特許 6381792 新規なイミダゾピリダジン化合物およびそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6381792

(24)【登録日】2018年8月10日

(45)【発行日】2018年8月29日

(54)【発明の名称】新規なイミダゾピリダジン化合物およびそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20180820BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20180820BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20180820BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20180820BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 144

   C07D487/04CSP

   A61K31/506

   C07D519/00 311

   A61K31/519

   A61P43/00 111

   A61P29/00

   A61P37/06

   A61P35/00

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P11/08

   A61P11/02

   A61P11/06

   A61P37/08

   A61P17/06

   A61P35/02

【請求項の数】34

【全頁数】109

(21)【出願番号】特願2017-516139(P2017-516139)

(86)(22)【出願日】2015年9月23日

(65)【公表番号】特表2017-528500(P2017-528500A)

(43)【公表日】2017年9月28日

(86)【国際出願番号】CN2015090367

(87)【国際公開番号】WO2016045591

(87)【国際公開日】20160331

【審査請求日】2017年5月23日

(31)【優先権主張番号】201410494483.5

(32)【優先日】2014年9月24日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】512278054

【氏名又は名称】ハチソン メディファーマ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100091982

【弁理士】

【氏名又は名称】永井 浩之

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100082991

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 泰和

(74)【代理人】

【識別番号】100105153

【弁理士】

【氏名又は名称】朝倉 悟

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町 洋

(74)【代理人】

【識別番号】100188651

【弁理士】

【氏名又は名称】遠藤 広介

(72)【発明者】

【氏名】ス、ウェイ−グオ

(72)【発明者】

【氏名】ダイ、グワンシュ

(72)【発明者】

【氏名】チャン、ウェイハン

(72)【発明者】

【氏名】デン、ウェイ

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１４／０１３４１３３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０９０７２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０５２６９９（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表２０１１−５０７８５４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体：

【化1】

［式中、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、−（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−６アルキル）から選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｗは、ヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ_３）ヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）、−（Ｃ_１−_６アルキル）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−_６アルキル）、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；ここで、Ｗの置換基としての前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）、−（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ_１は独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、−（Ｃ_１−６アルキル）Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、およびＣ_２−６アルキニルから選択され；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_３−８シクロアルキルから選択され、Ｈ以外のもののそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、および−ＯＨから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ_３は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
ｍは、１または２である］。

【請求項2】

Ｗが含窒素ヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ_３）含窒素ヘテロアリールから選択され、前記含窒素ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）、−（Ｃ_１−_６アルキル）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；ここで、Ｗの置換基としての前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）、−（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項3】

Ｗが含窒素ヘテロアリールまたは−Ｎ（Ｒ_３）含窒素ヘテロアリールから選択され、ここで、前記含窒素ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；ここで、Ｗの置換基としての前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、および−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項4】

前記含窒素ヘテロアリールがピリミジニル、ピロロピリミジニル、およびプリニルから選択される、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項5】

Ｗが

【化2】

から選択され、それらはそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の基により置換されていてもよく；ここで、Ｗの置換基としての前記フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項6】

Ｗが

【化3】

から選択され、それらはそれぞれクロロ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリルから選択される１以上の基により置換されていてもよく；ここで、前記フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリルのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、および−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項7】

Ｗが

【化4】

であり、それはフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；ここで、Ｗの置換基としての前記フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールのぞれぞれは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、および−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）から選択される１以上の基により置換されていてもよい、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項8】

Ｗが

【化5】

であり、それはクロロ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびテトラゾリルから選択される１以上の基により置換されていてもよく；ここで、前記フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリルのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、または−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項9】

Ａｒがフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラゾリル、キノリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選択され、それらはそれぞれＤ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、−（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、Ｃ_１−６ハロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−６アルキル）から選択される１以上の基により置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項10】

Ａｒがフェニルまたはピリジルであり、それらはそれぞれハロ、−ＣＮ、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項11】

Ａｒがフェニルまたはピリジルであり、それらはそれぞれ１以上のフルオロにより置換されていてもよい、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項12】

Ｒ_１がＨ、ハロ、−ＣＮ、およびＣ_１−６アルキルから独立に選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項13】

Ｒ_２がＣ_１−４アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項14】

Ｒ_２がメチルおよびエチルから選択される、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項15】

Ｒ_３がＨである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項16】

ｍが１である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項17】

式（Ｉ）が式（Ｉ−１）

【化6】

である、請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項18】

Ｗが含窒素ヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ_３）含窒素ヘテロアリールから選択され、ここで、前記含窒素ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項19】

前記含窒素ヘテロアリールがピリミジニル、ピロロピリミジニル、およびプリニルから選択される、請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項20】

Ｗが

【化7】

から選択され、それらはそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の基により置換されていてもよい、請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項21】

Ｗが

【化8】

から選択され、それらはそれぞれ−ＣＮ、−ＮＨ_２、およびテトラゾリルから選択される１以上の基により置換されていてもよい、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項22】

Ｗが

【化9】

であり、それはフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項23】

Ｗが

【化10】

であり、それは−ＣＮ、−ＮＨ_２、およびテトラゾリルから選択される１以上の基により置換されていてもよい、請求項２２に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項24】

Ａｒがフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラゾリル、キノリル、チエニル、およびベンゾチアゾリルから選択され、それらはそれぞれハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、−（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体。

【請求項25】

【化11】

から選択される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および互変異性体。

【請求項26】

請求項１〜２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項２５に記載の化合物および／またはそれらの薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。

【請求項27】

ＰＩ_３Ｋの活性をｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害するための医薬組成物であって、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項２５に記載の化合物および／またはそれらの少なくとも１種類の薬学的に許容可能な塩を含んでなる、方法。

【請求項28】

ＰＩ_３Ｋの阻害に応答する疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項２５に記載の化合物および／またはそれらの薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。

【請求項29】

ＰＩ_３Ｋの阻害に応答する前記疾患が炎症性疾患、自己免疫疾患または癌である、請求項２８に記載の医薬組成物。

【請求項30】

前記炎症性疾患または自己免疫疾患が関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、喘息、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、および多発性硬化症から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項31】

前記癌が白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、およびリンパ腫から選択される固形腫瘍または血液悪性腫瘍である、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項32】

前記白血病が急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）から選択され；前記リンパ腫がホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）から選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。

【請求項33】

ＡｒおよびＲ_２が請求項１〜２４のいずれか一項の通りに定義される式（ＩＩ）の化合物および／またはその塩；および／またはそれらのラセミ混合物またはエナンチオマー

【化12】

【請求項34】

【化13】

から選択される化合物、および／またはその塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

新規なイミダゾピリダジン化合物、それらの医薬組成物、それらの製造方法、およびそれらの使用が開示される。

【0002】

ＰＩ_３Ｋ（ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ）が介在するシグナル伝達経路の異常は、多様な悪性腫瘍の発生および発達に重要な役割を果たすと考えられている。

【0003】

ＰＩ_３Ｋは、ＰｔｄＩｎｓ（ホスファチジルイノシトール）およびホスホイノシチド（ＰｔｄＩｎｓのリン酸化誘導体）の３’−ヒドロキシ基をリン酸化する脂質キナーゼのファミリーである。これらの酵素は、それらの基質選好性および構造に基づいてクラスＩ、クラスＩＩおよびクラスＩＩＩの３つのカテゴリーに分類される。これらの３つのカテゴリーのうち、クラスＩが鋭意研究されている。クラスＩ ＰＩ_３Ｋには、クラスＩＡおよびクラスＩＢと呼ばれる２つのサブクラスが含まれる。クラスＩＡ触媒アイソフォームをコードする３つの遺伝子が存在する。それぞれはｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δと呼ばれるおよそ１１０ｋＤａのタンパク質産物をコードする。これらのタンパク質産物は、少なくとも５つのアイソフォーム（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）を持つクラスＩＡ調節サブユニットとともに、安定なヘテロ二量体、すなわち、ＰＩ_３Ｋα、ＰＩ_３ＫβおよびＰＩ_３Ｋδを形成する。ｐ１０１と呼ばれる独特な調節サブユニットを伴う１つのクラスＩＢ酵素、ｐ１１０γが存在する。この二量体も併せて、ＰＩ_３Ｋγと呼ばれることがある。

【0004】

４つのクラスＩ触媒性ＰＩ_３Ｋアイソフォームは総て、ｉｎ ｖｉｖｏで特徴的な発現パターンを示す。Ｐ１１０αおよびｐ１１０βは広く発現されるが、ｐ１１０γおよびｐ１１０δは主として白血球に見られる(Sundstrom TJ. et al, Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 840-850)。

【0005】

クラスＩＡ ＰＩ_３ＫのＰ１１０δ触媒サブユニットは、マウスＢ細胞の発達および活性化に必須の役割を果たしている可能性がある。Ｐ１１０δ欠損マウスは、初期Ｂ細胞発達におけるプロ−Ｂからプレ−Ｂへの移行の部分的遮断、成熟脾臓Ｂ細胞数の顕著な減少、および成熟Ｂ細胞のＢ１サブセットのほぼ完全な不在を示した。ｐ１１０δ欠損マウスの脾臓から単離され得る少数のＢ細胞は、ＢＣＲ（Ｂ細胞受容体）と抗ＩｇＭのクラスター形成の後に増殖することができない。増殖はまた、ポリクローナルＢ細胞分裂促進因子であるリポ多糖類および抗ＣＤ４０に応答しても傷害され得る。ｐ１１０δを欠くマウスはまた、ＴＩ−２（Ｔ非依存性タイプＩＩ）抗原に対しても有効な抗体応答を惹起することができない(Okkenhaug K, Science. 2002, 297:1031-4)。

【0006】

癌細胞においてＰＩ_３Ｋ／ＡＫＴ経路の調節不全および過剰な活性化が見出されている。Ｂ細胞発達におけるｐ１１０δの役割の特異性(The specificity role of the p110δ)は、それをＣＬＬ（慢性リンパ球性白血病）およびＮＨＬ（非ホジキンリンパ腫）などのＢ細胞リンパ増殖性障害の有望な薬物標的とし得る。

【0007】

ＰＩ_３Ｋδは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、肥満細胞、樹状細胞、好中球、ＮＫ細胞、および単核食細胞のシグナル伝達などの哺乳動物免疫系機能に内在的に関与する。ＰＩ_３Ｋδ阻害剤またはＰＩ_３Ｋδ欠損動物を用いた多くの実験が、呼吸器系疾患および関節リウマチ、例えば、アレルギー性気道炎症[Nashed BF, et al. Eur J Immunol. 2007;37(2):416-24]および急性肺障害[Puri KD, et al. Blood. 2004;103(9):3448-56]などの自己免疫疾患において重要な役割を果たし得ることを証明した。免疫系機能におけるその不可欠な役割のために、ＰＩ_３Ｋδはまた、アレルギー性反応、炎症性疾患、炎症により媒介される血管新生、関節リウマチ、自己免疫疾患、例えば、狼瘡、喘息、気腫、およびその他の呼吸器系疾患といった望ましくない免疫応答に関連するいくつかの疾患にも関与し得る。

【0008】

従前の研究では、強力かつ選択的なＰＩ_３Ｋδ阻害剤であるイデラリシブ（ＣＡＬ−１０１）は血液起源の癌細胞に対して広い抗腫瘍活性を有することが示されている(Vanhaesebroeck B, Cancer Cell, 2014, 25:269-71)。ＷＯ２００５１１３５５６、ＵＳ２０１３００７１２１２、およびＵＳ２０１４０１７９７１８などの特許出願もまた、自己免疫疾患および癌を治療するための、特に、血液悪性腫瘍を治療するための選択的δ阻害剤として有用な化合物を開示している。

【0009】

自己免疫疾患および癌に関連する障害、特に血液悪性腫瘍を治療するためにＰＩ_３Ｋを調節する（ＰＩ_３Ｋδ選択的調節を含む）化合物が提供される。

【0010】

具体的には、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

および／またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー(diastereomers)、互変異性体、および／またはそれらの薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、Ａｒ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、およびｍは本明細書に定義される通りである。

【0011】

また、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体）を含んでなる医薬組成物も提供される。

【0012】

また、ＰＩ_３Ｋの活性をｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害する方法であって、ＰＩ_３Ｋを有効量の式(formual)（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含んでなる方法も提供される。

【0013】

また、対象においてＰＩ_３Ｋの阻害に応答する疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法も提供される。

【0014】

ＰＩ_３Ｋの阻害に応答する疾患は、炎症性疾患、自己免疫疾患、および癌から選択される。

【0015】

また、ＰＩ_３Ｋの阻害に応答する疾患を治療するための本明細書に記載の式(formual)（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩も提供される。

【0016】

また、ＰＩ_３Ｋの阻害に応答する疾患を治療するための薬剤の製造における本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。

【0017】

本明細書に記載の対象はヒトまたは動物であり得る。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の対象はヒトである。

【0018】

また、式（Ｉ）の化合物の製造において使用することができる式（ＩＩ）の化合物：

【化2】

および／またはその塩、および／またはそれらのラセミ混合物もしくはエナンチオマーも提供され、式中、ＡｒおよびＲ_２は式（Ｉ）と同様に定義され、双方は以下に定義される。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】図１は、雌ウィスターラットにおける抗ＩｇＤに誘導されたＢ細胞活性化に対する、実施例１で製造された化合物４の用量依存的および時間依存的効果を示す。活性化Ｂ細胞のデータを平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）として表す。血漿濃度のデータを平均±ＳＤ（ｎ＝３）として表す。データはＡＮＯＶＡで分析し、次いで、（ビヒクル＋抗ＩｇＤ）群に対してダネット検定を行う。＃＃は（ビヒクル＋ＰＢＳ）群に対するｐ＜０．０１；^＊＊は（ビヒクル＋抗ＩｇＤ）群に対するｐ＜０．０１を示す。

【図2】図２は、ＣＩＡウィスターラットの足の体積に対する、実施例１で製造された化合物４の効果を示す。後足の体積をプレチスモメーターにより毎日測定した。足の体積のデータを平均±ＳＥＭ（ナイーブ群ではｎ＝６、残りの群ではｎ＝８）をとして示し、残りの群はビヒクル対照群、種々の用量（ＱＤ）の化合物４の群および陽性対照群（ＱＯＤ）である。平均の足腫脹の曲線下面積（ＡＵＣ）を、Ｓｉｇｍａｓｔａｔ統計ソフトウエアを用いて一元配置ＡＮＯＶＡにより分析した後、フィッシャーの最小有意差（ＬＳＤ）検定を行い、ｐ値を計算する。＃＃はナイーブ群に対するｐ＜０．０１；^＊＊はビヒクル対照群に対するｐ＜０．０１を示す。

【0020】

定義
本出願において使用する場合、以下の語、句および記号は一般に、それらが使用されている文脈がそうではないことを示す場合を除き、以下に示されるような意味を有するものとする。

【0021】

２つの文字または記号の間ではないダッシュ（「−」）は、置換基に対する結合点を示すために使用される。例えば、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）は、酸素を介して結合される。しかしながら、例えばハロ置換基など基の結合点は当業者に明らかである場合には、「−」の記号は省かれることがある。

【0022】

そうではないことが明示されない限り、用語「１つの(a)」および「１つの(an)」などは１以上を意味する。

【0023】

用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、直鎖または分岐飽和炭化水素基を意味し、１〜１８個の炭素原子、例えば、１〜１２個の炭素原子、いっそうさらには例えば１〜６個の炭素原子、なおいっそうさらには例えば１〜４個の炭素原子を含有するものから選択される。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」は、「アルキル」の範囲内にあり、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルを意味する。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、ｉ−プロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、ｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、ｉ−ブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、ｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）およびｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）が挙げられる。

【0024】

用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、１以上、例えば、１、２、または３個のＣ＝Ｃ二重結合を含有するものから選択され、また、２〜１０個、例えば２〜６個の炭素原子、さらには例えば２〜４個の炭素原子を含有するものからも選択される直鎖または分岐炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_２−６アルケニル」は、アルケニルの範囲内にあり、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニルを意味する。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、ビニル、２−プロペニル、および２−ブテニルが挙げられる。

【0025】

用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、１以上、例えば、１、２、または３個のＣ≡Ｃ三重結合を含有するものから選択され、また、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の原子、さらには例えば２〜４個の炭素原子を含有するものからも選択される直鎖または分岐炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_２−６アルキニル」は、１個のＣ≡Ｃ三重結合を含有し、また２〜６個の炭素原子も含有するアルキニルを意味する。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル、２−プロピニル、および２−ブチニルが挙げられる。

【0026】

用語「ハロ」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含み、用語「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。

【0027】

用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１以上、例えば、１、２、３、４、または５個の水素原子がハロゲン原子で置換され、そのハロゲン原子は同じまたは互いに異なる、本明細書に定義されるようなアルキルラジカルを意味する。特定の実施態様では、用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、２個以上、例えば、２、３、４、または５個の水素原子がハロゲン原子で置換され、そのハロゲン原子は総て同じである、本明細書で定義されるようなアルキルラジカルを意味する。他の実施態様では、用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、２個以上の水素原子、例えば、２、３、４、または５個の水素原子がハロゲン原子で置換され、そのハロゲン原子は総てが互いに同じというわけではない、本明細書で定義されるようなアルキルラジカルを意味する。ハロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、および−ＣＨ_２ＣＦ_３などが挙げられる。

【0028】

用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、基−Ｏ−アルキルを意味し、ここで、アルキルは上記で定義される通りである。アルコキシ基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシ（それらの異性体を含む）が挙げられる。

【0029】

用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１環以上、例えば１または２環を持ち得、また、３〜１２個、例えば３〜８個、さらには例えば３〜６個の炭素原子も持ち得る飽和または部分不飽和環式炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_３−８シクロアルキル」は、環に３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキルを意味する。シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

【0030】

用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、６〜１４個の環炭素原子、例えば６〜１２個の環炭素原子を含有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、他のいずれの環も下記で定義されるようなヘテロアリールでなく、かつ、結合点は芳香環上または他の環上にあり得る、単環または縮合環の炭素環式炭化水素基を意味する。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、インデニル、インダニル、アズレニル、例えば、フェニルおよびナフタレニルが挙げられる。

【0031】

本明細書で使用される場合、「アリール」または「芳香族」は、π電子の数＝４ｎ＋２（式中、ｎは０または６までの任意の正の整数である）というヒュッケル則に従う。

【0032】

用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、本明細書では、例えばＯ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１〜４個のヘテロ原子、さらに例えば１〜３個、またはさらに例えば１または２個のヘテロ原子に加えて少なくとも１個の炭素原子を含んでなる、４〜１２員の単環式、二環式および三環式、飽和および部分不飽和環から選択される環を意味する。ヘテロシクリルの結合点は、ヘテロ原子または炭素上であり得る。「ヘテロシクリル」または「複素環式」はまた、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式環、または縮合環の場合には、少なくとも１つの環がＯ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、他のいずれの環もヘテロアリールまたはアリールでなく、かつ、結合点は複素環上または他の環上にあり得る縮合環を意味する。

【0033】

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、５、６または７個の環原子を有し、好ましくは、６個の環原子を有し、かつ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１以上、例えば１、２または３個、例えば１または２個のヘテロ原子（例えば、Ｎ）を含有し、残りの環原子は炭素である単環式芳香族炭化水素基；ならびに８〜１２個の環原子を有し、例えば９または１０個の環原子を有し、かつ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１以上、例えば１、２、３または４個、例えば１または２個のヘテロ原子（例えば、Ｎ）を含有し、残りの環原子は炭素であり、それらの環の少なくとも１つは芳香族である二環式芳香族炭化水素基を意味する。例えば、二環式ヘテロアリールには、５〜６員シクロアルキル環、複素環、またはアリール環と縮合し、結合点は複素芳香環上またはシクロアルキル環／複素環／アリール環上にあり得る５〜６員複素環式芳香環が含まれる。

【0034】

ヘテロアリール基のＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。

【0035】

ヘテロアリール基にはまた、Ｎヘテロ原子がピリミジニルＮ−オキシドなどのＮ−オキシドとして存在するものも含まれる。

【0036】

いくつかの実施態様において、環のヘテロ原子がＮ原子である「ヘテロアリール」は、本明細書では含窒素ヘテロアリールとして定義される。含窒素ヘテロアリール基にはまた、Ｎヘテロ原子がピリジルＮ−オキシドなどのＮ−オキシドとして存在するものも含まれる。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド；ピラジニル；ピリミジニル；ピラゾリル；イミダゾリル；オキサゾリル；イソキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；テトラゾリル；トリアゾリル；チエニル；フリル；ピラニル；ピロリル；ピリダジニル；ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベゾジオキソリル(bezodioxolyl)、例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル；ベンゾキサゾリル、例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル；イミダゾピリジル、例えば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル；トリアゾロピリジル、例えば、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジルおよび［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル；インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル；ピロロピリミジニル、例えば、ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル；ピラゾロピリミジニル、例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；テトラゾロピリジル、例えば、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジル；ベンゾチエニル；ベンゾフリル；ベンゾイミダゾリニル；インドリル；インドリニル；プリニル、例えば、９Ｈ−プリニルおよび７Ｈ−プリニル；キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。

【0037】

含窒素ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリミジニル、ピリミジニルＮ−オキシド；ピリダジニル；ピロロピリミジニル、例えば、ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル；プリニル、例えば、９Ｈ−プリニルおよび７Ｈ−プリニル；キノリニル；インドリル；およびインダゾリルが挙げられる。

【0038】

「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、−ＯＨラジカルを意味する。

【0039】

「メルカプト」は、本明細書で使用される場合、−ＳＨラジカルを意味する。

【0040】

「オキソ」は、本明細書で使用される場合、＝Ｏラジカルを意味する。

【0041】

「カルボキシル」は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨラジカルを意味する。

【0042】

「シアノ」は、本明細書で使用される場合、−ＣＮラジカルを意味する。

【0043】

本明細書に記載されるように構造がアスタリスク「^＊」を含む場合、それらの構造によって表される化合物はキラル化合物であり、すなわち、それらの化合物はＲ−配置またはＳ−配置のいずれかである。これらの化合物の立体配置は、当業者により、慣例のプロトコールに従い、例えば、単結晶Ｘ線結晶学および／または旋光性などの様々な分析技術を用いて決定することができる。

【0044】

用語「任意の」または「場合により」とは、本明細書で使用される場合、続いて記載される置換パターン、事象、または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、および置換パターンが起こる場合とそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよい(optionally substituted)アルキル」は、本明細書で定義されるように「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。当業者ならば、１個以上の置換基を含有するいずれの基に関しても、そのような基は立体的に実行不能、化学的に不適当、合成的に非実現可能なおよび／または本質的に不安定ないずれの置換または置換パターンも導入することを意図していないことが理解されるであろう。

【0045】

用語「置換された」または「で置換された」は、本明細書で使用される場合、示された原子または基上の１以上の水素が、その示された原子の原子価を越えない限り、示された置換基の群からの１以上の選択肢で置換されていることを意味する。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）であれば、単一の原子上の２個の水素がオキソで置換されている。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが化学的に適当かつ安定な化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。化学的に適当かつ安定な化合物は、反応混合物からその化合物の化学構造を同定し得るのに十分な単離に耐えるに十分ロバスト(robust)であり、かつ、また、その後の、少なくとも１つの実質的な有用性を有する薬剤としての処方を可能とするに十分ロバストである化合物を包含するものとする。

【0046】

特に断りのない限り、置換基は、コア構造に対して命名される。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能性のある置換基として挙げられる場合、コア構造に対するこの置換基の結合点は、アルキル部分にある。

【0047】

用語「１以上の置換基(substitutents)で置換された」とは、本明細書で使用される場合、示された原子または基上の１以上の水素が示された置換基の群からの１以上の選択肢で独立に置換されていることを意味する。いくつかの実施態様では、「１以上の置換基で置換された」とは、示された原子または基が、示された置換基の群から独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていることを意味する。

【0048】

当業者（「ＰＯＳＩＴＡ」）ならば、式（Ｉ）の化合物には１以上のキラル中心を含むものがあり、従って、２個以上の立体異性形で存在する場合があることを認識するであろう。これらの異性体のラセミ化合物、個々の異性体およびあるエナンチオマーにおいて富化された混合物、ならびに２つのキラル中心が存在する場合のジアステレオマー、および特定のジアステレオマーが部分的に富化された混合物は本発明の範囲内にある。ＰＯＳＩＴＡならば、本発明が式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体（例えば、エナンチオマー）、ラセミ混合物または部分的に分割された混合物、適当であれば、その個々の互変異性形を含むことをさらに認識するであろう。

【0049】

言い換えれば、いくつかの実施態様では、本発明は、種々の「ｅｅ」または「ｄｅ」を有する、種々の立体異性体純度、すなわち、ジアステレオマー的またはエナンチオマー純度の化合物を提供する。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物（例えば,本明細書に記載されるような）は、少なくとも６０％ｅｅ（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％ｅｅ、またはそれらの列挙値の間の任意の範囲）のエナンチオマー純度を有する。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載されるような）は、９９．９％ｅｅをよりも大きく、最大１００％ｅｅにわたるエナンチオマー純度を有する。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載されるような）は、少なくとも６０％ｄｅ（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％ｄｅ、またはそれらの列挙値の間の任意の範囲）のジアステレオマー純度を有する。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載されるような）は、９９．９％ｄｅよりも大きいジアステレオマー純度を有する。

【0050】

用語「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、一方のエナンチオマーが他方に比べてどれだけ存在するかを表す。ＲおよびＳエナンチオマーの混合物の場合、鏡像体過剰率％は│Ｒ−Ｓ│^＊１００として定義され、ここで、ＲおよびＳは、Ｒ＋Ｓ＝１となるような混合物中のエナンチオマーの各モル分率または重量分率である。キラル物質の旋光度の知見を用いれば、鏡像体過剰率％は、（［ａ］ｏｂｓ／［ａ］ｍａｘ）^＊１００と定義され、ここで、［ａ］ｏｂｓはエナンチオマー混合物の旋光度であり、［ａ］ｍａｘは純粋なエナンチオマーの旋光度である。

【0051】

用語「ジアステレオマー過剰率」または「ｄｅ」は、一方のジアステレオマーが他方に比べてどれだけ存在するかを表し、鏡像体過剰率と同様に定義される。従って、ジアステレオマーＤ１およびＤ２の混合物の場合、ジアステレオマー過剰率％は、│Ｄ１−Ｄ２│^＊１００と定義され、ここで、Ｄ１およびＤ２は、Ｄ１＋Ｄ２＝１となるような混合物中のジアステレオマーの各モル分率または重量分率である。

【0052】

ジアステレオマー過剰率および／または鏡像体過剰率の決定は、ＰＯＳＩＴＡに公知の慣例のプロトコールに従い、ＮＭＲ分光法、キラルカラムクロマトグラフィーおよび／または旋光性を含む様々な分析技術を用いて可能である。

【0053】

ラセミ化合物はそのまま使用することもできるし、またはそれらの個々の異性体に分割することもできる。この分割は立体化学的に純粋な化合物または１以上の異性体が富化された混合物を与え得る。異性体を分離するための方法は周知であり（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照）、キラル吸着を用いたクロマトグラフィーなどの物理的方法を含む。個々の異性体はキラル前駆体からキラル形態で製造することができる。あるいは、個々の異性体は、１０−カンファースルホン酸、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、およびピロリドン−５−カルボン酸のような個々のエナンチオマーなどのキラル酸とともにジアステレオマー塩を形成し、それらの塩を分別結晶させ、次いで、分割された塩基の一方または両方を遊離させ、場合により、他を実質的に含まない、すなわち、所望の立体異性体が例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．５重量％の光学純度である形態で、一方または両方が得られるようにこのプロセスを繰り返すことによって、混合物から化学的に分離することができる。あるいは、ラセミ化合物は、ＰＯＳＩＴＡに公知のように、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離可能なジアステレオマー生成するようにキラル化合物（補助）と供給結合させ、その後、そのキラル補助基を化学的に除去して純粋なエナンチオマーを得ることができる。

【0054】

また、下記のものなどの、および本明細書に例示された特定の化合物の薬学的に許容可能な塩などの、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、ならびにそのような塩を使用する方法も提供される。

【0055】

「薬学的に許容可能な塩」は、非毒性で、生物学的に忍容性があり、またはそれ以外の点で対象への投与に生物学的に好適な式（Ｉ）の化合物の遊離酸または遊離塩基の塩を意味するものとする。例えば、一般に、S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19、およびHandbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth編, Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002参照。

【0056】

「薬学的に許容可能な塩」としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、および硝酸塩などの無機酸とともに式（Ｉ）の化合物により形成される酸付加塩；ならびにギ酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、および式ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）のアルカン−ジカルボン酸との塩などの有機酸とともに式（Ｉ）の化合物により形成される酸付加塩が挙げられる。また、「薬学的に許容可能な塩」には、酸性部分を保有する式（Ｉ）の化合物により、薬学的に許容可能な陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムとともに形成される塩基付加塩も含まれる。得られる薬学的に許容可能な塩における式（Ｉ）の化合物と酸または陽イオンのモル比としては、限定されるものではないが、１：１、１：２、１：３、および１：４が挙げられる。

【0057】

さらに、本明細書に記載の化合物は酸付加塩として得られ、遊離塩基はその酸付加塩の溶液を塩基性とすることによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基であれば、酸付加塩、特に、薬学的に許容可能な酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を作製するための従来の手順に従い、その遊離塩基を好適な溶媒に溶かし、その溶液を酸で処理することによって作製され得る。ＰＯＳＩＴＡならば、非毒性の薬学的に許容可能な酸付加塩を作製するために過度な実験なく使用され得る様々な合成法を認識するであろう。

【0058】

用語「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は固体状態で一定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向を持ち、従って、溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合には、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合には、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は１以上の水分子と、水がその分子状態をＨ_２Ｏとして保持する物質の１つの組合せにより形成され、このような組合せは、１以上の水和物、例えば、半水和物、一水和物、および二水和物、ならびに様々な水和物を形成することができる。

【0059】

本明細書で使用される場合、用語「基」、「ラジカル」および「部分」は同義であり、分子の他のフラグメントに結合可能な官能基または分子のフラグメントを示すものとする。

【0060】

用語「有効成分」は、生物活性を有する化学物質を示すために使用される。いくつかの実施態様では、「有効成分」は、薬学的有用性を有する化学物質である。米国において実質的な薬剤活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏであれｉｎ ｖｉｖｏであれ、適当な前臨床アッセイによって確認することができる。米国ではＦＤＡなどの規制当局により受け入れられるに十分な薬剤活性は、前臨床アッセイよりも高い基準である。このように高い薬剤活性基準は、その成功が一般に前臨床結果から合理的に予測できない場合、ヒトにおける適当かつ好結果の無作為化二重盲検管理臨床試験によって確立することができる。

【0061】

治療利益の達成に関して疾患または障害の「治療(“treating”, “treat,” or “treatment”)」という用語は、本明細書に記載の、特に式（Ｉ）の化合物の１以上の原薬および／またはその薬学的に許容可能な塩を、疾患もしくは障害を有する、または疾患もしくは障害の症状を有する、または疾患もしくは障害の素因に対する有するヒト対象などの対象に、その疾患もしくは障害、その疾患もしくは障害の症状、またはその疾患もしくは障害に対する素因を治癒させる、回復させる、緩和する、和らげる、変更する、軽減する、改善する、改良する、または影響を与えることを目的に投与することを意味する。いくつかの実施態様では、疾患または障害は癌である。

【0062】

化学反応に関して「処理する(treating)」、「接触させる」および「反応させる」という用語は、示されたおよび／または目的の生成物を生産するのに適当な条件下で２つ以上の試薬を添加または混合することを意味する。当然のことではあるが、示されたおよび／または目的の生成物を生産する反応は、必ずしも最初に加えた２つの試薬の組合せから直接起こるものでなくてもよく、すなわち、その混合物中で生産される１以上の中間体があり、それらが最終的に、示されたおよび／または目的の生成物の形成に至るというものでもよい。

【0063】

用語「有効な量」は、本明細書で使用される場合、ＰＩ_３Ｋ活性が介在する疾患または障害の治療を必要とする患者において一般に治療利益をもたらすのに十分なＰＩ_３Ｋ阻害剤の量または用量を意味する。本開示の有効成分の有効な量または用量は、モデル化、用量漸増試験または臨床試験などの方法によって、および例えば、投与または薬物送達の投与様式または投与経路、薬剤の薬物動態学、疾患または障害の重篤度および経過、対象の過去または進行中の療法、対象の健康状態および薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断などの因子を考慮することによって確認することができる。すなわち、有効用量の確認は一般に、米国では、前臨床試験から予測可能でない。実際に、用量は、無作為化二重盲検管理臨床試験において当初使用された用量の後に新たな予測できない用量計画が開発されることを十分に予測できないものであり得る。

【0064】

例示的用量は、１日１回または分割用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で、１日当たり対象体重ｋｇ当たり約０．０００１〜約２００ｍｇの有効薬剤、例えば、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。７０ｋｇのヒトでは、好適な用量の例示的範囲は約０．０５〜約７ｇ／日、または約０．２〜約５ｇ／日である。ひと度、患者の疾患または障害の改善が見られたら、治療を維持するために用量を調節することができる。例えば、用量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状の関数として、所望の治療効果が維持されるレベルにまで低減することができる。当然のことながら、症状が適当なレベルまで緩和されれば、治療を止めることができる。しかしながら、患者は、長期的に、症状の再発時に間欠的治療を必要とする場合がある。

【0065】

用語「阻害」または「阻害する」は、生物活性またはプロセスのベースライン活性の低下を示す。用語「ＰＩ_３Ｋ活性の阻害」は、本開示の目的の実質的な薬剤活性であり、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の存在に対する直接的または間接的応答としてのＰＩ_３Ｋの活性の、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の不在下でのＰＩ_３Ｋの活性に比べた場合の低下を意味する。この活性の低下は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／もしくはその薬学的に許容可能な塩とＰＩ_３Ｋとの直接的相互作用によるか、または本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／もしくはその薬学的に許容可能な塩とＰＩ_３Ｋ活性に影響を及ぼす１以上の他の因子との相互作用によるものであり得る。例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の存在は、ＰＩ_３Ｋとの直接的結合によるか、別の因子にＰＩ_３Ｋ活性を（直接的または間接的に）低減させることによるか、または細胞または生物中に存在するＰＩ_３Ｋの量を（直接的または間接的に）低下させることによってＰＩ_３Ｋ活性を低下させ得る。

【0066】

用語「対象」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、限定されるものではないが、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、チンパンジーおよび他の無尾猿およびサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなどの農用動物；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウス、およびモルモットなどの齧歯類を含む実験動物などを含む哺乳綱のいずれのメンバーも意味する。非哺乳動物の例としては、限定されるものではないが、鳥類などが挙げられる。用語「対象」は、特定の齢または性を表すものではない。いくつかの実施態様では、対象はヒトである。

【0067】

一般に、用語「約」は、本明細書では、示された値の上下２０％の変動まで数値を修飾するために使用される。

【0068】

本発明に使用され、特に定義されていない技術用語および科学用語は、本開示が属するＰＯＳＩＴＡにより共通に理解されている意味を有する。

【0069】

本開示の１つの実施態様は、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩、および／またはそれらの溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー(diasteromers)、および互変異性体：

【化3】

［式中、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、−（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−６アルキル）から選択される１以上の基により置換されていてもよく(optionally substituted)；
Ｗは、ヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ_３）ヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）、−（Ｃ_１−_６アルキル）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−_６アルキル）、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；ここで、Ｗの置換基としての前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）、−（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ_１は独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、−（Ｃ_１−６アルキル）Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、およびＣ_２−６アルキニルから選択され；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_３−８シクロアルキルから選択され、Ｈ以外のもののそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、および−ＯＨから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ_３は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
ｍは、１または２である］
を提供する。

【0070】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｗは、含窒素ヘテロアリールまたは−Ｎ（Ｒ_３）含窒素ヘテロアリールから選択され、ここで、前記含窒素ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）、−（Ｃ_１−_６アルキル）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；ここで、Ｗの置換基としての前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）、−（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。

【0071】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｗは、含窒素ヘテロアリールまたは−Ｎ（Ｒ_３）含窒素ヘテロアリールから選択され、ここで、前記含窒素ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；ここで、Ｗの置換基としての前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、および−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。

【0072】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、前記含窒素ヘテロアリールは、ピリミジニル、ピロロピリミジニル、およびプリニルである。

【0073】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｗは

【化4】

から選択され、それらはそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の基により置換されていてもよく；ここで、Ｗの置換基としての前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）、−（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。

【0074】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｗは、

【化5】

であり、これは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；Ｗの置換基としての前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、および−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。

【0075】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｗは、

【化6】

から選択され、それらはそれぞれクロロ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリルから選択される１以上の基により置換されていてもよく；ここで、前記フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはテトラゾリルのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、および−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。

【0076】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｗは、

【化7】

であり、これは、クロロ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびテトラゾリルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；ここで、前記フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはテトラゾリルのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、および−Ｏ（Ｃ_１−_６アルキル）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。

【0077】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラゾリル、キノリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)から選択され、それらはそれぞれ重水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、−（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、Ｃ_１−６ハロアルキル、または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−６アルキル）から選択される１以上の基により置換されていてもよい。

【0078】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ａｒは、フェニルまたはピリジルであり、それらはそれぞれハロ、−ＣＮ、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。

【0079】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ａｒは、フェニルまたはピリジルであり、それらはそれぞれ１以上のハロにより置換されていてもよく、例えば、１以上のフルオロにより置換されていてもよい。

【0080】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ_１はＨ、ハロ、−ＣＮ、およびＣ_１−６アルキルから独立に選択される。

【0081】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ_２はＣ_１−６アルキル、例えばＣ_１−４アルキル、さらには例えばメチルおよびエチルである。

【0082】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ_３はＨである。

【0083】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１である。

【0084】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様では、式（Ｉ）は式（Ｉ−１）

【化8】

である。

【0085】

式（Ｉ−１）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｗは、含窒素ヘテロアリールまたは−Ｎ（Ｒ_３）含窒素ヘテロアリールから選択され、ここで、前記含窒素ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。

【0086】

式（Ｉ−１）の化合物のいくつかの実施態様では、前記含窒素ヘテロアリールは、ピリミジニル、ピロロピリミジニル、およびプリニルから選択される。

【0087】

式（Ｉ−１）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｗは、

【化9】

から選択され、それらはそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の基により置換されていてもよい。

【0088】

式（Ｉ−１）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｗは、

【化10】

から選択され、それらはそれぞれ−ＣＮ、−ＮＨ_２、およびテトラゾリルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。

【0089】

式（Ｉ−１）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｗは、

【化11】

であり、これは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）、フェニル、および５員または６員ヘテロアリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。

【0090】

式（Ｉ−１）の化合物のいくつかの実施態様では、Ｗは、

【化12】

であり、これは、−ＣＮ、−ＮＨ_２、およびテトラゾリルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。

【0091】

式（Ｉ−１）の化合物のいくつかの実施態様では、Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラゾリル、キノリル、チエニル、ベンゾチアゾリルから選択され、それらはそれぞれハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、−（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。

【0092】

また、実験の節で符番されるような化合物１〜９および１１〜８２から選択される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩も提供される。

【0093】

別の面では、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体）とを含んでなる医薬組成物が提供される。

【0094】

別の面では、ＰＩ_３Ｋの活性をｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩とＰＩ_３Ｋを接触させることを含んでなる方法が提供される。

【0095】

別の面では、ＰＩ_３Ｋの活性をｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体）とを含んでなる医薬組成物の、ＰＩ_３Ｋの活性を阻害するために有効な量をＰＩ_３Ｋと接触させることを含んでなる方法が提供される。

【0096】

別の面では、対象においてＰＩ_３Ｋの阻害に応答する疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、前記対象においてＰＩ_３Ｋを阻害するために有効な量の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。

【0097】

別の面では、対象においてＰＩ_３Ｋの阻害に応答する疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体）を含んでなる医薬組成物の、前記対象においてＰＩ_３Ｋを阻害するために有効な量を投与することを含んでなる方法が提供される。

【0098】

別の面では、前記対象において前記ＰＩ_３Ｋを阻害することによりＰＩ_３Ｋの阻害に応答する疾患を治療するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。

【0099】

別の面では、ＰＩ_３Ｋの阻害に応答する疾患を治療するための薬剤の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。

【0100】

いくつかの実施態様では、ＰＩ_３Ｋの阻害に応答する前記疾患は、炎症性疾患、自己免疫疾患、または癌である。

【0101】

いくつかの実施態様では、前記炎症性疾患または自己免疫疾患は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、喘息、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、および多発性硬化症から選択される。

【0102】

いくつかの実施態様では、前記癌は、白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、およびリンパ腫から選択される固形腫瘍(solid tumor)または造血器悪性腫瘍である。

【0103】

いくつかの実施態様では、前記白血病は、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）から選択される。

【0104】

いくつかの実施態様では、前記リンパ腫は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）から選択される。

【0105】

別の面では、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか）の製造(mamufacutre)において使用することができる、式（ＩＩ）の化合物

【化13】

（ここで、ＡｒおよびＲ_２は式（Ｉ）の化合物と同様に定義される）および／またはその塩、および／またはそれらのラセミ混合物またはエナンチオマーが提供される。

【0106】

いくつかの実施態様では、式（ＩＩ）の化合物および／またはその塩は、

【化14】

から選択される。

【0107】

開示される実施態様の一般合成方法
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／または本明細書に記載のその薬学的に許容可能な塩は、市販の出発材料から、本特許出願の開示を考え合わせて当技術分野で周知の方法により合成することができる。下記のスキームで、本明細書に開示される化合物のいくつかの一般製造法を説明する。

【化15】

【0108】

スキームＩに示されるように、式ｉ−１の化合物をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させると、式ｉ−２のアミド化合物が得られる。式ｉ−２の化合物をＭ−Ｈと反応させると、式ｉ−３の化合物が得られ、好適なパラジウム触媒の存在下での式ＡｒＢ（ＯＨ）_２（Ａｒは上記のように定義される）の化合物との鈴木カップリングにより式ｉ−４の合物が得られる。Ｐｄにより触媒されるＣ−Ｃカップリング反応は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびＫＯＡｃなどの好適な塩基中、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＴＨＦまたはＤＭＳＯなどの好適な極性溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３などの触媒を使用することにより行うことができる。その後、以下の反応を次にように行う：
１）好適な条件下での式ｉ−４の化合物とグリニャール試薬（アルキルマグネシウムハリド）反応により化合物ｉ−５が形成され、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとの縮合とその後の好適な還元試薬の存在下での還元により、式ｉ−７の化合物が得られる；または
２）好適な還元試薬の存在下での式ｉ−４の化合物の還元により化合物ｉ−５’が形成し、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとの縮合とその後の好適な条件下でのグリニャール試薬（アルキルマグネシウムハリド）との反応により、式ｉ−７の化合物が得られる。

【0109】

式ｉ−７の化合物の脱保護により式ｉ−８の化合物が形成され、ＮａＨＣＯ_３などの塩基の存在下でクロロアセトアルデヒドと環化すると式ｉ−９の化合物が得られ、脱保護すると式ｉ−１０の化合物が得られる。式ｉ−１０の化合物を、適当な条件でＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下でＣｌ−Ｖと反応させると式ｉ−１１の化合物が得られ、好適な条件下でハロゲン化などのさらなる１または複数の反応を受けると、式（Ｉ）の化合物が得られる。

【化16】

【0110】

スキームＩＩに示されるように、式ｉ−１の化合物をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させると、式ｉ−２のアミド化合物が得られる。式ｉ−２の化合物をＭ−Ｈと反応させると、式ｉ−３の化合物が得られる。その後、その後、以下の反応を次にように行う：
１）好適な還元試薬の存在下で式ｉ−３の化合物を還元すると化合物ｉ−４が形成し、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとの縮合とその後の好適な条件下でのグリニャール試薬（アルキルマグネシウムハリド）との反応により式ｉ−６の化合物が得られる；または
２）好適な条件下での式ｉ−３の化合物とグリニャール試薬（アルキルマグネシウムハリド）との反応により、化合物ｉ−４’が形成され、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとの縮合とその後の好適な還元試薬の存在下での還元により、式ｉ−６の化合物が得られる。

【0111】

式ｉ−６の化合物を脱保護および保護すると式ｉ−８の化合物が得られ、ＮａＨＣＯ_３などの塩基の存在下でのクロロアセトアルデヒドでの環化により式ｉ−９の化合物が得られる。式ｉ−９の化合物をＰｄ_２（ｄｂａ）_３などの好適なパラジウム触媒、Ｘ−ｐｈｏｓなどの好適なリガンドの存在下、標準的なＳｔｉｌｌｅカップリングまたは鈴木カップリング条件下でスタンナンまたはＡｒＢ（ＯＨ）_２（Ａｒは本明細書のように定義される）とのＳｔｉｌｌｅカップリングまたは鈴木カップリングを行うと式ｉ−１０の化合物が得られ、脱保護するとｉ−１１が得られる。式ｉ−１１の化合物をＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、適当な条件でＣｌ−Ｖと反応させると式ｉ−１２の化合物が得られ、好適な条件下でハロゲン化などのさらなる１または複数の反応を受けると、式（Ｉ）の化合物が得られる。

【0112】

このようにして得られた化合物はそれらの末端位でさらに修飾し、所望の化合物を得ることができる。合成化学変換は、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにそれらの後続版に記載されている。

【0113】

使用前に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化または他の好適な方法によって精製することができる。

【0114】

医薬組成物および実質的有用性
式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載のもののいずれか）および／または本明細書に記載のその薬学的に許容可能な塩は、医薬組成物を処方するために単独でまたは１以上の付加的有効成分と組み合わせて使用される。医薬組成物は、（ａ）有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩；および（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体）を含んでなる。

【0115】

薬学的に許容可能な担体は、有効成分と適合し（いくつかの実施態様では、有効成分を安定化することができ）、かつ、治療される対象に有害でない担体を意味する。例えば、シクロデキストリン（本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩と、特定のより可溶性の高い複合体を形成する）などの可溶化剤を、有効成分の送達のための医薬賦形剤として使用することができる。他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ＃１０などの色素が挙げられる。好適な薬学的に許容可能な担体は、当技術分野の標準的な参照テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciences, A. Osolに開示されている。

【0116】

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば本明細書に記載のもののいずれか）および／またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物は、経口、局所、直腸、非経口、吸入スプレーにより、またはインプラントリザーバーを介してなどの様々な公知の様式で投与することができる。用語「非経口」には、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。

【0117】

本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒、ロゼンジ、再構成用散剤、液体製剤、または坐剤の形態で調製することができる。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物が静脈内注入、局所的投与、または経口投与用に処方される。

【0118】

経口用組成物は、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、エマルション、および水性懸濁液、分散液および溶液を含むいずれの経口的に許容可能な投与形であってもよい。錠剤に慣用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も一般に錠剤に含まれる。カプセル形態での経口投与剤では、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液またはエマルションが経口投与される場合、有効成分を、乳化剤または懸濁化剤と併せた油相に懸濁または溶解させることができる。所望により、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤を加えることができる。

【0119】

いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、錠剤中に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ｍｇの量で存在することができる。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、カプセル剤中に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ｍｇの量で存在し得る。

【0120】

無菌注射可能組成物（例えば、水性または油性懸濁液）は、当技術分野で公知の技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）および懸濁化剤を用いて調製することができる。無菌注射用中間体は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。使用可能な薬学的に許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、マンニトール、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌硬化油も溶媒または懸濁媒として慣例的に使用される（例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド）。オリーブ油またはヒマシ油など、特にそれらのポリオキシエチル化型のオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に許容可能な油であるので注射可能な中間体に有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤も含有し得る。

【0121】

吸入組成物は、医薬処方の分野で周知の技術に従って調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロ炭素、および／または当技術分野で公知のその他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。

【0122】

局所用組成物は、オイル、クリーム、ローション、および軟膏などの形態で処方することができる。この組成物に好適な担体としては、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分岐鎖油脂、動物脂および高分子量アルコール（Ｃ１２を越える）が含まれる。いくつかの実施態様では、薬学的に許容可能な担体は、有効成分が可溶性である場合のものである。乳化剤、安定剤、保湿剤および酸化防止剤も、所望により色または芳香を付与する薬剤とともに含まれてよい。加えて、経皮浸透促進剤もこれらの局所用処方物に使用してよい。このような促進剤の例は、米国特許第，９８９，８１６号および同第４，４４４，７６２号に見出すことができる。

【0123】

クリームは、鉱油、自己乳化密蝋および水の混合物から処方されてよく、その混合物中に、少量の扁桃油などの油に溶解した有効成分が混合される。このようなクリームの一例は、約４０重量部の水、約２０重量部の蜜蝋、約４０重量部の鉱油および約１重量部の扁桃油を含むものである。軟膏は、扁桃油などの植物油中、有効成分の溶液を温軟パラフィンと混合し、その混合物を冷ますことによって処方され得る。このような軟膏の一例は、約３０重量％の扁桃油および約７０重量％の白色軟パラフィンを含むものである。

【0124】

ＰＩ_３Ｋの活性の阻害における本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の実質的有用性を評価するために好適なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイが使用可能である。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、癌または自己免疫疾患を治療する上でのさらなる実質的有用性に関してｉｎ ｖｉｖｏアッセイによりさらに評価することもできる。例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩は、癌または自己免疫疾患を有する動物（例えば、マウスモデル）に投与することができ、その治療効果を評価することができる。前臨床結果が好結果であれば、ヒトなどの動物に対する用量範囲および投与経路を計画することができる。

【0125】

式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載のもののいずれか）および／または本明細書に記載のその薬学的に許容可能な塩は、例えば癌を有する対象において有益な治療または予防効果を示すために望まれる臨床試験を得るに十分な前臨床の実質的有用性を有することが示され得る。

【0126】

本明細書で使用される場合、用語「癌」は、制御されないまたは調節不全の細胞増殖、細胞分化の低下、不適当な周囲組織への浸潤能、および／または異所部位において新たな増殖を確立する能力を特徴とする細胞障害を意味する。用語「癌」は、限定されるものではないが、固形腫瘍および血液悪性腫瘍を含む。用語「癌」は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液、および血管の疾患を包含する。用語「癌」はさらに原発癌および転移癌を包含する。

【0127】

固形腫瘍の限定されない例としては、膵臓癌；膀胱癌；結腸直腸癌；転移性乳癌を含む乳癌；アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌；例えば、転移性腎細胞癌を含む腎癌；肝細胞癌；例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、および肺腺癌を含む肺癌；例えば、進行性上皮癌または原発腹膜癌を含む卵巣癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；例えば、頭頸部扁平上皮癌を含む頭頸部癌；例えば、悪性黒色腫を含む皮膚癌；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌；例えば、神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人多形性膠芽腫、および成人退形成性星状細胞腫を含む脳腫瘍；骨癌；軟組織肉腫；および甲状腺癌が挙げられる。

【0128】

血液悪性腫瘍の限定されない例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；移行期ＣＭＬ(accelerated CML)および急性期ＣＭＬ（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；ホジキンリンパ腫；濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ワルデンストロームマクログロブリン血症；不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）；および骨髄増殖性症候群を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が挙げられる。

【0129】

いくつかの実施態様では、例示的血液悪性腫瘍には、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病；多発性骨髄腫（ＭＭ）；およびホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などのリンパ腫が挙げられる。

【0130】

用語「炎症性疾患」は、一般に好中球走化性により引き起こされる、炎症をもたらす病的状態を意味する。このような疾患の例としては、乾癬およびアトピー性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患；全身性硬皮症および硬化症；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）に関連する応答；外科的組織再潅流傷害を含む虚血性再潅流障害、心筋梗塞、心停止、心臓手術後の再潅流および経皮経管冠動脈形成術後の収縮、脳卒中、および腹部大動脈瘤などの心筋虚血病態；脳卒中に続発する脳浮腫；頭蓋外傷、血液量減少性ショック；窒息；成人性呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；ベーチェット病；皮膚筋炎；多発性筋炎；多発性硬化症（ＭＳ）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；骨関節炎；狼瘡腎炎；関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群、血管炎などの自己免疫疾患；白血球漏出を含む疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害、敗血症または外傷に続発する多臓器損傷症候群；アルコール肝炎；細菌性肺炎；糸球体腎炎を含む抗原抗体複合体介在疾患；敗血症；サルコイドーシス；組織／器官移植に対する免疫病理学的応答；胸膜炎、肺胞炎、血管炎、肺炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、過敏感性肺炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および嚢胞性線維症を含む肺の炎症などが挙げられる。好ましい適応としては、限定されるものではないが、慢性炎症、自己免疫性糖尿病、関節リウマチ（ＲＡ）、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節病態、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythrematosus)、成人性呼吸窮迫症候群、ベーチェット病、乾癬、慢性肺炎症性疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アルツハイマー病、および不全麻痺が挙げられる。

【0131】

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容可能な塩は、例えば、自己免疫疾患を有する対象において、有益な治療または予防効果を達成するために使用することができる。

【0132】

用語「自己免疫疾患」は、ある個体の自己組織もしくは器官から生じる、および／もしくは自己組織もしくは器官に対して向けられる疾患もしくは障害、それと共分離するものもしくはその症状発現を意味する。自己免疫疾患の例としては、限定されるものではないが、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、アレルギー性鼻炎、狼瘡、重症筋無力症、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息および特発性血小板減少性紫斑病、ならびに骨髄増殖性障害、例えば、骨髄線維症、ＰＶ／ＥＴ（赤血球増加症後／本態性血小板血症性骨髄線維症）が挙げられる。

【0133】

いくつかの実施態様では、炎症性疾患および自己免疫疾患には、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、喘息、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、および多発性硬化症が含まれる。

【0134】

加えて、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載のもののいずれか）および／または本明細書に記載のその薬学的に許容可能な塩は、癌、炎症性または自己免疫疾患の治療において付加的有効成分と併用してもよい。付加的有効成分は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩と別に併用投与してもよいし、または定用量組合せ薬物製品など、本開示に従って医薬組成物中にこのような成分とともに含めてもよい。例示的実施態様において、付加的有効成分は、別のＰＩ_３Ｋ調節剤または特定の疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物など、ＰＩ_３Ｋ活性により媒介される疾患の治療において有効であることが知られているまたは見出されているものである。この組合せは、有効性を増強する（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／もしくはその薬学的に許容可能な塩の効力もしくは有効性を増強する化合物を組み合わせて含めることによる）、１以上の副作用を低減する、または本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／もしくはその薬学的に許容可能な塩の必要用量を低減する働きをし得る。

【実施例】

【0135】

以下の実施例は例示であるものとし、限定であるものと何ら見なされるべきでない。そうではないことが示されない限り、部は重量部であり、温度はセ氏度であり、圧力は大気圧かその付近である。総てのＭＳデータはＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０および／またはＡｇｉｌｅｎｔ １１００により得られたものである。中間体を除き、本開示で使用される総ての試薬は市販されている。試薬を除き、総ての化合物名は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ １２．０により作製した。

【0136】

以下の例では、下記の略語を使用する。
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ_２Ｏ ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣｌ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ／ＥＡ 酢酸エチル
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｅｅ 鏡像体過剰率
ｍＬ ミリリットル
ｇ グラム
ｍｇ ミリグラム
ｎｇ ナノグラム
ｍｏｌ モル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｉｎ 分
ｈ 時間
ｍＣＰＢＡ ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＭＢ ｐ−メトキシベンジル
ＰＰｈ_３ トリフェニルホスフィン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ トリフルオロエタノール
ＴｓＯＨ ４−メチルベンゼンスルホン酸
Ｘｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル

【0137】

実施例１
化合物１〜９および１１〜８２の合成
化合物１
４−アミノ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

【化17】

【0138】

（Ａ）３−クロロ−６−ヒドロキシピリダジン−４−カルボン酸
ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２００ｍＬ）中、３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（１０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。室温まで冷却した後、この反応溶液を塩酸溶液でｐＨ約１〜２に酸性化した。この溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ）により精製し、生成物（５．２ｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。MS (m/z):175 [M+H]⁺

【0139】

（Ｂ）３−クロロ−６−ヒドロキシピリダジン−４−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、３−クロロ−６−ヒドロキシピリダジン−４−カルボン酸（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍＬ）を加えた。この溶液を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、この反応溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ＝１００：０から０：１００）により精製し、生成物（５ｇ、収率９３％）を白色固体として得た。MS (m/z): 189 [M+H]⁺

【0140】

（Ｃ）６−ヒドロキシ−３−フェニルピリダジン−４−カルボン酸メチル
フラスコにて、Ｎ_２雰囲気下、ジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６ｍＬ）中、３−クロロ−６−ヒドロキシピリダジン−４−カルボン酸メチル（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６．４９ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５．２１ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．０８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ_２雰囲気下で一晩、１２０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、この反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０から０：１００）により精製し、生成物（２．３ｇ、収率３７．６％）を白色固体として得た。MS (m/z): 231 [M+H]⁺

【0141】

（Ｄ）６−クロロ−３−フェニルピリダジン−４−カルボン酸メチル
ＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）中、６−ヒドロキシ−３−フェニルピリダジン−４−カルボン酸メチル（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で６時間撹拌した。過剰なＰＯＣｌ_３を真空中で除去し、ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これを次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、生成物（２ｇ、収率８０．６％）赤色固体として得た。MS (m/z): 249 [M+H]⁺

【0142】

（Ｅ）６−クロロ−３−フェニルピリダジン−４−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中、６−クロロ−３−フェニルピリダジン−４−カルボン酸メチル（２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．６４ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応溶液を塩酸溶液でｐＨ約３に調整した。この混合物を濃縮して粗生成物の赤色固体を得、これをそれ以上精製せずに次の工程の反応に使用した。MS (m/z): 235 [M+H]⁺

【0143】

（Ｆ）６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルピリダジン−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、６−クロロ−３−フェニルピリダジン−４−カルボン酸（１．８９ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５６ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６．１１ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．４４ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、生成物（１．７５ｇ、収率７８．４％）を黄色固体として得た。MS (m/z): 278 [M+H]⁺

【0144】

（Ｇ）Ｎ−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルピリダジン−４−カルボキサミド
ＮＭＰ（３０ｍＬ）中、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１．７４ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルピリダジン−４−カルボキサミド（１．７５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、この溶液をＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０から０：１００）により精製し、生成物（１．８ｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。MS (m/z): 379 [M+H]⁺

【0145】

（Ｈ）６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−フェニルピリダジン−４−カルバルデヒド
Ｎ_２雰囲気下、−２０℃で、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、Ｎ−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルピリダジン−４−カルボキサミド（１．８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１４．３ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この混合物を室温まで温め、さらに４時間撹拌した。その後、この混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から１：１）により精製し、生成物（０．７ｇ、収率４６％）を黄色油状物として得た。 MS (m/z): 320 [M+H]⁺

【0146】

（Ｉ）（Ｅ）−Ｎ−（（６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−フェニルピリダジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ_２雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−フェニルピリダジン−４−カルバルデヒド（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（３ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を２ｍＬのＨ_２Ｏで処理し、濾過し、濾液をＥＡで抽出し、有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ＝１００：０から０：１００）により精製し、生成物（４５０ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。MS (m/z): 423 [M+H]⁺

【0147】

（Ｊ）Ｎ−（１−（６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−フェニルピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ_２雰囲気下、０℃で、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、（Ｅ）−Ｎ−（（６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−フェニルピリダジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．０７ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。その後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応物を急冷し、この反応混合物をＥＡで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次の工程の反応に使用した。MS (m/z): 439 [M+H]⁺

【0148】

（Ｋ）（１−（６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−フェニルピリダジン−４−イル）エチル）カルバミン酸ベンジル
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、Ｎ−（１−（６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−フェニルピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４６９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸溶液（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮して過剰な溶媒を除去し、乾燥させて５−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−フェニルピリダジン−３−アミンを粗生成物として得、これを次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）炭酸ベンジル（５３３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３ｍＬ）と混合した。この混合物を室温で一晩撹拌した。その後、この反応混合物をＨ_２Ｏで処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程の反応に使用した。MS (m/z): 469 [M+H]⁺

【0149】

（Ｌ）５−（１−アミノエチル）−６−フェニルピリダジン−３−アミン
ＣＦ_３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）中、（１−（６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−フェニルピリダジン−４−イル）エチル）カルバミン酸ベンジル（５０１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。その後、この溶液をＮａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ約７に調整し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ＝１００：０から０：１００）により精製し、生成物（２１４ｍｇ、収率９３％）を得た。MS (m/z): 215 [M+H]⁺

【0150】

（Ｍ）（１−（６−アミノ−３−フェニルピリダジン−４−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、５−（１−アミノエチル）−６−フェニルピリダジン−３−アミン（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．５ｍＬ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、その後、この混合物を濃縮して粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程の反応に使用した。MS (m/z): 315 [M+H]⁺

【0151】

（Ｎ）（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、（１−（６−アミノ−３−フェニルピリダジン−４−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（２５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアルデヒド（３ｍＬ、４０％）を加えた(was added and NaHCO₃ (252 mg, 3 mmol) 2-chloroacetaldehyde (3 mL, 40%))。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、この溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約８に調整した。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ＝１００：０から０：１００）により精製し、生成物（９０ｍｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。MS (m/z): 339 [M+H]⁺

【0152】

（Ｏ）１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エタンアミン

【化18】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮して粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程の反応に使用した。MS (m/z): 239 [M+H]⁺

【0153】

（Ｐ）４−アミノ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中、１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エタンアミン（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、この溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ＝１００：０から０：１００）により精製し、生成物（４５ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。MS (m/z): 357 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.055 (s, 1H), 8.012 (s, 1H), 7.881 (s, 1H), 7.711 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.642-7.618 (m, 2H), 7.494-7.441 (m, 3H), 5.440-5.389 (m, 1H), 1.401 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0154】

化合物２
４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

【化19】

ＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）中、４−アミノ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、１５ｍｇの目的生成物を得た。MS (m/z) = 391 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.032 (s, 1H), 7.882 (s, 1H), 7.715 (s, 1H), 7.667-7.643 (m, 2H), 7.491-7.474 (m, 3H), 5.445-5.391 (m, 1H), 1.408 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0155】

化合物３および４
（Ｒ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルおよび（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

【化20】

ラセミ化合物２をキラルＨＰＬＣにより分割し、光学的に純粋なエナンチオマー化合物３および４を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ｄａｉｃｅｌ ＩＡ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１０；流速＝１．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ）。第１の溶出物（化合物４、Ｓ異性体、Ｒｔ＝６．８３３分）は１００％ｅｅ、MS (m/z): 391 [M+H]⁺であった。第２の溶出物（化合物３、Ｒ異性体、Ｒｔ＝１２．５１分）は９８．０７％ｅｅ、MS (m/z): 391 [M+H]⁺であった。
化合物３：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 5.44 - 5.39 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物４：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 3H), 5.48-5.37 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0156】

化合物４
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

【化21】

【0157】

（Ａ）３，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（１．０Ｌ）中、３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（８０．０ｇ、０．４１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチル塩酸ヒドロキシルアミン（５８．０ｇ、０．５９ｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３０２．０ｇ、０．８０ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１６０．０ｇ、１．５８ｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した後、室温で７時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：２）により精製し、６０ｇの３，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミドを得た。MS (m/z) = 236 [M+H]⁺。

【0158】

（Ｂ）３−クロロ−Ｎ−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド
ＤＭＡ（２００ｍＬ）中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（２０．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）および（４−メトキシフェニル）メタンアミン（３４．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：５）により精製し、３０ｇの粗生成物を得た。
MS (m/z) = 337 [M+H]⁺, 339 [M+2+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.30-7.16 (m, 2H), 6.89-6.76 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。

【0159】

（Ｃ）Ｎ−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルピリダジン−４−カルボキサミド
ジオキサン（３００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中、３−クロロ−Ｎ−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（３０．０ｇ、０．０９ｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１６．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２６．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した後、室温まで冷却した。この混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４０ｇの目的生成物を得た。MS (m/z) = 379 [M+H]⁺。

【0160】

（Ｄ）６−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルピリダジン−４−カルボキサミド
ＣＦ_３ＣＯＯＨ（１５０ｍＬ）中、Ｎ−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルピリダジン−４−カルボキサミド（４０．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水層を（ＤＣＭ＋３０％ＭｅＯＨ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、３０ｇの粗生成物を得た。MS (m/z) = 259 [M+H]⁺。

【0161】

（Ｅ）６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルピリダジン−４−カルボキサミド
トルエン（３００ｍＬ）中、６−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルピリダジン−４−カルボキサミド（３０．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびヘキサン−２，５−ジオン（６６．０ｇ、０．５８ｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（２．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で一晩、ディーンスタークトラップを用いて撹拌した後、室温まで冷却した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から２：１）により精製し、１４ｇの生成物を得た。MS (m/z) = 337 [M+H]⁺。

【0162】

（Ｆ）１−（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルピリダジン−４−イル）エタノン
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルピリダジン−４−カルボキサミド（１４．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−５℃〜０℃でＭｅＭｇＢｒ（２７．７ｍＬ、０．０８２ｍｏｌ）を加えた。この混合物を０〜１０℃でさらに２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注ぎ、水層をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮し、１５ｇの粗生成物を得た。MS (m/z) = 292 [M+H]⁺。

【0163】

（Ｇ）（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルピリダジン−４−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、１−（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルピリダジン−４−イル）エタノン（１５．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．３ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＴｉ（ＯＥｔ）_４（２３．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で一晩撹拌した後、室温まで冷却した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、沈澱を濾過し、濾液をＥＡで抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）により精製し、１２ｇの生成物を得た。MS (m/z) = 395 [M+H]⁺。

【0164】

（Ｈ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルピリダジン−４−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＬｉＢ（Ｃ_４Ｈ_７）_３（６．０８ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注ぎ、水層をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）により精製し、１０ｇの標題生成物を得た。MS (m/z) = 397 [M+H]⁺。

【0165】

（Ｉ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−アミノ−３−フェニルピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（１３．８ｇ、０．２０ｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ_３（１３．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で一晩撹拌した後、室温まで冷却した。この混合物をＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ水溶液でｐＨ＝８〜９に処理した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋０．５％ ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製し、４．２ｇの標題生成物を得た。MS (m/z) = 319 [M+H]⁺。

【0166】

（Ｊ）（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−アミノ−３−フェニルピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．２ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアセトアルデヒド（５．１５ｇ、０．０６５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（２．１ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で一晩撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、６．５ｇの粗生成物を得た。MS (m/z) = 343 [M+H]⁺。

【0167】

（Ｋ）（Ｓ）−１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エタンアミン

【化22】

ＥＡ（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（６．５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥＡ中ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、この混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製し、４．２ｇの粗生成物を得た。MS (m/z) = 239 [M+H]⁺。

【0168】

（Ｌ）（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ｎ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エタンアミン（３．８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（３．７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．１ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で一晩撹拌した後、室温まで冷却した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製し、２．６ｇの標題生成物を得た。MS (m/z) = 357 [M+H]⁺。

【0169】

（Ｍ）（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＣＨＣｌ_３（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（４ｇ、０．０１１ｍｏｌ）およびＮＣＳ（２．３ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間を撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、１．８ｇの目的生成物を得た。
MS (m/z) = 391 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.56-7.47 (m, 3H), 5.46 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0170】

以下の化合物は、ＰＯＳＩＴＡにより認識される適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物４の手順に従って製造した。

【0171】

【表1】

【0172】

化合物５および６
（Ｒ）−４−アミノ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルおよび（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

【化23】

【0173】

（Ａ）６−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中、３−クロロ−Ｎ−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（化合物４（Ｂ）、７．４ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、還流下で２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注いだ。この混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥＡで抽出した後、有機層を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３．８４ｇの６−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミドを得た。MS (m/z) = 217 [M+H]⁺, 219 [M+2+H]⁺。

【0174】

（Ｂ）３−クロロ−６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド
トルエン（１００ｍＬ）中、６−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（３．８４ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）およびヘキサン−２，５−ジオン（８．４５ｇ、６５．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（２．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で一晩、ディーンスタークトラップを用いて撹拌した後、室温まで冷却した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４．２ｇの標題生成物を得た。MS (m/z) = 295 [M+H]⁺, 297 [M+2+H]⁺。

【0175】

（Ｃ）６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルピリダジン−４−カルボキサミド
ジオキサン（８０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中、３−クロロ−６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（４．２ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２．６１ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４およびＫＯＡｃを加えた。この反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した後、室温まで冷却した。この混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４．３ｇの生成物を得た。MS (m/z) = 337 [M+H]⁺

【0176】

（Ｄ）６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルピリダジン−４−カルバルデヒド
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルピリダジン−４−カルボキサミド（４．３ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−２０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１９ｍＬ、１９．１７ｍｍｏｌ）を得た。この反応混合物を−２０℃でさらに１時間撹拌した後、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．９５ｇの標題生成物を得た。MS (m/z) = 310 [M+MeOH+H]⁺

【0177】

（Ｅ）（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルピリダジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルピリダジン−４−カルバルデヒド（０．９５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＴｉ（ＯＥｔ）_４（１．５６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で一晩撹拌した後、室温まで冷却した。この混合物を水（５ｍｌ）に注ぎ、沈澱を濾過し、濾液をＥＡで抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．２ｇの標題生成物を得た。MS (m/z) = 381 [M+H]⁺

【0178】

（Ｆ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルピリダジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルピリダジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルピリダジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＥｔＭｇＢｒ（１．５８ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から０：１）により精製して２つの生成物（第１の溶出物は０．４７ｇの中間体Ｉ−７であり、第２の溶出物は０．１８ｇの中間体Ｉ−８である）を得、一方は（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルピリダジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドであり、他方は（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルピリダジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドである。MS (m/z) = 411 [M+H]⁺

【0179】

（Ｇ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−アミノ−３−フェニルピリダジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−アミノ−３−フェニルピリダジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中、最終工程で得られた中間体Ｉ−８反応物（０．１８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（０．４６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．４４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で一晩撹拌した後、室温まで冷却した。この混合物にＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ水溶液をｐＨが８〜９となるまで加えた後(The mixture was added aq. NH₃^.H₂O until pH is 8〜9)、この混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製し、０．０８ｇの中間体Ｉ−１０を得た。MS (m/z) = 333 [M+H]⁺。中間体Ｉ−９は、同じ条件下で中間体Ｉ−７を用いて製造した。

【0180】

（Ｈ）（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、中間体Ｉ−１０（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアセトアルデヒド（０．３２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で一晩撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、水層をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製し、６７ｍｇの中間体Ｉ−１２を得た。MS (m/z) = 357 [M+H]⁺。中間体Ｉ−１１は、同じ条件下で中間体Ｉ−９を用いて製造した。

【0181】

（Ｉ）（Ｒ）−１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロパン−１−アミンおよび（Ｓ）−１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロパン−１−アミン

【化24】

ＥＡ（３ｍＬ）中、中間体Ｉ−１２（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥＡ中ＨＣｌ溶液（５Ｎ、１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、この混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした後、ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ水溶液により塩基性とした。過剰な溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製し、３０ｍｇの中間体Ｉ−１４を得た。MS (m/z) = 253 [M+H]⁺。中間体Ｉ−１３は、同じ条件下で中間体Ｉ−１１を用いて製造した。

【0182】

（Ｊ）（Ｒ）−４−アミノ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルおよび（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中、中間体Ｉ−１４（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製し、３０ｍｇの中間体Ｉ−１６を得た。MS (m/z) = 371 [M+H]⁺。中間体Ｉ−１５は、同じ条件下で中間体Ｉ−１３を用いて製造した。

【0183】

（Ｋ）（Ｒ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルおよび（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＣＨＣｌ_３（４ｍＬ）中、中間体Ｉ−１６（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製し、２４ｍｇの１つの目的化合物６を得た。MS (m/z) = 405 [M+H]⁺。他方の標題化合物５は、同じ条件下で中間体Ｉ−１５を用いて製造した。
化合物５：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 3H), 7.53 - 7.50 (m, 3H), 5.29 - 5.25 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 0.80 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
化合物６：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 3H), 7.56-7.51 (m, 3H), 5.27 (dd, J = 9.4 Hz, 5.0 Hz, 1H), 1.76 (qdd, J = 12.4 Hz, 8.3 Hz, 6.1 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。

【0184】

以下の化合物は、ＰＯＳＩＴＡにより認識される適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物５および６の手順に従って製造した。より具体的には、化合物１４および２６は、化合物５の手順に従って製造し；化合物１８、１９、２４および２５は、化合物６の手順に従って製造した。

【0185】

【表2】

【0186】

化合物５のＲｔは１０．７７４分であり、化合物６のＲｔは５．０３２分であり、化合物１４のＲｔは５．２４５分であり、化合物１８のＲｔは７．０３０分であり、化合物１９のＲｔは６．９２５分であり、化合物２４のＲｔは４．９９１分であり、化合物２５のＲｔは２０．８８４分であり、化合物２６のＲｔは１４．５０５分である。

【0187】

化合物７および８
（Ｒ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルおよび（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

【化25】

【0188】

（Ａ）３−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−４−カルバルデヒド
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、３−クロロ−Ｎ−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（１０ｇ、２９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ジイソブチルアルミニウムハリド（８９ｍＬ、８９．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次に、この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で急冷し、濾過し、濾液をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：６）により精製し、２．４ｇの目的生成物を得た。MS (m/z) = 310 [M+H]⁺, 312 [M+2+H]⁺。

【0189】

（Ｂ）（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（３−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、３−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−４−カルバルデヒド（２．４ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（４ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、濾液をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：６）により精製し、１．４ｇの標題生成物を得た。MS (m/z) = 381 [M+H]⁺, 383 [M+2+H]⁺。

【0190】

（Ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（３−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−５℃〜０℃でＭｅＭｇＢｒ（３．１ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０〜１０℃で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空で濃縮し、１ｇの粗標題生成物を得た。MS (m/z) = 397 [M+H]⁺, 399 [M+2+H]⁺。

【0191】

（Ｄ） ５−（１−アミノエチル）−６−クロロピリダジン−３−アミン
ＴＦＡ（５ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で３時間撹拌した。次に、この混合物を真空で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とＥＡとで分配した。有機層を分離し、水層をＥＡ（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、３０８ｍｇの粗標題生成物を得た。MS (m/z) = 173 [M+H]⁺。

【0192】

（Ｅ）（１−（６−アミノ−３−クロロピリダジン−４−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、５−（１−アミノエチル）−６−クロロピリダジン−３−アミン（３０８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（５８６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（５４３ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液を一晩室温で撹拌した。この混合物を２０℃で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝４：６）により精製し、１５０ｍｇの標題生成物を得た。MS (m/z) = 273 [M+H]⁺, 275 [M+2+H]⁺。

【0193】

（Ｆ）（１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、（１−（６−アミノ−３−クロロピリダジン−４−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアセトアルデヒド（０．２４５ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。その後、この混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：９６）により精製し、７６ｍｇの標題生成物を得た。MS (m/z) = 297 [M+H]⁺, 299 [M+2+H]⁺。

【0194】

（Ｇ）（１−（６−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（２ｍＬ）中、（１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２−（ジブチル（ペンチル）スタンニル）ピリジン（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（６１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加熱還流し、４時間撹拌した。次に、この混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝５５：４５）により精製し、２０ｍｇの標題生成物を得た。MS (m/z) = 340 [M+H]⁺。

【0195】

（Ｈ）１−（６−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エタンアミン

【化26】

ＥＡ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、（１−（６−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥＡ中４Ｎ ＨＣｌ溶液（０．０５９ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。次に、この混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）により精製し、９ｍｇの標題生成物を得た。MS (m/z) = 240 [M+H]⁺。

【0196】

（Ｉ）４−アミノ−６−（（１−（６−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中、１−（６−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エタンアミン（９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を還流下で一晩撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝６５：３５＋０．５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）により精製し、９ｍｇの標題生成物を得た。MS (m/z) = 358 [M+H]⁺。

【0197】

（Ｊ）（Ｒ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルおよび（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＣＨＣｌ_３（２ｍＬ）中、４−アミノ−６−（（１−（６−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、残渣をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ｌＡ：２０^＊２５０ｍｍ；移動相：１００％ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ；流速：８ｍＬ／分；検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ；）により精製し、１．８ｍｇの化合物７（Ｒｔ＝２５．２分）と２ｍｇの化合物８（Ｒｔ＝２９．１分）を得た。
化合物７：MS (m/z) = 392 [M+H]⁺, ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (td, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 5.76 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
化合物８：MS (m/z) = 392 [M+H]⁺, ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.70 (ddd, J = 4.9 Hz, 1.7 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 7.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.8 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 5.76 (q, J = 7.0 Hz,1H),1.51(d, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0198】

以下の化合物は、ＰＯＳＩＴＡにより認識される適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物７および８の手順に従って製造した。

【0199】

【表3】

【0200】

化合物２８のＲｔは９．４４３分である。化合物２９のＲｔは１１．０８０分である。これら２つの化合物は、化合物７および８の手順（Ｊ）の条件に従って分離した。

【0201】

化合物２０
（Ｓ）−９−（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン

【化27】

【0202】

（Ａ）（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^４−（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
標題化合物を化合物４（Ｌ）の手順に従って製造した。
MS (m/z) = 366 [M+H]⁺

【0203】

（Ｂ）（Ｓ）−６−クロロ−９−（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−９Ｈ−プリン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ^４−（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエトキシメタン（０．５ｍＬ）の溶液を還流下で３０時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製し、４２ｍｇの標題生成物を得た。MS (m/z) = 376 [M+H]⁺

【0204】

（Ｃ）（Ｓ）−９−（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−６−クロロ−９−（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−９Ｈ−プリン（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応炉にて１１０℃で３０分間反応させた。次に、この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２６ｍｇの標題生成物を得た。MS (m/z) = 357 [M+H]⁺

【0205】

（Ｄ）（Ｓ）−９−（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
標題化合物を化合物４（Ｍ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 391 [M+H]⁺

【0206】

¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.12 (s, 2H), 5.79 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0207】

化合物２１
（Ｓ）−Ｎ^４−（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン

【化28】

【0208】

（Ａ）（Ｓ）−Ｎ^４−（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中、化合物４（Ｌ）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１６５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１３５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を試験管に密封し、マイクロ波反応炉にて１４０℃で４０分間反応させた。次に、この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３６ｍｇの標題生成物を得た。MS (m/z) = 400 [M+H]⁺

【0209】

（Ｂ）（Ｓ）−Ｎ^４−（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
標題化合物を化合物４（Ｍ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 434 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 3H), 5.39-5.23 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0210】

化合物２７
（Ｓ）−７−（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

【化29】

【0211】

（Ａ）（Ｓ）−２−（４−クロロ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エタノール
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エタンアミン（化合物４（Ｋ）、１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）エタノール（１２２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した後、室温で撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製し、１４２ｍｇの生成物を得た。MS (m/z) = 395 [M+H]⁺。

【0212】

（Ｂ）（Ｓ）−４−クロロ−７−（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（４−クロロ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エタノール（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、デス−マーチン（３２２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌した後、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製し、５５ｍｇの生成物を得た。MS (m/z) = 375 [M+H]⁺。

【0213】

（Ｃ）（Ｓ）−７−（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
アンモニア溶液（３ｍＬ）中、（Ｓ）−４−クロロ−７−（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を反応管に密封し、マイクロ波反応器にて１２０℃で３０分間照射を行った後、室温まで冷却した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製し、３５ｍｇの生成物を得た。MS (m/z) = 356 [M+H]⁺。

【0214】

（Ｄ）（Ｓ）−７−（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
標題化合物を化合物４（Ｍ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 390 [M+H]⁺

【0215】

¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 - 7.78(m, 1H), 7.27 (s, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.11 - 6.06 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 4H)。

【0216】

化合物３０
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

【化30】

【0217】

（Ａ）３，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（８００ｍＬ）中、３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（１００．０ｇ、０．５２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６０．６ｇ、０．６２ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１１８．８ｇ、０．６２ｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（２８８ｍＬ、２．０８ｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１Ｌ）水溶液および飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、９９．７ｇの粗生成物を得た。収率：８１％。MS (m/z) = 236 [M+H]⁺ , 238 [M+2H]⁺

【0218】

（Ｂ）６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド
ＤＭＡ（８００ｍＬ）中、３，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（１００ｇ、０．４２ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８ｇ、０．５１ｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１４９ｇ、１．４８ｍｏｌ）の溶液を５０℃に加熱した。２時間後、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。次に、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン（１６３ｇ、０．６４ｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で一晩撹拌した。その後、この混合物を飽和ブライン（１Ｌ）で処理し、ＥＡ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１から１：１）により精製し、７５ｇの生成物を得た。収率：４０％。MS (m/z) = 457 [M+H]⁺。

【0219】

（Ｃ）１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−クロロピリダジン−４−イル）エタン−１−オン
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（９ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（９．９ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下、５℃〜１０℃でゆっくり加えた。この混合物室温で２時間撹拌した。次に、この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）水溶液に注ぎ、水層をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して７．７ｇの粗生成物を得、これを精製せずに次の工程のために調製した。MS (m/z) = 412 [M+H]⁺。

【0220】

（Ｄ）（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−クロロピリダジン−４−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−クロロピリダジン−４−イル）エタン−１−オン（７．７ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＴｉ（ＯＥｔ）_４（６．４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を一晩、加熱還流した。室温まで冷却した後、この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、沈澱を濾過し、濾液をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、７．９ｇの目的化合物を淡黄色油状物として得た。収率：８１％。MS (m/z) = 515 [M+H]⁺。

【0221】

（Ｅ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−クロロピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、ＬｉＢ（Ｃ_４Ｈ_７）_３（３９ｍＬ、３８．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、窒素下で、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−クロロピリダジン−４−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．９ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、水層をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６５％：３５％）で精製し、３．８ｇの化合物を淡黄色油状物として得た。収率：４８％。MS (m/z) = 518 [M+H]⁺。

【0222】

（Ｆ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−クロロピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（５５１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡＣ（５１１ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で処理し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝７：３）により精製し、６３５ｍｇの目的化合物を得た。収率：６１％。MS (m/z) = 595 [M+H]⁺。

【0223】

（Ｇ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＡｃＯＨ（３．２ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６３５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で濃硫酸（１．６ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次に、この混合物を０℃にて、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４５ｍＬ）でｐＨ＝８〜９までゆっくり処理した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝６：４（＋０．５％アンモニア））により精製し、１６５ｍｇの目的化合物を得た。収率：４４％。MS (m/z) = 355 [M+H]⁺。

【0224】

（Ｈ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（３，５−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアセトアルデヒド（５５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（７９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。その後、この混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝７：３（＋０．５％アンモニア））により精製し、１５０ｍｇの化合物を固体として得た。収率：８４％。MS (m/z) = 379 [M+H]⁺。

【0225】

（Ｉ）（Ｓ）−１−（６−（３，５−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エタン−１−アミン塩酸塩

【化31】

ＥＡ（３ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（３，５−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ−ＥＡ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、この混合物を真空で濃縮して９９ｍｇの粗生成物を淡黄色固体として得、これを精製せずに次の工程に使用した。MS (m/z) = 275 [M+H]⁺。

【0226】

（Ｊ）（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（６−（３，５−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（６−（３，５−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（９９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（８４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝５５：４５（＋０．５％アンモニア））により精製し、９５ｍｇの目的化合物を淡黄色固体として得た。収率：６７％。MS (m/z) = 393 [M+H]⁺。

【0227】

（Ｋ）（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＣＨＣｌ_３（３ｍＬ）中、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（６−（３，５−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液を、７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝７：３（＋０．５％アンモニア））により精製し、７７ｍｇの標題化合物を固体として得た。収率：７５％。MS (m/z) = 427 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.10 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96-7.86 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 2H), 7.12-6.98 (m, 1H), 5.44 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0228】

以下の化合物は、ＰＯＳＩＴＡにより認識される適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、化合物３０の手順に従って製造した。

【0229】

【表4】

【0230】

化合物３１
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−（ｏ−トリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

【化32】

【0231】

（Ａ）（Ｓ）−５−（１−アミノエチル）−６−（ｏ−トリル）ピリダジン−３−アミン
ＣＦ_３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（ｏ−トリル）ピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（この化合物は化合物３０（Ｇ）の手順に従って製造した）（９６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加熱し、還流下で１時間撹拌した。それを室温まで冷却した後、この混合物を真空で濃縮し、アンモニアでｐＨ＝９に調整し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝４：６（＋０．５％アンモニア））により精製し、１４０ｍｇの目的化合物を淡黄色固体として得た。収率：３７％。MS (m/z) = 229 [M+H]⁺。

【0232】

（Ｂ）（Ｓ）−（１−（６−アミノ−３−（ｏ−トリル）ピリダジン−４−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−５−（１−アミノエチル）−６−（ｏ−トリル）ピリダジン−３−アミン（１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を一晩室温で撹拌した。次に、この混合物を２０℃で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝４：６（＋０．５％アンモニア））により精製し、１４０ｍｇの目的化合物を淡黄色固体として得た。収率：７０％。MS (m/z) = 329 [M+H]⁺。

【0233】

（Ｃ）（Ｓ）−（１−（６−（ｏ−トリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物は化合物３０（Ｈ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 353 [M+H]⁺。

【0234】

（Ｄ）（Ｓ）−１−（６−（ｏ−トリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エタン−１−アミン

【化33】

この化合物は化合物３０（Ｉ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 253 [M+H]⁺。

【0235】

（Ｅ）（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（６−（ｏ−トリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
この化合物は化合物３０（Ｊ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 371 [M+H]⁺。

【0236】

（Ｆ）（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−（ｏ−トリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
この化合物は化合物４（Ｍ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 405 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.90-7.66 (m, 2H), 7.53-7.16 (m, 4H), 5.33-5.22 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 3H), 1.45 (d, J = 31.3 Hz, 3H)。

【0237】

以下の化合物は、ＰＯＳＩＴＡにより認識される適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、３１に手順に従って製造した。

【0238】

【表5】

【0239】

化合物３３
（Ｓ）−４−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

【化34】

【0240】

（Ａ）（Ｓ）−４−クロロ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
（Ｓ）−１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エタン−１−アミンを化合物３０（Ｉ）の手順に従って製造した。標題化合物を化合物３０（Ｊ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 376 [M+H]⁺。

【0241】

（Ｂ）（Ｓ）−４−（メチルアミノ）−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
（Ｓ）−４−クロロ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（５５．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＮＨ_２（ＣＨ_３ＯＨ中３５％）（２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器にて１２０℃で１．５時間撹拌した。濃縮後、残渣を、（Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ＝３：２−２：３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１５．０ｍｇの生成物を白色固体として得た。収率２８％。MS (m/z) = 371 [M+H]⁺。

【0242】

（Ｃ）（Ｓ）−４−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
この化合物は化合物４（Ｍ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 405 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 3H), 5.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0243】

以下の化合物は、ＰＯＳＩＴＡにより認識される適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、３３の手順に従って製造した。

【0244】

【表6】

【0245】

化合物３７
（Ｓ）−Ｎ^４−（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−５−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン

【化35】

【0246】

（Ａ）（Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
この化合物は、化合物３０（Ｊ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 431 [M+H]⁺。

【0247】

（Ｂ）（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ^４−（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）ピリミジン−４，６−ジアミン
（Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン（８５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム溶液（５ｍＬ、３６％）、およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物にマイクロ波反応器にて１５０℃で４時間照射を行った。室温まで冷却した後、この混合物を真空で濃縮して１ｇの粗生成物を得、これを精製せずに次の工程に使用した。MS (m/z) = 441 [M+H]⁺。

【0248】

（Ｃ）（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ^４−（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）ピリミジン−４，６−ジアミン
この化合物は、化合物４（Ｍ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 446 [M+H]⁺。

【0249】

（Ｄ）（Ｓ）−Ｎ^４−（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−５−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン
この化合物は、化合物３０（Ｆ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 460 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76-7.64 (m, 3H), 7.62-7.45 (m, 4H), 7.25-7.04 (m, 3H), 5.37 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0250】

以下の化合物は、ＰＯＳＩＴＡにより認識される適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、３７の手順に従って製造した。

【0251】

【表7】

【0252】

化合物４２
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

【化36】

【0253】

（Ａ）（Ｓ）−４−クロロ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
この化合物は、化合物３０（Ｊ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 376 [M+H]⁺。

【0254】

（Ｂ）（Ｓ）−４−クロロ−６−（メチル（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
（Ｓ）−４−クロロ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした。この混合物を０℃に冷却した後、これにＮａＨ（鉱油に６０％懸濁、１１．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間撹拌した後、この混合物を再び０℃に冷却した後、これにＣＨ_３Ｉ（３９．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にＨ_２Ｏ（８ｍＬ）を加え(The mixture was added H₂O (8 mL))、５分間撹拌した後、ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１９：１−９：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３２．０ｍｇの生成物を白色固体として得た。収率４５％。MS (m/z) = 386 [M+H]⁺。

【0255】

（Ｃ）（Ｓ）−４−アミノ−６−（メチル（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
この化合物は、化合物３７（Ｂ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 371 [M+H]⁺。

【0256】

（Ｄ）（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
この化合物は、化合物４（Ｍ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 405 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 6.25 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。

【0257】

化合物４３
（Ｒ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

【化37】

【0258】

（Ａ）３−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−４−カルバルデヒド
この化合物は、化合物７および８（Ａ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 310 [M+H]⁺, 312 [M+2+H]⁺。

【0259】

（Ｂ）（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（３−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
この化合物は、化合物７および８（Ｂ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 381 [M+H]⁺, 383 [M+2+H]⁺。

【0260】

（Ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
この化合物は、化合物７および８（Ｃ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 411 [M+H]⁺, 413 [M+2+H]⁺。

【0261】

（Ｄ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−（３−フルオロフェニル）−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
この化合物は、化合物４（Ｃ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 471 [M+H]⁺

【0262】

（Ｅ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−（３−フルオロフェニル）−６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５．５ｍＬ）に溶かした。この混合物を１０℃に冷却し、濃Ｈ_２ＳＯ_４（２．７５ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で１時間撹拌した後、この混合物を氷水（１００ｍＬ）中、ＮａＯＨ（８．０ｇ）の溶液に滴下し、５分間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ＝３：２−２：３（＋０．５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ））により精製し、５４５．０ｍｇの目的生成物を淡褐色固体として得た。収率６６％。MS (m/z) = 351 [M+H]⁺。

【0263】

（Ｆ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
この化合物は、化合物４（Ｊ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 375 [M+H]⁺。

【0264】

（Ｇ）（Ｒ）−１−（６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩

【化38】

この化合物は、化合物４（Ｋ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 271 [M+H]⁺。

【0265】

（Ｈ）（Ｒ）−４−アミノ−６−（（１−（６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
この化合物は、化合物４（Ｌ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 389 [M+H]⁺。

【0266】

（Ｉ）（Ｒ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
この化合物は、化合物４（Ｍ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 423 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.24 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 1.89-1.70 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。

【0267】

以下の化合物は、ＰＯＳＩＴＡにより認識される適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、４３の手順に従って製造した。

【0268】

【表8】

【0269】

化合物５１
（Ｓ）−６−アミノ−４−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）−５−シアノピリミジン１−オキシド

【化39】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、化合物４（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で、ｍＣＰＢＡ（５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（＋０．５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ））により精製し、１５ｍｇの標題化合物を白色固体として得た、収率：３６％；MS (m/z) = 407 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.50 - 7.47 (m, 3H), 5.44 - 5.39 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0270】

化合物５２
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸

【化40】

化合物４（５０．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ水溶液（２．０ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩撹拌した後、室温まで冷却した。塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を加えてｐＨ値を８〜９に調整した。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ＝３：２−１：２）により精製し、６０．０ｍｇの生成物を白色固体として得た。収率９５％。MS (m/z) = 410 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 10.49-10.38 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 5.33-5.22 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0271】

化合物５３
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド

【化41】

（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（２０．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１０．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７．２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（１２．７ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、（Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ＝１：１−１：４）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１４．５ｍｇの生成物を白色固体として得た。収率７２％。MS (m/z) = 409 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.01-7.97 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 5.33-5.24 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0272】

以下の化合物は、ＰＯＳＩＴＡにより認識される適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、５３の手順に従って製造した。

【0273】

【表9】

【0274】

化合物５５
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）−２−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル

【化42】

【0275】

（Ａ）（Ｓ）−４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
この化合物は、化合物３０（Ｊ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 422 [M+H]⁺。

【0276】

（Ｂ）（Ｓ）−４−アミノ−２−（メチルチオ）−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
この化合物は、化合物３７（Ｂ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 403 [M+H]⁺。

【0277】

（Ｃ）（Ｓ）−４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
この化合物は、化合物５１の手順に従って製造した。MS (m/z) = 435 [M+H]⁺。

【0278】

（Ｄ）（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、２Ｎ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して２００ｍｇの粗生成物を得、これを精製せずに次の工程に使用した。MS(m/z)=373 [M+H]⁺。

【0279】

（Ｅ）（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）−２−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル
この化合物は、化合物４（Ｍ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 407 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.55-7.40 (m, 3H), 5.44 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0280】

化合物６９
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

【化43】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、この化合物は化合物３０の手順に従って製造した）の溶液に、０℃で、ＢＢｒ_３（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）に滴下した。この混合物を室温で６時間撹拌した。次に、この混合物をＭｅＯＨで急冷し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝７：３）により精製し、３６ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。収率：３２％。MS (m/z) = 411 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 6.93-6.82 (m, 2H), 5.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0281】

化合物７８
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−フルオロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

【化44】

ＣＨＣｌ_３（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（８８６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で３２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィーにより精製し、５ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。MS (m/z) = 375 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.46-5.31 (m, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0282】

化合物７９
（キラル）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル

【化45】

【0283】

（Ａ）５−（１−アミノエチル）−６−クロロピリダジン−３−アミン
この化合物は、化合物３０（Ｇ）の手順に従って製造した（（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−クロロピリダジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは、化合物３０（Ｅ）の手順に従って製造した）。

【0284】

（Ｂ）（１−（６−アミノ−３−クロロピリダジン−４−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物は、化合物３１（Ｂ）の手順に従って製造した。

【0285】

（Ｃ）（１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物は、化合物３１（Ｃ）の手順に従って製造した。

【0286】

（Ｄ）（１−（６−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物は、化合物３０（Ｆ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 397 [M+H]⁺。

【0287】

（Ｅ）２−（３−（７−（１−アミノエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール

【化46】

ＴＦＥ（３ｍＬ）中、（１−（６−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器にて１４０℃で１時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、９５ｍｇの粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。MS(m/z)=297 [M+H]⁺。

【0288】

（Ｆ）４−アミノ−６−（（１−（６−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
この化合物は、化合物４（Ｌ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 415 [M+H]⁺。

【0289】

（Ｇ）４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
この化合物は、化合物４（Ｍ）の手順に従って製造した。

【0290】

（Ｈ）（キラル）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
このラセミ化合物ＧをキラルＨＰＬＣにより分割し、光学的に純粋なエナンチオマーである化合物７９を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：キラルＰＡＫ Ｉａ ２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ Ｌ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１０；流速＝８．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ）。溶出物（Ｒｆ＝３．９５８分）は９７．５１％ｅｅであった。MS (m/z): 449 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, dmso-6d) δ 8.26 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.78 - 7.76 (m, 2H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.43 - 7.72 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 5.19 − 5.11 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0291】

化合物７９は、

【化47】

であり得る。

【0292】

以下の化合物は、ＰＯＳＩＴＡにより認識される適当な条件下で対応する中間体および試薬を用い、７９（Ｇ）の手順に従って製造した。

【0293】

【表10】

【0294】

化合物８１
（Ｓ）−Ｎ^４−（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン

【化48】

【0295】

（Ａ）（Ｓ）−Ｎ’−アセチル−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。次に、この混合物を水（２ｍＬ）とＥＡ（５ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水層をＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して７０ｍｇの粗生成物を得、これをいずれの精製もせずに次の工程に使用した。MS (m/z) = 466 [M+H]⁺。

【0296】

（Ｂ）（Ｓ）−Ｎ^４−（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ’−アセチル−４−アミノ−６−（（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバミン酸メチル（８９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱し、還流下で３時間撹拌した。次に、この混合物を冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝６：４）により精製し、１０ｍｇの標題化合物を得た。MS (m/z) = 448 [M+H]⁺。
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.22 (s, 2H), 5.24-5.17 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0297】

化合物８２
（Ｓ）−Ｎ^４−（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン

【化49】

【0298】

（Ａ）４，６−ジメトキシピリミジン−５−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（４．３ｇ、７９．５５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。この反応混合物を加熱し、還流下で一晩撹拌した。次に、この混合物に水（５０ｍＬ）を加え(Then the mixture was added water (50 mL))、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、３．９ｇの粗生成物を得た。収率：８８％。MS (m/z) = 199 [M+H]⁺。

【0299】

（Ｂ）４，６−ジメトキシピリミジン−５−カルボン酸
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、４，６−ジメトキシピリミジン−５−カルボン酸メチル（３．９ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１．６ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、この反応混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物に塩酸（４Ｍ、１０ｍＬ）をｐＨ＝４〜５まで加えた。沈澱を濾過し、３．５ｇの標題化合物を得た。収率：９５％。MS (m/z) = 185 [M+H]⁺。

【0300】

（Ｃ）４，６−ジメトキシピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、４，６−ジメトキシピリミジン−５−カルボン酸（２．５ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニア（８６４ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４．１ｇ、４０．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。次に、この混合物を水（３０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：２）により精製し、１．３ｇの標題化合物を得た。収率：５１％。MS (m/z) = 184 [M+H]⁺。

【0301】

（Ｄ）（Ｅ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−カルボキサミド
乾燥トルエン（２０ｍＬ）中、４，６−ジメトキシピリミジン−５−カルボキサミド（１．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（４．７ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流し、一晩撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝７：３）により精製し、７１５ｍｇの標題化合物を得た。収率：４０％。MS (m/z) = 253 [M+H]⁺。

【0302】

（Ｅ）５−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２．４ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）中、塩酸ヒドロキシルアミン（２５４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−カルボキサミド（７１５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ジオキサン（８ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５．６ｍＬ、９９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。その後、この混合物を冷却し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝６：４）により精製し、１３１ｍｇの標題化合物を得た。収率：２１％。MS (m/z) = 223 [M+H]⁺。

【0303】

（Ｆ）５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリミジン−４，６−ジオール
ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）中、５−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１３１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃塩酸（０．２ｍＬ）をゆっくり滴下した。次に、この混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。次に、この混合物を冷却し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝１５：８５）により精製し、７１ｍｇの標題化合物を得た。収率：６２％。MS (m/z) = 195 [M+H]⁺。

【0304】

（Ｇ）５−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
ＰＯＣｌ_３（１ｍＬ）中、５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリミジン−４，６−ジオール（７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。この混合物を冷却し、氷水に極めてゆっくり滴下して加えた。水層をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して５４ｍｇの標題化合物を得、いずれの精製もせずに次の工程に使用した。収率：６４％ MS (m/z) = 231 [M+H]⁺。

【0305】

（Ｈ）６−クロロ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、５−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間、ＮＨ_３でバブリングし、室温で２時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮して３６ｍｇの標題化合物を得、これをいずれの精製もせずに次の工程に使用した。収率：７５％。MS (m/z) = 212 [M+H]⁺。

【0306】

（Ｉ）（Ｓ）−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ^４−（１−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）ピリミジン−４，６−ジアミン
この化合物は、化合物４（Ｌ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 414 [M+H]⁺

【0307】

（Ｊ）（Ｓ）−Ｎ^４−（１−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチル）−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
この化合物は、化合物４（Ｍ）の手順に従って製造した。MS (m/z) = 448 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.54-7.49 (m, 3H), 5.53-5.43 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0308】

実施例２：ＰＩ３Ｋ酵素活性の蛍光の測定
ｐ１１０α／ｐ８５αおよびｐ１１０γを含むＰＩ３ＫキナーゼはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから、ｐ１１０δ／ｐ８５αおよびｐ１１０β／ｐ８５αはＭｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した。

【0309】

一次スクリーニングデータおよびＩＣ_５０値をＴｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（商標）キナーゼアッセイ（Ｂｅｌｌｂｒｏｏｋ、カタログ＃３００３−１０Ｋ）を用いて測定した。アッセイは、製造者により提案されている手順に従って行うことができる。基転位反応を触媒する酵素の活性をモニタリングするための、ＡＤＰの検出に基づく近赤外競合蛍光偏光イムノアッセイを用いた普遍的均質ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）技術である。簡単に述べれば、このＴｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒキナーゼアッセイは、次のようにシンプルな２パートエンドポイントアッセイとして設計された：
１）２５ｕＬキナーゼ反応の調製： ２５ｕＬキナーゼ反応は、１０ｕＬキナーゼバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０３％ＣＨＡＰＳ、３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、および新たに添加した１ｍＭ ＤＴＴ）、および１０ｕＬ ３０ｕＭ ＰＩＰ２および１０ｕＭ ＡＴＰ、５ｕＬ試験化合物溶液（化合物をＤＭＳＯに溶かし反応混合物中の化合物の終濃度は１ｕＭ、０．３ｕＭ、０．１ｕＭ、０．０３７ｕＭ、０．０１２ｕＭ、０．００４１ｕＭ、０．００１４ｕＭおよび０．０００５ｕＭであり、反応混合物中のＤＭＳＯの終濃度は２％であった）または５ｕＬ対照（２％ＤＭＳＯ）を含有する反応混合物を調製することによって行った。反応混合物を９６ウェルプレートの所望の受けるに加えた。このプレートを密閉し、室温で８０分間インキュベートした。

【0310】

２）次に、２５ｕＬ ＡＤＰ検出混合物を各ウェルに加えた。この場合にもプレートを密閉し、室温で６０分間インキュベートした。次に、蛍光偏光をＴｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ５００リーダーによって測定した。

【0311】

データを分析し、ＩＣ_５０値を、マイクロソフトエクセル、Ｘｌｆｉｔ（商標）（バージョン５．３）用アドインソフトウエアを用いて生成した。

【0312】

阻害率は次のように計算した： ＩＨ％＝（２％ＤＭＳＯウェル下のＡＤＰ量−試験化合物ウェル下のＡＤＰ量）／２％ＤＭＳＯウェル下のＡＤＰ量×１００％。

【0313】

以下は１μＭのいくつかの化合物におけるＩＣ_５０（μＭ）値または阻害率（ＩＨ％）である：

【0314】

【表11】

【0315】

実施例３：Ｒａｍｏｓ細胞株におけるＡＫＴリン酸化の阻害
６×１０^４／ｍＬのＲａｍｏｓ細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−１５９６；細胞は１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養した）を９６ウェルプレート（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｎｏ．３５６６９２）に８０ｕＬ／ウェル、４，８００細胞／ウェルで播種した。３７℃、５％ＣＯ_２下で３時間インキュベートした後、Ｒａｍｏｓ細胞を１０ｕＬ／ウェルの種々の濃度の試験化合物（試験化合物の終濃度：１ｕＭ、０．３ｕＭ、０．１ｕＭ、０．０３７ｕＭ、０．０１２ｕＭ、０．００４１ｕＭ、０．００１４ｕＭおよび０．０００５ｕＭ）または０．３％ＤＭＳＯで３０分間処理し、次いで、１０ｕＬ／ウェルの１ｕｇ／ｍｌ抗ＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、７０９−００６−０７３）で１５〜２０分間刺激した。

【0316】

１）細胞を１００μＬの４％の予温パラホルムアルデヒド（終濃度２％）で固定し、室温で４５分間インキュベートした。
２）パラホルムアルデヒド溶液を除去した。１００μＬの氷冷メタノールを各ウェルに加え、プレートを４℃で３０分間放置した。
３）細胞を１６０μＬのＰＢＳで３回洗浄した。
４）抗体希釈バッファー（ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）中、ウサギ抗ｐ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ^４７３）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、４０６０Ｌ）の１：３５０希釈液４０μＬを各ウェルに加えた。プレートを４℃で一晩インキュベートした。
５）細胞を１６０ｕＬのＰＢＳで３回洗浄した。
６）抗体希釈バッファー（ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）中、１：１，０００希釈のヤギ抗ウサギＩｇＧ Ａｌｅｘａ４８８抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１１０３４）４５μＬを各ウェルに加えた。遮光のためにプレートをホイルで覆い、室温で９０分間インキュベートした。
７）細胞を１６０ｕＬのＰＢＳで３回洗浄した。
８）細胞数を求めるために５０μＬの１．５μＭヨウ化プロピジウム（Ｓｉｇｍａ：Ｐ４１７０）溶液を各ウェルに加えた（１．５ｍＭヨウ化プロピジウム保存液をＰＢＳ中に１：１，０００希釈し、終濃度を１．５μＭとした）。
９）プレートを室温で３０分間インキュベートした後、カバーシールで封止した。
１０）プレートをＡｃｕｍｅｎ Ｅｘｐｌｏｒｅｒに載せ、適当な機器設定でスキャンした。

【0317】

マイクロソフトエクセルＸｌｆｉｔ（商標）（バージョン５．３）用のアドインソフトウエアを用い、データを分析し、ＩＣ_５０値を生成した。

【0318】

以下はいくつかの化合物のＩＣ_５０（μＭ）値である。

【0319】

【表12】

【0320】

実施例４：ヒト全血由来好塩基球におけるＰＩ３Ｋδシグナル伝達の阻害
１．試薬および材料

【0321】

【表13】

【0322】

２．方法
１）ヘパリン処理ヒト全血を混合し、９６ウェルｖ底プレートに１００μＬ／ウェルでピペットにより移した。
２）１０μＬの刺激バッファー（１ｍｇ／ｍＬ保存液、組換えヒトＩＬ−３の終濃度：２０ｎｇ／ｍＬ）を各ウェルの全血サンプルに加え、穏やかにボルテックスにかけた。これらのサンプルを３７℃で２０分間インキュベートした。
３）１０ｕＬ／ウェルの試験化合物希釈液（ウェル中の試験化合物の終濃度：１ｕＭ、０．３ｕＭ、０．１ｕＭ、０．０３７ｕＭ、０．０１２ｕＭ、０．００４１ｕＭ、０．００１４ｕＭおよび０．０００５ｕＭ）またはビヒクル（０．２％ＤＭＳＯ）をプレートの各ウェルに加え、プレートを３７℃で１．５時間インキュベートした。
４）１００μＬのヤギ抗ヒトＩｇＥ（１ｍｇ／ｍＬ保存液、ＩｇＥの終濃度：０．３１ｕｇ／ｍＬ）検量線用溶液をプレートの各ウェルに加えた。総てのウェルをもう一度ボルテックスにかけ、３７℃で２０分間インキュベートした。
５）染色抗体での標識： サンプルを氷上で５分間インキュベートすることにより脱顆粒を停止させた。６μＬの染色抗体混合物（抗ＣＤ６３−ＦＩＴＣおよび抗ＩｇＥ−ＰＥ）を各ウェルに加えた。これらのウェルをボルテックスにかけ、氷浴中で２０分間ウェルをインキュベートし、光に曝されるのを防ぐために覆いをした。
６）全血サンプルを３００ｕＬのＲＢＣ溶解液（室温、２０〜２５℃に予温した）で溶解させた。サンプルをボルテックスにかけ、室温で１５分間インキュベートした。細胞を遠心沈降させた（５分、２５０ｘｇ、４℃）。上清を吸引し、各ウェルにおよそ１００μＬを残した。
７）血液サンプルを工程６）と同様にもう一度溶解させた。
８）洗浄：サンプルを０．５ｍＬの洗浄溶液で１回洗浄する。プレートを遠心分離し（５分、２５０ｘｇ、４℃）した。上清を吸引して各ウェルにおよそ１００μＬを残した。各ウェルのサンプルを洗浄し、上記のよううに１回遠心分離した。
９）２００μＬの固定溶液（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中１％パプラレデヒド(papraledehyde)）を各ウェルに加えた。プレートを分析まで蓋をした氷浴中でインキュベートした。
１０）フローサイトメトリー分析： 細胞を、青−緑励起光（４８８ｎｍアルゴンイオンレーザー、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ、ＣＥＬＬＱｕｅｓｔソフトウエア）を用いるフローサイトメトリーにより分析した。

【0323】

３．データ分析
マイクロソフトエクセルＸｌｆｉｔ（商標）（バージョン５．３）用のアドインソフトウエアを用い、データを分析し、ＩＣ_５０値を生成した。

【0324】

以下はいくつかの化合物のＩＣ_５０（μＭ）値である。

【0325】

【表14】

【0326】

実施例５：ＳＵ−ＤＨＬ−６細胞株におけるｉｎ Ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
増殖阻害アッセイは、１０％ＦＢＳ添加培地を用いて行った。細胞を９６ウェルプレートに１５０００細胞／ウェルの濃度で播種した。種々の濃度（試験化合物の終濃度：１ｕＭ、０．３ｕＭ、０．１ｕＭ、０．０３７ｕＭ、０．０１２ｕＭ、０．００４１ｕＭ、０．００１４ｕＭおよび０．０００５ｕＭ）の試験化合物希釈液を２４時間後に加えた。増殖は、試験化合物を７２時間インキュベートした後に、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（ＣＣＫ−８）（Ｄｏｊｉｎｄｏ，Ｃａｔ＃ＣＫ０４）を用いて評価した。Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ ＭＫ３機（Ｔｈｅｒｍｏ）にて４５０ｎｍの波長で吸光度を読み取った。

【0327】

マイクロソフトエクセルＸｌｆｉｔ（商標）（バージョン５．３）用のアドインソフトウエアを用い、データを分析し、ＩＣ_５０値を生成した。

【0328】

以下はいくつかの化合物のＩＣ_５０（μＭ）値である。

【0329】

【表15】

【0330】

実施例６：ラット全血での抗ＩｇＤ抗体により誘導されるＢ細胞活性化における化合物４の効果
ラット全血における、Ｉｇ受容体を介した活性化をもたらす抗ＩｇＤ抗体によるＢ細胞（Ｂ２２０＋）の活性化は、ＰＩ_３Ｋ経路を含み、ＰＩ_３Ｋδ阻害剤による調整に感受性があることが知られている。ラットに阻害剤の経口投与を行った後に、ｅｘ ｖｉｖｏでＰＩ_３Ｋδ阻害剤の活性を評価するために薬力学アッセイを開発した。

【0331】

ウィスターラット（雌、６〜８週齢）を実験に使用した。正常ウィスターラットで化合物４の用量依存的経時的推移試験およびＰＫＰＤ相関を行った。ビヒクル（０．５％ＣＭＣ−Ｎａ、ｐＨ２．１）に溶解または懸濁させた化合物４（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ）をラットに１回経口投与した（１用量当たりラット３個体）。対照群（ラット６個体）はビヒクル単独で処理した。計画された時点（投与後１時間、８時間、１６時間および２４時間）で、血液サンプルを、ラットからイソフルオラン麻酔下での後眼窩採血によりヘパリン処理試験管に採取した。ヘパリン抗凝固血液を抗ラットＩｇＤと混合した後、３７℃、５％ＣＯ_２下で一晩インキュベートした。Ｂ２２０（Ｂ細胞）陽性細胞上のＣＤ８６に関する蛍光シグナルを、フローサイトメーター（ＢＤ ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて検出し、データをＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウエアによって分析した。化合物４レベルを測定するために血漿を採取した。

【0332】

図１に示されるように、化合物４は、ラット全血において、ｅｘ ｖｉｖｏで、用量依存的および時間依存的に、０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．０１）の用量範囲で、抗ＩｇＤにより誘導されるＢ細胞の活性化を阻害した。投与２時間後のＥＤ_５０値は＜０．０１ｍｇ／ｋｇであり、１．４８７ｎｇ／ｍＬのＥＣ_５０値に相当した。化合物４の血漿レベルは、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、用量に比例した。０．１ｍｇ／ｋｇ用量の１回の経口投与の後、Ｂ細胞の活性化の完全な阻害（＞９０％阻害）が２４時間までに見られた。

【0333】

実施例７：ラットコラーゲンＩＩ誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルにおける化合物４の効果
ラットコラーゲン誘導関節炎は、非臨床試験もしくは臨床試験下にある、またはこの疾患における治療薬として現行使用されている多くの抗関節炎薬の非臨床試験に広く使用されている多発性関節炎の試験モデルである。

【0334】

化合物４の保護効果をラットコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルで評価した。ウィスターラットを、０日目および７日目に、フロイントの不完全アジュバント（ＩＦＡ、Ｓｉｇｍａ、ＵＳ）に乳化させた２００μｇのウシコラーゲンＩＩで皮内免疫した。免疫誘導前後に後足の体積を測定した。化合物４の抗炎症作用を評価するために、ＩＩ型コラーゲン誘導関節炎が確立された雌ウィスターラットを、ＩＩ型コラーゲンによる誘導後に化合物４（０．０３、０．１および１ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（０．５％ＣＭＣ−Ｎａ、ｐＨ２．１）で１日１回（ＱＤ）、７日間（１０〜１６日目）経口（ＰＯ）処置した。ナイーブ群には投与を行わなかった。陽性対照として、ヒト腫瘍壊死因子受容体ｐ７５ Ｆｃ融合タンパク質であるＹｉＳａｉＰｕ（１０ｍｇ／ｋｇ）を、１０、１２および１４日目に腹腔内注射により投与した。試験は１８日目に終了した。試験の結果を図２に示す。

【0335】

図２に示されるように、ビヒクル処置ラットの足の体積は、１６日目にピークがあった。治療期間の終了時に、平均体積は、最低用量の化合物４（０．０３ｍｇ／ｋｇ）を除き、総ての有効治療群でビヒクル処置罹患動物に比べて有意に低下していた（ｐ＜０．０１）。

【0336】

数日の投与にわたる足の体積に対する化合物４の効果を評価するために、パラメーターとして平均足腫脹経時プロフィールからの曲線下面積（ＡＵＣ）を用いた。各用量群に関して、ビヒクル処置罹患動物と比較したＡＵＣの減少率％を、０．０３〜１ｍｇ／ｋｇの評価用量範囲にわたって決定した。ビヒクル対照と比較した化合物４の足関節径ＡＵＣの減少は、１５．５％〜９９．５％の範囲であった。同じ試験で、ＹｉＳａｉＰｕ（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＯＤ）による処置は、ビヒクル処置動物と比較して８１．６％だけ足腫脹ＡＵＣを減少させた。

【0337】

結論として、化合物４による毎日の経口処置は、ラットにおける確立されたＩＩ型コラーゲン誘導関節炎に関連するパラメーターに対して用量依存的な有益効果を示した。

【図1】

【図2】