特許 6375539 シクロヘキセン誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6375539

(24)【登録日】2018年8月3日

(45)【発行日】2018年8月22日

(54)【発明の名称】シクロヘキセン誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 211/22 20060101AFI20180813BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 211/58 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 211/72 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 211/74 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/4523 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 5/50 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20180813BHJP

   A23L 33/10 20160101ALI20180813BHJP

【ＦＩ】

   C07D211/22CSP

   C07D401/12

   C07D401/04

   C07D413/04

   C07D413/14

   C07D401/14

   C07D211/58

   C07D487/10

   A61K31/445

   A61K31/454

   A61K31/5377

   A61K31/506

   A61K31/541

   C07D417/12

   A61K31/4545

   A61K31/4725

   A61K31/497

   A61K31/438

   C07D211/72

   C07D211/74

   A61K31/4523

   A61P43/00 111

   A61P3/10

   A61P3/04

   A61P5/50

   A61P3/06

   A23L33/10

【請求項の数】12

【全頁数】260

(21)【出願番号】特願2016-565405(P2016-565405)

(86)(22)【出願日】2015年5月1日

(65)【公表番号】特表2017-514840(P2017-514840A)

(43)【公表日】2017年6月8日

(86)【国際出願番号】KR2015004449

(87)【国際公開番号】WO2015167309

(87)【国際公開日】20151105

【審査請求日】2016年12月28日

(31)【優先権主張番号】10-2014-0053535

(32)【優先日】2014年5月2日

(33)【優先権主張国】KR

(31)【優先権主張番号】10-2015-0062119

(32)【優先日】2015年4月30日

(33)【優先権主張国】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】515274000

【氏名又は名称】ヒュンダイ ファーム カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(74)【代理人】

【識別番号】100148596

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 和弘

(72)【発明者】

【氏名】ヤン， ジン

(72)【発明者】

【氏名】キム， ジンウン

(72)【発明者】

【氏名】イ， ハン キュ

(72)【発明者】

【氏名】キム， ジェ ヒョン

(72)【発明者】

【氏名】ソン， チャン モ

(72)【発明者】

【氏名】イ， キュ ファン

(72)【発明者】

【氏名】ファン， ジョンウン

(72)【発明者】

【氏名】チェ， ヒョン−ホ

(72)【発明者】

【氏名】キム， デェフン

(72)【発明者】

【氏名】イ， ジェクォル

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５１２３３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１８７６４６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ２３Ｌ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の化学式１で表される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩。

【化1】

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（前記の化学式１中、
Ｒ^１は、‐Ｈ、‐ＯＨ、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換又は置換の５〜１０原子ヘテロアリールであり、
ここで、前記置換の５〜１０原子ヘテロアリールは、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキルで一つ以上置換された５〜１０原子ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、‐Ｈ、‐ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり；
Ｒ^３は、‐Ｈ、非置換又は一つ以上の‐ＯＨ又はハロゲンで置換されたＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、Ｃ_１‐１０の直鎖アルコキシＣ_１‐１０の直鎖アルキル、非置換のＣ_３‐１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換の５〜１０原子ヘテロアリールＣ_１‐１０の直鎖アルキル、‐（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、‐（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ^７、又は‐（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９であり、
Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、‐Ｈ、

【化2】

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又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、
Ｒ^７は、‐Ｈ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、
Ｒ^８及びＲ^９は、これらが連結された窒素原子とともに連結されてＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換又は置換の５〜１０原子ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
ここで、前記置換の５〜１０原子ヘテロシクロアルキルは、‐ＣＮ、Ｃ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルコキシ及び‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換された５〜１０原子ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して、‐Ｈ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、
ｎ、ｍ及びｐは、独立して、１〜１０の整数であり；
Ｒ^４は、‐Ｈ、非置換又は一つ以上の‐ＯＨで置換されたＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり；
前記Ｒ^３及びＲ^４は、これらが連結された窒素原子とともに連結されてＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換の３〜１０原子ヘテロシクロアルケニル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換、置換、又は縮合された（ｆｕｓｅｄ）３〜１０原子ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
ここで、前記置換の３〜１０原子ヘテロシクロアルキルは、‐ＯＨ、‐ＣＮ、＝Ｏ、ハロゲン、非置換又は一つ以上の‐ＯＨで置換されたＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、非置換のＣ_３‐１０のシクロアルキルＣ_１‐５の直鎖アルキル、非置換のＣ_３‐１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換の３〜１０原子ヘテロシクロアルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、‐ＮＲ^１４Ｒ^１５、＝ＮＲ^１６からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されるか；非置換のＣ_６‐１０のアリールが縮合された（ｆｕｓｅｄ）Ｃ_５‐１０のシクロアルケニル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換又は一つ以上の

【化3】

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で置換された３〜１０原子ヘテロシクロアルキルがスピロ（Ｓｐｉｒｏ）形態に置換された３〜１０原子ヘテロシクロアルキルであり、
前記Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立して、‐Ｈ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、前記Ｒ^１６は、‐Ｈ、‐ＯＨ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり、
ここで、前記縮合された（ｆｕｓｅｄ）３〜１０原子ヘテロシクロアルキルは、非置換のＣ_６‐１０のアリールが縮合された３〜１０原子ヘテロシクロアルキルであり、
前記非置換、置換、又は縮合された（ｆｕｓｅｄ）３〜１０原子ヘテロシクロアルキルにおいて、置換と縮合は同時に生じてもよく；
Ａ及びＥは、独立して、‐ＣＨ＝、又は‐Ｎ＝である。）

【請求項2】

Ｒ^１は、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換又は置換の５〜１０原子ヘテロアリールであり、
ここで、前記置換の５〜１０原子ヘテロアリールは、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキルで一つ以上置換された５〜１０原子ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、‐Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ^３は非置換又は一つ以上の‐ＯＨ又はハロゲンで置換されたＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、Ｃ_１‐１０の直鎖アルコキシＣ_１‐１０の直鎖アルキル、非置換のＣ_３‐１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換の５〜１０原子ヘテロアリールＣ_１‐１０の直鎖アルキル、‐（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、‐（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ^７、又は‐（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９であり、
Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、‐Ｈ又は

【化4】

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であり、
Ｒ^７は、‐Ｈ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、
Ｒ^８及びＲ^９は、これらが連結された窒素原子とともに連結されてＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換又は置換の５〜１０原子ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
ここで、前記置換の５〜１０原子ヘテロシクロアルキルは、‐ＣＮ及び‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換された５〜１０原子ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して、‐Ｈであり、
ｎ、ｍ及びｐは、独立して、１〜５の整数であり；
Ｒ^４は、‐Ｈ、又は非置換又は一つ以上の‐ＯＨで置換されたＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキルであり；
前記Ｒ^３及びＲ^４は、これらが連結された窒素原子とともに連結されてＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換の３〜１０原子ヘテロシクロアルケニル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換、置換、又は縮合された（ｆｕｓｅｄ）３〜１０原子ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
ここで、前記置換の３〜１０原子ヘテロシクロアルキルは、‐ＯＨ、‐ＣＮ、＝Ｏ、ハロゲン、非置換又は一つ以上の‐ＯＨで置換されたＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキル、非置換のＣ_３‐１０のシクロアルキルＣ_１‐５の直鎖アルキル、非置換のＣ_３‐１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換の３〜１０原子ヘテロシクロアルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、‐ＮＲ^１４Ｒ^１５、＝ＮＲ^１６からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されるか；非置換のＣ_６‐１０のアリールが縮合された（ｆｕｓｅｄ）Ｃ_５‐１０のシクロアルケニル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換又は一つ以上の

【化5】

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で置換された３〜１０原子ヘテロシクロアルキルがスピロ（Ｓｐｉｒｏ）形態に置換された３〜１０原子ヘテロシクロアルキルであり、
前記Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立して、‐Ｈ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、前記Ｒ^１６は、‐ＯＨ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり、
ここで、前記縮合された（ｆｕｓｅｄ）３〜１０原子ヘテロシクロアルキルは、非置換のＣ_６‐１０のアリールが縮合された３〜１０原子ヘテロシクロアルキルであり、
前記非置換、置換、又は縮合された（ｆｕｓｅｄ）３〜１０原子ヘテロシクロアルキルにおいて、置換と縮合は同時に生じてもよく；
Ａ及びＥは、独立して、‐ＣＨ＝、又は‐Ｎ＝であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｒ^１は

【化6】

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であり；
Ｒ^２は、‐Ｈ又は‐Ｆであり；
Ｒ^３は、

【化7】

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であり；
Ｒ^４は、‐Ｈ、メチル、エチル又は

【化8】

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であり、
ここで、前記Ｒ^３及びＲ^４は、これらが連結された窒素原子とともに、

【化9】

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を形成してもよく；
Ａ及びＥは、独立して、‐ＣＨ＝、又は‐Ｎ＝であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

前記化学式１で表される化合物は、下記化合物群から選択される何れか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩。
（１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（シクロプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２，２‐ジフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（３‐ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（８）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（９）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（６‐（４‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（６‐（４‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１２）Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１３）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（モルホリノ）メタノン；
（１４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（６‐（４‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１５）Ｎ‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１６）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１７）Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１８）Ｎ‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１９）Ｎ‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２０）Ｎ‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２１）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２２）Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２３）Ｎ‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２８）Ｎ‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２９）Ｎ‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３０）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３１）Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（３３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（３４）Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３５）Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３６）Ｎ‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３７）Ｎ‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３８）Ｎ‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３９）Ｎ‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（４０）Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（４１）Ｎ‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（４２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（４３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（４４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（４５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（４６）Ｎ‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（４７）Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（４８）（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（４９）（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（５０）Ｎ‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（５１）Ｎ‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（５２）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（５３）（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（５４）（（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（５５）（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（５６）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（５７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（５８）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（５９）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６５）アゼチジン‐１‐イル（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（６６）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（モルホリノ）メタノン；
（６７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６８）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６９）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（７０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（７１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（チオモルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（７２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（チオモルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（７３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（チオモルホリン‐１，１‐ジオキシド‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（７４）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（チオモルホリノ）メタノン；
（７５）Ｎ‐（２‐フルオロエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（７６）ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロピルカルバメート；
（７７）Ｎ‐（３‐アミノプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（７８）４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（７９）（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（８０）Ｎ‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（８１）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（８２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（８３）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（８４）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（８５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２，２‐ジフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（８６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（８７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（２，２‐ジフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（８８）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（２‐フルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（８９）（４‐シクロプロピルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（９０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（９１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（９２）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（９３）Ｎ‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（９４）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐フルオロエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（９５）（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（９６）（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（９７）（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（モルホリノ）メタノン；
（９８）（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（チオモルホリノ）メタノン；
（９９）Ｎ‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１００）（４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（モルホリノ）メタノン；
（１０１）（（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１０２）（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１０３）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１０４）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐フルオロエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１０５）（２Ｓ）‐１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド；
（１０６）（２Ｓ）‐１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボニトリル；
（１０７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｓ）‐２‐カルバモイルピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１０８）（２Ｓ）‐１‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド；
（１０９）（メチル２‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）アセテート；
（１１０）エチル３‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロパノエート；
（１１１）３‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロパン酸；
（１１２）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐モルホリノ‐２‐オキソエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１１３）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３‐モルホリノ‐３‐オキソプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１１４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｓ）‐２‐シアノピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１１５）（２Ｓ）‐１‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボニトリル；
（１１６）（２Ｒ）‐１‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド；
（１１７）（２Ｒ）‐１‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボニトリル；
（１１８）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１１９）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１２０）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１２１）（２Ｒ）‐１‐（２‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）アセチル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド；
（１２２）Ｎ‐（２‐（（Ｒ）‐２‐シアノピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル）‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１２３）（４‐シクロプロピルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１２４）（４‐（シクロプロピルメチル）ピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１２５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１２６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１２７）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１２８）Ｎ‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１２９）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１３０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１３１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１３２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１３３）（２Ｓ）‐１‐（２‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）アセチル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド；
（１３４）（２Ｓ）‐１‐（３‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロパノイル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド；
（１３５）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１３６）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１３７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（シクロプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１３８）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（２‐フルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１３９）Ｎ‐（２‐（（Ｓ）‐２‐シアノピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル）‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１４０）Ｎ‐（３‐（（Ｓ）‐２‐シアノピロリジン‐１‐イル）‐３‐オキソプロピル）‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１４１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２，２‐ジフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１４２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１４３）（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１４４）（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１４５）（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンヒドロクロリド；
（１４６）（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンヒドロクロリド；
（１４７）（（Ｒ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１４８）（（Ｓ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１４９）（（Ｒ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１５０）（（Ｓ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１５１）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１５２）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１５３）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１５４）（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１５５）（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１５６）（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンヒドロクロリド；
（１５７）（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンヒドロクロリド；
（１５８）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１５９）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１６０）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１６１）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１６２）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１６３）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（１６４）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（１６５）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（１６６）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピロリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１６７）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピペリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１６８）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１６９）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１７０）アゼチジン‐１‐イル（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１７１）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（３‐ヒドロキシアゼチジン‐１‐イル）メタノン；
（１７２）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐１‐イル）メタノン；
（１７３）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（１７４）Ｎ‐エトキシ‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１７５）Ｎ‐エチル‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１７６）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１７７）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１７８）１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド；
（１７９）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３‐メトキシプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１８０）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（フラン‐２‐イルメチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１８１）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ，Ｎ‐ビス（２‐ヒドロキシエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１８２）（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１８３）（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１８４）Ｎ‐シクロプロピル‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１８５）Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１８６）（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１８７）（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１８８）４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１８９）Ｎ‐シクロプロピル‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１９０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２‐ヒドロキシエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１９１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１９２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（メトキシメチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１９３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１９４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（シクロブチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１９５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（シクロペンチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１９６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐モルホリノピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１９７）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１９８）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１９９）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エチル（２‐ヒドロキシエチル）カルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２００）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２０１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２０２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（ピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２０３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐エチルピペラジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２０４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２０５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐エトキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２０６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（ビス（２‐ヒドロキシエチル）カルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２０７）１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド；
（２０８）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（２０９）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐モルホリノピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（２１０）Ｎ‐シクロペンチル‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２１１）Ｎ‐シクロブチル‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２１２）（３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２１３）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（１‐メチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）メタノン；
（２１４）イソインドリン‐２‐イル（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２１５）１，４´‐ビピペリジン‐１´‐イル（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２１６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（１，４´‐ビピペリジン‐１´‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２１７）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（３‐（ヒドロキシイミノ）ピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（２１８）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（２１９）１，４´‐ビピペリジン‐１´‐イル（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２２０）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐モルホリノピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（２２１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（フラン‐２‐イルメチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２２２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（メトキシカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２２３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２２４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロール‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２２５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２２６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２２７）１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボニトリル；
（２２８）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（スピロ［インデン‐１，４´‐ピペリジン］‐１´‐イル）メタノン；
（２２９）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４．５］デカン‐８‐イル）メタノン；
（２３０）Ｎ‐シクロペンチル‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２３１）Ｎ‐シクロブチル‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２３２）（３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２３３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（５‐ヒドロキシペンチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２３４）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（５‐ヒドロキシペンチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２３５）（２，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２３６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（２‐ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２３７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２３８）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２３９）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐２‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２４０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（イソインドリン‐２‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２４１）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（イソインドリン‐２‐イル）メタノン；
（２４２）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４３）Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４４）Ｎ‐（フラン‐２‐イルメチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４５）Ｎ‐（３‐エトキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４６）４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４７）４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４８）Ｎ，Ｎ‐ビス（２‐ヒドロキシエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４９）１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド；
（２５０）１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐３‐オン；
（２５１）１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド；
（２５２）１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド；
（２５３）（Ｚ）‐（３，３‐ビス（ヒドロキシメチル）‐４‐（メトキシイミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２５４）（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）‐８‐（メトキシイミノ）‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐カルボキシレート；
（２５５）（Ｚ）‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（８‐（メトキシイミノ）‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐６‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（２５６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（シクロプロピルメチル）ピペラジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２５７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３，３‐ジフルオロピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２５８）（３，３‐ジフルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２５９）（３，３‐ジフルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２６０）Ｎ‐（５‐ヒドロキシペンチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２６１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２６２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐シアノシクロヘキサンカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２６３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４．５］デカン‐８‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２６４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（スピロ［インデン‐１，４´‐ピペリジン］‐１´‐イルカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２６５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐オキソピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２６６）１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボニトリル；
（２６７）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４．５］デカン‐８‐イル）メタノン；
（２６８）（２，３‐ジヒドロスピロ［インデン‐１，４´‐ピペリジン］‐１´‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２６９）（３‐（エトキシイミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２７０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（メトキシイミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２７１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（ヒドロキシイミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２７２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐オキソピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２７３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐（メトキシイミノ）ピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２７４）１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐オン；
（２７５）１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐オン；
（２７６）（４‐（ヒドロキシイミノ）ピペリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２７７）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ヒドロキシイミノ）ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（２７８）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（メトキシイミノ）ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（２７９）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（メトキシイミノ）ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（２８０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐オキソアゼチジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２８１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐（ヒドロキシイミノ）アゼチジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２８２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐（メトキシイミノ）アゼチジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２８３）１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）アゼチジン‐３‐オン；
（２８４）１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）アゼチジン‐３‐オン；
（２８５）（３‐（ヒドロキシイミノ）アゼチジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２８６）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（３‐（メトキシイミノ）アゼチジン‐１‐イル）メタノン；
（２８７）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（３‐（メトキシイミノ）アゼチジン‐１‐イル）メタノン；
（２８８）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐ヒドロキシアゼチジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２８９）（３‐ヒドロキシアゼチジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン

【請求項5】

下記の反応式１で表されているように、
化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物とを反応させて化学式４で表される化合物を製造する段階（段階１）と、
前記段階１で製造した化学式４で表される化合物と化学式５で表される化合物とを反応させて化学式６で表される化合物を製造する段階（段階２）と、
前記段階２で製造した化学式６で表される化合物を塩基と反応させて化学式７で表される化合物を製造する段階（段階３）と、
前記段階３で製造した化学式７で表される化合物と化学式８で表される化合物とを反応させて化学式１で表される化合物を得る段階（段階４）と、を含む、請求項１の化学式１で表される化合物の製造方法。

【化10】

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（前記の反応式１中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ及びＥは、請求項１の化学式１で定義したとおりである。）

【請求項6】

前記段階３の塩基は、セシウムカーボネート（Ｃｓ_２ＣＯ_３），カリウムヒドロキシド（ＫＯＨ），ナトリウムヒドロキシド（ＮａＯＨ）及びリチウムヒドロキシド（ＬｉＯＨ）からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項５に記載の請求項１の化学式１で表される化合物の製造方法。

【請求項7】

請求項１に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物。

【請求項8】

前記化合物は、ＧＰＲ‐１１９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ‐ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １１９）を活性化させてｃＡＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の細胞内活性を増加させ、神経内分泌タンパク質であるＧＬＰ‐１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ‐ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ‐１）放出を誘導することを特徴とする、請求項７に記載の代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物。

【請求項9】

前記代謝性疾患は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異脂肪血症及びＸ症候群からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項７に記載の代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物。

【請求項10】

請求項１に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ＧＰＲ‐１１９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ‐ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １１９）活性化剤。

【請求項11】

請求項１に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、代謝性疾患の予防又は改善用健康機能食品。

【請求項12】

前記代謝性疾患は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異脂肪血症及びＸ症候群からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１１に記載の代謝性疾患の予防又は改善用健康機能食品。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、シクロヘキセン誘導体、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びこれを有効成分として含有する代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

代謝性疾患とは、我々の身体の各器官の新陳代謝がスムーズでないことから生じる疾病であり、生体内の糖質、脂質、タンパク質、ビタミン、ミネラル、水分などのアンバランスによる物質代謝障害によって発生する疾患の総称であり、特に、成人病の場合、９９％以上が、免疫力の低下と栄養供給の欠如から発生する代謝疾患である。ほとんどの成人病の場合、誤った食物摂取による栄養のアンバランス又は運動不足などから引き起こる。

【0003】

代表的な代謝性疾患の疾病としては、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、Ｘ症候群などがある。前記代謝性疾患によって脂肪が身体に蓄積される場合、血液内のブドウ糖を肝臓や筋肉に伝達するホルモンであるインスリンが十分に生成されないか機能が低下するインスリン抵抗性が発生し、これによって血糖増加及び動脈硬化が起こり、成人病が発生する原因となる。

【0004】

前記代謝性疾患の代表的な疾病である糖尿病は、全世界１億人を超える人が患っている深刻な代謝性疾患である。米国では、１２，０００，０００人以上の糖尿病患者が存在しており、毎年６００，０００人の新規の患者が糖尿病と診断されている。糖尿病の病因は同じではないが、糖尿病を患っているすべての人は、共通して肝臓によりグルコースが過剰に生成されており、前記グルコースを身体の主な燃料として使用する細胞内に移動させる能力がない。糖尿病を患っていない人は、膵臓から生成されるインスリンホルモンに依存して、グルコースを血液から身体の細胞内に移動させる。しかしながら、糖尿病を患っている人は、インスリンを生成しないか、又はそれらが生成するインスリンを効率よく使用することができず、故に、グルコースをそれらの細胞内に移動させることができない。そのため、細胞内に移動せずに残留するグルコースは、血液内に蓄積されて高血糖症とされる疾病を引き起こし、時間が経つにつれて深刻な健康問題を起こし得る。

【0005】

また、糖尿病は、代謝性、血管、及び神経症要素と互いに関連する症候群である。一般的に、高血糖症を特徴とする代謝性症候群は、インスリン分泌に欠けているか著しく減少しており、又はインスリンは存在するもののインスリンが効果を示さないことからもたらされる炭水化物、脂肪及びタンパク質代謝の変化を含む。血管症候群は、心血管、網膜及び腎臓余病を誘発する血管の異常よりなる。末梢及び自律神経系の異常もまた糖尿病症候群の一部である。さらに、糖尿病は、腎臓疾患、眼球疾患及び神経系問題の発生に関連すると報告されてきた。腎臓疾患（腎疾患）は、腎臓の「ろ過メカニズム」が損傷を受け、過量のタンパク質が小便内に漏れて、ついには腎臓が弱化する場合に発生する。また、糖尿病は、眼球の後面の網膜に損傷を引き起こす原因であり、白内障及び緑内障のリスクを増加させる。

【0006】

より具体的に、糖尿病は、Ｉ型及びＩＩ型の２種の臨床症候群に分類することができる。インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）とも公知となっているＩ型糖尿病は、インスリンを生産する膵β細胞の自己免疫的な破壊から始まり、外因性インスリンの定期的な投与を要する。インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも公知となっているＩＩ型糖尿病は、血糖数値を適切に調節する能力が失われることから現れる。ＩＩ型糖尿病は、インスリン分泌での欠陥又はインスリン抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、すなわち、インスリンがほとんど存在しないかインスリンを効果的に使用することのできないＩＩ型糖尿病を患っている人を特徴とする。

【0007】

従来、糖尿病に対する現在の治療には、インスリン、インスリン分泌促進剤、グルコース低下エフェクター（ｅｆｆｅｃｔｏｒ），ペルオキシソーム増殖因子‐活性化した受容体（ＰＰＡＲ）の活性化剤などが使用される。しかしながら、低血糖、体重増加、時間経過に伴う治療に対する反応性の減少、胃腸管の問題及び浮腫を含み、現在、利用可能な治療法と関連する問題がある。

【0008】

これによるさらに効果的な新たな治療法を市場に導入するために、様々な領域をターゲットとして研究が行われており、一つの具体的な標的が、ＧＰＲ‐１１９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ‐ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １１９）である。

【0009】

ＧＰＲ‐１１９は、膵臓、小腸、結腸及び脂肪組織において主に発現するＧタンパク質結合受容体（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧＰＣＲ））の一つである。リガンド或いは拮抗筋（ａｇｏｎｉｓｔ）が受容体に結合すると、受容体は構造が変化することになり、Ｇタンパク質と連結されて、細胞又は器官内の２次メッセンジャーの反応を触媒することになる。

【0010】

ＧＰＲ‐１１９受容体及びアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）は、ヒト、ラット、マウス、ハムスター、チンパンジー、アカゲザル、ウシ及びイヌを含む哺乳類種から発見される。特に、膵臓のβ細胞でのＧＰＲ‐１１９の発現は、ＧＰＲ‐１１９受容体がインスリンの分泌に影響を及ぼすと知られている。ＧＰＲ‐１１９の活性は、これらの細胞で２次メッセンジャーであるｃＡＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の細胞内活性を増加させるｃＡＭＰ単一経路を刺激する。ｃＡＭＰの刺激は、酵素又は遺伝子発現など、多くの様々な細胞反応に関ることになり、β細胞内でのｃＡＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の刺激は、ＧＰＲ‐１１９の活性化により発生する。また、β細胞内でＧＩＰ（Ｇａｓｔｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）、ＧＬＰ‐１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ‐ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ‐１）、ＰＹＹ（Ｐｅｐｔｉｄｅ ＹＹ）などは、Ｇタンパク質結合受容体を介してインスリン分泌作用を起こす。前記ＧＩＰ及びＧＬＰ‐１のようなインクレチンは、食事後の血糖値に依存してインスリン分泌を強力に刺激する消化管ホルモンである。

【0011】

ＧＰＲ‐１１９活性化剤は、β細胞機能及びβ細胞集団における改善に効果がある。ＧＰＲ‐１１９の活性化は、試験管内及び生体内（齧歯類）でグルコース‐依存方式でインスリン分泌を刺激する。強力なＧＰＲ‐１１９活性化剤の発見は、血漿グルコースを低下させて低血糖症のリスクなく血糖調節を促進することができる。

【0012】

近年、ＧＰＲ‐１１９活性化剤が、低血糖症のリスクなく糖尿病の齧歯類において血糖水準を効率よく低下させることが分かった。ＧＰＲ‐１１９ノックアウト動物（Ｋｎｏｃｋｏｕｔ ａｎｉｍａｌ）は、ＧＰＲ‐１１９活性化剤によって誘導されたインスリン、及びインクレチンの分泌がいずれもＧＰＲ‐１１９受容体に依存することが確認された。また、ＧＰＲ‐１１９活性化剤は、食物摂取を減少させてスプラーグドーリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ）での体重低下を誘発すると知らされている。

【0013】

非特許文献１は、ＧＰＲ‐１１９活性化が、ｃＡＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を刺激してグルコース依存的なグルカゴン様ペプチド‐１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ‐ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ‐１、ＧＬＰ‐１）及びインスリン分泌を誘導する内容について開示している。ＧＬＰ‐１は、特定のＧタンパク質‐結合受容体（ＧＰＣＲ）であるＧＬＰ‐１Ｒによりその作用を媒介し、グルコース恒常性を調節し、グルコース‐依存型インスリン分泌を刺激し、膵β細胞の質量を増加させると知らされている。また、ＧＬＰ‐１は、胃排出の速度を減速させ、満腹感を促進することが明らかになった。

【0014】

しかしながら、現在使用されているＧＬＰ‐１ペプチド活性化剤は、経口投与の際、生物学的利用能が足りず効能に否定的な影響を及ぼしている。そのため、経口生物学的利用能に優れるだけでなく、血液にＧＬＰ‐１の分泌を誘導する、ＧＰＲ‐１１９活性化剤の開発が求められている。

【0015】

前記研究結果の一例として、特許文献１〜２及び非特許文献２に開示されているＧＰＲ‐１１９活性化剤は、ラット（ｒａｔ）において、慢性投与後に急性の食物摂取の減少を引き起こし、体重を減少させることが立証された。また、特許文献３では、三重置換のヘテロアリール誘導体への関心が高まるにつれて、三重置換のピリミジン誘導体を用いた代謝疾患治療剤を開示している。さらに、特許文献４では、インスリン抵抗と関連するＩ型糖尿病に対する治療剤として、ＩＣ‐ＧＰＣＲ２又はＧＰＲ‐１１９の活性化を特徴とするアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル誘導体を用いた糖尿病治療剤について開示している。しかしながら、シクロヘキセン骨格を有する化合物及びその代謝性疾患治療用途についてはいまだに知られていない。

【0016】

したがって、本発明者らは、ＧＰＲ‐１１９に対する活性化剤について鋭意研究した結果、本発明に係るシクロヘキセン誘導体、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩が、ＧＰＲ‐１１９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ‐ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １１９）を活性化させてｃＡＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の細胞内活性を増加させ、神経内分泌タンパク質であるＧＬＰ‐１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ‐ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ‐１）放出を誘導することで体重減少及び血糖降下の効果を同時に奏することから、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物として有用であることを確認し、本発明を完成するに至った。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0017】

【特許文献1】国際公開公報第２００５／００７６４７号

【特許文献2】国際公開公報第２００５／００７６５８号

【特許文献3】国際公開公報第２００４／０６５３８０号

【特許文献4】国際公開公報第２００８／０８３２３８号

【非特許文献】

【0018】

【非特許文献1】Ｔ．Ｓｏｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ．３２６，（２００５），７４４‐７５１

【非特許文献2】Ｏｖｅｒｔｏｎ，Ｈ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，３，（２００６），１６７‐１７５

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0019】

本発明の目的は、シクロヘキセン誘導体、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。

【0020】

本発明の他の目的は、前記シクロヘキセン誘導体の製造方法を提供することにある。

【0021】

本発明のさらに他の目的は、前記シクロヘキセン誘導体を有効成分として含有する代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供することにある。

【0022】

本発明のさらに他の目的は、前記シクロヘキセン誘導体を有効成分として含有するＧＰＲ‐１１９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ‐ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １１９）活性化剤を提供することにある。

【0023】

本発明のさらに他の目的は、前記シクロヘキセン誘導体を有効成分として含有する代謝性疾患の予防又は改善用健康機能食品を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0024】

前記目的を達成するために、本発明は、下記の化学式１で表される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化1】

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（前記の化学式１中、
Ｒ^１は、‐Ｈ、‐ＯＨ、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換又は置換の５〜１０原子ヘテロアリールであり、
ここで、前記置換の５〜１０原子ヘテロアリールは、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキルで一つ以上置換された５〜１０原子ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、‐Ｈ、‐ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり；
Ｒ^３は、‐Ｈ、非置換又は一つ以上の‐ＯＨ又はハロゲンで置換されたＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、非置換のＣ_３‐１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換の５〜１０原子ヘテロアリールＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、‐（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、‐（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ^７、又は‐（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９であり、
Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、‐Ｈ、

【化2】

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又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、
Ｒ^７は、‐Ｈ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、
Ｒ^８及びＲ^９は、これらが連結された窒素原子とともに連結されてＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換又は置換の５〜１０原子ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
ここで、前記置換の５〜１０原子ヘテロシクロアルキルは、‐ＣＮ、Ｃ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルコキシ及び‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換された５〜１０原子ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して、‐Ｈ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、
ｎ、ｍ及びｐは、独立して、１〜１０の整数であり；
Ｒ^４は、‐Ｈ、非置換又は一つ以上の‐ＯＨで置換されたＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり；
前記Ｒ^３及びＲ^４は、これらが連結された窒素原子とともに連結されてＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換の３〜１０原子ヘテロシクロアルケニル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換、置換、又は縮合された（ｆｕｓｅｄ）３〜１０原子ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
ここで、前記置換の３〜１０原子ヘテロシクロアルキルは、‐ＯＨ、‐ＣＮ、＝Ｏ、ハロゲン、非置換又は一つ以上の‐ＯＨで置換されたＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、非置換のＣ_３‐１０のシクロアルキルＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキル、非置換のＣ_３‐１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換の３〜１０原子ヘテロシクロアルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、‐ＮＲ^１４Ｒ^１５、＝ＮＲ^１６からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されるか；非置換のＣ_６‐１０のアリールが縮合された（ｆｕｓｅｄ）Ｃ_５‐１０のシクロアルケニル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換又は一つ以上の

【化3】

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で置換された３〜１０原子ヘテロシクロアルキルがスピロ（Ｓｐｉｒｏ）形態に置換された３〜１０原子ヘテロシクロアルキルであり、
前記Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立して、‐Ｈ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、前記Ｒ^１６は、‐Ｈ、‐ＯＨ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり、
ここで、前記縮合された（ｆｕｓｅｄ）３〜１０原子ヘテロシクロアルキルは、非置換のＣ_６‐１０のアリールが縮合された３〜１０原子ヘテロシクロアルキルであり、
前記非置換、置換、又は縮合された（ｆｕｓｅｄ）３〜１０原子ヘテロシクロアルキルにおいて、置換と縮合は同時に生じてもよく；
Ａ及びＥは、独立して、‐ＣＨ＝、又は‐Ｎ＝である。）

【0025】

また、本発明は、下記の反応式１で表されているように、
化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物とを反応させて化学式４で表される化合物を製造する段階（段階１）と、
前記段階１で製造した化学式４で表される化合物と化学式５で表される化合物とを反応させて化学式６で表される化合物を製造する段階（段階２）と、
前記段階２で製造した化学式６で表される化合物を塩基と反応させて化学式７で表される化合物を製造する段階（段階３）と、
前記段階３で製造した化学式７で表される化合物と化学式８で表される化合物とを反応させて化学式１で表される化合物を得る段階（段階４）と、を含む前記の化学式１で表される化合物の製造方法を提供する。

【化4】

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（前記の反応式１中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ及びＥは、前記の化学式１で定義したとおりである。）

【0026】

さらに、本発明は、前記の化学式１で表される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。

【0027】

また、本発明は、前記の化学式１で表される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＧＰＲ‐１１９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ‐ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １１９）活性化剤を提供する。

【0028】

さらに、本発明は、前記の化学式１で表される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する代謝性疾患の予防又は改善用健康機能食品を提供する。

【発明の効果】

【0029】

本発明に係るシクロヘキセン誘導体、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩は、ＧＰＲ‐１１９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ‐ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １１９）を活性化させてｃＡＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の細胞内活性を増加させ、神経内分泌タンパク質であるＧＬＰ‐１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ‐ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ‐１）放出を誘導することで体重減少及び血糖降下の効果を同時に奏することから、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1】本発明に係る実施例４８及び比較例３、４の化合物をＤＩＯ（Ｄｉｅｔ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ）ラットモデルに４週間投与して体重変化を測定したグラフである（図１において、「無処理群（ｖｅｈｉｃｌｅ）」は、高脂肪食肥満ラットモデル（Ｄｉｅｔ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ、ＤＩＯ）の無処理群を示し、「Ｌｅａｎ」は、病態モデルではない正常ＳＤラットモデルの無処理群を示す）。

【図2】（Ａ）は、本発明に係る実施例４８及び比較例３の化合物をＤＩＯ（Ｄｉｅｔ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ）ラットモデルに４週間の投与が終了する時点で、実施例４８及び比較例３の化合物を投与してから３０分後、グルコースを投与した時に時間の変化に伴う血糖降下効能を評価したグラフである。（Ｂ）は、本発明に係る実施例１１９の化合物をＤＩＯ（Ｄｉｅｔ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ）ラットモデルに４週間の投与が終了する時点で、実施例１１９の化合物を投与してから３０分後、グルコースを投与した時に時間の変化に伴う血糖降下効能を評価したグラフである。

【図3】ヒトの腸細胞であるＮＣＩ‐Ｈ７１６細胞に本発明に係る比較例１、５、及び実施例４８を処理してＧＬＰ‐１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ‐ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ‐１）の分泌量を示しているグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0031】

以下、本発明を詳細に説明する。

【0032】

本発明は、下記の化学式１で表される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化5】

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（前記の化学式１中、
Ｒ^１は、‐Ｈ、‐ＯＨ、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換又は置換の５〜１０原子ヘテロアリールであり、
ここで、前記置換の５〜１０原子ヘテロアリールは、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキルで一つ以上置換された５〜１０原子ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、‐Ｈ、‐ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり；
Ｒ^３は、‐Ｈ、非置換又は一つ以上の‐ＯＨ又はハロゲンで置換されたＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、非置換のＣ_３‐１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換の５〜１０原子ヘテロアリールＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、‐（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、‐（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ^７、又は‐（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９であり、
Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、‐Ｈ、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、
Ｒ^７は、‐Ｈ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、
Ｒ^８及びＲ^９は、これらが連結された窒素原子とともに連結されてＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換又は置換の５〜１０原子ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
ここで、前記置換の５〜１０原子ヘテロシクロアルキルは、‐ＣＮ、Ｃ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルコキシ及び‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換された５〜１０原子ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して、‐Ｈ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、
ｎ、ｍ及びｐは、独立して、１〜１０の整数であり；
Ｒ^４は、‐Ｈ、非置換又は一つ以上の‐ＯＨで置換されたＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり；
前記Ｒ^３及びＲ^４は、これらが連結された窒素原子とともに連結されてＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換の３〜１０原子ヘテロシクロアルケニル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換、置換、又は縮合された（ｆｕｓｅｄ）３〜１０原子ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
ここで、前記置換の３〜１０原子ヘテロシクロアルキルは、‐ＯＨ、‐ＣＮ、＝Ｏ、ハロゲン、非置換又は一つ以上の‐ＯＨで置換されたＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、非置換のＣ_３‐１０のシクロアルキルＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキル、非置換のＣ_３‐１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換の３〜１０原子ヘテロシクロアルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、‐ＮＲ^１４Ｒ^１５、＝ＮＲ^１６からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されるか；非置換のＣ_６‐１０のアリールが縮合された（ｆｕｓｅｄ）Ｃ_５‐１０のシクロアルケニル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換又は一つ以上の

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

で置換された３〜１０原子ヘテロシクロアルキルがスピロ（Ｓｐｉｒｏ）形態に置換された３〜１０原子ヘテロシクロアルキルであり、
前記Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立して、‐Ｈ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、前記Ｒ^１６は、‐Ｈ、‐ＯＨ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり、
ここで、前記縮合された（ｆｕｓｅｄ）３〜１０原子ヘテロシクロアルキルは、非置換のＣ_６‐１０のアリールが縮合された３〜１０原子ヘテロシクロアルキルであり、
前記非置換、置換、又は縮合された（ｆｕｓｅｄ）３〜１０原子ヘテロシクロアルキルにおいて、置換と縮合は同時に生じてもよく；
Ａ及びＥは、独立して、‐ＣＨ＝、又は‐Ｎ＝である。）

【0033】

好ましくは、
Ｒ^１は、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシカルボニル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換又は置換の５〜１０原子ヘテロアリールであり、
ここで、前記置換の５〜１０原子ヘテロアリールは、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキルで一つ以上置換された５〜１０原子ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、‐Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ^３は非置換又は一つ以上の‐ＯＨ又はハロゲンで置換されたＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、Ｃ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルコキシＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、非置換のＣ_３‐１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換の５〜１０原子ヘテロアリールＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキル、‐（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、‐（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ^７、又は‐（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９であり、
Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、‐Ｈ又は

【化8】

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であり、
Ｒ^７は、‐Ｈ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、
Ｒ^８及びＲ^９は、これらが連結された窒素原子とともに連結されてＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換又は置換の５〜１０原子ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
ここで、前記置換の５〜１０原子ヘテロシクロアルキルは、‐ＣＮ及び‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換された５〜１０原子ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して、‐Ｈであり、
ｎ、ｍ及びｐは、独立して、１〜５の整数であり；
Ｒ^４は、‐Ｈ、又は非置換又は一つ以上の‐ＯＨで置換されたＣ_１‐１０の直鎖又は分岐鎖アルキルであり；
前記Ｒ^３及びＲ^４は、これらが連結された窒素原子とともに連結されてＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換の３〜１０原子ヘテロシクロアルケニル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換、置換、又は縮合された（ｆｕｓｅｄ）３〜１０原子ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
ここで、前記置換の３〜１０原子ヘテロシクロアルキルは、‐ＯＨ、‐ＣＮ、＝Ｏ、ハロゲン、非置換又は一つ以上の‐ＯＨで置換されたＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキル、非置換のＣ_３‐１０のシクロアルキルＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキル、非置換のＣ_３‐１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換の３〜１０原子ヘテロシクロアルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、‐ＮＲ^１４Ｒ^１５、＝ＮＲ^１６からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されるか；非置換のＣ_６‐１０のアリールが縮合された（ｆｕｓｅｄ）Ｃ_５‐１０のシクロアルケニル、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換又は一つ以上の

【化9】

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で置換された３〜１０原子ヘテロシクロアルキルがスピロ（Ｓｐｉｒｏ）形態に置換された３〜１０原子ヘテロシクロアルキルであり、
前記Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立して、‐Ｈ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、前記Ｒ^１６は、‐ＯＨ、又はＣ_１‐５の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり、
ここで、前記縮合された（ｆｕｓｅｄ）３〜１０原子ヘテロシクロアルキルは、非置換のＣ_６‐１０のアリールが縮合された３〜１０原子ヘテロシクロアルキルであり、
前記非置換、置換、又は縮合された（ｆｕｓｅｄ）３〜１０原子ヘテロシクロアルキルにおいて、置換と縮合は同時に生じてもよく；
Ａ及びＥは、独立して、‐ＣＨ＝、又は‐Ｎ＝である。

【0034】

より好ましくは、Ｒ^１は

【化10】

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であり；
Ｒ^２は、‐Ｈ又は‐Ｆであり；
Ｒ^３は、

【化11】

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であり；
Ｒ^４は、‐Ｈ、メチル、エチル又は

【化12】

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であり、
ここで、前記Ｒ^３及びＲ^４は、これらが連結された窒素原子とともに、

【化13】

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を形成してもよく；
Ａ及びＥは、独立して、‐ＣＨ＝、又は‐Ｎ＝である。

【0035】

本発明に係る前記の化学式１で表される化合物の好ましい例としては、下記の化合物が挙げられる。
（１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（シクロプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２，２‐ジフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（３‐ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（８）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（９）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（６‐（４‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（６‐（４‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１２）Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１３）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（モルホリノ）メタノン；
（１４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（６‐（４‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１５）Ｎ‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１６）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１７）Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１８）Ｎ‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１９）Ｎ‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２０）Ｎ‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２１）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２２）Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２３）Ｎ‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２８）Ｎ‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２９）Ｎ‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３０）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３１）Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（３３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（３４）Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３５）Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３６）Ｎ‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３７）Ｎ‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３８）Ｎ‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（３９）Ｎ‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（４０）Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（４１）Ｎ‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（４２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（４３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（４４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（４５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（４６）Ｎ‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（４７）Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（４８）（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（４９）（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（５０）Ｎ‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（５１）Ｎ‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（５２）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（５３）（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（５４）（（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（５５）（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（５６）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（５７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（５８）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（５９）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６５）アゼチジン‐１‐イル（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（６６）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（モルホリノ）メタノン；
（６７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６８）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（６９）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（７０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（７１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（チオモルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（７２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（チオモルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（７３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（チオモルホリン‐１，１‐ジオキシド‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（７４）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（チオモルホリノ）メタノン；
（７５）Ｎ‐（２‐フルオロエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（７６）ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロピルカルバメート；
（７７）Ｎ‐（３‐アミノプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（７８）４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（７９）（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（８０）Ｎ‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（８１）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（８２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（８３）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（８４）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（８５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２，２‐ジフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（８６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（８７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（２，２‐ジフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（８８）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（２‐フルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（８９）（４‐シクロプロピルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（９０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（９１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（９２）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（９３）Ｎ‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（９４）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐フルオロエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（９５）（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（９６）（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（９７）（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（モルホリノ）メタノン；
（９８）（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（チオモルホリノ）メタノン；
（９９）Ｎ‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１００）（４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（モルホリノ）メタノン；
（１０１）（（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１０２）（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１０３）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１０４）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐フルオロエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１０５）（２Ｓ）‐１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド；
（１０６）（２Ｓ）‐１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボニトリル；
（１０７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｓ）‐２‐カルバモイルピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１０８）（２Ｓ）‐１‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド；
（１０９）（メチル２‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）アセテート；
（１１０）エチル３‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロパノエート；
（１１１）３‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロパン酸；
（１１２）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐モルホリノ‐２‐オキソエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１１３）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３‐モルホリノ‐３‐オキソプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１１４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｓ）‐２‐シアノピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１１５）（２Ｓ）‐１‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボニトリル；
（１１６）（２Ｒ）‐１‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド；
（１１７）（２Ｒ）‐１‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボニトリル；
（１１８）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１１９）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１２０）４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１２１）（２Ｒ）‐１‐（２‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）アセチル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド；
（１２２）Ｎ‐（２‐（（Ｒ）‐２‐シアノピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル）‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１２３）（４‐シクロプロピルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１２４）（４‐（シクロプロピルメチル）ピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１２５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１２６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１２７）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１２８）Ｎ‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１２９）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１３０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１３１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１３２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１３３）（２Ｓ）‐１‐（２‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）アセチル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド；
（１３４）（２Ｓ）‐１‐（３‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロパノイル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド；
（１３５）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１３６）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１３７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（シクロプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１３８）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（２‐フルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１３９）Ｎ‐（２‐（（Ｓ）‐２‐シアノピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル）‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１４０）Ｎ‐（３‐（（Ｓ）‐２‐シアノピロリジン‐１‐イル）‐３‐オキソプロピル）‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１４１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２，２‐ジフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１４２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１４３）（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１４４）（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１４５）（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンヒドロクロリド；
（１４６）（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンヒドロクロリド；
（１４７）（（Ｒ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１４８）（（Ｓ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１４９）（（Ｒ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１５０）（（Ｓ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１５１）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１５２）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１５３）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１５４）（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１５５）（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１５６）（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンヒドロクロリド；
（１５７）（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンヒドロクロリド；
（１５８）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１５９）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１６０）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１６１）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１６２）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（１６３）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（１６４）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（１６５）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（１６６）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピロリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１６７）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピペリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１６８）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１６９）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（１７０）アゼチジン‐１‐イル（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１７１）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（３‐ヒドロキシアゼチジン‐１‐イル）メタノン；
（１７２）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐１‐イル）メタノン；
（１７３）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（１７４）Ｎ‐エトキシ‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１７５）Ｎ‐エチル‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１７６）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１７７）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１７８）１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド；
（１７９）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３‐メトキシプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１８０）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（フラン‐２‐イルメチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１８１）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ，Ｎ‐ビス（２‐ヒドロキシエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１８２）（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１８３）（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１８４）Ｎ‐シクロプロピル‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１８５）Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１８６）（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１８７）（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（１８８）４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１８９）Ｎ‐シクロプロピル‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１９０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２‐ヒドロキシエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１９１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１９２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（メトキシメチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１９３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１９４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（シクロブチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１９５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（シクロペンチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１９６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐モルホリノピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（１９７）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１９８）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（１９９）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エチル（２‐ヒドロキシエチル）カルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２００）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２０１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２０２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（ピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２０３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐エチルピペラジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２０４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２０５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐エトキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２０６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（ビス（２‐ヒドロキシエチル）カルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２０７）１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド；
（２０８）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（２０９）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐モルホリノピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（２１０）Ｎ‐シクロペンチル‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２１１）Ｎ‐シクロブチル‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２１２）（３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２１３）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（１‐メチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）メタノン；
（２１４）イソインドリン‐２‐イル（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２１５）１，４´‐ビピペリジン‐１´‐イル（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２１６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（１，４´‐ビピペリジン‐１´‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２１７）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（３‐（ヒドロキシイミノ）ピロリジン‐１‐イル）メタノン；
（２１８）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（２１９）１，４´‐ビピペリジン‐１´‐イル（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２２０）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐モルホリノピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（２２１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（フラン‐２‐イルメチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２２２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（メトキシカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２２３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２２４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロール‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２２５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２２６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２２７）１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボニトリル；
（２２８）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（スピロ［インデン‐１，４´‐ピペリジン］‐１´‐イル）メタノン；
（２２９）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４．５］デカン‐８‐イル）メタノン；
（２３０）Ｎ‐シクロペンチル‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２３１）Ｎ‐シクロブチル‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２３２）（３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２３３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（５‐ヒドロキシペンチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２３４）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（５‐ヒドロキシペンチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２３５）（２，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２３６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（２‐ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２３７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２３８）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２３９）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐２‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２４０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（イソインドリン‐２‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２４１）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（イソインドリン‐２‐イル）メタノン；
（２４２）４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４３）Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４４）Ｎ‐（フラン‐２‐イルメチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４５）Ｎ‐（３‐エトキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４６）４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４７）４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４８）Ｎ，Ｎ‐ビス（２‐ヒドロキシエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２４９）１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド；
（２５０）１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐３‐オン；
（２５１）１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド；
（２５２）１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド；
（２５３）（Ｚ）‐（３，３‐ビス（ヒドロキシメチル）‐４‐（メトキシイミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２５４）（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）‐８‐（メトキシイミノ）‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐カルボキシレート；
（２５５）（Ｚ）‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（８‐（メトキシイミノ）‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐６‐イル）メタノンヒドロクロリド；
（２５６）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（シクロプロピルメチル）ピペラジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２５７）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３，３‐ジフルオロピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
（２５８）（３，３‐ジフルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２５９）（３，３‐ジフルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２６０）Ｎ‐（５‐ヒドロキシペンチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド；
（２６１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２６２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐シアノシクロヘキサンカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２６３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４．５］デカン‐８‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２６４）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（スピロ［インデン‐１，４´‐ピペリジン］‐１´‐イルカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２６５）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐オキソピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２６６）１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボニトリル；
（２６７）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４．５］デカン‐８‐イル）メタノン；
（２６８）（２，３‐ジヒドロスピロ［インデン‐１，４´‐ピペリジン］‐１´‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２６９）（３‐（エトキシイミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２７０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（メトキシイミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２７１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（ヒドロキシイミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２７２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐オキソピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２７３）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐（メトキシイミノ）ピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２７４）１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐オン；
（２７５）１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐オン；
（２７６）（４‐（ヒドロキシイミノ）ピペリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２７７）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ヒドロキシイミノ）ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（２７８）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（メトキシイミノ）ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（２７９）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（メトキシイミノ）ピペリジン‐１‐イル）メタノン；
（２８０）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐オキソアゼチジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２８１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐（ヒドロキシイミノ）アゼチジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２８２）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐（メトキシイミノ）アゼチジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２８３）１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）アゼチジン‐３‐オン；
（２８４）１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）アゼチジン‐３‐オン；
（２８５）（３‐（ヒドロキシイミノ）アゼチジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン；
（２８６）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（３‐（メトキシイミノ）アゼチジン‐１‐イル）メタノン；
（２８７）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（３‐（メトキシイミノ）アゼチジン‐１‐イル）メタノン；
（２８８）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐ヒドロキシアゼチジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（２８９）（３‐ヒドロキシアゼチジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン

【0036】

本発明に係る前記の化学式１で表される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形で使用することができ、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）から形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸又は亜リン酸のような無機酸類と脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル‐置換のアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４‐トルエンスルホン酸、スズ酸、フマル酸のような有機酸から得られた。このような薬学的に無毒の塩類としては、サルフェート、ピロサルフェート、ビサルフェート、サルファイト、ビサルファイト、ナイトレート、ホスフェート、モノヒドロゲンホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロリド、ブロミド、アイオダイド、フルオリド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マリエート、ブチン‐１，４‐ジオエート、ヘキサン‐１，６‐ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β‐ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン‐１‐スルホネート、ナフタレン‐２‐スルホネート又はマンデレートを含む。

【0037】

本発明に係る酸付加塩は、通常の方法、例えば、前記の化学式１で表される化合物を、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、メチレンクロリド、アセトニトリルなどに溶解し、有機酸又は無機酸を加えて生成された沈殿物をろ過、乾燥して製造するか、溶媒と過量の酸を減圧蒸留した後、乾燥するか有機溶媒下で製造してもよい。

【0038】

また、本発明は、前記の化学式１で表される化合物及びその薬学的に許容する塩だけでなく、これより製造される可能な溶媒和物、水和物、光学異性体などをいずれも含む。

【0039】

さらに、本発明は、下記の反応式１で表されているように、
化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物とを反応させて化学式４で表される化合物を製造する段階（段階１）と、
前記段階１で製造した化学式４で表される化合物と化学式５で表される化合物とを反応させて化学式６で表される化合物を製造する段階（段階２）と、
前記段階２で製造した化学式６で表される化合物を塩基と反応させて化学式７で表される化合物を製造する段階（段階３）と、
前記段階３で製造した化学式７で表される化合物と化学式８で表される化合物とを反応させて化学式１で表される化合物を得る段階（段階４）と、を含む前記の化学式１で表される化合物の製造方法を提供する。

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

（前記の反応式１中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ及びＥは、前記の化学式１で定義したとおりである。）

【0040】

以下、本発明に係る化学式１で表される化合物の製造方法について段階別に詳細に説明する。

【0041】

本発明に係る化学式１で表される化合物の製造方法において、前記段階１は、化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物とのカップリング反応を行って、化学式４で表される化合物を得る段階である。

【0042】

この際、前記反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ），トルエン、アセトニトリルなどを使用してもよく、好ましくは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用してもよい。

【0043】

また、前記塩基としては、セシウムカーボネート（Ｃｓ_２ＣＯ_３），カリウムヒドロキシド（ＫＯＨ），ナトリウムヒドロキシド（ＮａＯＨ），リチウムヒドロキシド（ＬｉＯＨ）などを使用してもよく、好ましくは、セシウムカーボネート（Ｃｓ_２ＣＯ_３）を使用してもよい。

【0044】

さらに、反応温度は、０℃から溶媒の沸点までの間で行うことが好ましく、反応時間は、特に制約はないが、０．５時間から１０時間までの間で反応することが好ましい。

【0045】

本発明に係る化学式１で表される化合物の製造方法において、前記段階２は、前記段階１で製造した化学式４で表される化合物と化学式５で表される化合物とを塩基下で反応させて、化学式４で表される化合物を得る段階である。より具体的には、前記段階１で製造した化学式４で表される化合物と化学式５で表されるボロネート化合物とのスズキカップリング反応（Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行って、化学式６で表される化合物を製造する段階である。

【0046】

この際、前記反応溶媒としては、ジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロベンゼン、トルエン、ベンゼンからなる群から選択される１種以上の有機溶媒を水とともに混合して使用してもよい。

【0047】

また、前記塩基としては、セシウムカーボネート（Ｃｓ_２ＣＯ_３），カリウムヒドロキシド（ＫＯＨ），ナトリウムヒドロキシド（ＮａＯＨ），リチウムヒドロキシド（ＬｉＯＨ）などを使用してもよく、好ましくは、セシウムカーボネート（Ｃｓ_２ＣＯ_３）を使用してもよい。

【0048】

さらに、反応温度は、０℃から溶媒の沸点までの間で行うことが好ましく、反応時間は、特に制約はないが、０．５時間から１０時間までの間で反応することが好ましい。

【0049】

本発明に係る化学式１で表される化合物の製造方法において、前記段階３は、前記段階２で製造した化学式６で表される化合物を塩基と反応させて、化学式７で表される化合物を製造する段階である。

【0050】

この際、前記反応溶媒としては、ジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）、エタノール、トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロベンゼン、トルエン、ベンゼンからなる群から選択される１種以上の有機溶媒を水とともに混合して使用してもよい。

【0051】

また、前記塩基としては、セシウムカーボネート（Ｃｓ_２ＣＯ_３），カリウムヒドロキシド（ＫＯＨ），ナトリウムヒドロキシド（ＮａＯＨ），リチウムヒドロキシド（ＬｉＯＨ）などを使用してもよく、好ましくは、リチウムヒドロキシド（ＬｉＯＨ）を使用してもよい。

【0052】

さらに、反応温度は、０℃から溶媒の沸点までの間で行うことが好ましく、反応時間は、特に制約はないが、０．５時間〜１０時間までの間で反応することが好ましい。

【0053】

本発明に係る化学式１で表される化合物の製造方法において、前記段階４は、前記段階３で製造した化学式７で表される化合物と化学式８で表される化合物とを反応させて、化学式１で表される化合物を得る段階である。

【0054】

この際、前記反応溶媒としては、ジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）、エタノール、トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロベンゼン、トルエン、ベンゼンからなる群から選択される１種以上の有機溶媒を水とともに混合して使用することができる。

【0055】

また、反応温度は、０℃から溶媒の沸点までの間で行うことが好ましく、反応時間は、特に制約はないが、０．５時間〜１０時間までの間で反応することが好ましい。

【0056】

さらに、本発明は、前記の化学式１で表される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。

【0057】

本発明に係る薬学的組成物は、ＧＰＲ‐１１９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ‐ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １１９）を活性化させることでｃＡＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の細胞内活性を増加させ、神経内分泌タンパク質であるＧＬＰ‐１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ‐ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ‐１）放出を誘導する。

【0058】

この際、前記ＧＰＲ‐１１９は、膵臓のインスリン分泌細胞で主に発現するＧタンパク質にカップリングされた受容体（ＧＰＣＲ）であり、ＧＰＲ‐１１９発現プロファイルは、肥満及び糖尿病を含む様々な代謝性疾患の治療に対して潜在的有用性を有する。

【0059】

また、本発明は、前記の化学式１で表される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＧＰＲ‐１１９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ‐ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １１９）活性化剤を提供する。

【0060】

これと関連し、本発明に係る化合物のＧＰＲ‐１１９受容体の刺激によるｃＡＭＰ活性化度を評価するために実験を行った結果、本発明に係るほとんどの実施例化合物が、２００ｎＭ以下の低い濃度でｃＡＭＰを５０％活性化（ＥＣ_５０）させることが確認され、その活性効果に優れることが分かった（実験例１の表２参照）。

【0061】

また、本発明に係る化合物の経口ブドウ糖負荷試験を行った結果、本発明に係るすべての実施例化合物は、従来知られているＧＰＲ‐１１９活性化剤（比較例１及び比較例２）に比べて血糖降下の効果に優れることが分かり、生体内でＧＰＲ‐１１９を活性させる有効効果に相当優れることが分かった（実験例２の表３参照）。

【0062】

さらに、本発明に係る化学式１で表される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩の体重減少及び血糖降下の効果を同時に評価するための実験を行った結果、本発明に係る化合物の場合、４週間の経口投与期間の間に安定した体重減少の効果を示すことが確認され（実験例３の図１参照）、４週間の投与が終了した後、本発明に係る化合物を投与してから３０分後、グルコース２ｇ／ｋｇを経口投与し、血糖降下の効能を評価した結果、本発明に係る化合物は、著しく優れた血糖降下効果を示すことから（実験例３の図２参照）、本発明に係る化合物は、投与期間の間に体重減少及び血糖降下の効果を同時に奏することが分かった。

【0063】

また、本発明に係る化合物のＧＬＰ‐１の分泌誘導能力を評価するための実験を行った結果、本発明に係る化合物は、ＧＬＰ‐１分泌を誘導する効果に優れることが判明した（実験例４の図３参照）。

【0064】

さらに、本発明に係る化合物の白内障ラット（Ｉｈａｒａ´ｓ Ｃａｔａｒａｃｔ Ｒａｔ、ＩＣＲ）に対する急性毒性実験を行った結果、ＩＣＲラット雌のＬＤ_５０値は、２ｇ／ｋｇ以上と確認され、毒性が非常に低いことが分かった（実験例５参照）。

【0065】

したがって、本発明に係るシクロヘキセン誘導体、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩は、ＧＰＲ‐１１９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ‐ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １１９）の活性化剤であり、ｃＡＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を促進する効果に著しく優れるだけでなく、体重減少及び血糖降下の効果を同時に奏することから、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。

【0066】

本発明に係る化学式１で表される化合物は、臨床投与の際に、経口及び非経口の様々な剤形で投与されてもよく、製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性化剤などの希釈剤又は賦形剤を使用して製造される。

【0067】

経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、このような固形製剤は、一つ以上の本発明の化合物に、少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）又はラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）又はゼラチンなどを混合して調剤される。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤又はシロップ剤などが該当するが、よく使用される単純希釈剤である水、流動パラフィン以外に、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味料、芳香剤、保存剤などが含まれてもよい。

【0068】

非経口投与のための製剤には、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤などが含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用されてもよい。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用されてもよい。

【0069】

また、本発明の化合物の人体に対する効果的な投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度に応じて異なってもよく、一般的に、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは、０．０１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日である。体重が７０ｋｇである成人患者を基準としたとき、一般的に、０．０７〜７０００ｍｇ／日であり、好ましくは、０．７〜２５００ｍｇ／日であり、医者又は薬剤師の判断に応じて、所定時間の間隔で１日１回〜数回に分割投与してもよい。

【0070】

さらに、本発明は、前記の化学式１で表される化合物、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する代謝性疾患の予防又は改善用健康機能食品を提供する。

【発明の実施のための形態】

【0071】

以下、本発明を実施例及び実験例により詳細に説明する。

【0072】

ただし、下記の実施例及び実験例は、本発明を例示するものであって、本発明の内容はこれに限定されるものではない。

【0073】

＜製造例１＞エチル４‐（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキシレートの製造

【化15】

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窒素下で、１０００ｍｌのフラスコにＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）（１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）１３６ｍｌをＴＨＦ１００ｍｌに攪拌して溶解させた。温度を５℃に冷却した後、エチル‐４‐シクロヘキサノンカルボキシレート１７．８ｇを徐々に滴加した後、５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ‐ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン４１ｇを徐々に滴加した後、２時間攪拌した。反応終了後、蒸留水３００ｍｌを徐々に加え、エチルアセテート５００ｍｌで抽出してから塩水１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物を製造した。

【0074】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：３．６９（３Ｈ，ｓ），３．４０（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｄ），２．４８（３Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｄ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｄ）。

【0075】

＜製造例２＞エチル４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキシレートの製造

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

窒素下で、１０００ｍｌのフラスコにエチル４‐（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキシレート４８．９ｇを１，４‐ジオキサン３００ｍｌに攪拌して溶解させた。ビス（ピナコラト）ジボロン４１ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム９ｇ、カリウムアセテート３２ｇを順に滴加した後、５分間攪拌した。温度を徐々に９０℃まで加熱した後、４時間攪拌した。反応終了後、常温に冷却した後、ヘキサン３００ｍｌを加えてからセライトろ過した。蒸留水３００ｍｌを徐々に加え、エチルアセテート５００ｍｌで抽出してから塩水１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物を製造した。

【0076】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：６．５６（１Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｑ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．４０‐２．０（６Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．２９（１５Ｈ，ｍ）。

【0077】

＜製造例３＞（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メタノールの製造

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

窒素下で、２５０ｍｌのフラスコにピペリジン‐４‐メタノール６．３ｇをＤＭＦ１００ｍｌに溶解させた後、攪拌した。Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン１３ｍｌを滴加した後、２‐クロロ‐５‐エチルピリミジン５．２ｇを滴加した。温度を徐々に６０℃まで加熱した後、４時間攪拌した。反応終了後、常温に徐々に冷却した後、蒸留水１００ｍｌを徐々に加え、エチルアセテート３００ｍｌで抽出した後、塩水５０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を製造した。

【0078】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２１（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ），３．５４（２Ｈ，ｄ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｄ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｓ），１．２６（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｍ）。

【0079】

＜製造例４＞（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メチルメタンスルホネートの製造

【化18】

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窒素下で、２５０ｍｌのフラスコに（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メタノール１１．４ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解させた後、攪拌した。トリエチルアミン１０ｍｌを滴加した後、５℃でメタンスルホニルクロリド４．２ｍｌを徐々に滴加した。３０分間攪拌した後、反応が終了すると、蒸留水５０ｍｌを徐々に加え、ジクロロメタン２０ｍｌで抽出してから塩水１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、ジエチルエーテルで表題化合物を固体状で得た。

【0080】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１８（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｄ），４．１０（２Ｈ，ｄ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｄ），１．２７（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｍ）。

【0081】

＜製造例５＞（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メタノールの製造

【化19】

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窒素下で、１０００ｍｌのフラスコにピペリジン‐４‐メタノール３００ｇをＡＮ（アセトニトリル）／水（４００ｍｌ／４００ｍｌ）に投入し攪拌して溶解させ、重炭酸ナトリウム３３０ｇと臭化シアン３０２ｇを投入して１２時間以上加熱還流した。反応が完了すると、蒸留水１００ｍｌを徐々に投入し、ＭＣ１００ｍｌで３回抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣（ｒｅｓｉｄｕｅ）をエチルアセテート２０００ｍｌに投入し攪拌して溶解させ、Ｎ‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロパンイミドアミド１７５ｇを投入し、１Ｍ‐Ｚｉｎｃクロリド溶液１７００ｍｌを徐々に滴加した後、１２時間以上攪拌した。反応が完了すると、生成された固体をろ過し、ジエチルエーテル２０００ｍｌで洗浄した。生成された固体をエタノール１０００ｍｌに投入し攪拌して溶解させ、４Ｎ‐ＨＣｌ水溶液１０００ｍｌを滴加した後、４時間以上加熱還流した。反応が完了すると、エタノールを減圧蒸留して除去し、重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを塩基性とし、エチルアセテート１０００ｍｌで３回抽出した。抽出した溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を製造した。

【0082】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：４．２４（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0083】

＜製造例６＞（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メチルメタンスルホネートの製造

【化20】

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（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メタノールを使用する代わりに、（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メタノールを使用する以外は、前記＜製造例４＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0084】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：４．２４（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0085】

＜製造例７＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化21】

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（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メタノールを使用する代わりに、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例４＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0086】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：４．２０‐４．１０（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｄ），２．９９（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．１０（２Ｈ，ｍ）。

【0087】

＜製造例８＞２‐（４‐（（４‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）‐５‐エチルピリミジンの製造

【化22】

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窒素下で、１０００ｍｌのフラスコに（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メチルメタンスルホネート５０ｇをＤＭＦ３００ｍｌに溶解させた後、攪拌した。セシウムカーボネート１１０ｇを滴加した後、４‐ブロモフェノール３０ｇを滴加した。６０℃で５時間攪拌した後、反応が終了すると、常温に徐々に冷却した。０℃で蒸留水５００ｍｌを徐々に加えて生成される固体をろ過した後、乾燥して表題化合物を固体状で得た。

【0088】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２１（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），４．８０（２Ｈ，ｄ），３．５４（２Ｈ，ｄ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｄ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｍ）。

【0089】

＜製造例９＞５‐（４‐（（４‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）‐３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾールの製造

【化23】

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（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メチルメタンスルホネートを使用する代りに、（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メチルメタンスルホネートを使用する以外は、前記＜製造例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0090】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），４．２４（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0091】

＜製造例１０＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化24】

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（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メチルメタンスルホネートを使用する代りに、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0092】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。

【0093】

＜製造例１１＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（６‐ブロモピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化25】

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４‐ブロモフェノールを使用する代りに、２‐ブロモ‐５‐ヒドロキシピリジンを使用し、（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メチルメタンスルホネートを使用する代りに、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0094】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。

【0095】

＜製造例１２＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐ブロモピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化26】

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窒素下で、２５０ｍｌのフラスコにｔｅｒｔ‐ブチル４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート６．６ｇをＤＭＦ１００ｍｌに溶解して攪拌した。水素化ナトリウム１．８５ｇを０℃で滴加した後、３０分間攪拌した。次に、２，５‐ジブロモピリジン８ｇを滴加した後、温度を徐々に常温に昇温した。４時間後、０℃で蒸留水５０ｍｌを徐々に滴加した後、生成された固体をろ過して乾燥した。得られた固体をヘキサンで再結晶して表題化合物を製造した。

【0096】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。

【0097】

＜製造例１３＞５‐（４‐（（６‐クロロピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）‐３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾールの製造

【化27】

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４‐ブロモフェノールを使用する代りに、２‐クロロ‐５‐ヒドロキシピリジンを使用し、（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メチルメタンスルホネートを使用する代りに、（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メチルメタンスルホネートを使用する以外は、前記＜製造例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0098】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），４．２４（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0099】

＜製造例１４＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化28】

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４‐ブロモフェノールを使用する代りに、２‐フルオロ‐４‐ブロモフェノールを使用し、（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メチルメタンスルホネートを使用する代りに、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0100】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１３（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。

【0101】

＜製造例１５＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ブロモ‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化29】

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【0102】

４‐ブロモフェノールを使用する代りに、３‐フルオロ‐４‐ブロモフェノールを使用し、（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メチルメタンスルホネートを使用する代りに、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0103】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１３（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。

【0104】

＜製造例１６＞５‐（４‐（（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）‐３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾールの製造

【化30】

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４‐ブロモフェノールを使用する代りに、２‐フルオロ‐４‐ブロモフェノールを使用し、（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メチルメタンスルホネートを使用する代りに、（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メチルメタンスルホネートを使用する以外は、前記＜製造例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0105】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１３（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0106】

＜製造例１７＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化31】

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窒素下で、５００ｍｌのフラスコにｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート５ｇをジオキサン／水／エタノール（１００ｍｌ／２０ｍｌ／１０ｍｌ）に溶解して攪拌した。１，１‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド５５０ｍｇ、セシウムカーボネート１１ｇ、エチル４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキシレート４．２ｇを順に滴加した。温度を徐々に８０℃まで加熱した後、５時間攪拌した。反応終了後、常温に徐々に冷却した後、蒸留水１００ｍｌを徐々に加え、セライトろ過した。ろ液をエチルアセテート３００ｍｌで抽出してから塩水１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物を製造した。

【0107】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．６１（９Ｈ，ｓ），１．３１（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｍ）。

【0108】

＜製造例１８＞４‐（４‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸の製造

【化32】

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窒素下で、２５０ｍｌのフラスコにｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート３．２ｇをＴＨＦ／水／エタノール（１００ｍｌ／５０ｍｌ／１０ｍｌ）に溶解して攪拌した。水酸化リチウム一水和物２．４ｇを滴加した後、常温で１８時間反応させた。反応終了後、濃縮されたＨＣｌを用いてｐＨを１〜２に調節した。生成された固体をろ過した後、乾燥して所望の表題化合物を製造した。

【0109】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．６１（９Ｈ，ｓ），１．３１（２Ｈ，ｍ）。

【0110】

＜製造例１９＞エチル４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキシレートの製造

【化33】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、２‐（４‐（（４‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）‐５‐エチルピリミジンを使用する以外は、前記＜製造例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0111】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２１（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ），４．１９（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｄ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｄ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｍ）。

【0112】

＜製造例２０＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸の製造

【化34】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、エチル４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例１８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0113】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２１（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ），３．５４（２Ｈ，ｄ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｄ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｍ）。

【0114】

＜製造例２１＞エチル４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキシレートの製造

【化35】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、５‐（４‐（（４‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）‐３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾールを使用する以外は、前記＜製造例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0115】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ），４．１９（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ），１．２９（３Ｈ，ｍ）。

【0116】

＜製造例２２＞４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸の製造

【化36】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、エチル４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例１８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0117】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0118】

＜製造例２３＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（６‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化37】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐ブロモピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0119】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｍ）。

【0120】

＜製造例２４＞４‐（５‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸の製造

【化38】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（６‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例１８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0121】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。

【0122】

＜製造例２５＞エチル４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキシレートの製造

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、５‐（４‐（（６‐クロロピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）‐３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾールを使用する以外は、前記＜製造例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0123】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ），４．１９（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ），１．２９（３Ｈ，ｍ）。

【0124】

＜製造例２６＞４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸の製造

【化40】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、エチル４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例１８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0125】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0126】

＜製造例２７＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化41】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐ブロモピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0127】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｍ）。

【0128】

＜製造例２８＞４‐（６‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐３‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸の製造

【化42】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例１８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0129】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。

【0130】

＜製造例２９＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化43】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例１８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0131】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１３（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｍ）。

【0132】

＜製造例３０＞４‐（４‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）‐３‐フルオロフェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸の製造

【化44】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例１８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0133】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１３（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。

【0134】

＜製造例３１＞エチル４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキシレートの製造

【化45】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、５‐（４‐（（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）‐３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾールを使用する以外は、前記＜製造例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0135】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１３（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ），４．１９（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ），１．２９（３Ｈ，ｍ）。

【0136】

＜製造例３２＞４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸の製造

【化46】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、エチル４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例１８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0137】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１３（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0138】

＜製造例３３＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化47】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ブロモ‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0139】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１３（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｍ）。

【0140】

＜製造例３４＞４‐（４‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）‐２‐フルオロフェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸の製造

【化48】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エトキシカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜製造例１８＞と同じ方法により表題化合物を製造した。

【0141】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１３（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。

【0142】

＜実施例１＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化49】

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窒素下で、１００ｍｌのフラスコに４‐（４‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸２００ｍｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解して攪拌した。ＥＤＣＩ１４０ｍｇ、ＨＯＢｔ１１０ｍｇを順に滴加した後、１０分間さらに攪拌した。（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノール７２ｍｇを滴加した後、常温で５時間攪拌した。反応終了後、蒸留水５０ｍｌを０℃で徐々に加え、生成される固体をろ過して乾燥し、所望の白色の固体化合物を得た（取得量：１６７ｍｇ／収率：７３％）。

【0143】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｄ），４．１５（３Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５０（５Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ）。

【0144】

＜実施例２＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（シクロプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化50】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、シクロプロピルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１８０ｍｇ／収率：８０％）。

【0145】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｄ），４．１５（３Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ），２．７８（３Ｈ，ｍ），３．４５（５Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），１．２８（２Ｈ，ｍ），０．７８（２Ｈ，ｄ），０．５５（２Ｈ，ｄ）。

【0146】

＜実施例３＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２，２‐ジフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化51】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、２，２‐ジフルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１２０ｍｇ／収率：７２％）。

【0147】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６８（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５０（５Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８５（４Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｍ）。

【0148】

＜実施例４＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化52】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例１＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１３２ｍｇ／収率：６８％）。

【0149】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｄ），６．０４（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｍ），３．５２（４Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５２（５Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｍ）。

【0150】

＜実施例５＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化53】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐（＋）‐３‐ピロリジノールを使用する以外は、前記＜実施例１＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１３０ｍｇ／収率：５６％）。

【0151】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｄ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６２（４Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），１．９８（８Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｍ）。

【0152】

＜実施例６＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（３‐ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化54】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、３‐（メチルアミノ）‐１‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例１＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１１０ｍｇ／収率：５８％）。

【0153】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），１．９５（６Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），１．２８（２Ｈ，ｍ）。

【0154】

＜実施例７＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化55】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、モルホリンを使用する以外は、前記＜実施例１＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：２００ｍｇ／収率：８０％）。

【0155】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｍ），３．５８（４Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），１．３３（２Ｈ，ｍ）。

【0156】

＜実施例８＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化56】

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窒素下で、１００ｍｌのフラスコに４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸２５０ｍｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解して攪拌した。ＥＤＣＩ１４０ｍｇ、ＨＯＢｔ１１０ｍｇを順に滴加した後、１０分間さらに攪拌した。（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノール０．１ｍｌを滴加した後、常温で５時間攪拌した。反応終了後、蒸留水５０ｍｌを０℃で徐々に加え、生成される固体をろ過して乾燥し、所望の白色の固体化合物を得た（取得量：２３０ｍｇ／収率：８２％）。

【0157】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｄ），４．７９（２Ｈ，ｄ），４．１５（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ），２．８２（１Ｈ，ｍ），２．４８（７Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ）。

【0158】

＜実施例９＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化57】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、３‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：２２０ｍｇ／収率：７９％）。

【0159】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｔ），４．７５（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．４２（７Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ）。

【0160】

＜実施例１０＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（６‐（４‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化58】

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４‐（５‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸２００ｍｇをＤＭＦ２５ｍｌに溶解して攪拌した。ＥＤＣＩ１４０ｍｇ、ＨＯＢｔ１１０ｍｇを順に滴加した後、１０分間さらに攪拌した。（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオール０．１５ｍｌを滴加した後、常温で３時間攪拌した。反応終了後、蒸留水５０ｍｌを０℃で徐々に加え、生成される固体をろ過して乾燥し、所望の白色の固体化合物を得た（取得量：１６０ｍｇ／収率：６８％）。

【0161】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），１．９２（４Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｍ）。

【0162】

＜実施例１１＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（６‐（４‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化59】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例１０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１５５ｍｇ／収率：７０％）。

【0163】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），６．５４（１Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｍ），４．１８（３Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｄ），３．６４（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．８４（４Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３１（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ）。

【0164】

＜実施例１２＞Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化60】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：２００ｍｇ／収率：８５％）。

【0165】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＤＭＳＯ‐_ｄ６）：８．２３（２Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｄ），４．４９（１Ｈ，ｔ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．３２（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ），２．４２（７Ｈ，ｍ），１．９８（５Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．１８（４Ｈ，ｍ）。

【0166】

＜実施例１３＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（モルホリノ）メタノンの製造

【化61】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、モルホリンを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１７５ｍｇ／収率：６５％）。

【0167】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．７２（６Ｈ，ｄ），３．５８（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．５２（７Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），１．９８（５Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ）。

【0168】

＜実施例１４＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（６‐（４‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化62】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例１０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１９５ｍｇ／収率：８５％）。

【0169】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），６．４９（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｍ），３．８９（６Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３４（２Ｈ，ｍ）。

【0170】

＜実施例１５＞Ｎ‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化63】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１６５ｍｇ／収率：７２％）。

【0171】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＤＭＳＯ‐_ｄ６）：８．２２（２Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８８（２Ｈ，ｄ），４．６３（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．７３（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｍ），１．９８（５Ｈ，ｍ），１．２１（７Ｈ，ｍ），１．９８（５Ｈ，ｍ）。

【0172】

＜実施例１６＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化64】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐（＋）‐３‐ピロリジノールを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１６５ｍｇ／収率：７２％）。

【0173】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ），４．５５（１Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），４．５５（５Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ），２．４８（８Ｈ，ｍ），２．０５（７Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｍ）。

【0174】

＜実施例１７＞Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化65】

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４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸２００ｍｇをＤＭＦ２５ｍｌに溶解して攪拌した。ＥＤＣＩ１４０ｍｇ、ＨＯＢｔ１１０ｍｇを順に滴加した後、１０分間さらに攪拌した。（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオール０．１５ｍｌを滴加した後、常温で３時間攪拌した。反応終了後、蒸留水５０ｍｌを０℃で徐々に加え、生成される固体をろ過して乾燥し、所望の白色の固体化合物を得た（取得量：１８７ｍｇ／収率：８３％）。

【0175】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．１５（１Ｈ，ｔ），６．０３（１Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．４９（５Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ）。

【0176】

＜実施例１８＞Ｎ‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化66】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｓ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１５５ｍｇ／収率：７０％）。

【0177】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８３（２Ｈ，ｄ），６．２１（１Ｈ，ｔ），６．０３（１Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．４９（５Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ）。

【0178】

＜実施例１９＞Ｎ‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化67】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１３０ｍｇ／収率：６２％）。

【0179】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄ），４．１４（１Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．７３（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．５３（５Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ），１．２０（３Ｈ，ｍ）。

【0180】

＜実施例２０＞Ｎ‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化68】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１５０ｍｇ／収率：７１％）。

【0181】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄ），４．１４（１Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．７３（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．５３（５Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ），１．２０（３Ｈ，ｍ）。

【0182】

＜実施例２１＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化69】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、２‐（メチルアミノ）エタノールを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１８７ｍｇ／収率：８１％）。

【0183】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ），３．８５（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．４８（５Ｈ，ｍ），２．０６（５Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0184】

＜実施例２２＞Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化70】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、３‐アミノ‐２，２‐ジメチルプロパン‐１‐オールを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１９５ｍｇ／収率：８９％）。

【0185】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＭｅＯＤ）：７．６５（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｄ），３．８７（２Ｈ，ｄ），３．１５（６Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），２．４６（５Ｈ，ｍ），２．０４（５Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，ｄ），０．８９（６Ｈ，ｓ）。

【0186】

＜実施例２３＞Ｎ‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化71】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１７５ｍｇ／収率：７９％）。

【0187】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＭｅＯＤ）：７．２７（３Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｄ），３．８７（６Ｈ，ｄ），３．１８（３Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），２．４６（５Ｈ，ｍ），２．０４（５Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，ｄ）。

【0188】

＜実施例２４＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化72】

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４‐（６‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐３‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸３００ｍｇをＤＭＦ２５ｍｌに溶解して攪拌した。ＥＤＣＩ２１０ｍｇ、ＨＯＢｔ１６５ｍｇを順に滴加した後、１０分間さらに攪拌した。（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノール１２０ｍｇを滴加した後、常温で５時間攪拌した。反応終了後、蒸留水５０ｍｌを０℃で徐々に加え、生成される固体をろ過して乾燥し、所望の白色の固体化合物を得た（取得量：２３５ｍｇ／収率：８４％）。

【0189】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｄ）４．１６（５Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｍ），２．５０（５Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９８（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ）。

【0190】

＜実施例２５＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化73】

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（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例２４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１４０ｍｇ／収率：６２％）。

【0191】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｄ）４．１６（５Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｍ），２．５０（５Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９８（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ）。

【0192】

＜実施例２６＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化74】

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（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例２４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１５５ｍｇ／収率：６７％）。

【0193】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．０５（２Ｈ，ｓ），４．１６（４Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），２．５１（６Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９８（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ）。

【0194】

＜実施例２７＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化75】

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（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例２４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１５０ｍｇ／収率：６５％）。

【0195】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．０５（２Ｈ，ｓ），４．１６（４Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），２．５１（６Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９８（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ）。

【0196】

＜実施例２８＞Ｎ‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化76】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｒ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１００ｍｇ／収率：４３％）。

【0197】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．５３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０４（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ），１．２１（３Ｈ，ｄ）。

【0198】

＜実施例２９＞Ｎ‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化77】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１４３ｍｇ／収率：６２％）。

【0199】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．５３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０４（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ），１．２１（３Ｈ，ｄ）。

【0200】

＜実施例３０＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化78】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１８０ｍｇ／収率：７９％）。

【0201】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），６．０４（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ），３．９６（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ），２．５３（８Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，ｍ）。

【0202】

＜実施例３１＞Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化79】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、２‐アミノエタノールを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：２２０ｍｇ／収率：９４％）。

【0203】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０７（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．４６（４Ｈ，ｍ），２．０６（５Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ）。

【0204】

＜実施例３２＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化80】

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（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例２４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１７６ｍｇ／収率：８０％）。

【0205】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄ），６．０６（２Ｈ，ｍ），５．３２（５Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５０（５Ｈ，ｍ），１．９８（５Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｍ），１．２７（２Ｈ，ｍ）。

【0206】

＜実施例３３＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化81】

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（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例２４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：２００ｍｇ／収率：８７％）。

【0207】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄ），６．０６（２Ｈ，ｍ），５．３２（５Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５０（５Ｈ，ｍ），１．９８（５Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｍ），１．２７（２Ｈ，ｍ）。

【0208】

＜実施例３４＞Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化82】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、２‐（メチルアミノ）エタノールを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１９０ｍｇ／収率：８２％）。

【0209】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３４（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０７（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．５０（４Ｈ，ｍ），２．０３（５Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｍ）。

【0210】

＜実施例３５＞Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化83】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、２‐（エチルアミノ）エタノールを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１８４ｍｇ／収率：８０％）。

【0211】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３４（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），６．０８（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．５９（５Ｈ，ｍ），１．９８（５Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｍ）。

【0212】

＜実施例３６＞Ｎ‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化84】

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４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸３００ｍｇをＤＭＦ２５ｍｌに溶解して攪拌した。ＥＤＣＩ２１０ｍｇ、ＨＯＢｔ１６５ｍｇを順に滴加した後、１０分間さらに攪拌した。（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノール１２０ｍｇを滴加した後、常温で５時間攪拌した。反応終了後、蒸留水５０ｍｌを０℃で徐々に加え、生成される固体をろ過して乾燥し、所望の白色の固体化合物を得た（取得量：２８０ｍｇ／収率：８２％）。

【0213】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２５（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），６．５７（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ），４．１３（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．５３（５Ｈ，ｍ），２．０３（５Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ），１．２０（３Ｈ，ｄ）。

【0214】

＜実施例３７＞Ｎ‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化85】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例３６＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１６０ｍｇ／収率：７０％）。

【0215】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２５（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），６．５７（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ），４．１３（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．５３（５Ｈ，ｍ），２．０３（５Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ），１．２０（３Ｈ，ｄ）。

【0216】

＜実施例３８＞Ｎ‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化86】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例３６＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１８０ｍｇ／収率：８１％）。

【0217】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），６．５４（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ），３．９６（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．５１（５Ｈ，ｍ），２．０３（５Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ），１．２１（３Ｈ，ｄ）。

【0218】

＜実施例３９＞Ｎ‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化87】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例３６＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１８５ｍｇ／収率：７６％）。

【0219】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），６．５４（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ），３．９６（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．５１（５Ｈ，ｍ），２．０３（５Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ），１．２１（３Ｈ，ｄ）。

【0220】

＜実施例４０＞Ｎ‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化88】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例３６＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１６０ｍｇ／収率：７１％）。

【0221】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），６．５２（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｄ），３．８１（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．５１（５Ｈ，ｍ），２．０９（５Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0222】

＜実施例４１＞Ｎ‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化89】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例３６＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１７６ｍｇ／収率：７７％）。

【0223】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），６．５２（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｄ），３．８１（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．５１（５Ｈ，ｍ），２．０９（５Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0224】

＜実施例４２＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化90】

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（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する以外は、前記＜実施例２４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１４５ｍｇ／収率：６５％）。

【0225】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｄ），４．１６（４Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，ｍ），２．７５（７Ｈ，ｍ），１．９８（８Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｍ），１．２９（２Ｈ，ｍ）。

【0226】

＜実施例４３＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化91】

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（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐（＋）‐３‐ピロリジノールを使用する以外は、前記＜実施例２４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１６２ｍｇ／収率：７０％）。

【0227】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｄ），４．１６（４Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，ｍ），２．７５（７Ｈ，ｍ），１．９８（８Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｍ），１．２９（２Ｈ，ｍ）。

【0228】

＜実施例４４＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化92】

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４‐（４‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）‐３‐フルオロフェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸３００ｍｇをＤＭＦ２５ｍｌに溶解して攪拌した。ＥＤＣＩ２１０ｍｇ、ＨＯＢｔ１６５ｍｇを順に滴加した後、１０分間さらに攪拌した。（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノール１００ｍｇを滴加した後、常温で１２時間攪拌した。反応終了後、蒸留水５０ｍｌを０℃で徐々に加え、生成される固体をろ過して乾燥し、所望の白色の固体化合物を得た（取得量：１９５ｍｇ／収率：５８％）。

【0229】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．２８（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｔ），６．１０（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｄ），４．１６（４Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ），３．６９（４Ｈ，ｍ），２．７５（７Ｈ，ｍ），１．９８（８Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ）。

【0230】

＜実施例４５＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化93】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、（Ｒ）‐（＋）‐３‐ピロリジノールを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１２０ｍｇ／収率：５２％）。

【0231】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．２８（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｔ），６．１０（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｄ），４．１６（４Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ），３．６９（４Ｈ，ｍ），２．７５（７Ｈ，ｍ），１．９８（８Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ）。

【0232】

＜実施例４６＞Ｎ‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化94】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例３６＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１８５ｍｇ／収率：５２％）。

【0233】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），６．４８（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ），４．０３（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ），３．８１（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．４９（５Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ）。

【0234】

＜実施例４７＞Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、３‐アミノ‐２，２‐ジメチルプロパン‐１‐オールを使用する以外は、前記＜実施例３６＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１５０ｍｇ／収率：６５％）。

【0235】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２５（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｄ），３．１５（６Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｍ），０．９０（６Ｈ，ｓ）。

【0236】

＜実施例４８＞（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化96】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｒ）‐（＋）‐３‐ピロリジノールを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１７５ｍｇ／収率：７７％）。

【0237】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６８（４Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．５２（６Ｈ，ｍ），１．９９（７Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｄ）。

【0238】

＜実施例４９＞（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化97】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１２０ｍｇ／収率：５２％）。

【0239】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６８（４Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．５２（６Ｈ，ｍ），１．９９（７Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｄ）。

【0240】

＜実施例５０＞Ｎ‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、２，２‐ジフルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１７０ｍｇ／収率：７４％）。

【0241】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２２（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｓ），５．９１（１．５Ｈ，ｍ），５．８８（０．５Ｈ，ｔ），４．８０（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．７２（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ），２．５６（８Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ）。

【0242】

＜実施例５１＞Ｎ‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、２，２‐ジフルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１７５ｍｇ／収率：７６％）。

【0243】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｍ），５．８８（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．５０（５Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ）。

【0244】

＜実施例５２＞（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピロリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、ピロリジンを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：２００ｍｇ／収率：８７％）。

【0245】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３４（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．５３（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．３４（５Ｈ，ｍ），１．９８（９Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｄ）。

【0246】

＜実施例５３＞（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジンを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１７５ｍｇ／収率：７６％）。

【0247】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３４（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），５．３６（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｄ），３．７５（６Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５０（７Ｈ，ｍ），２．００（５Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ）。

【0248】

＜実施例５４＞（（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジンを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１７５ｍｇ／収率：７７％）。

【0249】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３４（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），５．３６（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｄ），３．７５（６Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５０（７Ｈ，ｍ），２．００（５Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ）。

【0250】

＜実施例５５＞（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、１‐エチルピペラジンを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：２００ｍｇ／収率：８７％）。

【0251】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ），３．７６（６Ｈ，ｍ），２．５０（１３Ｈ，ｍ），１．９９（６Ｈ，ｍ），１．２７（８Ｈ，ｍ）。

【0252】

＜実施例５６＞（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピペリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化104】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、ピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１７０ｍｇ／収率：７４％）。

【0253】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３４（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），１．９８（５Ｈ，ｍ），１．６７（６Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ）。

【0254】

＜実施例５７＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化105】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジンを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１７５ｍｇ／収率：７６％）。

【0255】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｔ），６．１０（１Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｍ），２．３９（５Ｈ，ｍ），２．０２（６Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｍ），１．２７（２Ｈ，ｍ）。

【0256】

＜実施例５８＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化106】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジンを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１９５ｍｇ／収率：８５％）。

【0257】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｔ），６．１０（１Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｍ），２．３９（５Ｈ，ｍ），２．０２（６Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｍ），１．２７（２Ｈ，ｍ）。

【0258】

＜実施例５９＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化107】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：２００ｍｇ／収率：８７％）。

【0259】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１４（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｍ），４．１６（３Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ），２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．４１（６Ｈ，ｍ），２．０２（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｍ），１．２６（５Ｈ，ｍ）。

【0260】

＜実施例６０＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化108】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１７４ｍｇ／収率：７５％）。

【0261】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１４（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｍ），４．１６（３Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ），２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．４１（６Ｈ，ｍ），２．０２（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｍ），１．２６（５Ｈ，ｍ）。

【0262】

＜実施例６１＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化109】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、（Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１２０ｍｇ／収率：５３％）。

【0263】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１４（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔ），６．０７（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．４９（６Ｈ，ｍ），２．０２（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｍ），１．２７（５Ｈ，ｍ）。

【0264】

＜実施例６２＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化110】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、（Ｒ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１３８ｍｇ／収率：６０％）。

【0265】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１４（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔ），６．０７（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．４９（６Ｈ，ｍ），２．０２（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｍ），１．２７（５Ｈ，ｍ）。

【0266】

＜実施例６３＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化111】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、（Ｓ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１８５ｍｇ／収率：８０％）。

【0267】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１８（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｔ），６．１１（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｍ），３．６１（４Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．１６（５Ｈ，ｍ），２．０３（６Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｍ），１．３１（２Ｈ，ｍ）。

【0268】

＜実施例６４＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化112】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１７７ｍｇ／収率：７７％）。

【0269】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１８（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｔ），６．１１（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｍ），３．６１（４Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．１６（５Ｈ，ｍ），２．０３（６Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｍ），１．３１（２Ｈ，ｍ）。

【0270】

＜実施例６５＞アゼチジン‐１‐イル（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化113】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、アゼチジンを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：９０ｍｇ／収率：４０％）。

【0271】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３４（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｍ），４．２４（４Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．５０（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｍ），１．９７（５Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｍ）。

【0272】

＜実施例６６＞（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（モルホリノ）メタノンの製造

【化114】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、モルホリンを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１９０ｍｇ／収率：８３％）。

【0273】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．７２（８Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），１．９８（５Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0274】

＜実施例６７＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化115】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１１５ｍｇ／収率：５３％）。

【0275】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１０（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔ），６．４１（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９１（７Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｍ），２．４５（６Ｈ，ｍ），２．０２（４Ｈ，ｍ），１．３２（９Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｍ）。

【0276】

＜実施例６８＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化116】

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（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例２４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１４２ｍｇ／収率：６３％）。

【0277】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｓ），４．１６（４Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９０（４Ｈ，ｍ），２．７６（４Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｍ）。

【0278】

＜実施例６９＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化117】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、モルホリンを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１９２ｍｇ／収率：８３％）。

【0279】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１４（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔ），６．０９（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ），３．６９（６Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｍ），２．４８（４Ｈ，ｍ），１．９１（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２８（２Ｈ，ｍ）。

【0280】

＜実施例７０＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（モルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化118】

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（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、モルホリンを使用する以外は、前記＜実施例２４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：２１０ｍｇ／収率：９１％）。

【0281】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．１５（４Ｈ，ｍ），３．７１（６Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｄ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２７（２Ｈ，ｍ）。

【0282】

＜実施例７１＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（チオモルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化119】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、チオモルホリンを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：２１０ｍｇ／収率：８７％）。

【0283】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１４（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔ），６．０７（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），３．８８（５Ｈ，ｄ），２．７９（２Ｈ，ｍ），２．６６（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．９１（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２６（２Ｈ，ｍ）。

【0284】

＜実施例７２＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（チオモルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化120】

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（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、チオモルホリンを使用する以外は、前記＜実施例２４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１８０ｍｇ／収率：７９％）。

【0285】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．１６（４Ｈ，ｍ），３．８５（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６７（４Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｄ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２７（２Ｈ，ｍ）。

【0286】

＜実施例７３＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（チオモルホリン‐１，１‐ジオキシド‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化121】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（チオモルホリン‐４‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート１２０ｍｇをＴＨＦ／水（５０ｍｌ／２５ｍｌ）に溶解して攪拌した。オキソン（Ｏｘｏｎｅ）３６０ｍｇを滴加した後、３０分間攪拌した。反応終了後、エチルアセテート１５０ｍｌで抽出してから塩水１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物を製造した（取得量：１００ｍｇ／収率：７２％）。

【0287】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１４（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｔ），６．０７（１Ｈ，ｍ），４．１９（６Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｄ），３．０９（４Ｈ，ｄ），２．７７（３Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２７（２Ｈ，ｍ）。

【0288】

＜実施例７４＞（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（チオモルホリノ）メタノンの製造

【化122】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、チオモルホリンを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１６５ｍｇ／収率：６３％）。

【0289】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｍ），３．９７（６Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６６（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．０３（５Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0290】

＜実施例７５＞Ｎ‐（２‐フルオロエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化123】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、２‐フルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１７４ｍｇ／収率：７５％）。

【0291】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），６．０４（２Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．２１（８Ｈ，ｍ），２．０１（５Ｈ，ｍ），１．４５（１Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｍ）。

【0292】

＜実施例７６＞ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロピルカルバメートの製造

【化124】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（メチルアミノ）プロピルカルバメートを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１６０ｍｇ／収率：５３％）。

【0293】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３４（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．１１（５Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），２．０１（５Ｈ，ｍ），１．４８（１１Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0294】

＜実施例７７＞Ｎ‐（３‐アミノプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化125】

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ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロピルカルバメート１００ｍｇをＤＣＭ２５ｍｌに溶解して攪拌した。ジオキサン２ｍｌに溶解された４Ｎ‐ＨＣｌを滴加した後、常温で３時間攪拌した。反応終了後に生成される固体をろ過した後、ＤＣＭ５０ｍｌで洗浄してから乾燥して所望の白色の固体化合物を得た（取得量：３０ｍｇ／収率：３４％）。

【0295】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＤＭＳＯ）：７．３４（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．１１（５Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），２．０１（５Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0296】

＜実施例７８＞４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化126】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、２，２，２‐トリフルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１９５ｍｇ／収率：８５％）。

【0297】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ），３．９９（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．４８（５Ｈ，ｍ），２．０１（５Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｄ）。

【0298】

＜実施例７９＞（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化127】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、Ｎ‐エチルピペラジンを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１５０ｍｇ／収率：６５％）。

【0299】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５０（９Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），１．９８（５Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ），１．１１（３Ｈ，ｔ）。

【0300】

＜実施例８０＞Ｎ‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化128】

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４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸２５０ｍｇをＤＭＦ２５ｍｌに溶解して攪拌した。ＥＤＣＩ２００ｍｇ、ＨＯＢｔ１５０ｍｇを順に滴加した後、１０分間さらに攪拌した。２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオール１００ｍｇを滴加した後、常温で１２時間攪拌した。反応終了後、蒸留水５０ｍｌを０℃で徐々に加え、生成される固体をろ過して乾燥し、所望の白色の固体化合物を得た（取得量：２１０ｍｇ／収率：７１％）。

【0301】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１４（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｔ），６．３７（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｄ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｍ），３．８１（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），２．５０（５Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｄ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ）。

【0302】

＜実施例８１＞４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化129】

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２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、２‐（メチルアミノ）エタノールを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１６８ｍｇ／収率：７３％）。

【0303】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｄ），３．９４（２Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｍ），２．２５‐２．６１（４Ｈ，ｍ），１．８５‐２．１９（５Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ）。

【0304】

＜実施例８２＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２‐フルオロ‐４‐（４‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化130】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、３‐アミノ‐２，２‐ジメチルプロパン‐１‐オールを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１５０ｍｇ／収率：６５％）。

【0305】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．４５‐２．６１（５Ｈ，ｍ），１．８５‐２．１９（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３４（２Ｈ，ｍ），０．８９（６Ｈ，ｄ）。

【0306】

＜実施例８３＞４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：９５ｍｇ／収率：４８％）。

【0307】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｄ），４．２５（２Ｈ，ｄ），４．１６（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（５Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｄ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｄ），１．２１（３Ｈ，ｄ）。

【0308】

＜実施例８４＞４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１２０ｍｇ／収率：５３％）。

【0309】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｄ），４．２５（２Ｈ，ｄ），４．１６（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（５Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｄ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｄ），１．２１（３Ｈ，ｄ）。

【0310】

＜実施例８５＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２，２‐ジフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化133】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、２，２‐ジフルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１５０ｍｇ／収率：６５％）。

【0311】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｄ），３．６９（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（５Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｍ）。

【0312】

＜実施例８６＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化134】

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（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、２，２，２‐トリフルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例２４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１１０ｍｇ／収率：４８％）。

【0313】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｍ），４．１６（４Ｈ，ｄ），３．９９（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（５Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｄ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３３（２Ｈ，ｍ）。

【0314】

＜実施例８７＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（２，２‐ジフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化135】

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（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、２，２‐ジフルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例２４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１５０ｍｇ／収率：６５％）。

【0315】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｍ），４．１６（４Ｈ，ｄ），３．７０（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（５Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｄ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｍ）。

【0316】

＜実施例８８＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（２‐フルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化136】

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（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、２‐フルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例２４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１２０ｍｇ／収率：５２％）。

【0317】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｍ），４．１６（４Ｈ，ｄ），３．６７（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（５Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｄ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｍ）。

【0318】

＜実施例８９＞（４‐シクロプロピルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化137】

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（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する代りに、シクロプロピルピペラジンを使用する以外は、前記＜実施例１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：２１０ｍｇ／収率：８７％）。

【0319】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（８Ｈ，ｍ），１．９１‐２．１４（６Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ），１．１５（１Ｈ，ｍ），０．４８（４Ｈ，ｍ）。

【0320】

＜実施例９０＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化138】

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（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジンを使用する以外は、前記＜実施例２４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１６５ｍｇ／収率：７２％）。

【0321】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．０８（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｍ），４．１６（４Ｈ，ｍ），３．５３‐４．０１（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（５Ｈ，ｍ），１．８０‐２．１６（６Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｍ）。

【0322】

＜実施例９１＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐（４‐（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）ピリジン‐２‐イルオキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジンを使用する以外は、前記＜実施例２４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１２０ｍｇ／収率：５３％）。

【0323】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．０８（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｍ），４．１６（４Ｈ，ｍ），３．５３‐４．０１（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（５Ｈ，ｍ），１．８０‐２．１６（６Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｍ）。

【0324】

＜実施例９２＞４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化140】

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２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、２，２，２‐トリフルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１４０ｍｇ／収率：６２％）。

【0325】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄ），５．８０（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（５Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0326】

＜実施例９３＞Ｎ‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、２，２‐ジフルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１１０ｍｇ／収率：４９％）。

【0327】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄ），５．８９（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（５Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0328】

＜実施例９４＞４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐フルオロエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、フルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１２０ｍｇ／収率：５３％）。

【0329】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄ），５．９４（１Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（５Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0330】

＜実施例９５＞（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジンを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１８５ｍｇ／収率：７８％）。

【0331】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．９５（２Ｈ，ｄ），３．７５（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（５Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0332】

＜実施例９６＞（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジンを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１５０ｍｇ／収率：６４％）。

【0333】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．９５（２Ｈ，ｄ），３．７５（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（５Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0334】

＜実施例９７＞（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（モルホリノ）メタノンの製造

【化145】

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２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、モルホリンを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１９０ｍｇ／収率：８３％）。

【0335】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ），３．９１（２Ｈ，ｄ），３．７２（６Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（３Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0336】

＜実施例９８＞（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（チオモルホリノ）メタノンの製造

【化146】

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２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、チオモルホリンを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：２００ｍｇ／収率：７８％）。

【0337】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ），３．９１（６Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．６５（４Ｈ，ｍ），２．３５‐２．６１（５Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0338】

＜実施例９９＞Ｎ‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化147】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、２，２‐ジフルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例３６＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：１６５ｍｇ／収率：７１％）。

【0339】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２５（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｄ），３．８９（２Ｈ，ｄ），３．７１（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．５１（４Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0340】

＜実施例１００＞（４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（モルホリノ）メタノンの製造

【化148】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、モルホリンを使用する以外は、前記＜実施例３６＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量：２００ｍｇ／収率：８７％）。

【0341】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２５（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｄ），３．７２（６Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0342】

＜実施例１０１＞（（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化149】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐３‐フルオロピロリジンを使用する以外は、前記＜実施例３６＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２１０ｍｇ／収率８６％）。

【0343】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２５（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ），３．５５‐３．９９（６Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．２５‐２．８３（６Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（６Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0344】

＜実施例１０２＞（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（５‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）ピリジン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジンを使用する以外は、前記＜実施例３６＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２２０ｍｇ／収率８１％）。

【0345】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２５（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ），３．５５‐３．９９（６Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．２５‐２．８３（６Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（６Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0346】

＜実施例１０３＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化151】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、２，２，２‐トリフルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１９０ｍｇ／収率７７％）。

【0347】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｄ），３．９９（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ），２．９６（２Ｈ，ｍ），２．５１（７Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0348】

＜実施例１０４＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐フルオロエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化152】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、フルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７２％）。

【0349】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６３（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），２．５１（７Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0350】

＜実施例１０５＞（２Ｓ）‐１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボキサミドの製造

【化153】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐ピロリジン‐２‐カルボキサミドを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６０ｍｇ／収率８１％）。

【0351】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２１（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｄ），４．６７（１Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．２７‐２．６２（７Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（１０Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0352】

＜実施例１０６＞（２Ｓ）‐１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボニトリルの製造

【化154】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐ピロリジン‐２‐カルボニトリルヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２２０ｍｇ／収率８３％）。

【0353】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２３（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７９（３Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｍ），２．４‐２．７１（７Ｈ，ｍ），１．８３‐２．３８（１０Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0354】

＜実施例１０７＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｓ）‐２‐カルバモイルピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化155】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、（Ｓ）‐ピロリジン‐２‐カルボキサミドを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２１０ｍｇ／収率８２％）。

【0355】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ），４．１７（２Ｈ，ｄ），３．８８（２Ｈ，ｄ），３．６２（２Ｈ，ｍ），２．２９‐２．８２（５Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（８Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．２９（２Ｈ，ｍ）。

【0356】

＜実施例１０８＞（２Ｓ）‐１‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボキサミドの製造

【化156】

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２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｓ）‐ピロリジン‐２‐カルボキサミドを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７９％）。

【0357】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．９２（２Ｈ，ｄ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．２９‐２．８２（６Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（７Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0358】

＜実施例１０９＞（メチル２‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）アセテートの製造

【化157】

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２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、メチル２‐アミノアセテートを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量８５０ｍｇ／収率８３％）。

【0359】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ），４．１１（２Ｈ，ｄ），３．９１（２Ｈ，ｄ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．４９（５Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0360】

＜実施例１１０＞エチル３‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロパノエートの製造

【化158】

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２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、エチル３‐アミノプロパノエートを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量９４０ｍｇ／収率８６％）。

【0361】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｓ），４．２１（４Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．４９（５Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ），１．２９（３Ｈ，ｍ）。

【0362】

＜実施例１１１＞３‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロパン酸の製造

【化159】

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窒素下で、５００ｍｌのフラスコにエチル３‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロパノエート２０００ｍｇをＴＨＦ／水／エタノール（１００ｍｌ／５０ｍｌ／１０ｍｌ）に溶解して攪拌した。水酸化リチウム一水和物１．４ｇを滴加した後、常温で１８時間反応させた。反応終了後、濃縮されたＨＣｌを使用してｐＨを１〜２に調節した。生成された固体をろ過した後、乾燥して所望の表題化合物を製造した（取得量６６０ｍｇ／収率８８％）。

【0363】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．４９（５Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0364】

＜実施例１１２＞４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐モルホリノ‐２‐オキソエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化160】

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窒素下で、１００ｍｌのフラスコに２‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）酢酸２５０ｍｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解して攪拌した。ＥＤＣＩ１４０ｍｇ、ＨＯＢｔ１１０ｍｇを順に滴加した後、１０分間さらに攪拌した。モルホリン０．１ｍｌを滴加した後、常温で５時間攪拌した。反応終了後、蒸留水５０ｍｌを０℃で徐々に加え、生成される固体をろ過して乾燥し、所望の白色の固体化合物を得た（取得量１６０ｍｇ／収率７２％）。

【0365】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｄ），３．９１（２Ｈ，ｄ），３．７１（６Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．４９（５Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0366】

＜実施例１１３＞４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３‐モルホリノ‐３‐オキソプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化161】

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２‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）酢酸を使用する代わりに、３‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロパン酸を使用する以外は、前記＜実施例１１２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１５５ｍｇ／収率７４％）。

【0367】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．９１（２Ｈ，ｄ），３．７１（６Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｍ），２．４９（５Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0368】

＜実施例１１４＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｓ）‐２‐シアノピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐２‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化162】

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（Ｓ）‐（‐）‐３‐ピロリジノールを使用する代りに、（Ｓ）‐ピロリジン‐２‐カルボニトリルヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例４４＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７６％）。

【0369】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ），４．１７（２Ｈ，ｄ），３．８８（２Ｈ，ｄ），３．６２（２Ｈ，ｍ），２．２９‐２．８２（５Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（８Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．２９（２Ｈ，ｍ）。

【0370】

＜実施例１１５＞（２Ｓ）‐１‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボニトリルの製造

【化163】

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２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｓ）‐ピロリジン‐２‐カルボニトリルヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１９０ｍｇ／収率８２％）。

【0371】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．９２（２Ｈ，ｄ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．２９‐２．８２（６Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（７Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0372】

＜実施例１１６＞（２Ｒ）‐１‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボキサミドの製造

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｒ）‐ピロリジン‐２‐カルボキサミドを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２１０ｍｇ／収率７９％）。

【0373】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．９２（２Ｈ，ｄ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．２９‐２．８２（６Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（７Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0374】

＜実施例１１７＞（２Ｒ）‐１‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボニトリルの製造

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、（Ｒ）‐ピロリジン‐２‐カルボニトリルヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６５ｍｇ／収率７３％）。

【0375】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．９２（２Ｈ，ｄ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．２９‐２．８２（６Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（７Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0376】

＜実施例１１８＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化166】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐ピロリジン‐２‐イルメタノールを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２４０ｍｇ／収率８６％）。

【0377】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｄ），４．３０（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６２（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．２５‐２．７８（７Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（９Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．３１（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ）。

【0378】

＜実施例１１９＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐ピロリジン‐２‐イルメタノールを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２２０ｍｇ／収率８３％）。

【0379】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｄ），４．３０（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６２（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．２５‐２．７８（７Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（９Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．３１（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ）。

【0380】

＜実施例１２０＞４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化168】

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２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する代りに、２‐アミノエタノールを使用する以外は、前記＜実施例８０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７６％）。

【0381】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．０５（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｄ），３．９１（２Ｈ，ｄ），３．７９（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．３５‐２．５９（６Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（５Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0382】

＜実施例１２１＞（２Ｒ）‐１‐（２‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）アセチル）ピロリジン‐２‐カルボキサミドの製造

【化169】

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モルホリンを使用する代りに、（Ｒ）‐ピロリジン‐２‐カルボキサミドを使用する以外は、前記＜実施例１１２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６０ｍｇ／収率７４％）。

【0383】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｍ），６．０７（２Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｄ），４．２２（２Ｈ，ｄ），４．１１（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．３５‐２．５９（６Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（８Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0384】

＜実施例１２２＞Ｎ‐（２‐（（Ｒ）‐２‐シアノピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル）‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化170】

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モルホリンを使用する代りに、（Ｒ）‐ピロリジン‐２‐カルボニトリルヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１１２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１９０ｍｇ／収率７７％）。

【0385】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１１（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｍ），６．０７（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ），４．２２（２Ｈ，ｄ），４．１１（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．３５‐２．５９（６Ｈ，ｍ），１．８３‐２．２１（８Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0386】

＜実施例１２３＞（４‐シクロプロピルピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化171】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、シクロプロピルピペラジンを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２０５ｍｇ／収率７９％）。

【0387】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．５５（９Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０１（５Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｍ），０．４９（４Ｈ，ｍ）。

【0388】

＜実施例１２４＞（４‐（シクロプロピルメチル）ピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化172】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、１‐（シクロプロピルメチル）ピペラジンを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８５ｍｇ／収率７７％）。

【0389】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．５５（９Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｍ），２．０１（５Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｍ），０．８９（１Ｈ，ｍ），０．５５（２Ｈ，ｍ），０．１４（２Ｈ，ｍ）。

【0390】

＜実施例１２５＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化173】

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４‐（４‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）‐２‐フルオロフェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸３００ｍｇをＤＭＦ２５ｍｌに溶解して攪拌した。ＥＤＣＩ２１０ｍｇ、ＨＯＢｔ１６５ｍｇを順に滴加した後、１０分間さらに攪拌した。（Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノール１２０ｍｇを滴加した後、常温で５時間攪拌した。反応終了後、蒸留水５０ｍｌを０℃で徐々に加え、生成される固体をろ過して乾燥し、所望の白色の固体化合物を得た（取得量２３０ｍｇ／収率８２％）。

【0391】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１３（１Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｄ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｓ），２．４８（５Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２８（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ）。

【0392】

＜実施例１２６＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化174】

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（Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例１２５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２１０ｍｇ／収率８０％）。

【0393】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１３（１Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｄ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｓ），２．４８（５Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２８（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ）。

【0394】

＜実施例１２７＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化175】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７０ｍｇ／収率７７％）。

【0395】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｄ），４．７９（２Ｈ，ｄ），４．１５（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｓ），２．４９（７Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．２８（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ）。

【0396】

＜実施例１２８＞Ｎ‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化176】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７４％）。

【0397】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＤＭＳＯ‐_ｄ６）：８．２３（２Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｔ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８８（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄ），４．６８（２Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，ｔ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．２１（７Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｄ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．１８（５Ｈ，ｍ）。

【0398】

＜実施例１２９＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｒ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化177】

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（Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例１２５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率８０％）。

【0399】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（１Ｈ，ｔ），６．６４（２Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ），３．５９（１Ｈ，ｄ），３．４５（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．４８（５Ｈ，ｍ），１．９４（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２６（５Ｈ，ｍ）。

【0400】

＜実施例１３０＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化178】

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（Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例１２５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７０ｍｇ／収率７４％）。

【0401】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（１Ｈ，ｔ），６．６２（２Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ），３．６９（１Ｈ，ｄ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．４９（５Ｈ，ｍ），１．９８（５Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．２６（５Ｈ，ｍ）。

【0402】

＜実施例１３１＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｒ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化179】

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（Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する代りに、（Ｒ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例１２５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２０５ｍｇ／収率８１％）。

【0403】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１３（１Ｈ，ｔ），６．６３（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｍ），３．６１（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．４５（５Ｈ，ｍ），１．８２（７Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｍ），１．２５（２Ｈ，ｍ）。

【0404】

＜実施例１３２＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化180】

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（Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐３‐アミノ‐１，２‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例１２５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６５ｍｇ／収率７４％）。

【0405】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１３（１Ｈ，ｔ），６．６３（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｍ），３．６１（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．４５（５Ｈ，ｍ），１．８２（７Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｍ），１．２５（２Ｈ，ｍ）。

【0406】

＜実施例１３３＞（２Ｓ）‐１‐（２‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）アセチル）ピロリジン‐２‐カルボキサミドの製造

【化181】

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モルホリンを使用する代りに、（Ｓ）‐ピロリジン‐２‐カルボキサミドを使用する以外は、前記＜実施例１１２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６０ｍｇ／収率７１％）。

【0407】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（１Ｈ，ｔ），６．９２（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｄ），４．１１（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．４８（６Ｈ，ｍ），２．１４（４Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0408】

＜実施例１３４＞（２Ｓ）‐１‐（３‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロパノイル）ピロリジン‐２‐カルボキサミドの製造

【化182】

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３‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロパン酸と（Ｓ）‐ピロリジン‐２‐カルボキサミドを使用して、前記＜実施例１１２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２１０ｍｇ／収率８０％）。

【0409】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（１Ｈ，ｔ），６．９２（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｄ），４．１１（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｍ），２．４８（６Ｈ，ｍ），２．１４（４Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0410】

＜実施例１３５＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化183】

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（Ｒ）‐２‐アミノプロパン‐１‐オールを使用する代りに、（Ｓ）‐（＋）‐３‐ピロリジノールを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２２０ｍｇ／収率８１％）。

【0411】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ），４．５５（１Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６５（４Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ），２．４８（７Ｈ，ｍ），２．００（７Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｍ）。

【0412】

＜実施例１３６＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化184】

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（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノールを使用する代りに、（Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する以外は、前記＜実施例８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２１５ｍｇ／収率８２％）。

【0413】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），６．０４（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ），３．９６（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ），２．４６（８Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．２４（６Ｈ，ｍ）。

【0414】

＜実施例１３７＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（シクロプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化185】

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（Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する代りに、シクロプロピルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１２５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７４％）。

【0415】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１４（１Ｈ，ｔ），６．６４（２Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ），２．７８（３Ｈ，ｍ），２．４６（５Ｈ，ｍ），１．８７（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２８（２Ｈ，ｍ），０．７８（２Ｈ，ｍ），０．４８（２Ｈ，ｍ）。

【0416】

＜実施例１３８＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（２‐フルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化186】

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（Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する代りに、２‐フルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１２５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６０ｍｇ／収率７１％）。

【0417】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（１Ｈ，ｔ），６．６４（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ），３．５８（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５４（５Ｈ，ｍ），１．９２（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２８（２Ｈ，ｍ）。

【0418】

＜実施例１３９＞Ｎ‐（２‐（（Ｓ）‐２‐シアノピロリジン‐１‐イル）‐２‐オキソエチル）‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化187】

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モルホリンを使用する代りに、（Ｓ）‐ピロリジン‐２‐カルボニトリルヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１１２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１９０ｍｇ／収率８３％）。

【0419】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（１Ｈ，ｔ），６．９２（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｄ），４．１１（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．４８（６Ｈ，ｍ），２．１４（４Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0420】

＜実施例１４０＞Ｎ‐（３‐（（Ｓ）‐２‐シアノピロリジン‐１‐イル）‐３‐オキソプロピル）‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化188】

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３‐（４‐（３‐フルオロ‐４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミド）プロパン酸と（Ｓ）‐ピロリジン‐２‐カルボニトリルヒドロクロリドを使用して、前記＜実施例１１２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１４５ｍｇ／収率７７％）。

【0421】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（１Ｈ，ｔ），６．９２（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｄ），４．１１（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｍ），２．４８（６Ｈ，ｍ），２．１４（４Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0422】

＜実施例１４１＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２，２‐ジフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）‐３‐フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化189】

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（Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する代りに、２，２‐ジフルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１２５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１９０ｍｇ／収率７３％）。

【0423】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（１Ｈ，ｔ），６．６４（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），５．８９（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ），３．７０（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５４（５Ｈ，ｍ），１．９２（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２８（２Ｈ，ｍ）。

【0424】

＜実施例１４２＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化190】

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（Ｓ）‐１‐アミノ‐２‐プロパノールを使用する代りに、２，２，２‐トリフルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１２５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７５ｍｇ／収率７７％）。

【0425】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．１５（１Ｈ，ｔ），６．６４（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５４（５Ｈ，ｍ），１．９２（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２８（２Ｈ，ｍ）。

【0426】

＜実施例１４３＞（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化191】

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１００ｍＬのフラスコに４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸４００ｍｇをＤＭＦ３０ｍＬに溶解させ、窒素環境下で攪拌した。ＴＥＡ０．４ｍＬ、（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリド２１５ｍｇを順に滴加した後、１０分間さらに攪拌した。ＨＡＴＵ（１‐［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール［４，５‐ｂ］ピリジニウム３‐オキシドヘキサフルオロホスフェート）４００ｍｇを滴加した後、常温で１時間攪拌した。反応終了後、蒸留水５０ｍＬを０℃で徐々に加え、生成される固体をろ過した後、乾燥して表題化合物を白色の固体状に製造した（取得量４５０ｍｇ／収率６９％）。

【0427】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ），３．８６（４Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．６９‐１．８５（１９Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0428】

＜実施例１４４＞（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化192】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、（Ｓ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量４７０ｍｇ／収率７０％）。

【0429】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ），３．８６（４Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．６９‐１．８５（１９Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0430】

＜実施例１４５＞（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンヒドロクロリドの製造

【化193】

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１００ｍＬのフラスコに（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノン１５０ｍｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶解させた後、窒素環境下で攪拌した。ジオキサンに溶解された４Ｎ‐ＨＣｌ０．０８ｍＬを滴加した後、常温で３時間攪拌した。溶媒を除去した後、アセトン３０ｍＬを徐々に滴加した。生成される固体をろ過した後、エチルアセテート１０ｍＬで洗浄し、乾燥して表題化合物を白色の固体状に製造した（取得量２２０ｍｇ／収率８４％）。

【0431】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，Ｄ_２Ｏ）：７．０７（２Ｈ，ｄ），６．５５（２Ｈ，ｄ），５．８１（１Ｈ，ｓ），４．１２‐３．２８（１１Ｈ，ｍ），２．９３‐２．６２（１１Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），２．１２（５Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），１．５２（４Ｈ，ｍ），１．０８（６Ｈ，ｄ），０．９５（２Ｈ，ｓ）。

【0432】

＜実施例１４６＞（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンヒドロクロリドの製造

【化194】

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（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンを使用する代りに、（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンを使用する以外は、前記＜実施例１４５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２１０ｍｇ／収率８３％）。

【0433】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，Ｄ_２Ｏ）：７．０７（２Ｈ，ｄ），６．５５（２Ｈ，ｄ），５．８１（１Ｈ，ｓ），４．１２‐３．２８（１１Ｈ，ｍ），２．９３‐２．６２（１１Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），２．１２（５Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），１．５２（４Ｈ，ｍ），１．０８（６Ｈ，ｄ），０．９５（２Ｈ，ｓ）。

【0434】

＜実施例１４７＞（（Ｒ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化195】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｄ‐プロリノール（Ｄ‐Ｐｒｏｌｉｎｏｌ）を使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２２０ｍｇ／収率７６％）。

【0435】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），４．６５（４Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．７７‐２．２８（５Ｈ，ｍ），２．０１（８Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0436】

＜実施例１４８＞（（Ｓ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化196】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｌ‐プロリノール（Ｌ‐Ｐｒｏｌｉｎｏｌ）を使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７４％）。

【0437】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），４．６５（４Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．７７‐２．２８（５Ｈ，ｍ），２．０１（８Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0438】

＜実施例１４９＞（（Ｒ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化197】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｄ‐β‐プロリノール（Ｄ‐ｂｅｔａ‐Ｐｒｏｌｉｎｏｌ）を使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７５ｍｇ／収率７７％）。

【0439】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．８１‐３．２４（６Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．７７‐２．２８（６Ｈ，ｍ），２．０１（６Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0440】

＜実施例１５０＞（（Ｓ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化198】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｌ‐β‐プロリノール（Ｌ‐ｂｅｔａ‐Ｐｒｏｌｉｎｏｌ）を使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２１０ｍｇ／収率７４％）。

【0441】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．８１‐３．２４（６Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．７７‐２．２８（６Ｈ，ｍ），２．０１（６Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0442】

＜実施例１５１＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリドの製造

【化199】

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（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンを使用する代りに、（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐２‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンを使用する以外は、前記＜実施例１４５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量８５ｍｇ／収率７２％）。

【0443】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．４１（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｄ），４．２９（１Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．７９‐３．２４（６Ｈ，ｍ），２．７５‐１．８９（１７Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0444】

＜実施例１５２＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化200】

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１００ｍＬのフラスコに４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸３００ｍｇをＤＭＦ３０ｍＬに溶解させて窒素環境下で攪拌した。ＴＥＡ０．２ｍＬ、Ｌ‐β‐プロリノール１１０ｍｇを順に滴加した後、１０分間さらに攪拌した。ＨＡＴＵ３００ｍｇを滴加した後、常温で１時間攪拌した。反応終了後、蒸留水５０ｍＬを０℃で徐々に加え、生成される固体をろ過した後乾燥して表題化合物を製造した（取得量２３０ｍｇ／収率７４％）。

【0445】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１８（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．７９‐３．２４（６Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７７‐２．２８（８Ｈ，ｍ），２．１９‐１．６５（１０Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0446】

＜実施例１５３＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化201】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、Ｄ‐β‐プロリノールを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２４０ｍｇ／収率８２％）。

【0447】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１８（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．７９‐３．２４（６Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７７‐２．２８（８Ｈ，ｍ），２．１９‐１．６５（１０Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0448】

＜実施例１５４＞（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化202】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、（Ｓ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量４７０ｍｇ／収率８０％）。

【0449】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１８（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ），３．９３‐３．７１（４Ｈ，ｍ），３．５９‐３．１８（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８６‐２．４１（７Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．２２‐１．７１（８Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0450】

＜実施例１５５＞（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化203】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量４４０ｍｇ／収率７６％）。

【0451】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１８（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ），３．９３‐３．７１（４Ｈ，ｍ），３．５９‐３．１８（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８６‐２．４１（７Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．２２‐１．７１（８Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0452】

＜実施例１５６＞（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンヒドロクロリドの製造

【化204】

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（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンを使用する代りに、（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンを使用する以外は、前記＜実施例１４５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７６％）。

【0453】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，Ｄ_２Ｏ）：８．２８（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｄ），３．９５‐３．３１（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．８６（６Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．５３‐１．８７（１２Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．３１（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｍ）。

【0454】

＜実施例１５７＞（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンヒドロクロリドの製造

【化205】

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（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンを使用する代りに、（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンを使用する以外は、前記＜実施例１４５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７０ｍｇ／収率７１％）。

【0455】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，Ｄ_２Ｏ）：８．２８（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｄ），３．９５‐３．３１（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．８６（６Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．５３‐１．８７（１２Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．３１（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｍ）。

【0456】

＜実施例１５８＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリドの製造

【化206】

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（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンを使用する代りに、（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンを使用する以外は、前記＜実施例１４５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量９５ｍｇ／収率７１％）。

【0457】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．４３（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．７９‐３．２４（６Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７７‐２．２８（８Ｈ，ｍ），２．１９‐１．６５（１０Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0458】

＜実施例１５９＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリドの製造

【化207】

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（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンを使用する代りに、（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｒ）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル）メタノンを使用する以外は、前記＜実施例１４５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量８５ｍｇ／収率７３％）。

【0459】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．４３（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），３．７９‐３．２４（６Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７７‐２．２８（８Ｈ，ｍ），２．１９‐１．６５（１０Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0460】

＜実施例１６０＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化208】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジンを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１９５ｍｇ／収率７６％）。

【0461】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｄ），４．０１‐３．５１（６Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７７‐１．８７（１４Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0462】

＜実施例１６１＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリドの製造

【化209】

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（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンを使用する代りに、（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（（Ｓ）‐３‐フルオロピロリジン‐１‐イル）メタノンを使用する以外は、前記＜実施例１４５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１０５ｍｇ／収率７３％）。

【0463】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．４１（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｄ），４．０１‐３．５１（６Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７７‐１．８７（１４Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0464】

＜実施例１６２＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピロリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化210】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、ピロリジンを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２５０ｍｇ／収率８４％）。

【0465】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．５２（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７１‐２．２８（７Ｈ，ｍ），２．１７‐１．８５（９Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0466】

＜実施例１６３＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピペリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化211】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、ピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２５０ｍｇ／収率８３％）。

【0467】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６７‐３．５２（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６１‐１．８５（１１Ｈ，ｍ），１．７４‐１．５４（６Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0468】

＜実施例１６４＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化212】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、４‐ヒドロキシピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２１５ｍｇ／収率７７％）。

【0469】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．２８（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６１‐２．２８（６Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｍ），１．９８（６Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0470】

＜実施例１６５＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、４‐ピペリジンメタノールを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２２５ｍｇ／収率７５％）。

【0471】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（３Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．６５‐２．２８（７Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０４‐１．７５（７Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0472】

＜実施例１６６＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピロリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリドの製造

【化214】

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（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンを使用する代りに、（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピロリジン‐１‐イル）メタノンを使用する以外は、前記＜実施例１４５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１００ｍｇ／収率７４％）。

【0473】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．４１（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．５２（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７１‐２．２８（７Ｈ，ｍ），２．１７‐１．８５（９Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0474】

＜実施例１６７＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピペリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリドの製造

【化215】

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（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンを使用する代りに、（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（ピペリジン‐１‐イル）メタノンを使用する以外は、前記＜実施例１４５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量８５ｍｇ／収率７１％）。

【0475】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．４１（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６７‐３．５２（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６１‐１．８５（１１Ｈ，ｍ），１．７４‐１．５４（６Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0476】

＜実施例１６８＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリドの製造

【化216】

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（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンを使用する代りに、（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）メタノンを使用する以外は、前記＜実施例１４５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量８５ｍｇ／収率７７％）。

【0477】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．４１（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｄ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．２８（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６１‐２．２８（６Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｍ），１．９８（６Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0478】

＜実施例１６９＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐イル）メタノンヒドロクロリドの製造

【化217】

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（（Ｒ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンを使用する代りに、（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐イル）メタノンを使用する以外は、前記＜実施例１４５＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量９５ｍｇ／収率７６％）。

【0479】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．４１（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ），４．０８（１Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．６５‐２．２８（７Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０４‐１．７５（７Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0480】

＜実施例１７０＞アゼチジン‐１‐イル（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化218】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、アゼチジン（Ａｚｅｔｉｄｉｎｅ）を使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７６％）。

【0481】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（３Ｈ，ｍ），４．１５（４Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．６１‐１．８１（１４Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0482】

＜実施例１７１＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（３‐ヒドロキシアゼチジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化219】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、３‐ヒドロキシアゼチジン（Ａｚｅｔｉｄｉｎｅ）を使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２００ｍｇ／収率８１％）。

【0483】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｍ），４．３５（４Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．７１‐１．８１（１３Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0484】

＜実施例１７２＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化220】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、４‐ヒドロキシエチルピペラジンを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２２０ｍｇ／収率７９％）。

【0485】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６５（６Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．８６‐１．８１（１２Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0486】

＜実施例１７３＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、４‐ピペリジンエタノールを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２３０ｍｇ／収率７７％）。

【0487】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．８６‐１．４１（１７Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0488】

＜実施例１７４＞Ｎ‐エトキシ‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、Ｏ‐エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２３０ｍｇ／収率８１％）。

【0489】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．７１‐１．８１（１２Ｈ，ｍ），１．３５（５Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0490】

＜実施例１７５＞Ｎ‐エチル‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、２‐（エチルアミノ）エタノールを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２０５ｍｇ／収率８２％）。

【0491】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｍ），３．８５（４Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｓ），３．５２（４Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．８１‐１．８１（１２Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（６Ｈ，ｍ）。

【0492】

＜実施例１７６＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、２‐アミノエタノールを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２６０ｍｇ／収率８５％）。

【0493】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（２Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．７８（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．４８（７Ｈ，ｍ），２．２１‐１．８１（５Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0494】

＜実施例１７７＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、３‐アミノ‐２，２‐ジメチルプロパノールを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２６５ｍｇ／収率８５％）。

【0495】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．４９（２Ｈ，ｍ），３．１６（４Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．４８（７Ｈ，ｍ），２．２１‐１．８１（５Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ），０．８９（６Ｈ，ｄ）。

【0496】

＜実施例１７８＞１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミドの製造

【化226】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、イソニペコタミド（Ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔａｍｉｄｅ）を使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２４０ｍｇ／収率７９％）。

【0497】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６５（６Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．８６‐２．１８（９Ｈ，ｍ），２．１５‐１．５９（１３Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0498】

＜実施例１７９＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３‐メトキシプロピル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、３‐エトキシプロピルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２４０ｍｇ／収率７８％）。

【0499】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．４８（６Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．８６‐１．７９（１４Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（６Ｈ，ｍ）。

【0500】

＜実施例１８０＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（フラン‐２‐イルメチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化228】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、フルフリルアミン（Ｆｕｒｆｕｒｙｌａｍｉｎｅ）を使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７６％）。

【0501】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．３１（２Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．５９‐１．８１（１２Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0502】

＜実施例１８１＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ，Ｎ‐ビス（２‐ヒドロキシエチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化229】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、ジエタノールアミンを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８５ｍｇ／収率７７％）。

【0503】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｍ），３．８８（６Ｈ，ｍ），３．６９（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄ），２．９１（３Ｈ，ｍ），２．５９‐１．８３（１１Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ）。

【0504】

＜実施例１８２＞（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化230】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、４‐ヒドロキシピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２３０ｍｇ／収率８０％）。

【0505】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｍ），４．１９（３Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｍ），３．２１（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．６２‐１．８５（１１Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0506】

＜実施例１８３＞（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、４‐ピペリジンメタノールを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２４０ｍｇ／収率８２％）。

【0507】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ），４．０４（１Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．６２‐１．７５（１３Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0508】

＜実施例１８４＞Ｎ‐シクロプロピル‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化232】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、シクロプロピルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２３５ｍｇ／収率８１％）。

【0509】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．４２（５Ｈ，ｍ），１．９８（５Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ），０．８１（２Ｈ，ｍ），０．５１（２Ｈ，ｍ）。

【0510】

＜実施例１８５＞Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化233】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、３‐アミノプロパノールを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２２０ｍｇ／収率７９％）。

【0511】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ）２．８９（１Ｈ，ｍ），２．４８（５Ｈ，ｍ），２．０１（５Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0512】

＜実施例１８６＞（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化234】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、４‐ピペリジンエタノールを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２０５ｍｇ／収率７７％）。

【0513】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｄ），４．２１（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．７４（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．６４‐２．２４（５Ｈ，ｍ），２．１２‐１．６９（８Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ），１．１９（２Ｈ，ｍ）。

【0514】

＜実施例１８７＞（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化235】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、４‐ヒドロキシエチルピペラジンを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７２％）。

【0515】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．７１（６Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８１‐２．２４（１２Ｈ，ｍ），２．１２‐１．８５（５Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0516】

＜実施例１８８＞４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化236】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｏ‐エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７０ｍｇ／収率７１％）。

【0517】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．６２‐２．２８（５Ｈ，ｍ），２．１４‐１．８７（５Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0518】

＜実施例１８９＞Ｎ‐シクロプロピル‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化237】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、シクロプロピルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７６％）。

【0519】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｓ），４．７８（３Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｓ），２．６１‐２．３０（７Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ），０．８１（２Ｈ，ｍ），０．５０（２Ｈ，ｍ）。

【0520】

＜実施例１９０＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２‐ヒドロキシエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化238】

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１００ｍＬのフラスコに４‐（４‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボン酸４００ｍｇをＤＭＦ３０ｍＬに溶解させた後、窒素環境下で攪拌した。ＴＥＡ０．３ｍＬを滴加した後、２‐アミノエタノール９０ｍｇを順に滴加し、１０分間さらに攪拌した。ＨＡＴＵ４００ｍｇを滴加した後、常温で１時間攪拌した。反応終了後、蒸留水５０ｍＬを０℃で徐々に加え、生成される固体をろ過した後、乾燥して表題化合物を白色の固体状に製造した（取得量１９０ｍｇ／収率７７％）。

【0521】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．１４（１Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．７９（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｍ），２．４８（５Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８９（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２９（２Ｈ，ｍ）。

【0522】

＜実施例１９１＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化239】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、３‐アミノ‐２，２‐ジメチルプロパノールを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２３０ｍｇ／収率８４％）。

【0523】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄ），３．１６（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．４８（５Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８９（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２９（２Ｈ，ｍ），０．８９（６Ｈ，ｄ）。

【0524】

＜実施例１９２＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（メトキシメチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化240】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、O‐エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２２０ｍｇ／収率８１％）。

【0525】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．４８（５Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８９（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２９（５Ｈ，ｍ）。

【0526】

＜実施例１９３＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化241】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７６％）。

【0527】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３１（３Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄ），３．８１（１Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．７５‐２．４８（１１Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｄ），２．０５‐１．８２（１１Ｈ，ｍ），１．４７（１１Ｈ，ｓ），１．３１（２Ｈ，ｍ）。

【0528】

＜実施例１９４＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（シクロブチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化242】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、シクロブチルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７０ｍｇ／収率７１％）。

【0529】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｄ），４．４６（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ），２．７５（２Ｈ，ｔ），２．４４‐２．３４（７Ｈ，ｍ），２．１２‐１．７１（９Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２９（２Ｈ，ｍ）。

【0530】

＜実施例１９５＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（シクロペンチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化243】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、シクロペンチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１９５ｍｇ／収率７９％）。

【0531】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｍ），４．３０‐４．１８（３Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．５６‐２．３２（５Ｈ，ｍ），２．１０‐１．５８（１２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．４１‐１．２２（４Ｈ，ｍ）。

【0532】

＜実施例１９６＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐モルホリノピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化244】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、４‐モルホリノピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量８０５ｍｇ／収率７７％）。

【0533】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｍ），４．１６‐４．０２（３Ｈ，ｍ），４．１６‐４．０２（３Ｈ，ｍ），３．８２‐３．７４（６Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．８３‐２．２６（１３Ｈ，ｍ），１．９８‐１．８２（７Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３３（２Ｈ，ｍ）。

【0534】

＜実施例１９７＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化245】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２２０ｍｇ／収率７９％）。

【0535】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），２．９９‐２．８８（３Ｈ，ｍ），２．５４‐２．３３（６Ｈ，ｍ），２．１３‐１．８３（５Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ）。

【0536】

＜実施例１９８＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化246】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、Ｏ‐メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量２４０ｍｇ／収率８３％）。

【0537】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２４（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｍ），３．８４（５Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），２．５７‐１．９３（１３Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｍ）。

【0538】

＜実施例１９９＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（エチル（２‐ヒドロキシエチル）カルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化247】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、２‐（エチルアミノ）エタノールを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７０ｍｇ／収率７２％）。

【0539】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），３．５７‐３．４４（４Ｈ，ｍ），２．８７‐１．７１（１２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３１‐１．１３（５Ｈ，ｍ）。

【0540】

＜実施例２００＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化248】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、４‐ヒドロキシエチルピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量３４３ｍｇ／収率７１％）。

【0541】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｍ），３．８１（４Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｍ），２．６０（４Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），１．９７‐１．４７（２０Ｈ，ｍ），２．３１（４Ｈ，ｍ）。

【0542】

＜実施例２０１＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化249】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、１‐ヒドロキシエチルピペラジンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量３３１ｍｇ／収率６８％）。

【0543】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．８１‐３．５９（８Ｈ，ｍ），２．７８‐２．４９（１４Ｈ，ｍ），１．９８‐１．８４（５Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２８（２Ｈ，ｍ）。

【0544】

＜実施例２０２＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（ピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化250】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、ピロリジンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量３５７ｍｇ／収率７４％）。

【0545】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｍ），３．５４（４Ｈ，ｍ），２．７５‐２．２８（７Ｈ，ｍ），２．００‐１．８１（８Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３１（２Ｈ，ｍ）。

【0546】

＜実施例２０３＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐エチルピペラジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化251】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、１‐エチルピペラジンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量３３０ｍｇ／収率５９％）。

【0547】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．８１‐３．５９（６Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｍ），２．５２‐２．２６（１０Ｈ，ｍ），１．９８‐１．８１（６Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３１（２Ｈ，ｍ），１．１４１（３Ｈ，ｍ）。

【0548】

＜実施例２０４＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化252】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、ピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量３４５ｍｇ／収率６７％）。

【0549】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｍ），３．６２‐３．４９（４Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），１．９８‐１．５８（１１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｍ），１．２８（２Ｈ，ｍ）。

【0550】

＜実施例２０５＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐エトキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化253】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、３‐エトキシプロパン‐１‐アミンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量３３８ｍｇ／収率６４％）。

【0551】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ），３．５７‐３．４０（６Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５２‐２．３６（５Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），１．８５‐１．７７（５Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３１‐１．２１（５Ｈ，ｍ）。

【0552】

＜実施例２０６＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（ビス（２‐ヒドロキシエチル）カルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化254】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、ジエタノールアミンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量３５１ｍｇ／収率７０％）。

【0553】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｍ），３．６３（４Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｓ），２．９０‐２．３０（７Ｈ，ｍ），２．０４‐１．８２（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。

【0554】

＜実施例２０７＞１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミドの製造

【化255】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、イソニペコタミド（Ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔａｍｉｄｅ）を使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１４２ｍｇ／収率５３％）。

【0555】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），４．１６‐３．９８（３Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８９‐２．４０（８Ｈ，ｍ），１．９９‐１．６３（１０Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｍ），１．２９（２Ｈ，ｍ）。

【0556】

＜実施例２０８＞（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化256】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１５９ｍｇ／収率５１％）。

【0557】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．５４（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ）４．６７（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｍ），２．９４‐２．４６（１２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１０‐１．９４（１２Ｈ，ｍ），１．６２‐１．５１（４Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0558】

＜実施例２０９＞（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐モルホリノピペリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化257】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、４‐モルホリノピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１５５ｍｇ／収率５８％）。

【0559】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．５２（４Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｓ），２．９４‐２．８０（３Ｈ，ｍ），２．５９‐２．４７（９Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０７‐１．９１（７Ｈ，ｍ），１．５０（４Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｄ）。

【0560】

＜実施例２１０＞Ｎ‐シクロペンチル‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化258】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、シクロペンチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７１ｍｇ／収率６５％）。

【0561】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｍ），４．２６‐４．２０（３Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．４６‐２．３７（５Ｈ，ｍ），２．０６‐１．９４（７Ｈ，ｍ），１．６８‐１．６１（５Ｈ，ｍ），１．４７‐１．３６（４Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｄ）。

【0562】

＜実施例２１１＞Ｎ‐シクロブチル‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化259】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、シクロブチルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７０ｍｇ／収率６３％）。

【0563】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．４２‐２．３４（７Ｈ，ｍ），２．０７‐１．７２（９Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0564】

＜実施例２１２＞（３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化260】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリンを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８３ｍｇ／収率６５％）。

【0565】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２３‐７．１２（４Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｍ），４．８０‐４．７４（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｍ），３．９１‐３．７８（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．０８‐２．８７（４Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．０８‐１．９１（５Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0566】

＜実施例２１３＞（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（１‐メチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）メタノンの製造

【化261】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリンを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７４ｍｇ／収率６０％）。

【0567】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２４‐７．１２（４Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｍ），５．７４‐５．１６（１Ｈ，ｍ），４．７９‐３．５６（６Ｈ，ｍ），３．１５‐１．９０（１５Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．５１‐１．４０（４Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0568】

＜実施例２１４＞イソインドリン‐２‐イル（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化262】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、イソインドリンを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７０ｍｇ／収率６９％）。

【0569】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３‐７．２８（７Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｍ），４．９５（４Ｈ，ｄ），４．２４（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），２．６４‐２．３７（４Ｈ，ｍ），２．１２‐１．９３（５Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0570】

＜実施例２１５＞１，４´‐ビピペリジン‐１´‐イル（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化263】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、１，４´‐ビピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６５ｍｇ／収率７１％）。

【0571】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），２．５６‐２．２５（９Ｈ，ｍ），２．０７‐１．４０（１８Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0572】

＜実施例２１６＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（１，４´‐ビピペリジン‐１´‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化264】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、１，４´‐ビピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６８ｍｇ／収率７５％）。

【0573】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｍ），４．１６‐４．０５（３Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｍ），２．５７‐２．５１（９Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．００‐１．８２（７Ｈ，ｍ），１．６３（４Ｈ，ｍ），１．４５（１３Ｈ，ｍ），１．３１（２Ｈ，ｍ）。

【0574】

＜実施例２１７＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（３‐（ヒドロキシイミノ）ピロリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化265】

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１００ｍＬのフラスコに１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド６００ｍｇをＴＨＦ／水＝３０ｍＬ／１０ｍＬに溶解させ、窒素下で攪拌した。重炭酸ナトリウム２００ｍｇを滴加した後、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド１７０ｍｇを順に滴加し、常温で３時間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留して溶媒を除去し、蒸留水５０ｍＬを０℃で徐々に加えた後、生成される固体をろ過してＥ‐Ｆｏｒｍ及びＺ‐Ｆｏｒｍをそれぞれ３：１の割合の混合物（Ｍｉｘｔｕｒｅ）として得た（取得量４８５ｍｇ／収率６８％）。

【0575】

＜実施例２１８＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化266】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７１ｍｇ／収率６９％）。

【0576】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２３（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．１６（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．８２‐２．９４（１１Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｍ），２．１２‐１．８２（１１Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｍ）。

【0577】

＜実施例２１９＞１，４´‐ビピペリジン‐１´‐イル（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化267】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、１，４´‐ビピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７７％）。

【0578】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１８（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．７９（３Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），２．５８‐２．４４（１１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１２‐１．８７（７Ｈ，ｍ），１．６１（４Ｈ，ｍ），１．５２‐１．３０（６Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ）。

【0579】

＜実施例２２０＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐モルホリノピペリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化268】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、４‐モルホリノピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６２ｍｇ／収率５８％）。

【0580】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１８（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．８０‐４．６９（３Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．７６（４Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），２．６５‐２．４４（１１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９６‐１．９３（７Ｈ，ｍ），１．４８‐１．３０（４Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ）。

【0581】

＜実施例２２１＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（フラン‐２‐イルメチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化269】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、フルフリルアミン（Ｆｕｒｆｕｒｙｌａｍｉｎｅ）を使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６８ｍｇ／収率７０％）。

【0582】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５５‐２．３９（５Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９９‐１．８１（４Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｍ）。

【0583】

＜実施例２２２＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（メトキシカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化270】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、Ｏ‐メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６６ｍｇ／収率７２％）。

【0584】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２４（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｍ），３．８５‐３．８０（５Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），２．５７‐２．３５（５Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０１‐１．８２（４Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。

【0585】

＜実施例２２３＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化271】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７１ｍｇ／収率７４％）。

【0586】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３４（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），２．９９‐２．７３（４Ｈ，ｍ），２．５２‐２．３３（４Ｈ，ｍ），２．０７‐１．８２（５Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｍ）。

【0587】

＜実施例２２４＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロール‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化272】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、２，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロールを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６７ｍｇ／収率６３％）。

【0588】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３４（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ），３．５３（１Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），２．６６‐２．４７（４Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．０５‐１．８２（６Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。

【0589】

＜実施例２２５＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化273】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、４‐ヒドロキシピペリジンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７４ｍｇ／収率７０％）。

【0590】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．１６（３Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），３．８７‐３．８０（３Ｈ，ｍ），３．３２‐３．２０（２Ｈ，ｍ），２．９７‐２．７２（４Ｈ，ｍ），２．５４‐２．４７（３Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．０１‐２．５６（８Ｈ，ｍ），１．５６‐１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。

【0591】

＜実施例２２６＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化274】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、ピペリジンメタノールを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６７ｍｇ／収率６５％）。

【0592】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ），３．５４（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｍ），２．５９‐２．４６（４Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．００‐１．７０（１０Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｍ），１．３１（４Ｈ，ｍ）。

【0593】

＜実施例２２７＞１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボニトリルの製造

【化275】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、ピペリジン‐４‐カルボニトリルを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６５ｍｇ／収率６２％）。

【0594】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｍ），３．８５‐３．５５（６Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），２．５８‐２．４４（５Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１１‐１．８９（９Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ）。

【0595】

＜実施例２２８＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（スピロ［インデン‐１，４´‐ピペリジン］‐１´‐イル）メタノンの製造

【化276】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、４‐スピロインデン‐ピペリジンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８３ｍｇ／収率７４％）。

【0596】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３７‐７．２２（７Ｈ，ｍ），６．９１‐６．８３（４Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｍ），４．８０（３Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．１９‐２．８７（４Ｈ，ｍ），２．６２‐２．３７（６Ｈ，ｍ），２．１０‐１．９３（７Ｈ，ｍ），１．４８‐１．３１（４Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｍ）。

【0597】

＜実施例２２９＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４．５］デカン‐８‐イル）メタノンの製造

【化277】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４．５］デカンを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７５ｍｇ／収率６９％）。

【0598】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｍ），４．０１（４Ｈ，ｓ），３．８４‐３．６３（６Ｈ，ｍ），２．９５‐２．８２（３Ｈ，ｍ），２．５８‐２．４６（５Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．１１‐１．８８（５Ｈ，ｍ），１．７５‐１．７０（５Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ）。

【0599】

＜実施例２３０＞Ｎ‐シクロペンチル‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化278】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、ペンチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１５３ｍｇ／収率５８％）。

【0600】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２３（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｍ），５．５５（２Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｄ），４．２６（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．５０‐２．３６（７Ｈ，ｍ），２．０９‐１．９２（７Ｈ，ｍ），１．６８‐１．６１（４Ｈ，ｍ），１．４０‐１．３３（４Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｍ）。

【0601】

＜実施例２３１＞Ｎ‐シクロブチル‐４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、シクロブチルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６５ｍｇ／収率６８％）。

【0602】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｄ），４．４７（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．５１‐２．３５（９Ｈ，ｍ），２．０９‐２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９６‐１．８０（５Ｈ，ｍ），１．７５‐１．６９（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ）。

【0603】

＜実施例２３２＞（３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化280】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリンを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７３ｍｇ／収率６９％）。

【0604】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２４‐７．１２（４Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｍ），４．７４‐４．７３（４Ｈ，ｍ），３．９１‐３．７８（４Ｈ，ｍ），２．９７‐２．８９（５Ｈ，ｍ），２．６０‐２．４４（５Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．１３‐１．９３（５Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｍ）。

【0605】

＜実施例２３３＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（５‐ヒドロキシペンチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化281】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、５‐アミノペンタノールを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６６ｍｇ／収率６７％）。

【0606】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３１（２Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５０‐２．３８（５Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｍ），１．９６‐１．７３（５Ｈ，ｍ），１．５８‐１．５２（５Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４４‐１．２２（５Ｈ，ｍ）。

【0607】

＜実施例２３４＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（５‐ヒドロキシペンチル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化282】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、５‐アミノペンタノールを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７２ｍｇ／収率７１％）。

【0608】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１８（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．６７（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．５０‐２．３８（７Ｈ，ｍ），２．０９‐１．８７（５Ｈ，ｍ），１．６９‐１．３０（１０Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ）。

【0609】

＜実施例２３５＞（２，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化283】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、２，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロールを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８４ｍｇ／収率８５％）。

【0610】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１８（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｍ），５．９３‐５．８４（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｄ），４．３７（３Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．５３（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．６５‐２．３２（７Ｈ，ｍ），２．１０‐１．８８（６Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ）。

【0611】

＜実施例２３６＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（（２‐ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化284】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、２‐（メチルアミノ）エタノールを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６２ｍｇ／収率６４％）。

【0612】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．８４（４Ｈ，ｍ），３．６３‐３．５７（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．８３‐２．７３（３Ｈ，ｍ），２．５４‐２．４６（３Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．０３‐１．８２（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。

【0613】

＜実施例２３７＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（１，３‐ジヒドロキシプロパン‐２‐イルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化285】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、２‐アミノ‐１，３‐プロパンジオールを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６６ｍｇ／収率６８％）。

【0614】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＤＭＳＯ‐_ｄ６）：７．５０（１Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｄ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．４１（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．４４‐２．１９（５Ｈ，ｍ），１．９２‐１．８９（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．２３（２Ｈ，ｍ）。

【0615】

＜実施例２３８＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐ヒドロキシプロピルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化286】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、３‐アミノプロパノールを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７２ｍｇ／収率６９％）。

【0616】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｍ），６．０３（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ），３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５３‐２．４１（５Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９８‐１．８２（４Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３１（２Ｈ，ｍ）。

【0617】

＜実施例２３９＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐２‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化287】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８５ｍｇ／収率８１％）。

【0618】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２５‐７．１２（４Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．９１‐３．７８（４Ｈ，ｍ），２．９７‐２．８８（３Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），２．６０‐２．５０（３Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．０６‐１．９３（３Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３３（２Ｈ，ｍ）。

【0619】

＜実施例２４０＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（イソインドリン‐２‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化288】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、イソインドリンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８１ｍｇ／収率７７％）。

【0620】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３６‐７．２９（６Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄ），２．８２‐２．７３（３Ｈ，ｍ），２．６３‐２．３７（４Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３３（２Ｈ，ｍ）。

【0621】

＜実施例２４１＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（イソインドリン‐２‐イル）メタノンの製造

【化289】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、イソインドリンを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７６％）。

【0622】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．６４‐７．２３（６Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ），３．８６（２Ｈ，ｄ），２．９６（２Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），２．６３‐２．３６（６Ｈ，ｍ），２．１２‐２．０９（２Ｈ，ｍ），２．０２‐１．９３（３Ｈ，ｍ），１．４２‐４．３１（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ）。

【0623】

＜実施例２４２＞４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化290】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、３‐メチルアミノプロパノールを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７５ｍｇ／収率７３％）。

【0624】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１８（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．７６（２Ｈ，ｄ），４．０３（１Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．５８（２Ｈ，ｔ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），２．９６‐２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８８‐２．８２（５Ｈ，ｍ），２．５５‐２．４４（１Ｈ，ｍ），２．１０‐２．００（２Ｈ，ｍ），１．９９‐１．８９（３Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．３８‐１．３１（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ）。

【0625】

＜実施例２４３＞Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化291】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、３‐メチルアミノプロパノールを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７４ｍｇ／収率７１％）。

【0626】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ），４．０１（１Ｈ，ｔ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．５２（２Ｈ，ｔ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．１１（５Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．５５‐２．４８（３Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．０６‐１．９０（５Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0627】

＜実施例２４４＞Ｎ‐（フラン‐２‐イルメチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化292】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、フルフリルアミン（Ｆｕｒｆｕｒｙｌａｍｉｎｅ）を使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１５９ｍｇ／収率６２％）。

【0628】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３７（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），６．８３（２Ｈ，ｄ），６．３４（１Ｈ，ｔ），６．２５（１Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｔ），４．４８（２Ｈ，ｄ），４．２１（２Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．１０（２Ｈ，ｔ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0629】

＜実施例２４５＞Ｎ‐（３‐エトキシプロピル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化293】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、３‐エトキシプロピルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６７ｍｇ／収率６４％）。

【0630】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｔ），６．０４（１Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．５５（２Ｈ，ｔ），３．４７（２Ｈ，ｑ），３．４０（２Ｈ，ｑ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．５２‐２．３６（５Ｈ，ｍ），２．１３‐２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｄ），１．８５‐１．７７（３Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ），１．２３（３Ｈ，ｔ）。

【0631】

＜実施例２４６＞４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化294】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｏ‐メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７０ｍｇ／収率６７％）。

【0632】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．３９（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），６．８３（２Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．５６‐２．３５（５Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｄ），１．４３（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0633】

＜実施例２４７＞４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチルシクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化295】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７６ｍｇ／収率７３％）。

【0634】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３３（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｄ），４．２１（２Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５２‐２．３３（４Ｈ，ｍ），２．０４（４Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｄ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｓ）。

【0635】

＜実施例２４８＞Ｎ，Ｎ‐ビス（２‐ヒドロキシエチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化296】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、ジエタノールアミンを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１５７ｍｇ／収率５５％）。

【0636】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．２０（２Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．８４（４Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．１０（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０５‐１．８７（５Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ）。

【0637】

＜実施例２４９＞１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミドの製造

【化297】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、イソニペコタミド（Ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔａｍｉｄｅ）を使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６７ｍｇ／収率６５％）。

【0638】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），５．４９（１Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ），４．０４（１Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７７‐２．５３（２Ｈ，ｍ），２．５０‐２．３１（４Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．０６‐１．９４（７Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。

【0639】

＜実施例２５０＞１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピロリジン‐３‐オンの製造

【化298】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、ピロリジン‐３‐オンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８８ｍｇ／収率８１％）。

【0640】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｔ），４．７７（２Ｈ，ｄ），３．９９（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｄ），２．９２（２Ｈ，ｔ），２．７５（２Ｈ，ｔ），２．６６（２Ｈ，ｔ），２．５７（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｑ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｄ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，ｄ）。

【0641】

＜実施例２５１＞１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミドの製造

【化299】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、ピロリジン‐３‐オンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７７ｍｇ／収率６５％）。

【0642】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｔ），６．０５（１Ｈ，ｔ），４．２１（２Ｈ，ｄ），４．０４‐３．９５（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．１４（２Ｈ，ｔ），２．８９（１Ｈ，ｑ），２．７７（２Ｈ，ｔ），２．６８（２Ｈ，ｔ），２．５５（３Ｈ，ｔ），２．６０‐２．３３（３Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｄ），１．４４（２Ｈ，ｍ），１．３５（６Ｈ，ｓ）。

【0643】

＜実施例２５２＞１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミドの製造

【化300】

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ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｏ‐メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例２１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７０ｍｇ／収率５６％）。

【0644】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．２３（４Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８２‐３．７７（４Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），２．９４（２Ｈ，ｑ），２．８９‐２．４５（５Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０５‐１．９０（５Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｓ）。

【0645】

＜実施例２５３＞（Ｚ）‐（３，３‐ビス（ヒドロキシメチル）‐４‐（メトキシイミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化301】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、（Ｚ）‐４，４‐ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐３‐オンＯ‐メチルオキシムを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１９０ｍｇ／収率７９％）。

【0646】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１８（２Ｈ，ｓ）７．３０（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｄ），４．３２（２Ｈ，ｄ），３．９２‐３．６７（１１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ），２．８０（１Ｈ，ｓ），２．７０‐２．４６（７Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．０９‐１．８８（３Ｈ，ｍ），１．３６（２Ｈ，ｍ），１．１９（２Ｈ，ｔ）。

【0647】

＜実施例２５４＞（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）‐８‐（メトキシイミノ）‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐カルボキシレートの製造

【化302】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル８‐（メトキシイミノ）‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７７ｍｇ／収率６８％）。

【0648】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１８（２Ｈ，ｓ）７．２９（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｄ），４．３２（２Ｈ，ｄ），４．２０（２Ｈ，ｍ），３．９５‐３．８９（７Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｄ），２．９２（２Ｈ，ｔ），２．５９‐２．４４（６Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄ），２．１０（１Ｈ，ｓ），１．９６（４Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３６‐１．２８（４Ｈ，ｍ））。

【0649】

＜実施例２５５＞（Ｚ）‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（８‐（メトキシイミノ）‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐６‐イル）メタノンヒドロクロリドの製造

【化303】

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１００ｍＬのフラスコに前記＜実施例２５４＞で製造した（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）‐８‐（メトキシイミノ）‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐カルボキシレート１５０ｍｇをエチルアセテート２０ｍＬに溶解させた後、窒素環境下で攪拌した。ジオキサンに溶解された４Ｎ‐ＨＣｌ０．０８ｍＬを滴加した後、常温で３時間攪拌した。生成される固体をろ過した後、エチルアセテート１０ｍＬで洗浄し、乾燥して表題化合物を白色の固体状に製造した（取得量１３０ｍｇ／収率７３％）。

【0650】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＭｅＯＤ）：８．５０（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｄ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．６３（８Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｑ），２．５４（１Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｑ），１．３０（４Ｈ，ｍ）。

【0651】

＜実施例２５６＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（シクロプロピルメチル）ピペラジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化304】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、１‐シクロプロピルメチルピペラジンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６８ｍｇ／収率７１％）。

【0652】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｍ），２．５７‐２．４６（７Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｍ），２．００‐１．８２（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２８（２Ｈ，ｍ），０．８９（１Ｈ，ｍ），０．５５（２Ｈ，ｑ），０．１２（２Ｈ，ｑ）。

【0653】

＜実施例２５７＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３，３‐ジフルオロピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化305】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、３，３‐ジフルオロピロリジンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７４ｍｇ／収率７６％）。

【0654】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３０（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．９２‐３．７３（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．４９‐２．２９（６Ｈ，ｍ），２．０４‐１．９７（３Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｄ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２５（２Ｈ，ｍ）。

【0655】

＜実施例２５８＞（３，３‐ジフルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化306】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、３，３‐ジフルオロピロリジンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７５ｍｇ／収率７３％）。

【0656】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．７７（２Ｈ，ｄ），３．９２‐３．７４（６Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．５６‐２．３２（９Ｈ，ｍ），２．１１‐１．８８（５Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ）。

【0657】

＜実施例２５９＞（３，３‐ジフルオロピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化307】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、３，３‐ジフルオロピロリジンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８２ｍｇ／収率７７％）。

【0658】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．２１（２Ｈ，ｄ），３．９２‐３．７４（６Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．５６‐２．３３（７Ｈ，ｍ），２．０６‐１．９４（５Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0659】

＜実施例２６０＞Ｎ‐（５‐ヒドロキシペンチル）‐４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボキサミドの製造

【化308】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、５‐アミノペンタノールを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８５ｍｇ／収率７８％）。

【0660】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３０（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｄ），５．６７（１Ｈ，ｔ），４．１９（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．６５（２Ｈ，ｔ），３．３１（２Ｈ，ｑ），３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．５１‐２．３８（５Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｍ），１．５８（５Ｈ，ｍ），１．４３（５Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ）。

【0661】

＜実施例２６１＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（２，２，２‐トリフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化309】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、２，２，２‐トリフルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６４ｍｇ／収率７０％）。

【0662】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｄ），５．９０（１Ｈ，ｔ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ），２．７６（２Ｈ，ｔ），２．５７‐２．４２（５Ｈ，ｍ），２．１３‐２．０９（１Ｈ，ｍ），１．９９‐１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｄ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２４（２Ｈ，ｍ）。

【0663】

＜実施例２６２＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐シアノシクロヘキサンカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化310】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、２，２，２‐トリフルオロエチルアミンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６５ｍｇ／収率６７％）。

【0664】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３０（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．８７‐３．７６（４Ｈ，ｍ），３．６３‐３．５０（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８２‐２．７３（３Ｈ，ｍ），２．７３‐２．４７（３Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），１．９７‐１．８２（９Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２３（２Ｈ，ｍ）。

【0665】

＜実施例２６３＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４．５］デカン‐８‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化311】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４．５］デカンを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７７ｍｇ／収率７４％）。

【0666】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．０１（４Ｈ，ｓ），３．８２‐３．７０（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ），２．８３‐２．７６（３Ｈ，ｍ），２．５３‐２．４７（２Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．０２‐１．９０（３Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｄ），１．７３（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２５（２Ｈ，ｍ）。

【0667】

＜実施例２６４＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（スピロ［インデン‐１，４´‐ピペリジン］‐１´‐イルカルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化312】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、２，３‐ジヒドロスピロ［インデン‐１，４´‐ピペリジン］を使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８３ｍｇ／収率７５％）。

【0668】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３７‐７．３１（４Ｈ，ｍ），７．２９‐７．２２（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），６．８７‐６．８３（３Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｔ），４．７６（２Ｈ，ｄ），４．１０（３Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ），３．４７（２Ｈ，ｔ），３．０５（１Ｈ，ｔ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），２．７３‐２．５２（３Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．１１‐１．９３（５Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｄ），１．４７‐１．３２（１１Ｈ，ｍ），１．２３（２Ｈ，ｍ）。

【0669】

＜実施例２６５＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐オキソピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化313】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、ピロリジン‐３‐オンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１５８ｍｇ／収率６４％）。

【0670】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｄ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．９９（４Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ），２．７５（５Ｈ，ｍ），２．６０‐２．４２（５Ｈ，ｍ），２．３３‐２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０６‐１．９４（３３Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｄ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２７（２Ｈ，ｍ）。

【0671】

＜実施例２６６＞１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボニトリルの製造

【化314】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、ピペリジン‐４‐カルボニトリルを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７４ｍｇ／収率７０％）。

【0672】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．２０（２Ｈ，ｄ），３．８４‐３．５０（６Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．０５‐１．８９（９Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｍ），１．２９（９Ｈ，ｓ）。

【0673】

＜実施例２６７＞（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４．５］デカン‐８‐イル）メタノンの製造

【化315】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４．５］デカンを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７６％）。

【0674】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．２０（２Ｈ，ｄ），４．０１（４Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９４‐２．８３（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．０６‐１．９０（５Ｈ，ｍ），１．７３（４Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0675】

＜実施例２６８＞（２，３‐ジヒドロスピロ［インデン‐１，４´‐ピペリジン］‐１´‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化316】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、３‐ジヒドロスピロ［インデン‐１，４´‐ピペリジン］を使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１９４ｍｇ／収率８２％）。

【0676】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３５‐７．２２（８Ｈ，ｍ），６．９１‐６．８４（４Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｔ），４．７５（１Ｈ，ｄ），４．２０（２Ｈ，ｄ），４．１０（１Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．６２‐２．３４（４Ｈ，ｍ），２．１９‐１．９４（７Ｈ，ｍ），１．４６（４Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0677】

＜実施例２６９＞（３‐（エトキシイミノ）ピロリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化317】

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ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｏ‐エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例２１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７７ｍｇ／収率７１％）。

【0678】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．７７（２Ｈ，ｄ），４．２４（２Ｈ，ｄ），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．８５‐３．７７（４Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｍ），２．７８‐２．４５（７Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．１０‐１．９０（５Ｈ，ｍ），１．３６（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ），１．２０（３Ｈ，ｔ）。

【0679】

＜実施例２７０＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（メトキシイミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化318】

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ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｏ‐メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例２１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７３ｍｇ／収率７５％）。

【0680】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３０（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８０‐３．７０（６Ｈ，ｍ），２．８２‐２．４８（１０Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０２‐１．９１（３Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｄ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２５（２Ｈ，ｍ）。

【0681】

＜実施例２７１＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐（ヒドロキシイミノ）ピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化319】

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１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミドを使用する代りに、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐オキソピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜実施例２１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６１ｍｇ／収率６６％）。

【0682】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．９３‐３．７６（６Ｈ，ｍ），２．８３‐２．７３（５Ｈ，ｍ），２．６６‐２．４１（５Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０４‐１．９１（３Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｄ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２２（２Ｈ，ｍ）。

【0683】

＜実施例２７２＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（４‐オキソピペリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化320】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、ピペリジン‐４‐オンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７２ｍｇ／収率７５％）。

【0684】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｄ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．９９‐３．８７（６Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．６１‐２．５６（７Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．０７‐１．９８（３Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｄ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２４（２Ｈ，ｍ）。

【0685】

＜実施例２７３＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐（メトキシイミノ）ピロリジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化321】

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ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｏ‐メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例２１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６８ｍｇ／収率６９％）。

【0686】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｄ），４．２６（２Ｈ，ｄ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．７７（４Ｈ，ｍ），２．８６‐２．４９（８Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．０４‐１．８５（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２３（２Ｈ，ｍ）。

【0687】

＜実施例２７４＞１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐オンの製造

【化322】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、ピペリジン‐４‐オンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７７％）。

【0688】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｄ），４．７６（２Ｈ，ｄ），３．９６‐３．８３（６Ｈ，ｍ），２．９６‐２．８９（３Ｈ，ｍ），２．６１‐２．４５（９Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．１１‐２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｄ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ）。

【0689】

＜実施例２７５＞１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐オンの製造

【化323】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、ピペリジン‐４‐オンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８４ｍｇ／収率７７％）。

【0690】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｄ），４．２１（２Ｈ，ｄ），３．９８‐３．８４（６Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．６１‐２．５３（７Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．０７‐１．９２（５Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４１（６Ｈ，ｄ）。

【0691】

＜実施例２７６＞（４‐（ヒドロキシイミノ）ピペリジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化324】

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１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミドを使用する代りに、１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐オンを使用する以外は、前記＜実施例２１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８３ｍｇ／収率７６％）。

【0692】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．５１（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｄ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．７９‐３．６６（４Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．５８‐２．４２（５Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）。

【0693】

＜実施例２７７＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（ヒドロキシイミノ）ピペリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化325】

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１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミドを使用する代りに、１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐オンを使用する以外は、前記＜実施例２１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６６ｍｇ／収率６５％）。

【0694】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．７６（２Ｈ，ｄ），３．８４‐３．７０（６Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．６７‐２．４２（７Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．１０‐１．９１（５Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ）。

【0695】

＜実施例２７８＞（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（メトキシイミノ）ピペリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化326】

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ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｏ‐メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例２１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７９ｍｇ／収率７３％）。

【0696】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．２１（２Ｈ，ｄ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８３‐３．７０（５Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．６２‐２．４５（７Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．０５‐１．９３（５Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｄ）。

【0697】

＜実施例２７９＞（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（４‐（メトキシイミノ）ピペリジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化327】

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ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｏ‐メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例２１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７３ｍｇ／収率６９％）。

【0698】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．７７（２Ｈ，ｄ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８５‐３．７０（５Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．６５‐２．３９（９Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．００‐１．９３（５Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ）。

【0699】

＜実施例２８０＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐オキソアゼチジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化328】

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２‐アミノエタノールを使用する代りに、アゼチジン‐３‐オンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１９０＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７２ｍｇ／収率７５％）。

【0700】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．８５（４Ｈ，ｄ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｔ），２．６３‐２．３７（５Ｈ，ｍ），２．１０‐１．８２（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２４（２Ｈ，ｍ）。

【0701】

＜実施例２８１＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐（ヒドロキシイミノ）アゼチジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化329】

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１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミドを使用する代りに、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐オキソアゼチジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する以外は、前記＜実施例２１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１６７ｍｇ／収率６６％）。

【0702】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．８０（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｄ），４．８９（２Ｈ，ｄ），４．７４（２Ｈ，ｄ），４．１５（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｄ），２．７６（２Ｈ，ｔ），２．５８‐２．２９（５Ｈ，ｍ），２．０６‐１．８２（６Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２７（２Ｈ，ｍ）。

【0703】

＜実施例２８２＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐（メトキシイミノ）アゼチジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化330】

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ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｏ‐メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例２１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７５ｍｇ／収率７３％）。

【0704】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｄ），４．８５（２Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｄ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ），２．７６（３Ｈ，ｍ），２．５３‐２．４７（５Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｍ），２．０９‐１．８２（９Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２７（２Ｈ，ｍ）。

【0705】

＜実施例２８３＞１‐（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）アゼチジン‐３‐オンの製造

【化331】

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Ｌ‐β‐プロリノールを使用する代りに、アゼチジン‐３‐オンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１５２＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７５ｍｇ／収率７７％）。

【0706】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｄ），５．０２‐４．７６（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．６３‐２．５９（３Ｈ，ｍ），２．５８‐２．４８（３Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．１１‐２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９８‐１．９１（３Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ）。

【0707】

＜実施例２８４＞１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）アゼチジン‐３‐オンの製造

【化332】

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（Ｒ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミンヒドロクロリドを使用する代りに、アゼチジン‐３‐オンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例１４３＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８０ｍｇ／収率７５％）。

【0708】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｄ），４．８８（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．６３‐２．５３（４Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９７‐２．９１（３Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｄ）。

【0709】

＜実施例２８５＞（３‐（ヒドロキシイミノ）アゼチジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化333】

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１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミドを使用する代りに、１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）アゼチジン‐３‐オンを使用する以外は、前記＜実施例２１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１８４ｍｇ／収率７８％）。

【0710】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．１１（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｄ），４．８７（２Ｈ，ｄ），４．７５（２Ｈ，ｄ），４．２１（２Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．５８‐２．４２（４Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０９‐２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９７‐１．８９（３Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ）。

【0711】

＜実施例２８６＞（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（３‐（メトキシイミノ）アゼチジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化334】

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ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｏ‐メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例２１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７８ｍｇ／収率７１％）。

【0712】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３２（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），４．８５（２Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５９‐５．４７（４Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．０７‐１．８９（５Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｄ）。

【0713】

＜実施例２８７＞（４‐（４‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）（３‐（メトキシイミノ）アゼチジン‐１‐イル）メタノンの製造

【化335】

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ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する代りに、Ｏ‐メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用する以外は、前記＜実施例２１７＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量１７７ｍｇ／収率７３％）。

【0714】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：８．２０（２Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｄ），４．８５（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｄ），４．７２（２Ｈ，ｄ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．５５‐２．４１（６Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１４‐１．９２（５Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ）。

【0715】

＜実施例２８８＞ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐ヒドロキシアゼチジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの製造

【化336】

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１０００ｍＬのフラスコにｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐オキソアゼチジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート４７０ｍｇをＴＨＦ１００ｍＬに攪拌して窒素下で溶解させた。温度を５℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）８０ｍｇを徐々に滴加し、５分間攪拌した。反応終了後、蒸留水３００ｍＬを徐々に加え、エチルアセテート５００ｍＬで抽出した後、塩水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物を製造した（取得量４３２ｍｇ／収率７１％）。

【0716】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３０（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｄ），４．７１（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｔ），４．２８‐４．０７（４Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ），３．８１（２Ｈ，ｄ），２．７６（２Ｈ，ｔ），２．６３（１Ｈ，ｄ），２．５２‐２．４３（４Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．０１‐１．８２（５Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２６（２Ｈ，ｍ）。

【0717】

＜実施例２８９＞（３‐ヒドロキシアゼチジン‐１‐イル）（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンイル）メタノンの製造

【化337】

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ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（４‐（３‐オキソアゼチジン‐１‐カルボニル）シクロヘキサ‐１‐エンイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを使用する代りに、１‐（４‐（４‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）シクロヘキサ‐３‐エンカルボニル）アゼチジン‐３‐オンを使用する以外は、前記＜実施例２８８＞と同じ方法により表題化合物を製造した（取得量４０２ｍｇ／収率６６％）。

【0718】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＣＤＣｌ_３）：７．３０（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｄ），４．７０（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｔ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ），４．２３（２Ｈ，ｄ），４．０９（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ），３．８４（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｄ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５３‐２．４３（３Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．０７‐２．０２（１Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ）。

【0719】

＜比較例１＞Ｎ‐（２‐フルオロ‐４‐メチルスルホニルフェニル）‐５‐ニトロ‐６‐［４‐（３‐プロパン‐２‐イル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐１‐イル］ピリミジン‐４‐アミンの製造

【化338】

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Ｎ‐（２‐フルオロ‐４‐メチルスルホニルフェニル）‐５‐ニトロ‐６‐［４‐（３‐プロパン‐２‐イル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐１‐イル］ピリミジン‐４‐アミンは、国際公開特許第ＷＯ２００４／０６５３８０号に公知の方法で製造した。

【0720】

＜比較例２＞２‐（４‐メタンスルホニルフェニル）‐５‐（｛１‐［３‐（プロパン‐２‐イル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝メトキシ）ピリジンの製造

【化339】

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２‐（４‐メタンスルホニルフェニル）‐５‐（｛１‐［３‐（プロパン‐２‐イル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル］ピペリジン‐４‐イル｝メトキシ）ピリジンは、国際公開特許第ＷＯ２００８／０７０６９２号に公知の方法で製造した。

【0721】

＜比較例３＞メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）の製造

【化340】

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メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）は、国際公開特許第ＷＯ２０１０／１４６６０４ Ａ２号に公知の方法で製造した。

【0722】

＜比較例４＞シブトラミン（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）の製造

【化341】

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シブトラミン（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）は、国際公開特許第ＷＯ２００２／０８３６３１ Ａ１号に公知の方法で製造した。

【0723】

＜比較例５＞ホルスコリン（Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）の製造

【化342】

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ホルスコリン（Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）は、国際公開特許第ＷＯ１９９１／０１７１５４ Ａ１号に公知の方法で製造した。

【0724】

下記表１に実施例１‐２８９で製造した化合物の化学構造式を整理して示しており、‐Ｂｏｃは

【化343】

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である。

【0725】

【表1】

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【0726】

＜実験例１＞ｃＡＭＰ活性評価
本発明に係るシクロヘキセン誘導体のｃＡＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）活性化を確認するために、下記のような実験を行った。

【0727】

具体的に、ＧＰＲ‐１１９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ‐ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １１９）の刺激による細胞内ｃＡＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）活性化を測定するために、ＧＰＲ‐１１９を含有しているハムスター由来のβ細胞であるＨＩＴ‐Ｔ１５細胞（韓国細胞株銀行）を使用した。９６‐ウェルプレートに１ウェル当たり６０，０００個のＨＩＴ‐Ｔ１５細胞をプレーティングした。プレーティングした翌日、前記細胞を、様々な濃度の本発明に係る実施例化合物を処理して、３７℃で１時間培養した。この際、処理される化合物は、０．００３２〜１０μＭの範囲で６種の濃度で処理した。

【0728】

ｃＡＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）活性は、Ｃｉｓ Ｂｉｏ（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）からのｃＡＭＰダイナミックキットを使用し、製造者の指示にしたがって測定した。細胞を溶解し、Ｄ２標識されたｃＡＭＰ及びクリプテート標識された抗ｃＡＭＰ抗体を使用して競争的免疫分析法によりｃＡＭＰ水準を測定した。蛍光は、フレックスステーション（Ｆｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で判読した。Ｄ２とクリプテートは、非常に近接した時に蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を示しており、６６５ｎｍ／６２０ｎｍの蛍光比で測定した。細胞溶解物内の未標識されたｃＡＭＰは、クリプテート標識された抗体に対してＤ２標識されたｃＡＭＰと競争した。測定された蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）信号減少は、細胞内のｃＡＭＰ水準を示すため、化合物の活性をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の量調節による蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）信号変化程度で計算した。計算されたＥＣ_５０値を下記表２に示した。

【0729】

【表2】

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【0730】

前記表２に示しているように、本発明に係る化合物は、非常に低い濃度でｃＡＭＰを活性化することが判明した。本発明に係る化合物のうちほとんどの化合物は、２００ｎＭ以下のＥＣ_５０値を有することが判明しており、より具体的には、実施例２，３、５〜７、１３、１６、２１，２２，３４、３５、４４，４５、４８、４９、５３．５４，５６〜５８、６０、６１，６４〜６６、６９〜７４、７６、７７、７９、８１、８２、８４、８５、８９〜９１、９３、９５〜９８、１０５〜１０７、１１４〜１１９、１２３、１３５、１４７〜１５０、１５２、１５８〜１６９、１７２、１７３、１７５、１７７、１８１〜１８３、１８６、１９５、１９７、１９９、２００、２０２〜２０４、２１３，２１７、２２０、２２３〜２２９、２３５、２３６、２３９、２４２，２４３，２４７、２５０〜２５４、２５６〜２５９、２６２〜２７９、２８６及び２８９の化合物が５０ｎＭ以下の優れたＥＣ_５０値を有することが判明した。これにより、本発明に係るシクロヘキセン誘導体は、ＧＰＲ‐１１９受容体を刺激することで、ｃＡＭＰを活性化する効果に優れることが分かる。

【0731】

したがって、本発明に係るシクロヘキセン誘導体は、ｃＡＭＰを活性化させる効果に優れることから、ＧＰＲ‐１１９を活性化させることにより、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。

【0732】

＜実験例２＞経口ブドウ糖負荷試験（Ｏｒａｌ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ Ｔｅｓｔ；ＯＧＴＴ）
本発明に係るシクロヘキセン誘導体の生体内の有効効果を評価するために、下記のような実験を行った。

【0733】

具体的に、８〜１０週齢の雄の高脂肪食モデルであるＣ５７ＢＬ／６Ｊ（Ｃ５７ ｂｌａｃｋ ６）ラットを用いて、少なくとも７日間の順化期間を経た後、健康な個体のみを用いて経口ブドウ糖負荷試験を行った。１２〜１５時間絶食後に各群当たり５匹ずつランダムに群を分離し、本発明に係る実施例１、１４，４８、６９、８０、１１８、１３９、１４７、１４８、１６９、１９０、１９９、２００、２０４、２２７、２７７、比較例１及び比較例２の化合物をそれぞれ２０ｍｇ／ｋｇの容量で投与した。この際、無処理群に賦形剤（０．５％、カルボキシメチルセルロース、ＣＭＣ）を投与し、賦形剤とともに投与された化合物は１０ｍＬ／ｋｇの投与量で経口投与した。投与してから３０分後に、グルコース（２ｇ／ｋｇ）を１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。血糖は、Ａｃｃｕ‐ｃｈｅｋ Ａｃｔｉｖｅ（Ｒｏｓｃｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｏ．）を用いて測定しており、測定時間は、グルコースを投与した時間を基準として−３０、０、２０、４０、６０及び１２０分に尾静脈を穿刺して測定した。その結果を下記表３に示した。

【0734】

【表3】

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【0735】

前記表３において、
％ＡＵＣ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ）は、血糖降下程度を示す。

【0736】

前記表３に示しているように、本発明に係る実施例化合物は、無処理群に対して平均２０．０％の血糖降下効果を有しており、生体内有効効果に優れることが分かる。より具体的に、従来、ＧＰＲ‐１１９タンパク質活性化剤として知られている比較例１の場合１３．５％、比較例２の場合１５．３％の血糖降下効果があることが確認されるが、本発明に係る実施例化合物は、これより著しく優れた血糖降下効果（１９．１％以上）があると判明した。

【0737】

したがって、本発明に係るシクロヘキセン誘導体は、ＧＰＲ‐１１９タンパク質を活性させる効果に優れ、これによるインスリン分泌促進効果に優れており、血糖降下効果に相当優れることから、これを有効成分として含有する薬学的組成物は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。

【0738】

＜実験例３＞ＤＩＯ（Ｄｉｅｔ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ）モデルによる体重減少及び血糖降下同時効果の評価
本発明に係るシクロヘキセン誘導体の体重減少及び血糖降下同時効果を評価するために、下記のような実験を行った。

【0739】

具体的に、約４週齢の食事性肥満モデル（Ｄｉｅｔ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ）である雄ＳＤラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ）に約１０週間の高脂肪食（Ｌａｂ．Ｄｉｅｔ ｃｏ．）を与えることで、高脂肪食肥満ラットモデル（Ｄｉｅｔ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ、ＤＩＯ）を誘導した。高脂肪食を経たラットをランダムに選別し、それぞれの投与のための群の分離（ｎ＝８）を実施した。群の分離が完了したＤＩＯラットの各群別に比較例３、４及び実施例４８、１１９を４週間投与した。

【0740】

４週間の投与期間のうち１週当たり２回の体重測定を行って体重変化の推移を記録し、その結果を図１に示しており、４週間の投与が終了する時点で、ＯＧＴＴ（ｏｒａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｔｅｓｔ）による血糖降下効果を下記の方法で評価した。

【0741】

具体的に、比較例３（３００ｍｇ／ｋｇ）及び実施例４８、実施例１１９（１０、２０、５０ｍｇ／ｋｇ）の化合物を投与してから３０分後、グルコース２ｇ／ｋｇを経口投与した。血糖は、Ａｃｃｕ‐ｃｈｅｋ ａｃｔｉｖｅ ｓｔｒｉｐ（Ｒｏｃｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｏ．）を用いて測定しており、測定時間は、グルコース投与時期を基準として、−３０，０、２０、４０、６０及び１２０分に尾静脈を穿刺してそれぞれ測定した。各時点の血糖値を根拠とした結果の各群別のＡＵＣ（％）（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｕｒｖｅ）値を算出して血糖降下効能があるか否かを評価しており、その結果を図２の（Ａ）及び図２の（Ｂ）に示している［図２の（Ａ）：実施例４８、図２の（Ｂ）：実施例１１９］。

【0742】

図１は本発明に係る実施例４８及び比較例３、４の化合物をＤＩＯ（Ｄｉｅｔ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ）ラットモデルに４週間投与して体重変化を測定したグラフである（図１において「無処理群（ｖｅｈｉｃｌｅ）」は高脂肪食肥満ラットモデル（Ｄｉｅｔ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ、ＤＩＯ）の無処理群を示し；「Ｌｅａｎ」は病態モデルではない正常ＳＤラットモデルの無処理群を示す）。

【0743】

図２の（Ａ）は本発明に係る実施例４８及び比較例３の化合物をＤＩＯ（Ｄｉｅｔ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ）ラットモデルに４週間の投与が終了する時点で、実施例４８及び比較例３の化合物を投与してから３０分後、グルコースを投与した時に時間の変化に伴う血糖降下効能を評価したグラフである。

【0744】

図２の（Ｂ）は本発明に係る実施例１１９の化合物をＤＩＯ（Ｄｉｅｔ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ）ラットモデルに４週間の投与が終了する時点で、実施例１１９の化合物を投与してから３０分後、グルコースを投与した時に時間の変化に伴う血糖降下効能を評価したグラフである。

【0745】

体重減少効果は、図１に示されているように、本発明に係る実施例４８をそれぞれ１０、２０、５０ｍｇ／ｋｇ投与した場合に、比較例３（３００ｍｇ／ｋｇ）及び比較例４（５ｍｇ／ｋｇ）を投与した場合よりも高い体重減少効果が現れることが確認された。より具体的に、比較例３（３００ｍｇ／ｋｇ）及び比較例４（５ｍｇ／ｋｇ）の場合、経口投与した後、２週の間体重減少を示しているが、２週後体重がむしろ増加することが判明した。一方に、本発明に係る実施例４８（１０、２０、５０ｍｇ／ｋｇ）の場合、経口投与した後４週の間持続的な体重減少が観察された。

【0746】

血糖降下効果は、図２の（Ａ）に示されているように、本発明に係る実施例４８をそれぞれ１０、２０、５０ｍｇ／ｋｇ投与した場合、約１８〜２５％の血糖降下効果が現れることが確認された。より具体的に、比較例３を３００ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与した場合、約２２％の血糖降下を示すが、本発明に係る実施例４８を５０ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合、約２５％の血糖降下効果を示すことから、比較例３よりも著しく優れた血糖降下効果を有することが確認された。また、図２の（Ｂ）に示されているように、本発明に係る実施例１１９をそれぞれ１０、２０、５０ｍｇ／ｋｇ投与した場合、無処理群の効果を０とした時に約１０〜１５％の血糖降下効果を有することが確認された。

【0747】

したがって、本発明に係るシクロヘキセン誘導体は、経口投与期間中に体重減少及び血糖降下の効果に優れるだけでなく、これらの効果が同時に発現することから、これを有効成分として含有する薬学的組成物は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。

【0748】

＜実験例４＞ＧＬＰ‐１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ‐ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ‐１）分泌促進の評価
本発明に係るシクロヘキセン誘導体のＧＬＰ‐１分泌促進効能を評価するために、下記のような実験を行った。

【0749】

ヒトの腸細胞であるＮＣＩ‐Ｈ７１６細胞を１２ウェルに１×１０^６／ウェルでプレーティング（ｐｌａｔｉｎｇ）した。４８時間後、無血清培地（ｓｅｒｕｍ ｆｒｅｅ ｍｅｄｉａ）に２時間の遮断（ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ）を行ってからＤＰＰ‐ＩＶ（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ‐ＩＶ）抑制剤であるシタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）と比較例１（１、１０、３０μＭ），比較例５（１０μＭ）及び実施例４８（１、１０、３０μＭ）を濃度別に処理しており、１時間後に上澄み液を回収して分泌されたＧＬＰ‐１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ‐ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ‐１）の量を測定した。ＧＬＰ‐１測定のためにＥＬＩＳＡ（ｅｎｚｙｍｅ‐ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＥＧＬＰ‐３５Ｋ）を使用して行っており、分泌されたＧＬＰ‐１の量は、ｐＭ単位で示した。その結果を図３に示した。

【0750】

図３はヒトの腸細胞であるＮＣＩ‐Ｈ７１６細胞に本発明に係る比較例１、５及び実施例４８を処理してＧＬＰ‐１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ‐ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ‐１）の分泌量を示しているグラフである。

【0751】

図３に示されているように、本発明に係る実施例４８を、それぞれ１、１０、３０μＭの濃度で処理した場合、約３４０〜４７０ｐＭのＧＬＰ‐１が分泌されることが確認された。より具体的に、比較例１と実施例４８の処理濃度によるＧＬＰ‐１分泌量を比較した場合、１、１０、３０μＭの処理群のすべてにおいて、実施例４８が比較例１よりも優れたＧＬＰ‐１分泌を誘導することが判明した。

【0752】

したがって、本発明に係るシクロヘキセン誘導体は、ＧＰＲ‐１１９の活性化によるＧＬＰ‐１の分泌を誘導する効能に優れることから、これを有効成分として含有する薬学的組成物は、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。

【0753】

＜実験例５＞急性毒性実験
本発明に係るシクロヘキセン誘導体の急性毒性を評価するために、下記のような実験を行った。

【0754】

生後、７週齢の白内障ラット（Ｉｈａｒａ´ｓ Ｃａｔａｒａｃｔ Ｒａｔ、ＩＣＲ）雌５匹をＮａｒａ Ｂｉｏｔｅｃｈから供給されて飼育場で収容し、一般の固形飼料と水を与えて環境に適応させ、８週齢になった時に実験を行った。環境条件は、設定温度は２３±３℃、湿度は５５±１５％、照度は１５０〜３００Ｌｕｘ、換気回数は１０〜２０回／時間、照明時間は１２時間（明暗周期：朝８時点灯‐午後８時消灯）に一定に維持した。飼料は、放射線照射で滅菌した実験動物用の固形飼料（５Ｌ７９ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ、Ｐｕｒｉｎａ Ｍｉｌｌｓ、Ｒｉｃｈ‐ｍｏｎｄ、ＩＮ、ＵＳＡ）をＯｒｉｅｎｔｂｉｏ Ｉｎｃ．から供給を受けて自由に摂取するようにし、水は上水道を紫外線殺菌器及び微細ろ過装置で消毒した後、水筒を用いて自由に摂取するようにした。水と飼料の汚染物質に対する検査は、（株）ｃｈｅｍｏｎの関連ＳＯＰにしたがって実施した。本発明に係る実施例４８及び１１９で製造した化合物を、それぞれ２０００ｍｇ／ｋｇの濃度で賦形剤（１％ＰＥＧ）に希釈して個体数５匹にラット用ゾンデ（ｚｏｎｄｅ）を用いて試験物質を一日に一回、胃内投与し、試験期間中に１日２回ずつ動物の一般状態、中毒症状及び死亡有無に対して観察した。

【0755】

その結果、前記ＩＣＲラット雌のＬＤ_５０（Ｌｅｔｈａｌ Ｄｏｓｅ ５０ ｐｅｒｃｅｎｔ）値は、２ｇ／ｋｇ以上と確認され、これにより、本発明に係るシクロヘキセン誘導体は、毒性が非常に低いことが分かった。

【0756】

したがって、本発明に係るシクロヘキセン誘導体は、ＧＰＲ‐１１９を活性化して、ｃＡＭＰを促進させる効果に優れるだけでなく、細胞毒性が低くて、人体に対する安定度に相当優れることから、ＧＰＲ‐１１９を活性化させることで、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。

【0757】

一方、本発明に係る前記の化学式１で表される化合物は、目的に応じて様々な形態に製剤化が可能である。下記は、本発明に係る前記の化学式１で表される化合物を活性成分として含有させたいくつかの製剤化方法を例示しているものであって、本発明はこれに限定されるものではない。

【0758】

製剤例１．薬学的製剤の製造
１‐１．散剤の製造
化学式１の化合物 ５００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ

【0759】

前記の成分を混合し、気密布に充填して散剤を製造する。

【0760】

１‐２．錠剤の製造
化学式１の化合物 ５００ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ

【0761】

前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法により打錠して錠剤を製造する。

【0762】

１‐３．カプセル剤の製造
化学式１の化合物 ５００ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ

【0763】

通常のカプセル剤製造方法にしたがって前記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造する。

【0764】

１‐４．注射剤の製造
化学式１の化合物 ５００ｍｇ
注射用滅菌蒸留水 適量
ｐＨ調節剤 適量

【0765】

通常の注射剤の製造方法にしたがって１アンプル当たり（２ｍｌ）前記の成分含有量で製造する。

【0766】

１‐５．液剤の製造
化学式１の化合物 １００ｍｇ
異性化糖 １０ｇ
マンニトール ５ｇ
精製水 適量

【0767】

通常の液剤の製造方法にしたがって精製水にそれぞれの成分を加えて溶解させ、レモン香を適量加えた後、前記の成分を混合してから精製水を加えて、全体を精製水を加えて１００ｍｌに調節した後、褐色瓶に充填して滅菌させて液体を製造する。

【産業上の利用可能性】

【0768】

本発明に係るシクロヘキセン誘導体、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩は、ＧＰＲ‐１１９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ‐ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １１９）を活性化させてｃＡＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の細胞内活性を増加させ、神経内分泌タンパク質であるＧＬＰ‐１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ‐ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ‐１）放出を誘導することで体重減少及び血糖降下の効果を同時に奏することから、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、インスリン抵抗症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、Ｘ症候群などの代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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