特許 6383357 脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）４及び／又は５のインヒビターとしての非環状チオフェニルアミド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6383357

(24)【登録日】2018年8月10日

(45)【発行日】2018年8月29日

(54)【発明の名称】脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）４及び／又は５のインヒビターとしての非環状チオフェニルアミド

(51)【国際特許分類】

   C07D 333/36 20060101AFI20180820BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20180820BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20180820BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20180820BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20180820BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20180820BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20180820BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20180820BHJP

   A61K 31/433 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20180820BHJP

【ＦＩ】

   C07D333/36CSP

   C07D417/04

   C07D413/04

   C07D413/14

   C07D417/14

   A61K31/381

   A61K31/4245

   A61K31/427

   A61K31/433

   A61P9/10 101

   A61P3/10

   A61P13/12

   A61P1/16

【請求項の数】23

【全頁数】86

(21)【出願番号】特願2015-530434(P2015-530434)

(86)(22)【出願日】2013年9月9日

(65)【公表番号】特表2015-527384(P2015-527384A)

(43)【公表日】2015年9月17日

(86)【国際出願番号】EP2013068565

(87)【国際公開番号】WO2014040938

(87)【国際公開日】20140320

【審査請求日】2016年9月2日

(31)【優先権主張番号】12184125.8

(32)【優先日】2012年9月12日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】ビュッテルマン，ベルント

(72)【発明者】

【氏名】チェッカレッリ，シモーナ・エム

(72)【発明者】

【氏名】キューネ，ホルガー

(72)【発明者】

【氏名】クーン，ベルント

(72)【発明者】

【氏名】ナイトハルト，ヴェルナー

(72)【発明者】

【氏名】オプスト・ザンダー，ウルリケ

(72)【発明者】

【氏名】リヒター，ハンス

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５１１４３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０１６８０８４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 ELKOHOLY YEHYA MAHMMOUD，STUDIES WITH 2-BENZOTHIAZOLYLACETONITRILE: 以下省略，PHOSPHORUS, SULFUR AND SILICON AND THE RELATED ELEMENTS，米国，TAYLOR & FRANCIS INC.，２００２年 １月 １日，V177 N1，P115-122

【文献】 Database REGISTRY，２０１２年 ４月３０日，1208698-89-8, 888125-72-2, 888124-32-1, 1371237-94-3等、Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 18 July 2017

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２０１／００−５２１／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル及びカルボキシから独立に選択され、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、Ｒ^１４、Ｒ^１５及びＲ^１６で置換されており、そしてここで、置換アミノカルボニルは、窒素原子上で、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ^３は、ピロリジニル、置換［１，２，４］オキサジアゾリル、オキサゾリル、置換チアゾリル、置換［１，２，４］チアジアゾール−５−イル又はピリミジニルであって、ここで、置換［１，２，４］オキサジアゾリル、置換［１，２，４］チアジアゾール−５−イル及び置換チアゾリルは、Ｒ^１７で置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ａは、ＮＲ^８又はＣＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｅは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり；
Ｒ^８及びＲ^１２は、これらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^９及びＲ^１２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ^２０で置換されており、そして更にＲ^２１及び／又はＲ^２２で置換されていてもよく、ここでＲ^９及びＲ^１２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合には、Ｒ^１０及びＲ^１３は、存在しない；
Ｒ^１０及びＲ^１３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成するか、又は、Ｒ^１０及びＲ^１３は、両方ともＨであり；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^２０、Ｒ^２１及びＲ^２２は、Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ及びアミノ（窒素原子上で、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている）から独立に選択され；
ｎは、０である］
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換アミノカルボニル及びアルコキシカルボニルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ^１４、Ｒ^１５及びＲ^１６で置換されており、そしてここで、置換アミノカルボニルが、窒素原子上で、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される２個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、アルキル又はシクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項4】

Ｒ^２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項5】

Ｒ^２が、アルキル又はハロアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項6】

Ｒ^３が、Ｒ^１７で置換されている［１，２，４］オキサジアゾリルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項7】

Ｒ^４が、Ｈである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項8】

Ｒ^７が、Ｈである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項9】

Ａが、ＣＲ^９Ｒ^１０である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項10】

Ｒ^９及びＲ^１２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ^２０で置換されており、そして更にＲ^２１及び／又はＲ^２２で置換されていてもよく、ここでＲ^９及びＲ^１２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合には、Ｒ^１０及びＲ^１３が、存在しない、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項11】

Ｒ^９及びＲ^１２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はビシクロ［２．２．２］オクチルを形成する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項12】

Ｒ^１０及びＲ^１３が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項13】

Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^２０、Ｒ^２１及びＲ^２２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項14】

２−（３−フェニル−チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
５−［（３−カルボキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
２−［４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［４−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［４−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−５−オキセタン−３−イル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−５−オキセタン−３−イル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−４−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
５−［（２−カルボキシ−シクロペンタ−１−エンカルボニル）−アミノ］−４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−ジメチルカルバモイル−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［４−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；及び
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
から選択される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項15】

３−［４，５−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［５−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［４，５−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−［４，５−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
４−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；及び
（Ｒ）−１−［４，５−ジメチル−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸
から選択される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項16】

２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−４−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；及び
２−［４，５−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
から選択される請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項17】

２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；及び
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−４−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸
から選択される請求項１〜１４及び１６のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項18】

請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を製造するためのプロセスであって、式（VI）の化合物の存在下での式（II）の化合物の反応：

【化2】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｎ及びＥは、請求項１に定義されるとおりであり、そして、Ａは、ＣＲ^９Ｒ^１０である］を含む、プロセス。

【請求項19】

治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項20】

請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩と治療不活性な担体とを含む、医薬組成物。

【請求項21】

２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患若しくは非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含む医薬組成物。

【請求項22】

２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患若しくは非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項23】

２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患若しくは非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、例えば、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、慢性腎疾患、非アルコール性脂肪性肝炎及び癌の治療又は予防のための脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）４及び／又は５インヒビター、より具体的には、二重ＦＡＢＰ ４／５インヒビターに関する。

【0002】

本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル及びカルボキシから独立に選択され、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、Ｒ^１４、Ｒ^１５及びＲ^１６で置換されており、そしてここで、置換アミノカルボニルは、窒素原子上で、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ^３は、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールアルキルであって、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９で置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ａは、ＮＲ^８又はＣＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｅは、ＮＲ^１１又はＣＲ^１２Ｒ^１３であり；
Ｒ^８及びＲ^１１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はハロシクロアルキルアルキルから独立に選択され；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２及びＲ^１３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルから独立に選択されるか；あるいは
Ｒ^５及びＲ^１２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ^２０で置換されており、そして更にＲ^２１及び／又はＲ^２２で置換されていてもよく、ここでＲ^５及びＲ^１２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合には、Ｒ^６及びＲ^１３は、存在しないか；あるいは
Ｒ^８及びＲ^１２は、これらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ^２０で置換されており、そして更にＲ^２１及び／又はＲ^２２で置換されていてもよく、ここでＲ^８及びＲ^１２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合には、Ｒ^１３は、存在しないか；あるいは
Ｒ^９及びＲ^１１は、これらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ^２０で置換されており、そして更にＲ^２１及び／又はＲ^２２で置換されていてもよく、ここでＲ^９及びＲ^１１が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロアリールを形成する場合には、Ｒ^１０は、存在しないか；あるいは
Ｒ^９及びＲ^１２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ^２０で置換されており、そして更にＲ^２１及び／又はＲ^２２で置換されていてもよく、ここでＲ^９及びＲ^１２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合には、Ｒ^１０及びＲ^１３は、存在しないか；あるいは
Ｒ^１０及びＲ^１３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ^２３で置換されており、そして更にＲ^２４及び／又はＲ^２５で置換されていてもよく、ここでＲ^１０及びＲ^１３が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合には、Ｒ^９及びＲ^１２は、存在しないか；あるいは
Ｒ^１０及びＲ^１３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２３、Ｒ^２４及びＲ^２５は、Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ及びアミノ（窒素原子上で、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている）から独立に選択され；
ｎは、０又は１である］で示される新規な化合物、又は薬学的に許容しうる塩を提供する。

【0003】

ＦＡＢＰ４（ａＰ２）及びＦＡＢＰ５（ｍａｌ１）は、脂肪酸結合タンパク質ファミリーのメンバーである。ＦＡＢＰは、水性の細胞質環境において脂肪酸のシャペロンとして作用し、かつ、細胞内コンパートメント間の移動を容易にする１４〜１５ＫＤａのタンパク質である。これまでに、このファミリーで組織特異的な発現パターンを有する少なくとも９種類のメンバーが同定されている。ＦＡＢＰ４は、主に脂肪及びマクロファージにおいて発現されるが、その他の細胞タイプにおいても発現される。一方で、ＦＡＢＰ５は、広範な組織及び器官において発現される。ＦＡＢＰは、脂肪酸の異なる細胞コンパートメントへの移動に関与しており、そのために、脂肪細胞における脂質貯蔵、ミトコンドリアにおける脂肪酸酸化、ＥＲシグナル伝達、脂肪酸依存性の遺伝子発現、細胞質酵素活性の調節、炎症反応のモジュレーション及びロイコトリエン合成などの重要な細胞機能に関係している。マウスにおいて血漿ＦＡＢＰ４は脂肪組織によって分泌され、肥満症において分泌はデレギュレーションされるが、抗体による血漿ＦＡＢＰ４のインビボ遮断によってインスリン感受性は改善される。

【0004】

ヒトでは、いくつかの遺伝学的証拠から、ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５が代謝性疾患においてある役割を担っていることが支持されている。遺伝子発現を５０％減少させるＦＡＢＰ４プロモーター（ＳＮＰＴ−８７Ｃ）の突然変異は、心血管疾患（ＣＶＤ）及び２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）のリスクの低下と血漿トリグリセリド（ＴＧ）の低下に関連している。ＦＡＢＰ５遺伝子の２つの突然変異−１つは、５’ＵＴＲ（ｒｓ４５４５５０）の突然変異、１つは、プロモーター（ｎＳＮＰ）の突然変異は、それぞれ、Ｔ２Ｄの増加（ＯＲ４．２４）及びリスクの減少（ＯＲ ０．４８）と関連する。また、アテローム性動脈硬化プラークのマクロファージのＦＡＢＰ４タンパク質及びｍＲＮＡレベルが、プラークの不安定性及びＣＶ死と関連していることが示された。最後に、多くの刊行物で、ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５の血漿レベルと代謝性疾患の重症度との間に関連性があることが報告されている。ＦＡＢＰ４の血漿レベルの上昇は、アテローム性脂質異常症、内皮機能の低下、内膜中膜（ＩＭ）厚の増加、代謝症候群、肥満症及びインスリン抵抗性ＩＲと関連している。ＦＡＢＰ５の血漿レベルの上昇は、代謝症候群と関連している。

【0005】

マウスの遺伝学的及び薬理学的研究は、ヒトでの証拠を概ね裏付けている。ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５の機能喪失が、インスリン感受性を改善し、グルコースを低下させ、そして、アテローム性動脈硬化症を防ぐことが実証された。高脂肪食を与えたＦＡＢＰ４ノックアウトマウスは、脂肪中のＦＡＢＰ５の代償性アップレギュレーションによって調節されて代謝が改善した。高脂肪（ＨＦ）食を与えたＦＡＢＰ５遺伝子欠失マウスは体重が減少し、グルコース及びインスリン耐性が改善した。ＦＡＢＰ４／ＦＡＢＰ５二重ノックアウトマウスは、高血糖、インスリン抵抗性及び肝臓脂肪変性を強く予防した。また、ＡｐｏＥ欠損背景では、ＦＡＢＰ４及びＦＡＢＰ５の欠失は、アテローム性動脈硬化症の発症を高度に予防し、寿命を延ばした。特異的なＦＡＢＰ４インヒビター（ＢＭＳ３０９４０３）は、ｏｂ／ｏｂマウスでのクランプ研究において、肝臓のグルコース産生の低下、筋肉及び脂肪におけるグルコースの取り込みの増加ならびに肝臓脂肪変性の低下を示したが、体重及びエネルギー消費に変化は認められなかった。また、ＡｐｏＥＫＯマウスにおいて、アテローム性動脈硬化プラークの形成が減少したことが示された。二重ＦＡＢＰ４／５インヒビター（J. Lipid Res. 2011, 52, 646に記載される化合物３）は、ＨＦ食が与えられたマウスにおいて、血漿トリグリセリド及び遊離脂肪酸の減少を示したが、インスリン及びグルコース耐性の改善は認められなかった。

【0006】

本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造のためのプロセス、中間体、医薬組成物、前記化合物、それらの薬学的に許容しうる塩又はエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、とりわけ、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、炎症、脂肪変性及び／又は線維化を伴う肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、特に、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満症、リポジストロフィー、例えば、遺伝性及び医原性のリポジストロフィー、癌、血管内皮増殖及び血管新生によって支持される眼疾患、例えば、黄斑変性症及び網膜症、肺疾患、例えば、喘息、気管支肺異形成症及び慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、例えば、血管炎、巣状糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、多発性嚢胞腎及び薬物又は毒物誘発性の慢性尿細管間質性腎炎、慢性炎症性及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびに２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、炎症、脂肪変性及び／又は線維化を伴う肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、特に、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満症、リポジストロフィー、例えば、遺伝性及び医原性のリポジストロフィー、癌、血管内皮増殖及び血管新生によって支持される眼疾患、例えば、黄斑変性症及び網膜症、肺疾患、例えば、喘息、気管支肺異形成症及び慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、例えば、血管炎、巣状糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、多発性嚢胞腎及び薬物又は毒物誘発性の慢性尿細管間質性腎炎、慢性炎症性及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。

【0007】

本発明の化合物は、ＦＡＢＰ４及び／又は５インヒビター、より特定には、二重ＦＡＢＰ４及び５インヒビターである。また、本発明の式（Ｉ）のいくらかの特定の化合物は、ＦＡＢＰ３及び／又は１と比較して選択的なＦＡＢＰ４及び／又は５インヒビターでもある。

【0008】

用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を示す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシが含まれる。特定のアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシが含まれる。より特定のアルコキシ基は、メトキシである。

【0009】

用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基であって、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、アルコキシ基により置換されているアルキル基を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル及びエトキシプロピルを包含する。特定のアルコキシアルキル基は、メトキシメチル及びメトキシエチルを包含する。更に特定のアルコキシアルキル基は、メトキシエチルである。

【0010】

用語「アルコキシカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、アルコキシ基である］の基を意味する。アルコキシカルボニル基の例は、Ｒ’が、メトキシ、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシである基を包含する。特定のアルコキシカルボニル基は、Ｒ’が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシである基を包含する。更に特定のアルコキシカルボニル基では、Ｒ’は、メトキシ又はエトキシである。

【0011】

用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の、特に１〜７個の炭素原子の、更に特定して１〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルを意味する。特定のアルキルは、メチルである。

【0012】

用語「アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル基であって、シクロアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、アルキル基により置換されているシクロアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキルの例は、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、メチル−シクロブチル、ジメチル−シクロブチル、メチル−シクロペンチル、ジメチル−シクロペンチル、メチル−シクロヘキシル及びジメチル−シクロヘキシルを包含する。特定のアルキルシクロアルキル基は、メチル−シクロプロピル及びジメチル−シクロプロピルを包含する。

【0013】

用語「アルキルシクロアルキルアルキル」は、アルキル基であって、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、アルキルシクロアルキル基により置換されているアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキルアルキルの例は、メチル−シクロプロピルメチル、ジメチル−シクロプロピルメチル、メチル−シクロプロピルエチル、ジメチル−シクロプロピルエチル、メチル−シクロブチルメチル、ジメチル−シクロブチルメチル、メチル−シクロブチルエチル、ジメチル−シクロブチルエチル、メチル−シクロペンチルメチル、ジメチル−シクロペンチルメチル、メチル−シクロペンチルエチル、ジメチル−シクロペンチルエチル、メチル−シクロヘキシルメチル、ジメチル−シクロヘキシルメチル、メチル−シクロヘキシルエチル、ジメチル−シクロヘキシルエチル、メチル−シクロヘプチルメチル、ジメチル−シクロヘプチルメチル、メチル−シクロヘプチルエチル、ジメチル−シクロヘプチルエチル、メチル−シクロオクチルメチル、ジメチル−シクロオクチルメチル、メチル−シクロオクチルエチル及びジメチル−シクロオクチエチルを包含する。

【0014】

用語「アミノ」は、−ＮＨ_２基を意味する。

【0015】

「アミノカルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２の基を意味する。

【0016】

用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式の単環又は二環系を意味する。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを包含する。特定のアリール基は、フェニルである。

【0017】

用語「アリールアルキル」は、アルキル基であって、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、アリール基により置換されているアルキル基を意味する。アリールアルキルの例は、フェニルメチル及びフェニルエチルを包含する。

【0018】

用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。

【0019】

用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。

【0020】

用語「シクロアルケニル」は、３〜８個の環炭素原子の一価の不飽和非芳香族単環式又は二環式炭化水素基を意味する。特定のシクロアルケニル基は、単環式である。シクロアルケニル基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを包含する。

【0021】

用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式とは、２個の炭素原子を共通に有する２個の飽和又は部分飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル及び置換ビシクロ［２．２．２］オクタニルである。

【0022】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９の場合には、シクロアルキルの特定の例は、シクロプロピルである。

【0023】

Ｒ^９及びＲ^１２により、これらが結合している炭素原子と一緒に形成されるシクロアルキルの場合には、シクロアルキルの特定の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルである。

【0024】

用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基であって、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、シクロアルキル基により置換されているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル及びシクロペンチルブチルを包含する。

【0025】

用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基であって、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、同一であるか又は異なるハロゲン原子により置換されているアルコキシ基を意味する。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基であって、アルコキシ基の全ての水素原子が、同一であるか又は異なるハロゲン原子により置換されているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシを包含する。特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ及びトリフルオロメチルエトキシである。

【0026】

用語「ハロアルコキシアルキル」は、アルキル基であって、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロアルコキシ基により置換されているアルキル基を意味する。ハロアルコキシアルキルの例は、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロエトキシメチル、ジフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、フルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、ジフルオロエトキシエチル、トリフルオロエトキシエチル、フルオロメトキシプロピル、ジフルオロメトキシプロピル、トリフルオロメトキシプロピル、フルオロエトキシプロピル、ジフルオロエトキシプロピル及びトリフルオロエトキシプロピルを包含する。特定のハロアルコキシアルキルは、２，２−ジフルオロエトキシエチルである。

【0027】

用語「ハロアルコキシカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、ハロアルコキシ基である］の基を意味する。ハロアルコキシカルボニル基の例は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ又はペンタフルオロエトキシである］の基を包含する。

【0028】

用語「ハロアルキル」は、アルキル基であって、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、同一であるか又は異なるハロゲン原子により置換されているアルキル基を意味する。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基であって、アルキル基の全ての水素原子が、同一であるか又は異なるハロゲン原子により置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを包含する。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。

【0029】

用語「ハロシクロアルキル」は、シクロアルキル基であって、シクロアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、同一であるか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子により置換されているシクロアルキル基を意味する。ハロシクロアルキル基の例は、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル及びジフルオロシクロブチルを包含する。

【0030】

用語「ハロシクロアルキルアルキル」は、アルキル基であって、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロシクロアルキルにより置換されているアルキル基を意味する。ハロシクロアルキルアルキル基の例は、フルオロシクロプロピルメチル、フルオロシクロプロピルエチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルエチル、フルオロシクロブチルメチル、フルオロシクロブチルエチル、ジフルオロシクロブチルメチル及びジフルオロシクロブチルエチルを包含する。

【0031】

用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書では互換的に使用されており、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。更に特定のハロゲンは、フルオロである。

【0032】

用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環式単環又は二環系を意味する。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを包含する。特定のヘテロアリール基は、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル又はピリミジニルである。更に特定のヘテロアリール基は、［１，２，４］−オキサジアゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルである。

【0033】

Ｒ^１及びＲ^２の場合には、特定のヘテロアリール基は、チアジアゾリルである。

【0034】

Ｒ^３の場合には、特定のヘテロアリール基は、チアゾリル、［１，２，４］−チアジアゾリル及び［１，２，４］−オキサジアゾリルである。

【0035】

用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基であって、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヘテロアリール基により置換されているアルキル基を意味する。

【0036】

用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環又は二環系を意味する。二環式とは、２個の環原子を共通に有する２個の環からなることを意味し、即ち、２個の環を分離する橋は、単結合又は１個若しくは２個の環原子の鎖のいずれかである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼピニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキル基の更に特定の例は、オキセタニルである。

【0037】

用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキル基であって、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヘテロシクロアルキル基により置換されているアルキル基を意味する。

【0038】

用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。

【0039】

用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基であって、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルを包含する。特定の例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。

【0040】

「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。

【0041】

用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製することもできる。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。また、式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、ナトリウムおよびカリウム塩である。

【0042】

「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物の官能基を誘導化して、in vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが含まれる。また、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。

【0043】

用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は、適切な時点で除去することができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。
更に特定の保護基は、ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

【0044】

式（Ｉ）の化合物は数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ化合物のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。

【0045】

Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。

【0046】

また、本発明のある実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル、特に、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、より具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。

【0047】

本発明の更なる実施態様は、Ｒ^１及びＲ^２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換アミノカルボニル及びアルコキシカルボニルから独立に選択され、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ^１４、Ｒ^１５及びＲ^１６で置換されており、そしてここで、置換アミノカルボニルが、窒素原子上で、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。

【0048】

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^１及びＲ^２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換アミノカルボニル及びアルコキシカルボニルから独立に選択され、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ^１４、Ｒ^１５及びＲ^１６で置換されており、そしてここで、置換アミノカルボニルが、窒素原子上で、アルキルから独立に選択される２個の置換基で置換されている、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0049】

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換アミノカルボニル及びアルコキシカルボニルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ^１４、Ｒ^１５及びＲ^１６で置換されており、そしてここで、置換アミノカルボニルが、窒素原子上で、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される２個の置換基で置換されている、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0050】

本発明の更なる実施態様は、Ｒ^１が、アルキル又はシクロアルキルである、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0051】

本発明の別の更なる実施態様は、Ｒ^２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルである、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0052】

本発明の別の実施態様は、Ｒ^２が、アルキル又はハロアルキルである、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0053】

本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ^１及びＲ^２が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルから独立に選択される、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0054】

本発明はまた、Ｒ^１及びＲ^２が、アルキルである、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物に関する。

【0055】

本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ^３が、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール及び置換ヘテロアリールが、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９で置換されている、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0056】

本発明のより特定の実施態様は、Ｒ^３が、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９で置換されている、ヘテロアリールである、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0057】

また本発明のある実施態様は、Ｒ^３が、ピロリジニル、置換［１，２，４］−オキサジアゾリル、オキサゾリル、置換チアゾリル、置換［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、又はピリミジニルであり、ここで、置換［１，２，４］−オキサジアゾリル、置換［１，２，４］チアジアゾール−５−イル及び置換チアゾリルが、Ｒ^１７で置換されている、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0058】

また本発明のある実施態様は、Ｒ^３が、ピロリジニル、置換［１，２，４］−オキサジアゾリル、オキサゾリル、置換チアゾリル又はピリミジニルであり、ここで、置換［１，２，４］−オキサジアゾリル及び置換チアゾリルが、Ｒ^１７で置換されている、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0059】

本発明はまた、Ｒ^３が、置換［１，２，４］−オキサジアゾリル又は置換［１，２，４］チアジアゾール−５−イルであり、ここで、置換［１，２，４］−オキサジアゾリル及び置換［１，２，４］チアジアゾール−５−イルが、Ｒ^１７で置換されている、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物に関する。

【0060】

本発明の別の実施態様は、Ｒ^３が、Ｒ^１７で置換されている、［１，２，４］−オキサジアゾリルである、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0061】

本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ^４が、Ｈである、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0062】

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^７が、Ｈである、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0063】

また本発明のある実施態様は、Ａが、ＣＲ^９Ｒ^１０である、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0064】

本発明の更に特定の実施態様は、Ｅが、ＣＲ^１２Ｒ^１３である、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0065】

本発明の更に特定の実施態様は、Ａが、ＮＲ^８である場合には、Ｅが、ＣＲ^１２Ｒ^１３である、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0066】

本発明の更に特定の実施態様は、Ｅが、ＮＲ^１１である場合には、Ａが、ＣＲ^９Ｒ^１０である、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0067】

本発明はまた、Ｒ^９及びＲ^１２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ^２０で置換されており、そして更にＲ^２１及び／又はＲ^２２で置換されていてもよく、ここでＲ^９及びＲ^１２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成する場合には、Ｒ^１０及びＲ^１３が、存在しない、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物に関する。

【0068】

本発明の別の実施態様は、Ｒ^９及びＲ^１２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ^２０で置換されている、シクロアルキルを形成する、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0069】

本発明の別の実施態様は、Ｒ^９及びＲ^１２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はビシクロ［２．２．２］オクチルを形成する、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0070】

本発明はまた、Ｒ^９及びＲ^１２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物に関する。

【0071】

また本発明のある実施態様は、Ｒ^１０及びＲ^１３が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成する、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0072】

また本発明のある実施態様は、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２３、Ｒ^２４及びＲ^２５が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択される、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0073】

本発明の別の実施態様は、Ｒ^１４が、シクロアルキルである、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0074】

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^１７が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルである、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0075】

本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ^１７が、アルキル又はシクロアルキルである、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0076】

本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ^１７が、シクロアルキルである、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0077】

本発明のより特定の実施態様は、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１及びＲ^２３が、Ｈである、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0078】

また本発明の特定の実施態様は、ｎが、０又は１である、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物である。

【0079】

本発明の更に特定の実施態様は、
Ｒ^１及びＲ^２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル及びシクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ^３が、Ｒ^１７で置換されている、ヘテロアリールであり；
Ｒ^４が、Ｈであり；
Ｒ^７が、Ｈであり；
Ａが、ＣＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｅが、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり；
Ｒ^９及びＲ^１２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ^２０で置換されている、シクロアルキルを形成し；
Ｒ^１０及びＲ^１３が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ^１７が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^２０が、Ｈであり；
ｎが、０である、本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる塩である。

【0080】

本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物の特定の例は、
２−（３−フェニル−チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
５−［（３−カルボキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
２−［４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［４−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［４−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−５−オキセタン−３−イル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−５−オキセタン−３−イル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−４−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
５−［（２−カルボキシ−シクロペンタ−１−エンカルボニル）−アミノ］−４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−ジメチルカルバモイル−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［４−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−（５−ジメチルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；及び
薬学的に許容しうるその塩から選択される。

【0081】

また本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物の特定の例は、
３−［４，５−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
３−［５−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［４，５−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
３−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−［４，５−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
４−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−１−［４，５−ジメチル−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸；及び
薬学的に許容しうるその塩から選択される。

【0082】

本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物の更に特定の例は、
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−４−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［４，５−ジメチル−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；及び
薬学的に許容しうるその塩から選択される。

【0083】

また本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物の更に特定の例は、
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸；
２−［５−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−４−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸；及び
薬学的に許容しうるその塩から選択される。

【0084】

本明細書に前記の式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。

【0085】

本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成は、以下の一般的スキームに示される。本反応及び生じた生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者には知られている。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応中に生成する場合には、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されるか又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化などにより分離することができる。出発物質又は式（Ｉ）の化合物の一方が、１種以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、１個以上の官能基を含有する場合には、その重要な工程の前に当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基を導入することができる。このような保護基は、文献に記載される標準法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。本プロセスの以下の説明に使用される置換基及び添え字は、本明細書に与えられる意味を有する。

【0086】

本文には以下の略語が使用される：
ＡｃＣｌ＝塩化アセチル、tert−ＢｕＯＨ＝tert−ブチルアルコール、ＣＤＩ＝Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＣＨＣｌ_３＝クロロホルム、ＣＨ_２Ｃｌ_２＝ジクロロメタン、ＣＨ_３ＣＮ＝アセトニトリル、Ｃｓ_２ＣＯ_３＝炭酸セシウム、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、ＨＣｌ＝塩酸、Ｈ_２Ｏ＝水、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム、ＫＦ＝フッ化カリウム、ＫＨＣＯ_３＝重炭酸カリウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム、min.＝分、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、向山試薬＝ヨウ化２−クロロ−又は２−ブロモ−１−メチルピリジニウム、Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム、ＮａＣｌＯ_２＝亜塩素酸ナトリウム、ＮａＣＮ＝シアン化ナトリウム、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ_３＝重炭酸ナトリウム、ＮａＨ_２ＰＯ_４＝リン酸二水素ナトリウム、ＮａＯＥｔ＝ナトリウムエトキシド、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド、ＮＥｔ_３＝トリエチルアミン、ＮＨ_４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＨ_４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＲＴ＝室温、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。

【0087】

一般式（IA）（式中、Ｒ^４は、Ｈであり、Ｒ^７は、アルキル又はシクロアルキルであり、Ａは、ＣＲ^９Ｒ^１０であり、Ｅは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、そしてｎは、０である）、（IB）（式中、Ｒ^４は、アルキルであり、Ｒ^７は、アルキル又はシクロアルキルであり、Ａは、ＣＲ^９Ｒ^１０であり、Ｅは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、そしてｎは、０である）、（IC）（式中、Ｒ^４及びＲ^７は、Ｈであり、Ａは、ＣＲ^９Ｒ^１０であり、Ｅは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、そしてｎは、０である）及び（ID）（式中、Ｒ^４は、アルキルであり、Ｒ^７は、Ｈであり、Ａは、ＣＲ^９Ｒ^１０であり、Ｅは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、そしてｎは、０である）の化合物は、例えば、スキーム１に略述されるように調製することができる。

【0088】

２−アミノチオフェン（II）（市販されているか、又は文献の手順によるか若しくはスキーム４〜６に記載されるように調製されるかのいずれか）のジカルボン酸モノエステル（１）（市販されているか、又は文献の手順により調製されるかのいずれか）でのアシル化によって、それぞれ化合物（IA）及び（IB）が得られる（工程ａ）。このタイプのアミドカップリングは、文献に広く報告されており、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ又は向山試薬のようなカップリング試薬の使用により、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２又はジオキサン中で、場合により塩基（例えば、ＮＥｔ_３、ＤＩＰＥＡ（Huenig塩基）又はＤＭＡＰ）の存在下で達成することができる。あるいは、カルボン酸（１）は、例えば、塩化チオニルでの、無溶媒で又は場合によりＣＨ_２Ｃｌ_２のような溶媒中での処理により、その酸塩化物に変換することができる。この酸塩化物と２−アミノチオフェン（II）との、ＣＨ_２Ｃｌ_２又はＤＭＦのような適切な溶媒及び塩基、例えば、ＮＥｔ_３、Huenig塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド中での、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度での反応によって、それぞれ化合物（IA）及び（IB）が生成する（工程ａ）。

【0089】

あるいは化合物（IB）は、Ｘが、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、−ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））又は−ＯＳＯ_２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））のような適切な脱離基である、Ｒ^４Ｘ型の化合物による、適切な溶媒中の適切な塩基（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）を用いた０℃〜溶媒の沸点の間の温度での化合物（IA）のアルキル化により調製できる（工程ｂ）。

【0090】

２−アミノチオフェン（II）のカルボン酸無水物（２）（市販されているか、又は当技術分野で公知の方法により入手可能であるかのいずれか）による適切な溶媒（例えば、Ｅｔ_２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＣＨ_３ＣＮ）中でのアシル化によって、化合物（IC）及び（ID）が得られる。この反応は、ＮＥｔ_３、Huenig塩基、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような適切な塩基の存在下で実施できる（工程ｃ）。

【0091】

化合物（IC）はまた、式（IA）の化合物中の置換基Ｒ^７が、開裂可能なアルキル基である場合には、化合物（IA）から調製することができる（工程ｄ）。塩基性下の（IA）中のエステル官能基の開裂（例えば、メタノール、Ｈ_２Ｏ若しくはＴＨＦ又は前記溶媒の混合物のような極性溶媒中での水酸化リチウム又はナトリウムによるメチル又はエチルエステルの開裂）又は酸性条件下での同開裂（例えば、テトラヒドロフラン中の濃塩酸又はイソプロパノールのようなアルコールなどの適切な溶媒中でのギ酸を用いたtert−ブチルエステルの開裂）によって、化合物（IC）が得られる（工程ｄ）。更なるエステル類は、特に限定されないが、例えば、当業者に公知の方法によって開裂できるアリル又はベンジルエステルを包含する。

【0092】

化合物（IB）はまた、Ｘが、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、−ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））又は−ＯＳＯ_２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））のような適切な脱離基である、化合物：Ｒ^７Ｘによる、適切な溶媒中の適切な塩基（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）を用いた０℃〜溶媒の沸点の間の温度での（ID）のアルキル化によって、化合物（ID）から調製することができる（工程ｅ）。

【0093】

化合物（IC）はまた、文献（例えば、L. Aurelio et al., J. Med. Chem. 2010, 53(18), 6550-6559）に記載の手順を適用した、例えば、ＴＨＦ又はＨ_２ＯとＥｔＯＨ中のＮａＯＨのような適切な塩基及び溶媒を用いることによるイミドの開裂により、中間体（３）から調製することができる（工程ｇ）。

【0094】

化合物（ID）はまた、式（IB）の化合物中の置換基Ｒ^７が、開裂可能なアルキル基である場合には、前記の方法を用いて化合物（IB）から調製することができる（工程ｈ）。

【0095】

中間体（３）は、上記の条件下でのカルボン酸無水物（２）でのアシル化を介して、Ｒ^４が水素である、２−アミノチオフェン（II）のアシル化により得ることができる（工程ｆ）。

【化2】

【0096】

化合物（IA）〜（ID）の代替合成法は、スキーム２に示される。当業者であれば、この変換が、適用される反応条件下で安定であり、かつ反応性でない基及び置換基、特にＲ^７で置換されているエステル官能基を持つ化合物のみに適用可能であることを認めよう。

【0097】

Ｒ^ａが、例えば、メチル、エチル又はtert−ブチル基のような開裂可能な基である、α−シアノエステル（４）、アルデヒド（Ｒ^１又はＲ^２＝Ｈ）又はケトン（５）及び元素硫黄を、モルホリンのような塩基の存在下で、ＥｔＯＨのような適切な溶媒中で用いるGewald反応によって、チオフェン中間体（６）が得られる（工程ａ）。

【0098】

当技術分野で公知の方法及び文献（Y. Huang et al., Chem Biol. Drug Des. 2010, 76, 116-129）に記載される方法を適用したアセチル基のような適切な保護基によるアミン官能基の保護と、これに続くエステルの開裂によって、酸中間体（７）が得られる（工程ｂ、ｃ）。

【0099】

中間体（７）は、文献（例えば、K. Gewald et al., Z. Chem. 1967, 7(5), 186-187; H. Luetjens et al., J. Med. Chem. 2003, 46(10), 1870-1877; S. Takada, J. Med. Chem. 1988, 31(9), 1738-1745; WO2005/044008）の手順により、例えば、銅及びキノリンを高温で用いることにより脱カルボキシル化することができ、中間体（８）が得られる（工程ｄ）。

【0100】

当業者に公知の方法及び文献に記載される方法を適用した（８）中の保護基の除去によって、２−アミノチオフェン（９）が生成する（工程ｅ）。

【0101】

スキーム１の下に略述される条件を用いて、市販されているか、又は文献の手順により調製されるかのいずれかの、ジカルボン酸モノエステル（１）による中間体（９）のアシル化によって、中間体（10）が得られる（工程ｆ）。

【0102】

文献（例えば、WO2005/044008）の手順を用いた、例えば、ＴＨＦ中のヨウ素又は酢酸中の一塩化ヨウ素を用いた中間体（10）のヨウ素化により、中間体（11）が生成する（工程ｇ）。

【0103】

（11）の、例えば、有機ホウ素、−スズ又は−亜鉛試薬：Ｒ^３Ｍとのクロスカップリング反応によって、化合物（IA）が得られる（工程ｈ）。このタイプの反応は、広く文献に記載されている（例えば、N. Miyaura (ed.), "Cross-coupling reactions: A practical guide", Curr. Topics Chem. 219）。例えば、（11）の、（置換）アリール−又はヘテロアリール−ボロン酸：Ｒ^３−Ｂ（ＯＨ）_２又はボロン酸エステル：Ｒ^３−Ｂ（ＯＲ’）_２（例えば、ピナコール又はトリメチレングリコールエステル、市販されているか、又は例えば、"oronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載されている文献の手順を用いて調製されるかのいずれか）との、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、Ｈ_２Ｏ、トルエン、ＤＭＦ又はこれらの混合物）中で適切な触媒（例えば、ジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリフェニルホスフィンを含む酢酸パラジウム（II））、及び適切な塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＦ、炭酸カリウム又はＮＥｔ_３）を用いた、室温〜溶媒又は溶媒の混合物の沸点との間の温度での反応によって、化合物（IA）が生成する（工程ｈ）。このタイプの鈴木反応は、広く文献に記載されており（例えば、A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）、当業者に周知である。あるいは、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロホウ酸塩：Ｒ^３ＢＦ_３Ｋは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（II）又はジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物のようなパラジウム触媒を、炭酸セシウム又はリン酸カリウムのような適切な塩基の存在下で、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、Ｈ_２Ｏ又はこれらの混合物のような溶媒中で、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点との間の温度で適用する、クロスカップリング反応に使用することができる。

【0104】

化合物（IA）はまた、（11）を（置換）アリール−又はヘテロアリールスズ試薬：Ｒ^３−ＳｎＲ_３（Ｒ＝例えば、Ｍｅ又はｎ−Ｂｕ；市販されているか、又は文献の手順により調製されるかのいずれか）と、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド又はジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ若しくはＨＭＰＡ又はこれらの混合物）中で、室温〜溶媒又は溶媒混合物の沸点との間の温度で、場合により塩化リチウムの存在下で反応させることによって、合成することができる。このタイプのStilleカップリングは、広く文献に記載されており（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524）、当業者に周知である（工程ｈ）。

【0105】

あるいは、化合物（IA）は、（11）の、（置換）アリール−又はヘテロアリール亜鉛ハロゲン化物：Ｒ^３−ＺｎＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（市販されているか、又は文献に記載される方法により合成されるかのいずれか）との、ＴＨＦ又はＤＭＡのような適切な溶媒中のニッケル（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０））又はパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を用いる、室温〜溶媒の沸点との間の温度範囲での反応によって合成することができる。このタイプの根岸カップリングは、広く文献に記載されており（例えば、"Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354）、当業者に周知である（工程ｈ）。

【0106】

次に化合物（IA）は、スキーム１の下に記載されるとおり化合物（IB）〜（ID）へと更に変換できる（工程ｉ、ｊ、ｋ）。

【0107】

化合物（IB）はまた、中間体（12）の、有機ホウ素、−スズ又は−亜鉛試薬：Ｒ^３Ｍとの、上記のカップリング条件を用いるクロスカップリング反応によって調製することができる（工程ｍ）。

【0108】

中間体（12）は、例えば、中間体（11）の、Ｘが、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、−ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））又は−ＯＳＯ_２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））のような適切な脱離基を意味する、アルキル化剤：Ｒ^４−Ｘによる、ＴＨＦ又はＤＭＦのような適切な溶媒中の適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いたアルキル化により入手可能である（工程ｌ）。

【化3】

【0109】

中間体（９）からの化合物（IC）の代替合成法は、スキーム３に示される。

【0110】

スキーム２の下に記載されるとおり調製される、２−アミノチオフェン中間体（９）の、カルボン酸無水物（２）（市販されているか、又は参考文献に記載される方法により若しくは当技術分野で公知の方法により入手可能であるかのいずれか）による、適切な溶媒（例えば、Ｅｔ_２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＣＨ_３ＣＮ）中でのアシル化によって、中間体（13）が得られる。この反応は、ＮＥｔ_３、Huenig塩基、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような適切な塩基の存在下で実施することができる（工程ａ）。

【0111】

文献（例えば、WO2005/044008）の手順による、例えば、ＴＨＦ中のヨウ素又は酢酸中の一塩化ヨウ素を用いた中間体（13）のヨウ素化によって、中間体（14）が生成する（工程ｂ）。

【0112】

中間体（14）の、有機ホウ素、−スズ又は−亜鉛試薬：Ｒ^３Ｍとの、スキーム２の下に記載されるカップリング条件を用いるクロスカップリング反応によって、中間体（３）が得られ（工程ｃ）、スキーム１の下に記載される反応条件を用いて、これを更に化合物（IC）へと変換することができる（工程ｄ）。

【化4】

【0113】

Ｒ^４がＨである、２−アミノチオフェン（IIa）、Ｒ^４がメチルである、（IIb）、及びＲ^４がアルキル又はシクロアルキルである、（IIc）の構築の一例は、スキーム４に示される。

【0114】

置換２−アミノチオフェン（IIa）の合成法は、広く文献に記載されている。特に、α−メチレンカルボニル化合物（環式又は非環式ケトン又はアルデヒド）、元素硫黄、塩基（例えば、ＮＥｔ_３、モルホリン）及びα−活性化ニトリル（例えば、α−シアノエステルからはＲ^３がエステル基である化合物に至り、マロノニトリルからはＲ^３がシアノである化合物が得られるか、又はアリール−若しくはヘテロアリールアセトニトリルからはＲ^３がアリール若しくはヘテロアリールである化合物に至る）の間のワンポット多成分縮合であるGewald反応は、多置換２−アミノチオフェンの合成にしばしば適用される（例えば、K. Gewald et al., Angew. Chem. 1961, 73(3), 114-114; K. Gewald et al., Chem. Ber. 1965, 98, 3571-3577; K. Gewald et al., Monatsh. Chem. 1988, 119, 985-992; R. W. Sabnis et al., J. Het. Chem. 1999, 36, 333-345; H. Zhang et al., Synthesis 2004, 18, 3055-3059; M. Sridhar et al., Tetrahedron Lett., 2007, 48(18), 3171-3172; Z. Puterova et al., Arkivoc 2010(i), 209-246; T. Wang et al., Synlett 2010, 1351-1354; DE2627935; WO2005/044008; WO2009/033581）。

【0115】

市販されている適切に置換されたアセトニトリル（16）、アルデヒド（Ｒ^１又はＲ^２＝Ｈ）又はケトン（本発明ではここで、Ｒ^１及びＲ^２が、一緒に環を形成せず、かつＲ^１又はＲ^２のいずれかが、場合により一置換されたメチル基を表す）（５）及び元素硫黄をモルホリンのような塩基の存在下で用いる、上記のGewald反応によって、２−アミノチオフェン（IIa）が生成する（工程ａ）。

【0116】

アセトニトリル誘導体（16）が市販されていない場合には、これらは、Ｘが、塩素、臭素、−ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、−ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））又は−ＯＳＯ_２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））のような適切な脱離基である、化合物（15）から、ＤＭＳＯ又はＤＭＦのような適切な溶媒中０℃〜溶媒の沸点の間の温度でのシアン化ナトリウム又はカリウムによる、求核置換により調製することができる（工程ｆ）。このタイプの反応は、当業者に公知であり、文献に記載されている（例えば、M. Katkevics, Synlett 2011, 17, 2525-2528; R. Gomez et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21(24), 7344-7350; F. Fache et al., Eur. J. Org. Chem. 2011, 30, 6039-6055; US2012/0015999）。Ｒ^３が、例えば、アルキル、シクロアルキル、クロロアルキル又は場合により置換されているアリール置換基を３位（Ｒ^ｂ）に有する、１，２，４−オキサジアゾール環である場合には、アセトニトリル誘導体（16）は、アミドキシム（17）（市販されているか、又は例えば、アルキル、シクロアルキル、クロロアルキル又はアリールニトリルとヒドロキシルアミンとの文献、例えば、WO2005/082859; WO2005/0076347; WO2008/093960の手順と類似の反応により調製されるかのいずれか）及び市販されている１−シアノアセチル−３，５−ジメチルピラゾール（18）から文献（例えば、I. O. Zhuravel et al., Synthetic Commun. 2008, 38(21), 3778-3784; A. V. Borisov et al., J. Comb. Chem. 2009, 11(6), 1023-1029）の手順により調製することができる（工程ｇ）。

【0117】

２−アミノチオフェン（IIa）の、ヨウ化メチル又は硫酸ジメチルによる、ＣＨ_３ＣＮ中の炭酸カリウム（場合によりヨウ化カリウムの存在下）又はＤＭＦ中のＣｓＣＯ_３のような適切な塩基及び溶媒を用いるアルキル化によって、Ｒ^４がメチル基である、化合物（IIb）が得られる（工程ｂ）。この反応を加速するためにマイクロ波照射を適用することができる。あるいは、化合物（IIa）は、（IIa）の、オルトギ酸トリエチルとの反応と、これに続く生じたエトキシメチレンアミノ−チオフェン中間体の、ＥｔＯＨのような適切な溶媒中のＮａＢＨ_４のような適切な還元剤による還元によって、化合物（IIb）へと変換することができる。両方のタイプの反応は、文献に記載されており（例えば、WO2008/154221; WO2011/100838; I.C. Gonzalez et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(15), 4037-4043）、当業者には知られている（工程ｂ）。

【0118】

２−アミノチオフェン（IIb）及び（IIc）は、（IIa）から、例えば、最初に（IIa）のアミン官能基を、アセチル又はtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のような適切な保護基で、当技術分野で公知の方法及び文献に記載される方法により保護して、中間体（19）を得ることによって、調製することができる（工程ｃ）。

【0119】

中間体（19）の、Ｘが、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、−ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））又は−ＯＳＯ_２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））のような適切な脱離基を意味する、アルキル化剤：Ｒ^４−Ｘによる、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムを、ＴＨＦ又はＤＭＦのような適切な溶媒中で用いるアルキル化によって、中間体（20）が得られる（工程ｄ）。

【0120】

当業者に公知の方法及び文献に記載される方法を適用した、中間体（20）中の保護基の除去によって、それぞれ２−アミノチオフェン（IIb）及び（IIc）が得られる。このタイプの反応もまた、文献に発表されている（例えば、WO2005/044008; P. J. Scammels et al., Org. Biomol. Chem. 2011, 9(13), 4886-4902）（工程ｅ）。

【化5】

【0121】

あるいは２−アミノチオフェン（IIa）〜（IIc）はまた、中間体（８）からスキーム５により調製することができる。

【0122】

例えば、スキーム２の下に記載されるように調製された中間体（８）の、文献（例えば、WO2005/044008）の手順による、例えば、ＴＨＦ中のヨウ素又は酢酸中の一塩化ヨウ素を用いるヨウ素化によって、中間体（21）が生成する（工程ａ）。

【0123】

中間体（21）の、有機ホウ素、−スズ又は−亜鉛試薬：Ｒ^３Ｍとの、スキーム２の下に記載されるカップリング条件を用いるクロスカップリング反応によって、中間体（19）が得られる（工程ｂ）。

【0124】

当業者に公知の方法を適用する（19）中の保護基の除去によって、２−アミノチオフェン（IIa）が生成し（工程ｃ）、スキーム４の下に記載される手順により、これを更に化合物（IIb）へと変換することができる（工程ｄ）。

【0125】

中間体（19）は、Ｘが、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、−ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））又は−ＯＳＯ_２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））のような適切な脱離基を意味する、アルキル化剤：Ｒ^４−Ｘとの、ＴＨＦ又はＤＭＦのような適切な溶媒中の適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いる反応によって、中間体（20）へと変換することができる（工程ｅ）。

【0126】

当業者に公知の方法及び文献に記載される方法を適用する、中間体（20）中の保護基の除去によって、それぞれ２−アミノチオフェン（IIb）及び（IIc）が得られる。

【0127】

【化6】

【0128】

アリールカルボン酸前駆体から構築できる、Ｒ^３が、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールである、２−アミノチオフェンはまた、（７）のようなチオフェンカルボン酸中間体から調製することができ、そして（７）は、例えば、スキーム２の下に記載される方法により合成することができる。カルボン酸からの複素環系の合成は、広く文献に記載されており、そして当業者に周知である。Ｒ^３が、３−置換１，２，４−オキサジアゾール環である一例は、スキーム６に示される。

【0129】

（７）の、置換Ｎ’−ヒドロキシカルボキシイミドアミド（22）（市販されているか、又は例えば、文献の手順、例えば、WO2005/082859; WO2005/0076347; WO2008/093960と同様に、Ｒ^２３ＣＮ型のニトリルとヒドロキシルアミンとの反応により調製されるかのいずれか）との、標準カップリング条件を適用する、例えば、ＤＭＦのような適切な溶媒中でＥＤＣＩをＨＯＢＴ又はＨＡＴＵと一緒に用いる反応（工程ａ）と、例えば、ＴＨＦ中のＴＢＡＦを用いる、生じる中間体（23）の環化によって、中間体（24）が生成する（工程ｂ）。

【0130】

当業者に公知の文献の方法を用いる中間体（24）中の保護基の開裂によって、中間体（25）が生成する（工程ｃ）。

【0131】

中間体（２４）の、Ｘが、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、−ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））又は−ＯＳＯ_２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））のような適切な脱離基を意味する、アルキル化剤：Ｒ^４−Ｘとの、ＴＨＦ又はＤＭＦのような適切な溶媒中の適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いる反応によるアルキル化によって、中間体（26）が生成する（工程ｄ）。

【0132】

中間体（27）は、中間体（26）から、文献の手順を用いる保護基の除去により調製することができる（工程ｆ）。あるいは、例えば、スキーム４の下に記載される方法を用いる、中間体（25）のアルキル化により、中間体（27）が得られる（工程ｅ）。

【0133】

【化7】

【0134】

ＡがＮＲ^８であり、ＥがＣＲ^１２Ｒ^１３であり、そしてｎが０又は１である、一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、スキーム７により調製することができる。詳細には、式（IE）（式中、Ｒ^４は、Ｈであり、そしてＲ^７は、アルキル又はシクロアルキルである）、（IF）（式中、Ｒ^４及びＲ^７は、Ｈである）、（IG）（式中、Ｒ^４は、Ｈであり、Ｒ^７は、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてＲ^８は、Ｈである）、（IH）（式中、Ｒ^４は、アルキルであり、Ｒ^７は、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてＲ^８は、Ｈである）、（IJ）（式中、Ｒ^４、Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈである）、（IK）（式中、Ｒ^４は、アルキルであり、そしてＲ^７及びＲ^８は、Ｈである）、（IL）（式中、Ｒ^４は、Ｈ又はアルキルであり、Ｒ^７は、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてＲ^８は、アルキルである）、及び（IM）（式中、Ｒ^４及びＲ^７は、Ｈであり、そしてＲ^８は、アルキルである）の化合物。

【0135】

Ｒ^４がＨである、２−アミノチオフェン（IIa）中のアミノ基は、例えば、（IIa）をホスゲン又はその置換体（例えば、クロロギ酸トリクロロメチル（「ジホスゲン」）又は炭酸ビス（トリクロロメチル）（「トリホスゲン」））と、ＴＨＦ又はＣＨ_２Ｃｌ_２のような適切な溶媒中で、場合によりピリジン又はＮＥｔ_３のような塩基の存在下で反応させることにより、イソシアナート官能基に変換することができ、中間体（28）が生成する（工程ａ）。このタイプの変換は、当技術分野において周知であり、そして広く文献に記載されている（例えば、G. N. Anilkumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21(18), 5336-5341; DE3529247; WO2011/140527; WO2011/123937）。

【0136】

イソシアナート（28）の、適切に置換されたα−又はβ−アミノ酸（Ｒ^７は、Ｈである）又はエステル（Ｒ^７は、アルキル又はシクロアルキルである）（29）（ｎは０又は１である、市販されているか、又は当技術分野で公知の方法により合成される）との、トルエン、ＤＭＦ又はＣＨ_２Ｃｌ_２のような適切な溶媒中で、場合によりＮＥｔ_３又はHuenig塩基のような適切な塩基の存在下での反応により、それぞれ化合物（IE）及び（IF）が得られる（工程ｂ）。イソシアナートへの第１級又は第２級アミンの付加は、文献に記載されており（例えば、W. J. McClellan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21(18), 5620-5624; J. Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45(14), 2994-3008; US4314842; WO2006/067385）、当業者に周知である。

【0137】

あるいは化合物（IF）は、式（IE）の化合物中の置換基Ｒ^７が開裂可能なアルキル基である場合には、スキーム１の下に記載される方法を用いて、化合物（IE）から合成することができる（工程ｃ）。

【0138】

２−アミノチオフェン（II）は、イソシアナート（30）（市販されているか、又は当技術分野で公知の方法により合成されるかのいずれか）と、トルエン、ＤＭＦ又はＣＨ_２Ｃｌ_２のような適切な溶媒中で、場合によりＮＥｔ_３又はHuenig塩基のような適切な塩基の存在下で反応させることにより、それぞれ化合物（IG）及び（IH）を得ることができる（工程ｄ）。

【0139】

化合物（IG）及び（IH）中のＲ^７が開裂可能なエステル基である場合には、当技術分野で公知の手順及び公開された手順を適用して、これを開裂することにより、それぞれ化合物（IJ）及び（IK）が生成できる（工程ｅ）。

【0140】

化合物（IL）は、Ｘが、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、−ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））又は−ＯＳＯ_２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））のような適切な脱離基である、Ｒ^８Ｘ型の化合物による、適切な溶媒中の適切な塩基（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）を用いて０℃〜溶媒の沸点の間の温度での化合物（IH）のアルキル化により合成することができる（工程ｆ）。

【0141】

化合物（IL）中のＲ^７が開裂可能なエステル基である場合には、当業者に公知の手順及び文献に記載される手順を適用して、これを開裂することにより、化合物（IM）が生成できる（工程ｇ）。

【0142】

【化8】

【0143】

化合物（IN）（式中、Ａは、ＣＲ^８Ｒ^９であり、Ｅは、ＮＲ^１１であり、ｎは１であり、そしてＲ^７は、アルキル又はシクロアルキルである）、及び化合物（IO）（式中、Ａは、ＣＲ^８Ｒ^９であり、Ｅは、ＮＲ^１１であり、ｎは、１であり、そしてＲ^７は、Ｈである）は、例えば、スキーム８に示されるとおり調製することができる。

【0144】

化合物（IN）は、例えば、２−アミノチオフェン（II）の、適切に置換された（アルコキシカルボニルメチル−アミノ）−酢酸又は（シクロアルコキシカルボニルメチル−アミノ）−酢酸誘導体（31）（市販されているか、又は当技術分野で公知の方法により合成されるかのいずれか）による、文献の手順及びスキーム１の下に記載される方法を用いたアシル化によって、合成することができる。

【0145】

化合物（IN）中のＲ^７が開裂可能なエステル基であるならば、当業者に公知の手順及び文献に記載される手順を適用して、これを開裂することにより、化合物（IO）が生成できる（工程ｂ）。

【0146】

【化9】

【0147】

また本発明のある実施態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）式（Ｖ）の化合物の存在下での式（II）の化合物の反応；

【0148】

【化10】

ｂ）式（VI）の化合物の存在下での式（II）の化合物の反応；

【0149】

【化11】

ｃ）式（VIII）の化合物の存在下での式（II）の化合物の反応；又は

【0150】

【化12】

ｄ）式（IX）の化合物の存在下での式（II）の化合物の反応；

【0151】

【化13】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、上記と同義であり、そしてＲ^７は、アルキル又はシクロアルキルであり、そして工程ａ）では、Ａは、ＣＲ^９Ｒ^１０であり、工程ｂ）では、Ａは、ＣＲ^９Ｒ^１０であり、Ｅは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、そしてｎは、０であり、工程ｃ）では、Ｒ^４は、Ｈであり、そしてＡは、ＮＲ^８であり、そして工程ｄ）では、Ｒ^４は、Ｈであり、Ａは、ＮＲ^８であり、Ｅは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、そしてｎは、１である］を含むプロセスである。

【0152】

また本発明の更なる好ましい実施態様は、式（VI）の化合物の存在下での式（II）の化合物の反応を含む、上記と同義の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、

【0153】

【化14】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びｎは、上記と同義であり、そして、Ａは、ＣＲ^９Ｒ^１０であり、そしてＥは、ＣＲ^１２Ｒ^１３である］。詳細には溶媒、特にＣＨ_３ＣＮ、ＴＨＦ又はＥｔ_２Ｏの存在下で、塩基の存在下又は非存在下で、特にＤＭＡＰ、ＤＩＰＥＡ又はＤＢＵの存在下で、０℃〜還流温度の間、特にＲＴ〜還流温度の間に含まれる温度でのプロセスである。

【0154】

また、本発明の一つの目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。

【0155】

同様に、本発明の一つの目的は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。

【0156】

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のために使用することができる。

【0157】

特定の肝疾患は、炎症、脂肪変性及び／又は線維化を伴う肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、より特定には、非アルコール性脂肪性肝炎である。

【0158】

特定のリポジストロフィーは、遺伝性及び医原性のリポジストロフィーである。

【0159】

特定の眼疾患は、血管内皮増殖及び血管新生によって支持される眼疾患、特に、黄斑変性症及び網膜症である。

【0160】

特定の肺疾患は、喘息、気管支肺異形成症及び慢性閉塞性肺疾患である。

【0161】

特定の慢性腎疾患は、血管炎、巣状糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、多発性嚢胞腎及び薬物又は毒素誘発性の慢性尿細管間質性腎炎である。

【0162】

本発明は、また、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

【0163】

本発明は、特に、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

【0164】

本発明は、また、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

【0165】

本発明の特定の実施態様は、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。

【0166】

本発明の別の特定の実施態様は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。

【0167】

また、本発明の特定の実施態様は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。

【0168】

本発明は、また、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

【0169】

本発明は、特に、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

【0170】

また、本発明のある実施態様は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用である。

【0171】

また、本発明の一つの目的は、２型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肝疾患、肥満症、リポジストロフィー、癌、眼疾患、肺疾患、サルコイドーシス、慢性腎疾患、慢性炎症及び自己免疫性炎症性疾患、子癇前症ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療又は予防のための方法であり、該方法は、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

【0172】

本発明の別の目的は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、癌、慢性腎疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であり、該方法は、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

【0173】

また、本発明のある実施態様は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であり、該方法は、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

【0174】

また、本発明のある実施態様は、リポジストロフィーの治療又は予防のための方法であり、該方法は、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

【0175】

また、本発明の特定の実施態様は、記載するプロセスのいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。

【0176】

アッセイ手順
ヒトＦＡＢＰ４（ｈｕＦＡＢＰ４）及び／又はヒトＦＡＢＰ５（ｈｕＦＡＢＰ５）に対する化合物の活性を、テルビウム（Ｔｂ）時間分割蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイでプロファイリングした。このアッセイは、Bodipy標識脂肪酸と、テルビウム標識抗Ｈｉｓ６タグ抗体に結合しているＨｉｓ６タグ化ＦＡＢＰタンパク質（ｈｕＦＡＢＰ４は、社内で、E.Coliで発現させて精製し、ｈｕＦＡＢＰ５は、Cayman Chemical Co.（カタログ番号10010364）から購入した）の直接結合をモニタリングする。アッセイは、リガンドがＦＡＢＰタンパク質に結合したときのテルビウムドナー分子からアクセプターBodipy部分への反映されたエネルギー移動を読み取る。最終リガンド濃度（１２５nM）から各タンパク質のＫｄを概算した。

【0177】

化合物のストックＤＭＳＯ溶液（１．８mM）を、１００％ＤＭＳＯで１０種の濃度に３倍段階希釈した（５０μM〜０．００３μMの最終化合物濃度）。これらの化合物の希釈物１μlとBodipy標識脂肪酸（Bodipy FL C11、カタログ番号D3862、Invitrogen）（１００％ＤＭＳＯ中４．５μM）１μlを、３８４ウェル黒色ポリプロピレンプレート（Thermo Matrix、カタログ番号4344）のウェル中で連続的にピペッティングした。次に、ＦＡＢＰ４又はＦＡＢＰ５タンパク質を加えた（２５mM Tris（ｐＨ７．５）、０．４mg/ml γ−グロブリン、１mM ＤＴＴ、０．０１２％ＮＰ４０中６４nMのタンパク質２８μl、最終タンパク質濃度：５０nM）。アッセイブランクはリガンドを含むが、タンパク質は含まない。中性コントロールはリガンドを含むが、化合物は含まない。検出試薬（Ｔｂ抗Ｈｉｓ６抗体、Columbia Biosciences、ＴＢ−１１０、２５mM Tris（ｐＨ７．５）、０．４mg/ml γ−グロブリン中２４nMのＡｂ溶液６μl、最終Ｔｂ抗Ｈｉｓ６Ａｂ濃度：４nM）を加えた後、プレートを１０００rpmで１分間スピンした。室温で３０分間振とうしながらインキュベーションした後、プレートをEnvision読取機（Perkin Elmer、吸光波長：３４０nm、発光：４９０nm及び５２０nm、時間遅延：１００μs；時間ウィンドウ：２００μs、５０フラッシュ）を用いて読み取った。

【0178】

最終アッセイ条件は、全最終アッセイ容量３６μl中、５０nM ＦＡＢＰタンパク質、１２５nM Bodipy標識脂肪酸、０．００９％（vol/vol）ＮＰ４０、５．５％（vol/vol）ＤＭＳＯであった。アッセイは、三連で実施した。

【0179】

相対蛍光単位（ＲＦＵ）比（５２０nm×１００００／４８８nm）を使用して、阻害率を計算した：１００−（ＲＦＵ比：化合物−ブランク）／（中性コントロール−ブランク）×１００。次に、これらの阻害率値を、４パラメーターロジスティックモデル（Hillシグモイド用量反応モデル）を用いて用量反応曲線にフィッティングした。ＩＣ５０は、タンパク質活性が中性コントロールの場合と比較して５０％阻害される化合物濃度を表す。

【0180】

【表1】

【0181】

本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルは、０．０００００１μM〜１０００μMのＩＣ_５０（ＦＡＢＰ４阻害）値を有し、特定の化合物は、０．０００００５μM〜５００μMのＩＣ_５０値を有し、更なる特定の化合物は、０．００００５μM〜５μMのＩＣ_５０値を有する。

【0182】

本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルは、０．０００００１μM〜１０００μMのＩＣ_５０（ＦＡＢＰ５阻害）値を有し、特定の化合物は、０．０００００５μM〜５００μMのＩＣ_５０値を有し、更なる特定の化合物は、０．００００５μM〜５０μMのＩＣ_５０値を有する。

【0183】

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。

【0184】

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。

【0185】

軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。

【0186】

液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。

【0187】

注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。

【0188】

坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。

【0189】

更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。

【0190】

用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本明細書においての上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。

【0191】

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、２型糖尿病関連微小血管合併症（特に限定されないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー及び糖尿病性腎症など）、冠動脈疾患、肥満症及び基礎炎症性疾患、慢性炎症及び自己免疫性−炎症性疾患の治療又は予防のために使用することができる。

【0192】

本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。

【0193】

調製例では、エナンチオマーの混合物として得られるが、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。

【実施例】

【0194】

全ての実施例及び中間体は、特に断りない限りアルゴン雰囲気下で調製した。

【0195】

実施例１
２−（３−フェニル−チオフェン−２−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボン酸

【0196】

【化15】

３−フェニル−チオフェン−２−イルアミン（７３mg、４１７μmol、中間体（1.1））、ＮＥｔ_３（８４．３mg、１１６μL、８３３μmol）及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（１４４mg、１．０４mmol）を脱水ＴＨＦ（３mL）に溶解した。この緑黄色の懸濁液をＲＴで週末にわたり撹拌して濾過した。この濾液を真空で濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸を含む））により精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（４７mg、３２％、推定純度９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：m/z＝３１２．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0197】

実施例２
５−［（３−カルボキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル

【化16】

ＣＨ_３ＣＮ（７mL）中の５−アミノ−３−メチル−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（６１mg、２２７μmol、中間体（1.2））の溶液に、ＤＭＡＰ（５５．５mg、４５５μmol）及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（４０．５mg、２２７μmol、CAS RN 151813-29-5）を加えた。ＲＴで３時間撹拌後、この反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１Ｍ ＨＣｌ水溶液で抽出して、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発させた。この化合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨの混合物（２０：１ v/v）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：m/z＝４４７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0198】

実施例３
２−［４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸

【化17】

ＣＨ_３ＣＮ（８mL）中の４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルアミン（１００mg、４２５μmol、中間体（1.3））の溶液に、ＤＢＵ（１２９mg、１２７μL、８５０μmol）及び１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（６４．６mg、４６７μmol、CAS RN 3205-94-5）を加え、この暗色の溶液を６５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）の勾配（８０：２０〜９８：２）での分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。黄色の固体（６９mg、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：m/z＝３７４．１１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0199】

表１の実施例は、表１にリストされる２−アミノチオフェン及びカルボン酸無水物試薬を使用して、実施例３に使用される方法により調製した。

【0200】

【表2】

【0201】

実施例４
２−［４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸

【化18】

Ｅｔ_２Ｏ（３mL）中の４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルアミン（８５mg、３６１μmol、中間体（1.3））の溶液に、１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物（５５．０mg、３６１μmol、CAS RN 2426-02-0）及びＤＭＡＰ（２．２１mg、１８．１μmol）を加えた。この反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）の勾配（８０：２０〜９８：２）での分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。明黄色の固体（１７mg、１２．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：m/z＝３８８．１３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0202】

表２の実施例は、表２にリストされる２−アミノチオフェン及びカルボン酸無水物試薬を使用して、実施例４に使用される方法により調製した。

【表3】

【0203】

実施例５
２−［４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸

【化19】

ジオキサン（３mL）中の２−［４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸メチルエステル（８０mg、１８１μmol、中間体（７））の溶液に、Ｈ_２Ｏ（３mL）及びＬｉＯＨ一水和物（９．５１mg、２２７μmol）を加え、生じた透明溶液をＲＴで８時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液１００mL及びＥｔＯＡｃ １００mL上に注ぎ入れて、層を分離した。水層を２度目にＥｔＯＡｃ １００mLで抽出した。有機層を、食塩水１００mLで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。この化合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨの勾配（１００：０〜８０：２０）で溶出するＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを用いた２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体（５７mg、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：m/z＝４２８．０８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0204】

実施例６
２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸

【化20】

ＴＨＦ（２．５mL）中の３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−チオフェン−２−イルアミン（７５mg、３３９μmol、中間体（1.8））の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６７８μL、６７８μmol、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を−７８℃で加え、生じた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（４６．８mg、３３９μmol、CAS RN 3205-94-5）を−７８℃で加えた。この反応混合物が２０℃まで温まるのを待ち、この温度で２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mL上に注ぎ入れて、層を分離した。水層を２度目にＥｔＯＡｃ ３０mLで抽出した。有機層を、食塩水３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。この生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）の勾配（８０：２０〜９８：２）での分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。黄色の固体（５２mg、４２．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：m/z＝３６０．１０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0205】

表３の実施例は、表３にリストされる２−アミノチオフェン及びカルボン酸無水物試薬を使用して、以下の精製方法の１つを適用しながら、実施例６に使用される方法により調製した：方法P1：分取ＨＰＬＣ、溶離液ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（勾配８０：２０〜９８：２）；方法P2：ＭＰＬＣ、溶離液ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（勾配１００：０〜９５：５）；方法P3：分取ＨＰＬＣ、溶離液ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（勾配５０：５０〜９５：５）；方法P4：分取ＨＰＬＣ、溶離液ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（勾配２０：８０〜９８：２）；方法P5：有機層の蒸発後に沈降。

【0206】

【表4】

【0207】

中間体
一般手順Ａ：２−アミノチオフェンの調製
方法A1：Ｂｏｃ保護２−アミノチオフェンの開裂
Ｂｏｃ保護２−アミノチオフェン（０．５mmol）をジオキサンに溶解（５％溶液）して、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０mmol）を加える。ＴＬＣが反応の終了を示すまで、この溶液をＲＴで撹拌する。この粗反応混合物を真空で濃縮することにより、所望の化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用する。

【0208】

方法A2：ワンポットGewald反応
ＭｅＯＨ中のアルデヒド又はケトン（５mmol）の溶液（５％溶液）に、複素環アセトニトリル誘導体（５mmol）、モルホリン（１２．５mmol）及び元素硫黄（５．５mmol）を加え、この反応混合物を６５℃で一晩撹拌する。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び半飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で抽出する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４及び活性炭で乾燥し、蒸発させて、この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配を溶離液として使用するカラム５０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。

【0209】

方法A3：Knoevenagel付加物の閉環
ＥｔＯＨ（２０mL）中のKnoevenagel付加物（１．５mmol）の溶液に、ＤＢＵ（３．７５mmol）及び硫黄（１．５mmol）を加える。この反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、次に１０％ ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）上に注ぎ入れる。層を分離して、水層を２度目にＥｔＯＡｃ（３０mL）で抽出する。有機層は、食塩水３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。この化合物は、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いた２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。

【0210】

方法A4：２−アミノチオフェン上のエステルからオキサジアゾールへの変換
ＥｔＯＨ（５mL）中の３−（メチル又はエチル）エステル置換２−アミノチオフェン（３．０mmol）の溶液に、Ｎ’−ヒドロキシ−アルキル−又は−シクロアルキル−カルボキシイミドアミド（３．０mmol）及びＮａＯＥｔ溶液（ＥｔＯＨ中の２１重量％溶液、３．０mmol）を加えて、ＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳにより反応の終了が示されるまで、この反応混合物を７０℃で撹拌する。反応の進行に応じて、別のバッチのＮ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド及びナトリウムエトキシド溶液を加えてもよい。この反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ_３水溶液３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mL上に注ぎ入れ、層を分離する。水層を２度目にＥｔＯＡｃ ３０mLで抽出して、有機層を、食塩水３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。この生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）の勾配での分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製する。

【0211】

方法A5：マイクロ波を用いる２−アミノチオフェン上のエステルからオキサジアゾールへの変換
ＥｔＯＨ（４mL）中の３−（メチル又はエチル）エステル置換２−アミノチオフェン（２mmol）の溶液に、Ｎ’−ヒドロキシ−アルキル−又は−シクロアルキル−カルボキシイミドアミド（２mmol）及びＮａＯＥｔ溶液（ＥｔＯＨ中の２１重量％溶液、２mmol）を加える。ＬＣ−ＭＳが変換の終了を示すまで（典型的には３０分）、この反応混合物にマイクロ波加熱（１２０℃）を適用する。この反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ_３水溶液３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mL上に注ぎ入れ、層を分離する。水層を２度目にＥｔＯＡｃ ３０mLで抽出して、有機層を、食塩水３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配（１００：０〜６０：４０）で溶出するＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを用いる２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。

【0212】

方法A6：マイクロ波条件を用いるワンポットGewald反応
ＥｔＯＨ（１．５mL）中のアルデヒド又はケトン（１mmol）の溶液に、複素環アセトニトリル誘導体（１mmol）、硫黄（１mmol）及びＮ−メチルモルホリン（１mmol）を加え、この反応混合物をマイクロ波オーブン中１２０〜１５０℃で３０分間加熱し、次に１０％ ＮａＨＣＯ_３水溶液３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mL上に注ぎ入れ、層を分離する。水層を２度目にＥｔＯＡｃ ３０mLで抽出する。有機層を、食塩水３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発させる。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いる２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。

【0213】

方法A7：改良ワンポットGewald反応
ＥｔＯＨ（７mL）中のアルデヒド又はケトン（３mmol）の溶液に、複素環アセトニトリル誘導体（３mmol）及び元素硫黄（３mmol）を加え、この反応混合物を５０℃で３０分間撹拌する。次に、モルホリン（１８０mmol）を１０分かけて滴下により加える。この反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次に１０％ ＮａＨＣＯ_３水溶液３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mL上に注ぎ入れ、層を分離する。水層を２度目にＥｔＯＡｃ ３０mLで抽出して、有機層を、食塩水３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いる２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。

【0214】

表４の中間体は、表４にリストされる出発物質を用いて、上記の方法により調製した：

【表5】

【0215】

一般手順Ｂ：Knoevenagel付加物の調製
方法B1：トルエン（９mL）中のケトン又はアルデヒド（３mmol）の懸濁液に、ヘテロシクリル−アセトニトリル及びＮＨ_４ＯＡｃ（６mmol）を加える。この反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、次に１０％ ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）上に注ぎ入れ、層を分離する。水層を２度目にＥｔＯＡｃ（３０mL）で抽出して、有機層を、食塩水（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを用いる２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。

【0216】

表５の中間体は、表５にリストされる出発物質を用いて、上記の方法により調製した：

【表6】

【0217】

一般手順Ｃ：シアノメチル−オキサジアゾールの調製
方法C1：ジオキサン（１５０mL）中のＮ’−ヒドロキシ−アルキル−又は−シクロアルキル−カルボキシイミドアミド（５０mmol）の溶液に、３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５５mmol）を加える。この反応混合物を還流温度で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮する。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion XL, Isco Inc.）を用いる３３０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。

【0218】

方法C2：ＣＨ_３ＣＮ（１０mL）中のＮａＣＮ（３０mmol）の懸濁液に、１５−クラウン−５（１０mmol、CAS RN 33100-27-5）を加え、この懸濁液をＲＴで４５分間撹拌する。この混合物に、ＣＨ_３ＣＮ（５mL）中の５−（クロロメチル）−３−置換１，２，４−オキサジアゾール（５mmol）の溶液を３０分かけて滴下により加える。この明黄色の懸濁液をＲＴで３時間撹拌し、次にＨ_２Ｏ １００mL及びＥｔＯＡｃ １００mL上に注ぎ入れ、層を分離する。水層を２度目にＥｔＯＡｃ １００mLで抽出して、有機層を、食塩水１００mLで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いる５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。

【0219】

表６の中間体は、表６にリストされる出発物質を用いて、上記の方法により調製した。

【表7】

【0220】

中間体（４）
（３−フェニル−チオフェン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル

【0221】

【化21】

３−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸（２００mg、９７９μmol）、ＮＥｔ_３（９９．１mg、１３６μL、９７９μmol）及びジフェニルホスホリルアジド（２７５mg、２１５μL、９９９μmol）をtert−ＢｕＯＨに溶解した。この溶液を８５℃で５時間、続いてＲＴで一晩撹拌した。生成した懸濁液を濾過し、フィルターケーキを少量のtert−ＢｕＯＨで洗浄した。濾液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して、真空で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（０％〜１８％、ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（０．１２２ｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：m/z＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0222】

中間体（５）
３−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸

【0223】

【化22】

３−フェニル−チオフェン−２−カルバルデヒド（０．５２７ｇ、２．８mmol）をＣＨ_３ＣＮ（１２．４mL）に希釈して、この溶液を１０℃に冷却した。Ｈ_２Ｏ（０．５４mL）中のＮａＨ_２ＰＯ_４（４７mg、０．３９２mmol）及び過酸化水素（１．３６ｇ、１．２mL、１４．０mmol、水中３５重量％溶液）の溶液を加え、続いてＨ_２Ｏ（１．８９mL）中のＮａＣｌＯ_２（０．１６６ｇ、１．８３mmol）の溶液を５分かけて加えた。生じた二相系を１０℃で２時間激しく撹拌した。撹拌をＲＴで一晩続けた。１０℃に冷却してＮａ_２ＳＯ_３を添加することにより、この反応をクエンチした。次にこの反応混合物をＮａ_２ＳＯ_３の水溶液上に注ぎ入れた。少量のＨ_２Ｏを加えることにより透明な二相系が生じた。５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性化後、懸濁液が生成したため、これを濾過した。この固体をＨ_２Ｏで洗浄して、高真空下で乾燥することにより、標題化合物を白色の固体として得た（０．５３２ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：m/z＝２０３．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0224】

中間体（６）
３−フェニル−チオフェン−２−カルバルデヒド

【0225】

【化23】

３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（３ｇ、１．６７ml、１４．８mmol、CAS RN 930-96-1）をＤＭＥ（１８０mL）に溶解して、生じた溶液を排気して、アルゴンで３回パージした。Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（５１２mg、４４３μmol）を加え、この反応フラスコを再びアルゴンでパージして、ＲＴで１５分間撹拌を続けた。次に２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１４．８mL、２９．５mmol）を加え、続いてフェニルボロン酸（１．９８ｇ、１６．２mmol）を加えた。再び反応フラスコをアルゴンでパージして、反応混合物を８０℃に加熱して６．５時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をＥｔ_２Ｏ及びＨ_２Ｏにとり、層を分離した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発させた。この粗残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２及びｎ−ヘプタンに懸濁して、固体を濾別した。濾液を蒸発させて、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、０％〜１０％）により精製した。生成物含有画分をプールして、分取ＨＰＬＣにより更に精製することによって、標題化合物を黄色の油状物として得た（０．９３９ｇ、３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：m/z＝１８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0226】

中間体（７）
２−［４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロペンタ−１−エンカルボン酸メチルエステル

【0227】

【化24】

シクロペンタ−１−エン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステル（５０．０mg、２９４μmol、T. Yoshimutsu, T. Tanaka et al., Heterocycles 2009, 77(1), 179 - 186と同様に調製）に、ＤＭＦ（２．１５mg、２．２８μL、２９．４μmol）及び塩化チオニル（６９９mg、４２９μL、５．８８mmol）を加え、この溶液を３０分間加熱還流した。この反応混合物を真空下で濃縮して、残渣をトルエンで３回希釈し、続いて蒸発させることにより塩化チオニルを完全に除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２mL）に溶解して、この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３mL）中の４−シクロプロピル−５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルアミン（８５mg、２９４μmol、中間体（1.4））及びＤＩＰＥＡ（７６．０mg、１０３μL、５８８μmol）の溶液に加え、この明褐色の溶液をＲＴで１８時間撹拌した。この反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ_３水溶液３０mL及びＥｔＯＡｃ ３０mL上に注ぎ入れ、層を分離した。水層を２度目にＥｔＯＡｃ ３０mLで抽出した。有機層を、食塩水３０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。この化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配（１００：０〜７５：２５）で溶出するＭＰＬＣ（Flashmaster）システムを用いる２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体（８８mg、６７．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：m/z＝４４２．１０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0228】

表７の中間体は、表７にリストされる出発物質を用いて、中間体（７）の下に記載される方法により調製した。

【表8】

【0229】

実施例７
trans−２−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸

【化25】

tert−ブチルメチルエーテル（２mL）中の３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−アミン（０．０８ｇ、３４０μmol、中間体（1.5））の溶液に、trans−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（６２．９mg、４０８μmol、CAS RN 14166-21-3）を加え、この透明溶液を１９時間加熱還流した。この反応混合物を蒸発させて、生成物を、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）の勾配（２０：８０〜９８：２）を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NXカラム）により精製した。無色の固体（０．１ｇ；７５．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：m/z＝３９０．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0230】

表８の実施例は、表８にリストされる２−アミノチオフェン及びカルボン酸誘導体試薬を用いて、実施例７に使用される方法により調製した。

【表9】

【0231】

実施例８及び９
５−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、及び
４−［３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イルカルバモイル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸

【化26】

ジオキサン（３mL）及びＨ_２Ｏ（３mL）中の５−（３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イルカルバモイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル（２７２mg、６５２μmol、中間体（7.1））の懸濁液に、ＬｉＯＨ一水和物（１５．６mg、６５２μmol）を加え、この反応混合物を室温で６時間撹拌した。次に別のバッチのＬｉＯＨ一水和物（７．８mg、３２６μmol）を加えた。この粘性の黄色の懸濁液を蒸発させた。残渣をＨ_２Ｏ（およそ３．５mL）に懸濁して、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３mL）で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨの勾配（１００：０〜９０：１０）で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion XL, Isco Inc.）を用いる５０ｇカラムでの２回のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（ＥｔＯＨ＋０．５％ギ酸）：ｎ−ヘプタンの無勾配混合物（４０：６０）を用いた分取ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADキラルカラム）により、所望の異性体を得た。
最初の溶出異性体（実施例８）：明黄色の固体（４４mg、１７．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：m/z＝３９０．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
２番目の溶出異性体（実施例９）：ロウ状の黄色の固体（８０mg、収率３１．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：m/z＝３９０．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0232】

中間体（８）
４−（エトキシカルボニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸
無水酢酸（５．１９ｇ、４．８mL、５０．９mmol）、ＤＩＰＥＡ（６．５８ｇ、８．８９mL、５０．９mmol）及びギ酸ナトリウム（５．１９ｇ、７６．３mmol）の混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＤＭＦ（５０mL）中の５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル（８．６ｇ、２５．４mmol；WO2010038167により調製）の溶液を滴下により加え、続いて酢酸パラジウム（II）（２８６mg、１．２７mmol）及びＬｉＣｌ（３．２４ｇ、７６．３mmol）を加えた。ＲＴで１．５時間撹拌後、この黒色の懸濁液を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００mL）及びＥｔＯＡｃ（１００mL）上に注ぎ入れ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００mL）で２回抽出した。有機層を、Ｈ_２Ｏで２回及び食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。この化合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨの勾配（１００：０〜８０：２０）で溶出するＭＰＬＣシステムを用いる１２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の油状物（４．１４ｇ；８１．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：m/z＝１９９．０６［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0233】

実施例１０
（Ｒ）−１−［４，５−ジメチル−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸

【化27】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）中の５−（２−イソシアナト−４，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール（１７８mg、０．６１５mmol）の溶液に、Ｄ−プロリン（１４２mg、１．２３mmol）及びトリエチルアミン（０．１２８mL、０．９２３mmol）を２５℃で加え、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０mL）で希釈して、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５mL）、続いてＨ_２Ｏ（２０mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨの勾配（１００：０〜９５：５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することにより、所望の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１２０mg、４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：m/z＝４０３．４［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0234】

中間体（９）
５−（２−イソシアナト−４，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール
ＴＨＦ（４mL）中の４，５−ジメチル−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルアミン（１６５mg、０．６２７mmol、中間体（1.22））の溶液に、トリホスゲン（１４９mg、０．５０１mmol）を加え、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させることにより、所望の化合物が無色の固体（１７８mg、９８％）として生成したが、これを精製することなく次の工程に使用した。

【0235】

表９の実施例は、表９にリストされる２−アミノチオフェン及びカルボン酸無水物試薬を用いて、実施例４に使用される方法により調製した。

【表10】

表１０の中間体は、表１０にリストされる出発物質を用いて、それぞれ前記の方法A7及びA3により調製した。

【表11】

【0236】

表１１の中間体は、表１１にリストされる出発物質を用いて、前記の方法B1により調製した。

【0237】

【表12】

【0238】

一般手順Ｄ：シアノメチル−チアジアゾールの調製
無水ＴＨＦ（１５mL）中の５−クロロ−３−アルキル−［１．２．４］チアジアゾール（６mmol）の溶液に、無水ＣＨ_３ＣＮ（１２mmol）を加え、この溶液を０℃に冷却する。次にＬｉＨＭＤＳ（１２mmol、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）をこの温度で滴下により加え、この反応混合物を２５℃で５時間撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０mL）で反応をクエンチして、ＥｔＯＡｃ（各３０mL）で３回抽出する。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得たが、これは、更に精製することなく次の工程に使用することができる。

【0239】

表１２の中間体は、表１２にリストされる出発物質を用いて、上記の方法により調製した。

【0240】

【表13】

【0241】

例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微結晶性セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg

【0242】

例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg