特許 6377081 新規ピリミジン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6377081

(24)【登録日】2018年8月3日

(45)【発行日】2018年8月22日

(54)【発明の名称】新規ピリミジン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20180813BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20180813BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 491/08 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20180813BHJP

   C07D 451/06 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20180813BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04CSP

   A61P29/00

   A61P1/04

   A61P11/06

   A61P11/00

   A61P19/02

   A61P19/10

   A61P17/00

   A61P37/02

   A61P37/06

   A61P25/28

   A61P9/00

   A61P9/10 101

   A61P9/10

   A61P3/04

   A61P3/10

   A61P13/12

   A61P35/00

   A61P7/00

   A61P31/00

   A61P27/06

   A61P31/04

   A61P43/00 111

   C07D401/14

   A61K31/506

   A61K31/5377

   C07D405/14

   C07D413/14

   A61K31/553

   C07D491/107

   C07D491/08

   C07D471/04 104H

   C07D451/06

   A61K31/551

【請求項の数】20

【全頁数】168

(21)【出願番号】特願2015-558548(P2015-558548)

(86)(22)【出願日】2014年2月21日

(65)【公表番号】特表2016-513120(P2016-513120A)

(43)【公表日】2016年5月12日

(86)【国際出願番号】GB2014050521

(87)【国際公開番号】WO2014128486

(87)【国際公開日】20140828

【審査請求日】2017年1月10日

(31)【優先権主張番号】1303109.1

(32)【優先日】2013年2月21日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】513014581

【氏名又は名称】ドメイネクス リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001999

【氏名又は名称】特許業務法人はなぶさ特許商標事務所

(72)【発明者】

【氏名】ニュートン，ガリー カール

(72)【発明者】

【氏名】スチュワート，マーク リチャード

(72)【発明者】

【氏名】ペリアー，トレバー ロバート

(72)【発明者】

【氏名】クロスビー，スチュワート リチャード

(72)【発明者】

【氏名】ホプキンス，アンナ

(72)【発明者】

【氏名】ネゴイタ−ギラス，ガブリエル

(72)【発明者】

【氏名】ジェンキンス，ケリー

【審査官】 山本 吾一

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５３８０７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第９７／０１９０６５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００３−５０２４０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５１０７６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０１０８２６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１４２３２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０４６９７０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０２４２８２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 橘高敦史，創薬科学・医薬化学，２００７年，p.142-50

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）

【化1】

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［式中、
Ｖ及びＷの一方はＮを表し、Ｖ及びＷの他の一方はＣ−Ｈを表し；
Ｒ¹は、環の窒素原子を介して式（Ｉ）で示されるピリジル基に結合された、４，５，６，７，８又は９個の環原子を有する脂肪族ヘテロシクリル基であって、ハロゲン原子；ＯＨ；＝Ｏ；ＮＯ₂；ＣＮ；ＮＲ^aＲ^b；（ＣＨＲ^a）_xＣＯＲ^c；ＯＣＯＲ^c；ＣＯ₂Ｒ^a；ＣＯＮＨＲ^d；（ＣＨＲ^a）_xＮＲ^aＣＯＲ^c；ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂；ＳＯ₂Ｒ^c；ＮＲ^aＳＯ₂Ｒ^c；ＣＨ（ＣＦ₃）ＮＨ₂；並びにそれぞれハロゲン原子、ＯＨ、Ｓ−アルキル基及びＮＲ^aＲ^b基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基；から選択される１個以上の置換基で任意に置換された脂肪族ヘテロシクリル基を表すか、又は、
Ｒ¹は、ＮＲ^a−（ＣＨＲ^a）_x−炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基又はＮＲ^a−（ＣＨＲ^a）_x−炭素原子数３ないし６のヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基は、１個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は酸素原子又は窒素原子であり、前記シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子；ＯＨ；＝Ｏ；ＮＯ₂；ＣＮ；ＮＲ^aＲ^b；（ＣＨＲ^a）_xＣＯＲ^c；ＯＣＯＲ^c；ＣＯ₂Ｒ^a；ＣＯＮＨＲ^d；（ＣＨＲ^a）_xＮＲ^aＣＯＲ^c；ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂；ＳＯ₂Ｒ^c；ＮＲ^aＳＯ₂Ｒ^c；
ＣＨ（ＣＦ₃）ＮＨ₂；並びにそれぞれハロゲン原子、ＯＨ、Ｓ−アルキル基及びＮＲ^aＲ^b基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基；から選択される１個以上の置換基で任意に置換されたものであるか、又は、
Ｒ¹は、ハロゲン原子；ＯＨ；＝Ｏ；ＮＯ₂；ＣＮ；ＮＲ^aＲ^b；（ＣＨＲ^a）_xＣＯＲ^c；ＯＣＯＲ^c；ＣＯ₂Ｒ^a；ＣＯＮＨＲ^d；（ＣＨＲ^a）_xＮＲ^aＣＯＲ^c；ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂；ＳＯ₂Ｒ^c；ＮＲ^aＳＯ₂Ｒ^c；ＣＨ（ＣＦ₃）ＮＨ₂；並びにそれぞれハロゲン原子、ＯＨ、Ｓ−アルキル基及びＮＲ^aＲ^b基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基；から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＮＲ^a−炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；
ｘは０、１又は２を表し；
Ｒ²は、

【化2】

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｛式中、Ａはフェニル環又は１、２又は３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、０、１、２又は３を表し；
各Ｚは、−（ＣＨＲ^a）_p−、−（ＣＨＲ^a）_p−Ｏ−（ＣＨＲ^a）_r−、−（ＣＨＲ^a）_p−ＮＲ^a−（ＣＨＲ^a）_r−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^a−及び−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^a）_p−（式中、ｐは０、１又は２を表し、ｒは０、１、２又は３を表す。）から独立して選択される基を表し；及び
各Ｒ⁵は、
−Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ^b又はＮＲ^aＲ^b；
−ハロゲン原子、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲ^aＲ^b、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ＯＨ及びＮＲ^aＲ^bの１個以上で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、１、２又は３個のヘテロ原子を含む４ないし８員のヘテロシクリル環；
−それぞれ、ハロゲン原子、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ＯＨ及びＮＲ^aＲ^bから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基又は炭素原子数２ないし４のアルキニル基；
−ＮＯ₂；ＣＮ；ＯＣＯＲ^c；ＮＲ^aＣＯＲ^c；ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂；ＳＯ₂Ｒ^c；ＮＲ^aＳＯ₂Ｒ^c及びＣＨ（ＣＦ₃）ＮＨ₂；
から独立して選択される基を表すか、又は、隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ⁵基が、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−（ＣＨＲ^a）_r−（ＣＨＲ⁵）−（ＣＨＲ^a）_r−から構成される５ないし７員の縮合環（式中、−ＣＨＲ⁵−部分は−Ｏ−又は−ＮＲ⁵−で置き換えることができ、各ｒは、独立して、０、１、２、３又は４を表す。）又は２個の隣接する環原子と−ＮＲ^aＣＯ（ＣＨ₂）_q−から構成される５ないし７員の縮合環（式中、１つの−ＣＨ₂−部分は−Ｏ−又は−ＮＲ^a−で置き換えることが
できる。）を形成する。｝を表し；
各Ｒ^aは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；
各Ｒ^bは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロゲン原子、ＳＯ₂Ｒ^c、ＣＯＮＨＲ^c、ＮＲ^aＣＯＲ^c、ＣＯＲ^c、Ｎ（Ｒ^a）₂及びフェニル基から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ₂部分が酸素原子又はＮＲ^a基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表し；
Ｒ^cは、水素原子；−ＮＲ^aＲ^b基；ＣＨ₂部分が酸素原子若しくはＮＲ^b基で任意に置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又はＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基若しくはＮＲ^aＲ^b基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；
Ｒ^dは、炭素原子数１ないし４のアルキル基の１個以上で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール基を表し；
ｑは、１、２又は３を表し；
Ｒ³は、水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基又はハロゲン原子を表し；及び
Ｒ⁴は、水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基又はハロゲン原子を表す。］で表される化合物又はその塩。

【請求項2】

Ｒ¹が、フッ素原子；ＯＨ；ＣＮ；ＣＯＲ^c；ＣＯ₂Ｒ^a；ＣＯＮＨＲ^d；メトキシ基及びＣＯＮＨ₂又はＮＨＣＯＭｅで置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基の１又は２個で任意に置換された、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、チオモルホリン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基又は３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基を表す、請求項１記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ¹が、１個のヒドロキシ基又は１個のフッ素原子で任意に置換された、ピロリジン環又は８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基を表す、請求項１又は２記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ²が、

【化3】

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｛式中、Ａはフェニル環又は１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、１又は２を表し；
各Ｚは、−（ＣＨＲ^a）_p−、−Ｏ−（ＣＨＲ^a）_r−、−ＮＲ^a−（ＣＨＲ^a）_r−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^a）_p−（式中、ｐは０、１又は２を表す。）から独立して選択される基を表し；及び
各Ｒ⁵は、
−Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ^b又はＮＲ^aＲ^b；
−ハロゲン原子、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲ^aＲ^b、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、ＯＭｅ又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む４ないし６員のヘテロシクリル環；
−それぞれ、ハロゲン原子、ＯＭｅ、ＯＨ及びＮＲ^aＲ^bから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；
−ＣＮ；ＳＯ₂Ｒ^c及びＮＲ^aＳＯ₂Ｒ^c；
から独立して選択される基を表すか、又は、ｎ＝２であり且つ隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ⁵基が、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−（ＣＨＲ^a）_r−（ＣＨＲ⁵）−（ＣＨＲ^a）_r−から構成される５ないし７員の縮合環（式中、−ＣＨＲ⁵−部分は−ＮＲ⁵−で置き換えることができ、各ｒは、独立して、１又は２を表す。）を形成し；
−各Ｒ^aは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；
−各Ｒ^bは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロゲン原子及びＳＯ₂Ｒ^cから選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ₂部分が酸素原子又はＮＲ^a基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表し；及び
−各Ｒ^cは、−ＮＲ^aＲ^b基又はメチル基を表す。｝で表される、請求項１ないし３の何れか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ａが、フェニル、ピリジン又はピラゾールを表す、請求項１ないし４の何れか１項に記載の化合物。

【請求項6】

ｎが１を表す、請求項１ないし５の何れか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ⁵が、
−Ｈ、ＯＨ、ＮＲ^aＲ^b又はシクロプロピル基；
−Ｆ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、ＯＭｅ又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む４ないし６員のヘテロシクリル環；及び
−ＯＨ基の１又は２個で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基；
から独立して選択される基を表す、請求項１ないし６の何れか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ⁵が、
−Ｈ、ＯＨ又はＮＲ^aＲ^b；及び
−Ｆ、＝Ｏ、炭素原子数１ないし４のアルキル基、ＯＭｅ及びＯＨ基から選択される１個の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル環又は１個のヘテロ原子を含む５員のヘテロシクリル環又は１個の窒素原子を含む４員のヘテロシクロアルキル環；
−ＯＨ基の１又は２個で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基；
から独立して選択される基を表す、請求項１ないし７の何れか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ³及びＲ⁴の各々が、独立してメチル基、水素原子又はフッ素原子を表す、請求項１ないし８の何れか１項に記載の化合物。

【請求項10】

３−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジンン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
３−［４−（５−シアノ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド；
５−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［３−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジンー４−イル｝−ニコチノニトリル；５−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
３−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド；
３−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
３−｛４−［５−シアノ−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−ジメチルアミノ−プロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アミド；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
４−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−プロピオンアミド；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
Ｎ−（４−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；２−アミノ−Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アミド；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（６−モルホリン−
４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２−｛６−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２−｛６−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（６−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−［１，４］オキシアゼパン−４−イル−ニコチノニトリル；
Ｎ−｛５−［４−（５−シアノ−６−［１，４］オキシアゼパン−４−イル−ピリジン−
３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［４−（５−シアノ−６−［１，４］オキシアゼパン−４−イル−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
５−［５−フルオロ−２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−［１，４］オキシアゼパン−４−イル−ニコチノニトリル；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
５−［５−フルオロ−２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
Ｎ−（４−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−６−イル）−ニコチノニトリル；
Ｎ−（４−｛４−［５−シアノ−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−６−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（５−シアノ−６−［１，４］オキシアゼパン−４−イル−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
５−｛５−フルオロ−２−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−［１，４］オキシアゼパン−４−イル−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２−｛６−［（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（２−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（６−［１，４］オキシアゼパン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（６−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２−｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ニコチノニトリル；
５−｛２−［６−（１−アミノ−１−エチル−エチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
５−［２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
Ｎ−（４−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（４−｛５−シアノ−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
５−｛２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ニコチノニトリル；
３−（４−｛５−シアノ−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ニコチノニトリル；３−（４−｛５−シアノ−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド；
２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−｛２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−メチルアミノ−５−｛２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−｛２−［６−（１−メチル−ピペリジン−
４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
３−［４−（６−アミノ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−シクロプロピルアミノ−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
２−シクロプロピルアミノ−５−［５−フルオロ−２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
Ｎ−｛４−［４−（５−シアノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
２−シクロプロピルアミノ−５−｛５−フルオロ−２−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
５−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［２−（２−メトキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
５−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル；
４−［４−（５−シアノ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド；
５−｛２−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル；
５−｛２−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル；
（Ｒ）−１−｛３−シアノ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；（Ｒ）−１−｛３−シアノ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド；
２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
（Ｒ）−１−｛３−シアノ−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ニコチノニトリル；
５−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ニコチノニトリル；
５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−アセトアミド；
２−ベンジルアミノ−Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−アセトアミド；
５−［２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
Ｎ−（１−｛３−シアノ−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（１−｛３−シアノ−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（１−｛３−シアノ−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−｛３−シアノ−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロピオンアミド；２−（｛３−シアノ−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−プロピオンアミド；
２−｛３−シアノ−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−３−メチル−ブチル
アミド；
２−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミノ］−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミノ］−ニコチノニトリル；
２−シクロペンチルアミノ−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル
２−［（２−メトキシ−エチル）メチル−アミノ］−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
２´−シアノ−６´−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３´］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−（５−｛４−［６−シアノ−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛４−［６−シアノ−５−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（５−｛４−［６−シアノ−５−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛４−［６−シアノ−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド；
３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−６−（２−｛６−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−（２−｛６−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−６−｛２−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−６−｛２−［６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−６−｛２−［６−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（６−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［５−フルオロ−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−ジメチルアミノ−６−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−６−｛２−［６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−６−（２−｛６−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
２−（１−｛３−シアノ−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
２−（３−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
２−（３−ジフルオロメトキシ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
３−（１−｛３−シアノ−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
２−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミノ］−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル；
６−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−［１，４］オキシアゼパン−４−イル−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−６−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−｛５−［４−（６−シアノ−５−［１，４］オキシアゼパン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛４−［６−シアノ−５−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト
−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
から選択される請求項１記載の化合物又はその塩。

【請求項11】

医薬的に好適なキャリアと共に、請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。

【請求項12】

更なる活性成分も含む請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

薬剤として使用するための、請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物。

【請求項14】

薬剤として使用するための、請求項１１又は１２に記載の組成物。

【請求項15】

炎症及び組織修復障害、炎症性腸疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節炎、骨粗しょう症及び線維症、皮膚病、自己免疫疾患、組織又は臓器拒絶反応、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肥満、糖尿病、糸球体腎炎、癌、悪液質、感染症に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症、原発性開放隅角緑内障及び敗血症性ショックの予防又は治療における使用のための請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物。

【請求項16】

炎症及び組織修復障害、炎症性腸疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節炎、骨粗しょう症及び線維症、皮膚病、自己免疫疾患、組織又は臓器拒絶反応、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肥満、糖尿病、糸球体腎炎、癌、悪液質、感染症に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症、原発性開放隅角緑内障及び敗血症性ショックの予防又は治療における使用のための請求項１１又は１２に記載の組成物。

【請求項17】

乳癌、卵巣癌、腫瘍増殖及び／又は残存がＩＫＫεキナーゼ活性に依存する癌、Ｒａｓ変異及びＲａｓ−依存性腫瘍を含む癌、ｌｑ３２遺伝子座の増幅を伴う癌、Ｋ−ｒａｓ変異及びＫ−ｒａｓ依存性腫瘍を含む癌、Ｒａｓ変異体を含む癌及びＲａｓ−依存性の癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、骨髄腫及び白血病の予防又は治療における使用のための請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物。

【請求項18】

乳癌、卵巣癌、腫瘍増殖及び／又は残存がＩＫＫεキナーゼ活性に依存する癌、Ｒａｓ変異及びＲａｓ−依存性腫瘍を含む癌、ｌｑ３２遺伝子座の増幅を伴う癌、Ｋ−ｒａｓ変異及びＫ−ｒａｓ依存性腫瘍を含む癌、Ｒａｓ変異体を含む癌及びＲａｓ−依存性の癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、骨髄腫及び白血病の予防又は治療における使用のための請求項１１又は１２に記載の組成物。

【請求項19】

ＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１機構によりもたらされる疾患の治療又は予防において使用するための請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物。

【請求項20】

ＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１機構によりもたらされる疾患の治療又は予防において使用するための請求項１１又は１２に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規ピリミジン化合物及びそれらを含む組成物並びにそれらの製造方法に関する。該化合物はプロテインキナーゼＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１の異常活性に関連する疾患の治療に有用である。

【背景技術】

【0002】

酵素の一つの重要な大きなファミリーは、プロテインキナーゼファミリーである。おおよそ５００の異なる既知のプロテインキナーゼが存在する。プロテインキナーゼは、種々の基質タンパク質におけるアミノ酸側鎖のリン酸化反応を触媒する働きをする。Ｉκ−Ｂ−キナーゼε、ＩＫＫε（Ｉ−κ−Ｂ−キナーゼー３（ＩＫＫ３）又は誘導型Ｉ−κ−Ｂ−キナーゼ（ＩＫＫｉ）としても知られている）及びＴＡＮＫ結合キナーゼ−１、ＴＢＫ−１（Ｔ２Ｋ又はＮＦ−κ Ｂ−活性化キナーゼとしても知られている）は、セリン−スレオニンキナーゼである。研究は、プロテインキナーゼが、情報伝達、転写調節、細胞運動性及び細胞分裂を含む多くの細胞機能において、重要な役割を演じることを示した。異常な又は不適当なプロテインキナーゼ活性は、ある疾患状態の進行及び維持の一因となり得る。幾つかの癌遺伝子はまた、プロテインキナーゼをコードすることも示されてきたが、それはキナーゼが腫瘍形成において役割を演じることを示唆する。

【0003】

ＩＫＫε及びＴＢＫ−１は、高度の配列相同性を有し、結果として、それらは多くの重要な生物学的機能を共有する。先天的免疫機構において、ＩＫＫε及びＴＢＫ−１は、トール様受容体４（ＴＬＲ４）と連動する（細菌細胞壁からの）リポ多糖類又はＴＬＲ３と連動する（二重鎖のＲＮＡウイルスからの）二重鎖のＲＮＡへの応答において活性化されている。それらはまた、ＴＮＦ及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）のような炎症性サイトカインへの応答においても活性化される。一度活性化されたこれらのキナーゼは、インターフェロンβ及びＲＡＮＴＥＳのようなケモカインの産生を引き起こす転写因子であるＩＲＦ３をリン酸化又は活性化する。これらの物質は、細菌及びウイルスによる感染に対する宿主防御の媒介において重要な役割を演じる。ＩＲＦ３を発現していないマウスは、ＬＰＳ−で誘導された敗血症ショックに対して抵抗性である。これらの所見は、ＩＫＫε及びＴＢＫ−１の阻害剤が、敗血症ショックの治療／予防及び／又は炎症疾患の治療のために有効性を有し得ることを示唆する。

【0004】

ＩＫＫεは、ＮＦ−κＢファミリーのような転写因子の活性化のための“古典的な”ＩＫＫ経路の構成要素であるとは信じられていないが、ここで、その同族体であるＩＫＫα及びＩＫＫβが重要な役割を有することは既知である。しかし、ＮＦ−κＢファミリーメンバーのような転写因子の制御のための多くの別の機構に関与していることが示されているが、それらの全てが炎症促進性サイトカインを含む多数の調節タンパク質の発現調節に関与することが既知である。ＩＫＫεは、ＮＦ−κＢファミリーの一員であるｃＲｅｌのＣ−末端ドメインを直接リン酸化して、ＩＫＢα−ｃＲｅｌ複合体の解離及びｃＲｅｌの核内蓄積を誘導する（Ｈａｒｒｉｓ等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００６年、１７７巻、２５２７−２５３５頁）。それはまた、Ｓｅｒ−５３６においてｐ６５／Ｒｅｌをリン酸化することが示されているが、これは、この転写因子のトランス活性化潜在能力に寄与することが提案されている修飾である（Ａｄｌｉ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、２８１巻、３７号、２６９７６−２６９８４頁；Ｗｉｅｔｅｋ等、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、２８１巻、４６号、３４９７３−３４９８１頁）。

【0005】

異常なＩＫＫε活性は、癌及び肥満を含む多数の疾病分野に関連している。研究は、Ｉ
ＫＫε（ＩＫＢＫＥ）をコードする遺伝子が増幅され、ある種の乳がん細胞系及び患者由来の腫瘍が過剰発現されることを示した。更に、これらの細胞系におけるＩＫＢＫＥ遺伝子発現の抑制は、細胞死を誘導する（Ｂｏｅｈｍ等、Ｃｅｌｌ、２００７年、１２９巻、１０６５−１０７９頁）。ＩＫＫεはまた、エストロゲン受容体をリン酸化することも示され、その活性は、乳がん腫瘍におけるタモキシフェン耐性に関連する（Ｇｕｏ等、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、２８５巻、３６７６−３６８４頁）。ＩＫＫεはまた、ヒトの卵巣がん株及び原発腫瘍においても頻繁に過剰発現される。更に、ＩＫＫεの過剰発現は、細胞にシス−プラチンに対する耐性を生じさせるが、一方、ＩＫＫεノックダウンはシス−プラチン感受性を回復する（Ｇｕｏ等、Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２００９年、１７５巻、３２４−３３３頁）。ＩＫＫεは、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）における化学感受性の決定において役割を演じていることが示されている（Ｇｕｏ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０１３年、３２巻、１５１−１５９頁）。ＩＫＢＫＥの発現は、ＮＳＣＬＣ細胞に化学療法に対する耐性を提供し、一方、この遺伝子のサイレンシングは同じ薬剤に対する感受性を増加する。更に、ＩＫＢＫＥは、喫煙者からのＮＳＣＬＣ生体検査において過剰発現され、また、ニコチンによりＮＳＣＬＣ細胞中でも誘導され得る。このことは、ＳＴＡＴ−３を介して引き起こされると考えられる。ＩＫＫεは、重要なセリン残基のリン酸化により、多くの腫瘍抑制因子を阻害し、それにより細胞の生存及び成長を促進することを示してきた。腫瘍抑制因子ＦＯＸＯ３ａ（Ｇｕｏ等、Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ、２０１３年、８巻（５号）、ｅ６３６３６頁）及びＣＹＬＤ（Ｈｕｔｔｉ等、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．、２００９年、３４巻（４号）、４６１−４７２頁）は、両方ともＩＫＫεにより阻害される。これらの所見は、ＩＫＫε阻害剤が、ある種の癌の治療において有効性を示し得ることを示唆する。

【0006】

ＩＫＫεノックアウトマウスは、高脂肪食誘発肥満、肝臓及び脂肪における慢性炎症、肝脂肪変性及び全身のインスリン抵抗性から保護される。そのようなマウスはまた、脱共役タンパク質ＵＣＰＩの増強された発現を介して増大したエネルギー消費も示す（Ｃｈｉａｎｇ等、Ｃｅｌｌ、２００９年、１３８巻、９６１−９７５頁）。アンレキサノクスは、ＴＢＫ−１及びＩＫＫεの阻害剤であり、肥満のマウスモデルにおいて体重増加を減少することができ及び血糖値を低下することができることが報告されている（Ｒｅｉｌｌｙ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１３年、１９巻（３号）、３１３−３２１頁）。ＩＫＫεは、動脈性アテローム性硬化を誘導する高脂肪食にも関連している（Ｇａｏ等、ＰＬＯＳ、２０１３年、８巻（５号）、ｅ６４９３０頁）。これらの所見は、ＩＫＫε阻害剤及び／又はＴＢＫ１／ＩＫＫεのデュアル阻害剤が、肥満及び糖尿病のような関連疾患の治療において有効性を有し得ることを示唆する。

【0007】

ＩＫＫεは、ＩＬ−１７情報伝達及びＴｈ１７表現型の維持において役割を演じることが示されてきた。ＩＫＫεは、重要なアダプタータンパク質Ａｃｔ−１をリン酸化することにより、ＩＬ−１７情報伝達を媒介する。更に、マウス細胞におけるＩＫＫεのノックダウンは、ＩＬ−１７情報伝達に応答する多くのサイトカインの産生を減少し、ＩＫＫεが欠損したマウスモデルは、ＩＬ−１７惹起後に、肺に対する減少された好中球動員を示す（Ｂｕｌｅｋ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１１年、１２巻、９号、８４４−８５３頁）。ＩＫＫε欠損Ｔ−細胞もまた、ＩＬ−１を用いる刺激に続くＩＬ−１７の減少された産生を示す（Ｇｕｌｅｎ等、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２０１２年、３７巻、８００−８１２頁）。このデータと共に、喘息、ＣＯＰＤ、乾癬、関節リウマチ及びクローン病のような、ＩＬ−１７及び／又は好中球が重要な役割を演じていると考えられる疾患の治療のためにＩＫＫε阻害剤が有用であり得ることを示唆する。

【0008】

ＴＢＫ−１は、低酸素症に対する応答を活性化し及び血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）及びＩＬ−１のような血管新生促進因子の産生を促進することが示されてきた。ＴＢＫ
−１の発現は、低酸素症の２４時間後に２．５−３倍上昇するが、これはＶＥＧＦの発現における増加に類似する。低酸素症誘導のＶＥＧＦ発現は、ＴＢＫ１のｓｉＲＮＡノックダウンにより無効にされ得る。ＴＢＫ１のｍＲＮＡ及びタンパク質の濃度は、悪性の結腸がん細胞及び乳がん細胞において高められる。ＴＢＫ１はまた、Ｒａ１Ｂ／Ｓｅｃ５エフェクター複合体により回復及び活性化されるが；癌細胞中の、慢性的なＲａ１Ｂ活性化を介するこの経路の構造的関与はアポトーシスのプログラムの開始を制限する。ガン原遺伝子ＫＲＡＳは、それらの殆どが活動的で且つ標準的な療法に対して殆ど応答しない多様なヒト腫瘍中で突然変異される。ＫＲＡＳ依存性腫瘍細胞系におけるＴＢＫ１のノックダウンは、細胞死を引き起こすことが示されてきた（Ｂａｒｂｉｅ等、Ｎａｔｕｒｅ、２００９年、４６２巻、５号、１０８−１１４頁）。ホスホプロテオミクス（Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｅｏｔｅｏｍｉｃ）研究はまた、ＮＳＣＬＣ細胞中のＴＢＫ１の下流標的としてＰＬＫ１にも関与する（Ｋｉｍ等、ＰＮＡＳ、２０１３年、１１０巻（３０号）、１２４１４−１２４１９頁）。ＰＬＫ１は、細胞分裂において重要な役割を演じることが知られている。ＴＢＫ１はまた、前立腺癌における薬物耐性にも関与している（Ｋｉｍ等、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２０１３年、１５巻（９号）、１０６４−１０７４頁）。ＴＢＫ１阻害剤はまた、Ｈｅｒ２^＋乳癌にも関与している（Ｄｅｎｇ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１４年、ｓｈＲＮＡキノームスクリーニングは、ＴＢＫ１をＨＥＲ２^＋乳癌の治療標的として同定する）。これらの所見は、ＴＢＫ１の阻害剤が癌の治療において有効性を有し得ることを示唆する。

【0009】

ＩＫＫεとＴＢＫ−１の双方は、多数の癌細胞系においてＡｋｔをリン酸化及び活性化することが示されてきた（Ｏｕ等、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ、２０１１年、４１巻、４５８−７０頁；Ｘｉｅ等、ＰＮＡＳ、２０１１年、１０８巻、１６号、６４７４−６４７９頁；Ｇｕｏ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１年、２８６巻（４３号）、３７３８９−３７３９８頁）。Ａｋｔは、細胞増殖及び細胞生存において極めて重要な役割を演じる多数の経路における拠点として作用する主な情報伝達キナーゼである。更に、多数のＮＳＣＬＣ細胞系におけるＴＢＫ−１のｓｈＲＮＡノックダウンは、細胞生存を阻害することを示してきた。これらの結果は、更に、Ａｋｔのリン酸化及びＴＢＫ−１ノックダウン感受性ＮＳＣＬＣ癌細胞系の増殖の双方を阻害し得るＴＢＫ−１及びＩＫＫεキナーゼの低分子デュアル阻害剤の使用により実証し得る（Ｏｕ等、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ、２０１１年、４１巻、４５８−７０頁）。ＴＢＫ１／ＩＫＫεのデュアル阻害剤はまた、ＰＴＥＮ又はＰＩＫ３ＣＡ変異を含むこれらの癌のようなＰＩ３キナーゼ経路における変異により誘導される癌における適応も有し得る（国際公開第２０１３／０２４２８２号パンフレット）。ＴＢＫ１及びＩＫＫεが、ＩＬ−６及びＣＣＬ５のようなサイトカインを介して癌における自己分泌情報伝達に寄与し得ることも提案されている（Ｚｈｕ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１４年、自己分泌サイトカイン回路の遮断によるＫＲＡＳ誘導発癌性の阻害）。ＴＢＫ１／ＩＫＫεのデュアル阻害剤はまた、マウス異種移植モデル、とりわけ口腔癌においても有効性を示した（Ｌｉ等、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、２０１３年、１３４巻（８号）１７２−１９８０頁）。Ｊａｋキナーゼ及び／又はＭＥＫを阻害できる化合物との結合におけるＴＢＫ１／ＩＫＫε阻害剤の組み合わせはまた、ぞんざいな治療をされたＫＲＡＳ誘導腫瘍に適用される可能性が高い（Ｚｈｕ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１４、自己分泌サイトカイン回路の遮断によるＫＲＡＳ誘導発癌性の阻害）。これらの所見は、ＴＢＫ１／ＩＫＫεのデュアル阻害剤が癌の治療において有効性を有し得ることを示唆する。

【0010】

詳細には、これらの及び関連する理由のために、異常なＩＫＫε及び／又はＴＢＫ１活性は、種々の疾患状態を導き得る。ＩＫＫε及び／又はＴＢＫ１機構により媒介される疾患状態は、炎症及び組織修復障害、特に関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；変形性関節炎、骨粗しょう症及び線維症；乾癬、アトピー性皮膚
炎及び紫外線照射（ＵＶ）誘発皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎及び強直性脊椎炎を含む自己免疫疾患；組織又は臓器拒絶反応、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肥満、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を含む癌、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含むある種のウイルス感染症を含む感染症に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症、原発性開放隅角緑内障及び敗血症性｛はいけつ（しょう）せい｝ショックを含む。

【0011】

ある種のピリミジニル−アミン類は、タンパク質キナーゼ阻害剤として機能することが知られている。例えば、国際公開第２００５／０１２２６２号パンフレット及び国際公開第２００９／０３２８６１号パンフレットは、ある種のそのような化合物を開示している。前者の公報において、該化合物はＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＧＳＫ３、オーロラキナーゼ及びＰＬＫ１の１種以上の阻害剤であることが提示されている。後者の公報において、該化合物は、タンパク質キナーゼ、例えば、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）の阻害剤であることが提示されている。ある種のアミノ−ピリミジン化合物は、ある種のピリミジニル−アミン類がＩＫＫε及び／又はＴＢＫ１の阻害剤として開示される、国際公開第２０１１／０４６９７０号パンフレット及び国際公開第２０１２／１４２３２９号パンフレット中で開示されている。国際公開第２０１２／０１０８２６号パンフレットにおいて、特定の置換様式を有するある種のピリミジニル−アミン類は、ＩＫＫε及び／又はＴＢＫ１の選択的阻害剤として開示されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Ｈａｒｒｉｓ等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００６年、１７７巻、２５２７−２５３５頁

【非特許文献2】Ａｄｌｉ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、２８１巻、３７号、２６９７６−２６９８４頁

【非特許文献3】Ｗｉｅｔｅｋ等、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、２８１巻、４６号、３４９７３−３４９８１頁

【非特許文献4】Ｂｏｅｈｍ等、Ｃｅｌｌ、２００７年、１２９巻、１０６５−１０７９頁

【非特許文献5】Ｇｕｏ等、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、２８５巻、３６７６−３６８４頁

【非特許文献6】Ｇｕｏ等、Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２００９年、１７５巻、３２４−３３３頁

【非特許文献7】Ｇｕｏ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０１３年、３２巻、１５１−１５９頁

【非特許文献8】Ｇｕｏ等、Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ、２０１３年、８巻（５号）、ｅ６３６３６頁

【非特許文献9】Ｈｕｔｔｉ等、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．、２００９年、３４巻（４号）、４６１−４７２頁

【非特許文献10】Ｃｈｉａｎｇ等、Ｃｅｌｌ、２００９年、１３８巻、９６１−９７５頁

【非特許文献11】Ｒｅｉｌｌｙ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１３年、１９巻（３号）、３１３−３２１頁

【非特許文献12】Ｇａｏ等、ＰＬＯＳ、２０１３年、８巻（５号）、ｅ６４９３０頁

【非特許文献13】Ｂｕｌｅｋ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１１年、１２巻、９号、８４４−８５３頁

【非特許文献14】Ｇｕｌｅｎ等、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２０１２年、３７巻、８００−８１２頁

【非特許文献15】Ｂａｒｂｉｅ等、Ｎａｔｕｒｅ、２００９年、４６２巻、５号、１０８−１１４頁

【非特許文献16】Ｋｉｍ等、ＰＮＡＳ、２０１３年、１１０巻（３０号）、１２４１４−１２４１９頁

【非特許文献17】Ｋｉｍ等、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２０１３年、１５巻（９号）、１０６４−１０７４頁

【非特許文献18】Ｄｅｎｇ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１４年、ｓｈＲＮＡキノームスクリーニングは、ＴＢＫ１をＨＥＲ２＋乳癌の治療標的として同定する

【非特許文献19】Ｏｕ等、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ、２０１１年、４１巻、４５８−７０頁

【非特許文献20】Ｘｉｅ等、ＰＮＡＳ、２０１１年、１０８巻、１６号、６４７４−６４７９頁

【非特許文献21】Ｇｕｏ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１年、２８６巻（４３号）、３７３８９−３７３９８頁

【非特許文献22】Ｚｈｕ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１４年、自己分泌サイトカイン回路の遮断によるＫＲＡＳ誘導発癌性の阻害

【非特許文献23】Ｌｉ等、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、２０１３年、１３４巻（８号）１７２−１９８０頁

【特許文献】

【0013】

【特許文献1】国際公開第２０１３／０２４２８２号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２００５／０１２２６２号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２００９／０３２８６１号パンフレット

【特許文献4】国際公開第２０１１／０４６９７０号パンフレット

【特許文献5】国際公開第２０１２／１４２３２９号パンフレット

【特許文献6】国際公開第２０１２／０１０８２６号パンフレット

【発明の概要】

【0014】

驚くべきことに、我々は、特定の置換様式を有するある種のピリジンで置換されたピリミジニル−アミン類が、ＩＫＫε及び／又はＴＢＫ１の選択的阻害剤であることを今や見出した。それらは従って、異常なＩＫＫε及び／又はＴＢＫ１活性が疾患をもたらすところの患者集団において有用性を見出すことが期待される。

【0015】

従って、本発明は、一般式（Ｉ）

【化1】

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［式中、
Ｖ及びＷの一方はＮを表し、Ｖ及びＷの他の一方はＣ−Ｈを表し；
Ｒ^１は、環の窒素原子を介して式（Ｉ）で示されるピリジル基に結合された、４，５，６，７，８又は９個の環原子を有する脂肪族ヘテロシクリル基であって、ハロゲン原子；ＯＨ；＝Ｏ；ＮＯ_２；ＣＮ；ＮＲ^ａＲ^ｂ；（ＣＨＲ^ａ）_ｘＣＯＲ^ｃ；Ｏ.ＣＯ.Ｒ^ｃ；ＣＯ_２Ｒ^ａ；ＣＯＮＨＲ^ｄ；（ＣＨＲ^ａ）_ｘＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ｃ；ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｂ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ_２；並びにそれぞれハロ
ゲン原子、ＯＨ、Ｓ−アルキル基及びＮＲ^ａＲ^ｂ基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基；から選択される１個以上の置換基で任意に置換された脂肪族ヘテロシクリル基を表すか、又は、
Ｒ^１は、ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｘ−炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基又はＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｘ−炭素原子数３ないし６のヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基は、１個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は酸素原子又は窒素原子であり、前記シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子；ＯＨ；＝Ｏ；ＮＯ_２；ＣＮ；ＮＲ^ａＲ^ｂ；（ＣＨＲ^ａ）_ｘＣＯＲ^ｃ；Ｏ.ＣＯ.Ｒ^ｃ；ＣＯ_２Ｒ^ａ；ＣＯＮＨＲ^ｄ；（ＣＨＲ^ａ）_ｘＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ｃ；ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｂ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ_２；並びにそれぞれハロゲン原子、ＯＨ、Ｓ−アルキル基及びＮＲ^ａＲ^ｂ基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基；から選択される１個以上の置換基で任意に置換されたものであるか、又は、
Ｒ^１は、ハロゲン原子；ＯＨ；＝Ｏ；ＮＯ_２；ＣＮ；ＮＲ^ａＲ^ｂ；（ＣＨＲ^ａ）_ｘＣＯＲ^ｃ；Ｏ.ＣＯ.Ｒ^ｃ；ＣＯ_２Ｒ^ａ；ＣＯＮＨＲ^ｄ；（ＣＨＲ^ａ）_ｘＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ｃ；ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｂ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ_２；並びにそれぞれハロゲン原子、ＯＨ、Ｓ−アルキル基及びＮＲ^ａＲ^ｂ基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基；から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＮＲ^ａ−炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；
ｘは０、１又は２を表し；
Ｒ^２は、

【化2】

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｛式中、Ａはフェニル環又は１、２又は３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、０、１、２又は３を表し；
各Ｚは、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａ−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表し、ｒは０、１、２又は３を表す。）から独立して選択される基を表し；及び
各Ｒ^５は、
−Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ^ｂ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；
−ハロゲン原子、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ＯＨ及びＮＲ^ａＲ^ｂの１個以上で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、１、２又は３個のヘテロ原子を含む４ないし８員のヘテロシクリル環；
−それぞれ、ハロゲン原子、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ＯＨ及びＮＲ^ａＲ^ｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基又は炭素原子数２ないし４のアルキニル基；
−ＮＯ_２；ＣＮ；Ｏ.ＣＯ.Ｒ^ｃ；ＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ｃ；ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｂ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ及びＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ_２；
から独立して選択される基を表すか、又は、隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ^５基が、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−（ＣＨＲ^５）−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−から構成される５ないし７員の縮合環（式中、−ＣＨＲ^５−部分は−Ｏ−又は−ＮＲ^５−で置き換えることができ、各ｒは、独立して、０、１、２、３又は４を表す。）又は２個の隣接する環原子と−ＮＲ^ａ.ＣＯ.（ＣＨ_２）_ｑ−から構成される５ないし７員の縮合環（式中、１つの−ＣＨ_２−部分は−Ｏ−又は−ＮＲ^ａ−で置き換えることができる。）を形成する。｝を表し；
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロゲン原子、ＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＣＯＮＨＲ^ｃ、ＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ｃ、ＣＯＲ^ｃ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２及びフェニル基から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表し；
Ｒ^ｃは、水素原子；−ＮＲ^ａＲ^ｂ基；ＣＨ_２部分が酸素原子若しくはＮＲ^ｂ基で任意に置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又はＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基若しくはＮＲ^ａＲ^ｂ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；
Ｒ^ｄは、炭素原子数１ないし４のアルキル基の１個以上で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール基を表し；
ｑは、１、２又は３を表し；
Ｒ^３は、水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基又はハロゲン原子を表し；及び
Ｒ^４は、水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基又はハロゲン原子を表す。］で表される化合物又はその塩の化合物を提供する。

【0016】

本発明の１態様において、Ａはフェニル基を表す。別の態様において、Ａはヘテロアリール基を表す。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、この明細書中で述べられているあらゆる参照又は特定の態様が、Ａがフェニル基である化合物に適用され得ること；同様にこの明細書中で述べられているあらゆる参照が、Ａがヘテロアリール基である化合物に適用され得ることを理解すべきである。それぞれの場合において、Ａ基は、式中で示されるような（Ｚ−Ｒ^５）_ｎ基により置換される。

【0017】

本発明の１態様において、
Ｖ及びＷの一方はＮを表し、Ｖ及びＷの他の一方はＣ−Ｈを表し；
Ｒ^１は、環の窒素原子を介して式（Ｉ）で示されるピリジル基に結合された、４，５，６，７又は８個の環原子を有する脂肪族ヘテロシクリル基であって、ハロゲン原子；ＯＨ；＝Ｏ；ＮＯ_２；ＣＮ；ＮＲ^ａＲ^ｂ；ＣＯＲ^ｃ；Ｏ.ＣＯ.Ｒ^ｃ；ＣＯ_２Ｒ^ａ；ＣＯＮＨＲ^ｄ；ＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ｃ；ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｂ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ_２；並びにそれぞれハロゲン原子及びＮＲ^ａＲ^ｂ基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基；から選択される１個以上の置換基で任意に置換された脂肪族ヘテロシクリル基を表し；
Ｒ^２は、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、Ａはフェニル環又は１、２又は３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、０、１、２又は３を表し；
各Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表す。）から独立して選択される基を表し；及び
各Ｒ^５は、
−Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ^ｂ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；
−ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、１、２又は３個のヘテロ原子を含む４ないし８員のヘテロシクロアルキル環；
−それぞれ、ハロゲン原子、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ＯＨ又はＮＲ^ａＲ^ｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基又は炭素原子数２ないし４のアルキニル基；
−ＮＯ_２；ＣＮ；Ｏ.ＣＯ.Ｒ^ｃ；ＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ｃ；ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｂ；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ及びＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ_２；
から独立して選択される基を表すか、又は、隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ^５基が、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−ＮＲ^ａ.ＣＯ.（ＣＨ_２）_ｑ−から構成される５ないし７員の縮合環（式中、１つの−ＣＨ_２−部分は−Ｏ−又は−ＮＲ^ａ−で置き換えることができる。）を形成する。｝を表し；
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロゲン原子及びフェニル基から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表し；
Ｒ^ｃは、水素原子；−ＮＲ^ａＲ^ｂ基；ＣＨ_２部分が酸素原子若しくはＮＲ^ａ基で任意に置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又はＮＲ^ａＲ^ｂ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；
Ｒ^ｄは、炭素原子数１ないし４のアルキル基の１個以上で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール基を表し；
ｑは、１、２又は３を表し；
Ｒ^３は、水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基又はハロゲン原子を表し；及び
Ｒ^４は、水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基又はハロゲン原子を表す化合物又はその塩である。

【0018】

本発明の化合物は、ＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１受容体の阻害剤であり、従って、異常なＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１活性と関連するか又は該活性により引き起こされる疾患の治療において有用である。ＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１受容体の効果的な阻害剤であることに加えて、本発明の化合物は、有利な特性、例えば、良好な代謝安定性を有する。本発明の化合物の多くは、良好なインビボの薬物動態特性を有する。

【0019】

アルキル基は、直鎖又は分岐鎖の何れかであり得る。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｉ−ブチル基、及びｓｅｃ−ブチル基を含む。分岐していないアルキル基の中で、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びｎ−ブチル基が好ましい。分岐したアルキル基の中で、ｉｓｏ−プロピル基、ｔ−ブチル基、ｉ−ブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルブチル基及び１−エチルペンチル基が言及され得る。

【0020】

アルコキシ基は、基Ｏ−アルキル基を表すが、ここで“アルキル基”は上記したものが使用される。アルコキシ基の例は、メトキシ基及びエトキシ基を含む。他の例は、プロポキシ基及びブトキシ基を含む。

【0021】

アルケニル基は、直鎖又は分岐鎖であり得、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。アルケニル基の例は、エテニル基、プロペニル基及びブテニル基を含む。好ましいアルケニル基は、エテニル基、１−プロペニル基及び２−プロペニル基を含む。

【0022】

アルキニル基は、直鎖又は分岐鎖であり得、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む。アルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基及びブチニル基を含む。好ましいアルキニル基は、エチニル基、１−プロピニル基及び２−プロピニル基を含む。

【0023】

シクロアルキル基は、単環式又は二環式であり得る。二環式の基は、例えば、縮合又は架橋であり得る。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロペンチル基を含む。単環式シクロアルキル基の他の例は、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基である。二環式シクロアルキル基の例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル基を含む。好ましくは、シクロアルキル基は、単環式であり、好ましくは７個までの炭素原子を有する。

【0024】

ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。フッ素、塩素及び臭素が好ましい。フッ素及び塩素が特に好ましい。

【0025】

ヘテロシクリル基は、１ないし３個の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子により置き換えられた炭素原子の環状基である。それは芳香族又は脂肪族であり得る。脂肪族ヘテロシクリル基は、ヘテロシクロアルキル基と呼ばれる。芳香族ヘテロシクリル基は、ヘテロアリール基と呼ばれる。二環式ヘテロシクリル基のために、一方又は両方の環は芳香族であり得るか、又は、一方又は両方の環は脂肪族であり得る。二環式ヘテロシクリル基のために、環は、例えば、縮合、架橋又はスピロ環式であり得る。ヘテロアリール基は、例えば、単環式又は二環式であり得る。二環式のヘテロシクリル基において、各々の環に又はその環の１つのみに１個以上のヘテロ原子が存在し得る。二環式のヘテロアリール基のために、一方又は両方の環は芳香族であり得、１個以上のヘテロ原子が、該基の一方又は両方の環に存在し得る。ヘテロ原子は、好ましくは、Ｏ又はＮである。好適な窒素原子を含むヘテロシクリル基は、対応するＮ−オキシド及び好適な硫黄原子のために対応するＳ−モノ−又はジ−オキシドを含む。

【0026】

本発明の態様は、互変異性型を有し得る。本発明の態様が互変異性型で存在し得る場合、全ての互変異性体は、全ての互変異性型が一般式（Ｉ）で表される構造的な規定内であるか否かにかかわらず、本発明の化合物である。

【0027】

本発明の１態様において、ＶはＮであり且つＷはＣ−Ｈである。本発明の別の態様において、ＶはＣ−Ｈであり且つＷはＮである。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書中で言及されたあらゆる好ましいもの又は特定の態様は、ＶがＮであり且つＷがＣ−Ｈであるである化合物に適用され得る；同様に、本明細書中で言及されたあらゆる好まし
いものは、ＶがＣ−Ｈであり且つＷがＮであるである化合物に適用され得る。

【0028】

Ｒ^１がヘテロシクリル基である態様において、Ｒ^１は、好ましくは、環中に４、５、６又は７個、より好ましくは、４、５又は６個、特には、５又は５個の原子を有する。ある種の態様において、該環は、環中に８又は９個の原子を有するスピロ環であり得る。

【0029】

該基が式（Ｉ）で示されるピリジル基に結合されるところの窒素原子に加えて、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上の更なるヘテロ原子が存在し得る；例えば、それらは１個の更なるヘテロ原子、例えば、酸素原子であり得る。該環が式（Ｉ）で示されるピリジル基に結合されるところの窒素原子に加えて、環中のいずれの窒素原子もＲ^ｂ基を有し得、一方、環中のいずれの硫黄原子も、所望のあらゆる酸化の程度であり得、即ち、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ_２−であり得る。さもなくば、それらは、環中に更なるヘテロ原子を有し得ない；即ち、Ｒ^１は、４、５、６、７、８又は９個（例えば、４、５又は６個）の環原子を有し且つ環中のヘテロ原子として１個の窒素原子を有し、該窒素原子が、Ｒ^１基が式（Ｉ）で示されるピリジル基に結合されるところの原子となる脂肪族ヘテロシクリル基を表す。例えば、Ｒ^１は、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、チオモルホリン環、ホモピペラジン環又はホモモルホリン環を表し得る。ある種の態様において、Ｒ^１基は、二環式基、例えば、架橋二環式基、例えば、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基又は３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基或いはスピロ環二環式基、例えば、ピロリジン基又はピペリジン基を含むスピロ環基、例えば、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン基、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナン基、２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン基、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン基、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン基、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］ノナン基、特に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン基であり得る。１態様において、Ｒ^１は、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン、チオモルホリン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン基であり得る。１態様において、Ｒ^１は、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン、チオモルホリン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基又は３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基であり得る。好ましくは、Ｒ^１は、ピロリジン環、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基、ピペリジン環又はアゼチジン環を表す。好ましくは、Ｒ^１は、ピロリジン環、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基、ピペリジン環、アゼチジン環又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン基を表す。より好ましくは、Ｒ^１は、ピロリジン環、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン基を表す。より好ましくは、Ｒ^１は、ピロリジン環又は８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基を表す。最も好ましくは、Ｒ^１は、ピロリジン環を表す。

【0030】

さもなくば、Ｒ^１は、ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｘ−炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、例えば、Ｎ−炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、例えば、Ｎ−シクロプロピル基、Ｎ−シクロブチル基、Ｎ−シクロペンチル基、Ｎ−シクロヘキシル基、Ｎ−メチル−シクロプロピル基、Ｎ−メチル−シクロブチル基、Ｎ−メチル−シクロペンチル基又はＮ−メチル−シクロヘキシル基であり得る。好ましくは、Ｒ^１は、Ｎ−シクロプロピル基又はＮ−シクロペンチル基である。より好ましくは、Ｒ^１は、Ｎ−シクロペンチル基である。

【0031】

さもなくば、Ｒ^１は、ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｘ−炭素原子数３ないし６のヘテロシクロアルキル基であり得、該ヘテロシクロアルキル基は、１個のヘテロ原子を含み、ここで、該へテロ原子は、酸素原子又は窒素原子である。好ましいＲ^ａは、Ｈ又はメチル基である。Ｒ^１は、

【化4】

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からなる群より選択され得る。
さもなくば、Ｒ^１は、ＮＲ^ａ−炭素原子数１ないし６のアルキル基、好ましくは、ＮＲ^ａ−炭素原子数１ないし４のアルキル基であり得る。

【0032】

Ｒ^１は、１個以上の、例えば、３個までの、特には１個の任意の置換基を有し得る。炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基又は炭素原子数２ないし４のアルキニル基である置換基が存在する場合、これは、例えば、１個以上の、例えば、１ないし３個のハロゲン原子、例えば、塩素原子及び／又はフッ素原子、及び／又はＮＲ^ａＲ^ｂ基及び／又はＣＯＮＨＲ^ａ、例えば、ＣＯＮＨ_２、及び／又はＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ａ、例えば、ＮＨＣＯ炭素原子数１ないし４のアルキル基で置換され得る。１態様において、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基又は炭素原子数２ないし４のアルキニル基である置換基が存在する場合、これは、例えば、１個以上の、例えば、１ないし３個のハロゲン原子、例えば、塩素原子及び／又はフッ素原子、及び／又はＯＨ及び又はＳ−アルキル基及び／又はＮＲ^ａＲ^ｂ基で置換され得る。そのような置換基は、例えば、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメチル基又はジフルオロメトキシ基であり得る。Ｒ^１のための好ましい置換基は、ハロゲン原子、例えば、１又は２個のフッ素原子；ＯＨ；＝Ｏ；ＣＮ；ＮＲ^ａＲ^ｂ；（ＣＨＲ^ａ）_ｘＣＯＲ^ｃ；Ｏ.ＣＯ.Ｒ^ｃ；ＣＯ_２Ｒ^ａ；ＣＯＮＨＲ^ｄ；（ＣＨＲ^ａ）_ｘＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ｃ；ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｂ；メチル基；メトキシ基及び、ＣＯＮＨＲ^ａ又はＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ａで置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基；トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基を含み、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、好ましくは、それぞれ独立して、炭素原子数１ないし４のアルキル基、特にメチル基又は水素原子を表すか又はＲ^ｃは、ＮＲ^ａＲ^ｂ基、例えば、ＮＨ_２基も表し得る。Ｒ^１のための好ましい置換基は、ハロゲン原子、例えば、１又は２個のフッ素原子；ＯＨ；＝Ｏ；ＣＮ；ＮＲ^ａＲ^ｂ；ＣＯＲ^ｃ；Ｏ.ＣＯ.Ｒ^ｃ；ＣＯ_２Ｒ^ａ；ＣＯＮＨＲ^ｄ；ＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ｃ；ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｂ；メチル基；メトキシ基；トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基を含み、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、好ましくは、それぞれ独立して、炭素原子数１ないし４のアルキル基、特にメチル基又は水素原子を表すか又はＲ^ｃは、ＮＲ^ａＲ^ｂ基、例えば、ＮＨ_２基も表し得る。Ｒ^１ヘテロ環基における特に好ましい置換基は、ハロゲン原子、例えば、１又は２個のフッ素原子；ＯＨ；ＣＮ；ＣＯＲ^ｃ；ＣＯ_２Ｒ^ａ；ＣＯＮＨＲ^ｄ及びメトキシ基を含み、ここで、Ｒ^ａは、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し、Ｒ^ｃは、ＮＨ_２基を表し、Ｒ^ｄは、炭素原子数１ないし４のアルキル基で任意に置換された、例えば、メチル基で置換された５員のヘテロアリール基（例えば、ピラゾール基）を表す。Ｒ^１ヘテロ環基にお
ける特に好ましい置換基は、ハロゲン原子、例えば、１又は２個のフッ素原子；ＯＨ；ＣＮ；（ＣＨＲ^ａ）_ｘＣＯＲ^ｃ；ＣＯ_２Ｒ^ａ；ＣＯＮＨＲ^ｄ；（ＣＨＲ^ａ）_ｘＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ｃ又はメトキシ基を含み、ここで、Ｒ^ａは、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し、Ｒ^ｃは、ＮＨ_２基を表し、Ｒ^ｄは、炭素原子数１ないし４のアルキル基で任意に置換された、例えば、メチル基で置換された５員のヘテロアリール基（例えば、ピラゾール基）を表す。ヒドロキシ基又はメトキシ基が好ましい置換基であり、特に、ヒドロキシ基が好ましい。１又は２個のフッ素原子がまた、好ましい置換基である。１個の（ＣＨＲ^ａ）_ｘＣＯＲ^ｃ基又は１個の（ＣＨＲ^ａ）_ｘＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ａ基がまた好ましい置換基である。

【0033】

Ｒ^１がＮＲ^ａ−炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す態様において、その基は、好ましくは、ＣＯＲ^ｃ；ＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ｃ及びＯＨ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ及び炭素原子数１ないし４のアルコキシ基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。より好ましくは、それは、ＣＯＲ^ｃ；ＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ｃ、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基及びＯＨから独立して選択される１又は２個の置換基で置換される。例えば、Ｒ^１は、

【化5】

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（式中、ｘは、０、１、２又は３であり得る。好ましくは、ｘは、０、１又は２である。）からなる群より選択され得る。

【0034】

例えば、Ｒ^１は、未置換であるか又は１個のフッ素原子（例えば、ピロリジン環の３位におけるフッ素原子）若しくは１個のヒドロキシ基（例えば、３−ヒドロキシ基）で置換された、ピロリジン環又は８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基であり得る。

【0035】

Ｒ^１基の好ましい例は、以下の通りである：

【化6】

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【0036】

Ｒ^１基のより好ましい例は、以下の通りである：

【化7】

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【0037】

Ｒ^１基のより好ましい例は、以下である：

【化8】

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【0038】

Ｒ^２は、以下の式で表される：

【化9】

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Ａは、フェニル基又は１、２又は３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール環である。１態様において、Ａはフェニル基である。別の態様において、それはヘテロアリール環である；好ましくは、それは、１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員
のヘテロアリール環、及び、より好ましくは、１又は２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール環又は２個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール環であり、より好ましくは、それは、１個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール環又は２個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール環である。Ａがヘテロアリール環である態様において、Ａは、例えば、ピリジン環、ピラゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、１，２，３−トリアゾール環、ピリミジン環、ピロール環、フラン環又はチオフェン環である。より好ましくは、Ａは、ピリジン（特に、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イル基）、ピラゾール（特に、ピラゾール−３−イル基、例えば、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル又は５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル或いはピラゾール−４−イル基、例えば、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、ピリミジン（特に、ピリミド−５−イル基）、チオフェン、ピリダジン（特に、ピリダジン−４−イル基）、イミダゾール（特に、イミダゾール−４−イル基、例えば、２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４イル）、チアゾール（特に、チアゾール−５−イル基）又はイソキサゾール（特に、イソキサゾール−４イル基）であり得る。Ａが５ないし６員のヘテロアリール環である場合、好ましくは、該環は、１又は２個の窒素原子を含む。好ましくは、Ａは、ピリジン環（特に、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イル基）、ピラゾール環（特に、ピラゾール−４−イル基）又はピリミジン環を表す。

【0039】

例えば、Ａは、フェニル、ピリジン又はピラゾールであり得る。
本発明のある種の態様において、Ａは、

【化10】

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（式中、左に延びる結合は、式（Ｉ）中のピリミジンのＮＨ基に連結し、右に延びる結合は−Ｚ−Ｒ^５基に連結する。）からなる群より選択される。

【0040】

好ましくは、Ａは、

【化11】

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からなる群より選択される。

【0041】

より好ましい態様において、Ａは、

【化12】

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からなる群より選択される。

【0042】

例えば、Ａは、

【化13】

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からなる群より選択される。
例えば、以下から選択される：

【化14】

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例えば、以下から選択される：

【化15】

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例えば、以下から選択される：

【化16】

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基Ａは、Ｚ−Ｒ^５の数ｎで置換され得る。ｎは０、１、２又は３である。好ましい態様においてｎは１又は２；例えばｎは１である。

【0043】

各基Ｚは、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａ−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表し、ｒは０、１、２又は３を表す。）から独立して選択される基を表し得、好ましい態様において、Ｚは、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０又は１を表す。）（例えば、結合、−（ＣＨ_２）−及び−Ｃ（＝Ｏ）−）から独立して選択される基を表すか又はＯ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−（式中、ｐは０、１又は２を表す。）を表す。本発明のある種の態様において、Ｚは、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−を表し且つｐは０、１又は２を表す。Ｚが−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−である態様において、ｐは、好ましくは、０、１又は２、又は好ましくは、１又は２であるか、又はより好ましくはｐは１であり、各Ｒ^ａは、好ましくは、独立して、水素原子又はメチル基である。本発明のある種の態様において、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。Ｚが−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−である態様において、ｐは、好ましくは、０又は１であり、ｒは、１、２又は３であり、より好ましくは、Ｚは、ｒが好ましくは１又は２である、−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−である。Ｚが、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−である態様において、ｐは、好ましくは、０又は１であり、ｒは、０、１、２又は３であり、より好ましくは、各Ｒ^ａが、好ましくは、Ｈ又はＭｅからなる群より独立して選択され、より好ましくは、ｒは１又は２である。例えば、Ｚが−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−である場合、ｐ及びｒは共に０であり得、Ｒ^ａは、Ｈ及びＭｅから選択され得る。本発明の別の好ましい態様において、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−；各Ｒ^ａがＨ又はＭｅからなる群より独立して選択される−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）−；各Ｒ^ａがＨ又はＭｅからなる群より独立して選択される−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）−；又はｐが０であるか若しくはｐが１であり且つＲ^ａがＭｅ又はＨからなる群より独立して選択される−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−であるか又はＺは、ｒが２であり且つ各Ｒ^ａがＨである−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−又は−ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−である。

【0044】

さもなくば、各基Ｚは、ｐが０、１又は２である、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−から独立して選択される基であり得る；好ましい態様において、各Ｚは、ｐが０又は１である、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（例えば、結合、−（ＣＨ_２）−及び−Ｃ（＝Ｏ）−）から独立して選択される基である。本発明のある種の態様において、Ｚは−（ＣＨ_２）_ｐ−であり且つｐは０、１又は２である。Ｚが−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−である態様において、ｐは、好ましくは１又は２であるか又はより好ましくは、ｐは１であり、各Ｒ^ａは好ましくは、独立して水素原子又はメチル基である。本発明のある種の態様において、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−である。本発明の別の好ましい態様において、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−；各Ｒ^ａがＨ又はＭｅからなる群より独立して選択される−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）−又はｐが０である−（ＣＨ_２）_ｐ−である。

【0045】

特に指定のない限り、ｐは、好ましくは０、１又は２である。例えば、ｐは１であり得るか又はｐは０であり得るか又はｐは２であり得る。例えば、ｐは、１であり得るか又はｐは０であり得る。１を越えるｐが一般式である態様において、各ｐは独立して、０、１又は２である。

【0046】

各Ｒ^５は、上記で示されたリストから独立して選択される基である。
ある種の態様において、各Ｒ^５は、
−Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ^ｂ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；
−ハロゲン原子、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ＯＨ又はＮＲ^ａＲ^ｂで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む４ないし７員のヘテロシクリル環；及び
−それぞれ、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基及びＮＲ^ａＲ^ｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；及び
−ＣＮ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ及びＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ
から独立して選択される基を表す。

【0047】

そのような態様において、好ましくは、各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロゲン原子、フェニル基及びＳＯ_２Ｒ^ｃから選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表し；Ｒ^ｃは、−ＮＲ^ａＲ^ｂ基又は基ＮＲ^ａＲ^ｂで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。

【0048】

ある種の態様において、各Ｒ^５は、
−Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ^ｂ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；
−ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む４ないし７員のヘテロシクロアルキル環；及び
−それぞれ、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＮＲ^ａＲ^ｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；及び
−ＣＮ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ及びＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ
から独立して選択される基を表す。

【0049】

そのような態様において、好ましくは、各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロゲン原子及びフェニル基から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表し；Ｒ^ｃは、−ＮＲ^ａＲ^ｂ基又は基ＮＲ^ａＲ^ｂで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。

【0050】

好ましい態様において、各Ｒ^５は、
−Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ^ｂ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；
−ハロゲン原子、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、１、２又は３個のハロゲン原子、ＯＭｅ又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む４ないし６員のヘテロシクリル環；
−それぞれ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＯＭｅ及びＮＲ^ａＲ^ｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；及び
−ＣＮ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ及びＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ
から独立して選択される基を表す。

【0051】

そのような態様において、好ましくは、各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロゲン原子及びＳＯ_２Ｒ^ｃから選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。例えば、各Ｒ^ｂは、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し得；各Ｒ^ｃは、−ＮＲ^ａＲ^ｂ又はメチル基を表す。

【0052】

更に好ましい態様において、各Ｒ^５は、
−Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ^ｂ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；
−ハロゲン原子、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、１、２又は３個のハロゲン原子、ＯＭｅ又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む４ないし６員のヘテロシクリル環；
−それぞれ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＯＭｅ及びＮＲ^ａＲ^ｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；及び
−ＣＮ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ及びＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ
から独立して選択される基を表す。

【0053】

そのような態様において、好ましくは、各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロゲン原子及びＳＯ_２Ｒ^ｃから選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。例えば、各Ｒ^ｂは、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し得；各Ｒ^ｃは、−ＮＲ^ａＲ^ｂ又はメチル基を表す。

【0054】

好ましい態様において、各Ｒ^５は、
−Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ^ｂ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；
−ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、ＯＭｅ又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロシクロアルキル環；
−それぞれ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＯＭｅ又はＮＲ^ａＲ^ｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；及び
−ＣＮ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ及びＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ
から独立して選択される基を表す。

【0055】

そのような態様において、好ましくは、各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基及びハロゲン原子から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。例えば、各Ｒ^ｂは、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し得；各Ｒ^ｃは、−ＮＲ^ａＲ^ｂ又はメチル基を表す。

【0056】

別の好ましい態様において、各Ｒ^５は、
−Ｈ、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ又はシクロプロピル基；
−Ｆ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、ＯＭｅ又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む４ないし６員のヘテロシクリル環；及び
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基
から独立して選択される基を表す。

【0057】

そのような態様において、好ましくは、各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基及びＳＯ_２Ｒ^ｃから選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。

【0058】

別の好ましい態様において、各Ｒ^５は、
−Ｈ、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ又はシクロプロピル基；
−ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、ＯＭｅ又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロシクロアルキル環；及び
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基
から独立して選択される基を表す。

【0059】

そのような態様において、好ましくは、各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ及びＯ−炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。

【0060】

より好ましい態様において、各Ｒ^５は、
−Ｈ、ＯＨ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；
−Ｆ、＝Ｏ、炭素原子数１ないし４のアルキル基、ＯＭｅ、ＯＨ及び炭素原子数１ないし４のアルキル−ＯＨ基から選択される１又は２個の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル環或いは１又は２個のヘテロ原子を含む５員のヘテロシクリル環或いは１個の窒素原子を含む４員のヘテロシクリル環；及び
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基
から独立して選択される基を表す。

【0061】

そのような態様において、好ましくは、各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基及びＳＯ_２Ｒ^ｃから選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。

【0062】

より好ましい態様において、各Ｒ^５は、
−Ｈ、ＯＨ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；
−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ＯＭｅ及びＯＨ基から選択される１個の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環或いは１個のヘテロ原子を含む５員のヘテロシクロアルキル環；及び
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基
から独立して選択される基を表す。

【0063】

そのような態様において、好ましくは、各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ及びＯ−炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。

【0064】

本発明の、特に好ましい態様は、各Ｒ^５が、
−Ｈ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；及び
−１個の、Ｆ、＝Ｏ、炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＯＨ基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル環（例えば、１又は２個の窒素原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環）或いは１個のヘテロ原子を含む５員のヘテロシクリル環或いは１個の窒素原子を含む４員のヘテロシクロアルキル環
から独立して選択される基を表す。

【0065】

そのような態様において、好ましくは、各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。

【0066】

本発明の、特に好ましい態様は、各Ｒ^５が、
−Ｈ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；及び
−１個の、炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＯＨ基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環或いは１個のヘテロ原子を含む５員のヘテロシクロアルキル環（例えば、１又は２個の窒素原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環）
から独立して選択される基を表す。

【0067】

そのような態様において、好ましくは、各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。

【0068】

本発明の態様において、隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ^５基は、２個の隣接する環原子と一緒になって、５ないし７員の縮合環を形成し得る。例えば、隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ^５基は、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−ＮＲ^ａ.ＣＯ.（ＣＨ_２）_ｑ−から構成される５ないし７員の縮合環（式中、１つの−ＣＨ_２−部分は−Ｏ−又は−ＮＲ^ａ−で置き換えることができる。）を形成し得る；好ましくは、Ａは、例えば、縮合環を形成する隣接する環原子上において置換されるピリジル基又は、特に、フェニル基である。

【0069】

例えば、Ｒ^２は、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

を表し得るか、又は、例えば、隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ^５基は、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−（ＣＨＲ^５）−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−から構成される５ないし７員の縮合環（式中、−ＣＨＲ^５−部分は−Ｏ−又は−ＮＲ^５−で置き換えることができ、各ｒは、独立して、０、１、２、３又は４を表す。）を形成し得る；好ましくは、Ａは、例えば、縮合環を形成する隣接する環原子上において置換されるピリジル基又は、特に、フェニル基である。好ましくは、各ｒは独立して１、２又は３であるか又はより好ましくは、各ｒは、１又は２であり、例えば、各ｒ＝１であるか又は１個のｒ＝１であり且つ１個のｒ＝２である。好ましくは、−ＣＨＲ^５−部分は、−ＮＲ^５−で置き換えることができ、より好ましくは、−ＣＨＲ^５−部分は、−ＮＲ^５−で置き換えられる。

【0070】

例えば、Ｒ^２は、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

例えば、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

を表し得る。

【0071】

好ましくは、例えば、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0072】

Ｒ^５が、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環である場合、ある種の態様において、該ヘテロシクロアルキル環は１個のヘテロ原子を含み、該ヘテロシクロアルキル環は１個のヒドロキシル基で置換される。

【0073】

Ｒ^５が、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環である場合、ある種の態様において、該ヘテロシクロアルキル環は窒素原子である１個のヘテロ原子を含み、該ヘテロシクロアルキル環は１個のヒドロキシル基で任意に置換される。

【0074】

Ｒ^５が、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環である場合、ある種の態様において、該ヘテロシクロアルキル環は酸素原子である１個のヘテロ原子を含む。

【0075】

Ｒ^５が、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環である場合、ある種の態様において、該ヘテロシクロアルキル環は２個のヘテロ原子を含み、それらの１個は、窒素原子である。好ましくは、２個目のヘテロ原子は、酸素原子である。

【0076】

Ｒ^５が、６員のヘテロシクロアルキル環である場合、ある種の態様において、該ヘテロシクロアルキル環は２個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子の１個は、酸素原子である（例えば、Ｒ_５はモルホリンである。）。そのような態様において、該環は、メチル基で任意に置換され得る。別の態様において、Ｒ^５が、６員のヘテロシクロアルキル環である場合、該ヘテロシクロアルキル環は、それらの両方が窒素原子である２個のヘテロ原子を含み、オキソ基で任意に置換される。

【0077】

Ｒ^５が、５員のヘテロシクリル環である場合、ある種の態様において、該ヘテロシクリル環は２個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子の両方は、窒素原子である。そのような
態様において、該ヘテロシクリルは、芳香族又は脂肪族であり得、１個のメチル基で任意に置換され得る。

【0078】

Ｒ^５が、５員のヘテロシクロアルキル環である場合、ある種の態様において、該ヘテロシクロアルキル環は、窒素原子である１個のヘテロ原子を含み、該ヘテロシクロアルキル環は、１個のフッ素原子、ヒドロキシル基又はメチル基又はＯＭｅ基で任意に置換される。

【0079】

Ｒ^５が、５員のヘテロシクロアルキル環である場合、ある種の態様において、該ヘテロシクロアルキル環は、それらの一方が窒素原子であり、他方が酸素原子である２個のヘテロ原子を含み、該ヘテロシクロアルキル環は、フッ素原子、ヒドロキシル基、炭素原子数１ないし４のアルキル基、ＯＭｅ基、＝Ｏ又は炭素原子数１ないし４のアルキルＯＨ基から独立して選択される１又は２個の基で任意に置換される。例えば、炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＯＭｅ基又は＝Ｏ又は炭素原子数１ないし４のアルキルＯＨ基から独立して選択される基は、例えば、＝Ｏ又は炭素原子数１ないし４のアルキルＯＨ基から独立して選択される２個の基である。

【0080】

Ｒ^５が、４員のヘテロシクロアルキル環である場合、ある種の態様において、該ヘテロシクロアルキル環は、窒素原子である１個のヘテロ原子を含み、該ヘテロシクロアルキル環は、１又は２個のＯＨ、Ｍｅ又はＯＭｅ基、例えば、２個のＭｅ基で又は１個のＯＭｅ基で又は１個のＭｅと１個のＯＨで任意に置換される。

【0081】

Ｒ^５が、ＮＲ^ａＲ^ｂ基である場合、ある種の態様において、Ｒ^ａはＨであり、Ｒ^ｂはＨ又は１個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基である。Ｒ^５が、ＮＲ^ａＲ^ｂ基である場合、ある種の態様において、Ｒ^ａはＨ又はメチル基であり、Ｒ^ｂはＨ又は１個のＯＨ基又は１個のＯＭｅ基又は１個のＳＯ_２Ｍｅ基で任意に置換された、好ましくは、１個のＯＨ基又は１個のＯＭｅ基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基である。

【0082】

Ｒ^５が、炭素原子数１ないし４のアルキル基である場合、ある種の態様において、該炭素原子数１ないし４のアルキル基は、メチル基であるか又は１若しくは２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数２ないし４のアルキル基である。Ｒ^５が、炭素原子数１ないし４のアルキル基である場合、ある種の態様において、該炭素原子数１ないし４のアルキル基は、メチル基であるか又は１若しくは２個のＯＨ基又は１個のＮＨ_２基で任意に置換された炭素原子数２ないし４のアルキル基である。

【0083】

基Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、以下で示される好ましい意味の１つを有し得る。
本発明の化合物が、１を超えるＲ^ａで表される部分を含む場合、これらは同一でも異なっていてもよい。各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。特に指定のない限り、好ましくは、Ｒ^ａはメチル基であるか又は特に水素原子である。

【0084】

本発明の化合物が、１を超えるＲ^ｂで表される部分を含む場合、これらは同一でも異なっていてもよい。１態様において、各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロゲン原子、ＳＯ_２Ｒ^ｃ及びフェニル基から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。別の態様において、各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロゲン原子及びフェニル基から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分
が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。

【0085】

好ましい態様において、各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ及びＯ−炭素原子数１ないし４のアルキル基及びＳＯ_２Ｒ^ｃ、例えば、ＳＯ_２Ｍｅから選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。別の好ましい態様において、各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ及びＯ−炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。本発明の最も好ましい態様において、Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、１又は２個のＯＨ基又は１個のＯＭｅ基又は１個のＳＯ_２Ｍｅで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。１つの好ましい態様において、Ｒ^ｂは、１個のＳＯ_２Ｍｅで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基である。本発明の別の最も好ましい態様において、Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。

【0086】

Ｒ^ａは、例えば、メチル基であるか又は特に水素原子であり得る。

【0087】

Ｒ^ｃは、水素原子；−ＮＲ^ａＲ^ｂ基；ＣＨ_２部分が酸素原子若しくはＮＲ^ｂ基で任意に置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又は基ＮＲ^ａＲ^ｂで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。好ましい態様において、Ｒ^ｃは、−ＮＲ^ａＲ^ｂ基；ＣＨ_２部分が酸素原子若しくはＮＲ^ｂ基で任意に置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又はＮＲ^ａＲ^ｂ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基である。特に指定のない限り、より好ましくは、Ｒ^ｃはＮＲ^ａＲ^ｂ基である。例えば、Ｒ^ｃは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂのそれぞれが、水素原子又はメチル基を表す基ＮＲ^ａＲ^ｂ基であり得る。

【0088】

Ｒ^ｄは、炭素原子数１ないし４のアルキル基の１個以上で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール基であり得る。好ましくは、Ｒ^ｄは、１又は２個の窒素原子を含むヘテロアリール基であり得る。例えば、Ｒ^ｄは、ピラゾール基又はピリジン基であり得る。より好ましくは、Ｒ^ｄは、ピラゾール基、例えば、その４位で結合したピラゾール基であり得る。例えば、Ｒ^ｄは、ピラゾール及び１−メチル−ピラゾールから選択され得る。Ｒ^ｄがピラゾールである場合、その４位で結合されるのが好ましい。Ｒ^ｄがピリジンである場合、その３位又は４位で結合されるのが好ましい。該ヘテロアリール基は、１個以上の炭素原子数１ないし４のアルキル基、例えば、メチル基又はエチル基で置換され得る。例えば、それは、１個のメチル基で置換され得る（例えば、１−メチルピラゾール）。

【0089】

ｑは、１、２又は３である。ｑは、好ましくは、１又は２である。例えば、ｑは、１であり得るか又は２であり得る。

【0090】

好ましくは、Ｒ^３は、炭素原子数１ないし２のアルキル基（例えば、メチル基）、水素原子又はハロゲン原子、例えば、フッ素原子又は塩素原子を表す；より好ましくは、Ｒ^３は、メチル基、水素原子又はフッ素原子、例えば、水素原子又はフッ素原子を表す。好ましい態様において、Ｒ^３は、水素原子又はフッ素原子、最も好ましくは水素原子である。

【0091】

好ましくは、Ｒ^４は、メチル基、水素原子又はハロゲン原子、例えば、フッ素原子を表す；より好ましくは、Ｒ^４は、水素原子を表す。例えば、Ｒ^４は、水素原子を表し、そして、Ｒ^３は、メチル基、水素原子又はフッ素原子、例えば、水素原子又はフッ素原子を表す。好ましい態様において、Ｒ^４は、水素原子である。

【0092】

本発明の特異的な態様において、Ｒ^２は、

【化21】

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（式中、Ａはフェニル環又は１、２又は３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、１又は２を表し；
各Ｚは、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表し、ｒは１、２又は３を表す。）から独立して選択される基を表し；及び
各Ｒ^５は、
−Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ^ｂ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；
−ハロゲン原子、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む４ないし７員のヘテロシクリル環；及び
−それぞれ、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基及びＮＲ^ａＲ^ｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；及び
−ＣＮ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ及びＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ；
から独立して選択される基を表すか、又は、ｎ＝２であり且つ隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ^５基が、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−（ＣＨＲ^５）−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−から構成される５ないし７員の縮合環（式中、−ＣＨＲ^５−部分は−ＮＲ^５−で置き換えることができ、各ｒは、独立して、１又は２を表す。）を形成し；及び
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロゲン原子、ＳＯ_２Ｒ^ｃ及びフェニル基から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｃは、−ＮＲ^ａＲ^ｂ基又は基ＮＲ^ａＲ^ｂで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）を表す。

【0093】

本発明の別の特異的な態様において、Ｒ^２は、

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ａはフェニル環又は１、２又は３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、１又は２を表し；
各Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ^ｂ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；
−ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む４ないし７員のヘテロシクロアルキル環；及び
−それぞれ、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＮＲ^ａＲ^ｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；及び
−ＣＮ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ及びＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ；
から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロゲン原子及びフェニル基から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｃは、−ＮＲ^ａＲ^ｂ基又は基ＮＲ^ａＲ^ｂで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）を表す。

【0094】

本発明の好ましい態様において、
Ａはフェニル環又は１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、１又は２を表し；
各Ｚは、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表し、ｒは１、２又は３を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ^ｂ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；
−ハロゲン原子、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、ＯＭｅ又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む４ないし６員のヘテロシクリル環；
−それぞれ、ハロゲン原子、ＯＭｅ、ＯＨ及びＮＲ^ａＲ^ｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；及び
−ＣＮ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ及びＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ；
から独立して選択される基を表すか、又は、ｎ＝２であり且つ隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ^５基が、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−（ＣＨＲ^５）−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−から構成される５ないし７員の縮合環（式中、−ＣＨＲ^５−部分は−ＮＲ^５−で置き換えることができ、各ｒは、独立して、１又は２を表す。）を形成し；及び
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基
、ハロゲン原子及びＳＯ_２Ｒ^ｃから選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｃは、−ＮＲ^ａＲ^ｂ基又はメチル基を表す。

【0095】

本発明の好ましい態様において、
Ａはフェニル環又は１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、１又は２を表し；
各Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ^ｂ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；
−ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、ＯＭｅ又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロシクロアルキル環；
−それぞれ、ハロゲン原子、ＯＭｅ、ＯＨ及びＮＲ^ａＲ^ｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；及び
−ＣＮ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ及びＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ；
から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基及びハロゲン原子から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｃは、−ＮＲ^ａＲ^ｂ基又はメチル基を表す。

【0096】

本発明の更に好ましい態様において、
Ａはフェニル環又は１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、１を表し；
各Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ又はシクロプロピル基；及び
−ＯＨ、Ｆ、＝Ｏ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、ＯＭｅ又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１又は２個の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル環又は１個のヘテロ原子を含む４員のヘテロシクリル環； 及び
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基；
から独立して選択される基を表すか、又は、ｎ＝２であり且つ隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ^５基が、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−（ＮＲ^５）−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−から構成される５ないし７員の縮合環を形成し、各ｒは、独立して、１又は２を表し；及び
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ及びＯ−炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を
表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。

【0097】

本発明の更に好ましい態様において、
Ａはフェニル環又は１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、１を表し；
各Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ又はシクロプロピル基；及び
−ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、ＯＭｅ又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロシクリル環； 及び
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基；
から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ及びＯ−炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。

【0098】

本発明の更に好ましい態様において、
Ａはフェニル環又は１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、１を表し；
各Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ、ＯＨ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；及び
−Ｆ、＝Ｏ、炭素原子数１ないし４のアルキル基、ＯＭｅ、ＯＨ及び炭素原子数１ないし４のアルキルＯＨ基から選択される１又は２個の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル環又は１又は２個のヘテロ原子を含む５員のヘテロシクリル環又は１個のヘテロ原子を含む４員のヘテロシクロアルキル環； 及び
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基；
から独立して選択される基を表すか、又は、ｎ＝２であり且つ隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ^５基が、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−（ＮＲ^５）−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−から構成される５ないし７員の縮合環を形成し、各ｒは、独立して、１又は２を表し；及び
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。

【0099】

本発明の更に好ましい態様において、
Ａはフェニル環又は１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、１を表し；
各Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ、ＯＨ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；及び
−Ｆ、＝Ｏ、炭素原子数１ないし４のアルキル基、ＯＭｅ及びＯＨ基から選択される１個の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル環又は１個のヘテロ原子を含む５員のヘテロシクリル環； 及び
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基；
から独立して選択される基を表すか、又は、ｎ＝２であり且つ隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ^５基が、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−（ＮＲ^５）−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−から構成される５ないし７員の縮合環を形成し、各ｒは、独立して、１又は２を表し；及び
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。

【0100】

本発明の更に好ましい態様において、
Ａはフェニル環又は１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、１を表し；
各Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ、ＯＨ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；及び
−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ＯＭｅ及びＯＨ基から選択される１個の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル環又は１個のヘテロ原子を含む５員のヘテロシクリル環； 及び
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基；
から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ及びＯ−炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。

【0101】

例えば、
Ａはフェニル、ピリジン又はピラゾールを表し；
ｎは、１を表し；
各Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−Ｎ−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０又は１を表し、ｒは２を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；及び
−１個の、Ｆ、＝Ｏ、炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＯＨ基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル環又は１個のヘテロ原子を含む５員のヘテロシクリル環（例えば、１又は２個の窒素原子を含む６員のヘテロシクリル環）
又は１個の窒素原子を含む４員のヘテロシクリル環；から独立して選択される基を表すか、又は、ｎ＝２であり且つ隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ^５基が、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−（ＮＲ^５）−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−から構成される５ないし７員の縮合環を形成し、各ｒは、独立して、１又は２を表し；及び
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、１又は２個の、ＯＨ、ＯＭｅ又はＳＯ_２Ｍｅ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。

【0102】

例えば、
Ａはフェニル、ピリジン又はピラゾールを表し；
ｎは、１を表し；
各Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０又は１を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；及び
−１個の、炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＯＨ基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環又は１個のヘテロ原子を含む５員のヘテロシクロアルキル環（例えば、１又は２個の窒素原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環）；
から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。

【0103】

本発明の別の好ましい態様において、
Ａはピリジル、フェニル又はピラゾールを表し；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＭｅからなる群より独立して選択され、ｐは０又は１又は結合を表す。）を表し；
各Ｒ^５は、
−１又は２個のヘテロ原子を含む５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環（ここで、１個のヘテロ原子が存在する場合、該ヘテロシクロアルキル環は１個のヒドロキシル基で置換され、該ヘテロシクロアルキル環が、２個のヘテロ原子を含む６又は７員環である場合、前記ヘテロ原子の一方は酸素原子を表す（例えば、Ｒ^５はモルホリンを表す。）。）；−ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａはＨを表し、Ｒ^ｂはＨを表すか又はＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）；及び
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基（例えば、メチル基）
から独立して選択される。

【0104】

更に好ましい態様において、
Ａはピリジルを表し；
Ｚは、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＭｅからなる群より独立して選択され、ｐは０又は１を表す。）を表し；
Ｒ^５は、
−１又は２個のヘテロ原子を含む５、６又は７員のヘテロシクロアルキル環（ここで、１個のヘテロ原子が存在する場合、該ヘテロシクロアルキル環は１個のヒドロキシル基で置換されるか、又は、該ヘテロシクロアルキル環が、２個のヘテロ原子を含む６又は７員環
である場合、前記ヘテロ原子の一方は酸素原子を表す（例えば、Ｒ^５はモルホリンを表す。）。）及び
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基（例えば、メチル基）
から選択される。そのような態様において、好ましくは、Ｒ^５は、モルホリン及びメチル基から選択される。更に、そのような態様において、好ましくは、Ｒ^１は、１個のＦ又はＯＨ基で任意に置換されたピロリジンを表す。

【0105】

更に好ましい態様において、
Ａはフェニル又はピリジルを表し；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）を表し；及び
Ｒ^５は、ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａはＨを表し、Ｒ^ｂはＨを表すか又は１個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）を表す。そのような態様において、好ましくは、Ｒ^１は、１個のＦ又はＯＨ基で任意に置換されたピロリジンを表す。

【0106】

更に好ましい態様において、
Ａはピラゾールを表し；
Ｚは、結合を表し； 及び
Ｒ^５は、
−メチル基及び
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数２ないし４のアルキル基
から選択される。そのような態様において、好ましくは、Ｒ^１は、ヒドロキシル基で任意に置換されたピロリジン及び８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルからなる群から選択される。

【0107】

更に好ましい態様において、
Ａはフェニル又はピリジルを表し；
Ｚは、結合を表し；及び
Ｒ^５は、１個の酸素原子を含む５又は６又は７員のヘテロシクロアルキル環を表す。そのような態様において、好ましくは、Ｒ^１は、１又は２個のＯＨ基で任意に置換された４、５、６、７又は８個の環原子を有する脂肪族ヘテロシクリル基、より好ましくは、１個のＯＨ基で任意に置換されたピロリジンを表す。１態様において、好ましくは、Ｒ^５は、モルホリンを表す。

【0108】

更に好ましい態様において、
Ａはピリジルを表し；
Ｚは、結合を表し；及び
Ｒ^５は、ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａはＨを表し、Ｒ^ｂはＨを表すか又は１個のＯＨ又はＯＭｅ又はＳＯ_２Ｒ^ｃ基、例えば、１個のＯＨ又はＯＭｅで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）を表す。

【0109】

更に好ましい態様において、
Ａはフェニル又はピリジルを表し；
ｎは２を表し、及び
隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ^５基が、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−（ＮＲ^５）−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−から構成される５ないし７員の縮合環を形成し、各ｒは、独立して、１又は２を表す。

【0110】

そのような態様において、好ましくは、Ｒ^１は、１又は２個のＦ又はＯＨ基で任意に置換された４、５、６、７又は８個の環原子を有する脂肪族ヘテロシクリル基、より好まし
くは、１個のＦ又はＯＨ基で任意に置換されたピロリジンを表す。１態様において、好ましくは、Ｒ^５は、モルホリンを表す。

【0111】

更に好ましい態様において、
Ａはピリジルを表し；
Ｚは、−（ＣＨ_２）−又は−（ＣＨＭｅ）−を表し；及び
Ｒ^５は、１個のＦ、＝Ｏ又はＯＭｅで任意に置換された、１個の窒素原子及び任意の２番目のヘテロ原子を含む４、５又は６員のヘテロシクロアルキル環を表す。

【0112】

そのような態様において、好ましくは、Ｒ^１は、１又は２個のＦ又はＯＨ基で任意に置換された４、５、６、７又は８個の環原子を有する脂肪族ヘテロシクリル基、より好ましくは、１個のＦ又はＯＨ基で任意に置換されたピロリジンを表す。１態様において、好ましくは、Ｒ^５は、モルホリンを表す。

【0113】

本発明のある種の化合物において、Ｒ^２は、

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、左に延びる結合は、式（Ｉ）中のピリミジンのＮＨ基に結合される。）からなる群より選択される。

【0114】

本発明のある種の化合物において、Ｒ^２は、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、左に延びる結合は、式（Ｉ）中のピリミジンのＮＨ基に結合される。）からなる群より選択される。

【0115】

本発明の１つの好ましい態様において、Ｒ^２は、

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0116】

本発明の別の好ましい態様において、Ｒ^２は、

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0117】

本発明のより好ましい態様において、Ｒ^２は、

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0118】

本発明のより好ましい態様において、Ｒ^２は、

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0119】

本発明の特定の態様において、Ｒ^２は、

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0120】

本発明の特定の化合物において、Ｒ^２は、

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される。

【0121】

更なる態様において、好ましくは、Ｒ^２は、

【化50】

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からなる群より選択される。

【0122】

好ましい態様は、
−Ｒ^１が、例えば、ハロゲン原子、例えば、１又は２個のフッ素原子；ＯＨ；ＣＮ；（ＣＨＲ_ａ）_ｘＣＯ_２Ｒ^ｃ；（ＣＨＲ_ａ）_ｘＣＯＮＨＲ^ｂ；メトキシ基及びＣＯＮＨ_２又はＮＨＣＯＭｅで置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基で置換され得る、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、チオモルホリン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基又は３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基を表すか、
−又は、Ｒ^１が、ＣＯＲ^ｃ、ＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ｃ及びＯＨ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ及び炭素原子数１ないし４のアルコキシ基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＮＲ^ａ−炭素原子数１ないし６のアルキル基を表すか、
−又は、Ｒ^１が、ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｘ−炭素原子数５ないし６のヘテロシクロアルキル基を表し、前記ヘテロシクロアルキル基は、１個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は酸素原子であり、ｘは０又は１を表し；
−Ｒ^２が、

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、Ａはフェニル環又は１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、１又は２を表し；
各Ｚは、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ^ｂ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；及び
−ハロゲン原子、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、ＯＭｅ又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む４ないし７員のヘテロシクリル環；
−それぞれ、ハロゲン原子、ＯＭｅ、ＯＨ及びＮＲ^ａＲ^ｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；及び
−ＣＮ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ及びＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ；
から独立して選択される基を表すか、又は、ｎ＝２であり且つ隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ^５基が、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−（ＣＨＲ^５）−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−から構成される５ないし７員の縮合環（式中、−ＣＨＲ^５−部分は−ＮＲ^５−で置き換えることができ、各ｒは、独立して、１又は２を表す。）を形成し；
−各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；
−各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロゲン原子及びＳＯ_２Ｒ^ｃから選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表し；及び
−各Ｒ^ｃは、−ＮＲ^ａＲ^ｂ基又はメチル基を表す。｝で表される本発明の化合物を含む。

【0123】

好ましい態様は、
−Ｒ^１が、例えば、ハロゲン原子、例えば、１又は２個のフッ素原子；ＯＨ；ＣＮ；ＣＯ_２Ｒ^ａ；ＣＯＮＨＲ^ｄ及びメトキシ基で置換され得る、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン、チオモルホリン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基又は３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基を表し；
−Ｒ^２が、

【化52】

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｛式中、Ａはフェニル環又は１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、１又は２を表し；
各Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ^ｂ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；及び
−ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、ＯＭｅ又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロシクロアルキル環；
−それぞれ、ハロゲン原子、ＯＭｅ、ＯＨ及びＮＲ^ａＲ^ｂから独立して選択される１個以
上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；及び
−ＣＮ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ及びＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ；
から独立して選択される基を表し；
−各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；
−各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基及びハロゲン原子から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表し；及び
−各Ｒ^ｃは、−ＮＲ^ａＲ^ｂ基又はメチル基を表す。｝で表される本発明の化合物を含む。

【0124】

更に好ましい態様は、
−Ｒ^１が、例えば、ハロゲン原子、例えば、１又は２個のフッ素原子；ＯＨ；ＣＮ；ＣＯ_２Ｒ^ａ；メトキシ基及びＣＯＮＨ_２又はＮＨＣＯＭｅで置換されるか又は未置換であるか又はＮ−シクロペンチル基で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基で置換され得る、ピロリジン環、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基、ピペリジン環、アゼチジン環又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン環を表すか、
−又は、Ｒ^１が、ＣＯＲ^ｃ、ＮＲ^ａ.ＣＯＲ^ｃ、素原子数１ないし４のアルコキシ基及びＯＨの１個又は２個の置換基で任意に置換されたＮＲ^ａ−炭素原子数１ないし６のアルキル基を表すか、
−又は、Ｒ^１が、５又は６員の、ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｘ−炭素原子数５ないし６のヘテロシクロアルキル基又はＮＭｅ−（ＣＨＲ^ａ）_ｘ−炭素原子数５ないし６のヘテロシクロアルキル基を表し、該ヘテロ原子は酸素原子であり、ｘは０又は１を表し；
−Ｒ^２が、

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、Ａはフェニル環又は１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、１を表し；
各Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−ＮＲ^ａ−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ又はシクロプロピル基；及び
−ＯＨ、Ｆ、＝Ｏ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基並びに、ハロゲン原子、ＯＭｅ又はＯＨで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む４、５又は６員のヘテロシクリル環；及び
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基；
から独立して選択される基を表すか、又は、ｎ＝２であり且つ隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ^５基が、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−（ＮＲ^５）−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−から構成される５ないし７員の縮合環を形成し、各ｒは、独立して、１又は２を表し；及び
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ、Ｏ−炭素原子数１ないし４のアルキル基
及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。｝で表される本発明の化合物を含む。

【0125】

更に好ましい態様は、
−Ｒ^１が、例えば、ハロゲン原子、例えば、１又は２個のフッ素原子；ＯＨ；ＣＮ；ＣＯ_２Ｒ^ａ；ＣＯＮＨＲ^ｄ及びメトキシ基で置換され得るか又は未置換である、ピロリジン環、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基、ピペリジン環又はアゼチジン環を表し；
−Ｒ^２が、

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、Ａはフェニル環又は１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロアリール環を表し；
ｎは、１を表し；
各Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０、１又は２を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ又はシクロプロピル基；
−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ＯＭｅ及びＯＨ基から選択される１個の置換基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロシクロアルキル環；及び
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基；
から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、ＯＨ及びＯ−炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個以上の基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。｝で表される本発明の化合物を含む。

【0126】

本発明の更に好ましい態様は、
−Ｒ^１が、例えば、ヒドロキシ基又はフッ素原子置換基で置換され得るか又は未置換である、ピロリジン環又は８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基を表し；
−Ｒ^２が、

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、Ａはフェニル、ピリジン又はピラゾールを表し；
ｎは、１を表し；
各Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｎ−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０又は１を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；及び
−１個の、Ｆ、＝Ｏ、炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＯＨ基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル環又は１個のヘテロ原子を含む５員のヘテロシクリル環（例えば、１又は２個の窒素原子を含む６員のヘテロシクリル環）１個の窒素原子を含む４員のヘテロシクリル環；
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基；
から独立して選択される基を表すか、又は、ｎ＝２であり且つ隣接する環原子上の２つのＺ−Ｒ^５基が、２個の隣接する環原子と一緒になって、２個の隣接する環原子と−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−（ＮＲ^５）−（ＣＨＲ^ａ）_ｒ−から構成される５ないし７員の縮合環を形成し、各ｒは、独立して、１又は２を表し；及び
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、１又は２個のＯＨ基又は１個のＳＯ_２Ｍｅで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。｝で表される化合物を含む。

【0127】

本発明の更に好ましい態様は、
−Ｒ^１が、例えば、ヒドロキシ基又はフッ素原子置換基で置換され得るか又は未置換である、ピロリジン環又は８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基を表し；
−Ｒ^２が、

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、Ａはフェニル、ピリジン又はピラゾールを表し；
ｎは、１を表し；
各Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲ^ａ）_ｐ−（式中、ｐは０又は１を表す。）から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^５は、
−Ｈ又はＮＲ^ａＲ^ｂ；
−１個の炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＯＨ基で任意に置換された、１又は２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル環又は１個のヘテロ原子を含む５員のヘテロシクリル環（例えば、２個のヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル環）；
−１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基；
から独立して選択される基を表し；
各Ｒ^ａは、独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；及び
各Ｒ^ｂは、独立して、水素原子を表すか、１又は２個のＯＨ基で任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか又はＣＨ_２部分が酸素原子又はＮＲ^ａ基で置き換えられ得る炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基を表す。｝で表される化合物を含む。

【0128】

ある種の態様において、本発明の化合物は、以下の実施例欄において記載された式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、特に、それらの医薬的に許容される塩から選択される。

【0129】

ある種の態様において、本発明の化合物は、化合物ＤＭＸ １ないしＤＭＸ−１６７（以下の実施例欄からの番号を使用する）及びそれらの塩、特に、それらの医薬的に許容される塩を含む。

【0130】

ある種の態様において、本発明の化合物は、化合物ＤＭＸ−１ないしＤＭＸ−６０及び
それらの塩、特に、それらの医薬的に許容される塩を含む。

【0131】

本発明の好ましい化合物は、以下の化合物及びそれらの塩、特に、それらの医薬的に許容される塩を含む：
ＤＭＸ−１，ＤＭＸ−２，ＤＭＸ−３，ＤＭＸ−４，ＤＭＸ−５，ＤＭＸ−６，ＤＭＸ−７，ＤＭＸ−８，ＤＭＸ−９，ＤＭＸ−１０，ＤＭＸ−１５，ＤＭＸ−１７，ＤＭＸ−２１，ＤＭＸ−２２，ＤＭＸ−２３，ＤＭＸ−２４，ＤＭＸ−２５，ＤＭＸ−２６，ＤＭＸ−２７，ＤＭＸ−２８，ＤＭＸ−２９，ＤＭＸ−３０，ＤＭＸ−３１，ＤＭＸ−３２，ＤＭＸ−３３，ＤＭＸ−３４，ＤＭＸ−３５，ＤＭＸ−６１，ＤＭＸ−６２，ＤＭＸ−６３，ＤＭＸ−６５，ＤＭＸ−６６，ＤＭＸ−６７，ＤＭＸ−６８，ＤＭＸ−６９，ＤＭＸ−７０，ＤＭＸ−７１，ＤＭＸ−７２，ＤＭＸ−７６，ＤＭＸ−７８，ＤＭＸ−７９，ＤＭＸ−８０，ＤＭＸ−８１，ＤＭＸ−８３，ＤＭＸ−８５，ＤＭＸ−８９，ＤＭＸ−９１，ＤＭＸ−９２，ＤＭＸ−９６，ＤＭＸ−９７，ＤＭＸ−９８，ＤＭＸ−９９，ＤＭＸ−１００，ＤＭＸ−１０１，ＤＭＸ−１０２，ＤＭＸ−１０３，ＤＭＸ−１０５，ＤＭＸ−１０７，ＤＭＸ−１０８，ＤＭＸ−１０９，ＤＭＸ−１１０，ＤＭＸ−１１１，ＤＭＸ−１１２，ＤＭＸ−１２６，ＤＭＸ−１２７，ＤＭＸ−３６，ＤＭＸ−３７，ＤＭＸ−３８，ＤＭＸ−３９，ＤＭＸ−４４，ＤＭＸ−４７，ＤＭＸ−４８，ＤＭＸ−４９，ＤＭＸ−５０，ＤＭＸ−５１，ＤＭＸ−５２，ＤＭＸ−５３，ＤＭＸ−５４，ＤＭＸ−５５，ＤＭＸ−５６，ＤＭＸ−１２８，ＤＭＸ−１２９，ＤＭＸ−１３１，ＤＭＸ−１３６，ＤＭＸ−１３９，ＤＭＸ−５７，ＤＭＸ−５８，ＤＭＸ−５９，ＤＭＸ−１４１，ＤＭＸ−１４２，ＤＭＸ−１４３，ＤＭＸ−１４４，ＤＭＸ−１４５，ＤＭＸ−１４６，ＤＭＸ−１４７，ＤＭＸ−１４９，ＤＭＸ−１５０，ＤＭＸ−１５１，ＤＭＸ−１５２，ＤＭＸ−１５３，ＤＭＸ−１５４，ＤＭＸ−１５６，ＤＭＸ−１５７，ＤＭＸ−１６１，ＤＭＸ−１６２，ＤＭＸ−１６３，ＤＭＸ−１６４，ＤＭＸ−１６５，ＤＭＸ−１６６及びＤＭＸ−１６７。

【0132】

本発明のある種の好ましい化合物は、以下の化合物及びそれらの塩、特に、それらの医薬的に許容される塩を含む：
ＤＭＸ−１，ＤＭＸ−２，ＤＭＸ−３，ＤＭＸ−４，ＤＭＸ−５，ＤＭＸ−６，ＤＭＸ−７，ＤＭＸ−８，ＤＭＸ−９，ＤＭＸ−１０，ＤＭＸ−１１，ＤＭＸ−１５，ＤＭＸ−１７，ＤＭＸ−２１，ＤＭＸ−２２，ＤＭＸ−２３，ＤＭＸ−２４，ＤＭＸ−２５，ＤＭＸ−２６，ＤＭＸ−２７，ＤＭＸ−２８，ＤＭＸ−２９，ＤＭＸ−３０，ＤＭＸ−３１，ＤＭＸ−３２，ＤＭＸ−３３，ＤＭＸ−３４，ＤＭＸ−３５，ＤＭＸ−６１，ＤＭＸ−６２，ＤＭＸ−６３，ＤＭＸ−６５，ＤＭＸ−６６，ＤＭＸ−６７，ＤＭＸ−６８，ＤＭＸ−６９，ＤＭＸ−７１，ＤＭＸ−７２，ＤＭＸ−７６，ＤＭＸ−７８，ＤＭＸ−７９，ＤＭＸ−８０，ＤＭＸ−８１，ＤＭＸ−８３，ＤＭＸ−８９，ＤＭＸ−９１，ＤＭＸ−９２，ＤＭＸ−９６，ＤＭＸ−９７，ＤＭＸ−９８，ＤＭＸ−９９，ＤＭＸ−１００，ＤＭＸ−１０１，ＤＭＸ−１０２，ＤＭＸ−１０５，ＤＭＸ−１０８，ＤＭＸ−１０９，ＤＭＸ−１１０，ＤＭＸ−１１１，ＤＭＸ−１１２，ＤＭＸ−１２６，ＤＭＸ−１２７，ＤＭＸ−３６，ＤＭＸ−３７，ＤＭＸ−３８，ＤＭＸ−３９，ＤＭＸ−４４，ＤＭＸ−４７，ＤＭＸ−４８，ＤＭＸ−４９，ＤＭＸ−５０，ＤＭＸ−５１，ＤＭＸ−５２，ＤＭＸ−５３，ＤＭＸ−５４，ＤＭＸ−５５，ＤＭＸ−５６，ＤＭＸ−１２８，ＤＭＸ−１２９，ＤＭＸ−１３１，ＤＭＸ−１６１，ＤＭＸ−１６２，ＤＭＸ−１３６，ＤＭＸ−５７，ＤＭＸ−５８，ＤＭＸ−１４２，ＤＭＸ−１４３，ＤＭＸ−１４４，ＤＭＸ−１４５，ＤＭＸ−１４６，ＤＭＸ−１４７，ＤＭＸ−１４９，ＤＭＸ−１５０，ＤＭＸ−１５１，ＤＭＸ−１５２，ＤＭＸ−１５３，ＤＭＸ−１６４，ＤＭＸ−１６５，ＤＭＸ−１６７及びＤＭＸ−１５４，ＤＭＸ−１５６，ＤＭＸ−１５７。

【0133】

本発明のある種の好ましい化合物は、以下の化合物及びそれらの塩、特に、それらの医薬的に許容される塩を含む：
３−［４−（５−シアノ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
３−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［３−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
３−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド
２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−ジメチルアミノ−プロピオンアミド
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチルアミノ］−アセトアミド
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−アセトアミド
５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）
−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−プロピオンアミド
２−ベンジルアミノ−Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル
４−［４−（５−シアノ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
５−｛２−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル
５−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
５−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル
５−｛２−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル
５−｛２−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝ニコチノニトリル
２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−５−［２−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
４−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）−ベンズアミド
４−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
６−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリル
３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル

【0134】

本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物及びそれらの塩、特に、それらの医薬的に許容される塩を含む：
４−［４−（５−シアノ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
５−｛２−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル
５−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
５−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル
５−｛２−［１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル
５−｛２−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝ニコチノニトリル
２−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−５−［２−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコ
チノニトリル
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
４−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
４−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
Ｎ−（５−｛４−［５−シアノ−６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
６−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリル
３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル。

【0135】

ある種の特に好ましい態様において、本発明の化合物は、以下の化合物及びそれらの塩、特に、それらの医薬的に許容される塩を含む：
ＤＭＸ−２，ＤＭＸ−３，ＤＭＸ−５，ＤＭＸ−８，ＤＭＸ−９，ＤＭＸ−１７，ＤＭＸ−２２，ＤＭＸ−２４，ＤＭＸ−２５，ＤＭＸ−２７，ＤＭＸ−２８，ＤＭＸ−２９，ＤＭＸ−３０，ＤＭＸ−３３，ＤＭＸ−３４，ＤＭＸ−３５，ＤＭＸ−６１，ＤＭＸ−６２，ＤＭＸ−６３，ＤＭＸ−６７，ＤＭＸ−６８，ＤＭＸ−７１，ＤＭＸ−７２，ＤＭＸ−７６，ＤＭＸ−７８，ＤＭＸ−８０，ＤＭＸ−８１，ＤＭＸ−８３，ＤＭＸ−８９，ＤＭＸ−９２，ＤＭＸ−９６，ＤＭＸ−９７，ＤＭＸ−９８，ＤＭＸ−９９，ＤＭＸ−１００，ＤＭＸ−１０２，ＤＭＸ−１１０，ＤＭＸ−１１１，ＤＭＸ−１１２，ＤＭＸ−１２６，ＤＭＸ−１２７，ＤＭＸ−３６，ＤＭＸ−３７，ＤＭＸ−３８，ＤＭＸ−３９，ＤＭＸ−４４，ＤＭＸ−４８，ＤＭＸ−４９，ＤＭＸ−５０，ＤＭＸ−１２８，ＤＭＸ−１３１，ＤＭＸ−１３６，ＤＭＸ−１６１，ＤＭＸ−１６２，ＤＭＸ−５７，ＤＭＸ−５８，ＤＭＸ−１４２，ＤＭＸ−１４３，ＤＭＸ−１４９，ＤＭＸ−１５０，ＤＭＸ−１５１，ＤＭＸ−１５３，ＤＭＸ−ＤＭＸ−１５６，ＤＭＸ−１６４及びＤＭＸ−１６５。

【0136】

ある種の特に好ましい態様において、本発明の化合物は、以下の化合物及びそれらの塩、特に、それらの医薬的に許容される塩を含む：
ＤＭＸ−３，ＤＭＸ−５，ＤＭＸ−９，ＤＭＸ−２２，ＤＭＸ−２４，ＤＭＸ−２５，ＤＭＸ−２８，ＤＭＸ−３０，ＤＭＸ−３３，ＤＭＸ−６１，ＤＭＸ−６３，ＤＭＸ−６７
，ＤＭＸ−６８，ＤＭＸ−７２，ＤＭＸ−７６，ＤＭＸ−７８，ＤＭＸ−８０，ＤＭＸ−８９，ＤＭＸ−９６，ＤＭＸ−９９，ＤＭＸ−１０２，ＤＭＸ−１１１，ＤＭＸ−１１２，ＤＭＸ−１２６，ＤＭＸ−１２７，ＤＭＸ−３７，ＤＭＸ−３８，ＤＭＸ−３９，ＤＭＸ−４４，ＤＭＸ−４８，ＤＭＸ−４９，ＤＭＸ−１３６，ＤＭＸ−５７，ＤＭＸ−５８，ＤＭＸ−１４２，ＤＭＸ−１４３，ＤＭＸ−１４９，ＤＭＸ−１５０，ＤＭＸ−１５３，ＤＭＸ−１６５及びＤＭＸ−１５４，ＤＭＸ−１５６。

【0137】

本発明の特に好ましい化合物は、特に良好な活性及び／又は良好な活性と良好な代謝安定性との組み合わせを有する。
本発明の化合物は、不斉（非対称）中心を含み得るか又は分子全体が不斉であり得る。個別の立体異性体（光学異性体及びジアステレオ異性体）及びこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。立体化学が特に示されない場合、両方の光学異性体（又は２個以上の立体中心を有する化合物においては、全ての立体異性体）は、本発明の範囲内に包含される。

【0138】

本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の塩を含む。一般に、本化合物は、例えば、鉱酸、未置換であるか又は、例えば、ハロゲン原子で置換された例えば１ないし４個の炭素原子のアルカンカルボン酸のような、飽和又は不飽和のジカルボン酸のような、ヒドロキシカルボン酸のような、アミノ酸のような、強有機カルボン酸のような酸と又は未置換であるか又は、例えば、ハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル−又はアリール−スルホン酸と付加塩を形成する。医薬的に許容される酸の付加塩は、一般に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸及びグルタミン酸、リジン及びアルギニンから形成されるものを含む。それ自身が医薬的に許容されない塩、例えば、シュウ酸のような酸から誘導されたものは、本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容される酸付加塩の取得における中間体として有用であり得る。

【0139】

存在する置換基に依存して、式（Ｉ）で表される化合物はまた、塩基との塩も形成する。医薬的に許容される塩基の塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウム及びナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウムの塩及び有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−又はトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチルアミン、第三ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン又はジメチルプロピルアミン或いはモノ−、ジ−又はトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−又はトリエタノールアミンとの塩を含む。対応する分子内塩が更に更に形成し得る。

【0140】

本発明の化合物はまた、溶媒和物、例えば、水和物も形成し得るが、これらもまた、本発明の範囲内に包含される。

【0141】

一般式（Ｉ）で表される化合物中に存在する置換基に依存して、本化合物は、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在し得る。全ての個別の立体異性体及び幾何異性体、並びに、それらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。更に、例えば、水素原子が重水素で置き換えられた同位体形態が、本発明の範囲内に包含される。ある同位体形態は、有利な生化学的特性、例えば、他の同位体形態を超える改善された代謝安定性又は向上した治療活性を有し得る；又は特異的な同位体形態は、生体撮像目的のために有用であり得、例えば、炭素−１１、窒素−１３、酸素−１５又はフッ素１８同位体変異体は、ポジトロ
ン放出断層撮影法のために使用し得る。

【0142】

本発明はまた、ＷがＣ−Ｈであり且つＶがＮである場合における式（Ｉ）で表される化合物（即ち、式（Ｉａ）を有する化合物）

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

の製造方法であって、（ａ）一般式（ＩＩ）：

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

で表される化合物と一般式Ｒ^２ＮＨ_２で表されるアミンとを反応させる工程を含み、
ここで、Ｘ’は脱離基を表し、及び
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は一般式（Ｉ）で表される化合物のために与えられた意味を有するところの製造方法も提供する。

【0143】

一般式（ＩＩ）で表される化合物における脱離基Ｘ’は、例えば、ハロゲン原子又はアルキル基（好ましくはメチル基）スルホン基若しくはスルホキシド基であり得る。求核的なＳｎＡｒの置換化学が、Ｘ’が、好ましくはフッ素原子、塩素原子又はアルキル基（好ましくはメチル基）スルホン基若しくはスルホキシド基の場合において、ＮＲ^２基を挿入するために使用され得る。さもなくば、パラジウムで触媒されるＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇタイプの化学が、Ｘ´が、好ましくは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である場合において使用され得る。

【0144】

ＳｎＡｒ反応は、一般に、もし必要であれば、例えば１００−１７０℃の間の加熱を伴って、アミンの存在において実施される。該反応は、例えば、還流条件下、常圧での通常の加熱を用いて、又は封管中で実施され得るか、さもなくば、超音波反応器が適用され得る。好適な溶媒、例えば、アセトニトリル又は１，４−ジオキサンが必要に応じて使用され得る。

【0145】

好適な塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ又はＫ_２ＣＯ_３の添加が、反応を触媒することを補助し得る。さもなくば、例えば、０．５−２当量のＨＣｌの添加がまた、アリールアミン又はヘテロアリールアミンが反応相手として使用される場合、反応を触媒するために使用され得る。

【0146】

Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇタイプの反応は、一般に、パラジウム触媒の存在において、２−クロロ、２−ブロモ又は２−ヨード化合物を必須のアミンと反応させることを含む。そのような変換を実施するために使用し得る条件の例は、国際公開第２００８／６２０４４号パンフレットに記載されている。
別の観点において、本発明はまた、式（ＩＩ）で表される化合物それ自身も提供する。

【0147】

一般式（ＩＩ）で表される化合物は、既知の方法と類似の方法により作成し得る。そのような方法の１つは、一般式（ＩＩＩ）：

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、各Ｒ^ｘは、Ｈ又はアルキル基であり得るか又は２つのＲ^ｘ基は環状ボロン酸エステルを形成するように結合し得る。）で表されるボロン酸又はボロン酸エステルの、一般式（ＩＶ）：

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｘ’は、式（ＩＩ）において与えられた意味を有し、Ｘ”は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。好ましくはＸ’及びＸ”は、同一であるか、又は、もし異なる場合、Ｘ’は、フッ素原子、塩素原子又はアルキル基（好ましくはメチル基）スルホン基若しくはスルホキシド基を表す。）で表されるピリミジンとの鈴木−宮浦クロスカップリングを介する。使用される典型的なボロン酸エステルは、例えば、ジメチルボロン酸エステル及びピナコールエステルを含む。式（ＩＶ）で表される化合物は、例えば、２，４−ジヨードピリミジン又は２，４−ジクロロピリミジンであり得る。２，４−ジヨードピリミジンは、水性のヨウ化水素酸との反応により、２，４−ジクロロピリミジンから製造され得る。

【0148】

一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、一般式（Ｖ）で表される化合物（下記参照）の対応する臭化物の、当業者に既知の方法を使用するボロン酸エステル又は酸への変換により製造され得る。そのような方法の１つは、ビス（ピナコレート）ジボランとのパラジウムクロスカップリング反応を使用することである。別のそのようなアプローチは、ハロゲン リチウム交換、それに続くトリメトキシボランのような好適なボロン酸エステルを用いるクエンチを実施することである。

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

一般式（Ｖ）で表される化合物は、一般式（ＶＩ）

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｘは、好ましくは、フッ素原子又は塩素原子を表す。）で表される化合物における好適な脱離基の求核置換により製造され得る。

【0149】

さもなくば、式（Ｉａ）で表される化合物は、式（ＸＩ）

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｘは、好ましくは、フッ素原子又は塩素原子を表す。）で表される化合物とアミンを反応させることにより製造され得る。典型的な反応条件は、トリエチルアミン又はジソプロピルエチルアミンのような好適な塩基の存在下、エタノールのような好適な溶媒中で、２成分を加熱して還流させることを含む。

【0150】

本発明はまた、ＷがＮであり且つＶがＣ−Ｈである場合における式（Ｉ）で表される化合物（即ち、式（Ｉｂ）を有する化合物）

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

の製造方法であって、（ａ）一般式（ＶＩＩ）：

【化65】

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で表される化合物と一般式（ＶＩＩＩ）

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

で表されるグアニジンとを反応させる工程を含むか、又は
（ｂ）一般式（ＩＸ）：

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

で表される化合物と式Ｒ^１Ｈで表されるアミンとを反応させる工程を含み、
ここで、Ｘは脱離基、好ましくは、フッ素原子又は塩素原子を表すところの製造方法も提供する。

【0151】

グアニジン（例えば、式（ＶＩＩＩ）で表されるグアニジン）は、当業者に既知の方法を使用して、対応するアミンから合成され得る。
式（ＩＸ）で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と式（Ｘ）で表される化合物とを反応させることにより作ることができる。

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0152】

異常なキナーゼ活性は、多くの疾患に関与している。例えば、ＪＮＫは、海馬ニューロンの興奮毒性を含む疾患、例えば、卒中、脊髄損傷、多発性硬化症及び頭部外傷；虚血／
再灌流傷害及び、例えば、卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、心臓肥大及びアテローム性動脈硬化症に誘導し得るか又は逆にこれに伴う条件に関与している。ＪＮＫはまた、パーキンソン病及びアルツハイマー病のような神経変性疾患；神経管先天性欠損症；関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症のような慢性炎症性疾患；肥満及びインシュリン抵抗性糖尿病；及び癌と関係し得る。個々の患者が同じ全体的症状を示す、例えば、乳がんのような多くの疾患において、該疾患は、患者によって異なる多数の異なる生化学的機序により引き起こされ及び維持され得る。そのような疾患の多くにおいて、あらゆる治療の有効性は、従って、該疾患状態を促進及び維持する生化学的機序に大きく依存するだろう。

【0153】

本発明の化合物は、ＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１の阻害剤であり、そのため、異常なＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１活性を伴うか又はこれにより引き起こされる疾患の治療において有用である。そのような疾患は、炎症及び組織修復障害、特に関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；変形性関節炎、骨粗しょう症及び線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎及び紫外線照射（ＵＶ）誘発皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎及び強直性脊椎炎を含む自己免疫疾患；組織又は臓器拒絶反応、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肥満、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を含む癌、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含むある種のウイルス感染症を含む感染症に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症、原発性開放隅角緑内障及び敗血症性｛はいけつ（しょう）せい｝ショックを含む。

【0154】

本発明の化合物の、ＩＫＫε及びＴＢＫ−１に対する選択性のために、それらは、より低い選択性の化合物よりも、より少ない副作用で疾患の治療のために使用され得ることが期待される。同様に、それらが、特定の患者集団において疾患を標的とすることに特別な有用性を見出すことも期待されるが、即ち、ここで、該疾患は、異常なＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１活性により特異的に引き起こされる。

【0155】

特に、本発明の化合物は、癌の治療において、特に、疾患が異常なＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１活性を伴う患者集団の治療において有用であることが期待される。ＩＫＫεは、タモキシフェン抵抗性の乳癌を含む乳癌、シス−プラチン抵抗性の卵巣癌を含む卵巣癌、腫瘍増殖及び／又は残存がＩＫＫεキナーゼ活性に依存する癌、Ｒａｓ変異体及びＲａｓ−依存性腫瘍を含む癌及びｌｑ３２遺伝子座の増幅を伴う癌に関与してきた。ＴＢＫ−１は、Ｋ−ｒａｓ変異体及びＫ−ｒａｓ依存性腫瘍を含む癌、Ｒａｓ変異体を含む癌及びＲａｓ−依存性の癌、乳癌、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、前立腺癌、骨髄腫及び白血病に関与してきた。

【0156】

癌、特に、ＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１に関連する癌に加えて、本発明の化合物は、肥満（ここで、ＩＫＫεが関与する）；及び低酸素症−誘発血管形成が関与する疾患（数種の癌を含む）の治療及び予防、敗血症性｛はいけつ（しょう）せい｝ショック、及び原発性開放隅角緑内障（これらの全てにおいてＴＢＫ−１が関与する）の治療及び予防において特に有用であることが期待される。

【0157】

本発明は、従って、医薬的に好適なキャリアと共に、本発明に従う化合物を含む医薬組成物を提供する。そのような組成物は、唯一の活性成分として本発明の化合物を含み得るか又はそれらは、更なる活性成分を含み得る。

【0158】

本発明は更に、対象者への本発明に従う化合物又は組成物の投与を含む、対象者におけるＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１機構により媒介される疾患の治療又は予防方法；治療における使用のための、特に、上述の疾患の何れかの治療又は予防における使用のための本発明に従う化合物又は組成物；及び上述の疾患の何れかの治療に使用するための薬剤の製
造における使用のための本発明に従う化合物を提供する。好ましくは、該化合物又は組成物は、哺乳動物、特にヒトに投与される。

【0159】

本発明の化合物は、唯一の活性剤として使用され得るものの、該化合物において、１種以上の更なる活性剤との組み合わせにおいて使用することもまた可能である。そのような更なる活性剤は、本発明に従う更なる化合物であるか、又はそれらは異なる治療剤、例えば、上述の疾患の一つ、特に、本発明の化合物により標的とされるのと同じ疾患を標的とする薬剤であり得る。本発明の化合物は、添加剤と共に共−処方され得るか又は別々に処方され、該添加剤と共に、逐次に、同時に又は連続して投与され得る。

【0160】

治療効果を達成するのに必要となる活性成分の量は、当然、特定の化合物、投与経路、類型、種、年齢、体重、性及び対象者の病状及び対象者の腎機能及び肝機能を含む治療下の対象者及び治療される特定の障害又は疾患、並びにその重症度によって異なる。通常の知識を有する医師又は獣医は、病気の進展を、予防、反撃又は止めるために必要な薬剤の有効量を容易に決定及び指示することができる。

【0161】

指示された効果のために使用される場合、本発明の経口薬量は、成人のために、１日当り、体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１日当り、体重１ｋｇ当り０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）ないし１０ｍｇ／ｋｇ／日及び最も好ましくは０．１ないし５．０ｍｇ／ｋｇ／日の間で変動し得る。経口投与のために、組成物は、好ましくは、治療される患者への用量の症状調整のための活性成分の０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇを含む個別の単位で提供される錠剤又は他の提示形式の形態で提供される。薬剤は、典型的には活性成分の約０．０１ｍｇないし約５００ｍｇ、好ましくは活性成分の約１ｍｇないし約１００ｍｇを含む。静脈注射では、最も好ましい用量は、定速注入の間、約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／分で変動し得る。有利には、本発明の化合物は、単回１日用量で投与され得るか又は総１日用量が、１日当り２回、３回又は４回の分割量で投与され得る。更に、本発明のための好ましい化合物は、好適な経鼻投与のビヒクルの局所使用を介する経鼻投与形態で又は当業者に周知の経皮的皮膚用パッチ剤のそれらの形態を使用する経皮経路を介して投与され得る。経皮的な送達システムの形態で投与されるために、用量投与は、当然、投与計画の全体に亘って断続的であるよりも連続的であり得る。

【0162】

本発明に従う製剤処方は、経口投与、非経口投与（皮下投与、皮内投与、筋肉投与、静脈内投与（急速静注又は点滴）及び関節内投与を含む）、吸入投与（種々のタイプの定量加圧噴霧の手段により発生され得る微粒子粉末又は蒸気を含む）、噴霧器又は吸入器投与、直腸投与、腹腔内投与及び局所投与（皮膚投与、口腔投与、舌下投与及び眼内投与を含む）のために好適な処方を含むが、最も好適な経路は、例えば、受診者の状態及び障害に依存し得る。

【0163】

該処方は、都合よくは、単位用量形態で存在することができ、医薬の技術分野において周知の何れかの方法により製造され得る。全ての方法は、活性成分を１種以上の補助成分を構成するキャリアと結びつける工程を含む。一般に、該処方は、均一に及び緊密に活性成分を液体キャリア又は微粉化した固体キャリア或いは両方を結びつけ、その後、必要であれば、生成物を所望の処方に成形する。

【0164】

経口投与に好適な本発明の処方は、各々活性成分の所定量を含むカプセル、カシェー、丸薬又は錠剤のような個別の単位として；粉末又は顆粒として；水性液体又は非水性液体の溶液又は懸濁液として；又は水中油型液体エマルション又は油中水型液体エマルションとして存在し得る。活性成分はまた、塊、舐剤又はペースト剤としても存在し得る。

【0165】

本化合物は、例えば、即時放出又は持続放出のために好適な形態で投与され得る。即時放出又は持続放出は、本化合物を含む好適な医薬組成物の使用により、又は特に持続放出の場合は、皮下埋め込み又は浸透圧ポンプのようなデバイスの使用により達成され得る。

【0166】

経口投与のための例示的な組成物は、例えば、容積付与のための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘度促進剤としてのメチルセルロース及び本技術分野において既知であるような甘味料又は香味剤を含み得る懸濁液；及び、例えば、微結晶性セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、ブドウ糖及び／又は乳糖及び／又は本技術分野において既知であるような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含み得る速放錠を含む。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含むが、これに限定されない。本発明の化合物はまた、舌下投与及び／又は口腔投与により口腔を介して送達され得る。成形錠、圧縮錠又は凍結乾燥錠は、使用され得る例示的な形態である。例示的な組成物は、本化合物を、マンニトール、乳糖、ショ糖及び／又はシクロデキストリンのような速溶性希釈剤と共に処方するものを含む。同様にそのような処方に含まれるものは、セルロース（アビセル）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量の賦形剤であり得る。そのような処方はまた、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、マレイン酸無水物コポリマー（例えば、ガントレッツ（Ｇａｎｔｒｅｚ））のような粘膜接着を補助するための賦形剤及びポリアクリル酸コポリマー（例えば、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４）のような放出を制御するための剤を含み得る。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤及び安定剤はまた、製造及び使用を容易にするためにも添加され得る。これらの投薬形態において使用される活沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。液体形態における経口投与のために、経口剤成分は、エタノール、グリセロール、水等の、あらゆる経口の、非毒性の、医薬的に許容される不活性キャリアと組み合わされ得る。

【0167】

非経口投与のための処方は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬及び対象とする賦形剤の処方を血液と等浸透圧の状態にする溶質を含み得る水性及び非−水性の滅菌注射溶液；及び懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非−水性の滅菌懸濁液を含む。該処方は、単位用量又は複数用量の容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアル瓶中に存在し得、使用直前に、滅菌された液体キャリア、例えば、生理食塩水又は注射用蒸留水の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥された）条件中で貯蔵され得る。即座の注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌の粉末、顆粒及び錠剤から製造され得る。非経口投与のための例示的な組成物は、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張食塩水のような、好適な非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、或いは、合成のモノ−又はジグリセリド及び、オレイン酸又はクレモホール（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）を含む脂肪酸を含む他の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を含み得る。

【0168】

経鼻投与、噴霧投与又は吸入投与のための例示的な組成物は、例えば、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、生物学的利用率を促進するための吸収促進剤及び／又は本技術分野において既知であるような他の溶解剤又は分散剤を含み得る生理食塩水中の溶液を含む。

【0169】

直腸投与のための処方は、ココアバター、合成グリセリドエステル又はポリエチレング
リコールのような通常のキャリアを伴う座薬として存在し得る。そのようなキャリアは、典型的には通常の温度で固体であるが、しかし、該薬剤を放出するために直腸腔において液化及び／又は溶解される。

【0170】

口、例えば、口腔又は舌下における局所投与のための処方は、ショ糖及びアカシア又はトラガカントのような風味付けされた基材中に活性成分を含むドロップ剤及びゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような基材中に活性成分を含むトローチ剤を含む。局所投与のための例示的な組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化された鉱油）のような局所キャリアを含む。

【0171】

特に上述の成分に加えて、本発明の処方は、問題になっている処方のタイプを考慮して本技術分野において貫用な他の薬剤を含み得る、例えば、経口投与のために好適なものは、香味剤を含み得ると理解すべきである。

【実施例】

【0172】

以下の実施例は本発明を説明する。
使用された略語
Ｂｏｃ 第三ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
Ｄａｖｅ−Ｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬＨ ジソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＦＡ 蟻酸
ｈ 時間
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析器
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮａＯ^ｔＢｕ ナトリウム第三ブトキシド
ＮＤ 未決定
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ １，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
Ｐｅｔ ｅｔｈｅｒ 石油エーテル
Ｒｅｄ Ａｌ ナトリウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドＲｆ 保持因子
ｒｔ 室温
Ｒｔ 保持時間
ＴＢＤＭＳ 第三ブチルジメチルシリル
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＲ−ＦＲＥＴ 時間分解蛍光共鳴エネルギー転移

【0173】

使用した分析法
ＭｅＯＨ−ＦＡ法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）３μｍ、４．６×５０ｍｍ；Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ；４５℃；０分 ５％、１分 ３７．５％、３分 ９５％、３．５分 ９５％、３．５１分 ５％、４．５分 ５％；２．２−２．３ｍＬ／分
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５μｍ、４．６×１００ｍｍ；Ａ＝Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；４０℃；０分 ５％、０．５分 ５％、７．５分 ９５％、１０分 ９５％、１０．１分 ５％、１３分 ５％；１．５ｍＬ／分
方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５μｍ、４．６×１００ｍｍ；Ａ＝Ｈ_２Ｏ＋０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム；Ｂ＝ＭｅＣＮ；４５℃；０分 ５％、０．５分 ５％、７．５分 ９５％、１０分 ９５％、１０．１分 ５％、１３分 ５％；１．５ｍＬ／分
方法Ｃ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；４０℃；０分 ５％、０．５分 ５％、７．５分 ９５％、１０分 ９５％、１０．１分 ５％、１３分 ５％；１．５ｍＬ／分
方法Ｄ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；４０℃；０分 ５％、０．５分 ５％、７．５分 ９５％、１０分 ９５％、１０．１分 ５％、１３分 ５％；１．５ｍＬ／分
方法Ｅ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；Ｈ_２Ｏ＋０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム；Ｂ＝ＭｅＯＨ；４５℃；０分 ５％、０．５分
５％、７．５分 ９５％、１０分 ９５％、１０．１分 ５％、１３分 ５％；１．５ｍＬ／分
方法Ｘ：Ｚｏｄｉａｃｓｉｌ Ｃ１８ ５μｍ、４．６×５０ｍｍ；Ａ＝Ｈ_２Ｏ＋０．０１Ｍ蟻酸アンモニウム；Ｂ＝ＭｅＯＨ；２５℃；％Ｂ ０分 ５％、４分 ９０％、１０分 ９０％、１０．１分 ５％；１．０ｍＬ／分
方法Ｙ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ａ＝Ｈ_２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０２５％ＴＦＡ；２５℃；％Ｂ ０分 １５％、３分 ９５％、４分 ９５％、４．１分 １５％；０．４ｍＬ／分

【0174】

生物試験
本発明の化合物（下記のようにして合成された）は、以下のようにして、ＩＫＫε及びＴＢＫ−１酵素に対する活性のために試験された：
阻害試験は、時間分解蛍光に基づくＬａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイを使用して実施された。フルオレセイン標識された基質ペプチドのリン酸化が、テルビウムで標識されたリン酸特異的抗体を使用して測定された。テルビウムは、３４０ｎｍで励起され、蛍光へ変換されるＦＲＥＴエネルギーが４９５及び５２０ｎｍで測定された。５２０及び４９５の間の放出比は、キナーゼによる基質のリン酸化のレベルの指標である。

【0175】

キナーゼ阻害アッセイ（１０μＬ）は、３８４ウェルプレート形式において２０℃で実施された。化合物のＩＣ_５０値は、二重試験における８又は１０点円弧を用いる放射アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に基づいてＡＴＰ（２０μＭ）のための明確なＫｍで決定された。最終反応条件は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ ＢＲｉｊ−３５からなるキナーゼアッセイ緩衝液中に、フルオレセイン−ＩＫＢα基質（ＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥ）４００ｎＭ、ＡＴＰ ２０μＭ、ＩＫＫε又はＴＢＫ１をそれぞれ２ｎＭ又は８ｎＭ及びＤＭＳＯ ３％を含んでいた。

【0176】

化合物希釈液は、１０ｍＭ ＤＭＳＯストックからＤＭＳＯ中への希釈により調製された。化合物希釈液の系列は、キナーゼアッセイ緩衝液中で更に希釈されて１２％ＤＭＳＯストックを与え、該アッセイにおける最終濃度は、３％ＤＭＳＯを与えた。

【0177】

キナーゼリン酸化アッセイは、キナーゼの添加により開始され、この反応はＩＫＫε及びＴＢＫ−１キナーゼのために、それぞれ１時間又は２．５時間進められた。どちらの条件もリン酸化の直線性の範囲内であった。反応を１０ｍＭ ＥＤＴＡの添加により停止させ、どちらもＴＲ−ＦＲＥＴ稀釈緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で、ＩＫＢαペプチド上のセリン３２におけるリン酸化に対するテルビウム標識された抗体１．５ｎＭで１時間培養した後、リン酸化が検出された。

【0178】

実施例の全ての化合物は、ＩＫＫε又はＴＢＫ１の何れかに対して＜１μＭのＩＣ_５０を有し、好ましくは、ＩＫＫε及びＴＢＫ１の両方に対して＜１μＭのＩＣ_５０を有する。

【0179】

試験の結果は、以下の化学合成下で示される。ＩＫＫε及びＴＢＫ１のために提示されるデータにおいて、＜１μＭは、１００ｎＭ≦１μＭの範囲において活性を有することを意味し；＜１００ｎＭは、３０ｎＭ≦１００ｎＭの範囲において活性を有することを意味し、そして、＜３０ｎＭは、１５ｎＭ≦３０ｎＭの範囲において活性を有することを意味する。

【0180】

本発明の多くの実施例化合物は、十分に塩基性である中心を含み、それらが蟻酸（ＦＡ）塩又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩を与えるような方法で、精製される。ここに記載される生物学的研究において、それらの蟻酸（ＦＡ）塩又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩にあるとして、表ＩないしＶＩＩ中に記載された化合物が、その形態において研究されたと信じられる。

【0181】

化学合成実施例
式（Ｉａ）で表される多くの化合物は、Ｓ_ＮＡｒ反応又はパラジウム Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ触媒化学により、中間体（ＩＩ）から合成された。

【化69】

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【0182】

実施例ＤＭＸ−１：３−｛４−［５−シアノ−６（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドの合成
５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（２）

【化70】

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乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中におけるＤＩＰＥＡ（４４．１ｍＬ、３１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１２５ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。温度をｒｔまで温め、１０分間攪拌した。溶液を−７８℃迄冷却し、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中における５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（１）（５０．０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、その後、−７８℃でＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１０％クエン酸でクエンチした。該溶液をｒｔまで温め、その後、Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。該溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空でエバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）により精製して、表題化合物を白色固体として与えた（３６．０ｇ、６２％）；Ｒｆ：０．７（１０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）。

【0183】

５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド オキシム（３）

【化71】

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１：１のＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）中における５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（２）（２０．０ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（７．５２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１１．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１時間攪拌した。溶媒を真空にてエバポレートし、残渣をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空にてエバポレートした。生成物を淡ピンク固体として得た（２１．０ｇ、９３％）；Ｒｆ：０．４（１０％ ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）。

【0184】

５−ブロモ−２−フルオロ−ニコチノニトリル（４）

【化72】

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ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中における５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボ
アルデヒド オキシム（３）（１９．０ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアセチレンジカルボキシレート（２５．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２４．１ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物をｒｔで４時間攪拌した。溶媒を真空にてエバポレートし、残渣をＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。該層を分離し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空でエバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）により精製して、表題化合物を白色固体として与えた（１２．０ｇ、６９％）；Ｒｆ：０．７（２０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）。

【0185】

５−ブロモ−２−((Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル)−ニコチノニトリル（５）

【化73】

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５−ブロモ−２−フルオロ−ニコチノニトリル（４）（５．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）及び(Ｓ)−(＋)−３−フルオロピロリジン（３．３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（８．０ｍＬ、５７．４ｍｏｌ）を添加し、該混合物をｒｔで２時間攪拌した。溶媒を真空にてエバポレートし、残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)の間に分配した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空でエバポレートした。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、溶媒を真空にてエバポレートした。表題化合物をオフホワイト固体として得た（６．３ｇ、９４％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝２．８６ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ２７０、２７２（ＭＨ^＋）。

【0186】

さもなくば、５−ブロモ−２−((Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル)−ニコチノニトリル（５）は、市販で入手可能な５−ブロモ−２−クロロ−ニコチノニトリル（６）から開始して作ることができた。

【0187】

５−ブロモ−２−((Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル)−ニコチノニトリル（５）

【化74】

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５−ブロモ−２−クロロ−ニコチノニトリル（６）（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中に溶解した。(Ｓ)−３−フルオロピロリジン塩酸塩（５．７g、５３．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．０ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流にて１時間攪拌した。溶媒を真空にてエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃ(
１００ｍＬ)とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の間に分配した。該層を分離し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空でエバポレートした。表題化合物をオフホワイト固体として得た（６．２ｇ、１００％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝２．９１ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ２７０、２７２（ＭＨ^＋）。

【0188】

２−((Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル)−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリル及び５−ボラニル−２−((Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル)−ニコチノニトリル（７）

【化75】

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５−ブロモ−２−((Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル)−ニコチノニトリル（５）（６．２９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、ビスピナコラート ジボラン（８．８７ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．７０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．８６ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、該攪拌溶液を１５分間窒素下で脱ガスした。該反応混合物をその後、３時間４５分の間、１００℃で攪拌した。溶媒を真空でエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空でエバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０−６３メッシュシリカゲル、ＤＣＭ→９９：１ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により精製して、ボロン酸とボロン酸エステルの混合物をそれぞれ橙色固体として与えた（５．６ｇ、〜８８％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝１．８５、３．０７ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ２３４、３１６（ＭＨ^＋）。

【0189】

５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−((Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル)−ニコチノニトリル（８）

【化76】

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２−((Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル)−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリル及び５−ボラニル−２−((Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル)−ニコチノニトリルの混合物（７）（２．６４ｇ、〜９．６ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（３．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を１：１ １，４−ジオキサン−Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）中に溶解し、該混合物を超音波（２５０Ｗ、攪拌）中、１２０℃で３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で
希釈し、該層を分離した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空でエバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０−６３メッシュシリカゲル、１：１ イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として与えた（１．６ｇ、５５％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝２．８０ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ３０４（ＭＨ^＋）。

【0190】

３−｛４−［５−シアノ−６（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（ＤＭＸ−１）

【化77】

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５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−((Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル)−ニコチノニトリル（８）（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（１１５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（４８ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）及びＤａｖｅ−Ｐｈｏｓ（１３０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解した。窒素を該混合物中に５分間吹き込んだ。該混合物をその後、超音波（２５０Ｗ、攪拌）中、１２０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空にてエバポレートし、残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解した。粗生成物を逆相の調製用ＬＣ−ＭＳにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空にてＭｅＯＨをエバポレートした。該水溶液を凍結し（−７８℃）、溶媒を真空にてエバポレートした（凍結乾燥）。標題化合物を、オフホワイト固体として得た（６８ｍｇ、３８％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝４．９４ｍｉｎ（方法Ａ）、ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ^＋）。

【0191】

本発明の別の化合物のために、この工程は類似の条件を使用して実施された。これは、例えば、超音波中、１００−１２０℃で１０分間と２時間の間で変化する期間の間攪拌することを含む。さもなくば、この反応は、１００℃で３時間まで攪拌することにより熱的に達成され得る。

【0192】

多くの実施例のために、付加的なワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）手順が含まれた。粗反応混合物が、ＳＣＸ−２カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）上に搭載され、６カラム体積までのＭｅＯＨで洗浄され、その後、０．５Ｍ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ又は２Ｍ ＮＨ_３−ＭｅＯＨの何れかで希釈された。溶媒は、逆相の調製用ＬＣ−ＭＳによる精製の前に真空でエバポレートされた。

【0193】

以下の化合物は、この経路を介して作られた。

【表1】

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【表2】

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【表3】

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【表4】

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【表5】

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【表6】

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【表7】

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【表8】

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【表9】

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【表10】

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【表11】

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【表12】

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【表13】

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【表14】

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【表15】

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【表16】

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【表17】

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【表18】

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【表19】

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【表20】

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【0194】

^＊これらの実施例の合成は、典型的には、当業者に周知の標準的な酸性条件を使用する最終工程として、保護されたアミンからのＢｏｃ基の除去を含む標的化合物を与える付加的な脱保護工程を含んでいた。
^＊＊この化合物の合成は、ＴＢＤＭＳ基で保護されるアルコールを必要としたが、これは、その後、当業者に周知の標準的な条件を使用する最終工程として除去され得る。アルコール保護基の総説は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．、（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年）、１７−２４５頁において観られ得る。
^†この化合物の合成は、ジクロロメタンとメタノールの混合物中のＴＦＡを用いて攪拌することで最終工程として除去され得る、ＴＨＰ基で保護されるピラゾールを必要とした。
^††ＤＭＸ−１０５は、ＤＭＸ−１２１の試みられたＢｏｃ脱保護からの主生成物であった。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＭＸ−１２１（３００ｍｇ、粗物、ＬＣＭＳ 〜５０％）にＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加し、室温で１ｈ攪拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びＥｔＯＡｃで分配し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。粗化合物を逆相の調製用ＨＰＬＣにより精製してＤＭＸ−１０５（１５ｍｇ）を得た。ＭＸ−１２１は、アミン Ａ４−２０を使用して作られた。

【0195】

加えて、多くの化合物がＤＭＸ−９０から作られた：

【化78】

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実施例ＤＭＸ−１２６：５−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ニコチノニトリルの合成
エタノール（５ｍＬ）中のＤＭＸ−９０（１１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（１００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加熱して１ｈ還流した。該混合物を冷却し、イオン交換ＳＣＸ−２（Ｂｉｏｔａｇｅ）カートリッジを通して濾過した。該カートリッジを４カラム体積のメタノールで洗浄し、その後、所望の生成物を３カラム体積の０．５Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出した。該溶媒をエバポレートし、粗生成物をＤＭＳＯ中に溶解し、質量を指示する逆相の調製用ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を褐色固体として単離した（１９ｍｇ、１９％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝５．２９ｍｉｎ（方法Ｄ）、ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ^＋）。

【0196】

実施例ＤＭＸ−１２７：２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［２−（２−メトキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ニコチノニトリル
エタノール（５ｍＬ）中のＤＭＸ−９０（１１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（１００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加熱して１ｈ還流した。該混合物を冷却し、イオン交換ＳＣＸ−２（Ｂｉｏｔａｇｅ）カートリッジを通して濾過した。該カートリッジを４カラム体積のメタノールで洗浄し、その後、所望の生成物を３カラム体積の０．５Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出した。該溶媒をエバポレートして粗ＤＭＸ−１２６（１００ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度〜５０％）を得た。これをアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、２−ブロモエチル−メチルエーテル（２４μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を２ｈ還流において攪拌し、その時間の後、更なる量の２−ブロモエチル−メチルエーテル（２４μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を更に５ｈ還流において攪拌した。その後、該混合物を濾過し、沈殿物をアセトニトリルで洗浄した。濾液をエバポレートし、残渣粗物をＤＭＳＯ中に溶解し、質量を指示する逆相の調製用ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を黄色固体として単離した（８ｍｇ、１３％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝５．４０ｍｉｎ（方法Ｄ）、ｍ／ｚ ４６０（ＭＨ^＋）。

【0197】

以下の化合物は、ＤＭＸ−９０から作られた：

【表21】

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本発明の他の化合物は、例えば、適当な２−クロロピリミジン構成単位と必要アミンとの間のＳ_ＮＡｒタイプの反応を使用する式（ＩＩ）で表される化合物から合成された。

【0198】

実施例ＤＭＸ−３６：５−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリルの合成

【化79】

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５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（９）（３１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−エタノール（３２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に溶解した。１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３０μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を９０分間超音波（２５０Ｗ、攪拌）中１４０℃で加熱した。溶媒を真空でエバポレートし、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した。粗生成物を逆相の調製用ＬＣ−ＭＳで２回精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空でエバポレートした。標題化合物を黄色固体として得た（３．７ｍｇ、９％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝７．４３ｍｉｎ（方法Ｃ）、ｍ／ｚ ３７７（ＭＨ^＋）。
化合物（９）は、化合物（８）のために記載されたのと同じ方法論を使用して作られた。

【0199】

本発明の別の実施例は、類似の条件を使用して作られた。幾つかのケースにおいて、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌが、該反応から除外され得る。反応は、一般に、２時間までの間、１２０−１４０℃で超音波中で加熱することにより実施される。

【0200】

逆相の調製用ＬＣ−ＭＳによる精製に加えて、幾つかの化合物は、ＳＣＸ−２カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）上に搭載され、６カラム体積までのＭｅＯＨで洗浄され、その後
、０．５Ｍ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ又は２Ｍ ＮＨ_３−ＭｅＯＨの何れかで溶出され、続いて溶媒をエバポレートすることにより更に精製される。
さもなくば、最終化合物は、好適な溶媒を用いる粉末化を介して精製され得る。

【0201】

以下の化合物は、この経路を使用して製造された：

【表22】

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【表23】

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【表24】

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【表25】

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【0202】

^†ＤＭＸ−４０及びＤＭＸ−４１は、１当量のＨＣｌの存在下における化合物（１０）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンとの反応からの主生成物であった。ＨＣｌの非存在下において、主生成物は、ＤＭＸ−４３であった。

【化80】

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幾つかのケースにおいて、式（Ｉａ）で表される化合物は、合成工程の配列において変化を必要とした。
例えば、一般構想式（１３）で表される幾つかの化合物は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ条件を使用する２，５−ジアミノピリジンとの反応、それに続く、適当なクロロ酢酸クロリドとの反応、それに続く当業者に既知の標準的な文献条件を使用する好適なアミンとの置換により、中間体（８）を介して製造された。

【化81】

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この経路を介して作られた化合物は以下を含む：

【表26】

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【0203】

^＊ＤＭＸ−５６は、当業者に既知の条件を使用するベンジル基の水素化を介してＤＭＸ−５５から製造された。アミン保護基の総説は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．、（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年）、４９４−６５３頁において観られ得る。

【0204】

本発明の他の化合物は、ＳＮＡｒタイプの反応を使用して、式（ＸＩ）

【化82】

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で表される化合物（式中、Ｘ＝塩素原子）から合成された。

【0205】

実施例ＤＭＸ−１３０ ２−（１−｛３−シアノ−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］-ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−２−イル）−アセトアミドの合成
５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−ニコチノニトリル（１６）

【化83】

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１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−ニコチノニトリル（１０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボラン（１７．９ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸カリウム（１３．８ｇ、１４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱酸素化し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２を添加し、混合物を更に２０ｍｉｎの間脱酸素化した。結果として生じた混合物を１００℃で１．５ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、エバポレートしてボロン酸エステルとボロン酸の約１：１混合物を含む粗混合物を得た（１２ｇ）。該粗物質を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、２，４ ジクロロピリミジン（８．４ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（２５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１７．９ｇ、１６８．５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。該反応混合物をアルゴンガスで脱酸素化し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加し、３０分間再度脱酸素化した。結果として生じた混合物を１００℃で３ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。粗化合物を、３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル）により精製して、所望の化合物を白色固体として得た（６ｇ、５１％（２工程合計））；Ｒｆ：０．３（４０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；（ｍ／ｚ）：２４７［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ）。

【0206】

２−メトキシ−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル（１７）

【化84】

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１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２
−メトキシ−ニコチノニトリル（２ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、化合物（１６）（１．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びＤａｖｅＰｈｏｓ（０．３１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた溶液をアルゴンガスで脱酸素化した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．３７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、１００℃で５ｈ加熱する前に、別の２０ｍｉｎの間、再度脱酸素化した。反応混合物をｒｔに冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。粗化合物を、３％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル）により精製して、化合物（１７）を白色固体として得た（１．５ｇ、４６％）；Ｒｆ：０．３（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）；（ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２０−８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｂｒ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１５（３Ｈ，ｓ），３．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），２．５４−２．５３（４Ｈ，ｍ）。

【0207】

２−クロロ−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ニコチノニトリル（１８）

【化85】

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化合物（１７）（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びフェニルホスホロジクロリデート（５ｍＬ）の混合物を１３０℃で５ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、冷水（１０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。粗化合物を、ＥｔＯＡｃで粉末化することにより精製して、化合物（１８）を淡い茶色固体として得た（０．７ｇ、４６％）；Ｒｆ：０．５（１０％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；（ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．０１（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２１−８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５９−３．５４（６Ｈ，ｍ），２．４６−２．４１（４Ｈ，ｍ）。

【0208】

２−（１−｛３−シアノ−５−［２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］-ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−２−イル）−アセトアミド（ＤＭＸ−１３０）

【化86】

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ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（１８）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ピロリジン−２−イル）アセトアミド−ＨＣｌ（１６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、該反応混合物を１６ｈ加熱還流した。反応混合物をｒｔに冷却し、その体積の半分まで濃縮し、ｎ−ペンタンで粉末化し、該沈殿固体を濾過により収集して、ＤＭＸ−１３０を白色固体として得た（８０ｍｇ、６５％）；Ｒｆ：０．４（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）；（ｍ／ｚ）：４９９．８［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．７７（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ），４．７４（１Ｈ，ｂｒ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ），３．８０−３．７６（１Ｈ，ｂｒ），３．５９−３．５３（６Ｈ，ｍ），２．７６−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．４０（４Ｈ，ｂｒ），２．２３−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．９８（３Ｈ，ｍ），１．８６−１．８４（１Ｈ，ｍ）。

【0209】

以下の化合物は、この経路を介して作られた。

【表27】

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【表28】

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【表29】

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【表30】

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【0210】

Ｂｕｃｈｗａｌｄ又はＳ_ＮＡｒタイプの反応の何れかを利用する数多くの必要アミンは、市販で入手可能な出発物質から合成することが必要であった。

【化87】

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点線が炭素原子への任意の結合を表す式Ａ１で表されるアミンは、以下の経路を介して作られた。

【0211】

実施例：Ｎ−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド（Ａ１−１）
２−クロロ−Ｎ−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（２０）

【化88】

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２−アミノ−５−ニトロピリジン（１９）（４．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（
３００ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（１２．０ｍＬ，８６．１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌混合物を０℃に冷却した。クロロ酢酸クロリド（７．０ｍＬ、８７．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。該攪拌溶液を室温まで温め、その後、この温度で１時間攪拌した。該混合物を１時間加熱還流した。溶媒を真空にてエバポレートし、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (５０ｍＬ)の間に分配した。該層を分離し、該有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。約半分の粗生成物を、イソヘキサン→３０％ ＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰＩ）により精製し、粗物質をこの精製された生成物と合わせた。該合わせた物質をＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで粉末化して表題化合物を茶色固体として得た（３．６ｇ、５８％）；Ｒｆ：０．４５（３：１ イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ）。

【0212】

Ｎ−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド（Ａ１−１）

【化89】

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化合物２０（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。モルホリン（２０ｍＬ，２２９ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌混合物を１時間還流した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (２００ｍＬ)を添加し、層を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空でエバポレートした。残渣をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（湿潤、〜３００ｍｇ）、続いて、蟻酸アンモニウム（８８０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１時間加熱還流した。該混合物をｒｔに冷却し、セライトを通して濾過し、沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄した。収集した濾液を飽和炭酸水素アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、該層を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空でエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで粉末化して表題化合物をオフホワイト固体として得た（２．１ｇ、６３％）；（ｍ／ｚ）：２３７［ＭＨ］^＋。

【0213】

以下の化合物はこのアプローチを使用して作られた。

【表31】

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アミンＡ１−１は、アミンＡ１−１２を合成するためにも使用された。

【化90】

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Ｎ−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イル−
アセトアミド（Ａ１−１２）
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＡ１−１（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化メチル（５０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）及びカリウム第三ブトキシド（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１ｈ攪拌した。その時間の後、更なる量のヨウ化メチル（５０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その時間の後、反応混合物をエバポレートし、粗残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間に分割した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥して標題化合物を得た（８７ｍｇ、５５％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ２５１（ＭＨ^＋）。

【0214】

別の化学を使用して作られた一般式（Ａ１）を含む他のアミンは、以下を含む。
実施例Ａ１−１３：［１−（５−アミノ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸第三ブチルエステル

【化91】

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１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（２１）（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｄａｖｅ−Ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１−カルバモイル−１−メチル−エチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（１４１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びカリウム第三ブトキシド（９１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、窒素を該混合物に通して吹き込むことにより１０分間脱酸素化した。該混合物をその後、１２０℃で２０ｍｉｎ超音波中で加熱した。この手順は、更なる１００ｍｇの２−クロロ−５−ニトロピリジンを伴う第二時間のために繰り返された。反応混合物を合わせ、エバポレートし、０−４０％ 酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。（２２）を含む画分を合わせ、エバポレートし、エタノール（５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）、続いて蟻酸アンモニウム（９９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２ｈ加熱還流し、その後、セライトを通して濾過し、エタノールで洗浄してＰｄ／Ｃ残渣を除去した。濾液をエバポレートしてＡ１−１３を淡黄色オイルとして得た（８０ｍｇ、２１％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝１．８０ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ２９４（ＭＨ^＋）。

【0215】

実施例Ａ１−１４：（Ｓ）−２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル

【化92】

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢｏｃで保護されたプロリン（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、クロロ蟻酸エチル（０．４５ｍＬ，４．６５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、３０ｍｉｎ攪拌した。２−アミノ−５−ニトロピリジン（６４６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）をその後、反応混合物に０℃で添加し、１ｈ攪拌し、その後、ｒｔまで温め、２０ｈ攪拌した。この時間の後、反応を７０℃に加熱し、３ｈ攪拌した。反応の完結をＴＬＣで観
察した後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）及び食塩溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下でエバポレートした。粗残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してＡ１−１４を得た（３００ｍｇ、２０％）；ｍ／ｚ ３０７（ＭＨ^＋）。

【0216】

実施例Ａ１−１５：Ｎ−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−アセトアミド

【化93】

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トルエン（３０ｍＬ）中のピリジン−３，５−ジアミン（２４）（１．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びモルホリン−４−イル−酢酸エチルエステル（２５）（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（１７．４ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を１ｈ室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水中に溶解し、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶出）により精製して、Ａ１−１５を固体として与えた（６００ｍｇ、４０％）が、該化合物は、ジ−アミド不純物を含み、次の工程においてそのまま使用された。上記化合物の５０ｍｇを分析目的のために調製用ＨＰＬＣで更に精製し、１０ｍｇの化合物Ａ１−１５を白色固体として得た；Ｒｆ：０．４（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）；（ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．７７（１Ｈ，ｍ），３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１４（２Ｈ，ｓ），２．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。

【化94】

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点線が炭素原子への任意の結合を表す、式Ａ２で表されるアミンは、以下の経路を介して作られた。

【0217】

実施例Ａ２−１：４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（２６）

【化95】

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５−ニトロ−２−クロロピリジン（２１）（３５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び１−
Ｂｏｃ−ピペラジン（４３０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３．６ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（４００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を超音波（２５０Ｗ、攪拌）中１４０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空でエバポレートし、残渣をＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解した。該溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を飽和食塩溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空でエバポレートして標題化合物を黄色固体として得た（６４６ｍｇ、９５％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝２．９７ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ３０９（ＭＨ^＋）。

【0218】

４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（Ａ２−１）

【化96】

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化合物２６（６４６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及び蟻酸アンモニウム（６６１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。１０％ Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１時間還流下で攪拌した。該混合物をセライトを通して濾過し、沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空でエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解した。該溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和食塩溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空でエバポレートしてＡ２−１を紫色固体として得た（４５８ｍｇ、７９％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ２７９（ＭＨ^＋）。

【0219】

以下のアミンはこのアプローチを使用して作られた。

【表32】

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^†アルコールとの置換がＴＨＦ中水素化ナトリウムを使用して実施された。

【0220】

【化97】

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点線が炭素原子への任意の結合を表す、式Ａ３で表されるアミンは、以下の経路を介して作られた。

【0221】

実施例Ａ３−１：３−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オール
３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（２８）

【化98】

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ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２７）（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−プロパノール（８８０μＬ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を７５℃で６時間攪拌した。溶媒を真空でエバポレートし、残渣をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の間に分割した。該層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空でエバポレートして標題化合物を淡黄色オイルとして得た（１．４１ｇ、９３％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝１．３１ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ １７２（ＭＨ^＋）。

【0222】

３−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（Ａ３−１）

【化99】

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３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（１．４１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（０．５３２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をＨ_２下、ｒｔで１６時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、溶媒を真空でエバポレートして標題化合物を赤／茶色オイルとして得た（１．１８ｇ、１００％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝０．３１ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ １４２（ＭＨ^＋）。

【0223】

実施例Ａ３−２：（Ｓ）−３−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール
（Ｓ）−３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール（２９）

【化100】

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アセトニトリル（７ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２７）（６００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−グリシドール（７０２μＬ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を超音波中１００℃で１ｈ加熱した。溶媒を真空でエバポレートし、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中に溶解した。該有機
層を分離し、水相を更に酢酸エチル（１０×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートして、粗オイルを得た。これを、７０％ 酢酸エチル／イソヘキサンから酢酸エチルへの勾配を用いて溶出する、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た（１８０ｍｇ、１８％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝０．９８ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ １８８（ＭＨ^＋）。

【0224】

（Ｓ）−３−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール

【化101】

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メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール（２９）（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１１６ｍｇ）を大気圧における水素下で及び室温で４８ｈ攪拌した。続いて反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮してＡ３−２を得た（１６０ｍｇ、１００％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝０．２８ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ １５８（ＭＨ^＋）。

【0225】

以下のアミンはこの経路を介して作られた。

【表33】

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【0226】

【化102】

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点線が炭素原子への任意の結合を表し、ＱがＣＨ又はＮを表す、式Ａ４で表されるアミンは、以下の経路を介して作られた。

【0227】

実施例Ａ４−１：６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミン
５−ニトロ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（３１）

【化103】

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１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の化合物２−メチル−５−ニトロピリジン（３０）（１０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＳｅＯ_２（９．５ｇ、８７．０ｍｍｏｌ
）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、８０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物をエバポレートし、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、結果として生じた沈殿物を濾過により分離し、濾液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して３１を茶色固体として得た（６．４ｇ、５８％）。Ｒｆ：０．７（３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １０．１８（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６８−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

【0228】

２−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−ニトロ−ピリジン（３２）

【化104】

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ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３１（０．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−メトキシ−ピロリジン（０．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸（０．０１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を上記混合物にに添加し、ｒｔで１５分間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ〜８を得るために飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で処理し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。粗化合物を、２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３２を液体として得た（０．２５ｇ、４０％）。Ｒｆ：０．３（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；（ｍ／ｚ）：２３８［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．５９−８．５６（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９３−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６５（１Ｈ，ｍ）。

【0229】

６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミン（Ａ４−１）

【化105】

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ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の３２（０．２５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下（風船圧）ｒｔで１ｈ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を使用して水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をエバポレートして所望のアミンを茶色液体として得た（０．２ｇ、８２％）。Ｒ_ｆ：０．１（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍ／ｚ）：２０８［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０１−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．８６（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９３−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．１３（５Ｈ，ｍ），２．６５−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．３４（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９２（１Ｈ，ｍ）。

【0230】

以下のアミンはこの経路を介して作られた。

【表34】

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【0231】

２〜３のケースにおいて、Ｂｕｃｈｗａｌｄ工程を実施する前に、第二アミンを保護するために更なる工程が必要であった。
実施例Ａ４−９：（５−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−（２−メタンスルホニル−エチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル
（２−メタンスルホニル−エチル）−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（３３）

【化106】

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化合物３２のために上記されたのと同様にして合成された。

【0232】

（２−メタンスルホニル−エチル）−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（３４）

【化107】

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アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３２（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６ｈ攪拌した。反応混合物をエバポレートし、残渣を水で希釈し、ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により精製して、化合物３４を茶色の粘着性液体として得た（０．１６ｇ、３５％）。Ｒ_ｆ：０．７（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）；（ｍ／ｚ）：３６０［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０１（１Ｈ，ｓ），６．９９−６．９５（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７４−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）。

【0233】

（５−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−（２−メタンスルホニル−エチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（Ａ４−９）

【化108】

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ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の３４（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、風船圧下、ｒｔで２ｈ水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をエバポレートして所望のアミンＡ４−９を液体として得た（０．２５ｇ、７８％）。Ｒ_ｆ：０．１（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）；（ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０１（１Ｈ，ｓ），７．０７−６．９４（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７４−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．３１（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｍ）。

【0234】

以下のアミンはこのアプローチを使用して作られた。

【表35】

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【0235】

実施例Ａ４−１１：６−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−３−イルアミン
Ａ４−１１は、メチルケトン３５からの上記アプローチの変形を使用して作られた。該メチルケトンは２−クロロ−５−ニトロピリジン（２１）から合成された。

【化109】

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【0236】

４−［１−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−モルホリン（３６）
２−クロロ−５−ニトロピリジン（２１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）ヨウ化銅（Ｉ）（１８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、エトキシビニルトリブチルスズ（２．３ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で合わせ、窒素下で１ｈ加熱還流した。その時間の後、反応が完結しておらず、そのため、更なる量のエトキシビニルトリブチルスズ（１ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）及びビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を更に１ｈ加熱還流した。その時間の後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分割した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗残渣を０−２０％ 酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製してビニルエーテル中間体を単離した。これをアセトン（１０ｍＬ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（５７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８ｈ攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットを通過させ、溶媒をエバポレートした。粗残渣を０−３０％ 酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製してケトン３５を白色固体として得た（７１７ｍｇ）、ｍ／ｚ １６７（ＭＨ^＋）；ケトン３５（３６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１，２ジクロロエタン中に溶解し、モルホリン（１．９ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素（２．３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を超音波中１００℃２ｈ加熱した。飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）（２０ｍＬ）を添加し、続いて、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加
した。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１×２０ｍＬ）で更に抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗残渣を０−５０％ 酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物３６を赤色オイルとして得た（１７８ｍｇ、２１から２３％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝０．３９ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ）、ｍ／ｚ ２３８（ＭＨ^＋）。

【0237】

６−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−３−イルアミン（Ａ４−１１）
化合物３６（１７８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）に添加し、続いて、蟻酸アンモニウム（２３７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１ｈ加熱還流した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をエバポレートした。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットを通過させ、エバポレートして標題化合物を黄色オイルとして得た（１５５ｍｇ、定量的；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝０．３２ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ２０８（ＭＨ^＋）。

【0238】

実施例Ａ４−１２：２−［（５−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−エタノール
Ａ４−１２は５−アミノ−ピリジン−２−カルボニトリル（３７）から４工程で作られた。
５−ジベンジルアミノ−ピリジン−２−カルボニトリル（３８）

【化110】

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ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−アミノ−ピリジン−２−カルボニトリル（３７）（８００ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％）（８０６ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を少量づつ０℃で添加した。臭化ベンジル（２．３ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を続いて添加し、混合物をｒｔで３ｈ攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により精製して化合物３８を淡黄色固体として得た（１．３ｇ、６５％）。Ｒ_ｆ：０．７（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）；（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３７−７．２５（１０Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．６Ｈｚ），δ ４．８８（４Ｈ，ｓ）。

【0239】

５−ジベンジルアミノ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（３９）

【化111】

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ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３８（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の１．６Ｍ ＤＩＢＡＬＨ（３．１ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、同温で３ｈ攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、２０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により精製して化合物３９を茶色固体として得た（３５０ｍｇ、６９％）。Ｒ_ｆ：０．５（４０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；（ｍ／ｚ）：３０３［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．８５（１Ｈ， Ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８−７．２０（１０Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ），δ ４．７７（４Ｈ，ｓ）。

【0240】

２−［（５−ジベンジルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−エタノール（４０）

【化112】

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ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３９（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メチルアミノ）エタノール（２２４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び触媒量の酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、０℃に冷却した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を少量づつ添加し、反応混合物を温め、ｒｔで３ｈ攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（水性）を使用して中和し、水（２５ｍＬ、１：３希釈）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶出）により精製して化合物４０を茶色固体として得た（４００ｍｇ、５５％）。Ｒ_ｆ：０．３（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）；（ｍ／ｚ）：３６２［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３５−７．２２（１０Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），４．７２（４Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４６−３．４４（４Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１３（３Ｈ，Ｓ）。

【0241】

２−［（５−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−エタノール（Ａ４−１２）

【化113】

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濃硫酸（１．３ｍＬ）中の４０（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、５０℃で３ｈ加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）でｐＨ〜９まで塩基性にし、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートして所望のアミンを茶色液体として得た（１００ｍｇ、５０％）。Ｒ_ｆ：０．４（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３，アルミナプレート）；（ｍ／ｚ）：１８２［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．０Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４７−３．４３（４Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，Ｓ）。

【0242】

実施例Ａ４−１３：［１−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸第三ブチルエステル
Ａ４−１３は化合物３８から３工程で作られた。
［６−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−ジベンジル−アミン（４１）

【化114】

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トルエン（１０ｍＬ）中の３８（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ）（１．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を続いて１００℃で１６ｈ加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ
ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、水層を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶出）により精製して所望の化合物を粘着性の液体として得た（３００ｍｇ、５４％）。Ｒ_ｆ：０．２（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）；（ｍ／ｚ）：３３２［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３５−７．２２（１１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ），４．７３（４Ｈ，ｓ），１．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），１．２７（６Ｈ，ｓ）。

【0243】

［１−（５−ジベンジルアミノ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸第三ブチルエステル（４２）

【化115】

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ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の４１（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（０．４７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、５％ ＮａＨＣＯ_３溶液、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、１０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により精製して、化合物４２を液体として得た（４００ｍｇ、４４％）。Ｒ_ｆ：０．７（５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；（ｍ／ｚ）：４３２［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．３５−７．２２（１０Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），４．７２（４Ｈ，ｓ），１．４２（６Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ）。

【0244】

［１−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸第三ブチルエステル（Ａ４−１３）

【化116】

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メタノール（３０ｍＬ）中の４２（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）_２（１．２５ｄ）を添加し、５０ｐｓｉで１６ｈ水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液をエバポレートした。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶出）により精製して、Ａ４−１３を白色固体として得た（２５０ｍｇ、６１％）。Ｒ_ｆ：０．３（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）；（ｍ／ｚ）：２５２［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４５（６Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。

【0245】

実施例Ａ４−１４：２−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルアミン
Ａ４−１４は化合物４３から３工程で作られた。
［２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−カルバミン酸第三ブチルエステル（４４）

【化117】

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ＣＨＣｌ_３中の４−第三ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸（４３
）（８００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８５７ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで１６ｈ攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、エバポレートして化合物４４を白色固体として得た（９２０ｍｇ、９２％）；（ｍ／ｚ）：３０８［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７９（４Ｈ，ｍ），３．６７−３．６６（４Ｈ，ｍ），１．５３（９Ｈ，ｓ）。

【0246】

（２−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（４５）

【化118】

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トルエン中の４４（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃に加熱し、Ｒｅｄ−Ａｌ（２．２ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を５０℃で導入した。添加が完了した後、反応混合物を９０℃で２ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、得られた粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、化合物４５を粘着性の液体として得た（３００ｍｇ、３３％）；（ｍ／ｚ）：２９４［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．７６（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），３．５８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），２．４０−２．３８（４Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ）。

【0247】

２−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−４−イルアミン（Ａ４−１４）

【化119】

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４５（１５０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加し、ｒｔで２ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、Ａｍｂｅｒｓｅｐ−９００−ＯＨ樹脂で処理して溶液を塩基性とし、樹脂を濾過して分離し、濾液を濃縮して所望のアミンを粘着性の液体として得た（９０ｍｇ、８８％）。（ｍ／ｚ）：１９４［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ
７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．４Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５８−３．５６（４Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｓ），２．３８−２．３６（４Ｈ，ｍ）。

【0248】

以下のアミンはこのアプローチを使用して作られた。

【表36】

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【0249】

実施例Ａ４−１６：２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−４−イルアミン
Ａ４−１６は４−アミノピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４６）から３工程で作られた。

【化120】

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ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の４−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４６）（９５０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＡｌＨ_４（１５．６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を続いて室温で１６ｈ攪拌した。少量の出発物質が残存し、そのため、更なる量のＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＡｌＨ_４（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３０ｍｉｎ温めた。水（２ｍＬ）中のＫＯＨ（２５０ｍｇ）をその後、反応混合物に５０℃で注意深く添加し、反応混合物を５−１０ｍｉｎ攪拌した。有機層を注意深くデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、エバポレートして４７を淡黄色固体として得た（５１９ｍｇ、５７％）。４７（３３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶解し、二酸化マンガン（１．２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２ｈ加熱還流し、その後、セライトを通して濾過し、濾液をエバポレートした後、所望のアルデヒドを茶色固体として得た（２７７ｍｇ、８５％）。該粗アルデヒドを、Ａ４−１６の合成のためにそのまま使用した。ジクロロメタン（４ｍＬ）中のアルデヒド４８（１３８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（〜１ｍＬ）を可溶となるまで添加した。３（Ｓ）−メチルモルホリン（２２９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、酢酸（１２９μＬ、２．３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物室温で２ｈ攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）（５ｍＬ）を添加し、該混合物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗残渣を、０−１０％ メタノール／ジクロロメタン、続いて２０％ メタノール／ジクロロメタン中の２Ｍ ＮＨ_３で溶出する、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望のアミンを得た（３８ｍｇ、１６％）；ｍ／ｚ２０８（ＭＨ^＋）。

【0250】

実施例Ａ４−１７：５−メチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン
Ａ４−１７はアルデヒド３１から４工程で作られた。

【化121】

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【0251】

２−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−５−ニトロ−ピリジン（５１）
アルデヒド３１（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８ｈ攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（水性）（２５ｍＬ）の間に分割した。有機相を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートして、４９を黄色固体として得た（３０１ｍｇ、５９％）。これを次の工程においてそのまま使用した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のアルコール４９（２３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化リン（９０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートして対応する臭化アルキル５０を赤色オイルとして得た（２６２ｍｇ、７９％）。これを次の工程においてそのまま使用した。乾燥メタノール（８ｍＬ）中の５０（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルイミダゾール（３００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を超音波中８０℃で２ｈ攪拌した。溶媒をエバポレートし、粗残渣をメタノール（５ｍＬ）中に再溶解した。該溶液をＳＣＸ−２（Ｂｉｏｔａｇｅ）イオン交換カートリッジ上に注ぎ、該カートリッジを４カラム体積のメタノールで洗浄した。所望の化合物をその後、４カラム体積のメタノール中の０．５Ｍ ＮＨ_３で洗浄することにより該カートリッジから抽出した。溶媒をエバポレートし、粗残渣を０−１０％ メタノール／酢酸エチルで溶出する、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して５１を白色固体として得た（２２７ｍｇ、８７％）；ＬＣＭＳ，Ｒｔ＝１．９７ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法），ｍ／ｚ ２１９（ＭＨ^＋）。

【0252】

５−メチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン（Ａ４−１７）
５１（２２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）に添加し、続いて、蟻酸アンモニウム（３３０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１ｈ加熱還流した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をエバポレートした。粗残渣をメタノール中に溶解し、ＳＣＸ−２（Ｂｉｏｔａｇｅ）イオン交換カートリッジ上に注ぎ、該カートリッジを４カラム体積のメタノールで洗浄した。所望の化合物をその後、４カラム体積のメタノール中の０．５Ｍ ＮＨ_３で洗浄することにより該カートリッジから抽出した。溶媒を真空でエバポレートしてＡ４−１７を褐色固体として得た（１１７ｍｇ、６０％）；ＬＣＭＳ，Ｒｔ＝０．２７ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法），ｍ／ｚ １８９（ＭＨ^＋）。

【0253】

実施例Ａ４−１８：１−（５−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−３−メチル−アゼチジン−３−オール
Ａ４−１８はアルコール４９から３工程で作られた。

【0254】

メタンスルホン酸５−ニトロ−ピリジン−２−イルメチルエステル（５２）

【化122】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（４９）（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メシル無水物（１．１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同温で３０分間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートして、粗化合物５２を茶色液体として得た（０．６ｇ、ＬＣＭＳ純度８３％）。該粗物質を次の工程に使用した。Ｒ_ｆ：０．６（５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；（ｍ／ｚ）：２３２．９［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４８（２Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ）。

【0255】

３−メチル−１−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルメチル）−アゼチジン−３−オール（５３）

【化123】

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ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の５２（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｍｂｅｒｓｅｐ−９００ ＯＨ樹脂（５０ｇ）を添加し、濾過して樹脂を分離し、濃縮して遊離塩基を得た。該遊離塩基をＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１０ｍＬ、１：１）中に溶解し、０℃に冷却した。３−メチル−アゼチジン−３−オール（０．５３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔに温め、１６ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗化合物を、３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ）により精製して、所望の化合物を淡黄色液体として得た（０．３５ｇ、４８％、２工程に亘って）。Ｒ_ｆ：０．３（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；（ｍ／ｚ）：２２４［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．３６−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．００（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ）。

【0256】

１−（５−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−３−メチル−アゼチジン−３−オール（Ａ４−１８）

【化124】

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ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の５３（０．３５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、ｒｔで２ｈ風船を使用して水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮して所望のアミンＡ４−１８を粘着性の液体として得た（０．３ｇ、６９％）。Ｒ_ｆ：０．１（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；（ｍ／ｚ）：１９４［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），５．１２−５．１０（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．１６−３．１４（４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ）。

【0257】

実施例Ａ４−１９：５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イルアミン
Ａ４−１９は、（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸第三ブチルエステル（５４）から３工程で合成された。

【0258】

メタンスルホン酸５−第三ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチルエステル（５６）

【化125】

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ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の５４（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．２７ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）及び無水メタンスルホン酸（３．２２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５ｍｉｎ攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して所望の化合物を黄色の粘着性の液体として得た（０．４ｇ、８４％）。Ｒ_ｆ：０．６（５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；（ｍ／ｚ）：３０３［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．９７−７．９３（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。

【0259】

｛５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−カルバミン酸第三ブチルエステル（５６）

【化126】

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ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５５（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシエタンアミン（０．２２ｍＬ、７５．１ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで１６ｈ攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して化合物５６を茶色液体として得た（０．１１ｇ、２８％）。Ｒ_ｆ：０．３（２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）；（ｍ／ｚ）：２８２［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８１（２Ｈ
，ｓ），３．５２−３．４９（３Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．７８（２Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ）。

【0260】

５−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イルアミン（Ａ４−１９）

【化127】

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ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５６（０．４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で添加し、ｒｔで３ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、Ａｍｂｅｒｓｅｐ ９００−ＯＨ樹脂で塩基性とし、濾過して該樹脂を分離し、濾液を濃縮して所望のアミンを茶色の粘性液体として得た（９０ｍｇ、８８％）。Ｒ_ｆ：０．１（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）；（ｍ／ｚ）：１８２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．３９−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．５９（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【0261】

実施例Ａ４−２０：３−アミノ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸第三ブチルエステル
Ａ４−２０は、（５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−メタノール（５７）から４工程で作られた。

【0262】

メタンスルホン酸５−ブロモ−３−メタンスルホニルオキシメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル（５８）

【化128】

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ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の５７（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＴＥＡ（５．４ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。無水メタンスルホン酸（４．４９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持するために、上記溶液に少量づつ添加し、０℃で１ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ ＮａＨＣＯ_３溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートして所望の化合物を茶色液体として得た（１ｇ、粗物）。Ｒｆ：０．７（４０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）。粗化合物は更なる精製を行うことなく、次の工程のためにそのまま用いられた；（ｍ／ｚ）：３７４，３７６［ＭＨ］^＋。

【0263】

３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（５９）

【化129】

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ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５８（１ｇ、粗物）の溶液に、ＭｅＯＨ−ＮＨ_３（５ｍＬ）を０℃で添加し、ｒｔで一晩攪拌した。反応混合物をエバポレートして所望の化合物を茶色液体として得た（６００ｍｇ、粗物）。Ｒｆ：０．２（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）。粗化合物は更なる精製を行うことなく、次の工程に使用した；（ｍ／ｚ）：１９９，２０１［ＭＨ］^＋。

【0264】

３−ブロモ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸第三ブチルエステル

【化130】

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５９（６００ｍｇ、粗物）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．２７ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（１ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ｒｔで１６ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、６％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により精製して化合物６０を白色固体として得た（２００ｍｇ、９％（３工程合計））。Ｒ_ｆ：０．６（２０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；（ｍ／ｚ）：２９９，３０１［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ）。

【0265】

３−アミノ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸第三ブチルエステル（Ａ４−２０）

【化131】

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ＮＨ_４ＯＨ（１．５ｍＬ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６０（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（３８．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液にｒｔで添加した。反応混合物を密封し、超音波反応器中で９０℃１ｈ照射した。反応混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶出）により精製して所望のアミンＡ４−２０を白色固体として得た（１００ｍｇ、５０％）。Ｒ_ｆ：０．４（５％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）；（ｍ／ｚ）：２３６［ＭＨ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ）。

【0266】

【化132】

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点線が炭素原子への任意の結合を表す、式Ａ５で表されるアミンは、以下の経路を介して作られた。

【0267】

実施例Ａ５−１：３−アミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド

【化133】

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３−アミノ安息香酸（６１）（０．５０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペリジン−４−アミン（０．６２ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ(５ｍＬ)中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空でエバポレートし、残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解した。粗生成物を逆相調製用ＬＣ−ＭＳにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空でエバポレートした。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空でエバポレートした。生成物を白色固体として得た（８０８ｍｇ、９５％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ２３４（ＭＨ^＋）。

【0268】

以下のアミンは、このアプローチを使用して作られた。

【表37】

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【0269】

さもなくば、Ａ５で表されるアミンは、当業者に周知の標準的な条件を使用する、対応するニトロ−酸からの、アミドカップリング、それに続くニトロ基の還元により作ることができた。以下のアミンは、このアプローチを使用して作られた。

【表38】

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【0270】

式Ｉｂの数多くの実施例は、ピリミジン環を形成する縮合反応により合成された。

【化134】

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【0271】

経路Ａ−実施例ＤＭＸ−５７：３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリルの合成
６−アセチル−３−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（６４）

【化135】

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ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−３−クロロ−２−シアノピリジン（６２）（２．３４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、Ｎ_２下でヨウ化銅（Ｉ）（３０７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（３７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びエトキシビニルトリブチルスズ（４．０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間加熱還流した。該混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍ
Ｌ）で沈殿物を洗浄した。溶媒を真空でエバポレートし、残渣をアセトン（１５ｍＬ）中に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸．Ｈ_２Ｏ（６１４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１時間攪拌した。溶媒を真空でエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中に溶解した。該溶液を飽和食塩溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空でエバポレートした。組成生物を、８：２ イソヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰＩ、５０ｇ
ＳＮＡＰカートリッジ）により精製して、標題化合物を橙色の結晶固体として得た（１．９１ｇ、９８％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝２．３０ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ １８１（ＭＨ^＋）。

【0272】

６−アセチル−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（６５）

【化136】

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６−アセチル−３−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（６４）（１．８０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１９ｍＬ）中に溶解した。（Ｓ）−３−ピロリジノール（８８４μＬ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．１６ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２０分間超音波中で攪拌した。溶媒を真空でエバポレートし、粗物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した。該溶液を１：１ 飽和食塩溶液−Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和食塩溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空でエバポレートした。組成生物を、６：４ イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ→８：２ ＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで溶出する、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰＩ、５０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．３２ｇ、６４％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ２３２（ＭＨ^＋）。

【0273】

６−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（６６）

【化137】

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６−アセチル−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（６５）（１．３２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３０ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を５時間加熱還流した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．０ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を４時間加熱還流した。溶液をｒｔに冷却し、該溶液をｒｔで１６時間放置した。溶媒を注意深く
デカントし、残留物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で粉末化した。残留溶媒を真空でエバポレートした。標題化合物６６を橙色固体として得た（１．１１ｇ、６８％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝１．９８ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ２８７（ＭＨ^＋）。

【0274】

３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（ＤＭＸ−５７）

【化138】

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化合物６６（１５０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−グアニジンをＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に溶解した。該混合物をその後、１８０℃で３０分間超音波中で攪拌した。溶媒を真空でエバポレートし、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。該溶液をロータリーエバポレーターで回しながら６０℃に加熱した。該溶液をｒｔに冷却し、溶媒を注意深くデカントした。該工程を２回以上繰り返した。残留溶媒をその後、真空でエバポレートした。標題化合物を黄色固体として得た（１１０ｍｇ、４７％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝２．５８ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ^＋）。

【0275】

経路Ｂ−実施例ＤＭＸ−５８：６−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリル
３−クロロ−６−（−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−ピリジン−２−カルボニトリル（６７）

【化139】

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トルエン中の化合物６４（６３３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を５時間加熱還流した。その時間の後、溶媒をエバポレートし、粗生成物をイソヘキサン／ジエチルエーテルで粉末化して化合物６７を橙色固体として得た（２２２ｍｇ、３５％）；ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．３５ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ２３６（ＭＨ^＋）。

【0276】

３−ピロリジン−１−イル−６−（−３−ピロリジン−１−イル−アクリロイル）−ピリジン−２−カルボニトリル（６８）及び６−（−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）
−３−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリル（６９）

【化140】

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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物６７（１５９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びピロリジン（２７８μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を６０℃で１８ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷まし、沈殿物が形成した。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を添加して更なる沈殿を促進した。該沈殿物を濾過により収集し、イソヘキサンとジエチルエーテルの１：１混合物（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して化合物６８及び６９の混合物をクリーム色固体として得た（１１０ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳは、９４％の６８，Ｒｔ ２．５８ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ２９７（ＭＨ^＋）及び５％の６９、Ｒｔ ２．３４ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ２７１（ＭＨ^＋）

【0277】

６−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリル（ＤＭＸ−５８）

【化141】

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エタノール（４ｍＬ）中の６８及び６９の混合物（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び７０（１５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１８０℃で４．５ｈ超音波中で加熱した。その時間の後、溶媒をエバポレートし、粗物質をＤＭＳＯ中に溶解し、逆相調製用ＬＣ−ＭＳにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、ＭｅＯＨを真空でエバポレートした。該水溶液を凍結し（−７８℃）、溶媒を真空でエバポレートした（凍結乾燥）。標題化合物を緑／茶色白色固体として得た（６８ｍｇ、３８％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝８．２３ｍｉｎ（方法Ｃ）、ｍ／ｚ ４２８（ＭＨ^＋）。

【0278】

経路Ｃ−実施例ＤＭＸ−５９：３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル

【化142】

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エタノール（２ｍＬ）中の化合物６７（１１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び化合物７１（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１８０℃で１．５ｈ超音波中で加熱し、その時間の後、溶媒をエバポレートした。アセトニトリル（２ｍＬ）及び（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（４４μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を１４０℃で３０ｍｉｎ加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣をメタノール中に溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）上に搭載した。該カートリッジを５カラム体積のＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物を０．５Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（５カラム体積）で溶出した。溶媒をエバポレートし、粗物質をＤＭＳＯ中に溶解し、逆相調製用ＬＣ−ＭＳにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、ＭｅＯＨを真空でエバポレートした。該水溶液を凍結し（−７８℃）、溶媒を真空でエバポレートした（凍結乾燥）。標題化合物を黄色固体として得た（４ｍｇ、２％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝６．８１ｍｉｎ（方法Ｃ）、ｍ／ｚ ３６３（ＭＨ^＋）。

【0279】

これらの経路を介して製造された化合物は以下の通りである。

【表39】

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【表40】

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【表41】

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【表42】

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【表43】

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【0280】

^＊実施例ＤＭＸ−１５３のために、必要となるフッ素化されたエノン７４は、方法Ａで概説される手順に従って作られた、中間体７３から製造された。

【化143】

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６−（（Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−アクリロイル）−３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（７４）
セレクトフルオル（１３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエノン７３（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を０℃で２．５時間攪拌した。アンモニア（３２％水性、２ｍＬ）を添加し、結果として生じた溶液をＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ
ＳＰ１、１００％ ＤＣＭ→５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、幾らかの残留した出発物質を伴う標題化合物をオフホワイト固体として得た（７０ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ３０７（ＭＨ^＋）。

【0281】

^＊＊実施例ＤＭＸ−１５４は、方法Ｃで概説される手順の後の６７と７０との反応からの副生成物として単離された。

【化144】

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【0282】

経路Ａ、Ｂ及びＣで利用された多数のアリールグアニジンは、それらの必要となるアミンから合成する必要があったが、それらは、市販で入手可能であったか又は以前記載されたようにして合成されたかの何れかであった。アリールグアニジンは、通常は、以下で示す一般的な経路を介して製造された。

【化145】

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【0283】

実施例：Ｎ−（５−グアニジノ−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド

【化146】

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アミンＡ１−１（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジ−ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（８ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を８０℃で１時間超音波中で加熱した。溶媒を真空で除去し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、３０％ ＥｔＯＡｃ−イソヘキサン→１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して化合物７５をオフホワイト固体として得た（５０１ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝２．９５ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ）、ｍ／ｚ ４７９；化合物７５（４０１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、９：１ ＤＣＭ−ＴＦＡ（２０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物をｒｔで７時間攪拌した。溶媒を真空で除去して標題化合物７６のＴＦＡ塩を淡黄色ガムとして得た（５２０ｍｇ、１００％）。ＬＣ
ＭＳ、Ｒｔ＝０．２７ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ）、ｍ／ｚ ２７９。

【0284】

さもなくば、グアニジンは、対応するアミンの、エタノール及び濃硝酸中におけるシアナミドとの反応により作られ得る。このアプローチは、ＤＭＸ−５８、ＤＭＸ−５９及びＤＭＸ−６０の合成のために使用された。

【0285】

実施例：Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−グアニジン 硝酸

【化147】

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エタノール（１０ｍＬ）中の４−アミノ−１−メチルピラゾール（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びシアナミド（６５０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硝酸（０．４ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｈ加熱還流した。その時間の後、溶媒をエバポレートし、粗混合物をジエチルエーテルで粉末化して７１を紫色固体、ｍ／ｚ １４０（ＭＨ^＋）として得た。この方法で作られたグアニジンは、ピリミジン環を形成するための以降の反応において粗物で使用された。

【0286】

他の式Ｉｂで表される化合物７７から作られた。

【化148】

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【0287】

実施例ＤＭＸ−１５６：３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−６−｛２−［６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）-ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリルの合成
６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（７８）

【化149】

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化合物７３（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、塩酸グアニジン（８２８ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（７５０ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をエタノール（
２０ｍＬ）中に溶解し、２９時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭ（２×７０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）との間に分割した。合わせた有機相を真空で濃縮して標題化合物を淡茶色固体として得た（９７０ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝２．１３ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ２８５。

【0288】

６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（７９）

【化150】

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化合物７８（９７０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、塩化トリメチルシリル（１．０８ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）及び亜硝酸第三ブチル（１．０２ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで６０ｈ攪拌した。該反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣をトルエン（５０ｍＬ）中に懸濁し、ジエチルイソプロピルアミン（１．４９ｍＬ）及びオキシ塩化リン（５ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を３時間加熱還流し、その後、激しい攪拌下にある氷水中へ注いだ。結果として生じた溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、エタノール（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、１００％ ＤＣＭ→１０％
ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、ＥｔＯＡｃで粉末化して標題化合物を淡茶色固体として得た（２７０ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝３．０３ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ）、ｍ／ｚ ３０４。

【0289】

６−｛２−［６−（第三ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）-ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（８０）

【化151】

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化合物７９（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、アミン８１（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、ＮａＯｔＢｕ（５７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中に溶解し、１０ｍｉｎの間窒素を吹き込むことにより脱酸素化し、混合物を１００℃で１０分間超音波（２５０Ｗ、攪
拌）中で加熱した。反応混合物をキャッチ・リリースカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＣＸ−２；５ｇ）を通過させ、ＭｅＯＨ（５カラム体積）、その後、０．５Ｍ アンモニア−ＭｅＯＨ（４カラム体積）で洗浄した。塩基性の画分を合わせ、真空で濃縮して標題化合物を赤色オイルとして得た（２０２ｍｇ、１００％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝３．７４ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ５０６（ＭＨ^＋）。

【0290】

３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（６−ヒドロキシメチル-ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル（８２）

【化152】

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化合物８０（２５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１：１ ２Ｍ ＨＣｌ−ＭｅＣＮ中に溶解し、反応混合物をｒｔで５時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を９：１ ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで粉末化して標題化合物を暗黄色固体として得た（１５２ｍｇ、７９％）；ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝２．４０ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ３９２（ＭＨ^＋）。

【0291】

３−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−６−｛２−［６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）-ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル（ＤＭＸ−１５６）

【化153】

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化合物８２（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解した。三臭化リン（５０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０．５時間加熱還流した。該反応をｒｔに冷却し、２−オキソピペラジン（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を逆相調製用ＬＣ−ＭＳにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、ＭｅＯＨを真空で除去した。結果として生じた水溶液を凍結し（−７８℃）、溶媒を真空でエバポレートした（凍結乾燥）。標題化合物をオフホワイト固体として得た（３ｍｇ、６％）。ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝６．１５ｍｉｎ（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ ４７４（ＭＨ^＋）。

【0292】

これらの経路を介して製造された化合物は以下の通りである。

【表44】

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