特許 6382215 ゲル組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6382215

(24)【登録日】2018年8月10日

(45)【発行日】2018年8月29日

(54)【発明の名称】ゲル組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/32 20060101AFI20180820BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20180820BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20180820BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20180820BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/32

   A61K47/10

   A61K9/06

   A61K47/18

【請求項の数】14

【全頁数】30

(21)【出願番号】特願2015-547061(P2015-547061)

(86)(22)【出願日】2013年12月16日

(65)【公表番号】特表2016-502993(P2016-502993A)

(43)【公表日】2016年2月1日

(86)【国際出願番号】EP2013076677

(87)【国際公開番号】WO2014095705

(87)【国際公開日】20140626

【審査請求日】2016年12月14日

(31)【優先権主張番号】12197473.7

(32)【優先日】2012年12月17日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】513099614

【氏名又は名称】ラボラトリオス オヘール ファルマ エセ．エレ．

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ゴンザレス オヘル， カルロス

(72)【発明者】

【氏名】ダ コスタ マルティン， ラケール マリア

(72)【発明者】

【氏名】スネ ネグレ， ジュゼップ エメ．

(72)【発明者】

【氏名】ミニャーロ カルモナ， モンセラート

(72)【発明者】

【氏名】ティコ グラウ， ジョゼップ ラモン

(72)【発明者】

【氏名】ガルシア モントジャ， エンカルナ

(72)【発明者】

【氏名】ペレス ロサノ， ピラール

(72)【発明者】

【氏名】ロイ カレラス， マネル

(72)【発明者】

【氏名】サンチェス ポルケラス， ナタリア

【審査官】 伊藤 基章

(56)【参考文献】

【文献】 欧州特許出願公開第０１４１３２９２（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特開２０１１−１２１９８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０７−２２３９３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５０７５６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０７４８８３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／００

Ａ６１Ｋ ９／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１から５重量％の含有量のポリカルボフィルと、
４から８重量％の含有量のポリビニルピロリドンと、
１から１０重量％の含有量のグリセリンと、
２０から４０重量％の含有量のプロピレングリコールと
を含み、
ここで、
ポリビニルピロリドン：ポリカルボフィルの重量比は、１：１から４：１であり、
グリセリン：ポリカルボフィルの重量比は、０．５：１から２：１であり、
プロピレングリコール：ポリカルボフィルの重量比は、８：１から２０：１である、
組み合わせからなる組成物。

【請求項2】

ポリビニルピロリドン：ポリカルボフィルの前記重量比が２：１である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

グリセリン：ポリカルボフィル間の前記重量比が、０．５：１から１：１である、請求項１又は２に記載の組成物。

【請求項4】

プロピレングリコール：ポリカルボフィルの前記重量比が１０：１である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

ｐＨ調節剤をさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

前記ｐＨ調節剤がトロメタモールである、請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

ポリカルボフィル：３重量％と、
ポリビニルピロリドン：６重量％と、
グリセリン：２重量％と、
プロピレングリコール：３０重量％と、
トロメタモール：３重量％と
を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物を、（ａ）活性成分又は薬学的に若しくは獣医学的に許容されるその塩の治療有効量；並びに（ｂ）他の適切な薬学的に若しくは獣医学的に許容される賦形剤及び／又は担体と共に含む、薬学的又は獣医学的組成物。

【請求項9】

ゲルの形態である、請求項８に記載の薬学的又は獣医学的組成物。

【請求項10】

持続放出型のものである、請求項８又は９に記載の薬学的又は獣医学的組成物。

【請求項11】

請求項８から１０のいずれか一項に記載の薬学的又は獣医学的組成物を調製するための方法であって、下記の工程：
（ａ）前記活性成分又は薬学的に若しくは獣医学的に許容されるその塩を、プロピレングリコールとかき混ぜながら混合すること、
（ｂ）前記ポリビニルピロリドンを添加すること、
（ｃ）前記グリセリンを添加すること、
（ｄ）前記ポリカルボフィルを添加すること、及び
（ｅ）前記他の適切な薬学的に若しくは獣医学的に許容される賦形剤及び／又は担体を添加すること
を含む方法。

【請求項12】

請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項８から１０のいずれか一項に記載の薬学的若しくは獣医学的組成物と、支持体とを含む、キット。

【請求項13】

請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物からなるフィルム形成剤。

【請求項14】

医薬としての使用のための、請求項８から１０のいずれか一項に記載の薬学的又は獣医学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、特定の重量パーセンテージ及び比率によりゲル形成剤及びフィルム形成剤となる、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、グリセリン及びプロピレングリコールの組み合わせに関する。本発明はさらに、薬学的及び獣医学的組成物、並びに本発明の組み合わせを含む医療機器に関する。

【背景技術】

【0002】

活性成分の局所投与は、有利には、直接的に生体相付近で成分の最高濃度を可能にし、同時に、組織への該活性成分の分散が毒性又は不耐性の不必要なリスクを引き起こし得ることを回避する。

【0003】

適用部位における組成物の滞留時間は、組成物の稠度によって非常に影響される。したがって、薬学的組成物の特定の事例において、最適化されていないビヒクルは、そのような組成物の治療的効能に悪影響を及ぼし得る。

【0004】

皮膚投与の事例において、組成物の高粘度は、組織が刺激又は損傷された場合には灼熱感又は疼痛を引き起こす、より強力な拡延性を必要とし、一方、非粘性組成物は、適用部位から素早く排除され得る。

【0005】

局所薬学的組成物の特定の事例において、活性成分の持続放出には、高頻度で取り組まれている。この点では、活性成分の持続放出は、典型的には、ポリマーから外への拡散によって、又は経時的にポリマーの希釈によって制御された速度で薬物を放出するポリマーを伴う。薬物の局所投与は、薬物が組織に入る速度及び薬物の薬物動態を変化させ、故に、正しく設計された材料は、薬物放出速度を制御することによって治療効果を最適化することができる。

【0006】

故に、活性成分の適切な送達を可能にする材料の長年にわたる満たされていない必要性が依然としてある。

【0007】

上記に加えて、当業者はさらに、局所薬学的組成物を製剤化する際、その中に含まれる活性成分の性質による、他の技術的な欠点に直面する。最新技術において公知である活性成分のいくつかは、水への溶解度が低いか、又は疎水性溶媒系にほぼ完全に不溶性である。

【0008】

したがって、活性成分の最大効果を発揮するために十分な溶解濃度の活性成分を含有する局所製剤を生成すること、また皮膚への化合物のフラックスを最適化することも困難である。

【0009】

放出の容易さに加えて、薬学的に活性な化合物のあらゆる製剤が、長期間にわたって安定であるべきであり、該化合物の効力を失うべきでなく、変色も不溶性物質又は錯体の形成もすべきでなく、また皮膚又は粘膜に対して過度に刺激性であるべきでないことも重要である。

【0010】

為された努力にもかかわらず、適切な生体接着、安定性を持ち、組成物中に含まれる活性成分のバイオアベイラビリティが改善された、局所組成物を提供することが未だ必要である。

【発明の概要】

【0011】

本発明人らは、適切な生体接着特性を持つゲル組成物を開発するための試みにおいて、特定の賦形剤を、特定の量及び重量比で選択することによって、上記で言及した問題を解決する組み合わせを見出した。

【0012】

驚くべきことに、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、グリセリン、プロピレングリコール及びトロメタモール又はそれらの塩を、特定の重量パーセンテージ及び比率で含む組み合わせは、いかなるゲル形成剤も組み込む必要性なしに、生体接着ゲルを形成できることが分かっている。

【0013】

故に、第一側面において、本発明は、下記の成分：
１から５重量％の含有量のポリカルボフィルと、
４から８重量％の含有量のポリビニルピロリドンと、
１から１０重量％の含有量のグリセリンと、
２０から４０重量％の含有量のプロピレングリコールと
を含み、ここで、
ポリビニルピロリドン：ポリカルボフィルの重量比は、１：１から４：１であり、
グリセリン：ポリカルボフィルの重量比は、１：１から２：１であり、
プロピレングリコール：ポリカルボフィルの重量比は、８：１から２０：１である、
組み合わせを提供する。

【0014】

本発明の組み合わせは、体内組織上に堆積した際に、フィルムを形成できることが分かっている。

【0015】

本発明の第一側面の組み合わせを形成する賦形剤のいずれも、最新技術においてゲル形成剤として公知でないことは注目に値する。実際には、ポリカルボフィルは生体接着剤として公知であり、ポリビニルピロリドンは、崩壊剤、懸濁化剤、粘度増大剤及び錠剤の結合剤として公知であり、グリセリンは保湿剤として知られており、プロピレングリコールは、乳化剤、懸濁化剤及び粘度増大剤として知られている。

【0016】

これまで、いかなるゲル組成物も、そのような質感を得るために、最新技術において周知であるゲル形成剤の少なくとも一つの組み込みを要することが十分に確立されていた。最も広く使用されているゲル形成剤の一つは、カーボポールである。カーボポール等のゲル形成剤の包含は、そのようなゲル質感を提供するのとは別に、得られる組成物の粘度を増大させることが周知である。当業者には周知のように、組成物の粘度における増大は、マトリックス、及び／又は特定の領域における組成物の適用（いずれも、活性成分のバイオアベイラビリティに、それ故、組成物の効能に悪影響を及ぼす）を介して、作用物質の拡散（意図された効果を発揮しなくてはならない）に悪影響を及ぼし得る。

【0017】

驚くべきことに、本発明の第一側面において言及したもの等の組み合わせは、カーボポール等のゲル形成剤を含む必要性なしに、ゲルの形成を可能にする。本発明の組み合わせは、簡単に適用することができ、加えて、該組み合わせに含まれる作用物質のバイオアベイラビリティに有害な影響を及ぼさないように適切な粘度を示す。後者において、以下で例証するように、本発明の組み合わせの最も注目に値する有利な特色の一つは、該組み合わせに含まれる活性成分の高いバイオアベイラビリティ、それに続く、製品の高い効能、用量の低減及び／又は適用回数の低減という利点があることである。本発明の組み合わせを含む組成物を特徴付けるそのような高いバイオアベイラビリティは、少なくとも、本発明の第一側面のゲルマトリックス組み合わせの適切な粘度によるものである。

【0018】

上記に加えて、本発明の第一側面の組み合わせによって形成されたゲルは、生体接着特性を示す。以下で示すように、本発明の第一側面の組み合わせ及び活性成分を含む組成物を特定の領域に適用すると、高濃度の活性成分が皮膚にあること、及び、そのような成分は、ゲルマトリックスから皮膚へ拡散して、皮膚に浸透し、体循環に至ることなく、該成分の治療用途を発揮することが観察される。そのような挙動を得るために、本発明の組み合わせは、該組み合わせが適用された体内組織に接着し、薄膜（本発明の組み合わせで観察された高い生体付着性の原因である）を形成する。ゲルマトリックスのこの強力な生体接着及び物理化学的環境特性（本発明の組み合わせを形成する賦形剤、パーセンテージ及び比率によって決定される）により、活性成分は、ゲルマトリックスから拡散し、皮膚に浸透する。

【0019】

本発明の組み合わせのさらなる利点は、該組み合わせを上皮細胞、すなわち皮膚及び粘液性膜（粘膜）に適用した場合に、刺激も腐食も観察されないことである（以下に含まれる皮膚刺激／腐食試験を用いて確認した場合）。

【0020】

生体付着性、バイオアベイラビリティ及び非毒性という上記で言及した利点を考慮すると、本発明の第一側面の組み合わせは、薬学的又は獣医学的組成物の製剤に良好なビヒクルとなる。

【0021】

故に、第二側面において、本発明は、上記で定義した通りの組み合わせを、（ａ）治療有効量の活性成分又は薬学的に若しくは獣医学的に許容されるその塩；並びに（ｂ）他の適切な薬学的に又は獣医学的に許容される賦形剤及び／又は担体と一緒に含む、薬学的又は獣医学的組成物を提供する。

【0022】

市販のゲル状薬学的又は獣医学的組成物の多くは、活性成分（意図された効果を有する）がマトリックス中に沈殿しているという事実によって特徴付けられる。この沈殿は、ゲルマトリックスにおける安定性の欠如によるものであり得、活性成分のバイオアベイラビリティに有害な影響を及ぼす。

【0023】

驚くべきことに、本発明の組み合わせを含む第二側面の薬学的又は獣医学的組成物は、透明であり、ゲルマトリックス中にいかなる沈殿物も検出されない。理論に縛られることなく、本発明の組み合わせは、沈殿が発生しないような手法で、添加された活性成分の安定化を可能にする適切な物理化学的環境を持つゲルマトリックスを提供すると考えられている。したがって、本発明の第一側面の、そのような賦形剤との指定された比率及びパーセンテージでの組み合わせは、該組み合わせに含まれる親水性活性成分のバイオアベイラビリティを改善する。この点では、指定された重量パーセンテージ及び比率のトロメタモールが、活性成分をマトリックスに溶解するのを助けることも分かっている。

【0024】

本発明の薬学的又は獣医学的組成物は、親水性活性成分のより良好なバイオアベイラビリティにより、改善された効能を有する。故に、所望の治療効果を取得するために要される組成物の用量は低くなり、且つ／又は所望の効果を取得するために必要とされる適用回数は低減し得る。

【0025】

最新技術において、ゲル状薬学的又は獣医学的組成物を調製するための多くの方法がある。当業者が知っているように、そのような製剤を調製する場合、最も重大な問題の一つは、血餅なしに組成物を取得することである。現在周知である方法の多くは、血餅（視覚的に観察できる）を持つゲル組成物を提供する。血餅を持つそのような組成物は、薬学的観点から許容されず、したがって、メーカーは、該組成物を溶解しようとするためのさらなる工程／技術に時間及び資金を費やさなくてはならない。

【0026】

本発明の発明人らは、本発明の第二側面において定義されている通り、薬学的又は獣医学的組成物の適切な調製のための方法を開発した。

【0027】

故に、第三側面において、本発明は、上記で定義した通りの薬学的又は獣医学的組成物を調製するための方法であって、次の工程：（ａ）活性成分又は薬学的に若しくは獣医学的に許容されるその塩を、プロピレングリコールとかき混ぜながら混合すること、（ｂ）ポリビニルピロリドンを添加すること、（ｃ）グリセリンを添加すること、（ｄ）ポリカルボフィルを添加すること、（ｅ）他の適切な薬学的に若しくは獣医学的に許容される賦形剤及び／又は担体を添加することとを含む、方法を提供する。

【0028】

そのような方法を用いて、血餅、時間消費、及びそのような非血餅組成物を得る際の高額な資金の逆転の問題は克服される。

【0029】

本発明人らは、方法の二つの側面が、血餅なしにそのような組成物を実現するために重大であることを見出した：（１）活性成分は、組み合わせのゲル化（これは、四つすべての賦形剤が存在したら、すなわち、工程（ｄ）を実施した後に起こる）の前に添加される、及び（２）プロピレングリコールへの活性成分の組み込みは、かき混ぜながら実施されなくてはならない。

【0030】

沈殿物及び血餅の非存在により、本発明の薬学的又は獣医学的組成物は透明である。

【0031】

さらに、本発明の組成物は安定でもある。

【0032】

薬学的又は獣医学的組成物は、以下で詳細に説明する通り、数種の形態で投与され得る。その中でも、本発明の第二側面の組成物は、キットの形態で製造され得る。

【0033】

故に、第四側面において、本発明は、本発明の第一側面において定義されている通りの組み合わせ、又は本発明の第二側面において定義されている通りの組成物と、支持体とを含む、キットを提供する。

【0034】

上記で深く論じた通り、本発明の組み合わせは、特定の賦形剤の選択、重量パーセンテージ及び比率により、ゲル形成剤として作用する。

【0035】

したがって、第五側面において、本発明は、ゲル形成剤としての、本発明の第一側面の組み合わせの使用を提供する。

【0036】

加えて、上記で説明した通り、本発明の組み合わせを体内組織（数ある中でも、皮膚、粘膜等）に適用すると、該組み合わせは、接触直後に、フィルムを形成する。理論に縛られることなく、本発明の組み合わせを体内組織に適用する場合に考えられていることである。

【0037】

故に、第六側面において、本発明は、組み合わせを体内組織上に堆積させ、それにより、該組織から水分を吸収し、体内組織の表面上にフィルムを形成することによる、フィルム形成剤としての、上記で定義した通りの組み合わせの使用を提供する。

【0038】

最後に、第七側面において、本発明は、医薬として使用するための、上記で定義した通りの薬学的又は獣医学的組成物を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1】製剤１（黒線）又は基準組成物（灰色線）の５回適用後２、６、１０時間及び２４時間における、ヒト皮膚の試料中のアシクロビル（％）の総量を示す図である。本発明の組成物が適用された場合、「累積効果」が観察され、基準組成物が適用された場合に利用可能なアシクロビルの濃度と比較すると、５又は２１倍高いアシクロビルの濃度である。Ｙ軸：ｍｇアシクロビル、Ｘ軸：試料が採取された時間（単位：時間）。

【図2】製剤１（黒線）の又は基準組成物（灰色線）の５回適用後２、６、１０時間及び２４時間における、レセプター液中におけるアシクロビル（％）の総量を示す図である。Ｙ軸：ｍｇアシクロビル、Ｘ軸：試料が採取された時間（単位：時間）。

【発明を実施するための形態】

【0040】

上記で記載した通り、本発明は、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、グリセリン及びプロピレングリコールの、特定の重量及び比率での組み合わせを提供する。

【0041】

用語「重量パーセンテージ（％）」は、総重量に対する組み合わせの各成分のパーセンテージを指す。

【0042】

用語「重量比」は、ポリカルボフィル：ポリビニルピロリドンの、及びグリセリン：プロピレングリコールの重量の関係を指す。

【0043】

本発明において、用語「ポリカルボフィル」は、式（Ｉ）のジビニルグリコールと架橋している高分子量アクリル酸ポリマーとして理解されなくてはならない。

【0044】

ポリカルボフィルは、種々の粘液性膜への活性成分の送達を強化するために、広範に使用されてきた。

【0045】

本発明において、用語「ポリビニルピロリドン」及び分子式（Ｃ６Ｈ９ＮＯ）ｎは、モノマーＮ−ビニルピロリドン：

から作製され、ＣＡＳ番号９００３−３９−８を有する水溶性ポリマーとして理解されなくてはならない。重合反応を終了させる機構は、ほぼあらゆる分子量の可溶性ポリビニルピロリドンを生成することを可能にする。異なる鎖長は異なる粘度で産出する。伝統的に、重合度はＫ値によって特徴付けられ、これは、本質的に、水溶液における粘度の関数である（例証的な非限定的例：Ｋ−１５、Ｋ−２５、Ｋ−３０、Ｋ−６０及びＰＶＰ Ｋ−９０）。

【0046】

一実施態様において、ポリカルボフィルは、３重量％の量である。

【0047】

別の実施態様において、ポリビニルピロリドンは、６重量％の量である。

【0048】

さらに別の実施態様において、グリセリンは、２重量％の量である。

【0049】

またさらに別の実施態様において、プロピレングリコールは、３０重量％の量である。

【0050】

本発明において、用語「ゲル」は、本発明の組み合わせの補助によりゲル化した液体（水又はアルコール等）からなる半固体形態として理解されなくてはならない。これらの半固体系において、液相は、ある特定の網目度を持つ三次元マトリックス内に閉じ込められる。

【0051】

本発明において、用語「ヒドロゲル」は、多量の水又は生体液を吸入することができる、三次元の親水性ポリマー性網目として理解されなくてはならない。網目は、ホモポリマー又はコポリマーから構成され、化学架橋（連携点、接合部）、又はエンタングルメント若しくは晶子等の物理的架橋の存在により、不溶性である。後者は、網目構造及び物理的整合性を提供する。これらのヒドロゲルは、水性媒質中でヒドロゲルを膨張させる水との熱力学的相溶性を呈する。

【0052】

本発明の第一側面の一実施態様において、比率ポリカルボフィル：ポリビニルピロリドンは０．５：１である。

【0053】

本発明の第一側面の別の実施態様において、重量比ポリビニルピロリドン：ポリカルボフィルは２：１である。

【0054】

本発明の第一側面の別の実施態様において、グリセリン：ポリカルボフィル間の重量比は０．５：１から１：１である。

【0055】

本発明の第一側面の別の実施態様において、重量比プロピレングリコール：ポリカルボフィルは１０：１である。

【0056】

本発明の第一側面の一実施態様において、組み合わせは、ｐＨ調節剤を含む。

【0057】

ｐＨ調節剤の例証的な非限定的例は、数ある中でも、酢酸、乳酸、クエン酸、エタノールアミン、ギ酸、シュウ酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、クエン酸、クエン酸モノナトリウム若しくはモノカリウム、クエン酸二ナトリウム若しくは二カリウム、クエン酸三ナトリウム若しくは三カリウム、リン酸、リン酸モノナトリウム若しくはモノカリウム、リン酸二ナトリウム若しくは二カリウム、リン酸三ナトリウム若しくは三カリウム、グリシン、トロメタモール、又はそれらの混合物を含む。好ましくは、ｐＨ調節剤はトロメタモールである。本発明の組み合わせにおけるトロメタモールの包含は、得られるゲルの安定性を改善し、活性成分をマトリックスに溶解するのを助けることが分かっている。

【0058】

本発明の第一側面の一実施態様において、組み合わせは、トロメタモールを、１から５％重量％の含有量、及び１：１のトロメタモール：ポリカルボフィルの重量比で含む。

【0059】

好ましくは、本発明の第一側面の組み合わせは、
ポリカルボフィル：３重量％と、
ポリビニルピロリドン：６重量％と、
グリセリン：２重量％と、
プロピレングリコール：３０重量％と、
トロメタモール：３重量％と
を含むものである。

【0060】

上記で言及した通り、さらなる側面において、本発明は、本発明の第一側面の組み合わせを、（ａ）活性成分又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量；並びに（ｂ）適切な薬学的に若しくは獣医学的に許容される賦形剤及び／又は担体と共に含む、薬学的又は獣医学的組成物を提供する。

【0061】

表現「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、投与された際に、対処されている疾患の発生を予防する、又は該疾患の症状の一つ又は複数をある程度緩和するために十分な、化合物の量を指す。本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、当然ながら、投与される化合物、投与ルート、治療されている特定の状態及び同様の検討事項を含む、症例周囲の特定の状況によって決定されることになる。

【0062】

活性成分は、親水性又は疎水性活性成分から選択されてよく、これらはカプセル化されていてもよい。本発明の組成物に含まれ得る活性成分の例証的な非限定的例は、抗ウイルス薬（アシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、イドクスウリジン、トロマンタジン、イミキモド及びメトロニダゾール等；抗生物質（フシジン酸、ムピロシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、レタパムリン、クリンダマイシン、エリスロマイシン及びクロルテトラサイクリン等）；イミダゾール及びトリアゾール誘導体等の抗真菌薬（ビフォナゾール、クロトリマゾール、エベルコナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、チオコナゾールを含む）；ナイスタチン、ナフチフィン、テルビナフィン、トルナフテート及びシクロピロックス；アルニカモンタナ（Arnica montana）、ツボクサ（Centella asiatica）及びベカプレルミン等の治癒剤；ジフェンヒドラミン、ジメチンデン及びプロメタジン等の局所抗ヒスタミン剤；リドカイン、ベンゾカイン及びテトラカイン等の局部麻酔薬；エタネルセプト、アダリムマブ、ウステキヌマブ、ジスラノール、カルシポトリオール、カルシトリオール、タカルシトール及びタザロテン等の抗乾癬剤；ステロイド性のもの等の抗炎症剤（デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオロメトロン、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、クロベタゾン、ベクロメタゾン、デスオキシメタゾン、メチルプレドニゾロンを含む）、及び非ステロイド剤（ＡＩＮＥ）（ジクロフェナク、アセクロフェナク、ベンジダミン、デクスケトプロフェン、エトフェナメート、フェプラジノール、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ピロキシカムを含む）；レチノイド剤（トレチノイン、イソトレチノイン及びアダパレン等）；防腐剤及び消毒剤（クロルヘキシジン、ホウ酸、トリクロサン等）；タクロリムス；ハイドロキノン；ミノキシジル；フィナステライドを含む化学療法である。

【0063】

本発明の第二側面の一実施態様において、組成物はヒドロゲルの形態であり、活性成分は、ｉ）カプセル化されていてもよい、親水性活性成分若しくはその塩であるか、又は（ｉｉ）カプセル化された疎水性活性成分である。

【0064】

本発明において、用語「親水性活性成分」は、電荷分極しており、該成分を油又は他の疎水性溶媒よりも水に容易に溶解させて水素結合を可能にする薬物として理解されるべきである。該成分は、「極性薬物」としても周知であり、両方の用語は交換可能に使用され得る。

【0065】

本発明において、用語「疎水性活性成分」は、非極性であり、故に、水よりも他の中性分子及び非極性溶媒を好む傾向がある薬物として理解されるべきである。水中の疎水性分子は、多くの場合、集合してミセルを形成する。

【0066】

当業者には周知のように、活性成分が親水性であるか又は疎水性であるかを決定するのに有用なパラメータは、該成分の分配係数（Ｐ）を決定している。分配（Ｐ）係数は、平衡状態にある二つの不混和相の混合物中における特定の化合物の濃度比である。通常、選ばれる溶媒の一つは水であり、一方、第二の溶媒はオクタノール等の疎水性溶媒である。疎水性活性成分は高いオクタノール／水分配係数を有し、親水性活性成分は低いオクタノール／水分配係数を有する。ログＰ値は、脂溶性／親水性の尺度としても周知である。特定のｐＨでの溶媒中における非イオン化溶質の濃度比の対数は、ログＰと呼ばれ、ログＰ値は、脂溶性の尺度としても周知である：

［式中、「溶質」は活性成分である］。

【0067】

本発明において、表現「カプセル化されている」は、マイクロ粒子又はナノ粒子等のマイクロ送達系又はナノ送達系中に封入されていることとして理解されるべきである。

【0068】

用語「マイクロ粒子」は、１から１０００マイクロメートルの間の直径を持ち、活性成分が分散されている一つ又は複数のポリマー性物質から構成される連続的な網目又はマトリックス系を形成する、比較的固形の球状粒子として理解されるべきである。マイクロ粒子は、該粒子の構造により、マイクロカプセル及びマイクロスフィアに分類され得る。故に、マイクロカプセルは、活性成分が空洞に閉じ込められ、ポリマー膜によって囲まれている小胞系であり、マイクロスフィアは、活性成分が分散しているマトリシアル（matricial）系である。

【0069】

用語「ナノ粒子」は、本明細書において使用される場合、少なくとも二次元がナノスケール、特に、三次元すべてがナノスケールであり、ここで、該ナノスケールは約１ｎｍから約１０００ｎｍの範囲である、粒子を指す。

【0070】

本発明において、用語「薬学的に又は獣医学的に許容される塩」は、無機又は有機酸を含む薬学的に又は獣医学的に許容される非毒性酸から形成されたあらゆる塩を包括するものとして理解されるべきである。治療的目的に使用されるならば薬学的に許容されるものでなくてはならないことを除き、塩に関する限定はない。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、リン酸、ソルビン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。

【0071】

親水性活性成分の薬学的に又は獣医学的に許容される塩の調製は、当技術分野において周知の方法によって行われ得る。例えば、該塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって調製され得る。概して、そのような塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論量の適切な薬学的に許容される塩基又は酸と、水中若しくは有機溶媒中、又はそれらの混合物中で反応させることによって、調製される。

【0072】

本発明において、用語「薬学的に許容される賦形剤又は担体」は、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを指す。各構成要素は、薬学的組成物の他の成分と適合するという意味で、薬学的に許容されるものでなくてはならない。該構成要素はまた、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織又は臓器と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合ったものでなくてはならない。同様に、用語「獣医学的に許容される」は、非ヒト動物と接触させて使用するのに好適であることを意味する。

【0073】

以下で示すように、実施例の項において、異なる時間に、本発明の薬学的組成物を適用し、皮膚試料を分析すると、基準と比較した場合に皮膚中の活性成分の濃度における大幅な増大が観察される。

【0074】

一実施態様において、本発明の第二側面の薬学的又は獣医学的組成物は、持続放出プロファイルを示す。

【0075】

本発明において、表現「持続放出プロファイル」は、一定の薬物濃度を特定の期間にわたって最小限の副作用で維持するための、所定の速度での活性成分の放出として理解されなくてはならない。

【0076】

本発明の薬学的又は獣医学的組成物は、局所的に、皮内に又は経皮的に等の任意の好適な形態で適用され得る。好ましくは、組成物は、局所的に適用される。

【0077】

一実施態様において、薬学的又は獣医学的組成物は、持続放出を示し、局所的に適用される。

【0078】

別の実施態様において、薬学的又は獣医学的組成物は、生体接着フィルムの形態である。

【0079】

生体接着フィルムを調製するための数種の手順が、最新技術において周知である。

【0080】

局所投与について、適切な薬学的賦形剤又は担体は、水和剤、皮膚軟化剤、乳化剤、湿潤剤、ｐＨ調節剤、酸化防止剤、保存剤、ビヒクル、又はそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。使用される賦形剤又は担体は、皮膚に対する親和性を有しており、良好な耐容性を示し、安定であり、所望の稠度を提供し適用を容易にするのに十分な量で使用される。

【0081】

本発明の薬学的組成物が局所的である場合、該組成物は、数ある中でも、液剤、懸濁剤、ヒドロゲル、エマルゲル、リポゲル、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、ペースト剤及びクリーム剤を含むがこれらに限定されない、数種の形態で製剤化され得る。これらの局所薬学的組成物は、最新技術において周知の方法に従って調製され得る。適切な薬学的賦形剤及び／又は担体、並びにそれらの量は、調製されている製剤の種類により、当業者によって容易に決定され得る。

【0082】

適切な局所水和剤の例は、数ある中でも、コラーゲン、コラーゲンアミノ酸、ジメチコノール、グリシン、ヒアルロン酸、ジメチルシラノールヒアルロネート、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マルトース、ピロリドンカルボン酸（ＰＣＡ）、マンガンＰＣＡ、ナトリウムＰＣＡ、マンニトール、トレハロース、トリアセチン（trilactin）、グルコース、グルタミン酸、エリスリトール、ステアロイルグルタミン酸アルミニウム、アセチルメチオニン銅、又はジトリデシル二量体ジリノレアートを含む。

【0083】

適切な乳化剤の例は、数ある中でも、トリオレイン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、アセチル化ジステアリン酸スクロース、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、モノオレイン酸グリセロール、ジステアリン酸スクロース、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、オクチルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノール、デアシレリン（deacylerin）ペンタ−イソステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン、水酸化ラノリン、レシチン、ラノリン、ジイソステアリン酸トリグリセリル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、２−ステアロイル乳酸カルシウム、ラウロイル乳酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、セテアリルグリコシド、セスキステアリン酸メチルグルコシド、モノパルミチン酸ソルビタン、メトキシポリエチレングリコール−２２／ドデシルグリコールコポリマー、ポリエチレングリコール−４５／ドデシルグリコールコポリマー、ポリエチレングリコール４００ジステアレート及びステアリン酸グリセリル、カンデリラ／ホホバ／コメヌカポリグリセリル−３エステル、リン酸セチル、セチルリン酸カリウム、又はそれらの混合物を含む。

【0084】

薬物を分散させるのを支援するための適切な共溶媒の例は、数ある中でも、オレイル酸、リン脂質、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、Ｃ_１２−Ｃ_１５脂肪酸ベンゾエート及びトランスクトールを含む。

【0085】

薬物分散又は可溶化を支援するための適切なキレート剤の例は、シクロデキストリン及びポリホスフェートである。

【0086】

適切な界面活性剤の例は、数ある中でも、非イオン性、イオン性（アニオン性又はカチオン性のいずれか）又は両性イオン性（又は、界面活性剤の頭部が二つの逆帯電した基を含有する場合、両性）界面活性剤を含む。アニオン性界面活性剤の例は、例えば、ペルフルオロオクタノエート（ＰＦＯＡ又はＰＦＯ）、アルキルベンゼンスルホン酸塩、せっけん、脂肪酸塩等の硫酸塩、スルホン酸塩若しくはカルボン酸塩アニオン、又は、ペルフルオロオクタンスルホネート（ＰＦＯＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム若しくはラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）等のアルキル硫酸塩に基づくものである。カチオン性界面活性剤の例は、例えば、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、別名臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、ポリエトキシ化タローアミン（ＰＯＥＡ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、又は塩化ベンゼトニウム（ＢＺＴ）を含むアルキルトリメチルアンモニウム等の第四級アンモニウムカチオンに基づくものである。両性イオン性界面活性剤の例は、ドデシルベタイン、コカミドプロピルベタイン、又はココアンホグリシン酸塩を含むがこれらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例は、アルキルポリ（エチレンオキシド）、アルキルフェノールポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）のコポリマー、ポリ（プロピレンオキシド）（商業的にはポロキサマー又はポロキサミンと呼ばれる）、オクチルグルコシド及びデシルマルトシドを含むアルキルポリグルコシド、セチルアルコール及びオレイルアルコールを含む脂肪アルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、又はツイン２０、ツイン８０、若しくはドデシルジメチルアミンオキシドを含むポリソルベートを含むがこれらに限定されない。

【0087】

適切な局所湿潤剤の例は、数ある中でも、グリセリン、ジグリセリン、エチルヘキシルグリセリン、グルコース、ハチミツ、乳酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、ポリデキストロース、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、タガトース又はトレハロースを含む。

【0088】

適切な局所ｐＨ調節剤の例は、数ある中でも、酢酸、乳酸、クエン酸、エタノールアミン、ギ酸、シュウ酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、クエン酸、クエン酸モノナトリウム若しくはモノカリウム、クエン酸二ナトリウム若しくは二カリウム、クエン酸三ナトリウム若しくは三カリウム、リン酸、リン酸モノナトリウム若しくはモノカリウム、リン酸二ナトリウム若しくは二カリウム、リン酸三ナトリウム若しくは三カリウム、グリシン、又はそれらの混合物を含む。

【0089】

適切な酸化防止剤の例は、数ある中でも、アセチルシステイン、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシトルエン、緑茶抽出物、コーヒー酸、システイン、トコフェロール、ユビキノン、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及びそれらの混合物等の、フリー・ラジカル・スカベンジャー又は還元剤を含む。

【0090】

適切な保存剤の例は、数ある中でも、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、ジアゾリジニル尿素、イミド尿素、プロピルパラベン、メチルパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノール、トリクロサン、又はそれらの混合物を含む。

【0091】

上記で言及した組成物は、ビヒクルも含む。ビヒクルの例は、水、ブチレングリコール、エタノール、イソプロパノール又はシリコーンを含むがこれらに限定されない。好ましくは、ビヒクルは水である。

【0092】

加えて、本発明の組成物は、香料、着色剤、及び局所製剤において使用するための、最新技術において周知である他の構成要素等、他の成分を含有し得る。

【0093】

薬学的又は獣医学的組成物を、無傷な又は病変した皮膚に適用してよい。

【0094】

皮膚病変は、一次及び二次病変に分類することができる。一次皮膚病変は、出生時に存在し得る（母斑等）、又は、感染性疾患（例えば、乾癬）、アレルギー反応（例えば、じんましん又は接触性皮膚炎）、若しくは環境要因（例えば、日焼け、圧力又は極端な温度）に関連するもの等の、人間の生涯に獲得され得る、色又は質感における変動である。二次皮膚病変は、自然な進行として、又は人間が一次病変を操作した（例えば、引っかいた又は引っ張った）ことの結果としてのいずれかで、一次皮膚病変によって生じる皮膚におけるそれらの変化である。主な種類の二次皮膚病変は、数ある中でも、潰瘍、鱗屑、痂皮、びらん、擦過傷、瘢痕、苔癬化及び萎縮である。

【0095】

本発明は、本発明の第三側面において、本発明の第一側面の組み合わせを含む薬学的又は獣医学的組成物を調製するための方法を提供する。上記で記載した通り、そのような組成物は、血餅を有さない。

【0096】

第三側面の方法の一実施態様において、ポリカルボフィルは、予めメッシュ状になっている。

【0097】

本発明の第三側面の方法の別の実施態様において、活性成分、又は薬学的に若しくは獣医学的に許容されるその塩は、予めアルコール性溶媒に溶解される。

【0098】

用語「アルコール性溶媒」は、Ｃ１−Ｃ１０アルコール性溶媒として理解されるべきである。アルコール性溶媒の例証的な非限定的例は、数ある中でも、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールである。

【0099】

本発明は、上記で定義した通りの組み合わせ又は組成物と、支持体とを含む、キットも提供する。

【0100】

支持体は、本発明の組み合わせでコーティングされていてよく、但し、上記で詳述した生体接着特性は維持される。好ましくは、担体材料はコーティングされており、より好ましくは、片面だけコーティングされている。コーティングの事例において、乾燥工程は実施されない（そのような事例において、本発明の組み合わせ又は組成物は、その有利な特性を失うであろう）。

【0101】

本発明において、用語「支持体」は、包帯剤における使用が周知である任意の従来の担体材料として理解されなくてはならない。担体材料は非弾性繊維から作製されることが好ましい。担体材料は、概して、編まれているか、押出されているか、織られているか、又は不織であるかのいずれかである。該材料は、任意選択的に、フォーム又はフィルムの形態である。繊維は、綿、レーヨン、ポリエステル、ポリアミド、ポリプロピレン、ポリアミド若しくはウール、又はそれらの混合物から作製される。

【0102】

そのような医療機器の調製のための方法は、当業者に周知である。

【0103】

加えて、キットは、上記で言及した用途のいずれかにおける該キットの使用のための説明書を含み得る。

【0104】

第六側面において、本発明は、組み合わせを体内組織上に堆積させ、それにより、該組織から水分を吸収し、体内組織の表面上にフィルムを形成することによる、フィルム形成剤としての、本発明の組み合わせを提供する。

【0105】

明細書及び請求項全体を通して、語「を含む」及び該語の変化形は、他の技術的特色、添加物、構成要素、又は工程を除外することを意図されていない。さらに、語「を含む」は、「からなる」の事例を包括する。本発明の追加の目的、利点及び特色は、記述の検査時に当業者に明らかになるであろう、又は本発明の実践によって学習され得る。下記の実施例は、例示として提供されるものであり、本発明を限定することを意図されていない。さらに、本発明は、本明細書において記述されている特定の及び好ましい実施態様の考えられるすべての組み合わせを網羅する。

【実施例】

【0106】

実施例１： 本発明の組み合わせ及びアシクロビルを用いる製剤（製剤１）

すべての構成要素を、市販の精密てんびんで秤量した。次いで、メントール結晶をモルタル吹き付けし、その後、これをかき混ぜながら、プロピレングリコールに溶解した。溶液を沈殿容器に組み込み、かき混ぜながら、アシクロビルを組み込んだ。

【0107】

他方で、トロメタモールを脱イオン水に溶解した。次いで、ポビドンを組み込み、かき混ぜながら、トロメタモール溶液に溶解した。得られた溶液を、予め取得したアシクロビル溶液に組み込み、乳化剤Ｂｉ−ａｇｉ（登録商標）を使用して、グリセリンを組み込んだ。組み込んだら、ノベオンＡＡ−１をメッシュ状にし（メッシュサイズ：０．５ｍｍ）、市販の乳化剤Ｂｉ−ａｇｉ（登録商標）を使用してエマルションにゆっくり組み込み、これにより、製剤１を取得した。

【0108】

実施例２： 本発明の組み合わせ及びフシジン酸を用いる製剤（製剤２）

製剤１を取得するために実施例１において準拠したものと同じ手順に準拠し、但し、メントール結晶の代わりにチモールを使用した。

【0109】

実施例３： 製剤１の真皮送達及び経皮吸収分析
Ａ）材料及び方法
Ａ．１．美容整形によるヒト女性腹部由来の皮膚膜を使用した。分裂皮膚（およそ５００ｐ．ｍ）は皮節を用いて調製されたものであり、角質層、表皮、及び真皮の一部を含む。拡散セルにおいて使用するための皮膚片（暴露面積の直径１０ｍｍ）を、押抜き具で生成した。皮膚片を顕微鏡スライドガラスに挟み、−１５℃で凍結した。調製した分裂皮膚の厚さを、二枚の顕微鏡スライドガラスプレパラートに挟んで測定した。

【0110】

膜調製は皮膚に損傷をもたらし得るため、皮膚膜を拡散セルに装着する前に、該膜の整合性を確認した。

【0111】

Ａ．２．リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）をレセプター液として使用した。拡散試験システム及び拡散セルの気泡フリー平衡を実現するために、レセプター液を使用前に脱気した。

【0112】

Ａ．３．拡散セルは、皮膚表面の水平暴露のために、フロースルー拡散セルのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）−供与体及び−受容体部分を用いて設計した。皮膚暴露面積は約８０ｍｍ^２であった。拡散セルを、熱安定化ブロックで制御されたマイクロプロセッサに据え付けた。マルチチャネル蠕動ポンプは拡散セルのレセプター部分と接続されており、プログラム可能な画分収集器は試料を収集することを司るものであった。

【0113】

凍結した皮膚を受容体液（ＰＢＳ）ですすぎ、受容体区画に置いた。拡散セルをレセプター区画で閉じ、サーモブロック中、水平位に脱気したレセプター液（ＰＢＳ）で平衡化した。拡散セルを約３２℃の温度に調整した。

【0114】

最後に、拡散セル中で集まった皮膚を、トリチウム水を使用して障壁整合性について確認した。簡潔に述べると、約１５分間にわたる皮膚膜の平衡後、４０μＬのトリチウム水（１ｋＢｑ）を、皮膚表面に２０分間適用した。約０．２ｍＬ／時を送達するようにレセプター液流量を調節した。次いで、吸収されなかった流体を綿棒で拭い取り、４０ｐＬのＰＢＳを皮膚表面に適用した。フローセルからの流出物を、追加で６０分間収集した。皮膚は、適用された放射能が２％を超えてレセプター液から回収されなければ、損傷されていないとみなした。

【0115】

Ｂ．プロトコール
二つの異なる製剤を試験した：製剤１（実施例１）及び基準としてゾビラックスを選んだ。

【0116】

各製剤について、高い個人間変動により、各試料採取時間につき３つの複製を準備した。すべての試料採取時間において、皮膚、レセプター液並びに残りの試験生成物及び基準生成物を、解析的分析から回収した。

【0117】

７ｍｇ／皮膚ディスク（９ｍｇ／ｃｍ^２に相当する）上における基準及び試験製剤の適用回数は、メーカーの基準説明書の推奨投薬量に準拠して、２４時間で５回とした（適用時間 ０時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間）。試験／基準項目は、予め適用した製剤に添加した以外、いずれの時間にも除去しなかった。

【0118】

レセプター液の収集は、ｔ０時間の時点で開始した。約０．２ｍＬ／時で送達するようにレセプター液流量を調節した。

【0119】

２時間、６時間、１０時間及び２４時間の時点において、皮膚、レセプター液、及び皮膚リンスの対応する試料を、それに続く該試料のＬＣ−ＭＳ分析のために収集した。

【0120】

暴露期間の終わりに、残留した残りの試験生成物及び基準生成物を、拡散セルの供与体側から及び皮膚表面から、綿棒で拭った。加えて、ＰＢＳレセプター液を用いる種々のすすぎ工程を実施して、残りの試験／基準項目を除去した。綿棒及びすすぎ液を、残りの試験生成物及び基準生成物のさらなる分析のために−１５℃で貯蔵した。

【0121】

皮膚ディスク及び収集したレセプター液を、さらなる分析のために５．１５℃で貯蔵した。

【0122】

Ｃ．データ分析
分析を実施するまで、すべての試料を凍結した。

【0123】

分析の時に、皮膚試料、並びに残りの試験生成物及び基準生成物試料を処理して、すべてのアシクロビルを抽出した。これは、ファストプレップ２４システム（ＭＰバイオメディカルズ）を使用する皮膚均質化、続いて、熱抽出（６０℃、３０分）、及びアセトニトリルを使用するタンパク質沈殿を用いて実施した。

【0124】

分析するすべての試料中におけるアシクロビルの沈殿後に、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出手順が続いた。簡潔に述べると、アナリストバージョン１．４．２データシステムを含有する質量検出器（エービー・サイエックス、ＡＰＩ４０００^Ｍ）を用いる液体クロマトグラフシステム（アジレント１２００シリーズ）を使用した。

【0125】

化合物のクロマトグラフ分離のために、アセトニトリル及び５０ｍＭギ酸アンモニウムを移動相として用いるアイソクラチック勾配条件でＨＰＬＣカラム（ルナヒリック（３ｔｉｍ、１００×２．０ｍｍ、フェノメネックス）を使用した。

【0126】

具体的な条件は次の通りであった：

【0127】

取得したデータから、経皮吸収プロファイルを発生させた。

【0128】

Ｄ．結果
アシクロビルの量が皮膚において決定される図１において、本発明の組成物が投与された場合に実質的な累積効果があることが観察できる。実際に、１０及び２４時間では、皮膚表面上で利用可能なアシクロビルの量は、基準製剤を適用した場合に取得される量と比較して著しく高いことが示されている。

【0129】

これらのデータは、本発明の組み合わせが、中の活性成分が高度に生物学的に利用可能であるマトリックスを提供するという事実を裏付けるものである。

【0130】

加えて、本発明の製剤を用いて観察されるそのような「累積」効果は、該製剤の強力な生体接着プロファイルの兆候である。そのような挙動を得るために、本発明の組み合わせは、該組み合わせが適用された体内組織に接着し、薄膜（本発明の組み合わせで観察された高い生体付着性の原因である）を形成する。ゲルマトリックスのこの強力な生体接着及び物理化学的環境特性（本発明の組み合わせを形成する賦形剤、パーセンテージ及び比率によって決定される）により、活性成分は、ゲルマトリックスから拡散し、皮膚に浸透する。

【0131】

上記は、レセプター液で数回洗浄後の皮膚上におけるアシクロビルの量が示されている、表３のデータによってさらに裏付けられる：

【0132】

見て分かるように、皮膚において検出されたアシクロビルの量は、製剤１を皮膚に適用した場合、基準組成物を適用した場合の薬物の量と比較して、少なくとも２倍である。

【0133】

加えて、図２において、基準製剤で取得された結果とは対照的に、適用された製剤が実施例１の一つである場合に収集されたレセプター液中ではアシクロビルが検出されないことが示されている。これは、情報の組み合わせによって提供されたマトリックスが、持続手法で送達され、皮膚に浸透するが体循環に至らないような手法で、中に含まれる薬物に適切な環境を与えることを暗示している。

【0134】

Ｅ．結論
これは、本発明の組み合わせが、（ａ）薬物のバイオアベイラビリティには悪影響を及ぼさないが、対照的に、実質的な薬物バイオアベイラビリティを保証し、（ｂ）前記薬物がより長期間に皮膚に残り（これは、累積効果等を説明する）、（ｃ）悪条件（皮膚リンス等）下であっても、基準組成物で利用可能なものの少なくとも二倍の活性成分の量を保証する、基準組成物よりも良好な生体接着プロファイルを示し、（ｄ）薬物が体循環に至らない、マトリックスを提供することを意味する。

【0135】

したがって、取得された結果から、本発明の組み合わせは、より低い量の活性成分を使用して、又は所望の治療効果を取得するための投薬量／適用回数を低減させて、薬学的又は獣医学的組成物を製剤化するために使用され得ると結論付けることができる。

【0136】

まとめると、本発明の組成物は、重要な追加の商業的利点を、従来の治療と比較した場合に、より長い活性物質の不変性を確実にする貯留層又はマトリックス放出として作用する、親水性生体接着フィルムの発生として提供する。該フィルムの生体接着特性は、その美的特性（透明性）と一緒に、患者コンプライアンスを容易にする（治療の平均持続時間の低減）。

【0137】

これらのアッセイは製剤１を用いて実施されたが、当業者であれば、この実施例において及び本明細書全体を通して指摘されている利点は、指定された比率及び重量パーセンテージでの賦形剤の組み合わせによるものであることを認識するであろう。

【0138】

実施例４： 製剤１の毒性アッセイ
アシクロビルは、安全性プロファイルが十分に確立された、広く知られている物質である。しかしながら、本発明の組み合わせの安全性プロファイルを確認するために、一連の安全性研究及び調節耐性を製剤１（この項においては、「試験生成物」とも称する）で実施し、そのうち、単回用量でのウサギにおける真皮耐性研究、反復用量でのウサギにおける真皮耐性研究、及び単回用量でのウサギにおける眼の耐性研究は以下に含まれる。

【0139】

基準として、製剤１のビヒクル、すなわち、ポリカルボフィル（ノベオンＡＡ−１）：３ｇ、ＰＶＰ３０：６ｇ、メントール結晶：０．１０ｇ、トロメタモール：３ｇ、グリセリン：２ｇ、プロピレングリコール：３０ｇ及び脱イオン水：５５，９０ｇを使用した。すべての構成要素を、実施例１で記述されている通りに混合した。

【0140】

結論付けられているように、製剤１は、臨床使用条件下において、少なくとも該製剤の基準生成物と同じ安全域及び効能で、優れた皮膚耐性を有する。

【0141】

実施例４．１．： 単回用量でのウサギにおける眼の耐性研究：急性眼内刺激／腐食
Ａ）目標
この研究の目的は、ウサギの結膜嚢における単回用量適用後の、製剤１の眼の耐性を評定すること（刺激／腐食試験）であった。

【0142】

この研究において、刺激又は腐食の程度を取得するために、生成物によって生成された症状の完全な評定（強度、開始時間、可逆性）を進めることが必須であった。この研究において、未治療の目をコントロールとして使用した。

【0143】

Ｂ）試験条件
初期試験（刺激／腐食）：ニュージーランドウサギの右目の結膜嚢に、０．１ｍＬの試験生成物の単回適用を受けさせた。左目は未治療とし、コントロールとして役立てた。

【0144】

投与の７２時間後、且つ腐食の非存在下で、本発明人らは下記の確認試験の実現を進めた。

【0145】

確認試験（刺激）：重度の刺激の非存在下で、二匹のニュージーランドウサギの右目の結膜嚢に、０．１ｍＬの試験生成物の単回適用を同時に受けさせた。両方のウサギの左目は治療せず、コントロールとして役立てた。

【0146】

腐食効果も刺激効果も７２時間検出されなかったため、可逆性を評価する必要はなく、研究は終了した。故に、３匹の動物のそれぞれについて、観察期間は３日（７２時間）であった。

【0147】

Ｃ）手順
動物を同定し、個々のケージに分けた。順応期間の後、初期試験を始め、このために、本発明人らは、投与の２４時間前に拡大鏡及び懐中電灯を使用して、第一の動物の目の検査を進めた。１と同定された動物の右目の結膜嚢に、０．１ｍＬの試験生成物の単回適用用量を受けさせた。下まぶたを眼球の外側にそっと引くことによって、生成物を適用した。適用したら、材料損失を防止するために、眼瞼を一緒に約一秒間保持した。左目は未治療とし、コントロールとして役立てた。腐食又は重度の刺激の兆候の非存在下で、本発明人らは確認試験を実施し、このために、本発明人らは、上述したのと同じ様式で、他二匹の動物の研究（２及び３のラベル付き）を同時に進めた。

【0148】

投与前、いずれの動物も、眼内刺激、眼の異常又は角膜の変性を示さなかったため、すべての動物を使用することができた。動物を、以下で詳述する通り、臨床検査及び眼内刺激／腐食の評価を含む研究に供した。

【0149】

Ｄ）臨床検査
生存率／死亡率：毎日、投与後３日間。
動物の重量：動物の到着まで、開始時及び屠殺前、ＰＮＴ−ＢＴ−５０２として。
全身症状：投与の前後、及びその後３日間毎日。

【0150】

Ｅ）目の腐食評価
眼の腐食を、初期試験の一部として、生成物の適用直後、並びに１、２４、４８及び７２時間後に評価した。眼の腐食は、存在−非存在の観点から、貫通又は著しい角膜潰瘍、潰瘍又は結膜の壊死、瞬膜の壊死、眼内出血(hemorrhage)、４８時間持続するグレード４の角膜混濁及び７２時間持続するグレード２の光に対する虹彩の無反応として、不可逆的とみなされる病変と評定された。

【0151】

適用一時間後の評価時には試験生成物の残存がなかったため、生理食塩水で洗浄する必要はなかった。

【0152】

Ｆ）眼の刺激評価
眼内刺激を、研究の３匹の動物について（初期及び確認アッセイ）、生成物適用の１、２４、４８及び７２時間後に評定した。異常の非存在下では、可逆性を研究する必要はなく、治療の７２時間後に研究を終えた。

【0153】

刺激の程度及び性質、並びに任意の組織病理学的病変が観察された。眼内病変の評価は、特殊なトラップ内に固定化された動物を用いて実施した。反応物を、眼内（数値０から４の間）について表４に従って評価した：

【0154】

試験的段階を終了させたら、動物を、事前に鎮静し、致死注射によって犠牲にした。すべての動物の両目を、解剖病理学的（anatomopathology）分析のために抽出した。試料を１０％ホルムアルデヒド中に固定し、処理し、切り分け、該試料の包含、切断及び染色（ヘマトキシリン−エオシン）のため、並びに組織プレパラートを実施するために、ＣＩＭＡモルホロジーサービスへ送った。これらのプレパラートの解剖病理学的検査は、サラゴサ大学の実験動物の解剖病理学的診断サービス（ＤＡＰＡＬ：Anatomopathological Diagnosis Service for Laboratory Animals）によって為された。

【0155】

Ｈ）結果及び考察
Ｈ．１．生存率／死亡率及び全身症状：試験生成物が投与された動物のいずれにおいても、致死性は記録されなかった。実験動物は、全体的な状態において変性を示さなかった。

【0156】

Ｈ．２．眼の腐食の巨視的評定：初期試験において為された眼の腐食の研究は、貫通又は著しい角膜潰瘍、潰瘍又は結膜の壊死、瞬膜の壊死、眼内出血(hemorrhage)、４８時間持続するグレード４の角膜混濁及び７２時間持続するグレード２の光に対する虹彩の無反応等、不可逆的な損傷の存在を示さなかった。

【0157】

Ｈ．３．眼内刺激の巨視的評定：表５において反映されている通り、試験生成物の適用後、結膜、虹彩又は角膜において、浮腫も変性も観察されなかった。

【0158】

該生成物は刺激性でないことが決定された。

【0159】

Ｈ．４．顕微鏡的所見：治療された試料とコントロール試料との間に形態学的相違は観察されなかった。

【0160】

Ｉ）結論
製剤１は、刺激性でないとして分類された。

【0161】

眼球の組織学的検査は、治療された試料とコントロール試料との間に形態学的相違を確立しなかった。

【0162】

実施例４．２．： 反復でのウサギにおける真皮耐性研究
Ａ）目標：１ｍＬ／１２０ｃｍ^２（８．３μＬ／ｃｍ^２）、１日４回、最大１０日間の真皮反復用量適用後の、ウサギにおける試験生成物の局部耐性を、１、５及び１０日目における耐性評価とともに評定すること。さらに、取得された耐性データに対する製剤ビヒクルの影響を評価するために、研究には、治療群と並行して、試験生成物のビヒクルを受けた動物群の包含を含めた。

【0163】

最後に、試験生成物又はそのビヒクルの１０日間にわたる投与後に発生し得る皮膚病変の可逆性を評定するために、本発明人らは、必要とみなされた場合には、最後の投与後７日間まで観察期間を延長することができる、二つの動物群（逆転治療群及び逆転ビヒクル群）を含めた。

【0164】

Ｂ）試験条件
分配
二つの群（ｎ＝１２）、−治療及びビヒクル−の、２４匹のニュージーランド雄ウサギ。各群を、四つの亜群（ｎ＝３）−ａ、ｂ、ｃ及び逆転−に分割した。

【0165】

薬量学
１ｍＬ／１２０ｃｍ^２（８．３μＬ／ｃｍ^２）の試験生成物の、１日４回の真皮適用（２．５時間±１５分の範囲）。適用は、１２０ｃｍ^２（体内組織の約１０％）の剃毛した領域に為された。適用回数は亜群によって決定し、各動物について、治療の開始日を０日目とみなした。
亜群ａ：１日のみの投与（０日目）。
亜群ｂ：５日間毎日の投与（０から４日目まで）。
亜群ｃ：１０日間毎日の投与（０から９日目まで）。
亜群逆転：１０日間毎日の投与（０から９日目まで）。

【0166】

観察期間：
・治療群及びビヒクル群（亜群ａ、ｂ及びｃ）：最後の投与後最大１６時間
・治療群及びビヒクル群（亜群逆転）：最後の投与後最大７２時間

【0167】

Ｃ）手順
動物を同定し、１２匹の動物からなる二つの群：治療群及びビヒクル群に分けた。今度は、各群を、それぞれ３匹の動物によって形成される四つの亜群−ａ、ｂ、ｃ及び逆転−に分割した。動物小屋を個別化した。

【0168】

動物の分配、投与スケジュール及び観察は、表７において反映されている：

【0169】

動物を剃毛し、動物の背部（体内組織のおよそ１０％）の１２ｃｍ×１０ｃｍ（１２０ｃｍ^２）の領域に不滅インクで印を付け、必要な場合いつでも該領域を剃毛及びハイライトし、研究全体を通して該領域を明確に同定可能に保存するために、配慮をした。その領域において、動物には、亜群に従い、２．５時間±１５分の間隔で１、５又は１０日間、１ｍＬの試験生成物又はそのビヒクル（８．３μＬ／ｃｍ^２の表面積）の毎日４回の投与を受けさせた。

【0170】

適用は経真皮的に為され、そのために、シリンジに１ｍＬの試験生成物（又は試験生成物ビヒクル）を投入し、動物の背部の印を付けた領域（適用領域）の中心に堆積させ、手で、適用する生成物を区切られた領域すべてに分布させた。動物は、非粘着性接着フィルムの形成が観察されるまでケージに戻さなかった。いずれの事例においても投与領域は洗浄しなかったため、投与後に接着フィルムの残渣が観察されている最中であっても、新たな適用はその上に為された。

【0171】

すべての群／亜群の動物を、以下で詳述する通り、臨床検査及び局部耐性の評価を含む研究に供した。

【0172】

Ｄ）臨床検査
生存率／死亡率：毎日
全身症状：動物挙動を、投与期間中毎日モニターした。研究には、全身状態、活動、体位、皮膚の色、目、粘液性膜の評価、並びに発作、振戦、下痢及び立毛の存在／非存在を含めた。
動物の重量：動物の到着時、開始時及び屠殺前。

【0173】

Ｅ）局部耐性評価（巨視的評価）：観察された反応物の性質及び大きさを、巨視的に評定した。該反応物を、紅斑、浮腫、落屑の存在について評価した。観察日は、亜群ａ、ｂ、ｃ及び逆転について１日目；亜群ｂ、ｃ及び逆転について５日目；並びに群ｃ及び逆転について１０日目であった。治療１０日後に観察された変性の可逆性を研究するために、最後の投与の２４、４８及び７２時間後（１０、１１及び１２日目）に、逆転亜群の評価を実施した。

【0174】

動物を、事前に鎮静し、致死注射によって犠牲にした。

【0175】

次いで、皮膚試料を取得し、切り分け、該試料の包含、切断及び染色（ヘマトキシリン−エオシン）のために、ＣＩＭＡモルホロジーサービスへ送った。解剖病理学的検査は、サラゴサ大学の実験動物の解剖病理学的診断サービス（ＤＡＰＡＬ）によって為された。

【0176】

Ｆ）結果及び考察
Ｆ．１．生存率／死亡率及び全身症状：試験生成物又はそのビヒクルが投与された動物のいずれにおいても、死亡率は記録されなかった。動物は、治療日中、全身状態において変性を示さなかった。

【0177】

Ｆ．２．巨視的評定：亜群治療ａ、治療ｂ、治療ｃ及び治療逆転において評価された１、５及び１０日目の間、４回適用／日での試験生成物の投与は、治療された動物のいずれにおいても、皮膚障害の兆候を生成しなかった（表９を参照）。

【0178】

ビヒクルを受けさせた動物の群に関して、５日目（２０回の適用後）に、二匹の動物（７及び１２として同定されたもの）における非常にわずかな紅斑（グレード１）の存在が観察された。動物１２の事例においては、紅斑には、中等度強度の落屑が付随していた。紅斑及び落屑の重症度は、１０日目（４０回の適用後）に巨視的評価を実施するまで低下した。治療２４、４８及び７２時間後の亜群ビヒクル逆転の動物１２における評価は、紅斑の消散を確認し、一方、落屑は、ほとんど目立たない、非常に低い強度のままであった。

【0179】

Ｇ）結論
１ｍＬ／１２０ｃｍ^２の量で、１日４回適用、１０日間にわたる試験生成物の真皮適用は、非刺激性であり、完全に安全であった。

【0180】

実施例４．３．： 単回用量でのウサギにおける真皮耐性研究：急性真皮刺激／腐食
Ａ）目標：この研究の目的は、ウサギにおける、無傷な皮膚への単回適用用量後の、試験生成物の皮膚真皮耐性（刺激／腐食）を評価することであった。

【0181】

観察された効果における製剤ビヒクルの影響を評価するために、研究では、該ビヒクルの適用を独立した別個の領域（ビヒクルコントロール領域とみなされる）内とした。最後に、各動物において、治療されていない領域を陰性コントロール領域として役立てた。

【0182】

Ｂ）試験条件
初期試験（刺激／腐食）：ニュージーランドウサギには、各投与領域についておよそ６ｃｍ２の体内組織上に、該動物の背領域に経真皮的に適用される試験生成物（治療領域）及びそのビヒクル（ビヒクルコントロール領域）両方の単回０．５ｍＬ用量を受けさせた。暴露期間は４時間であった。７２時間以内の腐食の兆候の非存在下で、本発明人らは、下記の試験（確認試験）の実現を進めた。

【0183】

確認試験（刺激試験）：二匹のニュージーランドウサギには、各適用についておよそ６ｃｍ^２の体内組織上に、該動物の背領域に経真皮的に適用される試験生成物（治療領域）及びそのビヒクル（ビヒクルコントロール領域）の０．５ｍＬの単回用量を受けさせた。暴露期間は４時間であった。

【0184】

観察期間（生成物適用の日を０日目とみなす）：腐食効果も刺激効果も７２時間検出されなかったため、可逆性を評価する必要はなく、研究は終了した。故に、３匹の動物のそれぞれについて、観察期間は３日（７２時間）であった。

【0185】

Ｃ）手順
動物を同定し、個々のケージに分けた。順応期間の後、初期試験を始め、このために、本発明人らは、適用のおよそ２４時間前に、第一の動物の背部を慎重に剃毛した。

【0186】

真皮投与のために、シリンジに０．５ｍＬの試験生成物を投入し、これを動物の背部の印を付けた治療領域の中心に堆積させ、手によって、生成物を定義された領域全体に広げた。次いで、本発明人らは、ビヒクルを用いて同じように進めた。投与９０分後、ガーゼを各投与領域内に置いた。最後に、伸縮包帯をガーゼの周囲に置き、これをテープで留めた。包帯パッドを適用４時間後に除去した。包帯の除去の直後、並びに１、２４、４８及び７２時間後に、両方の領域を評定した。

【0187】

７２時間後、腐食効果が検出されなかったため、本発明人らは確認試験を進めた。このために、本発明人らは、この研究の他の二匹の動物で同様に進めた。三匹の動物を、以下で詳述する通り、臨床検査及び皮膚刺激の評定を含む研究に供した。

【0188】

Ｄ）臨床検査
生存率／死亡率：毎日、投与後３日間。
動物の重量：動物の到着まで、開始時及び屠殺前。
全身症状：投与の前後、及びその後３日間毎日。

【0189】

Ｅ）皮膚腐食評価
皮膚腐食を、初期試験の一部として、包帯の除去後、並びに１、２４、４８及び７２時間後に評価した。反応物を、存在−非存在の観点から、潰瘍、出血、及び出血性構成要素を伴う痂皮化について評価した。

【0190】

Ｆ）皮膚刺激評価
皮膚刺激を、研究（初期及び確認試験）の３匹の動物について、包帯の除去の１、２４、４８及び７２時間後に評価した。変化が観察されなかったため、研究期間を延長する必要はなかった。

【0191】

刺激の程度及び性質、並びに考えられる組織病理学的病変が観察された。皮膚の反応を、下記の表（ＯＥＣＤ指針４０４から採用した真皮評価スケール）に従って評価した（０から４の間の数値）。該表は、他の局部皮膚反応の存在及び任意の全身性効果を分析したものである。

【0192】

Ｇ）病理学
実験段階を終了させたら、動物を、事前に鎮静し、致死注射によって犠牲にした。

【0193】

皮膚試料を、すべての動物の（試験生成物で及びそのビヒクルで）治療した領域から及び陰性コントロール領域（未治療領域）から、解剖病理学的研究のために採取した。試料を４％ホルムアルデヒド中に固定し、処理し、切り分け、該試料の包含、切断及び染色（ヘマトキシリン−エオシン）のため、並びに組織プレパラートを実施するために、ＣＩＭＡモルホロジーサービスへ送った。これらのプレパラートの解剖病理学的検査は、サラゴサ大学の実験動物の解剖病理学的診断サービス（ＤＡＰＡＬ）によって為された。

【0194】

Ｈ）結果及び考察
Ｈ．１．生存率／死亡率及び全身症状：試験生成物が投与された動物のいずれにおいても、致死性は記録されなかった。実験動物は、全体的な状態において変性を示さなかった。

【0195】

Ｈ．２．皮膚腐食の巨視的評定：表１０及び１１において反映されている通り、初期試験において実施された皮膚腐食研究は、試験生成物又はそのビヒクルが適用された領域において、潰瘍、出血又は痂皮化の存在を示さなかった。

【0196】

Ｈ．３．皮膚刺激の巨視的評定：表１２及び１３において反映されている通り、皮膚刺激研究は、試験生成物又はそのビヒクルが適用された領域において、紅斑、浮腫又は任意の他の反応の存在を示さなかった。

【0197】

Ｉ）結論
試験生成物について算出された皮膚刺激指数（ＩＩＣ）は、ゼロの値を有する。適用領域において、紅斑、浮腫又は他の反応の非存在が観察された。上記に従い、試験生成物は非刺激性として分類されると結論付けた。

【0198】

試験生成物又はビヒクルを受けた領域の組織学的検査は、著しい変性を示さなかった。この初見は、両方の領域について及び動物の一方について、臨床的有意性なしに非常に低い強度変性が、皮膚の可逆的適応機構とみなされることを記述するものであった。

【図1】

【図2】