特許 6377054 クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6377054

(24)【登録日】2018年8月3日

(45)【発行日】2018年8月22日

(54)【発明の名称】クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/86 20060101AFI20180813BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/403 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 417/08 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/425 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/5415 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/4045 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 493/08 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/54 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/433 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20180813BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/86CSP

   A61P43/00 111

   A61K45/00

   A61P3/10

   A61P3/04

   A61P27/06

   A61P25/24

   A61P25/28

   A61P25/04

   A61P25/36

   A61P19/10

   A61P27/02

   A61P25/00

   C07D405/12

   A61K31/403

   C07D405/14

   A61K31/4155

   C07D417/08

   A61K31/425

   A61K31/428

   A61K31/5415

   A61K31/541

   C07D401/12

   A61K31/454

   C07D409/12

   C07D403/12

   A61K31/4045

   C07D493/08 A

   A61K31/501

   C07D413/12

   A61K31/422

   A61K31/54

   A61K31/433

   A61K31/4178

【請求項の数】26

【全頁数】193

(21)【出願番号】特願2015-511772(P2015-511772)

(86)(22)【出願日】2013年5月10日

(65)【公表番号】特表2015-520152(P2015-520152A)

(43)【公表日】2015年7月16日

(86)【国際出願番号】US2013040604

(87)【国際公開番号】WO2013170186

(87)【国際公開日】20131114

【審査請求日】2016年4月15日

(31)【優先権主張番号】61/645,918

(32)【優先日】2012年5月11日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/778,176

(32)【優先日】2013年3月12日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514284693

【氏名又は名称】リセット セラピューティークス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】バーソット， ロス

(72)【発明者】

【氏名】ハンフリーズ， ポール

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１５−５２９６６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３３３５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５１０７０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０８６３０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０３１１２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 NAKAMURA C E，METABOLIC ENGINEERING FOR THE MICROBIAL PRODUCTION OF 1,3-PROPANEDIOL，CURRENT OPINION IN BIOTECHNOLOGY，英国，２００３年１０月 １日，pp.454-459

【文献】 CHOI JIWON，1,3-DIPHENYL-1H-PYRAZOLE DERIVATIVES AS A NEW SERIES OF POTENT PPARγ PARTIAL AGONISTS，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY，英国，PERGAMON，２０１０年１２月 １日，V18 N23，P8315-8323

【文献】 TSUYOSHI HIROTA，IDENTIFICATION OF SMALL MOLECULE ACTIVATORS OF CRYPTOCHROME，SCIENCE，２０１２年 ８月３１日，V337 N6098，P1094-1097

【文献】 KAREN S. MACMILLAN，DEVELOPMENT OF PRONEUROGENIC, NEUROPROTECTIVE SMALL MOLECULES，JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，２０１１年 ２月 ９日，V133 N5，P1428-1437

【文献】 Hatori,M. et al.，CRY links the circadian clock and CREB-mediated gluconeogenesis，Cell Search，２０１０年，20，1285-1288

【文献】 CAS登録番号 865611-93-4，REGISTRY（STN）[online]，２０１５年１０月１９日，[検索日 2016.12.13]

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化140】

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（式中
Ａ、Ｂ、Ｃ’、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ’の各々は独立して、窒素または炭素であり；
Ｒ_１およびＲ_２の各々は、Ａ、Ｂ、Ｃ’、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨ’が炭素のとき、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−ＮＲ_８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８ＯＲ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_８Ｒ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｄ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_８、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_３およびＲ_５の各々は独立して、水素、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_８Ｒ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｄ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され；
このとき、各Ｒ_３基は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；
このとき、各Ｒ_５基は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；
Ｒ_４は、水素、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ_６は、水素、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ_５およびＲ_６は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；
Ｒ_７は、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−ＮＲ_８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８ＯＲ_９、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ_６とＲ_７がハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、または（３〜１０）員のシクロアルキルの１つ以上で任意選択的に置換されている４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されていてもよく；
Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_８^ａ、およびＲ_９^ａの各々は独立して、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｇ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｇ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され；
前述のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、およびＲ_１２の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（３〜１０）員のシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｒ_１５、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−（ＣＲ_８^ａＲ_９^ａ）_ｅ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１^ａ_、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１１^ａ_、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１^ａ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−ＮＲ_１１^ａ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１^ａＲ_１２^ａ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１^ａＲ_１５、−ＮＲ_１１^ａＲ_１２^ａ、−ＮＲ_１１^ａＲ_１５、−ＮＲ_１１^ａＯＲ_１２^ａ、−ＮＲ_１１^ａＯＲ_１５、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_１１^ａＲ_１２^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_１１^ａＲ_１５、−Ｓ（Ｏ）_ｄ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ_１５、−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_１１^ａ、−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_１５、−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅＯ（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅＯ（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個のＲ_１４置換基で任意選択的に置換されており；
前述のＲ_１４の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（３〜１０）員のシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、（ＣＨ_２）_ｅＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１^ａ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１１^ａ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１^ａ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−ＮＲ_１１^ａ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１^ａＲ_１２^ａ、−ＮＲ_１１^ａＲ_１２^ａ、および−ＮＲ_１１^ａＲ_１５から独立して選択される１〜３個のＲ_１６置換基で任意選択的に置換されており；
前述のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１４およびＲ_１５の（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１^ａ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１１^ａ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１^ａＲ_１２^ａ、−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルで任意選択的に置換されており；
各Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１１^ａ、Ｒ_１２^ａ、およびＲ_１３、は独立して、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_１５は、−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ_１１^ａＲ_１２^ａ）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
ａおよびｂは各々、独立して、１、２、３または４であり；
ｃは１または２であり；
ｄは０、１または２であり；
ｅ、ｆおよびｇは各々、独立して、０、１、２、３、４または５であり、
ここで、Ｒ_７が、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である場合、
Ｒ_６は、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員の非芳香族ヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、ここで、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキルの（３〜１０）員のシクロアルキルが、ハロ、ＣＦ_３、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）の１つ以上で任意選択的に置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物であって、

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物ではない、化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項2】

Ａ、Ｂ、Ｃ’、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ’の各々が炭素であり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、水素またはハロから選択され；Ｒ_４が水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５が水素であり；Ｒ_６が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ_７が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項3】

Ａ、Ｂ、Ｃ’、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ’の各々が炭素であり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、水素またはハロから選択され；Ｒ_４が水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５が水素であり；Ｒ_６とＲ_７が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項4】

Ａ、Ｂ、Ｃ’、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ’の各々が炭素であり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、水素またはハロから選択され；Ｒ_４が水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ_３と一方のＲ_５が水素であり；一方のＲ_５とＲ_６が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；Ｒ_７が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項5】

前記化合物が、Ｃ−３において（Ｓ）配置を有する単一のエナンチオマーであり、Ａ、Ｂ、Ｃ’、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ’の各々が炭素であり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、水素またはハロから選択され；Ｒ_４が水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５が水素であり；Ｒ_６が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ_７が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項6】

前記化合物が、Ｃ−３において（Ｓ）配置を有する単一のエナンチオマーであり、Ａ、Ｂ、Ｃ’、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ’の各々が炭素であり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、水素またはハロから選択され；Ｒ_４が水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５が水素であり；Ｒ_６とＲ_７が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項7】

前記化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−５−フルオロ−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（２，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシドからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項8】

（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシドである、請求項７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項9】

Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドである、請求項７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項10】

（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドである、請求項７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項11】

２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−５−フルオロ−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドである、請求項７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項12】

２−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシドである、請求項７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項13】

Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）メタンスルホンアミドである、請求項７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項14】

Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドである、請求項７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項15】

Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシドである、請求項７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項16】

Ｎ−（３−（２，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシドである、請求項７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項17】

２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシドである、請求項７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項18】

前記化合物が、Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２をモジュレートする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項19】

前記モジュレーションが、以下：
（ｉ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２への結合；
（ｉｉ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の修飾の阻害；
（ｉｉｉ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の局在の改変；
（ｉｖ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の安定化の増大または低減；
（ｖ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２と標的との間の結合の増大または低減；
（ｖｉ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の活性の増大または低減；および
（ｖｉｉ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の標的の活性の増大または低減
のうちのいずれか１つを含む、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項20】

前記標的がＰｅｒ１、Ｐｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ＣＬＯＣＫ、ＢＭＡＬ１、またはＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーター配列である、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。

【請求項21】

請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物、および薬学的に許容され得る担体、佐剤または希釈剤を含む医薬組成物。

【請求項22】

さらに１種類以上のさらなる治療用薬剤を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

治療有効量の請求項２１に記載の医薬組成物を含む、被験体のＣｒｙ媒介性の疾患または障害を処置するための組成物。

【請求項24】

治療有効量の請求項２１に記載の医薬組成物を含む、被験体のＣｒｙ媒介性の疾患または障害の症状を緩和するための組成物。

【請求項25】

前記Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害が糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、クッシング症候群、および緑内障．精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーである、請求項２３または２４に記載の組成物。

【請求項26】

１種類以上のさらなる治療用薬剤が前記被験体に投与されることを特徴とする、請求項２３または２４に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１２年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／６４５，９１８号および２０１３年５月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／７７８，１７６号に対する優先権ならびにこれらの利益を主張し、これらの内容は本明細書においてその全体が参照として援用される。

【0002】

引用による組み込み
本文中に挙げた出願および特許の各々、ならびに該出願および特許の各々に挙げられた各文献または参考文献（各発行済み特許の出願経過中；「出願書類に挙げられた文献」を含む）、ならびにこれらの出願および特許のいずれかに対応する、および／または優先権を主張する米国および外国の出願または特許の各々、ならびに該出願書類に挙げられた文献の各々で挙げられた、もしくは参照された文献の各々は、引用により本明細書に明示的に組み込まれる。より一般的には、文献または参考文献は本文中に、特許請求の範囲の前の参考文献リスト、またはこの本文中のいずれかにおいて挙げており；これらの文献または参考文献（「本明細書に挙げた参考文献」）、ならびに本明細書に挙げた参考文献の各々に挙げられた各文献または参考文献（製造業者の仕様書、使用説明書など（あれば）を含む）の各々は、引用により本明細書に明示的に組み込まれる。引用により本文中に組み込まれる文献は本発明の実施に使用され得る。

【0003】

技術分野
本明細書に開示する主題は、とりわけ、カルバゾール含有スルホンアミド誘導体、この化合物を含む医薬組成物、そのクリプトクロム媒介性の疾患または障害の処置における使用方法、およびその作製方法に関する。また、本明細書に開示する化合物および組成物を受ける被験体のクリプトクロム依存性疾患を診断する方法、検出する方法、またはその進行をモニタリングする方法も提供する。

【背景技術】

【0004】

背景
体内時計は、多くの生理学的プロセス、例えば、睡眠／目覚めの習性、体温、ホルモンの分泌および代謝の日周リズムを制御する内在性の時間管理機構である（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．２００８，９，７６４；Ｇｒｅｅｎ，Ｃ．Ｂ．ら、Ｃｅｌｌ，２００８，１３４，７２８；Ｚｈａｎｇ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０１０，１１，７６４）。概日リズムは、細胞自律的様式で、時計遺伝子の転写調節ネットワークによって生じる。コアフィードバックループでは、転写因子ＣＬＯＣＫとＢＭＡＬ１がＰｅｒｉｏｄ（Ｐｅｒ１およびＰｅｒ２）ならびにクリプトクロム（Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２）遺伝子の発現を活性化させる。翻訳および核局在後、ＰＥＲおよびＣＲＹタンパク質はＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１の機能を阻害し、持続性の律動的な遺伝子発現をもたらす。多くの生理学的経路は体内時計の制御下にある（Ｐａｎｄａ，Ｓ．ら、Ｃｅｌｌ，２００２，１０９，３０７）（例えば、数多くの肝内プロセスの直接調節（Ｒｅｙ，Ｇ．ら、ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ．２０１１，９，ｅ１０００５９５；Ｂｕｇｇｅ，Ａ．ら、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２０１２，２６，６５７））。

【0005】

概日脱同調は、インスリン感受性の障害（Ｓｐｉｅｇｅｌ，Ｋ．ら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５，９９，２００８；Ｓｐｉｅｇｅｌ，Ｋ．ら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９９，３５４，１４３５）、レプチンレベルの低下と関連しており、前糖尿病状態と同等の高血糖症、高インスリン血症および食後グルコース応答をもたらす（Ｓｃｈｅｅｒ，Ｆ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００９，１０６，４４５３）。いくつかのゲノムワイド関連解析により、Ｃｒｙ２は哺乳動物のグルコースレベルの調節に重要であり得るという知見が得られた（Ｄｕｐｕｉｓ，Ｊ．ら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０１０，４２，１０５；Ｌｉｕ，Ｃ．ら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１１，６，ｅ２１４６４；Ｂａｒｋｅｒ，Ａ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１１，６０，１８０５）。

【0006】

血中のグルコース濃度は、膵臓内分泌部のインスリン感受性とインスリン分泌能の変化のため非常に律動的である（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，Ｋ．Ｓ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８８，３１８，１２３１）。Ｃｌｏｃｋ^Δ１９変異型マウスは年齢依存性高血糖症を発症し、また、この動物は食事誘導性肥満を起こし易く、不適切に低いインスリン濃度を有し（Ｔｕｒｅｋ，Ｆ．Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３０８，１０４３）、インスリンでの処置に応答して血糖の急降下を示し、これは、このような動物が向上したインスリン感受性を有し、それにより、そのβ細胞の欠陥が隠されることを示す（Ｍａｒｃｈｅｖａ，Ｂ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６６，６２７）。マウスにおけるＢｍａｌ１の肝臓特異的欠失により耐糖能の障害およびインスリン感受性の増大がもたらされる（Ｌａｍｉａ，Ｋ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００８，１０５，１５１７２）。２型糖尿病を有する個体は、一等親血縁者がまだ該疾患に罹患していなくても、耐糖能の律動性の改変を示す（Ｂｏｄｅｎ，Ｇ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９９，４８，２１８２）。また、Ｐｅｒ２、Ｐｅｒ３、およびＣｒｙ２発現は、２型糖尿病を有するヒトでは該疾患のないヒトと対比して有意に低い（Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃｈ，Ｊ．Ａ．ら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１２，６１，９７８）。糖新生遺伝子ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（Ｐｃｋ１）およびグルコース６−ホスファターゼ（Ｇ６ｐｃ）は、ＣＲＹおよびＢｍａｌ１遺伝子調節因子ＲＥＶ−ＥＲＢによって制御される（Ｚｈａｎｇ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１０，１６，１１５２；Ｌａｍｉａ，Ｋ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４８０，５５２；Ｙｉｎ，Ｌ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８，１７８６）。糖新生は多重のシグナル伝達機構によって厳重に制御されており、さらに、マウスでの研究により、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２のモジュレーションにより、糖新生が乱され、血糖レベルが調節され得ることが明らかになっている（Ｚｈａｎｇ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１０，１６，１１５２）。

【0007】

単独療法または併用療法の状況において、確立されている新しい経口抗糖尿病剤は有効性が一様でなく、限定的である。経口抗糖尿病治療薬は、血糖コントロールが不充分もしくは限定的、または許容され得ない副作用（浮腫、体重増加、または低血糖症などのさらにより重篤な合併症など）のため患者のコンプライアンスが不充分という欠点を有する。メトホルミン（置換型のビグアニド）は下痢および胃腸の不快感を引き起こし得る。最後に、浮腫、体重増加ならびに一部の場合では肝毒性および心臓毒性は、一部のチアゾリジン−２，４−ジオン抗糖尿病剤（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）の投与と関連している。上記の薬剤の２種類以上を用いた併用療法が一般的であるが、一般的に、血糖コントロールの漸進的改善がもたらされるにすぎない。

【0008】

また、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）とも相互作用し、グルココルチコイドに対する転写応答を包括的に改変させる（Ｌａｍｉａ，Ｋ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４８０，５５２）。Ｃｒｙ１および／またはＣｒｙ２の減損により耐糖能障害および構成的に高レベルの循環コルチコステロンがもたらされ、肝臓におけるグルココルチコイドトランス活性化の増大と呼応する視床下部−下垂体−副腎系の抑制の低減が示唆される。ゲノム的には、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２は、Ｐｃｋ１プロモーター内のグルココルチコイド応答エレメントとホルモン依存的様式で関連しており、Ｐｃｋ１遺伝子のデキサメタゾン誘導性転写は、クリプトクロム欠損肝臓において著しく増大した。これは、炎症を抑制するために使用されるグルココルチコイドの望ましくない代謝系の副作用（例えば、高血糖症、インスリン抵抗性および副腎機能の抑制）が、Ｃｒｙ１および／またはＣｒｙ２を安定化させ得る薬剤と併用することにより緩和され得ることを示唆する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．２００８，９，７６４

【非特許文献2】Ｇｒｅｅｎ，Ｃ．Ｂ．ら、Ｃｅｌｌ，２００８，１３４，７２８

【非特許文献3】Ｚｈａｎｇ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０１０，１１，７６４

【非特許文献4】Ｐａｎｄａ，Ｓ．ら、Ｃｅｌｌ，２００２，１０９，３０７

【非特許文献5】Ｒｅｙ，Ｇ．ら、ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ．２０１１，９，ｅ１０００５９５

【非特許文献6】Ｂｕｇｇｅ，Ａ．ら、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２０１２，２６，６５７

【非特許文献7】Ｓｐｉｅｇｅｌ，Ｋ．ら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５，９９，２００８

【非特許文献8】Ｓｐｉｅｇｅｌ，Ｋ．ら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９９，３５４，１４３５

【非特許文献9】Ｓｃｈｅｅｒ，Ｆ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００９，１０６，４４５３

【非特許文献10】Ｄｕｐｕｉｓ，Ｊ．ら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０１０，４２，１０５

【非特許文献11】Ｌｉｕ，Ｃ．ら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１１，６，ｅ２１４６４

【非特許文献12】Ｂａｒｋｅｒ，Ａ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１１，６０，１８０５

【非特許文献13】Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，Ｋ．Ｓ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８８，３１８，１２３１

【非特許文献14】Ｔｕｒｅｋ，Ｆ．Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３０８，１０４３

【非特許文献15】Ｍａｒｃｈｅｖａ，Ｂ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６６，６２７

【非特許文献16】Ｌａｍｉａ，Ｋ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００８，１０５，１５１７２

【非特許文献17】Ｂｏｄｅｎ，Ｇ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９９，４８，２１８２

【非特許文献18】Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃｈ，Ｊ．Ａ．ら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１２，６１，９７８

【非特許文献19】Ｚｈａｎｇ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１０，１６，１１５２

【非特許文献20】Ｌａｍｉａ，Ｋ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４８０，５５２

【非特許文献21】Ｙｉｎ，Ｌ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８，１７８６

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

概要
本明細書における主題は、クリプトクロム（Ｃｒｙ）モジュレート化合物、Ｃｒｙモジュレート化合物を含む医薬組成物、ならびにＣｒｙモジュレート化合物の投与によるＣｒｙ関連疾患または障害（例えば、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、クッシング症候群および緑内障など）を処置する方法に関する。

【0011】

一態様において、本明細書に開示する主題は、式Ｉ：

【0012】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中：
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々は独立して、ＮまたはＣであり；
Ｒ_１およびＲ_２の各々は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨがＣのとき、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−ＮＲ_８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８ＯＲ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_８Ｒ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｄ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_８、ＮＲ_８−Ｓ（Ｏ）_ｃ、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_３およびＲ_５の各々は独立して、Ｈ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_８Ｒ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｄ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され；
このとき、各Ｒ_３基は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；
このとき、各Ｒ_５基は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；
Ｒ_４は、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ_６は、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ_５およびＲ_６は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；
Ｒ_７は、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−ＮＲ_８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８ＯＲ_９、−ＮＲ_８−Ｓ（Ｏ）_ｃ、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ_６とＲ_７は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０の各々は独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｇ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｇ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され；
前述のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５およびＲ_１６の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（３〜１０）員のシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｒ_１５、−（ＣＲ_８Ｒ_９）ｅ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１５、−ＮＲ_１１Ｒ_１２、−ＮＲ_１１Ｒ_１５、−ＮＲ_１１ＯＲ_１２、−ＮＲ_１１ＯＲ_１５、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_１１Ｒ_１２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_１１Ｒ_１５、−Ｓ（Ｏ）_ｄ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ_１５、−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_１１、−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_１５、−ＮＲ_１１−Ｓ（Ｏ）_ｃ、−ＮＲ_１５−Ｓ（Ｏ）_ｃ、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅＯ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅＯ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個のＲ_１４置換基で任意選択的に置換されており；
前述のＲ_１４の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（３〜１０）員のシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、（ＣＨ_２）_ｅＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−ＮＲ_１１（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１２、−ＮＲ_１１Ｒ_１２、および−ＮＲ_１１Ｒ_１５から独立して選択される１〜３個のＲ_１６置換基で任意選択的に置換されており；
前述のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１４およびＲ_１５の（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１２、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルで任意選択的に置換されており；
各Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は独立して、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_１５は、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
ａおよびｂは各々、独立して、１、２、３または４であり；
ｃは１または２であり；
ｄは０、１または２であり；
ｅ、ｆおよびｇは各々、独立して、０、１、２、３、４または５である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物に関する。

【0013】

一部の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ_４がＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５がＨであり；Ｒ_６が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ_７が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりである。

【0014】

他の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ_４がＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５がＨであり；Ｒ_６およびＲ_７が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりである。

【0015】

他の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ_４がＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ_３と一方のＲ_５がＨであり；一方のＲ_５とＲ_６が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；Ｒ_７が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりである。

【0016】

一部の実施形態では、式Ｉの化合物がＣ−３において（Ｓ）配置または（Ｒ）配置を有する単一のエナンチオマーであり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ_４がＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５がＨであり；Ｒ_６が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ_７が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりである。

【0017】

本明細書に開示する主題の他の実施形態では、式Ｉの化合物がＣ−３において（Ｓ）配置または（Ｒ）配置を有する単一のエナンチオマーであり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ_４がＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５がＨであり；Ｒ_６およびＲ_７が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりである。

【0018】

本明細書に記載の主題の他の実施形態は：
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−５−フルオロ−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（２，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド
からなる群より選択される化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。

【0019】

別の態様において、本明細書に記載の化合物はＣｒｙ１またはＣｒｙ２をモジュレートするものである。Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２のモジュレーションとしては、以下：Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２への結合；Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の修飾の阻害；Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の局在の改変；Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の安定化の増大または低減；Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２と標的との間の結合の増大または低減；Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の活性の増大または低減；およびＣｒｙ１またはＣｒｙ２の標的の活性の増大または低減のうちのいずれか１つが挙げられる。Ｃｒｙ１および／またはＣｒｙ２の標的としては、限定されないが、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ＣＬＯＣＫ、ＢＭＡＬ１、またはＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーター配列が挙げられる。

【0020】

別の態様において、本明細書に記載の主題により、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物、および薬学的に許容され得る担体、佐剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物に、さらに１種類以上のさらなる治療用薬剤を含める。

【0021】

他の態様において、被験体に治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、被験体のＣｒｙ媒介性の疾患または障害を処置する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、被験体に治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、被験体のＣｒｙ媒介性の疾患または障害の症状を緩和する方法を提供する。該疾患または障害は、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、肥満、緑内障、クッシング症候群、精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーからなる群より選択され得る。一部の実施形態では、該方法は、さらに、被験体に１種類以上のさらなる治療用薬剤を投与することを含むものであり得る。

【0022】

別の態様において、第１の期間に被験体由来の第１の試料における１種類以上のクリプトクロムの作用量を測定すること；第２の期間に該被験体由来の第２の試料における１種類以上のクリプトクロムの作用量を測定すること；および第１の試料において検出された該１種類以上のクリプトクロムの量を、第２の試料において検出された該１種類以上のクリプトクロムの量または参照値と比較することを含む、被験体のＣｒｙ媒介性の疾患または障害の進行または予後をモニタリングする方法を提供する。一部の実施形態では、モニタリングが、被験体におけるＣｒｙ媒介性の疾患または障害の発症リスクの変化を評価することを含む。

【0023】

被験体には、以前にＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の処置を受けたことがある被験体、以前にＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の処置を受けたことがない被験体、または以前にＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害と診断されたことがない被験体が含まれ得る。試料は、全血、血清、血漿、血球、内皮細胞、組織生検材料、リンパ液、腹水液、間質液、骨髄、脳脊髄液（ＣＳＦ）、精液、唾液、粘膜、痰、汗、または尿であり得る。

【0024】

一部の実施形態では、第１の試料を被験体から、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の処置が行なわれる前に採取し、第２の試料を被験体から、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の処置が行なわれた後に採取する。他の実施形態では、被験体を本明細書に開示する式Ｉの化合物を含む医薬組成物で処置する。一部の特定の実施形態では、モニタリングが、さらに、被験体に対する処置を選択すること、および／またはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の処置の有効性をモニタリングすることを含み、該Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の処置が、外科的介入、本明細書において規定した医薬組成物の単独もしくは１種類以上のさらなる治療用薬剤との併用での投与、本明細書において提供する医薬組成物もしくは１種類以上のさらなる治療用薬剤との併用での投与の後もしくは前での外科的介入を含むか、またはさらなる措置を講じない。

【0025】

他の実施形態では、参照値が、指標値、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の１種類以上のリスク予測アルゴリズムに由来する値、Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害を有しない被験体に由来する値、またはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害と診断された被験体に由来する値を含む。一部の実施形態では、該測定が、１種類以上のクリプトクロムの有無を検出し、該１種類以上のクリプトクロムの量を定量し、該１種類以上のクリプトクロムの型を認定し、該１種類以上のクリプトクロムの標的に対する結合能を評価することを含む。標的はＰｅｒ１、Ｐｅｒ２、またはＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーター配列であり得る。本明細書に開示しているように、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害は、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、クッシング症候群、および緑内障、精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーからなる群より選択され得る。

【0026】

特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が関する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様または同等の方法および材料が本発明の実施に使用され得るが、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及した刊行物、特許出願、特許および他の参考文献はすべて、引用によりその全体が明示的に組み込まれる。矛盾する場合は、本出願書類（例えば、定義）に支配される。また、本明細書に記載の材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定を意図しない。

【0027】

本発明の他の特長および利点は、以下の詳細説明および特許請求の範囲から明らかとなろう。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

（式中
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々は独立して、ＮまたはＣであり；
Ｒ_１およびＲ_２の各々は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨがＣのとき、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−ＮＲ_８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８ＯＲ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_８Ｒ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｄ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_８、ＮＲ_８−Ｓ（Ｏ）_ｃ、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_３およびＲ_５の各々は独立して、Ｈ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_８Ｒ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｄ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され；
このとき、各Ｒ_３基は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；
このとき、各Ｒ_５基は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；
Ｒ_４は、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ_６は、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ_５およびＲ_６は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；
Ｒ_７は、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−ＮＲ_８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８ＯＲ_９、−ＮＲ_８−Ｓ（Ｏ）_ｃ、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ_６とＲ_７が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されていてもよく；
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０の各々は独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｇ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｇ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され；
前述のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５およびＲ_１６の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（３〜１０）員のシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｒ_１５、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１５、−ＮＲ_１１Ｒ_１２、−ＮＲ_１１Ｒ_１５、−ＮＲ_１１ＯＲ_１２、−ＮＲ_１１ＯＲ_１５、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_１１Ｒ_１２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_１１Ｒ_１５、−Ｓ（Ｏ）_ｄ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ_１５、−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_１１、−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_１５、−ＮＲ_１１−Ｓ（Ｏ）_ｃ、−ＮＲ_１５−Ｓ（Ｏ）_ｃ、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅＯ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅＯ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個のＲ_１４置換基で任意選択的に置換されており；
前述のＲ_１４の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（３〜１０）員のシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、（ＣＨ_２）_ｅＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−ＮＲ_１１（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１２、−ＮＲ_１１Ｒ_１２、および−ＮＲ_１１Ｒ_１５から独立して選択される１〜３個のＲ_１６置換基で任意選択的に置換されており；
前述のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１４およびＲ_１５の（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１２、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルで任意選択的に置換されており；
各Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は独立して、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_１５は、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
ａおよびｂは各々、独立して、１、２、３または４であり；
ｃは１または２であり；
ｄは０、１または２であり；
ｅ、ｆおよびｇは各々、独立して、０、１、２、３、４または５である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目２）
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ_４がＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５がＨであり；Ｒ_６が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ_７が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ_４がＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５がＨであり；Ｒ_６とＲ_７が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されている、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ_４がＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ_３と一方のＲ_５がＨであり；一方のＲ_５とＲ_６が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；Ｒ_７が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記化合物が、Ｃ−３において（Ｓ）配置を有する単一のエナンチオマーである化合物であり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ_４がＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５がＨであり；Ｒ_６が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ_７が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物が、Ｃ−３において（Ｓ）配置を有する単一のエナンチオマーである化合物であり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ_４がＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５がＨであり；Ｒ_６とＲ_７が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されている、項目１に記載の化合物。
（項目７）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−５−フルオロ−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（２，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド
からなる群より選択される化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目８）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目９）
Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１０）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１１）
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−５−フルオロ−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１２）
２−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１３）
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）メタンスルホンアミドである、項目７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１４）
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１５）
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１６）
Ｎ−（３−（２，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１７）
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１８）
前記化合物が、Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２をモジュレートする、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
前記モジュレーションが、以下：
（ｉ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２への結合；
（ｉｉ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の修飾の阻害；
（ｉｉｉ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の局在の改変；
（ｉｖ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の安定化の増大または低減；
（ｖ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２と標的との間の結合の増大または低減；
（ｖｉ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の活性の増大または低減；および
（ｖｉｉ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の標的の活性の増大または低減
のうちのいずれか１つを含む、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
前記標的がＰｅｒ１、Ｐｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ＣＬＯＣＫ、ＢＭＡＬ１、またはＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーター配列である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物、および薬学的に許容され得る担体、佐剤または希釈剤を含む医薬組成物。
（項目２２）
さらに１種類以上のさらなる治療用薬剤を含む、項目２１に記載の医薬組成物。
（項目２３）
被験体に治療有効量の項目２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、該被験体のＣｒｙ媒介性の疾患または障害を処置する方法。
（項目２４）
被験体に治療有効量の項目２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、該被験体のＣｒｙ媒介性の疾患または障害の症状を緩和する方法。
（項目２５）
前記Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害が糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、クッシング症候群、および緑内障．精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーである、項目２３または２４に記載の方法。
（項目２６）
さらに、前記被験体に１種類以上のさらなる治療用薬剤を投与することを含む、項目２３または２４に記載の方法。
（項目２７）
第１の期間に被験体由来の第１の試料における１種類以上のクリプトクロムの作用量を測定すること；
第２の期間に該被験体由来の第２の試料における１種類以上のクリプトクロムの影響量を測定すること；および
該第１の試料において検出された該１種類以上のクリプトクロムの量を、該第２の試料において検出された該１種類以上のクリプトクロムの量または参照値と比較すること
を含む、被験体のＣｒｙ媒介性の疾患または障害の進行または予後をモニタリングする方法。
（項目２８）
前記モニタリングが、前記被験体における前記Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の発症リスクの変化を評価することを含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記被験体は、以前に前記Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の処置を受けたことがある被験体、以前に該Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の処置を受けたことがない被験体、または以前に該Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害と診断されたことがない被験体を含む、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記試料が全血、血清、血漿、血球、内皮細胞、組織生検材料、リンパ液、腹水液、間質液、骨髄、脳脊髄液（ＣＳＦ）、精液、唾液、粘膜、痰、汗または尿である、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
前記第１の試料を前記被験体から、前記Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の処置が行なわれる前に採取する、項目２７に記載の方法。
（項目３２）
前記第２の試料を前記被験体から、前記Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の処置が行なわれた後に採取する、項目２７に記載の方法。
（項目３３）
前記被験体を項目２１に記載の医薬組成物で処置する、項目２７に記載の方法。
（項目３４）
前記モニタリングが、さらに、前記被験体に対する処置を選択すること、および／または前記Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の処置の有効性をモニタリングすることを含む、項目２７に記載の方法。
（項目３５）
前記Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の前記処置が、外科的介入、項目２１に記載の医薬組成物の単独もしくは１種類以上のさらなる治療用薬剤との併用での投与、項目２１に記載の医薬組成物の単独もしくは１種類以上のさらなる治療用薬剤との併用での投与の後もしくは前での外科的介入を含むか、またはさらなる措置を講じない、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記参照値が、指標値、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の１種類以上のリスク予測アルゴリズムに由来する値、Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害を有しない被験体に由来する値、またはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害と診断された被験体に由来する値を含む、項目２７に記載の方法。
（項目３７）
前記測定が、前記１種類以上のクリプトクロムの有無を検出すること、該１種類以上のクリプトクロムの量を定量すること、該１種類以上のクリプトクロムの型を認定すること、および該１種類以上のクリプトクロムの標的に対する結合能を評価することを含む、項目２７に記載の方法。
（項目３８）
前記標的がＰｅｒ１、Ｐｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）またはＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーター配列である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害が、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、クッシング症候群、および緑内障．精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーからなる群より選択される、項目２７に記載の方法。

【発明を実施するための形態】

【0028】

詳細説明
本明細書全体を通して記載する特長、構造または特徴は、任意の適当な様式で１つ以上の実施形態に併合され得る。例えば、語句「例示的な実施形態」、「一例の実施形態」、「一部の実施形態」または他の類似の文言の使用は、本明細書全体を通して、一実施形態に関して記載した具体的な特長、構造または特徴が本明細書に記載の少なくとも１つの実施形態に含まれ得ることをいう。したがって、語句「例示的な実施形態」、「一例の実施形態」、「一部の実施形態では」、「他の実施形態では」または他の類似の文言の出現は、本明細書全体を通して、必ずしもすべてが同じ実施形態の群に言及しているのではなく、記載の特長、構造または特徴が任意の適当な様式で１つ以上の実施形態に併合され得る。

【0029】

本開示の理解を容易にするため、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書において定義する用語は、本明細書に記載の主題関連する分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの用語は、単数形の存在体のみを示しているのではなく、具体例が例示に使用したものであり得る一般類型を包含していることを意図している。本明細書における専門用語は、本明細書に記載の主題の具体的な実施形態を説明するために使用しており、特許請求の範囲に概略が示されている場合を除き、その使用によって本主題の範囲は制限されない。

【0030】

本明細書で用いる場合、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（〜を含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（〜を含む）」、または「ｈａｖｉｎｇ（〜を有する）」は、オープンで非限定的な意味で用いている。

【0031】

用語「ハロ」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

【0032】

用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、線状または分枝状の部分を有する一価の飽和炭化水素原子団を包含している。

【0033】

用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、特に指定のない限り、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む２〜６個の炭素の直鎖または分枝鎖の一価の基を表し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが例示される。

【0034】

用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、炭素−炭素三重結合を含む２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の一価の基を表し、エチニル、１−プロピニルなどが例示される。

【0035】

用語「アルコキシ」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、Ｏ−アルキル基（該アルキルは上記に定義したとおりである）を包含している。

【0036】

用語「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味する。

【0037】

用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、非芳香族で飽和または部分飽和の単環式または縮合、スピロもしくは非縮合型の二環式もしくは三環式の炭化水素をいい、本明細書では合計３〜１０個の炭素原子を含むものをいう。シクロアルキルの実例は、限定されないが、以下のもの：

【0038】

【化2】

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から誘導されるものである。

【0039】

用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、芳香族炭化水素から１個の水素を除去することによって誘導される有機原子団（フェニルまたはナフチルなど）を包含している。

【0040】

用語「（４〜１２）員のヘテロシクリル」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、各々がＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族および非芳香族の複素環基を包含しており、該複素環基の各々は４〜１２個の原子をその環系内に有するが、前記基の環は隣接している２個のＯまたはＳ原子を含むものでないものとする。非芳香族の複素環基には、その環系内に３個しか原子を有しない基が包含されるが、芳香族の複素環基は、その環系内に少なくとも５個の原子を有していなければならない。複素環基としてはベンゾ縮合環系が挙げられる。３員の複素環基の一例はアジリジンであり、４員環の複素環基の一例はアゼチジニル（アゼチジンから誘導）である。５員の複素環基の一例はチアゾリルであり、７員環の一例はアゼピニルであり、１０員の複素環基の一例はキノリニルである。非芳香族の複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族の複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル（ｔｒａｉｚｉｎｙｌ）、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基（上記に挙げたものから誘導）は、可能な場合はＣ結合型であってもＮ結合型であってもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）またはピロール−３−イル（Ｃ結合型）であり得る。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ結合型）であり得る。４〜１２員の複素環式部は、環内の任意の炭素、イオウまたは窒素原子（１個または複数）が１つの環あたり１つまたは２つのオキソによって任意選択的に置換されていてもよい。２個の環内原子がオキソ部分で置換されている複素環基の一例は１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。４〜１２員の複素環式部の他の実例は、限定されないが、以下のもの：

【0041】

【化3】

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から誘導されるものである。

【0042】

用語「４〜１２員の単環式または二環式の環」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、シクロアルキル、アリールおよび（４〜１２）員のヘテロシクリル基を表し、該シクロアルキル、アリールおよび（４〜１２）員のヘテロシクリルは上記に定義したとおりである。

【0043】

用語「置換されている」は、本明細書で用いる場合、指定された原子上の任意の１個以上の水素原子が記載の基の選択肢で置き換えられていることを意味するが、指定された原子の通常の原子価は超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基が芳香族部分上に存在することはない。環内二重結合は、本明細書で用いる場合、隣接している２個の環内原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。かかる基の非限定的な例としては、限定されないが、Ｈ、ＣＨ_３、ＮＯ_２、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＳＯ_２Ｎ（（ＣＨ_３）ＳＯ_２）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯ（Ｎ（ＣＨ_３））、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ（すなわち、メトキシ、エトキシなど）、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ハロゲン（すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード）、シアノ、チオ、アミド、エーテル、エステル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、飽和または不飽和の脂肪酸、アジド、ホスホンアミド、スルホンアミド、ラクタム、ホスホネート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド）、アミジノ、イミノ、グアニジノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジドなどが挙げられる。

【0044】

本明細書に開示する主題により、１種類以上のクリプトクロム分子をモジュレートするカルバゾール含有スルホンアミド化合物を提供する。このような化合物は、式Ｉ：

【0045】

【化4】

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（式中
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々は独立して、ＮまたはＣであり；
Ｒ_１およびＲ_２の各々は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨがＣのとき、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−ＮＲ_８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８ＯＲ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_８Ｒ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｄ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_８、ＮＲ_８−Ｓ（Ｏ）_ｃ、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_３およびＲ_５の各々は独立して、Ｈ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_８Ｒ_９、−Ｓ（Ｏ）_ｄ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ_３基は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；
各Ｒ_５基は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；
Ｒ_４は、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ_６は、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ_５およびＲ_６は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；
Ｒ_７は、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_８、−ＮＲ_８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＲ_８ＯＲ_９、−ＮＲ_８−Ｓ（Ｏ）_ｃ、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ_６とＲ_７は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０の各々は独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｇ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｇ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され；
前述のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５およびＲ_１６の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（３〜１０）員のシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｒ_１５、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１５、−ＮＲ_１１Ｒ_１２、−ＮＲ_１１Ｒ_１５、−ＮＲ_１１ＯＲ_１２、−ＮＲ_１１ＯＲ_１５、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_１１Ｒ_１２、−Ｓ（Ｏ）_ｃＮＲ_１１Ｒ_１５、−Ｓ（Ｏ）_ｄ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｄＲ_１５、−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_１１、−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_１５、−ＮＲ_１１−Ｓ（Ｏ）_ｃ、−ＮＲ_１５−Ｓ（Ｏ）_ｃ、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅＯ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅＯ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個のＲ_１４置換基で任意選択的に置換されており；
前述のＲ_１４の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（３〜１０）員のシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、（ＣＨ_２）_ｅＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１５、−ＮＲ_１１（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１２、−ＮＲ_１１Ｒ_１２、および−ＮＲ_１１Ｒ_１５から独立して選択される１〜３個のＲ_１６置換基で任意選択的に置換されており；
前述のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１４およびＲ_１５の（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_１１Ｒ_１２、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルで任意選択的に置換されており；
各Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は独立して、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ_１５は、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または−（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
ａおよびｂは各々、独立して、１、２、３または４であり；
ｃは１または２であり；
ｄは０、１または２であり；
ｅ、ｆおよびｇは各々、独立して、０、１、２、３、４または５である）
に示す一般構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。

【0046】

式Ｉの化合物の例示的な実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ_４がＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５がＨであり；Ｒ_６が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ_７が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりである。

【0047】

一部の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ_４がＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５がＨであり；Ｒ_６およびＲ_７が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりである。

【0048】

他の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ_４がＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ_３と一方のＲ_５がＨであり；一方のＲ_５とＲ_６が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；Ｒ_７が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりである。

【0049】

本明細書に開示する主題の一部の実施形態では、式Ｉの化合物がＣ−３において（Ｓ）配置または（Ｒ）配置を有する単一のエナンチオマーであり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ_４がＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５がＨであり；Ｒ_６が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ_７が、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅＯ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｆＳ（Ｏ）_ｄ（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりである。

【0050】

他の実施形態では、式Ｉの化合物がＣ−３において（Ｓ）配置または（Ｒ）配置を有する単一のエナンチオマーであり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ_４がＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_３とＲ_５がＨであり；Ｒ_６およびＲ_７が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりである。

【0051】

一部の特定の実施形態では、該化合物が：
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−５−フルオロ−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（２，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド
からなる群より選択されるもの；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物であり得る。

【0052】

用語「薬学的に許容され得る」は、本明細書で用いる場合、担体または希釈剤などの物質が本明細書に記載の化合物の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的無毒性であることをいう、すなわち、該物質が個体に、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または内包された組成物中の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく投与され得る。

【0053】

用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書で用いる場合、明記した化合物の遊離の酸および塩基の生物学的有効性を保持しており、生物学的に、または他の様式で望ましくないものでない塩をいう。式Ｉの化合物お薬学的に許容され得る塩としては、その酸付加塩および塩基の塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸により形成されるものである。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アラビノガラクタンスルホン酸塩（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、コール酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクツロン酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナパジシル酸塩、ナフタル酸塩、２−ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびトリプトファナート塩が挙げられる。

【0054】

好適な塩基の塩は、無毒性の塩を形成する塩基により形成されるものである。例としては、アデニン、アルミニウム、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、カルシウム、コリン、シトシン、ジエチルアミン、ジオールアミン、エポラミン、エルブミン、エチレンジアミン、グルコサミン、グリシン、グアニジン、グアニン、ヒドラバミン、リシン、マグネシウム、メグルミン、モルホリン、ニコチンアミド、オラミン、オミチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、ピペラジン、カリウム、プロカイン、プロリン、ピリドキシン、セリン、銀、ナトリウム、トロラミン、トロメタミン、チロシン、バリンおよび亜鉛の塩が挙げられる。好適な塩に関する概説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。

【0055】

式Ｉの化合物お薬学的に許容され得る塩は、式Ｉの化合物と適宜、所望の酸または塩基の溶液を一体に混合することにより容易に調製され得る。該塩は、溶液から析出させて濾過により収集してもよく、溶媒のエバポレーションによって回収してもよい。塩のイオン化の度合いは、完全にイオン化状態からほぼ非イオン化状態まで種々であり得る。

【0056】

また、式Ｉの化合物は、多形体として知られる種々の結晶性形態として存在する場合があり得る。多形体には、元素の組成は同じで結晶充填配列が異なる化合物が包含される。多形体は、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、溶媒和物ならびに溶解度を有するものであり得る。種々の要素、例えば、再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度によって単一の結晶形が優位になり得る。

【0057】

「溶媒和物」は、明記した化合物の薬学的に許容され得る溶媒和物形態であって、かかる化合物の生物学的有効性を保持しているものを意味することを意図する。溶媒和物の例としては、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンとの組合せが挙げられる。用語「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物をいう。用語「アルコーラート」は、溶媒がアルコールである溶媒和物をいう。水和物は、１分子以上の水と１分子の物質との結合によって形成され、このとき、該水は、Ｈ_２Ｏとしてのその分子状態を保持している。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。

【0058】

本発明の化合物には、本明細書において規定した式Ｉの化合物、その多形体、プロドラッグおよび異性体（例えば、光学、幾何および互変異性体）ならびに同位体標識された式Ｉの化合物が包含される。

【0059】

本発明の化合物をプロドラッグとして投与してもよい。したがって、それ自体は薬理学的活性をほとんど、または全くもたないものであり得る式Ｉの化合物の一部の特定の誘導体は、体内または身体上に投与されると、例えば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換され得る。かかる誘導体は「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１４巻，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において知得され得る。プロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物に存在する適切な官能部を、当業者に「プロ部分」として（ｉｓ）知られている、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載のような特定の部分で置き換えることにより作製され得る。

【0060】

かかるプロドラッグの一例としては、式Ｉの化合物がカルボン酸官能部（−ＣＯ_２Ｈ）、そのエステルを含むものである場合（例えば、水素の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルでの置き換え）；式Ｉの化合物がアルコール官能部（−ＯＨ）、そのエーテルを含むものである場合（例えば、水素の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルカノイルオキシメチルでの置き換え）；および式Ｉの化合物が第２級アミノ官能部（−ＮＨＲ（式中、ＲはＨでない））、そのアミドを含むものである場合（例えば、１個の水素の（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルカノイルでの置き換え）が挙げられる。前述の例による置き換え基のさらなる例および他のプロドラッグ型の例は当業者に知られている。

【0061】

式Ｉの化合物は１個以上の不斉炭素原子を含むものである。式Ｉの化合物に対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーはすべて、類似の方法によって調製され得ることは理解される。式Ｉの化合物の光学異性体および立体異性体ならびにその混合物はすべて、本発明の範囲に含まれるとみなす。式Ｉの化合物に関して、本発明は、ラセミ化合物、１種類以上のエナンチオマー形態、１種類以上のジアステレオマー形態、またはその混合物の使用を包含する。また、式Ｉの化合物は互変異性体として存在するものであってもよい。本発明は、かかる互変異性体すべておよびその混合物の使用に関する。

【0062】

本発明の化合物中に含まれている特定の官能基を、生物学的等価性の基、すなわち、親の基と同様の空間的または電子的要件を有するが、異なるかまたは改善された物理化学的特性または他の特性を示す基で置換してもよい。好適な例は当業者によく知られており、限定されないが、Ｐａｔｉｎｉら、Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．１９９６，９６，３１４７−３１７６およびそれに挙げられた参考文献に記載された部分が挙げられる。

【0063】

特許請求の範囲に記載の式Ｉの化合物の範囲には、対イオンが光学活性である薬学的に許容され得る酸付加または塩基の塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンも含まれる。シス／トランス異性体は、当業者によく知られた慣用的な手法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用的な手法としては、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ化合物（もしくは塩あるいは誘導体のラセミ化合物）の分割が挙げられる。

【0064】

あるいはまた、ラセミ化合物（またはラセミ体前駆物質）を、適当な光学活性化合物（例えば、アルコール）、または式Ｉの化合物が酸性部分もしくは塩基性部分を含むものである場合は、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離され得、ジアステレオマーは、当業者によく知られた手段によって対応する純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに変換され得る。本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を、不斉樹脂でのクロマトグラフィー（典型的にはＨＰＬＣ）を使用し、０〜５０％のイソプロパノール（典型的には２〜２０％）と０〜５％のアルキルアミン（典型的には０．１％のジエチルアミン）を含む炭化水素（典型的にはヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相を用いて、エナンチオマー富化および／またはジアステレオマー富化形態で得てもよい。溶出液の濃縮により、富化混合物が得られる。エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物は、当業者に知られた慣用的な手法によって分離され得る。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照のこと。

【0065】

式Ｉの化合物を同位体標識してもよく、この場合、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に通常見られる原子量または質量数と異なる原子で置き換えられる。本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば、^２Ｈおよび^３Ｈ、炭素、例えば、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ、塩素、例えば、^３６Ｃｌ、フッ素、例えば、^１８Ｆ、ヨウ素、例えば、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉ、窒素、例えば、^１３Ｎおよび^１５Ｎ、酸素、例えば、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏ、リン、例えば、^３２Ｐ、ならびにイオウ、例えば、^３５Ｓが挙げられる。一部の特定の式Ｉの同位体標識化合物、例えば、放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃは、組込みの容易さおよび容易な検出手段に鑑みると、この目的に特に有用である。重量同位体（例えば、重水素、すなわち^２Ｈ）での置換により、代謝安定性が大きくなることによる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）がもたらされ得、したがって、一部の状況において好ましいことであり得る。陽電子放出同位体、例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎでの置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。式Ｉの同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られた慣用的な手法によって、または先に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた本記載の実施例および調製に記載のものと類似の方法によって調製され得る。

【0066】

本発明の化合物はＣｒｙ１および／またはＣｒｙ２をモジュレートするものである。本明細書で用いる場合、「モジュレートすること」は、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の機能、活性または内在性の特徴を増大、低減または改変することをいう。Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２のモジュレーションとしては、以下：Ｃｒｙ１もしくはＣｒｙ２への結合；Ｃｒｙ１もしくはＣｒｙ２の修飾の阻害；Ｃｒｙ１もしくはＣｒｙ２の局在の改変；Ｃｒｙ１もしくはＣｒｙ２の安定化の増大もしくは低減；Ｃｒｙ１もしくはＣｒｙ２と標的との間の結合の増大もしくは低減；Ｃｒｙ１もしくはＣｒｙ２の活性の増大もしくは低減；およびＣｒｙ１もしくはＣｒｙ２の標的の活性の増大もしくは低減のうちのいずれか１つ、またはその任意の組合せが挙げられる。Ｃｒｙ１および／またはＣｒｙ２の標的としては、限定されないが、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ＣＬＯＣＫ、ＢＭＡＬ１、またはＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーター配列が挙げられる。

【0067】

Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２のモジュレーションには、直接相互作用または間接的相互作用のいずれかによるＣｒｙ１および／またはＣｒｙ２に対する本発明の化合物の結合が包含される。一部の態様では、本発明の化合物は、Ｃｒｙ１および／またはＣｒｙ２を含む複合体に結合し得る。小分子とタンパク質間の相互作用を検出する方法は当該技術分野で知られており、例えば、免疫沈降手法、クロマトグラフィー、および種々のアレイ形式である。

【0068】

Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の内在性の特徴、例えば、翻訳後修飾、安定性または局在が本発明の化合物によって改変され得る。Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の翻訳後修飾は、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の活性、安定性または細胞内局在の決定に極めて重要な役割を果たし得る。一部の研究により、リン酸化によってＣｒｙ１およびＣｒｙ２の安定性が改変され得ることが示されている。本発明の化合物は、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の翻訳後修飾、例えば、リン酸化、ユビキチン化、アセチル化、グリコシル化、リボシル化またはＳＵＭＯ化を妨げるか、または増大させるものであり得る。Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の翻訳後修飾の検出方法は当業者によって容易に行なわれ得る。かかる検出方法としては、ウェスタンブロットおよびラジオイムノアッセイが挙げられる。Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２は、特定の条件下で、例えば、Ｐｅｒ１およびＰｅｒ２とヘテロ二量体化すると核に局在する。核内に入ると、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２は、転写の開始による核内ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１複合体の破壊において役割を果し、それにより、概日振動の維持に不可欠な負のフィードバックループの概日リズム遺伝子を下方調節する。タンパク質の局在は当業者により、例えば、免疫蛍光法、細胞成分分画およびウェスタンブロットアッセイによって容易に測定され得る。また、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の下方調節も概日振動に極めて重要であり、転写レベルおよびタンパク質レベルで媒介される。Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の安定性は、当該技術分野で知られた方法、ならびに実施例５〜８に提示したものによって測定され得る。

【0069】

Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の活性は、本明細書で用いる場合、Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２と標的との間の結合および下流のＣｒｙ１またはＣｒｙ２の標的の活性を包含している。本発明の化合物は、Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２と標的との間の結合を増大または低減させるものであり得る。Ｃｒｙ１および／またはＣｒｙ２に結合する標的は当該技術分野で知られており、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、グルココルチコイド受容体、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーター配列、およびＶＥＧＦプロモーター配列が挙げられる。また、本明細書でいうＣｒｙ１およびＣｒｙ２の標的には、まだ同定されていない標的も包含される。Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２と標的との間の結合は、例えば、免疫沈降、酵母ツーハイブリッド、アフィニティークロマトグラフィーによって調べることができる。Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の標的の下流活性には、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１媒介性の転写、Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２のＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ−１プロモーターに対する結合、Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２のＶＥＧＦプロモーターに対する結合、Ｐｅｒ１またはＰｅｒ２の局在または安定性、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１二量体化、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１標的遺伝子（Ｃｒｙ１、Ｃｒｙ２、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、Ｒｅｖ−ｅｒｂαおよびβ、Ｒｏｒａ、ＴＩＭタンパク質ならびにＶＥＧＦなど）の発現が含まれる。プロモーター活性の検出方法は、クロマチン免疫沈降、電気泳動移動度シフトアッセイ、またはプロモーター−ルシフェラーゼアッセイ（実施例３および４に記載）によって測定され得るものである。標的遺伝子の発現を調べる方法としては遺伝子発現解析およびマイクロアレイが挙げられ、これらは当業者により容易に行なわれ得る。

【0070】

本明細書に開示する主題の他の態様において、式Ｉによる化合物および薬学的に許容され得る担体、佐剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。具体的な量の活性化合物が用いられた種々の医薬組成物の調製方法は当業者に知られているか、または明らかである。また、当業者は製剤化および投与の手法を熟知している。かかるトピックスは、例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，現行版，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；ならびに“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，現行版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに論考されている。このような手法は、本明細書に記載の方法および組成物の適切な態様および実施形態に使用され得る。医薬組成物は、好ましくはＧＭＰ条件下で製造される。以下の実施例は例示の目的で示したものにすぎず、本発明の限定として供することを意図したものでない。

【0071】

本明細書に記載の化合物は医薬組成物における使用が意図されるため、該化合物は各々、好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも５０％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８５％、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、または少なくとも９９％純粋な形態で提供されることは容易に理解される。本明細書で示すパーセンテージは重量対重量基準である。該化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物に使用されるより純粋な形態の調製に使用され得る；該化合物のこのような低純度の調製物は、少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、例えば１０〜４９％の式Ｉの化合物を含むものであるのがよい。

【0072】

式Ｉの化合物は、Ｃｒｙ媒介性疾患の処置における使用のための適当な経表面、経口、経鼻、接眼、経粘膜、経直腸、経膣および非経口医薬製剤で提供され得る。本発明の化合物は、錠剤もしくはカプセル剤として、油性もしくは水性の懸濁剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤として経口投与され得る。経口使用のための該組成物には、医薬品として優美で口当たりのよい調製物を作製するために着香、甘味、着色および保存のための１種類以上の薬剤が含まれ得る。錠剤には、かかる錠剤の製造における助剤としての薬学的に許容され得る賦形剤、担体、希釈剤および佐剤が含有され得る。当該技術分野において慣用的であるように、このような錠剤を薬学的に許容され得る腸溶性コーティング（グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなど）でコーティングし、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させて長期間にわたる持続作用をもたらしてもよい。水溶性が不充分な化合物の溶解速度は、噴霧乾燥分散剤（例えば、Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８７，３９，７６９−７７３に記載のもの）の使用によって向上させ得る。

【0073】

経口使用のための製剤をゼラチン硬カプセル剤の形態にしてもよく、この場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される。また、該製剤をゼラチン軟カプセル剤の形態にしてもよく、この場合、活性成分は水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される。

【0074】

水性懸濁剤には、通常、活性成分が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合状態で含有される。かかる賦形剤の多くは懸濁化剤、例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；天然に存在するホスファチドであり得る分散化剤または湿潤剤、例えば、レシチン、エチレンオキシドと長鎖脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（ヘプタデカエチレンオキシセタノールなど）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、または脂肪酸ヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）である。

【0075】

医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤を既知の方法に従って水性の等張性液剤または懸濁剤として製剤化してもよく、脂肪乳剤または懸濁剤から坐剤を調製してもよい。該組成物は、滅菌されたもの、および／または佐剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含有するものであり得る。また、該組成物に他の治療上有益な物質を含有させてもよい。滅菌注射用調製物を、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤）として製剤化してもよい。中でも、使用可能な許容され得るビヒクルおよび溶媒は水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。この目的には、任意の無刺激性の固定油（例えば、合成のモノ−またはジグリセリド）が使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用剤の調製に有用性が見い出されている。

【0076】

また、式Ｉの化合物を薬物の経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。このような組成物は、薬物を適当な無刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得、該賦形剤は約２５℃では固形であるが直腸温度では液状となり、したがって直腸内で融解して薬物を放出するものである。かかる物質としては、ココアバターおよび他のグリセリドが挙げられる。

【0077】

経表面または経皮使用では、本発明の化合物を含有する調製物、例えば、クリーム剤、軟膏、ゼリー剤 液剤または懸濁剤が使用される。経皮適用のための好適な製剤は、有効量の本発明の化合物を担体とともに含むものである。担体としては、宿主の皮膚の通り抜けを補助する吸収性の薬理学的に許容され得る溶媒が挙げられ得る。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、該化合物を任意選択で担体とともに内包するレザーバ、任意選択で、該化合物を宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期間にわたって送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を備えた包帯の形態である。また、マトリックス型経皮製剤およびイオン導入デバイスを使用してもよい。例えば皮膚および目への経表面適用のための好適な製剤は、好ましくは、当該技術分野でよく知られた水性液剤、軟膏、クリーム剤またはゲル剤である。かかるものには、可溶化剤、安定剤、張度向上剤、バッファーおよび保存料が含有され得る。

【0078】

活性化合物は、該化合物を体内からの急速な排除から保護する薬学的に許容され得る担体を用いて調製され得る（制御放出製剤など、例えば、埋入物およびマイクロカプセル封入送達系）。生分解性で生体適合性のポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸が使用され得る。かかる製剤の調製方法は当業者には明らかである。

【0079】

また、式Ｉの化合物をリポソーム送達系、例えば、小型の単層小胞、大型の単層小胞および多層小胞の形態に調製してもよい。リポソームはさまざまなリン脂質（コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなど）から形成され得る。

【0080】

いずれかの活性医薬成分または両方の好適な長期放出形態はマトリックス錠またはカプセル剤組成物であり得る。好適なマトリックス構成材料としては、例えば、ワックス（例えば、カルナウバ、蜜蝋、パラフィンワックス、セレシン、シェラックワックス、脂肪酸、および脂肪族アルコール）、油、硬化油または脂肪（例えば、硬化ナタネ油、ヒマシ油、牛脂、ヤシ油およびダイズ油）、ならびにポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレングリコール）が挙げられる。他の好適なマトリックス錠形成材料は微晶質セルロース、粉末状セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース（他の担体および充填剤とともに）である。また、錠剤は粒状物、コート粉末またはペレットを含有しているものであってもよい。また、錠剤は多層状であってもよい。多層状錠剤は、活性成分が著しく異なる薬物動態学的プロフィールを有する場合に特に好ましい。任意選択で、完成錠剤はコーティングされていてもよく、コーティングされていなくてもよい。

【0081】

コーティング組成物は、典型的には不溶性マトリックスポリマー（コーティング組成物のおよそ１５〜８５重量％）と水溶性物質（例えば、コーティング組成物のおよそ１５〜８５重量％）を含有するものである。任意選択で、腸溶性ポリマー（コーティング組成物のおよそ１〜９９重量％）を使用するか、または含めてもよい。好適な水溶性物質としては、ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ならびに単量体物質、例えば、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、フルクトース、マンニトールなど）、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、有機酸（例えば、フマル酸、コハク酸、乳酸、および酒石酸）、ならびにその混合物が挙げられる。好適な腸溶性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、シェラック、ゼイン、およびカルボキシル基含有ポリメタクリレートが挙げられる。

【0082】

コーティング組成物は、該コーティングブレンドの特性、例えば、コーティング組成物の適用に使用される主成分または成分の混合物または溶媒のガラス転移温度に応じて可塑化され得る。適当な可塑剤がコーティング組成物の０〜５０重量％で添加され得、例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、アセチル化クエン酸エステル、ジブチルセバケート、およびヒマシ油が挙げられる。所望により、コーティング組成物に充填剤を含めてもよい。充填剤の量は、コーティング組成物の総重量に対して１％〜およそ９９重量％であり得、二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、カオリン、アルミナ、デンプン、粉末状セルロース、ＭＣＣ、またはポラクリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）カリウムなどの不溶性物質であり得る。コーティング組成物は、有機溶媒または水性溶媒またはその混合物の溶液またはラテックスとして適用され得る。溶液で適用する場合、溶媒は、溶解させる固形物の総重量に対しておよそ２５〜９９重量％の量で存在させ得る。好適な溶媒は水、低級アルコール、低級塩素化炭化水素、ケトン、またはその混合物である。ラテックスで適用する場合、溶媒は該ラテックス中の高分子物質の量に対しておよそ２５〜９７重量％の量で存在させる。溶媒は主に水であり得る。本発明の化合物の投薬量レベルは約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重程度、またはその間の任意の増加値である。好ましい投薬量の割合は約３０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。総日用量を１回の用量で投与しても分割用量で投与してもよい。式Ｉの化合物の好適な治療用量は、１日あたりレシピエントの体重１キログラムあたり１マイクログラム（μｇ）〜１０００ミリグラム（ｍｇ）の範囲、およびその間の任意の増加値、例えば、１、２、３、５、１０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００μｇ（１ｍｇ）；２、３、５、１０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇなどであり得る。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、いくつかの要素、例えば、投与される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与期間、投与経路、排出速度、薬物併用および治療を受ける具体的な疾患の重症度に依存することは理解される。

【0083】

投薬量レジメンは、所望の最適な応答がもたらされるように調整され得る。例えば、単回ボーラスを投与し、数回での分割用量を経時的に投与してもよく、用量を治療状況の事情によって示唆されるとおりに比例的に低減または増加してもよい。非経口組成物を単位投薬形態に製剤化することは、投与の容易性および投薬量の一様性のため特に好都合である。単位投薬形態は、本明細書で用いる場合、処置対象の哺乳動物被験体に対する投薬ユニットとして適した物理的に独立した単位をいい；各単位は、所望の治療効果がもたらされるように計算された所定の量の活性化合物を、必要とされる医薬用担体と合わされた状態で含有している。本発明の単位投薬形態の仕様は、（ａ）治療用薬剤の固有の特徴および得られる具体的な治療効果または予防効果、ならびに（ｂ）処置のためのかかる活性化合物の配合技術分野において内在する個体の感受性という制限によって決定づけられ、これらに直接依存する。したがって、当業者には、本明細書に示した開示に基づいて、用量および投与レジメンが治療技術分野でよく知られた方法に従って調整されることが認識され得る。すなわち、最大耐用量を容易に確立することができ、また、患者に検出可能な治療有益性がもたらされる有効量も決定することができ、患者に検出可能な治療有益性がもたらされるように各薬剤を投与するための一時的要件も決定することができる。したがって、一部の特定の用量および投与レジメンを本明細書において例示しているが、これらの例は、本発明の実施において患者に提供され得る用量および投与レジメンをなんら限定するものでない。

【0084】

本明細書に開示する主題の別の態様では、本明細書において上記の先の実施形態のいずれかに記載の式Ｉによる治療有効量の化合物を投与することを含む、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害を処置する方法を提供する。本発明の好ましい一実施形態は、異常なＣｒｙレベルを特徴とする疾患または障害が、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、肥満、緑内障、クッシング症候群、精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーからなる群より選択される先の実施形態による方法である。また別の好ましい実施形態は、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害が糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、肥満、クッシング症候群、緑内障、精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性またはミオパシーである先の実施形態による方法である。特に好ましいがんは充実性腫瘍のがんまたは上皮がん、例えば限定されないが：肺がん；脳のがん；膵臓がん；頭頚部がん（例えば、扁平上皮癌腫）；乳がん；結腸直腸がん；肝臓がん；胃がん；腎臓がん；卵巣がん；前立腺がん；または腺癌腫である。他の好ましいがんは、ＶＥＧＦ発現の増大、血管新生の増大または低酸素性腫瘍を伴うものである。

【0085】

用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で用いる場合、化合物または組成物が所望の生物学的作用部位に送達されることを可能にするために使用され得る方法をいう。このような方法としては、限定されないが、経口、非経口、経表面、経粘膜、接眼、経眼、経膣および経直腸投与が挙げられる。当業者は、本明細書に記載の化合物および方法で使用され得る投与手法を熟知している（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，現行版；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（現行版），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに論考）。本明細書で用いる場合、医薬組成物の「非経口投与」には、被験体の組織の物理的破損および組織の該破損部からの医薬組成物の投与を特徴とする任意の投与経路が包含される。したがって、非経口投与としては、限定されないが、組成物の注射、外科的切開部からの組成物の適用、組織浸透性非外科的創傷からの組成物の適用などによる医薬組成物の投与が挙げられる。特に、非経口投与は、限定されないが、皮下、腹腔内、筋肉内および胸骨内注射、ならびに腎臓透析による輸注手法を包含していることが想定される。

【0086】

本発明との関連における「被験体」は好ましくは哺乳動物である。哺乳動物はヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマまたはウシであり得るが、これらの例に限定されない。ヒト以外の哺乳動物は、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の動物モデルとなる被験体として好都合に使用され得る（ｏｂ／ｏｂマウスなど）。被験体は男性（雄）であっても女性（雌）であってもよい。被験体は、以前にＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害と診断された被験体または該疾患もしくは障害を有すると認定された被験体、および任意選択で、該疾患または障害の治療的介入または処置を既に受けたか、または受ける予定の被験体であり得る。あるいはまた、被験体は、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害を有すると以前に診断されたことがない被験体であってもよい。例えば、被験体は、Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の１つ以上のリスクファクターを示している被験体、またはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害のリスクファクターを示していない被験体、またはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害に対して無症候性の被験体であり得る。また、被験体は、Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害に苦しんでいるか、または該疾患もしくは障害を発症するリスクのある被験体、またはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の再発に苦しんでいるか、または該再発を起こすリスクのある被験体であり得る。また、被験体は、単独または他の治療用薬剤、手術もしくは前述のものの任意の組合せとの併用のいずれかでの本明細書に開示する化合物および組成物の投与によるものであれ、そうでなかれ、以前にＣｒｙ媒介性の疾患または障害の処置を受けたことがある被験体であり得る。

【0087】

「Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害」としては、限定されないが、糖尿病（例えば限定されないが、インスリン依存性「Ｉ型」糖尿病、非インスリン依存性「ＩＩ型」糖尿病、妊娠糖尿病、および糖尿病関連合併症（糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、糖尿病性腎症、歯周疾患、および糖尿病性ケトアシドーシスなど））、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、肥満、緑内障、クッシング症候群、精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、ならびにミオパシーが挙げられ得る。

【0088】

用語「処置すること」、「処置する」、または「処置」は、本明細書で用いる場合、防止的（例えば、予防的）、待機的、補助的および治癒的処置を包含している。例えば、２型糖尿病の処置は、本明細書で用いる場合、２型糖尿病を有するか、または２型糖尿病を有するリスクのある患者が本明細書に記載の方法に従って処置され得ることを意味する。防止的処置を受けている患者では、防止的に処置されている疾患状態の発生率の低減がもたらされることが、該防止的処置の測定可能な転帰である。

【0089】

用語「緩和すること」または「緩和する」は、本明細書で用いる場合、障害の徴候または症状の重症度が低減、低下または抑止されるプロセスを示す。重要なことは、症状が解消されることなく緩和される場合があり得ることである。好ましい一実施形態では、本発明の医薬組成物の投与により症状の解消がもたらされるが、解消は必要とされない。治療有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物により症状の重症度が低減されることが予測される。

【0090】

本明細書で用いる場合、用語「症状」は、疾患、病気、傷害、または体内での正常でない何かの兆候と定義する。症状は、その症状が起こっている個体は感じているか、または気付いているが、他者は容易に気付かない場合もあり得る。他者は、保健医療または臨床の専門家と定義する。

【0091】

用語「メタボリックシンドローム」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、乾癬、真性糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患、ガラクトース血症、カエデシロップ尿病、フェニルケトン尿症、高サルコシン血症、チミンウラシル尿症、スルフィン尿症（ｓｕｌｆｉｎｕｒｉａ）、イソ吉草酸血症（ａｃａｄｅｍｉａ）、サッカロピン尿症（ｓａｃｃｈａｒｏｐｕｒｉｎｕｒｉａ）、４−ヒドロキシ酪酸尿症、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ欠損、およびピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損を意味する。

【0092】

用語「肥満」または「肥満の」は、本明細書で用いる場合、一般的に、個体がその年齢、性別および身長での平均体重より少なくとも約２０〜３０％オーバーしていることをいう。専門的には、「肥満の」とは、男性ではボディマス指数が２７．８ｋｇ／ｍ^２より大きい個体、女性では、ボディマス指数が２７．３ｋｇ／ｍ^２より大きい個体と定義されている。当業者には、本発明の方法が上記の基準の範囲内である個体に限定されないことが容易に認識される。実際、本発明の方法は、このような従来基準の範囲外である個体、例えば、肥満傾向であり得る個体でも好都合に実施され得る。

【0093】

用語「炎症性障害」は、本明細書で用いる場合、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎（ａｒｔｈｉｒｉｔｉｓ）、乾癬、軟骨石灰化症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、および悪液質などの障害をいう。

【0094】

語句「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、研究者、獣医、医師などが得ようとしている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答が誘起される薬物または医薬用薬剤の量をいう。

【0095】

語句「血中グルコースレベルを低下させるのに有効な・・・量」は、本明細書で用いる場合、所望の効果が得られるのに充分に高い循環濃度がもたらされるのに充分な化合物レベルをいう。かかる濃度は、典型的には約１０ｎＭ〜２μＭまでの範囲であり；約１００ｎＭ〜５００ｎＭまでの範囲の濃度が好ましい。先に記載のように、上記に示した式Ｉの規定に含まれる種々の化合物の活性はかなり異なり得るため、および個々の被験体は幅広い多様な症状の重症度を提示し得るため、処置に対する被験体の応答を調べ、それに応じて投薬量を変更するのは担当医師次第である。

【0096】

語句「インスリン抵抗性」は、本明細書で用いる場合、全身または個々の組織、例えば、骨格筋組織、心筋組織、脂肪組織もしくは肝臓組織におけるインスリンの作用に対する感受性の低下をいう。インスリン抵抗性は、真性糖尿病を有する、または有しない多くの個体で起こる。

【0097】

語句「インスリン抵抗性症候群」は、本明細書で用いる場合、インスリン抵抗性、高インスリン血症、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、動脈性高血圧、中心性（内臓）肥満および異常脂質血症を含む一群の臨床像をいう。

【0098】

また、本発明の化合物は、グルコース利用障害およびインスリン抵抗性と関連している他の代謝障害、例えば、ＮＩＤＤＭの主な後期合併症、例えば、糖尿病性血管症、アテローム性動脈硬化、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、ならびに糖尿病性の眼の合併症、例えば、網膜症、白内障形成および緑内障、ならびにＮＩＤＤＭと関連する多くの他の合併症、例えば、異常脂質血症、グルココルチコイド誘導性インスリン抵抗性、多嚢胞性卵巣症候群、肥満、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症および高血圧の処置にも有用であり得る。このような病状の簡単な説明は任意の医学辞書、例えば、“Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ”（第Ｘ版）において得られる。

【0099】

本明細書に開示する化合物および組成物を治療有効量で、本明細書において規定した１種類以上のさらなる治療用薬剤と併用して投与してもよい。例えば、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の処置に使用される他の物質との相乗効果が生じ得る。本発明の化合物を他の治療薬と併せて投与する場合、共投与される化合物の投薬量は、もちろん、使用される共薬物の型、使用される具体的な薬物、処置対象の病状などに応じて異なる。

【0100】

本明細書で用いる場合、用語「併用処置」、「併用療法」、「処置の併用」または「コンビナトリアル処置」は、互換的に用いており、少なくとも２種類の異なる治療用薬剤での個体の処置を言う。用語「共投与」または「併用投与」などは、本明細書で用いる場合、一人の被験体に対する複数種の選択された治療用薬剤の投与を包含していることを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与されない処置レジメンを包含していることを意図する。用語「複合医薬」は、１種類より多くの活性成分を混合することまたは合わせることにより得られる製剤品を意味し、活性成分の固定の組合せと非固定の組合せの両方を包含する。「固定の組合せ」は、活性成分（例えば、本明細書に開示する化合物）とさらなる治療用薬剤の両方が患者に、単一の存在体または投薬物の形態で同時に投与されることを意味する。「非固定の組合せ」は、活性成分（例えば、本明細書に開示する化合物）とさらなる治療用薬剤の両方が患者に別々の存在体として、同時、並行して、または逐次のいずれかで特に時間の制限なく投与されることを意味し、この場合、かかる投与により患者の体内に治療有効レベルの２種類の化合物がもたらされる。また、後者はカクテル療法（例えば、３種類以上の活性成分の投与）にも適用される。

【0101】

糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、インスリン抵抗性症候群、糖尿病性合併症またはがんの処置のための治療用薬剤としては、限定されないが以下のもの：インスリン、血糖降下剤、抗炎症剤、脂質低減剤、降圧薬、例えば、カルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン作動性受容体遮断薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、アンギオテンシン系阻害薬、ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、化学療法剤、放射線療法薬、ホルモン調節剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、ならびに他の一般的なリスクファクター改良剤が挙げられる。

【0102】

インスリンとしては、速効性形態、例えば、インスリンリスプロｒＤＮＡ起源：ＨＵＭＡＬＯＧ（１．５ｍＬ，１０ｍＬ，Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ．）、インスリン注射（レギュラーインスリン）形態，牛および豚（レギュラーＩＬＥＴＩＮ Ｉ，Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ］、ヒト：ｒＤＮＡ：ＨＵＭＵＬＩＮ Ｒ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｒ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、半合成：ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ ヒト（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ｒＤＮＡ ヒト、緩衝型：ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ ＢＲ、豚：レギュラーインスリン（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、精製型，豚：ブタレギュラーＩＬＥＴＩＮ ＩＩ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、レギュラー精製ブタインスリン（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびレギュラー（濃縮型）ＩＬＥＴＩＮ ＩＩ Ｕ−５００（５００単位／ｍＬ，Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；中間作用性形態、例えば、インスリン亜鉛懸濁剤，牛および豚：ＬＥＮＴＥ ＩＬＥＴＩＮ Ｇ Ｉ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ヒト，ｒＤＮＡ：ＨＵＭＵＬＩＮ Ｌ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｌ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、精製型，豚：ＬＥＮＴＥ ＩＬＥＴＩＮ ＩＩ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、イソフェンインスリン懸濁剤（ＮＰＨ）：牛および豚：ＮＰＨ ＩＬＥＴＩＮ Ｉ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ヒト，ｒＤＮＡ：ＨＵＭＵＬＩＮ Ｎ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、Ｎｏｖｏｌｉｎ Ｎ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、精製型，豚：ブタＮＰＨ Ｉｌｅｔｉｎ ＩＩ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＮＰＨ−Ｎ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）；ならびに長期作用性形態、例えば、インスリン亜鉛懸濁剤，長期（ＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥ，Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ヒト，ｒＤＮＡ：ＨＵＭＵＬＩＮ Ｕ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が挙げられる。

【0103】

血糖降下剤としては、限定されないが、スルホニル尿素：アセトヘキサミド（ジメロール（Ｄｙｍｅｌｏｒ））、クロルプロパミド（ジアビネーゼ（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ））、トルブタミド（オリナーゼ（Ｏｒｉｎａｓｅ））；第２世代スルホニル尿素：グリピジド（グルコトロール，グルコトロールＸＬ）、グリブリド（ダイアベータ（Ｄｉａｂｅｔａ）；ミクロナーゼ；グリナーゼ（Ｇｌｙｎａｓｅ））、グリメピリド（アマリール）；ビグアニド：メトホルミン（グルコファージ）；α−グルコシダーゼ阻害薬：アカルボース（プレコース（Ｐｒｅｃｏｓｅ））、ミグリトール（グリセット（Ｇｌｙｓｅｔ））、チアゾリジンジオン：ロシグリタゾン（アバンディア）、ピオグリタゾン（アクトス）、トログリタゾン（レズリン）；メグリチニド：レパグリニド（プランジン）；および他の血糖降下薬、例えば、アカルボース；ブホルミン；塩酸ブトキサミン；カミグリボース；シグリタゾン；エングリタゾンナトリウム；ダルグリタゾンナトリウム；塩酸エトホルミン（Ｅｔｏｆｏｒｍｉｎ）；グリアミリド（Ｇｌｉａｍｉｌｉｄｅ）；グリボムリド（Ｇｌｉｂｏｍｕｒｉｄｅ）；グリセタニル（Ｇｌｉｃｅｔａｎｉｌｅ）グリクラジドナトリウム；グリフルミド（Ｇｌｉｆｌｕｍｉｄｅ）；グルカゴン；グリヘキサミド；グリミジンナトリウム；グリオクタミド；グリパラミド；リノグリリド（Ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）；フマル酸リノグリリド；メチルパルモキシレート（Ｐａｌｍｏｘｉｒａｔｅ）；パルモキシレートナトリウム；酒石酸ピログリリド；プロインスリン，ヒト；；酢酸セグリチド（Ｓｅｇｌｉｔｉｄｅ）；トラザミド；トルピラミド（Ｔｏｌｐｙｒｒａｍｉｄｅ）；ゾポルレスタットが挙げられる。

【0104】

抗炎症剤としては、アルクロフェナク；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アルゲストンアセトニド；α−アミラーゼ；アムシナファル（Ａｍｃｉｎａｆａｌ）；アムシナフィド（Ａｍｃｉｎａｆｉｄｅ）；アムフェナクナトリウム；塩酸アミプリロース；アナキンラ；アニロラク（Ａｎｉｒｏｌａｃ）；アニトラザフェン（Ａｎｉｔｒａｚａｆｅｎ）；アパゾン；バルサラジド二ナトリウム；ベンダザック；ベノキサプロフェン；塩酸ベンジダミン；ブロメライン；ブロペラモール（Ｂｒｏｐｅｒａｍｏｌｅ）；ブデソニド；カルプロフェン；シクロプロフェン；シンタゾン；クリプロフェン；プロピオン酸クロベタゾール（Ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ）；酪酸クロベタゾン（Ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ）；クロピラク（Ｃｌｏｐｉｒａｃ）；プロピオン酸クロチカゾン（Ｃｌｏｔｉｃａｓｏｎｅ）；酢酸コルメタゾン（Ｃｏｒｍｅｔｈａｓｏｎｅ）；コルトドキソン；デフラザコート；デソニド；デソキシメタゾン；ジプロピオン酸デキサメタゾン；ジクロフェナクカリウム；ジクロフェナクナトリウム；二酢酸ジフロラゾン；ジフルミドン（Ｄｉｆｌｕｍｉｄｏｎｅ）ナトリウム；ジフルニサル；ジフルプレドナート；ジフタロン；ジメチルスルホキシド；ドロシノニド；エンドリソン；エンリモマブ（Ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）；エノリカム（Ｅｎｏｌｉｃａｍ）ナトリウム；エピリゾール；エトドラク；エトフェナマート；フェルビナク；フェナモール；フェンブフェン；フェンクロフェナク；フェンクロラク；フェンドサール；フェンピパロン；フェンチアザク；フラザロン；フルアザコート；フルフェナム酸；フルミゾール；酢酸フルニソリド；フルニキシン；フルニキシンメグルミン；フルオコルチンブチル；酢酸フルオロメトロン；フルクアゾン；フルルビプロフェン；フルレトフェン；プロピオン酸フルチカゾン；フラプロフェン；フロブフェン；ハルシノニド；プロピオン酸ハロベタソール；酢酸ハロプレドン；イブフェナク；イブプロフェン；イブプロフェンアルミニウム；イブプロフェンピコノール；イロニダップ；インドメタシン；インドメタシンナトリウム；インドプロフェン；インドキソール；イントラゾール；酢酸イソフルプレドン；イソキセパック；イソキシカム；ケトプロフェン；塩酸ロフェミゾール；ロルノキシカム；ロテプレドノールエタボナート；メクロフェナム酸ナトリウム；メクロフェナム酸；メクロリソンジブチラート（Ｍｅｃｌｏｒｉｓｏｎｅ Ｄｉｂｕｔｙｒａｔｅ）；メフェナム酸；メサラミン；メセクラゾン；スレプタン酸メチルプレドニゾロン；モルニフルマート；ナブメトン；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソール；ニマゾン；オルサラジンナトリウム；オルゴテイン；オルパノキシン；オキサプロジン；オキシフェンブタゾン；塩酸パラニリン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；フェンブタゾンナトリウムグリセラート；ピルフェニドン；ピロキシカム；桂皮酸ピロキシカム；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；プレドナザート（Ｐｒｅｄｎａｚａｔｅ）；プリフェロン（Ｐｒｉｆｅｌｏｎｅ）；プロドール酸；プロクアゾン；プロキサゾール；クエン酸プロキサゾール；リメキソロン；ロマザリット（Ｒｏｍａｚａｒｉｔ）；サルコレックス（Ｓａｌｃｏｌｅｘ）；サルナセジン；サルサラート；サリチラート；塩化サンギナリン；セクラゾン；セルメタシン；スドキシカム（Ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）；スリンダク；スプロフェン；タルメタシン；タルニフルマート；タロサラート；テブフェロン；テニダップ；テニダップナトリウム；テノキシカム；テシカム；テシミド；テトリダミン；チオピナク（Ｔｉｏｐｉｎａｃ）；ピバリン酸チキソコルトール；トルメチン；トルメチンナトリム；トリクロニド；トリフルミダート；ジドメタシン；グルココルチコイド；ゾメピラクナトリウムが挙げられる。重要な抗炎症剤はアスピリンである。

【0105】

他の抗炎症剤は、サイトカイン阻害薬、例えば、サイトカイン拮抗薬（例えば、ＩＬ−６受容体拮抗薬）、アザ−アルキルリゾリン脂質（ＡＡＬＰ）、ならびに腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）阻害薬、例えば、抗ＴＮＦ−α抗体、可溶性ＴＮＦ受容体、ＴＮＦ−α、アンチセンス核酸分子、多価グアニルヒドラゾン（ＣＮＩ−１４９３）、Ｎ−アセチルシステイン、ペントキシフィリン、オクスペンチフィリン、炭素環式ヌクレオシドアナログ、小分子Ｓ９ａ、ＲＰ ５５７７８（ＴＮＦ−α合成阻害薬）、デキサナビノール（ＨＵ−２１１）、ＭＤＬ ２０１，４４９Ａ（９−［（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−シクロペンタン−３−オール］アデニン、およびトリコジメロール（ｔｒｉｃｈｏｄｉｍｅｒｏｌ）（ＢＭＳ−１８２１２３）である。他のＴＮＦ−α阻害薬としては、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ，Ｉｍｍｕｎｅｘ，Ｓｅａｔｔｌｅ）およびインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ，Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｐａ．）が挙げられる。

【0106】

脂質低減剤としては、ゲムフィブロジル、コレスチラミン（ｃｈｏｌｙｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール、ニコチン酸、およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が挙げられる。投与または本発明による他の薬剤との共投与に有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬としては、限定されないが、シムバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号）、ロバスタチン（米国特許第４，２３１，９３８号）、プラバスタチンナトリウム（米国特許第４，３４６，２２７号）、フルバスタチン（米国特許第４，７３９，０７３号）、アトルバスタチン（米国特許第５，２７３，９９５号）、およびセリバスタチンが挙げられる。

【0107】

カルシウムチャネル遮断薬としては、ジヒドロピリジン（ニフェジピンなど）、フェニルアルキルアミン（ベラパミルなど）、およびベンゾチアゼピン（ジルチアゼムなど）が挙げられる。他のカルシウムチャネル遮断薬としては、限定されないが、アムリノン、アムロジピン、ベンシクラン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン、ガロパミル、チアパミルおよびチアパミル類似体（１９９３ＲＯ−１１−２９３３など）、フェニトイン、バルビツレート、ならびにペプチドダイノルフィン、ω−コノトキシン、およびω−アガトキシンなど、および／またはその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。

【0108】

β−アドレナリン作動性受容体遮断剤としては、限定されないが、アテノロール、アセブトロール、アルプレノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ブニトロロール、カルテオロール、セリプロロール、ヘドロキサロール（ｈｅｄｒｏｘａｌｏｌ）、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メチンドール、メトプロロール、メトリゾラノロール（ｍｅｔｒｉｚｏｒａｎｏｌｏｌ）、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、プラクトロール、プラクトロール、ソタロルナドロール（ｓｏｔａｌｏｌｎａｄｏｌｏｌ）、チプレノロール、トマロロール（ｔｏｍａｌｏｌｏｌ）、チモロール、ブプラノロール、ペンブトロール、トリメプラノール、２−（３−（１，１−ジメチルエチル）−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−ピリデンカルボニトリルＨＣｌ、１−ブチルアミノ−３−（２，５−ジクロロフェノキシ−）−２−プロパノール、１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−シクロプロピルメトキシエチル）フェノキシ）−２−−プロパノール、３−イソプロピルアミノ−１−（７−メチルインダン−４−イルオキシ）−２−ブタノール、２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピルチオ）−４−（５−カルバモイル−２−チエニル）チアゾル、７−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルアミンプロポキシ）フタリドが挙げられる。上記の化合物は、異性体混合物として、またはそのそれぞれの左旋性もしくは右旋性形態で使用され得る。

【0109】

いくつかの選択的ＣＯＸ−２阻害薬が当該技術分野で知られており、限定されないが、米国特許第５，４７４，９９５号；米国特許第５，５２１，２１３号；米国特許第５，５３６，７５２号；米国特許第５，５５０，１４２号；米国特許第５，５５２，４２２号；米国特許第５，６０４，２５３号；米国特許第５，６０４，２６０号；米国特許第５，６３９，７８０号；米国特許第５，６７７，３１８号；米国特許第５，６９１，３７４号；米国特許第５，６９８，５８４号；米国特許第５，７１０，１４０号；米国特許第５，７３３，９０９号；米国特許第５，７８９，４１３号；米国特許第５，８１７，７００号；米国特許第５，８４９，９４３号；米国特許第５，８６１，４１９号；米国特許第５，９２２，７４２号；米国特許第５，９２５，６３１号；および米国特許第５，６４３，９３３号に記載されたＣＯＸ−２阻害薬が挙げられる。上記のいくつかのＣＯＸ−２阻害薬は選択的ＣＯＸ−２阻害薬のプロドラッグであり、ＷＯ９５／００５０１、ＷＯ９５／１８７９９、および米国特許第５，４７４，９９５号（１９９５年１２月１２日発行）に記載のものが挙げられる。

【0110】

アンギオテンシンＩＩ拮抗薬の例としては：ペプチド系化合物（例えば、サララシン、［（Ｓａｎ１）（Ｖａｌ５）（Ａｌａ８）］アンギオテンシン−（１−８）オクタペプチドおよび関連類似体）；Ｎ−置換イミダゾール−２−オン（米国特許第５，０８７，６３４号）；酢酸イミダゾール誘導体、例えば、２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（２−クロロベンジル）イミダゾール−５−酢酸（Ｌｏｎｇら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４７（１），１−７（１９８８）参照）；４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸および類似体誘導体（米国特許第４，８１６，４６３号）；Ｎ２−テトラゾールβ−グルクロニド類似体（米国特許第５，０８５，９９２号）；置換ピロール、ピラゾール、およびトリアゾール（ｔｒｙａｚｏｌｅ）（米国特許第５，０８１，１２７号）；フェノールおよび複素環式の誘導体、例えば、１，３−イミダゾール（米国特許第５，０７３，５６６号）；イミダゾ縮合７員環複素環（米国特許第５，０６４，８２５号）；ペプチド（例えば、米国特許第４，７７２，６８４号）；アンギオテンシンＩＩに対する抗体（例えば、米国特許第４，３０２，３８６号）；ならびにアラルキルイミダゾール化合物、例えば、ビフェニル−メチル置換イミダゾール（例えば、ＥＰ２５３，３１０，１９８８年１月２０日）；ＥＳ８８９１（Ｎ−モルホリノアセチル−（−１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−ｌ−（４，チアゾリル）−Ｌ−アラニル（３５，４５）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−シクロ−ヘキサペンタノイル−−Ｎ−ヘキシルアミド，第一三共株式会社（Ｓａｎｋｙｏ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．），東京，日本）；ＳＫＦ１０８５６６（Ｅ−α−２−［２−ブチル−１−（カルボキシフェニル）メチル］１Ｈ−イミダゾール−５−イル［メチラン−ｅ］−２−チオフェンプロパン酸，Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐａ．）；ロサルタン（ＤＵＰ７５３／ＭＫ９５４，ＤｕＰｏｎｔ Ｍｅｒｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）；レミキリン（Ｒｅｍｉｋｉｒｉｎ）（ＲＯ４２−５８９２，Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ ＬａＲｏｃｈｅ ＡＧ）；Ａ_２作動薬（Ｍａｒｉｏｎ Ｍｅｒｒｉｌｌ Ｄｏｗ）および特定の非ペプチド複素環（Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）が挙げられる。

【0111】

アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬としては、アミノ酸およびその誘導体、ペプチド、例えば、ジ−およびトリ−ペプチド、ならびにＡＣＥの活性を阻害し、それにより前駆物質アンギオテンシンＩＩの形成を低減または排除することによりレニン−アンギオテンシン系内に介在するＡＣＥに対する抗体が挙げられる。他のＡＣＥ阻害薬としては、アシルメルカプトおよびメルカプトアルカノイルプロリン、例えば、カプトプリル（米国特許第４，１０５，７７６号）およびゾフェノプリル（米国特許第４，３１６，９０６号）、カルボキシアルキルジペプチド、例えば、エナラプリル（米国特許第４，３７４，８２９号）、リシノプリル（米国特許第４，３７４，８２９号）、キナプリル（米国特許第４，３４４，９４９号）、ラミプリル（米国特許第４，５８７，２５８号）、およびペリンドプリル（米国特許第４，５０８，７２９号）、カルボキシアルキルジペプチド模倣物、例えば、シラザプリル（米国特許第４，５１２，９２４号）およびベナゼプリル（米国特許第４，４１０，５２０号）、ホスフィニルアルカノイルプロリン、例えば、フォシノプリル（米国特許第４，３３７，２０１号）およびトランドロプリル（ｔｒａｎｄｏｌｏｐｒｉｌ）が挙げられる。

【0112】

レニン阻害薬としては、アミノ酸およびその誘導体、ペプチドおよびその誘導体、ならびにレニンに対する抗体が挙げられる。他のレニン阻害薬としては、ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号）；非ペプチド結合で連結されたアミノ酸（米国特許第５，１１４，９３７号）；ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）；アミノ酸およびその誘導体（米国特許第５，１０４，８６９号および同第５，０９５，１１９号）；ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号）；修飾ペプチド（米国特許第５，０９５，００６号）；ペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカルバメート（米国特許第５，０８９，４７１号）；ピロルイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）；フッ素および塩素スタチンまたはスタトン（ｓｔａｔｏｎｅ）含有ペプチド（米国特許第５，０６６，６４３号）；ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号および同第４，８４５，０７９号）；Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）；ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）；Ｎ−複素環式アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）；レニンに対するモノクローナル抗体（米国特許第４，７８０，４０１号）；ならびにさまざまな他のペプチドおよびその類似体（米国特許第５，０７１，８３７号、同第５，０６４，９６５号、同第５，０６３，２０７号、同第５，０３６，０５４号、同第５，０３６，０５３号、同第５，０３４，５１２号、および同第４，８９４，４３７号）が挙げられる。

【0113】

糖尿病および関連障害の処置に有用な他の治療用薬剤としては、限定されないが、リパーゼ阻害薬、例えば、セチリスタット（ＡＴＬ−９６２）；合成アミリン類似体、例えば、組換えレプチンを有する、またはなしのシムリン プラムリンチド；ナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬（セルグリフロジン（８６９６８２；ＫＧＴ−１２５１）、ＹＭ５４３、ダパグリフロジン、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社の分子１８９０７５、およびＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ社の分子ＡＶＥ２２６８など）；二重脂肪（ｄｕａｌ ａｄｉｐｏｓｅ）トリグリセリドリパーゼおよびＰＩ３キナーゼ活性化薬（アジビア（Ａｄｙｖｉａ）（ＩＤ １１０１）など）；神経ペプチドＹ２、Ｙ４およびＹ５受容体の拮抗薬（Ｎａｓｔｅｃｈ社の分子ＰＹＹ３−３６、ヒトホルモンＰＹＹ３−３６の合成類似体および膵臓ポリペプチド（７ＴＭ分子ＴＭ３０３３８）など）；シオノギ製薬の分子Ｓ−２３６７；カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬、例えば、リモナバント（Ａｃｏｍｐｌｉａ）、タラナバント、ＣＰ−９４５，５９８、Ｓｏｌｖａｙ社の分子ＳＬＶ３１９、Ｖｅｒｎａｌｉｓ社の分子Ｖ２４３４３；ホルモン様オレイル−エストロン；セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンの阻害薬（当該技術分野では三重モノアミン再取込み阻害薬としても知られている）（テソフェンシン（Ｎｅｕｒｏｓｅａｒｃｈ社の分子ＮＳ２３３０）など）；ノルエピネフリンおよびドーパミン再取込みの阻害薬（コントレイブ（ブプロピオン＋オピオイド拮抗薬ナルトレキソン）およびエクスカリア（Ｅｘｃａｌｉａ）（ブプロピオン＋抗痙攣薬ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｎｄｅ））など；１１ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１ｂ−ＨＳＤ１）の阻害薬（Ｉｎｃｙｔｅ社の分子ＩＮＣＢ１３７３９など）；コルチゾール合成の阻害薬、例えば、ケトコナゾール（ＤｉＯｂｅｘ社の分子ＤＩＯ−９０２）；糖新生の阻害薬、例えば、メタバシス（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ）／Ｄａｉｉｃｈｉ社の分子ＣＳ−９１７；グルコキナーゼ活性化薬（Ｒｏｃｈｅ社の分子Ｒ１４４０など）；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂのアンチセンス阻害薬、例えば、ＩＳＩＳ １１３７１５；ならびにＮｉｃＯｘ社の分子ＮＣＸ ４０１６などの他の薬剤；ガストリンおよび上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）類似体、例えば、Ｉｓｌｅｔ Ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｅ１−Ｉ．Ｎ．Ｔ．）の注射；ベタヒスチン（Ｏｂｅｃｕｒｅ社の分子ＯＢＥ１０１）；胆汁酸隔離剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール）、ビタミンＢ_３（ニコチン酸またはナイアシンとしても知られている）、ビタミンＢ_６（ピリドキシン）、ビタミンＢ_１２（シアノコバラミン）、フィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、プロブコール、ニトログリセリン、ならびにコレステロール吸収の阻害薬（例えば、β−シトステロールおよびアシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、例えば、メリナミド）、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬およびスクアレンシンテターゼ阻害薬が挙げられる。

【0114】

疼痛（例えば、神経障害性疼痛）を処置するために多くの場合で使用される鎮痛剤の例としては、限定されないが、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛剤が挙げられる。好適なオピオイド鎮痛剤としては、限定されないが、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペラミド（ｌｏｐｅｒｍｉｄｅ）、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミノジン（ｐｉｍｉｎｉｄｉｎｅ）、ベタプロジン（ｂｅｔａｐｒｏｄｉｎｅ）、ジフェノキシレート、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｉｌ）、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドンおよびプロポキシフェンが挙げられる。好適な非オピオイド鎮痛剤としては、限定されないが、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｉｎａｃ）、ジフルシナル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダクが挙げられる。

【0115】

緑内障を処置するためによく使われる治療用薬剤の例としては、コリン作動薬（例えば、ピロカルピンおよびカルバコール）、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、デマカリウム（ｄｅｍａｃａｒｉｕｍ）、ヨウ化エコチオフェートおよびイソフルロフェート（ｉｓｏｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、エトキスゾラミドおよびドルゾラミド）、非選択的アドレナリン作動薬（例えば、エピネフリンおよびジピベフリン）、α_２−選択的アドレナリン作動薬（例えば、アプラクロニジンおよびブリモニジン）、β−遮断薬（例えば、チモロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｚｏｌｏｌ）、レボブノロール、カルテオロールおよびメチプラノロール）、プロスタグランジン類似体（例えば、ラタノプロスト）ならびに浸透圧性利尿薬（例えば、グリセリン、マンニトールおよびイソソルビド）；コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン（ｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ）、デキサメタゾン、フルチカゾンおよびヒドロコルチゾン、ならびにコルチコステロイド類似体、例えば、ブデソニドが挙げられる。

【0116】

アルツハイマー病を処置するためによく使われる治療用薬剤の例としては、β−セクレターゼ阻害薬またはγ−セクレターゼ阻害薬；グリシン輸送阻害薬、ｔａｕリン酸化阻害薬；Ａβオリゴマー形成の遮断薬；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；ＰＰＡＲγ作動薬、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン；ＮＫ１／ＮＫ３受容体拮抗薬；ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体、例えば、抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体；ＣＯＸ−２阻害薬；抗炎症化合物、例えば、（Ｒ）−フルルビプロフェン；ＣＢ−１受容体拮抗薬またはＣＢ−１受容体逆作動薬；抗生物質、例えば、ドキシサイクリンおよびリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、例えば、メマンチンおよびネラメキサン；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；アンドロゲン受容体調節薬；アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、リバスチグミン、ドネペジル、およびタクリン；ｍＧｌｕＲ５調節薬；成長ホルモン分泌促進薬、例えば、イブタモレン、メシル酸イブタモレン、およびカプロモレリン；ヒスタミンＨ_３拮抗薬；ＡＭＰＡ作動薬；ＰＤＥ ＩＶ阻害薬；ＧＡＢＡ_Ａ逆作動薬；ＧＡＢＡ_Ａα５受容体リガンド；ＧＡＢＡ_Ｂ受容体リガンド；カリウムチャネル遮断薬；神経ニコチン酸作動薬；Ｐ−４５０阻害薬、例えば、リトナビルが挙げられる。

【0117】

情動障害（例えば、鬱）を処置するためによく使われる治療用薬剤の例としては、限定されないが、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、デシプラミン、ジベンゼピン、ドスレピン、ドキセピン、クロロイミプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、ミアンセリン、マプロチリン、トリミプラミン、ＣＰ−１２２７２１、エルザソナン、ＰＤ−１７１７２９、ＭＫ−８６９、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、リカルバゼピン、アンフェブタモン、ラダファキシン、ビラゾドン、ＧＳＫ−６７９７６９、ＧＷ−５９７５９９、ＮＳ−２３５９、ＧＳＫ−８７６００８、プラミペキソール、デュロキセチン、アトモキセチン、ＬＹ−６２８５３５、デスベンラファキシン、エスシタロプラム、ＬＵ−ＡＡ２１００４、サレデュタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ−５８６１１、ＳＳＲ−１４９４１５、ＳＳＲ−１４６９７７、モクロベミド、Ｒ−６７３、Ｒ−１２０４、ＢＭＳ−４６９４５８、ＤＰＣ−３６８、Ｏｒｇ−３４５１７、Ｏｒｇ−３４８５０、ＣＲＨ受容体の阻害薬、ＯＮＯ−２３３３Ｍ、ＮＢＩ−８７６００８、ＡＡＧ−５６１、ＮＢＩ−３４０４１、ＤＰＣ−３６８、ＰＤ−１７１７２９、ＳＳＲ−１２５５４３、ビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、トラゾドン、ネファゾドン、ミルタザピン、ベンラファキシン、レボキセチン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、オトギリソウ属（セント・ジョーンズ・ワート）、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、ハラゼパム、クロルジアゼポキシド、および他の薬物、例えば、ブスピロン、クロニジン、パゴクロン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、セレコキシブ、ピロキシカム、パレコキシブ、バルデコキシブ、ＰＭＩ−００１、ＰＨ−６８６４６４、ＳＣ−５８２３６、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、Ｌ−７７６９６７、ルミラコキシブ、ＧＷ−４０６３８１、ＧＷ−６４４７８４、メロキシカム、ＳＶＴ−２０１６、ＰＡＣ−１０６４９、ＣＳ−７０６、ＬＡＳ−３４４７５、シミコキシブ、Ａ−１８３８２７．０、またはニメスリドが挙げられる。

【0118】

依存症および薬物乱用を処置するためによく使われる治療用薬剤の例としては、限定されないが、フェネルジン、フェニルアルキルヒドラジン（米国特許第４，７８６，６５３号）、ジスルフィラム（「アンタビュース」）、２−イミノ−５−フェニル−４−オキサゾリジノン、α−メチル−パラ−チロシンまたはフザリン酸、ピペラジン誘導体（米国特許第４，３２５，９５２号）、クロニジンと三環系抗鬱薬との併用（米国特許第４，７８８，１８９号）、γ−ピロン、例えば、マルトールまたはエチルマルトール（米国特許第４，２７６，８９０号）、アカンプロセート、ガバペンチン、ビガバトリン、バクロフェン、Ｎ−アセチルシステイン、ノカイン（ｎｏｃａｉｎｅ）、モダナフィル（ｍｏｄａｎａｆｉｌ）、パロキセチン、ブプロピオン、ミルタザピン、トピラマート、オンダンセトロン、バレニクリン、オピオイド受容体の拮抗薬、例えば、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフィン（ｎａｌｍｅｐｈｉｎｅ）、アンタキソン（ａｎｔａｘｏｎｅ）、Ｌ−α−アセチルメタドール、ペンタゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、ブプレノルフィン、およびメタドンが挙げられる。

【0119】

骨粗鬆症処置によく使われ、骨塩含量を調節し得る治療用薬剤の例としては、限定されないが、ビスホスホネート、例えば、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標））、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標））、エチドロネート（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（登録商標））、パミドロネート、チルドロネート（Ｓｋｅｌｉｄ（登録商標））、クロドロネート（Ｂｏｎｅｆｏｓ（登録商標）；Ｌｏｒｏｎ（登録商標））、ネリドロネート、オルパドロネート、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））、およびイバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、例えば、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））、アルゾキシフェン、クロミフェン、バゼドキシフェン、ラソホキシフェン、オルメロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフィン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ）、同化療法（ａｎａｂｏｌｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）、例えば、テリパラチド（Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標）；組換え副甲状腺ホルモン）、およびラネル酸ストロンチウム、ならびに副甲状腺ホルモンの組換えペプチド断片、エストロゲン／プロゲステロン補充療法、モノクローナル抗体、核因子ｋＢリガンド（ＲＡＮＫＬ）の受容体活性化薬の阻害薬、例えば、デノスマブ、オステオプロテゲリンおよびペプスタチンＡ、カテプシンＫの阻害薬、例えば、限定されないが、ＯＳＴ−４０７７（フラン−２−カルボン酸−（１−｛１−［４−フルオロ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−ピペリジン−３−イルカルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド）、ロイペプチン、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＣＨＮ２、Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−アルデヒド、シスタチン、不可逆的システインプロテアーゼ阻害薬（ペプチドハロメチルケトン、ペプチドジアゾメチルケトン、およびエポキシドなど）、休止（ｑｕｉｅｓｃｅｎｔ）不可逆的システインプロテアーゼ阻害薬、例えば、アシルオキシメチルケトン、アザペプチド、マイケル受容体（ペプチドビニルエステル、スルホンおよびスルホネートなど）、可逆的システインプロテアーゼ阻害薬、例えば、ペプチドアルデヒド、ａ−ケトエステルおよびａ−ケトアミド、ペプチドメチルケトンおよびヒドロキシル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ならびにそのアリールチオ誘導体、１，３−ビス−（アシルアミノ）−２−プロパノン、１，３−ビス−（アシルヒドラジノ）−カルボニル、アシルアミノ−ピラゾロン、ピペリジノン、およびチアゾン−カルボニル−ヒドラジド、インテグリンＡｖｂ３の拮抗薬（当該技術分野ではビトロネクチンとしても知られている）、カルシリティック（ｃａｌｃｉｌｙｔｉｃ）化合物（ＰＴＨの分泌を増大させるＣａ２＋受容体拮抗薬）、カルシトニン（ＭｉａｃａｌｃｉｎＯ）、ナイトレート、例えば限定されないが、一硝酸イソソルビド（ＩＳＭＯ）またはニトログリセリン軟膏（ＮＴＧ）、ならびにダイエタリーサプリメント、例えば、カルシウムおよびビタミンＤ、ならびにその組合せが挙げられる。

【0120】

本発明の別の実施形態は、被験体から採取した試料における時計遺伝子（例えば、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２）の発現レベルの測定に基づいて処置を必要とする患者を認定する方法である（Ｂｊａｒｎａｓｏｎ，Ｇ．Ａ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１，１５８，１７９３；Ａｋａｓｈｉ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１０，１０７，１５６４３）。被験体由来の試料で測定されるヒト時計遺伝子（例えば、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２）の律動的ｍＲＮＡ発現プロフィールは、末梢組織に体内時計が存在することを示す（Ｍｏｈａｗｋ，Ｊ．Ａ．ら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１２，出版前に電子公開）。該試料における体内時計関連遺伝子の発現は、１日のうちで変動することが示されている。さらに、末梢血単核細胞における時計遺伝子（例えば、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２）の発現パターンはヒトにおいて、肥満などの疾患によって改変される。（Ｔａｈｉｒａ，Ｋ．ら、Ａｒｃｈ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２０１１，７，９３３）。末梢単核血球における時計遺伝子（例えば、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２）発現の変化は、血清レプチン、アジポネクチン、インスリンおよびｈｓＣＲＰレベル、血漿脂質、グルコース、メラトニンおよびコルチゾールレベルと相関し得る（動物では、肝臓、脂肪、膵臓および骨格筋などの組織における時計遺伝子（例えば、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２）の発現）。処置対象の被験体から採取した試料を式Ｉの化合物と接触させ、律動的なｍＲＮＡまたはタンパク質発現プロフィールを調べることにより、処置を必要とする患者が認定され得、薬理活性が評価され得る。他の実施形態では、１種類以上のクリプトクロムの活性、例えば、クリプトクロムが標的、例えば、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、またはＣｒｙ認識部位を含むプロモーター配列（例えば、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーターなど）に結合する能力が評価され得る。

【0121】

したがって、本明細書に開示する主題の一態様は、第１の期間に被験体由来の第１の試料における１種類以上のクリプトクロムの作用量を測定すること；第２の期間に該被験体由来の第２の試料における１種類以上のクリプトクロムの影響量（ａｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）を測定すること；および第１の試料において検出された該１種類以上のクリプトクロムの量を、第２の試料において検出された該１種類以上のクリプトクロムの量または参照値と比較することを含む、被験体のＣｒｙ媒介性の疾患または障害の進行または予後をモニタリングする方法に関する。

【0122】

「診断」、「診断する」、「予後診断する」または「予後」は、個体が疾患を有するという確定判断またはほぼ確定判断に限定されず、個体が健常個体または一般母集団と比べて疾患を有するかまたは発症する尤度が高いという判断も包含する。

【0123】

本明細書で用いる場合、「発現」および「発現レベル」には、限定されないが、以下：ｍＲＮＡ前駆体への遺伝子の転写；ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングおよび他のプロセッシングによる成熟ｍＲＮＡの生成；ｍＲＮＡの安定性；成熟ｍＲＮＡのタンパク質への翻訳（コドン出現頻度およびｔＲＮＡ利用可能性を含む）；ならびに適正な発現および機能に必要とされる場合は翻訳産物のグリコシル化および／または他の修飾のうちの１種類以上が包含される。

【0124】

「式」、「アルゴリズム」、または「モデル」は、任意の数学的方程式、アルゴリズム処理、解析処理もしくはプログラムされた処理、または１つ以上の連続入力もしくはカテゴリー入力を行ない（本明細書では「パラメータ」と称する）、出力値（場合によっては「指標」もしくは「指標値」と称される）を計算する統計学的手法である。「アルゴリズム」の非限定的な例としては、和、比および回帰演算子、例えば、係数または指数、値の変換および正規化（例えば限定されないが、性別、年齢、ボディマス指数または人種などの臨床パラメータに基づいた正規化スキーム）、規則およびガイドライン、統計分類モデル、ならびに歴史的母集団に照準を合わせたニューラルネットワークが挙げられる。本明細書において規定したＣｒｙの測定に特に有用であるのは、被験体の試料において検出されたＣｒｙレベルとＣｒｙ媒介性の疾患または障害を発症する被験体のリスクとの関係を「相関させる」線形および非線形方程式ならびに統計分類解析である。

【0125】

「測定すること」または「測定」は、臨床試料中または被験体由来試料中のいずれかの所与の物質の存在、非存在、量（“ｑｕａｎｔｉｔｙ”または“ａｍｏｕｎｔ”（これは有効量であってもよい）を評価すること、例えば、かかる物質の定性的または定量的濃度レベルの誘導、あるいは被験体の臨床パラメータの値またはカテゴリー化を評価することを意味する。また、測定または測定することは、型を認定すること、または物質を同定することを伴うものであってもよい。また、測定または測定することは、１種類以上のＣｒｙが標的に結合する能力を伴うものであってもよく、この場合、標的はｐｅｒｉｏｄ遺伝子またはタンパク質Ｐｅｒ１およびＰｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、またはＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１遺伝子のプロモーター領域であり得る。Ｃｒｙの測定は、被験体のＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害を診断、検出もしくは認定するため、被験体のＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の進行もしくは予後をモニタリングするため、被験体のＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の再発を予測するため、または被験体を、Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害を発症するか、あるいはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害が再発するリスクが低いか、もしくはリスクが高いかに分類するために使用され得る。

【0126】

本発明との関連における「リスク」は、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の発症の場合のような具体的な期間に事象が起こる確率に関するものであり、被験体の「絶対」リスクまたは「相対」リスクを意味し得る。絶対リスクは、該当する期間コホートに関する測定後の実際の観測結果を参照して、または該当する期間で追跡された統計学的に有効な歴史的コホートから得られた指標値を参照してのいずれかで測定され得る。相対リスクは、低リスクコホートの絶対リスクまたは平均母集団リスクのいずれかと比較したときの被験体の絶対リスクの比率をいい、これは、どのようにして臨床的リスクファクターが評価されるかによって異なり得る。また、所与の試験結果について事象が起こらなかった場合に対する事象が起こった場合の割合であるオッズ比も、無変換で一般的に使用される（オッズは式ｐ／（１−ｐ）に従うものであり、式中、ｐは事象の確率であり、（１−ｐ）は非事象の確率である）。本発明との関連において評価され得る別の連続測定値としては、Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の発症までの期間、またはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の異なる病期への進行、例えば、Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の進行もしくは発症、および治療変更リスク低下比が挙げられる。

【0127】

本明細書に開示する主題との関連における「リスク評価」または「リスクの評価」には、事象または疾患状態が起こり得る確率、オッズまたは尤度の予測、事象またはある疾患状態から別の疾患状態への変換、すなわち、「正常」状態からＣｒｙ媒介性の疾患または障害の発症リスクのある状態への変換、あるいはリスクのある状態からＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害または再発性疾患もしくは障害の発症への変換の発生率の予測を行なうことが包含される。また、リスク評価には、絶対的観点または以前に測定された母集団を参照にした相対的観点のいずれかでのＣｒｙ媒介性の疾患または障害の他の指標の予測も包含され得る。本発明の方法は、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害への転換リスクの連続測定またはカテゴリー的測定を行ない、したがって、該疾患または障害を発症するリスクがあると定義されるカテゴリーの被験体を診断し、そのリスク範囲を画定するために使用され得る。カテゴリー的シナリオでは、本発明は、正常被験体コホートとリスクのある被験体コホートを識別するために使用され得る。他の実施形態では、本発明は、リスクのある状態が疾患状態と、または疾患状態が正常と識別されるように使用され得る。

【0128】

「試料」は、本明細書で用いる場合、被験体から単離された生物学的試料であり、一例として限定されないが、全血、血清、血漿、血球、内皮細胞、組織生検材料、リンパ液、腹水液、間質液（「細胞外液」としても知られており、細胞間の空間内にみられる液、とりわけ、歯肉溝滲出液などが包含される）、骨髄、精液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、唾液、粘膜、痰、汗、尿、もしくは任意の他の分泌液、排出液、または他の体液が挙げられ得る。

【0129】

「統計学的に有意な」により、改変が偶然だけで起こる（これは「偽陽性」であり得る）と予測され得るものより大きいことを意図する。統計学的有意性は、当該技術分野で知られた任意の方法によって判定され得る。一般的に使用される有意性の測定値としてはｐ値が挙げられ、これは、所与のデータ点を偶然だけの結果であると仮定し、該データ点と少なくとも同程度に極端な結果が得られる確率を表す。結果は、多くの場合、０．０５以下のｐ値で有意性が高いとみなされる。

【0130】

Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害のリスクは、試料（例えば、被験体由来の試料）における１種類以上のクリプトクロムの「作用量」を測定し、該作用量を参照値と比較することにより検出され得、多くの場合、大勢の個体の結果による情報を単一の測定値に統合するために数学的アルゴリズムまたは数式が用いられる。Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害のリスクが高いと認定された被験体は、任意選択で、処置レジメンまたは治療的介入、例えば、本明細書において規定した式Ｉの化合物の単独療法として、もしくは１種類以上のさらなる治療用薬剤との併用での投与、または外科的介入の実施（この後もしくは前に式Ｉの化合物を、単独もしくはさらなる治療用薬剤あるいは他の治療薬との併用で投与してもよい）を受けるために選択され得る。

【0131】

試料中のこのようなクリプトクロムを検出するための方法は多くの応用を有する。例えば、１種類以上のクリプトクロムは、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の診断または予後診断を補助するために測定され得る。別の例では、クリプトクロムの検出方法は、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の処置に対する被験体の応答をモニタリングするために使用され得る。別の例では、該方法は、インビボまたはインビトロでクリプトクロムの発現をモジュレートする化合物をアッセイし、同定するために使用され得る。

【0132】

本発明は、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害への転換リスクの連続測定またはカテゴリー的測定を行ない、したがって、該疾患または障害を発症するリスクがあると定義されるカテゴリーの被験体を診断し、そのリスク範囲を画定するために使用され得る。カテゴリー的シナリオでは、本発明の方法は、正常被験体コホートとリスクのある被験体コホートを識別するために使用され得る。他の実施形態では、本発明は、リスク有が疾患と、または疾患が正常と識別されるように使用され得る。かかる種々の使用では、個々のパネルもしくはプロフィール、数学的アルゴリズムおよび／またはカットオフ点において異なる組合せが必要とされ得るが、意図される使用のための前述の同じ測定精度に供され得る。

【0133】

リスクのある被験体の認定により、該被験体のＣｒｙ媒介性の疾患または障害への転換を遅延、低減または予防するための種々の治療的介入または処置レジメンの選択および開始が可能となる。また、クリプトクロムタンパク質、核酸、多型、代謝産物または他の解析物の作用量レベルによっても処置過程をモニタリングすることが可能である。この方法では、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の処置レジメン（例えば、治療的処置）を受けている被験体から生物学的試料が採取され得る。かかる処置レジメンとしては、限定されないが、外科的介入およびＣｒｙ媒介性の疾患または障害と診断または認定された被験体に使用される治療用薬剤（例えば、本明細書に記載の式Ｉの化合物）での処置が挙げられ得る。所望により、生物学的試料を被験体から、処置前、処置中または処置後の種々の時点で採取する。例えば、被験体のクリプトクロムプロフィールと参照クリプトクロムプロフィールとの比較による疾患状態の判定は１回より多く反復され得、この場合、被験体のプロフィールは、該方法を反復した各時点で採取された別々の試料から得られるものであり得る。試料は被験体から、規則的な時間間隔（例えば、４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間など）で採取してもよく、当業者によって行なわれ得る任意の適当な時間間隔で採取してもよい。

【0134】

被験体の遺伝子構成の違いにより、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の症状またはリスクファクターをモジュレートし得る種々の薬物を代謝する相対能力に差が生じ得る。Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害を有する被験体、またはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害を発症するリスクがある被験体は、年齢、人種および他のパラメータが種々であり得る。したがって、薬物代謝に対する本明細書において規定した１種類以上のクリプトクロムの作用量を、単独および既知の遺伝的要素との組合せと一緒の両方で測定することにより、選択された被験体で試験される推定治療薬または予防薬が、該被験体においてＣｒｙ媒介性の疾患または障害の処置または予防に適しているという所定のレベルの予測が可能となる。

【0135】

また、具体的な被験体に適切な治療用薬剤または薬物を同定するため、該被験体由来の試験試料を治療用薬剤または薬物に曝露し、クリプトクロムのタンパク質、核酸、多型、スプライスバリアント、代謝産物または他の解析物のうちの１種類以上のレベルまたは活性を調べてもよい。また、１種類以上のクリプトクロム（例えば、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、ＧＲ、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーターなど）に影響されるか、または直接もしくは間接的に結合する他の遺伝子またはタンパク質を測定してもよい。１種類以上のクリプトクロムのレベルは、Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害に関する被験体のマネージメント、例えば、治療用薬剤もしくは薬物での処置もしくは曝露の前および後の被験体由来の試料と比較され得るか、またはかかる処置もしくは曝露の結果としてリスクファクターの改善が示された１例以上の被験体に由来する試料と比較され得る。

【0136】

核酸は試料から、当業者に知られた多くの様式で、例えば、抽出法（例えば、溶媒抽出など）、アフィニティー精製および遠心分離で採取され得る。また、選択的沈降によっても核酸が精製され得る。また、クロマトグラフィー法、例えば、ゲル濾過、イオン交換、選択的吸着または親和性結合も使用され得る。核酸は、例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡであってもよく、ｃＤＮＡに合成してもよい。核酸は、当該技術分野でよく知られたマイクロアレイ手法（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ）、続いて多次元尺度構成手法を用いて検出され得る。Ｒ．Ｅｋｉｎｓ，Ｒ．およびＣｈｕ，Ｆ．Ｗ．（１９９９）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：２１７−２１８；Ｄ．Ｄ．Ｓｈｏｅｍａｋｅｒら，（２００１）Ｎａｔｕｒｅ ４０９（６８２２）：９２２−９２７ならびに米国特許第５，７５０，０１５号参照。

【0137】

所望により、試料は、１種類以上のクリプトクロムの検出可能性が向上するように、例えば予備分別によって調製され得る。予備分別の方法としては、例えば、Ｃｉｂａｃｒｏｎ ｂｌｕｅアガロースクロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ヘパリンクロマトグラフィー、レクチンクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、一本鎖ＤＮＡアフィニティークロマトグラフィー、逐次抽出、ゲル電気泳動および液体クロマトグラフィーが挙げられる。また、解析物を検出前に修飾してもよい。試料は、多量に存在するタンパク質または試料中の目的分子の検出を妨げ得るタンパク質を除去することにより予備分別され得る。例えば、血清試料中には、血清アルブミンが多量に存在し、１種類以上のクリプトクロムの解析を不明瞭にし得る。したがって、血清試料は、例えば、血清アルブミンに特異的に結合する吸着剤を備えた基材を用いて血清アルブミンを除去することにより予備分別され得、アフィニティーカラムまたは抗血清アルブミン抗体が使用され得る。

【0138】

他の実施形態では、試料中の目的分子が高分解能電気泳動、例えば、一次元または二次元ゲル電気泳動によって分離され得る。画分を単離し、気相イオン分光法によってさらに解析してもよい。好ましくは、二次元ゲル電気泳動を使用し、１種類以上のクリプトクロムを含むスポットの二次元アレイを作製する。例えば、ＪｕｎｇｂｌｕｔおよびＴｈｉｅｄｅ，（１９９７）Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒ．Ｒｅｖ．１６：１４５−１６２を参照のこと。二次元ゲル電気泳動は、当該技術分野で知られた方法を用いて行なわれ得る。例えば、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ編，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ 第１８２巻を参照のこと。典型的には、試料は、例えば等電点電気泳動法によって分離され得、この間、試料中の１種類以上のクリプトクロムがｐＨ勾配で、正味電荷がゼロになるスポット（すなわち、等電点）に達するまで分離される。この第１分離工程により一次元アレイが得られる。一次元アレイ内の分子を、一般的には第１分離工程に使用したものと相違する手法を用いてさらに分離する。例えば、二次元目では、等電点電気泳動法によって分離した目的分子をポリアクリルアミドゲルを用いて、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムの存在下でのポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）を用いてさらに分離する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにより、分子量に基づいたさらなる分離が可能となる。典型的には、二次元ゲル電気泳動により、複雑な混合物中の１０００〜２００，０００Ｄａの分子量範囲の化学的に異なる目的分子が分離され得る。

【0139】

二次元アレイ内の目的分子は、当該技術分野で知られた任意の適当な方法を用いて検出され得る。例えば、ゲル中の目的分子を標識または染色してもよい（例えば、クマシーブルーもしくは銀染色）。ゲル電気泳動によって本発明の１種類以上のクリプトクロムの分子量に対応するスポットが得られたら、該スポットは切り出され、例えば、気相イオン分光法、質量分析または高速液体クロマトグラフィーによってさらに解析され得る。あるいはまた、目的分子を含むゲルを、電界を負荷することによって不活性膜に移してもよい。次いで、ほぼ目的分子の分子量に対応する膜上のスポットは、例えば、気相イオン分光法、質量分析またはＨＰＬＣによって解析され得る。

【0140】

任意選択で、目的分子を解析前に、その分解能を改善するため、またはその実体を調べるために修飾してもよい。例えば、試料は、解析前にタンパク質分解性消化に供され得る。任意のプロテアーゼが使用され得る。タンパク質を個々のいくつかの断片に切断し易いプロテアーゼ（トリプシンなど）が特に有用である。消化によって生じた断片は、目的分子のフィンガープリントとしての機能を果たし得、それにより、その間接的検出が可能になる。これは、対象の好ましい分子（すなわちクリプトクロム）と混同し得る同様の分子量を有する目的分子が存在する場合に特に有用である。また、小分子の方がより容易に質量分析によって分離されるため、タンパク質分解性断片化は高分子量分子に有用である。別の例では、該分子は、検出分解能を改善するために修飾され得る。例えば、ノイラミニダーゼを使用して糖タンパク質から末端シアル酸残基を除去すると、アニオン吸着剤（例えば、カチオン交換アレイ）に対する結合が改善され、検出分解能が改善され得る。別の例では、該分子は、別の分子存在体に特異的に結合する特定の分子量のタグを結合することによって修飾すると、該分子はさらに識別され得る。任意選択で、かかる修飾目的分子の検出後、さらに、タンパク質データベース（例えば、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ）内の修飾型の物理的および化学的特徴とマッチングさせることにより、該分子の実体を調べてもよい。

【0141】

基材（例えば、バイオチップまたは抗体）上に捕捉されたら、任意の適当な方法（例えば、本明細書に記載のものならびに当該技術分野で知られた他の方法）を用いて、試料中の１種類以上のクリプトクロムが測定され得る。かかる分子のレベルまたは量の実際の測定は、当該技術分野で知られた任意の方法を用いて行なわれ得る。このような方法としては、限定されないが、質量分析（例えば、レーザー脱離／イオン化質量分析）、蛍光（例えば、サンドイッチイムノアッセイ）、表面プラズモン共鳴、偏光解析法および原子間力顕微鏡使用が挙げられる。該方法に、さらに、マイクロアレイ、ＰＣＲ法、質量分析（例えば限定されないが、ＥＳＩ−ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ／（ＭＳ）ｎ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）、表面増強レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析（ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）、シリコン上での脱離／イオン化（ＤＩＯＳ）、二次イオン質量分析（ＳＩＭＳ）、四重極型飛行時間型（Ｑ−ＴＯＦ）、大気圧化学イオン化質量分析（ＡＰＣＩ−ＭＳ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ／ＭＳ、ＡＰＣＩ−（ＭＳ）ｎ、大気圧光イオン化質量分析（ＡＰＰＩ−ＭＳ）、ＡＰＰＩ−ＭＳ／ＭＳ、およびＡＰＰＩ−（ＭＳ）ｎ、四重極型質量分析、フーリエ変換質量分析（ＦＴＭＳ）、ならびにイオントラップ質量分析など）、核酸チップ、ノザンブロットハイブリダイゼーション、ＴＭＡ、ＳＤＡ、ＮＡＳＢＡ、ＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、逆転写酵素ＰＣＲ、リアルタイム逆転写酵素ＰＣＲ、インサイチュＰＣＲ、質量分析と対にしたクロマトグラフィーによる分離、固定化抗体を用いたタンパク質捕捉、あるいは従来のイムノアッセイのうちの１つ以上によるものを含めてもよい。例えば、米国特許第５，７２３，５９１号；同第５，８０１，１５５号および同第６，０８４，１０２号ならびにＨｉｇｕｃｈｉ，１９９２および１９９３を参照のこと。ＰＣＲアッセイは、例えば、マルチウェルプレート形式またはチップ（ＢｉｏＴｒｏｖｅ ＯＰＥＮ ＡＲＲＡＹ Ｃｈｉｐｓ（ＢｉｏＴｒｏｖｅ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）など）にて行なわれ得る。

【0142】

例えば、配列データベースエントリー内のクリプトクロムに相当する配列を使用し、例えば、ノザンブロットハイブリダイゼーション解析または特定の核酸配列を特異的に好ましくは定量的に増幅させる方法においてＲＮＡ配列を検出するためのプローブが構築され得る。別の例として、該配列は、クリプトクロム配列に特異的または選択的にハイブリダイズし、かつかかる配列を、例えば、増幅系検出法（逆転写系ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）など、例えば、定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）にて増幅させるために使用されるプライマーを構築するために使用され得る。遺伝子発現の改変を遺伝子の増幅、欠失、多型および変異と関連させる場合、試験集団と参照集団の配列比較は、被験体の細胞集団と参照細胞集団中の試験対象ＤＮＡ配列の相対量を比較することにより行なわれ得る。本明細書で用いる場合、用語「特異的に（または選択的に）ハイブリダイズする」とは、核酸に言及している場合、核酸の不均一系集団中における当該核酸の存在を決定づける結合反応をいう。したがって、指定されたアッセイ条件下において、明記した核酸プローブ（阻害性核酸を含む）は目的の具体的な核酸に、バックグラウンドの少なくとも２倍結合またはハイブリダイズし得るが、試料中に存在する他の核酸には有意な量で実質的に結合またはハイブリダイズしない。

【0143】

クリプトクロムレベルはイムノアッセイによっても測定することができる。抗体は、モノクローナルであってもポリクローナルであってもキメラであっても前述のものの断片であってもよく（本明細書において詳細に論考している）、反応生成物の検出工程は、任意の適当なイムノアッセイを用いて行なわれ得る。抗体に「特異的に（または選択的に）結合する」または「〜と特異的に（または選択的に）免疫反応性である」という語句は、タンパク質またはペプチドに言及している場合、タンパク質および他の生体物質の不均一系集団中における当該タンパク質の存在を決定づける結合反応をいう。したがって、指定されたイムノアッセイ条件下において、明記した抗体は具体的なタンパク質に、バックグラウンドの少なくとも２倍結合するが、試料中に存在する他のタンパク質には有意な量で実質的に結合しない。かかる条件下での抗体に対する特異的結合には、具体的なタンパク質に対するその特異性で選択される抗体が必要とされ得る。例えば、特定の種、例えば、ラット、マウスまたはヒトに由来するクリプトクロムに対して生成させるポリクローナル抗体は、該クリプトクロムと特異的に免疫反応性であるが、他のタンパク質（クリプトクロムの多型バリアントおよび対立遺伝子を除く）とはそうでないポリクローナル抗体のみが得られるように選択され得る。この選択は、他の種に由来するクリプトクロムと交差反応する抗体を除くことにより行なわれ得る。

【0144】

本発明に従って行なわれるイムノアッセイは均一系アッセイであっても不均一系アッセイであってもよい。均一系アッセイでは、免疫反応は、通常、特異的抗体（例えば、抗クリプトクロムタンパク質抗体）、標識解析物および対象試料を伴う。該標識から生じたシグナルは、該抗体が標識解析物に結合すると直接または間接的に修飾される。免疫反応およびその程度の検出はどちらも均一系溶液中で行なわれ得る。使用され得る免疫化学的標識としては、フリーラジカル、放射性同位体、蛍光色素、酵素、バクテリオファージまたは補酵素が挙げられる。

【0145】

不均一系アッセイアプローチでは、試薬は通常、試料、抗体、および検出可能なシグナルを生成する手段である。上記の試料が使用され得る。抗体は支持体上、例えば、ビーズ（プロテインＡおよびプロテインＧアガロースビーズなど）、プレートまたはスライド上に固定化され、抗原を含んでいると思われる被検物と液相中で接触させ得る。次いで、支持体を液相から分離し、支持体相または液相のいずれかを、かかるシグナルを生成する手段を用いて検出可能なシグナルについて調べる。シグナルは、試料中における解析物の存在と関連している。検出可能なシグナルを生成する手段としては、検出可能な標識の使用が挙げられる。例示的な検出可能な標識としては、磁気ビーズ（例えば、ＤＹＮＡＢＥＡＤＳ（商標））、蛍光色素、酵素（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼおよびＥＬＩＳＡに一般的に使用される他のもの）、放射性標識（例えば、^３５Ｓ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ）、ならびに蛍光標識（例えば、フルオレセイン、Ａｌｅｘａ、緑色蛍光タンパク質、ローダミン）ならびに比色標識、例えば、コロイド金または色ガラスまたはプラスチックビーズが挙げられる（既知の手法に従う）。

【0146】

あるいはまた、試料中の目的分子は間接アッセイを用いて（この場合、例えば、標識二次抗体を用いてクリプトクロム−特異的抗体結合体を検出する）、および／または競合もしくは阻害アッセイにて（この場合、例えば、クリプトクロムの相違するエピトープに結合するモノクローナル抗体を混合物とともに同時にインキュベートする）検出され得る。例えば、検出対象の抗原が第２の結合部位を含む場合、該部位に結合する抗体が検出可能な基にコンジュゲートされ、分離工程の前に該液相反応溶液に添加され得る。固相支持体上の検出可能な標識の存在は試験試料中における抗原の存在を示す。抗体−抗原複合体の量または存在の測定方法としては、例えば、蛍光、発光、化学発光、吸光度、反射率、透過率、複屈折または屈折率の検出（例えば、表面プラズモン共鳴、偏光解析法、共振ミラー法、格子カプラ導波路（ｇｒａｔｉｎｇ ｃｏｕｐｌｅｒ ｗａｖｅｇｕｉｄｅ）法または干渉分光法）が挙げられる。光学方法としては、顕微鏡使用（共焦点および非共焦点の両方）、イメージング法ならびに非イメージング法が挙げられる。電気化学的方法としては、ボルタンメトリーおよびアンペロメトリー法が挙げられる。ラジオ周波数法としては多重極共鳴分光法が挙げられる。適当なイムノアッセイの例としては、限定されないが、イムノブロッティング（例えば、ウエスタンブロッティング、スロットブロットアッセイ）、免疫沈降、免疫蛍光法、化学発光法、電気化学発光（ＥＣＬ）または酵素結合イムノアッセイ、例えば、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）が挙げられる。一般的に、Ｅ．Ｍａｇｇｉｏ，Ｅｎｚｙｍｅ−Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，（１９８０）（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．）を参照のこと；また、米国特許第４，７２７，０２２号；同第４，６５９，６７８号；同第４，３７６，１１０号；同第４，２７５，１４９号；同第４，２３３，４０２号；および同第４，２３０，７６７号も参照のこと。また、これらの方法は、例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第３７巻（Ａｓａｉ編 １９９３）；Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｓｔｉｔｅｓ ＆ Ｔｅｒｒ編，第７版 １９９１）；およびＨａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅ（上掲）にも記載されている。これらはすべて、引用により本明細書に組み込まれる。

【0147】

イムノアッセイは、試料中の１種類以上のクリプトクロムの有無ならびに試料中のその量を調べるために使用され得る。抗体−マーカー複合体の量は標準と比較することにより測定され得る。標準は、例えば、既知の化合物または試料中に存在することがわかっている別のタンパク質であり得る。上記のように、測定単位が対照と比較され得る限り、１種類以上のクリプトクロムの試験量を絶対単位で測定する必要はない。

【0148】

タンパク質は、多くの場合、検出可能に異なる質量を特徴とする複数の異なる形態で試料中に存在している。このような形態は、翻訳前修飾および翻訳後修飾のいずれかまたは両方に起因し得る。翻訳前修飾形態としては、対立遺伝子バリアント、スプライス（ｓｌｉｃｅ）バリアントおよびＲＮＡエディティング形態が挙げられる。翻訳後修飾形態としては、タンパク質分解性切断（例えば、親タンパク質の断片）、グリコシル化、リン酸化、脂質化、酸化、メチル化、シスチニル化、スルホン化およびアセチル化により生じる形態が挙げられる。また、抗体もタンパク質の翻訳後修飾、ポリペプチド、変異および多型、例えば、チロシンのリン酸化、トレオニンのリン酸化、セリンのリン酸化、グリコシル化（例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の検出に有用であり得る。かかる抗体は、目的のタンパク質（１種類または複数種）中のリン酸化アミノ酸を特異的に検出するものであり、本明細書に記載のイムノブロッティング、免疫蛍光法およびＥＬＩＳＡアッセイに使用され得る。このような抗体は当業者によく知られており、市販されている。また、翻訳後修飾は、リフレクターマトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）でメタステーブルイオンを用いて調べることもできる（Ｗｉｒｔｈ，Ｕ．ら、（２００２）Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２（１０）：１４４５−５１）。特定のタンパク質およびそのすべての修飾形態を含むタンパク質の集合体を、本明細書では「タンパク質クラスター」と称する。特定のタンパク質のすべての修飾形態の集合体（特定の該タンパク質そのものは除く）を、本明細書では「修飾タンパク質クラスター」と称する。また、いずれかのクリプトクロムの修飾形態も、それ自体が本明細書に開示する方法に使用され得る。一部の特定の場合では、修飾形態は、本明細書に示した具体的な形態よりも診断においてより良好な識別力を示すことがあり得る。修飾形態は、当該技術分野で知られた任意の方法論によって最初に検出され得る。

【0149】

あるいはまた、クリプトクロムタンパク質および核酸の代謝産物を測定してもよい。用語「代謝産物」には、代謝プロセスの任意の化学的または生化学的生成物、例えば、生体分子（例えば、タンパク質、核酸、糖質または脂質）のプロセッシング、切断または消費によって生じる任意の化合物が包含される。代謝産物は、当業者に知られたさまざまな様式で、例えば、屈折率分光法（ＲＩ）、紫外分光法（ＵＶ）、蛍光解析、放射化学的解析、近赤外線分光法（近−ＩＲ）、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、光散乱解析（ＬＳ）、質量分析、熱分解質量分析、比濁法、分散ラマン分光法、ガスクロマトグラフィーと質量分析の併用、液体クロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））（これを質量分析と併用してもよい）、マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）と質量分析の併用、イオンスプレー分光法と質量分析の併用、キャピラリー電気泳動、イオン移動度分光法、表面増強レーザー脱離／イオン化（ＳＥＬＤＩ）、光学的方法、電気化学的方法、原子間力顕微鏡使用、高周波法、表面プラズモン共鳴、偏光解析法、ＮＭＲおよびＩＲ検出で検出され得る（国際特許出願公開公報番号ＷＯ０４／０５６４５６およびＷＯ０４／０８８３０９参照、これらは各々、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）。これとの関連において、他の解析物は、上記の検出方法または当業者に知られた他の方法を用いて測定され得る。例えば、循環カルシウムイオン（Ｃａ２＋）は試料中において、蛍光色素、とりわけＦｌｕｏシリーズのＦｕｒａ−２Ａ、Ｒｈｏｄ−２などを用いて検出され得る。他の代謝産物も、かかる代謝産物を検出するために特異的に設計または個別調整された試薬を用いて同様に検出され得る。

【0150】

Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害は、１種類以上のクリプトクロムの活性、または１種類以上のクリプトクロムの標的に対する結合能の変化を伴うことがあり得る。理論に拘束されることを望まないが、クリプトクロムタンパク質は、Ｐｅｒｉｏｄタンパク質Ｐｅｒ１および／またはＰｅｒ２にヘテロ二量体として結合し、次いで、これがＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１遺伝子のプロモーター領域に結合し、数多くの代謝プロセスに影響を及ぼし得るフィードバックループにおいて転写抑制を助長すると考えられる。したがって、本発明の方法に従って１種類以上のクリプトクロムの作用量を測定することは、Ｐｅｒ１および／またはＰｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、あるいは当業者に知られたＣｒｙの任意の他の結合標的に対するＣｒｙタンパク質の結合能の増大または低減を評価することを伴うものであってもよい。タンパク質−タンパク質相互作用の測定は、当該技術分野で知られた任意の方法、例えば、共免疫沈降、酵母ツーハイブリッドアッセイ、表面プラズモン共鳴、二分子蛍光相補性、タンデムアフィニティー精製、ファージディスプレイ、蛍光偏光／異方性、二重偏光干渉分光法、蛍光相関分光法、蛍光共鳴エネルギー移動などによって容易になり得る。

【0151】

また、１種類以上のクリプトクロムの活性は、ＤＮＡ配列、すなわちＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１遺伝子または１種類以上のクリプトクロムによって認識される結合部位を含む他の遺伝子のプロモーター領域に対する結合能の増大または低減によっても測定され得る。「プロモーター」、「プロモーター配列」、または「プロモーター領域」は、細胞内でＲＮＡポリメラーゼに結合し、下流（３’方向）のコード配列の転写を開始し、それによりその発現を制御し得るＤＮＡ配列をいう。本発明の規定の解釈上、プロモーター配列の３’末端には転写開始部位が結合しており、上流（５’方向）に延び、バックグラウンドより上の検出可能なレベルで転写の開始に必要な最小限の数の塩基またはエレメントを含んでいる。プロモーター配列内には、転写開始部位（簡便には、例えばヌクレアーゼＳ１でのマッピングによって規定される）、ならびにＲＮＡポリメラーゼの結合を担うタンパク質結合ドメイン（コンセンサス配列）がみられる。プロモーターは、その全体が天然遺伝子に由来するものであってもよく、天然にみられる種々のプロモーターに由来する種々のエレメントで構成されていてもよく、さらには合成ＤＮＡセグメントを含むものであってもよい。ほとんどの場合、調節配列の厳密な境界は完全には規定されておらず、種々の長さのＤＮＡ断片が同一のプロモーター活性を有し得る。

【0152】

ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーター（またはＣｒｙの結合部位もしくは認識部位を含む任意の他のプロモーター領域）はレポーター遺伝子に「作動可能に連結され」得る。用語「作動可能に連結されている」とは、一方の機能が他方の影響を受けるような単一の核酸断片上における核酸配列同士の連関をいう。例えば、プロモーターは、コード配列の発現に影響を及ぼし得る（すなわち、コード配列が該プロモーターの転写制御下にある）場合、該コード配列と作動可能に連結されている。コード配列は調節配列にセンスまたはアンチセンス方向に作動可能に連結され得る。用語「レポーター遺伝子」は、レポーター遺伝子の効果に基づいて同定され得る同定因子をコードしている核酸を意味しており、この場合、該効果は、対象核酸の遺伝を追跡するため、対象核酸が遺伝した細胞もしくは生物体を認定するため、および／または遺伝子発現の誘導もしくは転写を調べるために使用される。当該技術分野で知られ、使用されているレポーター遺伝子の例としては：ルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）、β−ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）、β−グルクロニダーゼ（Ｇｕｓ）などが挙げられる。また、選択可能マーカー遺伝子もレポーター遺伝子とみなされ得る。プロモーター−レポーター遺伝子構築物を、細胞に移入またはトランスフェクトするプラスミドまたは発現ベクター内に含めてもよい。レポーター遺伝子の発現は、遺伝子産物の活性、例えば、上記に例示したレポーター遺伝子を使用する場合は酵素活性を調べることにより検出され得る。

【0153】

用語「プラスミド」は、多くの場合、細胞の中央代謝の一部でない遺伝子を担持しており、通常、環状の二本鎖ＤＮＡ分子の形態である染色体外要素をいう。かかる要素は、自己複製配列、ゲノム組み込み配列、ファージまたはヌクレオチド配列であり、線状、環状または超らせん状の一本鎖または二本鎖のＤＮＡまたはＲＮＡであり、任意の供給源に由来するものであり得、その内部ではいくつかのヌクレオチド配列が連接または再結合されて特殊な構成物となっており、該構成物によって、選択された遺伝子産物のためのプロモーター断片およびＤＮＡ配列が適切な３’非翻訳配列とともに細胞内に導入され得る。用語「発現ベクター」は、宿主内への形質転換後、挿入核酸配列の発現が可能となるように設計されたベクター、プラスミドまたは媒体を意味する。ベクターは所望の宿主細胞内に、当該技術分野で知られた方法、例えば、トランスフェクション、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、形質導入、細胞融合、ＤＥＡＥデキストラン、リン酸カルシウム沈降、リポフェクション（リソソーム融合）、遺伝子銃の使用、またはＤＮＡベクター輸送体によって導入され得る。任意の細胞、例えば、原核生物細胞または真核生物細胞がレポーターアッセイの実施に使用され得る。好ましくは、細胞は、細菌細胞、真菌細胞、酵母細胞、線虫細胞、昆虫細胞、魚類細胞、植物細胞、鳥類細胞、動物細胞、および哺乳動物細胞であり得る。細胞は、一次細胞であってもよく、細胞系として連続的に継代培養したものであってもよい。例示的な細胞および細胞系は当業者に知られている。

【0154】

１種類以上のクリプトクロムがＤＮＡ配列に結合する活性または能力を測定する他の方法としては、クロマチン免疫沈降アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、ＤＮＡプルダウンアッセイ、マイクロプレートでの捕捉および検出などが挙げられる。

【0155】

次いで、クリプトクロムタンパク質、核酸、多型、代謝産物、もしくは他の解析物の作用量レベル、またはクリプトクロムタンパク質あるいはクリプトクロムタンパク質に直接もしくは間接的に結合する標的の活性が測定され、参照値、例えば、対照被験体もしくは疾患状態が既知の集団、または指標値もしくはベースライン値と比較され得る。参照試料または指標値もしくはベースライン値は、処置に曝露された１例以上の被験体から採取または誘導したものであってもよく、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害を発症するリスクが低い１例以上の被験体から採取または誘導したものであってもよく、処置への曝露の結果として疾患のリスクファクターの改善が示された被験体から採取または誘導したものであってもよい。あるいはまた、参照試料または指標値もしくはベースライン値は、処置に曝露されていない１例以上の被験体から採取または誘導したものであってもよい。例えば、試料は、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害に対する最初の処置、および該処置の進行をモニタリングするための該疾患または障害に対する後続処置を受けた被験体から収集され得る。一部の実施形態では、第１の試料が被験体から第１の期間に、例えば、本明細書において規定した式Ｉの化合物での単独または１種類以上のさらなる治療用薬剤との併用のいずれかでの処置の前に採取され、続いて、本明細書に記載の１種類以上のクリプトクロム（またはクリプトクロムの標的）が測定または検出され得る。その後、第２の試料が該被験体から第２の期間に、例えば、本明細書において規定した式Ｉの化合物での単独または１種類以上のさらなる治療用薬剤との併用のいずれかでの処置の後に採取され、１種類以上のクリプトクロムまたはクリプトクロムの標的が測定され得る。任意の数の試料が処置過程の間に任意の時間間隔で採取され、その有効性が評価され得る。

【0156】

また、参照値には、本明細書に開示するものなどの集団試験によるリスク予測アルゴリズムまたはコンピュータ算出指標から誘導される値が含まれ得る。これとの関連における同様の用語は「対照」であり、これは、例えば、正常被験体または非疾患被験体（例えば、Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害が検出不可能である場合）における正常被験体の同等試料中に存在するクリプトクロムの平均量または中央量であり得る。対照量は、試験量の測定と同じまたは実質的に同様の実験条件下で測定される。相関には、試験試料中のクリプトクロムの有無および対照における同じ分子の検出頻度が考慮され得る。相関には、疾患状態の判定を容易にするため、かかる要素の両方が考慮され得る。

【0157】

また、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害を有していないが、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害を発症することが予測され得ない被験体の参照プロフィールを、本明細書に開示する方法に従って作成してもよい。また、１種類以上のクリプトクロムの測定を用いて、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害を有する被験体から得られる「被験体プロフィール」を作成することもできる。被験体プロフィールと参照プロフィールとの比較により、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害を発症するリスクがある被験体が診断または認定され、疾患の進行とともに疾患の進行速度がモニタリングされ、処置モダリティまたは被験体のマネージメントの有効性がモニタリングされ得る。

【0158】

本発明の参照プロフィールおよび被験体プロフィールは、機械可読媒体、例えば限定されないが、とりわけ、アナログまたはデジタルテープ（ＶＣＲによって可読のものなど）、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＵＳＢフラッシュ媒体に内包され得る。また、かかる機械可読媒体にさらなる試験結果、例えば限定されないが、臨床パラメータの測定値および従来の実験によるリスクファクターを内包してもよい。あるいはまたさらに、機械可読媒体に被験体の情報、例えば、病歴および任意の関連家族暦を含めてもよい。また、機械可読媒体に他のリスクアルゴリズムおよびコンピュータ算出指標（本明細書に記載のものなど）に関する情報を内包してもよい。

【0159】

本明細書に開示する任意の方法において、試料のデータを、検出手段から診断アルゴリズムが内包されたコンピュータに直接送ってもよい。あるいはまた、得られたデータを、診断アルゴリズムが内包された別々のコンピュータに手作業で、または自動手段によって送ってもよい。したがって、本発明の実施形態には、クリプトクロムの検出をＣｒｙ媒介性の疾患または障害の予想診断と相関させることを伴う方法が包含される。相関には、対照量（クリプトクロムの上方調節または下方調節）（例えば、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害が検出不可能である正常被験体のもの）と比較した試料中の１種類以上のクリプトクロムの量が考慮され得る。相関には、試験試料中のクリプトクロムの有無および対照における同じ分子の検出頻度が考慮され得る。相関には、被験体がＣｒｙ媒介性の疾患または障害を有するか否かの判定を容易にするため、かかる要素の両方が考慮され得る。

【0160】

データ解析には、検出されたマーカーのシグナル強度（例えば、ピーク高さ）を測定する工程および「外れ値」（所定の統計学的分布からそれるデータ）を除く工程が含まれ得る。観測されたピークは正規化され得る（なんらかの参照に相対的な各ピーク高さを計算するプロセス）。例えば、参照は、機器および化学物質（例えば、エネルギー吸収性分子）によって生じるバックグラウンドノイズであり得、これを、目盛りゼロとして設定する。各目的分子で検出されたシグナル強度は相対強度の形態で、所望の目盛り（例えば、１００）で表示され得る。あるいはまた、標準（例えば、血清タンパク質）を、検出された各目的分子で観測されたシグナルの相対強度を計算するための参照として標準のピークが使用され得るように、試料とともに許容してもよい。

【0161】

得られたデータを、表示のために種々の形式に変換（“ｔｒａｎｓｆｏｒｍ”または“ｃｏｎｖｅｒｔ”）してもよい。「スペクトルビューまたは保持物質マップ（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ ｍａｐ）」と称される形式の一例では、標準スペクトルビューが表示され得、この場合、該ビューには、検出器に到達した分子の量が具体的な各分子量において示される。「ピークマップ」と称される別の形式では、ピーク高さと質量情報のみがスペクトルビューで保持され、よりクリアな画像が得られ、ほぼ同一の分子量を有する目的分子をより容易に視認することが可能である。「ゲルビュー」と称されるまた別の形式では、ピークビューでの各質量が各ピークの高さに基づいてグレースケール画像に変換され得る。電気泳動のゲル上のバンドと同様の外観が得られる。「３Ｄオーバーレイ」と称されるまた別の形式では、いくつかのスペクトルをオーバーレイし、相対ピーク高さの微妙な変化が試験され得る。「ディファレンスマップビュー」と称されるまた別の形式では、２つ以上のスペクトルが比較され、試料間で上方調節または下方調節された特殊な目的分子が簡便に強調表示され得る。任意の２つの試料のプロフィール（スペクトル）が視覚的に比較され得る。また別の形式では、Ｓｐｏｔｆｉｒｅ Ｓｃａｔｔｅｒ Ｐｌｏｔが使用され得、この場合、検出対象の目的分子がプロット内の点としてプロットされ、ここで、プロットの一方の軸は検出されたクリプトクロムの見かけ分子量を表し、他方の軸は、検出されたクリプトクロムのシグナル強度を表す。各試料について、検出された目的（ｏｆ ｉｔｎｅｒｅｓｔ）分子と試料中に存在する該分子の量がコンピュータ可読媒体に保存され得る。このデータは次いで、対照または参照プロフィールまたは参照値（例えば、対照、例えば、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害が検出不可能である被験体で検出された分子のプロフィールまたは量）と比較され得る。

【0162】

本明細書に開示する方法において得られたデータは、分類モデルを使用するパターン認識プロセスを用いて分類され得る。一部の実施形態では、「既知試料」などの試料を用いて得られたデータが、次いで、分類モデルを「トレーニング」するために使用され得る。「既知試料」は事前に分類された試料である（例えば、疾患または疾患なし）。既知試料を用いて得られたデータは、次いで、分類モデルを「トレーニング」するために使用され得る。「既知試料」は事前に分類された試料である。該データは分類モデルの形成に使用され得、「トレーニングデータセット」と称され得る。トレーニングしたら、分類モデルにより、未知試料を用いて得られたデータのパターンが認識され得る。次いで、分類モデルは、未知試料を緒類型に分類するために使用され得る。これは、例えば、具体的な生物学的試料が特定の生物学的状態と関連しているか否かの予測に有用であり得る（例えば、疾患状態対非疾患状態）。分類モデルを形成するために使用されるトレーニングデータセットは、未加工データを含むものであっても前処理データを含むものであってもよい。一部の実施形態では、未加工データが飛行時間型スペクトルまたは質量スペクトルから直接得られ得、次いで任意選択で、任意の適当な様式で「前処理」され得る。このようなものなどの前処理工程は、分類モデルのトレーニングに使用されるデータ量を減らすために使用され得る。

【0163】

分類モデルは、大量のデータを該データ内に存在する目的パラメータに基づいた緒類型に分離することを試みる任意の適当な統計分類（または「学習」）方法を用いて形成され得る。分類方法は、教師付きまたは教師なしのいずれかであり得る。教師付きおよび教師なし分類法の例は、Ｊａｉｎ，“Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｐａｔｔｅｒｎ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ”，ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｐａｔｔｅｒｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ，第２２巻，第１号，２０００年１月（これは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。教師付き分類では、既知カテゴリーの例を含むトレーニングデータが学習機構に提示され、該機構で、各既知類型を規定するもう１つの組の関係が学習される。次いで新たなデータが学習機構に適用され得、次いで、この新たなデータが学習された該関係を用いて分類される。

【0164】

教師付き分類法の例としては、線形回帰法（例えば、多重線形回帰（ＭＬＲ）、部分的最小二乗法（ＰＬＳ）回帰および主成分回帰（ＰＣＲ））、二分決定木（例えば、再帰分割法、例えば、ＣＡＲＴ−分類および回帰木）、人工ニューラルネットワーク、例えば、誤差逆伝播ネットワーク、判別分析（例えば、ベイジアン分類器またはフィッシャー解析）、ロジスティック分類器、ならびにサポートベクター分類器（サポートベクターマシン）が挙げられる。好ましい教師付き分類方法は再帰分割法である（米国特許出願公開公報第２００２０１３８２０８号）。教師なし分類は、トレーニングデータセットを導き出したスペクトルを事前に分類せずにトレーニングデータセット内の類似性に基づいて分類を学習することを試みるものである。教師なし学習方法としてはクラスター分析が挙げられる。クラスター分析は、データを、理想的には互いに非常に類似しており、かつ他のクラスターの構成員とは非常に非類似である構成員を有するものであるのがよい「クラスター」または群に分けることを試みるものである。次いで、なんらかの距離計量（これによりデータ項目間の距離が測定される）を用いて類似性を調べ、互いに近いデータ項目をまとめてクラスター化する。クラスター化手法としては、ＭａｃＱｕｅｅｎのＫ平均法アルゴリズムおよびＫｏｈｏｎｅｎの自己組織化マップアルゴリズムが挙げられる。生物学的情報の分類における使用に主張される学習アルゴリズムは、例えば、国際特許出願公開公報番号ＷＯ０１／３１５８０ならびに米国特許出願公開公報第２００２０１９３９５０号、同第２００３０００４４０２号、および同第２００３００５５６１５号に記載されている。別の分類方法は、非線形型のＵｎｉｆｉｅｄ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓｅｐａｒａｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（「ＵＳＭＡ」）分類器を使用する多変量予測モデルを伴うものである。ＵＳＭＡ分類器の詳細は米国特許出願公開公報第２００３００５５６１５号に記載されている。

【0165】

他の分類アルゴリズムおよび式としては、限定されないが、とりわけ、主成分分析（ＰＣＡ）、相互相関、因子軸の回転、ロジスティック回帰（ＬｏｇＲｅｇ）、線形判別分析（ＬＤＡ）、Ｅｉｇｅｎｇｅｎｅ線形判別分析（ＥＬＤＡ）、ランダムフォレスト（ＲＦ）、再帰的分割木（ＲＰＡＲＴ）、ならびに他の関連決定木分類手法、Ｓｈｒｕｎｋｅｎ Ｃｅｎｔｒｏｉｄｓ（ＳＣ）、ＳｔｅｐＡＩＣ、Ｋ近傍法、ブースティング、決定木、ニューラルネットワーク、ベイジアンネットワーク、サポートベクターマシン、一個抜き（ＬＯＯ）、１０分割交差検証（１０分割ＣＶ）、および隠れマルコフモデルが挙げられる。

【0166】

また、１種類以上のクリプトクロムの検出および相関を、ソフトウェアパッケージ、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈｓ，ＧｅｎＥｘｐｌｏｒｅ（商標）、二元配置クラスター分析、主成分分析、判別分析、自己組織化マップ；ＢｉｏＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ（ＩｍａＧｅｎｅ（商標）、特殊画像処理およびデータ抽出ソフトウェア（ＭａｔＬａｂ（登録商標）に装備）；ＧｅｎｅＳｉｇｈｔ：階層的クラスタ分析、人工ニューラルネットワーク（ＳＯＭ）、主成分分析、時系列；ＡｕｔｏＧｅｎｅ（商標）；ＣｌｏｎｅＴｒａｃｋｅｒ（商標））；ＧｅｎｅＤａｔａ ＡＧ（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＭＩＴのＷｈｉｔｅｈｅａｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｃｅｎｔｅｒの分子パターン認識ウェブサイト；Ｒｏｓｅｔｔａ Ｉｎｐｈａｒｍａｔｉｃｓ，Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ．Ｒｅｓｏｌｖｅｒ（商標）発現データ解析システム；Ｓｃａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｆａｉｒｆａｘ，ＶＡなどの任意の適当な手段を用いて解析してもよい。そのＭｉｃｒｏＡｒｒａｙ Ｓｕｉｔｅにより、研究者が遺伝子発現マイクロアレイデータを取得、可視化、処理および解析することが可能であり；ＴＩＧＲ（Ｔｈｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）はアレイ解析のためのソフトウェアツールを提供している。例えば、ＥｉｓｅｎおよびＢｒｏｗｎ，（１９９９）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．３０３：１７９−２０５も参照のこと。

【0167】

疾患状態の認定方法の一部の特定の実施形態において、該方法は、さらに、疾患または障害の状態に基づいて被験体の臨床処置をマネージメントまたは修正することを含む。例えば、本発明の方法の結果が確定的でないか、または状態の確認が必要な理由が存在する場合、医師は、さらなる検査（例えば、ＣＴスキャン、ＰＥＴスキャン、ＭＲＩスキャン、ＰＥＴ−ＣＴスキャン、Ｘ線、生検、血液検査を命じてもよい。あるいはまた、状態によって処置が適切であることが示唆される場合、医師は被験体に処置を予定してもよい。他の場合では、被験体は手術の代わりに、または手術に加えてのいずれかで治療的処置（治療用薬剤（例えば、本明細書において規定した式Ｉの化合物などの単独もしくは１種類以上のさらなる治療用薬剤との併用のいずれかでの投与など）を受けてもよい。さらなる対応を保証しなくてもよい。さらに、結果により処置が好成績であることが示された場合、維持療法を必要としてもよく、さらなるマネージメントを必要としなくてもよい。

【0168】

また、本明細書に開示する主題により、被験体の臨床処置後に再度クリプトクロムを測定するかかる方法を提供する。このような場合では、該方法は、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の状態、例えば、処置に対する応答、該疾患の寛解または該疾患の進行をモニタリングするために使用される。該方法は、医師が処置過程の有効性を追跡することが可能となるように、被験体が受ける各処置後に反復され得る。結果により処置が有効でないことが示された場合、処置過程はそれに応じて変更され得る。

【0169】

本発明は、疾患状態を認定するため、および／または疾患を検出もしくは診断するためのキットを提供し、該キットは、１種類以上のクリプトクロムを検出するために使用され得る。例えば、該キットは、本明細書に記載のクリプトクロムのうちの任意の１種類以上を検出するために使用され得、該１種類以上のクリプトクロムは疾患被験体と正常被験体の試料中で差異的に存在している。本発明のキットは多くの用途を有する。例えば、該キットは、本明細書に記載の本発明の方法のうちのいずれか１つにおいて、例えば、とりわけ、被験体がＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害を有するかどうか、または陰性診断を有するかどうかを区別するため、したがって診断を補助するために使用され得る。別の例では、該キットは、１種類以上のクリプトクロムの発現をモジュレートする化合物、１種類以上のクリプトクロムの活性をモジュレートする（すなわち、１種類以上のクリプトクロムの標的、例えば、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、またはクリプトクロムによって認識されるプロモーター配列（ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーターなど）もしくは任意の他のプロモーター配列に対する結合能に影響を及ぼす）化合物を、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害のインビトロまたはインビボ動物モデルを使用することにより同定するために使用され得る。別の例では、該キットは、本明細書において規定した１種類以上のクリプトクロムタンパク質の標的の結合を確認するために使用され得る。

【0170】

本発明のキットは、検出試薬、例えば、１種類以上のクリプトクロム核酸の一部に相補的な相同核酸配列（オリゴヌクレオチド配列、プライマーもしくはアプタマー）を有することにより該核酸を特異的に同定する核酸、または１種類以上のクリプトクロム核酸にコードされたタンパク質に対する抗体を、一緒にパッケージングされた状態で含むものであり得る。該オリゴヌクレオチドは遺伝子の断片であってもよい。該オリゴヌクレオチドは一本鎖であっても二本鎖であってもよい。例えば、該オリゴヌクレオチドは、２００、１５０、１００、５０、２５、１０またはそれ以下のヌクレオチド長であり得る。あるいはまた、検出試薬は、１種類以上のクリプトクロムタンパク質またはその標的に特異的または選択的に結合する１種類以上の抗体であり得る。該キットは、別々の容器内に、核酸または抗体（既に固相マトリックスに結合されているか、またはこれらをマトリックスに結合させるための試薬と別々にパッケージングされているかのいずれか）、対照製剤（陽性および／または陰性）、および／または検出可能な標識（とりわけ、フルオレセイン、緑色蛍光タンパク質、ローダミン、シアニン染料、Ａｌｅｘａ染料、ルシフェラーゼ、放射性標識など）を内包するものであってもよい。アッセイを行なうため、および疾患状態と相関させるための使用説明書（例えば、書面、テープ、ＶＣＲ、ＣＤ−ＲＯＭなど）をキットに含めてもよい。

【0171】

例えば、検出試薬は、少なくとも１つの検出部位を形成するために多孔質ストリップなどの固相マトリックス上に固定化され得る。多孔質ストリップの測定領域または検出領域は、核酸を含む複数の部位を含むものであり得る。また、テストストリップに陰性および／または陽性対照の部位を含めてもよい。あるいはまた、対照部位をテストストリップとは別のストリップ上に存在させてもよい。任意選択で、種々の異なる検出部位に種々の量の固定化核酸を含めてもよい（例えば、第１の検出部位には多量、後続の部位には少量）。試験試料を添加したら、検出可能なシグナルを示す部位の数により、試料中に存在するクリプトクロムの量の定量的表示が得られる。検出部位は、好適に検出可能な任意の形状に構成され得、典型的にはテストストリップ幅全体に広がる帯または点の形状である。基材アレイは、例えば固相基材上、例えば、米国特許第５，７４４，３０５号に記載のような「チップ」上に存在させ得る。あるいはまた、基材アレイを、溶液アレイ、例えば、ｘＭＡＰ（Ｌｕｍｉｎｅｘ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）、Ｃｙｖｅｒａ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＣｅｌｌＣａｒｄ（Ｖｉｔｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）および量子ドットモザイク（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔｓ’Ｍｏｓａｉｃ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）にしてもよい。また、該キットに、試料ＤＮＡを増幅させるため、または単離するための試薬および／または酵素を含めてもよい。該キットは、リアルタイムＰＣＲのための試薬、例えば、ＴａｑＭａｎプローブおよび／またはプライマー、ならびに酵素を含むものであり得る。

【0172】

一部の実施形態では、キットは：（ａ）上面に吸着剤を備えた基材、該吸着剤は、クリプトクロムを保持するか、あるいはクリプトクロムの結合に適したものである、および（ｂ）試料を該吸着剤と接触させ、該吸着剤によって保持されたクリプトクロムを検出することによりクリプトクロムを検出するための使用説明書を備えたものである。一部の実施形態では、キットは、溶離剤（使用説明書の代替物として、もしくは使用説明書との組合せで）または溶離剤を作製するための使用説明書を備えたものであり得、この場合、吸着剤と溶離剤の組合せにより、気相イオン分光法を用いたクリプトクロムの検出が可能になる。

【0173】

他の実施形態では、キットは、上面に吸着剤（例えば、吸着剤で機能性付与された粒子）を備えた第１基材と、上面に第１基材が配置されてプローブが形成され得る第２基材とを備えたものであり得、該プローブは取り外して機械（例えば、気相イオン分光計など）内に挿入され得る。他の実施形態では、キットは単一の基材を備えたものであり得、該基材は、その上面に吸着剤を有するプローブの形態であり、これは、取り外して機械内に挿入され得る。また別の実施形態では、該キットは、さらに予備分別スピンカラム（例えば、Ｃｉｂａｃｒｏｎ ｂｌｕｅアガロースカラム、抗ＨＳＡアガロースカラム、Ｋ−３０サイズ排除カラム、Ｑ−アニオン交換スピンカラム、一本鎖ＤＮＡカラム、レクチンカラムなど）を備えたものであり得る。別の実施形態では、キットは、（ａ）１種類以上のクリプトクロムに特異的に結合する抗体；および（ｂ）検出試薬を備えたものである。抗体は、例えば、クリプトクロム遺伝子の遺伝子産物に対して指向される抗体であり得る。

【0174】

任意選択で、該キットは、さらに標準または対照の情報を備えていてもよく、それにより、試験試料を対照の情報の標準と比較し、試料中に検出された１種類以上のクリプトクロムの試験量がＣｒｙ媒介性の疾患または障害の診断と整合する診断量であるかどうかを判定することができる。

【0175】

いくつかのバリエーションを上記において詳細に説明したが、他の修正または追加も可能である。特に、本明細書に示したものに加えてさらなる特長および／またはバリエーションが提供され得る。例えば、上記の実施は、開示した特長の種々の組合せおよび下位の組合せ、および／または上記に開示したいくつかのさらなる特長の組合せおよび下位の組合せに指向され得る。また、本明細書に記載の論理の流れは、望ましい結果を得るために、示した具体的な順序または逐次順序を必要とするものではない。他の実施形態は、特許請求の範囲の範囲に含まれ得るものである。

【実施例】

【0176】

実施例
実施例１：化合物の合成の反応スキーム
以下の反応スキーム、反応スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩは、式Ｉの化合物の合成方法を示す。式Ｉの化合物の調製の一般法において、可変部Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、ａおよびｂは、特に記載のない限り、式Ｉの化合物について先に規定したとおりである。本明細書に記載の反応スキームは、示した実施例の多くの調製に使用される方法論の一般説明を示すことを意図したものである。しかしながら、実験セクションに示した詳細な説明から、使用した調製様式が、本明細書に記載した一般手順からさらに拡張されることは明白であろう。特に、本発明の範囲に含まれる新たな実施例を得るために、本スキームに従って調製される化合物をさらに修飾してもよいことは認識される。以下の実施例に使用した試薬および中間体は、市販されているもの、または標準的な文献の手順に従って有機合成分野の当業者によって調製され得るもののいずれかである。

【0177】

以下の反応スキームＩは式Ｉの化合物の合成を示す。適切に置換された式ＶＩの臭化物誘導体を適切な式ＶＩＩのカルバゾールで、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、およそ０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式Ｖのオキシラン化合物が得られる。式ＶＩの臭化物化合物を式ＶＩＩのカルバゾールと反応させて式Ｖの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃〜室温にて水酸化カリウムの存在下で２０〜２４時間行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。式Ｖの化合物を適切な式ＩＶのアミンで、適切な溶媒（例えば、エタノール）中、だいたい室温〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式ＩＩＩのアミノアルコール化合物が得られる。式Ｖのオキシラン化合物を反応させて式ＩＩＩの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をエタノール中で４０℃にて２０〜２４時間行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。あるいはまた、式Ｖのオキシラン化合物を式ＩＶのアミンと適切な溶媒（例えば、エタノール）中、マイクロ波照射下で反応させて式ＩＩＩの化合物を得ることもできる。式ＩＩＩの化合物を適切な式ＩＩのスルホニルクロリドで、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式Ｉのスルホンアミド化合物が得られる。式ＩＩＩのアミノアルコール化合物を式ＩＩのスルホニルクロリドと反応させて式Ｉの化合物を得るための好ましい条件としては、反応を塩化メチレン中、０℃〜室温にてトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で１〜２４時間行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。

【0178】

反応スキームＩ

【0179】

【化5】

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以下の反応スキームＩＩは、式Ｉの化合物の択一的な合成を示す。適切に置換された式Ｖのオキシラン誘導体を適切な式ＶＩＩＩのスルホンアミドで、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式Ｉのスルホンアミド化合物が得られる。式Ｖのオキシラン化合物を式ＶＩＩＩのスルホンアミドと反応させて式Ｉの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温〜７０℃にて水素化ナトリウムの存在下で２０〜２４時間行なうことが挙げられる。あるいはまた、式Ｖのオキシラン化合物を式ＶＩＩＩのスルホンアミドと適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、１００℃にて炭酸セシウムの存在下で２０〜２４時間反応させることもできる。

【0180】

反応スキームＩＩ

【0181】

【化6】

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以下の反応スキームＩＩＩは、式Ｉの化合物の択一的な合成を示す。式ＩＶのアミン化合物を適切な式ＩＩのスルホニルクロリドで、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式ＶＩＩＩのスルホンアミド化合物が得られる。式ＩＶのアミン化合物を式ＩＩのスルホニルクロリドと反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得るための好ましい条件としては、反応を塩化メチレン中、０℃〜室温にてトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で１〜２４時間行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。式ＶＩＩＩの化合物を適切な式Ｘの臭化物で、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式ＩＸのオキシラン化合物が得られる。式ＶＩＩＩのスルホンアミド化合物を式Ｘの臭化物と反応させて式ＩＸの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温〜７０℃にて水素化ナトリウムの存在下で２０〜２４時間行なうことが挙げられる。式ＩＸの化合物を適切な式ＶＩＩのカルバゾールで、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式Ｉのスルホンアミド化合物が得られる。式ＩＸのオキシラン化合物を式ＶＩＩのカルバゾールと反応させて式Ｉの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温〜１１５℃にて炭酸セシウムの存在下で１〜２４時間行なうことが挙げられる。あるいはまた、式ＩＸのオキシラン化合物を式ＶＩＩのカルバゾールと適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、マイクロ波照射下で反応させて式Ｉの化合物を得ることもできる。

【0182】

反応スキームＩＩＩ

【0183】

【化7】

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以下の反応スキームＩＶは、式Ｉの化合物の択一的な合成を示す。式ＸＩＶのアミノエステル化合物を適切な式ＩＩのスルホニルクロリドで、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式ＸＩＩＩのスルホンアミド化合物が得られる。式ＸＩＶのアミノエステル化合物を式ＩＩのスルホニルクロリドと反応させて式ＸＩＩＩの化合物を得るための好ましい条件としては、反応を塩化メチレン中、０℃〜室温にてトリエチルアミンの存在下で１〜２４時間行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。式ＸＩＩＩの化合物を適切な還元剤で、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式ＸＩＩのアルコール化合物が得られる。式ＸＩＩＩのエステル化合物を還元して式ＸＩＩの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をテトラヒドロフラン中、０℃〜室温にて水素化アルミニウムリチウムの存在下で１〜２４時間行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。式ＸＩＩの化合物を適切な酸化剤で、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式ＸＩのアルデヒド化合物が得られる。式ＸＩＩのアルコール化合物を酸化して式ＸＩの化合物を得るための好ましい条件としては、反応を塩化メチレン中、０℃〜室温にてデス・マーチンペルヨージナンの存在下で２４〜４８時間行なった後、濾過を行なうことが挙げられる。式ＸＩの化合物をトリメチルスルホキソニウムヨージドで、適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式ＩＸのオキシラン化合物が得られる。式ＸＩのアルデヒド化合物を変換させて式ＩＸの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をジメチルスルホキシド中、０℃〜室温にてトリメチルスルホキソニウムヨージドと水素化ナトリウムの存在下で２〜２４時間行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。式ＩＸの化合物を適切な式ＶＩＩのカルバゾールで、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式Ｉのスルホンアミド化合物が得られる。式ＩＸのオキシラン化合物を式ＶＩＩのカルバゾールと反応させて式Ｉの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温〜１１５℃にて炭酸セシウムの存在下で１〜２４時間行なうことが挙げられる。あるいはまた、式ＩＸのオキシラン化合物を式ＶＩＩのカルバゾールと適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、マイクロ波照射下で反応させて式Ｉの化合物を得ることもできる。

【0184】

反応スキームＩＶ

【0185】

【化8】

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以下の反応スキームＶは、式Ｉの化合物の択一的な合成を示す。適切に置換された式ＸＶまたはＸＶＩのオキシラン誘導体を適切な式ＶＩＩＩのスルホンアミドで、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式Ｉのスルホンアミド化合物が得られる。式ＸＶまたはＸＶＩのオキシラン化合物を式ＶＩＩＩのスルホンアミドと反応させて式Ｉの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温〜７０℃にて水素化ナトリウムの存在下で２０〜２４時間行なうことが挙げられる。あるいはまた、式ＸＶまたはＸＶＩのオキシラン化合物を式ＶＩＩＩのスルホンアミドと適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、１００℃にて炭酸セシウムの存在下で２０〜２４時間反応させることもできる。

【0186】

反応スキームＶ

【0187】

【化9】

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本明細書に記載の反応スキームにおいて、式Ｉの化合物の調製に有用な中間体のヒドロキシル基は、必要に応じて、当業者に知られた慣用的な基によって保護され得ることを理解されたい。例えば、ヒドロキシル基を含む中間体は、対応するｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護され、続いて、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドでの処理によって脱保護され、遊離のヒドロキシル誘導体が得られ得る。好適な保護基およびその除去方法は“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９）に例示されている。

【0188】

^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合で、提示した構造と整合した。特性化学シフト（δ）は、主要ピークの表示のための慣用的な略号：例えば、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，ブロードを用いて、テトラメチルシランの低磁場側に１００万分の１分率で示している。質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを用いて記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用されている場合、これは、シリカゲル６０ Ｆ_２５４プレートを用いたシリカゲルＴＬＣを示し、Ｒ_ｆは、ＴＬＣプレート上において化合物が移動した距離を溶媒フロントが移動した距離で除算したものである。ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを示す。

【0189】

以下の具体的な実施例は、例示の目的で含めており、本開示に対する限定と解釈されるべきでない。

【0190】

調製１：２−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリン

【0191】

【化10】

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反応槽に、ヨードベンゼン（１．４２ｇ，７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７９ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２１７ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．８ｇ，２１ｍｍｏｌ）、２−フルオロアニリン（０．７７７ｇ，７ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（１８ｍＬ）とを仕込んだ。窒素雰囲気下で、混合物を１１５℃にて２４時間加熱した。冷却した混合物を水とエーテルで希釈した。有機層を単離し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して残渣にした。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、所望の生成物を透明な油状物として得た（１．１ｇ，８１％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．36-7．29（m，3H），7．20-7．14（m，3H），7．09-7．00（m，2H），6．88-6．85（m，1H），5．82（br s，1H）．ＥＳＩ ｍ／ｚ：１８８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0192】

調製２：１−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール

【0193】

【化11】

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反応槽に、２−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリン（０．４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０．０２５ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびピバリン酸（１．８ｇ）を仕込み、酸素バルーン下に置き、１２０℃で加熱した。さらに一部の二酢酸パラジウム（０．０２５ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を４８時間目と７２時間目に添加し、混合物を４日間加熱した。冷却した反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、シリカゲルパッドに通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（５から３０％までの塩化メチレンを含むヘキサン）、所望の生成物を白色固形物として得た（０．１８１ｇ，４６％）。¹H NMR（d6-DMSO，300 MHz）δ 11．65（s，1H），8．13-8．11（dd，1H，J = 0．6，7．5 Hz），7．94-7．91（d，1H，J = 7．8 Hz），7．50-7．38（m，2H），7．25-7．07（m，3H）．ＨＰＬＣ解析（Ｃ１８，２０分間で５から９５％までのアセトニトリルを含むＨ_２Ｏ＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：９．６５分，１００％。

【0194】

調製３：４−フルオロ−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル

【0195】

【化12】

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マイクロ波反応槽に、２−クロロ−５−フルオロ（ｆｉｕｏｒｏ）ニトロベンゼン（０．１７５ｇ，１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１３４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３１７ｇ，３ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０．００９ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．３２２ｇ，１ｍｍｏｌ）を含む水（２ｍＬ）とを仕込んだ。混合物をマイクロ波反応器内で１６５℃まで７．５分間加熱した。反応液を冷却し、エーテルと０．１Ｎ水性水酸化ナトリウムに注入した。エーテル層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（５から３０％までの塩化メチレンを含むヘキサン）、所望の生成物を薄黄色油状物として得た（０．１７９ｇ，８２％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．62-7．58（dd，1H，J = 2．7，8．1 Hz），7．46-7．40（m，4H），7．38-7．34（m，1H），7．31-7．26（m，2H）．ＨＰＬＣ解析（Ｃ１８，２０分間で５から９５％までのアセトニトリルを含むＨ_２Ｏ＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：９．９５分，９６．３％。

【0196】

調製４：２−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール

【0197】

【化13】

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４−フルオロ−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル（０．１７０ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．５１３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を含む無水１，２−ジクロロベンゼン（１．５ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器内で１７５℃まで８時間加熱した。冷却した混合物を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（７から５０％までの塩化メチレンを含むヘキサン）、オフホワイト色の固形物を得た（０．１２９ｇ，８９％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 8．06（br s，1H），8．03-7．95（m，2H），7．43-7．39（m，2H），7．26-7．21（m，1H），7．12-7．08（dd，1H，J = 2．3，9．3 Hz），7．00-6．93（m，1H）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，２０分間で５から９５％までのアセトニトリルを含むＨ_２Ｏ＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：９．６７分，９８．８％。

【0198】

調製５：トリフルオロメタンスルホン酸４−フルオロフェニル

【0199】

【化14】

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４−フルオロフェノール（１．５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（４４ｍＬ）の０℃溶液に、ピリジン（２．２ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．７ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。この溶液をエーテルで希釈し、１Ｎ水性塩酸で２回、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄した。有機液を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、黄褐色の液状物を得た（３．２ｇ，９９％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．28-7．24（m，2H），7．16-7．11（m，2H）。

【0200】

調製６：３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール

【0201】

【化15】

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トリフルオロメタンスルホン酸４−フルオロフェニル（０．７５３ｇ，３ｍｍｏｌ） アニリン（０．３０７ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０６７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．２１５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（７．５ｍＬ）との混合物を窒素環境下に置き、エバキュエーションし、窒素で２回再充填し、１００℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物に酢酸（２５ｍＬ）を添加し、反応液を酸素環境（バルーン）下に置き、１００℃で４８時間加熱した。混合物を濃縮して残渣にし、酢酸エチルに溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウムと飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄褐色固形物として得た（０．１ｇ，１８％）。¹H NMR（d6-DMSO，300 MHz）δ 11．26（s，1H），8．11-8．08（d，1H，J = 7．5 Hz），7．94-7．90（dd，1H，J = 2．4，9．3 Hz），7．47-7．35（m，3H），7．23-7．10（m，2H）。

【0202】

調製７：２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリン

【0203】

【化16】

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反応槽に、２−クロロ−３−フルオロアニリン（１．５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１４０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３８６ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．７ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼン（２．１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（２８ｍＬ）とを仕込んだ。この槽に窒素をパージし、混合物を２４時間還流加熱した。混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、シリカパッドに通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの塩化メチレンを含むヘキサン）、所望の生成物を透明な液状物として得た（１．２４ｇ，５４％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．38-7．32（m，2H），7．20-7．19（m，2H），7．16-6．98（m，3H），6．67-6．61（m，1H），6．17（br s，1H）．ＥＳＩ ｍ／ｚ：２２２．１（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，２０分間で５から９５％までのアセトニトリルを含むＨ_２Ｏ＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：１１．０３分，９８．６％。

【0204】

調製８：４−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール

【0205】

【化17】

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２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリン（０．３００ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３７４ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０．０２４ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０７９ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．７ｍＬ）との混合物をエバキュエーションし、アルゴンで再充填し、１５０℃で４５分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を水と飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（７から５０％までのエーテルを含むヘキサン）、オフホワイト色の固形物を得た（０．０６ｇ，２４％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 8．23-8．20（d，1H，J = 7．8 Hz），8．10（br s，1H），7．48-7．25（m，4H），7．20-7．17（d，1H，J = 8．1 Hz），6．95-6．89（dd，1H，J = 7．8，9．9 Hz）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，２０分間で５から９５％までのアセトニトリルを含むＨ_２Ｏ＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：９．８４分，９６．５％。

【0206】

調製９：９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール

【0207】

【化18】

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粉末状水酸化カリウム（３．３６ｇ，６０ｍｍｏｌ）を、カルバゾール（８．３６ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の溶液に添加し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、エピブロモヒドリン（１０．３ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除き、反応液を室温で２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水と飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘキサンを用いて磨砕し、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶させ、所望の生成物を白色針状物として得た（６．４１ｇ，５８％収率）。２回目の結晶収集物を母液から晶出させ、さらなる生成物を得た（１．２ｇ，１１％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 8．11-8．08（m，2H），7．46-7．44（m，4H），7．28-7．25（m，2H），4．68-4．62（dd，1H，J = 3．1，15．8 Hz）4．45-4．38（dd，1H，J = 4．8，15．9 Hz），3．37（m，1H），2．84-2．81（dd，1H，J = 4．2，4．3 Hz），2．60-2．57（dd，1H，J = 2．5，5．0 Hz）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，２０分間で５から９５％までのアセトニトリルを含むＨ_２Ｏ＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持（ｅｔｅｎｔｉｏｎ）時間，２５４ｎｍにおける面積％）：７．８３分，９８．７％。

【0208】

調製１０：（Ｓ）−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール

【0209】

【化19】

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カルバゾール（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の撹拌溶液に８５％水性水酸化カリウム（０．９５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、（Ｒ）−（−）−２−（クロロメチル）オキシラン（２．７７ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンでの再結晶によって精製し、所望の生成物を白色結晶として得た（０．８ｇ，３０％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 8．10（d，2H，J = 7．5 Hz），7．55-7．40（m，4H），7．32-7．22（m，2H），4．66（dd，1H，J = 15．9，3．3 Hz），4．43（dd，1H，J = 15．9，4．8 Hz），3．38（m，1H），2．83（t，1H，J = 4．5 Hz），2．60（dd，1H，J = 4．8，2．4 Hz）。

【0210】

調製１１：（Ｒ）−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール

【0211】

【化20】

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カルバゾール（５．０ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、８５％水性水酸化カリウム（２．１７１ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（４．６８ｍＬ，５９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（３０％の塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を白色固形物として得た（３．９ｇ，５８％）。［α］_Ｄ −１０．４（ｃ １．９２，ＣＨＣｌ_３）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 8．10（d，2H，J = 7．5 Hz），7．60-7．40（m，4H），7．35-7．20（m，2H），4．64（dd，1H，J = 15．9，3．3 Hz），4．41（dd，1H，J = 15．9，4．8 Hz），3．37（m，1H），2．82（t，1H，J = 4．2 Hz），2．59（dd，1H，J = 4．5，2．4 Hz）。

【0212】

調製１２：１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）プロパン−２−オール

【0213】

【化21】

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９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール（２．９７ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を含むフルフリルアミン（５．３ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）とエタノール（１１ｍＬ）の溶液の懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内で１１０℃まで１５分間加熱した。得られた溶液をメタノールで希釈し、氷浴中で冷却し、白色固形物を析出させた。この固形物を最少体積の高温メタノールに溶解させ、ゆっくり冷却することにより再結晶させ、所望の生成物を微細な結晶性白色固形物として得た（２．４ｇ，５７％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 8．10-8．08（d，2H，J = 8．1 Hz），7．46-7．44（m，3H），7．32-7．25（m，4H），6．29-6．27（dd，1H，J = 1．8，3．3 Hz），6．11-6．10（d，1H，J = 3 Hz），4．39-4．38（d，1H，J = 2．1 Hz），4．37（d，1H，J = 0．9 Hz），4．21-4．17（m，1H），3．75（s，2H），2．85-2．79（dd，1H，J = 3．8，12．3 Hz），2．69-2．62（dd，1H，J = 8．4，12．3 Hz），2．00（br s，2H）．ＥＳＩ ｍ／ｚ：３２１．１（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，１０分間で１０から９０％までのアセトニトリルを含む水＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：６．１分，９９．０％。

【0214】

調製１３：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）プロパン−１−アミン

【0215】

【化22】

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１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）プロパン−２−オール（１．８０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．９１２ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．１１７ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化ナトリウムと飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から４０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、生成物を粘稠性油状物として得た（２．４ｇ，９８％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 8．08（d，2H，J = 7．8 Hz），7．53-7．40（m，4H），7．37（d，1H，J = 1．5 Hz），7．22（t，2H，J = 7．2 Hz），6．32（dd，1H，J = 3．3，1．8 Hz），6．16（d，1H，J = 3．3 Hz），4．56（dd，1H，J = 14．4，6．0 Hz），4．41-4．22（m，2H），3．85および3．75（dd，2H，J = 14．4，14．4 Hz），2．74（dd，1H，J = 12．0，4．5 Hz），2．61（dd，1H，J = 12．0，3．6 Hz），1．60（br s，2H），0．80（s，9H），-0．13（s，3H），-0．42（s，3H）．ＥＳＩ ｍ／ｚ：４３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0216】

調製１４：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド

【0217】

【化23】

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メタンスルホニルクロリド（３．２ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を、フルフリルアミン（４．２ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（１１０ｍＬ）の撹拌溶液にゆっくり添加した。反応液を周囲温度で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機液を１Ｎ水性塩酸で３回、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過した。この溶液を減圧濃縮し、所望の生成物を黄褐色の液状物として得た（６．６ｇ，８９％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．39-7．38（m，1H），6．33-6．31（m，2H），5．02（br s，1H），4．33-4．31（d，2H，J = 6 Hz）。

【0218】

調製１５：Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホンアミド

【0219】

【化24】

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２−メトキシエチルアミン（２．６７ｍＬ，３１．０ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（１００ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５４ｍＬ，５１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、メタンスルホニルクロリド（２．０ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、生成物を無色の油状物として得た（２．８ｇ，７１％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4．66（br s，1H），3．54（t，2H，J = 4．8 Hz），3．39（s，3H），6．37-3．29（m，2H），3．00（s，3H）。

【0220】

調製１６：２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド

【0221】

【化25】

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水素化アルミニウムリチウム（０．４１４ｇ）を含む無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の冷溶液（外部氷浴で０℃に維持）に、スルホベンズイミド（１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌した。反応液を、水と２．５Ｍ水性硫酸の添加によりクエンチした。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を１Ｍ水性硫酸で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、オフホワイト色の固形物を得た（０．７５ｇ，８１％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．81-7．78（d，1H，J = 7．8 Hz），7．64-7．59（dt，1H，J = 1．2，7．5 Hz），7．52-7．49（dt，1H，J = 0．75，7．5 Hz），7．41-7．37（d，1H，J = 8．1 Hz），4．8（br s，1H），4．55-4．54（d，1H，J = 3．6 Hz）。

【0222】

調製１７：１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール ２，２−ジオキシド

【0223】

【化26】

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標題化合物を、ＷＯ９８／３２４３８Ａ１に記載の方法を用いて調製した。２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロリド（５．１ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を含む無水酢酸エチル（２５０ｍＬ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ（１９．３ｇ，８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７０℃で一晩撹拌し、次いで氷上に注入し、飽和水性重炭酸ナトリウムで中和した。この溶液をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。粗製残渣に無水塩化メチレン（２００ｍＬ）とトリエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０から１００％までの酢酸エチルを含むヘキサン）によって生成物を得た後、塩化メチレン／ヘキサンで再結晶させ、白色固形物を得た（０．２４ｇ，６．５％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．30-7．22（m，2H），7．07-7．02（t，1H，J = 7．4 Hz），6．89-6．86（dd，1H，J = 0．6，8．1 Hz），6．66（br s，1H），4．39（s，1H）。

【0224】

調製１８：３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジン２，２−ジオキシド

【0225】

【化27】

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標題化合物を、Ｂｒａｖｏ，Ｒ．Ｄ．ら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００２，３２，３６７５に記載の方法に従って調製した。フラスコに、α−トルエンスルホンアミド（１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）および１，３，５−トリオキサン（０．１７５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロエタン（２３ｍＬ）およびａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５ Ｈ＋樹脂（３．７ｇ）とを仕込んだ。混合物を８０℃で一晩撹拌した後、樹脂を濾別し、塩化メチレンで洗浄した。有機液を濃縮し、白色固形物を得た（０．８４８ｇ，７９％）。¹H NMR（d6-DMSO，300 MHz）δ 7．41-7．37（t，1H，J = 6．8 Hz），7．30-7．24（m，2H），7．19-7．16（m，1H），7．12-7．09（m，1H），4．42-4．40（d，2H，J = 6．6 Hz），4．35（s，2H）。

【0226】

調製１９：Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）メタンスルホンアミド

【0227】

【化28】

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標題化合物を、ＷＯ２００８／０７３９５６Ａ２に記載の方法に従って合成した。メタンスルホニルクロリド（３．４ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（４０ｍＬ）の溶液を、２−アミノベンジルアルコール（５ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）と無水ピリジン（１６ｍＬ，２０３ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（８０ｍＬ）の撹拌溶液に滴下した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、１／３体積まで濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機液を１Ｎ水性塩酸、水、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で２回連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルパッドに通し、酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、黄色油状物を得た（６．１ｇ，７５％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．84（br s，1H），7．53（d，1H，J = 8．1 Hz），7．36-7．30（dt，1H，J = 1．5，7．8 Hz），7．25-7．21（dd，1H，J = 1．5，7．8 Hz），7．16-7．11（dt，1H，J = 1．2，7．5 Hz），4．77-4．75（d，2H，J = 5．1 Hz），3．04（s，3H），2．60（t，1H，J = 5．2 Hz）。

【0228】

調製２０：Ｎ−（２−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド

【0229】

【化29】

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標題化合物を、ＷＯ２００８／０７３９５６Ａ２に記載の方法に従って合成した。Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（３．４４ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（６８ｍＬ）の溶液に、二酸化マンガン（８５％Ａｌｄｒｉｃｈ，１７ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらに二酸化マンガン（１．６ｇ）を添加し、混合物を３０℃で８時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、塩化メチレンで洗浄し、有機液を濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（４０から６０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、白色固形物を得た（２．１ｇ，６２％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 10．59（br s，1H），9．91（s，1H），7．75-7．59（m，3H）7．28-7．23（t，1H，J = 7．5 Hz），3．12（s，3H）。

【0230】

調製２１：１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２−ジオキシド

【0231】

【化30】

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標題化合物を、ＷＯ２００８／０７３９５６Ａ２に記載の方法に従って合成した。Ｎ−（２−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル（４５ｍＬ）の溶液に、炭酸セシウム（６．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルクロリド（２．７ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱し、４８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（５０から１００％までの塩化メチレンを含むヘキサン）、生成物を得た（０．９ｇ，３１％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．40-7．32（m，2H），7．28-7．24（m，3H），7．16-7．11（m，2H），6．85-6．81（m，3H），5．15（s，2H），3．77（s，3H）。

【0232】

調製２２：１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２−ジオキシド

【0233】

【化31】

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標題化合物を、ＷＯ２００８／０７３９５６Ａ２に記載の方法に従って合成した。１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２−ジオキシド（０．９ｇ，３ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレンの溶液に、トリフルオロ酢酸（１８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（２５から７０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、白色固形物を得た（０．６ｇ，７２％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．43-7．38（m，2H），7．29（m，1H），7．20-7．14（dt，1H，J = 1．2，7．5 Hz），7．02-6．99（d，1H，J = 7．8 Hz），6．78-6．75（dd，1H，J = 2．4，10．5Hz）。

【0234】

調製２３：３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２−ジオキシド

【0235】

【化32】

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１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２−ジオキシド（０．３８１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）と１０%のパラジウム担持炭素（０．０５ｇ）を含む無水メタノール（６ｍＬ）の溶液を水素充填バルーン下に置き、室温で１７時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、白色固形物を得た（０．３６６ｇ，９５％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．25-7．16（m，2H），7．07-7．01（m，1H），6．76-6．73（d，1H，J = 8．4 Hz），3．51-3．46（t，2H，J = 6．8 Hz），3．34-3．29（br t，1H，J = 6．9 Hz）。

【0236】

調製２４：Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド

【0237】

【化33】

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４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（５．４ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（５０ｍＬ）との撹拌混合物に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６ｍＬ，５２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、逐次、水、２Ｎ水性塩酸、飽和水性炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、白色固形物を得た（７ｇ，９９％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．82（d，2H，J = 8．7 Hz），7．52（d，2H，J = 8．7 Hz），4．96（s，1H），3．50-3．30（m，4H）。

【0238】

調製２５：６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン１，１−ジオキシド

【0239】

【化34】

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冷却器とラバーセプタムを取り付けた二口フラスコに、Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（２．８０ｇ，９．４ｍｍｏｌ）と無水ベンゼン（５０ｍＬ）を仕込んだ。反応槽を脱気し、アルゴンで再充填し、次いで還流加熱した。還流下で、水素化トリブチルスズ（５．０５ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ）と２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．７７ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を含む無水ベンゼン（２５ｍＬ）の溶液を、シリンジポンプを用いて８時間にわたってゆっくり添加し、混合物をさらに１２時間還流した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から４０％までの酢酸エチルを含む塩化メチレン）、続いて分取用ＴＬＣによって精製し（ヘキサン中酢酸エチルが１：２）、純粋な生成物を白色泡状物として得た（０．０８５ｇ，４％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．77（d，1H，J = 8．4 Hz），7．37（dd，1H，J = 8．1，2．1 Hz），7．26（s，1H），4．47（t，1H，J = 7．5 Hz），3．83（dt，2H，J = 7．5，6．0 Hz），3．00（t，2H，J = 6．0 Hz）。

【0240】

調製２６：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド

【0241】

【化35】

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水素化ナトリウム（６０％の鉱油分散液，０．５２４ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を分割して、Ｎ−（フラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド（２．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を含む３８ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８ｍＬ）の０℃溶液に添加し、得られた混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。エピブロモヒドリン（１．２ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応液を室温で３時間および７０℃で１６時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で２回および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で１回連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（２５から６０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、薄黄色液状物を得た（２．２ｇ，８４％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．40-7．39（m，1H），6．37-6．35（m，2H），4．64-4．50（br dd，2H，J = 25．8，16．5 Hz），3．61-3．55（m，1H），3．22-3．12（m，2H），2．82（s，3H），2．82-2．79（m，1H），2．62-2．60（m，1H）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３２．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0242】

調製２７：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−メチルアリル）メタンスルホンアミド

【0243】

【化36】

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水素化ナトリウム（６０％の鉱油分散液，０．２８４ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を分割して、Ｎ−（フラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド（１．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）の撹拌溶液（これは外部氷浴によって０℃に維持した）に添加した。氷浴を除き、混合物を周囲温度で５０分間撹拌した。３−ブロモ−２−メチルプロパン（１．１５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を一気に添加し、得られた混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から５０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、透明な液状物を得た（１．２４ｇ，９５％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．41-7．40（m，1H），6．38-6．34（m，1H），6．29-6．28（m，1H），5．03-5．00（m，2H），4．37（s，2H），3．73（s，2H），2．76（s，3H），1．77（s，3H）。

【0244】

調製２８：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド

【0245】

【化37】

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Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−メチルアリル）メタンスルホンアミド（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０％，２．１ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間および４０℃で１８時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和水性亜硫酸ナトリウム、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（１０から６０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、透明な油状物を得た（０．２７８ｇ，２６％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．40-7．35（dd，1H，J = 0．9，1．8 Hz），6．33-6．30（m，2H），4．52-4．51（m，2H），3．48-3．43（d，1H，J = 15 Hz），3．13-3．09（d，1H，J = 15 Hz），2．73-2．72（d，1H，J = 4．5 Hz），2．70（s，3H），2．62-2．61（d，1H，J = 4．5 Hz），1．35（s，3H）。

【0246】

調製２９：１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル

【0247】

【化38】

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メタンスルホニルクロリド（２．３ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を、Ｄ／Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．４ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（７５ｍＬ）の撹拌溶液にゆっくり添加した。反応液を周囲温度で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水、１Ｎ水性塩酸で２回、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過した。この溶液を減圧濃縮し、所望の生成物を黄褐色の液状物として得た（４．４５ｇ，７２％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 4．53-4．49（dd，1H，J = 8．7，3．6 Hz），3．75（s，3H），3．57-3．54（m，1H），3．52-3．42（m，1H），3．01（s，3H），2．32-2．22（m，1H），2．11-1．98（m，3H）。

【0248】

調製３０：（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール

【0249】

【化39】

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１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（１．１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を、水素化アルミニウムリチウム（０．２５９ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の撹拌懸濁液（外部氷浴で０℃に維持）にゆっくり添加した。１５分後、氷浴を除き、反応液を周囲温度まで昇温させ、さらに１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水（１ｍＬ）を滴下した後、１５％水性水酸化ナトリウム（１ｍＬ）と水（３ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、硫酸マグネシウムを添加し、さらに撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、エーテルで３回洗浄し、合わせた有機画分を減圧濃縮し、黄色油状物を得た（０．７ｇ，７７％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 3．78-3．57（m，3H），3．49-3．36（m，2H），2．87（s，3H），2．64（br s，1H），2．09-1．82（m，4H）。

【0250】

調製３１：１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−カルバルデヒド

【0251】

【化40】

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デス・マーチンペルヨージナン（１．７ｇ，４ｍｍｏｌ）を、（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（０．５７０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（２０ｍＬ）の溶液に添加した。反応液を２４時間撹拌し、二度目の一部のデス・マーチンペルヨージナン（１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２４時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（１から１５％までの酢酸エチルを含む塩化メチレン）、白色のワックス状固形物を得た（０．４４ｇ，７８％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 9．58（d，1H，J = 1．2 Hz），4．25-4．20（td，1H，J = 6．9，1．2 Hz），3．55-3．44（m，2H），2．97（s，3H），2．21-2．13（m，2H），2．05-1．90（m，2H）。

【0252】

調製３２：１−（メチルスルホニル）−２−（オキシラン−２−イル）ピロリジン

【0253】

【化41】

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無水ジメチルスルホキシド（０．７５０ｍＬ）をトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．１８７ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の鉱油分散液，０．０３４ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）に添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。この撹拌溶液に１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−カルバルデヒド（０．１００ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和水性塩化ナトリウム（３ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃縮し、粗製生成物を含むジメチルスルホキシド溶液（０．４７３ｇ）を得、これを直接、次の工程で使用した。

【0254】

調製３３：１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボン酸エチル

【0255】

【化42】

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メタンスルホニルクロリド（４．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）を、ピペコリン酸エチル、（５．５ｇ，３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（８８ｍＬ）の撹拌溶液にゆっくり添加した。反応液を周囲温度で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水、１Ｎ水性塩酸で２回、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過した。この溶液を減圧濃縮し、所望の生成物を黄褐色の液状物として得た（６．９ｇ，８４％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 4．72-4．71（br d，1H，J = 3．6 Hz），4．24-4．16（qd，2H，J = 6．9，2．6 Hz），3．74-3．68（m，1H），3．22-3．13（td，1H，J = 12．3，3．0 Hz），2．93（s，3H），2．31-2．25（m，1H），1．83-1．51（m，5H），1．32-1．27（td，3H，J = 7．0，0．6 Hz），3．52-3．42（m，1H），3．01（s，3H），2．32-2．22（m，1H），2．11-1．98（m，3H）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３５．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0256】

調製３４：（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール

【0257】

【化43】

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１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボン酸エチル（６．９ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を、水素化アルミニウムリチウム（１．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の撹拌懸濁液（外部氷浴で０℃に維持）にゆっくり添加した。１５分後、氷浴を除き、反応液を周囲温度まで昇温させ、さらに４．５時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水（１．５ｍＬ）を滴下した後、水性水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）と水（４．５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、硫酸マグネシウムを添加し、さらに撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、エーテルで３回洗浄し、合わせた有機画分を減圧濃縮した。粗製残渣をシリカゲルパッドに通し、酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物を透明な液状物として得た（４．９ｇ，８７％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 4．06-4．03（m，1H），3．96-3．92（dd，1H，J = 11．1，9．3 Hz），3．73-3．68（br d，1H，J = 14．1 Hz），3．61-3．56（dd，1H，J = 11．1，4．8 Hz），3．12-3．03（br t，1H，J = 12．1 Hz），2．96（s，3H），2．17（br s，1H），1．74-1．47（m，6H）。

【0258】

調製３５：１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルバルデヒド

【0259】

【化44】

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デス・マーチンペルヨージナン（２１ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（４．９ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（１２５ｍＬ）の溶液に添加した。反応液を２４時間撹拌し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（２５から７５％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、白色のワックス状固形物を得た（１．１ｇ，２４％収率）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 9．56（s，1H），4．61-4．58（br d，1H，J = 6．3 Hz），3．75-3．68（m，1H），3．13-3．04（td，1H，J = 12．0，3．2 Hz），2．97（s，3H），2．33-2．22（m，1H），1．89-1．55（m，4H），1．27-1．21（m，1H）。

【0260】

調製３６：１−（メチルスルホニル）−２−ビニルピペリジン

【0261】

【化45】

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ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｎ，１．９６ｍＬ，４．９２ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスホニウムブロミド（１．７６ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の冷懸濁液（これは外部冷浴で−７８℃に維持した）に添加した。混合物を０℃まで昇温させ、１時間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルバルデヒド（０．６２６ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで０℃まで昇温させ、３時間撹拌した。飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（２５から７０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、透明な油状物を得た（０．３６９ｇ，６０％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 6．08-5．97（m，1H），5．33-5．26（m，2H），4．52（br s，1H），3．69-3．63（m，1H），3．05-3．00（m，1H），2．81（s，3H），1．86-1．55（m，6H）。

【0262】

調製３７：１−（メチルスルホニル）−２−（オキシラン−２−イル）ピペリジン

【0263】

【化46】

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１−（メチルスルホニル）−２−ビニルピペリジン（０．３６９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（１０ｍＬ）の溶液に、精製３−クロロ過安息香酸（１００％，１．０ｇ，６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で６５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和水性亜硫酸ナトリウムを添加し、二相溶液を５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（３０から６０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、白色の半固形物を得た（０．１２８ｇ，３１％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 3．78-3．74（br d，1H，J = 13．2 Hz），3．66-3．61（m，1H），3．37-3．32（m，1H），3．24-3．15（m，1H），2．98（s，3H），2．88-2．85（dd，1H，J = 4．8，4．2 Hz），2．68-2．66（dd，1H，J = 4．8，2．6 Hz），1．81-1．60（m，6H）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０５．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0264】

調製３８：２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アニリン

【0265】

【化47】

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丸底フラスコに、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（６．０１１ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロアニリン（５．０００ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．７９５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、無水トルエン（２００ｍＬ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．９５２ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を脱気し、窒素を充填し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．９４４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素下で１００℃にて１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケークを塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から２０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、黄色っぽい油状物を得た（５．６３ｇ，６８％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．14（dd，1H，J = 8．4，3．0 Hz），7．12-6．98（m，5H），6．88（td，1H，J = 8．7，3．0 Hz），5．80（br s，1H）。

【0266】

調製３９：３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール

【0267】

【化48】

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反応チューブに、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．２１８ｇ，７５．１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アニリン（３．６００ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．３０５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０．１６９ｇ，０．８ｍｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）を仕込んだ。このチューブを窒素下で密封し、油浴中で１１０℃にて２０時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を２Ｍ水性塩酸（９０ｍＬ）で処理し、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（２０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）。固形物をヘキサンですすぎ洗浄し、乾燥させ、純粋な該化合物を白色粉末として得た（１．１ｇ，３６％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．99（br s，1H），7．67（dd，2H，J = 8．7，2．4 Hz），7．36（dd，2H，J = 8．7，4．2 Hz），7．19（td，2H，J = 9．0，2．4 Hz）。

【0268】

調製４０：３，６−ジフルオロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール

【0269】

【化49】

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３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．５００ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、８５％水酸化カリウム（０．１９５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。エピブロモヒドリン（０．４０７ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を白色固形物として得た（０．５７５ｇ，９０％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．69（dd，2H，J = 8．7，2．7 Hz），7．39（dd，2H，J = 9．0，3．9 Hz），7．24（td，2H，J = 9．0，2．7 Hz），4．68（dd，1H，J = 15．9，3．0 Hz），4．33（dd，1H，J = 15．9，5．1 Hz），3．35（m，1H），2．84（t，1H，J = 4．5 Hz），2．55（dd，1H，J = 4．8，2．4 Hz）。

【0270】

調製４１：４，４’−ジフルオロ−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル

【0271】

【化50】

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マイクロ波反応槽に、２−クロロ−５−フルオロニトロベンゼン（０．８７８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．７７０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．５９０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０．０４５ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．６１２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を含む水（１０ｍＬ）とを仕込んだ。混合物をマイクロ波反応器内で１６５℃まで１０分間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルと０．１Ｎ水性水酸化ナトリウムに注入した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０から３０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を黄色固形物として得た（０．６１ｇ，５２％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．61（dd，1H，J = 8．1，2．7 Hz），7．44-7．30（m，2H），7．30-7．21（m，2H），7．16-7．07（m，2H）。

【0272】

調製４２：２，７−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール

【0273】

【化51】

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４，４’−ジフルオロ−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル（０．５８０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．６１７ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を含む無水１，２−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器内で１７５℃まで４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、高真空下で濃縮して黒色残渣にした。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、生成物を淡褐色粉末として得た（０．４１ｇ，８２％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 8．10（br s，1H），7．93（dd，2H，J = 8．7，5．4 Hz），7．11（dd，2H，J = 9．3，2．4 Hz），6．99（ddd，2H，J = 9．6，9．0，2．4 Hz）。

【0274】

調製４３：２，７−ジフルオロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール

【0275】

【化52】

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２，７−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．４００ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、８５％水酸化カリウム（０．１５６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。エピブロモヒドリン（０．３２６ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を白色固形物として得た（０．４７ｇ，９２％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．93（dd，2H，J = 8．4，5．4 Hz），7．14（dd，2H，J = 9．9，2．4 Hz），6．99（td，2H，J = 9．0，2．4 Hz），4．60（dd，1H，J = 15．9，2．7 Hz），4．25（dd，1H，J = 15．9，5．1 Hz），3．35（m，1H），2．86（t，1H，J = 4．5 Hz），2．57（dd，1H，J = 4．8，2．7 Hz）。

【0276】

調製４４：２，４’−ジフルオロ−６−ニトロ−１，１’−ビフェニル

【0277】

【化53】

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マイクロ波反応槽に、２−クロロ−３−フルオロニトロベンゼン（１．５００ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１．３１５ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．７１７ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０．０７７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．７５５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を含む水（１０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を仕込んだ。混合物をマイクロ波反応器内で１００℃まで１時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルと０．１Ｎ水性水酸化ナトリウムに注入した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０から３０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を黄色固形物として得た（１．１５ｇ，５７％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．70（dt，1H，J = 8．4，1．5 Hz），7．51（td，1H，J = 8．4，5．4 Hz），7．41（td，1H，J = 8．4，1．2 Hz），7．35-7．26（m，2H），7．22-7．11（m，2H）。

【0278】

調製４５：２，５−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール

【0279】

【化54】

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２，４’−ジフルオロ−６−ニトロ−１，１’−ビフェニル（１．１００ｇ，４．７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３．０６７ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を含む無水１，２−ジクロロベンゼン（２ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器内で１７５℃まで４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。次いで、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、生成物を白色固形物として得た（０．８４ｇ，８８％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 8．17（br s，1H），8．12（dd，1H，J = 8．7，5．1 Hz），7．33（td，1H，J = 8．1，5．1 Hz），7．20（d，1H，J = 8．1 Hz），7．12（dd，1H，J = 9．3，2．4 Hz），7．02（td，1H，J = 9．3，2．4 Hz），6．93（dd，1H，J = 9．6，7．8 Hz）。

【0280】

調製４６：２，５−ジフルオロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール

【0281】

【化55】

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２，５−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．５３０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、８５％水酸化カリウム（０．２０７ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。エピブロモヒドリン（０．４３２ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を白色固形物として得た（０．５９ｇ，８７％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 8．13（dd，1H，J = 8．7，5．7 Hz），7．38（td，1H，J = 8．1，5．4 Hz），7．23（d，1H，J = 8．4 Hz），7．15（dd，1H，J = 9．6，2．1 Hz），7．03（ddd，1H，J = 9．6，9．0，2．4 Hz），6．95（ddd，1H，J = 9．9，8．1，0．6 Hz），4．64（dd，1H，J = 15．9，3．0 Hz），4．31（dd，1H，J = 15．9，5．1 Hz），3．36（m，1H），2．85（t，1H，J = 4．5 Hz），2．57（dd，1H，J = 4．5，2．4 Hz）。

【0282】

調製４７：２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アニリン

【0283】

【化56】

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丸底フラスコに、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（４．８０９ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロアニリン（４．０００ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６３６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、無水トルエン（１００ｍＬ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９６１ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を脱気し、アルゴンを充填し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７５５ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をアルゴン下で１１０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から２０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を無色の油状物として得た（５．７５ｇ，８７％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．27（dd，1H，J = 9．0，5．4 Hz），7．23-7．03（m，4H），6．71（dd，1H，J = 10．8，2．4 Hz），6．47（td，1H，J = 8．1，3．0 Hz），6．09（br s，1H）。

【0284】

調製４８：２，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール

【0285】

【化57】

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ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．４２９ｇ，１１８．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アニリン（５．７００ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）の混合物を脱気し、アルゴンで再充填した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．４８３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）と二酢酸パラジウム（０．２６７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を油浴中で１１０℃にて２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を２Ｍ水性塩酸（９０ｍＬ）で処理し、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（２０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）。固形物をヘキサンですすぎ洗浄し、乾燥させ、純粋な該化合物を白色粉末として得た（０．８０ｇ，１７％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 8．05（br s，1H），7．94（dd，1H，J = 8．7，5．7 Hz），7．67（dd，1H，J = 8．7，2．7 Hz），7．35（dd，1H，J = 9．0，4．5 Hz），7．14（td，1H，J = 9．0，2．7 Hz），7．11（dd，1H，J = 9．3，2．4 Hz），6．98（ddd，1H，J = 9．3，8．4，2．4 Hz）。

【0286】

調製４９：２，６−ジフルオロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール

【0287】

【化58】

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２，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．４６０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、８５％水酸化カリウム（０．１７９ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。エピブロモヒドリン（０．３７５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を白色固形物として得た（０．５５ｇ，９４％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．95（dd，1H，J = 8．7，5．7 Hz），7．68（dd，1H，J = 8．7，2．7 Hz），7．38（dd，1H，J = 8．7，4．2 Hz），7．20（td，1H，J = 9．0，2．7 Hz），7．13（dd，1H，J = 9．9，2．1 Hz），6．98（ddd，1H，J = 9．6，9．0，2．4 Hz），4．64（dd，1H，J = 15．9，2．7 Hz），4．29（dd，1H，J = 15．9，5．1 Hz），3．35（m，1H），2．85（t，1H，J = 4．5 Hz），2．56（dd，1H，J = 4．8，2．4 Hz）。

【0288】

調製５０：２，２’−ジフルオロ−６−ニトロ−１，１’−ビフェニル

【0289】

【化59】

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２−ブロモ−３−フルオロニトロベンゼン（１．５００ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（１．１４５ｇ，８．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）および２．０Ｍ水性炭酸カリウム（１０ｍＬ）の溶液にアルゴン下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３９４ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、薄黄色固形物を得た（０．７８０ｇ，４９％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．86（dt，1H，J = 7．8，1．2 Hz），7．56（td，1H，J = 8．1，5．7 Hz），7．52-7．40（m，2H），7．35-7．15（m，3H）。

【0290】

調製５１：４，５−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール

【0291】

【化60】

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２，２’−ジフルオロ−６−ニトロ−１，１’−ビフェニル（０．７４０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．０６３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を含む無水１，２−ジクロロベンゼン（１．５ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器内で１７５℃まで３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、生成物を白色固形物として得た（０．２８ｇ，４４％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 8．26（br s，1H），7．39（tt，2H，J = 8．1，2．4 Hz），7．22（d，2H，J = 8．1 Hz），6．97（dt，2H，J = 8．1，5．1 Hz）。

【0292】

調製５２：４，５−ジフルオロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール

【0293】

【化61】

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４，５−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．２７０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、８５％水酸化カリウム（０．１０５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。エピブロモヒドリン（０．２２０ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、４時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を白色固形物として得た（０．３１５ｇ，９１％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．45（tt，2H，J = 8．1，2．4 Hz），7．25（d，2H，J = 8．1 Hz），6．99（dt，2H，J = 9．9，4．2 Hz），4．68（dd，1H，J = 15．9，3．0 Hz），4．38（dd，1H，J = 15．9，5．1 Hz），3．37（m，1H），2．85（t，1H，J = 4．5 Hz），2．57（dd，1H，J = 4．5，2．4 Hz）。

【0294】

調製５３：２’，５−ジフルオロ−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル

【0295】

【化62】

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２−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（１．５００ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（１．１４５ｇ，８．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）および２．０Ｍ水性炭酸カリウム（１０ｍＬ）の溶液にアルゴン下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３９４ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、淡黄色油状物を得た（１．５ｇ，９４％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 8．12（dd，1H，J = 9．0，5．1 Hz），7．44（m，1H），7．34（td，1H，J = 7．5，2．1 Hz），7．31-7．10（m，4H）。

【0296】

調製５４：３，５−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール

【0297】

【化63】

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２’，５−ジフルオロ−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル（１．４００ｇ，６．０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３．９０３ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を含む無水１，２−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器内で１７５℃まで４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、生成物を淡褐色固形物として得た（０．６２ｇ，５１％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 8．12（br s，1H），7．87（dd，1H，J = 9．0，2．4 Hz），7．41-7．31（m，2H），7．24-7．15（m，2H），6．91（dd，1H，J = 10．2，8．1 Hz）。

【0298】

調製５５：３，５−ジフルオロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール

【0299】

【化64】

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３，５−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．３００ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、８５％水酸化カリウム（０．１１７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。エピブロモヒドリン（０．２４４ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、４時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物をオフホワイト色の固形物として得た（０．３６ｇ，９４％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．88（dd，1H，J = 8．7，2．7 Hz），7．46-7．36（m，2H），7．29-7．20（m，2H），6．92（dd，1H，J = 9．9，7．8 Hz），4．68（dd，1H，J = 15．9，3．0 Hz），4．35（dd，1H，J = 15．9，5．1 Hz），3．36（m，1H），2．85（t，1H，J = 4．5 Hz），2．56（dd，1H，J = 4．5，2．7 Hz）。

【0300】

調製５６：６−メチル−１，２−チアジナン１，１−ジオキシド

【0301】

【化65】

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３−クロロプロピルアミン塩酸塩（３．０００ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）（６０ｍＬ）とトリエチルアミン（７．０５６ｍＬ，５０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、エタンスルホニルクロリド（２．９６７ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。トリエチルアミン塩酸塩を濾過によって取り出し、濾過ケークをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウムと飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、ハロスルホンアミド中間体（４．３５ｇ）を得、これを無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、−３０℃まで冷却した。ジイソプロピルアミン（０．５８４ｇ，５．８ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（０．０１０ｇ）の添加後、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（５０ｍｍｏｌ，２．５Ｍ）を滴下漏斗から、内部温度範囲を−３０℃〜−１０℃に維持しながら３０分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を０℃まで２時間にわたってゆっくり昇温させた。０℃でさらに２時間後、反応液を２Ｎ水性塩酸（ｐＨを５に調整）の添加によってクエンチした。飽和水性塩化ナトリウムの添加後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、生成物を黄色油状物として得た（２．７３ｇ，７９％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4．20（br s，1H），3．54-3．28（m，2H），3．06（m，1H），2．13（m，1H），1．98（m，1H），1．77（m，1H），1．65（m，1H），1．41（d，3H，J = 6．6 Hz）。

【0302】

調製５７：ブタ−３−エン−１−スルホンアミド

【0303】

【化66】

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４−ブロモ−１−ブテン（３．０００ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム（３．３５６ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を含む水（１５ｍＬ）との混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、この水性液をジエチルエーテルで洗浄し、真空濃縮し、白色粉末を得、これを１００℃で真空乾燥させ、粗製ブタ−３−エン−１−スルホン酸と塩の混合物（約６．２ｇ）を得、次いで、これをオキシ塩化リン（２０．７ｍＬ，２２２．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１３０℃で６時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）で処理し、アンモニアガスを０℃でゆっくり導入した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、黄色油状物を得た（２．１ｇ，７０％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 5．85（m，1H），5．19（d，1H，J = 17．4 Hz），5．15（d，1H，J = 9．9 Hz），4．69（br s，2H），3．24（t，2H，J = 7．5 Hz），2．65（q，2H，J = 7．5 Hz）。

【0304】

調製５８：２−チア−１−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン２，２−ジオキシド

【0305】

【化67】

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ブタ−３−エン−１−スルホンアミド（１．３００ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、ヨードソベンゼンジアセテート（３．２５２ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、酸化アルミニウム（１．０３０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）の混合物にアルゴン下、室温で酢酸ロジウム（ＩＩ）（０．８０ｇ）を添加した。得られた懸濁液を４０℃で５時間、激しく撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾過ケークを塩化メチレンで洗浄した。濾液をエバポレートし、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を白色固形物として得た（０．６１ｇ，４８％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 3．21（m，1H），3．15（dt，1H，J = 13．2，4．5 Hz），2．82（m，1H），2．72-2．62（m，2H），2．49（dd，1H，J = 5．1，2．4 Hz），2．31（dd，1H，J = 4．5，3．0 Hz）。

【0306】

調製５９：４−メトキシ−１，２−チアジナン１，１−ジオキシド

【0307】

【化68】

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２−チア−１−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン２，２−ジオキシド（０．６００ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．０８６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を室温で３日間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を白色固形物として得た（０．５６ｇ，７５％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4．43（br s，1H），3．65-3．40（m，2H），3．40（s，3H），3．36-3．23（m，2H），3．08（dt，1H，J = 13．5，3．9 Hz），2．50-2．23（m，2H）。

【0308】

調製６０：９−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール

【0309】

【化69】

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カルバゾール（２．５００ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（０．７１８ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（２．３００ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０から７０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を淡褐色固形物として得た（１．７ｇ，４９％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 8．10（d，2H，J = 7．5 Hz），8．04（d，2H，J = 8．7 Hz），7．41（td，2H，J = 8．1，1．5 Hz），7．24（t，2H，J = 7．5 Hz），2．67（s，1H），2．28（s，6H）。

【0310】

調製６１：９−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール

【0311】

【化70】

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９−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール（１．６００ｇ，６．９ｍｍｏｌ）、キノリン（０．８１０ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）、ベンゼン（７０．０ｍＬ）および５％のパラジウム担持硫酸バリウム（０．１９０ｇ）の混合物を水素雰囲気下で室温にて撹拌した。所望量の水素が消費されたら（約４５分間）、反応を止め、セライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から２０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を無色の油状物として得た（１．５５ｇ，９６％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 8．10（d，2H，J = 7．5 Hz），7．81（d，2H，J = 8．4 Hz），7．35（t，2H，J = 8．1 Hz），7．21（t，2H，J = 7．5 Hz），6．41（dd，1H，J = 17．7，10．5 Hz），5．32-5．20（m，2H），2．06（s，6H）。

【0312】

調製６２：３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−メチルブタン−１，２−ジオール

【0313】

【化71】

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９−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール（０．４００ｇ，１．７ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３９８ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）の撹拌溶液に、４％の四酸化オスミウム溶液（０．５４０ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、黄色固形物を得た（０．４３ｇ，９４％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 8．10（d，2H，J = 7．5 Hz），7．84（d，2H，J = 8．4 Hz），7．37（t，2H，J = 7．5 Hz），7．23（t，2H，J = 7．5 Hz），4．84（m，1H），3．80-3．50（m，2H），2．30（br s，1H），2．11（s，3H），2．05（s，3H），1．82（br s，1H）．ＥＳＩ ｍ／ｚ：２６９．８（Ｍ＋Ｈ）。

【0314】

調製６３：９−（２−（オキシラン−２−イル）プロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール

【0315】

【化72】

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３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−メチルブタン−１，２−ジオール（０．４３０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を含むピリジン（５．０ｍＬ，６１．８ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．６０９ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を飽和水性塩化ナトリウム、１Ｎ水性塩酸、次いで飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、粗製トシレートを得た（０．６５０ｇ）。この粗製トシレート（０．６５０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）とメタノール（２０ｍＬ）との撹拌混合物に０℃で、炭酸カリウム（０．２５５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温までゆっくり昇温させた。混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を白色固形物として得た（０．２９５ｇ，７６％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 8．10（d，2H，J = 7．5 Hz），7．91（d，2H，J = 8．7 Hz），7．39（t，2H，J = 7．5 Hz），7．23（t，2H，J = 7．5 Hz），3．66（m，1H），3．09（t，1H，J = 4．2 Hz），2．98（m，1H），1．96（s，3H），1．86（s，3H）。

【0316】

調製６４：２−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0317】

【化73】

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１，３−プロパンスルタム（２．０００ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（１．９８１ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（２．３００ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。反応液を水で注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から７０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物を黄色油状物として得た（１．３５ｇ，４４％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 3．52（t，2H，J = 6．6 Hz），3．23（t，2H，J = 7．5 Hz），2．46（s，1H），2．42-2．28（m，2H），1．74（s，6H）。

【0318】

調製６５：２−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0319】

【化74】

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２−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（１．３５０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、キノリン（０．８５２ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）、ベンゼン（７０．０ｍＬ）および５％のパラジウム担持硫酸バリウム（０．２０ｇ）の混合物を水素雰囲気下で室温にて撹拌した。所望量の水素が消費されたら（約１時間）、反応を止め、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から７０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を、約４０％のキノリンを含有する黄色っぽい油状物として得た（２．２２ｇ）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 6．04（dd，1H，J = 17．4，10．5 Hz），5．16（d，1H，J = 17．4 Hz），5．15（d，1H，J = 10．8 Hz），3．29（t，2H，J = 6．6 Hz），3．21（t，2H，J = 7．5 Hz），2．35-2．20（m，2H），1．56（s，6H）。

【0320】

調製６６：２−（２−（オキシラン−２−イル）プロパン−２−イル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0321】

【化75】

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６０％の２−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．７４３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）の撹拌溶液に、４％の四酸化オスミウム溶液（１．００７ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、粗製ジオールを得た。２−（３，４−ジヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（０．０６５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１．０ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（２ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．１１１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を飽和水性塩化ナトリウム、１Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、粗製トシレートを得た（０．０４０ｇ）。この粗製トシレート（０．０４０ｇ，０．１ｍｍｏｌ）とメタノール（５ｍＬ）との撹拌混合物に０℃で、炭酸カリウム（０．０４８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温までゆっくり昇温させ、混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、粗製エポキシド（０．０２ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。

【0322】

調製６７：３，６−ジフルオロ−９−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール

【0323】

【化76】

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３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（２．０ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、８５％水酸化カリウム（０．７８０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。２−（クロロメチル）−２−メチルオキシラン（２．０９８ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を白色固形物として得た（１．７ｇ，６３％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．68（dd，2H，J = 8．4，2．4 Hz），7．41（dd，2H，J = 9．0，4．2 Hz），7．23（td，2H，J = 9．0，2．4 Hz），4．62および4．22（AB，2H，J = 15．6 Hz），2．71 & 2．66（AB，2H，J = 4．5 Hz），1．33（s，3H）。

【0324】

調製６８：Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド

【0325】

【化77】

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２−アミノプロパン（１．２００ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３５５ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６４２ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（３０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、メタンスルホニルクロリド（１．５７１ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から８０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、低融点固形物の生成物を得た（２．７ｇ，９７％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4．25（br s，1H），3．67（m，1H），2．99（s，3H），1．27（d，6H，J = 6．6 Hz）。

【0326】

調製６９：Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド

【0327】

【化78】

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シクロプロピルアミン（１．２００ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４７４ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．７００ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（３０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、メタンスルホニルクロリド（１．６２７ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から８０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を低融点固形物として得た（２．７ｇ，９５％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4．86（br s，1H），3．02（s，3H），2．60（m，1H），0．85-0．65（m，4H）。

【0328】

調製７０：Ｎ−シクロブチルメタンスルホンアミド

【0329】

【化79】

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シクロブチルアミン（０．４００ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９３０ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４５５ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．４３５ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から８０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を低融点固形物として得た（０．８２ｇ，９８％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4．62（br s，1H），3．94（m，1H），2．94（s，3H），2．50-2．30（m，2H），2．10-1．85（m，2H），1．85-1．60（m，2H）。

【0330】

調製７１：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0331】

【化80】

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１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．８７４ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液を、１，３−プロパンスルタム（０．６ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９５ｇ，７．４ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアルコール（１．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の０℃溶液に滴下した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに１６時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン中に懸濁させて白色固形物を析出させた。この固形物を濾過によって除去し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２５から７０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、薄黄色油状物を得た（０．５０５ｇ）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．31-7．28（dd，1H，J = 0．6，7．8 Hz），6．49-6．44（m，2H），4．17（s，2H），3．81（s，3H），3．80（s，3H），3．19-3．13（m，4H），2．32-2．23（m，2H）。

【0332】

調製７２：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0333】

【化81】

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２−（２，４−ジメトキシベンジル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（４．０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気および−７８℃までの冷却下で、ｎ−ブチルリチウム（１１．５ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｎ）をゆっくり添加し、得られた溶液を１．５時間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１０．５ｇ，３３ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロ（ｈｄｒｏ）フラン（６０ｍＬ）の溶液（０℃まで冷却）を３０分間にわたってゆっくり添加し、−７８℃で３時間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、さらに２．５時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテルで抽出し、焼結ガラスフィルターに通して濾過し、不溶性生成物を除去した。固形物を少量の塩化メチレンで抽出し、濾液をシリカゲルプラグに通し（５０％の酢酸エチル／ヘキサンで洗浄）、ジエチルエーテル抽出物と合わせた。合わせた有機液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（２０から６０％までの酢酸エチル／ヘキサン）。この物質を分取用ＨＰＬＣによってさらに精製し（Ｃ１８カラム，アセトニトリル／水勾配）、低融点の黄褐色固形物を得た（０．５１９ｇ）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．24-7．21（d，1H，J = 7．5 Hz），6．49-6．44（m，2H），5．51-5．31（ddd，1H，J = 1．8，5．1，54 Hz），4．44-4．39（d，1H，J = 2．7 Hz），4．20-4．15（d，1H，J = 2．7 Hz），3．82（s，3H），3．81（s，3H），3．27-3．18（m，2H），2．65-2．35（m，2H）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，１０分間で２５から９５％までのアセトニトリルを含む水＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：７．５１分，９７％。

【0334】

調製７３：５−フルオロ−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0335】

【化82】

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２−（２，４−ジメトキシベンジル）５−フルオロ−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（０．５１９ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（５０ｍＬ）の溶液（０℃まで冷却）に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃で２．５時間撹拌し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０から７０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、黄褐色固形物を得た（０．２１２ｇ）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 5．52-5．50（ddd，1H，J = 1．5，4．5，53．1 Hz），4．57（br s，1H），3．57-3．33（m，2H），2．78-2．48（m，2H）。

【0336】

調製７４：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド

【0337】

【化83】

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２，４−ジメトキシベンジルアルコール（４．９４ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を含む無水ジエチルエーテルの０．５Ｍ溶液に無水ピリジン（４．７５ｍＬ，５８．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、塩化チオニル（５．９８ｍＬ，８０．７ｍｍｏｌ）を５〜１０分間にわたってゆっくり添加し、反応液を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水（１２０ｍＬ）に注入し、層を分離した。水層をジエチルエーテル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を氷水（６０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム：飽和水性重炭酸ナトリウムが５：１の溶液（２×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、液が約５ｍＬになるまで濃縮した。この粗製液をベンゼン（２００ｍＬ）に溶解させ、液が１０〜１５ｍＬになるまで再濃縮し、これを直接、次の工程で使用した。１，４−ブタンスルタム（２．８００ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を０℃まで冷却し、水素化ナトリウムを少量に分けて添加し、０℃で５分間および室温で１時間撹拌した。反応液はスラリーになり、０℃まで冷却し、１−（クロロメチル）−２，４−ジメトキシベンゼンを含むベンゼンの溶液を添加し、０℃で撹拌し、室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１５から６０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、白色固形物を得た（４．７８ｇ）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．28-7．25（d，1H，J = 8．4 Hz），6．48-6．45（dd，1H，J = 2．4，8．1 Hz），6．43-6．42（d，1H，J = 2．1 Hz），4．29（s，2H），3．79（s，6H），3．31-3．27（m，2H），3．04-3．00（m，2H），2．18-2．15（m，2H），1．60-1．56（m，2H）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，１０分間で２５から９９％までのアセトニトリルを含む水＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：６．９３分，９８％。

【0338】

調製７５：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド

【0339】

【化84】

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２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド（４．７８０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ｌｉｔｉｕｍ）（１３ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｎ）を滴下した。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１１．８８５ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液を２０分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を−７８℃で３時間および室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル／ヘキサンで抽出し、固形析出物を濾別し、溶液を濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０から６０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、続いて分取用ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ１８，２５から９５％までのアセトニトリル／水＋０．１％のジエチルアミン）、薄黄色油状物を得た（０．９９ｇ）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．26-7．24（d，1H，J = 8．1 Hz），6．49-6．46（dd，1H，J = 8．1，2．4 Hz），6．44-6．43（d，1H，J = 2．4 Hz），5．35-5．16（m，1H），4．55-4．37（dd，2H，J = 15．0，38．4 Hz），3．81（s，3H），3．80（s，3H），3．50-3．46（m，1H），3．26-3．22（m，1H），2．60-2．42（m，2H），2．02-1．97（m，1H），1．47-1．39（m，1H）．¹⁹F NMR（CDCl₃，400 MHz）δ -156．7（t，1F，J = 42 Hz）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，２０分間で１０から９５％までのアセトニトリルを含む水＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：１３．５分，９７％。

【0340】

調製７６：６−フルオロ−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド

【0341】

【化85】

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２−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド（０．５３２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（４０ｍＬ）を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を添加し、得られた赤色溶液を０℃で１．５時間撹拌し、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０から７０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、透明な液状物を得た（０．２１３ｇ，７９％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 5．35-5．33（dd，0．5H，J = 5．0，2．4 Hz），5．19-5．17（t，0．5H，J = 3．6 Hz），4．76（br s，1H），3．52-3．32（m，2H），2．56-2．40（m，2H），1．91-1．81（m，1H），1．59-1．52（m，1H）。

【0342】

調製７７：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，６−ジフルオロ−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド

【0343】

【化86】

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２−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド（０．５００ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液（−７８℃まで冷却）に、ヘキサン中２．５Ｎのｎ−ブチルリチウム（１．２６２ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．２４３ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液を１０分間にわたってゆっくり添加し、混合物を−７８℃で３時間および室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１５から６０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、黄色油状物を得た（０．０９ｇ）。¹H NMR（CDCl₃，300MHz）δ 7．25-7．21（d，1H，J = 8．4 Hz），6．50-6．47（dd，1H，J = 2．4，8．4 Hz），6．45-6．44（d，1H，J = 2．4 Hz），4．43（s，2H），3．82（s，3H），3．81（s，3H），3．38-3．37（t，2H，J = 5．1 Hz），2．58-2．45（m，2H），2．00-1．92（m，2H）。

【0344】

調製７８：６，６−ジフルオロ−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド

【0345】

【化87】

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２−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，６−ジフルオロ−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド（０．０９０ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（７ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加し、得られた赤色溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、粗製残渣を得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０から６０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、透明な油状物を得た（０．０３４ｇ）。¹H NMR（CDCl₃，300MHz）δ 4．85（br s，1H），3．46-3．40（m，2H），2．60-2．47（m，2H），2．01-1．93（m，2H）。

【0346】

調製７９：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）プロパン−２−スルホンアミド

【0347】

【化88】

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フルフリルアミン（１．０４０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、２−プロパンスルホニルクロリド（１．０ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を１Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から５０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物（０．８４ｇ，４６％）を黄色っぽい粘稠性油状物として得た。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．40（dd，1H，J = 1．8，0．9 Hz），6．35（dd，1H，J = 3．3，1．8 Hz），6．29（d，1H，J = 3．3 Hz），4．42（br s，1H），4．33（d，2H，J = 5．7 Hz），3．08（m，1H），1．35（d，6H，J = 6．9 Hz）。

【0348】

調製８０：１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド

【0349】

【化89】

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フルフリルアミン（０．８９９ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１．３００ｇ，７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を１Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から５０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物（１．５ｇ，８５％）を黄色っぽい油状物として得た。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．43（dd，1H，J = 1．8，0．9 Hz），6．38（dd，1H，J = 3．3，1．8 Hz），6．36（d，1H，J = 3．3 Hz），5．10（br s，1H），4．48（s，2H）。

【0350】

調製８１：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）シクロヘキサンスルホンアミド

【0351】

【化90】

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フルフリルアミン（０．３１９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を含むピリジン（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、シクロヘキサンスルホニルクロリド（０．５００ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を１Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から５０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物（０．３２５ｇ，４９％）を白色固形物として得た。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．40（dd，1H，J = 1．8，0．9 Hz），6．35（dd，1H，J = 3．3，2．1 Hz），6．30（d，1H，J = 3．0 Hz），4．43（m，1H），4．32（d，2H，J = 5．7 Hz），2．75（tt，1H，J = 12．0，3．3 Hz），2．15-2．05（m，2H），1．95-1．80（m，2H），1．70（m，1H），1．60-1．40（m，2H），1．30-1．10（m，3H）。

【0352】

調製８２：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）テトラヒドロフラン−３−スルホンアミド

【0353】

【化91】

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フルフリルアミン（０．１７１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、テトラヒドロフラン−３−スルホニルクロリド（０．２５０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を１Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から５０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物（０．２２０ｇ，６５％）を粘稠性油状物として得た。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．41（s，1H），6．36（dd，1H，J = 3．3，2．1 Hz），6．31（d，1H，J = 3．3 Hz），4．68（t，1H，J = 5．4 Hz），4．36（d，2H，J = 6．0 Hz），4．05（dd，1H，J = 10．2，5．7 Hz），4．02-3．78（m，3H），3．65（m，1H），2．36-2．10（m，2H）。

【0354】

調製８３：１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド

【0355】

【化92】

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１，３−ジアミノプロパン（１．０ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）とピリジン（２０ｍＬ）との撹拌混合物にスルファミド（２．２８２ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を油浴中で１２０℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和水性塩化ナトリウムに分配した。有機層を１Ｎ水性塩酸、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム、濾過し、濃縮し、白色固形物を得た（０．０８５ｇ，５％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4．26（br s，2H），3．70-3．50（m，4H），1．80-1．60（m，2H）。

【0356】

調製８４：２−メチル−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド

【0357】

【化93】

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Ｎ−メチル−１，３−ジアミノプロパン（１．７０ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ）とピリジン（２０ｍＬ）との撹拌混合物にスルファミド（１．８７７ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を油浴中で１２０℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和水性塩化ナトリウムに分配した。有機層を１Ｎ水性塩酸、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム、濾過し、濃縮し、無色の油状物を得た（１．３ｇ，５３％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4．11（br s，1H），3．60-3．48（m，2H），3．32（t，2H，J = 5．7 Hz），2．78（s，3H），1．85-1．72（m，2H）。

【0358】

調製８５：３−メトキシシクロヘキサンアミン

【0359】

【化94】

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３−メトキシシクロヘキサンカルボン酸のシス／トランス９７％の混合物（１．５０ｇ，９．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．０４３ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５８２ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（６５ｍＬ）との混合物を還流で３時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、ナトリウムトリメチルシラノラート（１８．９６４ｍＬの１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を５％水性クエン酸（１００ｍＬ）でクエンチし、撹拌し、およそ半分の体積まで減圧濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し（２回）、水酸化ナトリウムで塩基性ｐＨに調整し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５から１２％メタノール／塩化メチレン）、一部精製された物質を得た。この残渣を塩化メチレンに溶解させ、１Ｎ水性塩酸で抽出した（３回）。合わせた水層を１５％水性水酸化ナトリウムで塩基性ｐＨに調整し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機画分を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、ヘキサン／塩化メチレン中に懸濁させ、濾過した。有機部分の濃縮により黄色液状物を得た（０．２７２ｇ）。¹H NMR（300MHz，CDCl₃）（ジアステレオマー混合物）δ 3．52（m，1H），3．28（s，3H），2．99（m，1H），1．95-1．00（m，10H）。

【0360】

調製８６：７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン

【0361】

【化95】

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７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２カルボン酸（０．２３３ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２７３ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３５３ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）との混合物を還流温度で３時間加熱し、次いで０℃まで冷却し、ナトリウムトリメチルシラノラート（３．２７８ｍＬの１Ｍテトラヒドロフラン溶液，３．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。５％水性クエン酸溶液（１５ｍＬ）を添加し、混合物をおよそ半分の体積まで減圧濃縮した。混合物をジエチルエーテル（２回）および酢酸エチルで１回洗浄し、水層を１５％水性水酸化ナトリウムで塩基性ｐＨに調整し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（＋３滴の水酸化ナトリウム）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、透明な液状物を得た（０．１２１ｇ）。¹H NMR（300MHz，CDCl₃）（ジアステレオマー混合物）δ 4．6-4．14（m，2H），3．48-3．42（m，1H），2．21-0．86（m，8H）。

【0362】

調製８７：（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバミン酸ベンジル

【0363】

【化96】

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（３−オキソシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（０．９００ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（９ｍＬ）の溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（２．１７０ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を冷飽和水性重炭酸ナトリウムに注入し、５分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し（３回）、合わせた有機層を水、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５から３０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、黄褐色固形物を得た（０．６ｇ）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．36-7．34（m，5H），5．10（s，2H），4．99（br m，1H），4．10（m，1H），2．97（m，2H），2．48（m，2H）。

【0364】

調製８８：３，３−ジフルオロシクロブタンアミニウムクロリド

【0365】

【化97】

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（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（０．６００ｇ，２．５ｍｍｏｌ）および１０%のパラジウム担持炭素（０．３５０ｇ，５０％湿潤）を含むメタノール（８ｍＬ）の懸濁液を水素雰囲気下に置いた。２４時間後、さらに１０%のパラジウム担持炭素（０．２５ｇ，５０％湿潤）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、このメタノール溶液に濃塩酸（０．３ｍＬ）を添加した。粗製液を真空下で濃縮し、オフホワイト色の半固形物を得た（０．３０３ｇ）。¹H NMR（d6-DMSO，300MHz）δ 8．61（br s，3H），3．65-3．58（m，1H），2．93-2．81（m，4H）。

【0366】

調製８９：（３−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル

【0367】

【化98】

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２−シクロヘキセン−１−オン（１．４４２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（１５ｍＬ）の溶液に、ビス（アセトニトリル）ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．２３１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）とカルバミン酸ベンジル（１．４９７ｇ，９．９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下で２４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０から６５％までの酢酸エチル／ヘキサン）、薄黄色の低融点固形物を得た（１．９ｇ）。¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ 7．34（m，5H），5．09（s，2H），4．81（br s，1H），3．99（br s，1H），2．73（m，1H），2．36-2．26（m，3H），2．11-1．97（m，2H），1．67-1．64（m，2H）．ＥＳＩ ｍ／ｚ：２４８．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0368】

調製９０：（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル

【0369】

【化99】

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（３−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０ｇ，４ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロエタン（８ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．１ｍＬ）を添加し、混合物を密封バイアル内で６５℃にて１６時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、冷飽和水性重炭酸ナトリウムを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５から４０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、白色固形物を得た（０．４３５ｇ）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．41-7．28（m，5H），5．09（s，2H），4．89（br s，1H），3．92（br s，1H），2．34（m，1H），2．05-1．67（m，6H），1．40（m，1H）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６９．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0370】

調製９１：３，３−ジフルオロシクロヘキサンアミニウムホルメート

【0371】

【化100】

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（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．４３ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を含む４％のギ酸含有メタノール（２５ｍＬ）の懸濁液に、１０％のパラジウム担持炭素（０．４ｇ，５０％湿潤）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で２０時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で濃縮し、オフホワイト色の固形物を得た（０．３ｇ）。¹H NMR（d6-DMSO，300 MHz）δ 8．36（s，1H），3．03（m，1H），2．97（m，1H），1．97-1．63（m，5H），1．39-1．22（m，2H）．¹⁹F NMR（d6-DMSO，400 MHz）-60．33--60．97（d，1F，J = 252 Hz），-70．73--71．54（dt，1F，J = 252，36 Hz）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）１３６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0372】

調製９２：２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ベンジル

【0373】

【化101】

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２−アミノシクロヘキサノール（３．５２４ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（８５ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３．４０２ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ）、続いてベンジルオキシカルボニルＮ−スクシンイミド（６．１００ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を０℃で撹拌し、室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を単離し、１Ｎ水性塩酸（２回）、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２５から６０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、白色固形物を得た（４．２ｇ）。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 7．35（m，5H），5．09（m，3H），3．96（m，1H），3．67（m，1H），1．82-1．28（m，8H）。

【0374】

調製９３：（２−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル

【0375】

【化102】

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三酸化クロム（１．７ｇ）を硫酸（１．７ｍＬ）中に懸濁させてジョーンズ試薬を調製し、これを冷水（１３ｍＬ）に添加して活性溶液にした。

【0376】

（２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（４．２００ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を含むアセトン（１５ｍＬ）の溶液に、ジョーンズ試薬を数分間にわたって滴下し（室温，水浴で反応を冷却）、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。飽和水性炭酸ナトリウム、次いで飽和水性重鎖炭酸（ｂｉｃａｒｂｎａｔｅ）ナトリウムの溶液を、溶液が中性ｐＨに調整されるまで添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、透明な液状物を得た（３．３ｇ）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．36-7．29（m，5H），5．75（br s，1H），5．10（s，2H），4．29-4．25（m，1H），2．65（m，1H），2．57-2．50（m，1H），2．43-2．33（m，1H），2．17-2．10（m，1H），1．88-1．60（m，3H），1．48-1．34（m，1H）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４８．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0377】

調製９４：（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル

【0378】

【化103】

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（２−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．２５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（２０ｍＬ）の溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、冷飽和水性重炭酸ナトリウムに注入した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５から５５％までの酢酸エチル／ヘキサン）、黄色固形物を得た。この物質をジエチルエーテル／ヘキサンで再結晶させ、白色固形物を得た（０．２２７ｇ）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．41-7．25（m，5H），5．17-5．07（m，2H），4．99（m，1H），3．99-3．85（m，1H），2．20-2．16（m，1H），2．00（m，1H），1．78-1．38（m，6H）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６９．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0379】

調製９５：２，２−ジフルオロシクロヘキサンアミニウムホルメート

【0380】

【化104】

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（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．２００ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を含む４％のギ酸含有メタノール（１０ｍＬ）の溶液に、１０％のパラジウム担持炭素（０．１５ｇ，５０％湿潤）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌し、セライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で濃縮し、オフホワイト色の固形物を得た（０．１ｇ）。¹H NMR（d6-DMSO，300 MHz）δ 8．21（s，1H），3．03-2．95（m，1H），2．07-2．04（m，1H），1．76-1．34（m，7H）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１３６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0381】

調製９６：Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド

【0382】

【化105】

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１−プロピルアミン（１．０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．５８７ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（３０ｍＬ）の０℃の冷溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．３０９ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、純粋な生成物を得た（１．７３０ｇ，７５％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 4．49（br s，1H），3．12-3．08（q，2H，J = 7．5 Hz），1．67-1．54（六重線，2H，J = 7．5 Hz），0．99-0．94（t，3H，J = 7．5 Hz）。

【0383】

調製９７：Ｎ−エチルメタンスルホンアミド

【0384】

【化106】

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エチルアミン（０．７６３ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（２０ｍＬ）の０℃の冷溶液に、トリエチルアミン（２．５８７ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１．３０９ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水性塩酸（２回）、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、半固形物を得た（０．６３３ｇ，３０％）。¹HNMR（CDCl₃，300 MHz）δ 4．60（br s，1H），3．21-3．12（qd，2H，J = 6．0，7．2 Hz），1．28-1．19（t，3H，J = 7．2 Hz）。

【0385】

調製９８：２−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0386】

【化107】

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Ｎ−メチルエチレンジアミン（１．２００ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２０ｍＬ）との撹拌混合物にスルファミド（１．８６７ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を油浴中で１２０℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和水性塩化ナトリウムに分配した。有機層を１Ｎ水性塩酸、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、無色の油状物を得た（０．６１ｇ，２８％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4．30（br s，1H），3．53（m，2H），3．40（m，2H），2．76（s，3H）。

【0387】

調製９９：２−ベンジル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0388】

【化108】

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Ｎ−ベンジルエチレンジアミン（２．０００ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２０ｍＬ）との撹拌混合物にスルファミド（１．９１９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を油浴中で１２０℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和水性塩化ナトリウムに分配した。有機層を１Ｎ水性塩酸、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から８０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を淡黄色の粘稠性油状物として得た（１．４ｇ，５０％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 7．40-7．30（m，5H），4．38（br s，1H），4．20（s，2H），3．50（q，2H，J = 6．6 Hz），3．29（t，2H，J = 6．6 Hz）。

【0389】

調製１００：１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0390】

【化109】

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２−ベンジル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド（１．０００ｇ，４．７ｍｍｏｌ）および２０％の水酸化パラジウム（０．２００ｇ）とメタノール（２０ｍＬ）との混合物を水素雰囲気（１気圧）下で１６時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、白色固形物を得た（０．５７０ｇ，９９％）。¹H NMR（300 MHz，d6-DMSO）δ 6．68（s，2H），3．30-3．25（m，4H）。

【0391】

調製１０１：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0392】

【化110】

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２−（２，４−ジメトキシベンジル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（０．６００ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２９ｍＬ）の−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．７２５ｍＬの２．５Ｎヘキサン溶液，４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ヨードメタン（０．６８８ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で２．５時間および室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０から６０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を透明な油状物として得た（０．３ｇ）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．25-7．22（d，1H，J = 8．1 Hz），6．48-6．43（m，2H），4．27-4．13（q，2H，J = 14．1 Hz），3．80（s，3H），3．79（s，3H），3．25-3．02（m，3H），2．43-2．32（m，1H），1．95-1．83（m，1H），1．42-1．40（d，3H，J = 6．6 Hz）。

【0393】

調製１０２：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチルイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0394】

【化111】

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上記の手順を使用し、標題化合物もまた透明な油状物として得られた（０．２３７ｇ）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．26-7．23（d，1H，J = 7．8 Hz），6．48-6．43（m，2H），4．23（s，2H），3．80（s，6H），3．07-3．03（t，2H，J = 7．1 Hz），2．10-2．05（t，2H，J = 6．9 Hz），1．42（s，3H）。

【0395】

調製１０３：５−メチルイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0396】

【化112】

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２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（０．２９２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（１０ｍＬ）の０℃溶液にトリフルオロ酢酸（５．０００ｍＬ，６７．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた赤色の溶液を０℃で３時間撹拌し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０から７５％までの酢酸エチル／ヘキサン）、透明な油状物を得た（０．１１７ｇ，９０％）。¹HNMR（CDCl₃，300 MHz）4．38（br s，1H），3．38-3．32（m，2H），3．21-3．14（m，1H），2．60-2．47（m，1H），2．13-2．00（m，1H），1．43-1．40（d，3H，J = 7．2 Hz）。

【0397】

調製１０４：５，５−ジメチルイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0398】

【化113】

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２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチルイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（０．２２０ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（１０ｍＬ）の０℃溶液にトリフルオロ酢酸（３．５９１ｍＬ，４８．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた赤色の溶液を０℃で３時間撹拌し、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０から８０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、透明な油状物を得た（０．０８７ｇ，８６％）。¹HNMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4．61（br s，1H），3．32-3．26（td，2H，J = 5．1，7．1 Hz），2．25-2．20（t，2H，J = 7．2 Hz），1．43（s，6H）。

【0399】

調製１０５：Ｎ−アリルエテンスルホンアミド

【0400】

【化114】

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アリルアミン（１．９２６ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２．７８９ｍＬ，９２．０ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（５０ｍＬ）の０℃の冷溶液に、２−クロロエタンスルホニルクロリド（５．０００ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（１０ｍＬ）の溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌した。混合物を１Ｎ水性塩酸（２回）、水、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に抽出し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、黄色液状物を得た。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 6．57-6．48（dd，1H，J = 9．9，16．8 Hz），6．28-6．22（d，1H，J = 16．8 Hz），5．96-5．92（d，1H，J = 9．6 Hz），5．90-5．77（m，1H），5．30-5．29（m，1H），5．24-5．17（m，1H），4．44（br s，1H），3．69-3．64（tt，2H，J = 1．5，6．0 Hz）。

【0401】

調製１０６：２，３−ジヒドロイソチアゾール−１，１−ジオキシド

【0402】

【化115】

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Ｎ−アリルエテンスルホンアミド（０．７００ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（７ｍＬ）の溶液をアルゴン下に置き、（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（０．０２ｇ）を添加した。混合物を還流加熱し、さらに一部（０．０２ｇずつ）の（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムを３０分間隔で、全部で０．１ｇ（２．５ｍｏｌ％）が添加されるまで添加した。反応液を合計６時間還流し、室温まで冷却し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５０から１００％までの酢酸エチル／ヘキサン）、褐色油状物を得た（０．４６ｇ）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 6．90-6．86（dt，1H，J = 2．4，6．6 Hz），6．75-6．6．71（dt，1H，J = 2．4，6．3 Hz），4．92（br s，1H），4．15-4．12（m，2H）。

【0403】

調製１０７：４−メトキシイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0404】

【化116】

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２，３−ジヒドロイソチアゾール−１，１−ジオキシド（０．１００ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１ｍＬ）の溶液に、２５％のナトリウムメトキシド含有メタノール（０．１８１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃で２時間および７０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｎ水性塩酸中に懸濁させた。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から６％メタノール／塩化メチレン）、生成物を得た（０．０１１ｇ，１３％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4．53（br s，1H），4．33-4．29（m，1H），3．48-3．30（m，3H），3．37（s，3H），3．19-3．13（m，1H）．¹³C NMR（100 MHz，CDCl₃）δ 80．8，57．1，53．3，48．7。

【0405】

調製１０８：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジフルオロイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0406】

【化117】

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２−（２，４−ジメトキシベンジル）５−フルオロイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（５．７００ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）の溶液（−７８℃まで冷却）に、ｎ−ブチルリチウム（１４．９７３ｍＬの２．５Ｎヘキサン溶液，３７．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた暗橙／赤色溶液を１時間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド（１４．６ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の溶液を３０分間にわたってゆっくり添加し、−７８℃で３時間および室温で２．５時間撹拌した。反応液を飽和水性塩化アンモニウムに注入し、酢酸エチルで希釈し、有機層を単離した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を塩化メチレン中に懸濁させ、シリカゲルパッドに通して濾過し、塩化メチレンで洗浄し、溶液を濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０から７５％までの酢酸エチル／ヘキサン）、次いで分取用ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ１８，１７分間で３２から９５％までのアセトニトリル／水）、黄褐色油状物を得た（０．１０６ｇ，２％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 7．21-7．18（d，1H，J = 8．4 Hz），6．49-6．45（m，2H），4．28（s，2H），3．82（s，3H），3．14（s，3H），3．19-3．15（m，2H），2．70-2．55（m，2H）。

【0407】

調製１０９：５，５−ジフルオロイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0408】

【化118】

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２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジフルオロイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（０．１００ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（６ｍＬ）の０℃溶液に、トリフルオロ酢酸（２．１８２ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤／紫色の溶液を０℃で３．５時間撹拌し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０から７５％までの酢酸エチル／ヘキサン）、黄褐色油状物を得た（０．０３６ｇ）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 4．78（br s，1H），3．46-3．40（q，2H，J = 6．6 Hz），2．79-2．65（m，2H）．¹⁹F NMR（CDCl₃，282 MHz）-105．96--106．07（t，J = 15．4 Hz）。

【0409】

調製１１０：３−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルブタン−２−オン

【0410】

【化119】

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２−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（３．５００ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）および酸化水銀（ＩＩ）（０．８１０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）とメタノール（１００ｍＬ）および２Ｎ水性硫酸（５０ｍＬ）との混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％までの酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物を黄色油状物として得た（１．６５ｇ，４３％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 3．38（t，2H，J = 6．6 Hz），3．21（t，2H，J = 7．5 Hz），2．42-2．30（m，2H），2．28（s，3H），1．60（s，6H）。

【0411】

調製１１１：２−（２−（２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−２−イル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0412】

【化120】

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鉱油中６０％の水素化ナトリウム（０．０３９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含む無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）の撹拌懸濁液に窒素下で、トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．２１４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。３−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルブタン−２−オン（０．１００ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで７０℃で４時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から８０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を粘稠性油状物として得た（０．０６５ｇ，６１％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 3．52-3．12（m，4H），2．76（d，1H，J = 4．5 Hz），2．54（d，1H，J = 4．5 Hz），2．42-2．20（m，2H），1．60（s，3H），1．43（s，3H），1．35（s，3H）。

【0413】

調製１１２：Ｎ−（１−メチルシクロブチル）メタンスルホンアミド

【0414】

【化121】

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１−メチル−シクロブチルアミン塩酸塩（０．１００ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を含むピリジン（ｐｙｉｒｉｄｉｎｅ）（１ｍＬ）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０９５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、生成物を褐色油状物として得た（０．０９０ｇ，６７％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4．49（br s，1H），3．03（s，3H），2．40-2．25（m，2H），2．12-2．00（m，2H），1．95-1．75（m，2H），1．58（s，3H）。

【0415】

調製１１３：Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）メタンスルホンアミド

【0416】

【化122】

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１−メチルシクロプロパン−１−アミン塩酸塩（０．１００ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１ｍＬ）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．１０８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、生成物を黄色油状物として得た（０．１０５ｇ，７６％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4．68（br s，1H），3．02（s，3H），1．50（s，3H），1．02-0．94（m，2H），0．71-0．64（m，2H）。

【0417】

調製１１４：Ｎ−（３−メチルシクロブチル）メタンスルホンアミド

【0418】

【化123】

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３−メチルシクロブタンアミン塩酸塩（０．１００ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１ｍＬ）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０９５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、生成物を褐色固形物として得た（０．１２５ｇ，９３％）。この物質をさらに精製せずに使用した。

【0419】

調製１１５：Ｎ−（２−メチルシクロペンチル）メタンスルホンアミド

【0420】

【化124】

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２−メチルシクロペンタンアミン塩酸塩（０．１００ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１ｍＬ）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０９５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、生成物を褐色固形物として得た（０．１００ｇ，８４％）。この物質をさらに精製せずに使用した。

【0421】

調製１１６：Ｎ−（２−メチルアリル）エテンスルホンアミド

【0422】

【化125】

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２−メチルプロプ−２−エン−１−アミン（０．５００ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４８６ｍＬ，２１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（０．０４３ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．７３４ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から８０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を無色の油状物として得た（０．５９ｇ，５２％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 6．54（dd，1H，J = 16．5，9．6 Hz），6．27（d，1H，J = 16．5 Hz），5．96（d，1H，J = 9．6 Hz），4．97（s，1H），4．93（s，1H），4．37（br s，1H），3．60（d，2H，J = 6．3 Hz），1．79（s，3H）。

【0423】

調製１１７：４−メチル−２，３−ジヒドロイソチアゾール−１，１−ジオキシド

【0424】

【化126】

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Ｎ−（２−メチルアリル）エテンスルホンアミド（０．７００ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（１０ｍＬ）の溶液をアルゴン下で撹拌し、（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（０．０２ｇ）を添加した。混合物を還流加熱し、さらに一部（０．０２ｇずつ）の（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムを３０分間隔で、全部で０．１ｇ（２．５ｍｏｌ％）が添加されるまで添加した。反応液を合計７２時間還流し、室温まで冷却し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％までの酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物を褐色油状物として得た（０．３８０ｇ，６６％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 6．45（s，1H），4．55（br s，1H），3．99（m，2H），2．06（s，3H）。

【0425】

調製１１８：４−メチルイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド

【0426】

【化127】

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４−メチル−２，３−ジヒドロイソチアゾール−１，１−ジオキシド（０．３８０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）および２０％の水酸化パラジウム担持炭素（０．０５０ｇ）とメタノール（１０ｍＬ）との混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、生成物を褐色油状物として得た（０．３８５ｇ，１００％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4．25（br s，1H），3．53（m，1H），3．34（dd，1H，J = 12．0，7．5 Hz），3．05-2．70（m，3H），1．27（d，3H，J = 6．6 Hz）。

【0427】

調製１１９：Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）メタンスルホンアミド

【0428】

【化128】

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１−アミノ−１−メチルシクロペンタン塩酸塩（０．１６５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１ｍＬ）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．１６９ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、生成物を褐色油状物として得た（０．１００ｇ，４６％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 4．27（br s，1H），3．04（s，3H），2．00-1．60（m，8H），1．50（s，3H）。

【0429】

調製１２０：Ｎ−（３−メトキシシクロヘキシル）メタンスルホンアミド

【0430】

【化129】

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３−メトキシシクロヘキサンアミン（０．２００ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１ｍＬ）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．１４４ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、生成物を褐色油状物として得た（０．１４０ｇ，４４％）。この物質をさらに精製せずに使用した。

【0431】

調製１２１：Ｎ１−シクロブチルエタン−１，２−ジアミン

【0432】

【化130】

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シクロブタノン（５．８３０ｇ，８３．２ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（３９．７１１ｍＬ，５９４．０ｍｍｏｌ）、酢酸（３４．００６ｍＬ，５９４．０ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブス（２５ｇ）を含む無水メタノール（２５０ｍＬ）の溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（７．４６６ｇ，１１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４８時間撹拌し、濾過して固形物を除去し、真空濃縮した。残渣を３Ｎ水性水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）に溶解させ、塩化メチレンで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層を塩基性飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この物質を真空蒸留し、所望の生成物を透明な液状物として得た（４．８ｇ，５０％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 3．24-3．17（m，1H），2．76-2．72（t，2H，J = 6．0 Hz），2．57-2．53（td，2H，J = 0．8，6．0 Hz），2．23-2．14（m，2H），1．71-1．58（m，4H），1．22（br s，3H）。

【0433】

調製１２２：Ｎ１−シクロペンチルエタン−１，２−ジアミン

【0434】

【化131】

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シクロペンタノン（２．０００ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（１０．８６０ｇ，１８０．７ｍｍｏｌ）、酢酸（１０．３４５ｍＬ，１８０．７ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブス（１０ｇ）を含む無水メタノール（１１３ｍＬ）の溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（２．８３９ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４８時間撹拌し、濾過して固形物を除去し、真空濃縮した。残渣を３Ｎ水性水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）に溶解させ、塩化メチレンで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層を塩基性飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この物質を真空蒸留し、所望の生成物を透明な液状物として得た（１．０ｇ，３５％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 3．08-2．99（五重線，1H，J = 6．8 Hz），2．80-2．76（t，2H，J = 5．9 Hz），2．65-2．61（t，2H，J = 5．9 Hz），1．87-1．77（m，2H），1．72-1．60（m，2H），1．57-1．46（m，2H），1．35-1．24（m，5H）。

【0435】

調製１２３：Ｎ１−シクロヘキシルエタン−１，２−ジアミン

【0436】

【化132】

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シクロヘキサノン（６．２６０ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（４２．６４０ｍＬ，６３７．８ｍｍｏｌ）、酢酸（３６．５１５ｍＬ，６３７．８ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブス（２５ｇ）を含む無水メタノール（２５０ｍＬ）の溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（８．０１７ｇ，１２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４８時間撹拌し、濾過して固形物を除去し、真空濃縮した。残渣を３Ｎ水性水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）に溶解させ、塩化メチレンで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層を塩基性飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この物質を真空蒸留し、所望の生成物を透明な液状物として得た（４．１ｇ，４５％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 2．80-2．76（td，2H，J = 0．9，6．0 Hz），2．68-2．64（td，2H，J = 0．9，6．0 Hz），2．43-2．34（m，1H），1．89-1．83（m，2H），1．74-1．70（m，2H），1．62-1．57（m，1H），1．32-0．98（m，8H）。

【0437】

調製１２４：３−（シクロブチルアミノ）プロパンニトリル

【0438】

【化133】

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室温で、シクロブチルアミン（５．９０ｍＬ，５９．８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって、アクリロニトリル（４．７６ｇ，８９．７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（７ｍＬ）の溶液に滴下した。混合物を室温で３０分間および還流下で１時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。所望の生成物を真空蒸留によって透明な液状物として得た（７．７ｇ，９８％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 3．29-3．21（m，1H），2．88-2．83（t，2H，J = 6．6 Hz），2．50-2．46（t，2H，J = 6．6 Hz），2．26-2．20（m，2H），1．76-1．63（m，4H），1．30（br s，1H）。

【0439】

調製１２５：Ｎ１−シクロブチルプロパン−１，３−ジアミン

【0440】

【化134】

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水素化アルミニウムリチウム（３．０５６ｇ，８０．５ｍｍｏｌ）を含む無水ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）の冷（０℃）懸濁液に、３−（シクロブチルアミノ）プロパンニトリル（５．０００ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を含む無水ジエチルエーテル（４０ｍＬ）の溶液を４５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で１５分間および還流下で４時間撹拌し、室温まで冷却し、１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、激しく撹拌し、この間、水（３．１ｍＬ）を滴下した後、１５％水性水酸化ナトリウム（３．１ｍＬ）、最後に水（９．３ｍＬ）を滴下した。得られたスラリーを室温まで昇温させ、１５分間撹拌し、無水硫酸マグネシウムを添加し、さらに１５分間撹拌した。固形物質を濾過によって除去し、温塩化メチレンで多数回洗浄し、濾液を減圧濃縮し、所望の生成物を薄黄色液状物として得た（３．４４ｇ，６６％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）3．14（m，1H），2．69-2．62（m，2H），2．53-2．45（m，2H），2．13-2．10（m，2H），1．56-1．48（m，6H），1．33（br s，3H）。

【0441】

調製１２６：３−（シクロペンチルアミノ）プロパンニトリル

【0442】

【化135】

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室温で、シクロペンチルアミン（５．７９４ｍＬ，５８．７ｍｍｏｌ）を、アクリロニトリル（５．７９ｍＬ，８８．１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（７ｍＬ）の溶液に滴下した。この溶液を室温で３０分間および還流下で１時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。所望の生成物を真空蒸留によって透明な液状物として得た（７．４ｇ，９１％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 3．14-3．04（五重線，1H，J = 6．3 Hz），2．91-2．87（t，2H，J = 6．9 Hz），2．53-2．48（td，2H，J = 0．9，6．9 Hz），1．88-1．78（m，2H），1．73-1．49（m，4H），1．36-1．24（m，2H），1．19（br s，1H）。

【0443】

調製１２７：Ｎ１−シクロペンチルプロパン−１，３−ジアミン

【0444】

【化136】

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水素化アルミニウムリチウム（３．２９５ｇ，８６．８ｍｍｏｌ）を含む無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）の冷（０℃）懸濁液に、３−（シクロペンチルアミノ）プロパンニトリル（６．０００ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）を含む無水ジエチルエーテル（４０ｍＬ）の溶液を４５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で１５分間および還流下で４時間撹拌し、室温まで冷却し、１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、激しく撹拌し、この間、水（３．４ｍＬ）を滴下した後、１５％水性水酸化ナトリウム（３．４ｍＬ）、最後に水（１０．２ｍＬ）を滴下した。得られたスラリーを室温まで昇温させ、１５分間撹拌し、無水硫酸マグネシウムを添加し、さらに１５分間撹拌した。固形物質を濾過によって除去し、温塩化メチレンで多数回洗浄し、濾液を減圧濃縮し、所望の生成物を透明な油状物として得た（４．５ｇ，７３％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 3．05-2．96（五重線，1H，J = 6．6 Hz），2．74-2．71（t，2H，J = 6．6 Hz），2．68-2．58（t，2H，J = 6．9 Hz），1．85-1．68（m，2H），1．62-1．42（m，6H），1．34（br s，3H），1．30-1．21（m，2H）。

【0445】

調製１２８〜１３８
調製１２８〜１３８は以下の一般手順に従って調製した：
ジアミン（１．０当量，０．５Ｍ）を含む無水ピリジンの撹拌溶液にスルファミド（１．２当量）を添加した。混合物を密封チューブ内で１２０〜１２５℃にて１８〜２４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水性塩酸（２回）、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃縮し、所望の生成物を得た。生成物は、典型的には、なんらさらなる精製なしで直接、次の工程で使用した。

【0446】

【表1-1】

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【0447】

【表1-2】

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実施例２：式Ｉの化合物の調製
化合物１：Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド

【0448】

【化137】

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メタンスルホニルクロリド（０．６５０ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を、１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）プロパン−２−オール（２．７ｇ，８．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（５５ｍＬ）の冷撹拌溶液（これは、外部氷浴で０〜５℃に維持した）に滴下した。この溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで塩化メチレンで希釈し、０．２５Ｎ水性塩酸で２回、水、および飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄した。有機部分を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から１０％の酢酸エチルを含む塩化メチレン）、所望の生成物を白色固形物として得た（１．５ｇ，４５％）。¹H NMR（d6-DMSO，300 MHz）δ 8．09-8．06（d，2H，J = 8．1 Hz），7．42-7．37（m，5H），7．18-7．14（m，2H），6．37-6．35（dd，1H，J = 1．8，3 Hz），6．31-6．30（d，1H，J = 3 Hz），4．52-4．39（dd，2H，J = 15．9，24．6 Hz），4．39-4．30（dd，1H，J = 3．3，14．4 Hz），4．22-4．10（m，1H），4．20-4．05（br m，1H），3．40-3．33（m，1H）3．26-3．17（m，1H），2．90（s，3H）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９８．９（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，１０分間で１０から９０％までのアセトニトリルを含む水＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：８．６分，９７．９％。

【0449】

化合物２〜１２
化合物２〜１２は、化合物１で使用したものと同様の手順によって、またはトリエチルアミンの代わりにピリジン（４当量）を使用することにより調製した。

【0450】

【表2-1】

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【0451】

【表2-2】

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【0452】

【表2-3】

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化合物１３〜１９
化合物１３〜１９は以下の一般法によって調製した：
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）プロパン−１−アミン（０．１００ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含む無水ピリジン（１ｍＬ）の撹拌溶液に、対応するスルホニルクロリド（０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、混合物を真空濃縮した。粗製残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ）。有機層を飽和水性塩化ナトリウム（ｓａｏｄｉｕｍ）と飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から８０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、ＴＢＳ保護生成物を得た。生成物を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、水性テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．０４０ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を含む水を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から５０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、純粋な生成物を得た。

【0453】

【表3-1】

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【0454】

【表3-2】

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化合物２０：Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド

【0455】

【化138】

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１，３−プロパンスルタム（０．８０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｆｏｒｍａｉｄｅ）（２０ｍＬ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％，０．０５３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール（１．６２２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で一晩撹拌した。冷却した後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から７０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、次いで酢酸エチル／ヘキサンで再結晶させ、純粋な該化合物を白色固形物として得た（１．６ｇ，７０％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ 8．10（d，2H，J = 7．5 Hz），7．48（d，4H，J = 3．9 Hz），7．30-7．22（m，2H），4．55-4．35（m，3H），3．42-3．12（m，6H），2．59（d，1H，J = 3．0 Hz），2．37（m，2H）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４４．９（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，１０分間で１０から９０％までのアセトニトリルを含む水＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：１１．８分，＞９８％。

【0456】

化合物２１〜２３５
化合物２１〜２３５は、化合物２０で使用したものと同様の手順によって、または炭酸セシウム（１当量）含有Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを１００℃で一晩使用することにより調製した。

【0457】

エナンチオマー過剰の光学活性実施例は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ カラム，０．４６ｃｍ×２５ｃｍ，２５％のイソプロパノール含有ヘキサンでの０〜３０分間の溶出；流速：１ｍＬ／分，ＵＶ ２５４ｎＭを用いたＨＰＬＣによって得た。

【0458】

【表4-1】

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【0459】

【表4-2】

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【0460】

【表4-3】

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【0461】

【表4-4】

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【0462】

【表4-5】

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【0463】

【表4-6】

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【0464】

【表4-7】

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【0465】

【表4-8】

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【0466】

【表4-9】

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【0467】

【表4-10】

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【0468】

【表4-11】

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【0469】

【表4-12】

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【0470】

【表4-13】

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【0471】

【表4-14】

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【表4-17】

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【0475】

【表4-18】

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【表4-19】

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【表4-20】

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【0479】

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【0480】

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【0498】

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【0500】

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【0501】

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【0502】

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【0506】

【表4-49】

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【0507】

【表4-50】

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【0508】

【表4-51】

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【0509】

【表4-52】

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【0510】

【表4-53】

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化合物２３６：Ｎ−（３−（１−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド

【0511】

【化139】

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１−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．０９９ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド（０．１４２ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１７４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の懸濁液をマイクロ波反応器内で１１０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに注入した。有機層を単離し、水と飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（１０から８０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、白色固形物を得た（０．１０３ｇ，４６％）。¹H NMR（CDCl₃，300 MHz）δ 8．08-8．06（dt，1H，J = 0．9 Hz，7．5 Hz），7．88-7．85（m，1H），7．50-7．48（m，2H），7．29-7．27（m 1H），2．24-2．12（m，3H），6．16-6．14（dd，1H，J = 2．1，3．3 Hz），5．97-5．96（d，1H，J = 3．3 Hz），4．54-4．31（m，5H），3．51-3．43（dd，1H，J = 8．3，14．8 Hz），3．27-3．22（dd，1H，J = 3．0，15 Hz），2．85（s，3H），2．65-2．64（d，1H，J = 3．3 Hz）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）、３４９．３（Ｍ−フラン）。ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，１０分間で１０から９０％までのアセトニトリルを含む水＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：９．７３分，１００％。

【0512】

化合物２３７〜２４５
化合物２３７〜２４５は、化合物２３６で使用したものと同様の手順によって調製した。

【0513】

【表5-1】

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【0514】

【表5-2】

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【0515】

【表5-3】

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式Ｉの化合物の評価に有用な具体的なアッセイとしては、後述するような、試験化合物の効力を評価するためのＰｅｒ２アッセイおよび試験化合物の標的を評価するためのＣｒｙ１アッセイが挙げられる。

【0516】

実施例３：試験化合物の効力を評価するためのＰｅｒ２アッセイ
化合物を、Ｚｈａｎｇ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｃｅｌｌ，２００９，１３９，１９９−２１０に既報のハイスループット概日アッセイ系を使用することによりスクリーニングした。簡単には、Ｐｅｒ２−ｄＬｕｃを有する安定なＵ２ＯＳレポーター細胞を８，０００細胞／ウェルの密度で、Ｃｏｒｎｉｎｇ ９６ウェルのソリッドで白色平底のＴＣ処理済みマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標））内にプレーティングし、５％ＣＯ_２の存在下、３７℃で２４時間インキュベートした。次いで細胞を、最少外植片培地（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），２％のＢ２７，１×ＰＳＧ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標））および１．０ｍＭのカブトムシルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ（登録商標）））への培地交換による血清ショックによって同調させた後、ジメチルスルホキシドに溶解させた式Ｉの化合物を添加した（最終ジメチルスルホキシド濃度０．５％）。３５℃で４〜５日間にわたって発光を測定すること（Ｔｅｃａｎ（登録商標）Ｍ２００）により遺伝子発現をモニタリングした。随伴する概日リズムの期間、振幅および位相を、Ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｅ（商標）ソフトウェア（商標）（Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ）を用いて調べた。式Ｉの化合物のＥＣ_５０値をＧｒａｐｈｐａｄ（商標）（Ｐｒｉｓｍ（登録商標））を用いて計算した。

【0517】

以下の表に、明記した実施例のＰｅｒ２ ＥＣ_５０データを示す。ＥＣ_５０はマイクロモル濃度で報告している。

【0518】

【表6-1】

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【0519】

【表6-2】

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【0520】

【表6-3】

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当業者であれば、本明細書に記載の任意の化合物のＰｅｒ２ ＥＣ_５０データを測定するためのこのアッセイを容易に最適化することができる。

【0521】

実施例４：試験化合物の標的を評価するためのＣｒｙ１アッセイ
ＨＥＫ２９３細胞（２．５×１０^６細胞）を６ウェルプレート上で、２μｇの発現ベクターを用いてＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００によってリバーストランスフェクションした。２８時間後、細胞を氷冷ＰＢＳ中に収集し、１００μＬのインキュベーションバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，５０ｍＭ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＥＤＴＡ，１０％グリセロール，１ｍＭ ＤＴＴ，Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼインヒビターカクテル，ホスファターゼインヒビターカクテル１および３；ｐＨ８．０）中に再懸濁させた。混合物にＮＰ−４０（最終１％）を補給し、氷上で１５分間インキュベートした後、４℃で１０分間遠心分離（１６，０００×ｇ）した。上清みをアッセイに使用した。Ｃ末端３ＸＦｌａｇ−タグ化ｍＣＲＹ１のための発現ベクターは、ｐ３ＸＦＬＡＧ−ＣＭＶ−１４（Ｓｉｇｍａ）を基礎にした。

【0522】

Ｃｒｙ１：：ＬｕｃまたはＬｕｃレポーターＨＥＫ２９３細胞（１．０×１０^４細胞）を、３８４ウェル白色ソリッドボトムプレート上に５０μＬ／ウェルでプレーティングした。２４時間後、５００ｎｌの化合物（最終１％ジメチルスルホキシド）を培地に適用した。２４時間後、培地にルシフェリン（最終１ｍＭ）とＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．２；最終１０ｍＭ）を補給し、マイクロプレートリーダーで７．５分毎に１時間、発光を記録した。発光強度パラメータを、実験中の強度を平均することにより計算した。最初のデータ点は、一過性の発光の変化ため解析から除外した。Ｃｒｙ：：Ｌｕｃ強度をＬｕｃ強度に対して正規化して最終ＥＣ_５０値を得る。式Ｉの化合物のＥＣ_５０値をＧｒａｐｈｐａｄ（商標）（Ｐｒｉｓｍ（登録商標））を用いて計算した。

【0523】

以下の表に、明記した実施例のＣｒｙ１ ＥＣ_５０データを示す。ＥＣ_５０はマイクロモル濃度で報告している。

【0524】

【表7】

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実施例５：定常状態ＣＲＹ１タンパク質の安定化のトランジェントアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞を２４ウェルプレート内で、Ｃ末端コードＭｙｃＤＤＫタグ（Ｏｒｉｇｅｎｅ）またはＦＬＡＧ−ｔａｇ（Ｓｉｇｍａ）を有する完全長ＣＲＹ１をコードしているｃＤＮＡを含む哺乳動物発現ベクター（０．５μｇ／ウェル）で、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００または同等の試薬を用いてトランスフェクトする。２４時間後、細胞を試験化合物で、終濃度１％までのＤＭＳＯを用いて処理する。さらに２４時間後、細胞を、プロテアーゼインヒビターカクテルを含むＲＩＰＡバッファー（１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１．０％ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）ＣＡ−６３０（またはＮＰ−４０），０．５％デオキシコール酸ナトリウム，０．１％ＳＤＳおよび５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ８．０）中に溶解させる。タンパク質ゲル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離し、ＰＶＤＦ膜に移す。タグ化タンパク質を、タグ指向性一次抗体およびＨＲＰにコンジュゲートさせた二次抗体を用いて検出する。タグ化ＣＲＹ１タンパク質を、ＥＣＬ＋または他の同様の試薬を用いた化学発光によって明らかにし、デジタルカメラでＲＡＷファイルとして記録する。Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ａｎｄ ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用し、個々のバンドを定量する。タグ化ＣＲＹ１タンパク質の量は、負荷試料中の総タンパク質または後で検出される内部対照タンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）と比較され得る。タグ化ＣＲＹ１タンパク質の相対量は、化合物処理細胞試料をＤＭＳＯ処理細胞試料と比較することにより決定され得る。対照試料と比べてタグ化ＣＲＹ１タンパク質が増加することは、該化合物によりＣＲＹ１の安定性が増大することを示す。対照試料と比べてタグ化ＣＲＹ１タンパク質が減少することは、該化合物によりＣＲＹ１の安定性が低減されることを示す。上記のアッセイは、概日リズムおよび／またはＣＲＹ調節経路に関与する任意のタンパク質（例えば、Ｃｒｙ２、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、ＣＬＯＣＫ、ＢＭＡＬ１、ＴＩＭタンパク質またはＶＥＧＦ）の内在性タンパク質のレベルを測定するため、または決定するために当業者によって容易に修正および最適化され得る。

【0525】

実施例６：定常状態ＣＲＹ１タンパク質の安定化の安定細胞系アッセイ
タグ化ＣＲＹ１タンパク質を発現する安定細胞系を試験化合物で、１％までのＤＭＳＯ中で２４時間処理する。さらに２４時間後、細胞を、プロテアーゼインヒビターカクテルを含むＲＩＰＡバッファー（１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１．０％ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）ＣＡ−６３０（またはＮＰ−４０），０．５％デオキシコール酸ナトリウム，０．１％ＳＤＳおよび５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ８．０）中に溶解させる。ＳＤＳ含有タンパク質ゲル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離し、ＰＶＤＦ膜に移す。タグ化タンパク質を、タグ指向性一次抗体およびＨＲＰにコンジュゲートさせた二次抗体を用いて検出する。タグ化ＣＲＹ１タンパク質をＥＣＬ＋または他の同様の試薬を用いた化学発光によって検出し、デジタルカメラでＲＡＷファイルとして記録する。Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ａｎｄ ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用し、個々のバンドを定量する。タグ化ＣＲＹ１タンパク質の量は、負荷試料中の総タンパク質または後で検出される内部対照タンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）と比較され得る。タグ化ＣＲＹ１タンパク質の相対量は、化合物処理細胞試料を対照またはＤＭＳＯ処理細胞試料と比較することにより決定され得る。対照試料と比べてタグ化ＣＲＹ１タンパク質が増加することは、該化合物によりＣＲＹ１の安定性が増大することを示す。対照試料と比べてタグ化ＣＲＹ１タンパク質が減少することは、該化合物によりＣＲＹ１の安定性が低減されることを示す。上記のアッセイは、概日リズムおよび／またはＣＲＹ調節経路に関与する任意のタンパク質（例えば、Ｃｒｙ２、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、ＣＬＯＣＫ、ＢＭＡＬ１、ＴＩＭタンパク質またはＶＥＧＦ）の内在性タンパク質のレベルを測定するため、または決定するために当業者によって容易に修正および最適化され得る。

【0526】

実施例７： ＣＲＹ１タグ化タンパク質の半減期の決定
タグ化ＣＲＹ１タンパク質を発現する一過的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞または安定細胞系を試験化合物に２４時間曝露し、次いでシクロヘキシミド（１μｇ／ｍｌ）に曝露する。１５分間〜６時間のインキュベーション後、細胞をＲＩＰＡバッファー中で溶解させる。ＳＤＳ含有タンパク質ゲル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離し、ＰＶＤＦ膜に移す。タグ化タンパク質を、タグ指向性一次抗体およびＨＲＰにコンジュゲートさせた二次抗体を用いて検出する。タグ化ＣＲＹ１タンパク質を、ＥＣＬ＋または他の同様の試薬を用いた化学発光によって検出し、デジタルカメラでＲＡＷファイルとして記録する。Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ａｎｄ ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用し、個々のバンドを定量する。タグ化ＣＲＹ１タンパク質の量は、負荷試料中の総タンパク質または後で検出される内部対照タンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）と比較され得る。タグ化ＣＲＹ１タンパク質のアバンダンスの減少速度が試験化合物処理試料と対照またはＤＭＳＯ処理試料との間で比較され得る。対照試料と比べて化合物処理試料中のタグ化ＣＲＹ１タンパク質の減少速度が速いことは、該化合物によりＣＲＹ１の安定性が低減されることを示す。対照試料と比べて化合物処理試料中のタグ化ＣＲＹ１タンパク質の減少速度が遅いことは、該化合物によりＣＲＹ１の安定性が増大することを示す。上記のアッセイは、概日リズムおよび／またはＣＲＹ調節経路に関与する任意のタンパク質（例えば、Ｃｒｙ２、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、ＣＬＯＣＫ、ＢＭＡＬ１、ＴＩＭタンパク質またはＶＥＧＦ）の半減期を測定するため、または決定するために当業者によって容易に修正および最適化され得る。

【0527】

実施例８：内在性ＣＲＹタンパク質アッセイ
細胞または組織を試験化合物またはビヒクルに２時間〜４日間曝露した後、プロテアーゼインヒビターカクテルを含むＲＩＰＡバッファー中に収集し、ホモジネートする。ＳＤＳ含有タンパク質ゲル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離し、ＰＶＤＦ膜に移す。内在性タンパク質の量を、ＣＲＹタンパク質に指向される特異的抗体およびＨＲＰにコンジュゲートさせた二次抗体を用いて検出する。ＣＲＹタンパク質を、ＥＣＬ＋または他の同様の試薬を用いた化学発光によって明らかにし、デジタルカメラでＲＡＷファイルとして記録する。Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ａｎｄ ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用し、個々のバンドを定量する。タグ化ＣＲＹ１タンパク質の量は、負荷試料中の総タンパク質または後で検出される内部対照タンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）と比較され得る。ＣＲＹタンパク質の相対量は、化合物処理細胞または組織試料を対照、またはＤＭＳＯ処理した細胞もしくは組織試料と比較することにより決定され得る。対照試料と比べてＣＲＹタンパク質が増加することは、該化合物によりＣＲＹの安定性が増大することを示す。対照試料と比べてＣＲＹタンパク質が減少することは、該化合物によりＣＲＹの安定性が低減されることを示す。上記のアッセイは、概日リズムおよび／またはＣＲＹ調節経路に関与する任意のタンパク質（例えば、Ｃｒｙ２、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、ＣＬＯＣＫ、ＢＭＡＬ１、ＴＩＭタンパク質またはＶＥＧＦ）の内在性タンパク質のレベルを測定するため、または決定するために当業者によって容易に修正および最適化され得る。

【0528】

本出願において挙げた文献、例えば、科学刊行物、特許および特許出願はすべて、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。