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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6382816
(24)【登録日】2018年8月10日
(45)【発行日】2018年8月29日
(54)【発明の名称】眼科疾患治療剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5377 20060101AFI20180820BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20180820BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20180820BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5377
A61P27/02
A61P27/06
【請求項の数】10
【全頁数】31
(21)【出願番号】特願2015-528321(P2015-528321)
(86)(22)【出願日】2014年7月24日
(86)【国際出願番号】JP2014069507
(87)【国際公開番号】WO2015012332
(87)【国際公開日】20150129
【審査請求日】2017年7月21日
(31)【優先権主張番号】特願2013-153878(P2013-153878)
(32)【優先日】2013年7月24日
(33)【優先権主張国】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000002956
【氏名又は名称】田辺三菱製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100117743
【弁理士】
【氏名又は名称】村田 美由紀
(74)【代理人】
【識別番号】100163658
【弁理士】
【氏名又は名称】小池 順造
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(72)【発明者】
【氏名】東 秀光
【審査官】
馬場 亮人
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００６／０２８２８４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００８／００７６９１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１３／０７９６９６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
米国特許出願公開第２００９／０１２３３７５（ＵＳ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４
Ａ６１Ｐ １／０２−４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩を有効成分とする眼血管新生に起因する眼科疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項2】
（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩を有効成分とする眼血管新生に起因する眼科疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項3】
眼血管新生に起因する眼科疾患が、角膜、脈絡膜又は網膜での血管新生に起因する眼科疾患である請求項１又は２に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項4】
眼血管新生に起因する眼科疾患が、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、角膜血管新生症、黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症又は糖尿病性黄斑症である請求項１又は２に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項5】
眼血管新生に起因する眼科疾患が加齢黄斑変性症である請求項１又は２に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項6】
眼血管新生に起因する眼科疾患が滲出型加齢黄斑変性症である請求項１又は２に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項7】
（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩を有効成分とする加齢黄斑変性症の治療剤又は予防剤。
【請求項8】
（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド又はその医薬上許容される塩を有効成分とする滲出型加齢黄斑変性症の治療剤又は予防剤。
【請求項9】
（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩を有効成分とする加齢黄斑変性症の治療剤又は予防剤。
【請求項10】
（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩を有効成分とする滲出型加齢黄斑変性症の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、モルホリン化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする眼血管新生に起因する眼科疾患の治療剤又は予防剤に関する。【背景技術】
【0002】
血管新生は創傷治癒および多くの疾患の進展に大きな影響を及ぼすことが知られている。血管新生が関与する眼科疾患として、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、血管新生緑内障などが知られている。また、角膜への様々な刺激や侵襲による角膜血管新生症も知られている。これらの疾患においては、制御機構が欠如した血管新生を生じている。血管新生には血管内皮増殖因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ：ＶＥＧＦ）が関与しており、抗ＶＥＧＦ薬として抗ＶＥＧＦ抗体であるベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）をはじめ、ソラフェニブ、スニチニブ、ペガプタニブナトリウム、ラニビズマブ、アフリベルセプト、及びＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ ＥＹＥ等が知られている。ＶＥＧＦをターゲットとした医薬は加齢黄斑変性症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性網膜症、及び血管新生緑内障等の眼疾患の治療に広く臨床で使用されている。しかしながら、上述の抗ＶＥＧＦ薬は全身的な副作用を軽減するために硝子体内注射により投与されるため、患者への負担も大きく、注射時の眼組織損傷はもとより、水晶体および網膜組織は常に細菌感染のリスクに曝されることになる。ＶＥＧＦには、正常網脈絡膜血管の恒常性維持（例えば、非特許文献１：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００９，１０６：１８７５１−１８７５６）や網膜神経細胞の栄養因子として働く（例えば、非特許文献２：Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏ．，２００７，１７１：５３−６７）などのさまざまな作用があり、長期的にＶＥＧＦを阻害することは眼組織に対して悪影響を及ぼす可能性を否定できない。そのため、ＶＥＧＦ以外の分子を標的とし、かつ選択的に血管新生に効果がある治療法の開発が課題の一つである。近年、細胞走化性因子の一つであるケモカインにより血管新生が誘導されることが知られている（非特許文献３：Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００８，２８：１９２８−１９３６）。特に、ＣＣケモカインファミリーのＣＣＬ１１は、その受容体であるＣＣＲ３を介したシグナルにより、血管内皮細胞の遊走ならびにｉｎ ｖｉｖｏモデルでの血管新生を誘発することが知られている（非特許文献４：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００１，１６６：７５７１−７５７８）。ＣＣＲ３は好酸球のケモカイン受容体として知られ、そのアンタゴニストは喘息、アレルギー性鼻炎やアトピー性皮膚炎といったアレルギー疾患の治療ターゲットとして研究されてきた（非特許文献５：Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１０，３０：７７８−８１７）。しかし、ＣＣＲ３は加齢黄斑変性の脈絡膜新生血管の血管内皮細胞に特異的に発現し、その進展に関与していることが明らかとなった（非特許文献６：Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６０：２２５−２３０）。そして、ＣＣＲ３拮抗剤である４−［［［［［［（２Ｓ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−モルホリニル］メチル］−アミノ］カルボニル］アミノ］メチル］ベンズアミドが血管新生加齢黄斑変性症に有用であることを述べた特許出願が公開されている（特許文献１：ＷＯ２０１３／０７９６９６）。また、眼ヒストプラズマ症候群で認められる脈絡膜血管新生においても脈絡膜血管内皮細胞にＣＣＲ３の発現が認められること（非特許文献７：Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，２０１０，５１：Ｅ−Ａｂｓｔｒａｃｔ ３３５１）、角膜傷害による角膜血管新生モデルにおける角膜血管新生部位にＣＣＲ３の発現が認められることが報告されている（非特許文献８：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２０１２，５：２５１−２５７）。さらに、最近、増殖性糖尿病網膜症から摘出された増殖膜の血管内皮にＣＣＲ３が発現していることが報告された（非特許文献９：日本眼科学会雑誌 ２０１３年 第１１７巻 臨時増刊号 抄録番号 Ｐ−１４０）。よって、ＣＣＲ３アンタゴニスト作用を示す低分子化合物は、抗ＶＥＧＦ薬とは異なるメカニズムで眼血管新生を治療及び／又は予防することができる。一方、下記式（１）
【0003】
【化1】
【0004】
〔式中、環Ａは、置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールを示し、
環Ｂは、置換基を有していてもよいアリーレン、置換基を有していてもよい２価のヘテロ環基、又は置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキレンを示し、
ｍは、０から２の整数を示し、
ｎは、１から５の整数を示し、
Ｘは、結合、−ＮＨ−、−ＮＲ１−（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＮＲａＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−（式中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａ−、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン、−Ｏ−Ｘａ−（式中Ｘａは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示す。以下同じ。）、−Ｘａ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＮＲａＣＯ−、−Ｓ−Ｘａ−、−Ｘａ−Ｓ−、−ＳＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＳＯ−、−ＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＮＲａ−、−ＳＯ２−Ｘａ−、−Ｘａ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＯ２−Ｒ１）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２−Ｒ１）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）−、−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−又は置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキリデン基を示し、
Ｙは、結合、−ＮＨ−、−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−（式中、Ｒｂは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＮＲｂＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲｂＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン、−Ｏ−Ｘｂ−（式中Ｘｂは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示す。以下同じ。）、−Ｘｂ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＮＲｂＣＯ−、−Ｓ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−Ｓ−、−ＳＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＳＯ−、−ＮＲｂ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＮＲｂ−、−ＳＯ２−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＯ２−Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２−Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）−、−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−を示し、
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよいＣ１−７アシルアミノ、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいヒドラジノ、置換基を有していてもよいグアニジノ又は置換基を有していてもよいアミジノを示す。〕
により表されるモルホリン化合物又は若しくはその医薬上許容される塩は国際公開パンフレットＷＯ２００６／０２８２８４（特許文献２）及びＷＯ２００８／００７６９１（特許文献３）に記載されたＣＣＲ３アンタゴニスト作用を有する化合物である。しかしながら、これらのモルホリン化合物が眼血管新生を治療及び／又は予防することを記載または示唆する先行技術文献は存在しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】ＷＯ２０１３／０７９６９６号パンフレット
【特許文献2】ＷＯ２００６／０２８２８４号パンフレット
【特許文献3】ＷＯ２００８／００７６９１号パンフレット
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００９，１０６：１８７５１−１８７５６
【非特許文献2】Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏ．，２００７，１７１：５３−６７
【非特許文献3】Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００８，２８：１９２８−１９３６
【非特許文献4】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００１，１６６：７５７１−７５７８
【非特許文献5】Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１０，３０：７７８−８１７
【非特許文献6】Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６０：２２５−２３０
【非特許文献7】Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，２０１０，５１：Ｅ−Ａｂｓｔｒａｃｔ ３３５１
【非特許文献8】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２０１２，５：２５１−２５７
【非特許文献9】日本眼科学会雑誌 ２０１３年 第１１７巻 臨時増刊号 抄録番号 Ｐ−１４０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、モルホリン化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする眼血管新生に起因する眼科疾患の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者はＣＣＲ３アンタゴニスト作用を示す上記式（１）で表されるモルホリン化合物又はその医薬上許容しうる塩が、眼血管新生に起因する眼科疾患の治療剤又は予防剤として作用することを見出し、本発明を完成するに至った。【0009】
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。［１］一般式（１）
【0010】
【化2】
【0011】
〔式中、環Ａは、置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールを示し、
環Ｂは、置換基を有していてもよいアリーレン、置換基を有していてもよい２価のヘテロ環基、又は置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキレンを示し、
ｍは、０から２の整数を示し、
ｎは、１から５の整数を示し、
Ｘは、結合、−ＮＨ−、−ＮＲ１−（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＮＲａＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−（式中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａ−、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン、−Ｏ−Ｘａ−（式中Ｘａは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示す。以下同じ。）、−Ｘａ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＮＲａＣＯ−、−Ｓ−Ｘａ−、−Ｘａ−Ｓ−、−ＳＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＳＯ−、−ＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＮＲａ−、−ＳＯ２−Ｘａ−、−Ｘａ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＯ２−Ｒ１）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２−Ｒ１）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）−、−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−又は置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキリデンを示し、
Ｙは、結合、−ＮＨ−、−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−（式中、Ｒｂは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＮＲｂＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲｂＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン、−Ｏ−Ｘｂ−（式中Ｘｂは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示す。以下同じ。）、−Ｘｂ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＮＲｂＣＯ−、−Ｓ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−Ｓ−、−ＳＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＳＯ−、−ＮＲｂ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＮＲｂ−、−ＳＯ２−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＯ２−Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２−Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）−、−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−を示し、
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよいＣ１−７アシルアミノ、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいヒドラジノ、置換基を有していてもよいグアニジノ又は置換基を有していてもよいアミジノを示す。〕
により表されるモルホリン化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする眼血管新生に起因する眼科疾患の治療剤又は予防剤。
【0012】
［２］一般式（１）【0013】
【化3】
【0014】
〔式中、環Ａは、置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールを示し、
環Ｂは、置換基を有していてもよいアリーレン、置換基を有していてもよい２価のヘテロ環基、又は置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキレンを示し、
ｍは、０から２の整数を示し、
ｎは、１から５の整数を示し、
Ｘは、結合、−ＮＨ−、−ＮＲ１−（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＮＲａＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−（式中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａ−、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン、−Ｏ−Ｘａ−（式中Ｘａは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示す。以下同じ。）、−Ｘａ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＮＲａＣＯ−、−Ｓ−Ｘａ−、−Ｘａ−Ｓ−、−ＳＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＳＯ−、−ＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＮＲａ−、−ＳＯ２−Ｘａ−、−Ｘａ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＯ２−Ｒ１）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２−Ｒ１）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）−、−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−又は置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキリデンを示し、
Ｙは、結合、−ＮＨ−、−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−（式中、Ｒｂは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＮＲｂＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲｂＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン、−Ｏ−Ｘｂ−（式中Ｘｂは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示す。以下同じ。）、−Ｘｂ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＮＲｂＣＯ−、−Ｓ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−Ｓ−、−ＳＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＳＯ−、−ＮＲｂ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＮＲｂ−、−ＳＯ２−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＯ２−Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２−Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）−、−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−を示し、
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよいＣ１−７アシルアミノ、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいヒドラジノ、置換基を有していてもよいグアニジノ又は置換基を有していてもよいアミジノを示す。〕
により表されるモルホリン化合物又はその医薬上許容される塩の有効量を動物に投与することを含む、眼血管新生に起因する眼科疾患の治療方法又は予防方法。
【0015】
［３］眼血管新生に起因する眼科疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、一般式（１）【0016】
【化4】
【0017】
〔式中、環Ａは、置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールを示し、
環Ｂは、置換基を有していてもよいアリーレン、置換基を有していてもよい２価のヘテロ環基、又は置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキレンを示し、
ｍは、０から２の整数を示し、
ｎは、１から５の整数を示し、
Ｘは、結合、−ＮＨ−、−ＮＲ１−（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＮＲａＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−（式中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａ−、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン、−Ｏ−Ｘａ−（式中Ｘａは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示す。以下同じ。）、−Ｘａ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＮＲａＣＯ−、−Ｓ−Ｘａ−、−Ｘａ−Ｓ−、−ＳＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＳＯ−、−ＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＮＲａ−、−ＳＯ２−Ｘａ−、−Ｘａ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＯ２−Ｒ１）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２−Ｒ１）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）−、−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−又は置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキリデンを示し、
Ｙは、結合、−ＮＨ−、−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−（式中、Ｒｂは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＮＲｂＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲｂＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン、−Ｏ−Ｘｂ−（式中Ｘｂは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示す。以下同じ。）、−Ｘｂ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＮＲｂＣＯ−、−Ｓ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−Ｓ−、−ＳＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＳＯ−、−ＮＲｂ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＮＲｂ−、−ＳＯ２−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＯ２−Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２−Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）−、−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−を示し、
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよいＣ１−７アシルアミノ、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいヒドラジノ、置換基を有していてもよいグアニジノ又は置換基を有していてもよいアミジノを示す。〕
により表されるモルホリン化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
【0018】
ここで、好ましい一般式（１）の態様は、環Ｂが置換基を有していてもよいアリーレン、又は置換基を有していてもよい２価のヘテロ環基であり、Ｘが結合、−ＮＨ−、−ＮＲ１−（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＮＲａＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−（式中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａ−、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン、−Ｏ−Ｘａ−（式中Ｘａは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示す。以下同じ。）、−Ｘａ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＮＲａＣＯ−、−Ｓ−Ｘａ−、−Ｘａ−Ｓ−、−ＳＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＳＯ−、−ＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＮＲａ−、−ＳＯ２−Ｘａ−、−Ｘａ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＯ２−Ｒ１）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２−Ｒ１）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）−、−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−である。
【0019】
別の好ましい一般式（１）の態様は、ｍが、０又は２である。別の好ましい一般式（１）の態様は、ｍが、０である。
【0020】
別の好ましい一般式（１）の態様は、Ｘが、結合、−ＮＨ−、−ＮＲ１−（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＮＲａＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−（式中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。）、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａ−、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニレン、−ＣＯ−Ｘａ−（式中Ｘａは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示す。以下同じ。）、−Ｘａ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＮＲａＣＯ−又は置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキリデンである。【0021】
別の好ましい一般式（１）の態様は、Ｘが、結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＮＲａＣＯ−、−ＣＯ−Ｘａ−（式中Ｘａは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示す。以下同じ。）、−Ｘａ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−Ｘａ−又は−Ｘａ−ＮＲａＣＯ−である。【0022】
別の好ましい一般式（１）の態様は、Ｙが、結合、−ＮＨ−、−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−（式中、Ｒｂは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＮＲｂＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。）、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲｂＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＣＯ−Ｘｂ−（式中Ｘｂは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示す。以下同じ。）、−Ｘｂ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯ−Ｘｂ−又は−Ｘｂ−ＮＲｂＣＯ−である。【0023】
別の好ましい一般式（１）の態様は、Ｙが、結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−（式中、Ｒｂは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯ−Ｘｂ−（式中Ｘｂは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示す。以下同じ。）、−Ｘｂ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯ−Ｘｂ−又は−Ｘｂ−ＮＲｂＣＯ−である。【0024】
別の好ましい一般式（１）の態様は、Ｚが、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよいＣ１−７アシルアミノ、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいヒドラジノ、置換基を有していてもよいグアニジノ、又は置換基を有していてもよいアミジノである。【0025】
別の好ましい一般式（１）の態様は、Ｚが、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、置換基を有していても良いＣ１−６アルキル、置換基を有していても良いＣ１−６アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロ環基である。【0026】
別の好ましい一般式（１）の態様は、下記一般式（１ａ）【0027】
【化5】
【0028】
〔式中、環Ｃは、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールを示し、その他の各記号は上記一般式（１）と同義である。〕である。
【0029】
別の好ましい一般式（１）又は一般式（１ａ）の態様は、環Ａが置換基を有していてもよいフェニルである。【0030】
別の好ましい一般式（１）又は一般式（１ａ）の態様は、ｎが、１から３の整数である。【0031】
別の好ましい一般式（１）又は一般式（１ａ）の態様は、モルホリンの２位の絶対配置がＳ配置である。【0032】
別の好ましい一般式（１）の態様は、（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−［４−（３−アミノフェニル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−［４−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−［４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルチオ］アセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イルチオ］アセトアミド、
（２Ｓ）−（４−カルバモイルチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノカルボニル］チアゾール−２−イルチオ｝−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−２−イルチオ］アセトアミド、
（２Ｓ）−（５−アミノ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−（４−カルボキシフェニルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノカルボニル］フェニルチオ｝−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−｛４−［（２−カルボキシエチル）アミノカルボニル］チアゾール−２−イルチオ｝−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−（５−アセトアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−４−（４−カルバモイルチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ブチルアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール−２−イルチオ］アセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）アセトアミド、
（２Ｓ）−（Ｅ）−［４−（２−カルバモイルエテン−１−イル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−［４−（カルバモイルメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−［４−（カルバモイルメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−（４−カルボキシ−５−メチルチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−（４−カルバモイル−５−メチルチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−（４−カルバモイルチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノカルボニルチアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３−クロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−（ピリミジン−２−イルチオ）アセトアミド、
（２Ｓ）−（３−アセチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルチオ）アセトアミド、
（２Ｓ）−［６−（カルバモイルメチル）ピラジン−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、及び
（２Ｓ）−４−（シクロペンタンスルホニル）−Ｎ−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ブチルアミド、並びにそれらの医薬上許容される塩からなる群から選ばれる。
【0033】
ここで、眼血管新生に起因する眼科疾患の好ましい態様は、角膜、脈絡膜又は網膜での血管新生に起因する眼科疾患である。眼血管新生に起因する眼科疾患の別の好ましい態様は、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、角膜血管新生症、黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症又は糖尿病性黄斑症である。
【0034】
眼血管新生に起因する眼科疾患の別の好ましい態様は、加齢黄斑変性症である。眼血管新生に起因する眼科疾患の別の好ましい態様は、滲出型加齢黄斑変性症である。
【0035】
ここで、より好ましい一般式（１）の態様とより好ましい眼血管新生に起因する眼科疾患の組み合わせは、一般式（１）が（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩、眼血管新生に起因する眼科疾患が加齢黄斑変性症の組み合わせである。ここで、特に好ましい一般式（１）の態様と特に好ましい眼血管新生に起因する眼科疾患の組み合わせは、一般式（１）が（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩、眼血管新生に起因する眼科疾患が滲出型加齢黄斑変性症の組み合わせである。
【発明の効果】
【0036】
本発明化合物は、眼血管新生を抑制することから、眼血管新生に起因する眼科疾患、具体的には未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、角膜血管新生症、黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症又は糖尿病性黄斑症等の治療剤又は予防剤として有用であると考えられる。【発明を実施するための形態】
【0038】
本明細書において用いる用語及び記号を以下のように定義する。「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【0039】
「置換基を有していてもよいアリール」の「アリール」とは、単環〜３環式のＣ６−１４アリールを意味し、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、インデニル等が挙げられ、好ましい例としてはフェニル、ナフチル等が挙げられ、より好ましい例としてはフェニルを挙げることができる。【0040】
また、これら「アリール」は部分的に水素化されていてもよい。水素化される位置は特に限定されない。部分的に水素化されたアリールとしては、例えば、テトラヒドロナフチル、インダニル等が挙げられる。【0041】
「アリール」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜４個有する。アリールが有していてもよい置換基の好適例としてはハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ１−１１アシル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、ヒドロキシアミジノ等が挙げられ、より好ましい例としては塩素原子、フッ素原子、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシアミジノが挙げられ、さらに好ましい例としてはフッ素原子、塩素原子、メチル又はトリフルオロメチルが挙げられ、さらにより好ましい例としてはフッ素原子又は塩素原子を挙げることができる。【0042】
「置換基を有していてもよいヘテロアリール」の「ヘテロアリール」とは、環原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１〜３種のヘテロ原子を１から４個含有する５〜７員の芳香族複素環（単環式）基を意味し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，３，５−トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル等が挙げられる。また、「ヘテロアリール」には、環原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１〜３種のヘテロ原子を１から４個含有する５〜７員の芳香族複素環がベンゼン環又は上記芳香族複素環（単環式）基に縮合してなる芳香族複素環（２環式又はそれ以上）から誘導される基も含まれ、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル等が挙げられる。【0043】
また、これら「ヘテロアリール」は部分的に水素化されていてもよい。水素化される位置は特に限定されない。部分的に水素化されたヘテロアリールとしては、例えば、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。【0044】
ヘテロアリールの好ましい例としてはフリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリルが挙げられ、より好ましい例としてはフリル、チエニル、チアゾリル、ピリジルを挙げることができる。【0045】
「へテロアリール」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜４個含有する。へテロアリールが有していてもよい置換基の好適例としてはハロゲン原子、シアノ、ニトロが挙げられ、より好ましい例としてはハロゲン原子を挙げることができる。【0046】
「置換基を有していてもよいアリーレン」の「アリーレン」とは、上記「アリール」の任意の位置にさらに結合手を有する２価の基を意味し、例えば、フェニレン、ナフチレン、インデニレン等の２価の基が挙げられる。【0047】
これら「アリーレン」は部分的に水素化されていてもよい。水素化される位置は特に限定されない。部分的に水素化されたアリーレンとしては、例えば、テトラヒドロナフチレン、インダニレン等が挙げられる。【0048】
アリーレンの好ましい例としてはフェニレン、ナフチレン、インダニレン等が挙げられ、より好ましい例としてはフェニレン等を挙げることができる。【0049】
「アリーレン」が置換基を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜３個有する。アリーレンが有していてもよい置換基の好適例としてはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ等を挙げることができ、より好ましい例としてはオキソを挙げることができる。【0050】
環Ｂにおける「置換基を有していてもよい２価のヘテロ環基」及びＺにおける「置換基を有していてもよいヘテロ環基」の「ヘテロ環基」とは、環原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１〜３種のヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１４員の単環〜３環式のへテロ環基を意味する。「ヘテロ環基」は、飽和環、芳香環（上記定義の「ヘテロアリール」を包含する）、及びその部分的に水素化された環基を包含する。部分的に水素化されたヘテロアリールとしては、例えば、ジヒドロフリル、ジヒドロチエニル、ピロリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、１，２，４−オキサジアゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリニル、１，２，３−トリアゾリニル、１，２，４−トリアゾリニル、１，２，４−チアジアゾリニル、１，３，４−チアジアゾリニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。【0051】
「飽和へテロ環基」としては、例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル等が挙げられる。また、「ヘテロ環基」は、環原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する「架橋されたヘテロ環基」を包含し、当該架橋環基としては、例えば、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル等が挙げられる。【0052】
「ヘテロ環基」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜４個有する。ヘテロ環基が有していてもよい置換基の好適例としては、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、オキソ等を挙げることができ、メチル、エトキシカルボニル、カルバモイル、オキソがより好ましい。【0053】
「ヘテロ環基」の好ましい例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロリジル、モルホリニル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キノリジニル、キナゾリル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、アクリジニル、プリニル、プテリジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼピニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾリル、４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾリル等が挙げられ、より好ましい例としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾリル、４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾリルが挙げられ、さらに好ましい例としてはチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニルが挙げられ、さらにより好ましい例としてはチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニルが挙げられる。【0054】
「置換基を有していてもよい２価のヘテロ環基」とは、上記「ヘテロ環基」の任意の位置に結合手を有する２価の基を意味する。結合手の位置には特に限定はなく、基の種類に応じて適宜選択することができる。「２価のヘテロ環基」の好ましい例としてはピロリル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、部分的に水素化されていてもよいピリダジニル、部分的に水素化されていてもよいインデノチアゾリル、部分的に水素化されていてもよいナフトチアゾリル、キナゾリル、クロメニル、部分的に水素化されていてもよいチアゾロピリジル、ベンゾアゼピニル、チエノピリジル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル等が挙げられ、より好ましい例としてはチエニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル等が挙げられ、さらにより好ましい例としてはチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニルが挙げられる。【0055】
「２価のヘテロ環基」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜３個含有する。２価のヘテロ環基が有していてもよい置換基の好適例としてはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、オキソ、チオキソ等を挙げることができ、より好ましい例としてはメチル、オキソが挙げられ、オキソがさらに好ましい。【0056】
「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキレン」の「Ｃ３−８シクロアルキレン」とは、炭素数３〜８の単環式〜３環式のシクロアルキレン（「架橋されたシクロアルキレン」を含む）を意味し、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレン、ノルボニレン、ビシクロ［２．２．１］へプチレン又はビシクロ［２．２．２］オクチレン等が挙げられ、好ましくは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンが挙げられる。【0057】
「Ｃ３−８シクロアルキレン」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜４個有する。Ｃ３−８シクロアルキレンが有していてもよい置換基の好適例としてはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ等を挙げることができる。【0058】
「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソへキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル等が挙げられる。【0059】
「Ｃ１−６アルキル」の好ましい例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等が挙げられ、より好ましい例としてはメチル、エチル等を挙げることができる。【0060】
「Ｃ１−６アルキル」が置換基を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義する「置換基」をその置換可能な位置に１個から４個有していてもよく、置換基の種類及び数には特に限定はない。「Ｃ１−６アルキル」が有していてもよい置換基の好適例としては、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子等を挙げることができる。【0061】
Ｘで示される、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−（式中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はアルキルを示す。あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。）における「Ｒ２とＲ３が一緒になってそれらが結合する原子とともに形成する置換基を有していてもよい環」の「環」としては、上記定義の「へテロ環基」に含まれる「含窒素飽和へテロ環」（例えば、１，３−イミダゾリジン−２−オン、３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンなど）が挙げられる。【0062】
「環」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜３個含有する。「環」が有していてもよい置換基の好適例としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子等を挙げることができる。【0063】
「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン」の「Ｃ１−６アルキレン」とは、炭素数１〜６のアルキレン鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキレン」の好ましい例としてはメチレン、エチレン、トリメチレンが挙げられ、より好ましい例としてはメチレン、エチレンが挙げられる。【0064】
「Ｃ１−６アルキレン」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜３個有する。「Ｃ１−６アルキレン」が有していてもよい置換基の好適例としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル等を挙げることができ、メチル、イソブチル、カルボキシがより好ましい。【0065】
該「Ｃ１−６アルキレン」が１又は２以上の上記のＣ１−６アルキルによって置換された場合、分枝状のアルキレン鎖（例えば、メチルメチレン、ジメチルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、２，２−ジメチルエチレン、エチルメチレン、ジエチルメチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、３−エチルトリメチレン等）を示す。【0066】
「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン」の「Ｃ２−６アルケニレン」とは、上記「Ｃ１−６アルキレン」の任意の位置に二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭素数２〜６のアルケニレンである。二重結合の位置及び数は特に限定されない。「Ｃ２−６アルケニレン」としては、ビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１−ペンテニレン等が挙げられ、好ましくは、ビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレンが挙げられる。「Ｃ２−６アルケニレン」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜３個有する。「Ｃ２−６アルケニレン」が有していてもよい置換基の好適例としてはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子等を挙げることができる。【0067】
「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン」の「Ｃ２−６アルキニレン」とは、上記「Ｃ１−６アルキレン」の任意の位置に三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭素数２〜６のアルキニレンである。三重結合の位置及び数は特に限定されない。「Ｃ２−６アルキニレン」としては、エチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、３−ブチニレン、１−ペンチニレン等が挙げられ、好ましくは、エチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレンが挙げられる。「Ｃ２−６アルキニレン」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜３個有する。「Ｃ２−６アルキニレン」が有していてもよい置換基の好適例としてはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子等を挙げることができる。【0068】
「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキリデン」の「Ｃ３−８シクロアルキリデン」とは、炭素数３〜８の単環式〜３環式のシクロアルキリデン（「架橋されたシクロアルキリデン」を含む）を意味し、例えば、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、シクロオクチリデン、ノルボルニリデン、ビシクロ［２．２．１］へプチリデン又はビシクロ［２．２．２］オクチリデン等が挙げられ、好ましくは、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデンが挙げられる。【0069】
「Ｃ３−８シクロアルキリデン」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜４個有する。Ｃ３−８シクロアルキリデンが有していてもよい置換基の好適例としてはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ等を挙げることができる。【0070】
Ｙで示される、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はアルキルを示す。あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になってそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。）における「Ｒ５とＲ６が一緒になってそれらが結合する原子とともに形成する置換基を有していてもよい環」の「環」としては、上記定義の「へテロ環基」に含まれる「含窒素飽和へテロ環」（例えば、１，３−イミダゾリジン−２−オン、３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンなど）が挙げられる。【0071】
「環」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜３個含有する。「環」が有していてもよい置換基の好適例としてはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子等を挙げることができる。【0072】
「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル」の「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の単環式〜３環式のシクロアルキル（「架橋されたシクロアルキル」を含む）を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．１］へプチル又はビシクロ［２．２．２］オクチル等が挙げられ、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。【0073】
「Ｃ３−８シクロアルキル」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜４個有する。Ｃ３−８シクロアルキルが有していてもよい置換基の好適例としてはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子等を挙げることができる。【0074】
「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ」の「Ｃ１−６アルコキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第３級ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソへキシルオキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ等が挙げられる。【0075】
「Ｃ１−６アルコキシ」の好ましい例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等が挙げられ、より好ましい例としてはメトキシ、エトキシ等を挙げることができる。【0076】
「Ｃ１−６アルコキシ」が置換基を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義する「置換基」をその置換可能な位置に１個から４個有していてもよく、置換基の種類及び数には特に限定はない。「Ｃ１−６アルコキシ」が有していてもよい置換基の好適例としてはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子等を挙げることができる。【0077】
「置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」の「モノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルでモノ又はジ置換されたアルキルアミノ（ジアルキルアミノにおける総炭素数は２〜１２）であって、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジブチルアミノ、イソブチルアミノ、第２級ブチルアミノ、第３級ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等を示す。【0078】
「モノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」の好ましい例としてはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ等が挙げられ、より好ましい例としてはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、プロピルアミノ等を挙げることができる。【0079】
「モノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜４個有する。モノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノが有していてもよい置換基の好適例としてはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子等を挙げることができる。【0080】
「置換基を有していてもよいＣ１−７アシルアミノ」の「Ｃ１−７アシルアミノ」とは、アシル部に炭素数１〜７個のアルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等）、炭素数３〜７個のアルケノイル（例えば、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等）、炭素数３〜７個のアルキノイル（例えば、プロピオロイル等）、ベンゾイル等を有するアシルアミノであって、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ等を示す。【0081】
「Ｃ１−７アシルアミノ」の好ましい例としてはアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ等が挙げられ、より好ましい例としてはアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ等を挙げることができる。【0082】
「Ｃ１−７アシルアミノ」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜４個有する。Ｃ１−７アシルアミノが有していてもよい置換基の好適例としてはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子等を挙げることができる。【0083】
「置換基を有していてもよいスルホニルアミノ」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をアミノ基に有する。スルホニルアミノが有していてもよい置換基の好適例としては、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール等を挙げることができる。【0084】
「置換基を有していてもよいヒドラジノ」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜３個有する。ヒドラジノが有していてもよい置換基の好適例としては、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール等を挙げることができる。なお、アリール、ヘテロアリールの例としては前述のとおりである。【0085】
「置換基を有していてもよいグアニジノ」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜３個有する。グアニジノが有していてもよい置換基の好適例としては、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ等を挙げることができる。【0086】
「置換基を有していてもよいアミジノ」が「置換基」を有する場合、その種類及び数には特に限定はなく、以下に定義される「置換基」から選択される置換基をその置換可能な位置に１個〜３個有する。アミジノが有していてもよい置換基の好適例としては、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ等を挙げることができる。【0087】
上記置換基を有していてもよい各基における「置換基」としては、特に限定はなく、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソへキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル等炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．１］へプチル又はビシクロ［２．２．２］オクチル等）、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、ノルボルニルオキシ、ビシクロ［２．２．１］へプチルオキシ又はビシクロ［２．２．２］オクチルオキシ等）、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル等の上記ハロゲン原子を少なくとも１個有する上記Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第３級ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソへキシルオキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ等の上記ハロゲン原子を少なくとも１個有する上記Ｃ１−６アルコキシ）、Ｃ６−１４アリール（例えば、フェニル、ナフチル、アントリル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ等）、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジイソプロピルアミノ等）、モノ又はジ（Ｃ３−８シクロアルキル）アミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、シクロオクチルアミノ、ノルボルニルアミノ、ビシクロ［２．２．１］へプチルアミノ、ビシクロ［２．２．２］オクチルアミノ、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロブチルアミノ、ジシクロペンチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、ジシクロヘプチルアミノ、ジシクロオクチルアミノ、ジノルボルニルアミノ、ジ（ビシクロ［２．２．１］へプチル）アミノ、ジ（ビシクロ［２．２．２］オクチル）アミノ等）、モノ又はジ−（Ｃ６−１４アリール）アミノ（例えば、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、アントリルアミノ、ジフェニルアミノ等）、Ｃ１−１１アシル［例えば、Ｃ１−７アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等）、Ｃ３−７アルケノイル（例えば、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等）、Ｃ３−７アルキノイル（例えば、プロピオロイル等）、Ｃ７−１１アロイル（例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）等］、モノ又はジ−（Ｃ１−１１アシル）アミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等の上記Ｃ１−１１アシルを有するアミノ）、モノ又はジ−（Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）アミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ等）、スルホニルアミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アミノメチル、アミノエチル等）、モノ又はジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル等）、Ｃ３−８環状アミノ（例えば、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ等）、ヒドラジノ、グアニジノ、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、Ｃ１−６アルコキシアミジノ（例えば、メトキシアミジノ、エトキシアミジノ等）、アミノメチレンアミノ、イミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル等）、カルバモイル、モノ又はジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、第２級ブチルアミノカルボニル、第３級ブチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル等）、モノ又はジ−（Ｃ６−１４アリール）アミノカルボニル（例えば、フェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル等）、シアノ、Ｃ７−１３アラルキル（例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、１−（１−ナフチル）エチル、２−（１−ナフチル）エチル、１−（２−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル等のＣ６−１０アリールを有するＣ１−３アルキル）、モノ又はジ−（Ｃ７−１３アラルキル）アミノカルボニル（例えば、ベンジルアミノカルボニル、２−フェニルエチルアミノカルボニル等）、ヘテロアリール（例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、ジアゼピニル等）、ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル（例えば、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、１−（２−ピリジル）エチル、１−（３−ピリジル）エチル、１−（４−ピリジル）エチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（２−ピリジル）プロピル等の上記ヘテロアリールを有する上記Ｃ１−３アルキル）、モノ又はジ−（ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル）アミノカルボニル（例えば、２−ピリジルメチルアミノカルボニル、３−ピリジルメチルアミノカルボニル等）、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ（例えばメチルチオ、エチルチオ等）、Ｃ６−１４アリールチオ（例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、スルホンアミド、オキソ又はチオキソ等が挙げられる。【0088】
一般式（１）において、環Ａは、置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールを示し、好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである。【0089】
環Ａの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子等、特に塩素原子）、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、特にメチル、トリフルオロメチル）又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例えば、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、特にメトキシ）等が好ましい。【0090】
環Ａとして、より好ましくは、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル、さらに好ましくは３位及び／又は４位が１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル、特に好ましくは、３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである。【0091】
環Ｂは、置換基を有していてもよいアリーレン、置換基を有していてもよい２価のヘテロ環基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキレンを示し、好ましくは置換基を有していてもよいアリーレン、又は置換基を有していてもよいヘテロアリーレンである。環Ｂの好ましい例としてはフェニレン、チエニレン、ピリジレン、メチルで置換されていてもよいチアゾリレン、１，３，４−チアジアゾリレン、オキソで置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよいピリダジニレン、インデノチアゾリレン、ナフトチアゾリレン、チアゾロピリジレン、ベンゾチアゾリレン、部分的に水素化されていてもよいチアゾロピリジレン、イソオキサゾリレン、ピリミジニレン、オキソで置換されていてもよいクロメニレン、キナゾリニレン、ベンゾアゼピニレン、チエノピリジレン、オキソで置換されていてもよいインダニレン、フリレン、ナフチレン、イミダゾリレン、ピラジニレン、シクロペンチレン、テトラゾリレンであり、さらに好ましくはフェニレン、チエニレン、チアゾリレン、１，３，４−チアジアゾリレン、オキソで置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよいピリダジニレンである。さらにより好ましい態様としてはチアゾリレンを挙げることができる。さらにより好ましい別の態様としては１，３，４−チアジアゾリレンを挙げることができる。さらにより好ましい別の態様としてはオキソで置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよいピリダジニレンを挙げることができる。また、環Ｂの置換基としては、Ｃ１−６アルキル又はオキソ等が好ましく、メチルがより好ましい。【0092】
ｍは、０から２の整数を示し、好ましくは０又は２であり、さらに好ましくは０である。【0093】
ｎは、１から５の整数を示し、好ましくは１から３であり、より好ましくは１である。【0094】
Ｘは、結合、−ＮＨ−、−ＮＲ１−（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＮＲａＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−（式中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。以下同じ。）、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａ−、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン、−Ｏ−Ｘａ−（式中Ｘａは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示す。以下同じ。）、−Ｘａ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＮＲａＣＯ−、−Ｓ−Ｘａ−、−Ｘａ−Ｓ−、−ＳＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＳＯ−、−ＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＮＲａ−、−ＳＯ２−Ｘａ−、−Ｘａ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＯ２−Ｒ１）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２−Ｒ１）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）−、−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、あるいは置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキリデンを示し；好ましくは結合、−ＮＨ−、−ＮＲ１−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａ−、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニレン、−ＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＮＲａＣＯ−又は置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキリデンであり；
より好ましくは結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−、−ＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＣＯ−Ｘａ−又は−Ｘａ−ＮＲａＣＯ−である。
【0095】
さらにより好ましくは結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｘａ−、−Ｘａ−ＣＯ−、−ＮＲａＣＯ−Ｘａ−又は−Ｘａ−ＮＲａＣＯ−であり、さらにより好ましくは結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｘａ−であり、さらにより好ましくは−ＣＯ−Ｘａ−又は−Ｘａ−ＣＯ−である。【0096】
Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示し、好ましくはＣ１−３アルキルであり；Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示し、好ましくは水素原子又はＣ１−３アルキルであり；Ｒａは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示し、好ましくは水素原子又はＣ１−３アルキルであり；Ｘａは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示し、好ましくはＣ１−３アルキレンである。【0097】
Ｙは、結合、−ＮＨ−、−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−（式中、Ｒｂは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。以下同じ。）、−ＮＲｂＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。以下同じ。）、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲｂＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン、−Ｏ−Ｘｂ−（式中Ｘｂは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示す。以下同じ。）、−Ｘｂ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＮＲｂＣＯ−、−Ｓ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−Ｓ−、−ＳＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＳＯ−、−ＮＲｂ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＮＲｂ−、−ＳＯ２−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＯ２−Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２−Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）−、−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）−あるいは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−を示し；好ましくは結合、−ＮＨ−、−ＮＲ４−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲｂＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＣＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯ−Ｘｂ−又は−Ｘｂ−ＮＲｂＣＯ−であり；
より好ましくは、結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯ−Ｘｂ−又は−Ｘｂ−ＮＲｂＣＯ−である。
【0098】
さらにより好ましくは結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｘｂ−、−Ｘｂ−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−Ｘｂ−又は−Ｘｂ−ＮＲｂＣＯ−であり、さらにより好ましくは結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｘｂ−又は−Ｘｂ−ＣＯ−であり、さらにより好ましくは結合、−ＣＯ−Ｘｂ−又は−Ｘｂ−ＣＯ−であり、さらにより好ましくは結合である。【0099】
Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示し、好ましくはＣ１−３アルキルであり；Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示し、好ましくは水素原子又はＣ１−３アルキルであり；Ｒｂは、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示し、好ましくは水素原子又はＣ１−３アルキルであり；Ｘｂは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレンを示し、好ましくはＣ１−３アルキレンである。【0100】
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよいＣ１−７アシルアミノ、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいヒドラジノ、置換基を有していてもよいグアニジノ、あるいは置換基を有していてもよいアミジノを示し；好ましくは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよいＣ１−７アシルアミノ、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいヒドラジノ、置換基を有していてもよいグアニジノ、あるいは置換基を有していてもよいアミジノであり；
より好ましくは水素原子、ヒドロキシ、アミノ、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していても良いＣ１−６アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロ環基である。
【0101】
さらにより好ましくは水素原子、ヒドロキシ又はアミノであり、さらにより好ましくはヒドロキシ又はアミノである。さらにより好ましい態様としてはヒドロキシを挙げることができる。さらにより好ましい別の態様としてはアミノを挙げることができる。【0102】
Ｚ−Ｙ−Ｘ−で表される基の好適な例としては水素原子、カルボキシル、カルボキシメチル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルメチル、（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノカルボニル等が挙げられる。また、一般式（１）により表される化合物としては、一般式（１ａ）
【0103】
【化6】
【0104】
〔式中、環Ｃは、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールを示し、その他の各記号は前記と同義である。〕により表される化合物も好ましい。
【0105】
一般式（１ａ）において、環Ｃは、好ましくはフェニル、ピリジル、部分的に水素化されていてもよい１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル等である。【0106】
また、環Ｃの置換基としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、オキソ等が好ましく、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、カルバモイル、オキソがより好ましい。【0107】
一般式（１）で表される化合物又はその医薬上許容される塩のより好ましい具体例としては、（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド臭化水素酸塩、
（２Ｓ）−［４−（３−アミノフェニル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−［４−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−［４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルチオ］アセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イルチオ］アセトアミド、
（２Ｓ）−（４−カルバモイルチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノカルボニル］チアゾール−２−イルチオ｝−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−２−イルチオ］アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ）−（５−アミノ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−（４−カルボキシフェニルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノカルボニル］フェニルチオ｝−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−｛４−［（２−カルボキシエチル）アミノカルボニル］チアゾール−２−イルチオ｝−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ）−（５−アセトアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−４−（４−カルバモイルチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ブチルアミド塩酸塩、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール−２−イルチオ］アセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）アセトアミド、
（２Ｓ）−（Ｅ）−［４−（２−カルバモイルエテン−１−イル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−［４−（カルバモイルメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−［４−（カルバモイルメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−（４−カルボキシ−５−メチルチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−（４−カルバモイル−５−メチルチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−（４−カルバモイルチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノカルボニルチアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３−クロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−（ピリミジン−２−イルチオ）アセトアミド、
（２Ｓ）−（３−アセチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルチオ）アセトアミド、
（２Ｓ）−［６−（カルバモイルメチル）ピラジン−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、および
（２Ｓ）−４−（シクロペンタンスルホニル）−Ｎ−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝ブチルアミドが挙げられる。
【0108】
さらに好ましい化合物としては（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド臭化水素酸塩、
（２Ｓ）−［４−（２−カルボキシプロパン−２−イル)チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド、及び
（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジフルオロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルチオ）アセトアミド
を挙げることができ、より好ましい化合物として（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド臭化水素酸塩を挙げることができる。
【0109】
一般式（１）の化合物及びその医薬上許容される塩は、水和物あるいは溶媒和物（例えば、エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物、溶媒和物もまた本発明に包含される。また一般式（１）の化合物は不斉原子を有するので少なくとも２種類の光学異性体が存在する。これらの光学異性体及びそのラセミ体は本発明に包含される。【0110】
一般式（１）の化合物及びその医薬上許容される塩は、有機合成の当業者に公知の方法、並びにＷＯ２００６／０２８２８４、及びＷＯ２００８／００７６９１（これら文献は本願明細書中に参考として援用される。）に記載の方法に準じた方法等によって合成することができる。【0111】
一般式（１）の化合物の医薬上許容される塩としては、無機酸又は有機酸との酸付加塩或いは無機塩基又は有機塩基との塩基付加塩が挙げられ、一般式（１）の化合物を常法により、又はＷＯ２００８／００７６９１に記載の方法に準じて、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基と処理することにより塩とすることができる。また、一般式（１）の化合物の水和物、溶媒和物も本発明に包含され、周知の方法で製造することができる。一般式（１）の化合物の医薬上許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、カリウム塩等が挙げられ、好ましい例として、臭化水素酸塩が挙げられる。
【0112】
このようにして得られる本発明化合物又はその医薬上許容される塩は再結晶、カラムクロマトグラフィー等の常法により単離精製することができる。得られる生成物がラセミ体であるときは、例えば光学活性な酸との塩の分別再結晶により、若しくは光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより、所望の光学活性体に分割することができる。個々のジアステレオマーは分別結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段によって分離することができる。これらは光学活性な原料化合物等を用いることによっても得られる。また、立体異性体は再結晶、カラムクロマトグラフィー等により単離することができる。【0113】
本発明の有効成分であるモルホリン化合物又はその医薬上許容される塩は本発明化合物を製薬上許容しうる担体（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤等）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（例えば、錠剤、液剤等）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。経口投与に適した剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられる。非経口投与に適した剤型としては、例えば、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤等が挙げられる。また、本発明の有効成分はこれらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアー等のＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。投与形態としては、経口投与、眼への局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等）、静脈内投与、経皮投与等が挙げられるが、経口投与が特に好ましい。【0114】
投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物の１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、経口的には０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、一日１〜数回に分けて投与され、また非経口的には約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を一日１〜数回に分けて投与するのが好ましい。【0115】
本発明において、眼血管新生に起因する眼科疾患とは、好ましくは角膜、脈絡膜又は網膜での血管新生に起因する眼科疾患である。眼血管新生に起因する眼科疾患としては、例えば、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、角膜血管新生症、黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症及び糖尿病性黄斑症などを挙げることができる。また、黄斑変性症の好ましい例としては、加齢黄斑変性症を挙げることができ、より好ましい例として、滲出型加齢黄斑変性症を挙げることができる。さらに、本発明において、加齢黄斑変性症には中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症が含まれる。【0116】
また、別の好ましい態様としては角膜、脈絡膜又は網膜での血管新生を伴う眼科疾患を挙げることができ、角膜、脈絡膜又は網膜での血管新生を伴っている上記の各疾患をより好ましい例として挙げることができる。【0117】
本発明において治療とは既に疾患を発症している個体（例えば、ヒトを含む哺乳類）に対し、疾患の治癒、疾患の軽減、又は疾患の悪化防止、若しくは発作防止等を目的として本発明化合物を投与することを意味し、予防とは疾患を発症していない健常な個体（例えば、ヒトを含む哺乳類）に対し、疾患の発症を防止することを目的として本発明化合物を投与することを意味する。【実施例】
【0118】
以下、本発明を合成例、及び実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。【0119】
合成例１：（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝クロロアセトアミドの合成２０．７６ｋｇの２−｛［（２Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオンを１５８．４ｋｇのエタノールに溶解させ、４．８２ｋｇのヒドラジンを６分間かけて滴下し、（２Ｓ）−２−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリンが得られた。この（２Ｓ）−２−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリンに１０８ｋｇのトルエンを加えた後、全量６０Ｌになるまで濃縮し、そこに２４６．２ｋｇのエタノールを加えた。ここに、４．６２ｋｇのシュウ酸を３２．８ｋｇのエタノールに溶解させた溶液を１時間８分かけて滴下し、１５．１４ｋｇの（２Ｓ）−２−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン・シュウ酸塩を得た。
【0120】
１４．７０ｋｇの（２Ｓ）−２−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン・シュウ酸塩を３８．０ｋｇのｔ−ブチルメチルエーテルと３６．８ｋｇの水に溶解した。これに１９．９６ｋｇの８Ｎ水酸化カリウム水溶液を２０分間かけて滴下した。反応混合液が有機層と水層に分離した後、水層を廃棄した。残った有機層に４４．２ｋｇの水、さらに４．４０ｋｇの炭酸水素ナトリウムを加え、５．４６ｋｇのクロロアセチルクロライドを２２分間かけて滴下し、（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝クロロアセトアミドのｔ−ブチルメチルエーテル溶液として得た。【0121】
合成例２：（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩の合成８．１８ｋｇの４−エトキシカルボニルメチル−２−メルカプトチアゾールを２２．８０ｋｇのｔ−ブタノールと２５．７２ｋｇの水の混合溶媒に溶解し、１３．２ｋｇの８Ｎ水酸化ナトリウムを１５分間かけて滴下し、その後１時間撹拌した。ここに上記合成例１で得られた（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝クロロアセトアミドのｔ−ブチルメチルエーテル溶液の全量を加え、（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミドが得られた。この（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミドに６８．４ｋｇのｔ−ブタノールを加えた後、全量４４Ｌになるまで濃縮し、これに８１．０ｋｇのアセトニトリルを加えた。ここに６．８ｋｇの臭化水素酸を３３分間かけて滴下し撹拌後、７．３５ｋｇのｔ−ブタノールを５分かけて添加したところ、添加後１５分で（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩の結晶の析出が始まり、最終的に１７．１６ｋｇの結晶が回収された。
【0122】
実験例１：血管新生に関する治療効果レーザー照射によって実験的に脈絡膜血管新生（以下「ＣＮＶ」という）を誘導するマウスモデル（ＣＮＶモデル）を用いて、ＣＮＶの面積に対する有効性を評価した。ＣＮＶモデルはレーザー照射による炎症の惹起でマクロファージが遊走される。その結果としてＶＥＧＦが産生され、新生血管が発生することから、ＣＮＶモデルはＶＥＧＦを介する眼血管新生を伴う疾患に対する有効性を示す実験モデルである。
（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩を被験化合物として以下の実験を行った。
【0123】
（方法）雄性のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（７週齢）の片眼にレーザーを照射（６スポット照射）して実験的にＣＮＶを誘導した。マウスは塩酸ケタミン／塩酸キシラジン（１：１、ｖ／ｖ）混合溶液を大腿筋肉内に投与（１ｍＬ／ｋｇ）し、全身麻酔を施した後、散瞳点眼剤で散瞳させ、網膜の太い毛細血管を避けて６箇所にレーザー照射（波長５３２ ｎｍ、スポットサイズ５０ μｍ、照射時間０．１秒、レーザー出力１２０ ｍＷ）を行った。コントロール抗体および抗マウスＶＥＧＦ抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社より購入）は、レーザー照射直後に１回だけ硝子体内に（２μＬ／眼）投与した。被験化合物は直近の体重をもとに、調製した被験液を０．１ ｍＬ／１０ ｇ（媒体：０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）となるように、ゾンデを用いて経口投与した。なお、被験液はレーザー照射後に試験動物の麻酔が十分に覚めた事を確認して、レーザー誘発日のみ１日１回経口投与し、レーザー照射の翌日から最終日の前日までは、１日２回反復経口投与した。例数は１４匹／群とし、表１に記載の通り、１群あたり１０例以上の例数を確保した。
【0124】
【表1】
【0125】
レーザー照射７日後に塩酸ケタミン/塩酸キシラジン（１：１、ｖ／ｖ）混合溶液を大腿筋肉内投与（１ｍＬ／ｋｇ）による全身麻酔下で、４％ ＦＩＴＣ−ｄｅｘｔｒａｎ溶液を０．５ｍＬ／匹となるように尾静脈より投与した。さらに、安楽死後に眼球を摘出し、４％パラホルムアルデヒド・りん酸緩衝液で固定した後、常法に従ってフラットマウント標本を作製した。共焦点顕微鏡（ＯＬＹＭＰＵＳ ＦＶ−１０００Ｄ；倍率：×２０，画素数：５１２ ｐｉｘｅｌ×５１２ ｐｉｘｅｌ）を用いて、フラットマウント標本中のＣＮＶ部位の写真を撮影し、画像解析ソフトウエア（ＮＩＨ ＩｍａｇｅＪ）を用いて測定した。面積はｐｉｘｅｌで表記した。各群の統計学的手法は、それぞれの個体値を用いて、第１群と第２群間，および第３群と第４群間についてｔ検定を行い、有意水準を両側ｐ＜０．０５とした。【0126】
（結果）レーザー照射７日後のＣＮＶ面積を図１に示す。抗マウスＶＥＧＦ抗体の硝子体内投与群では、コントロール抗体の硝子体内投与群と比較して、有意なＣＮＶ抑制作用が認められた。また、被験化合物の経口投与群では、媒体のみの経口投与群と比較して、有意なＣＮＶ抑制作用が認められた。これらの結果から、レーザー照射により実験的に誘導したＣＮＶには、抗マウスＶＥＧＦ抗体が有意に抑制したことから、ＶＥＧＦが関与していることが示された。また、本モデルのＣＮＶに反復経口投与で被験化合物が有意な抑制作用を示したことから、被験化合物に代表されるモルホリン化合物がＣＮＶを阻害することを示している。
【0127】
実験例２：ヒト血管内皮細胞の遊走阻害作用（２Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）チアゾール−２−イルチオ］−Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド 臭化水素酸塩を被験化合物として、ヒトＣＣＲ３のリガンド（例えば、ヒトＣＣＬ１１、ヒトＣＣＬ２４およびヒトＣＣＬ２６など）によって誘発されるヒト血管内皮細胞の遊走に対する阻害作用を評価する。
血管新生が起こる過程において血管内皮細胞の遊走が起こると考えられており、血管内皮細胞の遊走を阻害する化合物は血管新生に起因する疾患、例えば眼血管新生に起因する眼科疾患の治療剤として有用であると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【0128】
本発明化合物は、眼血管新生を抑制することから、眼血管新生に起因する眼科疾患、具体的には未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、角膜血管新生症、黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症又は糖尿病性黄斑症等の治療剤又は予防剤として有用であると考えられる。【0129】
本出願は、日本で出願された特願２０１３−１５３８７８を基礎としており、その内容は、本明細書にすべて包含されるものである。【図1】