特許 6374889 β−セクレターゼ阻害剤としての過フッ素化シクロプロピル縮合１，３−オキサジン−２−アミン化合物、及び使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6374889

(24)【登録日】2018年7月27日

(45)【発行日】2018年8月15日

(54)【発明の名称】β−セクレターゼ阻害剤としての過フッ素化シクロプロピル縮合１，３−オキサジン−２−アミン化合物、及び使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 265/12 20060101AFI20180806BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20180806BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20180806BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20180806BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20180806BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20180806BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20180806BHJP

   A61K 31/536 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20180806BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180806BHJP

【ＦＩ】

   C07D265/12

   C07D413/12CSP

   C07D471/04 108E

   C07D413/14

   C07D417/12

   C07D417/14

   C07D471/04 113

   C07D471/04 117Z

   C07D471/04 120

   C07D471/04 106Z

   C07D491/048

   C07D471/04 104H

   A61K31/536

   A61P25/28

   A61P25/00

   A61P25/16

   A61P43/00 111

【請求項の数】44

【全頁数】360

(21)【出願番号】特願2015-561682(P2015-561682)

(86)(22)【出願日】2014年3月6日

(65)【公表番号】特表2016-510758(P2016-510758A)

(43)【公表日】2016年4月11日

(86)【国際出願番号】US2014021412

(87)【国際公開番号】WO2014138484

(87)【国際公開日】20140912

【審査請求日】2017年3月2日

(31)【優先権主張番号】61/775,380

(32)【優先日】2013年3月8日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/939,580

(32)【優先日】2014年2月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ミナッチ，アナ・エレナ

(72)【発明者】

【氏名】ロウ，ジョナサン・ディー

(72)【発明者】

【氏名】アレン，ジェニファー・アール

(72)【発明者】

【氏名】アメガジエ，アルバート

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，ジェームズ

(72)【発明者】

【氏名】フローン，マイケル・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】グスマン−ペレス，エンジェル

(72)【発明者】

【氏名】ハリントン，ポール・イー

(72)【発明者】

【氏名】ロペス，パトリシア

(72)【発明者】

【氏名】マー，ブー・バン

(72)【発明者】

【氏名】西村 信子

(72)【発明者】

【氏名】チエン，ウエンユエン

(72)【発明者】

【氏名】ラムフェルト，シャノン

(72)【発明者】

【氏名】ルザサ，ロバート・エム

(72)【発明者】

【氏名】シャム，ケルビン

(72)【発明者】

【氏名】スミス，エイドリアン・エル

(72)【発明者】

【氏名】ホワイト，ライアン

(72)【発明者】

【氏名】シュエ，チウフェン

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０７１１３５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／００４６７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１３８２９３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０６５４３４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２６５／１２

Ｃ０７Ｄ ４１３／１２

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

Ｃ０７Ｄ ４１７／１２

Ｃ０７Ｄ ４１７／１４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４９１／０４８

Ａ６１Ｋ ３１／５３６

Ａ６１Ｐ ２５／００〜２８

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａ^４は、ＣＲ^４またはＮであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６またはＮであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち２つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈであり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈであり、
Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１−４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、前記Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換され、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−４−アルキル、ＮＨＣ_１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４−アルキルであり、
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｓ−Ｒ^９、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮであり、
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式または８、９、もしくは１０員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換されるが、
ただし、前記化合物が、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン、または
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミドでないことを条件とする、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９であるか、
またはＲ^７は、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ａ^４は、ＣＲ^４またはＮであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６またはＮであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈであり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈであり、
Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２、またはシクロプロピルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、請求項１及び３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈであり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈであり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２であり、
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、または

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮである、請求項１及び３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^７は、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ａ^４は、ＣＲ^４であり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６であり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^５及びＡ^８のうちの１つのみがＮであることを条件とし、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨ_３である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項9】

式ＩＩ−Ａを有し、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ａ^４は、ＣＲ^４であり、Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ_３であり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであり、Ｒ^８は、ＨまたはＦであるが、
ただし、Ａ^５及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈであり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈであり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２であり、および
Ｒ^９は、炭素原子から形成される完全不飽和の５もしくは６員単環式環または８、９、もしくは１０員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、前記環は、独立して、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２である、請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^３は、ＣＨ_２ＦまたはＣＨＦ_２である、請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^３は、ＣＨ_２Ｆである、請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^３は、ＣＨＦ_２である、請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ａ^４は、ＣＦまたはＣＣｌであり、
Ａ^５は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ_３、またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＨである、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ａ^４は、ＣＦであり、
Ａ^５は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＨである、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ａ^４は、ＣＣｌであり、
Ａ^５は、ＣＨまたはＣＦであり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＨである、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｒ^９は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、前記環は、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項９〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｒ^９は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、前記環は、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項９〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項19】

Ｒ^９は、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシル、またはＣ_１−６チオアルコキシルであり、前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシル、及びＣ_１−６チオアルコキシルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項９〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｒ^３は、ＣＨＦ_２であり、Ｒ^９は、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、前記Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項９〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｒ^３は、ＣＨ_２Ｆであり、Ｒ^９は、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、前記Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項９〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Ｒ^３は、ＣＨＦ_２であり、Ｒ^９は、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、前記Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項９〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項23】

Ｒ^３は、ＣＨ_２Ｆであり、Ｒ^９は、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、前記Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項９〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項24】

式ＩＩ−Ｂを有し、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ａ^４は、ＣＲ^４であり、Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ_３であり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであり、Ｒ^８は、ＨまたはＦであるが、
ただし、Ａ^５及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈであり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈであり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２であり、
Ｒ^９は、炭素原子から形成される完全不飽和の５もしくは６員単環式環または８、９、もしくは１０員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、前記環は、独立して、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、および、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮである、請求項１、３、５、７及び８のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項25】

Ａ^４は、ＣＦまたはＣＣｌであり、
Ａ^５は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ_３、またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＨである、請求項２４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項26】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、前記Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項２４及び２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項27】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項28】

Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−（オキサゾル−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、または
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノ−３−（メトキシメチル）ピコリンアミドから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項29】

化合物が、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

化合物が、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

化合物が、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

化合物が、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

化合物が、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

化合物が、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項35】

化合物が、

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項36】

化合物が、

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項37】

化合物が、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項38】

化合物が、

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項39】

請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。

【請求項40】

対象の脳脊髄液中のβアミロイドペプチドレベルを低減させるための請求項３９に記載の薬学的組成物。

【請求項41】

対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害、またはこれらの組み合わせを治療するための請求項３９に記載の薬学的組成物。

【請求項42】

対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病と関連する認知症、核上性麻痺と関連する認知症、皮質基底変性と関連する認知症、びまん性レビー小体型のアルツハイマー病、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、神経学的障害の治療のための請求項３９に記載の薬学的組成物。

【請求項43】

対象の脳におけるプラークの形成の低減のための請求項３９に記載の薬学的組成物。

【請求項44】

請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、前記方法が、保護化合物２０：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、化合物２０の各Ｒ^１ならびに各Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８が、請求項１に定義される通りである）を、構造すなわちＲ^９−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを有する化合物と酸活性化剤の存在下で、またはＲ^９−Ｃｌを有する化合物と塩基の存在下で反応させて請求項１に記載の化合物を調製するステップを含み、式中、Ｒ^９は、請求項１に定義される通りである、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月０８日に出願された米国仮特許出願第６１／７７５，３８０号及び２０１４年２月１３日に出願された同第６１／９３９，５８０号の利益を主張し、これらの明細書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、概して、アルツハイマー病、プラーク形成、及び関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害を含むがこれらに限定されない、β−セクレターゼ媒介性疾患及び状態を治療するための薬学的に活性な化合物、薬学的組成物、及びその使用方法に関する。

【背景技術】

【0003】

アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界中で１２００万を超える高齢者が罹患しており、また重要な事に、罹患数が増え続けている。ＡＤは、６０歳以上の臨床的に診断された認知症の大半を占める。ＡＤは、一般に、記憶、論理的思考、判断、及び見当識の進行性低下を特徴とする。疾患が進行するにつれ、複数の認知機能の全体的な機能障害が出るまでに運動、感覚、及び発話能力に支障をきたす。認知機能の喪失は徐々に生じ、典型的には、自己、家族、及び友人に関する認知の低下をもたらす。重度の認知機能障害を有する患者及び／または末期のＡＤと診断された患者は、一般には、寝たきりであり、失禁があり、養護ケアに依存している。ＡＤ患者は、最初の診断後、平均して約９から１０年で最終的に死亡する。一般に、ＡＤの屈辱的であり究極には致命的な影響である身体機能の喪失に起因して、診断時にＡＤを効果的に治療する必要性が存在する。

【0004】

ＡＤは、脳内の２つの主要な生理学的変化によって特徴付けられる。第１の変化であるβアミロイドプラーク形成は、ＡＤが、特徴的なβアミロイドペプチド（Ａ−β）またはそのＡ−βフラグメントの沈着の、脳内（一般にβアミロイド「プラーク」または「プラーク沈着」と称される）及び脳血管内（βアミロイド血管症）での形成によって引き起こされるという考えを呈する「アミロイドカスケード仮説（ａｍｙｌｏｉｄ ｃａｓｃａｄｅ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）」を支持する。β−アミロイド及び付随するアミロイドプラーク形成が、ＡＤの病態生理学の中心であり、この難治性神経変性障害において初期の役割を果たす可能性が高いことを、豊富な証拠が示唆する。Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）。ＡＤにおける第２の変化は、タンパク質ｔａｕの凝集形態からなる神経細胞内のもつれの形成である。ＡＤを有する患者で見られる他に、神経細胞内のもつれは他の認知症を誘発する障害においても見られる。Ｊｏａｃｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，６：７−３４（１９９２）。

【0005】

Ａ−βの進行する脳内沈着が、ＡＤの発症機序に大きく関与し、認知症状に数年またはさらには数十年先行し得ることを多方面からの証拠が示している。Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，６：４８７（１９９１）。培地中で成長させた神経細胞からのＡ−βの放出ならびに正常な個体及びＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡ−βの存在が示されている。Ｓｅｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３２５−３２７（１９９２）。ＡＤ患者の剖検により、記憶及び認知に重要であると考えられるヒトの脳の領域内にこれらの２つの要因を含む多数の病変部が明らかとなった。

【0006】

臨床的ＡＤを有さない最も高齢のヒトの脳では、より少ないこれらの病変部が、より限定的な解剖学的分布で見出される。アミロイド含有プラーク及び脈管アミロイド血管症はまた、ダウン症、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経変性障害を有する個体の脳にも見出された。

【0007】

Ａ−β形成がＡＤの発症の原因となる前駆体または要因であるという仮説が立てられている。より具体的には、認知要因に関与する脳の領域におけるＡ−βの沈着が、ＡＤの発症の主な要因であると見られる。βアミロイドプラークは、主に、アミロイドβペプチド（Ａ−βペプチド）から構成される。Ａ−βペプチドは、大きな膜貫通アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解による切断によって誘導され、これは、約３９〜４２個のアミノ酸残基から構成されるペプチドである。Ａ−β４２（４２アミノ酸長）は、アルツハイマー病患者の脳におけるこれらのプラーク形成の主要な構成要素であると考えられる。Ｃｉｔｒｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２５（２）：９２−９７（２００４）。

【0008】

同様のプラークが、レビー小体型認知症のいくつかの変異形及び筋肉疾患である封入体筋炎に現れる。Ａβはまた、脳アミロイド血管症において脳血管を覆う凝集体を形成する。これらのプラークは、アミロイド線維と称される規則的な順序の線維状凝集体のもつれ、すなわちタンパク質のミスフォールディングによる疾患と関連するプリオン等、他のペプチドによって共有されるタンパク質折り畳みから構成される。実験用ラットでの研究は、このペプチドの二量体可溶性形態が、アルツハイマー病の発症の原因となる物質であり、可溶性アミロイドβオリゴマーの最も小さなシナプス毒性種であることを示唆する。Ｓｈａｎｋａｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ ２２，２００８）ｏｎｌｉｎｅ ｄｏｉ １０：１０３８ ｎｍ １７８２。

【0009】

β−セクレターゼ及びγ−セクレターゼを含むいくつかのアスパルチルプロテアーゼが、ＡＰＰの処理または切断に関与し、Ａ−βペプチドの形成をもたらすと考えられる。βセクレターゼ（ＢＡＣＥ、一般にメマプシンとも称される）は、まずＡＰＰを切断して２つのフラグメント：（１）第１のＮ末端フラグメント（βＡＰＰ）及び（２）第２のＣ−９９フラグメントを生成し、次いでこれがγセクレターゼによって切断されて、Ａ−βペプチドが生成される。ＡＰＰはまた、α−セクレターゼによって切断されて、β−アミロイドプラーク形成をもたらさないＡＰＰの分泌形態であるα−ｓＡＰＰを産生することがわかっている。この代替的な経路は、Ａ−βペプチドの形成を排除する。ＡＰＰのタンパク質分解処理フラグメントについての説明は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７１２，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に見出される。

【0010】

ＢＡＣＥは、５０１個のアミノ酸を含み、β−セクレターゼ特異的切断部位でのＡＰＰの処理に関与する、アスパルチルプロテアーゼ酵素である。ＢＡＣＥは、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２の２つの形態で存在し、これらはＡＰＰの特異的切断部位に応じてそのように指定される。βセクレターゼは、Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７−５５４（１９９９）（ｐ５１０）及びＰＣＴ出願第ＷＯ２０００／１７３６９号に記載されている。Ａ−βペプチドが、ＢＡＣＥによるＡＰＰ処理の結果として蓄積することが提示されている。さらに、βセクレターゼ切断部位でのＡＰＰのインビボ処理は、Ａ−β産生の速度を制限するステップであると考えられる。Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３：１−１９（１９９７）。したがって、ＢＡＣＥ酵素活性の阻害は、ＡＤの治療に望ましい。

【0011】

研究は、ＢＡＣＥの阻害がＡＤの治療と関連し得ることを示している。ＢＡＣＥ酵素は、β−アミロイドまたはＡ−βの生成に必須である。ＢＡＣＥノックアウトマウスは、β−アミロイドを産生せず、神経細胞喪失及びある特定の記憶障害を含む、アルツハイマー関連病因を有さない。Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｖａｓｓｅｒ，Ｒ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ２：２２，２００７。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交配させると、ＢＡＣＥ欠損マウスの後代は、対照動物と比較して脳抽出物中のＡ−βの低減を示す（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４：２３１−２３２（２００１））。ＢＡＣＥがβ−アミロイドの形成を開始するという事実、及びＢＡＣＥレベルがこの疾患において上昇しているという観察は、ＢＡＣＥ阻害、したがって、β−アミロイド及びその関連する毒性の低減を目的とする治療法の開発するための直接的かつ説得力のある理由を提供する。この目的で、βセクレターゼ活性の阻害及び対応する脳内Ａ−βの低減は、ＡＤ及び他のβアミロイドもしくはプラーク関連障害を治療するための治療方法を提供するに違いない。

【0012】

結果として、ＡＤの可能性のある治療としてＡ−βペプチド形成及び沈着の形成を制御または低減するアプローチは、研究者及び発明者の両方から同様に非常に大きな注目、支持、及び関心を得ている。小分子γ−セクレターゼ阻害剤であるＬＹ４５０１３９（「セマガセスタット」）というＡ−β低下剤は、アルツハイマー病の治療の第３相臨床試験へと進んだ。血漿におけるセマガセスタットの薬物動態、ならびにセマガセスタット投与に対する薬力学的応答としての血漿及び脳脊髄液（ＣＳＦ）Ａ−βペプチドレベルが、単回及び複数回用量で健常ヒト対象において評価し、また薬物動態及び薬力学的変化を軽度から中等度のＡＤ患者においても２回の臨床試験で評価された（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２００９），１０（１０）、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７；３０（ｐｇｓ ３１７−３２５）、及びＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６（ｐｇｓ ６０２−６２４））。

【0013】

ＡＤ及びプラーク関連障害を治療するための試みにおいて、さらなるアプローチがとられている。脳におけるプラーク沈着の形成を低減させるための１つのそのようなアプローチは、ＢＡＣＥ活性の阻害、及びしたがって低減が関与する。Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）。例えば、以下のそれぞれは、ＡＤ及び他のβ−セクレターゼ媒介性障害の治療に有用なＢＡＣＥの阻害剤について記載している：ＰＣＴ公開第ＷＯ０７／０４９５３２号、同第ＷＯ１２／１４７７６３号、同第ＷＯ１２／１０７３７１号、同第ＷＯ１２／１６８１６４号、同第ＷＯ１２／１６８１７５号、同第ＷＯ１２／１５６２８４号、同第ＷＯ１１／０７０７８１号、同第ＷＯ１１／０２０８０６号、同第ＷＯ１１／０７００２９号、同第ＷＯ１１／０５８７６３号、同第ＷＯ１１／０７１１０９号、同第ＷＯ１１／０７１１３５号、同第ＷＯ１１／０６９９３４号、同第ＷＯ１２／１３９９９３号、同第ＷＯ１１／００９８９８号、同第ＷＯ２００８１３３２７３号、同第ＷＯ１３／１４２６１３号、同第ＷＯ１４／００１２２８号、米国第ＵＳ２００９０８２５６０号（国際公開第ＷＯ０７／０４９５３２号の米国均等物）、同第ＵＳ２０１００１６０２９０号（国際公開第ＷＯ０８／１３３２７３号の米国均等物）、同第ＵＳ２０１２０２３８５５７号、同第ＵＳ２０１２０２４５１５４号、同第ＵＳ２０１２０２４５１５７号、同第ＵＳ２０１２０２０２８０３号（国際公開第ＷＯ１２／１０７３７１号の米国均等物）、同第ＵＳ２０１２０２５８９６２号、同第ＵＳ２０１３００７２４７８号、及び欧州第ＥＰ０１９４２１０５号。例えば、米国第ＵＳ２０１２０２４５１５７号は、神経学的障害の治療のためのＢＡＣＥ阻害剤として、一般式：

【0014】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の「オキサジン誘導体」について記載しているが、一方で国際公開第ＷＯ２０１２１６８１６４号は、「ＢＡＣＥ１及び／またはＢＡＣＥ２阻害剤としてのハロゲン−アルキル−１，３−オキサジン」について記載しており、一般式：

【0015】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を開示している。

【0016】

リソソーム性アスパラギン酸プロテアーゼカテプシンＤ（ＣａｔＤ）は、真核生物において遍在的に発現される。ＣａｔＤ活性は、エンドサイトーシス、ファゴサイトーシス、またはオートファゴサイトーシスを介して送達されるエンドソーム及びその中のリソソーム区画内のタンパク質基質の酸依存性の広範または部分的なタンパク質分解を達成するために必須である。ＣａｔＤはまた、サイトゾル及び細胞外環境において小分子基質上で生理的ｐＨで作用する。マウス及びミバエＣａｔＤノックアウトモデルは、組織恒常性及び器官発達におけるＣａｔＤの複数の病態生理学的役割を強調した。

【0017】

タンパク質カテプシンＤの阻害は、望ましくない副作用に関係づけられている。例えば、カテプシンＤの阻害は、有害な網膜発達及び網膜萎縮に関連すると考えられている。具体的には、マウスにおいて、カテプシンＤが網膜光受容細胞の代謝維持に必須であること、及びその欠損が細胞のアポトーシスを誘発するが、ＩＮＬニューロンの喪失は小グリア細胞からの酸化窒素の放出によって媒介されることが見出された。しかしながら、全く同じマウスにおいて、カテプシンＢまたはＬ欠損マウスの網膜に萎縮性の変化が検出されなかったこともまた見出された。Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，Ｆｅｂ ２２（２）：１４６−１６１。さらに、カテプシンＤ（ＣａｔＤ）欠損の動物モデルは、集合的にバッテン病として知られる一群の小児神経変性疾患である、神経セロイドリポフスチン沈着症（ＮＣＬ）において観察されたものに類似の進行性かつ過酷な神経変性表現型によって特徴付けられる。アポトーシス促進性分子Ｂａｘの標的化された枯渇はアポトーシスマーカーを防止するが、ＣａｔＤ欠損によって誘発される神経細胞死及び神経変性は防止しないことが示されており、これは、マクロオートファジー−リソソーム分解経路における改変が、アポトーシスの不在下でＮＣＬ／バッテン病における神経細胞死を媒介し得ることを示唆する。Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００７，Ｓｅｐｔ−Ｏｃｔ；３（５）：４７４−４７６。最後に、ＣａｔＤ阻害の副作用は、２０１１年７月１日に刊行されたＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１１；６（７）：ｅ２１９０８に提示されるデータから明らかである。ＰＬｏＳ Ｏｎｅ文書の著者は、カテプシンＤのノックダウンが、ゼブラフィッシュにおいて、網膜色素上皮に影響を及ぼし、浮袋の個体発生を害し、早期死亡を引き起こすことを見出した。ゼブラフィッシュにおけるＣａｔＤノックダウンによって生じた主な表現型改変は、１．眼及び網膜色素上皮の異常発達、２．浮袋の欠如、３．皮膚の色素沈着過剰、４．成長の低減及び早期死亡であった。回復実験により、これらの表現型改変をもたらす成長過程におけるＣａｔＤの関与を確認した。

【0018】

さらに、そのような毒性の発見は、文献を考慮すると、ヒトＢａｃｅ媒介性アルツハイマー病の臨床試験の中止に関与した可能性がある。Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙは、ラット毒性研究が、より高い化合物用量を３カ月与えたことでラットの眼の色素上皮が損傷されたことを示した後、ＬＹ２８１１３７６の第１相臨床試験を中止した。網膜層は、内包物及び広範囲の損傷を有した。第１相投薬試験は中止され、眼の診断を受けた人々は、いかなる異常も示さなかった。（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｒｕｍ Ｎｅｗｓ，３−３１−２０１１ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｏｎ Ｍａｒｔｉｎ Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ＡＤ／ＰＤ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ３−２０１１ ｉｎ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）

【0019】

したがって、ＢＡＣＥの活性を調節し、かつそれに対する妥当な選択性を有するが、他のタンパク質もしくは生物学的経路の発現及び／もしくは機能への介在、またはその低減及び／もしくは直接的もしくは間接的阻害に起因する望ましくない副作用という問題を有さない、化合物を提供することが望ましい。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0020】

【特許文献1】米国特許第５，４４１，８７０号明細書

【特許文献2】米国特許第５，７１２，１３０号明細書

【特許文献3】米国特許第５，９４２，４００号明細書

【特許文献4】国際公開第２０００／０１７３６９号

【特許文献5】国際公開第２００７／０４９５３２号

【特許文献6】国際公開第２０１２／１４７７６３号

【特許文献7】国際公開第２０１２／１０７３７１号

【特許文献8】国際公開第２０１２／１６８１６４号

【特許文献9】国際公開第２０１２／１６８１７５号

【特許文献10】国際公開第２０１２／１５６２８４号

【特許文献11】国際公開第２０１１／０７０７８１号

【特許文献12】国際公開第２０１１／０２０８０６号

【特許文献13】国際公開第２０１１／０７００２９号

【特許文献14】国際公開第２０１１／０５８７６３号

【特許文献15】国際公開第２０１１／０７１１０９号

【特許文献16】国際公開第２０１１／０７１１３５号

【特許文献17】国際公開第２０１１／０６９９３４号

【特許文献18】国際公開第２０１２／１３９９９３号

【特許文献19】国際公開第２０１１／００９８９８号

【特許文献20】国際公開第２００８／１３３２７３号

【特許文献21】国際公開第２０１３／１４２６１３号

【特許文献22】国際公開第２０１４／００１２２８号

【特許文献23】米国特許出願公開第２００９／００８２５６０号明細書

【特許文献24】米国特許出願公開第２０１０／０１６０２９０号明細書

【特許文献25】米国特許出願公開第２０１２／０２３８５５７号明細書

【特許文献26】米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５４号明細書

【特許文献27】米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５７号明細書

【特許文献28】米国特許出願公開第２０１２／０２０２８０３号明細書

【特許文献29】米国特許出願公開第２０１２／０２５８９６２号明細書

【特許文献30】米国特許出願公開第２０１３／００７２４７８号明細書

【特許文献31】欧州特許出願公開第０１９４２１０５号明細書

【非特許文献】

【0021】

【非特許文献1】Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）

【非特許文献2】Ｊｏａｃｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，６：７−３４（１９９２）

【非特許文献3】Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，６：４８７（１９９１）

【非特許文献4】Ｓｅｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３２５−３２７（１９９２）

【非特許文献5】Ｃｉｔｒｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２５（２）：９２−９７（２００４）

【非特許文献6】Ｓｈａｎｋａｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ ２２，２００８）ｏｎｌｉｎｅ ｄｏｉ １０：１０３８ ｎｍ １７８２

【非特許文献7】Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７−５５４（１９９９）（ｐ５１０）

【非特許文献8】Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３：１−１９（１９９７）

【非特許文献9】Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｖａｓｓｅｒ，Ｒ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ２：２２，２００７

【非特許文献10】Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４：２３１−２３２（２００１）

【非特許文献11】Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２００９），１０（１０）

【非特許文献12】Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７；３０（ｐｇｓ ３１７−３２５）

【非特許文献13】Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６（ｐｇｓ ６０２−６２４）

【非特許文献14】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，Ｆｅｂ ２２（２）：１４６−１６１

【非特許文献15】Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００７，Ｓｅｐｔ−Ｏｃｔ；３（５）：４７４−４７６

【非特許文献16】ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１１；６（７）：ｅ２１９０８

【非特許文献17】Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｒｕｍ Ｎｅｗｓ，３−３１−２０１１ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｏｎ Ｍａｒｔｉｎ Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ＡＤ／ＰＤ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ３−２０１１ ｉｎ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ

【発明の概要】

【0022】

本発明は、βセクレターゼ活性の調節、及びＡＤの治療として有用な新しいクラスの化合物を提供する。具体的には、本発明の化合物は、Ａ−βペプチドの形成の制御または低減に有用であり、結果として、脳、ならびにＣＮＳの両方におけるβアミロイドプラークの形成の制御及び／または低減に有用である。この目的で、化合物は、ＡＤならびに他のβセクレターゼ及び／もしくはプラーク関連及び／もしくは媒介性障害の治療に有用である。例えば、本化合物は、ＡＤならびにβアミロイドペプチドの沈着もしくは蓄積及び脳でのプラークの形成を伴う他の疾患または状態の予防及び／または治療に有用である。

【0023】

本発明によって提供される化合物（その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む）は、一般に、式Ｉ

【0024】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

によって定義され、ここで、式ＩのＡ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^７のそれぞれは、以下に定義される。本発明はまた、式Ｉ及びその副次式の化合物を作製する手順、ならびにそのような手順において有用な中間体を提供する。

【0025】

本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物、及びβセクレターゼ媒介性疾患の治療におけるこれらの組成物の使用をさらに提供する。例として、及び一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の有効投薬量を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とともに含む、薬学的組成物を提供する。

【0026】

前述のものは、単に本発明のある特定の態様を要約するに過ぎず、いかなる手段によっても本発明を制限することを意図するものではなく、制限するとみなされるべきものでもない。本明細書に引用されるすべての特許及び他の刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【発明を実施するための形態】

【0027】

本発明の実施形態１において、一般に式Ｉによって定義される化合物（その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む）、

【0028】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａ^４は、ＣＲ^４またはＮであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６またはＮであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち２つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルであり、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルのＣ_１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルであり、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルのＣ_１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１−４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換され、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−４−アルキル、ＮＨＣ_１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４−アルキルであり、
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９、または−Ｓ−Ｒ^９であり、
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換されるが、
ただし、化合物が、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン、または
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミドでないことを条件とする、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0029】

実施形態２において、本発明は、Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３である、実施形態１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0030】

実施形態３において、本発明は、Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３である、実施形態１及び２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0031】

実施形態４において、本発明は、Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ_３である、実施形態１、２、及び３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0032】

実施形態５において、本発明は、Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれが、独立して、ＨまたはＦである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0033】

実施形態６において、本発明は、Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ_３であり、Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0034】

実施形態７において、本発明は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａ、及びＲ^ｂのそれぞれが、独立して、Ｈである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0035】

実施形態８において、本発明は、Ｒ^３が、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0036】

実施形態９において、本発明は、Ｒ^７が、−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^９もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９であるか、
またはＲ^７は、

【0037】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0038】

実施形態１０において、本発明は、
Ａ^４が、ＣＲ^４またはＮであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６またはＮであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＯＣＨＦ_２であり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＯＣＨＦ_２であり、
Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２、またはシクロプロピルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、実施例１及び９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0039】

実施形態１１において、本発明は、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２であり、
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、または

【0040】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0041】

実施形態１２において、本発明は、Ｒ^７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９である、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0042】

実施形態１３において、本発明は、Ｒ^７が、

【0043】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮである、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0044】

実施形態１４において、本発明は、
Ａ^４が、ＣＲ^４であり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６であり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^５及びＡ^８のうちの１つのみがＮであることを条件とし、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨ_３である、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0045】

本発明の実施形態１５において、本発明は、一般に式Ｉによって定義される化合物（その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む）、

【0046】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａ^４は、ＣＲ^４またはＮであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６またはＮであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１−４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換され、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−４−アルキル、ＮＨＣ_１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４−アルキルであり、
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９であるか、
またはＲ^７は、

【0047】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮであり、
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式環または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換されるが、
ただし、化合物が、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン、または
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミドでないことを条件とする、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0048】

実施形態１６において、本発明は、一般に式ＩＩによって定義され、

【0049】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ａ^４は、ＣＲ^４またはＮであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６またはＮであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち２つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルであり、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルのＣ_１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルであり、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルのＣ_１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１−４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換され、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−４−アルキル、ＮＨＣ_１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４−アルキルであり、
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９であるか、
またはＲ^７は、

【0050】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮであり、
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式環または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物（その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む）を提供する。

【0051】

実施形態１７において、本発明は、
Ａ^４が、ＣＲ^４またはＮであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６またはＮであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２、またはシクロプロピルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、実施形態１及び１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0052】

実施形態１８において、本発明は、
Ａ^４が、ＣＲ^４であり、
Ａ^５は、ＣＲ^５であり、
Ａ^６は、ＣＲ^６であり、
Ａ^８は、ＣＲ^８であり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨ_３であり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２であり、
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、または

【0053】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、またはＮである、実施形態１〜６、７、及び１６〜１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0054】

実施形態１９において、本発明は、Ｒ^７が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９である、実施形態１６〜１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0055】

実施形態２０において、本発明は、Ｒ^７が、

【0056】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮである、実施形態１６〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0057】

実施形態２１において、本発明は、Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ_３であり、Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦである、実施形態１６〜２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0058】

実施形態２２において、本発明は、式Ｉ−Ａを有し、

【0059】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ａ^４は、ＣＲ^４またはＮであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６またはＮであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルであり、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルのＣ_１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルであり、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルのＣ_１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１−４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換され、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ_３であり、
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、オキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態１〜１２のいずれか１つ記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0060】

実施形態２３において、本発明は、
Ａ^４が、ＣＲ^４であり、
Ａ^５は、ＣＲ^５であり、
Ａ^６は、ＣＲ^６であり、
Ａ^８は、ＣＲ^８であり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２Ｆであり、
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態１〜３、８〜２０、及び２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0061】

実施形態２４において、本発明は、
Ａ^４が、ＣＲ^４またはＮであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６またはＮであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ_３であるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａ、及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈであり、
Ｒ^３は、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２Ｆである、実施形態１〜１９及び２２〜２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0062】

実施形態２５において、本発明は、式ＩＩ−Ａを有し、

【0063】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ａ^４は、ＣＲ^４であり、Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ_３であり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであり、式中、Ｒ^８は、ＨまたはＦであるが、ただし、Ａ^５及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２であり、
Ｒ^９は、炭素原子から形成される完全不飽和の５もしくは６員単環式環または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、環は、独立して、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態１〜１２、１６〜１９、及び２２〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0064】

実施形態２６において、本発明は、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、及びＲ^２のそれぞれが、独立して、Ｈである、実施形態２５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0065】

実施形態２７において、本発明は、Ｒ^３が、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２である、実施形態２５及び２６のうちのいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0066】

実施形態２８において、本発明は、Ｒ^３が、ＣＨ_２ＦまたはＣＨＦ_２である、実施形態２５〜２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0067】

実施形態２９において、本発明は、Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｆである、実施形態２５〜２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0068】

実施形態３０において、本発明は、Ｒ^３が、ＣＨＦ_２である、実施形態２５〜２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0069】

実施形態３１において、本発明は、Ａ^４が、ＣＦまたはＣＣｌであり、
Ａ^５は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＨ_３、またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＨである、実施形態２５〜３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0070】

実施形態３２において、本発明は、Ａ^４が、ＣＦであり、
Ａ^５は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＨである、実施形態２５〜３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0071】

実施形態３３において、本発明は、Ａ^４が、ＣＣｌであり、
Ａ^５は、ＣＨまたはＣＦであり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＨである、実施形態２５〜３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0072】

実施形態３４において、本発明は、
Ｒ^９が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、環は、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態２５〜３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0073】

実施形態３５において、本発明は、Ｒ^９が、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、この環は、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態２５〜３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0074】

実施形態３６において、本発明は、Ｒ^９が、

【0075】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシル、またはＣ_１−６チオアルコキシルであり、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシル、及びＣ_１−６チオアルコキシルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態２５〜３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0076】

実施形態３７において、本発明は、Ｒ^３が、ＣＨＦ_２であり、Ｒ^９は、

【0077】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態２５〜３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0078】

実施形態３８において、本発明は、Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｆであり、Ｒ^９は、

【0079】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態２５〜３６にいずれか１つに記載される化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0080】

実施形態３９において、本発明は、Ｒ^３が、ＣＨＦ_２であり、Ｒ^９は、

【0081】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態２５〜３６のいずれか１つに記載される化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0082】

実施形態４０において、本発明は、Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｆであり、Ｒ^９は、

【0083】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態２５〜３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0084】

実施形態４１において、本発明は、式ＩＩ−Ｂを有し、

【0085】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ａ^４は、ＣＲ^４であり、Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ_３であり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであり、Ｒ^８は、ＨまたはＦであるが、
ただし、Ａ^５及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２であり、
Ｒ^９は、炭素原子から形成される完全不飽和の５もしくは６員単環式環または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、環は、独立して、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮである、実施形態１〜１１、１３〜１８、及び２０〜２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0086】

実施形態４２において、本発明は、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、及びＲ^２のそれぞれが、独立して、Ｈである、実施形態４０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0087】

実施形態４３において、本発明は、Ｒ^３が、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２である、実施形態４１及び４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0088】

実施形態４４において、本発明は、Ｒ^３がＣＨ_２ＦまたはＣＨＦ_２である、実施形態４１〜４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0089】

実施形態４５において、本発明は、Ｒ^３がＣＨ_２Ｆである、実施形態４１〜４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0090】

実施形態４６において、本発明は、Ｒ^３がＣＨＦ_２である、実施形態４１〜４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0091】

実施形態４７において、本発明は、Ａ^４が、ＣＦまたはＣＣｌであり、
Ａ^５は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＨ_３、またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＨである、実施形態４１〜４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0092】

実施形態４８において、本発明は、Ａ^４が、ＣＦであり、
Ａ^５は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＨである、実施形態４１〜４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0093】

実施形態４９において、本発明は、Ａ^４が、ＣＣｌであり、
Ａ^５は、ＣＨまたはＣＦであり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＨである、実施形態４１〜４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0094】

実施形態５０において、本発明は、

【0095】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

が、

【0096】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態４１〜４９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0097】

実施形態５１において、本発明は、一般に式ＩＩＩによって定義され、

【0098】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ａ^４は、ＣＲ^４またはＮであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６またはＮであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち２つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２であり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ_３であり、
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９であるか、または
Ｒ^７は、

【0099】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮであり、
Ｒ^９は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、環は、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物（その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む）を提供する。

【0100】

実施形態５２において、本発明は、一般に式ＩＩＩ−Ａによって定義され、

【0101】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ａ^４は、ＣＲ^４であり、Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ_３であり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであり、式中、Ｒ^８は、ＨまたはＦであるが、ただし、Ａ^５及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２であり、
Ｒ^９は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、環は、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態５１に記載の化合物（その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む）を提供する。

【0102】

実施形態５３において、本発明は、Ｒ^９が、

【0103】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシル、またはＣ_１−６チオアルコキシルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシル、及びＣ_１−６チオアルコキシルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で置換される、実施形態５１〜５２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0104】

実施形態５４において、本発明は、Ｒ^３が、ＣＨＦ_２であり、Ｒ^９は、

【0105】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0106】

実施形態５５において、本発明は、Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｆであり、Ｒ^９は、

【0107】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0108】

実施形態５６において、本発明は、Ｒ^３が、ＣＨＦ_２であり、Ｒ^９は、

【0109】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0110】

実施形態５７において、本発明は、Ｒ^３が、ＣＨ_２Ｆであり、Ｒ^９は、

【0111】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0112】

実施形態５８において、本発明は、一般に式ＩＩＩ−Ｂによって定義され、

【0113】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ａ^４は、ＣＲ^４であり、Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ_３であり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであり、式中、Ｒ^８は、ＨまたはＦであるが、ただし、Ａ^５及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２であり、

【0114】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【0115】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物（その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む）を提供する。

【0116】

実施形態５９において、本発明は、式ＩＩＩ−Ａ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、

【0117】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ａ^４は、ＣＦであり、
Ａ^５は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＨであり、
Ａ^８は、ＣＨまたはＮであるが、ただし、Ａ^５及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈであり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２であり、
Ｗは、ＣＲ^１０またはＮであり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ，メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。

【0118】

実施形態６０において、本発明は、式ＩＩＩ−Ａ−２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、

【0119】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ａ^４は、ＣＦまたはＣＣｌであり、
Ａ^５は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮであり、
Ａ^８は、ＣＨまたはＮであるが、ただし、Ａ^５及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２であり、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。

【0120】

実施形態６１において、本発明は、Ｒ^３がＣＨＦ_２である、実施形態５９〜６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0121】

実施形態６２において、本発明は、Ｒ^３がＣＨ_２Ｆである、実施形態５９〜６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0122】

実施形態６３において、本発明は、ＷがＣＨである、実施形態５９〜６２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0123】

実施形態６４において、本発明は、ＷがＮである、実施形態５９〜６２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0124】

実施形態６５において、本発明は、各Ｒ^１０が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態５９〜６４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0125】

実施形態６６において、本発明は、各Ｒ^１０が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、−ＯＣＨＦ_２、または−ＯＣＨ_３である、実施形態５９〜６５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0126】

実施形態６７において、本発明は、Ａ^８がＣＨである、実施形態５９〜６６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0127】

実施形態６８において、本発明は、Ａ^５が、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮである、実施形態５９〜６７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0128】

実施形態６８において、本発明は、Ａ^５が、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ_３、またはＮである、実施形態５９〜６７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0129】

実施形態６８において、本発明は、Ａ^５がＣＨまたはＮである、実施形態５９〜６７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0130】

実施形態６９において、本発明は、式ＩＩＩ−Ａ−３の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、

【0131】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ａ^５は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮであり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨＦ_２であり、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。

【0132】

実施形態７０において、本発明は、Ｒ^３がＣＨＦ_２である、実施形態６９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0133】

実施形態７１において、本発明は、Ｒ^３がＣＨ_２Ｆである、実施形態６９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0134】

実施形態７２において、本発明は、ＷがＣＨである、実施形態６９〜７１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0135】

実施形態７３において、本発明は、ＷがＮである、実施形態６９〜７１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0136】

実施形態７４において、本発明は、各Ｒ^１０が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ_１−２アルコキシルであり、ここで、Ｃ_１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態６９〜７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0137】

実施形態７５において、本発明は、各Ｒ^１０が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、−ＯＣＨＦ_２、または−ＯＣＨ_３である、実施形態６９〜７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0138】

実施形態７７において、本発明は、Ａ^５が、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ_３、またはＮである、実施形態６９〜７６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0139】

実施形態７８において、本発明は、Ａ^５が、ＣＨ、ＣＦ、またはＮである、実施形態６９〜７７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0140】

実施形態７９において、本発明は、Ａ^５がＣＨまたはＮである、実施形態６９〜７８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0141】

実施形態８０において、本発明は、Ａ^５がＣＨである、実施形態６９〜７９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0142】

実施形態８１において、本発明は、Ａ^５がＮである、実施形態６９〜７９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0143】

同様に、本発明は、それぞれ、以下に記載される、副次式ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ、及びＩＩＩ−Ｆの化合物を、

【0144】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

本明細書に記載される実施形態Ａ、Ａ−１からＡ−４、Ｂ、Ｂ−１からＢ−１０、Ｃ、Ｃ−１からＣ−１０、Ｄ、Ｄ−１からＤ−４、Ｅ、Ｅ−１からＥ−４、Ｆ、Ｆ−１からＦ−４、Ｇ、Ｇ−１からＧ−４、Ｈ、Ｈ−１からＨ−４、Ｉ、Ｉ−１からＩ−９、Ｊ、Ｊ−１からＪ−８、Ｋ、Ｋ−１からＫ−２、Ｌ、Ｍ、Ｎ−１からＮ−２、Ｏ−１からＯ−２、Ｐ−１からＰ−２、Ｑ、及びＱ−１からＱ−２に記載されるものを含む、前述または後述の実施形態のいずれかとともに含む。

【0145】

本発明は、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ、ならびにその副次式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、及びＩＩＩ−ＡからＩＩＩ−Ｆの種々の異なる実施形態が、以下に記載されるように、該当する場合、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｖ、及びＷという個々の変数に関する以下の実施形態を含み得ることを企図する。したがって、個々の変数Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｖ、及びＷに関するこれらの実施形態は、「他の（前述または後述の）実施形態のいずれかとともに」適用されて、本明細書に文字通りまたは全く同じようには記載されていない一般式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ、ならびにそのそれぞれの副次式の様々な実施形態を作出し得る。より具体的には、「前述または後述の実施形態のいずれかとともに」という表現は、それらが、一般式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ、ならびに副次式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、及びＩ−Ｃ、ならびにＩＩＩ−ＡからＩＩＩ−Ｆ（これらもまた本明細書に記載される）に適用されるとき、本明細書に記載される実施形態Ａ、Ａ−１からＡ−４、Ｂ、Ｂ−１からＢ１０、Ｃ、Ｃ−１からＣ−１０、Ｄ、Ｄ−１からＤ−４、Ｅ、Ｅ−１からＥ−４、Ｆ、Ｆ−１からＦ−４、Ｇ、Ｇ−１からＧ−４、Ｈ、Ｈ−１からＨ−４、Ｉ、Ｉ−１からＩ−９、Ｊ、Ｊ−１からＪ−９、Ｋ、Ｋ−１からＫ−２、Ｌ、Ｍ、Ｎ−１からＮ−２、Ｏ−１からＯ−２、Ｐ−１からＰ−２、Ｑ、及びＱ−１からＱ−２を含む。

【0146】

別の実施形態Ａにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルであり、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルのＣ_１−６−アルキル部分が、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。

【0147】

別の実施形態Ａ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＯＣＨＦ_２である、化合物を含む。

【0148】

別の実施形態Ａ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２Ｆである、化合物を含む。

【0149】

別の実施形態Ａ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^１がＨまたはＦである、化合物を含む。

【0150】

別の実施形態Ａ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^１がＨである、化合物を含む。

【0151】

別の実施形態Ｂにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルであり、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルＣ_１−６−のアルキル部分が、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。

【0152】

別の実施形態Ｂ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−３−アルキル、−ＯＣ_１−３−アルキルであり、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１−３−アルキル及び−ＯＣ_１−３−アルキルのＣ_１−３−アルキル部分は、Ｆの１〜４個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。

【0153】

別の実施形態Ｂ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＯＣＨＦ_２である、化合物を含む。

【0154】

別の実施形態Ｂ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２ＯＣＦ_３である、化合物を含む。

【0155】

別の実施形態Ｂ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２Ｆである、化合物を含む。

【0156】

別の実施形態Ｂ−５において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２Ｆである、化合物を含む。

【0157】

別の実施形態Ｂ−６において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ_３である、化合物を含む。

【0158】

別の実施形態Ｂ−７において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^１がＨまたはＦである化合物を含む。

【0159】

別の実施形態Ｂ−８において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^１がＨである化合物を含む。

【0160】

別の実施形態Ｂ−９において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^１がＦである化合物を含む。

【0161】

別の実施形態Ｂ−１０において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^１がＣＦ_３である化合物を含む。

【0162】

別の実施形態Ｃにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^２ が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルであり、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１−６−アルキル、−ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−６−アルキル、−ＮＨＣ_１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキルのＣ_１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。

【0163】

別の実施形態Ｃ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１−３−アルキル、−ＯＣ_１−３−アルキルであり、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１−３−アルキル及び−ＯＣ_１−３−アルキルのＣ_１−３−アルキル部分は、Ｆの１〜４個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。

【0164】

別の実施形態Ｃ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＯＣＨＦ_２である、化合物を含む。

【0165】

別の実施形態Ｃ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^２ が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２ＯＣＦ_３である、化合物を含む。

【0166】

別の実施形態Ｃ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２Ｆである、化合物を含む。

【0167】

別の実施形態Ｃ−５において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２Ｆである、化合物を含む。

【0168】

別の実施形態Ｃ−６において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ_３である、化合物を含む。

【0169】

別の実施形態Ｃ−７において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^２が、ＨまたはＦである、化合物を含む。

【0170】

別の実施形態Ｃ−８において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^２がＨである化合物を含む。

【0171】

別の実施形態Ｃ−９において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^２がＦである化合物を含む。

【0172】

別の実施形態Ｃ−１０において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^２がＣＦ_３である化合物を含む。

【0173】

別の実施形態Ｄにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^３が、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１−４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換される、化合物を含む。

【0174】

別の実施形態Ｄ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^３が、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２、またはシクロプロピルであり、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換される、化合物を含む。

【0175】

別の実施形態Ｄ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^３が、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＦ_２Ｈ、またはシクロプロピルであり、Ｃ_１−４アルキル及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜２個のＦ原子で任意に置換される、化合物を含む。

【0176】

別の実施形態Ｄ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^３が、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２Ｆである、化合物を含む。

【0177】

別の実施形態Ｄ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^３が、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２Ｆである、化合物を含む。

【0178】

別の実施形態Ｅにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^４がＣＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−４−アルキル、ＮＨＣ_１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４−アルキルである、化合物を含む。

【0179】

別の実施形態Ｅ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^４がＣＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、化合物を含む。

【0180】

別の実施形態Ｅ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^４がＣＲ^４であり、式中、Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨ_３である、化合物を含む。

【0181】

別の実施形態Ｅ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^４がＣＲ^４であり、式中、Ｒ^４が、ＨまたはＦである、化合物を含む。

【0182】

別の実施形態Ｅ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^４がＮである化合物を含む。

【0183】

別の実施形態Ｆにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^５がＣＲ^５であり、式中、Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−４−アルキル、ＮＨＣ_１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４−アルキルである、化合物を含む。

【0184】

別の実施形態Ｆ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^５がＣＲ^５であり、式中、Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、化合物を含む。

【0185】

別の実施形態Ｆ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^５がＣＲ^５であり、式中、Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨ_３である、化合物を含む。

【0186】

別の実施形態Ｆ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^５がＣＲ^５であり、式中、Ｒ^５は、ＨまたはＦである、化合物を含む。

【0187】

別の実施形態Ｆ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^５がＮである化合物を含む。

【0188】

別の実施形態Ｇにおいて、，本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^６がＣＲ^６であり、式中、Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−４−アルキル、ＮＨＣ_１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４−アルキルである、化合物を含む。

【0189】

別の実施形態Ｇ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^６がＣＲ^６であり、式中、Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、化合物を含む。

【0190】

別の実施形態Ｇ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^６がＣＲ^６であり、式中、Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨ_３である、化合物を含む。

【0191】

別の実施形態Ｇ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^６がＣＲ^６であり、式中、Ｒ^６は、ＨまたはＦである、化合物を含む。

【0192】

別の実施形態Ｇ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^６がＮである化合物を含む。

【0193】

別の実施形態Ｈにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^８がＣＲ^８であり、式中、Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１−４−アルキル、ＮＨＣ_１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４−アルキルである、化合物を含む。

【0194】

別の実施形態Ｈ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^８がＣＲ^８であり、式中、Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、化合物を含む。

【0195】

別の実施形態Ｈ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^８がＣＲ^８であり、式中、Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨ_３である、化合物を含む。

【0196】

別の実施形態Ｈ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^８がＣＲ^８であり、式中、Ｒ^８は、ＨまたはＦである、化合物を含む。

【0197】

別の実施形態Ｈ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^８がＮである化合物を含む。

【0198】

別の実施形態Ｉにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち２つを超えてＮとなることはない化合物を含む。

【0199】

別の実施形態Ｉ−１において、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、本発明は、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはない化合物を含む。

【0200】

別の実施形態Ｉ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５またはＮであり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８である、化合物を含む。

【0201】

別の実施形態において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^４がＣＲ^４またはＮであり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８である、化合物を含む。

【0202】

別の実施形態Ｉ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^４がＮであり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８である、化合物を含む。

【0203】

別の実施形態Ｉ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＮであり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８である、化合物を含む。

【0204】

別の実施形態Ｉ−５において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＮであり、Ａ^８がＣＲ^８である、化合物を含む。

【0205】

別の実施形態Ｉ−６において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ^４がＣＲ^５であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＮである、化合物を含む。

【0206】

別の実施形態Ｉ−７において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、
Ａ^４は、ＣＲ^４またはＮであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６またはＮであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＯＣＨＦ_２であり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＯＣＨＦ_２であり、
Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２、またはシクロプロピルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、化合物を含む。

【0207】

別の実施形態Ｉ−８において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、
Ａ^４は、ＣＲ^４であり、
Ａ^５は、ＣＲ^５であり、
Ａ^６は、ＣＲ^６であり、
Ａ^８は、ＣＲ^８であり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、またはＣＨ_３である、化合物を含む。

【0208】

別の実施形態Ｉ−９において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、Ａ^４は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ａ^５は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ａ^６は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ａ^８は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうちの１つはＮである、化合物を含む。

【0209】

別の実施形態Ｊにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｓ−Ｒ^９であるか、またはＲ^７は、

【0210】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮである、化合物を含む。

【0211】

別の実施形態Ｊ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、または

【0212】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮである、化合物を含む。

【0213】

別の実施形態Ｊ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、または

【0214】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、またはＮである、化合物を含む。

【0215】

別の実施形態Ｊ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９である、化合物を含む。

【0216】

別の実施形態Ｊ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９である、化合物を含む。

【0217】

別の実施形態Ｊ−５において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^７が、

【0218】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮである、化合物を含む。

【0219】

別の実施形態Ｊ−６において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^７が、

【0220】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮである、化合物を含む。

【0221】

別の実施形態Ｊ−７において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^７が−ＮＨ−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９、または−Ｓ−Ｒ^９である、化合物を含む。

【0222】

別の実施形態Ｊ−８において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^７が、−Ｏ−Ｒ^９または−Ｓ−Ｒ^９である、化合物を含む。

【0223】

別の実施形態Ｊ−９において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^７が、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９、または−Ｓ−Ｒ^９であり、Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式環または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。

【0224】

別の実施形態Ｋにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^９が、アセチル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。

【0225】

別の実施形態Ｋ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ^９が、独立して、アセチル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される環であり、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。

【0226】

別の実施形態Ｋ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、各Ｒ^９が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、環は、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。

【0227】

別の実施形態Ｋ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ、ならびにその任意の副次式の化合物を含み、ここで、Ｒ^９は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、及びピロリルからなる群から選択される環であり、環は、独立して、Ｒ^１０の１〜３個の置換基で任意に置換され、各Ｒ^１０は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、またはオキセタン−３イルである。

【0228】

別の実施形態Ｌにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、またはＩＩによって定義される化合物、ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体、及び薬学的に許容される塩であって、
Ａ^４が、ＣＲ^４またはＮであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６またはＮであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２、またはシクロプロピルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、化合物、ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体、及び薬学的に許容される塩を提供する。

【0229】

別の実施形態Ｍにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ及びＩＩによって定義される化合物、ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体、及び薬学的に許容される塩であって、
Ｒ^７が、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、または

【0230】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｖは、ＮＲ^１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ_３、またはＮである、化合物、ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体、及び薬学的に許容される塩を提供する。

【0231】

別の実施形態Ｎ−１において、本発明は、Ａ^４が、ＣＲ^４であり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６であり、
Ａ^８は、ＣＲ^８であり、式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２Ｆであり、
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、式Ｉ−Ａの化合物を含む。

【0232】

別の実施形態Ｎ−２において、本発明は、Ａ^４が、ＣＲ^４であり、
Ａ^５は、ＣＲ^５であり、
Ａ^６は、ＣＲ^６であり、
Ａ^８は、ＣＲ^８であり、式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、またはＯＣＨ_３であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^３は、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２Ｆであり、
Ｒ^９は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、及びピロリルから選択される環であり、この環は、独立して、Ｒ^１０の１〜３個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、式Ｉ−Ａの化合物を含む。

【0233】

別の実施形態Ｏ−１において、本発明は、式Ｉ−Ｂに関して前述または後述の実施形態のうちのいずれかとともに、
Ａ^４が、ＣＲ^４であり、
Ａ^５は、ＣＲ^５であり、
Ａ^６は、ＣＲ^６であり、
Ａ^８は、ＣＲ^８であり、式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２Ｆである、式Ｉ−Ｂの化合物を含む。

【0234】

別の実施形態Ｏ−２において、本発明は、式Ｉ−Ｂに関して前述または後述の実施形態のうちのいずれかとともに、Ａ^４が、ＣＲ^４またはＮであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６またはＮであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであり、式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ^３は、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２Ｆである、式Ｉ−Ｂの化合物を含む。

【0235】

別の実施形態Ｐ−１において、本発明は、式Ｉ−Ｃに関して前述または後述の実施形態のうちのいずれかとともに、Ａ^４が、ＣＲ^４であり、
Ａ^５は、ＣＲ^５であり、
Ａ^６は、ＣＲ^６であり、
Ａ^８は、ＣＲ^８であり、式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^３は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２Ｆである、式Ｉ−Ｃの化合物を含む。

【0236】

別の実施形態Ｐ−２において、本発明は、式Ｉ−Ｃに関して前述または後述の実施形態のうちのいずれかとともに、Ａ^４が、ＣＲ^４またはＮであり、
Ａ^５は、ＣＲ^５またはＮであり、
Ａ^６は、ＣＲ^６またはＮであり、
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであり、式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであるが、
ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ_３であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ^３は、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２Ｈ、またはＣＨ_２Ｆである、式Ｉ−Ｃの化合物を含む。

【0237】

別の実施形態において、本発明は、本明細書に教示及び記載される、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ、ならびにそれらの副次式の化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を提供する。

【0238】

別の実施形態において、本発明は、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド及びＮ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミドのラセミ混合物、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン、ならびに
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミンから選択される、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩ、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0239】

本発明を代表するさらなる包括的及び具体的な化合物には、

【0240】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0241】

実施形態８２において、本発明は、
Ｎ−（３−（［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（メトキシメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ）］−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ）］−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド化合物、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−（オキサゾル−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（オキサゾル−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（オキサゾル−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ）］−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ））−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピリミジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノ−３−（メトキシメチル）ピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−フルオロピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−シアノ−３−メトキシピコリンアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。

【0242】

実施形態８３において、本発明は、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−（オキサゾル−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノ−３−（メトキシメチル）ピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−シアノ−３−メトキシピコリンアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。

【0243】

実施形態８４において、本発明は、

【0244】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。

【0245】

実施形態８５において、本発明は、実施形態８２〜８４に記載の各個別の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。

【0246】

例えば、実施形態８６において、本発明は、

【0247】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。

【0248】

実施形態８７において、本発明は、

【0249】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0250】

実施形態８８において、本発明は、

【0251】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0252】

実施形態８９において、本発明は、

【0253】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0254】

実施形態９０において、本発明は、

【0255】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0256】

実施形態９１において、本発明は、

【0257】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0258】

実施形態９２において、本発明は、

【0259】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0260】

実施形態９３において、本発明は、

【0261】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0262】

実施形態９４において、本発明は、

【0263】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0264】

実施形態９５において、本発明は、

【0265】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0266】

実施形態９６において、本発明は、

【0267】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0268】

実施形態９７において、本発明は、

【0269】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0270】

実施形態９８において、本発明は、

【0271】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0272】

実施形態９９において、本発明は、

【0273】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0274】

実施形態１００において、本発明は、

【0275】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0276】

実施形態１０１において、本発明は、

【0277】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0278】

実施形態１０２において、本発明は、

【0279】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0280】

実施形態１０３において、本発明は、

【0281】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0282】

実施形態１０４において、本発明は、

【0283】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0284】

実施形態１０５において、本発明は、

【0285】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0286】

実施形態１０６において、本発明は、

【0287】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0288】

実施形態１０７において、本発明は、

【0289】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。

【0290】

本明細書に上述の構造において、１，３−オキサジン頭部基の「Ｎ」は、−ＮＨ_２（アミノ基）であることが意図され、原子を伴わずに終了する線は−ＣＨ_３基であることが当業者には理解される。

【0291】

別の実施形態において、本発明は、本明細書に例証される式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、及びＩ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩ−Ａの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、この化合物が、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン、または
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミドでないことを条件とする。

【0292】

式Ｉの化合物の種々のＲ基に関して本明細書に記載される可能性のある実施形態のすべては、必要に応じて、式ＩＩ及びＩＩＩ、ならびにそれらの任意の副次式に適用され得る。

【0293】

別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される例示的な化合物のそれぞれ、及びその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、誘導体、またはプロドラッグ、ならびに中間体を提供する。

【0294】

別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される例示的な化合物、及びそのそれぞれの薬学的に許容される塩形態を提供する。

【0295】

本発明には、以下の化合物は含まれない：
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン、及び
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド。

【0296】

定義
以下の定義は、本発明の境界及び限界を理解することを助けるものである。

【0297】

「含む」という用語は、無制限であること、すなわち、すべてを包含し、制限的でないことを意味する。それは、本明細書において「有する」と同義で使用され得る。含むとは、表記または引用される構成要素または要素のすべてを含むが、任意の他の構成要素または要素を除外しないことを意図する。

【0298】

「Ｃ_α−βアルキル」という用語は、単独または「ハロアルキル」及び「アルキルアミノ」等の他の用語内で使用されるとき、αからβの数の炭素原子を有する（Ｃ_１−Ｃ_１０、Ｃ_１−Ｃ_６、またはＣ_１−Ｃ_４等）直鎖または分枝鎖基を含む。別途指定されない限り、「アルキル」基の１つ以上の炭素原子は、シクロアルキル部分等で置換され得る。「アルキル」基の例としては、メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピルブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が挙げられる。

【0299】

「Ｃ_α−βアルケニル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、αからβの範囲でいくつかの炭素原子を有する部分に、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を含む。アルケニル基には、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基、例えば、２から約４個の炭素原子を有する基が含まれる。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、及び４−メチルブテニルが挙げられるがこれらに限定されない。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、当業者によって理解されるように、「シス」及び「トランス」配置、または代替として「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基を含む。

【0300】

「Ｃ_α−βアルキニル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、αからβの範囲でいくつかの炭素原子を有する部分に、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指す。アルキニル基の例としては、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基、例えば、２から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基が挙げられる。そのような基の例には、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニル等が挙げられるがこれらに限定されない。

【0301】

「Ｃ_α−β−アルキル」、「Ｃ_α−β−アルケニル」、及び「Ｃ_α−β−アルキニル」は、「該Ｃ_α−β−アルキル、Ｃ_α−β−アルケニル、またはＣ_２α−β−アルキニルの１、２、または３個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、及びＮから選択されるヘテロ原子と任意に置き換えられる」等の他の用語とともに使用されるとき、炭素原子のうちの１つ以上がヘテロ原子と置き換えられ得る直鎖または分枝鎖基を含む。そのような「アルキル」基の例としては、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＮＨ−ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−Ｓ−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３等が挙げられる。したがって、そのような基には、−ＯＲ^７（式中、Ｒ^７はＣ_α−β−アルキルとして定義され得る）に包含される基もまた含まれる。そのような「アルケニル」基の例には、−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３等が挙げられる。当業者によって理解されるように、類似の例が、そのような「アルキニル」基にも存在する。

【0302】

「Ｃ_α−βアルコキシル」または「−ＯＣ_α−βアルキル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、それぞれがαからβの数の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_１０等）を有する直鎖または分枝鎖の酸素含有アルキル基を含む。「アルコキシ」及び「アルコキシル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、それぞれがアルキル及び１つ以上の炭素原子の置換アルキル部分を有する直鎖または分枝鎖の酸素含有基を含む。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、及びネオペントキシが挙げられる。アルコキシ基は、フルオロ、クロロ、ブロモ等の１つ以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基または他の置換を提供し得る。そのような基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、及びフルオロプロポキシが挙げられる。

【0303】

「アリール」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、１、２、またはさらには３つの環を含有する炭素環式芳香族部分を意味し、ここで、そのような環は、縮合様式で一緒に結合され得る。「アリール」多環系の各環は、必ずしも芳香族ではなく、芳香環に縮合される環は、部分的または完全不飽和であり得、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。したがって、「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンザフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニル等の芳香族基を含む。「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、及び低級アルキルアミノ等を含む１から５個の置換基等で置換され得る。−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。

【0304】

本明細書に「炭素環式」とも称される「Ｃ_α−β−シクロアルキル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、αからβの範囲でいくつかの炭素原子を有する部分または完全飽和の環基を指す。「シクロアルキル」は、１つ（「単環式」）、２つ（「二環式」）、またはさらには３つ（「三環式」）の環を含有し得、ここで、そのような環は、縮合様式で一緒に結合され、それぞれが炭素原子から形成され得る。飽和炭素環式基の例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、及びシクロヘキサン等の飽和３から６員単環式基が挙げられる。シクロアルキルは、本明細書に記載されるように、置換されてもよい。

【0305】

「環」及び「環系」という用語は、指定された数の原子を含む環を指し、この原子は炭素であるか、または示される場合、窒素、酸素、もしくは硫黄等のヘテロ原子である。「単環式環系」または「二環式環系」等、原子の数が指定されていない場合、原子の数は、単環式では３〜８個であり、二環式では６〜１２個である。環自体、ならびにその上の任意の置換基は、安定な化合物の形成を可能にする任意の原子で結合し得る。「非芳香族」環または環系という用語は、二環式または三環式環系の少なくとも１つであるが、必ずしもすべてではない環が、非芳香族であるという事実を指す。

【0306】

各個別の環に関して「部分もしくは完全飽和または不飽和」及び「飽和または部分もしくは完全不飽和」という用語は、環を、完全芳香族（完全不飽和）、部分芳香族（もしくは部分飽和）、または完全飽和（中に二重もしくは三重結合を含有しない）のいずれかとして示す。そのように指定されない場合、環系（二環式または三環式の場合）の各環（単環式）が、完全芳香族、部分芳香族、または完全飽和のいずれかであり得、最大５個の置換基で任意に置換され得ることが企図される。これには、炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリール環が含まれる。

【0307】

「ハロ」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子等のハロゲンを意味する。

【0308】

「ハロアルキル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、アルキル炭素原子のうちのいずれか１つ以上が、上に定義されるようにハロで置換される、基を含む。例えば、この用語には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル基、例えばパーハロアルキルが含まれる。モノハロアルキル基は、例えば、基内にヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子のいずれかを有し得る。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロゲン原子、または異なるハロゲン基の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられる。「パーフルオロアルキル」は、本明細書に使用されるとき、すべての水素原子がフルオロ原子と置き換えられているアルキル基を指す。例には、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。

【0309】

「ヘテロアリール」という用語は、単独または組み合わせてのいずれかで本明細書に使用されるとき、炭素原子から形成され、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、完全不飽和（芳香族）環部分を意味する。環部分または環系は、１つ（「単環式」）、２つ（「二環式」）、またはさらには３つ（「三環式」）の環を含有し得、ここで、そのような環は、縮合様式で一緒に結合される。「ヘテロアリール」環系の各環は、必ずしも芳香族ではなく、そこ（ヘテロ芳香族環）に縮合される環は、部分または完全飽和であり得、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含み得る。「ヘテロアリール」という用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｓ−の環員を有する環を含まない。

【0310】

不飽和ヘテロアリール基の例には、１から４個の窒素原子を含有する不飽和５から６員複素単環式基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］、及びテトラゾールを含む；１から４個の窒素原子を含有する不飽和７から１０員ヘテロ二環式基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザ−キナゾリニル等を含む；酸素原子を含有する不飽和５から６員複素単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリル等；硫黄原子を含有する不飽和５から６員複素単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニル等；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含有する不飽和５から６員複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含有する不飽和５から６員複素単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。

【0311】

「複素環」または「複素環式」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、１つ、２つ、またはさらには３つの環を含有する部分または完全飽和環部分を意味し、ここで、そのような環は、縮合様式で一緒に結合し、炭素原子から形成され、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。飽和複素環式基の例には、１から４個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含有する飽和３から６員複素単環式基［例えば、モルホリニル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含有する飽和３から６員複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分飽和複素環式基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、及びジヒドロチアゾリルが挙げられる。

【0312】

「複素環」という用語はまた、複素環式基がアリール基と縮合した基：１から５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンザオキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに１から２個の酸素原子及び硫黄原子を含有する飽和部分不飽和及び不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、及びジヒドロベンゾフリル］を包含する。複素環式基の例には、５から１０員縮合または非縮合基が挙げられる。

【0313】

部分飽和及び完全飽和複素環の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾル−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、及びジヒドロチアゾリル等が挙げられる。

【0314】

「３〜８員単環式または６〜１２員二環式環系であり、該環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、該環系は、任意に置換される」という用語は、指定された数の原子を含む３、４、５、６、７、もしくは８原子員または６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２原子員の二環式環系の単一の環を指し、この原子は、炭素であるか、または示される場合、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、もしくは硫黄（Ｓ）等のヘテロ原子である。「単環式環系」または「二環式環系」等、原子の数が指定されていない場合、原子の数は、単環式では３〜８個であり、二環式では６〜１２個である。環または環系は、安定な化合物の形成を可能にする任意の原子で結合される、置換基をその上に含有し得る。二環式環は、縮合環系、ならびにスピロ縮合環を含むことを意図する。この語句は、炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリール環を包含する。

【0315】

「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が独立して１つのアルキル基と置換される、「Ｎ−アルキルアミノ」を含む。好ましいアルキルアミノ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ基」である。１から３個の炭素原子を有する低級アルキル基がさらにより好ましい。そのような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ−メチルアミノ、及びＮ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ等が挙げられる。

【0316】

「ジアルキルアミノ」という用語は、アミノ基が、独立して、２つのアルキル基で置換される、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を含む。好ましいアルキルアミノ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ基」である。１から３個の炭素原子を有する低級アルキル基がさらにより好ましい。そのような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等が挙げられる。

【0317】

「カルボニル」という用語は、単独か、または「アミノカルボニル」等の他の用語とともに使用されるかに関わらず、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。「カルボニル」はまた、「オキソ」という用語と同義で本明細書に使用される。

【0318】

「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、二価硫黄原子に結合した１から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基を含有する基を含む。「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」の例は、メチルチオ、（ＣＨ_３Ｓ−）である。

【0319】

「式Ｉ」という用語は、式ＩＩ及びＩＩＩ等、任意の副次式を含む。式ＩＩ及びＩＩＩも、記載される場合、それらが副次式を含むという点で、同様である。

【0320】

本発明はまた、本発明の化合物の互変異性体形態を含む。例えば、本発明は、示されるように、式Ｉの化合物、ならびにそれらの互変異性体を含む。

【0321】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0322】

同様に、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の互変異性体（ｔａｕａｔｏｍｅｒ）、ならびに式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物の副次式の化合物の互変異性体もまた、本発明に含まれる。

【0323】

「薬学的に許容される」という用語は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を参照して使用されるとき、投与が安全である化合物の形態を指す。例えば、米国のＦｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）等、管理機関または規制当局によって経口摂取または他の投与経路による哺乳動物での使用が認可された、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、または誘導体は、薬学的に許容される。

【0324】

遊離塩基化合物の薬学的に許容される塩形態が、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物に含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するため、及び遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するために広く使用される塩を含む。当業者には理解されるように、塩は、イオン会合、電荷−電荷相互作用、共有結合、複合体形成、配位結合等により形成され得る。塩の性質は重要ではないが、ただし、それが薬学的に許容されることを条件とする。

【0325】

式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪酸、環状脂肪酸、芳香族酸、アリール脂肪酸、複素環酸、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスの有機酸から選択され得、これらの例には、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、ペクチニン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバルプロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸が挙げられるがこれらに限定されない。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作製される塩、または一級、二級、もしくは三級アミン、環状アミンを含む置換アミン、例えば、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、及びトリメチルアミンを含むがこれらに限定されない有機塩基から作製される塩が挙げられる。これらの塩のすべては、例えば、適切な酸または塩基を式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と反応させることによって、対応する化合物から従来的な手段で調製することができる。

【0326】

さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジル及び臭化フェネチル等で四級化することができる。水または油可溶性または分散性の生成物が、それによって得られる。

【0327】

そのような塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１（１９７７）に見出され得る。従来的な方法を使用して塩を形成することができる。例えば、本発明の化合物のリン酸塩は、所望される溶媒または溶媒の組み合わせ中の所望の化合物の遊離塩基を、所望される温度、典型的には加熱下（溶媒の沸点に応じて）において、所望される化学量論量のリン酸と合わせることによって、作製され得る。塩は、当業者には理解されるように、冷却（緩徐または急速）すると沈殿し得、結晶化し得る（すなわち、結晶性質の場合）。さらに、本発明の化合物のヘミ、モノ、ジ、トリ、及びポリ塩形態もまた、本明細書に企図される。同様に、本化合物、その塩、及び誘導体のヘミ、モノ、ジ、トリ、及びポリ水和物形態もまた、本明細書に企図される。

【0328】

本明細書に使用される「薬学的に許容される誘導体」という用語は、薬学的に許容可能である誘導体を指す。

【0329】

式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を使用して、本化合物を薬学的組成物として投与することによって、対象を治療することができる。この目的で、本化合物を、担体、希釈剤、またはアジュバントを含むがこれらに限定されない１つ以上の賦形剤と合わせて好適な組成物を形成することができ、この組成物は、本明細書にさらに詳細に説明される。

【0330】

「賦形剤」という用語は、本明細書に使用されるとき、典型的に製剤化及び／または投与目的で含まれる、活性な薬学的成分（ＡＰＩ）ではない、任意の薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント、または他の好適な成分を指す。「希釈剤」及び「アジュバント」は、本明細書で以下に定義される。

【0331】

本明細書に使用される「治療する」、「治療」、及び「治療法」という用語は、治癒的治療、予防的治療、及び防止的治療を含むがこれらに限定されない治療を指す。予防的治療は、一般に、個体において、障害の発症を全体として防止すること、または前臨床的に明らかな障害段階の発症を遅延させることのいずれかを構築する。

【0332】

「有効投薬量」という表現は、各薬剤の量を定量化することを意図し、これにより、各薬剤だけでの治療の間、障害の重症度及び発症頻度の改善という目標と達成し、同時に代替的な治療と関連する副作用を回避する。したがって、この用語は、単回用量に限定されるものではなく、対象における治療的または予防的応答をもたらすのに必要とされる複数可投薬量を含み得る。例えば、「有効投薬量」は、単一のカプセルまたは錠剤に限定されるものではなく、１つを上回るカプセルまたは錠剤を含んでもよく、これは、有資格医師または医療従事者によって対象に処方される用量である。

【0333】

「脱離基」（「ＬＧ」とも示される）という用語は、一般に、求核試薬によって外すことができる基を指す。脱離基は、当該技術分野で既知である。脱離基の例には、ハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸塩（例えば、メシル酸塩、トシル酸塩）、硫化物（例えば、ＳＣＨ_３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール等が挙げられるがこれらに限定されない。求核試薬は、脱離基の結合点の分子を攻撃し、脱離基の取り外しを引き起こすことができる種である。求核試薬は、当該技術分野で既知である。求核基の例には、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）等が挙げられるが、超えらに限定されない。

【0334】

一般合成手順
本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の調製のための手順をさらに含む。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、以下のスキーム１、２、３ａ、３ｂ、４、及び５に記載される手順に従って合成することができ、ここで、置換基は、さらに記載される場合を除き、上述の式Ｉ〜ＩＩＩに関して定義された通りである。以下に記載される合成方法は、単なる例示であり、本発明の化合物はまた、当業者には理解されるように、代替的な合成戦略を用いて代替的な経路で合成することもできる。

【0335】

本明細書を通じて使用される以下の略語一覧は次のものを表し、本発明の理解を助けるものである。

【0336】

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0337】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0338】

スキーム１は、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物７ａ及び７ｂを調製するための例示的な方法を説明し、ここで、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、及びＡ^８のそれぞれは、独立して、以下に定義される通りであり、Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立して、Ｈであり、Ｒ^３は、ＣＨ_３である。化合物１で開始し、アルデヒドオキシム（ａｌｄｅｈｙｄｅ ｏｘｉｍｅ）を、好適な条件下で、Ｎ−クロロスクシンイミドを用いて対応する塩化物に変換させることができる。化合物１の塩化物を、好適な条件下で好適な溶媒中において塩化アリルで処理してラセミ体２を得ることによって、中間体２に変換することができる。中間体２の閉環は、２をカリウムｔ−ブトキシド等の十分に強い塩基で処理してラセミ中間体３を得ることによって、達成することができる。（ヘテロ）アリール基を、好適な条件下においてメチルリチウム臭化リチウムとともにボロン剤等のルイス酸を使用して式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物に導入して、中間体４ａ及び４ｂをラセミ混合物として得ることができる。ラセミ中間体４のオキサゾール環を、好適な条件下で酢酸中の亜鉛を用いて開環させて、中間体５ａ及び５ｂをラセミ混合物として得ることができる。ラセミ混合物５ａ及び５ｂを、好適な条件下及び溶媒中において混合物５ａ及び５ｂをベンゾイルイソチオシアネートで処理することによって再度閉環して対応する６員環にして、中間体６ａ及び６ｂをラセミ混合物として得ることができる。中間体６ａ及び６ｂの臭化物を、まず、６ａ及び６ｂの臭化物を、本明細書において実施例１に記載されるもの等、従来的な方法によって対応するアジドに変換することによって、対応するアミンに変換することができる。アジドを、次いで、従来的な条件下で水素化ホウ素ナトリウム等の好適な還元剤で還元させて、中間体７ａ及び７ｂをラセミ混合物として得る。ラセミ混合物として、または別個にのいずれかとして、中間体７ａ及び７ｂを、次いで、本明細書に記載されるように使用して、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物を調製することができ、ここで、Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、それぞれＨであり、Ｒ^３は、ＣＨ_３であり、かつ所望されるＲ^７基を有する。そのような化合物は、以下に示され記載されるスキームを使用して、及び／または本明細書に提供される実施例に記載される方法を使用して、調製することができる。

【0339】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0340】

示されるように、所望されるＲ^９−アミド−連結化合物１０を、アニリン８をＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、またはＤＭＴＭＭ等の既知の酸活性化試薬とともに所望のＲ^９−カルボン酸で処理すること（実施例２の方法Ａ及びＢを参照されたい）等によって所望される通りに調製して、所望される保護アミド連結付加物９を得ることができる。化合物９を、既知の条件を使用して、例えば、好適な溶媒中アンモニアまたはＤＢＵといった塩基を用いて、脱保護して、式Ｉ及びＩ−Ａの最終化合物１０を得ることができる。

【0341】

酸活性化基は、酸のＯＨを、強力な脱離基「ＬＧ」へと変換させる。ヨウ化物、臭化物、塩化物、またはフッ化物といったハロゲン化物であり得る「脱離基」。ＬＧはまた、アルキルスルホン酸等の非ハロゲン化物部分、または一般に求電子性種（Ｅ^＋）を形成する他の既知の基であり得る。カップリング反応は、一般に、１つの溶媒または溶媒及び塩基の組み合わせにおいてより容易に生じる。好適な溶媒には、通常非求核性である無水溶媒、例えば、トルエン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられるがこれらに限定されない。溶媒は、当業者には理解されるように、極性に幅があってもよい。好適な塩基には、例えば、第三級アミン塩基、例えばＤＩＥＡ、ＴＥＡ、炭酸塩基、例えばＮａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、水素化物、例えばＮａＨ、ＫＨ等、アルコキシド、例えばＮａＯＣＨ_３等が挙げられるがこれらに限定されない。塩基自体もまた、溶媒として機能し得る。これらのカップリング反応は、一般に、急速であり、変換は、典型的に、周囲条件で生じる。しかしながら、当業者には理解されるように、特定の基質に応じて、そのような反応は熱を必要とし得る。

【0342】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0343】

示されるように、式Ｉ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、及びＩＩＩの所望の化合物１２は、スキーム３に示されるように調製することができる。まず、化合物８を、従来的な技法を使用して脱保護し、アニリン付加物１１を、官能化させて所望の化合物にすることができる。塩化物（Ｃｌ）または他の芳香族脱離基等、好適な脱離基を有する所望の二環式Ｒ^７基を、硫酸等の好適な酸の存在下で、化合物１１と反応させることができる。これにより、二環式ヘテロ芳香族Ｒ^７基をアミンとカップリングさせて、式Ｉ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物１２を形成することが可能となる。

【実施例】

【0344】

本明細書で以下に記載される実施例は、式Ｉ〜ＩＩＩの種々の例示的な出発物質、中間体、及び化合物を示し、これは、本発明の範囲及び式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を合成するために使用され得る種々の方法のより良好な理解及び認識を助けるはずである。上述の一般的な方法及び以下の特定の例は、本発明の補助及びその理解のための例示にすぎず、いかなる方法によっても本発明の範囲を制限するものと見なされるものではない。

【0345】

クロマトグラフィー：
別途示されない限り、残渣を含有する粗生成物は、粗物質または濃縮物をＢｉｏｔａｇｅまたはＩｓｃｏブランドのシリカゲルカラム（ＳｉＯ_２が事前充填されているか、または個別に充填したもの）を通し、示される溶媒勾配で生成物をカラムから溶出することによって、精製した。例えば、（３３０ｇ ＳｉＯ_２、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という表記は、３３０グラムのシリカを充填したカラムから、ヘキサン中０％から４０％のＥｔＯＡｃの溶媒勾配での溶出によって生成物を得たことを意味する。

【0346】

分取ＨＰＬＣ法：
そのように示される場合、本明細書に記載される化合物を、次の機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｖａｒｉａｎ、Ｇｉｌｓｏｎのうちの１つを使用して、次の２つのＨＰＬＣカラム：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａまたは（ｂ）Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロンもしくは１０ミクロン、Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ）のうちの１つを用いて、逆相ＨＰＬＣによって精製した。

【0347】

機器での典型的な実施には、４５ｍｌ／分で水（０．１％ＴＦＡ）中１０％（体積／体積）から１００％のＭｅＣＮ（０．１％体積／体積 ＴＦＡ）の直線勾配を用いて１０分間にわたる溶出が含まれた；条件は、最適な分離を達成するように変動してもよい。

【0348】

プロトンＮＭＲスペクトル：
別途示されない限り、すべての^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒシリーズの３００ＭＨｚの機器またはＢｒｕｋｅｒシリーズの４００ＭＨｚの機器で行ったものであった。そのように特徴付けられる場合、すべての観察されたプロトンは、示される適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部参照物からのダウンフィールドの百万分率（ｐｐｍ）で報告する。

【0349】

質量スペクトル（ＭＳ）
別途示されない限り、出発物質、中間体、及び／または例示的化合物のすべての質量スペクトルデータは、（Ｍ＋Ｈ^＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告する。報告される分子イオンは、ＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ １５０ＥＸ ＭＳ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステムを用いて、エレクトロスプレー検出方法（一般にＥＳＩ ＭＳと称される）によって得た。当業者には理解されるように、同位体原子、例えば臭素等を有する化合物は、一般に、検出された同位体パターンに従って報告する。

【0350】

本明細書に開示及び記載される化合物は、（１）Ｃｈｅｍ Ｏｆｆｉｃｅで利用可能なＣｈｅｍ−Ｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ １１．０ソフトウェアに提供される命名慣習法、または（２）ＩＳＩＳデータベースソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｓｉｇｎ ＬａｂｓまたはＡＣＤソフトウェア）のいずれかを使用して命名した。

【0351】

実施例１

【0352】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0353】

中間体１ｉの合成：
ステップ１：（Ｅ，Ｚ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（１ｂ）
５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（６５ｇ、３２５ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）を、水（３２５ｍＬ）中に懸濁させ、塩化ヒドロキシルアンモニウム（４９．７ｇ、７１５ｍｍｏｌ）を添加した。ｐＨを、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）に続いて１０Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加することによって、ｐＨ＝１０に調整した。懸濁液を室温で１時間攪拌した後、３時間で１００℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却して、その際白色の固体が沈殿し、これを濾過した。固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をベージュ色の固体として得（７０ｇ、３００ｍｍｏｌ、収率９２％）、これをさらなる精製なしに次のステップに進めた。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３２．９Ｍ^＋。Ｃ_７Ｈ_６ＢｒＦＮ_２Ｏの計算値：２３３．０４

【0354】

ステップ２：（Ｅ，Ｚ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１ｃ）
（Ｅ，Ｚ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（１ｂ、１９．９ｇ、８５ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を５℃に冷却し、塩酸（３７％、４２．１ｍｌ、５１２ｍｍｏｌ）を添加した後、３０ｍＬの水中の硝酸ナトリウム（５．８９ｇ、８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を滴下添加した。内部反応温度を、５℃未満で４時間維持した後、１時間で３０℃まで上げた。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解した。溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ_２Ｏ及びヘキサン中に溶解させた。減圧下で溶媒を除去することにより、微細な黄色固体が形成され、これを濾過し、乾燥させた。固体を表題化合物（６ｇ）として特定し、さらなる精製なしに次のステップに用いた。ＭＳ ｍ／ｚ＝２５３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_４ＢｒＣｌＦＮＯの計算値：２５２．４７。

【0355】

ステップ３：３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール（１ｄ−ラセミ）
ＴＥＡ（０．５５１ｍｌ、３．９６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０℃で（Ｚ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１ｃ、１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下添加した後、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の塩化アリルの溶液（０．９６８ｍｌ、１１．８８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌させた。２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した後、水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中３％から３５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油として得た（０．６０４ｇ、２．０６５ｍｍｏｌ、収率５２．１％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２９３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１０Ｈ_８ＢｒＣｌＦＮＯの計算値２９２．５３。

【0356】

ステップ４：４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１ｅ−ラセミ）
カリウムｔ−ブトキシド（１７６ｍｇ、１．５７２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、水浴で冷却したＤＭＳＯ（４ｍＬ）中３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロシロキサゾール（２００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、１ｄラセミ）の溶液に、少量ずつ２０分間にわたって添加した。完了した後、反応物に、氷の添加によって反応停止処理を行った。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を分離した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中３％から５％のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油として得た（１５４ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２５７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１０Ｈ_７ＢｒＦＮＯの計算値：２５６．０７。

【0357】

ステップ５：［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１ｆ−ラセミ）
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１ｅラセミ、１０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（８．１９ｍｌ、６６．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。メチルリチウム臭化リチウム（ｍｅｔｈｙｌｌｉｔｈｉｕｍ ｌｉｔｈｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）の溶液（Ｅｔ_２Ｏ中の１．５Ｍ溶液、３１．２ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。温度を−７８℃に維持した。２時間後、追加のメチルリチウム臭化リチウム溶液（３１．２ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。４時間の反応時間後、追加のフッ化ホウ素ジエチルエーテラート（８．１９ｍｌ、６６．４ｍｍｏｌ）及び追加のＭｅＬｉ臭化リチウム溶液（Ｅｔ_２Ｏ中の１．５Ｍ溶液、３１．２ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ）部分を添加した。反応混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌した。反応物に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応停止処理を行った。ＥｔＯＡｃを混合物に添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルのプラグに充填し、ヘキサン中５％から２５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た（２．４８ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、収率２３．３４％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７２．０／２７４．０ Ｍ^＋／［Ｍ＋２］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１１ＢｒＦＮＯの計算値：２７２．１１

【0358】

ステップ６：［１（Ｓ，Ｒ），２（Ｓ，Ｒ）］−２−［（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル］−シクロプロパノール（１ｇ−ラセミ）
［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１ｆラセミ、５．１９７ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（４９．６ｍｌ、８５９ｍｍｏｌ、ＥＭＤ）中に溶解した。亜鉛末（１２．４９ｇ、１９１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で少量ずつ添加した。結果として得られた濃厚な懸濁液を１時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸及び水で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加し、ｐＨを飽和炭酸カリウム水溶液ｐＨ１０に調整した。懸濁液が形成された。固体を濾過し、濾液をＣＨＣｌ_３で抽出した後、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色の油として得（５．０４４ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ、収率９６％）、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＦＮＯの計算値：２７４．１３。

【0359】

ステップ７：Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（１ｈ−ラセミ）
［１（Ｓ，Ｒ），２（Ｓ，Ｒ）］−２−［（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル］シクロプロパノール（１ｇラセミ、５．０４４ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート（２．７２ｍＬ、２０．２４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌させた。１０分間の反応時間の後、溶媒を減圧下で除去して、黄色の発泡体を得、これをアセトニトリル（１００ｍＬ）中に取った。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＭ中１Ｍ、１８．４０ｍＬ、１８．４０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を添加した後、トリエチルアミン（０．５１２ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却したときに、固体が沈殿した。反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルのプラグに充填し、ヘキサン中５％から３５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油として得た（６．４３８ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ、収率８７％、純度９０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０３．０ Ｍ^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６ＢｒＦＮ_２Ｏ_２の計算値：４０３．２５

【0360】

ステップ８：Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（１ｉ−ラセミ）
密封可能フラスコに、アジ化ナトリウム（２．３２２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４５３ｇ、２．３８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．２３６ｇ、１．１９０ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）を充填した。フラスコの排気を行い、窒素ガスを再充填した。エタノール（４０．５ｍｌ）中のＮ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（１ｈラセミ、４．８ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、水（１６．２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで２分間パージした。トランス−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．５６３ｍｌ、３．５７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を２．５時間で８０℃に加熱した。反応物を、ＮＨ_４Ｃｌ／ＮＨ_４ＯＨ水溶液の混合物（２００ｍＬ、９：１）に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．９０１ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で少量ずつ添加した。追加量の水素化ホウ素ナトリウム（０．９０１ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１時間及び２時間の反応時間後に添加した。ヨウ化銅（Ｉ）（２．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した後、追加量の水素化ホウ素ナトリウム（０．９０１ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。２０分後、水を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残った水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（２．５５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、収率６３．１％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ_２の計算値：３３９．３６。

【0361】

ステップ９：［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１ｋ−ラセミ）
アンモニア（メタノール中の２Ｍ溶液、３０．９ｍｌ、６１．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＮ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アジド−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（１ｉ−ラセミ、０．７ｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）を、８０℃に加熱した。１２時間後、追加のアンモニア（メタノール中の２Ｍ溶液、３０．９ｍｌ、６１．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を残渣に添加した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。飽和重炭酸水溶液の添加によって酸性水相を中和した（ｐＨ＝７）。水相をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（３５０ｍｇ）を得、これをさらなる精製なしに次のステップに進めた。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１４ＦＮ_３Ｏの計算値：２３５．２６

【0362】

実施例２

【0363】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【0364】

ステップ１：Ｎ−［３−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル］−４−フルオロフェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（２ａ−ラセミ）
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のＮ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（１ｉ−ラセミ、０．６２０ｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（０．２８２ｇ、１．８２７ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（１．０４２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びジ−イソプロピルエチルアミン（０．６３６ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応を周囲温度で２５分間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、結果として得られた懸濁液を１５分間撹拌した後、濾過した。固体を乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（０．７５ｇ、１．５７７ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_４の計算値：４７５．４７

【0365】

ステップ２：Ｎ−［３−［（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ））−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル］−４−フルオロフェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例２ｂ−ラセミ）
密封可能バイアルに、Ｎ−［３−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル］−４−フルオロフェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（２ａラセミ、１．２８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中の２．０Ｍ溶液、３０ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填した。反応混合物を８０℃まで３４時間加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨですすぎ、乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体として得た（２３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率４６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_３の計算値：３７１．３７
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．３６（ｔｄ，Ｊ＝６．３６，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）０．５９（ｄｔ，Ｊ＝９．４４，６．２４Ｈｚ，１Ｈ）１．５７（ｓ，３Ｈ）１．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，３．２３Ｈｚ，１Ｈ）３．９６−４．０７（ｍ，４Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．２２，３．７２Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）１０．３３（ｓ，１Ｈ）

【0366】

ステップ３：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例２ｂ−Ａ）及びＮ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例２ｂ−Ｂ）
Ｎ−［３−［（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ））−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル］−４−フルオロフェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（２ｂラセミ、２３０ｍｇ）を、流量７０ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＯＤ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）において超臨界ＣＯ_２（添加剤は４０％エタノール（２０ｍＭ ＮＨ_３を有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．１９分）により、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例２ｂ−Ａ、１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率４７％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を黄褐色の粉末として得た。第２のピーク（保持時間＝２．２８分）により、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例２ｂ−Ｂ、１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率４６％。ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を黄褐色の粉末として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_３の計算値：３７１．３７（両方のエナンチオマーについて）
^１Ｈ ＮＭＲ（実施例２−Ａ；４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．５１（ｔｄ，Ｊ＝６．９４，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）０．６９（ｄｔ，Ｊ＝９．６８，６．６０Ｈｚ，１Ｈ）０．７９−０．９５（ｍ，１Ｈ）１．７２（ｓ，４Ｈ）１．７９−１．９１（ｍ，１Ｈ）３．９５−４．１４（ｍ，４Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，８．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．９７−８．０５（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
^１Ｈ ＮＭＲ（実施例２−Ｂ；４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．５１（ｔｄ，Ｊ＝６．９４，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）０．６９（ｄｔ，Ｊ＝９．８３，６．６３Ｈｚ，１Ｈ）１．７２（ｓ，４Ｈ）１．８４（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．３２，６．９７，６．９７，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．９５−４．１３（ｍ，４Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．９４，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９５−８．０５（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

【0367】

実施例３

【0368】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【0369】

ステップ１：５−（クロロメチル）−３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（３ｂ−ラセミ）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）／クロロホルム（１５ｍＬ）中のアセトアルデヒドオキシム（２．０７０ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ、Ａｌｒｉｃｈ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．７５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に加えた後、室温でピリジン（１．３６９ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で４時間攪拌させた。固体を濾過し、濾液を０℃に冷却した。さらなる固体が沈殿した。溶液を傾瀉し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得、これを、理論上１００％の収率であると想定し、次のステップで用いた（国際公開第ＷＯ２００８０６２７３９号による）。この油をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。塩化アリル（８．２８ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した後、トリエチルアミン（４．７１ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。反応混合物を室温まで温め、３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルのプラグに充填し、ヘキサン中５％から３５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油を得、これをＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＣｕＳＯ_４水溶液で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色の油として得た（１．９ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、収率４２．０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝１３４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_５Ｈ_８ＣｌＮＯの計算値：１３３．５８

【0370】

ステップ２：［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（３ｃ−ラセミ）
カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６３．８ｇ、５６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、水浴で冷却したＤＭＳＯ（６１８ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（３ｂラセミ、３３ｇ、２４７ｍｍｏｌ）に少量ずつ添加した。反応物に、３０分後に氷の添加によって反応停止処理を行った。Ｅｔ_２Ｏを添加し、有機相を分離した。有機相を飽和ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。減圧下での蒸留によりＥｔ_２Ｏを除去した。残った液体を減圧下で蒸留し、表題化合物を無色の油として得た（１３ｇ、１３４ｍｍｏｌ、収率５４．２％、３５トールでの沸点８５℃）。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ＝９７ Ｍ^＋。Ｃ_５Ｈ_７ＮＯの計算値：９７．１２

【0371】

ステップ３：［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ））−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３ｄ−ラセミ）
エーテル（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（８．５２ｇ ｍｌ、２８．３ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の溶液を−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１１．３３ｍｌ、２８．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、トルエン（１１０ｍｌ）中の［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１．１ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、３ｃラセミ）の溶液を−７８℃に冷却した後、フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．６７７ｍｌ、１３．５９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。溶液を−７８℃で１５分間攪拌した。アリール−リチウム溶液をイソオキサゾール溶液にカニューレにより滴下添加した。添加が完了した後、反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応物に、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理を行い、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層を追加のＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５〜３０％の勾配のＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１．９６９ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、収率６３．９％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１１ＢｒＦＮＯの計算値：２７２．１１

【0372】

ステップ４：［１（Ｓ，Ｒ），２（Ｓ，Ｒ）］−２−［（Ｒ，Ｓ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル］−シクロプロパノール（３ｅ−ラセミ）
［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ））−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、３ｄラセミ）を氷酢酸中に溶解した。（４４．７ｍｌ、７７５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）。亜鉛末（５．９６ｇ、９１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を少量ずつ添加した。反応物を３．５時間で４０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを追加のＨＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を水中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び数滴の２Ｍ ＮａＯＨ溶液を添加することによって、この溶液をｐＨ＝１０まで塩基性にした。塩基性溶液をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した、表題化合物を黄色の固体として得た。（２．４２０９ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＦＮＯの計算値：２７４．１２９

【0373】

ステップ５：Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（３ｆ−ラセミ）
表題化合物を、１ｈ−ラセミの合成に関するステップ７に記載のものに類似の手順を用いたが、［１（Ｓ，Ｒ），２（Ｓ，Ｒ）］−２−［（Ｒ，Ｓ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル］−シクロプロパノール（３ｅ−ラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６ＢｒＦＮ_２Ｏ_２の計算値：４０３．２４５

【0374】

ステップ６：Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（３ｇ−ラセミ）
表題化合物を、１ｉ−ラセミの合成に関するステップ８に記載のものに類似の手順を用いたが、Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（３ｆ−ラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ_２の計算値：３３９．３６４

【0375】

ステップ７：Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（３ｈ−ラセミ）
表題化合物を、１ｋ−ラセミの合成に関するステップ９に記載のものに類似の手順を用いたが、Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（３ｇ−ラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１４ＦＮ_３Ｏの計算値：２３５．２５

【0376】

ステップ８：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（３ｈ−Ａ）及び（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（３ｈ−Ｂ）
Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（３ｈ−ラセミ）を、流量７０ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ＳＦＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）において超臨界ＣＯ_２（添加剤２２％ＥｔＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３を有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．５７分）により、白色粉末として（実施例３ｈ−Ａ、４５４ｍｇ、１．９３０ｍｍｏｌ、収率４１％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。第２のピーク（保持時間＝２．３１分）により、白色粉末として（実施例３ｈ−Ｂ、４６４ｍｇ、１．９７２ｍｍｏｌ、収率４２％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１４ＦＮ_３Ｏの計算値＝２３５．１１２（両方のエナンチオマーについて）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．７６−０．８４（ｍ，１Ｈ）０．９４（ｔｄ，Ｊ＝６．８０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，３Ｈ）１．７１−１．８０（ｍ，１Ｈ）３．５４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４８，６．０２，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．２２，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８４，８．５１Ｈｚ，１Ｈ）

【0377】

実施例４

【0378】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【0379】

ステップ１：［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４ａラセミ）
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、３．２２ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ、無水）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．９０６ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で２５分間攪拌させた。追加のフラスコに、４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（０．２５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、３ｃ−ラセミ）及びトルエン（２０ｍＬ）を充填した。溶液を−７８℃に冷却し、フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．４７７ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間攪拌し、次いで、カニューレによりヘテロアリールリチウム溶液に移した。添加が完了した後、反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、徐々に１０℃まで温めた。１時間後、反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応停止処理を行った。ＥｔＯＡｃを添加し、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中５％から４５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を単一のジアステレオ異性体として得た（０．２２６ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、収率３２．１％、ｄｅ９５％超）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0380】

ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）シクロプロパノール（４ｂラセミ）
フラスコに、［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４．１４ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、４ａラセミ）、及びＴＦＡ（１０５ｍｌ、１３６３ｍｍｏｌ）を充填した。５分後に、溶液を０℃に冷却し、亜鉛末（３３．９ｇ、５１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を、１０分後にセライトを通して濾過し、濾過ケーキをＴＦＡで洗浄した。濾液を氷冷水に注ぎ入れ、ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ＝１２に調整した。混合水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１３．７６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0381】

ステップ３：Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（４ｃラセミ）
表題化合物を、１ｈ−ラセミの合成に関するステップ７に記載のものに類似の手順を用いたが、［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）シクロプロパノール（４ｂラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0382】

ステップ４：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４ｄラセミ）
ＭｅＯＨ（４９．５ｍｌ）中のＮ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、４ｃ−ラセミ）の溶液に、ＤＢＵ（３．３６ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩で７０℃に加熱した。冷却すると、白色固体が沈殿し、これを濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中に取り、飽和塩化アンモニウム溶液（７０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．６７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、収率７５．０％）を微細な白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0383】

実施例５

【0384】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

【0385】

ステップ１：［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５ａラセミ）
アルゴン雰囲気下で３，５−ジブロモ−２−フルオロピリジン（４．８８ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５５ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウムの溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液、１４．８ｍｌ、１９．２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。結果として得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。別個のフラスコにおいて、アルゴン雰囲気下で４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（３ｃラセミ、０．９３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）及びトルエン（５３ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．５４ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１５分間−７８℃で撹拌し、３，５−ジブロモ−２−フルオロピリジン−グリニャール混合物にシリンジで添加した。結果として得られた混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止処理を行い、ＥｔＯＡｃと水とに分割した。有機層をＭｇＳＯ_４）上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を黄褐色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７２．９、２７５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0386】

ステップ２及び３：Ｎ−［（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（５ｃラセミ）
表題化合物を、１ｈ−ラセミの合成に関するステップ６及び７に記載のものに類似の手順を用いたが、［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０４．０、４０６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0387】

ステップ４：ベンゾイル［（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｄラセミ）
アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（８．９ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）中のＮ−（（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ））−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（５ｃラセミ、０．７１８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（０．４６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した後、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を添加した。相を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を無色の発泡体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５０３．９、５０６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0388】

ステップ５：［（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｅラセミ）
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のベンゾイル［（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ））−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｄラセミ、４８６ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０２９ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行った後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３６８ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４００．１、４０１．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0389】

ステップ６：（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ））−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（５ｆラセミ）
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｅラセミ、３６８ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９５６ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を−５０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１５ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％のＭｅＯＨ中のアンモニア ２Ｍ／ＤＣＭ）によって精製して、２６７ｍｇの表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３００．０、３０２．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0390】

実施例６

【0391】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【0392】

ステップ１：５−（クロロメチル）−３−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（６ｂラセミ）
−７８℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）メタノール（１．５８ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、６ａラセミ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８６，４２，５２６７）の溶液に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（１．６０ｍｌ、１２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、１５分間にわたって−７８℃から室温に温め、室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止処理を行った。反応混合物をジエチルエーテル及び水で希釈した。水相をジエチルエーテル（４回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、暗赤色の油を得た。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ペンタン中２０％ジエチルエーテル）によって精製して、表題化合物（０．７９ｇ、収率４９％）を得た。

【0393】

ステップ２：４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（６ｃラセミ）
０℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−３−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（０．７８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、６ｂラセミ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、５．５０ｍｌ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、追加のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（０．５０ｍＬ）を添加した。攪拌を０℃でさらに２０分間継続した。反応混合物を室温に温め、２０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止処理を行った。反応混合物をジエチルエーテル及び水で希釈した。水相をジエチルエーテル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、暗赤色の油を得た。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ペンタン中２０％ジエチルエーテル）によって精製して、表題化合物（０．５７ｇ、収率９６％）を得た。

【0394】

ステップ３：［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６ｄラセミ）
−７８℃でＥｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（２２．１ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４６．０ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。追加のフラスコに、−７８℃でＰｈＭｅ（１７０ｍＬ）中の［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（６ｃラセミ、４．２１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４．６５ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。第２の溶液を、１０分間にわたってカニューレによりアリールリチウム溶液に滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止処理を行った。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％から２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（９．５８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２８９．９．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＦ_２ＮＯの計算値２８９．０。

【0395】

ステップ４〜５：Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（６ｆ−ラセミ）
表題化合物を、４ｃラセミの合成に関するステップ２及び３に記載のものに類似の手順に従ったが、［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６ｄラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0396】

ステップ６：［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｇ−ラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ４に記載のものに類似の手順に従ったが、Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（６ｆ−ラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３１６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１１ＢｒＦ_２Ｎ_２Ｏの計算値３１６．０。

【0397】

ステップ７：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｇ−Ａ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｇ−Ｂ）
［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｇ−ラセミ、４９３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、流量７５ｍＬ／分（圧力１００バール、周囲カラム温度）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣＨ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ_２（添加剤３５％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３を有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。
第１のピーク（保持時間＝１．９７分）により、淡黄色の固体として（実施例６ｇ−Ａ、２２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率４５％、ｄｅ９９％超、ｅｅ９９％超）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝３１７．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_１２Ｈ_１１ＢｒＦ_２Ｎ_２Ｏの計算値３１６．０。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄｔ，Ｊ＝９．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ）。
第２のピーク（保持時間＝３．００分）により、淡黄色の固体として（実施例６ｇ−Ｂ、２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率４３％、ｄｅ９９％超、ｅｅ９９％超）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３１６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１１ＢｒＦ_２Ｎ_２Ｏの計算値３１６．０。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８４−１．００（ｍ，１Ｈ）。

【0398】

ステップ８：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｈ−Ｂ）
アルゴン雰囲気下で（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｇ−Ｂ、０．６１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．３８８ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、（＋）−ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０８０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（２．４０ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で１．５時間加熱した。冷却した反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ／水酸化アンモニウムの１０：１混合物に注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾液を真空で濃縮して、黄色の固体を得、これをＴＨＦ（８．４ｍＬ）及び水（２．８ｍＬ）中に溶解した。トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．９２４ｍＬ、１．９２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で希釈した。相を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％から５％の２Ｍ ＮＨ_３）によって精製して、表題化合物をトウモロコシ色の固体として得た（０．４４７３ｇ、１．７６６ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２５４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_３Ｏの計算値２５３．１。

【0399】

ステップ９：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｈ−ラセミ）
表題化合物を、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｈ−Ｂ）の合成に関するステップ８に記載のものに類似の手順に従ったが、［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｇ−ラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２５４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0400】

実施例７

【0401】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【0402】

ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７ａラセミ）
窒素雰囲気下でジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロピリジン（１．８ｍｌ、１７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６．８ｍｌ、１７．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、溶液を２０分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、６ｃラセミ）を脱水トルエン（１０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で−７８Ｃに冷却した。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．２ｍｌ、９．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を５分間撹拌した。ピリジルアニオンの溶液を、カニューレによりイソオキサゾール／三フッ化ホウ素の混合物に移した。反応混合物をさらに２５分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応停止処理を行った。反応混合物を室温に温め、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣をシリカクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製して、表題化合物（１．３０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、収率６０．７％、ｄｅ９５％超）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0403】

ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−フルオロエチル）シクロプロパノール（７ｂラセミ）
表題化合物を、４ｂ−ラセミの合成に関するステップ２に記載のものに類似の手順を用いたが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0404】

ステップ３：Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（７ｃラセミ）
表題化合物を、１ｈ−ラセミの合成に関するステップ７に記載のものに類似の手順を用いたが、［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−フルオロエチル）シクロプロパノール（７ｂラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0405】

ステップ４：Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（７ｄラセミ）
表題化合物を、１ｉ−ラセミの合成に関するステップ８に記載のものに類似の手順を用いたが、−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（７ｃラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３５９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0406】

実施例８

【0407】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【0408】

ステップ１：［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８ａラセミ）
窒素雰囲気下で０℃冷却したＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．６５ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１６．２９ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した、次いで、混合物を−７８℃に冷却し、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．００ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミン（３．９０ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を−７８℃で５分間撹拌した。追加のフラスコに、トルエン（３７．５ｍＬ）中の［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（６ｃラセミ、１．５ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で窒素雰囲気下において三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．６０８ｍＬ、１３．０３ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後に、この溶液をカニューレによりアリールリチウム溶液に滴下添加した。結果として得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止処理を行い、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１２５９ｍｇの表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９０．９、２９２．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0409】

ステップ２〜６：［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｆラセミ）
表題化合物を、６ｆラセミの合成に関するステップ２から６に記載のものに類似する手順に従ったが、［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１７．９、３２０．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0410】

ステップ７：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｆ−Ａ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｆ−Ｂ）
［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｆラセミ、３４５ｍｇ）を、流量８０ｍＬ／分（２０９バール、カラム温度４０℃）で溶出するＩＣ−Ｈカラム（２１．２×２５０ｎｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ_２（２５％ＭｅＯＨ）を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝３．７分）により、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｆ−Ａ、１０８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率６３％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１７．９、３２０．９（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２２−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ）。第２のピーク（保持時間＝４．５分）により、淡黄色の固体として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｆ−Ｂ、１１２ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、収率６５％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１７．９、３２０．９（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６７−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄｔ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）

【0411】

ステップ８：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｇ−Ｂ）
密封可能バイアルに、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｆ−Ｂ、０．１０１６ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミド（０．０７２ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１７７ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）を充填した後、ジオキサン（１．８ｍＬ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１５ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素で５分間パージした後、１２０℃で２０時間加熱した。冷却した反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。層を分離し、水層を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、表題化合物（０．０６１ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄褐色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0412】

実施例９

【0413】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【0414】

ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（９ａラセミ）
火力乾燥させた丸底フラスコに、４−ブロモ−１−クロロ−２−ヨードベンゼン（３３．１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_２Ｏ（２０６ｍＬ）を添加した。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、４１．７ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。第２の、火力乾燥させた丸底フラスコに、トルエン（２２９ｍＬ）中の４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（６ｃラセミ、６ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６．６１ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、カニューレによりアリールリチウム種を添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。反応物に、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理を行い、室温に温めた。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質を、５〜４５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０．１９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、収率６３．８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＣｌＦＮＯ計算値：３０６．６

【0415】

ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−フルオロエチル）シクロプロパノール（６ｂラセミ）
酢酸（１８０ｍＬ、３１１９ｍｍｏｌ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６ａラセミ、１４．０６ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（１７．９９ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ添加した。ＴＦＡ（８１ｍＬ、１０５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。セライトを通して反応物を濾過し、濾過ケーキを追加の酢酸で洗浄した。濾液を氷上に注ぎ、５Ｍ ＮａＯＨ溶液の添加によって、溶液をｐＨ＝１４まで塩基性にした。塩基性水溶液をＥｔＯＡｃ（２回）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１３．８８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＣｌＦＮＯの計算値：３０８．６

【0416】

ステップ３−４：Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（９ｄラセミ）
表題化合物を、１ｉラセミの合成に関するステップ７及び８に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−フルオロエチル）シクロプロパノール（６ｂラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１７ＣｌＦＮ_３Ｏ_２の計算値：３７３．８

【0417】

ステップ５：Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（６ｘ−Ａ）及びＮ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（９ｄ−Ｂ）
Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（９ｄラセミ、２．１ｇ）を、流量７０ｍｌ／分（圧力１３０バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤカラム（２１×２５０ｍｍ、１０μｍ）で超臨界ＣＯ_２（添加剤３５％（２０ｍＭ ＮＨ_３を有するＭｅＯＨ）を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．４５分）により、淡黄色の粉末としてＮ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミドを得た（９ｄ−Ａ、８７６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率４１．７％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。第２のピーク（保持時間＝２．１４分）により、淡黄色の粉末としてＮ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミドを得た（９ｄ−Ｂ、９３２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率４４．４、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１７ＣｌＦＮ_３Ｏ_２の計算値：両方のエナンチオマーについて３７３．８。

【0418】

ステップ６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（９ｅラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ４に記載のものに類似の手順に従ったが、 Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（９ｄラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２６９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１３ＣｌＦＮ_３Ｏの計算値：２６９．７

【0419】

ステップ７：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（９ｅ−Ａ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（９ｅ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（９ｅラセミ、１３０ｍｇ）を、流量７０ｍｌ／分（圧力１７２バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤＨカラム（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）で超臨界ＣＯ_２（添加剤３５％（２０ｍＭ ＮＨ_３を有するＭｅＯＨ）を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．７１分）により、淡黄色の粉末として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（９ｅ−Ａ、３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２５％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。第２のピーク（保持時間＝２．４２分）により、淡黄色の粉末として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（９ｅ−Ｂ、３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２５％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝２７０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋（両方のエナンチオマーについて）
ピーク１：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．６８−０．８５（ｍ，１Ｈ）０．９２（ｔｄ，Ｊ＝６．５８，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）１．７０（ｄｔ，Ｊ＝９．９０，６．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．８０−３．９４（ｍ，２Ｈ）４．４８−４．６５（ｍ，１Ｈ）４．６８−４．８３（ｍ，１Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）５．５５（ｓ，１３Ｈ）６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，２．８５Ｈｚ，７Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）
ピーク２：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．７９（ｄｔ，Ｊ＝９．６８，６．２７Ｈｚ，１Ｈ）０．９２（ｔｄ，Ｊ＝６．５８，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）１．７０（ｄｔ，Ｊ＝９．７９，７．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．７３−３．９６（ｍ，１Ｈ）４．３９−４．６５（ｍ，１Ｈ）４．６８−４．８４（ｍ，１Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）５．５４（ｓ，２Ｈ）６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，７Ｈ）

【0420】

実施例１０

【0421】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0422】

ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０ａラセミ）
Ｅｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン（２．５１ｍｌ、１６．９４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６．７８ｍｌ、１６．９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。結果として得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。第２のフラスコに、トルエン（５ｍＬ）中の４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（６ｃラセミ、１．３ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、−７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．４６４ｍｌ、１１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、カニューレによりアリールリチウム溶液に移した。結果として得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止処理を行った。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．０２ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１０Ｆ_３ＮＯの計算値：２２９．０７

【0423】

ステップ２〜４：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｄラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ２から４に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２５６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_２Ｏの計算値：２５６．０８

【0424】

ステップ５：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｅラセミ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｄラセミ、０．１０７ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を濃Ｈ_２ＳＯ_４（５ｍＬ）中に溶解し、このよう液を含有するフラスコを氷浴に載置した。硝酸カリウム（０．０６３ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を５分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物に、１０分後に氷の添加によって反応停止処理を行った。ＤＣＭ、水、及びリン酸三カリウム（７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。反応混合物を５Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．１１６ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値：３０１．０７

【0425】

ステップ６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｆラセミ）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｅラセミ、０．１１１ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージした後、パラジウム（活性炭素に対して１０重量％、０．１９６ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１２８ｍｌ、２．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素で３５分間パージした。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を濃縮して、表題化合物（０．０８２ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。

【0426】

ステップ７：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例１０ｄ−Ａ）及び（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例１０ｄ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｄラセミ）を、流量５０ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ_２（添加剤３５％（２０ｍＭ ＮＨ_３を有するＭｅＯＨ））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．１３分）により、淡黄色の粉末として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例１０ｄ−Ａ、５７１ｍｇ、ｍｍｏｌ、収率４８％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）ＭＳ ｍ／ｚ＝２５６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋及び淡黄色の粉末として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例１０ｄ−Ｂ、５６０ｍｇ、ｍｍｏｌ、収率４７％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２５６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0427】

ステップ８〜９：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｆ−Ａ）
表題化合物を、１０ｆラセミの合成に関するステップ５及び６に記載のものに類似の手順に従ったが、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例１０ｄ−Ａ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0428】

ステップ８〜９：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｆ−Ｂ）
表題化合物を、１０ｆラセミの合成に関するステップ５及び６に記載のものに類似の手順に従ったが、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例１０ｄ−Ｂ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0429】

実施例１１

【0430】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【0431】

ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１１ａラセミ）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３５．４ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で窒素雰囲気下においてジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（１６．１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）に添加した。結果として得られた反応混合物を１５分間撹拌した。追加のフラスコに、４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（６ｃラセミ、６ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７．０８ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５分間撹拌した。この溶液を、カニューレによりアリールリチウム溶液に移した。結果として得られた反応混合物を２５分間攪拌した。反応物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液の添加によって反応停止処理を行った後、水と酢酸エチルに分割した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン対ＤＣＭ＝４：１から３：１から１：１）によって精製して、表題化合物（６．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、収率５４．４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0432】

ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチル）シクロプロパノール（１１ｂラセミ）
表題化合物を、４ｂラセミの合成に関するステップ２に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１１ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0433】

ステップ３：Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（１１ｃラセミ）
窒素下で脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチル）シクロプロパノール（１１ｂラセミ、６．４６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（３．７６ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分後に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．７２ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）を添加した後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（５．８９ｇ、３０．７ｍｍｏｌを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８．２ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ、収率８１％）を粘着性で淡黄色のタールとして得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0434】

ステップ４：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１ｄラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ４に記載のものに類似の手順に従ったが、Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（１１ｃラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0435】

ステップ５：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１ｅラセミ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１ｄラセミ、５．４ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２５ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。硝酸ナトリウム（２．６９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を０℃で５分間攪拌した。冷水浴を除去し、反応混合物を室温に温めた。１０分後に、氷（約１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、氷（約１００ｍＬ）、及びリン酸三カリウム（６５ｇ）の混合物に注いだ。結果として得られた混合物を５分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮し、さらなる精製なしに次のステップで用いた。

【0436】

ステップ６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１ｆラセミ）
ステップ５で得た残渣を酢酸（４０ｍＬ）中に溶解し、亜鉛末（１３．７８ｇ、２１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、スラリーを濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ２：１、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ１：１、１００％ＥＡ）によって精製して、表題化合物（５．２ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0437】

実施例１２

【0438】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【0439】

ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１２ａラセミ）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１ｅラセミ、５００ｍｇ、１．６６０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４５９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間で６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３１３．９［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_１３Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４の計算値：３１３．３。

【0440】

ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１２ｂラセミ）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１２ａラセミ、１６０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）及びパラジウム（活性炭上１０％、１０９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素でパージした後、水素でパージした。水素を充填したバルーンをフラスコに装着し、反応混合物を一晩撹拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８４．０［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_１３Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の計算値：２８３．２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝６．５４−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄｔ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９０−０．７９（ｍ，１Ｈ）。

【0441】

実施例１３

【0442】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

【0443】

ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−フルオロ−２−（メチルチオ）−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１３ａラセミ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１ｅラセミ、０．１００ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）中に溶解し、Ｓ−メチルベンゾチオエート（０．０５６ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した後、ナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ溶液、０．７３０ｍｌ、０．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃと水とに分離した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、１０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８１ｍｇ、収率７４％）を得た。

【0444】

ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−３−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１３ｂラセミ）
フラスコに、［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−フルオロ−２−（メチルチオ）−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１３ａラセミ、０．０７３ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、パラジウム（活性炭上１０重量％、、１．９６３μｌ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（６００μＬ）、及びＭｅＯＨ（６００μＬ）を充填した。反応混合物を窒素でパージした後、水素でパージした。水素を充填したバルーンをフラスコに装着し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２９９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１３Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３ＯＳの計算値：２９９．３

【0445】

実施例１４

【0446】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【0447】

ステップ１：［１（Ｓ，Ｒ，４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４ａラセミ）
Ｅｔ_２Ｏ（９０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロベンゼン（１８．０２ｇ、８６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−７８℃、内部）に、ｎ−ブチルリチウム（トルエン中２．５Ｍ、３４．０ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）を２０分の期間にわたって添加した。添加が完了した後、反応混合物をその温度でさらに３０分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、トルエン（２４ｍｌ）中の６ｃ（４．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−７８℃）を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４．３ｍｌ、３４．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をその温度で２０分間攪拌した。この溶液をカニューレにより有機リチウム（ｏｒｇａｎｉｌｉｔｈｉｕｍ）混合物に添加した。３０分後、反応物に、５％ＫＨＳＯ_４水溶液（７５ｍＬ）で反応停止処理を行い、反応混合物を室温に温めた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液をシリカゲルに吸着させ、０：１→１：４の勾配のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の結晶質固体として得た（４．８７ｇ、５７％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４５．９、２４８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１０ＣｌＦ_２ＮＯの計算値：２４５．６

【0448】

ステップ２〜６：［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１４ｆラセミ）
表題化合物を、１１ｆラセミの合成に関するステップ２〜６に記載のものに類似の手順に従ったが、［１（Ｓ，Ｒ，４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８７．９，２９０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１２ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏの計算値：２８７．７

【0449】

実施例１５

【0450】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【0451】

ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１５ａラセミ）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．２１ｍｌ、１３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゼン（２．７３ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−７８℃）に滴下添加した。結果として得られた反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、トルエン（１０ｍＬ）中の４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（６ｃラセミ、１．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．１２６ｍｌ、９．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。この溶液を、次いで、カニューレによりアリールリチウム溶液に移した。結果として得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止処理を行い、室温に温めた。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１．８１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１０ＣｌＦ_２ＮＯの計算値：２４５．０４。

【0452】

ステップ２〜４：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１５ｄラセミ）
表題化合物を、１１ｄラセミの合成に関するステップ２〜４に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１５ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１１ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏの計算値：２７２．０５。

【0453】

ステップ５〜６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１５ｆラセミ）
表題化合物を、１１ｆラセミの合成に関するステップ５〜６に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１５ｄラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１２ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏの計算値：２８７．０６。

【0454】

ステップ７：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１５ｄ−Ａ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１５ｄ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１５ｄラセミ）を、流量１２０ｍｌ／分（圧力１５８バール、カラム温度４０℃）で溶出するＩＣカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ_２（添加剤３０％（２０ｍＭ ＮＨ_３を有するＭｅＯＨ））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．２８分）により、淡黄色の粉末として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（実施例１５ｄ−Ａ、８６３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率３９％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。第２のピーク（保持時間＝１．９３分）により、淡黄色の粉末として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（実施例１５ｄ−Ｂ、８７８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率４０％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0455】

ステップ８〜９：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１５ｆ−Ｂ）。
表題化合物を、１５ｆラセミの合成に関するステップ５〜６に記載のものに類似の手順に従ったが、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例１５ｄ−Ｂ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１２ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏの計算値：２８７．０６。

【0456】

実施例１６

【0457】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

【0458】

ステップ１：５−（クロロメチル）−３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（１６ａラセミ）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３５．６ｍｌ、５０１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＤＣＭ（４００ｍＬ）中の塩化オキサリル（２０．４７ｍｌ、２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下添加した。この溶液を１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）メタノール（１５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８６，４２，５２６７に従って合成）を滴下添加した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１３．９８ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ドライアイス浴を除去し、氷浴と置き換えた。３０分後に、水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、溶液を冷却して−７８℃の溶液にし、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（３９．７ｍｌ、３０１ｍｍｏｌ）を添加した。ドライアイス浴を氷浴と置き換え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応物に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によって反応停止処理を行い、結果として得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（０から６０％の勾配のＥｔ_２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１１．０ｇ、２つのステップでの収率６５％）を得た。

【0459】

ステップ２：４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１６ｂラセミ）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６６．３ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（１６ａラセミ、９．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加した。混合物をＥｔ_２Ｏ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から６０％の勾配のＥｔ_２Ｏ／ペンタン）によって精製して、表題化合物を油として得た（５．２９ｇ、収率７５％）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ６．４３−６．４５（ｓ，１Ｈ）５．０８（ｔｄ，Ｊ＝５．４１，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）２．７５−２．８３（ｍ，１Ｈ）１．０４−１．１４（ｍ，１Ｈ）０．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．９０，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）

【0460】

ステップ３：［（１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１６ｃラセミ）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４９．６ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−７８℃でジエチルエーテル（２４０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（３７．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に２０分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン（２８０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（８．２５ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７．８０ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で５分間攪拌した後、これを、カニューレによりリールリチウム溶液に移した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止処理を行った。混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、結果として得られた粗生成物を、ヘプタン中０から２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡橙色の固体として得た（１５．１４ｇ、収率７９％）。

【0461】

ステップ４〜６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ２〜４に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１６ｃラセミ）を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝３３４．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0462】

ステップ７：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−Ａ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−Ｂ）
［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−ラセミ）（９．３９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、流量１００ｍｌ／分（圧力１２０バール、カラムは周囲温度）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ_２（添加剤１０％ＭｅＯＨ（２０ ｍＭ ＮＨ_３を有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝４．９４分）により、白色の固体を得た（実施例１６ｆ−Ａ、３．５４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、収率３８％、ｄｅ９９％超、ｅｅ９９％超）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝３３４．９（Ｍ＋Ｈ）．Ｃ_１２Ｈ_１０ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏの計算値３３４．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９５（ｄｔ，Ｊ＝９．３４，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝９．４９，７．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝５６．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６１，４．３０，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）。第２のピーク（保持時間＝６．２６分）により、白色の固体を得た（実施例１６ｆ−Ｂ、３．５２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、収率３８％、ｄｅ９９％超、ｅｅ９８．４％超）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３３４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１０ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏの計算値３３４．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９５（ｄｔ，Ｊ＝９．４４，６．９２Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝９．５４，７．１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝５６．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６１，４．２１，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．０４，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）。

【0463】

ステップ８：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｇ−Ｂ）
表題化合物を、６ｈ−Ｂに関するステップ８に記載のものに類似の手順に従ったが、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−Ｂ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0464】

ステップ９：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｇラセミ）
表題化合物を、６ｈラセミの合成に関するステップ９に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0465】

ステップ１０：（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｈ−Ｂ）
室温でジオキサン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−Ｂ、１．２２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９７５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２１時間加熱した。追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃での撹拌を１日継続した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン中５％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．４７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ_１７Ｈ_１８ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ_３の計算値４３４．０。

【0466】

ステップ１１：（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｉ−Ｂ）
（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｈ−Ｂ、１．４７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３９ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、（＋）−ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．１３１ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、及びアジ化ナトリウム（０．６８８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（４．６ｍＬ）及び水（２．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間パージした後、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１１０ｍＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間で７０℃に加熱し、室温に冷却した。反応混合物を１０：１の飽和ＮＨ_４Ｃｌ／水酸化アンモニウムに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して固体を得、これをＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中に溶解した。トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．４０ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．０３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ_１７Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値３７１．１。

【0467】

実施例１７

【0468】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0469】

ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１７ａラセミ）
火力乾燥させた丸底フラスコに、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１０．２３ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（２４０ｍＬ）を充填した。溶液を−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、２３．２６ｍｌ、５８．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。第２のフラスコに、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１６ｂラセミ、３．８７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、冷却して−７８℃の溶液にした。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．５９ｍｌ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加し、１５分後に、この反応混合物をカニューレによりアリールリチウム溶液に移した。添加が完了した後、−７８℃で３０分間撹拌した後、２時間で徐々に室温まで温めた。反応物を水及びＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質を、ヘキサン中５〜４０％の勾配のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．７４ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ、収率４１．６％）を褐色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０８．９ Ｍ^＋。Ｃ_１０Ｈ_８ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏの計算値：３０９．１

【0470】

ステップ２〜４：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１７ｄラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ２〜４に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１７ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３５．９ Ｍ^＋。Ｃ_１１Ｈ_９ＢｒＦ_３Ｎ_３Ｏの計算値：３３６．１

【0471】

ステップ５：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１７ｄ−Ａ）及び（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１７ｄ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１７ｄラセミ）を、流量７５ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＯＤＨカラム（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ_２（添加剤１２％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３を有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．０２分）により、白色粉末として（実施例１７ｄ−Ａ、５１０ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ、収率４３％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。第２のピーク（保持時間＝１．２９分）により、白色粉末として（実施例１７ｄ−Ｂ、４９０ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ、収率４１％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３５．９ Ｍ^＋。Ｃ_１１Ｈ_９ＢｒＦ_３Ｎ_３Ｏの計算値：両方のエナンチオマーに関して３３６．１

【0472】

実施例１８

【0473】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【0474】

ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１８ａラセミ）
ｎ−ブチルリチウム（９．３９ｍＬ、１５．０３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６０Ｍ）の溶液を、窒素雰囲気下においてＴＨＦ（３０ｍＬ）でジイソプロピルアミン（２．１０６ｍＬ、１５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．７２９ｍＬ、１５．０３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタンジアミン（２．２４９ｍＬ、１５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。別個のフラスコに、トルエン（２０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１６ｂラセミ、１．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、冷却して−７８℃の溶液にした。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．９２７ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）を添加し、３分後に、この混合物をカニューレによりアリールリチウム溶液に移した。添加が完了した後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、０℃に温め、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行った。二相混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、結果として得られた粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン中０％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、位置異性体［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１８ａラセミ）及び［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの２：１混合物を黄色の固体として得た（１．１６４ｇ）。混合物を次のステップに用いた。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。（両方の位置異性体について）Ｃ_１０Ｈ_８ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏの計算値：３０７．９７７。

【0475】

ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（１８ｂラセミ）
トリフルオロ酢酸（１０．６ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１８ａラセミ）及び［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの２：１混合物（０．８７９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（１．８６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９にした。有機層を分離し、水層をＤＣＭでもう一度抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノールを淡黄色の油として得（０．３２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率３６．４％）、これが、静置したときに部分的に固化した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0476】

ステップ３〜６：［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１８ｆラセミ）
表題化合物を、５ｅラセミの合成に関するステップ３〜５及び８ｇ−Ｂの合成に関するステップ８に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（１８ｂラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_４Ｏの計算値：２７２．０８８

【0477】

実施例１９

【0478】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【0479】

ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（２−クロロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１９ａラセミ）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、９．８０ｍＬ、２４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（２４ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−クロロ−２−ヨードベンゼン（３．００ｍＬ、２４．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を−７０℃で５分間撹拌した。続いて、トルエン（６ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１６ｂラセミ、１．４５８２ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、９分間の期間にわたり添加した。その温度で５分間撹拌した後、フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．３０ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた反応混合物を−７０℃でさらに３０分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液を添加し、冷水浴を除去し、反応混合物を室温に温めた。混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ、２回）。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．３５６６ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１０−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１２−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｄｔ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）。

【0480】

ステップ２〜６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１９ｆ−ラセミ）
表題化合物を、１０ｆラセミの合成に関するステップ２〜６に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（２−クロロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１９ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８７．９［Ｍ＋Ｈ］ ^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝５７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ．，２Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）

【0481】

ステップ７：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１９ｆ−Ａ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１９ｆ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆラセミ、０．９６ｇ）を、流量５０ｍｌ／分（圧力１６５バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ_２（添加剤２５％（２０ｍＭ ＮＨ_３を有するＭｅＯＨ）を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝０．８７分）により、淡黄色の粉末として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（１９ｆ−Ａ、３８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率４０、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．４３（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８６（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．９３−０．８１（ｍ，１Ｈ）。残留ＭｅＯＨ。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８７．９［Ｍ］＋
第２のピーク（保持時間＝１．２２分）により、淡黄色の粉末として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（１９ｆ−Ｂ、３８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率４０％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．４４（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｔｄ，Ｊ＝６．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ）。残留ＭｅＯＨ。
ＭＳ ｍ／ｚ＝２８７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0482】

ステップ８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（１９ｂ−Ａ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（１９ｂ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（１９−ｂラセミ、１７．４ ｇ）を、流量１２０ｍｌ／分（圧力１６５バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ_２（添加剤２５％（２０ｍＭ ＮＨ_３を有するＭｅＯＨ）を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．０３分）により、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノールを得た（１９ｂ−Ａ、６．３９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率４０％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ］＋。第２のピーク（保持時間＝１．５１分）により、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノールを得た（１９ｂ−Ｂ、６．３９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率４０％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0483】

ステップ９〜１１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１９ｅ−Ｂ）
表題化合物を、１９ｅラセミの合成に関するステップ３〜５に記載のものに類似の手順に従ったが、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（１９ｂ−Ｂ）を使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．６８−８．７０（ｍ，１Ｈ）８．１１−８．１６（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）６．５６−６．５８（ｍ，１Ｈ）３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ）１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ）１．３７−１．４３（ｍ，１Ｈ）１．０２−１．１０（ｍ，１Ｈ）ＭＳ ｍ／ｚ＝３１７．９［Ｍ］＋

【0484】

実施例２０

【0485】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

【0486】

ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（ジフルオロメチル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２０ａラセミ）
窒素雰囲気下でジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（１．１ｍｌ、９．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応物を−７８℃で２０分間撹拌した。第２のフラスコに、窒素雰囲気下でトルエン（２０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１．０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１６ｂラセミ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．０ｍｌ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。この溶液を、カニューレによりアリールリチウム溶液に添加した。添加が完了した後、反応物を１０分間撹拌し、次いで、クエン酸水溶液（１０％、５ｍＬ）の添加によって反応停止処理を行った。水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をシリカクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製して、表題化合物（１．３３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、収率７１．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ＋Ｈ］

【0487】

ステップ２〜６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０ｆラセミ）
表題化合物を、１０ｆラセミの合成に関するステップ２〜６に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（ジフルオロメチル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２０ａラセミ）を使用して調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］

【0488】

ステップ７：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０ｆ−Ａ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０ｆ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０ｆラセミ、２．０ｇ）を、流量５０ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ_２（添加剤１５％（２０ｍＭ ＮＨ_３を有するＥｔＯＨ）を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝２．７分）により、淡黄色の粉末として（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（２０ｆ−Ａ，８３０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率４１．５、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔｄ，Ｊ＝５６．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８１−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９７（ｍ，１Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：−１２７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２７５．９，１０．９Ｈｚ，１Ｆ），−１２９．７１（ｄｄ，Ｊ＝２７５．９，７．５Ｈｚ，１Ｆ），−１３７．５３（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，１Ｆ），−１５０．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．９，１０．６，７．５Ｈｚ，１Ｆ）
ＭＳ ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］
第２のピーク（保持時間＝３．４分）により、淡黄色の粉末として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（２０ｆ−Ｂ、８４０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率４２％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔｄ，Ｊ＝５５．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．９７（ｍ，１Ｈ）
^１９Ｆ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：−１２７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２７５．９，１０．９Ｈｚ，１Ｆ），−１２９．７２（ｄｄ，Ｊ＝２７５．９，７．５Ｈｚ，１Ｆ），−１３７．５３（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，１Ｆ），−１５０．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．８，１０．９，７．５Ｈｚ，１Ｆ）
ＭＳ ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0489】

実施例２１

【0490】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【0491】

ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２１ａラセミ）
フラスコに、ジエチルエーテル（１４３ｍｌ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨード−３−メチルベンゼン（２４．１６ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、この溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３０．７ｍｌ、７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン（１５８ｍｌ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１６ｂラセミ、６．６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、この溶液を−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（５．７２ｍｌ、４５．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。この反応混合物を、１４分以内にカニューレによってアリールリチウム溶液に移した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理を行った。反応混合物を室温に温め、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルで粉砕し、固体を真空濾過によって収集し、低温ジエチルエーテルで洗浄して、薄黄色の固体を得た。濾液を減圧下で濃縮し、粉砕を繰り返して第２の生成物を得た。２つの生成物を合わせて、表題化合物（１１．１５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ＝３２１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１１ＢｒＦ_３ＮＯの計算値：３２２．１

【0492】

ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−［（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］シクロプロパノール（２１ｂラセミ）
表題化合物を、４ｂラセミの合成に関するステップ２に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２１ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３２３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１３ＢｒＦ_３ＮＯの計算値：３２４．１

【0493】

ステップ３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（２１ｂ−Ａ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（２１ｂ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−［（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］シクロプロパノール（２１ｂラセミ、１３ ｇ）を、流量１２０ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ_２（添加剤２５％（２０ｍＭ ＮＨ_３を有するＥｔＯＨ）を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝０．８分）により、淡黄色の粉末として（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノールを得た（２１ｂ−Ａ、５．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、収率４０．５％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。第２のピーク（保持時間＝１．５２分）により、淡黄色の粉末として（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノールを得た（２１ｂ−Ｂ、５．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、収率４０．０％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３２３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１３ＢｒＦ_３ＮＯの計算値：両方のエナンチオマーについて３２４．１。

【0494】

ステップ４及び５：Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（２１ｄ−Ｂ）
表題化合物を、１ｉラセミの合成に関するステップ３及び４に記載のものに類似の手順に従ったが、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（２１ｂ−Ｂ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の計算値：３８９．４

【0495】

ステップ６：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１ｅ−Ｂ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ４に記載のものに類似の手順に従ったが、Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（２１ｄ−Ｂ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0496】

実施例２３

【0497】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【0498】

ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（３−ブロモフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２３ａラセミ）
フラスコに、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）中の１，３−ジブロモベンゼン（２．７２ｍｌ、２２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．０３４ｍｌ、２２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン（３７．６ｍｌ）中の４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１６ｂラセミ、１．０００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテラート（１．０２０ｍｌ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに５分間撹拌した。アリールリチウム溶液を、カニューレによってこの反応混合物に移し、結果として得られた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止処理を行った後、室温に温めた。酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、０〜２０％の勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．３９２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を黄褐色の油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２９０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＦ_２ＮＯの計算値：２８８．９。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ７．８４（ｔ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ）２．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７５，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）１．３６−１．４３（ｍ，１Ｈ）０．７３−０．８２（ｍ，１Ｈ）

【0499】

ステップ２〜４：Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（２３ｄラセミ）
表題化合物を、１ｉラセミの合成に関するステップ２から４に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（３−ブロモフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２３ａラセミ）を使用して調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の計算値：３５７。

【0500】

ステップ５：Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（２３ｄ−Ａ）及びＮ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（２３ｄ−Ｂ）
Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（２３ｄラセミ、０．７８７ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）を、流量７０ｍｌ／分（圧力１６５バール、カラム温度４０℃）で溶出するｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ_２（２０％メタノール（２０ｍＭアンモニアを有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．４９分）により、オフホワイトの固体としてＮ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミドを得た（２３ｄ−Ａ、０．３５０ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ、収率４４．５％、ｄｅ９８％超）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の計算値：３５７。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ８．２２−８．２７（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２７（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．００−６．０２（ｍ，１Ｈ）４．２６（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）１．６９（ｍ，１Ｈ）１．２１−１．２７（ｍ，１Ｈ）。
第２のピーク（保持時間＝１．７６）により、オフホワイトの固体としてＮ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミドを得た（２３ｄ−Ｂ、０．３２５ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ、収率４１．３％、ｄｅ９７％超）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の計算値：３５７。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）６．６６−６．７４（ｍ，２Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）４．２０−４．２７（ｍ，１Ｈ）１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ）１．６１−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．１７−１．２５（ｍ，１Ｈ）。

【0501】

実施例２４

【0502】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【0503】

ステップ１：（Ｓ，Ｒ）−５−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（２４ａラセミ）
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイルブロミド（１３．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、国際公開第ＷＯ２００８１３５８２６号）及び３−シクロプロパ−１−エン（１０．０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃に冷却した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中のトリエチルアミン（１１．４ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）の溶液を３時間の期間にわたって添加し、内部温度を１０℃未満に保った。冷水浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のエーテル０から４０％）によって精製して、表題化合物（３．１６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ＝５．１１（ｄｔｄ，Ｊ＝４．２，６．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．０９（ｍ，２Ｈ）。

【0504】

ステップ２：［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（２４ｂラセミ）
カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（ＴＨＦ中１Ｍ、２０．２ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分の期間にわたって、０℃でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｒ）−５−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（２４ａラセミ、３．１６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。４５分後、反応物に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応停止処理を行った。冷水浴を除去し、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びジエチルエーテルでさらに希釈した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ペンタン中のエーテル０から５０％）によって精製して、残留テトラヒドロフラン及びペンタンを含有する表題化合物（１．５０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝５．１８（ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）。

【0505】

ステップ３：［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２４ｃラセミ）
フラスコに、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（５．００ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６．５０ｍｌ、１６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン（７３ｍＬ）中の［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（２４ｂラセミ、１．２５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．０５ｍｌ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。この溶液をカニューレによってアリールリチウム溶液に添加した。結果として得られた反応混合物を室温で４０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応停止処理を行った。冷水浴を除去し、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル０〜３０％）によって精製して、表題化合物（１．３６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を薄い橙色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）。

【0506】

ステップ４〜７：［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２４ｇラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ２から４に記載のものに類似の手順に従ったが、［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２４ｃラセミ）を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）。

【0507】

実施例２５

【0508】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【0509】

ステップ１：［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２５ａラセミ）
フラスコに、Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）中の１，３−ジブロモベンゼン（１．９０ｍＬ、１５．７２ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、この溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６．２０ｍＬ、１５．５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物をこの温度で４０分間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン（７０ｍＬ）中の［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（２４ｂラセミ １．９０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．０ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。この溶液をカニューレによってアリールリチウム溶液に添加した。結果として得られた反応混合物を室温で４０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応停止処理を行った。冷水浴を除去し、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗物質を、ヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５０２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝３０８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0510】

ステップ２〜５：［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２５ｅラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ２から４に記載のものに類似の手順に従ったが、［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２５ａラセミ）を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２７２．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0511】

実施例２６

【0512】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【0513】

ステップ１〜２：４−（メトキシメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（２６ｂラセミ）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）メタノール（６ｃラセミ、２．２ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、０．３７２ｍｌ、１７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．００５ｍｌ、１６．１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１５分後、反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液で慎重に反応停止処理を行い、水で希釈した。相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の油として得た。この油をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１７．６５ｍｌ、１７．６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行い、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色の油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_６Ｈ_９ＮＯ_２の計算値：１２７．０６。

【0514】

ステップ３：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２６ｃラセミ）
フラスコに、Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（３．５５ｍｌ、１１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、この溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．７２ｍｌ、１１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物をこの温度で２０分間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン（１０ｍＬ）中の４−（メトキシメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（２６ｂラセミ、１．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．０１９ｍｌ、８．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、結果として得られた反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。この溶液をカニューレによってアリールリチウム溶液に添加した。結果として得られた反応混合物をその温度で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行った。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を黄色の油として得た（０．５００ｇ、１．６５５ｍｍｏｌ、収率２１．０４％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１３ＢｒＦＮＯ_２の計算値：３０１．０１。

【0515】

ステップ４〜７：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２６ｇラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ２から４及び６ｈラセミの合成に関するステップ９に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２６ｃラセミ）を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１３Ｈ_１６ＦＮ_３Ｏ_２の計算値：２６５．１２

【0516】

実施例２７

【0517】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0518】

ステップ１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２７ａ−Ｂ）
フラスコに、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１９ｅ−Ｂ ０．２４８ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７６３ｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１４．８７ｍｌ）／水（０．７４ｍｌ）の溶媒混合物を充填した。反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．０６４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（０．９３５ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）を添加した。還流冷却装置をフラスコに装着し、反応混合物を一晩加熱還流した。追加のメチルボロン酸（０．９３５ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．０６４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、８８℃で一晩攪拌を継続した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２回）ですすいだ。合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、粗物質を、０〜５５％の勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２７ａ−Ｂ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの混合物（０．２２９ｇ、比率７７：２３）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。２７ａ−Ｂ Ｃ_１３Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３の計算値：２９７、ＭＳ ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１２Ｈ_１１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３の計算値：２８３

【0519】

ステップ２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２７ｂ−Ｂ）
フラスコに、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２７ａ−Ｂ、０．２２５ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの７７：２３混合物を充填した。氷酢酸（０．２６２ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３９４ｍｌ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した後、亜鉛（０．２４７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌させた後、メタノール（５ｍｌ）で希釈した。懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗物質を０〜１０％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２７ｂ−Ｂ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの８５：１５混合物（０．１１３ｇ）を得た。混合物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。２７ｂ−Ｂ Ｃ_１３Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏの計算値：２６７。
ＭＳ ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_３Ｏの計算値：２５３。

【0520】

実施例２８

【0521】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0522】

ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ）（５Ｒ，Ｓ）］，４−（ジフルオロメチル）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２８ａラセミ）
火力乾燥させた丸底フラスコに、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．０１ｍｌ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を−７８℃に冷却し、２−フルオロ−６−ヨードトルエン（０．９８１ｍｌ、７．５１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。トルエン（１０ｍｌ）中の事前混合した−７８℃の４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．９２７ｍｌ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジによって反応物に添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理を行い、室温に温めた。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（ジフルオロメチル）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．８１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率４４．３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0523】

ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル）シクロプロパノール（２８ｂラセミ）
氷酢酸（７．６９ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）中の４−（ジフルオロメチル）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．８１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で亜鉛（１．３０６ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した後、トリフルオロ酢酸（２．４７４ｍｌ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。セライトのパッドを通して反応物を濾過し、真空で濃縮した。残渣を氷冷水中に溶解し、５Ｎ ＮａＯＨの添加によってこの溶液をｐＨ１２まで塩基性にした。塩基性水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、表題化合物２−（１−アミノ−２，２−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル）シクロプロパノール（０．６１ｇ、２．４８７ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0524】

ステップ３：Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−（５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（２８ｃラセミ）
窒素下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（１−アミノ−２，２−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル）シクロプロパノール（０．６１ｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（０．７ｍｌ、５．２０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を３０分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（１．７３１ｍｌ、９．９５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９５４ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した後、さらに１２時間で６０℃まで温めた。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。相を混合し、分離し、有機物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物Ｎ−（５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（０．８ｇ、２．１３７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝３７５．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0525】

ステップ４：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２８ｄラセミ）
Ｎ−（５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を窒素下でメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．７９８ｍｌ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃に加熱した。１８時間後に、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとに分割した。有機層を単離し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０〜６０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．４７０ｇ、１．７３９ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２７０．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0526】

ステップ５：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２８ｅラセミ）
５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．４７０ｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）を、９５％硫酸（５ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。硝酸ナトリウム（０．１７７ｇ、２．０８７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を５分間撹拌した。反応物を室温に温め、１時間攪拌して、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、氷冷水（９０ｍＬ）、及びリン酸三カリウム（２０．０２ｇ、８７ｍｍｏｌ）の混合物中に注いだ。混合物を５分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムをｐＨ８になるまでゆっくりと添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサンに対して０〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．２２ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ、収率４０．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝３１６．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0527】

ステップ６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２８ｆラセミ）
５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。１０％パラジウム炭素（１３５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＨ_２のバルーン下に置き、１８℃で４時間撹拌した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、灰色の発泡体として粗製５−（５−アミノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１４０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２８６．２（Ｍ＋Ｈ）

【0528】

中間体１

【0529】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0530】

８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジンの合成
ステップ１：３−クロロ−５−メトキシピコリノニトリル
０℃でＤＭＦ（５００ｍＬ）中の３，５−ジクロロピコリノニトリル（２２．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（６．６７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を０℃で５分間撹拌した後、室温に温め、３０分間撹拌した。溶液を水とＥｔＯＡｃとに分割した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜７５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望される１：１の比率の異性体、３−クロロ−５−メトキシピコリノニトリル及び５−クロロ−３−メトキシピコリノニトリル（７．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を得た。物質を、さらなる精製なしに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）。

【0531】

ステップ２：５−メトキシ−３−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル
密封容器に、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１５４ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．８４８ｇ、１．７８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５．１ｇ、７７ｍｍｏｌ）、中間体１のステップ１の生成物（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、及びＡＣＮ（６０ｍＬ）を充填した。容器にアルゴンを流し、密封し、室温で２５分間撹拌した。反応物にトリエチル（エチニル）シラン（５．４１ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加し、容器を再度密封し、９０℃で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0532】

ステップ３：３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリノニトリル
耐圧容器に、５−メトキシ−３−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル（３．８ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ、６９．７ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を充填した。容器を密封し、５５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、表題中間体（３．１ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を得た。

【0533】

ステップ４：３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリンアミド
１Ｌの丸底フラスコに、３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリノニトリル（８．５５０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、水（４８０ｍｌ）、及びアセトン（１２０ｍｌ）を添加した。炭酸ナトリウム水溶液（３Ｍ、１５４ｍｌ、４６２ｍｍｏｌ）を添加した後、過酸化水素（３５重量％の水溶液、１３８ｍｌ、１３４７ｍｍｏｌ）を添加した。黄褐色の混合物を室温で２時間激しく撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残渣をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリンアミド（８．２００ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、収率８９％）を得、これをさらなる精製なしに次に進めた。ＭＳ ｍ／ｚ＝２６３．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋

【0534】

ステップ５：３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン
トルエン（１１２ｍｌ）中の３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリンアミド（６．７４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メチルベンゼンスルホン酸（一水和物、０．５３４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空で約１５ｍＬの体積まで濃縮した。残渣をヘプタンで粉砕し、濾過して、粗製黄褐色の固体として３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（４．５３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率９２％）を得、これをさらなる精製なしに次に進めた。ＭＳ ｍ／ｚ＝１７７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0535】

ステップ６：８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン
アセトニトリル（１０２ｍｌ）中の３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（４．５０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（１１．６９ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、真空で濃縮した。結果として得られた褐色の残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分割し、水層をＤＣＭ（３回）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜３０％の９：１ ＤＣＭ：ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイトの固体として８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン（３．００ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0536】

中間体２

【0537】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【0538】

３，８−ジクロロ−１，７−ナフチリジンの合成
ステップ１：３−ブロモ−５−クロロピコリノニトリル
マイクロ波バイアルに、シアン化銅（Ｉ）（１．０８９ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモ−５−クロロピリジン（３ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、及びプロピオニトリル（１５ｍＬ）を充填した。バイアルに蓋をし、１５０℃で２時間、マイクロ波反応器において照射を行った。溶液を濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0539】

ステップ２：５−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル
耐圧容器に、ＴＥＡ（７．６５ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（２．３２ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２６３ｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５５８ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロピコリノニトリル（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５０ｍｌ）を充填した。容器にアルゴンを流し、密封し、周囲温度で１５分間撹拌した後、５０℃で４時間加熱した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0540】

ステップ３：５−クロロ−３−（２，２−ジメトキシエチル）ピコリノニトリル
耐圧容器に、５−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル（２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ、４２．６ｍＬ、２１．３０ｍｍｏｌ）を充填し、密封し、５５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0541】

ステップ４：３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン
アセトン（５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中の５−クロロ−３−（２，２−ジメトキシエチル）ピコリノニトリル（１．７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３７．５ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素水溶液（３８．３ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮してほとんどのアセトンを除去し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。

【0542】

ベンゼン（２０ｍＬ）中のこの中間体（１．８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３５０ｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間超音波処理を行った。溶液を８０℃で一晩撹拌し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％（８０／２０／１の酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）で溶出するシリカゲルによって精製して、中間体（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0543】

ステップ５：３，８−ジクロロ−１，７−ナフチリジン
オキシ塩化リン（１．９４ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）中の−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を９５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮して、表題化合物（２７６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0544】

中間体３

【0545】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【0546】

５−クロロ−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジンの合成
ステップ１：５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
エタノール（３４．８ｍＬ）中、２−クロロピリジン−３，４−ジアミン（２．５ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）及びトルエン（３．４５ｍＬ、１７．４１ｍｍｏｌ）中のグリオキシル酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｇｌｙｏｘａｌａｔｅ）の５０％溶液の懸濁液を、２４時間還流しながら撹拌した。溶液を１６時間で−２０℃まで冷却し、結果として得られた沈殿物を真空濾過によって収集し、エタノールですすいだ。粗生成物を、５〜５０％のアセトニトリル／０．１％の水中トリフルオロ酢酸／０．１％のＴＦＡで溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５７０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0547】

ステップ２：２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン
オキシ塩化リン（１０．２４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中の５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．５７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０℃で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５８０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0548】

ステップ３：５−クロロ−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（５８０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの０．５Ｍ溶液（６．０９ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５分間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５５０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0549】

中間体４

【0550】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【0551】

８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成
ネジ蓋のバイアルに、３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５２．７μｌ、０．８３１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４５．５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．７４ｍＬ）、及び水（２８μＬ）を充填した。バイアルをアルゴンでパージし、密封し、１１０℃で１時間撹拌した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、これをメタノール及びジメチルスルホキシドで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、数滴の水を添加した。結果として得られた固体を、真空濾過によって収集し、水ですすぎ、乾燥させた。固体を、トルエン（３．５ｍＬ）中に懸濁し、オキシ塩化リン（９８μＬ、１．０５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２２μＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘプタン中５〜５０％ののＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0552】

中間体５

【0553】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

【0554】

ステップ１：５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸メチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ヒドロキシピコリン酸メチル（０．５０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の溶液に、炭酸セシウム（１．３８３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２，２，２−トリフルオロエチルエステル（０．９０９ｍｌ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｍ ＬｉＣｌ（水）溶液及びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油として粗表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。Ｍ／Ｓ ｍ／ｚ＝２３６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_８Ｆ_３ＮＯ_３の計算値：２３５．１６０

【0555】

ステップ２：５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸
前の反応からの粗物質をＴＨＦ（５ｍＬ）中に取り、水酸化リチウム２．０Ｍ（水溶液）（４．９０ｍｌ、９．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ（水）溶液を添加してｐＨ＝１（ｐＨ紙による）まで酸性にした。溶液をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。（０．１９４ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、収率２６．９％）。Ｍ／Ｓ ｍ／ｚ＝２２１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_８Ｈ_６Ｆ_３ＮＯ_３の計算値：２２１．１３３
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ５．００（ｑ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，１Ｈ）１３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

【0556】

中間体６

【0557】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

【0558】

ステップ１：５−クロロ−３−メチルピコリノニトリルの合成
ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルピリジン（４５ｇ、２１８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８．３０ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．９９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６．０４ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出するＩＳＣＯを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５−クロロ−３−メチルピコリノニトリル（２５．４ｇ、１６６ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１５３．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0559】

ステップ２：５−クロロ−３−メチルピコリン酸の合成
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチルピコリノニトリル（２４．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ ５．０Ｎ（１１０ｍｌ、５５０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を９０℃で１８時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、５Ｎ ＨＣｌの添加によって溶液のｐＨを４に調整した。沈殿した固体を濾過し、横に置いた。濾液をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。水層を５Ｎ ＨＣｌで再度ｐＨ４まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、乾燥させ、濃縮した。すべての後処理ステップから得られた固体を合わせ、４０℃で、１２時間高真空炉中で乾燥させて、表題化合物５−クロロ−３−メチルピコリン酸（２４．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１７２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。

【0560】

中間体７

【0561】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

【0562】

３，８−ジクロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジンの合成
ステップ１：３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン
耐圧瓶に、３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（１５ｇ、８３ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ）、メタノール（３４．６ｍＬ）、ＡＣＮ（１７３ｍＬ）、及び１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（３０．９ｇ、８７ｍｍｏｌ）を充填し、混合物を４５℃で１５時間加熱した。水及び酢酸エチルを添加し、層を分離した。水溶性部分を酢酸エチルで２回、ＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製固体を最少量の酢酸エチルで粉砕し、濾過した。表題中間体を、ジアステレオマーの３：１混合物として、オフホワイトの固体（１５．３４ｇ、８０％）として単離した。

【0563】

ステップ２：３，８−ジクロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン
バイアルに、３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン（７．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１３０ｍＬ）、及びオキシ塩化リン（９．０９ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を充填し、混合物を７５℃で１５時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗物質をヘプタン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５．５７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0564】

中間体８

【0565】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

【0566】

８−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジンの合成
中間体７に関して記載のものと同様の反応順序を使用して、３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オンを表題化合物に変換した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0567】

中間体９

【0568】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

【0569】

４，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ステップ１：３−アミノ−５−クロロピコリンアミド
水（２２ｍＬ）中の５−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（１．２７４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２８％水酸化アンモニウム水溶液（３．９４ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間攪拌した。亜ジチオン酸ナトリウム（２．６８ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７０分間攪拌した。黄色の沈殿物を真空濾過によって収集して、表題化合物（１．０９７ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），δ７．７３（ｓ，１Ｈ），δ７．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），δ７．２３（ｓ，１Ｈ），δ７．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0570】

ステップ２：７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
オルトギ酸トリエチル（１５．９９ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−５−クロロピコリンアミド（１．１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１５５℃で２２時間撹拌した。室温に冷却した後、黄色の沈殿物を真空濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄して、黄色の固体として表題中間体（１．０３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．２０（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0571】

ステップ３：４，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
トルエン（１２ｍＬ）中の７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．３９１ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間還流しながら撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0572】

中間体１０

【0573】

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

【0574】

４−クロロ−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ステップ１：７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに、７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、メタノール中のナトリウムメトキシドの０．５Ｍ溶液（３．６５ｍＬ、１．８１７ｍｍｏｌ）、及びナトリウムメトキシド（３２７ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルに蓋をし、１４５℃で３０分間、マイクロ波反応器において照射を行った。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）で中和し、濃縮し、冷水で希釈した。結果として得られた沈殿物を、真空濾過によって収集し、真空で乾燥させて、表題化合物（１０７ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）をピンク色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．９５（ｓ，３Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0575】

ステップ２：４−クロロ−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
中間体９のステップ３に関して記載のものと同様の反応を使用して、７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オンを、表題化合物に変換した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0576】

中間体１１

【0577】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

【0578】

４−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシキナゾリンの合成
ステップ１：２−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル
アンモニアガスをジメチルスルホキシド（１１．８３ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（１．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液に通して１０分間バブリングした。次いで、反応物を密封し、９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、黄褐色の残渣を得た。残渣を水で粉砕し、真空濾過によって収集し、真空で乾燥させて、表題中間体（０．９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0579】

ステップ２：５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−オール
ギ酸（１１．４３ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）及び硫酸（０．８６６ｍＬ、１６．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（０．９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、周囲温度に冷却し、８０ｍＬの氷−水の混合物中に注いだ。結果として得られた沈殿物を真空濾過によって収集し、真空で乾燥させて、オフホワイトの固体として表題中間体（０．８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0580】

ステップ３：４−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン
塩化チオニル（１．４１０ｍＬ、１９．３１ｍｍｏｌ）中の５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−オール（０．１２５ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２８ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で６時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空で濃縮して、表題化合物（０．１３ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0581】

中間体１２

【0582】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【0583】

５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸の合成
ステップ１：５−ホルミルピコリノニトリル
ＤＭＦ（８．４ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ホルミルピリジン（９４０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（２３３μＬ、７．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割した。濾過によって固体を水層から除去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中４０〜６０％（ヘプタン中４０％の酢酸エチル）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２３６ｍｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0584】

ステップ２：５−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル
トルエン（０．２５ｍＬ）中の５−ホルミルピコリノニトリル（７４ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．２５８ｍＬ、１．４００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で慎重に反応停止処理を行い、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘプタン中４０から６０％（４０％酢酸エチル／ヘプタン）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１５５（Ｍ＋Ｈ）。

【0585】

ステップ３：５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸
１２Ｎの塩酸水溶液（４．３ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中の５−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル（４８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃で１．５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、定量的収率で表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0586】

中間体１３

【0587】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

【0588】

５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１：３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル
２Ｌのフラスコにおいて、３−メチルピラジン−２−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ、１９．９５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を氷水浴で冷却し、濃硫酸（Ｆｌｕｋａ、２７．３ｍＬ、５０６ｍｍｏｌ）を５分の期間にわたって添加し、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（７５０ｍＬ）中に取った。過剰な酸をＮａＯＨ水溶液（５Ｎまたは５Ｍ、２００ｍＬ）で慎重に中和した。水層を分離し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、１６．１５ｇの表題化合物（１０６ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_２の計算値：１５２。

【0589】

ステップ２：３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピラジン１−オキシド
１Ｌのフラスコにおいて、３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル（ステップ１、１６．０８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）中に懸濁させた。３−クロロ過安息香酸（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４．６２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で反応停止処理を行った。層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ、２回）でさらに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３の計算値：１６８。

【0590】

ステップ３：５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル
１Ｌのフラスコにおいて、粗３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピラジン １−オキシド（ステップ２、１７．７７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中に溶解した。未希釈の三塩化ホスホリル（２９．６ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱した。１時間後に、反応混合物を濃縮して、ＤＭＦの大半を除去した。フラスコを、氷水浴において冷却し、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）をゆっくりと添加した後、８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４００ｍＬ）を添加した。セライトを通して混合物を濾過した。結果として得られた濾液を分割し、水相を８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２５０ｍＬ、２回）でさらに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。物質を、１１％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲルによって精製して、表題化合物（４．２９ｇ、２３ｍｍｏｌ、２２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_７ＣｌＮ_２Ｏ_２の計算値：１８６。ＣＤＣｌ_３における^１Ｈ ＮＭＲ δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。

【0591】

ステップ４：５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸
フラスコに、ナトリウム（０．８１３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を充填し、アルゴンでパージし、室温の水浴に置いた。メタノール（４７．７ｍＬ、１１７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。４０分後に、５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル（ステップ３、２．２ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、１．５時間で４５℃に加熱した。水酸化ナトリウム（１Ｍ、１２．９７ｍＬ、１２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、１．５時間加熱を継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を最少量の水（５０ｍＬ）中に溶解した。水相をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で抽出し、これを廃棄した。水相をＨＣｌ（５Ｍ、１１ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）で酸性にした。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３の計算値：１６８。ＣＤＣｌ_３における^１Ｈ ＮＭＲ δ：１０．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）。

【0592】

中間体１４

【0593】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

【0594】

３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、中間体１３に従って、ステップ４で２，２，２，−トリフルオロエタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0595】

中間体１５

【0596】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

【0597】

５−クロロ−３−メトキシピコリン酸の合成
１Ｌのフラスコにおいて、５−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル（Ｏａｋｗｏｏｄ、６．６７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１８５ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（３Ｍ、３６．３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で温め、一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を無水エタノール（１００ｍＬ）中に取った。ＮａＯＨ（５Ｍ、３当量、１０９ｍｍｏｌ、２２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間で１００℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）中に取った。水層をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で抽出し、これを廃棄した。水相をＨＣｌ（５Ｍ、５５ｍＬ）で酸性にし、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ、５回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた固体をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物（５．６３ｇ、３０ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_６ＣｌＮＯ_３の計算値：１８７。ＣＤＣｌ_３における^１Ｈ ＮＭＲ δ：８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８），４．０３（ｓ，３Ｈ）。

【0598】

中間体１６

【0599】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0600】

５−シアノ−３−メトキシピコリン酸の合成
ステップ１：５−クロロ−３−メトキシピコリン酸メチル
３５０ｍＬの再封可能容器において、５−クロロ−３−メトキシピコリン酸（中間体１４、７．５１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃で冷却し、濃硫酸（７．５７ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、１．５時間で９５℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎａ_２ＣＯ_３（１Ｍ、１４０ｍＬ）で反応停止処理を行った。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配２０％〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（５．５９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、６７％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_８Ｈ_８ＣｌＮＯ_３の計算値：２０１。ＣＤＣｌ_３における^１Ｈ ＮＭＲ δ：８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。

【0601】

ステップ２：５−シアノ−３−メトキシピコリン酸メチル
３５０ｍＬの再封可能容器において、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１．４８７ｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１．４４４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（３．１８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、及び５−クロロ−３−メトキシピコリン酸メチル（ステップ１、５．４５５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中に取った。反応混合物をアルゴンでパージした後、２時間で１２０℃に加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。セライトを通して残渣を濾過し、濾過ケーキを１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４．５１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、８７％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３の計算値：１９２。ＣＤＣｌ_３における^１Ｈ ＮＭＲ δ：８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。

【0602】

ステップ３：５−シアノ−３−メトキシピコリン酸
１Ｌのフラスコにおいて、５−シアノ−３−メトキシピコリン酸メチル（ステップ２、４．５１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７４ｍＬ）に取った。懸濁液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（１Ｍ、２４．６４ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を１００ｍＬの水中に取り、水相をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、これを廃棄した。水相をＨＣｌ（５Ｍ、５．１６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）で酸性にした。水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ、１１回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_８Ｈ_６Ｎ_２Ｏ_３の計算値：１７８。ＣＤＣｌ_３における^１Ｈ ＮＭＲ δ：８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），４．０８（ｓ，３Ｈ）。

【0603】

中間体１７

【0604】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

【0605】

５−シアノ−３−メチルピコリン酸の合成
ジクロロメタン（９６ｍｌ）中の５−シアノ−３−メチルピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第ＷＯ２０１２０９５５２１号に記載の手順に従って合成、４．１８ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４８ｍｌ、１９１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕した。黄色のスラリーを減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）で粉砕して、黄色の固体として５−シアノ−３−メチルピコリン酸（２．９１ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ２の計算値：１６２．０

【0606】

中間体１８

【0607】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【0608】

ステップ１：３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン
耐圧瓶に、３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（Ａｎｉｃｈｅｍ、１５ｇ、８３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３４ｍｌ）、アセトニトリル（１７３ｍｌ）、及び１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイウムテトラフルオロホウ酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、３０．９ｇ、８７ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を４５〜５０℃に加熱した。６時間後に、追加の１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイウムテトラフルオロホウ酸塩（２．５ｇ）を添加し、一晩加熱を継続した。冷却した反応混合物に水及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕した。固体を濾過し、表題化合物（１５．３４ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色の固体として単離した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_８ＣｌＦＮ_２Ｏ_２の計算値：２３０．０

【0609】

ステップ２：５−フルオロ−６−メトキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
耐圧瓶に、Ｐｄ（ｄｂａ）_３（Ｓｔｒｅｍ、１．０３２ｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジメトキシビフェニル（Ｓｔｒｅｍ １．１５７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、２．４８２ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン（ステップ１、３．２５ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（７０ｍｌ）を充填した。瓶をアルゴンでパージし、反応混合物を１時間で１１０℃に加熱した。セライトのパッドを通して粗製反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで粉砕した。固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。表題化合物（２．２７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、収率７２．８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１０Ｈ_８ＦＮ_３Ｏ_２の計算値：２２１．１

【0610】

ステップ３：８−クロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
耐圧瓶に、５−フルオロ−６−メトキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ステップ３、２．２７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４１ｍｌ）、及びオキシ塩化リン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．３５ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）を充填した。瓶を密封し、反応混合物を一晩で７５℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配０〜２０％（１０ ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）／ＤＣＭによって精製して、表題化合物（１．２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、収率５６．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_３ＣｌＦＮ_３の計算値：２０７．０

【0611】

中間体１９（方法Ｒ）

【0612】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

５−クロロピコリンアミドの合成
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、１０．００ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１００ｍｌ、１３７１ｍｍｏｌ）を充填した。触媒量のＤＭＦ（０．２ｍｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下において４時間で８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、０℃水酸化アンモニウムの溶液（１３１ｍｌ、３３６４ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物をさらに１０分間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿物を濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（８．６８６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、収率８７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_６Ｈ_５ＣｌＮ_２Ｏの計算値：１５６

【0613】

中間体２０

【0614】

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【0615】

５−シアノピコリンアミドの合成
表題化合物を、方法Ｒに従って、５−シアノピコリン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から開始して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１４７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_５Ｎ_３Ｏの計算値：１４７

【0616】

中間体２１

【0617】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【0618】

５−クロロ−３−メチルピコリンアミドの合成
表題化合物を、方法Ｒに従って、５−クロロ−３−メチルピコリン酸（中間体１７）から開始して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１７１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_７ＣｌＮ_２Ｏの計算値：１７０

【0619】

中間体２２

【0620】

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

【0621】

３−クロロ−５−シアノピコリンアミドの合成
表題化合物を、方法Ｒに従って、３−クロロ−５−シアノピコリン酸（Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）から開始して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_４ＣｌＮ_３Ｏの計算値：１８１

【0622】

中間体２３

【0623】

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

【0624】

３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの合成
表題化合物を、方法Ｒに従って、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）から開始して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_４ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏの計算値：２２４

【0625】

中間体２４

【0626】

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

【0627】

４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
表題化合物を、方法Ｒに従って、４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（国際公開第ＷＯ２０１１６９９３４号）から開始して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）。

【0628】

中間体２５

【0629】

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

【0630】

３−クロロ−５−メトキシピコリン酸の合成
ステップ１：３−クロロ−５−メトキシピコリン酸メチル
１Ｌのフラスコにおいて、３−クロロ−５−ヒドロキシピコリン酸メチル（Ａｆｆｅｒｃｈｅｍ、２５．００ｇ、１３３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８７ｇ、２６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、ヨードメタン（４１．７ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。水冷コンデンサを取り付け、反応容器を５５℃の油浴で加熱した。３時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を１．２Ｌの８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン及び５００ｍＬのブライン中に取った。セライトを通して混合物を濾過した。濾液を分離漏斗に移した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を３０％から４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１９．１ｇ）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）。

【0631】

ステップ２：３−クロロ−５−メトキシピコリン酸
中間体５のステップ２に関して記載されたものと同様の反応を使用して、３−クロロ−５−メトキシピコリン酸メチルを表題化合物に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ）。

【0632】

中間体２６

【0633】

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

【0634】

３−クロロ−５−メトキシピコリンアミドの合成
表題化合物を、手順Ｒに従って、３−クロロ−５−メトキシピコリン酸（中間体２５）から開始して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８７（Ｍ＋Ｈ）。

【0635】

中間体２７

【0636】

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

【0637】

３，５−ジクロロピコリンアミドの合成
表題化合物を、方法Ｒに従って、３，５−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から開始して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_６Ｈ_４Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏの計算値：１８９。

【0638】

中間体２８

【0639】

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

【0640】

５−メトキシピコリンアミドの合成
ステップ１：５−メトキシピコリン酸ナトリウム
マイクロ波バイアルに、５−メトキシピコリン酸メチル（９．７００ｇ、５８．０ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１１，．５２，１２２−１２４に従って合成）及び水酸化ナトリウム溶液（１０Ｎ、５８．０ｍｌ、５８０ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を撹拌し、ＣＥＭ Ｖｏｙａｇｅｒマイクロ波装置（Ｌａｒｇｅ−Ｓｃａｌｅ Ｕｎｉｔ）において１２０℃で１１分間加熱した（１５０ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能作動）。続いて、反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌させた。沈殿物を濾過によって収集し、固体をヘキサンですすいだ。固体を乾燥させて、５−メトキシピコリン酸ナトリウム（９．８３ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、収率９７％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１７５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_６ＮＮａＯ_３の計算値：１７５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）ｄｐｐｍ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）

【0641】

ステップ２：５−メトキシピコリンアミド
表題化合物を、方法Ｒに従って、５−メトキシピコリン酸ナトリウムから開始して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_２の計算値：１５２。

【0642】

中間体２９

【0643】

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

【0644】

ステップ−１：６−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミンの合成
鉄（Ｆｅ）粉（９．７５ｇ、０．１７４ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、酢酸／水（２９ ｍＬ：８８ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１０ｇ、０．０５８ｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ）の攪拌溶液に、２時間の期間にわたって少量ずつ添加した。３時間後に、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、ブライン、で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、６−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミンを褐色の固体として得た（８．０ｇ、９７％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝１４２．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４（ｄ，Ｊ＝３０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）

【0645】

ステップ２：６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル酢酸塩の合成
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．８ｍＬ、０．０１４３ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＤＭＥ（７．５ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミン（１．０ｇ、０．００７０ｍｏｌ）及びジクロロメタン（２．５ｍＬ）の冷却混合物（−１５℃）に滴下添加した。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５ｇ、０．００８２ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加し、反応混合物を−１０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を０℃に温め、さらに２０分間攪拌した。反応混合物をペンタン（５０ｍＬ）で希釈し、ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩を濾過によって収集した。塩を無水酢酸（１０ｍＬ）中に溶解し、９５℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分割した。水溶液を分離し、酢酸エチル（１００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油を得た。この油を、石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶出する、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル酢酸塩を薄黄色の油として得た（７８０ｍｇ、６２％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８５．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ １Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

【0646】

ステップ−３：６−クロロ−５−メチルピリジン−３−オールの合成
炭酸カリウム（１．１０ｇ、０．００８１ｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル酢酸塩（７５０ｍｇ、０．００４ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を最少量の水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で中和した。中和した後、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、６−クロロ−５−メチルピリジン−３−オールをオフホワイトの固体として得た（５００ｍｇ、８９％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝１４３．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。

【0647】

ステップ４：２−クロロ−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチルピリジンの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−３−オール（２５０ｍｇ、０．００１７ｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．３２８ｇ、０．００２０ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び炭酸カリウム（０．４８２ｇ、０．００３４ｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３時間攪拌させた。反応が完了した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、氷冷水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた固体を濾過し、水（１０ｍＬ、２回）で洗浄し、乾燥させて、２−クロロ−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチルピリジンをオフホワイトの固体として得た（４００ｍｇ、８７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝２６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。

【0648】

ステップ５：５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジンの合成
２５ｍＬの密封可能管に、２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン（３３０ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、及びトリブチル（ビニル）スタンナン（４４７ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。反応混合物をアルゴンガスで１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１４４ｍｇ、０．０００１８ｍｏｌ、Ａｌｆａ− Ａｅｓａｒ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、石油エーテル中５〜１０％の酢酸エチルで濃縮するシリカを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジンをオフホワイトの固体として得た（２５０ｍｇ、６５％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ＆１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。

【0649】

ステップ６：５−メチル−６−ビニルピリジン−３−オールの合成
トリフルオロ酢酸（１．２５ｍＬ、５回）を、アニソール（０．５ｍＬ）中の５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジン（２５０ｍｇ、０．０００９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍｌ）で反応停止処理を行った。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ、２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をペンタンで粉砕して、５−メチル−６−ビニルピリジン−３−オールをオフホワイトの固体として得た（１００ｍｇ、７６％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝１３６．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ＆１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ＆１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

【0650】

ステップ７：５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジンの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−メチル−６−ビニルピリジン−３−オール（１００ｍｇ、０．０００７４ｍｍｏｌ）、ナトリウム１−ブロモブタ−２−イン（１１８ｍｇ、０．０００８８ｍｏｌ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）、及び炭酸セシウム（３６１ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）の反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルを使用し、石油エーテル中０〜１０％の酢酸エチルで溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジンをオフホワイトの固体として得た（８５ｍｇ、６１．５ ％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ＆１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ＆１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６７（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0651】

ステップ８：５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒドの合成
ＯｓＯ_４（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％の溶液）（０．８６ｍＬ、０．００２７ ｍｏｌ）を、０℃でアセトン／水（１００：１００ｍＬ）中の５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジン（５．１ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。次いで、ＮａＩＯ_４（２３．２ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度でさらに４時間攪拌させた。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４ 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテル中５〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒドをオフホワイトの固体として得た（３．６ｇ、６９．９％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0652】

ステップ９：５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリン酸の合成
水（２１６ｍＬ）／アセトン（３６ｍＬ）中の５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒド（３．６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の攪拌溶液を、スルファミン酸（２．５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）及び８５％亜塩素酸ナトリウム（２．６５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌させた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ、２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をｎ−ペンタンで粉砕して、５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒドをオフホワイトの固体として得た（３．２ｇ、８２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝２０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．８２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0653】

中間体３０

【0654】

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

【0655】

ステップ１：２−クロロ−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンの合成
亜硝酸Ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ、０．０１５６ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、周囲温度でトリフルオロエタノール（１０．０５ｇ、０．１００ｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．４２ｇ、０．０２１２ｍｏｌ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミン（２．０ｇ、０．０１４０ｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下添加した後、炭酸カリウム（４．４０ｇ）をゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１．３０ｇ、収率４１．１３％）を赤みがかった油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２５．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−４．４１−４．３５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），

【0656】

ステップ２：３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ビニルピリジンの合成
中間体２９のステップ５に関して記載のものと同様の反応を使用して、２−クロロ−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンを、３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ビニルピリジンに変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２１７．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．２１（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．４２（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。

【0657】

ステップ３：３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアルデヒドの合成
中間体２９のステップ８に関して記載のものと同様の反応を使用して、３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ビニルピリジンを、３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアルデヒドに変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２１９．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。

【0658】

ステップ４：３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸の合成
中間体３４のステップ９に関して記載のものと同様の反応を使用して、３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアルデヒドを、３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３５．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。

【0659】

中間体３１

【0660】

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

【0661】

３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１：３，５−ジクロロピラジン−２−カルボン酸
−７８℃でＴＨＦ（７５ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン、１１．１０ｍＬ、２２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２０分間にわたりＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（１．４４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、カニューレによって−７８でドライアイスを含有する３つ口フラスコに添加した。反応混合物を、２１時間にわたって−７８℃から室温に温め、５Ｍ ＨＣｌで反応停止処理を行った。混合物をブラインとＥｔＯＡｃとに分割した。水相を５Ｍ ＨＣｌでｐＨ３．５まで酸性にした。水相をＥｔＯＡｃ（６回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％から１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３，５−ジクロロピラジン−２−カルボン酸（０．４０８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率２２％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１９３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0662】

ステップ２：３，５−ジクロロピラジン−２−カルボン酸メチル
室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（５ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボン酸（０．３０４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ溶液、４．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％から２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３，５−ジクロロピラジン−２−カルボン酸メチル（０．３１２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２０７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0663】

ステップ３：３，５−ジメトキシピラジン−２−カルボン酸エチル
室温でＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボン酸メチル（０．３１２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％の分散液、、０．１９９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．２００ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止処理を行った。反応混合物をブラインとＥｔＯＡｃとに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３，５−ジメトキシピラジン−２−カルボン酸エチル（０．３１４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率９８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１９９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0664】

ステップ４：３，５−ジメトキシピラジン−２−カルボン酸
室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３，５−ジメトキシピラジン−２−カルボン酸エチル（０．３１４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（０．１３５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、５Ｍ ＨＣｌ（０．４８ｍＬ）で反応停止処理を行い、ＥｔＯＡｃで希釈した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３，５−ジメトキシピラジン−２−カルボン酸（０．２６１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0665】

中間体３２：

【0666】

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

【0667】

５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル（０．１１７ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）（中間体２４ステップ３）及び水酸化ナトリウム５Ｎ（０．１５０ｍｌ、０．７５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を濃縮して、表題化合物（９１．０ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１７２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0668】

中間体３３（方法Ｓ）

【0669】

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

【0670】

５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸の合成
ステップ１：５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸メチル
アルゴン下でＴＨＦ（３９ｍｌ）中の５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（１．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ、Ｍｏｌｂｒｉｄｇｅ）の溶液を０℃に冷却し、２−ブチン−１−オール（１．５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、トリフェニルホスフィン（２．９５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．２ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を逐次添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。追加のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で逆抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0671】

ステップ２：５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン
中間体５のステップ２に関して記載のものと同様の反応を使用して、５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸メチルを５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0672】

中間体３４

【0673】

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

【0674】

５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸の合成
表題化合物を、方法Ｓに従って、プロパギルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から開始して同様に合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0675】

中間体３５

【0676】

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

【0677】

５−（（３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ピコリン酸の合成
ステップ１：３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−オール
−７８℃でＮ_２下においてＴＨＦ（２０ｍｌ）中のシクロプロピルアセチレン（０．８３３ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、ブチルリチウム（６．１５ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。添加が完了した後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（７ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド粉末（６００ｍｇ、９．８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、一晩で室温に温めた。反応混合物に、０℃において飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で反応停止処理を行った。次いで、混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、おおよそ３ｍＬの体積まで濃縮した。次いで、混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％のジエチルエーテル／ペンタン）によって精製して、７６０ｍｇの表題化合物を、ジエチルエーテルを含有する無色の液体として得、これを次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：４．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６７（ｍ，２Ｈ）。

【0678】

ステップ２：５−（（３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ピコリン酸
表題化合物を、方法ＫＳに従って、５−ヒドロキシピコリン酸メチル（Ｍｏｌｂｒｉｄｇｅ）及び３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−オールから開始して同様に合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋Ｈ）。

【0679】

中間体３６

【0680】

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

【0681】

５−（オキサゾル−２−イルメトキシ）ピコリン酸の合成
表題化合物を、方法Ｓに従って、５−ヒドロキシピコリン酸メチル（Ｍｏｌｂｒｉｄｇｅ）及びオキサゾール−２−イルメタノール（ＡｓｔａＴｅｃｈ）から開始して同様に合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ５．５９（ｓ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．１４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）

【0682】

中間体３７

【0683】

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

【0684】

５−（チアゾール−２−イルメトキシ）ピコリン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｓにしたがって、１，３−チアゾール−２−イルメタノール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）から開始して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１０Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３Ｓの計算値：２９３．０８４。

【0685】

中間体３８

【0686】

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

【0687】

５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）オキシ）−３−メチルピコリン酸の合成
ステップ１：５−ヒドロキシ−３−メチルピコリノニトリル
再封可能容器に、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．８９３ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．８５８ｇ、２．０９０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、ジシアノ亜鉛（１．６３６ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）、及び６−クロロ−５−メチルピリジン−３−オール（２．００ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ、ステップ３の中間体３４）を充填した。固体をＤＭＦ（４５ｍＬ）中に取り、反応混合物をアルゴンでパージした。容器を密封し、１１０℃の油浴で加熱した。２１時間後に、セライトを通して反応物を濾過し、濾過ケーキを５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を４０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６７６ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0688】

ステップ２：５−ヒドロキシ−３−メチルピコリン酸
５−ヒドロキシ−３−メチルピコリノニトリル（０．５７０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ水溶液（２８．３ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）中に取った。反応混合物を、１１０℃の油浴で加熱した。２４時間後に、反応物を濃縮して、表題化合物（６５０ｍｇ）を得た。残渣をそのまま使用した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0689】

ステップ３：５−ヒドロキシ−３−メチルピコリン酸メチル
密封可能容器に、５−ヒドロキシ−３−メチルピコリン酸（０．６５１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３５ｍＬ）を充填した。反応容器を水浴に設置し、濃硫酸（０．８５４ｍＬ、１５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、９５℃の油浴で加熱した。２４時間後に、反応混合物を濃縮し、残渣を３０ｍＬの０．５Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液中に取った。水相を１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、ＮａＣｌで飽和させた。水相を１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、７回）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を３％から４％のＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５９３ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0690】

ステップ４：４−メチルペンタ−２−イン−１，４−ジオール
１Ｌのフラスコにおいて、水酸化カリウム（２３．５２ｇ、４１９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３３８ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を０℃に冷却し、プロパギルアルコール（１０．０ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。１時間後に、アセトン（３６．９ｍＬ、５０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、ＨＣｌ水溶液（５Ｍ、９０ｍＬ）で酸性にした。反応混合物を１００ｍＬまたは水で希釈した。層を分離した。水層をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を７０％から８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５６４ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ４．２９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）。

【0691】

ステップ５：５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）オキシ）−３−メチルピコリン酸メチル
表題化合物を、方法Ｓに従って、５−ヒドロキシ−３−メチルピコリン酸メチル及び４−メチルペンタ−２−イン−１，４−ジオールから開始して同様に合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0692】

ステップ６：５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）オキシ）−３−メチルピコリン酸
中間体５のステップ２に関して記載のものと同様の反応を使用して、５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）オキシ）−３−メチルピコリン酸メチルを表題化合物に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0693】

中間体３９

【0694】

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

【0695】

５−（シアノメトキシ）−３−メチルピコリン酸の合成
ステップ１：メチル５−（シアノメトキシ）−３−メチルピコリン酸メチル
ＤＭＦ（４８．２ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−３−メチルピコリン酸メチル（０．８０６３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、中間体３８のステップ３）及び炭酸セシウム（０．７７２ｍｌ、９．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）の懸濁液に、ブロモアセトニトリル（０．３３６ｍｌ、４．８２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１０Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_３の計算値：２０６．０６９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６７（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）４．８８（ｓ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

【0696】

ステップ２：５−（シアノメトキシ）−３−メチルピコリン酸
アセトニトリル（４．３４ｍｌ）中の５−（シアノメトキシ）−３−メチルピコリン酸メチル（０．８９５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．３５４ｍｌ、８．６８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）の溶液に、クロロトリメチルシラン（１．１０２ｍｌ、８．６８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、一晩攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、５−（シアノメトキシ）−３−メチルピコリン酸を得、これをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３の計算値：１９２．０３

【0697】

中間体４０（方法Ｔ）

【0698】

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【0699】

５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１：チアゾール−４−イルメタノール
０℃でＭｅＯＨ（４８．３ｍｌ）中のチアゾール−４カルボキシアルデヒド（０．８１０ｍｌ、９．６７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３４１ｍｌ、９．６７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を慎重に添加し、反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮した。固体を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に取り、シリカゲルのプラグを通して濾過して、チアゾール−４−イルメタノール（０．８２６ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１１６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_４Ｈ_５ＮＯＳの計算値：１１５．００９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８６（ｓ，２Ｈ）７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）

【0700】

ステップ２：５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸メチル
丸底フラスコに、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１．２３９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）、チアゾール−４−イルメタノール（０．８２６６ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６８９ｍｌ、８．６１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、及びＤＭＦ（２０．５１ｍｌ）を充填した。反応混合物を、４０℃で３日間撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中１０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸メチル（０．７６０６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率４２．２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１０Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：２５１．０３６。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．８９（ｓ，２Ｈ）５．６０（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．１４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）

【0701】

ステップ３：５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸
１，４−ジオキサン（１５．１４ｍｌ）中の５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸メチル（０．７６０６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液（４．５４ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。塩化水素（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、１．１３５ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、１０分後に、反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：２３７．０２１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ５．５９（ｓ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．１４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）

【0702】

中間体４１

【0703】

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

【0704】

５−（オキサゾル−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｔに従って、オキサゾール−２−イルメタノール（Ａｓａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）から開始して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_４の計算値：２２１．０４４。

【0705】

中間体４２

【0706】

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【0707】

５−（チアゾール−５−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｔに従って、５−（ヒドロキシメチル）チアゾール（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）から開始して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：２３７．０２。

【0708】

中間体４３

【0709】

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

【0710】

５−（オキサゾル−５−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｔに従って、１，３−オキサゾール−５−メタノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）から開始して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_４の計算値：２２１．０４。

【0711】

中間体４４

【0712】

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

【0713】

５−（オキサゾル−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｔに従って、オキサゾール−４−イルメタノール（Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ）から開始して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_４の計算値：２２１．０４。

【0714】

中間体４５

【0715】

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

【0716】

５−（チアゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｔに従って、１，３−チアゾール−２−イルメタノール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）から開始して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_３Ｓの計算値：２３７．０２。

【0717】

中間体４６

【0718】

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

【0719】

（Ｓ）−５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｔに従って、（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オール（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ａ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｃｏｍｐａｎｙ）から開始して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３の計算値：１９２．０５

【0720】

中間体４７

【0721】

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

【0722】

（Ｒ）−５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｔに従って、（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から開始して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３の計算値：１９２．０５

【0723】

中間体４８

【0724】

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

【0725】

５−イソプロポキシピラジン−２−カルボン酸の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のナトリウムｔ−ブトキシド（１．４１ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）の室温溶液に、２−プロパノール（１．２５０ｍＬ、１６．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分後に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸メチル（１．７０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）の溶液を滴下添加した。１．５時間後に、反応物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止処理を行い、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。水層を減圧下で濃縮し、結果として得られた固体をＨＣｌ水溶液で処理した。溶液をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層を、ｉＰｒＯＨ中０．５％ＴＦＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（０：１から１：９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の結晶質固体を得た。（４９７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、２８％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_８Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_３の計算値：１８２。

【0726】

中間体４９

【0727】

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

【0728】

２−（１−フルオロエチル）オキサゾール−４−カルボン酸の合成
ステップ１：２−（２−フルオロプロパンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル
丸底フラスコに、ＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（１．４９ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）、ＨＡＴＵ（４．３７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）、及びＤＣＭ（２２ｍＬ）を充填した。２−フルオロプロピオン酸（０．７５ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ａ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｃｏｍｐａｎｙ）及びトリエチルアミン（３．３ｍｌ、２３．９３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌させた。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。この溶液を真空で濃縮し、粗生成物を、ＤＣＭ中１％から１０％の勾配のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−フルオロプロパンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（０．６９ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，５Ｈ）１．５０−１．７７（ｍ，３Ｈ）３．２３（ｑｄ，Ｊ＝７．３１，５．１２Ｈｚ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．８８−４．１５（ｍ，２Ｈ）４．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．５３，３．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．８７−５．２１（ｍ，１Ｈ）

【0729】

ステップ２：２−（１−フルオロエチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル
ＤＣＭ（３６．０ｍｌ）中の２−（２−フルオロプロパンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（０．６９ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却し、デオキソ−フルオロ（ＴＨＦ中５０％、０．７３ｍｌ、３．９６ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ブロモトリクロロメタン（１．２７６ｍｌ、１２．９６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を添加した後、ＤＢＵ（１．９３６ｍｌ、１２．９６ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）を添加した。反応混合物を０℃に温め、３時間撹拌した。反応物に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によって反応停止処理を行い、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１％から１０％の勾配の２Ｍ ＮＨ３・ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（１−フルオロエチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．２７４６ｇ、１．５８６ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１７３．９［Ｍ］^＋、Ｃ_７Ｈ_８ＦＮＯ_３の計算値：１７３．０４９

【0730】

ステップ３：２−（１−フルオロエチル）オキサゾール−４−カルボン酸
中間体５のステップ２に関して記載のものと同様の反応を使用して、２−（１−フルオロエチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチルを表題化合物に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１５９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_６Ｈ_６ＦＮＯ_３の計算値：１５９．０３

【0731】

中間体５０

【0732】

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

【0733】

４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
ステップ１：１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
耐圧ガラス容器においてＭｅＯＨ（３１．６ｍｌ）中の１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．９７５７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の溶液に、硫酸（０．３５５ｍｌ、６．３３ｍｍｏｌ Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。容器を密封し、反応物を還流して攪拌した。（注記：携帯用ブラストシールドを使用した）。反応物を５時間攪拌させた。反応物を真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．８０７３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色の油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１６８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_８Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２の計算値：１６８．０９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５０，６．７５Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）

【0734】

ステップ２：４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（９．６０ｍｌ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．８０７３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−クロロスクシンイミド（３．２０ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を４．５時間で７０℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０％から３０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．２７０５ｇ、１．３３５ｍｍｏｌ、収率２７．８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_８Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_２の計算値：２０２．０５１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．５５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３０，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）

【0735】

ステップ３：４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
中間体５のステップ２に関して記載のものと同様の反応を使用して、４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルを表題化合物に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_９ＣｌＮ_２Ｏ_２の計算値：１８８．０３５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）４．５２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）１２．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

【0736】

中間体５１

【0737】

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

【0738】

２−（ジフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
ステップ１．２，２−ジフルオロメタンチオアミド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のジフルオロアセトニトリル（０．６５０ｍｌ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で硫化アンモニウム（水中４０〜４８重量％の溶液、２．００ｍｌ、１１．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２．５日間攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮して、１．０２３ｇ（９７％）の橙色の非晶質固体を得た。材料をさらなる精製なしに次のステップへと進めた。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２Ｈ_３Ｆ_２ＮＳの計算値：１７９。

【0739】

ステップ２．２−（ジフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロメタンチオアミド（１．０２３ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）及びブロモピルビン酸エチル（１．１５０ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間で５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１から１：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９６４ｍｇ（５１％）の褐色の油を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_７Ｆ_２ＮＯ_２Ｓの計算値：２０７。

【0740】

ステップ３．２−（ジフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸
中間体５のステップ２に関して記載のものと同様の反応を使用して、２−（ジフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸エチルを表題化合物に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_５Ｈ_３Ｆ_２ＮＯ_２Ｓの計算値：１７９。

【0741】

中間体５２

【0742】

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

【0743】

２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸の合成
ステップ１．２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチル
ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％の溶液、０．２３０ｍＬ、１．０３２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の冷却溶液（０℃）に、内部温度を１℃未満に維持しながら、ジフルオロアセトニトリル（０．６９０ｍＬ、１０．０３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０分後に、ＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（１．５５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、反応物を一晩で室温に温めた。続いて、反応物を５時間で５５℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ／水の間で分割した。水層をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、１．５９ｇ（８９％）の淡褐色の油を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_６Ｈ_７Ｆ_２ＮＯ_３の計算値：１７９。

【0744】

ステップ２．２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の臭化銅（ＩＩ）（５．９５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液（０℃）に、ヘキサメチレンテトラミン（３．７３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．０ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。２０分後に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．５９ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１：１飽和ＮＨ_４Ｃｌ−濃ＮＨ_４ＯＨとに分割した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層を１：１飽和ＮＨ_４Ｃｌ−濃ＮＨ_４ＯＨ（１回）、１０％クエン酸（１回）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１回）、及びブライン（１回）で逐次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１から１：０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７０８ｍｇ（４５％）の白色の結晶質固体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_６Ｈ_５Ｆ_２ＮＯ_３の計算値：１７７。

【0745】

ステップ３．２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸
中間体５のステップ２に関して記載のものと同様の反応を使用して、２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチルを表題化合物に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_５Ｈ_３Ｆ_２ＮＯ_３の計算値：１６３。

【0746】

中間体５３

【0747】

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

【0748】

２−（シクロプロピルエチニル）オキサゾール−４−カルボン酸の合成
ステップ１．２−（シクロプロピルエチニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル
トルエン（１５ｍｌ）中の２−ブロモ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．９６７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２０１ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１６５ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をアルゴンで１０分間パージした。エチニルシクロプロパン（１．００ｍｌ、１１．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７０ｍｌ、１２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後に、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と水とに分割した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を（ＥｔＯＡｃ）：ヘキサン（０：１から２：３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４５２ｍｇ（５０％）の淡い橙色の油を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯ_３の計算値：２０５。

【0749】

ステップ２．２−（シクロプロピルエチニル）オキサゾール−４−カルボン酸
中間体５のステップ２に関して記載のものと同様の反応を使用して、２−（シクロプロピルエチニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルを表題化合物に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_７ＮＯ_３の計算値：１７７。

【0750】

中間体５４

【0751】

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

【0752】

７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
ステップ１．７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の３−アミノ−２−ブロモ−４−ピコリン（４．５ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）及び酢酸カリウム（３．０９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の冷却混合物（１３℃）に、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．０１ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を６６時間でゆっくりと室温に温めた。水（３ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（７０６ｍｇ）の溶液を反応混合物に添加し、反応混合物を５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１から１：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の結晶質固体（１．３８ｇ、７．０ｍｍｏｌ、２９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_６Ｈ_４ＢｒＮ_３の計算値：１９８。

【0753】

ステップ２．７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中５７％、０．０５２ｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．１９７ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。３０分後に、ヨードメタン（０．０７０ｍＬ、１．１２７ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後に、反応物に、水（２０ｍＬ）で反応停止処理を行い、溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｅＯＨ（０：１→１：１９）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの結晶質固体（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_６ＢｒＮ_３の計算値：２１２。

【0754】

中間体５６

【0755】

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

【0756】

５−クロロ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリン酸の合成
マイクロ波ガラス容器に、３−ブロモ−５−クロロピコリノニトリル（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．７３１ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルの排気を行い、窒素を再充填した。ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加した。反応混合物に脱気を行い、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（０．４７４ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間で９０℃に加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分割した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（７ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｍ、３ｍＬ）中に溶解した。溶液を１．５時間で１１５℃に加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分割した。有機相を廃棄し、水相を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（０．３７３ｇ、８２％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_８ＣｌＮＯ_２の計算値：１９７．０２４

【0757】

中間体５７

【0758】

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

【0759】

５−クロロ−３−イソプロピルピコリン酸の合成
密封可能バイアルに、５−クロロ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリン酸（３７３ｍｇ、１．８８７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を充填した。溶液を窒素でパージした。白金活性炭素（４７９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加した後、氷酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物に排気を行い、水素を再充填し、室温で３０分間撹拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過して、表題化合物を白色の固体として得た。この生成物は、少量の脱ハロゲン化産物を含有していた。この生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝２００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_１０ＣｌＮＯ_２の計算値１９９．０４０

【0760】

中間体５８

【0761】

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

【0762】

３−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
ステップ１：
酢酸（３０ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１．８３ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．９８０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンズアルデヒド（１．９０ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密封した耐圧管において３日間で１４５℃（油浴温度）に加熱し、室温に冷却し、追加のベンズアルデヒド（４ｍＬ）及びＫＯＡｃ（１．８３ｇ）を添加した。反応混合物を、密封した耐圧管において２日間で１４５℃（油浴温度）に加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を５Ｍ ＮａＯＨ、水、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｅ）−７−ベンジリデン−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１．５７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、収率５９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ_１５Ｈ_１２ＢｒＮの計算値２８５．０。

【0763】

ステップ２：
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）及びＤＣＭ（７５ｍＬ）中の（Ｅ）−７−ベンジリデン−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１．６１ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、酸素の状態でオゾン流をこの溶液に通して溶液が水色になるまで１０分間バブリングした。溶液が無色になるまで１０分間酸素を溶液に通した。トリフェニルホスフィン（３．６３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（８０ｇ、ヘプタン中３０％から７０％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１．１４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ_８Ｈ_６ＢｒＮＯの計算値２１１．０。

【0764】

中間体５９

【0765】

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

【0766】

５−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨード−３−メチルベンゼンの合成
ＰＦＡプラスチック製丸底フラスコに、フッ化水素ピリジン（７０重量％のフッ化水素、１００ｍｌ、１１５０ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。この溶液を０℃に冷却し、４−ブロモ−２−ヨード−６−メチルアニリン（９．２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００９，１１，２４９−２５１）を少量ずつ添加した。１５分後に、亜硝酸ナトリウム（１．０３２ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、１５分間撹拌した後、１５分間撹拌し、続いて９０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水及びジエチルエーテルで反応停止処理を行った。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８．４５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、収率９１％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２９（ｓ，３Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．６４−７．７５（ｍ，１Ｈ）

【0767】

中間体６０

【0768】

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

【0769】

１−ブロモ−４−フルオロ−５−ヨード−２−（（（４−メトキシベンジル）−オキシ）−メチル）−ベンゼンの合成
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４２．９ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、新たに蒸留したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１８．１１ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。溶液を３０分間で０℃に温めた後、再び−７８℃に冷却した。別個のフラスコにおいて、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコール（１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、カニューレによってＬｉＴＭＰ溶液に移した。結果として得られた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。続いて、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のヨウ素（１４．８６ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を４０分間撹拌した後、反応物に、−７８℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行った。チオ硫酸ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、結果として得られた粗生成物をＴＨＦ（４８ｍｌ）及びＤＭＦ（８ｍｌ）中に取り、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．３４１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、１５分後に、４−メトキシベンジルクロリド（１．２５３ｍｌ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌで反応停止処理を行った。水及びＥｔＯＡｃで希釈した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を臭化リチウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をヘプタン中１：３０のＥｔ_２Ｏで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−ブロモ−４−フルオロ−５−ヨード−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼンを１−ブロモ−４−フルオロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼンとの約２：１の混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝４７２．９／４７４．８（Ｍ＋Ｎａ）。

【0770】

中間体６１

【0771】

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

【0772】

４−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
密封可能バイアルに、ＤＭＦ（６．７５ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８１ｍＬ、２０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。溶液を窒素で１０分間パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７７ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３４ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、１−プロピンをこの溶液に通して２分間バブリングした。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウムの９：１混合物に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウムの９：１混合物、臭化リチウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、残渣を１：９のＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをＭｅＯＨ中に取り、過剰固体Ｋ_２ＣＯ_３で１５分間処理した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭと水とに分割した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、４−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ＝１０７．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0773】

中間体６２

【0774】

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

【0775】

４−（シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
表題化合物を、上述の４−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体６１）に関して記載の手順に従ったが、シクロプロピルアセチレンを使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ＝１３３．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0776】

以下のカルボン酸中間体を、以下に列挙される既存の文献の手順に従って合成した。

【0777】

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0778】

中間体８１

【0779】

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

【0780】

５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１：５−アミノピリジン−２−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の５−アミノピリジン−２−カルボン酸（Ｇｏｌｄｅｎｂｒｉｄｇｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、５．７０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷水浴において冷却し、塩化チオニル（８．９７ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。結果として得られた懸濁液を２０時間加熱還流した後、濃縮して、黄色の固体を得た。固体を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）中に溶解し、Ｇｒｅｇａｒ Ｅｘｔｒａｃｔｏｒを使用してＥｔＯＡｃ中に抽出した。抽出物を濃縮して、５−アミノピリジン−２−カルボン酸メチル（４．２６ｇ、収率６８％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３２（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。

【0781】

ステップ２：５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−アミノピリジン−２−カルボン酸メチル（１．３７ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１５ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で５分間撹拌した。ＤＭＡＰ（０．１１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。結果として得られた懸濁液をＤＣＭ中０から４０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸メチル（１．３１ｇ、収率５８％）を白色の結晶質固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．０１（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。

【0782】

ステップ３：５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸メチル（１．３１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（２．１９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）で処理した後、ヨードメタン（０．６４ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた懸濁液を周囲温度で５時間撹拌した。懸濁液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０から４０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸メチル（１．１６ｇ、収率８４％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．９１（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

【0783】

ステップ４：５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸塩
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸メチル（１．１６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ水溶液で処理し、この溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、１，４−ジオキサンから凍結乾燥させて、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸リチウム（１．１６ｇ、収率１００％）を白色の粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．６３（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。

【0784】

中間体８２

【0785】

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【0786】

３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸及び５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸の混合物の合成
ステップ１：３−フルオロ−５−ヒドロキシピコリン酸及び５−フルオロ−３−ヒドロキシピコリン酸の混合物
密封可能管に、３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．）、水酸化リチウム水和物（５．２８ｇ、１２６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び水（５０ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を１００℃で２０時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合物に添加した。混合物を濃縮し、真空で一晩乾燥させて、３−フルオロ−５−ヒドロキシピコリン酸及び５−フルオロ−３−ヒドロキシピコリン酸の１２．６ｇの粗生成物の混合物を白色の固体として得、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１５８．１（Ｍ＋Ｈ）が両方の異性体について観察された。

【0787】

ステップ２：３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸メチル及び５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチルの混合物
ＤＭＦ（１００ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の３−フルオロ−５−ヒドロキシピコリン酸（１．９８ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−３−ヒドロキシピコリン酸の溶液に、炭酸セシウム（２．５ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び安定化ヨードメタン（１．７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ａ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｃｏｍｐａｎｙ）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌した。炭酸セシウム（２０．４８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び安定化ヨードメタン（３．４ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた抽出物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ、１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、１．１８ｇの生成物を３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸メチル及び５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチルの混合物として、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ）が両方の異性体について観察された。

【0788】

ステップ３：３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸及び５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸の混合物
０℃でＭｅＯＨ（３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び水（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸メチル（１．１８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチルの溶液に、水酸化リチウム水和物（０．５３ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。添加した後、混合物を、次いで、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物をＨＣｌ（２Ｎ）によってｐＨ＝５〜６に調整した。混合物を濃縮し、乾燥させた。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、シリカに吸着させ、ＤＣＭ中０％〜４０％の勾配のＭｅＯＨを使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．６７ｇ（白色固体）の生成物を、３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸及び５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７２．１（Ｍ＋Ｈ）が両方の異性体について観察された。

【0789】

中間体８３

【0790】

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

【0791】

５−シアノピリミジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１：５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸メチル
室温でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（３．２２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（４．０ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間加熱還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃで希釈し、分離漏斗に移した。水相をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸メチル（２．３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２１６．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_６Ｈ_５ＢｒＮ_２Ｏ_２の計算値２１６．０。

【0792】

ステップ２：５−シアノピリミジン−２−カルボン酸メチル
１００ｍＬの丸底フラスコ中の５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸メチル（２．３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（１．９２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡ（２１ｍＬ）を添加した。窒素をこの溶液に５分間バブリングすることによって反応混合物を脱気した。反応混合物を２日間で１１０℃に加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ガラスフリット（中型）を通して濾過した。濾液を分離漏斗に移した。水相をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ヘプタン中５％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−シアノピリミジン−２−カルボン酸メチル（０．８３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１６４．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_７Ｈ_５Ｎ_３Ｏ_２の計算値１６３．０。

【0793】

ステップ３：５−シアノピリミジン−２−カルボン酸
０℃でＴＨＦ（２．６ｍＬ）中の５−シアノピリミジン−２−カルボン酸メチル（０．１１ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ（０．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空で乾燥させて、５−シアノピリミジン−２−カルボン酸メチル（０．１１ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１４８．０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ_６Ｈ_３Ｎ_３Ｏ_２の計算値１４９．０。

【0794】

中間体８４

【0795】

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

【0796】

５−エチルピコリン酸の合成
ステップ１：５−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリン酸メチル
ガラス製マイクロ波反応容器に、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（０．９５ｍｌ、６．９４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、（トリエチルシリル）アセチレン（３．７３ｍｌ、２０．８１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６１ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、トリエチルアミン（４．８２ｍｌ、３４．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０４ｍｌ、１．０４０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填した。反応混合物を撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器において７０℃で３０分間加熱した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中０％から４０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーを行って、５−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリン酸メチル（１．６８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７６．０。Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_２Ｓｉからの計算値：２７５．４１８

【0797】

ステップ２：５−エチルピコリン酸
ＴＨＦ（１２．１１ｍｌ）中の５−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリン酸メチル（１．６８ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１．０ＭのＴＢＡＦ（６．６８ｍｌ、６．６８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を室温で６時間攪拌させた。反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中１０％から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中１％のＡｃＯＨで溶出するシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーを行って、５−エチルピコリン酸（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率６．１０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１４７．９。Ｃ_８Ｈ_５ＮＯ_２からの計算値：１４７．１３１

【0798】

中間体８５

【0799】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

【0800】

５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリン酸の合成
ステップ１：５−ブロモピコリン酸メチル
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）／トルエン（２０ｍｌ）中の５−ブロモピコリン酸（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２０Ｍ、５．４７ｍｌ、１０．９４ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を滴下添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。追加の０．２当量（０．９９ｍＬ）のＴＭＳ−ジアゾメタンを添加し、反応物を１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、褐色の固体をさらなる後処理なしに次のステップへと進めた。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１７．９。Ｃ_７Ｈ_６ＢｒＮＯ_２からの計算値：２１６．０３２

【0801】

ステップ２：５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリン酸メチル
トルエン（５０ｍＬ）中の５−ブロモピコリン酸メチル（０．６０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（プロパ−１−イン−１−イル）スタンナン（１．０１ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を添加した。反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を１０％重量／重量のＫＦのシリカのプラグに吸着させ、ヘキサン中１０％から１００％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行って、５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリン酸メチル（０．１８、１．０５ｍｍｏｌ、収率３７．８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７６．０。Ｃ_１０Ｈ_９ＮＯ_２からの計算値：１７５．１８４

【0802】

ステップ３：５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリン酸
テトラヒドロフラン（３．４８ｍｌ）中の５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリン酸メチル（０．１８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウムの１．０Ｎ溶液（１．０５ｍＬ、１．０４５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。塩化水素（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、０．２６ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物をさらに１０分間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリン酸を淡黄色の固体として得た。理論上の収率であることを想定して物質をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６２．１。Ｃ_９Ｈ_７ＮＯ_２からの計算値：１６１．１５７

【0803】

中間体８６

【0804】

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【0805】

５−クロロ−３−（フルオロメチル）ピコリン酸の合成
ステップ１：５−クロロ−２−ビニルニコチン酸メチル
密封可能バイルに、室温で窒素雰囲気下において２，５−ジクロロニコチン酸メチル（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（１５６μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を充填した。２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，５ｍｇ）を添加した後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ，６８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間で８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分割した。有機相を分離し、水（２５ｍＬ、２回）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を無色の油として得た（９６ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９５（ｓ，３Ｈ）３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ）５．５５−５．６９（ｍ，１Ｈ）６．４３−６．５８（ｍ，１Ｈ）７．５１−７．６７（ｍ，１Ｈ）８．１２−８．２３（ｍ，１Ｈ）８．５９−８．６９（ｍ，１Ｈ）

【0806】

ステップ２：（５−クロロ−２−ビニルピリジン−３−イル）メタノール
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−ビニルニコチン酸メチル（０．２１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を−４５℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、１．６ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を滴下添加した。１５分後に、反応混合物に、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（３ｍＬ）の添加によって反応停止処理を行った。ＤＣＭを添加した後、水を添加した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中５％から５５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝１７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0807】

ステップ３：５−クロロ−３−（フルオロメチル）−２−ビニルピリジン
−７８℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）中のトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘｔａｌｆｌｕｏｒ−Ｅ（４．１ｇ、１８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（５−クロロ−２−ビニルピリジン−３−イル）メタノール（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。冷水浴を除去し、反応混合物を１５分の期間にわたって−７８℃から室温に温めた。反応物に、飽和重炭酸塩水溶液の添加によって反応停止処理を行った。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中％から４５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油として得た（１．２２ ｇ）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝１７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0808】

ステップ４：５−クロロ−３−（フルオロメチル）ピコリンアルデヒド
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）中の５−クロロ−３−（フルオロメチル）−２−ビニルピリジン（６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウムの溶液（２−メチル−２−プロパノール中２．５重量％、８０μｌ、０．０３８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。５分後に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１２２ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に添加し、反応混合物を１時間撹拌させた。反応混合物をブラインとＥｔＯＡｃとに分割した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中５％から４５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰色の固体として得た（５５ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ５．８１（ｓ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）８．０２−８．２１（ｍ，１Ｈ）８．６３−８．８２（ｍ，１Ｈ）１０．０３−１０．１９（ｍ，１Ｈ）

【0809】

ステップ５：５−クロロ−３−（フルオロメチル）ピコリン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の５−クロロ−３−（フルオロメチル）ピコリンアルデヒド（５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で固体ＮａＯＨ（１３ｍｇ）を添加した。１０分後に、ＫＭＮＯ_４（１００ｍｇ）を一度に添加した。さらに１０分後に、セライトのパッドを通して反応混合物を濾過した。セライトを１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水、及びＥｔＯＡｃで洗浄した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。表題化合物を黄色の残渣として得、さらなる精製なしに次のステップに用いた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝１７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0810】

中間体８７

【0811】

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

【0812】

６−クロロフロ（ｃｈｌｏｒｏｆｕｒｏ）［３，２−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成
ステップ１：２−（（５−クロロ−２−シアノピリジン−３−イル）オキシ）酢酸エチル
炭酸セシウム（１．６３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−３−フルオロピコリノニトリル（０．７８４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（５ｍＬ）及びグリコール酸エチル（０．５２ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間室温で攪拌し、１時間で８０℃に加熱し、追加のグリコール酸エチル（０．１０ｍＬ）を添加した。８０℃で２時間攪拌を継続し、反応混合物を室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭ中０％から１５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（５−クロロ−２−シアノピリジン−３−イル）オキシ）酢酸エチル（０．８３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２４０．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_１０Ｈ_９ＣｌＮ_２Ｏ_３の計算値２４０．０。

【0813】

ステップ２：３−アミノ−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、６．０ｍＬ）、２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（（５−クロロ−２−シアノピリジン−３−イル）オキシ）酢酸エチルの溶液に添加することによって、２−（（５−クロロ−２−シアノピリジン−３−イル）オキシ）酢酸エチルのＨＣｌ塩を形成した。溶液を減圧下で濃縮した。室温でＰｈＭｅ（４５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％の分散液、０．６０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エタノール（０．８８ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、カニューレによって２−（（５−クロロ−２−シアノピリジン−３−イル）オキシ）酢酸エチル塩酸塩（１．２７ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物４０分間を室温で攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止処理を行った。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−アミノ−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．８４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色の固体として得、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２４０．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_１０Ｈ_９ＣｌＮ_２Ｏ_３の計算値２４０．０。

【0814】

ステップ３：６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
塩酸（水中５．０Ｍ、５０．０ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）中３−アミノ−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．８１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間加熱還流し、室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ_３によりｐＨを７に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中０％から１００％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率２０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１７０．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_７Ｈ_４ＣｌＮＯ_２の計算値１６９．０。

【0815】

中間体８８

【0816】

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

【0817】

３−ブロモ−６，７−ジヒドロキノン−８（５Ｈ）−オンの合成
ステップ１：（Ｅ）−８−ベンジリデン−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
耐圧管において酢酸（９．５０ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．５８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，１２２８５に従って調製）及び酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンズアルデヒド（２．８０ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８日間で１５０℃（油浴温度）に加熱し、室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５Ｍ ＮａＯＨ（１回）、水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中０％から１０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２９ｇの（Ｅ）−８−ベンジリデン−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１．２９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒドの２．５：１混合物を黄色の油として得、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝３００．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_１６Ｈ_１４ＢｒＮの計算値２９９．０。

【0818】

ステップ２：３−ブロモ−６，７−ジヒドロキノン−８（５Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｅ）−８−ベンジリデン−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．８２ｇ、ベンズアルデヒドとの２．５：１混合物）の溶液を−７８℃に冷却し、オゾンを溶液に通して溶液が水色になるまで５分間バブリングした。溶液が無色になるまで１０分間酸素を溶液に通し、トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をドライアイス／アセトン浴から取り出し、室温に温めた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。ヘプタン中３０％から７０％の勾配のＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−６，７−ジヒドロキノン−８（５Ｈ）−オン（０．４６０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２２５．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_９Ｈ_８ＢｒＮＯの計算値２２５．０。

【0819】

中間体８９

【0820】

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

【0821】

３−メチレンシクロブタンカルバルデヒドの合成
ステップ１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ、ａｌｄｒｉｃｈ）中の３−メチレンシクロブタンカルボン酸（５２５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を添加した。反応物を０℃に冷却し、プロピルホスホン酸無水物の溶液（ＤＭＦ中５０重量％、４．４７ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物に、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で反応停止処理を行い、室温で５分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ、２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）中に溶解し、混合溶液をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ、２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、３９８ｍｇの表題化合物を淡黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１５６．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0822】

ステップ２：３−メチレンシクロブタンカルバルデヒド
０℃でＡｒ（ｇ）下においてジエチルエーテル（２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボキサミド（０．１１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．８５１ｍＬ、０．８５１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。添加が完了した後、反応物を０℃で４５分間撹拌した。反応物に、０℃でＫＨＳＯ_４の溶液（１Ｍ、水溶液）により反応停止処理を行い、徐々に室温に温め、３０分間撹拌した。反応物をジエチルエーテル（１０ｍＬ、２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、６８ｍｇの表題化合物を淡黄色の液体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ，４Ｈ）。

【0823】

中間体９０

【0824】

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

【0825】

１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルバルデヒドの合成
ステップ１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。添加が完了した後、反応物を室温で５分間攪拌した。１−トリフルオロメチルシクロプロパン−１−カルボン酸（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ａ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｃｏｍｐａｎｙ）を添加し、反応物を室温で１分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、プロポルホスホン酸無水物溶液（ＤＭＦ中５０重量％、３．１０ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を滴下添加した。結果として得られた混合物を室温で５日間撹拌した。反応物に、飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止処理を行い、室温で５分間撹拌した。反応物をジエチルエーテル（４０ｍＬ、２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、２２９ｍｇの表題化合物を淡黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９８．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0826】

ステップ２：１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルバルデヒド
０℃でＡｒ（ガス）下においてジエチルエーテル（３ｍＬ、ａｌｄｒｉｃｈ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２３ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１．３９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ、ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。添加が完了した後、反応物を、次いで０℃で４５分間撹拌した。反応物に、−７８℃でＫＨＳＯ_４の溶液（１Ｍ）により反応停止処理を行い、徐々に室温に温め、３０分間撹拌した。反応物をジエチルエーテル（１０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、６２ｍｇの表題化合物を淡黄色の液体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．６９（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）

【0827】

中間体９１

【0828】

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

【0829】

４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ステップ１：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
マイクロ波反応バイアルに、２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（４．４１ｍｌ）、及びＣｕＣＮ（０．８３０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを密封し、混合物を１７５℃で１５分間、ＭＷにおいて照射した。室温に冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを添加した。セライトを通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ及び少量のＭｅＯＨで洗浄した。濾液の層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をヘプタン中０〜３０％の勾配のＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（６４５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、収率３３．７％）を黄色の油として得、これが静置したときに固化した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0830】

ステップ２：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
丸底フラスコに、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（９１０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及び硫酸（４１９２μｌ、４．１９ｍｍｏｌ）を充填し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、粗製混合物を氷に注ぎ入れ、結果として得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（８５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率８６％）を、淡黄色の固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２３６．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0831】

ステップ３：３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
丸底フラスコに、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（８５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及び湿式の５重量％Ｐｄ／Ｃ（７６９ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を充填し、窒素でパージした。ＥｔＯＡｃ（７２３０μｌ）を添加した後、ＭｅＯＨ（７２３０μｌ）を添加し、フラスコの排気を行い、水素を充填した。反応物を室温で水素雰囲気下において１７時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（７２０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２０６．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0832】

ステップ４：７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
バイアルに、３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（６１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（２４９６μｌ、１４．９９ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを密封し、混合物を１２０℃で１７時間加熱した。冷却した後、不均質混合物を濾過し、固体をヘプタンで洗浄した。７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５４０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄褐色の固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２１６．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0833】

ステップ５：４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
耐圧瓶に、７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５４０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、トルエン（１０．０００ｍＬ）、及びヒューニッヒ塩基（１．３１５ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を充填した。ＰＯＣｌ_３（０．７０２ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加し、瓶を密封した。混合物を１１５℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離した。水性部分を追加のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機部分を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５６０ｍｇ、２．３９７ｍｍｏｌ、収率９６％）を褐色の固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２３４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0834】

最終化合物の合成方法
一般アミド化手順：
次の４つの方法を使用して、アニリンコア中間体と、本明細書に提示される所望の酸中間体または他の中間体とをカップリングさせて、本発明の最終化合物を調製した。

【0835】

方法Ａ：トリフェニルホスフィン（Ｔ_３Ｐ）手順
実施例２８：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メトキシピコリンアミドの合成

【0836】

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．３５２ｍｌ、０．５５３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＥｔＯＡＣ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｇ−Ｂ、０．０７５ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−３−メトキシピコリン酸（０．０６２ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０８２ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，９．２９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．８２−０．９６（ｍ，１Ｈ）

【0837】

方法Ｂ：ＤＭＴＭＭ手順
実施例２９：Ｎ−（３−（［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ）］−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）オキシ）−３−メチルピコリンアミドの合成

【0838】

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド（３２．３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．２５０ｍＬ）中の［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１ｋ−ラセミ）（１ｋラセミ、２５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及び５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）オキシ）−３−メチルピコリン酸（中間体３８ｍ２７．８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中０から１０％（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ_３）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．８４（ｄｔ，Ｊ＝９．６３，６．６３Ｈｚ，１Ｈ）０．９７（ｔｄ，Ｊ＝６．９０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）１．６４（ｓ，３Ｈ）１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｓ，３Ｈ）３．３１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．１４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．９０−７．９６（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）９．９８（ｓ，１Ｈ）

【0839】

方法Ｃ：ＤＭＴＭＭ手順、続いてベンゾイル基の脱保護
実施例３０：Ｎ−（３−（［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−クロロピコリンアミドの合成

【0840】

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（１９８３μｌ）／ＭｅＯＨ（９９１μｌ）中のＮ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（２１ｄ−ラセミ、２２０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（１３４ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシモルホリニウムクロリド（２５８ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応物に、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止処理を行い、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に取り、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１８６μｌ、１．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間で５０℃に加熱し、室温でさらに１２時間加熱した。沈殿物を濾過し、水（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁させ、１０分間激しく撹拌した。固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、表題化合物（１５５．６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８２−０．９９（ｍ，１Ｈ）１．０７−１．２２（ｍ，１Ｈ）１．６３−１．８１（ｍ，１Ｈ）３．９４−４．０９（ｍ，１Ｈ）５．８３（ｓ，２Ｈ）５．９７−６．４９（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．０８−８．２６（ｍ，２Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）１０．５６（ｓ，１Ｈ）

【0841】

方法Ｄ：ＨＡＴＵ手順
実施例３１：Ｎ−（３−（［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−クロロピコリンアミドの合成

【0842】

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１２ｂラセミ、８０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）及び５−クロロピコリン酸（１０２ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（２４７ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１９６ｍＬ、１．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止処理を行った。反応混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１から３：１）によって精製して、５−クロロ−Ｎ−（［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ピコリンアミド（１４０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を得た。生成物を５ｍＬの２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨに溶解させ、一晩で６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１：２から１：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（９０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、収率７５％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ＝９．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９７−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７９（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８４（ｍ，１Ｈ）

【0843】

実施例３２〜２９３
上述の一般アミド化手順Ａ〜Ｄのうちの１つと同様または類似の手順を使用して、適切なアニリンとカルボン酸中間体とを反応させて、表１に列挙される実施例を得た。

【0844】

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0845】

実施例３１９及び３２０

【0846】

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

【0847】

ステップ１：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３１９ａ）及びＮ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３２０ａ）
Ｎ−［３−［（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（９１２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、２ａラセミの合成に関するステップ１に記載のものに類似の手順によるが、Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（３ｇ−ラセミ）を使用して調製した。生成物を、次いで、流量１２０ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＯＪ−Ｈカラム（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ_２（添加剤：２０％ｉＰｒＯＨ（ＭｅＯＨ中２０ｍＭアンモニアを有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝３．６２分）により、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３１９ａ）（０．３４１ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、収率３９．３％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を白色の固体として得た。第２のピーク（保持時間＝４．３８分）により、Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３２０ａ）（０．３４３ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、収率３９．５％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋（両方のエナンチオマーについて）。Ｃ_２５Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_４の計算値：４７５．４７

【0848】

ステップ２ａ：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例３１９）
密封バイアルに、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３１９ａ，０．３４１ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中の２．０Ｍ溶液、７．１７ｍｌ、１４．３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填した。反応混合物を２４時間で８０℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、０〜１０％の勾配の（ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア）／ＤＣＭを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。（０．１２９ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、収率４８．４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_３の計算値：３７１．３６６
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．８７（ｄｔ，Ｊ＝９．６１，６．６０Ｈｚ，１Ｈ）１．００（ｔｄ，Ｊ＝６．９１，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ，３Ｈ）１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｔｄ，Ｊ＝６．８０，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．０２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．８６−７．９３（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０１（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

【0849】

ステップ２ｂ：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例３２０）
表題化合物を、３１９の合成に関するステップ２ａに記載のものに類似のステップ及び手順によったが、Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３２０ａ）で開始して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_３の計算値：３７１．３６６。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．８６−０．９６（ｍ，１Ｈ）０．９８−１．０７（ｍ，１Ｈ）１．６９（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，３Ｈ）１．７７−１．８８（ｍ，１Ｈ）３．９６−４．０４（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．０２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．８６−７．９５（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

【0850】

一般的な金属触媒アミド化手順：
以下の３つの方法を使用して、臭化物コア中間体と対応するアミドとをカップリングさせて、本発明の化合物を調製した。

【0851】

方法Ｅ：銅（Ｃｕ）触媒アミド化手順
実施例３２１：ラセミ Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成

【0852】

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

密封可能管に、１７ｄラセミ（５５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、５−クロロピコリンアミド（３８．４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（９．３５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。バイアルに排気を行い、窒素ガスを再充填した。ジオキサン（１ｍＬ）を添加した後、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７．７４μｌ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを密封し、２時間で１００℃に加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１から３：１、続いて２：１から１：１、その後１：２の勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として得た（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率４４．５％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ＝１０．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．３５（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．０６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．１６−０．９９（ｍ，１Ｈ）。

【0853】

方法Ｆ：パラジウム（Ｐｄ）触媒アミド化手順
実施例３２２及び３２３：Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例３２２）

【0854】

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

及びＮ−（６−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例３２３）の合成

【0855】

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

密封可能バイアルに、４ｄラセミ（０．２ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（０．１４８ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．１１６ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）_３（０．０４６ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．５４３ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルの排気を行い、Ｎ_２ガスを再充填した。１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を事前加熱した１００℃の油浴において１５．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、固体を濾過によって収集した。物質をＥｔＯＡｃ中に取り、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−（６−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（０．１６４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。この物質を、流量７５ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈ ＳＦＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ_２（添加剤２０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３を有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．１６分）により、（Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例３２２、３２．１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率３２．１％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。第２のピーク（保持時間＝３．４３分）により、Ｎ−（６−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例３２３、３３．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率３３．４％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。（両方のエナンチオマーについて）
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）０．８２（ｄｔ，Ｊ＝９．７２，６．１８Ｈｚ，１Ｈ）１．４３−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｓ，３Ｈ）４．０１−４．０７（ｍ，４Ｈ）５．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９６，８．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．９５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６７−０．７７（ｍ，１Ｈ）０．７７−０．８７（ｍ，１Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，１Ｈ）１．５３（ｓ，３Ｈ）４．００−４．１３（ｍ，４Ｈ）５．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０４，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．９５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

【0856】

Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノピコリンアミド（実施例３２４）及び

【0857】

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ−（６−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノピコリンアミド（実施例３２５）の合成

【0858】

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、手順Ｆに従ったが５−シアノピコリンアミドを使用して合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。（両方のエナンチオマーについて）

【0859】

実施例３２４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６７−０．７８（ｍ，１Ｈ）０．７８−０．８７（ｍ，１Ｈ）１．４３−１．５２（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｓ，３Ｈ）４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ）５．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９６，８．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．３３−８．３７（ｍ，１Ｈ）８．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．９０Ｈｚ，１Ｈ）９．２２−９．２７（ｍ，１Ｈ）１０．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

【0860】

実施例３２５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９−０．７７（ｍ，１Ｈ）０．７８−０．９０（ｍ，１Ｈ）１．４３−１．５２（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｓ，３Ｈ）４．０１−４．０９（ｍ，１Ｈ）５．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８９，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，３．００Ｈｚ，１Ｈ）８．３２−８．３７（ｍ，１Ｈ）８．６０−８．６６（ｍ，１Ｈ）９．２２−９．２７（ｍ，１Ｈ）１０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

【0861】

方法Ｇ：Ｐｄ触媒アミド化、続いてベンゾイル基の脱保護
実施例３２６及び３２７：Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（実施例３２６）

【0862】

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

及びＮ−（６−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（実施例３２７）の合成

【0863】

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：密封可能バイアルに、Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド４ｃラセミ（０．５７ｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）、５−クロロピコリンアミド（０．３２０ｇ、２．０４５ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．２４５ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０９７ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．１４９ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルの排気をを行い、Ｎ_２ガスを再充填した。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を事前加熱した１００℃の油浴において１５．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（６−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（０．５５４ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７９．９［Ｍ］^＋。

【0864】

ステップ２：マイクロ波バイアルに、Ｎ−（６−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（０．５５４ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４．６２ｍｌ）、及びＤＢＵ（０．６９６ｍｌ、４．６２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、マイクロ波装置において３時間で７５℃に加熱した。固体を真空濾過によって収集して、Ｎ−（６−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（０．３０９ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を得た。この物質を、流量７５ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈ ＳＦＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ_２（添加剤２０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３を有する））を使用してクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．２６分）により、（Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（（実施例３２６、１１５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、収率３８．１％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。第２のピーク（保持時間＝１．９５分）により、Ｎ−（６−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（Ｎ−（６−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（実施例３２７、１２３．１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、収率４０．８％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ＝３７５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。（両方のエナンチオマーについて）
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９７（ｄｔ，Ｊ＝９．８３，６．７０Ｈｚ，１Ｈ）１．０５−１．１３（ｍ，１Ｈ）１．６７−１．７４（ｍ，１Ｈ）１．７７（ｓ，３Ｈ）４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６０，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．８８−０．９８（ｍ，１Ｈ）１．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．９４，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）１．６６（ｄｔ，Ｊ＝９．７９，７．２３Ｈｚ，１Ｈ）１．７３（ｓ，３Ｈ）４．０６−４．１４（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６０，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）１０．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

【0865】

Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロピコリンアミド（実施例３２８）

【0866】

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

及びＮ−（６−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロピコリンアミド（実施例３２９）の合成

【0867】

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、手順Ｇに従ったが、３，５−ジクロロピコリンアミドを使用して合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４０９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。（両方のエナンチオマーについて）
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９８−１．０９（ｍ，１Ｈ）１．１１−１．２０（ｍ，１Ｈ）１．７２−１．８５（ｍ，４Ｈ）４．１４−４．２２（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９１−１．００（ｍ，１Ｈ）１．０３−１．１１（ｍ，１Ｈ）１．６５−１．７３（ｍ，１Ｈ）１．７４（ｓ，３Ｈ）４．０８−４．１５（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，３．００Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）

【0868】

実施例３３０〜３３６
上述の一般的な金属触媒アミド化手順のうちの１つに類似の手順を使用して、適切な臭化物とアミドとを合わせて、表２に列挙される実施例を調製した。

【0869】

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0870】

方法Ｈ：
実施例３３７及び３３８：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例３３７）

【0871】

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

及び（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例３３８）の合成

【0872】

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

密封可能バイアルに、［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１ｋラセミ、３５０ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）及び８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン（中間体２、３０４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を充填した。イソ−プロパノール（６．８ｍＬ）及び硫酸（１０３μｌ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間で５５℃に加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ_２Ｏで洗浄して、［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンをベージュ色の固体（２９０ｍｇ）として得た。固体を、流量５０ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＡＤ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ_２（添加剤５０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３を有する））を使用してクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．２４分）により、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例３３７、１２２ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、収率２０．８４％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を淡黄色の粉末として得た。
第２のピーク（保持時間＝２．３３分）により、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例３３８、１１０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、収率１８．７９％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を淡黄色の粉末として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_２の計算値：３９３．４１（両方のエナンチオマーについて）
^１Ｈ ＮＭＲ（３１２；３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．３６，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）０．６１（ｄｔ，Ｊ＝９．５０，６．２１Ｈｚ，１Ｈ）１．５９（ｓ，３Ｈ）１．６４−１．８０（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）３．９９−４．０８（ｍ，１Ｈ）５．４０（ｓ，２Ｈ）７．０２−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．０９，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１−８．２７（ｍ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）９．１９（ｓ，１Ｈ）
^１Ｈ ＮＭＲ（３１３；３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．３９（ｔｄ，Ｊ＝６．４３，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）０．６１（ｄｔ，Ｊ＝９．５７，６．２５Ｈｚ，１Ｈ）１．５９（ｓ，３Ｈ）１．６４−１．７７（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ）５．４１（ｓ，２Ｈ）７．００−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．１２−８．２６（ｍ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）９．１９（ｓ，１Ｈ）

【0873】

実施例３３９〜３６５
表３の実施例を、方法Ｈと同様の手順に従って合成した

【0874】

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0875】

方法Ｉ
実施例３６６：８−（（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成

【0876】

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

密封可能バイアルに、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０ｆ−Ａ、０．１００ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（０．０２５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、８−クロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．０８０ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．０７５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルの排気を行い、窒素を再充填した。ジオキサン（０．４ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間で７０℃に加熱した。反応混合物を、水（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び酢酸エチル（１００ｍＬ）に分割した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、１５分間にわたり３０％から７０％の勾配でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡを使用して逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として精製された生成物を得た。生成物をＤＣＭと１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液とに分割した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を遊離塩基として得た（０．０５７６ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率３６．２％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）シフト：８．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝５．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔｄ，Ｊ＝５６．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０５（ｍ，１Ｈ）

【0877】

実施例３６７：８−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成

【0878】

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、方法Ｉに従ったが、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０ｆ−Ｂ）を使用して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）シフト：８．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝５．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔｄ，Ｊ＝５５．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４１−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０５（ｍ，１Ｈ）

【0879】

方法Ｋ：
実施例３６８：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（シクロブチルメチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの合成

【0880】

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

１，２−ジクロロエタン（１．２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｇ−Ｂ、５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロブタンカルバルデヒド（１５．５１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３３ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、混合物を、次いで、室温で３時間撹拌した。追加のシクロブタンカルバルデヒド（１５．５１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理を行い、ＤＣＭ（６ｍＬ、１回）で抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次いで、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、混合溶液を分取ＨＰＬＣ（０％〜１００％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ ０．１％ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物を得、これをＭｅＯＨ中に溶解した。溶液をＰＬ−ＨＣＯ_３ ＭＰ ＳＰＥ ２００ｍｇ／６ｍＬカラムに充填し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ、２回）で溶出させた。合わせた溶離液を濃縮し、真空で乾燥させて、３０ｍｇの表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：６．９１（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）

【0881】

表４に列挙される実施例３６９〜３７６を、適切なアニリン及びアルデヒドまたはケトンを使用して方法Ｋに従って合成した。

【0882】

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0883】

方法Ｌ：
実施例３７７：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの合成

【0884】

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

室温でＤＣＥ（１ｍＬ）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｉ−Ｂ、０．０７２ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及び５−シクロピコリンアルデヒド（０．０２８ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（０．０１１ｍｌ、０．１９４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５０ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加し、１５分後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。１０Ｍ ＮａＯＨでｐＨを９に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中６０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０６４ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．８９（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．５１，３．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）

【0885】

表５に列挙される実施例３７８〜３８５を、適切なＢｏｃ保護アニリン及びアルデヒドまたはケトンを使用して方法Ｌに従って合成した。

【0886】

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0887】

方法Ｍ：
実施例３８６：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノ−３−（メトキシメチル）ピコリンアミドの合成

【0888】

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

マイクロ波バイアルに、Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−クロロ−３−（メトキシメチル）ピコリンアミド（実施例１２８、０．１３９ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１’１’−ビフェニル（０．０２５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、及びシアン化亜鉛（０．０２３ｍｌ、０．３６８ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルの排気を行い、Ｎ_２ガスを再充填した。９９：１のＤＭＦ：水の溶媒混合物（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物をマイクロ波装置において２０分間で１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水、１Ｍ ＬｉＣｌ（水溶液）、及びブラインで順に洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を約１：１のＤＣＭ：エーテルで粉砕して、白色の固体を得、これを濾過によって収集し、高真空下で乾燥させ、表題化合物（０．０９３１ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、収率６８．４％）として特定した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８８（ｄｔ，Ｊ＝９．６３，６．３３Ｈｚ，１Ｈ）０．９６（ｔｄ，Ｊ＝６．５０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）１．６９（ｄｔ，Ｊ＝９．８８，７．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．４２（ｓ，３Ｈ）３．９４−４．０１（ｍ，１Ｈ）４．６３−４．７２（ｍ，１Ｈ）４．７５−４．８４（ｍ，１Ｈ）４．８６（ｓ，２Ｈ）５．６２（ｓ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ ８．４５−８．５２（ｍ，１Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）１０．８５（ｓ，１Ｈ）

【0889】

表６は、適切なハロゲン化中間体（化合物例でもある）を方法Ｍに従って対応するシアノ化合物（表６の実施例３８７〜４００）に変換させて調製した化合物の例を含む。

【0890】

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0891】

方法Ｎ
実施例４０１：（Ｒ）−７−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成

【0892】

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

密封可能バイアルに、フェロシアン化カリウム三水和物（０．０５６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０１０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．００６９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｒ）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例３５１、０．１１５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。ジオキサン（０．６５ｍＬ）を添加した後、６．５ｍＬの水中３０ｍｇのＫＯＡｃの溶液０．６５ｍＬを添加した。反応混合物を窒素で５分間パージした。反応混合物を１８時間で８０℃に加熱し、２時間で１００℃に加熱した後、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、ブライン、及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％から８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０７４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７３％）を薄黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４１４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏの計算値４１３．１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８８−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．９９（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ ｂｒ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．００，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝５５．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．６１，３．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）。

【0893】

ベンジル炭素における相対立体化学は判定しなかった。化合物は、ベンジル炭素においてＲまたはＳ立体化学のいずれかを有し得る。これを、単一のジアステレオマーとして単離した。

【0894】

表７は、適切なハロゲン化中間体（化合物例でもある）を方法Ｎに従って対応するシアノ化合物（実施例４０２〜４０４）に変換させて調製した化合物の例を含む。

【0895】

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0896】

方法Ｏ：
実施例４０５：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルエチニル）ピコリンアミドの合成

【0897】

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

密封可能バイアルの排気を行い、窒素を再充填した後、陽圧の窒素下で、Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例７６、２００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（６９．６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２．６３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５５５ｍｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）を充填した後、無水ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）を充填した。懸濁液を２５分間撹拌した。次いで、シクロプロピルアセチレン（０．０８３ｍＬ、０．９７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１．５時間で９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、粗物質を得、これをＭｅＯＨで処理した。沈殿した固体を濾過し、廃棄した。濾液をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中１５％から９０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、収率５４．１％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．７８−１．０５（ｍ，５Ｈ）１．０７−１．２６（ｍ，２Ｈ）１．５８−１．８２（ｍ，２Ｈ）３．９８−４．０８（ｍ，２Ｈ）５．９４−６．４６（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８４，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．７５−７．９４（ｍ，１Ｈ）７．９７−８．１６（ｍ，３Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）１０．６６（ｓ，１Ｈ）

【0898】

表８は、方法Ｏに従って、適切なハロゲン化中間体を対応するアルキン（実施例４０６〜４１０）と反応させて調製した化合物例を含む。

【0899】

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0900】

方法Ｐ：
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例４１１）の合成

【0901】

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−オール（２０５ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、８．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に、Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド（実施例２６１、８８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で５０分間撹拌した。水（１．０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５８ｍｇの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）ｄ：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）

【0902】

表９は、方法Ｐに従って、適切なハロゲン化中間体を対応するアルコール（実施例４１２〜４１８）と反応させて調製した化合物例を含む。

【0903】

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0904】

方法Ｑ：
実施例４１９：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドの合成

【0905】

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ中のＮ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（メトキシメチル）ピコリンアミド（実施例４２、１４０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。三臭化ホウ素（０．０６２ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温に温めた。３時間後に、反応物に、水の添加によって反応停止処理を行った。水相を、飽和重炭酸水溶液の添加によって中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相はＭｇＳＯ４上であった。濾液材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中１５％から１００％の勾配で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率４５．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．７９−１．０２（ｍ，１Ｈ）１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．６１−１．８４（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９３（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ）５．５４（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．９８−６．４６（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８４，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．７８−７．９７（ｍ，２Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）１０．６３（ｓ，１Ｈ）

【0906】

表１０は、方法Ｑに従って適切なメトキシ化合物を対応するヒドロキシ化合物（実施例４２０、表１０）に変換して調製した化合物を含む。

【0907】

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【0908】

実施例４２１

【0909】

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

【0910】

Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピリジン−２−スルホンアミドの合成
ステップ１：２−（ベンジルチオ）−５−クロロピリジン
室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の炭酸セシウム（３．７６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−クロロ−２−フルオロピリジン（１．００ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）及びベンジルメルカプタン（１．１５ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、６時間で６０℃に加熱した。反応混合物をＥｔ_２Ｏで希釈した。有機相を水（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２．３３ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、収率１０１％）を無色の油として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ）ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ_１２Ｈ_１０ＣｌＮＳの計算値２３５．０。

【0911】

ステップ２：５−クロロピリジン−２−スルホニルクロリド
０℃で２０分間、ＤＣＭ（６５ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−５−クロロピリジン（２．３３ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の溶液を通して塩素ガスをバブリングした後、窒素で１５分間パージした。反応混合物を分液漏斗に移し、水で希釈した。水相を廃棄し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、無色の油を得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２１１．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_５Ｈ_３Ｃｌ_２ＮＯ_２Ｓの計算値２１０．９。

【0912】

ステップ３：（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（５−クロロピリジン−２−スルホンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃でＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｉ−Ｂ、０．０５９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及び５−クロロピリジン−２−スルホニルクロリド（０．０３４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間の期間にわたって室温に温めた後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０６１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色の油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_５Ｓの計算値５４６．１。

【0913】

ステップ４：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピリジン−２−スルホンアミド
室温でＤＣＭ（２ｍＬ）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（５−クロロピリジン−２−スルホンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃとに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％から７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０４５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓの計算値４４６．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ ｂｒ，２Ｈ），６．０６（ｔ，Ｊ＝５６．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，８．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２５，２．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）。

【0914】

実施例４２２

【0915】

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

【0916】

（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの１：１混合物の合成
ステップ１：１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
０℃でＴＨＦ（７ｍＬ）中の５−シクロピコリンアルデヒド（０．５０５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．６８５ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０３６ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、水（１０ｍＬ）及び追加のフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で希釈した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．６４３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ_７Ｈ_５ＣｌＦ_３ＮＯの計算値２１１．０。

【0917】

ステップ２：１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
０℃でＤＣＭ（９ｍＬ）中の１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．６４３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（１．５５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、２０時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止処理を行った。反応混合物を２０分間撹拌し、分液漏斗に移した。水相を廃棄し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．５４５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率８６％）を薄黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２０９．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_７Ｈ_３ＣｌＦ_３ＮＯの計算値２０９．０。

【0918】

ステップ３：（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
−７８℃でＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｉ−Ｂ、０．１２１、０．３２６ｍｍｏｌ）及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．０７０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３５ｍＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）及び塩化チタン（ＤＣＭ中１Ｍ、０．３６０ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。冷水浴を除去し、反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。反応混合物を再度−７８℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６６０ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで反応停止処理を行った。飽和酒石酸カリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温に温め、４５分間加熱した。混合物を分液漏斗に移した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの１：１混合物（０．０７０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、合計収率は収率３８％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５６５．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＦ_６Ｎ_４Ｏ_３の計算値５６４．１。

【0919】

ステップ４：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン
室温でＤＣＭ（２ｍＬ）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマーの１：１混合物、０．０７０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。濃縮物を、飽和ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃとに分割した。水相を廃棄した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ヘプタン中２０％から６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（ジアステレオマーの１：１混合物、０．０５６ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ_１９Ｈ_１５ＣｌＦ_６Ｎ_４Ｏの計算値４６４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８６−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．８７−４．９７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９６（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．５９（ｍ，１Ｈ）。

【0920】

実施例４２３

【0921】

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

【0922】

Ｎ−（３−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ステップ１：Ｎ−（（（１ＲＳ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−アジド−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド
表題化合物を、６ｃ−ラセミから６ｄ−ラセミへの変換に関するステップ４に記載の反応からの副生成物として単離した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４００．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５ＣｌＦＮ_５Ｏ_２の計算値：３９９．８

【0923】

ステップ２：Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（３−アミノフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド
密封可能バイアルに、Ｎ−（（（１ＲＳ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−アジド−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（０．２５ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０８９ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、及びギ酸ナトリウム（０．２５５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルの排気を行い、Ｎ_２ガスを再充填した。ＤＭＦ（３ｍｌ）を添加し、反応物を事前加熱した９０℃の油浴で４８時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、追加のギ酸ナトリウム（０．２５５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０８９ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、さらに７２時間かけて１３０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水、１Ｍ ＬｉＣｌ水溶液、及びブラインで順に洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣をヘキサン中１０〜７０％の勾配のＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た（０．０４ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率１８．８５％）
ＭＳ ｍ／ｚ＝３４０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ_２の計算値：３３９．４

【0924】

ステップ３：Ｎ−（３−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ４に記載のものに類似の手順を用いたが、Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（３−アミノフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミドを使用して調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝３７４．９ Ｍ^＋。Ｃ_１８Ｈ_１６ＣｌＦＮ_４Ｏ_２の計算値：３７４．８
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９５−１．０５（ｍ，１Ｈ）１．２７−１．３１（ｍ，１Ｈ）１．６８−１．７７（ｍ，１Ｈ）４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ）４．４０−４．５９（ｍ，１Ｈ）４．６０−４．７９（ｍ，１Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．７３−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８７−７．９４（ｍ，２Ｈ）８．２４−８．２９（ｍ，１Ｈ）８．５７−８．６０（ｍ，１Ｈ）９．８７（ｓ，１Ｈ）

【0925】

実施例４２４

【0926】

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

【0927】

Ｎ−（３−（（（１ＲＳ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ＭｅＣＮ（０．１ｍＬ）、水（０．１５ｍＬ）、及びＥｔＡｃ（０．１ｍＬ）中のＮ−（３−（（（１Ｓ，Ｒ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）−５−クロロピコリンアミド（０．０１９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例１４１）の溶液に、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．５ｍｇ、２．１６５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、コットンプラグを通して濾過した。水を濾液に添加し、相を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質を１〜１０％のＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０１２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率５８．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４７１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１７ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓの計算値：４７０．９。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９０−１．０６（ｍ，１Ｈ）１．１４−１．３３（ｍ，１Ｈ）１．７５（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．７８−３．９２（ｍ，１Ｈ）４．５５−４．７６（ｍ，１Ｈ）４．８１（ｍ，１Ｈ）５．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５−８．２６（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）１１．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

【0928】

実施例４２５

【0929】

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

【0930】

（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの合成
ステップ１：窒素下でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−Ａ、２．２０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．３７ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）及び安息香酸無水物（１．６６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（１６ｅ−Ａ）を白色の固体として得た（２．８８ｇ、収率１００％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３９，４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１４ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ_２の計算値：４３９．２。

【0931】

ステップ２：密封可能バイアルに、−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（１６ｅ−Ａ、１．０５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、メタノール（０．９７ｍｌ、２３．８６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．９９ｍｌ、３５．８ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルの排気を行い、ＣＯガスを再充填した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によって精製して、３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ベンズアミド−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ安息香酸メチルを黄色の固体として得た（０．６９ｇ、収率６９％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。の計算値Ｃ_２１Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４：４１８．４。

【0932】

ステップ３：密封可能バイアルに、３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ベンズアミド−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ安息香酸メチル（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−クロロフェノール（０．０８６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びポリリン酸（０．５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で１分間パージした後、１時間で１７０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液及び１Ｎ ＮａＯＨで中和した。混合物をＣＨＣｌ_３：ｉ−ＰｒＯＨの溶媒混合物（３：１）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物を、まず、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収集した画分を、１６分間にわたって、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０×３０ｍｍ、勾配１０％から１００％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡを使用して逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、Ｎａ_２ＣＯ_３固体で中和した。水相をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（１０．５ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１３ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４０７．８。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．０７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０３−３．９０（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．９５（ｍ，１Ｈ）。

【0933】

実施例４２６

【0934】

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

【0935】

（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの合成
表題化合物を、上述の実施例４２３に関して記載のものと同様の手順及びステップに従ったが、ステップ１において（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−Ｂ）を使用して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１３ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４０７．８。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，１Ｈ）。

【0936】

実施例４２７

【0937】

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

【0938】

３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ベンズアミドの合成
ステップ１：密封可能バイアルに、Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（１６ｅ−Ａ、０．４０６０ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９．３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（（０．０２９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５８ｍｌ、１．３８７ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１．８４９ｍｌ）を充填した。（Ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（０．１９５ｍｌ、１．８４９ｍｍｏｌ）を添加し、ＣＯガスを反応混合物に通して１０分間バブリングした。反応混合物を３時間で８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中５％から８０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ベンズアミド−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（０．３７８０ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４７６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４からの計算値：４７５．１７２
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）１．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．１８（ｄｔ，Ｊ＝９．４６，７．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．２６（ｄ，Ｊ＝３．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．３７（ｄ，Ｊ＝３．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．１０−６．５７（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．６１（ｍ，４Ｈ）７．８８−８．０５（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

【0939】

ステップ２：フラスコに、３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ベンズアミド−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（０．３７８０ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１４３ｍｌ、０．９５４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（７．９５ｍｌ）を充填した。反応混合物を４時間で６５℃に加熱した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中１０％から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（７５：２５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０５６３ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率１９．０７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１７Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値：３７１．１４６
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８５−０．９８（ｍ，１Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，４Ｈ）１．７１−１．８５（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．３５（ｍ，６Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．１３−４．２５（ｍ，１Ｈ）５．９４（ｓ，２Ｈ）６．００−６．３６（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３６，４．５５，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２４（ｄｔ，Ｊ＝９．３９，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）２．４４−２．５５（ｍ，３Ｈ）３．１１（ｄｔ，Ｊ＝９．２４，６．９２Ｈｚ，１Ｈ）３．８０−３．８９（ｍ，３Ｈ）４．５８−４．６８（ｍ，５Ｈ）４．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）５．２８−５．３６（ｍ，１Ｈ）５．４５−５．５９（ｍ，１Ｈ）７．３４−７．６９（ｍ，１Ｈ）８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．４１Ｈｚ，１Ｈ）９．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．５０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）９．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）９．５３（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）

【0940】

実施例４２８

【0941】

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

【0942】

３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ベンズアミドの合成
表題化合物を上述の実施例４２７に関して記載のものと同様の手順及びステップに従ったが、ステップ１でＮ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（１６ｅ−Ｂ）を使用して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値：３７１．１４６
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９２−１．０６（ｍ，１Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）１．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．８５（ｑ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．５０（ｓ，１Ｈ）３．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．０２−６．３６（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）

【0943】

実施例４２９

【0944】

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

【0945】

（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの合成
マイクロ波バイアルに、ジオキサン／水（２．０／０．５ｍＬ）中のリン酸カリウム（０．１９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−Ｂ、０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（０．１２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．５６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、マイクロ波装置において３０分間で１１０℃に加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（８２．３ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏの計算値：３７１．４。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．０４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９３（ｍ，１Ｈ）。

【0946】

実施例４３０

【0947】

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

【0948】

（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの合成
表題化合物を、上述の実施例４２９に関して記載した手順に従ったが、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−Ａ）を使用して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏの計算値：３７１．４。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）＝８．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，４．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．０２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０１−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ）。

【0949】

実施例４３１

【0950】

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

【0951】

２９４６４５８（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ））−５−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの合成
ステップ１：Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｒ，Ｓ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミドを、上述の実施例４２９に関して記載した手順に従ったが、（６ｆ−ラセミ）を使用して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0952】

ステップ２：アルゴン雰囲気下でＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中のＮ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｒ，Ｓ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（０．２５３ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液を、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間で６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁液を濾過した。固体をＭｅＯＨですすいで表題化合物（０．０９４４ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３５４．３［Ｍ］^＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．２６，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｄｔ，Ｊ＝９．３９，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）。

【0953】

実施例４３２

【0954】

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

【0955】

（４−（（（１Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ），（６Ｓ，Ｒ））−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロ−２−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）メタノールの合成
ステップ１：−７８℃でＥｔ_２Ｏ（３．７ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−５−ヨード−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（中間体６０、０．７６６ｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５１６ｍＬ、１．２９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、トルエン（４．５ｍＬ）中の４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（６ｃラセミ、０．１１４ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、フッ化ホウ素ジエチルエーテラートで処理した。溶液をカニューレによってアリールリチウム溶液に添加し、結果問して得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物に、−７８℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行い、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗物質を、ヘプタン中１：９のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、［（１Ｓ，Ｒ），（４Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４０．２／４４２．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0956】

ステップ２〜４：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ２〜４に記載のものに類似の手順を用いたが、［（１Ｓ，Ｒ），（４Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．０／４６９．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0957】

ステップ５：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２−フルオロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを、実施例３９０と同様の方式であるが、［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン及び（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0958】

ステップ６：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（０．０４０ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（１．３ｍｌ）及び水（０．０６５ｍｌ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２−フルオロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．０６９ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。４０分後に、追加の量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（０．０４０ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、反応物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとに分割した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、粗物質を得、これをＣＨ_２ＣＬ_２中１：２０の２Ｍ ＮＨ_３・ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３８４．０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ０．８４−０．９６（ｍ，１Ｈ）１．１２−１．２２（ｍ，１Ｈ）１．２４−１．３８（ｍ，１Ｈ）１．７２−１．８４（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）３．９７−４．０８（ｍ，１Ｈ）４．４６（ｓ，２Ｈ）４．６９（ｄ，Ｊ＝４７．３０Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）

【0959】

実施例４３３

【0960】

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

【0961】

（５−フルオロ−４−（［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（フルオロメチル）−３−イミノ−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）メタノールの合成
ステップ１：ガラス製のマイクロ波反応容器に、１，４−ジオキサン（１．２ｍｌ）及び水（０．４ｍｌ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例３９３のステップ４、０．０７０９ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０９６ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）、及び５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０３４ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を充填した。容器に蓋をし、窒素ガスを溶液に１０分間バブリングすることによって溶液の脱気を行った。次いで、Ａｐｈｏｓ−ＰｄＣｌ_２（１０．７４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密封した。反応混合物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）において１２０℃で２０分間加熱した。反応物を水に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をＭｅＣＮ（１．６ｍＬ）中に取り、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０３７ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７３ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後に、反応物を濃縮し、１：２のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ），Ｚ］−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−５−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボン酸塩を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0962】

ステップ２：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ヘンゾキノン（０．０２７ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（０．９ｍｌ）及び水（０．０４５ｍｌ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ），Ｚ］−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−５−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボン酸塩の溶液に一度に添加した。２時間後に、１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭを有する酸化アルミニウム（活性化、中性、Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ Ｉ）のプラグを通して反応物を濾過した。真空で溶媒を除去して［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ），Ｚ］−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−５−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボン酸塩を得、これをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋Ｎａ），５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0963】

ステップ３：トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２ｍＬ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ），Ｚ］−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−５−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボン酸塩（０．０５２ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。４５分後に、反応物を濃縮し、粗物質をＤＣＭと１０％Ｎａ_２ＣＯ_３とに分割した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空で濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、ＣＨ_２ＣＬ_２１：２０の２Ｍ ＮＨ_３・ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ＝３６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ０．８６−０．９６（ｍ，１Ｈ）１．１３−１．２１（ｍ，１Ｈ）１．７２−１．８４（ｍ，１Ｈ）３．９７−４．０７（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）４．６９（ｄ，Ｊ＝４８．１２Ｈｚ，２Ｈ）５．４９（ｓ，１Ｈ）７．２９−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）

【0964】

実施例４３４

【0965】

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

【0966】

（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの合成
密封可能バイアルに、炭酸カリウム（０．０９５ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−Ｂ、０．１００ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、及び４−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体６１、０．０４１ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルの排気を行い、窒素を２回再充填した後、トルエン（３ｍｌ）及び事前混合したトルエン（１ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（５５ｍｇ）とトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２ｍＬ）とのストック溶液０．１ｍＬを添加した。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウムの９：１混合物に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和塩化アンモニウム／水酸化アンモニウムの９：１混合物、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、粗物質を得、これを、１５分間にわたり１０％から９５％の勾配でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡを使用して逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として精製された生成物を得た。生成物をＤＣＭと１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液とに分割した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を遊離塩基として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９６−１．０５（ｍ，１Ｈ）１．３６−１．４８（ｍ，１Ｈ）１．８０−１．９３（ｍ，１Ｈ）２．０３（ｓ，３Ｈ）３．８６−４．０１（ｍ，１Ｈ）６．２０（ｔ，Ｊ＝５６．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）

【0967】

実施例４３５

【0968】

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

【0969】

（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの合成
表題化合物を、上述の実施例４３２に記載の手順に従ったが、４−（シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体６２）を使用して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３８７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ０．６４−０．７５（ｍ，２Ｈ）０．７９−０．９１（ｍ，２Ｈ）０．９１−１．０２（ｍ，１Ｈ）１．２０−１．３７（ｍ，１Ｈ）１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ）１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ）３．３５（ｓ，１Ｈ）４．０１−４．０９（ｍ，１Ｈ）６．１７（ｔ，Ｊ＝５６．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．６７−７．７４（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．４６，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）。

【0970】

実施例４３６

【0971】

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

【0972】

６−（（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）ニコチン酸メチル
ステップ１：６−（（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）ニコチンイミド酸メチルを、方法Ｂに従って（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０ｆ−Ａ）と５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸とのカップリングの際の副生成物として単離した。

【0973】

ステップ２：６−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）ニコチンイミド酸メチル（０．０５０ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を塩酸（２Ｎ、５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で撹拌した。１５分後に、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で中和した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を水（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を、シリカゲルクロマトグラフィー［ヘキサン中１０〜９０％（３：１酢酸エチル：エタノール中２％ＮＨ４ＯＨ）］によって精製して、表題化合物（０．０２９８ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）シフト：９．７５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｔｄ，Ｊ＝５５．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．０３（ｍ，１Ｈ）

【0974】

実施例４３７

【0975】

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

【0976】

６−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド（実施例４２０、６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（ＴＨＦ中５０重量％、０．１５０ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で２５分間撹拌させた。反応混合物を飽和重炭酸塩水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中２０％から１００％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８０−０．９８（ｍ，１Ｈ）１．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．６６−１．８８（ｍ，１Ｈ）３．９９（ｔ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｓ，２Ｈ）５．８４−６．４７（ｍ，３Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８４，８．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６２，４．３８，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．３１，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）

【0977】

実施例４３８

【0978】

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

【0979】

Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）フェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
表題化合物を、上述のメチル誘導体Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−メチルフェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例２９５）の合成中に副生成物として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．８０（ｔ，Ｊ＝５６．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．９６−４．１５（ｍ，４Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，１Ｈ）１．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0980】

実施例４３９

【0981】

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

【0982】

Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メチルアミノ）ピリミジン−２−カルボキサミド二塩酸塩の合成
ステップ１：（２−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）ピリミジン−５−イル）（メチル）カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、上述の方法Ａに記載される手順を用いたが、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸塩、中間体８１を使用して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝５０７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0983】

ステップ２ ：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メチルアミノ）ピリミジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（２−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）ピリミジン−５−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、１ｍＬ）で処理した。結果として得られた懸濁液を水（０．１ｍＬ）で処理し、薄黄色の二相溶液を得た。溶液を２時間撹拌し、濃縮し、１，４−ジオキサンから凍結乾燥させて、Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メチルアミノ）ピリミジン−２−カルボキサミド二塩酸塩（０．０５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率９３％）を薄黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６１−１０．７８（ｍ，２Ｈ），９．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，７．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．００，１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−５．５６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄｔ，Ｊ＝２．７４，６．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．０９，９．４９Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0984】

実施例４４０

【0985】

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

【0986】

ステップ１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン
ガラス製マイクロ波反応容器に、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０９５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２４ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．０９８ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を充填した。容器の排気を行い、窒素を２回流した。次いで、脱気したＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で油浴において加熱した。２時間後に、反応物を水に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空で濃縮して、中間体（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ＝３８３．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0987】

ステップ２．（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン
ガラス製マイクロ波反応容器に、炭酸ナトリウム（０．１７１ｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．０７８ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、米国第ＵＳ２０１３０１８４２４８ Ａ１号）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン，１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）、及び水（０．８３ｍｌ）を充填した。容器に蓋をし、窒素ガスを溶液に１０分間バブリングすることによって溶液の脱気を行った。次いで、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０２３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密封した。反応混合物を撹拌し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）において１２０℃で２０分間加熱した。反応物を水に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウムの９：１混合物、飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、活性炭素とともに撹拌した。セライトのパッドを通して溶液を濾過し、真空で濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、ＣＨ_２ＣＬ_２中１：４０の２Ｍ ＮＨ_３・ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した後、ＣＨ_２ＣＬ_２中１：３０ ２Ｍ ＮＨ_３・ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって再精製し、ＭｅＯＨで濃縮した後に表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ＝４１８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ０．９５−１．０４（ｍ，１Ｈ）１．３６（ｍ，１Ｈ）１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ）４．０５−４．１３（ｍ，１Ｈ）６．２８（ｔ，Ｊ＝５６．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ）８．０３−８．１６（ｍ，３Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）

【0988】

実施例４５１

【0989】

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

【0990】

Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミドの合成
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２，４，６−トリフルオロ安息香酸（１２０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、塩化オキサリル（０．２４２ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した後、触媒量のＤＭＦ（２０μＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却したジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の別個の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１８５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止処理を行い、ＤＣＭ（３ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）を溶液に添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。白色の固体を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、２０３ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１２−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．９６−１．０５（ｍ，１Ｈ）

【0991】

表１１は、本発明の代表的な化合物（本明細書に提示される実施例）及び観測されたそれらの質量、ならびにＢＡＣＥ酵素アッセイ、ＢＡＣＥ細胞アッセイ、及びカテプシンＤ（ＣａｔＤ）アッセイを含む関連生物学的データを含み、阻害性のデータはμＭ ＩＣ_５０として表す。アッセイ手順及びデータ測定値は本明細書において以下に記載される。

【0992】

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0993】

本発明はまた、式Ｉ〜ＩＩＩ及びその中の副次式の化合物を作製する方法を提供する。例えば、本発明の化合物及び追加の実施例は、以下に記載の参考文献に同様に記載されるように、以下の方法によって作製され得る。

【0994】

本発明の一実施形態において、一般構造

【0995】

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

を有する式Ｉ−Ａの化合物を作製する方法であって、本方法は、化合物２０であって、

【0996】

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

式中、式Ｉ−ＡのＡ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、各Ｒ^１、各Ｒ^２、及びＲ^３は、本明細書に定義される通りである、化合物２０を、Ｒ^９−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ^９は本明細書に定義される通りである）と反応させて、式Ｉ−Ａの化合物を作製することを含む、方法を提供する。

【0997】

本発明の一実施形態において、一般構造

【0998】

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

を有する式Ｉ−Ｂの化合物を作製する方法であって、本方法は、化合物２０であって、

【0999】

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

式中、式Ｉ−ＢのＡ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、各Ｒ^１、各Ｒ^２、及びＲ^３は、本明細書に定義される通りである、化合物２０を、酸の存在下で構造

【1000】

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物（式中、各Ｗ及び各Ｒ^１０は、独立して、本明細書に定義される通りである）と反応させて、式Ｉ−Ｂの化合物を作製することを含む、方法が提供される。

【1001】

本発明の一実施形態において、式Ｉ−Ｃ

【1002】

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を作製する方法であって、本方法は、化合物２０であって、

【1003】

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

式中、式Ｉ−ＣのＡ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、各Ｒ^１、各Ｒ^２、及びＲ^３は、本明細書に定義される通りである、化合物２０を、構造

【1004】

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物（式中、各Ｗ及び各Ｒ^１０は、独立して、本明細書に定義される通りである）と反応させて、式Ｉ−Ｃの化合物を作製することを含む、方法が提供される。

【1005】

本発明の別の実施形態において、一般式

【1006】

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

を有する式ＩＩの化合物を作製する方法であって、本方法は、化合物３０であって、

【1007】

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

式中、式ＩＩのＡ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、各Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^７は、本明細書に定義される通りである、化合物３０を、Ｒ^９−ＣＯＯＨの構造を有する化合物と塩基の存在下で、またはＲ^９−Ｃｌの構造を有する化合物と酸の存在下でのいずれかで反応させて、式ＩＩの化合物を作製することを含み、式中、Ｒ^９は本明細書に定義される通りである、方法が提供される。

【1008】

当業者には理解されるように、上述の合成スキーム及び代表例は、本明細書に記載及び特許請求される化合物を合成することができるあらゆる手段の包括的な一覧を含むことを意図するものではない。さらなる方法が、当業者には明らかであろう。さらに、上述の種々の合成ステップを代替的な順序または順番で実行して、所望される化合物を得てもよい。

【1009】

例えば、これらの手順において、ステップは、必要に応じて追加の保護／脱保護ステップが先行し得るか、またはそれが続き得る。具体的には、１つ以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基が、それらが特定の反応または化学変換に関与することが意図されないため、本発明の化合物を調製する際に保護されるか、または保護される必要が有る場合、種々の既知の従来的な保護基が使用され得る。例えば、ペプチド、核酸、それらの誘導体、及び糖類を含み、複数の反応中心、キラル中心、ならびに反応試薬及び／または状態に感受性であり得る他の部位を有する、天然及び合成化合物の合成に典型的に用いられる保護基を使用することができる。

【1010】

本明細書に記載される阻害剤化合物の合成に有用な合成化学変換及び保護基の手法（保護及び脱保護）は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）、Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｈｅ Ａｌｕｍｉｎｏ− ａｎｄ Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（１９９７）、及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄｉｔｏｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）が挙げられる。

【1011】

薬学的に許容される塩を含む、塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、従来的な手法または当業者に既知の手法で調製され得る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、酸または好適なアニオン交換試薬での処理によって得ることができる。２つの酸分子を有する塩（例えば、ジハロゲン化物）はまた、化合物１つ当たり１つの酸分子を有する塩（例えば、モノハロゲン化物））に変換され得、これは、融解するまで加熱すること、または、例えば、高真空下において高温、例えば５０℃から１７０℃で固体として加熱することによって、行われ得、化合物１分子につき酸のうちの１つの分子が放出される。

【1012】

酸塩は、通常、例えば、塩を、好適な塩基性薬剤、例としてアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離塩基化合物に変換され得る。例示的かつ好適な塩、及びそれらの調製は、本明細書の定義の部分で本明細書に記載される。

【1013】

本明細書に記載されるすべての合成手順は、既知の反応条件下、有利には本明細書に記載される条件下で、溶媒または希釈剤の不在下または存在下（通常）のいずれかにおいて実行され得る。当業者には理解されるように、溶媒は、出発物質及び使用される他の試薬に関して不活性であるべきであり、それらを溶解することが可能であるべきである。溶媒は、触媒、濃縮剤、または中和剤、例えば、イオン交換剤、典型的には、例えばＨ^＋形態のカチオン交換剤の不在下または存在下で、反応物質を部分的または完全に可溶化させることが可能であるべきであろう。溶媒が反応の進行または速度を可能にする、及び／またはそれらに影響を及ぼす能力は、一般に、溶媒の種類及び特性、温度、圧力、雰囲気条件（例えばアルゴンもしくは窒素下の不活性雰囲気において）を含む反応条件、ならびに反応物質自体に依存する。

【1014】

本発明の化合物を合成するための反応を行うのに好適な溶媒には、水；低級アルキル−低級アルカン酸塩を含むエステル、例えばＥｔＯＡｃ；脂肪族エーテルを含むエーテル、例えばＥｔ_２Ｏ及びエチレングリコールジメチルエーテルもしくは環状エーテル、例えばＴＨＦ；ベンゼン、トルエン、及びキシレンを含む液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−及びｔ−ブタノールを含むアルコール；ＣＨ_３ＣＮを含むニトリル；ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、及びＣＣｌ_４を含むハロゲン化炭化水素；ＤＭＦを含む酸アミド；ＤＭＳＯを含むスルホキシド；複素環式窒素塩基を含む塩基、例えばピリジン；低級アルカンカルボン酸を含むカルボン酸、例えばＡｃＯＨ；ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ_２ＳＯ_４等を含む無機酸；低級アルカン酸無水物を含むカルボン酸無水物、例えば無水酢酸；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタン等の環状、直鎖状、または分枝鎖状炭化水素、ならびにこれらの溶媒の混合物、例えば、純粋な有機溶媒の組み合わせ、または水を含有する溶媒の組み合わせ、例えば水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒及び溶媒混合物はまた、反応の「後処理」において、ならびに反応の処理及び／または反応生成物の単離、例えばクロマトグラフィーにおいて、使用され得る。

【1015】

精製方法は当該技術分野で既知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相及び気相等）、抽出、蒸留、粉砕、逆相ＨＰＬＣ等が挙げられる。温度、期間、圧力、及び雰囲気（不活性ガス、周囲）等の反応条件は、反応のために適宜調節され得る。

【1016】

本発明はさらに、最終的な所望の化合物を得る前にインサイツで単離もしくは生成される、及び単離されないかどうかにかかわらず、記載される合成手順から生成される構造を含む、「中間体」化合物をさらに包含する。一過的な出発物質からステップを実行することにより得られた構造、記載の方法の任意の段階からの分岐により得られた構造、及び反応条件下で出発物質を形成する構造はすべて、本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性誘導体もしくは塩の形態で出発物質を使用することによって生成される構造、または本発明による方法を用いて入手可能な化合物によって生成される構造、及び本発明の化合物をインサイツで処理することによって得られる構造もまた、本発明の範囲内である。

【1017】

本発明はまた、新しい出発物質及び／または中間体、ならびにそれらの調製のための方法を提供する。選択された実施形態において、そのような出発物質が使用され、反応条件は所望される化合物が得られるように選択される。本発明の出発物質は、既知であるか、市販入手可能であるか、または当該技術分野で既知である方法と同様に、もしくはそれに従って合成され得る。多数の出発物質は、既知の方法に従って調製することができ、特に、実施例に記載される方法を使用して調製することができる。出発物質を合成する際、官能基は、必要な場合、好適な保護基で保護され得る。保護基、それらの導入、及び除去は、上に記載されている。

【1018】

本発明の化合物は、一般に、１つ以上の不斉炭素原子を有し得、したがって、光学異性体の形態ならびにその非ラセミ混合物の形態で存在し得る。式Ｉ〜ＩＩＩの立体化学を考慮せずに示されるが、本発明は、そのような光学異性体及びジアステレオマー、ならびにラセミ体であり分解されたエナンチオマー的に純粋なＲ及びＳ立体異性体、ならびにＲ及びＳ立体異性体の他の混合物、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。

【1019】

光学異性体は、従来的な方法に従ったラセミ混合物の分解、例えば、ジアステレオ異性体塩の形成によって、光学的に活性な酸または塩での処理によって、得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及び樟脳スルホン酸であり、この後、結晶化によってジアステレオマーの混合物を分離し、これらの塩から光学的に活性な塩基を遊離させる。光学異性体の分離の別の方法は、最適にはエナンチオマーの分離を最大化させるように選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を伴う。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を、活性形態にある光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる共有結合ジアステレオマー分子の合成を伴う。合成されたジアステレオマーを、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華といった従来的な手段によって分離し、次いで、加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発物質を使用して同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であり得る。そのような化合物のすべてのそのような異性体形態が、本発明に明示的に含まれる。

【1020】

本発明の化合物はまた、複数の互変異性体形態で表され得る。互変異性体は、互いに均衡して存在し、環境及び生理条件下で相互変換することが多い。本発明の化合物はまた、シスもしくはトランスまたはＥもしくはＺ二重結合異性体形態でも生じ得る。本発明は、本明細書に記載される化合物のすべての異性体形態を明示的に含む。

【1021】

本明細書に記載される化合物のすべての結晶形態は、本発明に明示的に含まれる。

【1022】

本発明はまた、同位体標識化合物を含み、これは、本明細書に記載されるものと同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられることを除く。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、隣、フッ素、及び塩素、例えば、^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（トリチウム）、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌが挙げられる。

【1023】

前述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。重水素化（^２Ｈ）、トリチウム化（^３Ｈ）、及び炭素−１４、すなわち^１４Ｃの同位体が、それらの調製及び検出の容易さから、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈ等のより重い同位体との置換は、より優れた代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投薬要件の低減から得られるある特定の治療上の利点をもたらし得、したがって、一部の状況では好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置き換えることによって調製することができる。

【1024】

生物学的評価
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を強化するために適切な官能基を付加することによって修飾することができる。化合物の薬物動態特性及び薬力学的特性は、直接的及び間接的に、化合物がその意図される使用に有効である能力に関連する。

【1025】

本発明の化合物（式Ｉ〜ＩＩＩ）の薬理学的特性は構造の変化に応じて多様であるが、一般に、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が保持する活性は、インビトロならびにインビボの両方で呈され得る。以下の例示される薬理学的アッセイは、ＢＡＣＥ活性を調節し、アミロイドβ前駆タンパク質の切断を制御し、それによってアミロイドβの賛成を低減または阻害する、化合物の能力を評価及び特徴付けするために、本発明による化合物を用いて行われた。

【1026】

インビトロ酵素ＢＡＣＥ ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイ（実施例の表Ｉの酵素アッセイデータ）
このスクリーニングに使用するアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍ酢酸、ｐＨ４．２、１０％ＤＭＳＯ（最終濃度）、１００μＭ ｇｅｎａｐｏｌ（これは、その臨界ミセル濃度未満で非イオン性界面活性剤である）である。βセクレターゼ酵素（０．２ｎＭ）を、典型的には連続希釈に従って約１μＬのＤＭＳＯ中で阻害剤とともに１時間事前インキュベートし、そこに添加する。ＦＲＥＴ基質（５０ｎＭ）の添加によってこのアッセイを効果的に開始し、合わせたものを１時間インキュベートする。ｐＨを中性に上げるＴｒｉｓ緩衝液の添加によってＦＲＥＴアッセイを終了し、蛍光を判定する。ＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ切断部位の両側に市販入手可能なフルオロフォア及びクエンチャを有するペプチドである。ＦＲＥＴ基質のタンパク質分解性切断は、蛍光のクエンチングを放出する（励起４８８ｎｍ及び放出４２５ｎｍ）。

【1027】

利用可能な場合、実施例のそれぞれについてのインビトロＢＡＣＥ ＦＲＥＴ酵素データを表１に提供する。

【1028】

インビトロＢＡＣＥの細胞に基づくアッセイ
細胞に基づくアッセイにより、試験化合物で処理したアミロイド前駆タンパク質発現細胞の馴化培地におけるＡβ４０の阻害または低減を測定する。

【1029】

アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）を安定に発現する細胞を、４０Ｋ細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に播種した。細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭにおいて３７℃かつ５％ＣＯ_２で２４時間培養した。次いで、開始濃度が１００μＭまたは１０μＭのいずれかである１０段階用量応答濃度で、試験化合物を細胞に添加した。化合物をＤＭＳＯ中のストック溶液から希釈し、細胞上の試験化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。試験化合物とともに２４時間インキュベーションした後、馴化培地の上清を採取し、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いてＡβ４０のレベルを判定した。化合物のＩＣ_５０を、試験化合物の濃度の関数として、Ａβ４０の対照に対するパーセントまたは阻害パーセントから計算した。

【1030】

Ａβ４０を検出するためのサンドイッチＥＬＩＳＡを、ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｐｉｅｒｃｅ）で事前処理した９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて行った。細胞上清からＡβ４０を検出するために使用した捕捉及び検出の抗体対は、それぞれ、親和性精製したｐＡｂ４０（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）及びビオチニル化６Ｅ１０（Ｓｉｇｎｅｔ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ．）であった。ｐＡｂ４０抗体の最適な濃度は、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０（Ｓｉｇｍａ）を補充したＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中３μｇ／ｍｌであった。検出抗体６Ｅ１０−ビオチニル化の最適濃度は、２％正常ヤギ血清及び２％正常マウス血清を補充したＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中０．５μｇ／ｍｌであった。

【1031】

細胞上清を捕捉抗体とともに４℃で３時間インキュベートした後、ＴＢＳ−ｔｗｅｅｎ（０．０５％）中での３回の洗浄ステップを行った。検出抗体のインキュベーションは、４℃で２時間であり、これも前述のように洗浄ステップが続いた。ＥＬＩＳＡの最終読み出しは、Ｄｅｌｆｉａ試薬ストレプトアビジン−ユーロピウム及び増強溶液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）ならびにＶｉｃｔｏｒ ２マルチラベルカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用した時間分解蛍光（１分当たりの計数）である。

【1032】

利用可能な場合、実施例のそれぞれについてのインビトロＢＡＣＥの細胞に基づくデータを表１に提供する。

【1033】

インビトロ酵素カテプシンＤ（ＣａｔＤ）ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイ
組み換えＣａｔＤをＣＨＯ細胞において発現させた。カテプシンＤのアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍクエン酸ｐＨ３．５、１０％ＤＭＳＯ（最終濃度）、５ｍＭ ＣＨＡＰＳである。ＣａｔＤ酵素（９ｎＭ）を、典型的には連続希釈に従って約１μＬのＤＭＳＯ中で阻害剤とともに１時間事前インキュベートし、そこに添加する。異なるＦＲＥＴ基質（ＣａｔＤに対して２０ｎＭ）の添加によってアッセイを効果的に開始し、合わせたものを１時間インキュベートする。ｐＨを中性に上げるＴｒｉｓ緩衝液の添加によってＦＲＥＴアッセイを終了し、蛍光を判定する。ＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ切断部位の両側に市販入手可能なフルオロフォア及びクエンチャを有するペプチドである。ＣａｔＤ基質ペプチド配列は、Ｇｕｌｎｉｋ ｅｔ ａｌ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ｖ４１３ ｐ３７９−３８４ １９９７からの表１の配列番号１に基づく。ＦＲＥＴ基質のタンパク質分解性切断は、蛍光のクエンチングを放出する（ＣａｔＤ励起５００ｎｍ及び放出５８０ｎｍ）。

【1034】

あるいは、ＣａｔＤアッセイはまた、文献Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ｆｌｕｏｒｇｅｎｉｃ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒａｐｉｄ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｓｓａｙ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｅ ａｎｄ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｄ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１２５：１１３７，１９９９に記載される手順に従って行われてもよい。さらに、カテプシンＤ及びカテプシンＥアッセイは、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１０６９９３４号に記載されている。このＷＩＰＯ公開は、極めて低いカテプシンＤ及び／またはカテプシンＥ阻害活性を有する２つの芳香族を接合するアミドリンカーを有するＢＡＣＥ阻害剤化合物について記載する（表２（？）を参照されたい）。

【1035】

利用可能な場合、第１の手順によって行われた実施例のそれぞれについてのインビトロＣａｔＤ ＦＲＥＴアッセイデータを提供する。例えば、実施例４３の化合物は、４００μＭを上回るＣａｔＤ ＩＣ_５０値を有する。高マイクロモルのＣａｔＤデータ（ＣａｔＤに対して活性が非常に低いかまたは不活性である）によって示されるように、本発明の化合物は、ＣａｔＤの活性を阻害する能力が皆無かそれに近いという予想外の特性を有する。驚くべきことに、それぞれ、化合物の中心とＲ^７及びＲ^９基との間にアミノまたはアミドリンカーを組み込むことにより、タンパク質ＣａｔＤに対する有意に低減された効力、低い効力を与えたか、または効力を与えなかったことがわかった。したがって、この驚くべき選択性特性により、本発明の化合物は、ＣａｔＤの正常な機能及び活性に関連する、網膜萎縮ならびに眼及び網膜色素上皮の異常発達のあらゆる危険性の最小化、低減、または完全な排除を行うと考えられる。

【1036】

β−セクレターゼのインビボ阻害
マウス、ラット、イヌ、及びサルを含む複数の動物モデルを使用して、試験化合物試料を投与した後のインビボでのβ−セクレターゼ活性の阻害についてスクリーニングすることができる。本発明において使用される動物は、野生型、トランスジェニック、または遺伝子ノックアウト動物であり得る。例えば、Ｈｓｉａｏ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４，９９−１０２に記載のように調製し、実行したＴｇ２５７６マウスモデル、ならびに他の非トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物は、阻害性試験化合物の存在下におけるアミロイドβペプチド（Ａβ）産生のインビボ阻害を分析するのに有用である。一般に、２から１８月齢のＴｇ２５７６マウス、遺伝子ノックアウトマウス、または非トランスジェニック動物に、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または他の好適なビヒクルといった、ビヒクル中に製剤化された試験化合物を投与する。化合物の投与から１から２４時間後に、動物を安楽死させ、Ａ−βレベルならびに薬物または試験化合物濃度の分析のために脳ならびに脳脊髄液（ＣＳＦ）及び血漿を取り出す（Ｄｏｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７６，１７３−１８１）。０時点で開始し、動物に、経口強制投与、または静脈内注射等の他の送達手段によって２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０といった標準的な従来製剤で最大１００ｍｇ／ｋｇの阻害性試験化合物を投与する。別個の群の動物に、試験化合物を含有しない２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０を単独で受容させ、これはビヒクル対照群として機能する。試験期間の終わりに、動物を安楽死させ、脳組織、血漿、または脳脊髄液を採取する。５０ｍＭ ＮａＣｌ中の１０体積量（重量／体積）の０．２％ジメチルアミン（ＤＥＡ）中（Ｂｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３１３，９０２−９０８）またはＴｒｉｓ緩衝食塩水（約ｐＨ７．６）中の１０体積量の０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００のいずれか中に脳を均質化する。ホモジネートを４℃で３０分間３５５，０００ｇで遠心分離する。次いで、ＣＳＦまたは脳上清を、ＥＣＬ（電気化学発光）技術に基づいて特異的サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによってＡ−βペプチドの存在について分析する。例えば、ラットＡｂｅｔａ４０を、ビオチニル化４Ｇ８（Ｓｉｇｎｅｔ）を捕捉抗体として、及びＦａｂ４０（Ａｂｅｔａ４０のＣ末端に特異的な社内抗体）を検出抗体として使用して、測定する。例えば、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０（ｐＨ２．２）中の３０ｍｇ／ｋｇの経口用量の試験化合物を２００ｇの雄性スプラーグドーリーラットに投与した４時間後に、アミロイドβペプチドレベルを、それぞれ、ビヒクル処理または対照マウスで測定されたレベルと比較して、脳脊髄液内及び脳内のＸ％及びＹ％の低減に関して測定する。
実際に使用したビヒクル：経口：２％ＨＰＭＣ、１％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ２．２
静脈内：５％デキストロース中５％ＥｔＯＨ、４５％プロピレングリコール

【1037】

本発明の化合物は、３ｍｐｋ、１０ｍｐｋ、または３０ｍｐｋ（ｍｐｋ＝動物の体重１ｋｇ当たりの化合物のｍｇ）のいずれかの投薬濃度で４時間後に、マウスまたはラットの脳脊髄液内（ＣＳＦ）ならびに脳内でのアミロイドβペプチドの形成及び／または沈着を低減させることが示され得る。以下の実施例は、それぞれ、ラットのＣＳＦ内及び脳内において１０ｍｐｋ（別途記載されない限り）で以下のＡβ４０パーセントの低減を示した。

【1038】

【表14】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【1039】

適応症
アミロイドカスケード仮説によると、アミロイド−βペプチド（Ａβ）の脳内沈着は、アルツハイマー病（ＡＤ）の発症機序にとって極めて重要である。Ａβ生成は、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１）がアミロイド前駆体タンパク質を切断すると開始される。Ｄｅ Ｍｅｙｅｒらは、対象における脳脊髄液（ＣＳＦ）内でのβ−アミロイドタンパク質（Ａ−β）の蓄積が、初期には軽度の認知機能障害として現れ、最終的にはＡＤに至る症状の進行に関与すると考えられている役割を再確認した。Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．６７（８）：９４９−９５６，２０１０。例えば、β−セクレターゼ（ｓｅｃｒｅａｔａｓｅ）（ＢＡＣＥ）及びγ−セクレターゼを含むアスパルチルプロテアーゼ酵素によるタンパク質分解性切断によってアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生成されたアミロイド−ｂ（Ａｂ）ペプチドは、ＡＤ発症機序に軽く関与する可能性が高い（Ｔａｎｚｉ ａｎｄ Ｂｅｒｔｒａｍ，Ｃｅｌｌ，（１２０）：５４５−５５５，２００５；Ｗａｌｓｈ ａｎｄ Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，（４４）：１８１−１９３，２００４）。Ａｂ毒性の正確な機序は不明であるが、Ａｂのオリゴマー形態は、シナプス構造及び機能を改変することによって認知低下に寄与する可能性がある（Ｐａｌｏｐ ａｎｄ Ｍｕｃｋｅ，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，（１３）：８１２−８１８，２０１０；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，（１９２）：１０６−１１３，２００８、Ｓｈａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１４）：８３７−８４２，２００８）。突然変異体ＡＰＰを過剰発現し、高レベルのＡｂを産生するトランスジェニックマウスモデルは、アミロイドプラーク沈着、シナプス欠損、学習及び記憶機能障害、ならびに他の挙動異常を示す（Ｇａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，（３７３）：５２３−５２７，１９９５；Ｇｏ¨ ｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（９）：６６４−６８３，２００４；Ｈｓｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ（９６）：３２２８−３２３３，１９９９；Ｈｓｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２７４）：９９−１０２，１９９６，ｃｉｔｉｎｇ Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ（６８）：４２８−４４１，２０１０）。

【1040】

１０年以上にわたり、ＢＡＣＥ１は、ＡＤの予防または治療のための薬物を設計するための主要な標的であった。しかしながら、そのような薬剤の開発は、細胞透過性、経口バイオアベイラビリティ／代謝クリアランス、及び脳内アクセスにおける主要な問題を有し、極めて困難なものとなった。

【1041】

ＢＡＣＥ（構造は未知）の小分子阻害剤であるＭＫ−８９３１は、２部に無作為化された二重盲検のプラセボ対照の第１相臨床試験において、８８人の健常な個体（１８〜４５歳）で試験された。ＭＫ−８９３１は、一般には十分に耐容性であると見られ（６６人の患者）、重大な副作用は報告されなかった。試験の主要な目標は、ＭＫ−８９３１が、脳内に入り、βセクレターゼを遮断することができるかどうかを判定することであった。これを監視するために、Ａβ４０及びＡβ４２を含むＣＳＦ内でのＢＡＣＥ１活性のバイオマーカーを測定し、ＡＰＰのＢＡＣＥ１切断の直接の生成物である可溶性ペプチドＡＰＰ（ｓＡＰＰβ）も同様に測定した。ＭＫ−８９３１は、持続的かつ用量依存的方式でＣＳＦ Ａβ濃度を有意に低減させた。投薬後３６時間で、１００ｍｇの単回用量はＣＳＦ Ａβ４０濃度を７５％低減させ、５５０ｍｇの単回用量は９２％低減させた。ＡＰＰのＢＡＣＥ１が切断された外部ドメインであるＡβ４２及びｓＡＰＰβのＣＳＦ濃度の同様の低減もまた、観察された。Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）。現在のところ、ＭＫ−８９３１は、第２／３相臨床試験に軽度から中等度のアルツハイマー病患者を採用し、第ＩＩＩ相安全性及び有効性試験に前（ｐｒｏｄｏｍａｌ）アルツハイマー病を有する患者を採用している。（ＵＳ臨床試験、Ｍｅｒｃｋ Ｎｅｗｓｒｏｏｍ，２０１４）。

【1042】

モノクローナルアミノ末端特異的抗アミロイド抗体であるバピネオザマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚａｍａｂ）は、現在、ＡＤの治療のための第ＩＩＩ相臨床試験中である。Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ，１：２，２００９。ＡＤの既知の遺伝的原因のそれぞれは、Ａ−βに関連している。認知症、ダウン症、ＡＰＰの過剰産生まで、すべてが脳でのＡ−βの沈着と関連していると考えられる。脳アミロイド沈着を特定するための方法、陽電子放出スキャニング（ＰＥＴ）、及びＡｂ４２のＣＳＦ測定により、ＡＤを患う治療を必要とする個体の特定は、より容易かつより一般的になっている。Ａ−βの形成を低減させることにより、ＡＤの予備治療を開始することができることが確信されている。Ｖａｓｓａｒ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２９（４１）：１２７８７−１２７９４，２００９。ＡＤの治療のための１つの公開されている経路は、β−セクレターゼの阻害である。Ｔｉｒｒｅｌｌ，Ｂｌｏｏｍｂｅｒｇ Ｎｅｗｓ，Ｔｈｅ Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｌｏｂｅ，１−７−２０１０。

【1043】

米国のバイオテクノロジー会社であるＣｏＭｅｎｔｉｓは、極めて強力で高度に選択的かつ有効な脳透過β−セクレターゼ阻害剤である、経口バイオアベイラブルな小分子ＣＴＳ−２１１６６を開発している。ＣｏＭｅｎｔｉｓは、健常志願者におけるＣＴＳ−２１１６６の第Ｉ相研究を２００８に無事に完了している。結果は、ＣＴＳ−２１１６６が、すべての用量レベルで安全であり、十分に耐容性であり、薬力学的に活性であることを示した。ＣＴＳ−２１１６６を投与したすべての臨床対象が、４０〜７５％の低減の血漿Ａ−β４０における曲線下面積（ＡＵＣ）の低減を示した。ＡＤ治療の早急な必要性のため、ＣＴＳ−２１６６の第ＩＩ相研究が、ＡＤ患者に計画されているか、または進行中である。前臨床研究において、ＣＴＳ−２１１６６は、優れた有効性、選択性、脳透過性、及び薬理学的活性を呈する。

【1044】

フラグメントに基づく化学的戦略を用いて、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ ｃｏｍｐａｎｙは、動物において顕著なＡβ低下効果をもたらす経口利用可能な非ペプチドＢＡＣＥ１阻害剤であるＬＹ２８１１３７６［（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアジン−２−イルアミン］を生成した。前臨床動物モデルで得られたバイオマーカーの変化がＬＹ２８１１３７６の用量でヒトへの移行に至り、これは健常志願者において安全かつ十分に耐容性であった（米国第Ｉ相臨床試験−ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。腰部ＣＳＦにおける顕著かつ長期にわたるＡβ低減を、３０または９０ｍｇのＬＹ２８１１３７６の経口投薬後に測定した。これは、ＣＮＳにおけるＢＡＣＥ１に駆動されるバイオマーカー変化の前臨床動物モデルからヒトへの第１の移行を表す。長期前臨床研究で特定された毒性の発見のため、この化合物は、もはや臨床開発が進められていない。しかしながら、ＢＡＣＥ１は、ここで報告された副作用がＬＹ２８１１３７６で処置したＢＡＣＥ１ ＫＯマウスにおいて反復され、したがってＢＡＣＥ１阻害には関係しないため、実行可能な標的にとどまった。ＢＡＣＥ１阻害によって得ることができる主要なＡβ低減の規模及び期間は、このプロテアーゼを、それを通じてヒトにおけるアミロイド仮説を試験するための追跡可能な小分子標的として位置付ける。Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３１（４６）：１６５０７−１６５１５，２０１１

【1045】

本発明の化合物は、β−セクレターゼ酵素の活性を調節し、特異的に阻害し、それによってＡ−βペプチドフラグメントを低減させることが示されている。したがって、本発明の化合物は、アルツハイマー病を含むβ−セクレターゼ関連疾患の予防または治療に有用であるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、βセクレターゼ酵素の活性を調節し、それによって、アミロイドβ（Ａβペプチド）の産生を制御し、脳脊髄液ならびに脳内の両方におけるＡβペプチドの形成及び沈着を低減させ、結果として脳のアミロイドプラークが減少する、能力を有する。本発明の一実施形態において、対象におけるβ−セクレターゼ酵素に関連する障害を治療する方法が提供され、この方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びその副次式の化合物の有効投薬量を対象に投与することを含む。別の実施形態において、アミロイドβの産生を低減させる方法、及び脳でのプラーク形成を低減させる方法が提供される。別の実施形態において、対象における上昇したβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルを特徴とする疾患または障害の治療、予防、または緩和のための方法が提供され、この方法は、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかによる化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。さらに別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、認知機能障害（軽度、中等度、及び／もしくは重度を含む）、ダウン症、認知低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、または神経変性障害を治療する方法を提供する。

【1046】

したがって、本発明の化合物は、対象における神経学的障害及び関連状態を治療する際のＣＮＳ剤として、治療において有用である。

【1047】

一実施形態において、本発明の化合物は、上昇したレベルのβ−アミロイド及び／もしくはβ−アミロイドオリゴマー、ならびに／またはｂ−アミロイドプラーク及びさらなる沈着を特徴とする、アルツハイマー病を含む疾患及び障害の治療的及び／または予防的治療のための医薬品または薬学的組成物の製造のために提供される。別の実施形態において、本発明は、ＡＤの治療的及び／または予防的治療のための化合物を、治療有効量で提供する。したがって、本発明の化合物は、前駆患者、すなわち、ＡＤ発症のバイオマーカー及び／または特徴を示す対象を治療するために使用され得る。

【1048】

ヒト治療に有用である他に、本発明の化合物は、哺乳類、齧歯類等を含む愛玩動物、珍しい動物、及び家畜動物の獣医学的治療に有用であり得る。例えば、ウマ、イヌ、及びネコを含む動物を、本明細書に提供される化合物で治療することができる。

【1049】

製剤及び使用方法
本明細書における疾患及び障害の治療は、本発明の化合物、またはその薬学的塩、またはこれらのいずれかの薬学的組成物の、例えば、疼痛、炎症等の予防的治療を必要とし得る対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への治療的投与も含むことが意図される。治療はまた、本発明の化合物、またはその薬学的塩、またはこれらのいずれかの薬学的組成物の、対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への予防的投与も包含する。一般に、対象は、まず、有資格医師及び／または認定医療従事者によって診断され、本発明の化合物または組成物の投与による予防的及び／または治療的治療のためのレジメンが、提案、推薦、または処方される。

【1050】

投与される化合物の量ならびに本発明の化合物及び／または組成物での神経学的障害及びβ−セクレターゼ媒介性疾患の治療のための投薬レジメンは、対象の年齢、体重、性別、及び病状、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路及び頻度、ならびに用いられる具体的な化合物を含む、多様な要因に依存する。したがって、投薬レジメンは、広く多様であり得るが、標準的な方法を使用して日常的に決定することができる。体重１ｋｇ当たりで約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、有利には約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、より有利には約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ、及びさらにより有利には約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇの１日用量が、適切であり得、本明細書に開示されるすべての使用方法に有用なはずである。１日用量は、１日につき１から４回の用量で投与され得る。

【1051】

本発明の化合物を単独で投与することは可能であり得るが、記載される方法では、本化合物は、通常、薬学的組成物中の活性成分として存在する。したがって、本発明の別の実施形態において、本明細書に記載されるように、本発明の化合物を、希釈剤、担体、アジュバント等（本明細書では集合的に「賦形剤」材料と称される）薬学的に許容される賦形剤、及び所望される場合、他の活性成分と組み合わせて含む、薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の「有効量」または本発明の化合物の「有効投薬量」を含み得る。本発明の化合物の「有効投薬量」には、本化合物の有効量よりも少ない量、同等の量、または多い量が含まれる。例えば、錠剤、カプセル等の２つ以上の単位投薬量が化合物の有効量を投与するために必要とされる、薬学的組成物、または代替として、化合物の有効量が組成物の一部分を投与することによって投与される、粉末、液体等の複数回用量の薬学的組成物。

【1052】

本発明の化合物は、好適な経路によって、好ましくはそのような経路に適合される薬学的組成物の形態で、及び意図される治療に有効な用量で、投与され得る。本発明の化合物及び組成物は、例えば、経口、経粘膜、局所、直腸、吸入スプレーによる肺内、血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内、及び注入技術を含む非経口で、従来的な薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する投薬単位製剤で投与され得る。

【1053】

経口投与について、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。薬学的組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む投薬単位の形態で作製される。そのような投薬単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、有利には約１から５００ｍｇ、及び典型的には約５から１５０ｍｇの量の活性成分を含有し得る。ヒトまたは他の哺乳動物に好適な１日用量は、患者の状態及び他の要因に応じて広く多様であり得るが、これもまた、日常的な方法及び業務を用いて決定され得る。

【1054】

治療目的では、本発明の活性化合物は、通常、示される投与経路に適切な１つ以上のアジュバントまたは他の「賦形剤」と組み合わされる。用量単位で経口投与される場合、化合物は、最終製剤を形成するために、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ならびに／またはポリビニルアルコールと混合され得る。例えば、活性化合物及び賦形剤は、従来的な投与のための既知かつ許容される方法によって打錠またはカプセル封入され得る。好適な製剤の例には、丸剤、錠剤、軟及び硬ゲルカプセル、トローチ、経口崩壊形態、ならびにそれらの徐放及び制御放出製剤が挙げられるが、これらに限定されない。特に、カプセルまたは錠剤製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の１つ以上の制御放出剤を活性化合物の分散剤として含有し得る。

【1055】

非経口投与のための製剤は、水溶性または非水溶性の等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与のための製剤での使用に関して記述された担体もしくは希釈剤を使用して、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤を使用することによって、滅菌粉末または顆粒から調製され得る。化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、及び／または種々の緩衝液中に溶解させてもよい。他のアジュバント及び投与形態は、薬学の分野において十分にかつ広く既知である。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロース、もしくは水を含む好適な担体、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）、またはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ ８０）を有する組成物として注射によって投与され得る。

【1056】

滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中でもとりわけ、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として従来的に用いられる。この目的で、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が利用され得る。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が、注射剤の調製における使用を見出す。

【1057】

活性成分はまた、生理食塩水、デキストロース、または水を含む好適な担体を有する組成物として、注射によって投与され得る。１日非経口投薬レジメンは、全体重１ｋｇ当たりで約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から１０ｍｇ／ｋｇであろう。

【1058】

肺内投与については、薬学的組成物は、エアロゾルの形態で、または乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器を用いて、投与され得る。

【1059】

薬学的組成物は、滅菌等の従来的な薬学的作業に供され得る、及び／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液等の従来的なアジュバントを含有し得る。錠剤及び丸剤は、さらに、腸溶コーティングを用いて調製され得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤等のアジュバントを含み得る。したがって、本発明のさらに別の実施形態において、医薬品の製造方法が提供され、この方法は、式Ｉ〜ＩＩＩによる化合物のある量と、医薬品の製造のための薬学的に許容される担体とを合わせることを含む。

【1060】

さらに別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の治療のための医薬品の製造方法を提供し、この方法は、式Ｉ〜ＩＩＩによる化合物のある量と、医薬品の製造のための薬学的に許容される担体とを合わせることを含む。

【1061】

組み合わせ
本発明の化合物は、単独の活性な薬学的薬剤として投薬または投与され得るが、それらはまた、本発明の１つ以上の化合物と他の薬剤との組み合わせまたは併用で使用されてもよい。組み合わせとして投与される場合、治療剤は、同時もしくは異なる時間で連続して投与される別個の組成物として製剤化され得るか、または治療剤は、単一の組成物として提供されてもよい。

【1062】

「併用療法」（または「組み合わせ療法」）という表現は、本発明の化合物及び別の薬学的薬剤の使用を定義する際、薬物の組み合わせの有益な作用をもたらすであろうレジメンにおいて連続的な様式での各薬剤の投与を含むことを意図し、また固定比のこれらの活性剤を有する単一のカプセルにおいて、または各薬剤について複数の別個のカプセルにおいて等、実質的に同時の様式でのこれらの薬剤の共投与を同様に含むことを意図する。

【1063】

具体的には、本発明の化合物の投与は、β−セクレターゼ、γ−セクレターゼの予防もしくは治療において当業者に既知のさらなる治療薬、及び／またはアミロイドβの形成及び／もしくは沈着に影響を及ぼすか、そうでなければ脳でのプラークの形成に関与する他の試薬と併用され得る。

【1064】

固定用量として製剤化される場合、そのような組み合わせ生成物は、許容される投薬量範囲内で本発明の化合物を用いる。式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物はまた、他の既知の薬剤とともに連続して投与され得る。本発明は、投与の順序において制限されず、本発明は、既知の抗炎症剤の投与の前、同時、またはその後に投与され得る。

【1065】

前述の説明は、本発明の例示に過ぎず、本発明を、開示される化合物、組成物、及び方法に制限することを意図するものではない。当業者には明らかである変化形及び変更は、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲及び性質に含まれることが意図される。前述の説明から、当業者であれば、本発明の本質的な特徴を確認することができ、また、その精神及び範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途及び条件に適応させるために、本発明の様々な変更及び修正を行うことができる。本明細書に引用されるすべての特許及び他の刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。