特許 6378090 ドープされた膜

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6378090

(24)【登録日】2018年8月3日

(45)【発行日】2018年8月22日

(54)【発明の名称】ドープされた膜

(51)【国際特許分類】

   B01D 71/68 20060101AFI20180813BHJP

   B01D 71/56 20060101ALI20180813BHJP

   B01D 71/42 20060101ALI20180813BHJP

   B01D 69/08 20060101ALI20180813BHJP

   B01D 69/02 20060101ALI20180813BHJP

   B01J 20/26 20060101ALI20180813BHJP

   B01J 20/30 20060101ALI20180813BHJP

   D01D 5/24 20060101ALI20180813BHJP

   D01D 5/06 20060101ALI20180813BHJP

   A61K 35/14 20150101ALN20180813BHJP

【ＦＩ】

   B01D71/68

   B01D71/56

   B01D71/42

   B01D69/08

   B01D69/02

   B01J20/26 H

   B01J20/26 G

   B01J20/30

   D01D5/24 Z

   D01D5/06 Z

   !A61K35/14 Z

【請求項の数】3

【全頁数】28

(21)【出願番号】特願2014-546438(P2014-546438)

(86)(22)【出願日】2012年12月10日

(65)【公表番号】特表2015-509826(P2015-509826A)

(43)【公表日】2015年4月2日

(86)【国際出願番号】EP2012074899

(87)【国際公開番号】WO2013087552

(87)【国際公開日】20130620

【審査請求日】2015年6月22日

(31)【優先権主張番号】11193795.9

(32)【優先日】2011年12月15日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】501473877

【氏名又は名称】ガンブロ・ルンディア・エービー

【氏名又は名称原語表記】ＧＡＭＢＲＯ ＬＵＮＤＩＡ ＡＢ

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】フリーク，ラルフ

(72)【発明者】

【氏名】シュトルアー，マルクス

(72)【発明者】

【氏名】クラウゼ，ベルント

(72)【発明者】

【氏名】ホルヌング，マルクス

(72)【発明者】

【氏名】クロッツ，カール・ハインツ

【審査官】 目代 博茂

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０００−０７２８９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３１６９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０７−２３２０４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−２４０６１４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｂ０１Ｄ６１／００−７１／８２

Ｂ０１Ｄ５３／２２

Ｃ０２Ｆ１／４４

Ｂ０１Ｊ３９／００−４９／０２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

膜を調製するための方法であって、該膜が、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリアミドおよびポリアクリロニトリルからなる群から選択される少なくとも１つの疎水性ポリマーならびに少なくとも１つの親水性ポリマーを含む、液体から物質を除去するための膜であって、膜が中空糸膜であり、該中空糸膜の肉厚が１５０μｍ未満であり、および該中空糸膜が５から４０重量％の親水性粒子または親水性粒子および疎水性粒子の混合物を含み、粒子は膨潤状態で測定して、０．１μｍから１５μｍの間の平均径を有し、
（ａ）水溶液中で、場合によりＰＶＰおよび／または有機溶媒の存在下で粒子を１５μｍ以下の平均径に粉砕するステップと、
（ｂ）場合により、粉砕された粒子を有機溶媒中で懸濁させるステップと、
（ｃ）少なくとも１つの親水性ポリマーおよび少なくとも１つの疎水性ポリマーと、ステップ（ａ）または（ｂ）の懸濁液とを組み合わせるステップと、
（ｄ）ポリマー粒子懸濁液を撹拌して、粒子が懸濁した均質なポリマー溶液を得るステップと、
（ｅ）ポリマー粒子懸濁液を脱気するステップと、
（ｆ）ノズルの外環スリットを通じてポリマー粒子懸濁液を押し出し、中心流体が、ノズルの内側の開口部を通じて押し出されるステップと、
（ｇ）場合により、水含有量に対して０から１０重量％の間の含有量で溶媒を含む湿った蒸気／空気混合物に凝固中の繊維の外側にあるポリマー溶液をさらすステップと、
（ｈ）非溶媒の浴中に凝固中の繊維を浸すステップと、
（ｉ）膜を洗浄ならびに場合により乾燥および滅菌するステップと
を含む方法。

【請求項2】

ステップ（ａ）の水が、最終的なポリマー溶液を生成するために必要な水の総量からなる、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ステップ（ｂ）の有機溶媒が、最終的なポリマー溶液を生成するために必要な有機溶媒の総量からなる、請求項１から２のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、膜内に０．１から１５μｍの間の平均粒子サイズを有する粒子が５から４０重量％閉じ込められており、１５０μｍ未満の肉厚を有し、少なくとも１つの疎水性ポリマーおよび少なくとも１つの親水性ポリマーを含む、液体から物質を除去、分離または精製するための合成膜に関する。さらに、このような膜を様々な幾何形状で調製するための方法ならびに液体から物質を吸着、分離および／または精製するためのこれらの膜の使用が開示されている。

【背景技術】

【0002】

閉じ込められた粒子またはイオン電荷を持つ合成膜は、先行技術において既に述べられている。

【0003】

ＷＯ２００４／００３２６８Ａ１には、幅広い種類の機能化された粒子または活性のある粒子を含む多孔質ポリマー繊維を調製するための基本的な手法について記載されており、ここでは、１つまたは複数のポリマーの溶液が微粒子材料と混合され、この混合物が、２ステップの転相工程により繊維として押し出される。ＷＯ２００４／００３２６８Ａ１にはまた、スルホン酸または第四級アミンで修飾されているか、または修飾されていない多孔質のポリスチレンまたはスチレン−ジビニルベンゼンタイプの粒子が、微粒子材料として使用できる可能性があることが記載されている。しかし、ＷＯ２００４／００３２６８Ａ１では、平均径が非常に小さいイオン交換粒子を約５から４０重量％の量で含む安定な多孔質膜または非多孔質膜を調製することができる方法は教示されていない。一方、この参考文献では、膜内に閉じ込められた１５μｍ未満の小さな粒子を有することが有益である可能性があり、粒子の充填量は高くすべきであることが教示されている。実施例において、膜はすべて粒子充填量が５０重量％以上となっている。粒子により接近しやすくし、マクロボイドの形成を回避しながら安定な膜構造を得るためには、５０％の重量％を上回るような高い粒子の充填量が好ましいと言われている（実施例６ならびに図７および８）。

【0004】

閉じ込められた粒子を持つ膜を調製するとき、安定な膜、特に中空糸膜を得ることが問題である。先行技術に記載されている工程においては、マクロボイドの形成および肉厚の変化により、中空糸膜が不安定になる傾向がある。紡糸中に繊維が紡糸ノズルで裂けるため、紡糸は一般に難しく、工程はしばしば中断される。従って、先行技術に見られる繊維は一般に、約２５０μｍの大きな肉厚を持つ非中空糸または中空糸である。

【0005】

本出願人らは、粒子充填量が高く、および／または平均径が約２０μｍを上回る粒子の膜と比べて、物理的な安定性および膜の効率の両方が改善される膜、特に１５０μｍ未満の肉厚と４０重量％未満の著しく低い粒子充填量の中空糸膜も調製することが可能であることを見出した。これは、約０．１から１５μｍの平均サイズを持つ粒子の改善された生成および維持ならびに上記粒子を含む紡糸溶液を発生させるための改善された工程を備え、安定な紡糸工程および安定な膜につながる、閉じ込められた粒子を持つ膜を調製するための改善された工程によって達成される。

【0006】

ＷＯ２００６／０１９２９３Ａ１は、同心円状に配置された複数の多孔質層を有し、少なくとも１つの層には、上記ＷＯ２００４／００３２６８Ａ１に記載されている機能化された粒子または活性のある粒子が含まれる中空糸または非中空糸膜に関する。粒子の充填量が高い層は、外層または内層のいずれでも可能で、粒子のない他の層の機能によって繊維に機械的な安定性がもたらされる。前述の通り、ＷＯ２００６／０１９２９３Ａ１には、隣接する安定化層なしで中空糸膜として調製が可能な粒子充填量が低い安定な膜を得る方法が開示されていない。

【0007】

ＥＰ１０３８５７０Ａ１には、スルホンポリマーおよびＰＶＰおよび陽イオン性のイミダゾリニウム化合物を含む正の電荷を帯びた膜の調製について記載されている。しかし、陽イオン性の材料は、微粒子材料の形で膜内に存在していない。

【0008】

本出願人らは、非中空糸膜、中空糸膜または平坦なシート膜として生産可能で、これらの膜内に特異的に、また安定して閉じ込められた、好ましくは５から４０重量％の量のイオン交換粒子などの粒子を有する機械的に安定な膜を生産および提供する方法を見出したが、ここで、平均粒径は１５μｍ未満であり、概して０．１から１０μｍの間の範囲であり、特に０．１から１．０μｍの範囲である。さらに本出願人らは、本発明の新規の膜を調製するための工程およびこのような膜に生じる特性に基づいて、膜の比較的低い粒子充填量が、ある種の化合物、例えば、核酸、内毒素などの毒素、非抱合型ビリルビン、ジアゼパム、さらにサイトカインなどの問題となる内因性物質などを液体から吸着、分離および／または除去するのに非常に効果的であることを見出した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】国際公開第２００４／００３２６８号

【特許文献2】国際公開第２００６／０１９２９３号

【特許文献3】欧州特許出願公開第１０３８５７０号明細書

【発明の概要】

【0010】

液体からの化合物の吸着、精製または分離のために用いることができる、より効率的で、また機械的により安定な合成膜を提供することが本発明の目的である。本発明の１つの目的は、先行技術と比べて小さい肉厚を持つ中空糸の幾何形状の膜を提供し、従って使用時に、より接近しやすく、膜の効率が高くなるようにすることであった。

【0011】

驚いたことに、非常に小さい粒子が膜内に閉じ込められた膜において、非常に効率的で、また機械的に安定なドープされた膜が調製できることが明らかになった。さらにこの膜は、粒子充填量が低いという特徴がある。同時に膜の肉厚は、当技術分野におけるものよりも著しく小さい。２０μｍの粒子でも比較的良好な膜を得ることができるが、このような膜には、平均サイズ（直径）が０．１から１．０μｍの間、実質的に１５μｍを超えない粒子が膜内に閉じ込められているべきであることが明らかになった。さらに、最大５０％、概して５から４０重量％の粒子充填量を達成することができる。

【0012】

従って、このような膜を調製するための工程を作り出すことが本発明の別の態様である。平均サイズが１５μｍをはるかに下回る粒子の調製が可能になる工程を提供することが本発明の１つの目的であったが、新規の工程ではさらに、粒子が紡糸溶液に加えられた後および紡糸工程において粒子が凝集しないようにするべきである。

【0013】

また、特定の目標物質を液体から除去するための方法において用いられるときに膜の有効性が向上する、中空糸膜などのドープされた膜を提供することも本発明の目的である。

【0014】

粒子のサイズがこのように小さく、また粒子充填量が低い膜は、より高い粒子充填量および／または、より大きな粒子および、より大きな肉厚を有する膜と比べて、それぞれの目標物質の液体からの除去または吸着に関して、活性または効率の改善が見られる。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】ポリエーテルスルホンおよびＰＶＰをベースとした実施例２．１および３による微孔性中空糸膜のＳＥＭを示し、ここで粒子は、ＮＭＰおよび水の存在下で粉砕されたものである。図１Ａは、膜の断面全体（２００倍）を示し、一方図１Ｂは、図１Ａの断面の拡大像（１０００倍）を示す。第四級アンモニウム基がスチレン／ジビニルベンゼンコポリマー鎖に結合した、閉じ込められた塩基性陰イオン交換粒子（コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅｅ）（ＤＯＷＥＸ（商標）１ｘ２−Ｃｌ））は、２００倍では膜内に見えていない。１０００倍であれば（図２Ａも参照）、膜内に完全に閉じ込められたごく小さな粒子を見分けることが可能である。粒子の平均サイズは、約５μｍをはるかに下回ることが分かる（図２も参照）。

【図2】微孔性中空糸膜の内面および外面のＳＥＭを示す。ＳＥＭは、図１のＳＥＭと同じ膜で撮影した。図２Ａは、２，５００倍での膜の内側、即ち内腔側を示す。図２Ｂは、同じ倍率での中空糸膜の外面を示す。

【図3】２００倍での中空糸膜断面のＳＥＭを示す（図３Ａ）。図３Ｂは、１０００倍での膜の壁を示す。膜は、比較例２、２．２および３（バッチＣ）により調製したが、ここでは、陰イオン交換粒子（ＤＯＷＥＸ（商標）１ｘ２−Ｃｌ）をＮＭＰ中で水がない状態で、実施例２．１とおよそ同じ初期のサイズに粉砕した（図１および２も参照）。ＳＥＭは、粒子が幾分収縮を受けた乾燥した膜を示していることに留意すべきであるが、見て分かる通り、最終的な膜内に存在する粒子は、図１中の粒子よりも大きい。これらの粒子は、膜内の特異な空洞の中に存在し、最終的に膜の表面を突き破り、従って隣接する液体の中へ粒子が洗い流されるリスクが高まる。理論に限定されることは本意ではないが、空洞は、粒子によって吸収された水によって形成され、該粒子の周りで凝固剤として働くと考えられる。膜の使用中、膜は通常、水または水溶液と再び接触することになり、これによって粒子は再度膨潤することになる。従って、使用中の粒子の実際の平均径は、ＳＥＭに示されている平均径よりも大きい。

【図4A】ＬａｂＳｔａｒ ＬＳ １ ＬＭＺ装置内で撹拌機の粉砕媒体としてＺｒＯ_２を用い、温度５０℃、水溶液中で有機溶媒の存在下で粉砕後のコレスチラミン粒子の２つの例示的なバッチの平均サイズ（単位μｍでの直径）を示す（実施例１参照）。データは、Ｗｉｎｄｏｗｓバージョン３．４０ソフトウェア用Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ９５０により得られたものを示す。図４Ａは、６０分粉砕した後に得た粒子を示す。

【図4B】ＬａｂＳｔａｒ ＬＳ １ ＬＭＺ装置内で撹拌機の粉砕媒体としてＺｒＯ_２を用い、温度５０℃、水溶液中で有機溶媒の存在下で粉砕後のコレスチラミン粒子の２つの例示的なバッチの平均サイズ（単位μｍでの直径）を示す（実施例１参照）。データは、Ｗｉｎｄｏｗｓバージョン３．４０ソフトウェア用Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ９５０により得られたものを示す。図４Ｂは、１２０分粉砕した後に得た粒子を示す。

【図5】ＬａｂＳｔａｒ ＬＳ １ ＬＭＺ装置内で撹拌機の粉砕媒体としてＺｒＯ_２を用い、温度５０℃、有機溶媒（ＮＭＰ）の存在下で３００分粉砕した後のコレスチラミン粒子の別の例示的なバッチの平均サイズ（単位μｍでの直径）を示す。データは、Ｗｉｎｄｏｗｓバージョン３．４０ソフトウェア用Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ９５０により得られたものを示す。平均径は約８．０μｍであった。

【図6】中空糸および平坦なシートの幾何形状の様々な膜におけるＬｐおよびＤＮＡ捕捉能を示す。比較する理由で、どのような材料も添加していない標準的な限外濾過膜を試験した（実施例６も参照）。また、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−４１０粒子が閉じ込められている中空糸膜および変性ＰＰＥイオン交換体添加剤を用いた中空糸膜も示している（実施例７）。また平坦なシート膜も試験した。これには、Ｌｕｖｉｑｕａｔ（登録商標）ＦＣ３７０が含まれている（実施例５）。ＤＮＡ捕捉性は、本発明に従って調製した膜内のイオン交換材料の存在下で改善された。

【図7】Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−４１０粒子を含む比較例の平坦なシート膜のＳＥＭを示す。膜は実施例６に従って調製し、２０２０倍で示している。より大きな粒子が膜構造内にはっきりと見えており、膜の空孔の表面上で破裂しているのも見えている。

【図8】実施例４に従って作製した膜を含むＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−４１０から調製したミニモジュールを用いて行ったＤＮＡ捕捉（吸着）試験の結果を示す。図は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−４１０なし（表Ｖｂ、サンプル１０から１３）および異なる濃度のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−４１０あり（表Ｖｂ、それぞれサンプル３から５およびサンプル６から８）での標準的な膜における供給ＤＮＡ溶液および濾液中のＤＮＡ濃度を示す。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−４１０が存在すると、ＤＮＡが著しく吸着され、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−４１０の含有量が高いほど膜の率が高くなる。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明は、液体から化合物を吸着、精製または分離するために用いることができる、より効率的で、また機械的に安定な合成膜を対象とし、この膜は、吸着、精製または分離の課題の要求に従って選ぶことができる、膜内に閉じ込められた粒子を有する。

【0017】

本明細書において用いられる「ドープされた膜」という表現は、この膜特性を調整する目的で、この膜の形成中に膜内へ粒子（「不純物」と呼ばれることもある。）を取り込むことを指す。

【0018】

本明細書において用いられる「粒子」という表現は、疎水性材料またはイオン交換材料などの、ある種の非中空材料またはゲル−タイプの材料の、非中空の断片またはゲル状の断片を指す。本明細書において用いられる「ゲル」または「ゲル−タイプ」という表現は、永続的な空孔構造を持たない材料または樹脂を指す。一般に、該空孔は小さいと考えられ、一般に３０Åを超えず、ゲル状（ｇｅｌｕｌａｒ）空孔または分子空孔と呼ばれる。空孔構造は、ポリマーの架橋レベル、溶媒の極性および運転条件に伴って変化する、ポリマー鎖と架橋結合との間の距離によって決まる。ゲルタイプの樹脂は、一般に半透明である。断片または粒子は、おおよそ球の形または引き伸ばされた、もしくは立方体でもよい、不規則でとがった形状など、様々な形状を有してもよい。本発明の文脈において論じる粒子は、０．１から約１００μｍの平均サイズ（直径）を有する。

【0019】

本明細書において用いられる「イオン交換材料」という表現は、周囲の媒体中のイオンと交換が可能な変化しやすいイオンを含む不溶性のポリマーマトリックスを指す。一般にイオン交換樹脂は、０．３０から１．２ｍｍの間の粒径を有するほぼ球形のビーズの形態で水で濡れた状態で供給される。所与の樹脂は、官能基と関連し、樹脂粒子の外面に付着している特徴的な水分を有する。特に、水で濡れたイオン交換樹脂は、あるイオンの形態から別の形態に変わるときに収縮または膨張し、また、乾燥および／または非極性溶媒と接触しているときは収縮する。

【0020】

本発明による膜は、中空糸のみならず様々な幾何形状、平坦な被覆シートおよび非中空糸で提供できることが本発明の１つの態様である。先行技術と比べて小さい肉厚を有する中空糸膜の調製が可能であり、従って使用時に、より接近しやすく、膜の効率が高くなるようにすることが本発明の特定の態様である。

【0021】

先行技術に従って閉じ込められた粒子を持つ膜を調製するとき、安定な膜、特に中空糸膜を得ることが問題である。先行技術に記載されている工程においては、マクロボイドの形成および肉厚の変化により、中空糸膜が不安定になる傾向がある。紡糸中に繊維が紡糸ノズルで裂けるため、紡糸は一般に難しく、工程はしばしば中断される。従って、先行技術に見られる繊維は一般に、約２５０μｍの大きな肉厚を持つ非中空糸または中空糸である。従って、本発明の１つの態様において、膜は、中空糸膜または平坦なシート膜のいずれも１５０μｍ未満の肉厚を有する。本発明の特定の態様によれば、肉厚は１００から１５０μｍの間である。

【0022】

本発明の別の態様によれば、先行技術の膜と比較して膜の物理的な安定性が改善されて、また肉厚が低減されるこのような膜を得るためには、４０重量％未満の低い粒子充填量を持つ膜を調製することが極めて重要である。本発明の特定の態様によれば、粒子充填量は、膜の全重量に対して５重量％から４０重量％の間の範囲にあるべきである。本発明のさらに別の態様において、粒子充填量は、膜の全重量の２０重量％から３５重量％の範囲にあるべきである。

【0023】

同時に、粒子の平均サイズおよび紡糸溶液中におけるこの粒子の挙動を綿密に制御することが重要である。本明細書において用いられる粒径データとは、それ自体および膜内に取り込まれたときの両方の湿潤状態の粒子を指す。１５または２０μｍを超える平均径を持つ粒子は、有用な膜を得るためには問題となることが明らかになった。同じことが、前出の１５から２０μｍを下回るさらに小さな粒子にも当てはまり、この粒子は、粒子が互いに離れたままで、また粉砕時ならびに特に紡糸溶液の生成および紡糸そのものの間にすぐに塊にならないように、粉砕工程および紡糸溶液の調製工程ならびに紡糸そのものが制御されていない場合は、粉砕時に直径で１μｍから０．１μｍの間ほど小さくなることもある。従って、閉じ込められた粒子が２０μｍ未満、好ましくは１５μｍ未満の平均径を有する膜を提供することが本発明の１つの態様である。本発明の１つの態様によれば、閉じ込められた粒子は、１０μｍ未満の平均径を有するべきである。本発明の１つの態様によれば、閉じ込められた粒子の平均径は、１５μｍ未満であるべきである。本発明の別の態様によれば、閉じ込められた粒子の平均径は、０．１μｍから１０μｍの範囲にあるべきである。

【0024】

本発明に従って膜内に閉じ込めることができる粒子および本明細書に開示されている工程は、先行技術（参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／００３２６８Ａ１）においても開示されているものなど、様々な特性のものであってもよい。本発明の１つの態様によれば、粒子は、当技術分野において広く知られ、市販もされているイオン交換材料から調製されるイオン交換粒子である。本発明の１つの特定の態様によれば、陽イオンまたは陰イオン交換材料を、本発明のドープされた膜を調製するために用いることができる。本発明の別の態様によれば、粒子は、活性炭、カーボンナノチューブ、疎水性シリカ、スチレン系ポリマー、ポリジビニルベンゼンポリマーおよびスチレン−ジビニルベンゼンコポリマーからなる群から選ばれる疎水性粒子である。

【0025】

本発明の１つの態様によれば、ドープされた膜を調製するために塩基性陰イオン交換材料が用いられ、これは、ポリスチレンまたはスチレン−ジビニルベンゼンをベースとしてもよく、スルホン酸、ポリアミンまたは第四級もしくは第三級アミンで修飾されてもよい。本発明の１つの態様によれば、粒子は、第四級アンモニウム基、ジメチルエタノールアミン基、ジメチルエタノールベンジルアンモニウム基、ベンジルトリアルキルアンモニウム基、ベンジルジメチル（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムおよび／またはトリメチルベンジルアンモニウム官能基などの活性基を保持する、スチレンおよびジビニルベンゼンのコポリマーをベースとする。本発明の特定の態様によれば、用いられる粒子は、第四級アンモニウム基を保持する、スチレンおよびジビニルベンゼンのコポリマーをベースとする。本発明の１つの態様によれば、スチレンおよびジビニルベンゼンのコポリマーは、トリメチルベンジルアンモニウム官能基を保持し、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、Ｃｕｅｍｉｄ、ＭＫ−１３５、Ｃｈｏｌｂａｒ、Ｃｈｏｌｂａｒ、Ｑｕｅｓｔｒａｎ、Ｑｕａｎｔａｌａｎ、コレスチラミン（Ｃｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）またはダウエックス（登録商標）１ｘ２−Ｃｌおよびピュロライト（登録商標）社のコレスチラミンとも呼ばれる。本発明の別の態様によれば、陰イオン交換材料は塩化物の形で用いられる。

【0026】

同様に使用可能な陰イオン交換媒体は、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）の商品名で知られている。例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）は、第四級アンモニウム基、ベンジルジメチル（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム基またはジメチルエタノールアミン基などの活性基または官能基を有するスチレン−ジビニルベンゼンで形成されたマトリックスを備える。使用可能な他の陰イオン交換媒体は、例えば、ダウエックス（登録商標）の商品名で知られている。例えば、ダウエックス（登録商標）は、トリメチルベンジルアンモニウムなどの活性基または官能基を有することができるスチレン−ジビニルベンゼンで形成されたマトリックスを備える。

【0027】

本発明のさらに別の態様において、本発明の膜内に閉じ込められた粒子は、例えば、Ｌｕｖｉｑｕａｔ（登録商標）として知られるビニルイミダゾリウムメトクロリドビニルピロリドンコポリマーをベースとする。

【0028】

本発明のさらに別の態様によれば、粒子は、ＤＯＷＥＸ（商標）ＯＰＴＩＰＯＲＥ（商標）Ｌ４９３およびＶ４９３もしくはＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ（登録商標）−２、ポリジビニルベンゼンポリマーもしくはスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー（例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ４もしくはＡｍｂｅｒ−ｃｈｒｏｍ（商標）ＣＧ１６１）、ポリ（１−フェニルエテン−１，２−ジイル）（Ｔｈｅｒｍｏｃｏｌｅ）、もしくは表面に化学的に結合された疎水性基を有するシリカである疎水性シリカ、またはこれらの組み合わせのような、スチレン系ポリマーなどの電荷を帯びていない疎水性粒子でもよい。疎水性シリカは、ヒュームドシリカおよび沈降シリカのいずれからも作ることができる。疎水性シリカは、ヒュームドシリカおよび沈降シリカのいずれからも作ることができる。使用可能な疎水性基は例えば、アルキル鎖またはポリジメチルシロキサン鎖である。使用可能な別の疎水性材料は、どのような官能基も持たないスチレンおよびジビニルベンゼンのコポリマーであるＵｊｏｔｉｔとして知られ、Ｕｊｏｔｉｔ ＰＡ−３０、Ｕｊｏｔｉｔ ＰＡ−４０またはＵｊｏｔｉｔ ＰＡ−２０として入手できる。本発明に従って用いることができる活性炭粒子は、例えば、Ｐｒｉｎｔｅｘ（登録商標）ＸＥ２（デグサＡＧ）またはＮｏｒｉｔ（登録商標）ＧＡＣ１２４０ＰＬＵＳ Ａ（ノリット・ネーデルラントＢＶ）などのカーボンから得ることができる。

【0029】

用いることができる陽イオン交換粒子は、アガロース、セルロース、デキストラン、メタクリレート、ポリスチレンのマトリックスを通常ベースとしているか、またはポリアクリル酸である。これらは例えば、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）ＣＭ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ、Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ（登録商標）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）、ダイヤイオン（商標）、ピュロライト（登録商標）、ダウエックス（登録商標）およびデュオライト（登録商標）ＳＯ_３Ｈなどの商品名でそれぞれ一般に知られ、市販されている。

【0030】

本発明のドープされた膜を得るためには、２０μｍ未満または１５μｍ未満、例えば、０．１から１０μｍの間の平均粒径を持つ粒子の調製を可能にする粉砕方法を提供し、粉砕の間または粉砕後ならびに紡糸溶液の生成および／または紡糸そのものの間に、粒子がさらに大きな粒子に形を変えず、または塊にならないことが重要である。言い換えれば、粉砕方法およびその後の紡糸溶液の生成では、約０．１から１５μｍの上記平均サイズを持つ粒子を確実に維持しなければならない。

【0031】

本発明の１つの態様によれば、用いられる粒子は、ゲルイオン交換材料（ゲル樹脂）をベースとする。例えば、ダウエックス（登録商標）１ｘ２−Ｃｌは、１００から２００メッシュの間の粒径を持つゲルとして提供されている。例えば、前述の陰イオン交換材料の通常の粒径は、特定の出発原料に応じて２０から４００メッシュ（μｍ）の範囲にある。陰イオン交換材料など、ほとんどのイオン交換材料は、ゲルとして提供されている。ゲル樹脂は一般に、例えば、微孔性の樹脂と比べてイオン容量が大きい。このようなイオン交換樹脂は吸湿性であり、材料によって含まれる水分量は、架橋および官能基のタイプに左右される。第四級アンモニウムなどの官能基を持つ低架橋ゲル樹脂は、大量の水を含み、膨潤する。従って、水を添加および除去すると、膨潤および収縮を生じる。材料の吸湿特性および膨潤特性は、粉砕工程ならびに、特に紡糸溶液の生成および次の紡糸工程に著しく影響を与える。試験では、追加の水がない状態で行ったイオン交換材料の乾式粉砕において、約１から７μｍの所望の範囲の微粒子が生じることを示すことができた。しかし粒子は、他の成分の中でも、水を含む標準的なポリマー溶液に加えると膨潤した。さらに、粒子は特に、水を含む紡糸溶液に加えると塊になることが示された。ポリマー溶液中に最終的に存在する粒子は、粒子の紡糸溶液への添加または、この逆の添加が非常にゆっくりと行われた場合でも、再び最大２０から３０μｍのサイズを有し、紡糸の間にこのようなサイズで膜内に堆積したことが明らかになった（実施例１、２．２、３および６参照）。結果として大きな粒子によってノズルが詰まるため、膜の紡糸は難しく、しばしば中断され、この場合、紡糸が中断され、繊維が裂ける。生じる膜内には、図３に示すＳＥＭを見て分かる通り、粒子が豊富にある、水によって形成された空洞または空隙内に粒子がよく見えている。さらに、膜の外面または内面に近い、またはこれらの面を貫いている大きな粒子は膜を不安定にし、また膜構造から洗い流されやすい。従って、目標とする物質を液体から除去または吸着するためのこのような膜の効果および有用性は制限される。

【0032】

次に、このような問題を避けるために、水溶液中または水および有機溶媒を含む溶液中で粒子を粉砕することが重要であることを示すことができる。有機溶媒は通常、紡糸溶液を生成するためにも用いられる有機溶媒とする。この結果、粒子、水および、場合により、有機溶媒を含む懸濁液が生成される。懸濁液を生成するために用いられる水の量は変わってもよい。

【0033】

本発明の１つの態様によれば、水は、紡糸溶液を生成するために必要な水の量に対応した量で加えるべきである。言い換えれば、通常なら紡糸溶液の成分となる十分な量の水は、粉砕するためのイオン交換材料に既に加えられている。従って、後の段階、例えば、最終的な紡糸溶液の生成の間に加えられる水のどのような影響も回避される。しかし、本発明による所期のサイズの粒子の形成および維持を支え、粒子がさらに膨潤および／または凝集するのを回避できる量の水である限り、十分な量の水の一部のみ粉砕工程に加えることも可能である。

【0034】

本発明の別の態様によれば、水は有機溶媒によって補われ、この溶媒は、通常なら膜紡糸溶液を生成するために用いられる有機溶媒に応じて選ばれる。このような有機溶媒は、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−オクチル−２−ピロリドン（ＮＯＰ）などのＮ−アルキル−２−ピロリドン（ＮＡＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ホルムアミド、ＴＨＦ、ブチロラクトン、特に４−ブチロラクトン、およびε−カプロラクタムまたはこれらの混合物を含む群から選ぶことができる。しかし、合成膜の調製のための有機溶媒としても用いられるどのような他の有機溶媒を工程内で用いてもよい。このような有機溶媒は一般に、当技術分野において周知である。本発明の１つの態様によれば、水とＮＭＰの混合物がイオン交換材料を粉砕するために用いられる。

【0035】

本発明の別の態様によれば、水および任意選択の有機溶媒に加えて、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を粉砕溶液に加えることができる。ＰＶＰの濃度は変わってもよい。通常、ＰＶＰ濃度は、最終的なポリマー紡糸溶液の組成によって決まる。従って、ＰＶＰを含むポリマー組成をベースとしたドープされた膜用の粒子は、ポリマー紡糸溶液に加えられることになるＰＶＰの最大の総量までの濃度でＰＶＰを含んでもよい溶液中で粉砕することができる。例えば粒子のない膜は、８０から９９重量％のポリエーテルスルホンなどの疎水性ポリマーおよび１から２０重量％のポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマーからなっていてもよい。ＰＶＰは、大きな（≧１００ｋＤ）および小さな（＜１００ｋＤ）分子成分からなり、ここでＰＶＰは、膜内のＰＶＰの全重量に基づいて１０から４５重量％の高分子量成分および膜内のＰＶＰの全重量に基づいて５５から９０重量％の低分子量成分からなる。本発明による膜を調製するための紡糸溶液には、例えば、１２から１９重量％の間の疎水性ポリマーおよび５から１２重量％のＰＶＰが含まれ、該ＰＶＰは、低分子および高分子ＰＶＰ成分からなる。高分子量および低分子量ＰＶＰの例には例えば、それぞれＰＶＰ Ｋ８５／Ｋ９０およびＰＶＰ Ｋ３０がある。ＰＶＰは、粉砕懸濁液を安定化し、所望のサイズでの粒子の維持を促進することが明らかになった。

【0036】

このような粉砕工程によって粉砕時間を大幅に削減することができることが、本発明の別の態様である。さらに、驚いたことに、より軟らかい材料は、本発明による工程においてさらに容易に粉砕されることが分かったため、エネルギー消費も大幅に低減される。通常、脆い、または頑強な材料が粉砕には、より適している。

【0037】

様々な粉砕機が、本発明による粉砕工程のために用いることができる。このようなミルでは、圧力、温度およびエネルギー投入量が制御可能であるべきである。撹拌ビーズミルは、例えば、Ｎｉｔｚｓｃｈ、ホソカワアルピネまたはＷＡＢなどのメーカーから市販されている。例えば、ＮｉｔｚｓｃｈのＬＡＢＳＴＡＲミルは、一般に実験室規模の用途に用いられるが、本発明に従って使用することができる。特定の粉砕材料について得られた工程データは、さらにスケールアップ時に利用することができて、同じメーカーから入手できる生産機に適用できることもある。

【0038】

本発明の１つの態様によれば、膜は、本発明による膜内に閉じ込められた材料に結合または吸着した液体物質から除去または精製するために、効果的に用いることができる。１つの態様によれば、本発明の膜は、液体から核酸を除去または精製するために用いられる。別の態様によれば、本発明の膜は、内因性および／または外因性毒素を含む、ある種の目標物質を液体から除去または精製するために用いられる。このような液体には、例えば、全血、例えば、血漿のような血液分画などの血液製剤、細胞培養懸濁液もしくはこれらの上清および／またはこれらの任意の分画ならびに水、有機溶媒またはこれらの混合物をベースとした溶液が含まれてもよく、１つまたは複数の化合物がこれらの液体から除去または精製され、これらの化合物は、膜にドープされたイオン交換粒子または活性炭粒子などの疎水性または親水性材料に結合または吸着することになる。膜内に閉じ込められる材料は、当該液体から除去または精製されることになっている目標化合物に応じて選ばれることが必要になる。

【0039】

本発明の膜は、様々な幾何形状、例えば中空糸の幾何形状などで調製および使用してもよい。また、膜は平坦なシート膜として調製してもよい。さらに非中空膜を調製することも可能である。本発明の１つの態様によれば、中空糸膜の肉厚は１５０μｍ未満である。本発明の別の態様において、非中空糸膜または中空糸膜の内径は４００μｍ未満、一般に２５０μｍから４００μｍの間である。

【0040】

本発明の別の態様によれば、膜は、血液または例えば、血漿などの血液製剤から、ある種の化合物を除去、吸着、分離および／精製するために用いられる。本発明のさらに別の態様によれば、膜は、水溶液、例えば、水または透析液などからある種の化合物を除去、吸着、分離および／精製するために用いられる。

【0041】

本発明の１つの態様によれば、膜は、膜内に閉じ込められた粒子を有することを特徴とし、ここで粒子は、活性炭粒子および／またはスチレン−ジビニルベンゼンコポリマーをベースとした疎水性粒子および／または、陽イオン交換材料もしくは陰イオン交換材料、例えば、ポリ第四級アンモニウム官能化されたスチレン−ジビニルベンゼンコポリマーをベースとした陰イオン交換材料などのイオン交換材料からなっていてもよい。

【0042】

別の態様によれば本発明は、膜内に閉じ込められた粒子を有することを特徴とする膜に関し、ここで粒子は、例えば、Ｌｕｖｉｑｕａｔ（登録商標）などのポリ第四級アンモニウム官能化されたビニルイミダゾリウムメトクロリドビニルピロリドンコポリマーをベースとした塩基性陰イオン交換材料からなる。

【0043】

本発明の別の態様によれば、ポリ第四級アンモニウム官能化されたスチレン−ジビニルベンゼンコポリマーおよびビニルイミダゾリウムメトクロリドビニルピロリドンコポリマーは、ジメチル（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、トリメチルベンジルアンモニウム、ジメチルエタノールベンジルアンモニウム、ジメチルエタノールアンモニウムおよびベンジルトリエチルアンモニウムからなる群から選択される少なくとも１つの第四級アンモニウムで官能化されている。本発明のさらに別の態様によれば、官能化されたポリ第四級アンモニウムコポリマーは、本発明の膜を調製および提供するために、塩化物の形で用いられる。

【0044】

本発明の別の態様によれば、粒子は、膜の全質量の５から４０重量％を補う。本発明のさらに別の態様によれば、粒子は、膜全体の２０から３５重量％の間の量で存在する。

【0045】

本発明の別の態様によれば、粒子は、直径で１５μｍ未満の平均サイズを有する。本発明のさらに別の態様によれば、粒子は、直径で０．１から１０μｍの間の平均サイズを有する。本発明のさらに別の態様によれば、粒子は、直径で０．１から１．０μｍの間の平均サイズを有する。

【0046】

本発明の別の態様によれば、膜は別の場合には、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアミドおよびポリアクリロニトリルからなる群から選択される少なくとも１つの疎水性ポリマーならびに少なくとも１つの親水性ポリマーからなる。本発明のさらに別の態様によれば、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリグリコールモノエステル、水溶性セルロース系誘導体、ポリソルベートおよびポリエチレン−ポリプロピレンオキシドコポリマーからなる群から選択される。ポリマー紡糸溶液中の粒子含有量は変わってもよい。１つの態様によれば、粒子含有量は、紡糸溶液の約０．１から１２重量％である。別の態様によれば、紡糸溶液中の粒子含有量は、紡糸溶液の１から１０重量％である。本発明のさらに別の態様によれば、粒子含有量は、紡糸溶液の１から８重量％である。

【0047】

本発明の１つの態様によれば、本発明のドープされた膜は、微孔性膜である。微孔性膜は、当技術分野において周知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＥＰ１８７５９５７Ａ１の開示に従って調製することができる。本明細書において用いられる「微孔性」という表現は、膜内の選択的な分離層の平均空孔直径が、０．１から１０μｍ、好ましくは０．１から１．０μｍの範囲にあるという特徴がある膜を指す。

【0048】

本発明の１つの態様によれば、ドープされた微孔性中空繊維膜は、凝固（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）浴中に、中空繊維紡糸ノズルの外環スリットを通じてポリマー溶液を押し出し、同時に中空繊維紡糸ノズルの内側の孔を通じて中心流体（ｃｅｎｔｅｒ ｆｌｕｉｄ）を押し出すステップを含む工程において調製することができて、この工程によるポリマー溶液には、疎水性および／またはイオン交換粒子が０．１から１０重量％、ポリスルホン（ＰＳＵ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）またはポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）などの疎水性ポリマーが１０から２６重量％、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が８から１５重量％、例えば、ＮＭＰなどの溶媒が５５から７５重量％、ならびに水が３から９重量％含まれる。中心流体には、例えば、ＮＭＰなどの溶媒が７０から９０重量％、水が１０から３０重量％含まれ、凝固浴には、例えば、ＮＭＰなどの溶媒が０から２０重量％、水が８０から１００重量％含まれる。

【0049】

本発明の別の態様によれば、本発明のドープされた膜は限外濾過膜である。このタイプの膜には、選択的な層の上で、デキストラン篩実験から求められる孔径が約２から６ｎｍであるという特徴がある。限外濾過膜の調製は当技術分野において周知であり、例えば、ＵＳ−Ａ４，９３５，１４１、ＵＳ−Ａ５，８９１，３３８およびＥＰ１５７８５２１Ａ１（これらはすべて参照により本明細書に組み込まれる。）に詳細に記載されている。本発明の１つの態様によれば、本発明によるドープされた限外濾過膜は、粒子ならびに疎水性および親水性ポリマーを、膜の調製に用いられるポリマー溶液中の疎水性ポリマーの割合が５から２０重量％、親水性ポリマーの割合が２から１３重量％になるような量で含むポリマー混合物から調製する。

【0050】

本発明の別の態様によれば、本発明による膜を調製するためのポリマー溶液は、イオン交換粒子および／または疎水性粒子を０．１から８重量％、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）およびポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）からなる群から選択される第１のポリマーを１１から１９重量％、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの第２のポリマーを０．５から１３重量％、ポリアミド（ＰＡ）を０重量％から５重量％、好ましくは０．００１から５重量％、水を０から７重量％、ならびにＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（これが好ましい。）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−オクチル−２−ピロリドン（ＮＯＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびガンマ−ブチロラクトン（ＧＢＬ）からなる群から選択される溶媒を１００重量％までの残余分だけ含む。

【0051】

本発明のさらに別の態様において、本発明の膜の調製に用いられるポリマー溶液には、ドープされた膜内に含まれる粒子に加えて、疎水性ポリマーとしてポリエーテルスルホンまたはポリスルホンが１２から１５重量％、ＰＶＰが５から１０重量％含まれ、該ＰＶＰは、低分子および高分子ＰＶＰ成分からなる。紡糸溶液中に含まれる総ＰＶＰは、２２から３４重量％、好ましくは２５から３０重量％の高分子量（＞１００ｋＤａ）成分および６６から７８重量％、好ましくは７０から７５重量％の低分子量（≦１００ｋＤａ）成分からなる。高分子量および低分子量ＰＶＰの例は例えば、それぞれＰＶＰ Ｋ８５／Ｋ９０およびＰＶＰ Ｋ３０である。本発明の工程内で用いられるポリマー溶液には、さらに溶媒が６６から８６重量％、適した添加剤が１から５重量％含まれることが好ましい。適した添加剤には例えば、水、グリセロールおよび／またはその他のアルコールがある。水が特に好ましく、使用時は、紡糸溶液中に１から８重量％、好ましくは２から５重量％存在する。本発明の工程内で用いられる溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ブチロラクトンおよび該溶媒の混合物から選ばれるのが好ましい。ＮＭＰが特に好ましい。膜を調製するために用いられる中心流体または孔の液体には、前述の溶媒が少なくとも１つ、ならびに水、グリセロールおよびその他のアルコールから選ばれる凝固媒体が含まれる。中心流体は、４５から７０重量％の凝固媒体および３０から５５重量％の溶媒からなることが最も好ましい。中心流体は、５１から５７重量％の水および４３から４９重量％のＮＭＰからなることが好ましい。このような膜を調製するための方法は、参照により本明細書に組み込まれる欧州特許出願第０８００８２２９号に詳細に開示されている。

【0052】

本発明のさらに別の態様によれば、本発明のドープされた膜は、いわゆる蛋白質分離膜であり、「血漿精製膜」または「血漿分画膜」と呼ばれることもある。このような膜は、１００ｋＤ未満の分子量を有する分子の９０％以上を通過させる一方で、１０００ｋＤを超える分子量を有する分子は、非常に限られた範囲でのみ（≦１０％）膜壁を通過するという特徴がある。従って、膜によって血漿を主に大きな蛋白質／脂質を含む分画と、例えば、アルブミンなどの小さな蛋白質を含む分画とに分離することができる。このタイプの膜は周知であって、市販もされており、例えば、「Ｍｏｎｅｔ（登録商標）」フィルター（フレゼニウス メディカル ケア ドイッチェランドＧｍｂＨ）がある。

【0053】

本発明の１つの態様によれば、膜は中空糸の幾何形状を有する。本発明の別の態様によれば、膜は平坦なシートの幾何形状を有する。

【0054】

中空糸の幾何形状の本発明の膜を調製するための方法を提供することが本発明の別の目的であり、この方法には、（ａ）場合により、ＰＶＰおよび／または有機溶媒も含む水溶液中で最大１５μｍの平均サイズまで粒子を粉砕するステップと、（ｂ）場合により、粉砕された粒子を有機溶媒中でさらに懸濁させるステップと、（ｃ）少なくとも１つの親水性ポリマーおよび少なくとも１つの疎水性ポリマーとステップ（ａ）または（ｂ）の懸濁液とを組み合わせるステップと、（ｄ）ポリマー粒子懸濁液を撹拌して粒子が懸濁したポリマー溶液を得るステップと、（ｅ）ポリマー粒子懸濁液を脱気するステップと、（ｆ）中心流体はノズルの内側の開口部を通じて押し出され、ポリマー溶液を２つの同心の開口部を持つノズルの外環スリットを通じて懸濁粒子と共に押し出すステップと、（ｇ）場合により、凝固中の繊維の外側にあるポリマー溶液を、水含有量に対して０から１０重量％の間の含有量で溶媒を含む湿った蒸気／空気混合物にさらすステップと、（ｈ）非溶媒の浴中に凝固中の繊維を浸すステップと、（ｉ）膜を洗浄ならびに場合により乾燥および滅菌するステップとが含まれる。

【0055】

平坦なシートの幾何形状の本発明の膜を調製するための方法を提供することが本発明の別の目的であり、この方法には、（ａ）場合により、ＰＶＰおよび／または有機溶媒の存在下で水溶液中で最大１５μｍの平均サイズまで粒子を粉砕するステップと、（ｂ）場合により、有機溶媒中で粒子溶液をさらに懸濁させるステップと、（ｃ）少なくとも１つの親水性ポリマーおよび少なくとも１つの疎水性ポリマーとステップ（ａ）または（ｂ）の懸濁液とを組み合わせるステップと、（ｄ）ポリマー粒子懸濁液を撹拌して粒子が懸濁したポリマー溶液を得るステップと、（ｅ）ポリマー粒子懸濁液を脱気するステップと、（ｆ）滑らかな表面上に均一なフィルムとして懸濁粒子と共にポリマー溶液をキャストするステップと、（ｇ）膜を洗浄ならびに場合により膜を乾燥および／または滅菌するステップとが含まれる。

【0056】

本発明のさらに別の態様において、もちろん本発明に基づいた中空糸膜を作製することが可能であり、ここで膜は、同心円状に配置された複数の層を有し、少なくとも１つの層には、本発明による膜内に閉じ込められた１５μｍ未満の平均粒子サイズを有する粒子が５から４０重量％含まれる。イオン交換粒子および／またはカーボン粒子を含む層に隣接した層は、例えば体外システム内において、血液または血液成分の処理を伴う用途で血液と接触する層が好ましい。このように、どのような粒子も膜から洗い流されるリスクが最小限に抑えられる。また、粒子を含む層の外面および内面に隣接する層を有することも可能である。多層膜は、ＷＯ２００６／０１９２９３Ａ１（参照により本明細書に組み込まれる。）に開示されているものと類似させて生産することができる。

【実施例】

【0057】

［実施例１］
水ありおよび水なしでのイオン交換樹脂の粉砕
粉砕は、Ｎｅｔｚｓｃｈ製ＬａｂＳｔａｒ ＬＳ１粉砕機を用いて行った。ダウエックス（登録商標）１ｘ２陰イオン交換体を、別々の２つのバッチＡおよびバッチＢで、水および有機溶媒としてのＮＭＰの存在下で粉砕した（それぞれバッチＢおよびバッチＡに対応する図４Ａおよび４Ｂも参照）。バッチＣは水がない状態で粉砕した。表Ｉに粉砕処理の設定をまとめた。

【0058】

【表1】

【0059】

エネルギー投入量、ポンプ速度および粉砕された粒子で得られる平均サイズを制御するために工程データを収集した。図４は、表Ｉの上記バッチの結果を示す。見て分かる通りバッチＡでは、ｑ９９％が７．６μｍの粒子が生じた。バッチＢでは、ｑ９９％が５．９μｍの粒子が生じた。水の存在下ではバッチＡおよびバッチＢの大部分の粒子が、１μｍをはるかに下回る直径を有する。

【0060】

比較例のバッチＣ（図５も参照）では、ｑ９９％が８．０μｍの粒子が生じ、このこと自体は、少なくとも１５μｍ未満の粒子を得るという目標に関しては満足のいく結果であった。しかし、バッチＡおよびバッチＢの生じた粒子は既に膨潤していた。しかし、バッチＣの粒子は、紡糸溶液中に存在する水とまだ接触させてはいなかった（実施例２．２参照）。

【0061】

［実施例２］
２．１ 水の存在下で粉砕された粒子を含む紡糸溶液の調製
バッチＡの粒子（実施例１参照）を、ドープされた微孔性膜を調製するための紡糸溶液の調製に用いた。ポリマー組成は、疎水性ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）と高分子量（ＰＶＰ Ｋ８５）および低分子量（ＰＶＰ Ｋ３０）を有するポリビニルピロリドンの混合物との組み合わせになるよう選んだ。紡糸溶液にはさらに、溶媒としてのＮＭＰおよび水が含まれていた。

【0062】

バッチＡ（２４１４．４８ｇ）は、粉砕後、陰イオン交換粒子（１９．８８％）、ＮＭＰ（６５．２１％）およびＨ_２Ｏ（１４．９１％）からなっていた。この懸濁液をガラス製の反応器内に満たし、ＮＭＰ１３６２．９７ｇを加えた。懸濁液が均質になるまでＵ＝６００分^−１で撹拌した。続いて、懸濁液の均質化および解凝集のため、ヒールッシャー製超音波装置（ＵＰ４００Ｓ）を用いて撹拌下で１時間処理した。ＵＰ４００Ｓは、サイクル１、出力４５％およびエネルギー投入量１５０Ｗに設定した。

【0063】

次いで、ＰＶＰ Ｋ８５（１８０ｇ）を懸濁液に加え、撹拌機を１０００分^−１に設定した。ＰＶＰ Ｋ８５を撹拌下で溶解し、超音波を１時間かけた。次いで、ＰＶＰ Ｋ３０を３６０ｇ加え、同様に撹拌下で溶解し、超音波をかけた。次いで、ＰＥＳ９６０ｇを加え、１５分後に超音波装置を取り外した。撹拌速度は、懸濁液の見掛け粘度に合わせた。ＰＥＳが完全に溶解した後、平均粒径を粒子計数器で求めた。この目的のために、溶液を１００μｌ採取し、ガラス瓶内のＮＭＰ６００ｍｌに加えた。サンプルを約１５分から２０分間撹拌した。粒子計数器は、以下の通り設定した。チャネル設定：１６／２−１００μｍ、サンプル量：５ｍｌ、流量：６０ｍｌ／分、試験回数：９回、希釈係数：１．０、最初の試験は棄却。約１５μｍより大きな粒子は、紡糸溶液中に検出されなかった。

【0064】

紡糸できる状態の紡糸溶液は、粉砕されたダウエックス（登録商標）１ｘ２陰イオン交換体：８％、ＮＭＰ：６１％、ＰＶＰ Ｋ８５：３％、ＰＶＰ Ｋ３０：６％、ＰＥＳ：１６％、Ｈ_２Ｏ：６％からなっていた（重量％）。

【0065】

バッチＢの粒子を含む紡糸溶液は、これに応じて調製した。バッチ（１６２２．９ｇ）Ｂには、粉砕後、粉砕されたダウエックス（登録商標）１ｘ２粒子（１７．７５％、ＮＭＰ：６８．８７％および水（１３．３５％）が含まれていた。ＮＭＰ（１０８３．８２ｇ）を、上でバッチＡについて記述した通り処理した懸濁液に加え、ＰＶＰ Ｋ８５（１０８．２７ｇ）、ＰＶＰ Ｋ３０（２１６．５４ｇ）およびＰＥＳ（５７７．４４ｇ）を加えた。約１５μｍより大きな粒子は、紡糸溶液中に検出されなかった。紡糸できる状態の紡糸溶液は、粉砕されたダウエックス（登録商標）１ｘ２陰イオン交換体：８％、ＮＭＰ：６１％、ＰＶＰ Ｋ８５：３％、ＰＶＰ Ｋ３０：６％、ＰＥＳ：１６％、Ｈ_２Ｏ：６％からなっていた（重量％）。

【0066】

２．２ 有機溶媒の存在下で粉砕された粒子を含む比較例の紡糸溶液の調製
粉砕後の実施例２（バッチＣ）の陰イオン交換体粒子懸濁液には、ＮＭＰ（２２２．０７）および２５重量％の陰イオン交換粒子（１９１．９２ｇ）が含まれていた。懸濁液を、実施例２．１に記載されているように超音波で１時間処理した。最適な均質化および解凝集を保証するために、幾つかのバッチを（別々に）処理した。次いで、処理した懸濁液を三つ口フラスコに移した。フラスコ内の最終的なＮＭＰ含有量を、ＮＭＰ１８３０ｇ（最終的なポリマー溶液の６１重量％）および陰イオン交換材料２３９．９ｇ（最終的なポリマー溶液の８％）の合計に合わせて設定した。ＰＶＰ Ｋ８５（９０ｇ）を徐々に溶液に加え（最終的なポリマー溶液の３％）、続いて注意深くＰＶＰ Ｋ３０を１８０ｇ加えた（最終的なポリマー溶液の６％）。ＰＶＰ成分が完全に溶解するまで超音波処理を施した。次いで、ＰＥＳ（４８０ｇ）を４５℃の温度で徐々に加えた（最終的なポリマー溶液の１６％）。最後に、Ｈ_２Ｏ（１８０ｇ）を注意深く加えた（最終的なポリマー溶液の６％）。

【0067】

粒径を制御した各ステップの後に、以下の結果を得た。（１）粒子およびＮＭＰの混合後：ｄ９９＝２０μｍ、（２）ＰＶＰ Ｋ８５添加後：ｄ９９＝３０μｍ、（３）ＰＶＰ Ｋ３０添加後：ｄ９９＝３０μｍ、（４）ＰＥＳ添加後：ｄ９９＝２５μｍ、（５）十分な水の添加後：ｄ９９＝３０μｍ。次いで、ポリマー溶液を紡糸に使用した。

【0068】

［実施例３］
ドープされた中空糸膜の調製
中空糸の紡糸は、実施例２のすべてのポリマー溶液について当技術分野で説明されている通り行った。各種膜に使用したポリマー成分および溶媒成分は、再び表ＩＩに記載しており、表中、サンプル２から３ａは、バッチＡの粒子を含む紡糸溶液を用いて調製し（実施例１および２．１）、サンプル４から５は、バッチＢの粒子を含む紡糸溶液を用いて調製した（実施例１および２．１）。サンプル１は、実施例１（バッチＣ）に記載されている粒子を含む実施例２．２による紡糸溶液から調製した。また表ＩＩは、紡糸工程に用いた中心流体の組成を示す。

【0069】

【表2】

【0070】

紡糸工程用に、実施例２のそれぞれのポリマー溶液を、安定したステンレス製容器に移した。容器を閉じて、溶液を脱気するために真空にした。溶液を脱気し、次いで５０℃に加熱して紡糸ダイ（１２００×４４０×２２０μｍ）を通過させ、凝固浴に入れた。中心流体として、Ｈ_２Ｏ２２％とＮＭＰ７８％の混合物を用いた（表ＩＩ）。紡糸ダイ（ＳＤ）および紡糸シャフト（ＳＳ）の温度は、表ＩＩＩから得られる。中空糸膜は、１３．０から１３．２ｍ／分の間の紡糸速度で形成した（表ＩＩＩ参照）。ダイを出る液体の繊維は、温度が約６５℃の加熱された凝固（水）浴中を通過させた（表ＩＩＩ参照）。繊維は、ダイを出るとき、凝固浴から出る水蒸気に包まれていた。ダイの出口と凝固浴との間の距離は、７ ｔｏ ｃｍであった（表ＩＩＩ参照）。凝固された繊維は、幾つかの水浴を通して導き、オンライン乾燥を施し、続いて繊維をうねらせた。繊維を束にした。

【0071】

生じた中空糸膜は、３７５から３８８μｍの間の内径および１１６から１２２μｍの間の肉厚を有していた（表ＩＶ参照）。

【0072】

【表3】

【0073】

【表4】

【0074】

［実施例４］
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ４１０またはＰＥＩ、ダウエックス（登録商標）１ｘ２陰イオン交換体およびカーボン粒子でドープされた中空糸膜の調製
ドープされた微孔性中空糸膜は、実施例３に従って調製し、ここで、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ、表Ｖａ中のサンプル１から１２、サンプル１４から１６参照）ならびに粉砕されたダウエックス（登録商標）１ｘ２陰イオン交換粒子および高伝導性カーボンブラック粒子Ｐｒｉｎｔｅｘ（登録商標）ＸＥ２（デグサＡＧ）（表Ｖ中のサンプル１３、サンプル１７から２４参照）の両方が膜内に閉じ込められた。紡糸溶液の調製は、実施例２．１で先述の通り行った。ポリマー組成は、表Ｖに記載の通りであった。表ＶＩに、この二重ドープされた膜の生産に適用した紡糸パラメータをまとめた。サンプル１から１６をオンライン乾燥し、繊維にうねりを施した。サンプル１から１６については、標準的な５００×３５０×１７０μｍを用いた。その他のサンプルについては、１２００×４４０×２２０μｍの紡糸ノズルを用いた。

【0075】

【表5】

【0076】

これに応じて、以下のポリマー組成に基づき、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−４１０粒子を含む中空糸膜を調製した（表Ｖｂ）。サンプル１０から１３は、比較のためにＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−４１０粒子を全く用いずに調製した。サンプル１０から１６については、三重の紡糸口金を用いた。使用した他の紡糸口金は、サンプル２およびサンプル６から９については６００×３０５×１７０μｍの紡糸口金、サンプル１については５００×３５０×１７０μｍの紡糸口金およびサンプル３から５については１２００×４４０×２２０であった。紡糸は、表ＶＩｂにまとめた通りに行った。また、内径および肉厚も表ＶＩｂに示した。ＤＮＡ捕捉能（吸着）は、サケ精子ＤＮＡを用いて測定した（Ｃ＝４０μｇ／ｍｌ、透析液、ＲＴ、Ｑ＝１．９ｍｌ／分、Ｔ＝５０分）。結果は、閉じ込められたＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−４１０が全くない膜と比較して、図８に示した。イオン交換体が存在すると、明らかにＤＮＡ濃度が低減することが分かる。

【0077】

【表6】

【0078】

【表7】

【0079】

ダウエックス（登録商標）１ｘ２およびＰｒｉｎｔｅｘ（登録商標）ＸＥ２粒子を用いた繊維の寸法を表ＶＩＩに示す。ＰＥＩを用いた繊維については約５０μｍまで、ダウエックス（登録商標）１ｘ２陰イオン交換粒子およびカーボンブラック粒子Ｐｒｉｎｔｅｘ（登録商標）ＸＥ２を用いた繊維については約７０から８０μｍまで肉厚を減らすことが可能であった。

【0080】

【表8】

【0081】

【表9】

【0082】

［実施例５］
Ｌｕｖｉｑｕａｔ（登録商標）ＦＣ３７０粒子を含む平坦なシート膜の調製
Ｌｕｖｉｑｕａｔ（登録商標）ＦＣ３７０（ＢＡＳＦ ＡＧ）粒子（ポリ［（３−メチル−１−ビニルイミダゾリウムクロリド）−コ−（１−ビニルピロリドン）］ポリクアテルニウム）を含むドープされた平坦なシート膜を調製した。ポリマー溶液には、ＰＥＡＳが１３．６重量％、ＰＶＰ Ｋ９０が２．０重量％、ＰＶＰ Ｋ３０が５．０重量％およびＮＭＰが７９．４重量％含まれていた。すべての成分をＮＭＰ中に溶解して６０℃で撹拌した。加えて懸濁液を濾過した（５０μｍ）。温度が５０℃の凝固溶液には、水５６重量％およびＮＭＰ４４重量％が含まれていた。特殊なコーターナイフを利用することにより、最終的なポリマー溶液を、支持面として機能する滑らかな表面（ガラススライド）上に均一なフィルムとしてキャストした。まず６０℃のポリマー溶液を、シリンジを用いて一定に保ちながらガラススライド上に直接塗布した。コーターナイフを一定の速度で駆動させて、均一なポリマーフィルムを作製した。ポリマーの薄膜を塗布したこのガラススライドを、凝固浴内に速やかに浸した。続いて凝固された膜を取り出し、一連の膜すべてを調製するまで非溶媒中に保管した後、規定のサイズに切断した。切断後、膜を蒸留水で洗浄、乾燥して、最後に、滅菌に用いる特殊な袋に詰めた。

【0083】

［実施例６］
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−４１０（比較例）でドープされた平坦なシート膜の調製
ドープされた平坦なシート膜を実施例５に従って調製し、ここで、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−４１０（塩化物の形）粒子を様々な濃度で膜内に閉じ込めた（０％、３０％および５０％）。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）粒子を水中に懸濁させて粉砕し、２０μｍを超えるサイズの粒子を取り除くために、この材料をＰＥ製の網（５０μｍおよび２０μｍ）に通した。次いで真空ロータリーエバポレーター内で過剰な水を除去し、ＮＭＰを加え、続いて残留する水を取り除くために真空ロータリーエバポレーターを用いて再度処理した。次にポリマー溶液の他の成分をＮＭＰ懸濁液に加えた（表ＶＩＩＩ参照）。この段階で既に粒子の凝着が見られた。

【0084】

［実施例７］
変性ポリ（ｐ−フェニレンエーテル）（ＰＰＥ）でドープされた膜の調製
ドープされた微孔性中空糸膜は、実施例３に従って調製し、ここで変性ＰＰＥを陰イオン交換体として膜に加えた。変性ＰＰＥ（ＦＵＭＡ−Ｔｅｃｈ ＧｍｂＨ、Ｓｔ．Ｉｎｇｂｅｒｔ、５または１５％溶液）はＰＰＥの臭素化により生成し、ＮＭＰ中に溶解させ、ｎ−メチルイミダゾールと反応させた。生じた構造は以下の通り。

【0085】

【化1】

ポリマー組成は、表ＶＩＩＩに記載の通りであった。表ＶＩＩＩ（ａ）は、陰イオン交換成分あり（ａ１からａ３）および陰イオン交換成分なし（ａ４）の限外濾過膜を調製するための組成を示す。生じた膜は、表ＶＩＩＩ（ｂ）に示す通り調製した。内径は約２１３から２１７μｍ、肉厚は約４８から５０μｍであった。次に、ミニモジュールの助けを借りてＤＮＡ捕捉性を比較した（表ＶＩＩＩ（ｃ））。再度、サケ精子ＤＮＡ（４０ｍｇ／ｌ）を用いて、２ｍｌ／分、Ｔ＝１００分で全量濾過した。陰イオン交換体により、ＤＮＡの捕捉性を改善することができた。

【0086】

【表10】

【0087】

【表11】

【0088】

【表12】

【0089】

表ＶＩＩＩ（ｄ）は、変性ＰＰＥを用いた微孔性膜を調製するための組成を示す（表ＶＩＩＩ（ｅ））。内径は、ｂ１およびｂ２について、それぞれ２５８および２５９μｍ、肉厚は、４０および４２μｍであった。前述のようにミニモジュールを用いて再びＤＮＡ捕捉性を評価（表ＶＩＩＩ（ｆ））し、表ＶＩＩＩ（ａ）および（ｂ）に前述の通り調製した限外濾過膜ａ４と比較した。再び、ＤＮＡ捕捉能は明らかに改善された。

【0090】

【表13】

【0091】

【表14】

【0092】

【表15】

【0093】

［実施例８］
ハンドバンドルおよびミニモジュールの調製
紡糸工程後の膜束の調製は、後に続く性能試験用の繊維束を調製するために必要である。最初の工程ステップでは、繊維束を２３ｃｍの規定の長さに切断する。次の工程ステップは、繊維の末端を溶かす方法からなる。光学的な制御を用いると、すべての繊維を確実によく溶かすことができる。次いで、繊維束の末端をポッティングキャップ内に移す。ポッティングキャップを機械的に固定し、ポッティングチューブをポッティングキャップの上に置く。次いで繊維は、ポリウレタンを用いてポッティングする。ポリウレタンが硬化した後、ポッティングした膜束を規定の長さに切断し、乾燥保管してから様々な性能試験に使用する。

【0094】

ミニモジュール［＝ハウジング内の繊維束］は、同様の方法で調製する。ミニモジュールは、繊維の保護を確実にし、また蒸気滅菌に用いられる。ミニモジュールの製作には、以下の特定のステップが含まれる。

【0095】

（Ａ）必要な繊維の数は、３６０ｃｍ^２の有効表面Ａについて式（１）に従って算出する。

【0096】

Ａ＝π×ｄ_ｉ×ｌ×ｎ［ｃｍ^２］（１）
式中、ｄ_ｉは繊維の内径［ｃｍ］であり、ｎは繊維の量を表し、ｌは有効繊維長［ｃｍ］を表す。

【0097】

（Ｂ）繊維束を２０ｃｍの規定の長さに切断する。

【0098】

（Ｃ）溶融工程の前に、繊維束をハウジング内に移す。

【0099】

ポッティング工程の前に、ミニモジュールを一晩、真空乾燥オーブンに入れる。

【0100】

［実施例９］
膜の液体透過率（Ｌｐ）の決定
透過率は、実施例８に記載されているハンドバンドルまたは平坦なシート膜のいずれかを用いて決定した。所与のハンドバンドルのＬｐを決定するため、該ハンドバンドルの一端をシールし、一定の圧力下で規定量の水を束に通す。この工程には、ある一定の時間がかかることになる。該時間、膜表面積、適用した圧力および膜を通過した水の容積に基づき、Ｌｐを算出することができる。用いる式は、

【0101】

【数1】

であり、式中、Ｌｐは対流透過率［・１０^−４ｃｍ／ｂａｒ・ｓ］、Ｖは水の容積［ｃｍ^３］、ｐは圧力［ｂａｒ］、Ｔは時間、およびＡは、Α＝π・ｄ・ｌ・ｎで表される、束の有効な膜表面である。適用した圧力は４００ｍｍＨｇであった。

【0102】

平坦なシート膜のＬｐを決定するために、水浴および試験溶液（蒸留水）を３７℃に加熱する。膜（Ａ＝２７．５ｃｍ^２）を試験溶液中に少なくとも３０分間浸漬する。浸漬した膜を測定装置に挿入する。６００ｍｍＨｇ（０．８ｂａｒ）の最大圧力をかける。水１ｍｌの通過に必要な時間を求める。用いる式は、

【0103】

【数2】

である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】