれも含む。

【0160】

本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、１または複数の炭素と窒素、酸素および硫黄（Ｎ−オキシドを含む）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式または多環式、置換または非置換型であり得る。単環式ヘテロアリール基は、環内に１〜４個のヘテロ原子を有し得るが、多環式ヘテロアリールは１〜８個のヘテロ原子を含み得る。二環式ヘテロアリール環は、８〜１０員の原子を含み得る。単環式ヘテロアリール環は、５〜６員原子（炭素およびヘテロ原子）を含み得る。５または６員ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが含まれる。他の例示的ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。

【0161】

本明細書において使用する場合、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。

【0162】

本明細書において使用する場合、用語「〜いてもよい」は、次に記載される１または複数の事象が、発生しても、または発生しなくてもよいことを意味し、発生する１または複数の事象、および発生しない１または複数の事象の両方を含む。

【0163】

本明細書において使用する場合、特に断りのない限り、「置換されていてもよい」という語句、またはその変形は、多置換度を含む１以上の置換基による任意選択による置換を示す。この語句は、本明細書に記載および描写される置換の重複として解釈されるべきではない。

【0164】

本明細書において使用する場合、用語「治療」は、特定の病態を緩和すること、病態の１以上の症状を排除または軽減すること、病態の進行を緩徐化また排除すること、および過去に罹患したまたは診断された患者または対象者における病態の再発を予防または遅延させることを意味する。

【0165】

本明細書において使用する場合、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物また医薬剤の量を意味する。
を意味する。

【0166】

用語「治療的有効な量」は、そのような量を受容していない対応する対象者と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療の改善、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増進するのに有効な量もその範囲内に含む。療法において使用するために、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩は、粗化学物質として投与してもよい。加えて、前記有効成分は医薬組成物として提供してもよい。

【実施例】

【0167】

化合物の製造
略号
Ａｃ_２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ_２Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨＣｌ_３ クロロホルム
ＣＨ_３ＣＮ アセトニトリル
Ｃｓ_２ＣＯ_３ 炭酸セシウム
ＣｕＢｒ 臭化銅（Ｉ）
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＳ エレクトロスプレー
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
Ｈ_２ 水素ガス
ＨＢｒ 臭化水素酸
ＨＣｌ 塩酸
Ｈ_２Ｏ 水
Ｈ_２ＳＯ_４ 硫酸
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｉ_２ ヨウ素
Ｉｎ（ＯＴｆ）_３ トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）
ＫＯＥｔ カリウムエトキシド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＣｌＯ_４ 過塩素酸リチウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
Ｍｅ_３ＯＢＦ_４ テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＣｌ_２ 塩化マグネシウム
ＭｇＳＯ_４ 硫酸マグネシウム
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
ＮａＢＨ_４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ_３ＣＮ シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３ チオ硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＨ_３ アンモニア
ＮＨ_４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＨ_４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ＮＨ_４ＯＨ 水酸化アンモニウム
ＮＩＳ Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＰＣｌ_５ 五塩化リン
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ） ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＯＣｌ_３ 塩化ホスホリル
ＰｔＯ_２ 酸化白金
ＲＴ 室温
ＳＯＣｌ_２ 塩化チオニル
ＴＢＭＥ メチルエーテルｔｅｒｔ−ブチル
ｔ−ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）_４ チタン（ＩＶ）イソプロポキシド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
キサントホス （９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
Ｚｎ（ＯＴｆ）_２ トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛

【0168】

一般合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的な合成峰を含む様々な方法によって作製することができる。例示的な一般合成法を以下に示し、その後、本発明の具体的化合物を実施例において製造する。当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しなければ、その置換基は反応条件に適した好適な保護基で保護されてもよい。保護基は、所望の中間体または目的化合物を提供するために、一連の反応の適切な時点で除去することができる。下記のスキームの総てにおいて、有機合成の一般原則に従い、要すれば、感受性または反応性の基に対する保護基が使用される。保護基は有機合成の標準的方法(T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,保護基に関して引用することより本明細書の一部とされる)に従って操作される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。標準的な材料は市販されているか、または市販の出発材料から、当業者に公知の方法を用いて製造される。

【0169】

式（Ｉ）の化合物は、スキーム１または類似の方法に従って製造することができる。適宜置換されたアルコールと適宜置換された４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（またはその位置異性体(regiosomer)）を銅媒介反応によりカップリングさせると、アルコキシ置換チオフェンが得られる。このカルボン酸を適宜置換されたアミンとカップリングさせると式（Ｉ）の化合物が得られる。

【0170】

スキーム１：式（Ｉ）の化合物の合成

【化7】

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式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２または類類似の方法に従って製造することもできる。適宜置換された４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（またはその位置異性体）のエステル化により、対応するエステルが得られる。ベンゾフェノンイミンとのパラジウム媒介カップリング反応により、アミノチオフェンが得られる。適宜置換されたアルデヒドまたはケトンでのアミノ基の一連の還元的アルキル化により、置換アミンが得られる。エステルの鹸化とその後の得られたカルボン酸と適宜置換されたアミンのカップリングにより式（Ｉ）の化合物が得られる。

【0171】

スキーム２：式（Ｉ）の化合物の合成

【化8】

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式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム３または類類似の方法に従って製造することもできる。適宜置換されたチオフェン−３−カルボン酸（またはその位置異性体）のエステル化により、対応するエステルが得られる。適宜置換された無水物（または塩化アシル）でのインジウム媒介アシル化反応により、５−アシルチオフェンが得られる。ケトンの還元とその後の、塩化チオニルを用いたアルコールの対応する塩化物への変換、および続いての適宜置換されたアミン（またはアルコール）での置換により、置換誘導体が得られる。エステルの鹸化とその後の得られたカルボン酸と適宜置換されたアミンのカップリングにより式（Ｉ）の化合物が得られる。

【0172】

スキーム３：式（Ｉ）の化合物の合成

【化9】

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式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム４または類類似の方法に従って製造することもできる。適宜置換された４−チオフェン−３−カルボン酸塩のニトロ化とその後のニトロ基の還元により、対応するアミノチオフェンが得られる。適宜置換されたアルデヒドまたはケトンによるアミノ基の一連の還元的アルキル化により、置換アミンが得られる。チオフェン環の臭素化により、対応するブロモチオフェンが得られる。エステルの鹸化とその後の得られたカルボン酸と適宜置換されたアミンのカップリングにより式（Ｉ）の化合物が得られる。

【0173】

スキーム４：式（Ｉ）の化合物の合成

【化10】

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式（Ｉ）の化合物は、スキーム５または類類似の方法に従って製造することもできる。適宜置換された４−チオフェン−３−カルボキシレートのヨウ素化により、対応するヨードチオフェンが得られる。適宜置換されたアルデヒドの銅媒介カップリングとその後の得られたアルコールの酸化により、対応するチオフェン−ケトンが得られる。ウィッティヒ(Wittig)オレフィン化とその後の二重結合の還元により、対応する置換チオフェンが得られる。エステルの鹸化とその後の得られたカルボン酸と適宜置換されたアミンのカップリングにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。

【0174】

スキーム５：式（Ｉ）の化合物の合成

【化11】

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あるいは、スキーム５から得られる式（Ｉ）の化合物は、スキーム６または類類似の方法に従って製造することもできる。適宜置換されたカルボン酸のその対応するワインレブアミド(Weinreb amide)への変換とその後のアルキルグリニャール試薬での処理により、対応する置換ケトンが得られる。ビニルトリフレートの形成とその後の適宜置換されたチオフェンボロネートとのパラジウム媒介クロスカップリングにより、対応する置換チオフェンが得られる。二重結合の還元とその後のエステルの鹸化および得られたカルボン酸と適宜置換されたアミンのカップリングにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。

【0175】

スキーム６：式（Ｉ）の化合物の合成

【化12】

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【0176】

実験
以下の指針は、本明細書に記載の総ての実験手順に当てはまる。反応は総て、特に断りのない限り、炉で乾燥させたガラス器具を用い、陽圧窒素下で行った。示されている温度は外部温度（すなわち、槽温）であり、およその数値である。空気および水分感受性の液体は、シリンジを介して移した。試薬は受け取ったものをそのまま使用した。使用溶媒は、販売者により「無水」として挙げられているものである。溶液中の試薬に関して挙げられているモル濃度はおよその数値であり、対応する標品に対して事前に滴定を行うことなく用いた。反応は総て、特に断りのない限り撹拌子により撹拌した。加熱は、特に断りのない限り、シリコーン油(silicon oil)を含有する加熱浴を用いて行った。マイクロ波照射（２．４５ＧＨｚで０〜４００Ｗ）により行う反応は、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーター（商標）２．０装置をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波ＥＸＰバイアル（０．２〜２０ｍＬ）およびセプタムおよびキャップとともに用いて行った。溶媒およびイオン電荷に基づいて使用した照射レベル（すなわち、高、通常、低）は、販売者の仕様書に基づいた。−７０℃より低い温度への冷却は、ドライアイス／アセトンまたはドライアイス／２−プロパノールを用いて行った。乾燥剤として用いた硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは無水級であり、互換的に使用された。「真空」または「減圧下」で除去されると記載されている溶媒は、回転蒸発によりこれを行った。

【0177】

分取順相シリカゲルクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐもしくはＩＳＣＯ Ｇｏｌｄシリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３３０ｇ）を備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置、またはＳＦ２５シリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３００ｇ）を備えたＡｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ２８０装置、またはＨＰシリカゲルカートリッジ（１０ｇ〜１００ｇ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１装置を使用して行った。逆相ＨＰＬＣによる精製は、特に断りのない限り、固相としてＹＭＣ−ｐａｃｋカラム（ＯＤＳ−Ａ ７５×３０ｍｍ）を用いて行った。特に断りのない限り、２５ｍＬ／分 Ａ（ＣＨ_３ＣＮ−０．１％ＴＦＡ）：Ｂ（水−０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％勾配Ａ（１０分）の移動相を、２１４ｎＭでのＵＶ検出とともに用いた。

【0178】

Ａ ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ シングル四重極 質量分析計 （ＰＥ Ｓｃｉｅｘ、Ｔｈｏｒｎｈｉｌｌ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ） ｗａｓ ｏｐｅｒａｔｅ ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０シングル四重極質量分析計（ＰＥ Ｓｃｉｅｘ、ソーンヒル、オンタリオ州、カナダ）を、エレクトロスプレーイオン化法を陽イオン検出モードで用いて作動させた。ゼロエア発生器（Ｂａｌｓｔｏｎ Ｉｎｃ．、へーバリル、ＭＡ、ＵＳＡ）から霧化ガスを生成し、６５ｐｓｉで送達し、カーテンガスは、Ｄｅｗａｒ液体窒素容器から５０ｐｓｉで送達される高純度窒素であった。エレクトロスプレーニードルにかけられる電圧は４．８ｋＶであった。オリフィスは２５Ｖに設定し、質量分析計は、０．２ａｍｕのステップマスを用い、プロファイルデータを回収しながら、０．５スキャン／秒の速度でスキャンを行った。

【0179】

方法Ａ ＬＣＭＳ。 サンプルを、ハミルトン１０μＬシリンジを備えたＣＴＣ ＰＡＬオートサンプラー（ＬＥＡＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、キャルボロ、ＮＣ）を用いて質量分析計に導入し、Ｖａｌｃｏ １０ポートインジェクションバルブに注入を行った。ＨＰＬＣポンプはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＤｖｐ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、コロンビア、ＭＤ）であり、０．３ｍＬ／分、および３．２分で４．５％Ａから９０％Ｂへの直線勾配、０．４分の保持で作動させた。移動相は容器Ａの１００％（Ｈ_２Ｏ ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ_３ＣＮ ０．０１８％ＴＦＡ）から構成された。固定相はＡｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）であり、カラム寸法は１ｍｍ×４０ｍｍであった。検出は２１４ｎｍでのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによった。

【0180】

方法Ｂ、ＬＣＭＳ。 あるいは、ＬＣ／ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００分析ＨＰＬＣシステムを用い、１ｍＬ／分、および２．２分で５％Ａから１００％Ｂへの直線勾配、０．４分保持で作動させた。移動相は、容器Ａの１００％（Ｈ_２Ｏ ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ_３ＣＮ ０．０１８％ ＴＦＡ）から構成された。固定相は粒径３．５μｍのＺｏｂａｘ（Ｃ８）であり、カラム寸法は２．１ｍｍ×５０ｍｍであった。検出は２１４ｎｍでのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによった。

【0181】

方法Ｃ、ＬＣＭＳ。 あるいは、キャピラリーカラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を備えたＭＤＳＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ２０００を用いた。ＨＰＬＣは、ＣＨ_３ＣＮ：ＮＨ_４ＯＡｃバッファーで溶出するＺｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ−１２００シリーズＵＰＬＣシステムにて行った。反応はマイクロ波（ＣＥＭ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）中で行った。

【0182】

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚ装置を、再処理のために使用されるＡＣＤ Ｓｐｅｃｔ ｍａｎａｇｅｒ ｖ．１０とともに用いて、４００ＭＨｚで記録した。示されている多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝ｔ三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｓｘｔ＝六重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線などであり、ｂｒは幅広のシグナルを示す。そうではないことが示されない限り、ＮＭＲはＤＭＳＯ−ｄ_６中のものである。

【0183】

分析的ＨＰＬＣ： 生成物は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌクロマトグラフィーシステムにより、４．５×７５ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ）を、２ｍＬ／分、Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）中、５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）への４分勾配、１分保持で用いて分析した。

【0184】

中間体
中間体１
３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノンヒドロクロリド

【化13】

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Ｐｄ／Ｃ（１０％）（３．２４ｇ）を２Ｌの乾燥パールボトル(Parr bottle)に装填し、少量のＡｃＯＨを加えた。次に、４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（３０ｇ、２０２．７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３０．７５ｇ、３７５．０ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（０．２１８ｇ）、およびＡｃＯＨ（１Ｌ）を加えた。このボトルに蓋をし、パール装置上に置き、Ｈ_２（１００ｐｓｉ）雰囲気下で２日間振盪した。この反応混合物を濾過した。溶媒を除去して残渣を得、これを１５０ｍＬの濃ＨＣｌで処理し、生じた固体を濾過した。この黄色濾液を濃縮した。この粗化合物に３０ｍＬの濃ＨＣｌおよび１５０ｍＬ ＥｔＯＨを加え、内容物を０℃に冷却し、０℃で２時間撹拌した。生じた固体を濾過し、冷ＥｔＯＨ、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させた。生成物を３６ｇとして回収した。このバッチを、小スケールで製造した他のバッチと合わせＥｔ_２Ｏ、で摩砕し、５１ｇの紫色の標題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.85 (br s,1 H) 8.13 (br s, 3 H) 5.93 - 6.01 (m, 1 H) 3.72- 3.80 (m, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H)。

【0185】

中間体２
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンヒドロクロリド

【化14】

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窒素流入口を備えた乾燥した５００ｍＬのパールボトルに窒素流下でＮａＯＡｃ（１．５０２ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５７９ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（０．０１１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および少量のＡｃＯＨを加えて触媒を湿らせた。次に、窒素雰囲気下で２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル（２．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、次いで、ＡｃＯＨ（１７５ｍＬ）を加えた。これらの内容物を密閉し、パールシェカー上に置き、４０ｐｓｉのＨ_２で、Ｈ_２圧を２０〜４０ｐｓｉの間に維持しつつ約６時間反応させた（容器を２回再充填した）。この容器を窒素でパージし、反応混合物をセライト（商標）で濾過し、フィルターパッドを少量のＡｃＯＨでさらに洗浄した。揮発性物質を真空除去して残渣を得、これを高真空下で４５分間乾燥させた。固体を濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）に懸濁させ、撹拌し、濾過した。透明な濾液を真空濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。回収した固体を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）で希釈した。内容物を振盪させ、約０℃で（冷凍庫）で３０分間保存して白色固体を得た。この固体を濾過し、冷ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。この固体を濾過し、真空炉内で１時間乾燥させ、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンヒドロクロリドを得た（０．９５ｇ、４０％）。LCMS ES (M+H) = 206.9。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 3.40 - 3.62 (m, 2 H), 3.87 (d, J = 5.05 Hz, 2 H), 8.12 - 8.37 (m, 3 H)。

【0186】

中間体３
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン

【化15】

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ａ）６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
ｔ−ＢｕＯＫ（２０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（１６．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯ（３００ｍＬ）の溶液に、（３Ｅ）−３−ヘプテン−２−オン（２０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で３０分間撹拌した。さらなるｔ−ＢｕＯＫ（６０ｇ、５３４ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物をさらに１時間、酸素雰囲気下に置いた。この反応混合物をアルゴンでパージし、４容量のＨ_２Ｏで、５容量の４Ｎ ＨＣｌで希釈した（これらはゆっくり加えた）。この反応混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルを得た（１０ｇ、３２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.25 - 12.40 (br s, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.53 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.57 - 1.64 (m, 2H), 0.84 (t, 3H)。

【0187】

ｂ）３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノンヒドロクロリド
氷浴で冷却した、６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（１．５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）およびＩ_２（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を３時間、還流下で加熱した後、室温まで冷却した。０℃に冷却した後、この反応混合物を、６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）をゆっくり加えることにより酸性化した。この反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンを固体として得た（１．２ｇ、６０％）。LCMS ES (M+H) = 181.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.85 - 7.95 (br s, 3H), 5.99 (s, 1H), 3.80 - 3.85 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.43 - 1.49 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)。

【0188】

中間体４
３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド

【化16】

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ａ）４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

【化17】

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ＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）中、ＰＣｌ_５（１８．０３ｇ、８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（８．０７ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）、次いで、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を出発材料が消失するまで（ＬＣＭＳによる）７２℃で加熱した。反応容量を真空下で約１／２まで減量し、この時この混合物を激しく撹拌しながら氷／水に注いだ。この混合物に窒素を１時間流して揮発性物質を除去し、懸濁液を得た。固体を濾過し、少量の水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させた。単離された固体（９．７ｇ）をＥｔＯＨ（９７ｍＬ）で希釈し、この混合物を３０分間温めた後、１時間、室温まで冷却した。固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させ、４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを得た（４．３７ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ、収率２７．２％、推定７０％純度）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.85 (br. s., 1H), 6.54 (s, 1H), 2.28 (s, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 168.9。

【0189】

ｂ）４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル

【化18】

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ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２．９６ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｍｅ_３ＯＢＦ_４（３．２５ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４５℃で１８時間加熱し、この時点で１Ｎ ＮａＯＨ／氷水（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物を約２０分間撹拌した。有機層を除去し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭおよびトルエンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ４０ｇおよび８０ｇシリカカラム、勾配Ｂ：５〜４０％、Ａ：ヘプタン、Ｂ：ＥｔＯＡｃ）により２回精製し、４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（１．１０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、収率３３．６％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35 (s, 1H), 3.96 - 4.04 (m, 3H), 2.45 - 2.49 (m, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 183。

【0190】

ｃ）２，４−ジメトキシ−６−メチルニコチノニトリル

【化19】

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（１．１０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、４８．２ｍＬ、２４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下で１時間、還流下で加熱した（懸濁液がゆっくり溶解した）。この反応物を氷浴中で５分間冷却した後、ＡｃＯＨ（１．３７９ｍＬ、２４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間撹拌し、この時点で揮発性物質を真空除去した。この白色固体を水で希釈してスラリーとし、飽和ＮａＨＣＯ_３（１〜２ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、少量の水で洗浄し、２，４−ジメトキシ−６−メチルニコチノニトリルを得た（１．０３ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、収率９４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.88 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.39 - 2.47 (m, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 179。

【0191】

ｄ）（（２，４−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化20】

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ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中、２，４−ジメトキシ−６−メチルニコチノニトリル（１．０３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．０３ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（４．０３ｍＬ、１７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ−キューブリアクター（ラネーニッケルカートリッジ、１ｍＬ／分、４０ｐｓｉ）に入れ、４０℃で２４時間加熱し、この時点でそれを真空濃縮した。残渣を少量のＤＣＭに溶かし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、Ｂ：８−７５％の勾配、Ａ：ヘプタン Ｂ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、（（２，４−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を白色固体として得た（Ｅｔ_２Ｏでの摩砕後）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.61 (s, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 4.04 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。MS(ES) [M+H]⁺ 283。

【0192】

ｅ）３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド

【化21】

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１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０．０９ｍｌ、４０．４ｍｍｏｌ）中、（（２，４−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳによる）９０℃で加熱した。揮発性物質を真空除去し、得られた残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で処理した。白色固体が沈澱した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＴＢＭＥで処理し、濃縮し（２倍）、３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（６３８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.77 (br. s., 1H), 7.98 (br. s., 3H), 6.20 (s, 1H), 3.80 - 3.90 (m, 3H), 3.72 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.16 - 2.30 (m, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 169。

【0193】

中間体５
３−（アミノメチル）−１，４，６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド

【化22】

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乾燥した５００ｍＬパールボトルにＮａＯＡｃ（１．８７１ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１．９６８ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（０．０１４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を装填した。少量のＡｃＯＨを加えて触媒を湿らせた。１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（２．０ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１７５ｍＬ）に溶かした［注：完全な溶解を果たすには加熱が必要であった］。この温溶液をパールボトルに加えた。パールボトルを試薬移行の間、窒素下で維持した。この反応混合物を４０ｐｓｉのＨ_２にて約１時間振盪した。振盪を止め、混合物をＨ_２（４０ｐｓｉ）下で一晩静置した。翌日、Ｈ_２消費が収まるまで振盪した。振盪を止め、混合物をＨ_２（４０ｐｓｉ）下で１時間静置し、この時点で反応混合物をセライト（商標）で濾過し、少量のＡｃＯＨで洗浄した。この混合物を濃縮し、得られた残渣を濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）に溶かした。固体ＮａＣｌを濾去し、濾液を濃縮した。残渣を濃ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）でさらに希釈した。このフラスコを掻き取り、冷却し、白色固体を得た。この混合物を冷凍庫で３０分間冷却し、この時点でそれを濾過し、固体を冷ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。回収した固体を真空下（４５℃）で乾燥させ、３−（アミノメチル）−１，４，６−トリメチル−２（１Ｈ）−ピリジノンヒドロクロリド（１．１０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、収率４４．０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.23 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.46 (s, 3 H) 3.78 (q, J = 5.73 Hz, 2 H) 6.14 (s, 1 H) 8.15 (br. s., 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 150.1。

【0194】

中間体６
４−メチルチオフェン−３−カルボン酸塩メチル

【化23】

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ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３−ブロモ−４−メチルチオフェン（２５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下室温で、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム複合体（ＴＨＦ中１．３Ｎ、１２０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を２４時間維持し、この時点でそれを−７８℃に冷却し、クロロギ酸メチル（１２ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。この反応物を真空濃縮して大部分のＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）に加え、６０分間撹拌した（水相は白色懸濁液を含んでいた）。この混合物を分液漏斗に移し、白色懸濁液を含有する水相を除去した。ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物を真空下（３〜２ｍｍＨｇ）で短経路蒸留に付した。主要画分は５５〜６５℃（油浴７５〜９０℃）で蒸留され、４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１５．３ｇ、９８ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を透明な液体として含んでいた（ＬＣＭＳによれば９４％の純度）。前画分(forerun)（３．２ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ、１４．５％）は、ＬＣＭＳによれば８８％の純度であった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 1.1, 3.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.49 (d, J = 1.0 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 156.8。

【0195】

中間体７
５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化24】

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ａ）４−メチル−５−ニトロチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化25】

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Ａｃ_２Ｏの冷（０℃）溶液（８２ｍＬ、８６４ｍｍｏｌ）に、温度を５℃より低く保ちながら硝酸（３８．６ｍＬ、８６４ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を３０分間維持し、この時点でＡｃ_２Ｏ中、４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１５ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液（８２ｍＬ、８６４ｍｍｏｌ）を、この場合にも温度を５℃より低く保ちながら滴下した。反応混合物を５℃で３０分間撹拌し、氷水（８００ｍＬ）に注いだ。固体を濾過し、水（３００ｍＬ）に懸濁させ、３０分間撹拌し、再び濾過した。４−メチル−５−ニトロチオフェン−３−カルボン酸メチル（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ、収率９８％）が白色固体として単離された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 201.9。

【0196】

ｂ）５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化26】

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ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）中、４−メチル−５−ニトロチオフェン−３−カルボン酸メチル（１０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２下で脱気した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤デグサ(Degussa)、１３．２２ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルシラン（３５．７ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した（Ｈ_２発生）。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、この時点でセライト（商標）で濾過した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で抽出した。酸性溶液を６Ｍ ＮａＯＨ（ｐＨ約８．５）で中和し、Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（５．２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、収率５８．１％）が黄色固体として単離された。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 171.9。

【0197】

中間体８
５−（エチルアミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化27】

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ａ）５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化28】

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ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．２８ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（６．０８ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＥＡ（３．６５ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃で４８時間撹拌した。さらなるＢｏｃ_２Ｏ（２当量）を追加し、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。溶液を蒸発させ、得られた油状物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＡＯｃ：ヘキサン）による残渣の精製により、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．２５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を無色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 6.60 (br. s., 1H), 3.85 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。MS(ES) [M+H]⁺ 272.0。

【0198】

ｂ）５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化29】

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無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．２５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の冷却（５℃）溶液に、６０％ＮａＨ（０．２７６ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３０分間撹拌し、この時点でヨウ化エチル（０．４４７ｍｌ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物（氷浴中）を３時間撹拌し、この時点でそれを飽和ＮＨ_４ＣｌおよびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．２８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (q, J=7.07 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.41 (br. s., 9H), 1.16 (t, J=7.07 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 322.0。

【0199】

ｃ）５−（エチルアミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化30】

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ＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）中、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、この時点でそれを蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）と１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、５−（エチルアミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（９２０ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率１１９％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 3.78-3.86 (m, 3H), 3.19 (q, J=7.07 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.07 Hz, 4H)。MS(ES) [M+H]⁺ 199.0。

【0200】

中間体９
トリフルオロメタンスルホン酸（Ｅ）−１−（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル

【化31】

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ａ）（（トランス）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化32】

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ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（２．０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．９ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（１．２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ遊離塩基（１．５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌し、この時点でそれをＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ８０ｇ、ヘキサン中３０〜７０％ＥｔＯＡｃ）（ＵＶネガティブ）を精製し、（（トランス）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.39 (br. s., 1H), 3.71 (s, 3H), 3.45 (br. s., 1H), 3.19 (s, 3H), 2.63 (t, J=11.62 Hz, 1H), 2.11 (d, J=9.85 Hz, 2H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.56-1.75 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.16 (dq, J=3.41, 12.59 Hz, 2H)。MS(ES) [M+H]⁺ - イソブチレン 231.0, M+Na⁺ 309.1。

【0201】

ｂ）（（トランス）−４−プロピオニルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化33】

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窒素下、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（（トランス）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、エチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応を４時間０℃で維持し、この時点でそれを飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ８０ｇ、ヘキサン中１０〜３５％ＥｔＯＡｃ）（ＵＶネガティブ）により精製し、（（トランス）−４−プロピオニルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.39 (br. s., 1H), 3.41 (br. s., 1H), 2.47 (q, J=7.24 Hz, 2H), 2.29 (tt, J=3.32, 12.09 Hz, 1H), 2.07-2.18 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 2H), 1.39-1.54 (m, 10H), 1.08-1.22 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.33 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ -Boc 156.0, [M+H]⁺-イソブチレン 199.9, M+Na⁺ 278.1。

【0202】

ｃ）トリフルオロメタンスルホン酸（Ｅ）−１−（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル

【化34】

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窒素下、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（（トランス）−４−プロピオニルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、５．５ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物は不均質となった（白い懸濁液）。４５分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を−７８℃で１時間撹拌し（この反応物はゆっきり不均質となった）、その後、氷浴中で０℃まで温め、さらに３０分間撹拌した。この反応物を冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ４０ｇ、ヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃ）（ＵＶネガティブ）により精製し、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｅ）−１−（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル（０．９３ｇ、２．４０１ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色の油状物として得た。この生成物は真空下で固化して白色固体となった。^１Ｈ ＮＭＲは、単一のオレフィンプロトンを示し、これは化学シフトに基づきＥ−オレフィンであると推定される。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28-5.38 (m, 1H), 4.39 (br. s., 1H), 3.42 (br. s., 1H), 2.19 (t, J=11.49 Hz, 1H), 1.94-2.13 (m, 4H), 1.75 (dd, J=1.52, 6.82 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.07-1.37 (m, 5H)。MS(ES) [M+H]⁺ -イソブチレン 332.0。

【0203】

中間体１０
４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサｂｏｒｏｌａｎ−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル

【化35】

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ａ）５−ヨード−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化36】

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ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１２．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で２４時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、５−ヨード−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（７．８９ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、収率８７％）を淡黄褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 282.8。

【0204】

ｂ）４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル

【化37】

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ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、５−ヨード−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＮａＨ（鉱油中６０％、２１３ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物にＴＨＦ中１Ｎの４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの溶液（５．３２ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して５分かけて滴下した。この反応物を室温で３日間撹拌した。ＬＣＭＳは出発臭化物の不在、７９％の目的ボロネートとボロン酸、および２０％のデス−ブロモチオフェンを示した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濾過し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ４０ｇ、ヘキサン中１０〜１００％ＤＣＭ）により精製し、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（５５０ｍｇ、１．９４９ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を無色の油状物として得た。この生成物は真空下で固化して蝋状の白色固体となった。この反応を５．０ｇ、１７．７２ｍｍｏｌのスケールで繰り返し、上記と同じさらなる生成物を得た（１．４４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、２８．８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。MS(ES) [M+H]⁺ 200.9 (ボロン酸), [M+H]⁺ 283.1 (ボロネート)。

【0205】

中間体１１
５−（１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化38】

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ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、５−（１−（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２．９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４５分間撹拌し、この時点でそれを蒸発乾固させ、ＭｅＯＨで２回、ｎ−ヘキサン／ＤＣＭで１回再蒸発させ、真空下で乾燥させ、塩酸アミンを白色固体として得た。

【0206】

上記からの固体をＥｔＯＨ（７５ｍＬ）に溶かし、ホルムアルデヒド（水中３７重量％、６．０ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．６５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を１５分間撹拌し、この時点でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６．３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を真空下で蒸発乾固させ、ＤＣＭに取り、１Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（商標）、Ｉｓｃｏ（商標）ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ８０ｇ、ＤＣＭ中４−１６％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ）により精製し、５−（１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２．１７ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.69 (ddd, J=3.92, 7.77, 11.05 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.03-2.22 (m, 3H), 1.77-2.00 (m, 4H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.35-1.52 (m, 2H), 1.07-1.31 (m, 2H), 0.87-1.07 (m, 2H), 0.76 (t, J=7.33 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 324.2.

【0207】

このラセミ化合物を分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈ、５ミクロン、５０ｍｍ×２５０ｍｍ、２５０ｎｍ ＵＶ吸収、１００ｍＬ／分、２２℃、ＭｅＯＨ中０．１％イソプロピルアミン）により分割し、Ｃ^＊における絶対配置が未知の精製鏡像異性体を得た。

【0208】

５−（１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（＋）−メチルのデータ。［α］_Ｄ＝＋２８．０°（メタノール、ｃ＝０．５、２４℃）。

【0209】

５−（１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（−）−メチルのデータ。［α］_Ｄ＝−２７．６°（メタノール、ｃ＝０．５、２４℃）。

【0210】

例
実施例１
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド

【化39】

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イソプロピルアルコール（３．４９ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の冷却（氷浴）溶液に、６０％ＮａＨ（１．８０９ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を１５分間撹拌し、この時点で氷浴を外した。この反応物を室温で一晩撹拌し、この時点で４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ（０．１６２ｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５分間よく撹拌した後、一晩１２０℃で加熱した。この反応物を室温まで冷却し、氷／飽和ＮＨ_４Ｃｌに注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、セライト（商標）で濾過し、濃縮し、粗４−イソプロポキシ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸を固体として得た。

【0211】

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、粗４−イソプロポキシ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノンヒドロクロリド（１．１３０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．８１６ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１．１４９ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＭ（２．１９６ｍＬ、１９．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、この時点でそれを氷水（２５０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、Ｂ：５−６５％の勾配、Ａ：ＤＣＭ、Ｂ：ＣＨＣｌ_３中１０％（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３））により精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｂ：１０−６５％の勾配、Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によりさらに精製した。得られた残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、数滴のＮＨ_４ＯＨを加えた。この溶液をシリカパッドで濾過し、ＣＨＣｌ_３中１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ_３）（６０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を濃縮し、残渣を、ＴＢＭＥを用いた蒸発から固化させ、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−イソプロポキシ−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドを得た（７ｍｇ、０．４１１％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.55 (br. s., 1H), 7.83 - 7.94 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.37 - 4.49 (m, 1H), 4.25 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。MS(ES) [M+H]⁺ 335.2。

【0212】

実施例２
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド

【化40】

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ａ）４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル

【化41】

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ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中、４−ブロモ−３−メチルチオフェン(mehylthiophene)−２−カルボン酸（５．０ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（６．０３ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を６０℃で１２時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。有機層を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／水（９／１）から沈澱させた。この白色固体を真空下で乾燥させ、４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た（４．５ｇ、７６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (s, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 236.8。

【0213】

ｂ）４−アミノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル

【化42】

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２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（２．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．５４ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（２．１４１ｍＬ、１２．７６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）、およびトルエン（７ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２で５分間脱気し、この時点でそれをキサントホス（０．９８４ｇ、１．７０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．７７９ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）で処理した。このバイアルに蓋をし、マイクロ波反応器にて８０℃で１２時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ ９７１ＦＰ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳＦ２５−４０ｇ、９分）により精製し、粗イミン中間体を黄色油状物として得た。

【0214】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の粗残渣に、ＮａＯＡｃ（３．４９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２．３６５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、この時点で０．１Ｎ ＮａＯＨを加えた。この混合物をＤＣＭで抽出し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、５〜５５％ＣＨ_３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム７５×３０ｍｍ ＩＤ Ｓ−５ｕｍ）により精製し、０．１Ｎ ＮａＯＨで希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、４−アミノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（９３０ｍｇ、６０．０％）を油性の半固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.40 (s, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 171.9。

【0215】

ｃ）４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル

【化43】

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ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、４−アミノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（５４０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．３６１ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ） およびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３４７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２０分間維持し、この時点でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２６７４ｍｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を９０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物にアセトアルデヒド（０．２１４ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（約１００ｍｇ）を加えた。この反応物を１時間撹拌し、この時点でそれを飽和ＮａＨＣＯ_３で急冷し、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ ９７１ＩＦ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳＦ２５−４０ｇ）により精製し、４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（７００ｍｇ、７４．４％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (s, 1 H) 3.95 - 4.03 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.35 (td, J = 11.68, 2.15 Hz, 2 H) 3.02 (d, J = 7.07 Hz, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 1.73 (br. s., 2 H) 1.63 (br. s., 2 H) 0.93 (t, J = 6.95 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 284.0。

【0216】

ｄ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド

【化44】

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ＭｅＯＨ中、４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（０．６３５ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間、次いで、４０℃で４時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（０．５２９ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）で希釈した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、再び濃縮した。

【0217】

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、粗残渣の溶液に、ＮＭＭ（０．２９１ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９７ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２０３ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）、およびさらなるＮＭＭ（０．２９１ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間維持し、この時点でそれを逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、５〜５０％ＣＨ_３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム７５×３０ｍｍ ＩＤ Ｓ−５ｕｍ）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨと０．１Ｎ ＮａＯＨとで分液した。有機層を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、再び濃縮し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、４４．５％）を白色泡沫として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.56 (br. s., 1 H) 7.84 (t, J = 5.18 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 4.27 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 3.80 - 3.87 (m, 2 H) 3.24 (t, J = 10.99 Hz, 2 H) 2.96 (q, J = 6.82 Hz, 3 H) 2.21 (d, J = 8.84 Hz, 6 H) 2.12 (s, 3 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.44 (dd, J = 11.87, 3.79 Hz, 2 H) 0.83 (t, J = 6.95 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 404.1。

【0218】

実施例３
５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド

【化45】

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ａ）５−クロロ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル

【化46】

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ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中、４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．７６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（３５３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、この時点でそれを１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ ９７１、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳＦ２５−４０ｇ、９分）により精製し、５−クロロ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、５９．３％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 3.96 (br. s., 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.31 - 3.45 (m, 4 H) 3.02 - 3.24 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 1.43-1.87 (m, 4 H) 0.94 (t, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 318.0。

【0219】

ｂ）５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド

【化47】

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ＭｅＯＨ中、５−クロロ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（０．５６６ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で２時間加熱し、この時点で６Ｎ ＨＣｌ（０．４７２ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、再び濃縮した。

【0220】

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、粗材料の溶液に、ＮＭＭ（０．２５９ｍＬ、２．３６０ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８６ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、次いで、ＥＤＣ（１８１ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４５ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、およびさらなるＮＭＭ（０．２５９ｍＬ、２．３６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物をそのまま逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（１０〜８０％ＣＨ_３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム、７５×３０ｍｍ、ＩＤ Ｓ−５ｕｍ、１２ｎＭカラム、７分）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨと飽和ＮａＨＣＯ_３とで分液した。有機液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、再び濃縮し、５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、５９．７％）を灰白色泡沫として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.55 (br. s., 1 H) 8.01 (br. s., 1 H) 5.88 (s, 1 H) 4.25 (d, J = 4.80 Hz, 2 H) 3.82 (d, J = 11.12 Hz, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 3 H) 3.12 (br. s., 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 1.67 (br. s., 2 H) 1.36 (br. s., 2 H) 0.85 (t, J = 7.20 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 438.1。

【0221】

実施例４
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド

【化48】

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ａ）４−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルおよび４−（（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル

【化49】

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ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、４−アミノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（２１５ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．１４４ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（１９５ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４０分間維持し、この時点でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０６５ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、この時点でアセトアルデヒド（０．０８５ｍＬ、１．５０７ｍｍｏｌ）さらにＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０６５ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間撹拌し、この時点でそれをＮａＨＣＯ_３で急冷し、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム７５×３０ｍｍ ＩＤ Ｓ−５ｕｍ、１２ｎＭカラム）により精製し、２つの生成物（シスおよびトランスジアステレオマー）を得た。

【0222】

速く流れる画分を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨと０．１Ｎ ＮａＯＨ／ブラインとで分液し、有機液を濃縮し、４−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た（１４０ｍｇ、３４．４％）。分析的ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ、５〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋各移動相中０．１％ＴＦＡ、２５４ｎｍ、５分）は、９５％の純度を示す（保持時間１．８７分）。¹H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 6.96 (s, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.00 (q, J = 6.91 Hz, 2 H) 2.71 (t, J = 2.78 Hz, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 2.30 (s, 6 H) 2.17 (br. s., 1 H) 1.94 (dd, J = 10.11, 2.02 Hz, 4 H) 1.19 - 1.38 (m, 5 H) 0.91 (t, J = 6.95 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 325.1 。

【0223】

遅く流れる画分を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨと０．１Ｎ ＮａＯＨ／ブラインとで分液し、有機液を濃縮し、４−（（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た（１１０ｍｇ、２７．０％）。分析的ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ、５〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋各移動相中０．１％ＴＦＡ、２５４ｎｍ、５分）は、９５％の純度を示す（保持時間２．４２分）。¹H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 6.98 (s, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.14 - 3.20 (m, 1 H) 2.97 - 3.03 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2.33 (s, 6 H) 2.28 (d, J = 9.35 Hz, 1 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 1.42 - 1.49 (m, 4 H) 0.90 (t, J = 6.95 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 325.1。

【0224】

ｂ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド

【化50】

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ＭｅＯＨ中、４−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（０．５１８ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩４０℃で撹拌し、この時点で６Ｎ ＨＣｌ（０．４３１ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、再び濃縮した。

【0225】

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、粗残渣の溶液に、ＮＭＭ（０．２３７ｍＬ、２．１５７ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７９ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、次いで、ＥＤＣ（１６５ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３２ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、およびさらなるＮＭＭ（０．２３７ｍＬ、２．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４８時間撹拌した。この反応物をそのまま逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（１０〜６０％ＣＨ_３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム７５×３０ｍｍ ＩＤ Ｓ−５ｕｍ、１２ｎＭカラム）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨと０．１Ｎ ＮａＯＨとで分液した。有機液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、濃縮し、ヘキサンで希釈し、濃縮し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、３９．２％）を白色泡沫として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.55 (s, 1 H) 7.82 (t, J = 5.31 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 4.26 (d, J = 5.31 Hz, 2 H) 2.89-3.00 (m, 2 H) 2.59-2.69 (m, 1 H) 2.10 - 2.23 (m, 16 H) 1.76-1.83 (m, Hz, 4 H) 1.14 - 1.32 (m, 4 H) 0.82 (t, J = 6.95 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 445.2。

【0226】

実施例５
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド

【化51】

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ＭｅＯＨ中、４−（（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の５０溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（０．４０７ｍＬ、２．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で一晩撹拌し、この時点で６Ｎ ＨＣｌ（０．３３９ｍＬ、２．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、再び濃縮した。

【0227】

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、粗残渣の溶液に、ＮＭＭ（０．１８６ｍＬ、１．６９５ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６１．９ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、次いで、ＥＤＣ（１３０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０４ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、およびさらなるＮＭＭ（０．１８６ｍＬ、１．６９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４８時間撹拌した。この反応物をそのまま逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（１０〜６０％ＣＨ_３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム７５×３０ｍｍ ＩＤ Ｓ−５ｕｍ、１２ｎＭカラム）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨと０．１Ｎ ＮａＯＨとで分液した。有機液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、濃縮し、ヘキサンで希釈し、濃縮し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−（（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、３１．５％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.55 (br. s., 1 H) 7.83 (t, J = 5.18 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 4.27 (d, J = 5.31 Hz, 2 H) 2.96-3.02 (m, 1 H) 2.91 (q, J = 6.82 Hz, 2 H) 2.18 - 2.25 (m, 6 H) 2.10 - 2.16 (m, 9 H) 1.95-2.03 (m, 1 H) 1.66-1.77 (m, 4 H) 1.26 - 1.42 (m, 4 H) 0.82 (t, J = 6.82 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 445.2。

【0228】

実施例６
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化52】

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ａ）５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化53】

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実施例２ｃの一般手順に従い、市販の５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルを５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（７５０ｍｇ、８９％）に変換した。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1 H) 3.99 (dt, J = 10.36, 2.02 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.37 (td, J = 11.87, 2.02 Hz, 2 H) 2.94 - 3.04 (m, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 1.75 - 1.82 (m, 2 H) 1.58-1.62 (m, 2 H) 0.96 (t, J = 7.20 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 284.0。

【0229】

ｂ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化54】

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実施例２ｄの一般手順に従い、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルを白色固体としてのＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ、７０％）に変換した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (br. s., 1 H) 7.97 (t, J = 5.05 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 4.23 (d, J = 4.80 Hz, 2 H) 3.83 (dd, J = 11.75, 2.40 Hz, 2 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 2.88 - 2.96 (m, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 1.69 (dd, J = 12.38, 1.52 Hz, 2 H) 1.34 - 1.44 (m, 2 H) 0.87 (t, J = 7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 404.1。

【0230】

実施例７および８
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（実施例７）およびＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（実施例８）

【化55】

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ａ）５−（（−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（シスおよびトランス異性体の混合物）

【化56】

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ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２９０ｍｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．１９４ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（２６３ｍｇ、１．８６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４０分間維持し、この時点でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４３６ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、この時点でアセトアルデヒド（０．１１５ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）およびさらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３５９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間撹拌し、この時点でそれをＮａＨＣＯ_３で急冷し、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドとＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（５９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の混合物を褐色油状物として得た。MS(ES) [M+H]⁺ 325.1。

【0231】

ｂ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（シスおよびトランス異性体の混合物）

【化57】

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ＭｅＯＨ中、５−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（５９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の粗溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（２．１８ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で一晩撹拌し、この時点で６Ｎ ＨＣｌ（１．８１ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、再び濃縮した。

【0232】

ＤＭＳＯ中、上記からの粗残渣の溶液（１０ｍＬ）に、ＮＭＭ（１．００ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、次いで、ＥＤＣ（６９７ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５５５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、およびさらなるＮＭＭ（１．００ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を室温で４８時間撹拌した。この反応物をそのまま逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（５〜８０％ＣＨ_３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム７５×３０ｍｍ ＩＤ Ｓ−５ｕｍ、１２ｎＭカラム）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨと０．１Ｎ ＮａＯＨとで分液した。有機液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、濃縮し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（４４０ｍｇ）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。

【0233】

この混合物をＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、ＩＣ ２０×２５０ｍｍカラム、２０ｍＬ／分、０．１％イソプロピルアミンを含む３０：７０ ＭｅＯＨ：ＣＨ_３ＣＮ）によりさらに精製し、これらの異性体を分割した。ピーク１（保持時間＝７．３分）画分を濃縮してＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（実施例７、６５ｍｇ、７．６４％）を灰白色固体として得た。

【化58】

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異性体純度>99.5%。MS(ES) [M+H]⁺ 445.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.67 (br. s., 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.36 (t, J = 5.81 Hz, 1 H) 5.96 (s, 1 H) 4.52 (d, J = 5.81 Hz, 2 H) 2.95 (q, J = 7.07 Hz, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.28 (s, 9 H) 2.16 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) 1.83 - 1.91 (m, 2 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 1.42 - 1.49 (m, 4 H) 0.91 (t, J = 7.07 Hz, 3 H)。さらなるＮＭＲ試験（ＮＯＥ）でシス立体化学を確認した。

【0234】

ピーク２（保持時間＝９．５分）画分を濃縮してＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（実施例８、２１０ｍｇ、２４．６８％）を灰白色固体として得た。

【化59】

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異性体純度>99.5%。MS(ES) [M+H]⁺ 445.2 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.85 (br. s., 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.36 (t, J = 5.81 Hz, 1 H) 5.96 (s, 1 H) 4.52 (d, J = 6.06 Hz, 2 H) 2.93 - 2.98 (m, 2 H) 2.69 - 2.76 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.28 - 2.30 (m, 9 H) 2.26 (s, 3 H) 2.10-2.13 (m, 1 H) 1.90 - 1.99 (m, 5 H) 1.21 - 1.31 (m, 4 H) 0.92 (t, J = 7.07 Hz, 3 H)。さらなるＮＭＲ試験（ＮＯＥ）でトランス立体化学を確認した。

【0235】

実施例９
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

【化60】

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撹拌子を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２０２ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（２２５ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２７２ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３８３ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を導入した。内容物は淡褐色であり、不均質であった。この反応混合物にＮＭＭ（０．４４０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素下室温で２０時間撹拌し、この時点で水（３０ｍＬ）を加えた。内容物を３０分間 撹拌し、この時点でこの反応物を真空濾過し、淡黄褐色の固体と帯黄色の濾液を得た。この固体を真空炉にて４０℃で一晩乾燥させ、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２８０ｍｇ、収率８３％）を灰白色粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.12 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 4.27 (d, J = 4.80 Hz, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 7.44 - 7.58 (m, 5 H) 7.98 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 11.50 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 337.2。

【0236】

実施例１０
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

【化61】

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ａ）５−メチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル

【化62】

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ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ヒドラジンジヒドロクロリド（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸（Ｅ）−エチル（１．８３４ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流下で加熱し、この時点で溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ ９７１ＩＦ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳＦ２５−４０ｇ、２５分）により精製し、５−メチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２２０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、収率１５．９４％を油状物として得た。不純物画分を個別に蒸発させ、純度の低いさらなる生成物を得た（７５０ｍｇ）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (s, 1 H) 4.28 - 4.33 (m, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 4 H) 3.37 (td, J = 11.62, 2.02 Hz, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 2.19 - 2.29 (m, 1 H) 1.48 - 1.53 (m, 2 H) 1.35 - 1.45 (m, 5 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 253.1。

【0237】

ｂ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

【化63】

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ＭｅＯＨ中、５−メチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２２０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（１．０４６ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を５０℃で８時間加熱し、この時点でそれを室温まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（０．８７２ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）で希釈した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、再び濃縮した。

【0238】

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、粗残渣の溶液に、ＮＭＭ（０．４７９ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５９ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２０１ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６０ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）およびさらなるＮＭＭ（０．４７９ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１２時間維持し、この時点でそれを逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、５〜５５％ＣＨ_３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム７５×３０ｍｍ ＩＤ Ｓ−５ｕｍ）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とで分液した。有機層を濃縮し、残渣をＤＣＭで摩砕し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率１６．７２％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.31 - 11.54 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.79 (t, J = 4.93 Hz, 1 H) 5.85 (s, 1 H) 4.21 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 3.91 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 3.81 (dd, J = 11.37, 2.78 Hz, 2 H) 3.22 (td, J = 11.56, 1.89 Hz, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 1.99-2.05 (m, 1 H) 1.33 - 1.39 (m, 2 H) 1.20-1.30 (m, 2 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 359.2。さらなるＮＭＲ試験（ＮＯＥ）を割り当てた構造を確認した。

【0239】

実施例１１
４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化64】

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実施例２ｃおよび２ｄ（４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発材料として使用）の一般手順に従うことによって製造した５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（１２５ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＯＢＴ（１００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＴＥＡ（０．３０３ｍＬ、２．１７１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１８時間維持した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。これらの層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、収率５９．２％）を白色泡沫として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.55 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.39-4.54 (m, 2H), 4.04 (d, J = 13.14 Hz, 2H), 2.95-3.07 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (d, J = 11.37 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (dq, J = 4.29, 12.04 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.07 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 503.4。

【0240】

実施例１２
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化65】

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１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）中、４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の混合物を５分間、還流下で加熱し、この時点でこの反応混合物を蒸発させた。Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、収率８７％）がその白色塩酸塩として単離された。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.88 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.63 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 3.41 (td, J = 3.38, 13.20 Hz, 2H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 2.02, 13.89 Hz, 2H), 1.62-1.83 (m, 2H), 1.20 (t, J = 6.95 Hz, 3H). MS(ES) [M+H]⁺ 403.4。

【0241】

実施例１３
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化66】

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（ａ）５−アセチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化67】

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ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、５−アセチルチオフェン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、１．７６３ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（３９９ｍｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５０７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．５８１ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は完全な変換を示したことから、この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した後、濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。残渣を真空で２時間、次いで、真空炉内で一晩乾燥させ、５−アセチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド（４８１ｍｇ、９０％）を淡ベージュ色の固体として得た。MS(ES) [M+H]⁺ 305。

【0242】

（ｂ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化68】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−アセチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド（１７６ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（２２２ｍｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）_４（０．５０８ｍＬ、１．７３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４８時間還流下で加熱した。この反応物を室温まで冷却した後、ＮａＢＨ_４（６５．６ｍｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、次いで、追加のＮａＢＨ_４（６５．６ｍｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をさらに１時間撹拌した。この反応物を水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機液を濾過し、濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウエア、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕＭ、１９×５０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５〜３０％ＣＨ_３ＣＮを使用）により精製した後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジ（１ｇ）に通し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）チオフェン−３−カルボキサミド（２６ｍｇ、収率１０．７９％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.44 (s, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.99 (d, J = 1.26 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.24 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 3.81 - 3.94 (m, 1H), 2.83 (br. s., 1H), 2.69 - 2.77 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.07 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 1.64 - 1.77 (m, 2H), 1.20 -1.40 (m,
5H)。MS(ES) [M+H]⁺ 417。

【0243】

実施例１４
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−５−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

【化69】

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ａ）カリウム３−シアノ−１−エトキシ−１−オキソブト−２−エン−２−オレート

【化70】

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２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、５７６ｍｇのＫＯＥｔおよびＥｔＯＨ（１２ｍＬ）を加えた。ＫＯＥｔが総て溶解した後に、シュウ酸ジエチル（９２８μｌ、６．８４ｍｍｏｌ）を加えた（すぐに沈澱が生じた）。この混合物にプロピオノニトリル（０．５２２μｌ、６．８４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波バイアルに蓋をし、１２０℃で１６時間加熱した。これを他の７本の反応バイアルについても繰り返した。８本総てのバイアルの内容物を合わせ、濾過した。濾液を濃縮し、３．８７ｇの粗カリウム３−シアノ−１−エトキシ−１−オキソブト−２−エン−２−オレートを得た。

【0244】

ｂ）５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル

【化71】

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ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中、カリウム３−シアノ−１−エトキシ−１−オキソブト−２−エン−２−オレート（３．８７ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）、メチルヒドラジン（１．０５４ｍＬ、２０．０３ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＨＣｌ（０．６０８ｍＬ、２０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３を塩基性下で加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（９３０ｍｇ、２５％）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.40 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 3.18 - 3.53 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.39 (q, J = 7.07 Hz, 2 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 184.0。

【0245】

ｃ）５−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル

【化72】

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ＤＣＥ（２５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．３２２ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）中、５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５１６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３１０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間撹拌した。この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２３８８ｍｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を９０分間撹拌した。アセトアルデヒド（０．１９１ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１６時間撹拌し、この時点でそれをＮａＨＣＯ_３で急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘクス、５０ｇ−ＨＰ−シリカゲルカラム）により精製し、５−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを得た（５９０ｍｇ、７０．９％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.38 - 1.56 (m, 5 H) 2.25 (s, 3 H) 3.12 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 3.21 (tt, J = 10.99, 4.04 Hz, 1 H) 3.37 (td, J = 11.81, 1.39 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.90 - 4.05 (m, 2 H) 4.40 (q, 2 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 296.2。

【0246】

ｄ）５−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸

【化73】

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水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５８０ｍｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（２．３５６ｍＬ、２．３５６ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間、還流下で加熱した。この反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを加えることにより酸性化した後、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、５−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５２３ｍｇ、１００％）を白色固体として濃縮した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.95 (t, 3 H) 1.31 - 2.00 (m, 4 H) 2.27 (s, 3 H) 3.13 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.39 (td, J = 11.87, 2.02 Hz, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.99 (d, J = 10.86 Hz, 2 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 268.1。

【0247】

ｅ）Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−５−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

【化74】

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５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０８ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（１７６ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２１２ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２９８ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．３４２ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘクス、次いで、０％〜２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１０ｇ−ＨＰ−シリカゲルカラム）により精製し、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−５−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２４０ｍｇ、７７％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (t, J = 7.20 Hz, 6 H) 1.32 - 1.58 (m, 4 H) 2.29 (s, 6 H) 2.37 (s, 6 H) 2.39 (s, 6 H) 3.09 (q, J = 7.07 Hz, 4 H) 3.18 (tt, J = 10.99, 4.04 Hz, 2 H) 3.35 (t, J = 11.37 Hz, 3 H) 3.64 (s, 5 H) 3.94 (d, J = 9.85 Hz, 3 H) 4.52 (d, J = 6.06 Hz, 3 H) 5.93 (s, 1 H) 7.91 (t, J = 6.06 Hz, 1 H) 12.97 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 402.3。

【0248】

実施例１５
５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化75】

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３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンに置き換えること以外は実施例６の一般手順に従い、標題材料を黄褐色固体として合成した（３０ｍｇ、１１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.22 (br.s., 1H) 8.55 (br. s., 1 H) 7.57 (s, 1 H) 6.18 (s, 1 H) 4.30 (d, J = 3.79 Hz, 2 H) 3.83 (dd, J = 11.37, 2.53 Hz, 2 H) 3.22 - 3.27 (m, 2 H) 2.90 - 2.96 (m, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 1.69 (dd, J = 12.25, 1.89 Hz, 2 H) 1.39 (td, J = 11.87, 7.83 Hz, 2 H) 0.85 - 0.89 (m, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 458.2。

【0249】

実施例１６
５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化76】

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反応バイアルに下記の固体を装填した：５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．１７４ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０４６ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６４ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、および３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．０７９ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）。ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）、次いで、ＮＭＭ（０．１８５ｍＬ、１．６８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、この時点でそれを水（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴で冷却し、１５分間撹拌した。固体が沈殿した。濃ＮＨ_４ＯＨを加えてｐＨを１０．９に調整した後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ−９０／１０／１（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、シリカゲルに予め吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカカラム、Ｂ：８−９５％の勾配、Ａ：ＤＣＭ、Ｂ：９０／１０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.49 (br. s., 1H), 7.92 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.61 - 2.72 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.08 - 2.15 (m, 12H), 1.95 - 2.04 (m, 1H), 1.85 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.43 - 1.56 (m, 2H), 1.11 - 1.27 (m, 4H), 1.11 (s, 1H),
0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 473.3。

【0250】

実施例１７
５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化77】

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反応バイアルに下記の固体を装填した：５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（．１７０ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０４５ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６３ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、および３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．０８６ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）。ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）、次いで、ＮＭＭ（０．１８１ｍＬ、１．６４３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２０時間撹拌した。この撹拌反応混合物を水（約１２ｍＬ）でゆっくり希釈した後、冷凍内に３０分間置いた。ｐＨを濃ＮＨ_４ＯＨで９．１に調整し、濾過した。これらの固体を回収し、少量の水で洗浄し、１５分間風乾した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かした。シリカゲルを加え、この混合物を真空濃縮し、流動状の固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカカラム、Ｂ：８−１００％の勾配、Ａ：ＤＣＭ、Ｂ：９０／１０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、ＴＢＭＥで摩砕した後に５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド（５８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率４０．４％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.81 (br. s., 1H), 8.24 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61 - 2.71 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10 - 2.16 (m, 9H), 2.04 (br. s., 1H), 1.84 (br. s., 2H), 1.78 (br. s., 2H), 1.11 - 1.21 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 473.3。

【0251】

実施例１８
５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化78】

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反応バイアルに下記の固体を装填した：５−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（．２４ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０６３ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８９ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．０９５ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）。この混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）、次いで、ＮＭＭ（０．１７０ｍＬ、１．５４６ｍｍｏｌ）で希釈した。この反応混合物を、反応が完了するまで（ＬＣＭＳによる）室温で撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ_４ＯＨでｐＨ１１まで塩基性化し、この時点でそれを５分間撹拌し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム、Ｂ：８〜１００％の勾配、Ａ：ＤＣＭ．Ｂ：９０／１０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（５７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率３０．４％）を固体として得た（ＴＢＭＥから）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.46 (br. s., 1H), 7.79 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.61 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.17 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60 - 2.74 (m, 1H), 2.17 - 2.22 (m, 3H), 2.06 - 2.15 (m, 9H), 2.00 (td, J = 10.7, 3.3 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.07 - 1.26 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 461。

【0252】

実施例１９
２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化79】

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ａ）２−ブロモ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸

【化80】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．５８０ｇ、２．１５３ｍｍｏｌ）の溶液をＮＢＳ（０．３８３ｇ、２．１５３ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下、室温で１０分間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、生じた沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、２−ブロモ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．８０８ｇ、１．８５６ｍｍｏｌ、収率８６％）を暗色のタールとして得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.19 (s, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 2.91 - 3.02 (m, 2 H) 2.57 (s, 1 H) 2.15 (s, 3 H) 1.65 - 1.76 (m, 2 H) 1.30 - 1.47 (m, 2 H) 0.90 (t, J = 7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 348, 350。

【0253】

ｂ）２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化81】

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２−ブロモ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．１３６ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．０８１ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９０ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（０．０６４ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）およびＮＭＭ（０．１７２ｍＬ、１．５６２ｍｍｏｌ）中で合わせた。この反応バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉し、室温で２時間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。得られた溶液を濃縮して粘稠な橙色のタールとし、ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨｗ／１％ＮＨ_４ＯＨ（０−５％）の勾配を用いた、１２ｇシリカでのＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（液体ロード）を用いて精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して油状物とし、これをＣＨＣｌ_３から蒸発させ、２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（０．１０９ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、収率５５．５％）を黄褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.64 (br. s., 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 1 H) 5.98 (s, 1 H) 4.57 (d, J = 5.81 Hz, 2 H) 3.90 - 4.03 (m, 2 H) 3.28 - 3.42 (m, 2 H) 2.83 - 2.99 (m, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 1.69 - 1.80 (m, 2 H) 1.44 - 1.65 (m, 2 H) 0.97 (t, J = 7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 482, 484。

【0254】

実施例２０
４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化82】

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ａ）４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化83】

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ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に、氷浴にて０℃で撹拌しながら、ＳＯＣｌ_２（１０ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）を、フラスコの側面を伝わせてゆっくり加えた。このフラスコをＭｅＯＨですすぎ落とし、１５分間撹拌した。４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応物を還流下で４時間加熱し、この時点でこれを室温まで冷却した。この反応物を真空下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（４．６８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 1.1, 3.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.49 (d, J = 1.0 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 156.9。

【0255】

ｂ）５−ヨード−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化84】

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ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（２．５ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２４時間加熱し、この時点でこれを室温まで冷却し、真空下で蒸発乾固させた（ＤＭＦの大部分を除去するため）。残渣をＥｔＯＡｃに取り、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固せた。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、５−ヨード−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．８６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 282.9。

【0256】

ｃ）４−（ヒドロキシ（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化85】

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窒素下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５−ヨード−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＴＨＦ中、１．３Ｎの塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム複合体（３．０ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応を１時間維持し、この時点でＴＨＦ中（５ｍＬ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を−７８℃で３０分間維持し、この時点でそれを１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で急冷し、室温まで温めた。この反応物を水で希釈し、しＥｔＯＡｃで抽出、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−（ヒドロキシ（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４ｇ、２．２７３ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を白色泡沫として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (s, 1 H), 4.77 (dd, J = 3.0, 8.1 Hz, 1 H), 4.27 - 4.01 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.76 - 2.55 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.14 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 2.08 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.87 - 1.73 (m, J = 3.7, 3.7, 3.7, 7.9, 7.9, 11.7 Hz, 1 H), 1.48 (br. s., 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.40 - 1.25 (m, 2 H), 1.24 - 1.11 (m, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 252.1 (-Boc -H₂O), [M+Na]⁺ 392.2。

【0257】

ｄ）４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化86】

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ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、４−（ヒドロキシ（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３ｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７０℃で４時間加熱し、この時点でそれを真空濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。

【0258】

上記の残渣に３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．４５ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．３１ｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を撹拌棒で崩した後、ＮＭＭ（２７０μＬ、２．４５６ｍｍｏｌ）、次いで、ＥＤＣ遊離塩基（０．４２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌した。この懸濁液を濾過して不溶性物質を除去し、少量のＤＣＭですすいだ。この透明な濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ＤＣＭ中２−１０％（５％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製した。残渣を１０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８２ｇ、１．６７５ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.48 (br. s., 1 H), 7.98 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 5.61 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J = 3.3, 7.1 Hz, 1 H), 4.29 - 4.16 (m, 2 H), 4.02 - 3.85 (m, 2 H), 2.70 - 2.54 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.82 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.67 - 1.55 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 1.28 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 1.19 - 1.01 (m, J = 3.8, 12.4, 12.4, 12.4, 12.4 Hz, 2 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 490.3。

【0259】

実施例２１
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（ヒドロキシ（ピペリジン−４−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化87】

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４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌た後、真空下で蒸発乾固させた。残留する混合物を１Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基性化し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出し（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ２５−６０ｇ、ＤＣＭ中２０−１００％（５％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発乾固させ、Ｅｔ_２Ｏで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（ヒドロキシ（ピペリジン−４−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（４７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率７．８８％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.98 (t, J = 4.9 Hz, 3 H), 7.71 (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 5.52 (br. s., 1 H), 4.55 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.29 - 4.15 (m, 2 H), 3.02 - 2.79 (m, 2 H), 2.43 - 2.28 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.88 - 1.62 (m, 2 H), 1.57 - 1.46 (m, 1 H), 1.28 - 1.18 (m, 1 H), 1.17 - 1.01 (m, 2 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 390.1。

【0260】

実施例２２
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化88】

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ａ）５−（４−クロロブタノイル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化89】

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ニトロメタン（２０ｍＬ）中、４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．２ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化４−クロロブタノイル（０．９４６ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＯＴｆ）_２（０．２７９ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、５−（４−クロロブタノイル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（８５０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.63 (s, 3 H), 2.24 (quin, J = 6.57 Hz, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 3.09 (t, J = 6.95 Hz, 2 H), 3.69 (t, J = 6.19 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 8.25 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 261.0。

【0261】

ｂ）４−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル

【化90】

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ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、５−（４−クロロブタノイル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４１９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０４０ｍＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、この時点でＮａＢＨ_３ＣＮ（１３０ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間、還流下で加熱し、この時点でそれを水で急冷し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、４−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（４１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 1.72 - 1.92 (m, 2 H), 1.99 - 2.18 (m, 2 H), 2.30 - 2.98 (m, 7 H), 3.01 - 3.59 (m, 4 H), 3.73 - 3.96 (m, 3H), 4.12 (d, J = 6.80 Hz, 3 H), 4.65 (br. s., 1 H), 8.23 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 310.1。

【0262】

ｃ）４−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸

【化91】

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ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、４−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．０３２ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、４−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸（３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 1.60 - 1.80 (m, 3 H), 1.83 - 2.16 (m, 4 H), 2.34 - 2.49 (m, 4 H), 2.97 - 3.11 (m, 2 H), 3.88 - 4.07 (m, 2 H), 4.68 (t, J = 7.33 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 296.1。

【0263】

ｄ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化92】

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ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、４−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（２４．９１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０６７ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２７．６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（３８．９ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、１Ｎ ＨＣｌで処理し、濃縮し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（１７ｍｇ）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 1.76 - 1.90 (m, 3 H), 2.03 (m, 1 H), 2.23 - 2.33 (m, 3 H), 2.40-2.59 (m, 6H), 2.60 - 2.67 (m, 1 H), 3.38 - 3.60 (m, 4 H), 3.64 - 3.76 (m, 1 H), 3.92 - 4.13 (m, 2 H), 5.18 - 5.31 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 430.2。

【0264】

実施例２３
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化93】

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ａ）４−（４−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化94】

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１０ｍＬのマイクロ波管に、５−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１３ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．４３６ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、Ｎ_２をバブリングさせることにより５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７３．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、この試験管を密閉した。この混合物をマイクロ波条件下、８０℃で９０分間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。この抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、４−（４−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.45 - 1.54 (s, 9 H), 1.97 (qd, J = 12.25, 4.42 Hz, 2 H), 2.20 (dd, J = 12.13, 2.02 Hz, 2 H), 2.45 - 2.56 (m, 3 H), 2.93 (m, 2 H), 3.85 - 3.91 (m, 3 H), 4.24 - 4.42 (m, 3 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.95 - 8.05 (m, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 406.2。

【0265】

ｂ）５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸

【化95】

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ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、４−（４−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＮａＯＨ（０．７４０ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、残渣を、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。この抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（１９５ｍｇ）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.47 - 1.57 (m, 9 H), 1.98 (qd, J = 12.25, 4.42 Hz, 2 H), 2.16 - 2.26 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.93 (br. s., 2 H), 4.21 - 4.43 (m, 3 H), 7.57 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 392.1。

【0266】

ｃ）４−（４−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化96】

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ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（１８７ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（１１７ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２６３ｍＬ、２．３８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８３ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（１３０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷した。沈澱を濾取し、真空下で乾燥させ、４−（４−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.42 (s, 9 H), 1.82 (qd, J = 12.21, 4.55 Hz, 2 H), 2.01 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.83 - 3.03 (m, 2 H), 4.04 (m, 2 H), 4.25 (d, J = 5.05 Hz, 2 H), 4.34 - 4.49 (m, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.00 - 8.15 (m, 2 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 526.4。

【0267】

ｄ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化97】

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１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、４−（４−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、１Ｎ ＨＣｌで処理し、濃縮し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（３２ｍｇ）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.09 - 2.27 (m, 10 H), 2.29 - 2.33 (m, 3 H), 2.98 - 3.13 (m, 2 H), 3.33 - 3.44 (m, 2 H), 4.26 (d, J = 4.55 Hz, 2 H), 4.54 (tt, J = 9.95, 4.96 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.13 - 8.26 (m, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 426.2。

【0268】

実施例２４
３−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化98】

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ａ）３−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化99】

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３０ｍＬのマイクロ波管に、５−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１４ｍＬ）、および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（４．７９ｍＬ、９．５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、Ｎ_２をバブリングさせることにより５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、この試験管を密閉した。この混合物をマイクロ波条件下、８０℃で９０分間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、３−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.52 (s, 9 H), 2.55 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.25 - 4.57 (m, 4 H), 5.95 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 346.2。

【0269】

ｂ）３−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化100】

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ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、３−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２０ｍｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−キューブ上、６０バール、３５℃、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７１ｍｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）を用いて２０時間水素化した。この反応混合物を濃縮し、３−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.41 - 1.55 (m, 9 H), 2.01 (br. s., 1 H), 2.29 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3H), 3.10-3.70 (m, 5H), 3.86 (s, 3 H), 7.93 - 8.02 (m, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 348.1。

【0270】

ｃ）５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸

【化101】

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ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、３−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＮａＯＨ（１．９５９ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を水で処理し、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（４６０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.40 - 1.63 (m, 9 H), 1.93 - 2.08 (m, 1 H), 2.25 - 2.40 (m, 1 H), 2.45 (br. s., 3 H), 3.18 - 3.37 (m, 1 H), 3.38 - 3.52 (m, 1 H), 3.54 - 3.99 (m, 3 H), 8.13 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 311.9。

【0271】

ｄ）３−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化102】

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ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中、５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（４５０ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（３５４ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．７９４ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３９３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５５４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を水で急冷し、生じた沈澱を濾取し、真空下で乾燥させ、３−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９０ｍｇ）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (d, 9 H), 1.75 - 1.92 (m, 1 H), 2.07 - 2.29 (m, 10 H), 3.02 - 3.15 (m, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.60 - 3.82 (m, 2 H), 4.23 (d, J = 5.05 Hz, 2 H), 5.86 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.02 (t, J = 4.93 Hz, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 446.2。

【0272】

実施例２５
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化103】

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ａ）４−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル

【化104】

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ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロペンタン−２−オン（０．８０２ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０６７ｍＬ、１．１６８ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１８４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４時間、還流下で加熱した。この混合物を濃縮し、残渣を水で処理し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、４−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.03 - 1.11 (m, 3 H), 1.52 - 1.70 (m, 1 H), 1.80 - 2.02 (m, 2 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 2.29 - 2.41 (m, 3 H), 2.78 - 2.93 (m, 1 H), 3.16 - 3.30 (m, 1 H), 3.43 (ddd, J = 9.09, 7.83, 5.05 Hz, 1 H), 3.79 - 3.90 (m, 3 H), 4.14 (q, 2 H), 7.72 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 240.0。

【0273】

ｂ）４−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸

【化105】

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ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、４−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＮａＯＨ（０．５７５ｍＬ、２．２９８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４０℃で１８時間加熱した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、４−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸（７２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 1.06 (d, 3 H), 1.52 - 1.69 (m, 1 H), 1.83 - 2.05 (m, 2 H), 2.09 - 2.24 (m, 1 H), 2.27 - 2.34 (m, 3 H), 2.85 (td, J = 8.72, 7.07 Hz, 1 H), 3.15 - 3.28 (m, 1 H), 3.43 (ddd, J = 9.09, 7.83, 5.05 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 225.9。

【0274】

ｃ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化106】

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ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、４−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸（６８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（７４．０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１９９ｍＬ、１．８１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１６ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（８２ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した、この反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（４１ｍｇ）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.99 (d, 3 H), 1.44 - 1.60 (m, 1 H), 1.77 - 1.96 (m, 2 H), 2.04 - 2.22 (m, 10 H), 2.70 - 2.82 (m, 1 H), 3.07 - 3.22 (m, 1 H), 3.30 - 3.44 (m, 1 H), 4.23 (d, J = 5.31 Hz, 2 H), 5.86 (s, 1 H), 7.34 - 7.52 (m, 1 H), 7.94 (t, J = 4.93 Hz, 1 H) 11.48 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 360.2。

【0275】

実施例２６
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−モルホリノエチル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化107】

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ａ）４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化108】

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２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７５ｍＬ）、次いで、Ｈ_２ＳＯ_４（９．３７ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を７２℃で４時間加熱した。この反応物を放冷し、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏ（１／２）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ／ブライン（１／２）で抽出した。有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（４．３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (d, J = 3.28 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J = 3.41, 1.14 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 156.9。

【0276】

ｂ）５−アセチル−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化109】

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ニトロメタン（５ｍＬ）、Ｉｎ（ＯＴｆ）_３（０．０９０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌＯ_４（０．４０９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（０．３０２ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を５０℃で４０分間加熱した。この反応物に水を加え、溶液を分離した。水をＤＣＭで抽出し、有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、５−アセチル−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（５４９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率８２％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.57 (s, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 198.9。

【0277】

ｃ）５−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化110】

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ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、５−アセチル−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＮａＢＨ_４（３４．４ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温め、２５時間撹拌した。この反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ ９７１ＦＰ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳＦ２５−４０ｇ、１５分）により精製し、５−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ、収率８２％）を透明油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1 H) 5.23-5.30 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.58 (d, J = 6.32 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 182.9, 200.9。

【0278】

ｄ）４−メチル−５−（１−モルホリノエチル）チオフェン−３−カルボン酸メチル

【化111】

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中、５−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１９０ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（１．８９８ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、再びＤＣＭから蒸発させた。この粗蒸発材料に、ＣＨ_３ＣＮ（５．００ｍＬ）中、モルホリンの溶液（０．３３１ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６５℃で１時間撹拌し、この時点でそれを室温まで冷却し、一晩撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させた。固体が生じ、濾過した。濾液を蒸発させた。逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（２〜４０％ＣＨ_３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム ７５×３０ｍｍ ＩＤ Ｓ−５ｕｍ、１２ｎＭカラム５分）により精製し、単離および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃへの抽出後に４−メチル−５−（１−モルホリノエチル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ、収率７０．４％）を透明油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (s, 1 H) 3.72 - 3.79 (m, 4 H) 3.55 (t, J = 4.67 Hz, 4 H) 2.42 - 2.49 (m, 2 H) 2.31 - 2.38 (m, 5 H) 1.28 (d, J = 6.57 Hz, 3 H) H)。MS(ES) [M+H]⁺ 270.0。

【0279】

ｅ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−モルホリノエチル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化112】

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４−メチル−５−（１−モルホリノエチル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、および５Ｎ ＮａＯＨ（１．３３７ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（１．１１４ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）で中和した。この反応混合物を蒸発させ、再びＤＣＭから蒸発させた。

【0280】

ＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中、粗残渣の溶液に、ＮＭＭ（０．３６７ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５３ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ）、次いで、ＥＤＣ（１９２ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５４ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ）およびさらなるＮＭＭ（０．３６７ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（５〜５５％ＣＨ_３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム ７５×３０ｍｍ ＩＤ Ｓ−５ｕｍ、１２ｎＭカラム ６分）により精製して目的の粗生成物を得、これを目的の清澄画分を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出し、有機液を蒸発させ、２ｍＬ １０％ＭｅＯＨ／水から濾過することにより単離し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−モルホリノエチル）チオフェン−３−カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率２３．７２％）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.47 (br. s., 1 H) 7.98 (t, J = 5.05 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 4.23 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 3.71 (d, J = 6.57 Hz, 1 H) 3.54 (t, J = 4.55 Hz, 4 H) 2.31 - 2.48 (m, 4 H) 2.24 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 1.26 (d, J = 6.57 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 390.2。

【0281】

実施例２７
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化113】

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工程ｄのモルホリンをＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンに置き換えること以外は実施例２６の一般手順に従って、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率３４．０％）がその塩酸塩として単離された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (d, J = 6.57 Hz, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 2.15 - 2.28 (m, 7 H) 2.34 (s, 3 H) 2.62 - 2.69 (m, 6 H) 2.76 - 2.84 (m,1 H) 2.85 - 2.95 (m, 1 H) 3.33 (br. s., 1 H) 3.42 (d, J = 11.12 Hz, 1 H) 3.78 (br. s., 1 H) 4.18 - 4.32 (m, 2 H) 4.93 (d, J = 5.56 Hz, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.14 (t, J = 4.93 Hz, 1 H) 11.55 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 216.1, 431.3。

【0282】

実施例２８
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化114】

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工程ｂのＡｃ_２Ｏをプロピオン酸無水物に、また、工程ｄのモルホリンをＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンに置き換えること以外は実施例２６の一般手順に従い、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率２５．０４％）が淡黄色固体として単離された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.47 (br. s., 1 H) 7.99 (t, J = 5.05 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 4.23 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 3.66 (dd, J = 8.84, 5.31 Hz, 1 H) 2.96-3.01 (m, 1 H) 2.76-2.82 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.11 (s, 9 H) 1.85 - 1.97 (m, 4 H) 1.63-1.72 (m, 2 H) 1.49 - 1.56 (m, 1 H) 1.20-1.39 (m, 2 H) 0.73 (t, J = 7.33 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 445.3。

【0283】

実施例２９
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−モルホリノプロピル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化115】

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実施例１３の一般手順に従い、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−モルホリノプロピル）チオフェン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、収率２０．８５％）が淡黄色固体として単離された。¹H NMR (400 MH z, DMSO-d₆) δ 11.47 (br. s., 1 H) 8.00 (t, J = 5.05 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 4.23 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 3.61 (dd, J = 9.09, 4.80 Hz, 1 H) 3.50 - 3.57 (m, 4 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 2.29 - 2.35 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 1.93 (ddd, J = 13.07, 7.39, 5.05 Hz, 1 H) 1.49 (ddd, J = 13.39, 8.97, 7.45 Hz, 1 H) 0.72 (t, J = 7.33 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 404.2。

【0284】

実施例３０
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキサミド

【化116】

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ａ）５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチル

【化117】

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ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、５−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（４．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２．６４ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．６３９ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８．４９ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で急冷した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １００ｇ、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒ_ｆ０．５０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン））により精製し、５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチルを得た（４．８０ｇ、７０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.49 - 1.62 (m, 2 H), 2.08 - 2.16 (m, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 1 H), 3.51 (td, J = 11.62, 2.02 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.98 - 4.07 (m, 2 H), 4.33 - 4.51 (m, 1 H), 5.97 (d, J = 4.29 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 4.04 Hz, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 241.9。

【0285】

ｂ）５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチル

【化118】

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ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（２．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアルデヒド（１．９６５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．６６４ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４．９２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で６６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で急冷した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １００ｇ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒ_ｆ０．３８（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン））により精製し、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチルを得た（２．２７ｇ、７３％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ1.24 (t, J = 7.07 Hz, 3 H), 1.80 - 1.93 (m, 4 H), 3.41 (q, J = 7.07 Hz, 2 H), 3.48 - 3.57 (m, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.01 - 4.10 (m, 2 H), 6.01 (d, J = 4.29 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 4.55 Hz, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 270.4。

【0286】

ｃ）５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボン酸

【化119】

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ＴＨＦ（１８ｍＬ）中、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（８１０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９．０２ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、８０℃で１８時間撹拌した。濃縮後、残渣を水に懸濁させ、６Ｍ ＨＣｌで酸性化した。この酸性化混合物に２−メチルテトラヒドロフランを加え、層を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボン酸を得た（６００ｍｇ、７８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.13 (t, J = 6.95 Hz, 3 H), 1.65 - 1.81 (m, 4 H), 3.29 - 3.34 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.61 - 3.73 (m, 1 H), 3.87 - 4.01 (m, 2 H), 5.99 (d, J = 4.29 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 4.29 Hz, 1 H), 12.00 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 255.9。

【0287】

ｄ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキサミド

【化120】

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ＴＨＦ（９ｍＬ）中、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（７３．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（７２．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、逆相ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８、５０×３０ｍｍ、１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）］）により精製した。目的生成物を含有する画分を合わせ、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジに通した。溶出液を部分的に濃縮して生成物を沈澱させ、これを濾過し、水ですすぎ、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキサミドを得た（５０ｍｇ、３３％）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 1.22 (t, J = 7.07 Hz, 3 H), 1.79 - 1.88 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 3.35 - 3.41 (m, 2 H), 3.46 - 3.57 (m, 2 H), 3.64 - 3.77 (m, 1 H), 4.01 - 4.08 (m, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 5.93 (d, J = 4.29 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 7.39 (d, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 390.3。

【0288】

実施例３１
５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化121】

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ＤＭＦ（３ｍＬ）中、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．１０ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０５５ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７７ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、および３−（アミノメチル）−１，４，６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．０７４ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の混合物に、シリンジを介してＮＭＭ（０．１４７ｍＬ、１．３３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌し、この時点でそれを水（５０ｍＬ）で希釈した。濃ＮＨ_４ＯＨ（１ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した後、冷凍庫内に２０分間置いた。固体を濾過し、水で洗浄し、５分間風乾し、真空炉で４時間乾燥させ、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミドを得た（１０５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.86 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.38 (qd, J = 12.00, 4.42 Hz, 2 H) 1.61 - 1.74 (m, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.86 - 2.97 (m, 3 H) 3.20 - 3.29 (m, 2 H) 3.41 (s, 3 H) 3.82 (dd, J = 11.62, 2.53 Hz, 2 H) 4.26 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 6.02 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.95 (t, J = 5.18 Hz, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 418.2。

【0289】

実施例３２
５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化122】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中、５−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．２４ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０６３ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８９ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、および３−（アミノメチル）−１，４，６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．０８６ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の混合物に、シリンジを介してＮＭＭ（０．１７０ｍＬ、１．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、この時点でそれを水（５０ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ_４ＯＨでｐＨ１１まで塩基性化した。この混合物を５分間撹拌し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を２時間、真空下で乾燥させ、この時点でそれを少量のＤＣＭに溶かした。シリカゲルを加え、この混合物を１時間、真空下で乾燥させた。残渣の精製（１２ｇ Ｉｓｃｏシリカカラム、勾配Ｂ：８−９５％、Ａ：ＤＣＭ、Ｂ：９０／１０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により黄色固体（１３１ｍｇ、トランス／シス異性体の混合物）を得た。

【0290】

残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×７５ｍｍカラム、勾配Ｂ：１０−４５％、Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によりさらに精製した。得られた残渣をＤＣＭに溶かし、９０／１０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨおよびシリカゲルで処理した。溶媒を真空除去して流動状の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（４ｇ Ｉｓｃｏシリカカラム、勾配Ｂ：２５−１００％、Ａ：ＤＣＭ、Ｂ：９０／１０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（（１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）チオフェン−３−カルボキサミドを得た（５３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率２９．３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.12 - 1.27 (m, 4 H) 1.74 - 1.82 (m, 2 H) 1.82 - 1.91 (m, 2 H) 2.09 - 2.22 (m, 13 H) 2.30 (s, 3 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.90 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 3.41 (s, 3 H) 4.26 (d, J = 5.31 Hz, 2 H) 6.02 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.92 (t, J = 5.18 Hz, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 459.3。さらなるＮＭＲデータは割り当てられた構造（トランス異性体）と一致した。対応するシス異性体は単離されなかった。

【0291】

実施例３３
（Ｅ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）プロプ−１−エン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化123】

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ａ）５−ヨード−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化124】

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ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（２．５ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で２４時間撹拌した。この反応物を真空下で蒸発乾固させてＤＭＦの大部分を除去した。残留する残渣をＥｔＯＡｃに取り、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、５−ヨード−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．８６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 282.9。

【0292】

ｂ）４−（ヒドロキシ（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化125】

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窒素下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５−ヨード−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＴＨＦ中、１．３Ｎの塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム複合体（３．０ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を１時間撹拌し、この時点でＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を−７８℃で３０分間維持し、この時点でそれを１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で急冷し、室温まで温めた。この反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−（ヒドロキシ（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４ｇ、２．２７３ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を白色泡沫として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (s, 1 H), 4.77 (dd, J = 3.0, 8.1 Hz, 1 H), 4.27 - 4.01 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.76 - 2.55 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.14 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 2.08 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.87 - 1.73 (m, J = 3.7, 3.7, 3.7, 7.9, 7.9, 11.7 Hz, 1 H), 1.48 (br. s., 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.40 - 1.25 (m, 2 H), 1.24 - 1.11 (m, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 252.1(-Boc, -H₂O), [M+Na]⁺ 392.2。

【0293】

ｃ）４−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化126】

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ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、４−（ヒドロキシ（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７５ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加えた。この反応物を室温まで温め、４時間撹拌した。この反応物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、およびチオ硫酸ナトリウム五水和物水溶液（９．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で処理した。この懸濁液をほぼ均質となるまで（３０分）撹拌し、セライト（商標）パッドで濾過した。ＥｔＯＡｃ相を除去し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ、収率４４．１％）を透明油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (s, 1H), 4.19 (br. s., 2H), 3.90 (s, 3H), 3.09 (tt, J = 3.8, 11.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.88 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。MS(ES) [M+H]⁺ [M+Na]⁺ 390.0, 312.0 (-イソブチレン)。

【0294】

ｄ）４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル

【化127】

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窒素下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１Ｎ、３．２ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、１時間撹拌し、この時点でそれを−７８℃に冷却した。この時、明橙色の反応液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応物を真空下で蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃに取り、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３７ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、収率３５．８％）を透明油状物として得た（約１０％のＺオレフィン異性体が混入）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 4.14 (br. s., 2H), 3.87 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.71 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.48 (dd, J=1.0, 6.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d, J = 10.9 Hz, 2H)。MS(ES) [M+H]⁺ 324.1 (-イソブチレン), [M+Na]⁺ 402.0。

【0295】

ｅ）４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル

【化128】

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ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７０℃で４時間撹拌し、この時点でそれを真空濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。

【0296】

得られた残渣に３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（２００ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１３０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を撹拌棒で崩した。この撹拌懸濁液にＮＭＭ（１２０μＬ、１．０９１ｍｍｏｌ）、次いで、ＥＤＣ遊離塩基（１８０ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、この時点でこの懸濁液を濾過して不溶性物質を除き、少量のＤＣＭですすいた。透明な濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ＥｔＯＡｃ中２−１０％ＥｔＯＨ）により精製した。固体残渣を１０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た（約１０％のＺオレフィン異性体が混入）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.49 (br. s., 1H), 8.04 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.76 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.65 (br. s., 2H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.62 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (dq, J=4.3, 12.4 Hz, 2H)。MS(ES) [M+H]⁺ 500.2。

【0297】

ｆ）（Ｅ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）プロプ−１−エン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化129】

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４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌し、この時点でそれを真空下で蒸発乾固させた。残留する材料を１Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基性化し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出し（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ２５−４０ｇ、ＤＣＭ中１０−３０％（５％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製した。得られた固体をＥｔ_２Ｏ／石油エーテルで摩砕し、真空下で乾燥させ、（Ｅ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）プロプ−１−エン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た（約１０％のＺオレフィン異性体が混入）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.05 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.77 - 5.71 (m, 3H), 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.63 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 (dt, J = 9.0, 12.3 Hz, 2H)。MS(ES) [M+H]⁺ 400.1。

【0298】

実施例３４
（（トランス）−４−（（Ｅ）−１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化130】

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ａ）５−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化131】

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窒素下、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、５−ヨード−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＴＨＦ中１．３Ｎの塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム複合体（６．０ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を１時間撹拌し、この時点でＴＨＦ（５ｍＬ）中、（（トランス）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を−７８℃で４５分間維持し、この時点でそれを１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で急冷し、室温まで温めた。この反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ヘキサン中１５〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、５−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．７８ｇ、２．０３４ｍｍｏｌ、収率２８．７％）を白色固体泡沫として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (s, 1H), 4.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39 (br. s., 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 - 0.98 (m, 4H)。MS(ES) [M+H]⁺ 266.0 (-Boc, -H₂O), [M+Na]⁺ 406.1。

【0299】

ｂ）５−（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボニル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化132】

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ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、５−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２．１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加えた。この反応物を室温まで温め、４時間撹拌し、この時点でそれを真空濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、チオ硫酸ナトリウム五水和物水溶液（１０．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で処理した。この懸濁液をほぼ均質になるまで（３０分）撹拌し、この時点でそれをセライト（商標）パッドで濾過した。ＥｔＯＡｃ相を除去し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄカラム、ＤＣＭ中０−５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた固体をヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで摩砕し、真空下で乾燥させ、５−（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボニル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．０７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (br. s., 1H), 2.89 (tt, J = 3.4, 11.8 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.16 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.29 - 1.17 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]⁺ 326.0 (-イソブチレン), [M+Na]⁺ 404.1。

【0300】

ｃ１）５−（（Ｅ）−１−（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化133】

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窒素下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１Ｎ、３．０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、１時間撹拌し、この時点でそれを−７８℃に冷却した。この明橙色反応物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、５−（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボニル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を−７８℃で１時間撹拌し、氷浴中で０℃まで温め、１時間撹拌し、一晩室温までゆっくり温めた。この反応物を真空下で蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃに取り、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（（Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ８０ｇ、ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、５−（（Ｅ）−１−（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（４８０ｍｇ、１．２２０ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を透明油状物として得た（約１０％のＺオレフィン異性体が混入）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (s, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 4.36 (br. s., 1H), 3.87 (s, 3H), 3.35 (br. s., 1H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.37 - 1.23 (m, 2H), 1.17 - 1.04 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]⁺ -Boc 294.1, [M+H]⁺ -Boc +Na⁺ 306.1, [M+H]⁺ -イソブチレン 338.1, [M+Na]⁺ 416.1。

【0301】

ｃ２）あるいは、標題化合物は下記の手順により製造してもよい。

【化134】

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１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（３．５ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｅ）−１−（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル（４．８１ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ_３（３．１３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した（Ｎ_２）。この溶液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．７１７ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で２時間加熱し、この時点でそれをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、５−（（Ｅ）−１−（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルを得た（３．６ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、収率７０．１％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.68-5.88 (m, 1H), 4.35 (br. s., 1H), 3.80-3.91 (m, 3H), 3.36 (br. s., 1H), 2.23 (s, 3H), 1.98-2.12 (m, 3H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.62 (br. s., 1H), 1.41-1.50 (m, 9H), 1.23-1.37 (m, 3H), 1.02-1.18 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]⁺ 200.9。MS(ES) [M+Na]⁺ 416.1。

【0302】

ｄ）（（トランス）−４−（（Ｅ）−１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化135】

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ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、５−（（Ｅ）−１−（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（４７０ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（４．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６時間、還流下で加熱し、この時点でそれを真空濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（４．０ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。

【0303】

この残渣に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（２５０ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１７０ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５．００ｍＬ）を加えた。この懸濁液を撹拌棒で崩した。この撹拌懸濁液に、ＮＭＭ（１５０μＬ、１．３６４ｍｍｏｌ）、次いで、ＥＤＣ遊離塩基（２２０ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、この時点でこの懸濁液を濾過して不溶性物質を除き、少量のＤＣＭですすいだ。透明な濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ８０ｇ、ＥｔＯＡｃ中２−１０％ＥｔＯＨ）により精製した。得られた固体を１０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、（（トランス）−４−（（Ｅ）−１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を白色固体として得た（約１３％のＺオレフィン異性体が混入）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.73 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.10 (br. s., 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (br. s., 1H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.23 - 1.09 (m, 4H)。MS(ES) [M+H]⁺ 514.3。

【0304】

実施例３５
５−（（Ｅ）−１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化136】

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【0305】

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（（トランス）−４−（（Ｅ）−１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４５分間撹拌し、この時点でそれを真空下で蒸発乾固させた。得られた固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、１Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３（３ｍＬ）で塩基性化し、真空下で蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで摩砕し、濾過して不溶性材料を除き、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨですすぎ、真空濃縮したた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−４０ｇ、ＤＣＭ中１０−２５％（５％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固、Ｅｔ_２Ｏ／石油エーテルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、５−（（Ｅ）−１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（３１０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.72 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.65 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22 - 1.07 (m, 2H), 1.06 - 0.91 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]⁺ 414.1。

【0306】

実施例３６
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（Ｅ）−１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化137】

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ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、５−（（Ｅ）−１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７重量％、０．７ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５分間撹拌し、この時点でＮａＢＨ_３ＣＮ（１００ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、この時点でそれを真空下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−４０ｇ、ＥｔＯＡｃ中１０−５０％（５％ＮＨ_４ＯＨ／ＥｔＯＨ））により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固、ＤＣＭ／ヘキサンで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（Ｅ）−１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、収率６２．４％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.49 (br. s., 1H), 8.04 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.74 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.84 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 4H)。MS(ES) [M+H]⁺ 442.2。

【0307】

実施例３７
５−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化138】

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ａ）（（トランス）−４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化139】

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ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、５−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．７７ｇ、２．００８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７０℃で４時間加熱し、この時点でそれを真空濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。

【0308】

得られた材料に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．４ｇ、２．１２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．３ｇ、２．２０４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えた。この懸濁液撹拌棒で崩し、この懸濁液にＮＭＭ（０．２３５ｍＬ、２．１３７ｍｍｏｌ）、次いで、ＥＤＣ遊離塩基（０．４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、この時点でこの懸濁液を濾過して不溶性物質を除き、少量のＤＣＭですすいだ。透明な濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−６０ｇ、ＥｔＯＡｃ中２−１０％ＥｔＯＨ）により精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発乾固させた。得られた固体を５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥、（（トランス）−４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４ｇ、１．２７１ｍｍｏｌ、収率６３．３％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1H), 7.98 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 4.2, 6.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 3.11 (br. s., 1H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (br. s., 1H), 1.77 (br. S., 1H), 1.71 (br. S., 1H), 1.36 (s, 9H), 1.33 (br. S., 1H), 1.12 - 0.97 (m, 4H)。MS(ES) [M+H]⁺ 504.3。

【0309】

ｂ）５−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化140】

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（（トランス）−４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、この反応物を溶液中に維持した。この反応物を３０分間撹拌し、この時点でそれを真空下で蒸発乾固させ、Ｅｔ_２Ｏで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、５−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（５５０ｍｇ、１．１８８ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。このＨＣｌ塩（５００ｍｇ）を、１Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３を用いて遊離塩基に変換し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し（３回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−４０ｇ、ＤＣＭ中１０−６０％（５％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させた。得られた残渣をＥｔ_２Ｏで摩砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、５−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（１６８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、収率３３．２％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.48 (br. s., 1H), 4.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.11 (m, 2H), 3.34 (br. s., 2H), 2.41 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.62 (m, 2H), 1.42 - 1.26 (m, 2H), 1.07 - 0.79 (m, 4H)。MS(ES) [M+H]⁺ 404.1。

【0310】

実施例３８
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化141】

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ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、５−（（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（４９０ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１００ｍｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ホルムアルデヒド（水中３７重量％、１．０ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５分間撹拌し、この時点でＮａＢＨ_３ＣＮ（１５０ｍｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、この時点でそれを６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で急冷し、３０分間撹拌し、真空下で蒸発乾固させた。残渣を１Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し（３回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−４０ｇ、ＤＣＭ中１０−３０％（５％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（１３６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、収率２８．３％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (br. s., 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.70 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.49 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.53 (br. s., 1H), 4.22 (br. s., 2H), 2.19 (br. s., 3H), 2.17 (br. s., 3H), 2.13 (br. s., 6H), 2.11 (br. s., 3H), 2.01 (br. s., 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.39 (br. s., 2H), 1.13 - 0.94 (m, 4H)。MS(ES) [M+H]⁺ 432.2。

【0311】

実施例３９
４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化142】

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ａ）４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化143】

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Ｎ_２下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（活性化、乾燥）（２．０ｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール（５ｍＬ）を注意深く加えて触媒を湿らせた。ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、２．３７１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、フラスコにＨ_２のバルーンを２つ取り付けた。この反応物を３日間撹拌し、この時点でそれをセライト（商標）パッドで注意深く濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で蒸発乾固させ、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２０ｍｇ、１．８８７ｍｍｏｌ、収率８０％）を透明油状物として得た（約１１％のエチルエステルが混入）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (s, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.77 - 2.51 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.22 - 1.06 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 326.1 (-イソブチレン), [M+Na]⁺ 404.1。

【0312】

ｂ）４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化144】

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ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１０ｍｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（５．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７０℃で１８時間加熱し、この時点でＭｅＯＨを減圧下で除去した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）で酸性化した。沈澱を濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて白色固体を得た。

【0313】

白色固体に３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（３７０ｍｇ、１．９６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２６０ｍｇ、１．９１０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を撹拌棒で崩した。この撹拌懸濁液に、ＮＭＭ（２２０μＬ、２．００１ｍｍｏｌ）、次いで、ＥＤＣ遊離塩基（３２０ｍｇ、２．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、この時点でそれをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｌｏｄ ８０ｇ、ＥｔＯＡｃ中２−１０％ＥｔＯＨ）。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発乾固させた。残渣を１０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４０ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1H), 7.99 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.23 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.00 - 3.82 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.08 - 0.91 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 502.2。

【0314】

実施例４０
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）プロピル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化145】

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ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９０ｍｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４５分間撹拌し、この時点でそれを真空下で蒸発乾固させた。残渣を１Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基性化し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出し（２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ２５−４０ｇ、ＤＣＭ中１０−３５％（５％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、Ｅｔ_２Ｏ／石油エーテルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）プロピル）チオフェン−３−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.23 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.34 (br. s., 2H), 2.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.29 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.86 (ddd, J = 3.9, 7.3, 13.5 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.49 - 1.30 (m, 2H), 1.27 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.07 - 0.92 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 402.1。

【0315】

実施例４１
（Ｓ）−（−）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化146】

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ａ）４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化147】

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窒素下、室温で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３−ブロモ−４−メチルチオフェン（２５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム複合体（ＴＨＦ中１．３Ｎ、１２０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を一晩、２４時間撹拌した。この反応物を−７８℃に冷却し（アセトン、ＣＯ_２）、クロロギ酸メチル（１２ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）で一度に処理した。この反応物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。この反応物を真空濃縮してＴＨＦの大部分を除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）に加え、６０分間撹拌した（水相は白色懸濁液を含んでいた）。この混合物を分液漏斗に移した。白色懸濁液を含有する下方の水相を温め、ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物を真空下（３〜２ｍｍＨｇ）で短経路蒸留に付した。主要画分は５５〜６５℃（油浴７５〜９０℃）で蒸留された。前画分(forerun)および主要画分を回収した。主要画分からは生成物４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１５．３ｇ、９８ｍｍｏｌ、収率６９．４％）が透明な液体として得られた（ＬＣＭＳによれば９４％の純度）。前画分(forerun)（３．２ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ、１４．５％）はＬＣＭＳによれば８８％の純度であった。残留する暗褐色油状物はＬＣＭＳによって検出可能な生成物を含んでいなかった：MS(ES) [M+H]⁺ 156.8。

【0316】

ｂ）４−メチル−５−プロピオニルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化148】

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２５０ｍＬの丸底フラスコをＮ_２でパージし、不活性雰囲気下で維持した。この反応フラスコに４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（９．９９ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）をニトロメタン溶液（１１８ｍＬ）として装填した。この反応物にプロピオン酸無水物（９．８４ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）、過塩素酸リチウム（８．１７ｇ、７７ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（０．８４４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で２時間加熱し、この時点でそれを水（１００ｍＬ）で急冷した。層を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を高真空下で一晩さらに乾燥させ、４−メチル−５−プロピオニルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１１．９９ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、収率８８％）を薄い灰色／褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.94 (q, J=7.16 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.05-1.11 (m, 3H)。LCMS [M+H]⁺ 212.9。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ、５〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（それぞれ０．１％ＴＦＡを含む）、５分）は、＞９９％純度、ｒｔ ３．０５分、ＵＶ ２５４ｎｍを示した。

【0317】

ｃ）５−（１−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化149】

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１Ｌの丸底フラスコをＮ_２でパージした後、４−メチル−５−プロピオニルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１１．９９ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５６５ｍＬ）を装填した。この反応系には磁気撹拌子、ゴム隔膜およびＮ_２ラインを装備した。不活性雰囲気下でこの反応物を０℃で２０分間撹拌し、この時点でＮａＢＨ_４（１．０６９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を、３分間隔で４等分して加えた。この反応物をＮ_２下で維持し、氷浴を室温までゆっくり温めながら一晩撹拌した。１６時間後、ＬＣＭＳは２８％の変換を示した。さらなるＮａＢＨ_４（０．７５９ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）を追加し、この反応物を室温で撹拌し続けた。３時間後、ＬＣＭＳは、反応の進行にほとんど、ないし全く変化が内ことを示した。さらなるＮａＢＨ_４（０．７５９ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）を追加し、この反応物を室温で撹拌し続けた。３時間後、ＬＣＭＳは４２％の変換を示した。最終のＮａＢＨ_４（０．７５９ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌し続けた。１６時間後、ＬＣＭＳは９２％の変換を示した。この反応物を水（２００ｍＬ）で急冷し、発泡がゆっくりになるまで室温で撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２００ｇ ＳｉＯ_２カラム、１５０ｍＬ／分、１００％ヘクス ２分、０〜３０％ １８分、２５７ｎｍ）により精製し、５−（１−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルを半透明の薄いゴールデンイエローの油状物として得た（９．９４ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、収率８０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.15 (s, 1H), 5.62 (d, J=4.04 Hz, 1H), 4.80 (ddd, J=4.17, 5.75, 7.01 Hz, 1H), 3.72-3.78 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.54-1.73 (m, 2H), 0.82-0.90 (m, 3H)。MS(ES) [M+H] ⁺ 196.9。

【0318】

ｄ）５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（Ｓ）−（＋）−メチル

【化150】

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Ｎ_２でパージした２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（１−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（９．９４ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）として加えた。この反応物をＮ_２陽圧下で維持し、氷中で冷却した。塩化チオニル（４．３７ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液（２０．８９ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）としてゆっくり加え、この反応物を０℃で１０分間撹拌し、この時点で氷浴を外し、この反応物を室温で３時間維持した。この反応物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（２×６０ｍＬ）から蒸発させた。不活性雰囲気下で、残渣をＣＨ_３ＣＮ（６０．６ｍＬ、１１６０ｍｍｏｌ）に溶かし、０℃に冷却した。この反応物を０℃で３０分間維持し、この時点でＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（２１．８３ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）の溶液を２回に分けて加えた。この反応物を０℃で１時間、次いで、室温で３日間撹拌した。過剰なジメチルアミノ−ピペリジン−ＨＣｌ塩を濾去し、この反応物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で摩砕すると、黄色固体が形成した。この固体をＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）およびシクロプロピルメチルエーテル中３ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理した。残留する固体を回収し、ＣＨ_３ＣＮ（２×２０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水（１００ｍＬ）中飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカプラグに通し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、０．５Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３（１２０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（±）−メチル（９．３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を淡褐色の半透明油状物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (dd, J=5.31, 8.84 Hz, 1H), 3.01 (d, J=9.09 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=1.77, 11.12 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.81-1.98 (m, 4H), 1.61-1.78 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 1H), 1.20-1.42 (m, 2H), 0.72 (t, J=7.33 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H] ⁺ 325.1。

【0319】

ラセミ混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ミクロン、５０ｍｍ×２５０ｍｍ、２５０ｎｍ ＵＶ、１００ｍＬ／分、２２℃、ＭｅＯＨ中０．１％イソプロピルアミン、無勾配）により分割し、５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（＋）−メチル（４．３６ｇ、＞９９．８％ｅｅ、＋１４．０°、４８％）および５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（−）−メチル（４．３４ｇ、９９．０％ｅｅ、−１４．２°、４８％）を淡黄色油状物として得た。
５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（＋）−メチルのデータ： ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.21 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (dd, J=5.18, 8.72 Hz, 1H), 3.01 (d, J=11.12 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=2.02, 11.12 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.83-2.00 (m, 4H), 1.61-1.76 (m, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.18-1.42 (m, 2H), 0.72 (t, J=7.33 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H] ⁺ 325.1。 [α]_D = +14.0°(MeOH, c = 0.5, 21℃)。
５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（−）−メチルのデータ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (dd, J=5.05, 8.84 Hz, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.84-1.98 (m, 4H), 1.66 (d, J=15.66 Hz, 2H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.18-1.43 (m, 2H), 0.72 (t, J=7.20 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H] ⁺ = 325.1。 [α]_D = -14.2°(MeOH, c = 0.5, 21℃)。

【0320】

ｅ）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化151】

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ＭｅＯＨ（２４．４６ｍＬ、６０５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５．３ｍＬ、３０９ｍｍｏｌ）中、５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（＋）−メチル（４．３６ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、８Ｍ ＮａＯＨ（１０．０８ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５５℃で２時間加熱し、この時点で有機溶媒を真空除去した。残留する水溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、撹拌しながら氷浴中で冷却した。この冷却溶液を６Ｍ ＨＣｌ（１３．５５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）でｐＨ約４．５に酸性化した。水を５５℃で真空除去し、残留する固体を、一定質量となるまで高真空下で乾燥させた。

【0321】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、残渣の溶液に、ＮＭＭ（１４．７７ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．６６ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、この時点で３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（２．６６ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了した後（ＬＣＭＳによる）、それを飽和ＮａＨＣＯ_３（３７．５ｍＬ）および水（１１２．５ｍＬ）の撹拌溶液に注いだ。この水溶液をＤＣＭ（５×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、シリカパッドに装填し、順相フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ、ＩＳＣＯ（商標）ｇｏｌｄ、１００ｍＬ／分、Ａ：ＤＣＭ、Ｂ：５％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ、２分間０％Ｂ、次いで、２５分で０−２０％Ｂ、２０％で保持５分間）により精製し、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドを白色結晶性固体として得た（２．８３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、収率４７．３％、−０．０１７°）。注：絶対立体化学は振動円偏光二色性（ＶＣＤ）により信頼水準９２％で決定した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1H), 7.99 (t, J=4.93 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.23 (d, J=5.05 Hz, 2H), 3.66 (dd, J=5.31, 8.84 Hz, 1H), 2.98 (d, J=10.36 Hz, 1H), 2.79 (d, J=11.37 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08-2.15 (m, 9H), 1.82-1.99 (m, 4H), 1.68 (t, J=13.89 Hz, 2H), 1.52 (dd, J=5.68, 7.96 Hz, 1H), 1.18-1.42 (m, 2H), 0.73 (t, J=7.33 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 445.2。 [α]_D = -1.6°(EtOH, c = 1.0, 23.2℃)。

【0322】

実施例４２
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化152】

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実施例４１ｅの一般手順に従い、５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（−）−メチルを、白色固体としての（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（１．７２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、収率２８．８％、＋０．０１７°）に変換した。注：絶対立体化学は振動円偏光二色性（ＶＣＤ）により信頼水準９２％で決定した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1H), 7.99 (t, J=4.93 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.23 (d, J=5.05 Hz, 2H), 3.66 (dd, J=5.31, 8.84 Hz, 1H), 2.98 (d, J=9.85 Hz, 1H), 2.79 (d, J=10.86 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.07-2.14 (m, 9H), 1.80-1.99 (m, 4H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.52 (dd, J=5.94, 8.46 Hz, 1H), 1.18-1.41 (m, 2H), 0.73 (t, J=7.33 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 445.2。[α]_D = +1.6°(EtOH, c = 1.0, 22.7℃)。

【0323】

実施例４３
５−（１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロピル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化153】

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ａ１）５−（１−（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化154】

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Ｎ_２下、１００ｍＬの丸底フラスコにて、１０％Ｐｄ／Ｃ（活性化 乾燥）（２．０ｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール（５ｍＬ）を注意深く加えて触媒を湿らせた。次に、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、５−（（Ｅ）−１−（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（９００ｍｇ、２．２８７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、Ｈ_２のバルーンを２つ取り付けた。この反応物を３日間撹拌し、この時点でそれをセライト（商標）パッドで注意深く濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（商標）、ＩＳＣＯ（商標）ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ８０ｇ、ヘキサン中５〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、５−（１−（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（４８０ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ、収率５３．１％）を白色固体泡沫として得た。この材料には約２０％のシス−シクロヘキサン異性体が混入していた（^１Ｈ ＮＭＲによる）。¹H NMR (主要なトランス異性体, 400MHz, CDCl₃) δ 7.99 (s, 1H), 4.35 (br. s., 1H), 3.85 (s, 3H), 3.34 (br. s., 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.13 - 0.95 (m, 2H), 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ -Boc 296.1, [M+H]⁺ -Boc +Na⁺ 308.0, [M+H]⁺ -イソブチレン 340.1, M+Na⁺ 418.1。

【0324】

ａ２）あるいは、標題化合物は以下の手順によって製造することもできる：
Ｎ_２下、２５０ｍＬの丸底フラスコにて、１０％Ｐｄ／Ｃ（活性化 乾燥、１１．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）に、１−プロパノール（２０ｍＬ）を、フラスコの側面を伝わせて注意深く加えて触媒を湿らせた。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、５−（１−（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロプ−１−エン−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（実施例３４ｃ２と類似の方法によって製造）（５．７４ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、Ｈ_２のバルーンを２つ取り付けた。この反応物を、バルーンが萎んだら定期的に充填しながら３日間撹拌した。この反応物をセライト（商標）パッドで注意深く濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（商標）、Ｉｓｃｏ（商標） ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ １２０ｇ、ヘキサン中５〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、５−（１−（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（４．２３ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を白色固体泡沫として得た。^１Ｈ ＮＭＲは＞９５％トランス対シスシクロヘキサン位置異性体を示した。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-8.09 (m, 1H), 4.35 (br. s., 1H), 3.79-3.92 (m, 3H), 3.34 (br. s., 1H), 2.68-2.82 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 3H), 1.86-2.12 (m, 5H), 1.34-1.49 (m, 11H), 0.93-1.14 (m, 4H), 0.63-0.81 (m, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ -Boc 296.1, [M+H]⁺ -Boc +Na⁺ 308.1, [M+H]⁺ -イソブチレン 340.1, M+Na⁺ 418.2。

【0325】

ｂ）（（トランス）−４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化155】

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【0326】

ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、５−（１−（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（４７０ｍｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（５．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７０℃で１８時間加熱した。この反応物を真空濃縮してＭｅＯＨを除去し、１Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）で酸性化した。沈澱をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。

【0327】

上記の残渣に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（２５０ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１７０ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を撹拌棒で崩した。この撹拌懸濁液にＮＭＭ（１４５μＬ、１．３１９ｍｍｏｌ）、次いで、ＥＤＣ遊離塩基（２２０ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、そのままシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標） ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ８０ｇ、ＥｔＯＡｃ中２−１０％ＥｔＯＨ）により精製し、（（トランス）−４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２０ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た（鏡像異性体の混合物、約２０％のシス−シクロヘキサンを含有する）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 11.85 (br. s., 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.35 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.36 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.11 - 0.93 (m, 4H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 516.3。

【0328】

ｃ）５−（１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロピル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化156】

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ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（（トランス）−４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４５分間撹拌し、この時点でそれを真空下で蒸発乾固させた。残留する固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３（２ｍＬ）で塩基性化し、真空下で蒸発乾固させた。これらの固体を摩砕し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出し（２×２５ｍＬ）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ２５−４０ｇ、ＤＣＭ中１０−３５％（５％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、Ｅｔ_２Ｏ／石油エーテルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、５−（１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロピル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（４１０ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た（鏡像異性体の混合物、約２０％のシス−シクロヘキサンを含有する）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.99 (t, J=4.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.23 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.41 (br. s., 1H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.47 - 1.22 (m, 4H), 1.03 - 0.81 (m, 4H), 0.68 (t, J=7.2 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 416.2。

【0329】

実施例４４〜４７
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドおよびＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化157】

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ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、５−（１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロピル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ、鏡像異性体の混合物、約２０％のシス−シクロヘキサンを含有する）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７重量％、０．８ｍＬ、１０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５分間撹拌し、この時点でＮａＢＨ_３ＣＮ（１３０ｍｇ、２．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、この時点でそれを真空下で蒸発乾固させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ２５−４０ｇ、ＤＣＭ中１０−３５％（５％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、Ｅｔ_２Ｏ／石油エーテルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を白色固体として得た（鏡像異性体の混合物、約２０％のシス−シクロヘキサンを含有する、全部で４種類の化合物）。

【0330】

この混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ミクロン、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、３００ｎｍ ＵＶ、４５ｍＬ／分、２２℃、８５：１５：０．２ ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ：イソプロピルアミン、無勾配）により分割し、Ｃ^＊における絶対配置が未知の、４種類総ての精製化合物を得た。

【0331】

実施例４４
（−）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化158】

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６３ｍｇ（＞９９．８％ｅｅ）が得られた： ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1H), 7.99 (t, J=5.05 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.22 (d, J=5.05 Hz, 2H), 2.62-2.76 (m, 1H), 2.18 (d, J=3.03 Hz, 6H), 2.11 (s, 9H), 1.91-2.05 (m, 2H), 1.76-1.89 (m, 2H), 1.71 (d, J=12.63 Hz, 1H), 1.49 (d, J=12.13 Hz, 1H), 1.21-1.40 (m, 2H), 0.83-1.15 (m, 4H), 0.69 (t, J=7.20 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 444.2。[α]_D = -13.5°(MeOH, c = 0.20, 22℃)。Ｃ^＊における絶対配置は未知。

【0332】

実施例４５
（＋）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化159】

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６４ｍｇ（９７．４％ｅｅ）が得られた： ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (br. s., 1H), 7.99 (t, J=4.93 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.22 (d, J=5.05 Hz, 2H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.18 (d, J=3.03 Hz, 6H), 2.11 (s, 9H), 1.91-2.04 (m, 2H), 1.75-1.89 (m, 2H), 1.71 (d, J=12.63 Hz, 1H), 1.49 (d, J=12.63 Hz, 1H), 1.21-1.42 (m, 2H), 0.80-1.16 (m, 4H), 0.69 (t, J=7.20 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 444.2。[α]_D = +13.0°(MeOH, c = 0.20, 22℃)。Ｃ^＊における絶対配置は未知。

【0333】

実施例４６
（＋）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化160】

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２１ｍｇ（＞９９．８％ｅｅ）が得られた： ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.45 (br. s., 1H), 7.97 (t, J=5.05 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.23 (d, J=5.05 Hz, 2H), 2.72-2.87 (m, 1H), 2.19 (d, J=4.29 Hz, 6H), 2.12 (d, J=3.54 Hz, 9H), 1.98 (br. s., 1H), 1.88 (ddd, J=4.29, 7.39, 13.58 Hz, 1H), 1.74 (d, J=13.64 Hz, 1H), 1.46-1.67 (m, 3H), 1.40 (d, J=5.05 Hz, 1H), 1.19-1.33 (m, 4H), 1.14 (d, J=3.54 Hz, 1H), 0.68 (t, J=7.33 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 444.2。[α]_D = +38.5°(MeOH, c = 0.20, 22℃)。Ｃ^＊における絶対配置は未知。

【0334】

実施例４７
（−）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化161】

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２２ｍｇ（９９．２％ｅｅ）が得られた： ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (br. s., 1H), 7.99 (t, J=5.05 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.22 (d, J=5.05 Hz, 2H), 2.78 (br. s., 1H), 2.19 (d, J=3.54 Hz, 6H), 2.11 (s, 9H), 1.83-2.00 (m, 2H), 1.74 (d, J=13.14 Hz, 1H), 1.45-1.67 (m, 4H), 1.17-1.42 (m, 5H), 0.68 (t, J=7.33 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 444.2。[α]_D = -37.5°(MeOH, c = 0.20, 22℃)。Ｃ^＊における絶対配置は未知。

【0335】

実施例４８
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イリデン）プロピル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化162】

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ａ）４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化163】

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窒素下、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、亜鉛粉末（２．１ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に、塩化チタン（ＩＶ）（１．７ｍＬ、１５．５１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた黒色スラリーを２時間、還流下で加熱した（７０℃の油浴）。この反応物を、撹拌を可能とするために新鮮なＴＨＦですすぎ落とした。ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−メチル−５−プロピオニルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．５ｇ、２．３５６ｍｍｏｌ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．０ｍＬ、２４．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、３日間、還流下で加熱した。この反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をセライト（商標）パッドで濾過し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗塩酸アミンをＤＣＭ（３０．０ｍＬ）に取り、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（０．６３８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を１時間維持し、この時点でそれをシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ４０ｇ、ヘキサン中５−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ、収率４０．３％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.51 (br. s., 2H), 3.34 (br. s., 2H), 2.44 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.35 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.02 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ -Boc 280.0, [M+H]⁺ -イソブチレン 324.1, M+N⁺ 402.1。

【0336】

ｂ）４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化164】

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ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（３．０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７０℃で１８時間加熱した。この反応物を真空濃縮してＭｅＯＨを除去し、１Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ）で酸性化した。この混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させて白色固体を得た。

【0337】

上記の残渣に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（１９０ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１２６ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）およびＮＭＭ（１１１μＬ、１．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を撹拌棒で崩した。この撹拌懸濁液にＥＤＣ遊離塩基（１６０ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌した。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標） ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ４０ｇ、ＥｔＯＡｃ中２−１０％ＥｔＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発乾固させた。残渣を冷１０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (br. s., 1H), 8.01 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.24 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.40 (br. s., 2H), 3.23 (br. s., 2H), 2.36 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.28 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 500.2。

【0338】

ｃ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イリデン）プロピル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化165】

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ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。この反応物を３０分間撹拌し、この時点でそれを真空下で蒸発乾固させた。残渣を１Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３（２ｍＬ）で塩基性化し、再蒸発乾固させた。残留する固体をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、新鮮なＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ４０ｇ、ＤＣＭ中２０−７０％（５％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ））により精製した。精製残渣を石油エーテル中Ｅｔ_２Ｏ（１：１）で摩砕し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イリデン）プロピル）チオフェン−３−カルボキサミド（２４５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.00 (t, J=4.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.24 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.74 (br. s., 2H), 2.59 (br. s., 2H), 2.33 - 2.21 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.83 (t, J=5.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J=7.6 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 400.1。

【0339】

実施例４９
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）ビニル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化166】

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実施例３３の一般手順に従い、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１−（ピペリジン−４−イル）ビニルチオフェン−３−カルボキサミドを製造した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.26 - 1.33 (m, 1 H) 1.48 (s, 1 H) 1.68 (d, J=13.39 Hz, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.36 s, 3 H) 2.4-2.5 (m,1 H) 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 3.02-3.05 (m, 2 H) 4.11 - 4.30 (m, 2 H) 5.06 (s, 1 H) 5.29 (s, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.8 (s,1H) 7.7 (s, 1 H) 8.0 (m, 1 H) 12.5 (m, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 386.1。

【0340】

実施例５０
２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化167】

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ａ）２−ブロモ−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化168】

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ＤＭＦ（３２ｍＬ）中、５−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（５．２１ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＮＢＳ（４．００ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下、室温で３０分間撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（ｐＨ９、１ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカ上で濃縮した。この材料を、ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨｗ／１％ＮＨ_４ＯＨ（０−１５％）の勾配を用い、２４ｇシリカでのＩＳＣＯ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆにより精製し、生成物画分を合わせ、濃縮し、２−ブロモ−５−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（３．８３ｇ）をシス−シクロヘキシル異性体とトランス−シクロヘキシル異性体の混合物として得た。次に、この混合物をＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ミクロン、５０ｍｍ×２５０ｍｍ、９７：３：０．１ ＣＨ_３ＣＮ：イソプロピルアルコール：イソプロピルアミン、１００ｍＬ／分）により分割し、２−ブロモ−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（２．６４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、収率３９．９％）を橙色のタールとして得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.90 (s, 3 H) 2.94 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 2.64 - 2.77 (m, 1 H) 2.27 (s, 6 H) 2.21 (s, 3 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 1.89 - 2.00 (m, 4 H) 1.16 - 1.34 (m, 4 H) 0.96 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 403, 405。

【0341】

ｂ）２−ブロモ−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸

【化169】

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ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３００ｍＬ）中、２−ブロモ−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．１５０ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液を、６Ｍ ＮａＯＨ（０．３１０ｍＬ、１．８５９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を４５℃の油浴中で１８時間加熱した。この反応物を５Ｍ ＨＣｌ（０．３７２ｍＬ、１．８５９ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮乾固した。MS(ES) [M+H]⁺ 389。

【0342】

ｃ）２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化170】

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２−ブロモ−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．１４５ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．０７７ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８６ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（０．０６１ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を合わせた。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）およびＮＭＭ（０．１６４ｍＬ、１．４９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、室温で１８時間撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）で希釈すると、不均質な溶液となった。この反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（商標）、３０×１００、Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８、０．１％ギ酸を含む水中５−９５％ＭｅＣＮの勾配）により精製した。生成物画分を合わせ、５Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、濃縮し（ＴＢＭＥとともに共蒸発）、２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．１７８ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、収率８１％）を明橙色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.33 - 10.47 (m, 1 H) 8.19 - 8.29 (m, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 4.26 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 2.98 - 3.07 (m, 1 H) 2.89 (q, J=6.99 Hz, 2 H) 2.70 - 2.80 (m, 1 H) 2.62 - 2.65 (m, 6 H) 2.19 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 1.99 - 2.06 (m, 2 H) 1.94 (s, 3 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 1.38 - 1.52 (m, 2 H) 1.18 - 1.33 (m, 2 H) 0.90 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 523, 525。

【0343】

実施例５１
２−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化171】

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ａ）２−シアノ−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化172】

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ＤＭＦ（３ｍＬ）中、２−ブロモ−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．２４０ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液をシアン化銅（Ｉ）（０．０６４ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄褐色混合物をアルゴン下、１３０℃で１５分間加熱し、この時点でそれを室温まで冷却し、水（８ｍＬ）で希釈した。異種混合物を１５分間撹拌し、濾過した。固体を水およびヘプタンで洗浄し、粗２−シアノ−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．１６７ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を薄緑色の固体として得た。MS(ES) [M+H]⁺ 350。

【0344】

ｂ）２−シアノ−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸

【化173】

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ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３００ｍＬ）中、２−シアノ−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．０６７ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液を６Ｍ ＮａＯＨ（０．１６０ｍＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を４５℃の油浴中で１８時間加熱した。この反応物を中性アルミナ上で濃縮し、ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨｗ／１％ＮＨ_４ＯＨ（０−１０％）の勾配を用い、２４ｇ塩基性アルミナでのＩＳＣＯ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、灰色の残渣を得た。MS(ES) [M+H]⁺ 336。

【0345】

ｃ）２−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化174】

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２−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率３４．０％）は、実施例５０ｃの一般手順に従い、その塩酸塩（橙色固体）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.34 (br. s., 1 H) 8.52 - 8.61 (m, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 4.29 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 2.98 - 3.13 (m, 3 H) 2.87 - 2.96 (m, 1 H) 2.65 (d, J=5.05 Hz, 6 H) 2.19 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 1.97 - 2.08 (m, 5 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.29 - 1.58 (m, 4 H) 0.91 - 0.98 (m, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 470。

【0346】

実施例５２
２−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化175】

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ａ）５−（ジエチルアミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化176】

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［注：この手順は、この反応物からの微量副生成物の単離を詳説する］
アルゴン下、ＤＣＥ（１５ｍＬ）中、５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．３２２ｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（０．３３ｍＬ、２．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．１９６ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、次いで、ＡｃＯＨ（０．３２ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４．５時間激しく撹拌した（３時間後にさらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．３９９ｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）を追加した）。次に、アセトアルデヒド（０．１５９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分撹拌した後、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３で７．５に調整し、二相溶液を室温で３日間撹拌した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカ上で濃縮した。この材料を、ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨｗ／１％ＮＨ_４ＯＨ（０−１０％）の勾配を用い、１２ｇシリカでのＩＳＣＯ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆにより精製した。微量副生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、５−（ジエチルアミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．０５４ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、収率１２％）を明赤色の油状物として得た。MS(ES) [M+H]⁺ 228。

【0347】

ｂ）２−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化177】

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２−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．０５６ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率７３．１％）は、実施例５０ａの手順に従い、暗色のタールとして得、精製せずに使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.91 (s, 3 H) 2.92 (q, J=7.16 Hz, 4 H) 2.24 (s, 3 H) 1.03 (t, J=7.20 Hz, 6 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 348, 350。

【0348】

ｃ）２−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸

【化178】

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２−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．０５２ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率９４％）は、実施例５０ｂの手順に従い、淡黄色固体として得、精製せずに使用した。MS(ES) [M+H]⁺ 292, 294。

【0349】

ｄ）２−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化179】

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２−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．０３６ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３９ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（０．０２８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を合わせた。ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＮＭＭ（０．０７５ｍＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、室温で１８時間撹拌した。この反応物を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、２−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（０．０１９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率２４．７４％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.48 (br. s., 1 H) 8.13 - 8.33 (m, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 4.25 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 2.84 (q, J=7.07 Hz, 4 H) 2.19 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 1.95 (s, 3 H) 0.95 (t, J=7.07 Hz, 6 H) MS(ES) [M+H]⁺ 426, 428。

【0350】

実施例５３
２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化180】

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ａ）２−クロロ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化181】

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ＤＭＦ（２ｍＬ）中、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．２１７ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の溶液をＮＣＳ（０．１４３ｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下、室温で撹拌した。最小の反応しか起こらなかったので、この混合物を９５℃で１０分間加熱し、この時点でそれを室温まで冷却し、２０ｍＬの水で希釈し、１ｍＬの飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で処理した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機液をシリカ上で濃縮した。材料を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０−３０％）の勾配を用い、１２ｇシリカでのＩＳＣＯ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆにより精製し、２−クロロ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．１６３ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を淡黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.95 - 4.04 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.31 - 3.43 (m, 2 H) 2.88 - 3.03 (m, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 1.74 - 1.83 (m, 2 H) 1.53 - 1.68 (m, 2 H) 1.00 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 318。

【0351】

ｂ）２−クロロ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸

【化182】

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２−クロロ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．１５６ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、収率９５％）は、実施例５０ｂの一般手順に従い、白色固体として得、精製せずに使用した。MS(ES) [M+H]⁺ 304。

【0352】

ｃ）２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化183】

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２−クロロ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．１５２ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．１０４ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１１５ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（０．０８２ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を合わせた。ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＮＭＭ（０．２２０ｍＬ、２．００１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、室温で１８時間撹拌した。この反応物を２５ｍＬの水で希釈し、１５分間撹拌し、濾過し、２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（０．０９９ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、収率４２．９％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.50 (br. s., 1 H) 8.29 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 4.25 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 3.78 - 3.88 (m, 2 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 2.83 - 2.97 (m, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 1.94 (s, 3 H) 1.63 - 1.75 (m, 2 H) 1.31 - 1.47 (m, 2 H) 0.90 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 438。

【0353】

実施例５４
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２，４−ジメチルチオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化184】

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ａ）２−ブロモ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化185】

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ＤＭＦ（２ｍＬ）中、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．３０７ｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）の溶液をＮＢＳ（０．２７０ｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下、室温で撹拌した。１５分後、この反応物を水（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（１ｍＬ、ｐＨ９）で希釈した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機液を水（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、帯緑色のタールを得た。この材料を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（０−３０％）の勾配を用い、１２ｇシリカでのＩＳＣＯ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆにより精製し、２−ブロモ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．２５８ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、収率６３．８％）を橙色のタールとして得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.79 - 3.88 (m, 5 H) 3.27 (m, J=11.70, 11.70, 1.90 Hz, 2 H) 2.88 - 2.98 (m, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 1.70 (m, J=12.40, 1.80 Hz, 2 H) 1.38 (m, J=12.00, 12.00, 12.00, 4.50 Hz, 2 H) 0.90 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 362, 364。

【0354】

ｂ）５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２，４−ジメチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化186】

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１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１．６６７ｍＬ）中、２−ブロモ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．２５８ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．４６４ｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０５８ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．１４９ｍＬ、１．０６８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉し、８５℃で３０分間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、有機相をシリカ上で濃縮した。この材料を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０−２０％）の勾配を用い、１２ｇシリカでのＩＳＣＯ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆにより精製し、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２，４−ジメチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．１２２ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、収率４８．４％）を透明油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.98 (dd, J=12.00, 1.89 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.37 (td, J=11.75, 1.77 Hz, 2 H) 2.83 - 3.06 (m, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 1.78 (dd, J=12.63, 1.77 Hz, 2 H) 1.49 - 1.67 (m, 2 H) 0.91 - 1.04 (m, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 298。

【0355】

ｃ）５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２，４−ジメチルチオフェン−３−カルボン酸

【化187】

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５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２，４−ジメチルチオフェン−３−カルボン酸（０．１１６ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、収率８４％）は、実施例５０ｂの一般手順に従い、白色固体として得、精製せずに使用した。MS(ES) [M+H]⁺ 284。

【0356】

ｄ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２，４−ジメチルチオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化188】

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５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２，４−ジメチルチオフェン−３−カルボン酸（０．１１６ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．０８５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９４ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（０．０６７ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を合わせた。ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＮＭＭ（０．１８０ｍＬ、１．６３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、室温で２時間撹拌した。この反応物をｒｏｔａｖａｐ（槽温６０℃）上で濃縮して粘稠なタールを得た。この材料をシリカ上で濃縮し、ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨｗ／１％ＮＨ_４ＯＨ（０−１５％）の勾配を用い、１２ｇシリカでのＩＳＣＯ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆにより精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、透明粘稠なタールを得た。残渣を３ｍＬの５０／５０ ＭｅＯＨ／水（２滴のＴＦＡを含有）に溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（商標）、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕＭカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５−５５％ＭｅＣＮの勾配）により精製した。生成物画分を合わせ、５Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、濃縮し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２，４−ジメチルチオフェン−３−カルボキサミド（０．１２４ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、収率６３．４％）をその塩酸塩として得た（透明ガラス質固体、これを高真空下で乾燥させて白色泡沫とした）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.33 (s, 1 H) 8.02 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 5.92 (s, 1 H) 4.25 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 3.83 (dd, J=11.75, 2.40 Hz, 2 H) 3.18 - 3.31 (m, 2 H) 2.87 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 1.95 (s, 3 H) 1.69 (d, J=10.86 Hz, 2 H) 1.30 - 1.48 (m, 2 H) 0.88 (t, J=7.07 H
z, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 418。

【0357】

実施例５５
２−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化189】

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ａ）２−シアノ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化190】

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ＤＭＦ（３ｍＬ）中、２−ブロモ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．２７６ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の溶液をシアン化銅（Ｉ）（０．０８２ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄褐色混合物をアルゴン下、１３０℃で３０分間加熱し、この時点でそれを室温まで冷却し、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（０−５％）の勾配を用い、２４ｇシリカでのＩＳＣＯ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆにより精製し、２−シアノ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．０４５ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率１７．２４％）を粗赤色油状物として得た。MS(ES) [M+H]⁺ 309。

【0358】

ｂ）２−シアノ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸

【化191】

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２−シアノ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．０４３ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率９５％）は、実施例５０ｂの一般手順に従い、白色固体として得、精製せずに使用した。MS(ES) [M+H]⁺ 295。

【0359】

ｃ）２−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化192】

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２−シアノ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．０４１ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．０２９ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３２ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（０．０２３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を合わせた。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＮＭＭ（０．０６１ｍＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、室温で１時間撹拌した。この反応物を水（８ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。得られた不均質な混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（商標）ＨＭ−Ｎ上で濃縮した。この材料を、０．１％ギ酸を含む水中０−１００％ＭｅＯＨの勾配を用い、３０ｇ Ｃ１８ａｑ ＧＯＬＤでのＩＳＣＯ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆにより精製した。生成物画分を５Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、濃縮し、黄色ガラス質固体を得た。ＭｅＯＨから蒸発させ、２−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（０．０３９ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率５７．２％）をその塩酸塩（淡黄色固体）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.57 (s, 1 H) 8.57 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 4.29 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 3.85 (dd, J=11.24, 3.41 Hz, 2 H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 2.97 - 3.13 (m, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 1.68 (d, J=10.36 Hz, 2 H) 1.50 (qd, J=12.00, 4.42 Hz, 2 H) 0.94 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 429。

【0360】

実施例５６
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化193】

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ａ）５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル

【化194】

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１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、２−ブロモ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．１６９ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０７８ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．２２８ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を、アルゴンをバブリングさせて１０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０４３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応バイアルを密閉し、１１０℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＨＭ−Ｎ上で濃縮し、水：ＭｅＯＨｗ／０．１％ギ酸（０−６０％）の勾配を用い、５０ｇ Ｃ１８ａｑ ＧｏｌｄでのＩＳＣＯ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆにより精製した。生成物画分を濃縮し、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（０．０３９ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率２０．８２％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 3.94 (dd, J=11.87, 2.27 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.35 - 3.45 (m, 2 H) 3.18 - 3.29 (m, 8 H) 2.90 - 3.02 (m, 3 H) 2.80 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 1.79 (dd, J=12.76, 1.64 Hz, 2 H) 1.52 (qd, J=12.00, 4.42 Hz, 2 H) 0.95 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 382。

【0361】

ｂ）５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸

【化195】

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５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸（０．０３７ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率９４％）は、実施例５０ｂの一般手順に従い、黄色固体として得、精製せずに使用した。MS(ES) [M+H]⁺ 368。

【0362】

ｃ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化196】

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５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸（０．０３７ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．０２１ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０２３ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（０．０１６ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を合わせた。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＮＭＭ（０．０４４ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、室温で２時間撹拌した。この混合物を水（１．５ｍＬ）で希釈し、水：ＭｅＯＨｗ／０．１％ギ酸（０−６０％）の勾配を用い、３０ ｇ Ｃ１８ａｑ ＧｏｌｄでのＩＳＣＯ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆにより精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、薄桃色のガラス質固体を得た。この材料をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（商標）、３０×１００ Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８、０．１％ギ酸を含む水中１０−９０％ＭｅＣＮの勾配）により再精製した。生成物画分を合わせ、１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、濃縮し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（０．００９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率１６．２８％）をその塩酸塩（透明なガラス質固体）として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 6.14 (s, 1 H) 4.47 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 3.93 (d, J=11.62 Hz, 2 H) 3.37 - 3.44 (m, 3 H) 3.03 (t, J=4.55 Hz, 4 H) 2.85 - 2.99 (m, 6 H) 2.60 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 1.78 (d, J=12.38 Hz, 2 H) 1.41 - 1.64 (m, 2 H) 0.94 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 502。

【0363】

実施例５７
３−（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化197】

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ａ）３−（５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（メトキシカルボニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化198】

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１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１．３３３ｍＬ）中、２−ブロモ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．１９１ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．３４４ｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０４３ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９１ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉し、８５℃で６０分間加熱した。この反応物を室温まで冷却した。この材料をＩｓｏｌｕｔｅ（商標）ＨＭ−Ｎ上で濃縮し、水：ＭｅＯＨｗ／０．１％ギ酸（０−１００％）の勾配を用い、５０ｇ Ｃ１８ａｑ ＧｏｌｄでのＩＳＣＯ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ ｏｎ により精製した。生成物画分を濃縮し、３−（５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（メトキシカルボニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９５ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、収率７８％）を明橙色固体として得た。MS(ES) [M+H]⁺ 451。

【0364】

ｂ）３−（５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（メトキシカルボニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化199】

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室温で、ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中、３−（５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（メトキシカルボニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５０ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上２０％水酸化パラジウム触媒（Ｄｅｇｕｓｓａ ｔｙｐｅ）（０．０２３ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）とともに、Ｈ_２雰囲気下で一晩還元した。翌日、この材料をＩｓｏｌｕｔｅ（商標）ＨＭ−Ｎ上で濃縮し、水：ＭｅＯＨｗ／０．１％ギ酸（０−１００％）の勾配を用い、５０ｇ Ｃ１８ａｑ ＧｏｌｄでのＩＳＣＯ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆにより精製した。生成物画分を濃縮し、３−（５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（メトキシカルボニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１５ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、収率６８．７％）を淡黄色油状物として得た。MS(ES) [M+H]⁺ 453。

【0365】

ｃ）２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸

【化200】

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２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．１１１ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、収率９５％）は、実施例５０ｂの一般手順に従い、黄色固体として得、精製せずに使用した。MS(ES) [M+H]⁺ 439。

【0366】

ｄ）３−（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化201】

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２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．１１１ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．０５３ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０５８ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（０．０４１ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を合わせた。ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＮＭＭ（０．１１１ｍＬ、１．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。この混合物を１０ｍＬの水で希釈し、水：ＭｅＯＨｗ／０．１％ギ酸（０−３５％）の勾配を用い、５０ｇ Ｃ１８ａｑ ＧｏｌｄでのＩＳＣＯ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆにより精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、ＭｅＯＨから再濃縮し、３−（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７３ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率４７．８％）を淡黄色泡沫として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.50 (s, 1 H) 8.10 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 5.85 (s, 1 H) 4.23 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 3.83 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.14 - 3.29 (m, 3 H) 3.00 - 3.10 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.14 (br. s., 1 H) 2.10 (s, 3 H) 1.92 (s, 3 H) 1.74 - 1.86 (m, 1 H) 1.68 (d, J=12.63 Hz, 2 H) 1.32 - 1.47 (m, 11 H) 0.88 (t, J=6.95 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 573。

【0367】

実施例５８
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化202】

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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、３−（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６３ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。３日後、この反応物を濃縮し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（０．０５１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率８７％）をその塩酸塩（灰白色固体）として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 6.60 (s, 1 H) 4.53 (s, 2 H) 3.89 - 4.04 (m, 3 H) 3.75 (dd, J=11.49, 8.21 Hz, 1 H) 3.56 (ddd, J=11.62, 8.59, 2.78 Hz, 1 H) 3.37 - 3.45 (m, 3 H) 3.01 - 3.19 (m, 4 H) 2.45 - 2.56 (m, 4 H) 2.41 (s, 3 H) 1.99 - 2.18 (m, 4 H) 1.82 (d, J=12.38 Hz, 2 H) 1.50 - 1.62 (m, 2 H) 0.98 (t, J=6.95 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 473。

【0368】

実施例５９
４−（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化203】

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４−（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６０ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、収率６４．５％）は、実施例５７の一般手順に従って製造し、灰白色固体として単離された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1 H) 8.00 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 4.22 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 3.96 (d, J=10.36 Hz, 2 H) 3.83 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=10.86 Hz, 2 H) 3.02 - 3.14 (m, 1 H) 2.83 - 2.94 (m, 3 H) 2.58 - 2.65 (m, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 1.92 (s, 3 H) 1.79 (d, J=11.37 Hz, 2 H) 1.67 (d, J=10.61 Hz, 2 H) 1.35 - 1.47 (m, 12 H) 1.19 - 1.33 (m, 2 H) 0.87 (t, J=6.95 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 587。

【0369】

実施例６０
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化204】

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Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（０．１７７ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、収率６０．５％）は、実施例５８の一般手順に従って製造し、薄桃色の泡沫として単離された。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 6.12 (s, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 3.92 (dd, J=12.00, 2.40 Hz, 2 H) 3.39 - 3.49 (m, 2 H) 3.34 - 3.39 (m, 3 H) 3.07 (td, J=13.07, 2.91 Hz, 2 H) 2.92 - 3.02 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.14 (d, J=13.89 Hz, 2 H) 2.03 (s, 3 H) 1.73 - 1.94 (m, 4 H) 1.47 - 1.60 (m, 2 H) 0.94 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 487。

【0370】

実施例６１
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化205】

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Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（０．１０４ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率４７．８％）は、実施例５７の一般手順に従って製造し、淡黄色泡沫として単離された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16 (s, 1 H) 8.04 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 5.81 (m, J=3.50, 3.50 Hz, 1 H) 4.20 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 3.83 (dd, J=11.37, 2.78 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=10.86 Hz, 2 H) 2.82 - 2.98 (m, 5 H) 2.38 - 2.45 (m, 2 H) 2.30 (br. s., 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 1.90 (s, 3 H) 1.69 (d, J=10.86 Hz, 2 H) 1.41 (qd, J=12.04, 4.29 Hz, 2 H) 0.89 (t, J=6.95 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 499。

【0371】

実施例６２
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化206】

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ＣＨＣｌ_３（２ｍＬ）中、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５１ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のスラリーをＴＥＡ（６０μＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）で処理した。１分の撹拌の後、均質な黄褐色溶液を塩化メタンスルホニル（９μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下、室温で３０分間維持した。この反応溶液を、ヘプタン：（３／１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨｗ／１％ＮＨ_４ＯＨ）の勾配を用い、１２ｇシリカでのＩＳＣＯ（商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆにより精製した。生成物画分を濃縮して透明な油状物を得た。ＭｅＯＨで摩砕し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（０．０３２ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 6.11 (s, 1 H) 4.45 (d, J=2.53 Hz, 2 H) 3.93 (dd, J=12.00, 2.15 Hz, 2 H) 3.80 (tt, J=9.66, 7.14 Hz, 1 H) 3.59 - 3.69 (m, 1 H) 3.54 (ddd, J=9.92, 8.27, 2.78 Hz, 1 H) 3.35 - 3.43 (m, 3 H) 3.16 (t, J=9.47 Hz, 1 H) 2.93 - 3.04 (m, 3 H) 2.89 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.33 (dtd, J=12.60, 6.52, 6.52, 2.91 Hz, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 1.97 - 2.02 (m, 1 H) 1.79 (dt, J=12.76, 1.96 Hz, 2 H) 1.47 - 1.61 (m, 2 H) 0.95 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 551。

【0372】

実施例６３
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化207】

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Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（０．０２６ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率４２．６％）は、実施例６２の一般手順に従って製造し、白色固体として単離された。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 6.11 (s, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 3.93 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 3.75 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 3.00 - 3.13 (m, 1 H) 2.92 - 2.99 (m, 3 H) 2.86 (s, 3 H) 2.64 - 2.78 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 1.93 - 2.08 (m, 5 H) 1.78 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 1.45 - 1.71 (m, 4 H) 0.94 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 565。

【0373】

実施例６４
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（（トランス）−４−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化208】

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ａ）５−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化209】

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ＤＣＥ（６ｍＬ）中、５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）、メチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５５ｍｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０５３ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７９２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１時間撹拌した。アセトアルデヒド（０．０７９ｍＬ、１．４０２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１時間撹拌した。この反応物を水（５ｍＬ）および１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（５ｍＬ）で急冷した。この混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＡＯｃ：ヘキサン）により精製し、５−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２０３ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、収率５０．３％）を無色の油状物として得た（シス異性体とトランス異性体の７：３混合物）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (d, J=16.42 Hz, 1H), 3.86 (s, 4H), 2.87-3.05 (m, 2H), 2.63-2.83 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 2.00 (d, J=7.58 Hz, 2H), 1.57-1.86 (m, 3H), 1.43-1.51 (m, 11H), 0.86-1.05 (m, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 411.2。

【0374】

ｂ）５−（エチル（（トランス）−４−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸

【化210】

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中、５−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２０３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。この反応物を１時間撹拌し、この時点でそれを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。

【0375】

アセトン（７．５ｍＬ）中、この残渣の溶液に、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０３４ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、この時点でそれを濾過し、蒸発させた。

【0376】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、この残渣の溶液に、５Ｍ ＮａＯＨ（０．４９４ｍＬ、２．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４５℃で２４時間加熱し、この時点で６Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（１２−２５％ＡｃＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸改質剤含有））により精製し、５−（エチル（（トランス）−４−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、収率４６．７％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.97 (s, 1H), 3.15-3.28 (m, 3H), 3.05 (q, J=7.07 Hz, 2H), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.00-2.21 (m, 4H), 1.61 (dq, J=2.53, 12.38 Hz, 2H), 1.38-1.51 (m, 2H), 1.34 (t, J=7.20 Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.07 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 325.2。

【0377】

ｃ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（（トランス）−４−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化211】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中、５−（エチル（（トランス）−４−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ（５６．７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＯＡｔ（４０．３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（５５．８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＮＭＭ（０．１０８ｍＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、この反応混合物をそのまま分取ＨＰＬＣ（５−３０％ＡｃＣＮ：水（０．１％ギ酸含有））により精製し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（（トランス）−４−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率２５．２％）を白色泡沫として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.56 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.11-3.26 (m, 3H), 3.02 (q, J=6.91 Hz, 2H), 2.86 (tt, J=3.47, 11.56 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.01-2.18 (m, 4H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 2H), 1.32 (t, J=7.33 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.07 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 459.3。

【0378】

実施例６５
（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（エチル）カルバミン酸エチル

【化212】

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ａ）５−（（エトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸

【化213】

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ＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）中、５−（エチルアミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸エチル（０．２４１ｍＬ、２．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩維持し、この時点でそれを濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＡＯｃ：ヘキサン）により精製した。

【0379】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、精製残渣の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、この時点でそれを６Ｍ ＨＣｌで中和し、蒸発させ、５−（（エトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率３８．７％）（ＮａＣｌ（推定５０ｗ／ｗ％）が混入）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.99 - 1.22 (m, 6 H) 2.09 - 2.16 (m, 3 H) 3.55 (q, J=7.07 Hz, 3 H) 4.06 (br. s., 2 H) 8.13 (s, 1 H) 12.69 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 258.0。

【0380】

ｂ）（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（エチル）カルバミン酸エチル

【化214】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中、５−（（エトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）（推定５０ｗ／ｗ％のＮａＣｌとの混合物）の懸濁液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２．５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４４．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（３１．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、この時点でＮＭＭ（０．０８５ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃で１時間加熱した。水（２ｍＬ）を加え、この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５−７０％ＡｃＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸含有））により精製し、（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（エチル）カルバミン酸エチル（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.18 (t, J=7.07 Hz, 6 H) 2.15 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 3.64 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.14 (br. s., 2 H) 4.39 - 4.53 (m, 2 H) 6.13 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 392.1。

【0381】

実施例６６
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化215】

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ａ）５−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化216】

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実施例６４ａに記載の一般手順に従い、１−イソプロピルピペリジン−４−オンを使用し、５−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（収率７０．２％）を白色固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.07 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.98-3.29 (m, 6H), 2.78 (t, J=11.62 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (d, J=13.14 Hz, 2H), 1.65-1.84 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6H), 0.97 (t, J=7.07 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 325.1。

【0382】

ｂ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化217】

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ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、５−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４５℃で一晩加熱し、この時点で６Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、この混合物を濃縮した。

【0383】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中、得られた固体の懸濁液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４４ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９９ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１４１ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、この時点でＮＭＭ（０．３７９ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃で１時間加熱した。この反応混合物をそのまま分取ＨＰＬＣ（５−４０％ＡｃＣＮ：Ｈ_２Ｏ（改質剤として０．１％ギ酸を含有））により精製し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（１５６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率３５．４％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.62 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.40-3.56 (m, 3H), 2.90-3.20 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (d, J=6.06 Hz, 6H), 2.15 (d, J=12.13 Hz, 2H), 1.82 (br. s., 1H), 1.34 (d, J=6.82 Hz, 6H), 0.97 (t, J=7.07 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 445.2。

【0384】

実施例６７
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化218】

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【0385】

ａ）４−（エチル（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化219】

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実施例６４ａに記載の一般的な還元的アミノ化手順に従い、４−（エチル（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２８ｍｇ、５１％）を油性残渣として製造した。¹H NMR (DMSO-d6) δ: 8.11 (s, 1H), 4.59 - 5.03 (m, 1H), 4.16 (br. s., 1H), 4.00 (br. s., 1H), 3.76 (s, 3H), 2.91 - 3.11 (m, 3H), 2.80 (br. s., 1H), 2.67 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.50 - 1.71 (m, 2H), 1.37 (s, 8H), 0.80 - 0.90 (m, 4H)。MS(ES) [M+H]⁺ 401。

【0386】

ｂ）５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸

【化220】

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実施例６４ａに記載の一般的鹸化手順に従い、５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（１．３ｇ）を製造した。MS(ES) [M+H]⁺ 387。

【0387】

ｃ）４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（エチル）アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化221】

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実施例６４ｃに記載の一般的カップリング手順に従い、４−（（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）（エチル）アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４８ｍｇ、９２％）を製造した。¹H NMR (DMSO-d6) δ: 11.49 (s, 1H), 7.96 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.78 (br. s., 1H), 4.22 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 4.00 (br. s., 1H), 2.86 - 3.09 (m, 4H), 2.73 (s, 1H), 2.08 - 2.21 (m, 9H), 1.56 - 1.71 (m, 2H), 1.30 - 1.45 (m, 9H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 521。

【0388】

ｄ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化222】

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記載の一般的Ｂｏｃ脱保護手順およびフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：９０／１０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による精製に従い、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（２６４ｍｇ、７８％）を製造した。¹H NMR (DMSO-d6) δ: 11.49 (br. s., 1H), 7.95 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.77 (br. s., 1H), 4.22 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.96 - 3.07 (m, 3H), 2.76 - 2.95 (m, 2H), 2.55 - 2.67 (m, 1H), 2.25 - 2.47 (m, 1H), 2.06 - 2.21 (m, 9H), 1.60 (qd, J = 12.3, 4.2 Hz, 1H), 1.44 - 1.52 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 421。

【0389】

実施例６８
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化223】

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ａ）４−（１−ヒドロキシペント−４−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

【化224】

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ＴＨＦ（７０ｍＬ）中、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＴＨＦ中０．５Ｍのブト−３−エン−１−イルマグネシウムブロミド（３７．２ｍＬ、１８．６０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、４−（１−ヒドロキシペント−４−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．２１ｇ）を淡黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.17 - 1.89 (m, 9 H), 2.08 - 2.38 (m, 2 H), 2.76 (br. s., 2 H), 3.39 - 3.50 (m, 1 H), 4.26 (br. s., 2 H), 4.93 - 5.21 (m, 5 H), 5.86 (ddt, J=17.05, 10.23, 6.69, 6.69 Hz, 1 H), 7.31 - 7.46 (m, 5 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 304.1。

【0390】

ｂ）４−（１−ブロモペント−４−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

【化225】

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ＴＨＦ（１６ｍＬ）中、４−（１−ヒドロキシペント−４−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８５０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１２０８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、トリフェニルホスフィン（９５５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、４−（１−ブロモペント−４−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４０２ｍｇ）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.37 - 1.55 (m, 1 H), 1.68 - 2.03 (m, 5 H), 2.21 (dq, J=15.16, 7.49 Hz, 1 H), 2.33 - 2.46 (m, 1 H), 2.78 (br. s., 2 H), 3.89 - 4.05 (m, 1 H), 4.98 - 5.23 (m, 4 H), 5.79 (m, 1 H), 7.30 - 7.47 (m, 5 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 366.0, 368.0。

【0391】

ｃ）４−（１−ブロモ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

【化226】

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アセトン（３ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）中、４−（１−ブロモペント−４−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４００ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（１５４ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ中２．５％四酸化オスミウム（０．０５５ｍＬ、４．３７μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）で処理し、過ヨウ素酸ナトリウム（４６７ｍｇ、２．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、４−（１−ブロモ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３６０ｍｇ）を淡黄色油状物としてえた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.39 - 1.57 (m, 1 H), 1.69 - 1.94 (m, 2 H), 1.99 - 2.11 (m, 1 H), 2.16 - 2.32 (m, 1 H), 2.69 - 2.91 (m, 4 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H), 4.21 - 4.45 (m, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 7.31 - 7.44 (m, 5 H), 9.81 - 9.90 (m, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 368.0, 370.0。

【0392】

ｄ）４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

【化227】

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ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１−ブロモ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３５５ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０５０ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（１３８ｍｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間、還流下で加熱した。この混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用い、精製し、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２０３ｍｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.10 - 1.32 (m, 2 H) 1.52 -2.04 (m, 7 H) 2.30 - 2.37 (m, 3 H) 2.56 - 2.86 (m, 3 H) 3.18 - 3.32 (m, 1 H) 3.42 (dt, J=9.28, 5.72 Hz, 1 H) 3.83 - 3.88 (m, 3 H) 4.22 (br. s., 2 H) 5.13 (s, 2 H) 7.29 - 7.46 (m, 5 H) 7.70 - 7.81 (m, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 443.2。

【0393】

ｅ）４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化228】

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ中３３％のＨＢｒ（０．７４４ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５時間を撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を１０％ＮａＨＣＯ_３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。

【0394】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中、油性残渣の溶液に、ＴＥＡ（０．１８９ｍＬ、１．３５６ｍｍｏｌ）およびＢｏ_２Ｏ（０．２１０ｍＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ_３で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.09 - 1.32 (m, 3 H), 1.41 - 2.04 (m, 21 H), 2.33 (s, 3 H), 2.46 - 2.66 (m, 2 H), 2.78 (dt, J=9.16, 7.42 Hz, 1 H), 3.16 - 3.29 (m, 1 H), 3.42 (dt, J=9.35, 5.68 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.14 (q, J=7.16 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 409.1。

【0395】

ｆ）５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸

【化229】

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ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、８Ｍ ＮａＯＨ（０．１８４ｍＬ、１．４６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１８時間加熱した。この混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去した。残渣を水で処理し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈澱を濾取し、真空下で乾燥させ、５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.11 - 1.30 (m, 1 H), 1.41 - 2.05 (m, 20 H), 2.35 (s, 3 H), 2.50 - 2.67 (m, 2 H), 2.74 - 2.90 (m, 1 H), 3.19 - 3.31 (m, 1 H), 3.45 (dt, J=9.22, 5.62 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 395.1。

【0396】

ｇ）４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化230】

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ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（６８．４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１８４ｍＬ、１．６７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（７６ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷した。沈澱を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.10 - 1.23 (m, 1 H), 1.41 - 2.02 (m, 20 H), 2.27 (m, 6H), 2.40 (s, 3 H), 2.49 - 2.67 (m, 2 H), 2.70 - 2.83 (m, 1 H), 3.16 - 3.27 (m, 1 H), 3.40 (dt, J=9.16, 5.65 Hz, 1 H), 4.47 - 4.56 (m, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 7.19 - 7.36 (m, 3 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 529.2。

【0397】

ｈ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化231】

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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、４−（１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、１Ｎ ＨＣｌで処理し、濃縮し、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（５５ｍｇ）をその塩酸塩（淡褐色固体）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.34 - 1.52 (m, 2 H) 1.60 - 2.01 (m, 8 H) 2.13 - 2.34 (m, 9 H) 2.63 - 2.83 (m, 3 H) 3.12 - 3.41 (m, 4 H) 4.18 - 4.33 (m, 2 H) 5.67 - 5.85 (m, 1 H) 6.06 - 6.15 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) 8.67 - 9.02 (m, 2 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 429.2。

【0398】

実施例６９
５−（［２，４’−ビピペリジン］−１−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化232】

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ａ）４−（１−ヒドロキシヘクス−５−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化233】

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ペント−４−エン−１−イルマグネシウムブロミド（１１．２５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。この混合物を−７８℃で２時間維持した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、 ４−（１−ヒドロキシヘクス−５−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.14 - 1.87 (m, 18 H), 2.02 - 2.21 (m, 2 H), 2.67 (m, 2H), 3.31 - 3.50 (m, 1 H), 4.02 - 4.29 (m, 2 H), 4.92 - 5.12 (m, 2 H), 5.83 (ddt, J=16.99, 10.29, 6.57, 6.57 Hz, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 284.2。

【0399】

ｂ）４−（１−ブロモヘクス−５−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化234】

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ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、４−（１−ヒドロキシヘクス−５−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１１７１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、トリフェニルホスフィン（９２６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、４−（１−ブロモヘクス−５−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 - 2.30 (m, 20 H), 2.69 (br. s., 1 H), 3.33 - 3.54 (m, 1 H), 4.19 (br. s., 1 H), 4.93 - 5.07 (m, 2 H), 5.70 - 5.97 (m, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 346.1, 348.1。

【0400】

ｃ）４−（１−ブロモ−５−オキソペンチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化235】

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アセトン（８ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）中、４−（１−ブロモヘクス−５−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３０ｍｇ、１．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（２１５ｍｇ、１．８３７ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、０．０７７ｍＬ、６．１２μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）で処理した。過ヨウ素酸ナトリウム（６５５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、４−（１−ブロモ−５−オキソペンチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。MS(ES) [M+Na]⁺ 370.1, 372.1。

【0401】

ｄ）１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−［２，４’−ビピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化236】

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ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１−ブロモ−５−オキソペンチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６９ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０４０ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（１７６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６５℃で７時間加熱した。この混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−［２，４’−ビピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.09 - 1.87 (m, 20 H), 2.28 - 2.73 (m, 8 H), 3.02 (m, 1 H), 3.86 (m, 4 H), 4.76 - 4.79 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 423.2。

【0402】

ｅ）５−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［２，４’−ビピペリジン］−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸

【化237】

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ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−［２，４’−ビピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．１６６ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で１８時間加熱した。この混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留する水溶液を、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、沈澱を濾取し、真空下で乾燥させ、５−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［２，４’−ビピペリジン］−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.14 - 2.30 (m, 20 H), 2.30 - 2.70 (m, 8 H), 3.05 - 3.07 (m, 1 H), 4.03 - 4.17 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 409.2。

【0403】

ｆ）１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−［２，４’−ビピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化238】

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ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、５−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［２，４’−ビピペリジン］−１−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（３０．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０６７ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４６．９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（３３．３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を水で急冷した。沈澱を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−［２，４’−ビピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｍｇ）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.93 - 1.18 (m, 2 H), 1.36 (s, 15 H), 1.48 - 1.73 (m, 5 H), 2.08 - 2.24 (m, 10 H), 2.93 (d, J=11.37 Hz, 1 H), 3.91 (d, J=11.37 Hz, 2 H), 4.17 - 4.29 (m, 2 H), 5.86 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.95 (t, J=5.05 Hz, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 543.6。

【0404】

ｇ）５−（［２，４’−ビピペリジン］−１−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化239】

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ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−［２，４’−ビピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を１Ｎ ＨＣｌで処理し、濃縮し、５−（［２，４’−ビピペリジン］−１−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（２９ｍｇ）を塩酸塩（灰白色固体）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.31 - 1.83 (m, 10 H), 2.09 - 2.25 (m, 8 H), 2.62 - 2.77 (m, 1 H), 2.94 (d, J=11.87 Hz, 1 H), 3.20 (d, J=11.37 Hz, 2 H), 4.17 - 4.33 (m, 2 H), 5.93 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.07 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 443.2。

【0405】

実施例７０
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）チオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化240】

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ａ）５−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸

【化241】

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ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、５−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、１．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＮａＯＨ（１．８６１ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を水で処理し、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、５−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（３２０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.48 (s, 3 H), 8.24 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 220.8, 222.8。

【0406】

ｂ）５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化242】

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ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中、５−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（３２０ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（３５５ｍｇ、１．８８２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．９５５ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５５５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（３９４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、沈澱を濾取し、真空下で乾燥させ、５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（４６０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.11 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 4.23 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 5.86 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.18 (t, J=4.93 Hz, 1 H), 11.49 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 355.0, 357.0。

【0407】

ｃ）５−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化243】

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１０ｍＬのマイクロ波管に、５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（０．３３８ｍＬ、０．６７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素をバブリングさせることにより５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１９．５２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、この試験管を密閉した。この混合物をマイクロ波反応器にて８０℃で９時間加熱した。この混合物を放冷し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、５−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.50 (s, 9 H), 1.68 (br. s., 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.60 (m, 2 H), 3.56 (br. s., 2 H), 4.46 - 4.72 (m, 4 H), 5.99 (s, 1 H), 7.06 - 7.27 (m, 3 H), 7.44 (br.s. 1H), 7.64 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 508.2。

【0408】

ｄ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）チオフェン−３−カルボキサミドヒドロクロリド

【化244】

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ＤＣＭ（３ｍＬ）中、５−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチルチオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４００μＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に再溶解させ、１Ｎ ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（２７ｍｇ）をその塩酸塩（淡褐色固体）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.05 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.67 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 3.32 (br. s., 2 H), 4.21 - 4.41 (m, 4 H), 5.91 (s, 1 H), 7.21 (dd, J=6.95, 1.64 Hz, 1 H), 7.28 - 7.43 (m, 2 H), 8.18 (t, J=4.93 Hz, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 443.2。

【0409】

実施例７１
（Ｚ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（５−モルホリノペント−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化245】

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ａ）５−（３−クロロプロパノイル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化246】

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ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、塩化アルミニウム（１８６ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、塩化３−クロロプロパノイル（０．１２３ｍＬ、１．２８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１８２ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは１０％の変換を示した。この反応物にさらなる塩化アルミニウム（１８６ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）および塩化３−クロロプロパノイル（０．１２３ｍＬ、１．２８２ｍｍｏｌ）を追加した。この反応物を１６時間撹拌し、この時点でそれを水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５−（３−クロロプロパノイル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルを得た（２６５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率９２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85 (s, 3 H) 3.36 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 3.86 - 4.01 (m, 5 H) 8.27 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 246.9。

【0410】

ｂ）４−メチル−５−（３−モルホリノプロパノイル）チオフェン−３−カルボン酸メチル

【化247】

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５−（３−クロロプロパノイル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２４８ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器にて１５０℃で５分間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。この混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）（０％−１００％ＥｔＯＡｃ：ヘクス、１０ｇ−ＨＰ−シリカゲルカラム）により精製し、４−メチル−５−（３−モルホリノプロパノイル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（１８７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率６２．６％）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (br. s., 4 H) 2.78 - 2.95 (m, 5 H) 3.08 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.73 (t, J=4.29 Hz, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 8.24 (s, 1 H)。MS(ES)[M+H]⁺ 298.0。

【0411】

ｃ）４−メチル−５−（５−モルホリノペント−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸（Ｚ）−メチル

【化248】

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エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２７８ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１Ｎ ｔ−ＢｕＯＫ（７４０μＬ、０．７４０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をドライアイス／アセトン浴で冷却し、４−メチル−５−（３−モルホリノプロパノイル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（１８７ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で１６時間撹拌し、この時点でそれを減圧下で濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標）（０％−１００％ＥｔＯＡｃ：ヘクス、２５ｇ−ＨＰ−シリカゲルカラム）により精製し、４−メチル−５−（５−モルホリノペント−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸（Ｚ）−メチル（１７２ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、収率８８％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.51 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.31 - 2.66 (m, 8 H) 3.71 (br. s., 4 H) 3.82 - 4.02 (m, 3 H) 5.76 - 6.02 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 310.1。

【0412】

ｄ）（Ｚ）−４−メチル−５−（５−モルホリノペント−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸

【化249】

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ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、４−メチル−５−（５−モルホリノペント−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸（Ｚ）−メチル（４５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０．２１８ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液を５時間、還流下で加熱し、この時点でそれを減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（商標）、Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ５ｕ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩ、１００×３０ｍｍ、５ミクロン、７分 勾配：５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０．１％ギ酸から５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０．１％ギ酸へ）により精製し、（Ｚ）−４−メチル−５−（５−モルホリノペント−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸（２４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.13-12.21 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.84 (q, J=6.74 Hz, 1H), 3.85 (t, J=4.67 Hz, 4H), 2.57-3.05 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.82 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 296.0。

【0413】

ｅ）（Ｚ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（５−モルホリノペント−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化250】

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ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、（Ｚ）−４−メチル−５−（５−モルホリノペント−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸（２４．８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（２０．５９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０４６ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２２．８５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３２．２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を水で急冷し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、（Ｚ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（５−モルホリノペント−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（２８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (br. s., 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (t, J=5.81 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.80 (d, J=6.06 Hz, 1H), 4.53 (d, J=5.81 Hz, 2H), 3.71 (br. s., 4H), 2.41 (s, 11H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.57 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 430.1。

【0414】

実施例７２
（Ｚ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化251】

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ａ）４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル

【化252】

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ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、塩化アルミニウム（４．１０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、塩化４−クロロブタノイル（３．０７ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（３ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を１６時間撹拌し、この時点でＬＣＭＳは５０％の変換を示した。この混合物に、塩化アルミニウム（４．１０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロブタノイル（３．０７ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間撹拌した。この反応物を氷に注ぎ、相を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標）（０％−１００％ＤＣＭ：ヘクス、５０ｇ−ＨＰ−シリカゲルカラム）により精製した。残渣をヘプタンで摩砕し、４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（５．３ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ、収率５２．５％）を灰色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (t, J=6.19 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.95 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.24 (quin, J=6.57 Hz, 2H)。MS(ES) [M+H]⁺ 260.9。

【0415】

ｂ）４−メチル−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタノイル）チオフェン−３−カルボン酸メチル

【化253】

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５−（４−クロロブタノイル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．３０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（３ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器にて１５０℃で５分間加熱し、この時点でそれを減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標）（０％−２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、５０ｇ−ＨＰ−シリカゲルカラム）により精製し、４−メチル−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタノイル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（６４５ｍｇ、１．９８８ｍｍｏｌ、収率３９．９％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.89 (t, J=6.95 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.43 (t, J=7.07 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.96 (quin, J=7.01 Hz, 2H)。MS(ES) [M+H]⁺ 325.1。

【0416】

ｃ）４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸（Ｚ）−メチル

【化254】

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エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１６１３ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、１Ｎ ｔ−ＢｕＯＫ（４．３５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、４−メチル−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタノイル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（４７０ｍｇ、１．４４９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を０℃で３時間撹拌し、この時点でそれを減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標）（０％−１００％ＥｔＯＡｃ：ヘクス、次いで、０−１５％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、２５ｇ−ＨＰ−シリカゲルカラム）により精製し、４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸（Ｚ）−メチル（４７１ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ、収率９６％）を油状物として得た。MS(ES) [M+H]⁺337.1 77%純度。

【0417】

ｄ）（Ｚ）−４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸ヒドロクロリド

【化255】

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ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸（Ｚ）−メチル（２７０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０．２１８ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液を２時間、還流下で加熱し、この時点でそれを減圧下で濃縮した。この残渣に、混合物が酸性となるまで１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物を濃縮し、（Ｚ）−４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸ヒドロクロリド（２５０ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、収率９６％）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.12-8.22 (m, 1H), 5.82 (q, J=6.65 Hz, 1H), 3.26-4.06 (m, 8H), 3.05-3.25 (m, 2H), 2.93 (d, J=2.78 Hz, 3H), 2.33 (t, J=7.20 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.38 (d, J=6.82 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 323.1。

【0418】

ｅ）（Ｚ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化256】

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ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、（Ｚ）−４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸ヒドロクロリド（２５０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（１７１ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．６１３ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１９０ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２６７ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（商標）、Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ５ｕ Ｃ１８ １１０Ａ、ＡＸＩＡ、１００×３０ｍｍ、５ミクロン、７分 勾配：５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０．１％ギ酸から４０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０．１％ギ酸へ）により精製し、（Ｚ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（１７３ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、収率５４．４％）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32-7.47 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.74 (q, J=6.65 Hz, 1H), 4.52 (d, J=5.81 Hz, 2H), 2.65-3.06 (m, 8H), 2.54 (s, 3H), 2.38-2.50 (m, 5H), 2.26-2.36 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 1.45-1.62 (m, 5H)。MS(ES) [M+H]⁺ 457.2。

【0419】

実施例７３
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキサン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化257】

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ａ）４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキサン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル

【化258】

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ＭｅＯＨ中、４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸（Ｚ）−メチル（１５７ｍｇ）の混合物を、Ｈ−キューブ（商標）（Ｐｄ／Ｃ、１００バール、５０℃）上で、１日当たり７時間、４日間にわたって水素化し、４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキサン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（１５７ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、収率６７．６％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 3.78-3.93 (m, 3H), 2.50-2.93 (m, 10H), 2.32-2.45 (m, 9H), 1.64-1.81 (m, 2H), 1.32-1.61 (m, 5H), 0.80 (t, J=7.45 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 339.2。

【0420】

ｂ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキサン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化259】

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実施例７２ｄおよび７２ｅの一般手順に従い、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキサン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（１５１ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、収率７１．０％）を固体として製造した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.38 (br. s., 1H), 7.60 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.32-4.64 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.91-3.10 (m, 5H), 2.82 (br. s., 3H), 2.55-2.66 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (d, J=1.01 Hz, 6H), 1.70-1.95 (m, 2H), 1.34-1.64 (m, 4H), 0.84 (t, J=7.45 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 459.3。

【0421】

実施例７４
（Ｚ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドホルメート

【化260】

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実施例７２の一般手順に従い、（Ｚ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ヘクス−２−エン−３−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（１４５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、収率６９．８％）をそのギ酸塩として製造した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.41 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.85 (q, J=6.82 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.70-2.75 (m, 7H), 2.61-2.69 (m, 2H), 2.32-2.52 (m, 8H), 2.26 (s, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (d, J=12.88 Hz, 2H), 1.58-1.90 (m, 5H), 1.51 (d, J=6.82 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]⁺ 485.3。

【0422】

記載の一般手順に従い、下記の化合物を製造した。
実施例７５
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（フラン−３−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化261】

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¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.92 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 1.44 (m, J=12.00, 12.00, 12.00, 4.50 Hz, 2 H) 1.72 (m, J=12.40, 1.80 Hz, 2 H) 1.94 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.87 - 2.99 (m, 3 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.84 (m, J=11.40, 3.00 Hz, 2 H) 4.24 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 5.85 (s, 1 H) 6.56 (m, J=1.90, 0.90 Hz, 1 H) 7.62 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 7.81 (m, J=1.50, 0.80 Hz, 1 H) 8.22 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 11.47 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 470.4。

【0423】

実施例７６
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（フラン−２−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化262】

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¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.92 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 1.38 - 1.50 (m, 2 H) 1.69 - 1.76 (m, 2 H) 1.94 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.89 - 3.00 (m, 3 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.84 (dd, J=11.49, 2.91 Hz, 2 H) 4.27 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 5.86 (s, 1 H) 6.44 - 6.49 (m, 2 H) 7.59 (t, J=1.26 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 11.46 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 470.2。

【0424】

実施例７７
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−（フラン−３−イル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

【化263】

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¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.91 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 1.16 - 1.29 (m, 4 H) 1.82 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 1.88 - 1.95 (m, 5 H) 2.11 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.23 (s, 6 H) 2.69 (m, J=9.60 Hz, 2 H) 2.91 (q, J=6.91 Hz, 2 H) 4.24 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 5.85 (s, 1 H) 6.55 (dd, J=1.89, 0.88 Hz, 1 H) 7.61 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 8.19 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 11.47 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 511.4。

【0425】

実施例７８
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド

【化264】

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¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.92 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.44 (m, J=12.00, 12.00, 12.00, 4.30 Hz, 2 H) 1.72 (m, J=10.60 Hz, 2 H) 1.92 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.86 - 2.97 (m, 3 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.84 (m, J=11.50, 2.40 Hz, 2 H) 4.24 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 5.86 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.17 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 11.47 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]⁺ 484.3。

【0426】

アッセイプロトコール１
本明細書に含まれる化合物を、ＰＲＣ２複合体内のＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するそれらの能力に関して評価した。ヒトＰＲＣ２複合体は、Ｓｆ９細胞で５メンバーのタンパク質（ＦＬＡＧ−ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、ＲｂＡｐ４８、ＡＥＢＰ２）のそれぞれを共発現させた後、共精製することにより作製した。酵素活性を、トリチウム化メチル基が３Ｈ−ＳＡＭから、ＨｅＬａ細胞から精製されたモノヌクレオソームのヒストンＨ３上のリシン残基へ転移される、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で測定した。モノヌクレオソームはＳＰＡビーズに捕捉され、得られたシグナルはＶｉｅｗＬｕｘプレートリーダーで読まれる。

【0427】

パートＡ 化合物の調製
１．１００％ＤＭＳＯ中に、固体からの化合物の１０ｍＭ原液を調製する。
２．３８４ウェルプレートに、ＤＭＳＯ対照用の第６列と第１８列を残し、各試験化合物に関して１００％ＤＭＳＯで１１点連続希釈系（１：３希釈、最高濃度１０ｍＭ）を設定した。
３．希釈系プレートから反応プレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、３８４ウェル、カタログ番号７８４０７５）に１００ｎＬの化合物を分注する。

【0428】

パートＢ 試薬の調製
以下の溶液を調製する。
１．５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８： 基本バッファー１Ｌ当たり、１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８（５０ｍＬ）および蒸留水（９５０ｍＬ）を合わせる。
２．１×アッセイバッファー： １×アッセイバッファー１０ｍＬ当たり、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８（９９５８μＬ）、１Ｍ ＭｇＣｌ_２（２０μＬ）、２Ｍ ＤＴＴ（２０μＬ）、および１０％Ｔｗｅｅｎ−２０（２μＬ）を合わせ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、４ｍＭ ＤＴＴ、０．００２％Ｔｗｅｅｎ−２０の終濃度とする。
３．２×酵素溶液： ２×酵素溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイバッファーおよびＰＲＣ２複合体を合わせ、１０ｎＭの最終酵素濃度とする。
４．ＳＰＡビーズ懸濁液： ＳＰＡビーズ懸濁液１ｍＬ当たり、
コームｉｎｅ ＰＳ−ＰＥＩコーティングＬＥＡＤＳｅｅｋｅｒビーズ（４０ｍｇ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を合わせ、終濃度４０ｍｇ／ｍＬとする。
５．２×基質溶液： ２×基質溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイバッファー（９７２８．５５μＬ）、８００μｇ／ｍＬモノヌクレオソーム（１２５μＬ）、１ｍＭ冷ＳＡＭ（４μＬ）、および７．０２μＭ ３Ｈ−ＳＡＭ（１４２．４５μＬ、０．５５ｍＣｉ／ｍＬ）を合わせ、５μｇ／ｍＬヌクレオソーム、０．２μＭ冷ＳＡＭ、および０．０５μＭ ３Ｈ−ＳＡＭの終濃度とする。
６．２．６７×クエンチ／ビーズ混合物： ２．６７×クエンチ／ビーズ混合物１０ｍＬ当たり、ｄｄＨ_２Ｏ（９３５８μＬ）、１０ｍＭ冷ＳＡＭ（２６７μＬ）、４０ｍｇ／ｍＬビーズ懸濁液（３７５μＬ）を合わせ、１００μＭ冷ＳＡＭおよび０．５ｍｇ／ｍＬ ＳＰＡビーズの終濃度とする。

【0429】

パートＣ ３８４ウェルＧｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅプレートでのアッセイ反応
化合物の添加
１．１００ｎＬ／ウェルの１００×化合物を試験ウェル（上記の通り）に分注する。
２．それぞれ高対照および低対照用の第６列および第８列には１００ｎＬ／ウェルの１００％ＤＭＳＯを分注する。

【0430】

アッセイ
１．第１８列に５μＬ／ウェルの１×アッセイバッファーを分注する（低対照反応）。
２．第１〜１７列、第１９〜２４列に、５μＬ／ウェルの２×酵素溶液を分注する。
３．アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
４．アッセイプレートを積み重ね、一番上のプレートに蓋をする。
５．化合物／ＤＭＳＯを酵素とともに室温で３０分間インキュベートする。
６．第１〜２４列に５μＬ／ウェルの２×基質溶液を分注する。
７．アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
８．アッセイプレートを積み重ね、一番上のプレートに蓋をする。
９．アッセイプレートを室温で１時間インキュベートする。

【0431】

クエンチ／ビーズの添加
１．第１〜２４列に５μＬ／ウェルの３×クエンチ／ビーズ混合物を分注する。
２．各アッセイプレートの上面を接着性ＴｏｐＳｅａｌで封止する。
３．アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
４．これらのプレートを２０分より長い時間平衡化する。

【0432】

プレートの読み取り
１．Ｖｉｅｗｌｕｘプレートリーダーにて、６１３ｎｍの発光用フィルターを用い、読み取り時間３００秒でアッセイプレートを読み取る。

【0433】

試薬の添加は手作業で行うこともできるし、または自動液体ハンドラーで行うこともできる。
^＊本アッセイの最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
^＊陽性対照は第６列であり、陰性対照は第１８列である。
^＊化合物の最終出発濃度は１００μＭである。

【0434】

結果
阻害パーセントは、各化合物濃度についてＤＭＳＯ対照に対して計算し、得られた値は、ＡＢＡＳＥデータフィッティングソフトウエアパッケージ内の標準的なＩＣ_５０フィッティングパラメーターを用いて当てはめを行った。

【0435】

実施例１〜３２の化合物は一般に、上記または類似のアッセイに従って試験し、ＥＺＨ２の阻害剤であることが判明した。このようなアッセイに従って試験された特定の生物活性を下表にまとめる。≦１０ｎＭのＩＣ_５０値は、化合物の活性がアッセイの検出限界付近であることを示す。アッセイの実行を繰り返すと、若干異なるＩＣ_５０値となる場合がある。

【0436】

【表1】

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【0437】

アッセイプロトコール２
本明細書に含まれる化合物を、ＰＲＣ２複合体内のＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するそれらの能力に関して評価した。ヒトＰＲＣ２複合体は、Ｓｆ９細胞で５メンバーのタンパク質（ＦＬＡＧ−ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、ＲｂＡｐ４８、ＡＥＢＰ２）のそれぞれを共発現させた後、共精製することにより作製した。酵素活性を、トリチウム化メチル基が３Ｈ−ＳＡＭから、ヒストンＨ３由来の非メチル化ペプチド基質上のリシン残基へ転移される、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で測定した。これらのペプチドはストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズに捕捉され、得られたシグナルはＶｉｅｗＬｕｘプレートリーダーで読んだ。

【0438】

パートＡ 化合物の調製
４．１００％ＤＭＳＯ中に、固体からの化合物の１０ｍＭ原液を調製する。
５．３８４ウェルプレートに、ＤＭＳＯ対照用の第６列と第１８列を残し、各試験化合物に関して１００％ＤＭＳＯで１１点連続希釈系（１：４希釈、最高濃度１０ｍＭ）を設定した。
６．希釈系プレートから反応プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３８４ウェル、ポリスチレンＮＢＳ、カタログ番号３６７３）に１０ｎＬの化合物を分注する。

【0439】

パートＢ 試薬の調製
以下の溶液を調製する。
７．１×基本バッファー、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２：基本バッファー１Ｌ当たり、１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８（５０ｍＬ）、１Ｍ ＭｇＣｌ_２（２ｍＬ）、および蒸留水（９４８ｍＬ）を合わせる。
８．１×アッセイバッファー： １×アッセイバッファー１０ｍＬ当たり、１×基本バッファー（９．９６ｍＬ）、１Ｍ ＤＴＴ（４０μＬ）、および１０％Ｔｗｅｅｎ−２０（１ ｕＬ）を合わせ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、４ｍＭ ＤＴＴ、０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０の終濃度とする。
９．２×酵素溶液： ２×酵素溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイバッファー（９．９９ｍＬ）および３．２４μＭ ＥＺＨ２ ５メンバー複合体（６．１７μＬ）を合わせ、１ｎＭの最終酵素濃度とする。
１０．ＳＰＡビーズ溶液： ＳＰＡビーズ溶液１ｍＬ当たり、ストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＲＰＮＱ０２６１、４０ｍｇ）および１×アッセイバッファー（１ｍＬ）を合わせ、４０ｍｇ／ｍＬの実施濃度とする。
１１．２×基質溶液： ２×基質溶液１０ｍＬ当たり、４０ｍｇ／ｍＬ ＳＰＡビーズ溶液（３７５μＬ）、１ｍＭビオチン化ヒストンＨ３Ｋ２７ペプチド（２００μＬ）、１２．５μＭ ３Ｈ−ＳＡＭ（２４０μＬ、１ｍＣｉ／ｍＬ）、１ｍＭ冷ＳＡＭ（５７μＬ）、および１×アッセイバッファー（９．１３ｍＬ）を合わせ、０．７５ｍｇ／ｍＬ ＳＰＡビーズ溶液、１０μＭビオチン化ヒストンＨ３Ｋ２７ペプチド、０．１５μＭ ３Ｈ−ＳＡＭ（〜１２ｕＣｉ／ｍＬ ３Ｈ−ＳＡＭ）、および２．８５μＭ冷ＳＡＭの終濃度とする。
１２．２．６７×クエンチ溶液： ２．６７×クエンチ溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイバッファー（９．７３ｍＬ）および１０ｍＭ冷ＳＡＭ（２６７μＬ）を合わせ、１００μＭ冷ＳＡＭの終濃度とする。

【0440】

パートＣ ３８４ウェルＧｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅプレートにおけるアッセイ反応
化合物の添加
３．１０ｎＬ／ウェルの１０００×化合物を試験ウェル（上記の通り）にスタンプする。
４．１０ｎＬ／ウェルの１００％ＤＭＳＯを第６列および第１８列（それぞれ高対照および低対照）にスタンプする。

【0441】

アッセイ
１０．５μＬ／ウェルの１×アッセイバッファーを第１８列（低対照反応）に分注する。
１１．５μＬ／ウェルの２×基質溶液を第１〜２４列に分注する（注：基質溶液はマトリックスリザーバーに分注する前に均質なビーズ懸濁液となるように混合しなければならない）。
１２．５μＬ／ウェルの２×酵素溶液を第１〜１７列、第１９〜２４列に分注する。
１３．反応物を室温で６０分間インキュベートする。

【0442】

クエンチ
５．６μＬ／ウェルの２．６７×クエンチ溶液を第１〜２４列に分注する。
６．アッセイプレートを密閉し、約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
７．ＶｉｅｗＬｕｘ装置にて１５〜６０分間、プレートを暗所順応させる。

【0443】

プレートの読み取り
２．Ｖｉｅｗｌｕｘプレートリーダーにて、６１３ｎｍの発酵フィルターまたは透明フィルター（３００秒露光）を用いてアッセイプレートを読み取る。

【0444】

試薬の添加は手作業で行うこともできるし、または自動液体ハンドラーで行うこともできる。

【0445】

結果
阻害パーセントは、各化合物濃度についてＤＭＳＯ対照に対して計算し、得られた値は、ＡＢＡＳＥデータフィッティングソフトウエアパッケージ内の標準的なＩＣ_５０フィッティングパラメーターを用いて当てはめを行った。

【0446】

例示した化合物は総て、一般に、上記または類似のアッセイに従って試験し、ＥＺＨ２の阻害剤であることが判明した。このようなアッセイに従って試験された特定の生物活性を下表にまとめる。≦１０ｎＭのＩＣ_５０値は、化合物の活性がアッセイの検出限界付近であることを示す。アッセイの実行を繰り返すと、若干異なるＩＣ_５０値となる場合がある。

【0447】

【表2】

[この文献は図面を表示できません]