特許 6383418 置換ベンズアミド及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6383418

(24)【登録日】2018年8月10日

(45)【発行日】2018年8月29日

(54)【発明の名称】置換ベンズアミド及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20180820BHJP

   C07D 211/22 20060101ALI20180820BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20180820BHJP

   C07D 211/42 20060101ALI20180820BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20180820BHJP

   A61K 31/4523 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20180820BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20180820BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/12

   C07D211/22CSP

   C07D401/06

   C07D211/42

   A61K31/445

   A61K31/4523

   A61P25/00

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P1/04

   A61P1/00

   A61P9/10

   A61P9/00

   A61P11/00

   A61P13/10

   A61P1/02

   A61P31/18

   A61P25/24

   A61P25/22

   A61P25/18

   A61P25/08

   A61P25/06

   A61P19/02

   A61P17/02

   A61P17/00

   A61P29/00 101

【請求項の数】38

【全頁数】978

(21)【出願番号】特願2016-534731(P2016-534731)

(86)(22)【出願日】2014年11月26日

(65)【公表番号】特表2017-504571(P2017-504571A)

(43)【公表日】2017年2月9日

(86)【国際出願番号】CN2014092269

(87)【国際公開番号】WO2015078374

(87)【国際公開日】20150604

【審査請求日】2017年11月14日

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2013/001452

(32)【優先日】2013年11月27日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2013/088062

(32)【優先日】2013年11月28日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2014/090171

(32)【優先日】2014年11月3日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(73)【特許権者】

【識別番号】506030826

【氏名又は名称】ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＸＥＮＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】アンドレス， ジーン−クリストフ

(72)【発明者】

【氏名】ビッヒラー， ポール ロバート

(72)【発明者】

【氏名】チェン， チエン−アン

(72)【発明者】

【氏名】チョウドリー， スルタン

(72)【発明者】

【氏名】デッカー， シャノン マリー

(72)【発明者】

【氏名】デーンハルト， クリストフ マーティン

(72)【発明者】

【氏名】フォッケン， ティーロ

(72)【発明者】

【氏名】グリムウッド， マイケル エドワード

(72)【発明者】

【氏名】ヘメオン， アイバン ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】ジア， チー

(72)【発明者】

【氏名】リ， ジュン

(72)【発明者】

【氏名】リウ， ジグオ

(72)【発明者】

【氏名】オートワイン， ダニエル エフ．

(72)【発明者】

【氏名】サフィナ， ブライアン

(72)【発明者】

【氏名】サザーリン， ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】シェン， タオ

(72)【発明者】

【氏名】サン， シャオイ

(72)【発明者】

【氏名】ホワイト， アンドリュー ディー．

(72)【発明者】

【氏名】ウィルソン， マイケル スコット

(72)【発明者】

【氏名】ゼノバ， アラ ユレブナ

(72)【発明者】

【氏名】ズー， ジウシャン

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／１０２８２６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５３２１８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５３２１８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５３２１８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５３１０３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１１８８０５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

【化125】

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（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、

【化334】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、

【化429】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド、

【化607】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド、

【化614】

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（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、

【化675】

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４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、

【化683】

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（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、

【化795】

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４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、および

【化303】

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４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、
ならびに医薬上許容されるその塩からなる群より選択される化合物。

【請求項2】

【化125】

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（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドである、請求項１に記載の化合物または医薬上許容されるその塩。

【請求項3】

【化334】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物または医薬上許容されるその塩。

【請求項4】

【化429】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドである、請求項１に記載の化合物または医薬上許容されるその塩。

【請求項5】

【化607】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドである、請求項１に記載の化合物または医薬上許容されるその塩。

【請求項6】

【化614】

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（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物または医薬上許容されるその塩。

【請求項7】

【化675】

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４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物または医薬上許容されるその塩。

【請求項8】

【化683】

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（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物または医薬上許容されるその塩。

【請求項9】

【化795】

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４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物または医薬上許容されるその塩。

【請求項10】

【化303】

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４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物または医薬上許容されるその塩。

【請求項11】

【化125】

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（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

【化334】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

【化429】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

【化607】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

【化614】

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（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

【化675】

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４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

【化683】

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（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項18】

【化795】

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４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項19】

【化303】

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４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項20】

請求項１に記載の化合物または医薬上許容されるその塩と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項21】

請求項２に記載の化合物または医薬上許容されるその塩と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項22】

請求項３に記載の化合物または医薬上許容されるその塩と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項23】

請求項４に記載の化合物または医薬上許容されるその塩と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項24】

請求項５に記載の化合物または医薬上許容されるその塩と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項25】

請求項６に記載の化合物または医薬上許容されるその塩と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項26】

請求項７に記載の化合物または医薬上許容されるその塩と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項27】

請求項８に記載の化合物または医薬上許容されるその塩と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項28】

請求項９に記載の化合物または医薬上許容されるその塩と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項29】

請求項１０に記載の化合物または医薬上許容されるその塩と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項30】

請求項１１に記載の化合物と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項31】

請求項１２に記載の化合物と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項32】

請求項１３に記載の化合物と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項33】

請求項１４に記載の化合物と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項34】

請求項１５に記載の化合物と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項35】

請求項１６に記載の化合物と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項36】

請求項１７に記載の化合物と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項37】

請求項１８に記載の化合物と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項38】

請求項１９に記載の化合物と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、哺乳動物における治療及び／または予防に有用な有機化合物、特に、痛みなどのナトリウムチャネル媒介性の疾患または状態ならびにナトリウムチャネルの媒介に関連する他の疾患及び状態を処置するのに有用なナトリウムチャネル（例えばＮＡＶ１．７）の阻害剤に関する。

【背景技術】

【0002】

電位作動性ナトリウムチャネルは、神経、筋肉及び他の電気興奮性細胞において活動電位を発生させる膜貫通タンパク質であり、正常な感覚、情動、思考及び運動の必須構成要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０）。これらのチャネルは、高度なプロセシングを受けたアルファサブユニットが補助的ベータサブユニットと会合したものからなる。チャネル機能には、細孔を形成するアルファサブユニットがあれば足りるが、チャネルゲート開閉の動態及び電位依存性の一部はベータサブユニットによって改変される（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製、及び分子クローニングによって、１０種類の異なるナトリウムチャネルアルファサブユニットと４種類のベータサブユニットが同定されている（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３；及びＹｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５）。

【0003】

ナトリウムチャネルの特徴は、興奮性細胞の形質膜の内外の電位差が脱分極を起こす時の迅速な活性化及び不活性化（電位依存性ゲート開閉）、ならびにタンパク質の構造に固有の伝導性細孔による効率のよい選択的なナトリウムイオンの伝導である（Ｓａｔｏ、Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），４０９：１０４７−１０５１）。膜電位が負であるか過分極状態の時、ナトリウムチャネルは閉じている。膜脱分極に続いてナトリウムチャネルが迅速に開き、次いで不活性化する。チャネルは開状態でのみ電流を伝導し、ひとたび不活性化すると、再び開くことができるようになる前に、膜過分極に有利な静止状態に戻る必要がある。異なるナトリウムチャネルサブタイプは、それらが活性化及び不活性化する電位範囲、ならびにそれらの活性化及び不活性化の動態が異なる。

【0004】

ナトリウムチャネルタンパク質ファミリーは幅広く研究されており、いくつかの極めて重要な身体機能に関与することが示されている。この分野の研究により、チャネルの機能と活性に大きな変化をもたらし、それが最終的には主立った病理生理学的状態につながりうる、アルファサブユニットの変異体が同定されている。このタンパク質ファミリーのメンバーはＮａＶ１．ｘ（ｘ＝１〜９）で表される。ＮａＶ１．１とＮａＶ１．２は脳内で多量に発現し（Ｒａｙｍｏｎｄ、Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２７９（４４）：４６２３４−４１）、正常な脳機能にとって極めて重要である。ヒトにおけるＮａＶ１．１のいくつかの機能喪失型突然変異はてんかんをもたらすが、それは、これらのチャネルの多くが抑制性ニューロンにおいて発現するからであると思われる（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），９（９），１１４２−９）。したがって、ＣＮＳにおけるＮａＶ１．１の遮断は、興奮性亢進を生じうるので、逆効果になりうる。しかしＮａＶ１．１は末梢神経系にも発現し、その遮断は鎮痛活性を与えうる。

【0005】

ＮａＶ１．３は主として胎児中枢神経系において発現する。これは、末梢神経系では極めて低レベルでしか発現しないか、または全く発現しないが、神経系傷害後のラットの後角感覚ニューロンでは発現がアップレギュレートされる（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２３（２６）：８８８１−９２）。したがってこれは、神経傷害後の痛みの処置にとっての誘導性ターゲットである。

【0006】

ＮａＶ１．４は主として骨格筋において発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ、Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，前掲論文中）。この遺伝子中の突然変異は、筋機能に、麻痺を含む深刻な影響を有することが示されている（Ｔａｍａｏｋａ Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３），（９）：７６９−７０）。

【0007】

ＮａＶ１．５は主に、心房、心室、洞房結節、房室結節及び心臓プルキンエ線維を含む心筋細胞において発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ、Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，前掲論文中）。心臓活動電位の迅速な立ち上がり及び心臓組織による迅速なインパルス伝導は、ＮａＶ１．５の開口によるものである。ＮａＶ１．５機能の異常は、さまざまな心不整脈の発生をもたらしうる。ヒトＮａＶ１．５中の突然変異は、例えばＱＴ延長症候群３（ＬＱＴ３）、ブルガダ症候群（ＢＳ）、遺伝性心臓伝導障害、不測の夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）及び乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）などを含む複数の不整脈症候群をもたらす（Ｌｉｕ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３−９）。心不整脈の処置にはナトリウムチャネル遮断薬療法が広く使用されている。

【0008】

ＮａＶ１．６は広く分布する電位作動性ナトリウムチャネルであり、中枢神経系及び末梢神経系の至るところに見出される。これは有髄ニューロンのランビエ絞輪において高密度に発現する（Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００），９７（１０）：５６１６−２０）。

【0009】

ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａがコードするテトロドトキシン感受性の電位作動性ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は神経内分泌細胞から初めてクローニングされ（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，１９９５ ＥＭＢＯ Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０）、ラットＮａＶ１．７はクロム親和性細胞腫ＰＣ１２細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２）及びラット後根神経節（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９）からクローニングされた。ＮａＶ１．７は、主として末梢神経系、とりわけ侵害受容器ならびに嗅覚器ニューロン及び交感神経ニューロンにおいて発現する。ＮａＶ１．７の阻害または遮断は鎮痛活性をもたらすことが示されている。大部分が侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性痛に対する耐性をもたらす（Ｎａｓｓａｒ，ｅｔ ａｌ．，前掲論文中）。同様に、ヒトにおける機能喪失型突然変異は先天性無痛症（ＣＩＰ）をもたらし、この場合、個々の患者は炎症性痛と神経障害性痛のどちらにも耐性を示す（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７における機能獲得型突然変異が、２つの遺伝性ヒト疼痛状態、すなわち原発性紅痛症及び家族性直腸痛において立証されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４）。加えて、チャネルゲート開閉の時間依存性及び電位依存性には極めて微細な影響しかない一塩基多型（Ｒ１１５０Ｗ）が、痛覚には大きな影響を有する（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００９．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６６：８６２−６；Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（２０１０），１０７：５１４８−５３）。さまざまな疼痛状態にある患者の約１０％が、痛みに対する感受性を増大させるアレルを持っているので、彼らはＮａＶ１．７の遮断に応答する可能性が高いかもしれない。ＮａＶ１．７は感覚ニューロンでも交感神経ニューロンでも発現するので、強化された痛覚は高血圧などの心血管異常を伴うであろうという予想も考えられるが、両者の相関は報告されていない。このように、ＣＩＰ突然変異とＳＮＰ解析の両方により、ヒト疼痛応答は自律神経機能の擾乱よりもＮａＶ１．７電流の変化に対する感受性が高いことが示唆される。

【0010】

ＮａＶ１．８は、主として、後根神経節などの末梢神経系の感覚神経節において発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ、Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，前掲論文中）。疼痛応答を変化させるＮａＶ１．８のヒト突然変異は同定されていない。ＮａＶ１．８は、テトロドトキシンによる遮断に対して非感受性である点で、大半のニューロンＮａＶとは異なっている。したがって、このチャネルが運ぶ電流は、テトロドトキシンを使って単離することができる。これらの研究により、一部の後根神経節ニューロンでは、全ナトリウム電流のかなりの部分がＮａＶ１．８であることが示されている（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００２），２２：１０２７７−９０）。ラットにおけるＮａＶ１．８のノックダウンはアンチセンスＤＮＡまたは低分子干渉ＲＮＡを使って達成されており、事実上完全な回復が脊髄神経結紮モデルと慢性絞扼性傷害モデルにおいて達成された（Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７），１４６：８１２−２１；Ｌａｉ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｐａｉｎ（２００２），９５：１４３−５２）。したがってＮａＶ１．８は、このＮａＶアイソフォームの限定的組織分布とチャネル発現のノックダウンによって生じる鎮痛活性とに基づいて、鎮痛剤の有望なターゲットとみなされている。

【0011】

ＮａＶ１．９も、主として後根神経節ニューロンにおいて発現するテトロドトキシン非感受性ナトリウムチャネルである（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３−８参照）。これは腸ニューロン、とりわけ筋層間神経叢においても発現する（Ｒｕｇｉｅｒｏ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３），２３：２７１５−２５）。このＮａＶアイソフォームの限定的分布は、これが鎮痛剤の有用なターゲットになりうることを示唆している（Ｌａｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，前掲論文中；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，前掲論文中；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，前掲論文中）。ＮａＶ１．９のノックアウトは、いくつかの形態の炎症性痛に対する耐性をもたらす（Ａｍａｙａ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），２６：１２８５２−６０；Ｐｒｉｅｓｔ，Ｂ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（２００５），１０２：９３８２−７）。

【0012】

この近縁のタンパク質ファミリーは、古くから、治療的介入のターゲットであると認識されてきた。ナトリウムチャネルは多種多様な薬理学的作用物質の標的となっている。それらには、神経毒、抗不整脈薬、抗痙攣薬及び局所麻酔薬が含まれる（Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２０１０），２：７７５−９０；Ｔｅｒｍｉｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），４３：４３−６０）。ナトリウムチャネルに作用する現行の薬理学的作用物質はいずれも、アルファサブユニット上に受容体部位を有する。神経毒に対する少なくとも６つの別個の受容体部位と、局所麻酔薬及び関連薬物に対する１つの受容体部位とが同定されている（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２０００），Ｖｏｌ．８２，ｐｐ．８８３−８９２）。

【0013】

小分子ナトリウムチャネル遮断薬または局所麻酔薬ならびに関連抗てんかん薬及び抗不整脈薬は、ナトリウムチャネルの細孔の内腔に位置する部分的に重なる受容体部位と相互作用する（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），２６：１３−２５）。４つのドメインの少なくとも３つからのＳ６セグメント中のアミノ酸残基がこの複合的薬物受容体部位に寄与しており、なかでもＩＶＳ６セグメントは最も有力な役割を果たしている。これらの領域は高度に保存されているので、現在までに知られているナトリウムチャネル遮断薬の大半は、類似する力価で全てのチャネルサブタイプと相互作用する。それでもなお、てんかんの処置（例えばラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｎｉｎｅ）、フェニトイン及びカルバマゼピン）及び一定の心不整脈の処置（例えばリグノカイン、トカイニド及びメキシレチン）に関して治療的選択性と十分な治療ウィンドウとを有するナトリウムチャネル遮断薬を生産することは可能であった。しかし、これらの遮断薬の力価及び治療係数は最適ではなく、ナトリウムチャネル遮断薬が理想的に適していると思われるさまざまな治療分野におけるこれらの化合物の有用性に制約を課している。

【0014】

ナトリウムチャネル遮断薬は、急性、慢性、炎症性及び／または神経障害性痛を含む痛みの処置に有用であることが示されている（例えばＷｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１参照）。前臨床試験で得られた証拠により、ナトリウムチャネル遮断薬は末梢感覚ニューロン及び中枢感覚ニューロンにおけるニューロン発火を抑止することができ、ナトリウムチャネル遮断薬が痛みの緩和に有用であるとみなされるのは、この機序によるものであることが証明されている。いくつかの例において、異常な発火または異所性の発火は、傷害を受けたニューロンまたは他の形で感作されたニューロンに由来しうる。例えば、ナトリウムチャネルは末梢神経において軸索傷害部位に蓄積し、異所性発火の発生源として機能しうることが、示されている（Ｄｅｖｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９３），１３２：１９７６）。炎症性痛の動物モデルでは、ナトリウムチャネルの発現量と興奮性の変化も示されており、そこでは炎症誘発性材料（ＣＦＡ、カラギーナン）による処置が痛み関連行動を促進し、ナトリウムチャネルサブユニットの発現量の増加と相関した（Ｇｏｕｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，（１９９９），８２４（２）：２９６−９９；Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ （２００４），１０８（３）：２３７−４７）。したがって、ナトリウムチャネルの発現レベルまたは分布の改変は、ニューロンの興奮性及び痛み関連行動に対して大きな影響を有しうる。

【0015】

公知のナトリウムチャネル遮断薬であるリドカインを制御注入すると、この薬物は神経障害性痛に対して有効であるが、その治療係数は狭いことが示される。同様に、経口投与可能な局所麻酔薬であるメキシレチンにも用量制限副作用がある（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．（２０００），２５：４５９−６７）。電位作動性ナトリウムチャネルを標的とする創薬の大きな焦点は治療係数を改良するための戦略にあった。主要な戦略の一つは、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９及び／またはＮａＶ１．３を優先的に遮断するように設計された選択的ナトリウムチャネル遮断薬を同定することである。これらは感覚ニューロンにおいて優先的に発現し用量制限副作用の生成には関与しそうにないナトリウムチャネルアイソフォームである。例えば、ＮａＶ１．５の遮断は不整脈を惹起するだろうという懸念があるので、ＮａＶ１．５を避けるナトリウムチャネル遮断薬の選択性は非常に望ましいと考えられる。さらにまた、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）の患者では、ＮａＶ１．１をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子に７００近い突然変異が同定されており、ヒトてんかんではこれが最もよく突然変異している遺伝子になっている。これらの突然変異の半分はタンパク質トランケーションをもたらす（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１０），５８８：１８４１−８）。したがってＮａＶ１．１を避けるナトリウムチャネル遮断薬の選択性も望ましい。

【0016】

選択的ナトリウムチャネル遮断薬を同定する戦略に加えて、神経障害性痛を処置するための治療剤を同定する戦略も継続している。元々は抗痙攣薬として承認されたガバペンチンや、最近ではプレガバリンなどの投薬による神経障害性痛症状の処置は、ある程度の成功を収めている。しかし一般的には、次に挙げるさまざまな理由から、神経障害性痛の薬物療法の成功には制限があった：鎮静、とりわけ最初は抗痙攣薬または抗うつ薬として開発された薬物によるもの、習慣性またはタキフィラキシー、とりわけオピエートによるもの、または効力の欠如、とりわけＮＳＡＩＤ及び抗炎症剤によるもの。したがって、神経障害性痛、例えば限定するわけではないが、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、ならびにがん及び化学療法に由来する痛み、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群及び関連神経痛などのための新規処置モダリティを探索する必要は、今なお、少なからず存在する。
現在、臨床で使われていて痛みの処置に効果的であり有害副作用がごくわずかなナトリウムチャネル遮断薬の数は限られている。また、神経障害性痛及びナトリウムチャネルに関連する他の病理学的状況を効果的に、かつ侵害受容に関与しないナトリウムチャネルの遮断による有害副作用を伴わずに処置するという、アンメット・メディカル・ニーズもある。本発明はこれらの決定的必要を満たすための方法を提供する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0017】

【非特許文献1】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0018】

一態様において本発明は新規化合物を提供する。そのような化合物の第１実施形態（実施形態１；「Ｅ１」と略記する）において、本発明は、以下の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を提供し：

【化1】

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式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ連結Ｃ_２−７複素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、ここでＲ^１Ａ及びＲ^１Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシからなる群より選択され、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂは組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの追加ヘテロ原子を含んでもよい３〜８員複素環式環を形成してもよく；かつＲ^１は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ｒ１ａＲ^Ｒ１ｂ、−ＯＲ^Ｒ１ａ、−ＳＲ^Ｒ１ａ、−Ｓｉ（Ｒ^Ｒ１ａ）_３及びＣ_３−６炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ^Ｒ１ａ及びＲ^Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^Ｎは水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環からなる群より選択され、ここで該Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌは、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択されるリンカーであり、ここでＬは、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
下付き文字ｍは整数０または１を表し；
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−からなる群より選択され、ここでＲ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルカノイル、または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）であり、かつ下付き文字ｍが０ならば、Ｘ^１またはＸ^２の一方は存在せず；
下付き文字ｎは０から５までの整数であり；
環Ａは、窒素原子を含み、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに含んでもよいＣ_２−１１複素環であり；
各Ｒ^ＡＡは、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択され；
Ｒ^Ａは、−（Ｘ^ＲＢ）_０−１ＯＲ^Ａ１、Ｃ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_１−２０ヘテロアリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_３−１２炭素環−（Ｘ^ＲＡ）−、−Ｒ^Ａ２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^Ａ２、及びＣ_２−１１複素環−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲ^Ａの該Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_３−１２炭素環及びＣ_２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、Ｃ_３−６炭素環、ならびにフルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；Ｒ^Ａ２は、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−８アルキルからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＢは、存在しない、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここでＸ^ＲＡまたはＸ^ＲＢの任意のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＸ^ＲＡもしくはＸ^ＲＢは、組み合わされて３〜５員炭素環または３〜５員複素環を形成する２つの置換基で置換されていてもよく；
ただし、式Ｉの化合物は以下の化合物ではないものとする：

【化2】

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【化3】

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【化4】

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【化5】

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【化6】

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］。

【0019】

Ｅ２
以下の条件を満たす、Ｅ１の化合物または塩：
Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ連結Ｃ_２−７複素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、ここでＲ^１Ａ及びＲ^１Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシからなる群より選択され、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂは組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの追加ヘテロ原子を含んでもよい３〜８員複素環式環を形成してもよく；かつＲ^１は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ｒ１ａＲ^Ｒ１ｂ、−ＯＲ^Ｒ１ａ、−ＳＲ^Ｒ１ａ、−Ｓｉ（Ｒ^Ｒ１ａ）_３及びＣ_３−６炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；ここでＲ^Ｒ１ａ及びＲ^Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^Ｎは、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環からなる群より選択され、ここで該Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌは、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択されるリンカーであり、ここでＬは、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
下付き文字ｍは整数０または１を表し；
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−からなる群より選択され、ここでＲ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルカノイル、または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）であり、かつ下付き文字ｍが０ならば、Ｘ^１またはＸ^２の一方は存在せず；
下付き文字ｎは０から５までの整数であり；
環Ａは、窒素原子を含み、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに含んでもよいＣ_２−１１複素環であり；
各Ｒ^ＡＡは、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択され；かつ
Ｒ^Ａは、−（Ｘ^ＲＢ）_０−１ＯＲ^Ａ１、Ｃ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_５−９ヘテロアリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_３−１２炭素環−（Ｘ^ＲＡ）−、−Ｒ^Ａ２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^Ａ２、及びＣ_２−１１複素環−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲ^Ａの該Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_３−１２炭素環及びＣ_２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、Ｃ_３−６炭素環、ならびにフルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；Ｒ^Ａ２は、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−８アルキルからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＢは、存在しない、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここでＸ^ＲＡまたはＸ^ＲＢの任意のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＸ^ＲＡもしくはＸ^ＲＢは、組み合わされて３〜５員炭素環または３〜５員複素環を形成する２つの置換基で置換されていてもよい。

【0020】

Ｅ３
以下の条件を満たすＥ１またはＥ２の化合物または塩：
Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ連結Ｃ_２−７複素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、ここでＲ^１Ａ及びＲ^１Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシからなる群より選択され、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂは組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの追加ヘテロ原子を含んでもよい３〜８員複素環式環を形成してもよく；かつＲ^１は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ｒ１ａＲ^Ｒ１ｂ、−ＯＲ^Ｒ１ａ、−ＳＲ^Ｒ１ａ、−Ｓｉ（Ｒ^Ｒ１ａ）_３及びＣ_３−６炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ^Ｒ１ａ及びＲ^Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^Ｎは、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環からなる群より選択され、ここで該Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌは、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択されるリンカーであり、ここでＬは、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
下付き文字ｍは整数０または１を表し；
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−からなる群より選択され、ここでＲ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルカノイル、または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）であり、かつ下付き文字ｍが０ならば、Ｘ^１またはＸ^２の一方は存在せず；
下付き文字ｎは０から５までの整数であり；
環Ａは、窒素原子を含み、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに含んでもよいＣ_２−１１複素環であり；
各Ｒ^ＡＡは、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択され；かつ
Ｒ^Ａは、−（Ｘ^ＲＢ）_０−１ＯＲ^Ａ１、Ｃ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_５−９ヘテロアリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_３−１２炭素環−（Ｘ^ＲＡ）−、及びＣ_２−１１複素環−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲ^Ａの該Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_３−１２炭素環及びＣ_２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、及びＣ_３−６炭素環から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＢは、存在しない、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここでＸ^ＲＡまたはＸ^ＲＢの任意のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＸ^ＲＡもしくはＸ^ＲＢは、組み合わされて３〜５員炭素環または３〜５員複素環を形成する２つの置換基で置換されていてもよい。

【0021】

Ｅ４
式Ｉａを有するＥ１、Ｅ２、またはＥ３の化合物：

【化7】

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【0022】

Ｅ５
式Ｉｂを有するＥ１、Ｅ２、またはＥ３の化合物：

【化8】

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【0023】

Ｅ６
式Ｉｃを有するＥ１、Ｅ２、またはＥ３の化合物：

【化9】

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【0024】

Ｅ７
Ｒ^１が、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ_２−７複素環、及び−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂからなる群より選択され、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂは、それぞれ独立して、Ｃ_１−８アルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂは組み合わされて、３〜６員複素環式環を形成してもよく、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲ^Ｒ１ａ、−ＳＲ^Ｒ１ａ、−Ｓｉ（Ｒ^Ｒ１ａ）_３、及びＣ_３−５炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ^Ｒ１ａ及びＲ^Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルからなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６の化合物。

【0025】

Ｅ８
Ｒ^１が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−アゼチジニル、１−メチルシクロプロパ−１−イル、ジフルオロメチル、Ｎ−メチルアミノ、エチル、２−メトキシエタ−１−イル、２−トリメチルシリルエタ−１−イル、プロピル、１，１，１−トリフルオロプロパ−３−イル、ブチル、モルホリノ、ピロリジノ、または３−フルオロアゼチジン−１−イルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６の化合物。

【0026】

Ｅ９
Ｒ^１が、メチル、シクロプロピル、１−アゼチジニルまたは２−メトキシエチルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６の化合物。

【0027】

Ｅ１０
Ｒ^２がＨである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ７、Ｅ８、またはＥ９の化合物。

【0028】

Ｅ１１
Ｒ^３がＦ、Ｃｌ、またはＢｒである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、またはＥ１０の化合物。

【0029】

Ｅ１２
Ｒ^３がＦである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、またはＥ１０の化合物。

【0030】

Ｅ１３
Ｒ^４がＨである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、またはＥ１２の化合物。

【0031】

Ｅ１４
Ｒ^５がＣ_３−５シクロアルキルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物。

【0032】

Ｅ１５
Ｒ^５がシクロプロピルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物。

【0033】

Ｅ１６
Ｘ^１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ^２が存在せず；下付き文字ｍが１であり；かつ−（Ｌ）−が、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンまたはＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択される置換されていてもよい基である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、またはＥ１５の化合物。

【0034】

Ｅ１７
Ｘ^１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ^２が存在せず；下付き文字ｍが１であり；かつ−（Ｌ）−が、−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｈ_２）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、またはＥ１５の化合物。

【0035】

Ｅ１８
Ｘ^１が−Ｏ−であり；下付き文字ｍが１であり、かつ−（Ｌ）−が−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、またはＥ１５の化合物。

【0036】

Ｅ１９
Ｘ^１が存在せず；Ｘ^２が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；下付き文字ｍが１であり；かつ−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｈ_２）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、またはＥ１５の化合物。

【0037】

Ｅ２０
Ｘ^１及びＸ^２が存在せず；下付き文字ｍが１であり；かつ−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｈ_２）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、またはＥ１５の化合物。

【0038】

Ｅ２１
ｍが０であり；Ｘ^１が、−Ｏ−、及び−Ｎ（Ｈ）−から選択され；かつＸ^２が存在しない、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、またはＥ１５の化合物。

【0039】

Ｅ２２
Ａが置換されていてもよく、かつアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペラジン、及びピペラジンから選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、またはＥ２１の化合物。

【0040】

Ｅ２３

【化10】

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が、

【化11】

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からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、またはＥ２１の化合物。

【0041】

Ｅ２４

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

が、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、またはＥ２１の化合物。

【0042】

Ｅ２５
Ｒ^ＡＡが、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、またはＥ２４の化合物。

【0043】

Ｅ２６
Ｒ^ＡＡが、メチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、またはＥ２４の化合物。

【0044】

Ｅ２７
Ｒ^Ａがフェニル−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここで該フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及びＣ_３−６炭素環から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｘ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

【0045】

Ｅ２８
Ｒ^Ａはフェニル−（Ｘ^ＲＡ）−であり、ここで該フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、Ｃ_３−６炭素環及びＣ_１−４ハロアルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｘ^ＲＡは、存在しない及びＣ_１−４アルキレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡは、Ｃ_１−４アルキル、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣ_１−４ハロアルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

【0046】

Ｅ２９
Ｒ^Ａが−（Ｘ^ＲＢ）_０−１ＯＲ^Ａ１であり；Ｒ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；Ｘ^ＲＢは、存在しない、ならびにＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキレンからなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

【0047】

Ｅ３０
Ｒ^Ａが、

【化14】

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【化15】

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からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

【0048】

Ｅ３１
Ｒ^Ａが、

【化16】

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からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

【0049】

Ｅ３２
Ｒ^Ａが、フェニル、フェニルメチル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、シクロブチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、ピリミジニル、ピリミジニルメチル、ピラジニル、ピラジニルメチル、ピリダジニル、ピリダジニルメチル、インドリニル、インドリニルメチル、イソインドリニル、及びイソインドリニルメチルからなる群より選択され、Ｒ^Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、Ｃ_３−６炭素環、ならびにフルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

【0050】

Ｅ３３
Ｒ^Ａが、−（Ｘ^ＲＢ）_０−１ＯＲ^Ａ１、Ｃ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_１−２０ヘテロアリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_３−１２炭素環−（Ｘ^ＲＡ）−及びＣ_２−１１複素環−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲ^Ａの該Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_３−１２炭素環及びＣ_２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及びＣ_３−６炭素環から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；かつＸ^ＲＢは、存在しない、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡまたはＸ^ＲＢの任意のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ヘテロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

【0051】

Ｅ３４
Ｒ^Ａが、−（Ｘ^ＲＢ）_０−１ＯＲ^Ａ１、Ｃ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_５−９ヘテロアリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_３−１２炭素環−（Ｘ^ＲＡ）−及びＣ_２−１１複素環−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲ^Ａの該Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_３−１２炭素環及びＣ_２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及びＣ_３−６炭素環から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；かつＸ^ＲＢは、存在しない、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡまたはＸ^ＲＢの任意のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ヘテロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

【0052】

Ｅ３５
Ｒ^Ａが、Ｃ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−であり、ここでＲ^Ａの該Ｃ_６−１０アリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、及びＣ_３−６炭素環から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｘ^ＲＡは、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

【0053】

Ｅ３６
Ｒ^Ａがフェニル−（Ｘ^ＲＡ）−であり、ここで該フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、及びＣ_１−４（ハロ）アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｘ^ＲＡは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキレンである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

【0054】

Ｅ３７
式Ｉｄを有する、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、またはＥ３６の化合物：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0055】

Ｅ３８
Ｒ^１が、メチル、エチル、シクロプロピル、または１−アゼチジニルである、Ｅ３７の化合物。

【0056】

Ｅ３９
−Ｘ^２−（Ｌ）_ｍ−Ｘ^１−が、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−である、Ｅ３７またはＥ３８の化合物。

【0057】

Ｅ４０

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

が、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

である、Ｅ３７、Ｅ３８、またはＥ３９の化合物。

【0058】

Ｅ４１

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

が、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

である、Ｅ３７、Ｅ３８、またはＥ３９の化合物。

【0059】

Ｅ４２
Ａが、置換されていてもよいアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペラジン、及びピペラジンである、Ｅ３７、Ｅ３８、またはＥ３９の化合物。

【0060】

Ｅ４３

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

が、

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、Ｅ３７、Ｅ３８、またはＥ３９の化合物。

【0061】

Ｅ４４

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

が、

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ３７、Ｅ３８、またはＥ３９の化合物。

【0062】

Ｅ４５

が、式：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、またはＥ３８の化合物。

【0063】

Ｅ４６

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

が

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

である、Ｅ４１の化合物。

【0064】

Ｅ４７
Ｒ^ＡＡが、水素、Ｆ、Ｃｌ及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群より選択される、Ｅ４６の化合物。

【0065】

Ｅ４８
Ｒ^Ａが、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ３７、Ｅ３８、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４１、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、またはＥ４７の化合物。

【0066】

Ｅ４９
Ｒ^Ａが、

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ３７、Ｅ３８、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４１、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、またはＥ４７の化合物。

【0067】

Ｅ５０
以下の化合物から選択される、Ｅ１の化合物：

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。

【0068】

Ｅ５１
以下の化合物から選択される、Ｅ１の化合物：

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。

【0069】

Ｅ５２
実施例１６２〜５９３の化合物ならびにそれらの遊離塩基及び塩から選択されるＥ１の化合物。

【0070】

Ｅ５３
Ｒ^Ａが、ベンジル、３，５−ジクロロベンジル、Ｎ−アセチルピペリジン−３−イル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３−イル、１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル、ピリダジン−４−イルメチル、イソインドリン−４−イルメチル、アルファ−フェニルベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルベンジル、２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロベンジル、４−フルオロフェニル、フェニル、３，５−ジクロロフェニル、ベンジル、アルファ−メチル−３，５−ジクロロベンジル、３，５−ジクロロフェノキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、３−フルオロベンジル、３−クロロ−５−フルオロベンジル、及び４−（トリフルオロメチル）−３−フルオロベンジルからなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

【0071】

Ｅ５４
Ｒ^Ａが、

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

【0072】

Ｅ５５
Ｒ^ＡがＣ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−であり、ここでＲ^Ａの該Ｃ_６−１０アリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、及びＣ_３−６炭素環から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｘ^ＲＡは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキレンである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

【0073】

Ｅ５６
Ｒ^Ａが、

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

【0074】

Ｅ５７
Ｒ^Ａが、

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

【0075】

Ｅ５８
Ｒ^Ａが、

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ３７、Ｅ３８、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４１、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、またはＥ４７の化合物。

【0076】

Ｅ５９
以下の化合物から選択される、Ｅ１の化合物：

【化108-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化108-2】

[この文献は図面を表示できません]

ならびにその塩。

【0077】

もう一つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0078】

もう一つの態様において、本発明は、痛み、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される哺乳動物における疾患または状態を処置する方法であって、その必要がある哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。本発明のもう一つの態様では、該疾患または状態が、神経障害性痛、炎症性痛、内臓痛、がん性痛、化学療法痛、外傷痛、手術痛、手術後痛、出産痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性痛、持続痛、末梢性痛（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐａｉｎ）、中枢性痛（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐａｉｎ）、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。本発明のもう一つの態様では、該疾患または状態が、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ処置誘発性ニューロパチー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユーディニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱過敏症、サルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢ニューロパチー、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、卒中または神経外傷が引き起こす虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群より選択される。

【0079】

もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物における痛みを該哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルによるイオン流束を抑制することによって処置する方法であって、その必要がある該哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0080】

もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物中の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルによるイオン流束を減少させる方法であって、該細胞を式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩と接触させることを含む方法を提供する。

【0081】

もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物における掻痒を処置する方法であって、その必要がある該哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0082】

もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物におけるがんを処置する方法であって、その必要がある該哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0083】

もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物における痛みを処置するが、防止することはない方法であって、その必要がある該哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。本発明のもう一つの態様では、該痛みが、神経障害性痛、炎症性痛、内臓痛、がん性痛、化学療法痛、外傷痛、手術痛、手術後痛、出産痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性痛、持続痛、末梢性痛、中枢性痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。本発明のもう一つの態様では、該痛みが、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置誘発性ニューロパチー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユーディニア、熱過敏症、サルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢ニューロパチー、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、卒中または神経外傷が引き起こす虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈（ｔａｃｈ−ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）、心房細動及び心室細動からなる群より選択される疾患または状態に関連する。

【0084】

もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物における急性痛または慢性痛を処置するが、防止することはない方法であって、その必要がある該哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0085】

もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物における神経障害性痛または炎症性痛を処置するが、防止することはない方法であって、その必要がある該哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0086】

もう一つの態様において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む、動物における痛み、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患、またはそれらの組み合わせを処置または予防するための方法を提供する。

【0087】

もう一つの態様において、痛み、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患及び障害を処置するための医薬として使用するための、式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を提供する。

【0088】

もう一つの態様において、本発明は、痛み、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患及び障害を処置するための医薬を製造するための、式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の使用を提供する。

【0089】

もう一つの態様において、本発明は、本明細書に記載する発明を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0090】

発明の詳細な説明
定義
本明細書において使用する用語「アルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、別段の言明がある場合を除き、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ_１−８は１〜８個の炭素原子を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、などが挙げられる。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級のホモログ及び異性体が挙げられる。

【0091】

「ヘテロアルキル」という用語は、単独で、または別の用語との組み合わせで、別段の言明がある場合を除き、言明した数の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群より選択される１個から３個までのヘテロ原子とからなる安定な直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味し、この場合、窒素原子と硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基のどの内部位置にあってもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、そのアルキル基が当該分子の残りの部分に結合する位置を含めて、ヘテロアルキル基内のどの位置にあってもよい。「ヘテロアルキル」は３単位までの不飽和を含有することができ、モノハロゲン化及びポリハロゲン化バリアントを含むか、それらの組み合わせを含むこともできる。例として、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３が挙げられる。ヘテロ原子は、例えば−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３や−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３のように、２個までは連続してもよい。

【0092】

「アルキレン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−や−ＣＨ（ＣＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_２−などといった、アルカン（分岐アルカンを含む）から誘導される二価の基を意味する。通例、アルキル（またはアルキレン）基は１個から２４個までの炭素原子を有し、本発明では１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重結合または三重結合を有する不飽和型の「アルキレン」を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、モノハロゲン化及びポリハロゲン化バリアントも包含することが意図される。

【0093】

「ヘテロアルキレン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−及び−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−及び−Ｓ−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−などといった、ヘテロアルキルから誘導される二価の飽和または不飽和または多価不飽和基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖の一端または両端を占めうる（例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。「ヘテロアルキレン」という用語は、モノハロゲン化及びポリハロゲン化バリアントも包含することが意図される。

【0094】

「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」という用語は、従来の意味で使用され、分子の残りの部分に酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）またはチオ基を介して取り付けられたアルキル基を指し、そのモノハロゲン化及びポリハロゲン化バリアントも包含する。加えて、ジアルキルアミノ基の場合、そのアルキル部分は同じであっても異なってもよい。

【0095】

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、別段の言明がある場合を除き、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。「（ハロ）アルキル」という用語は、「アルキル」置換基と「ハロアルキル」置換基の両方を包含するものとする。加えて「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することが意図される。例えば「Ｃ_１−４ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチルなどを包含することが意図される。

【0096】

本明細書において使用する用語「アリール」は、全炭素芳香族単環を指すか、少なくとも１つの環が芳香族である縮合全炭素多環系を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基が６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する。アリールにはフェニル基が包含される。アリールには、約９〜２０個の炭素原子を有する縮合多環系（例えば２、３または４個の環を含む環系）であって、少なくとも１つの環が芳香族であるものを包含し、この場合、他の環は芳香族であっても芳香族でなくても（すなわち炭素環であっても）よい。そのような縮合多環系は、その縮合多環系の任意の炭素環部分が１つ以上（例えば１、２または３個）のオキソ基で置換されていてもよい。縮合多環系の環は、結合価要件に抵触しなければ、互いに縮合結合、スピロ結合、及び橋かけ結合によって接合されうる。上に定義した縮合多環系の取り付け位置は、環の芳香環部分または炭素環部分を含む環系内の任意の位置であってよいと理解すべきである。アリール基の非限定的な例として、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが挙げられるが、それらに限定されるわけではない。

【0097】

「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有する飽和全炭素単環（すなわちシクロアルキル）または部分不飽和全炭素単環（例えばシクロアルケニル、シクロアルカジエニルなど）（すなわち（Ｃ_３−Ｃ_７）炭素環）を指す。「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、飽和及び部分不飽和縮合全炭素多環系（例えば２個、３個または４個の炭素環式環を含む環系）も包含する。したがって炭素環には、二環式炭素環（例えばビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどといった約６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環）及び多環式炭素環（例えば約２０個までの炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）などの多環式炭素環が包含される。縮合多環系の環は、結合価要件に抵触しなければ、互いに縮合結合、スピロ結合、及び橋かけ結合によって接合されうる。例えば多環式炭素環は単一の炭素原子によって互いに接合されてスピロ接合（例えばスピロペンタン、スピロ［４，５］デカンなど）を形成するか、２つの隣接炭素原子によって互いに接合されて縮合接合（例えばデカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカランなどの炭素環）を形成するか、または２つの非隣接炭素原子によって互いに接合されて橋かけ接合（例えばノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなど）を形成することができる。「炭素環」または「カルボシクリル」は１つ以上（例えば１、２または３個）のオキソ基で置換されていてもよい。一実施形態において、炭素環という用語はＣ_３−１２炭素環を包含する。一実施形態において、炭素環という用語はＣ_３−８炭素環を包含する。一実施形態において、炭素環という用語はＣ_３−６炭素環を包含する。一実施形態において、炭素環という用語はＣ_３−５炭素環を包含する。炭素環の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボレン（ｎｏｒｂｏｒｅｎｅ）、スピロ環式Ｃ_５−１２アルカン、及び１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。

【0098】

本明細書において使用する「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される炭素以外の原子を環内に少なくとも１つは有する芳香単環を指す。また、「ヘテロアリール」は、そのような芳香環を少なくとも１つは有する縮合多環系も包含し、それら縮合多環系については以下にさらに説明する。したがって「ヘテロアリール」は、炭素原子数が約１〜６かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子数が約１〜４である芳香族単環を包含する。硫黄原子及び窒素原子は、環が芳香族であるならば酸化型で存在してもよい。例示的ヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。「ヘテロアリール」は縮合多環系（例えば２、３または４個の環を含む環系）も包含し、この場合は、上に定義したヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えば１，８−ナフチリジニルなどのナフチリジニルが形成される）、複素環（例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルなどの１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルが形成される）、炭素環（例えば５，６，７，８−テトラヒドロキノリルが形成される）及びアリール（例えばインダゾリルが形成される）から選択される１つ以上の環と縮合することで、縮合多環系を形成している。したがってヘテロアリール（芳香族単環または縮合多環系）は、約１〜２０個の炭素原子と約１〜６個のヘテロ原子とをヘテロアリール環内に有する。そのような縮合多環系は、縮合環の炭素環部分または複素環部分が１つ以上（例えば１、２、３または４個）のオキソ基で置換されていてもよい。縮合多環系の環は、結合価要件に抵触しなければ、互いに縮合結合、スピロ結合、及び橋かけ結合によって接合されうる。縮合多環系の個々の環は互いに任意の順序で接合されうると理解すべきである。また、縮合多環系（ヘテロアリールに関して上に定義したもの）の取り付け位置は、縮合多環系のヘテロアリール部分、複素環部分、アリール部分または炭素環部分など、縮合多環系の任意の位置にあることができると理解すべきである。さらにまた、ヘテロアリールまたはヘテロアリール縮合多環系に関して、取り付け位置は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば窒素）など、当該ヘテロアリールまたはヘテロアリール縮合多環系の任意の適切な原子であることができると理解すべきである。例示的ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

【0099】

本明細書において使用する用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される炭素以外の少なくとも１つの原子を環内に有する飽和または部分不飽和の単環を指す。この用語は、そのような飽和環または部分不飽和環を少なくとも１つは有する縮合多環系も包含し、それら縮合多環系については以下にさらに説明する。したがってこの用語は、環内の炭素原子数が約１〜６であり、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子数が約１〜３である飽和または部分不飽和単環（例えば３、４、５、６または７員環）を包含する。この環は１つ以上（例えば１、２または３個）のオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子及び窒素原子はそれぞれの酸化型で存在してもよい。例示的複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。「複素環」という用語は縮合多環系（例えば２、３または４個の環を含む環系）も包含し、この場合、複素環式単環（上に定義したもの）が、複素環（例えば１，８−デカヒドロナフチリジニルが形成される）、炭素環（例えばデカヒドロキノリルが形成される）及びアリールから選択される１つ以上の基と縮合することで、縮合多環系を形成することができる。したがって複素環（飽和単環もしくは部分不飽和単環または縮合多環系）は、複素環式環内に約２〜２０個の炭素原子と１〜６個のヘテロ原子とを有する。そのような縮合多環系は、縮合多環の炭素環部分または複素環部分が、１つ以上（例えば１、２、３または４個）のオキソ基で置換されていてもよい。縮合多環系の環は、結合価要件に抵触しなければ、互いに縮合結合、スピロ結合、及び橋かけ結合によって接合されうる。縮合多環系の個々の環は互いに任意の順序で接合されうると理解すべきである。また、縮合多環系（複素環に関して上に定義したもの）の取り付け位置は、環の複素環部分、アリール部分または炭素環部分など、縮合多環系の任意の位置にあることができると理解すべきである。また、複素環または複素環縮合多環系に関して、取り付け位置は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば窒素）など、複素環または複素環縮合多環系の任意の適切な原子であることができると理解すべきである。一実施形態において、複素環という用語はＣ_２−２０複素環を包含する。一実施形態において、複素環という用語はＣ_２−７複素環を包含する。一実施形態において、複素環という用語はＣ_２−５複素環を包含する。一実施形態において、複素環という用語はＣ_２−４複素環を包含する。例示的複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及びピロリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

【0100】

上記の用語（例えば「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施形態では、示した基の置換型と無置換型の両方を包含するであろう。好ましい置換基を、各タイプの基について、以下に記載する。

【0101】

アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、炭素環、及びヘテロシクリルと呼ばれることが多い基を含む）の置換基は、０から（２ｍ’＋１）まで（ここでｍ’は当該基中の炭素原子の総数である）の範囲内の数のさまざまな基、例えば限定するわけではないが−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ^’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ_２Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’などであることができる。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば水素、無置換Ｃ_１−６アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換アリール、１〜３個のハロゲン、無置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６チオアルコキシ基で置換されたアリール、または無置換アリール−Ｃ_１−４アルキル基、無置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、その他といった基を表す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に取り付けられている場合、それらは窒素原子と組み合わされて、３員、４員、５員、６員、または７員環を形成することができる。例えば−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを包含することが意図される。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基の他の置換基としては、例えば＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨ（ここでＲ’は上述の置換基を包含する）が挙げられる。

【0102】

同様に、アリール基及びヘテロアリール基の置換基はさまざまであり、限定するわけではないが、一般に、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’、−Ｎ_３、パーフルオロ−Ｃ_１−４アルコキシ、及びパーフルオロ−Ｃ_１−_４アルキル、−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ_２Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’を含む群から、０から芳香環系上の利用可能な原子価の総数までの範囲の数だけ選択され、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６炭素環、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、（無置換アリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び無置換アリールオキシ−Ｃ_１−４アルキルから選択される。他の適切な置換基としては、炭素原子数１〜４のアルキレン繋留基によって環原子に取り付けられた上記アリール置換基のそれぞれが挙げられる。アリール基またはヘテロアリール基の置換基がアルキレンリンカー（例えば−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ’Ｒ”）を含有する場合、そのアルキレンリンカーにはハロバリアントも含まれる。例えば、置換基の一部として使用される場合、リンカー「−（ＣＨ_２）_１−４−」は、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレンなどを包含するものとする。

【0103】

本明細書において使用する用語「ヘテロ原子」は酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を包含するものとする。

【0104】

本明細書において使用する「キラル」という用語は、それぞれの鏡像体と重ね合わせることができない性質を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それぞれの鏡像体に重ね合わせることができる分子を指す。

【0105】

本明細書において使用する用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、原子または原子団の空間的配置が異なる化合物を指す。

【0106】

本明細書において使用する場合、化学構造中の結合を横切る波線「

【化109】

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」は、該化学構造中でその波線が横切る結合の、分子の残りの部分への取り付け位置を示す。

【0107】

本明細書において使用する用語「Ｃ連結」は、その用語が示す基が環炭素原子を介して分子の残りの部分に取り付けられていることを意味する。

【0108】

本明細書において使用する用語「Ｎ連結」は、その用語が示す基が環窒素原子を介して分子の残りの部分に取り付けられていることを意味する。

【0109】

「ジアステレオマー」は、２つ以上の不斉中心を持つ立体異性体であって、その分子が互いの鏡像でないものを指す。ジアステレオマーは異なる物理的性質、例えば融点、沸点、分光学的性質、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動やクロマトグラフィーなどの高分解能分析手法で分離しうる。

【0110】

「エナンチオマー」は、ある化合物の２つの立体異性体であって、重ね合わせることができない互いの鏡像であるものを指す。

【0111】

本明細書において使用する立体化学の定義と規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編「ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ」（１９８４）（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、ニューヨーク）ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９４）に従う。本発明の化合物は、非対称中心またはキラル中心を含有することができるので、異なる立体異性体型で存在することができる。本発明化合物の全ての立体異性体型、例えば限定するわけではないがジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物は、本発明の一部を形成するものとする。多くの有機化合物は光学活性型で存在する。すなわちそれらは平面偏光の偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の説明において、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、分子のそのキラル中心の周りの絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために使用され、ここで（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが前置された化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像である点以外は、同一である。特定の一立体異性体もエナンチオマーということができ、そのような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応または化学プロセスに立体選択または立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、２つのエナンチオマー分子種の等モル混合物を指し、光学活性を欠く。

【0112】

本明細書において使用する用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低いエネルギー障壁を介した相互変換が可能な、エネルギーの異なる構造異性体を指す。例えばプロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動による相互変換、例えばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を包含する。原子価互変異性体は、一部の結合電子の再編成による相互変換を包含する。

【0113】

本明細書において使用する用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合物または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。

【0114】

本明細書において使用する用語「保護基」は、化合物上の特定官能基をブロックまたは保護するためによく使用される置換基を指す。例えば「アミノ保護基」は、アミノ基に取り付けられる置換基であって、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護する。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に「ヒドロキシ保護基」はヒドロキシ基の置換基であって、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するものを指す。適切な保護基としてアセチル及びシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ基の保護基であって、カルボキシ官能基をブロックまたは保護するものを指す。一般的なカルボキシ保護基として、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基とその使用に関する一般的説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、２００６）を参照されたい。

【0115】

本明細書において使用する用語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを包含するが、これらに限定されるわけではない。

【0116】

本明細書において使用する用語「医薬上許容される塩」は、本明細書に記載する化合物上に見出される特定置換基に応じて比較的非毒性な酸または塩基を使って調製される活性化合物の塩を包含することを意図する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を有する場合は、中性型の当該化合物を十分な量の所望の塩基と、ニートで接触させるか適切な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬上許容される無機塩基から誘導される塩の例としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、三価鉄塩、二価鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、三価マンガン塩、二価マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。医薬上許容される有機塩基から誘導される塩としては、置換アミン、環状アミン、天然アミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどといった、１級、２級及び３級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を有する場合は、中性型の当該化合物を十分な量の所望の酸と、ニートで接触させるか適切な不活性溶媒中で接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。医薬上許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性な有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩や、グルコン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えばＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９参照）。本発明の化合物のうち、特別ないくつかは、塩基官能性と酸官能性をどちらも有するため、当該化合物は塩基付加塩にも酸付加塩にも変換することができる。

【0117】

塩を塩基または酸と接触させて、従来の方法で親化合物を単離することにより、中性型の化合物を再生することができる。親型の化合物は、さまざまな塩型とは、極性溶媒における溶解度などといったある特定の物理的性質が異なるものの、塩は、他の点では、本発明の目的に関して、親型の化合物と等価である。

【0118】

塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型の化合物も提供する。本明細書において使用する「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物を与える化合物を指す。加えて、エクスビボ環境で、化学的方法または生化学的方法によって、プロドラッグを本発明の化合物に変換することもできる。例えば、経皮パッチリザーバに適切な酵素または化学試薬と一緒に入れた場合、プロドラッグを本発明の化合物にゆっくり変換させることができる。

【0119】

本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合またはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合している化合物を包含する。該アミノ酸残基としては、一般に三文字記号で指定される２０種類の天然アミノ酸が挙げられるが、それらに限定されるわけではなく、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（ｄｅｓｍｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｓｍｏｓｉｎｅ）、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンも包含される。

【0120】

他のタイプのプロドラッグも包含される。例えば本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。もう一つの例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．（１９９６）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されているように、そのヒドロキシ基を、例えば限定するわけではないがリン酸エステル基、ヘミスクシネート基、ジメチルアミノアセテート基、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによって、誘導体化することができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも包含され、また、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルも包含される。（アシルオキシ）メチルエーテル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（ここで、アシル基は、例えば限定するわけではないがエーテル、アミン及びカルボン酸官能性などといった基で置換されていてもよく、あるいはアシル基は上述のアミノ酸エステルである）としてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。さらに具体的な例として、アルコールの水素原子を、（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ_１−４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、またはアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（ここで各アルファ−アミノアシル基は天然Ｌ−アミノ酸から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−６）アルキル）_２またはグリコシル（ヘミアセタール型の糖質のヒドロキシル基を除去することによって得られる基）などの基で置き換えることが挙げられる。

【0121】

プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えばａ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）及びＫ．Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．編「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」第４２巻、３０９−３９６頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編「Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」の第５章、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；及びｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたい（これらの各文献は特定的に参照により本明細書に組み込まれる）。

【0122】

加えて本発明は、本発明の化合物の代謝産物も提供する。本明細書にいう「代謝産物」とは、指定した化合物またはその塩から体内における代謝作用によって生成する生成物を指す。そのような生成物は、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、脱エステル、酵素的切断などによってもたらされうる。

【0123】

代謝生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば^１４Ｃまたは^３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物に、または人に、非経口投与し、代謝が起こるように十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）が経ってから、その変換生成物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することによって同定される。これらの生成物は標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝産物中に残ったエピトープを結合する能力を有する抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法で、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ解析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝生成物は、それらがインビボではその経路以外に見出されない限り、本発明の化合物の治療的投薬に関する診断アッセイに有用である。

【0124】

本発明のある特定の化合物は、非溶媒和物型、ならびに水和物を含む溶媒和物型で存在することができる。一般に溶媒和物型は非溶媒和物型と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形または無定形で存在しうる。一般に、どの物理的形状でも、本発明が企図する用途には等価であり、本発明の範囲内にあることが意図される。

【0125】

本発明のある特定の化合物は不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば個別のエナンチオマー）は、いずれも本発明の範囲内に包含されることが意図される。

【0126】

本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子の１つ以上に、自然にはない割合の同位体原子も含有しうる。例えば本発明は、１つ以上の原子が、その原子について自然界に通常見出される主たる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという点以外は本明細書で述べるものと同一である、本発明の同位体標識バリアントを包含する。指定した任意の特定原子または特定元素の同位体は全て、本発明の化合物及びその用途の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及び要素の同位体、例えば^２Ｈ（「Ｄ」）、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉが挙げられる。本発明のある特定の同位体標識化合物（例えば^３Ｈまたは^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／または基質の組織分布アッセイに役立つ。三重水素化（^３Ｈ）及び炭素１４（^１４Ｃ）同位体は、調製が容易で可検出性も高いので有用である。二重水素（すなわち^２Ｈ）などの重同位体によるさらなる置換は、代謝安定性の増大に起因する治療上の利点（例えばインビボ半減期の増加または必要投薬量の低減）をいくつか与えうるので、状況によっては好ましいであろう。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に役立つ。本発明の同位体標識化合物は、一般に、後述のスキーム及び／または実施例に開示する手法と類似する手法に従い、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することによって調製することができる。

【0127】

「処置する」及び「処置」という用語は、治療的処置及び／または予防的処置もしくは防止措置の両方を指し、この場合の目的は、例えばがんの発達または拡散などといった望ましくない生理学的変化または障害を防止しまたは減速（減縮）することである。本発明に関して、有益な臨床結果または望ましい臨床結果としては、症状の緩和、疾患または障害の程度の減少、疾患または障害の状態の安定化（すなわち悪化しないこと）、疾患進行の遅延または緩慢化、疾患状態または障害の改善または一時的緩和、及び寛解（部分的であるか完全であるかを問わない）、検出可能か検出不可能かが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。「処置」は、処置を受けていないと仮定して予想される生存期間と比較した生存期間の延長も意味しうる。処置を必要とする者として、既に疾患または障害を有する者、ならびに疾患または障害を有しがちである者、または処置もしくは障害を防止すべき者が挙げられる。

【0128】

「治療有効量」または「有効量」という表現は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置または防止するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を減弱、改善、または排除するか、（ｉｉｉ）本明細書に記載する特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発症を防止しまたは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がん治療の場合、効力は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価しかつ／または応答率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。

【0129】

「バイオアベイラビリティ」という用語は、患者に投与された所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち血中／血漿中レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）及び総量（程度）の尺度を示す絶対値である。

【0130】

もう一つの実施形態において、本化合物は、本明細書の実施例に記載する式Ｉの化合物及びその塩から選択される。

【0131】

化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１及びスキーム２に図解するプロセスによって調製することができる。Ｘ^１がＯ、Ｓ、またはＮＨである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に図解するプロセスによって調製することができる。
スキーム１

【化110】

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【0132】

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）と塩基とによる置換で、式（ＩＩ）の化合物から作ることができる（スキーム１の反応ステップｉｉ）。適切な条件として、ＤＭＳＯ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム、ＤＭＦ中のＮａＨ、またはＤＭＦ中のＫ_２ＣＯ_３が挙げられる。式（ＩＩ）はステップ（ｉ）に従い、式（ＩＶ）の酸基を塩化オキサリル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤｌ）、プロピルホスホン酸無水物、ウロニウム系アミドカップリング剤またはカルボジイミド試薬などの試薬で活性化した後、４−ジメチルアミノピリジンなどの求核塩基の存在下に、式（ＶＩＩ）のスルホンアミドで置換することによって作ることができる。条件の実例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド及び４−ジメチルアミノ−ピリジンとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。

【0133】

あるいは、スキーム１で述べるようにステップ（ｉ）とステップ（ｉｉ）を逆にすることにより、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物から作ることもできる。ステップｖｉとステップｖｉｉに関する条件の実例は、それぞれステップ（ｉｉ）及びステップ（ｉ）について、先に述べたとおりである。

【0134】

式（Ｉ）の化合物は、ステップ（ｖ）に従い、式（ＶｌＩ）の化合物とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮａＨまたはＤＢＵなどの適切な塩基とによるエステルの置換で、式（Ｖ）の化合物から作ることもできる。式（Ｉ）の化合物は、２ステップのシーケンスによって式（ｖ）の化合物から作ることもできる（スキーム１のステップｖｉｉｉ及びｖｉｉ参照）。式（Ｖ）の化合物は、ステップ（ｉｖ）に従い、式（ＩＩＩ）の化合物と塩基とを用いた求核置換反応によって、ステップｉｉで述べたように、式（ＶＩＩＩ）の化合物から作ることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ステップ（ｉｉｉ）に従い、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」などの参考文献に記載されている保護基方法体系を使用して、式（ＩＶ）の化合物から作ることができる。Ｐｇがトリルである場合、条件の実例として、塩化チオニルまたはカルボニルジイミダゾールとパラクレゾールが挙げられる。Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルである場合、条件の実例として、ｔｅｒｔ−ブタノール中のジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート及び４−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。Ｒ^５がＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルまたはＣ_２−７ヘテロシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に図解するプロセスによって調製することができる。ある特定の実施形態では、式（ＩＸ、Ｘ及びＸＩ）の化合物中のＷ基がエステル基またはシアノ基である。
スキーム２

【化111】

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【0135】

式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）（−Ｖ＝ＯＨ）から、反応ステップ（ｉｖ）に従い、酸基を塩化オキサリル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤｌ）、ウロニウム系アミドカップリング剤、プロピルホスホン酸無水物またはカルボジイミド試薬などの試薬で活性化した後、４−ジメチルアミノピリジンなどの求核塩基の存在下に、適切な式（ＶＩＩ）のスルホンアミドで置換することによって調製することができる。

【0136】

あるいは、式（ＸＩＩ）（−Ｖ＝ＮＨ_２）の化合物から、反応ステップ（ｖ）に従い、塩基性反応条件下に式（ＸＩＩＩ）の塩化スルホニルで置換することによって、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。

【0137】

式（ＸＩＩ）の化合物は、必要に応じて、ステップ（ｉｉｉ）による酸法または塩基法で、式（ＸＩ、Ｗ＝ＣＮ）の化合物中のニトリル官能基の加水分解によって調製するか、式（ＸＩ，Ｗ＝ＣＯ_２Ｐｇ）の化合物中のエステル官能基の加水分解によって調製することができる。

【0138】

式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、ステップ（ｉｉ）に従い、式（Ｒ_５Ｍ）の化合物のパラジウム触媒カップリングによって調製することができる。好都合なことに、このカップリングは式（Ｒ_５Ｍ）のボロン酸またはエステルで行うことができる。このカップリング反応は、酢酸パラジウムやテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などのさまざまなパラジウム触媒により、さまざまな溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下で、実行することができる。式（Ｘ）の化合物は、スキーム１において式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（Ｉ）の調製について説明したものと類似する条件下で調製することができる。

【0139】

医薬組成物及び投与
上に記載した化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、医薬上許容される塩、またはプロドラッグ）の１つ以上に加えて、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態と少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物及び医薬も提供する。本発明の組成物は、患者（例えばヒト）においてＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用することができる。

【0140】

本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定した量の指定した成分を含む製品、ならびに指定した量の指定した成分の組合せから直接的または間接的にもたらされる任意の製品を包含することが意図される。「医薬上許容される」とは、単体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合しなければならないこと、及びその受容者にとって有害であってはならないことを意味する。

【0141】

一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物もしくはその実施形態、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグと、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物（または医薬）を提供する。もう一つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（または医薬）の調製を提供する。もう一つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態及び式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物の、それを必要とする患者（例えばヒト患者）への投与を提供する。

【0142】

組成物は、適正医療規範に合致するように製剤化され、用量決定され、投与される。この関連において考慮すべき要因としては、処置される具体的障害、処置される具体的哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジューリング、及び医師に知られている他の要因が挙げられる。投与される化合物の有効量はそのような考慮によって決定されることになり、例えば痛みなどの望ましくない疾患または障害を防止または処置するために要求されるＮａＶ１．７活性の阻害に必要な最小量である。例えばそのような量は、正常細胞または当該哺乳動物全体にとって毒性な量を下回るであろう

【0143】

一例として、非経口投与される本発明の化合物の１回あたりの治療有効量は約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあるか、あるいは１日あたり患者の体重あたり例えば約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、使用される化合物の典型的な初回範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、該１日量は、１日１回与えられるか、または１日２回〜６回に分割して与えられるか、または徐放型として与えられる。７０ｋｇの成人の場合、総１日量は一般に約７ｍｇから約１，４００ｍｇまでになるであろう。この投薬レジメンは、最適な治療応答が得られるように調節することができる。本化合物は、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回または２回のレジメンで投与することができる。

【0144】

本発明の化合物は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、貼付剤などといった、任意の好都合な投与剤形で投与することができる。そのような組成物は、医薬調製に通常用いられる構成要素、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、及び追加活性剤などを含有しうる。

【0145】

本発明の化合物は、例えば経口投与、外用（口腔粘膜投与及び舌下投与を含む）、直腸投与、腟投与、経皮投与、非経口投与、皮下投与、腹腔内投与、肺内投与、皮内投与、髄腔内投与、硬膜外投与、及び鼻腔内投与、そして局所的処置にとって望ましい場合は、病巣内投与などといった、任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、脳内投与、眼内投与、病巣内投与または皮下投与が含まれる。

【0146】

式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物は、通常、標準的な薬務に従って、医薬組成物として製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と希釈剤、担体または賦形剤とを混合することによって調製される。適切な希釈剤、担体及び賦形剤は当業者には周知であり、例えばＡｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．「Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」（フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４）；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（シカゴ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２００５）などに詳述されている。本製剤は、薬物（すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物）の見栄えを良くするために、あるいは医薬製品（すなわち医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、着香剤、希釈剤及び他の公知の添加剤も含みうる。

【0147】

適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者には周知であり、例えば糖質、ロウ、水溶性及び／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などといった材料が挙げられる。使用される具体的担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は一般に、哺乳動物に投与しても安全であると当業者が認めている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に安全な溶媒は水などの非毒性水性溶媒及び水に可溶であるか水と混和する他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、及びそれらの混合物が挙げられる。本製剤は、薬物（すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物）の見栄えを良くするために、あるいは医薬製品（すなわち医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、着香剤、及び他の公知の添加剤も含みうる。

【0148】

許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、受容者にとって使用される投薬量及び濃度で非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール；メチルパラベンやプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン；単糖、二糖及び他の糖質、例えばグルコース、マンノース、またはデキストリン；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）；及び／または非イオン界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などが挙げられる。本発明の活性医薬成分（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）は、例えばコアセルベーション技法または界面重合などによって製造されるマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースマイクロカプセルまたはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル、コロイド薬物送達システム（例えばリポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）またはマクロエマルションに封入することもできる。そのような技法は「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２００５）（第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、ペンシルベニア州）に開示されている。

【0149】

本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例としては、式Ｉの化合物またはその実施形態を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスであって、マトリックスが例えばフィルムまたはマイクロカプセルなどの造形品の形態にあるものが挙げられる。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えばポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７，１９８３）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７，１９８１）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドとから構成される注射可能なマイクロスフェア）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８Ａ）が挙げられる。徐放性組成物にはリポソーム封入化合物も含まれ、それらは自体公知の方法によって調製することができる（Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８，１９８５；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０，１９８０；米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号；ならびにＥＰ１０２，３２４Ａ）。リポソームは通常、小さな（約２００〜８００オングストロームの）単層型であり、その脂質内容物は約３０モル％超がコレステロールであるが、選択される比率は最適な治療が得られるように調節される。

【0150】

本製剤には本明細書に詳述する投与経路に適したものが含まれる。本製剤は、単位剤形で好都合に提示することができ、薬学分野においてよく知られているどの方法によっても調製することができる。技法及び製剤は一般に「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２００５）（第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、ペンシルベニア州フィラデルフィア）に見出される。そのような方法には、活性成分を１つ以上の補助成分を構成する担体と混和するステップが含まれる。

【0151】

一般に製剤は、活性成分を液状の担体、希釈剤もしくは賦形剤、または微粉末固形の担体、希釈剤もしくは賦形剤、あるいはその両方と均一かつ十分に混和した後、必要であれば製品を造形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物を担体、希釈剤または賦形剤と混合することによって調製される。本製剤は従来の溶解手法及び混合手法を使って調製することができる。例えば、原薬（すなわち本発明の化合物または該化合物の安定化型（例えばシクロデキストリン誘導体または他の複合体形成剤との複合体））を上述の賦形剤の１つ以上の存在下で適切な溶媒に溶解する。薬物の投薬量を容易に制御することができるように、また処方されたレジメンに対する患者のコンプライアンスが可能になるように、本発明の化合物は、典型的には医薬剤形に製剤化される。

【0152】

一例において、式Ｉの化合物またはその実施形態は、周囲温度及び適当なｐＨならびに所望の純度で、生理的に許容される担体、すなわち生薬投与剤形中に使用される投薬量及び濃度で受容者にとって非毒性である担体と混合することによって、製剤化することができる。製剤のｐＨは主に具体的用途及び化合物濃度に依存するが、好ましくは、約３から約８までのいずれかの値である。一例では、式Ｉの化合物（またはその実施形態）が、ｐＨ５の酢酸バッファー中に製剤化される。もう一つの実施形態では、式Ｉの化合物またはその実施形態が滅菌されている。本化合物は、例えば固形組成物または無定形組成物として貯蔵するか、凍結乾燥製剤として貯蔵するか、または水溶液として貯蔵することができる。

【0153】

経口投与に適した本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、それぞれが予め決定された量の本発明の化合物を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの不連続な単位として、調製することができる。

【0154】

圧縮錠剤は、粉末や顆粒などの流動性を有する形態にある活性成分を、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合し、それを適切な機械で圧縮することによって調製することができる。湿製錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分の混合物を、適切な機械で型に入れることによって作ることができる。錠剤は、場合によってはコーティングするか、割線を入れることができ、また場合によっては、錠剤からの活性成分の徐放または放出制御が得られるように製剤化される。

【0155】

錠剤、トローチ剤、口中錠、水性懸濁液または油性懸濁液、分散性散剤または分散性顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を、経口使用のために調製することができる。経口使用を意図した本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、医薬組成物の製造に関する技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口当たりのよい調製物が得られるように、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤などといった１つ以上の薬剤を含有しうる。錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する錠剤は許容される。これらの賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であることができる。錠剤は素錠であってもよいし、消化管における崩壊及び吸着を遅延させることによって、より長期間にわたる持続的作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む公知の技法でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材を、単独で、またはワックスと共に、使用することができる。

【0156】

適切な経口投与剤形の一例は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇの本発明の化合物を、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのナトリウムクロスカルメロース、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと調合されて含有する錠剤である。粉末状の成分をまず一つに混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。結果として生じた組成物を乾燥し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使って錠剤形に圧縮する。エアロゾル製剤の一例は、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を適切なバッファー溶液、例えばリン酸バッファーに溶解し、必要であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製することができる。不純物及び夾雑物を除去するために、該溶液を、例えば０．２ミクロンフィルタを使ってろ過してもよい。

【0157】

眼または他の体外組織、例えば口及び皮膚の処置には、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する外用軟膏または外用クリーム剤として、製剤を塗布することが好ましい。軟膏に製剤化する場合は、活性成分をパラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、水中油型クリーム基剤を使って活性成分をクリーム剤に製剤化することもできる。所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物を含みうる。外用製剤は、皮膚または他の患部からの活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を、望ましく含むことができる。そのような真皮浸透強化剤の例として、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が挙げられる。

【0158】

本発明の乳剤の油相は、公知の成分から公知の方法で構成させることができる。この相は乳化剤だけを含んでもよいが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含める。油と脂肪の両方を含めることも好ましい。安定剤を含むまたは安定剤を含まない乳化剤は、全体として、いわゆる乳化ワックスを構成し、該ワックスは油脂と共にいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、それがクリーム製剤の油分散相を形成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳剤安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

【0159】

外用適用の一態様では、有効量の本発明の医薬組成物を、処置されるべき末梢ニューロンに隣接するターゲット領域、例えば皮膚表面、粘膜などに投与することが望ましい。この量は、一般的には、処置されるべき領域、その使用が診断、予防または治療のいずれであるか、症状の重症度、及び使用する外用媒体の性質に依存して、１回の塗布につき約０．０００１ｍｇから約１ｇまでの本発明化合物の範囲にあるだろう。好ましい外用調製物は軟膏であり、この場合は軟膏基剤１ｃｃあたり約０．００１から約５０ｍｇまでの活性成分が使用される。本医薬組成物は、経皮組成物または経皮送達デバイス（「貼付剤」）として製剤化することができる。そのような組成物は、例えば裏材、活性化合物リザーバ、制御膜、裏打ち及びコンタクト接着剤を含む。そのような経皮貼付剤は、所望に応じて本発明の化合物の持続パルス状送達またはオンデマンド送達を得るために使用することができる。

【0160】

本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の水性懸濁液は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤としては、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば天然ホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁剤は、１つ以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有することができる。

【0161】

本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、滅菌注射可能水性または油性懸濁剤などの滅菌注射可能調製物の形態をとりうる。この懸濁剤は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用し、公知の技術に従って、製剤化することができる。滅菌注射可能調製物は、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または滅菌注射可能懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であるか、凍結乾燥粉末として調製することができる。使用することができる許容される媒体及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、滅菌固定油も従来どおり溶媒または懸濁媒として使用することができる。この目的には、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。

【0162】

単一の剤形を生産するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び具体的投与様式に依存して変動するであろう。例えばヒトへの経口投与を意図した持続放出性製剤は、組成物全体の約５％から約９５％（重量：重量）まで変動しうる好都合な適当量の担体材料と調合されたおよそ１〜１０００ｍｇの活性物質を含有することができる。投与量を容易に測定できるように医薬組成物を調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な体積の注入を行うことができるように、溶液１ミリリットルにつき約３μｇから５００μｇの活性成分を含有することができる。

【0163】

非経口投与に適した製剤としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を意図した受容者の血液と等張にする溶質を含有しうる水性及び非水性の滅菌注射溶液剤；ならびに懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。

【0164】

また、眼への外用投与に適した製剤としては、活性成分が適切な担体、とりわけ活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。そのような製剤には活性成分が約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在することが好ましい。

【0165】

口内への外用投与に適した製剤としては、香り付けした基剤、通常はスクロース及びアラビアゴムもしくはトラガカントゴム中に活性成分を含む口中錠；ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤；及び適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。

【0166】

直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレートを含む適切な基剤を使って坐剤として提示することができる。

【0167】

肺内投与または鼻腔投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（例えば０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン刻みで０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径）を有し、それが、鼻道からの迅速な吸入によって、または口からの吸入によって、肺胞嚢に到達するように投与される。適切な製剤として、活性成分の水性溶液剤または油性溶液剤が挙げられる。エアロゾル投与または乾燥粉末投与に適した製剤は従来の方法に従って調製することができ、他の治療剤、例えば後述する障害の処置にこれまで使われてきた化合物と共に送達することができる。

【0168】

製剤は、１回量容器または多用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルにパッケージングすることができ、使用直前に注射用の滅菌液状担体、例えば水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時注射溶液剤及び即時注射懸濁剤は、前述した種類の滅菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位量製剤は、上述の１日量もしくは単位分割１日量またはその適当な部分量の活性成分を含有するものである。

【0169】

結合ターゲットが脳内に位置する場合、本発明のある特定の実施形態は、血液脳関門を横断するための式Ｉの化合物（またはその実施形態）を提供する。ある特定の神経変性疾患は血液脳関門の透過性の増加を伴うので、式Ｉの化合物（またはその実施形態）を脳に容易に導入することができる。血液脳関門が無傷のままである場合は、その血液脳関門越しに分子を輸送するためのアプローチが当技術分野ではいくつか知られており、これには、例えば物理的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体及びチャネルに基づく方法などがあるが、それらに限定されるわけではない。

【0170】

血液脳関門越しに式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する物理的方法としては、血液脳関門を完全に回避すること、または血液脳関門中に開口部を作り出すことによる方法が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

【0171】

回避方法としては、脳への直接注射（例えばＰａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ９：３９８−４０６，２００２参照）、間質注入／対流強化送達（例えばＢｏｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６−２０８０，１９９４参照），及び脳内への送達デバイスの植え込み（例えばＧｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：５８９−５９５，２００３及びＧｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒｓ（商標）、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ参照）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

【0172】

関門に開口部を作り出す方法としては、超音波（例えば米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号）、浸透圧（例えば高張性マンニトールの投与によるもの（Ｎｅｕｗｅｌｔ、Ｅ．Ａ．「Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ ａｎｄ ｉｔｓ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ」第１巻及び第２巻、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州、１９８９））及び例えばブラジキニンまたはパーミアビライザー（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚｅｒ）Ａ−７による透過処理（例えば米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号及び同第５，６８６，４１６号参照）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

【0173】

血液脳関門越しに式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する、脂質に基づく方法としては、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合性フラグメントにカップリングされたリポソームに式Ｉの化合物（またはその実施形態）を封入すること（例えば米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号）、及び低密度リポプロテイン粒子（例えば米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号参照）またはアポリポプロテインＥ（例えば米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号参照）において式Ｉの化合物（またはその実施形態）をコーティングすることが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

【0174】

血液脳関門越しに式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する、受容体及びチャネルに基づく方法としては、血液脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること（例えば米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号及び同第２００５／０１２４５３３号参照）；カリウムチャネルを活性化すること（例えば米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号参照）、ＡＢＣ薬物トランスポーターを阻害すること（例えば米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号参照）；式Ｉの化合物（またはその実施形態）をトランスフェリンでコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調整すること（例えば米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号参照）、及び抗体をカチオン化すること（例えば米国特許第５，００４，６９７号参照）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

【0175】

脳内使用のために、一定の実施形態では、ＣＮＳの液体リザーバへの注入によって、本化合物を持続的に投与することができるが、ボーラス注射も許容することができる。阻害剤は脳室中に投与するか、他の形でＣＮＳまたは脊髄液中に導入することができる。投与は、留置カテーテルとポンプなどの持続的投与手段とを使って行うか、または植え込み、例えば徐放性媒体の脳内植え込みによって投与することができる。より具体的に述べると、阻害剤は、慢性植え込みカニューレを介して注射するか、浸透圧ミニポンプを利用して慢性的に注入することができる。脳室への小さな管を通してタンパク質を送達する皮下ポンプを利用することができる。高性能ポンプは皮膚を通して再充填することができ、外科的介入を行わずに、その送達速度を設定することができる。皮下ポンプデバイスを使用するかまたは完全植え込み薬物送達システムによる持続的脳室内注入を使用する適切な投与プロトコール及び送達システムの例は、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．２４：２７１，１９８７；及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３，１９８７に記載されているように、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルにドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作動性アゴニストを投与するために使用されているものである。

【0176】

本発明において使用される式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、適正医療規範に合致するように製剤化され、用量決定され、投与される。この関連において考慮すべき要因としては、処置される具体的障害、処置される具体的哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジューリング、、＝及び医師に知られている他の要因が挙げられる。式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、場合によっては、問題の障害を防止または処置するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化されるが、必ずしもその必要があるわけではない。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本発明の化合物の量、障害または処置のタイプ、及び上述した他の要因に依存する。

【0177】

これらは一般に本明細書に記載したものと同じ投薬量及び投与経路で使用されるか、本明細書に記載した投薬量の約１％から９９％の量で使用されるか、または実験的／臨床的に適当であると決定された任意の投薬量及び任意の経路で使用される。

【0178】

疾患の防止または処置に関して、式Ｉの化合物（またはその実施形態）の適当な投薬量（単独で使用するか、または他の薬剤と組み合わせて使用する場合）は、処置すべき疾患のタイプ、化合物の性質、疾患の重症度及び経過、化合物を防止目的で投与するか治療目的で投与するか、既往治療、患者の臨床歴、及び化合物に対する応答、ならびに担当医の裁量に依存するであろう。本化合物は患者に１回または一連の処置として適切に投与される。疾患のタイプ及び重症度に依存して、例えば１回以上の独立した投与によるにせよ、持続注入によるにせよ、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物を、患者に投与するための初期候補投薬量とすることができる。典型的１日投薬量の一つは、上述の要因に依存して、約１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の範囲に及び得る。数日またはそれ以上の期間にわたる反復投与を行う場合、状態に依存して、処置は一般に、疾患症状の望ましい抑止が起こるまで、持続されるであろう。式Ｉの化合物（またはその実施形態）の例示的投薬量の一つは、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでの範囲にあるだろう。したがって、患者には、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（またはそれらの任意の組み合わせ）を１回以上投与することができる。そのような投薬は、断続的に、例えば一週間ごとまたは３週間ごとに（例えば患者が約２回から約２０回までの、または例えば約６回の、抗体の投与を受けるように）投与することができる。最初のより高い初回負荷量に続いて、それより低い用量を１回以上投与することができる。例示的な投薬レジメンの一つは、４ｍｇ／ｋｇの初回負荷量を投与した後、約２ｍｇ／ｋｇの週間維持量で化合物を投与することを含む。ただし、他の投薬レジメンも役立ちうる。この治療の進行は、従来の技法及びアッセイによって容易にモニタリングされる。

【0179】

他の典型的１日投薬量は、上述の要因に依存して、例えば約１ｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上まで（例えば約１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲に及びうる。臨床医は、典型的には、処置される疾患または状態の１つ以上の症状の改善または最適には排除をもたらす投薬量に達するまで、化合物を投与するであろう。この治療の進行は、従来のアッセイによって容易にモニタリングされる。ここに提供される１つ以上の薬剤は一緒に投与するか、または異なる時点で投与することができる（例えばある薬剤は第２の薬剤の投与に先だって投与される）。異なる技法を使って１つ以上の薬剤を対象に投与してもよい（例えばある薬剤を経口投与すると共に、第２の薬剤を筋肉内注射によって投与するか鼻腔内投与することができる）。１つ以上の薬剤はそれら１つ以上の薬剤が対象の中で同時に薬理学的効果を有するように投与することができる。あるいは、最初に投与された薬剤の薬理学的活性が、２番目に投与される１つ以上の薬剤（例えば２番目に投与される１、２、３、または４つの薬剤）の投与に先だって尽きるように、１つ以上の薬剤を投与することもできる。

【0180】

適応症及び処置方法
本発明の化合物は、哺乳動物（例えばヒト）において、電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束を調整（好ましくは抑制）する。そのような調整は、それがイオン流束の部分的抑制または防止であれ、完全な抑制または防止であれ、本明細書ではいずれも「遮断」という場合があり、また対応する化合物を「遮断薬」または「阻害剤」という場合がある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによってナトリウムチャネルの活性を下方に調整し、かつ／またはイオン流束などのナトリウムチャネル活性を妨げることによって、細胞膜を横切るナトリウムイオン流束を低減しまたは妨げる。

【0181】

本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルによるイオン流束を抑制する。一態様において、本化合物は、休止／閉状態に対して低いアフィニティーを有し、不活性化状態に対して高いアフィニティーを有する、ナトリウムチャネルの状態または頻度依存的調整因子である。いかなる特定理論にも束縛されることは望まないが、これらの化合物は、他の状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬について述べられているのと同様に、チャネルのナトリウム伝導性細孔の内腔に位置する部分的に重なる受容体部位と相互作用する可能性が高いと考えられる（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，前掲論文中）。これらの化合物は、内腔の外にある部位と相互作用し、チャネル細孔によるナトリウムイオン伝導に対してアロステリック効果を有する可能性も高いだろう。

【0182】

これらの帰結はいずれも、最終的には、これらの化合物がもたらす総合的治療利益の原因になりうる。

【0183】

したがって、本発明の化合物はナトリウムチャネル遮断薬であり、それゆえに、哺乳動物、例えばヒト、及び他の生物における疾患及び状態、例えば電位依存性ナトリウムチャネルの異常な生物学的活性の結果である全ての疾患及び状態または電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の調整によって改善されうる全ての疾患及び状態を処置するのに有用である。特に本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物及びその実施形態（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、哺乳動物、例えばヒトにおいて、電位依存性ＮａＶ１．７の異常な生物学的活性の結果である疾患及び状態またはＮａＶ１．７の生物学的活性を調整、好ましくは阻害することによって改善されうる疾患及び状態を処置するのに有用である。一定の態様において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５と比較してＮａＶ１．７を選択的に阻害する。

【0184】

本明細書に定義するナトリウムチャネル媒介性の疾患または状態は、ナトリウムチャネルを調整すると改善される哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または状態であり、例えば痛み、中枢神経状態、例えばてんかん、不安、うつ病及び双極性疾患；心血管状態、例えば不整脈、心房細動及び心室細動；神経筋状態、例えば下肢静止不能症候群及び筋麻痺または筋強縮；卒中、神経外傷及び多発性硬化症に対する神経保護；及びチャネロパチー、例えば紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）及び家族性直腸痛症候群が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

【0185】

一態様において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル媒介性疾患、好ましくは痛み、中枢神経状態、例えばてんかん、不安、うつ病及び双極性疾患；心血管状態、例えば不整脈、心房細動及び心室細動；神経筋状態、例えば下肢静止不能症候群及び筋麻痺または筋強縮；卒中、神経外傷及び多発性硬化症に対する神経保護；及び紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）及び家族性直腸痛症候群などのチャネロパチーに関係する疾患及び状態を、そのような疾患及び状態の処置を必要とする哺乳動物、例えばヒトに、有効量のナトリウムチャネル遮断薬または調整（とりわけ阻害）剤を投与することによって処置するための化合物、医薬組成物、ならびに該化合物及び医薬組成物を使用する方法に関する。

【0186】

ナトリウムチャネル媒介性の疾患または状態としては、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ処置誘発性ニューロパチー、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移浸潤に続発するニューロパチー、有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫疾患、喘息、薬物嗜癖（例えばオピエート、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸引）、アルツハイマー、認知症、加齢性記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、泌尿器機能障害、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、胃腸疾患、鎌状赤血球貧血、移植拒絶、心不全、心筋梗塞、再灌流傷害、間欠性跛行、アンギナ、痙攣、呼吸障害、脳虚血または心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコールアミン作動性多形性心室頻脈、眼科疾患、痙縮、痙性対麻痺、ミオパシー、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、高カリウム血性周期性麻痺、低カリウム血性周期性麻痺、脱毛症、不安障害、精神病性障害、躁病、パラノイア、季節性情動障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性、衝動制御障害、血栓症、子癇前症、うっ血性心不全、心停止、フリードライヒ（Ｆｒｅｉｄｒｉｃｈ’ｓ）運動失調症、脊髄小脳（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌｅａｒ）失調症、ミエロパシー、神経根障害、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈａｍａｔｏｓｉｓ）、肉芽腫性疾患、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳失調症、発作性運動失調症、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺及び痙縮、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭症傷害、脊髄損傷、神経性食欲不振症、過食症、プラダー・ウィリー症候群、肥満、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、色素性網膜炎、急性及び慢性緑内障、黄斑変性症、網膜動脈閉塞、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、帯状疱疹後神経痛、ユーディニア、熱過敏症、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥーレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガダ症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症及び多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、散在性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢ニューロパチー、シャルコー・マリー・トゥース症候群、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｃ）、関節リウマチ、変形性関節症、軟骨石灰化症、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、筋緊張性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、知的障害、甲状腺機能低下、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、熱性発作、欠神発作（小発作）、ミオクロニー発作、脱力発作、間代発作、レノックス・ガストー、ウエスト症候群（点頭てんかん）、多剤耐性発作、発作予防（抗てんかん薬）、家族性地中海熱症候群、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、卒中または神経外傷によって起こる虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動が挙げられ、全身麻酔薬または局所麻酔薬も挙げられる。

【0187】

本明細書において使用する用語「痛み」は、あらゆるカテゴリーの痛みを指し、例えば神経障害性痛、炎症性痛、侵害受容性痛、特発性痛、神経痛様痛、口腔顔面痛、熱傷痛、口腔灼熱症候群、体性痛、内臓痛、顔面筋痛、歯痛、がん性痛、化学療法痛、外傷痛、手術痛、手術後痛、出産痛、陣痛、慢性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢裂離、神経因性膀胱、急性痛（例えば筋骨格痛及び手術後痛）、慢性痛、持続痛、末梢性痛、中枢性痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部痛を伴う状態、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、卒中後の痛み、視床病変、神経根障害、ＨＩＶ痛、帯状疱疹後痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群ならびに腸障害及び消化不良に伴う痛み、及びそれらの組み合わせを包含するが、これらに限定されるわけではないと認識される。

【0188】

さらにまた、ナトリウムチャネル遮断薬は、痛み以外にも臨床的用途を有する。それゆえに本発明は、がん及び掻痒（痒み）などの疾患または状態を処置するための化合物、医薬組成物、ならびに該化合物及び医薬組成物を使用する方法にも関係する。

【0189】

掻痒は、一般に痒みとして知られており、ありふれた皮膚科学的状態である。掻痒の正確な原因は複雑で完全には理解されていないが、痒みには、痛みを媒介するものと類似する感覚ニューロン、特にＣ線維が関与するという証拠は古くからあった（Ｓｃｈｍｅｌｚ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７），１７：８００３−８）。特に、電位作動性ナトリウムチャネルによるナトリウムの内向き流束は、皮膚からの痒み感覚の伝播には不可欠であると考えられている。痒みインパルスの伝達は不快な感覚をもたらし、それが掻爬したいという願望または反射を誘発する。

【0190】

痒みを誘発する原因及び電気経路は複数知られている。ヒトでは、ヒスタミンや別個のＣ線維集団を活性化するムクナイン（ｍｕｃｕｎａｉｎ）などのＰＡＲ−２アゴニストによって、掻痒が誘発されうる（Ｎａｍｅｒ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８），１００：２０６２−９）。さまざまな神経栄養性ペプチドが動物モデルにおいて痒みを媒介することが知られている（Ｗａｎｇ，Ｈ．及びＹｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０），４９：１−１１）。痒みはオピオイドによっても誘発されうるが、これは疼痛応答の薬理が異なることの証拠である。

【0191】

一部は皮膚からの部分的に重なる感覚入力から生じ（Ｉｋｏｍａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３），１３９：１４７５−８）、また痛みと掻痒の両方の多様な病因からも生じる、痒み応答と疼痛応答との間には、複雑な相互作用が存在する。疼痛応答は、中枢性感作を強化することによってそう痒感を悪化させたり、痛みを伴う掻爬の抑制につながったりしうる。特に重症な形態の慢性の痒みは、帯状疱疹後の痒みの場合のように、疼痛応答が存在しない時に生じる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２）。

【0192】

本発明の化合物は掻痒を処置するためにも役立ちうる。電位作動性ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤で痒みを処置することの理論的根拠は、次のとおりである。

【0193】

掻痒刺激因子を感知するＣ線維における電気的活動の伝播は、電位作動性ナトリウムチャネルによるナトリウムの流入を必要とする。

【0194】

ＮａＶ１．７は、Ｃ線維及びヒト皮膚中のケラチノサイト（ｋｅｒｏｔｉｎｏｃｙｔｅ）に発現する（Ｚｈａｏ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００８），１３９：９０−１０５）。

【0195】

紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能突然変異の獲得は、慢性の痒みも引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９），３４：ｅ３１３−ｅ４）。

【0196】

慢性の痒みは、局所麻酔薬リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬による処置で、緩和することができる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２；Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），１１８：１１６０−３）。これらの報告では、リドカインは静脈内投与するか外用投与（リドダーム貼付剤）した場合に有効であった。リドカインは、全身性に投与した場合は達成される血漿中濃度において複数の活性を有しうるが、外用投与した場合の血漿中濃度は約１μＭでしかない（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＮＤＡ ２０−６１２）。これらの濃度では、リドカインはナトリウムチャネル遮断選択的であり、Ｃ線維における自発的電気的活動及び動物モデルにおける疼痛応答を阻害する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．，ａｎｄ Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．Ｐａｉｎ （２００８），１３７：２１８−２８）。痒みまたは皮膚刺激のタイプには、次に挙げるものがあるが、これらに限定されるわけではない：
・乾癬性掻痒、血液透析（ｈｅｍｏｄｙａｌｉｓｉｓ）による痒み、水原性（ａｇｕａｇｅｎｉｃ）掻痒症、及び皮膚障害（例えば接触皮膚炎）、全身性障害、ニューロパチー、心因性の要因またはそれらが入り交じったものによって起こるそう痒感；
・アレルギー反応、昆虫咬傷、過敏症（例えば乾燥肌、ざ瘡、湿疹、乾癬）、炎症状態または傷害が引き起こす痒み；
・外陰部前庭炎に伴う痒み；及び
・例えば抗生物質、抗ウイルス薬及び抗ヒスタミン薬などといった他の治療薬の投与による皮膚刺激または炎症作用。

【0197】

本発明の化合物は、哺乳動物（好ましくはヒト）におけるある特定のがん、例えば、前立腺がん（腺癌）、乳がん、卵巣がん、精巣がん及び甲状腺新生物などといったホルモン感受性がんの処置にも有用である。電位作動性ナトリウムチャネルは、前立腺がん細胞及び乳がん細胞に発現することが証明されている。ヒト乳がんでは転移プロセスの不可欠な部分として新生児ＮａＶ１．５のアップレギュレーションが起こり、それは転移表現型の新規マーカーとしても治療ターゲットとしても役立ちうる（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００５），Ａｕｇ．１；１１（１５）：５３８１−９）。電位作動性ナトリウムチャネルアルファ−サブユニット、具体的にはＮａＶ１．７の機能的発現は、インビトロで前立腺がん（ＣａＰ）の強い転移能と関連する。ナトリウムチャネルアルファサブユニットに特異的な抗体を使った電位作動性ナトリウムチャネルアルファ−サブユニット免疫染色は、前立腺組織では明白であり、ＣａＰ患者では非ＣａＰ患者と比較して著しく強かった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ Ｄｉｓ．，２００５；８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８），３７：５３７−５４７及びＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１），１８７：１２７３−１２８０も参照されたい。

【0198】

上記のことから、一実施形態において、本発明は、ナトリウムチャネル媒介性疾患、とりわけ痛みについて哺乳動物を処置するか、またはナトリウムチャネル媒介性疾患、とりわけ痛みの発症から哺乳動物を保護するための方法であって、その必要がある該哺乳動物、とりわけヒトに、治療有効量の本発明の化合物、または治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、該化合物が１つ以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調整する、該方法を提供する。

【0199】

本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、痛み、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患または状態を処置する方法であって、その必要がある該哺乳動物に、治療有効量の、上述の本発明の化合物の実施形態を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして投与するか、あるいは治療有効量の、上述の本発明の化合物を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして、医薬上許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与することを含む方法である。

【0200】

この実施形態の一実施形態は、該疾患または状態が、神経障害性痛、炎症性痛、内臓痛、がん性痛、化学療法痛、外傷痛、手術痛、手術後痛、出産痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性痛、持続痛、末梢性痛、中枢性痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるものである。

【0201】

この実施形態のもう一つの実施形態は、該疾患または状態が、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ処置誘発性ニューロパチー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユーディニア、熱過敏症、サルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢ニューロパチー、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｃ）、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、卒中または神経外傷が引き起こす虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群より選択されるものである。

【0202】

本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物における痛みを処置するが、防止することはない方法であって、その必要がある該哺乳動物に、治療有効量の、上述の本発明の化合物を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして投与するか、あるいは治療有効量の、上述の本発明の化合物を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして、医薬上許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与することを含む方法である。

【0203】

この実施形態の一実施形態は、痛みが、神経障害性痛、炎症性痛、内臓痛、がん性痛、化学療法痛、外傷痛、手術痛、手術後痛、出産痛、陣痛、歯痛、慢性痛、持続痛、末梢性痛、中枢性痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユーディニア、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛 または線維筋痛症、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、該方法である。

【0204】

この実施形態のもう一つの実施形態は、痛みが、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置誘発性ニューロパチー、熱過敏症、サルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢ニューロパチー、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連病、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、卒中または神経外傷が引き起こす虚血状態、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動から選択される疾患または状態に関連する方法である。

【0205】

本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける痛みを、該哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルによるイオン流束の抑制によって処置する方法であって、その必要がある該哺乳動物に、治療有効量の、上述の本発明の化合物の実施形態を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして投与するか、あるいは治療有効量の、上述の本発明の化合物を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして、医薬上許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与することを含む方法である。

【0206】

本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける掻痒を処置する方法であって、その必要がある該哺乳動物に、治療有効量の、上述の本発明の化合物の実施形態を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして投与するか、あるいは治療有効量の、上述の本発明の化合物を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして、医薬上許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与することを含む方法である。

【0207】

本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるがんを処置する方法であって、その必要がある該哺乳動物に、治療有効量の、上述の本発明の化合物の実施形態を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして投与するか、あるいは治療有効量の、上述の本発明の化合物を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして、医薬上許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与することを含む方法である。

【0208】

本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物中の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルによるイオン流束を減少させる方法であって、該細胞を、上述の本発明の化合物の実施形態と、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして接触させることを含む、該方法である。

【0209】

本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物において第１の電位作動性ナトリウムチャネルを第２の電位作動性ナトリウムチャネルと比較して選択的に阻害する方法であって、阻害量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の実施形態を該哺乳動物に投与することを含む方法である。

【0210】

本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物または哺乳動物細胞においてＮａＶ１．７をＮａＶ１．５と比較して選択的に阻害する方法であって、その必要がある該哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物またはその実施形態の実施形態を投与することを含む方法である。

【0211】

哺乳動物における疾患及び状態の処置に関係して上述の実施形態のそれぞれについて、本発明では、それらに関連して、そのような疾患及び状態の処置において医薬として使用するための式Ｉの化合物またはその実施形態も企図する。

【0212】

哺乳動物における疾患及び状態の処置に関係して上述の実施形態のそれぞれについて、本発明では、それらに関連して、そのような疾患及び状態の処置を目的とする医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその実施形態の使用も企図する。

【0213】

本発明のもう一つの実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルを調整する試験化合物の効力を決定する際にインビトロまたはインビボアッセイにおいて標準または対照として式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。

【0214】

本発明のもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、その中の１つ以上の原子が異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられることにより、同位体標識されている。そのような式（Ｉ）の同位体標識（すなわち放射標識）化合物は、本発明の範囲内にあるとみなされる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば限定するわけではないが、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉが挙げられる。これらの同位体標識化合物は、例えばナトリウムチャネル上の作用部位またはナトリウムチャネルに対する作用様式、またはナトリウムチャネル、とりわけＮａＶ１．７上の薬理学的に重要な作用部位への結合アフィニティーを特徴づけることによって、それら化合物の有効性の決定または測定を助けるのに役立つであろう。式（Ｉ）のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物及び／または基質の組織分布研究に役立つ。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈ、及び炭素１４、すなわち^１４Ｃは、それらの組込みが容易で、検出手段も揃っていることから、この目的には特に有用である。

【0215】

二重水素、すなわち^２Ｈなどの重同位体による置換は、代謝安定性の増大に起因する治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または必要投薬量の低減などをいくつか与えうるので、状況によっては好ましいであろう。

【0216】

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、例えば基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に役立ちうる。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技法により、または後述の実施例に記載のプロセスと類似するプロセスにより、先に使用した非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用することによって調製することができる。

【0217】

試験化合物
ナトリウムチャネルイオン流束の調整、とりわけ抑制に関する本発明の化合物の評価は、後述のアッセイを使って決定することができる。あるいは、ヒトにおける状態及び疾患の処置に関する本化合物の評価を、痛みの処置に関する化合物の効力を証明するための業界標準動物モデルにおいて確立することもできる。長期間にわたって再現性のある感覚欠損（異痛、痛覚過敏、及び自発痛）をもたらし、それを感覚検査によって評価することができる、ヒト神経障害性痛の動物モデルが開発されている。存在する機械的、化学的及び温度誘発性異痛及び痛覚過敏の程度を確定することにより、ヒトにおいて観察されるいくつかの病理生理学的状態をモデル化し、よって薬物療法の評価を可能にすることができる。

【0218】

末梢神経損傷のラットモデルでは、傷ついた神経における異所性の活動が、痛みの行動的徴候に対応する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔薬リドカインの静脈内適用は、一般行動及び運動機能に影響を及ぼさない濃度で、異所性活動を抑止し、接触性異痛を反転させることができる（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｌ，Ｐａｉｎ（２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルで有効である用量のアロメトリックスケーリングは、ヒトにおいて有効であると示される用量に近い用量に換算される（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ Ｂｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。さらにまた、皮膚貼付剤の形態で適用されるリドカインであるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）は、現在、ＦＤＡが承認している帯状疱疹後神経痛の処置である（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ Ｇｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。

【0219】

本発明により、治療剤として有用なナトリウムチャネル調整剤を同定するための多種多様な手段が容易に得られる。ナトリウムチャネルの調整因子の同定は、例えば電位感受性色素、放射性トレーサー、及びパッチクランプ電気生理測定法などを使用し、例えば電流の測定、膜電位の測定、イオン流束（例えばナトリウムまたはグアニジニウム）の測定、ナトリウム濃度の測定、二次メッセンジャー及び転写レベルの測定などを行うさまざまなインビトロ及びインビボアッセイを使って評価することができる。

【0220】

そのようなプロトコールの一つでは、ナトリウムチャネルの活性を調整する能力に関して化学薬品をスクリーニングすることによって、それを調整剤と同定することが行われる。

【0221】

Ｂｅａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３），８３：６１３−６４２及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載されている典型的アッセイでは、パッチクランプ技法を使ってチャネルの挙動を研究する。そのような技法は、当業者に知られており、最新の技術を使用することにより、ナトリウムチャネル挙動を調整する能力について化合物を評価するための低〜中スループットアッセイに発展させることができる。

【0222】

試験化合物のスループットは、使用すべきスクリーニングアッセイの選択において重要な考慮事項である。何十万もの化合物を試験しようとするいくつかの戦略では、低スループット手段を使用することは望ましくない。しかし、そうでない場合は、限られた数の化合物間の重大な相違を同定するのに、低スループットで十分なこともある。特異的ナトリウムチャネル調整化合物を同定するには、アッセイタイプを組み合わせることが必要になることも多いだろう。

【0223】

パッチクランプ技法を用いる電気生理学的アッセイは、ナトリウムチャネル化合物相互作用を詳細に特徴づけるためのゴールドスタンダードとして受け入れられており、Ｂｅａｎ ｅｔ ａｌ．（前掲論文中）及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（前掲論文中）に記載されているとおりである。１日あたり２〜１０個の化合物を比較することができる手動低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）；１日あたり２０〜５０パッチ（すなわち化合物）の自動化中スループットスクリーニング（ＭＴＳ）のための、最近開発されたシステム；及び１日あたり１０００〜３０００パッチ（すなわち化合物）の自動化高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カリフォルニア州サニーベール）の技術がある。

【0224】

自動化パッチクランプシステムの一つでは創薬の速度を加速するために平坦電極を利用する。平坦電極では、高抵抗の細胞接着シールの達成に続いて、従来の記録に匹敵する安定した低ノイズホールセル記録を行うことができる。適切な測定機器はＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ７０００Ａ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ、カリフォルニア州ユニオンシティー）である。接着細胞ならびに懸濁状態で自発的に成長する細胞を含む、さまざまな細胞株及び培養技法が、シール成功率及びシール安定性についてランク付けされている。高レベルの関連ナトリウムイオンチャネルを発現する不死化細胞（例えばＨＥＫ及びＣＨＯ）を、高密度懸濁培養に適応させることができる。

【0225】

開状態、閉状態または静止状態などといったチャネルの特定状態を遮断する化合物、または開状態から閉状態、閉状態から静止状態、もしくは静止状態から開状態への遷移を遮断する化合物を研究者が同定することを可能にする他のアッセイも選択することができる。当業者は一般にそのようなアッセイをよく知っている。

【0226】

結合アッセイも利用することができる。伝統的な放射能フィルタに基づく結合アッセイ、またはＥｖｏｔｅｃ ＯＡＩ企業グループ（ドイツ・ハンブルク）から入手可能な共焦点に基づく蛍光システムなどの設計があり、これらはどちらもＨＴＳである。

【0227】

放射能流束アッセイも使用することができる。このアッセイでは、ベラトリジンまたはアコニチンを使ってチャネルを刺激して開かせ、毒素を使って安定化された開状態に保ち、チャネル遮断薬を、イオンの内向き流束を妨げるその能力によって同定する。このアッセイでは放射性の２２［Ｎａ］イオン及び１４［Ｃ］グアニジウムイオンをトレーサーとして使用することができる。ＦｌａｓｈＰｌａｔｅと、生細胞におけるＣｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは、分離ステップを不要にするので、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術もこの方法のＨＴＳ適性を高めてきた。このアッセイの機能的側面ゆえに、情報量はかなり良好である。

【0228】

さらにもう一つのフォーマットでは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの一部門、ニュージャージー州ピスカタウェイ）から入手することができるＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使って、膜電位の再分布を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に限定される。化合物の蛍光バックグラウンドによる問題がいくつか生じるかもしれない。試験化合物が細胞膜の流動性に直接的な影響を及ぼして、細胞内色素濃度の増加をもたらすかもしれない。それでもなお、このアッセイの機能的側面ゆえに、情報量はかなり良好である。

【0229】

ナトリウム色素を使って、チャネルを通るナトリウムイオンの内向き流束の速度または量を測定することができる。このタイプのアッセイは、潜在的チャネル遮断薬に関して非常に高い情報量を与える。このアッセイは機能的であり、Ｎａ＋の内向き流束を直接測定することになるだろう。ＣｏｒｏＮａ Ｒｅｄ、ＳＢＦＩ及び／またはナトリウムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．、オレゴン州ユージーン）を使ってＮａの内向き流束を測定することができる。これらはいずれもＮａ応答性色素である。これらはＦＬＩＰＲ測定機器と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれらの色素の使用はこれまでに文献には記述されていない。カルシウム色素もこのフォーマットで使用できる可能性がある。

【0230】

もう一つのアッセイでは、ＦＲＥＴに基づく電位センサーを使って、Ｎａの内向き流束を直接遮断する試験化合物の能力を測定する。市販のＨＴＳシステムには、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩ ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＡｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カリフォルニア州サンディエゴ、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の一部）があり、これは、同様にＡｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なＦＲＥＴ色素と一緒に使用することができる。このアッセイでは、電位変化に対する１秒未満の応答が測定される。チャネル機能の修飾因子は必要ない。このアッセイは脱分極及び過分極を測定し、定量のためのレシオメトリック出力を与える。このアッセイの多少安価なＭＴＳ版では、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、Ａｕｒｏｒａ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＦＲＥＴ色素と一緒に利用する。本明細書に開示する化合物を試験する他の方法も、当業者には容易にわかり、利用することができる。

【0231】

次に、そうして同定された調整剤を、それらが痛み、とりわけ慢性痛または他の状態、例えばがん及び掻痒（痒み）を、有害イベントをほとんど伴わずに、緩和するかどうかを決定するために、さまざまなインビボモデルで試験する。生物学的アッセイの項で後述するアッセイは、本化合物の生物学的活性を評価するのに役立つ。

【0232】

典型的には本発明の化合物の効力を、そのＩＣ５０値（「５０％阻害濃度」）で表す。この値は、特定の期間にわたってターゲットナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達成するのに必要な化合物量の尺度である。例えば、本発明の代表的化合物は、本明細書に記載のパッチ電位固定ＮａＶ１．７電気生理測定アッセイにおいて、１００ナノモル濃度未満から１０マイクロモル濃度未満までの範囲のＩＣ５０を示した。

【0233】

本発明のもう一つの態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示するさまざまな疾患の処置に同様に有用であるか、または本明細書に開示するさまざまな疾患からの保護に同様に有用である他の化合物を見つけ出すために、比較用の例示的薬剤として、インビトロ研究またはインビボ研究に使用することができる。

【0234】

本発明のもう一つの態様は、生物学的試料における、または哺乳動物、好ましくはヒトにおける、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性、好ましくはＮａＶ１．７活性を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を該哺乳動物、好ましくはヒトに投与すること、または該生物学的試料を式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と接触させることを含む方法に関する。本明細書において使用する「生物学的試料」という用語は、限定するわけではないが、例えば細胞培養またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物を包含する。

【0235】

生物学的試料におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に知られているさまざまな目的に役立つ。そのような目的の例としては、生物学的現象及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；及び新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

【0236】

本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグ）及び／または医薬上許容される賦形剤と１つ以上の本発明の化合物とを含む本明細書に記載する医薬組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介性の疾患または状態を処置するための医薬の調製に使用することができる。

【0237】

併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介性の疾患及び条件の処置において、１つ以上の他の本発明の化合物または１つ以上の他の治療剤またはそれらの任意の組み合わせと、有益に組み合わせることができる。例えば本発明の化合物は、限定するわけではないが以下に挙げるものを含む他の治療剤と組み合わせて、同時に、逐次的に、または別個に投与することができる：

【0238】

オピエート鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メリピジン（ｍｅｒｉｐｉｄｉｎｅ）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシン；

【0239】

非オピエート鎮痛薬、例えばアセトアミノフェン（ａｃｅｔｏｍｅｎｉｐｈｅｎ）、サリチレート（例えばアスピリン）；

【0240】

非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン及びゾメピラック；

【0241】

抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリギン、バルプロエート、トピラマート、ガバペンチン及びプレガバリン；

【0242】

抗うつ薬、例えば三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン（ｄｅｓｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン及びノルトリプチリン；

【0243】

ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；

【0244】

アルファ−アドレナリン作動薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキサメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；

【0245】

バルビツール酸系鎮静薬、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）及びチオペンタール；

【0246】

タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；

【0247】

コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール；

【0248】

セロトニン再取り込み阻害剤、例えばパロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、代謝産物デメチルセルトラリン、‘３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン及びフルオキセチン；

【0249】

ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えばマプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、とりわけ選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、及びベンラファキシン、デュロキセチン、神経弛緩薬、鎮静薬／抗不安薬；

【0250】

二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミン；

【0251】

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル；

【0252】

５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン；

【0253】

代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト；

【0254】

局所麻酔薬、例えばメキシレチン及びリドカイン；

【0255】

コルチコステロイド，例えばデキサメタゾン；

【0256】

抗不整脈薬（ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｉｍｉｃｓ）、例えばメキシレチン及びフェニトイン；

【0257】

ムスカリンアンタゴニスト、例えばトルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ ｔ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム；

【0258】

カンナビノイド；

【0259】

バニロイド受容体アゴニスト（例えばレシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはバニロイド受容体アンタゴニスト（例えばカプサゼピン）；

【0260】

鎮静薬、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラールフェナゾン；

【0261】

抗不安薬、例えばベンゾジアゼピン、

【0262】

抗うつ薬、例えばミルタザピン、

【0263】

外用剤（例えばリドカイン、カプサイシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）及びレシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ））；

【0264】

筋弛緩薬、例えばベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフェナドリン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；

【0265】

抗ヒスタミン薬またはＨ１アンタゴニスト；

【0266】

ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；

【0267】

５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト；

【0268】

ＰＤＥＶ阻害剤；

【0269】

Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；

【0270】

コリン作動性（ニコチン性（ｎｉｃｏｔｉｎｃ））鎮痛薬

【0271】

アルファ−２−デルタリガンド；

【0272】

プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト；

【0273】

ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；

【0274】

５−リポキシゲナーゼ阻害剤；及び

【0275】

５−ＨＴ３アンタゴニスト。

【0276】

上述の組合せを使って処置及び／または防止することができるナトリウムチャネル媒介性の疾患及び状態としては、中枢性痛、末梢性痛、急性痛、慢性痛、神経因性痛ならびに痛みを伴う他の疾患及び他の中枢神経障害、例えばてんかん、不安、うつ病及び双極性疾患；または心血管障害、例えば不整脈、心房細動及び心室細動；神経筋障害、例えば下肢静止不能症候群及び筋麻痺または筋強縮；卒中、神経外傷及び多発性硬化症に対する神経保護；及びチャネロパチー、例えば紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）及び家族性直腸痛症候群が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

【0277】

本明細書にいう「組み合わせ」とは、１つ以上の本発明の化合物と１つ以上の他の本発明の化合物または１つ以上の追加治療剤との任意の混合物または順列を指す。文脈上そうでないことが明らかである場合を除き、「組み合わせ」は、本発明の化合物と１つ以上の治療剤との同時送達または逐次的送達を含みうる。文脈上そうでないことが明らかである場合を除き、「組み合わせ」は、本発明の化合物ともう一つの治療剤との剤形を含みうる。文脈上そうでないことが明らかである場合を除き、「組み合わせ」は、本発明の化合物ともう一つの治療剤との投与経路を含みうる。文脈上そうでないことが明らかである場合を除き、「組み合わせ」は、本発明の化合物ともう一つの治療剤との製剤を含みうる。剤形、投与経路及び医薬組成物としては、本明細書に記載したものが挙げられるが、それらに限定されるわけではない。

【0278】

以下の実施例を参照すれば本発明がよりよく理解されるであろう。ただし、以下の実施例が本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。

【実施例】

【0279】

これらの実施例は、本発明の化合物、組成物及び方法を調製し使用するための指針を当業者に与える役割を果たす。本発明の特定実施形態を説明するが、さまざまな変更及び改変を本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく加えうることは、当業者には理解されるであろう。

【0280】

記載する実施例における化学反応は、本発明の他のいくつかの化合物を調製するために容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は本発明の範囲内にあるとみなされる。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者にとっては明白な変更により、例えば干渉する基を適当に保護し、当技術分野において知られている他の適切な試薬を利用することにより、例えば、本明細書に記載されているもの以外の当技術分野で知られている他の適当な試薬を利用して干渉する基を適当に保護し、かつ／または反応条件の日常的な変更を行うことによって、うまく行うことができる。

【0281】

下記の実施例では、別段の表示がある場合を除き、温度は全て摂氏温度で記述する。市販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの供給業者から購入し、別段の表示がある場合を除き、それ以上精製せずに使用した。以下に記述する反応は、一般に窒素またはアルゴンの陽圧下で行うか、乾燥管を使って（別段の言明がある場合を除く）無水溶媒中で行い、反応フラスコには通例、シリンジを使って基質及び試薬を投入するためにラバーセプタムを装着した。ガラス器具はオーブン乾燥及び／または加熱乾燥した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重水素化ＣＤＣｌ_３、ｄ_６−ＤＭＳＯ、ＣＨ_３ＯＤまたはｄ_６−アセトン溶媒溶液中、トリメチルシラン（ＴＭＳ）または残存非重水素化溶媒ピークを参照標準として使用して得た（ｐｐｍで記載する）。ピーク多重度を記載する場合は次の略号を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広い）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。結合定数が与えられている場合は、Ｈｚ（ヘルツ）で記載する。

【0282】

試薬、反応条件または装置を説明するために使用する略号は全て、「標準的な略号及び頭字語の一覧」に記載する定義と合致するものとする。本発明の個々の化合物の化学名はＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使って得た。

【0283】

ＬＣＭＳ分析法
最終化合物は３つの異なるＬＣ／ＭＳ条件を使って分析した。この際、ＵＶ検出器は２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでモニタリングし、質量分析はＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００ａｍｕをスキャンした。
ＬＣ／ＭＳ方法Ａ（８．０分ＬＣ−ＭＳラン）：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ，３．５μｍ，４０℃）；移動相：Ａ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム／水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０−８．０分、５％−９５％Ｂ；流速＝１．２ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ（８．０分ＬＣ−ＭＳラン）：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ，３．５μｍ，４０℃）；移動相：Ａ＝０．１％アンモニア／水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０−８．０分、５％−９５％Ｂ；流速＝１．２ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ（８．０分ＬＣ−ＭＳラン）：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ，３．５μｍ，４０℃）；移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０−８．０分、５％−９５％Ｂ；流速＝１．２ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．８μｍ；移動相：Ａ 水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；勾配：３％Ｂ（０．３分）、次に３−９５％Ｂ（６．５分）、９５％Ｂ（１．５分）；流速：０．４ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｅ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ；移動相：Ａ 水（０．１％ＦＡ）、Ｂ ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）；勾配：３％Ｂ（０．４分）、次に３−９５％Ｂ（７．５分）、９５％Ｂ（０．５分）；流速：０．５ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｆ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．８μｍ；移動相：Ａ 水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；勾配：３％Ｂ（０．３分）、次に３−９５％Ｂ（６．５分）、９５％Ｂ（１．５分）；流速：０．４ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｇ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ；移動相：Ａ 水（０．１％ＦＡ）、Ｂ ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＦＡ）；勾配：３％Ｂ（０．４分）、次に３−９５％Ｂ（７．５分）、９５％Ｂ（０．５分）；流速：０．５ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。

【0284】

略号
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＦＡ：ギ酸
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＣｌ：塩酸
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＲＰＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ：保持時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

【0285】

実施例
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化112】

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【0286】

ステップ１．（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化113】

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（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−オール（０．３８ｇ，２．００ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ，２．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．１６ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で、２時間撹拌した後、周囲温度まで冷却し、１０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。その混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル勾配（０→２５％）を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物（０．６６ｇ，７８％）を白色固形物として得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１０Ｈ）。

【0287】

ステップ２．（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化114】

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（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（０．１２ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）溶液に、三塩基性リン酸カリウム（０．６４ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、及びテトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスホニウム（０．０７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を十分に脱気し、反応容器を窒素で満たしてから、マイクロ波照射下、１１５℃で、４０分加熱した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、１０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。次に、その混合物をジエチルエーテル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の１０％から３０％への酢酸エチル勾配）で精製することにより、標題化合物（０．３７ｇ，９８％）を無色の油状物として得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３１−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，９Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２６．２（Ｍ＋１）。

【0288】

ステップ３．（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製

【化115】

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（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２７ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１．０Ｎ，１０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、対応するカルボン酸を得て、それを次のステップにそのまま使用した。該カルボン酸（０．１１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．１２４ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０９１ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びアゼチジンスルホンアミド（０．０５２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１．０Ｎ，１０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をまず、ジクロロメタン中のメタノール勾配（０％→１５％）を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製し、分取用ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル勾配）でさらに精製することにより、標題化合物を白色固形物として得た（０．０２１ｇ，１４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８８．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ−１）。

【0289】

実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化116】

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実施例１のステップ１〜ステップ３で述べた手順に従い、（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−オールを（Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−３−オールで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を白色固形物として得た（０．０１２ｇ，４５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４８６．２（Ｍ−１）。

【0290】

実施例３
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化117】

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【0291】

ステップ１．（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化118】

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（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０５ｇ，５０．００ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０２ｇ，５２．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４０．６２ｇ，７５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した後、周囲温度まで冷却し、５０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物（２２．５０ｇ，９９％）をこれ以上精製することなくそのまま次のステップに使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３０．２，４３１．２（Ｍ＋１）。

【0292】

ステップ２．（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化119】

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（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．５０ｇ，５０．００ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（７．２２ｇ，８３．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）溶液に、三塩基性リン酸カリウム（３９．５３ｇ，１１１．９０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２５ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）、及びテトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスホニウム（４．１０ｇ，１１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を十分に脱気し、反応容器を窒素で満たしてから、１１５℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、１００ｍＬの水を加えることによってクエンチした。その混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の１０％から３０％への酢酸エチル勾配）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１６．５０ｇ，７５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５０（ｍ，２Ｈ）。

【0293】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化120】

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（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．５ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラムで水中の５％→１００％メタノール）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（５．３ｇ，６４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８０．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ２７８．４（Ｍ−１）。

【0294】

ステップ４．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化121】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸トリフルオロ酢酸塩（０．２０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を撹拌したものに、窒素雰囲気下で３，５−ジクロロベンズアルデヒド（０．１１ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（０．３１ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を投入し、その混合物を１６時間撹拌した。塩酸水溶液（１Ｍ，５ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールを使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物を油状物として得た（０．１６ｇ，６３％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．１，４４０．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４３６．１，４３８．１（Ｍ−１）。

【0295】

ステップ５．（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製

【化122】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩（０．０７ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルスルホンアミド（０．０２ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ，１０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することで得た油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１％アンモニア溶液含有メタノールの０→１５％勾配）で精製することにより、標題化合物（０．０２ｇ，２０％）を得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ７．４１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５２（ｍ，３Ｈ），０．９８−０．７９（ｍ，６Ｈ），０．７２−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．１，５４３．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５３９．２，５４１．２（Ｍ−１）。

【0296】

実施例４
（Ｒ）−４−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化123】

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この化合物は、実施例３の合成時にステップ５において、副生成物として、無色の固形物（０．０２ｇ，２４％）の形で単離された：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ ７．２１−７．００（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．７２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２５．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４２３．３（Ｍ−１）。

【0297】

実施例５
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化124】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、シクロプロピルスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，２５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．６３−１１．４５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４８（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６．１，５５８．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５５４．２，５５６．２（Ｍ−１）。

【0298】

実施例６
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化125】

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実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドで置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３５ｇ，５０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．６２−１１．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４８（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４０．１，５４２．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５３８．２，５４０．２（Ｍ−１）。

【0299】

実施例７
（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化126】

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実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３８ｇ，３７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８９−１１．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０２（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２５．１，５２７．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２３．２，５２５．２（Ｍ−１）。

【0300】

実施例８
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化127】

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実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒドを２，４−ジフルオロベンズアルデヒドで置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４８ｇ，５７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９５−１１．２１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−６．８１（ｍ，４Ｈ），４．６７−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２４．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２２．２（Ｍ−１）。

【0301】

実施例９
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化128】

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実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒドを２，４−ジフルオロベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３５ｇ，３９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８７−１１．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２６−６．９５（ｍ，４Ｈ），４．６７−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．０１（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０９．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５０７．３（Ｍ−１）。

【0302】

実施例１０
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化129】

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実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒドを２，６−ジクロロベンズアルデヒドで置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１８ｇ，１３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．２，５１７．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１３．３，５１５．３（Ｍ−１）。

【0303】

実施例１１
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化130】

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実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒドをシクロヘキサンカルバルデヒドで置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４１ｇ，５１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ_３）δ ７．３６−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，７Ｈ），１．８４−１．５７（ｍ，９Ｈ），１．３６−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．０８−０．８７（ｍ，４Ｈ），０．７０−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４９２．４（Ｍ−１）。

【0304】

実施例１２
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化131】

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実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒドを１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドで置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２３ｇ，３９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．３８（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２７．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２５．３（Ｍ−１）。

【0305】

実施例１３
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（ピリダジン−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化132】

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実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒドを１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドで置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３５ｇ，４０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８７−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．２９（ｍ，３Ｈ），０．６８−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ＋１）。

【0306】

実施例１４
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（イソインドリン−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化133】

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【0307】

ステップ１．（Ｒ）−４−（（３−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化134】

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実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒドを４−ホルミルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を得た（０．０３０ｇ，１６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８８．２（Ｍ＋１）。

【0308】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（イソインドリン−４−イルメチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化135】

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（Ｒ）−４−（（３−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３０ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を撹拌したものに、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノール＋１％アンモニア溶液の０→１５％勾配）で精製することにより、標題化合物を得た（０．０１ｇ，３８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）ｄ ７．４１−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４８６．４（Ｍ−１）。

【0309】

実施例１５
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンズヒドリルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化136】

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【0310】

ステップ１．（Ｒ）−４−（（１−ベンズヒドリルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化137】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸トリフルオロ酢酸塩（０．２０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を撹拌したものに、窒素雰囲気下で、（ブロモメチレン）ジベンゼン（０．１６ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０９ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を還流温度で１６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、１Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）をゆっくり加え、その混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮した。残渣を、ヘキサン類中の３０％酢酸エチル（１％ギ酸を含有するもの）を使って溶出を行うシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物を油状物として得た（０．１６ｇ，７０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６．１（Ｍ＋１）。

【0311】

ステップ２．（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンズヒドリルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製

【化138】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、シクロプロピルスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３５ｇ，３４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．６５−１１．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６４．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５６２．４（Ｍ−１）。

【0312】

実施例１６
（Ｒ）−４−（（１−ベンズヒドリルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化139】

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実施例１５のステップ２で述べた手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４８ｇ，５２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９０−１１．７３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０２（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４９．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５４７．４（Ｍ−１）。

【0313】

実施例１７
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化140】

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【0314】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化141】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸（０．４０ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．３０ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（０．５５ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（２５％溶液，２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラムで水中の５％→１００％メタノール）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．４２ｇ，５６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．２，４４０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４３６．３，４３８．３（Ｍ−１）。

【0315】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化142】

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無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（０．１０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．１０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度で、メタンスルホンアミド（０．０３ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（２５％溶液，２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン類中の１０−１００％酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，５８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ_＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．２，５１７．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１３．１，５１５．１（Ｍ−１）。

【0316】

実施例１８
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化143】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，５１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．１２−１．０７（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．２，５４３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５３９．１，５４１．１（Ｍ−１）。

【0317】

実施例１９
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化144】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，１１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６．２，５５８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５５４．２，５５６．２（Ｍ−１）。

【0318】

実施例２０
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化145】

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【0319】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製

【化146】

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実施例１７のステップ１で述べた手順に従い、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを４−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２２ｇ，４１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３８６．２（Ｍ−１）。

【0320】

ステップ２．（（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化147】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，１４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４６３．２（Ｍ−１）。

【0321】

実施例２１
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化148】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，５１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９１．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４８９．３（Ｍ−１）。

【0322】

実施例２２
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化149】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，４４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０６．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５０４．３（Ｍ−１）。

【0323】

実施例２３
（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化150】

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【0324】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製

【化151】

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実施例１７のステップ１で述べた手順に従い、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを２−クロロベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２８ｇ，４１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４．２，４０６．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４０２．２，４０４．２（Ｍ−１）。

【0325】

ステップ２．（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの調製

【化152】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０９ｇ，９８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．８７−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０７．３，５０９．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５０５．３，５０７．３（Ｍ−１）。

【0326】

実施例２４
（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化153】

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実施例１７のステップ３で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，５８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５６１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１．２，４８３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７９．３，４８１．３（Ｍ−１）。

【0327】

実施例２５
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化154】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，７４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２２．３，５２４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２０．３，５２２．３（Ｍ−１）。

【0328】

実施例２６
（Ｒ）−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化155】

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【0329】

ステップ１．（Ｒ）−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化156】

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実施例１７のステップ１で述べた手順に従い、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを３−クロロベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２３ｇ，４１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４．２，４０６．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４０２．２，４０４．２（Ｍ−１）。

【0330】

ステップ２．（Ｒ）−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの調製

【化157】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，５１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１．２，４８３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７９．３，４８１．３（Ｍ−１）。

【0331】

実施例２７
（Ｒ）−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化158】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，６５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０７．２，５０９．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５０５．３，５０７．３（Ｍ−１）。

【0332】

実施例２８
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化159】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，２２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２２．２，５２４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２０．３，５２２．３（Ｍ−１）。

【0333】

実施例２９
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化160】

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【0334】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化161】

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実施例１７のステップ１で述べた手順に従い、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを２，４−ジクロロベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３５ｇ，５６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．２，４４０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４３６．２，４３８．２（Ｍ−１）。

【0335】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化162】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，２５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．１，５１７．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１３．２，５１５．２（Ｍ−１）。

【0336】

実施例３０
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化163】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，６４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６．２，５５８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５５４．３，５５６．３（Ｍ−１）。

【0337】

実施例３１
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化164】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，４８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．２，５４３．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５３９．３，５４２．２（Ｍ−１）。

【0338】

実施例３２
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化165】

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【0339】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製

【化166】

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実施例１７のステップ１で述べた手順に従い、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを４−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２４ｇ，４４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８４．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３８２．３（Ｍ−１）。

【0340】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの調製

【化167】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，１８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４８５．３（Ｍ−１）。

【0341】

実施例３３
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化168】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た（０．０５ｇ，５４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０２．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５００．３（Ｍ−１）。

【0342】

実施例３４
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化169】

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【0343】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルの調製

【化170】

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（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．５０ｇ，５１．８０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４００ｍＬ）溶液に硫酸（１０．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流してから、減圧下で濃縮した。残渣のｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で８〜９に調節し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％→２０％メタノール）で精製することにより、標題化合物を油状物として得た（１０．００ｇ，６６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４．３（Ｍ＋１）。

【0344】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルの調製

【化171】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチル（０．２２５ｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２６９ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１３ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌してから、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→３０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を得た（０．２８６ｇ，７９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０．２（Ｍ＋１）。

【0345】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化172】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチル（０．５２５ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の水及びテトラヒドロフラン（１：１，２０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．２６５ｇ，１１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間にわたって加熱還流した後、周囲温度でさらに１６時間撹拌してから、１Ｍ塩酸水溶液で中和した。次に水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をこれ以上精製することなくそのまま次のステップに使用した。粗製（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸（０．１６１ｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２１２ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１９９ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（０．１０５ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を周囲温度で３２時間撹拌してから、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％塩酸水溶液（２５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。次に、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→１００％酢酸エチル（０．２％酢酸含有））で精製することにより、標題化合物を得た（０．０３３ｇ，１７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６７（ｍ，２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −１１４．１，−１１３．１，−５８．４；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３３．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0346】

実施例３５
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化173】

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実施例３４のステップ３で述べた手順に従い、メタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を得た（０．０４ｇ，２０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），１．１３−１．０８（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６５（ｍ，２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −１１４．１，−１１２．８，−５８．４；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0347】

実施例３６
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化174】

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実施例３４のステップ３で述べた手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を得た（０．０５３ｇ，２６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），０．９３−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６７（ｍ，２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −１１４．１，−１１３．１，−５８．４；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0348】

実施例３７
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化175】

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【0349】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルの調製

【化176】

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無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチル（０．５８７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．５６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、及び酢酸銅（ＩＩ）（０．３６３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を乾燥空気雰囲気下、周囲温度で７２時間撹拌した。その混合物をセライトのプラグを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンとメタノールの混合物（１：１，２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→５０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た（０．４４８ｇ，５８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８１（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８８．３（Ｍ＋１）。

【0350】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製

【化177】

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テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチル（０．４４８ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（０．１３９ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に６０℃で１時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ１に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、標題化合物を帯黄色油状物として得て（０．４３ｇ，９９％）、それをこれ以上精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７４．３（Ｍ＋１）。

【0351】

ステップ３．（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化178】

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無水ジクロロメタン中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸（０．２１５ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６７ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２１３ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、アゼチジン−１−スルホンアミド（０．１１９ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、１Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。有機相を１Ｎ塩酸溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮することによって得た残渣を、まずカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→５０％酢酸エチル）で精製し、次に逆相分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た（０．１６８ｇ，４８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．６１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８−６．９３（ｍ，６Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６２（ｍ，２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −７５．０，−１１２．９，−１２５．２；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４９０．３（Ｍ−１）。

【0352】

実施例３８
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化179】

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実施例３７のステップ３で述べた手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→５０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１７７ｇ，６４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８２（ｓ，１Ｈ），７．１８−６．８９（ｍ，６Ｈ），４．７７−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１１２．６３，−１２５．８７；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７５．３（Ｍ−１）。

【0353】

実施例３９
（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化180】

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【0354】

ステップ１．（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化181】

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テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（０．１５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間、加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を固形物として得た（０．１５ｇ，定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１４．２，４１６．２（Ｍ＋１）。

【0355】

ステップ２．（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化182】

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ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（０．０６４ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１３ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。その反応物を減圧下で濃縮し、残渣をまずフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０→４％メタノール）で精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（水＋０．１％ＴＦＡ中のアセトニトリル）で精製することにより、標題化合物を得た（０．０３ｇ，１７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５３−３．９９（ｍ，５Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１９．１，５２１．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0356】

実施例４０
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化183】

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【0357】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルの調製

【化184】

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無水ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチル（０．７６ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（１．４９ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．６２ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．８８ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気したものに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５１ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を窒素下で２時間、７５℃に加熱した。そして次に、ヨードベンゼン（１．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を窒素下、７５℃で２４時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン類：酢酸エチル中でＲ_ｆ＝０．２）で精製することにより、標題化合物を油状物として得た（０．７４ｇ，７５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0358】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製

【化185】

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実施例３９のステップ１で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．６１ｇ，８６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0359】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの調製

【化186】

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実施例３９のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、フラッシュクロマトグラフィー［（２：１ヘキサン類：酢酸エチル（０．２％酢酸を含有）中でＲ_ｆ＝０．２］で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７５ｇ，１８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１７−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．７９−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0360】

実施例４１
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化187】

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実施例３９のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドを１−アゼチジンスルファミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、フラッシュクロマトグラフィー［（２：１ヘキサン類：酢酸エチル（０．２％酢酸を含有）中でＲ_ｆ＝０．２］で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，２０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．１２（五重線，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４．２５（Ｍ＋Ｈ）。

【0361】

実施例４２
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化188】

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【0362】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化189】

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実施例４０のステップ１で述べた手順に従い、ヨードベンゼンを１，３−ジクロロ−５−ヨードベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．０８ｇ，４７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．２，４４０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0363】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化190】

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実施例３９のステップ１で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．０４ｇ，定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２４．２，４２６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0364】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製

【化191】

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実施例３９のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、フラッシュクロマトグラフィー［（２：１ヘキサン類：酢酸エチル（０．２％酢酸を含有）中でＲ_ｆ＝０．２５）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１７５ｇ，４７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．７０−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２７．１，５２９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0365】

実施例４３
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化192】

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実施例３９のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドを１−アゼチジンスルファミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、フラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン類：酢酸エチル（＋０．２％酢酸）中でＲ_ｆ＝０．２５）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１６ｇ，４２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２．２，５４４．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0366】

実施例４４
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化193】

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実施例３９のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、フラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン類：酢酸エチル（＋０．２％酢酸）中でＲ_ｆ＝０．１５）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１５ｇ，４２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１６９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４５（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０１．１，５０３．１（Ｍ＋Ｈ）

【0367】

実施例４５
（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化194】

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実施例３のステップ１〜５で述べた手順に従い、（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、３，５−ジクロロベンズアルデヒドをベンズアルデヒドで置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を得た（０．０２７ｇ，５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ ７．４０−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１２．６１Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３７−１．７７（ｍ，５Ｈ），０．９２−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７２．３（Ｍ−１）。

【0368】

実施例４６
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化195】

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実施例３のステップ１〜５で述べた手順に従い、（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、３，５−ジクロロベンズアルデヒドをベンズアルデヒドで置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を得た（０．０９５ｇ，２７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ ７．４５−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７２．３（Ｍ−１）。

【0369】

実施例４７
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（８−（２−クロロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化196】

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【0370】

ステップ１．３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルの調製

【化197】

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８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメタノール（１．００ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）に、０℃で、クロロギ酸ベンジル（１．２６ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃で３０分撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題化合物を得て、それを次のステップにそのまま使用した（１．５０ｇ，７３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ７．４３−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．１５−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４８（ｍ，４Ｈ）。

【0371】

ステップ２．３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルの調製

【化198】

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３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（１．９２ｇ，７．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５．６９ｇ，１０．５０ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８２ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、５％塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→１０％酢酸エチル勾配）で精製することにより、標題化合物を得た（２．００ｇ，５４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０４．２，５０６．２（Ｍ＋１）。

【0372】

ステップ３．３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルの調製

【化199】

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３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（１．５０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．３８ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．１０ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスフィン（０．２２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム（０．０６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１６時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、その混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の１０→３０％酢酸エチル勾配）で精製することにより、標題化合物を得た（１．０５ｇ，６６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．３１（ｍ，８Ｈ），０．９８−０．８４（ｍ，５Ｈ），０．６７−０．５８（ｍ，２Ｈ）。

【0373】

ステップ４．３−（（４−（（アゼチジン−１−イルスルホニル）カルバモイル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルの調製

【化200】

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３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（０．５６ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を撹拌したものに、０℃で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した後、濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）でさらに２回濃縮してから、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。この溶液にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４２６ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３３５ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）及びアゼチジン−１−スルホンアミド（０．１６５ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ，１０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１％ＮＨ_３含有メタノールの０→１５％勾配）で精製することにより、標題化合物を得た（４６０ｍｇ、７３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７２．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５７０．２（Ｍ−１）。

【0374】

ステップ５．４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製

【化201】

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３−（（４−（（アゼチジン−１−イルスルホニル）カルバモイル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（０．４６ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の脱気酢酸エチル溶液を撹拌したものに、２０％パラジウム炭素（０．０５０ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。次に、反応混合物をシリカゲルのプラグを通して濾過し、ジクロロメタン中の２０％メタノール及び２％酢酸溶液ですすいだ（１５ｍＬ×２）。濾液を濃縮することにより、標題化合物を得た（０．２ｇ，５６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯ−ｄ_４）δ ７．３７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．３３−３．７３（ｍ，７Ｈ），３．３８−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６８−１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．０３−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５１（ｍ，２Ｈ）。

【0375】

ステップ６．Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（８−（２−クロロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製

【化202】

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４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を撹拌したものに、窒素雰囲気下で、２−クロロベンズアルデヒド（１９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を投入し、その混合物を１６時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮した。ジクロロメタン中の５％メタノールを使って溶出を行うクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を得て、それを凍結乾燥することにより、白色固形物を得た（０．０３５ｇ，２９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ ７．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．７９（ｍ，８Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３３−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．６０（ｍ，６Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６２．２，５６４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５６０．３，５６２．３（Ｍ−１）。

【0376】

実施例４８
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化203】

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実施例４７のステップ６で述べた手順に従い、２−クロロベンズアルデヒドをベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を白色固形物として得た（０．０２５ｇ，４１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ ７．６６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．６２（ｍ，８Ｈ），２．４２−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１４−１．７１（ｍ，９Ｈ），０．９１−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２８．２（Ｍ＋１）。

【0377】

実施例４９
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（８−ベンズヒドリル−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化204】

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４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（０．０５ｇ，０１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を撹拌したものに、窒素雰囲気下で、（ブロモメチレン）ジベンゼン（０．０３４ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３８ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０２１ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１６時間撹拌した後、周囲温度まで冷却した。１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮した。まずヘキサン中の３０％酢酸エチル（１％ギ酸含有）を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、次に、水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）中のアセトニトリル勾配を使って溶出を行う逆相クロマトグラフィーで精製し、最後にイソプロピルアルコール中で結晶化することにより、標題化合物を得た（０．０３ｇ，４３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ １２．１８−１１．６７（ｍ，１Ｈ），８．７５−８．５３（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３０（ｍ，６Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１７（ｍ，４Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６４．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５６２．３．

【0378】

実施例５０
（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化205】

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【0379】

ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル及び５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化206】

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アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチル（０．５２ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７３ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．２６ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼン（０．３７ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１６時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣に２５％塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−２０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を得た。最初に溶出する画分を、恣意的に５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルと指定した（０．１８ｇ，２２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６．１，４６８．１（Ｍ＋１）。２番目に溶出する画分を恣意的に５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルと指定した（０．１８ｇ，２２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６．１，４６８．１（Ｍ＋１）。

【0380】

ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化207】

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テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエート（０．２０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（０．１０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間、加熱還流し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨを７に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物を２５％塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の２０％−１００％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を得た（０．１５ｇ，７７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．１，４５４．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４５０．２，４５２．２（Ｍ−１）。

【0381】

ステップ３．（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化208】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，３３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２９．１，５３１．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２７．２，５２９．２（Ｍ−１）。

【0382】

実施例５１
（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化209】

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【0383】

ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化210】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物をベージュ色の固形物として得た（０．１８ｇ，２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．２，４５４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４５０．２，４５２．２（Ｍ−１）。

【0384】

ステップ２．（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化211】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，３０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２９．１，５３１．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２７．２，５２９．２（Ｍ−１）。

【0385】

実施例５２
４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化212】

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【0386】

ステップ１．（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

【化213】

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（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−オール（１．０６ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）（Ｉａｎ Ａ．Ｏ’Ｎｅｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０００，５，６９５）及びトリエチルアミン（１．３５ｍＬ，９．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を冷却（０℃）したものに、クロロギ酸ベンジル（１．３８ｍＬ，９．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液（３５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル勾配（０→６０％）を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．３０ｇ，５７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．１８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５０．２（Ｍ＋１）。

【0387】

ステップ２．（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

【化214】

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実施例１のステップ１で述べた手順に従い、（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−オールを（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．８０ｇ，７２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．６４−６．５３（ｍ，１Ｈ），５．０９−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８．２（Ｍ＋１）。

【0388】

ステップ３．（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

【化215】

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実施例１のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．６２ｇ，８９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．０３（ｍ，５Ｈ），６．５２−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１９（ｍ，３Ｈ），０．８３−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４．３（Ｍ＋１）。

【0389】

ステップ４．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化216】

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（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．６２ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（０．５ｇ）を加えた。反応混合物を、バルーンによる水素雰囲気下、周囲温度で１時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．９４ｇ，８０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０．３（Ｍ＋１）。

【0390】

ステップ５．４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化217】

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実施例３４のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えると共に、１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．２９ｇ，９８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．３９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．３９（ｍ，１１Ｈ），１．２１−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２．２，４９４．２（Ｍ＋１）。

【0391】

ステップ６．４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化218】

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実施例３のステップ３で述べた手順に従い、（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．１０ｇ，９７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６．２，４３８．２（Ｍ＋１）。

【0392】

ステップ７．４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化219】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６５ｇ，２２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８０−８．５６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．１，５１５．１（Ｍ＋１）。

【0393】

実施例５３
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化220】

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【0394】

ステップ１．（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化221】

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トルエン（６ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロヨードベンゼン（１．３６ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（０．３５２ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Å（１．００ｇ）、及び炭酸セシウム（４．８６ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気してから、９０℃に１６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、その混合物をセライトのプラグを通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→３０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た：（１．２０ｇ，７０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４６．１，３４８．１（Ｍ＋１）。

【0395】

ステップ２．（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調製

【化222】

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（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１７ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。その混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を油状物として得た（１．２２ｇ，定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６．２，２４８．１（Ｍ＋１）。

【0396】

ステップ３．（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化223】

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無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（０．７４ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．６４ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（８０ｍＬ×２）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→２５％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を油状物として得た（０．７０ｇ，７６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３８（ｍ，１１Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．３，４９６．３（Ｍ＋１）。

【0397】

ステップ４．（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化224】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。その結果生じた溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．９２ｇ，定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．１，４４０．１（Ｍ＋１）。

【0398】

ステップ５．（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドの調製

【化225】

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ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸（０．３０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（０．１２ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（０．２０ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸（１．０ｍＬ）で処理し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→３０％酢酸エチル（０．２％酢酸含有））で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１７５ｇ，４８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６１−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．２，５４３．２（Ｍ＋１）。

【0399】

実施例５４
（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド酢酸塩の合成

【化226】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、シクロプロパンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１６ｇ，４２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．００−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６．２，５５８．２（Ｍ＋１）。

【0400】

実施例５５
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化227】

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【0401】

ステップ１．（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化228】

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実施例５３のステップ１で述べた手順に従い、（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．４６１ｇ，８３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ６．９１−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．２７（ｍ，１０Ｈ）。

【0402】

ステップ２．（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調製

【化229】

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実施例５３のステップ２で述べた手順に従い、（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（０．４３ｇ，定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６．２，２４８．２（Ｍ＋１）。

【0403】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化230】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（０．３８ｇ，７２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．３９（ｍ，１１Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．３，４９６．３（Ｍ＋１）。

【0404】

ステップ４．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化231】

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実施例５３のステップ４で述べた手順に従い、（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３４ｇ，定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．１，４４０．１（Ｍ＋１）。

【0405】

ステップ５．（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドの調製

【化232】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１２ｇ，５７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８５−８．６７（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．２，５４３．２（Ｍ＋１）。

【0406】

実施例５６
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化233】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３０ｇ，５８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８０−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６．２，５５８．２（Ｍ＋１）。

【0407】

実施例５７
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化234】

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【0408】

ステップ１．４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化235】

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実施例５３のステップ１で述べた手順に従い、（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（０．８４ｇ，４１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。

【0409】

ステップ２．４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調製

【化236】

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実施例５３のステップ２で述べた手順に従い、（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（０．８８ｇ，定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６．２，２４８．２（Ｍ＋１）。

【0410】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化237】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（０．７４ｇ，６２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．３，４９６．３（Ｍ＋１）。

【0411】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化238】

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実施例５３のステップ４で述べた手順に従い、（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．６６ｇ，定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．２，４４０．２（Ｍ＋１）。

【0412】

ステップ５．５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化239】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、逆相ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２０ｇ，４９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．９０−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０３−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．２，５４３．２（Ｍ＋１）。

【0413】

実施例５８
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化240】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、逆相ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１９ｇ，４６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６．２，５５８．２（Ｍ＋１）。

【0414】

実施例５９
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化241】

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（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メタノール（４０．４ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−ベンズアミド（４３．０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．８０ｍＬ）溶液に、室温で、１：１０ＴＨＦ−ＤＭＳＯ（０．３８ｍＬ，０．９３Ｍ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳが主要生成物を示した。ＥｔＯＡｃで希釈し、内容物を１Ｍ ＨＣｌと１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４の１：４混合物（２回）及びブライン（１回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。濾過及び濃縮後に、粗製物をＨＰＬＣで精製した（５５．７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝５．３７分，ｍ／ｚ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ）。

【0415】

実施例６０
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンズアミドの合成

【化242】

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【0416】

ステップ１：４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メタノール（１．１４１ｇ）及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４４ｇ，純度約９０％）のＤＭＳＯ（１３．５ｍＬ）溶液に、１４℃（浴温）で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６０６ｇ）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、内容物を希ＮａＨＣＯ_３（２回）及びブライン（１回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。濾過及び濃縮後に、粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することにより、生成物を得た（１．３５９ｇ，６３％）。

【0417】

ステップ２：４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
トルエン（１６．８ｍＬ）及び水（０．５６ｍＬ）中の４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ）、シクロプロピルボロン酸（５０６ｍｇ）、リン酸カリウム（１．５２ｇ）、及びフッ化カリウム（１６３ｍｇ）の混合物を窒素でパージした。テトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスフィン（２１３ｍｇ）及び酢酸パラジウム（６４ｍｇ）を加えた。その混合物を９０℃で７時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０．５％Ｅｔ_３Ｎ含有））で精製することにより、生成物を得た（１．０９２ｇ，８０％）。

【0418】

ステップ３：４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４８ｍｇ）及び水酸化カリウム（２２８ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。内容物を１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４で酸性化した。固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空乾燥した（１７１ｍｇ，７８％）。

【0419】

ステップ４：４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンズアミドの調製
ＤＣＥ（０．８３ｍＬ）中の４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（２６．２ｍｇ）、２−（トリメチルシリル）エタンスルホンアミド（４４．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３０．９ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０５３ｍＬ）の混合物を４０℃で１６時間加熱した。０．５Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４で酸性化し、内容物をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。粗製物をＨＰＬＣで精製した（１８．０ｍｇ，５０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝５．４７分，ｍ／ｚ：５９５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８１（ｍ，４Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ），−０．００（ｓ，７Ｈ），−０．０３（ｓ，４Ｈ）。

【0420】

実施例６１
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンズアミドの合成

【化243】

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該化合物を、４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸及び２−メトキシエタンスルホンアミドから、実施例６０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．５３分，ｍ／ｚ：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４６−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｑ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５５（ｍ，２Ｈ）。

【0421】

実施例６２
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（ジフルオロメチル）−スルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化244】

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該化合物を、４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸及びジフルオロメタンスルホンアミドから、実施例６０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝３．９５分，ｍ／ｚ：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0422】

実施例６３
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）ベンズアミドの合成

【化245】

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該化合物を、４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸及び３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミドから、実施例６０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝５．１４分，ｍ／ｚ：５９１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５７（ｍ，２Ｈ）。

【0423】

実施例６４
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（シクロプロピルメチル）−スルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化246】

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該化合物を、４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸及びシクロプロピルメタンスルホンアミドから、実施例６０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝４．８９分，ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．２８（ｍ，２Ｈ）。２Ｈは水の下に隠れていた。

【0424】

実施例６５
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（ブチルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化247】

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該化合物を、４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸及びブタン−１−スルホンアミドから、実施例６０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝５．０８分，ｍ／ｚ：５５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９Ｈｚ，４Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，５Ｈ），０．６９−０．５９（ｍ，２Ｈ）。２Ｈは水の下に隠れていた。

【0425】

実施例６６
４−（（１−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化248】

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【0426】

ステップ１：４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸の調製
３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６１ｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ−安息香酸（１５１ｍｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４．００ｍＬ／ｍｍｏｌ，４４．１ｍｍｏｌ，９９．８質量％）溶液に、１４℃（浴温）で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９４ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をその温度で５分撹拌してから、室温で３０分撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、内容物を０．３Ｍ ＨＣｌと０．３Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４の１：４混合物（３回）及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。濾過及び濃縮後に、白色固形粗製物（３２７ｍｇ）をそのまま使用した。

【0427】

ステップ２：３−（（２−クロロ−４−（エトキシカルボニル）−５−フルオロフェノキシ）メチル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６５ｍＬ）に懸濁したステップ１での生成物（２７８ｍｇ）及び炭酸カリウム（１８５ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）に、ヨードエタン（１５６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳが完了を示した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、内容物を希ＮａＨＣＯ_３（２回）及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。濾過及び濃縮後に、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することにより、生成物を得た（１４１ｍｇ）。

【0428】

ステップ３：４−（（１−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸エチルの調製
ジクロロメタン（０．８３ｍＬ）中の、ステップ２での生成物（５７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）との混合物を０℃で３０分撹拌してから、室温で２時間撹拌した。内容物を濃縮し、そのまま使用した。

【0429】

ステップ４：４−（（１−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸エチルの調製
ステップ３で得た残渣に、ジクロロメタン（０．８３ｍＬ）を加え、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。希Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を加えた。内容物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することにより、生成物を粘稠な油状物として得た（４３．８ｍｇ）。

【0430】

ステップ５：４−（（１−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
メタノール（０．６２ｍＬ）及び水（０．１６ｍＬ）中の、先のステップでの生成物（４１．７ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１１．７ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）との混合物を室温で３時間撹拌し、次に５０℃で１．５時間加熱した。水で希釈し、１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４で酸性化して、内容物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。粗製物（３７．６ｍｇ）をそのまま使用した。

【0431】

ステップ６：４−（（１−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の、先のステップでの生成物（３７．６ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２８．７ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍＬ，０．５０３ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（（５１．２ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌し、次に６５℃で１時間撹拌した。その混合物に１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４を加えた。内容物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。粗製物をＨＰＬＣで精製した（２３．０ｍｇ，５０．７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．２４分，ｍ／ｚ：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３９−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0432】

実施例６７
４−（（１−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化249】

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該化合物を実施例６６と同様の方法で調製した。ただし、ステップ３では、臭化ベンジルをブロモジフェニルメタンで置き換え、ＤＣＭをＤＭＦで置き換えた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．６７分，ｍ／ｚ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，４Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0433】

実施例６８
４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化250】

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【0434】

ステップ１：３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
該化合物を、３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例６０のステップ１と同様の方法で調製した。

【0435】

ステップ２：３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
該化合物を、３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例６０のステップ２と同様の方法で調製した。

【0436】

ステップ３：５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル］−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３．３ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．３５ｍＬ）溶液に、７℃（浴温）で、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（３８．４ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、その混合物を室温で２０時間撹拌した。酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸水和物（１６．０ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後にアセトニトリル（３ｍＬ）及びＫ_２ＣＯ_３（５００ｍｇ）を加えた。よく混合した後、内容物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾過物を濃縮した。残渣をそのまま使用した。

【0437】

ステップ４：４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
アセトニトリル（１．６８ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−［（３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６．３ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）、ブロモジフェニルメタン（６２．３ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１６４ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１６時間加熱した。内容物を濃縮した。残渣を水に懸濁し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することにより、生成物を得た（９６．９ｍｇ）。

【0438】

ステップ５：４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
ＤＭＳＯ（１．９３ｍＬ）中の、先のステップでの生成物（９６．９ｍｇ）と水酸化カリウム（８６．７ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で４０時間撹拌した。０．５Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４で酸性化し、内容物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。粗製物をそのまま使用した（１０３ｍｇ）。

【0439】

ステップ６：４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
該化合物を、実施例６０のステップ４と同様の方法で、４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸及びメタンスルホンアミドから調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．４９分，ｍ／ｚ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0440】

実施例６９
４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化251】

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該化合物を、実施例６０のステップ４と同様の方法で、４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸及びエタンスルホンアミドから調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．６３分，ｍ／ｚ：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0441】

実施例７０
４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化252】

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該化合物を、実施例６０のステップ４と同様の方法で、４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸及びシクロプロパンスルホンアミドから調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝４．６９分，ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，４Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0442】

実施例７１
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化253】

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該化合物を、実施例６０のステップ４と同様の方法で、４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸及びアゼチジン−１−スルホンアミドから調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．７４分，ｍ／ｚ：５６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0443】

実施例７２
３−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

【化254】

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【0444】

ステップ１〜２：３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
該化合物を、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例６０のステップ１〜２と同様の方法で調製した。

【0445】

ステップ３：４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
メタノール（８．４３ｍＬ）中の、３−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１１ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１．１４ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）との混合物に、水（０．８４ｍＬ）をゆっくり加えた。その結果生じた混合物を６０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳが完了を示した。内容物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌと１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４の１：４混合物で酸性化し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせたＤＣＭ溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。濾過及び濃縮後に、粗製物をそのまま使用した。

【0446】

ステップ４：３−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
該化合物を、実施例６０のステップ４と同様の方法で、４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸及びメタンスルホンアミドから調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0447】

実施例７３
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化255】

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ジクロロメタン（０．４５ｍＬ）中の３−［［２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メチルスルホニルカルバモイル）フェノキシ］−メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９．２ｍｇ，０．０７５３ｍｍｏｌ、実施例７７）とトリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）との混合物を０℃で１０分撹拌した後、室温で１時間撹拌した。内容物を濃縮した。残渣に１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｍＬ，０．９０４ｍｍｏｌ）を加え、次に３−フルオロベンズアルデヒド（２８．０ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６３．８ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。０．５Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４で希釈し、内容物をＩＰＡ−ＤＣＭの１：５混合物で抽出した（３回）。合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。粗製物をＨＰＬＣで精製した（１０．９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝３．２９分，ｍ／ｚ：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，４Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５７（ｍ，２Ｈ）。

【0448】

実施例７４
−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化256】

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該化合物を、３−［［２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メチルスルホニルカルバモイル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及びベンズアルデヒドから、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝３．８８分，ｍ／ｚ：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５３（ｍ，２Ｈ）。

【0449】

実施例７５
４−（（１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化257】

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該化合物を、３−［［２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メチルスルホニルカルバモイル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒドから、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．１５分，ｍ／ｚ：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｔｔ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0450】

実施例７６
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化258】

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該化合物を、３−［［２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メチルスルホニルカルバモイル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．３３分，ｍ／ｚ：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0451】

実施例７７
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化259】

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【0452】

ステップ１〜４：３−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
該化合物を実施例７２と同様の方法で調製した。ただし、ステップ１では、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えた。

【0453】

ステップ５：５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
該化合物を、３−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３，５−ジクロロベンズアルデヒドから、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．４２分，ｍ／ｚ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0454】

実施例７８
４−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

【化260】

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該化合物を、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルスルホニルベンズアミドから、実施例５９と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝６．６７分，ｍ／ｚ：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｑ，Ｊ＝７．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。

【0455】

実施例７９
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化261】

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該化合物を、実施例６０と同様の方法で、（１−フェニルピペリジン−４−イル）メタノール及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−ベンズアミドから調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝４．６８分，ｍ／ｚ：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0456】

実施例８０

【化262】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化263】

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【0457】

ステップ１

【化264】

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（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メタノール
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メタノン（２．０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）と水素化ほう素ナトリウム（４５６ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）との混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所期の生成物（２．０ｇ，１００％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0458】

ステップ２

【化265】

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１，２−ジクロロ−４−（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン
（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メタノール（２．０ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１を使って溶出）で精製することにより、所期の生成物（１．６ｇ，７６％）を黄色油状物として得た。

【0459】

ステップ３

【化266】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のメチル ４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロ−４−（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン（１２６ｍｇ，０．４７ｍｍｏ）、ヨウ化ナトリウム（９３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２８ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（１００ｍｇ，５８％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0460】

ステップ４

【化267】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加え、その反応物を室温で１時間撹拌した。次に、その混合物を濃縮することにより、所期の生成物（８０ｍｇ，粗製物）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５００．０［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0461】

ステップ５

【化268】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
１．ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２．０Ｍ，２０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相コンビフラッシュ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３中の３０−４０％ＭｅＣＮ）で精製することにより、目的の生成物（３５ｍｇ，３８％）をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２４分，ｍ／ｚ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．２４（ｍ，８Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ）。

【0462】

実施例８１

【化269】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニル（ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド

【化270】

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【0463】

ステップ１

【化271】

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フェニル（ピリジン−３−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のフェニル（ピリジン−３−イル）メタノン（２．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）と水素化ほう素ナトリウム（６２３ｍｇ，１６ｍｍｏｌ）との混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、その混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所期の生成物（２．０ｇ，１００％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0464】

ステップ２

【化272】

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３−（クロロ（フェニル）メチル）ピリジン
フェニル（ピリジン−３−イル）メタノール（１．５ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。次にその混合物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００／１→２０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使って溶出）で精製することにより、所期の生成物（１．５ｇ，９４％）を褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋_。

【0465】

ステップ３

【化273】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（フェニル（ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
該化合物を実施例８０のステップ３で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0466】

ステップ４

【化274】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（フェニル（ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸
該化合物を実施例８０のステップ４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0467】

ステップ５

【化275】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニル（ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．８３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝４．５６分，ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0468】

実施例８２

【化276】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニル（ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．０８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝４．５６分，ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0469】

実施例８３

【化277】

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４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化278】

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【0470】

ステップ１

【化279】

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５−ブロモ−３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン
イソプロパノール（１５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０ｇ，８８．８ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で３時間撹拌し、次に５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン（５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜還流してから、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１を使って溶出）で精製することにより、５−ブロモ−３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン（３．２ｇ，収率５８％）を無色の油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２５−８．２０（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．２３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）。

【0471】

ステップ２

【化280】

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５−クロロ−６−イソプロポキシニコチンアルデヒド
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，９．６ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン（３．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。その結果生じた混合物をこの温度で１０分撹拌してから、ＤＭＦ（２．６ｇ，３６ｍｍｏｌ）を−５０℃で加えた。その混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１を使って溶出）で精製することにより、５−クロロ−６−イソプロポキシニコチンアルデヒド（７００ｍｇ，収率２９％）を無色の油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．４０−５．３１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。

【0472】

ステップ３

【化281】

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（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メタノール
該化合物を実施例８０のステップ１で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0473】

ステップ４

【化282】

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３−クロロ−５−（クロロメチル）−２−イソプロポキシピリジン
該化合物を実施例８０のステップ２で述べたように合成した。

【0474】

ステップ５

【化283】

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４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
該化合物を実施例８０のステップ３で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0475】

ステップ６

【化284】

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４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８０のステップ４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0476】

ステップ７

【化285】

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４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．０６分，ｍ／ｚ：５２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５３（ｍ，２Ｈ）。

【0477】

実施例８４

【化286】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（１−フェニルエチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド

【化287】

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【0478】

ステップ１

【化288】

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５−クロロ−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．８ｇ，７０ｍｍｏｌ）を、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（９．３ｇ，６３．７ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．６ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に、１４℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，５／１を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（１６．４ｇ，収率：６９％）を白色固形物として得た。

【0479】

ステップ２

【化289】

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５−シクロプロピル−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
酢酸パラジウム（２３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．０６ｇ，５ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスフィン（７４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。次に、その混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１を使って溶出）で精製することにより、５−シクロプロピル−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，収率：９２％）を白色固形物として得た。

【0480】

ステップ３

【化290】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨＣｌ（１Ｍ，１０ｍＬ）との混合液中の５−シクロプロピル−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／酢酸エチル＝２／１を使って溶出）で精製することにより、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，収率：９６％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0481】

ステップ４

【化291】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−プロポキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）との０℃の混合物に滴下した。その混合物を０℃で１時間撹拌した後、（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（２１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温でさらに１時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１を使って溶出）で精製することにより、（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ，４３％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４２６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0482】

ステップ５

【化292】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸
該化合物を実施例８０のステップ４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0483】

ステップ６

【化293】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（１−フェニルエチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．３１分，ｍ／ｚ：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．３７−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0484】

実施例８５

【化294】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（１−フェニルエチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．３２分，ｍ／ｚ：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．３９−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0485】

実施例８６

【化295】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化296】

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該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．７９分，ｍ／ｚ：４８３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．１８−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，５Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６４（ｍ，２Ｈ）。

【0486】

実施例８７

【化297】

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４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化298】

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【0487】

ステップ１

【化299】

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４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）と（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（２３０ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）との混合物に、１５℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その結果生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１を使って溶出）で精製することにより、所期の生成物（１０５ｍｇ，収率２６％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0488】

ステップ２

【化300】

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４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
酢酸パラジウム（８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を、４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５７ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスフィン（２７ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した後、室温まで冷却した。その混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１を使って溶出）で精製することにより、所期の生成物（１１０ｍｇ，収率６８％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0489】

ステップ３

【化301】

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４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸
合成手順は実施例８０のステップ４と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0490】

ステップ４

【化302】

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４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．７６分，ｍ／ｚ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．４１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５７（ｍ，２Ｈ）。

【0491】

実施例８８

【化303】

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４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化304】

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【0492】

ステップ１

【化305】

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４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．２ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）を４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．６ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０／１から５／１への石油エーテル／酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（１２．３ｇ，収率：６０％）を淡黄色液状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．９．［Ｍ−１１１］^＋。

【0493】

ステップ２

【化306】

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４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
酢酸パラジウム（６７２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を、４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．３ｇ，３０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．１６ｇ，６０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２５．５ｇ，１２０ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスフィン（２．２ｇ，６ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。その混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／１から２／１への石油エーテル／酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（１０．８ｇ，収率：８０％）を淡黄色液状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８．０［Ｍ−１１１］^＋。

【0494】

ステップ３

【化307】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、目的の化合物（６．５ｇ，収率：９０％）を白色固形物として得て、それをこれ以上精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0495】

ステップ４

【化308】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル
塩化チオニル（８ｍｌ）を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸（５．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍｌ）溶液に滴下した。７０℃で１６時間撹拌した後、その溶液を濃縮することにより、褐色の固形物を得た。これを再結晶（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）することで、目的の化合物を灰色の固形物として得た（収率：８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0496】

ステップ５

【化309】

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４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−３−フルオロベンゼン（４８ｍｇ，０．３３ｍｍｏ）、ヨウ化ナトリウム（１４９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（１１０ｍｇ，８１％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0497】

ステップ６

【化310】

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４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル（１１０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（６４ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で２〜３のｐＨに調節し、次にＥｔＯＡｃ（１０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、生成物（６８ｍｇ，６４％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0498】

ステップ７

【化311】

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４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．０２分，ｍ／ｚ：４７９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．４３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0499】

実施例８９

【化312】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．３９分，ｍ／ｚ：５１１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．１７−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0500】

実施例９０

【化313】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化314】

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【0501】

ステップ１

【化315】

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２−（３，５−ジクロロフェニル）オキシラン
水素化ナトリウム（２８０ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）を、ヨウ化トリメチルスルホニウム（１．４ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に加えた。室温で３０分撹拌した後、３，５−ジクロロベンズアルデヒド（１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次に、その混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をこれ以上精製することなく次のステップに使用した。

【0502】

ステップ２

【化316】

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１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエタノール
２−（３，５−ジクロロフェニル）オキシラン（１ｇ，粗製物）をナトリウム（１．２ｇ，５３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に加え、その混合物を６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（１６０ｍｇ，１４％）淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．０［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0503】

ステップ３

【化317】

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１，３−ジクロロ−５−（１−クロロ−２−メトキシエチル）ベンゼン
該化合物を実施例８０のステップ２で述べたように合成した。

【0504】

ステップ４

【化318】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
該化合物を実施例８８のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0505】

ステップ５

【化319】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0506】

ステップ６

【化320】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７８分，ｍ／ｚ：５７２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0507】

実施例９１

【化321】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化322】

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【0508】

ステップ１

【化323】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）−アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
該化合物を実施例８０のステップ３で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0509】

ステップ２

【化324】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８０のステップ４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0510】

ステップ３

【化325】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．２６分，ｍ／ｚ：５４４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0511】

実施例９２

【化326】

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４−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．３５分，ｍ／ｚ４９４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．２４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５８（ｍ，２Ｈ）。

【0512】

実施例９３

【化327】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８８分，ｍ／ｚ４７５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．３１−７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．７９−６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５８（ｍ，２Ｈ）。

【0513】

実施例９４

【化328】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．７０分，ｍ／ｚ５０９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．２９−７．２７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），６．８１−６．７８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，５Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0514】

実施例９５

【化329】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．９９分，ｍ／ｚ５８７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ）。

【0515】

実施例９６

【化330】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．９９分，ｍ／ｚ５８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ）。

【0516】

実施例９７

【化331】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１７分，ｍ／ｚ５４３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ７．５１（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，５Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0517】

実施例９８

【化332】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５１分，ｍ／ｚ５１５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）。

【0518】

実施例９９

【化333】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−３，４．６×１５０ｍｍ，３μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０／１０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝６．５９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１３分，ｍ／ｚ５４３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0519】

実施例１００

【化334】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例９９で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−３，４．６×１５０ｍｍ，３μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０／１０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝９．３８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．０６分，ｍ／ｚ５４２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，５Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５７（ｍ，２Ｈ）。

【0520】

実施例１０１

【化335】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２２分，ｍ／ｚ５５７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0521】

実施例１０２

【化336】

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５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２６分，ｍ／ｚ５６９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0522】

実施例１０３

【化337】

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Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３４分：ｍ／ｚ５８３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，６Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．３０（ｍ，５Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0523】

実施例１０４

【化338】

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４−（（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．２９分，ｍ／ｚ４９４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８７−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｍ，２Ｈ）。

【0524】

実施例１０５

【化339】

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４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．６９分，ｍ／ｚ５１３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５７（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝２２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）。

【0525】

実施例１０６

【化340】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．０３分，ｍ／ｚ５２８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝２２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。

【0526】

実施例１０７

【化341】

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４−（（１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を、４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７３のステップ１〜２）及び２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝４．７６分，ｍ／ｚ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0527】

実施例１０８

【化342】

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（Ｓ）−４−（（１−（（３−シアノフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：３６℃；ＲＴ＝６．８５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．６６，ｍ／ｚ：５３４．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ）。

【0528】

実施例１０９

【化343】

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（Ｒ）−４−（（１−（（３−シアノフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：３６℃；ＲＴ＝８．２４分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．３４分，ｍ／ｚ：５３４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６８（ｍ，２Ｈ）。

【0529】

実施例１１０

【化344】

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（Ｓ）−４−（（１−（（４−シアノフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．１３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．６４分，ｍ／ｚ：５３４．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ７．６９−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ）。

【0530】

実施例１１１

【化345】

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（Ｒ）−４−（（１−（（４−シアノフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝６．３６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．６４分，ｍ／ｚ：５３４．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ７．６９−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６６（ｍ，２Ｈ）。

【0531】

実施例１１２

【化346】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝３．６２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３６分，ｍ／ｚ：５９３．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ７．５５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６７（ｍ，２Ｈ）。

【0532】

実施例１１３

【化347】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．１１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝６．３８分，ｍ／ｚ：５９３．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ７．５５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，５Ｈ），３．０８−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ）。

【0533】

実施例１１４

【化348】

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（Ｓ）−４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．４９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．８８分，ｍ／ｚ：６０２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．７０（ｍ，２Ｈ）。

【0534】

実施例１１５

【化349】

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（Ｒ）−４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．４９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５６分，ｍ／ｚ：６０２．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．７０（ｍ，２Ｈ）。

【0535】

実施例１１６

【化350】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド

【化351】

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【0536】

ステップ１

【化352】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル（１８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１５１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５２ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（１６０ｍｇ，６９％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0537】

ステップ２

【化353】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル（１６０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（２５０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）との混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２．０Ｍ，１０ｍＬ）及びブライン（５０×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、目的の化合物（１２０ｍｇ）を黄色固形物として得て、それをこれ以上精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0538】

ステップ３

【化354】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（４５．６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２．０Ｍ，２０ｍＬ）及びブライン（５０×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相コンビフラッシュ（０．５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３中の２５％−３０％ＭｅＣＮ）で精製することにより、目的の生成物（６５．０ｍｇ，４５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９７分，ｍ／ｚ：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，７Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６５（ｍ，２Ｈ）。

【0539】

実施例１１７

【化355】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例３７で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．６６分，ｍ／ｚ：４６７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．５３（ｍ，２Ｈ）。

【0540】

実施例１１８

【化356】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニル（ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．５５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８６分，ｍ／ｚ５１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，５Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。

【0541】

実施例１１９

【化357】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニル（ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．７０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８６分ｍ／ｚ：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，５Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。

【0542】

実施例１２０

【化358】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化359】

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【0543】

ステップ１

【化360】

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（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
テトライソプロポキシチタン（６．１４ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を３，５−ジクロロフェニルエタノン（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。８０℃で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（１５ｍＬ）及びブラインを加えることで反応をクエンチした。白色沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物を黄色固形物として得た（１．２４ｇ，８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0544】

ステップ２

【化361】

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（Ｓ）−Ｎ−（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
水素化ほう素ナトリウム（０．４９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ，２％Ｈ_２Ｏ含有）溶液に、−６０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１２を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（１．０７ｇ，８５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．２８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。

【0545】

ステップ３

【化362】

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（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタンアミン塩酸塩
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１Ｍ，１０ｍＬ）を（Ｓ）−Ｎ−（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０７ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。その結果生じた白色沈殿物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄することにより、目的の化合物（８２０ｍｇ，９９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１９０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0546】

ステップ４

【化363】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
該化合物を実施例５のステップ４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0547】

ステップ５

【化364】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例５のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0548】

ステップ６

【化365】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例５のステップ６で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝７．２８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５５分，ｍ／ｚ５１４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ）。

【0549】

実施例１２１

【化366】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例４１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．３７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４１分，ｍ／ｚ５１４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ）。

【0550】

実施例１２２

【化367】

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４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を、４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７３のステップ１〜２）及び５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝４．７６分，ｍ／ｚ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0551】

実施例１２３

【化368】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を、４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７３のステップ１〜２）及び３，５−ジクロロベンズアルデヒドから出発して、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝４．６４分，ｍ／ｚ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0552】

実施例１２４

【化369】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝１４．２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４８分，ｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，）：δ７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．０３（ｍ，９Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６８（ｍ，２Ｈ）。

【0553】

実施例１２５

【化370】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝１６．３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．６９分，ｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．０３（ｍ，９Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６８（ｍ，２Ｈ）。

【0554】

実施例１２６

【化371】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５４分，ｍ／ｚ：５２８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，）：δ７．７４−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0555】

実施例１２７

【化372】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８９分，ｍ／ｚ：４７９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４，）：δ７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0556】

実施例１２８

【化373】

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４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．８６分，ｍ／ｚ：５５３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−６．８８（ｍ，３Ｈ），５．３０−５．２８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0557】

実施例１２９

【化374】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニルスルホニル）−アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド

【化375】

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【0558】

ステップ１

【化376】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化ベンゼンスルホニル（５４ｍｇ，０．３１ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。室温で２時間撹拌した後、その混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、目的の化合物を黄色固形物として得た。（１１２ｍｇ，７８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0559】

ステップ２

【化377】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ３で述べたように合成した。

【0560】

ステップ３

【化378】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．６６分，ｍ／ｚ：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，）：δ７．８９−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0561】

実施例１３０

【化379】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を、４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７３のステップ１〜２）及び４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから出発して、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝４．６２分，ｍ／ｚ：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６８（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0562】

実施例１３１

【化380】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．００分，ｍ／ｚ：５７７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ７．６５−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，５Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｓ，２Ｈ）。

【0563】

実施例１３２

【化381】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．２６分，ｍ／ｚ：５０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0564】

実施例１３３

【化382】

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４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８１分，ｍ／ｚ：４８５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0565】

実施例１３４

【化383】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化384】

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【0566】

ステップ１

【化385】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３，５−ジクロロ安息香酸（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌した。その混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ，１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（２００ｍｇ，９２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．９［Ｍ＋Ｈ−５６］^＋。

【0567】

ステップ２

【化386】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ３で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0568】

ステップ３

【化387】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．６５分，ｍ／ｚ：５１５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６０（ｍ，３Ｈ）。

【0569】

実施例１３５

【化388】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５５分，ｍ／ｚ：５４４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２７（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0570】

実施例１３６

【化389】

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４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１５分，ｍ／ｚ：５７８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0571】

実施例１３７

【化390】

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４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．０６分，ｍ／ｚ：５６２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．７６（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0572】

実施例１３８

【化391】

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４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．７２分，ｍ／ｚ：５１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，４），１．５８−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ）。

【0573】

実施例１３９

【化392】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７５分，ｍ／ｚ：５２８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６２（ｄ，２Ｈ）。

【0574】

実施例１４０

【化393】

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４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を、４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７３のステップ１〜２）及び３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝５．８１分，ｍ／ｚ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８１−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0575】

実施例１４１

【化394】

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４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を、４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７３のステップ１〜２）及び３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝６．６７分，ｍ／ｚ：５９５．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．５８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0576】

実施例１４２

【化395】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．１５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２０分，ｍ／ｚ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ７．３０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５４（ｍ，２Ｈ）。

【0577】

実施例１４３

【化396】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．４７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１９分，ｍ／ｚ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ７．３０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５４（ｍ，２Ｈ）。

【0578】

実施例１４４

【化397】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．７７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８３分，ｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５４（ｍ，２Ｈ）。

【0579】

実施例１４５

【化398】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−アゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝６．５０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．７９分，ｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５４（ｍ，２Ｈ）。

【0580】

実施例１４６

【化399】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（１−フェニルエチル）−ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．７０分，ｍ／ｚ：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．４２−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．４９（ｍ，５Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５７（ｍ，２Ｈ）。

【0581】

実施例１４７

【化400】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７５分，ｍ／ｚ：５２８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．６４−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．０２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｓ，２Ｈ）。

【0582】

実施例１４８

【化401】

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４−（（１−（１−（３−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５２分，ｍ／ｚ：５０８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．４６−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0583】

実施例１４９

【化402】

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４−（（１−（２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８６分，ｍ／ｚ：４８６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0584】

実施例１５０

【化403】

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（Ｓ）−４−（（１−（（２−クロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．３８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．０４分，ｍ／ｚ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，２Ｈ）。

【0585】

実施例１５１

【化404】

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（Ｒ）−４−（（１−（（２−クロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．２３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１１分，ｍ／ｚ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，２Ｈ）。

【0586】

実施例１５２

【化405】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニル（ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．２０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．７２分，ｍ／ｚ：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）。

【0587】

実施例１５３

【化406】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニル（ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝７．６０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝４．７０分，ｍ／ｚ：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．５５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）。

【0588】

実施例１５４

【化407】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝５．８４分，ｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９８−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。

【0589】

実施例１５５

【化408】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４０分，ｍ／ｚ：５５６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）。

【0590】

実施例１５６

【化409】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．６８分，ｍ／ｚ：５５８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．６３（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．４７（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｓ，２Ｈ），０．６３（ｓ，２Ｈ）。

【0591】

実施例１５７

【化410】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．２４分，ｍ／ｚ：５１６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）。

【0592】

実施例１５８

【化411】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）プロピル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７４分，ｍ／ｚ：５２９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，３Ｈ），０．６８（ｓ，２Ｈ）。

【0593】

実施例１５９

【化412】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（２−（トリフルオロメチル）−ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９４分，ｍ／ｚ：５２９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。

【0594】

実施例１６０

【化413】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．４６分，ｍ／ｚ：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0595】

実施例１６１

【化414】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．９０分，ｍ／ｚ：４７９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0596】

実施例１６２

【化415】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化416】

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【0597】

ステップ１

【化417】

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２−（３，５−ジクロロフェニル）オキシラン
該化合物を実施例９０のステップ１で述べたように合成した。

【0598】

ステップ２

【化418】

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１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエタノール
該化合物を実施例９０のステップ２で述べたように合成した。

【0599】

ステップ３

【化419】

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１，３−ジクロロ−５−（１−クロロ−２−メトキシエチル）ベンゼン
該化合物を実施例８０のステップ２で述べたように合成した。

【0600】

ステップ４

【化420】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
該化合物を実施例８８のステップ５で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＥｔＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝３．８９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0601】

ステップ５

【化421】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0602】

ステップ６

【化422】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：２．５５ｍＬ／分；カラム温度：３９．８℃；ＲＴ＝６．０９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７９分，ｍ／ｚ：５７２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0603】

実施例１６３

【化423】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１６２で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：２．５５ｍＬ／分；カラム温度：４０．６℃；ＲＴ＝６．４８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７９分，ｍ／ｚ：５７２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0604】

実施例１６４

【化424】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１６２で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：３８．０℃；ＲＴ＝１３．１６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２７分，ｍ／ｚ：５９８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６４（ｍ，２Ｈ）。

【0605】

実施例１６５

【化425】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１６３で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：３９．７℃；ＲＴ＝１１．９６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１９分，ｍ／ｚ：５９８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0606】

実施例１６６

【化426】

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（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１６２で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：（ｓ，ｓ）−ｗｈｅｌｋ−ｏｌ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン、Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝１１．９７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３４分，ｍ／ｚ：６１４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0607】

実施例１６７

【化427】

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（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１６３で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：（ｓ，ｓ）−ｗｈｅｌｋ−ｏｌ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン、Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝１２．１４分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３６分，ｍ／ｚ：６１４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．４９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，６Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0608】

実施例１６８

【化428】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１６２で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９９分，ｍ／ｚ：５８７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．４９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．１９（ｍ，５Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５７（ｍ，２Ｈ）。

【0609】

実施例１６９

【化429】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１６３で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９９分，ｍ／ｚ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．４９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，５Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５７（ｍ，２Ｈ）。

【0610】

実施例１７０

【化430】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．４６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１３分，ｍ／ｚ：５７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0611】

実施例１７１

【化431】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ＝４．９６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１１分，ｍ／ｚ：５７５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0612】

実施例１７２

【化432】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化433】

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【0613】

ステップ１

【化434】

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２−（４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸
トルエン（３０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル（１．８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（１．６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）、２−オキソ酢酸（６３８ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）及び１．８ｇの４Ａモレキュラーシーブの混合物を１００℃で２時間撹拌した。次に、その混合物を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１から１０／１へのＤＣＭ／ＭｅＯＨを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（２．８ｇ，９６％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0614】

ステップ２

【化435】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
ボラン−ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸（２．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３００／１から１００／１へのＤＣＭ／ＭｅＯＨを使って溶出）で精製することにより、ラセミ体（２．８ｇ，９６％）を油状物として得た。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝６．８３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0615】

ステップ３

【化436】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（３９ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分撹拌した後、ヨウ化メチル（５６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに１６時間撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより、黄色固形物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0616】

ステップ４

【化437】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．１３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２８分，ｍ／ｚ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0617】

実施例１７３

【化438】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ＝４．５２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２８分，ｍ／ｚ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），２．６７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0618】

実施例１７４

【化439】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化440】

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【0619】

ステップ１

【化441】

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３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３−オール
１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．２ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を−７８℃で３０分撹拌した。次に、オキセタン−３−オン（３８６ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温まで温まらせた。次にその混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（０．７ｇ，７１％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0620】

ステップ２

【化442】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３−オール（４００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。次に、その混合物を室温で３時間撹拌し、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル（２８０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。次にその混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（３２０ｍｇ，６９％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0621】

ステップ３

【化443】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0622】

ステップ４

【化444】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７６分，ｍ／ｚ：５７１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0623】

実施例１７５

【化445】

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５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１７４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９１分，ｍ／ｚ：５９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９７（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0624】

実施例１７６

【化446】

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Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１７４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．０６分，ｍ／ｚ：６１２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６４（ｍ，２Ｈ）。

【0625】

実施例１７７

【化447】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１７４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．８６分，ｍ／ｚ：５８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６４（ｍ，２Ｈ）。

【0626】

実施例１７８

【化448】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル及び３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３−オールから、実施例１７４と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９１分，ｍ／ｚ：５８５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0627】

実施例１７９

【化449】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化450】

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【0628】

ステップ１

【化451】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｍＬ）溶液に、室温で硫酸（０．６ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、炭酸水素アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層の揮発分を減圧下で留去することにより、目的の化合物（５００ｍｇ，６５％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0629】

ステップ２

【化452】

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２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド
ジイソプロピルアミン（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、臭化２−ブロモアセチル（１．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、１時間撹拌してから、飽和塩化ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（８１０ｍｇ，８１％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ｄ）δ ３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，６Ｈ）。

【0630】

ステップ３

【化453】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド（４４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（６１ｍｇ，７５％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0631】

ステップ４

【化454】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８０のステップ４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0632】

ステップ５

【化455】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．６１分，ｍ／ｚ：４９８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２４（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，６Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0633】

実施例１８０

【化456】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化457】

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【0634】

ステップ１

【化458】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
該化合物を、実施例１７９のステップ３で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0635】

ステップ２

【化459】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0636】

ステップ３

【化460】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．５２分，ｍ／ｚ：５１２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７７（ｍ，５Ｈ），３．５１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．１６−１．１５（ｍ，６Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５７（ｍ，２Ｈ）。

【0637】

実施例１８１

【化461】

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（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４１．７℃；ＲＴ＝２．９７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５１分，ｍ／ｚ：５５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0638】

実施例１８２

【化462】

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（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：３９．５℃；ＲＴ＝３．５８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５０分，ｍ／ｚ：５５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0639】

実施例１８３

【化463】

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４−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．０８分，ｍ／ｚ：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ １０．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５７（ｍ，２Ｈ）。

【0640】

実施例１８４

【化464】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３４分，ｍ／ｚ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ １１．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５７（ｍ，２Ｈ）。

【0641】

実施例１８５

【化465】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：３８．５℃；ＲＴ＝５．７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：ＲＴ＝５．４８分，ｍ／ｚ：５２８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．３５（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６８（ｍ，２Ｈ）。

【0642】

実施例１８６

【化466】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：３８．５℃；ＲＴ＝８．１３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：ＲＴ＝５．４２分，ｍ／ｚ：５２８．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，３Ｈ），０．９７−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６６（ｍ，２Ｈ）。

【0643】

実施例１８７

【化467】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：３９．５℃；ＲＴ＝３．５５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：ＲＴ＝４．８２分，ｍ／ｚ５９１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，５Ｈ），３．２８−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0644】

実施例１８８

【化468】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：３９．５℃；ＲＴ＝６．５１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：ＲＴ＝４．８３分，ｍ／ｚ５９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0645】

実施例１８９

【化469】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：ＲＴ＝３．９５分，ｍ／ｚ：５４７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７３−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0646】

実施例１９０

【化470】

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４−（（１−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化471】

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【0647】

ステップ１

【化472】

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５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（８７４ｍｇ，１５．６ｍｍｏｌ）との混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その粗製化合物（９６０ｍｇ）を、これ以上精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0648】

ステップ２

【化473】

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（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）メタノール
該化合物を実施例１７２のステップ２で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0649】

ステップ３

【化474】

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３−クロロ−５−（クロロメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
該化合物を実施例８０のステップ２で述べたように合成した。

【0650】

ステップ４

【化475】

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４−（（１−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル
該化合物を実施例８０のステップ３で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0651】

ステップ５

【化476】

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４−（（１−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0652】

ステップ６

【化477】

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４−（（１−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７０分，ｍ／ｚ５９４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ８．１４−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．０−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0653】

実施例１９１

【化478】

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４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．６７分，ｍ／ｚ：４９５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ７．５８−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６４（ｍ，２Ｈ）。

【0654】

実施例１９２

【化479】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（２，２，３，３−テトラフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例１１６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．３４分，ｍ／ｚ：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．３７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0655】

実施例１９３

【化480】

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５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例１１６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．９８分，ｍ／ｚ：４９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９７（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0656】

実施例１９４

【化481】

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Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例１１６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．１３分，ｍ／ｚ：５０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９３（ｍ，６Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．３５（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0657】

実施例１９５

【化482】

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４−（（１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１３４のステップで述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．６１分，ｍ／ｚ：５０９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６４（ｍ，２Ｈ）。

【0658】

実施例１９６

【化483】

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４−（（１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１３４のステップで述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．７４分，ｍ／ｚ：５３５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６６（ｍ，２Ｈ）。

【0659】

実施例１９７

【化484】

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４−（（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１３４のステップで述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．１７分，ｍ／ｚ：４７５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0660】

実施例１９８

【化485】

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４−（（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１３４のステップで述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．３８分，ｍ／ｚ：５０１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0661】

実施例１９９

【化486】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化487】

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【0662】

ステップ１

【化488】

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５−クロロ−４−（シクロペンタ−３−エン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のシクロペンタ−３−エニルメタノール（０．９ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ，９．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル）で精製することにより、標題化合物を白色固形物として得た（２．１ｇ，７０％）。

【0663】

ステップ２

【化489】

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５−クロロ−２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）ブトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−クロロ−４−（シクロペンタ−３−エニルメトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６３ｇ，５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で溶液が青変するまでオゾンをバブリングした。次に、反応混合物が無色に変わるまで、反応を窒素ガスでパージした。次に、水素化ほう素ナトリウム（０．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍＬ）を加え、その結果生じた混合物を室温まで温まらせ、５時間撹拌した。次に、その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の５０％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．６３ｇ，９０％）。

【0664】

ステップ３

【化490】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）ブトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中の５−クロロ−２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）ブトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ，３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．５１５ｇ，６ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０６７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．３ｇ，６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の４０％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物を無色の油状物として得た（０．７７ｇ，７０％）。

【0665】

ステップ４

【化491】

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４−（４−ブロモ−２−（２−ブロモエチル）ブトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）ブトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３ｇ，２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１ｇ，８ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（２．６５ｇ，８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物を淡黄色油状物として得た（０．８４ｇ，８５％）。

【0666】

ステップ５

【化492】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−（２−ブロモエチル）ブトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（０．２５３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０２６ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物をブライン（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１５％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物を白色固形物として得た（０．７１２ｇ，８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４８２．３［Ｍ＋１］^＋。

【0667】

ステップ６

【化493】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ３で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0668】

ステップ７

【化494】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝４．７１分，ｍ／ｚ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．５４（ｍ，２Ｈ）。

【0669】

実施例２００

【化495】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１９９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．３０分，ｍ／ｚ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0670】

実施例２０１

【化496】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化497】

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【化498】

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【0671】

ステップ１

【化499】

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２−ブロモ−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル
２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル（０．４３ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモ−スクシンイミド（０．７２ｇ，４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液にベンゾイルペルオキシド（０．０４８ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を８０℃で８時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１５％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、標題化合物を黄色油状物として得た（０．４６ｇ，８０％）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９５．９［Ｍ］^＋。

【0672】

ステップ２

【化500】

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２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）酢酸メチル
２−ブロモ−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル（０．４６ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．６５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）及びピペリジン−４−イル−メタノール（０．３７ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗生成物を無色の油状物として得て（０．５１ｇ）、それをこれ以上精製することなくそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．１［Ｍ＋１］^＋。

【0673】

ステップ３

【化501】

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２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル
２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）酢酸メチル（０．５１ｇ，１．５４ｍｍｏｌ，粗製物）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．３５ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．４７ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した後、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．６ｇ，８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ＋１］^＋。

【0674】

ステップ４

【化502】

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２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン酸メチル
２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル（０．５８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ，２．６ｍＬ）を加えた。その結果生じた混合物を−７８℃に維持し、１時間撹拌した。次にヨウ化メチル（０．５５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を終夜、室温に温まらせた。その混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃを使って溶出）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．４９ｇ，８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．１［Ｍ＋１］^＋。

【0675】

ステップ５

【化503】

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２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−１−オール
２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン酸メチル（０．４９ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ，４．３ｍＬ）を滴下した。その結果生じた混合物を室温まで温まらせ、１６時間撹拌した。その混合物をブラインでクエンチし、白色沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得た標題化合物を、これ以上精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．１［Ｍ＋１］^＋。

【0676】

ステップ６

【化504】

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４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン
２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−１−オール（０．４６ｇ，１．０６ｍｍｏｌ，粗製物）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、室温で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後にヨウ化メチル（１．４１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を終夜撹拌した。その混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の８％ＥｔＯＡｃを使って溶出）で精製することにより、標題化合物を粘稠な油状物として得た（０．４ｇ，８５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ＋１］^＋。

【0677】

ステップ７

【化505】

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（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン（０．４ｇ，０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、メタノール中のＨＣｌ（４Ｍ，２ｍＬ）を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．１［Ｍ＋１］^＋。

【0678】

ステップ８

【化506】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（０．２９８ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１９ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４７２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３６５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％ＥｔＯＡｃを使って溶出）で精製することにより、ラセミ体（０．３３ｇ，７０％）を得た。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝９０：１０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：３８．９℃，ＲＴ＝４．３６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．１［Ｍ＋１］^＋。

【0679】

ステップ９

【化507】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋１］^＋。

【0680】

ステップ１０

【化508】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝６．３９分，ｍ／ｚ：５８７．３［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0681】

実施例２０２

【化509】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例２０１で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝６．５２分，ｍ／ｚ：５８７．２［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0682】

実施例２０３

【化510】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２０１で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝６．１９分，ｍ／ｚ：６０１．３［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0683】

実施例２０４

【化511】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２０１で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝６．２１分，ｍ／ｚ：６０１．２［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0684】

実施例２０５

【化512】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化513】

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【0685】

ステップ１

【化514】

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１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル（０．５８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ，２．６ｍＬ）を加えた。その結果生じた混合物を室温まで温まらせ、終夜撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃを使って溶出）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．４７ｇ，８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．１［Ｍ＋１］^＋。

【0686】

ステップ２

【化515】

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４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン
該化合物を実施例２０１のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．２［Ｍ＋１］^＋。

【0687】

ステップ３

【化516】

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（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メタノール
該化合物を実施例２０１のステップ７で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．１［Ｍ＋１］^＋。

【0688】

ステップ４

【化517】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
該化合物を実施例２０１のステップ８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、そのエナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０．４℃，ＲＴ＝２．８５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．１［Ｍ＋１］^＋。

【0689】

ステップ５

【化518】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例２０１のステップ９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．１［Ｍ＋１］^＋。

【0690】

ステップ６

【化519】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例２０１のステップ９で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝６．９５分，ｍ／ｚ：６０１．３［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0691】

実施例２０６

【化520】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例２０５で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝６．９５分，ｍ／ｚ：６０１．３［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0692】

実施例２０７

【化521】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２０５で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝７．０４分，ｍ／ｚ：６１５．３［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0693】

実施例２０８

【化522】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２０５で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝７．１２分，ｍ／ｚ：６１５．２［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0694】

実施例２０９

【化523】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化524】

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【0695】

ステップ１

【化525】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル（０．８１ｇ，１．７ｍｍｏｌ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１．４ｇ，６．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４ｍＬ）を滴下した。その混合物を−４０℃で３時間撹拌してから、ＭｅＬｉ（ＴＨＦ中３Ｍ，２．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温まらせて終夜撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１５％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物を白色固形物として得た（０．１７ｇ，２０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４９４．２［Ｍ＋１］^＋。

【0696】

ステップ２

【化526】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２［Ｍ＋１］^＋。

【0697】

ステップ３

【化527】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝７．０１分，ｍ／ｚ：５５７．０［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５１（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，８Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５７（ｍ，２Ｈ）。

【0698】

実施例２１０

【化528】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２０９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝６．８１分，ｍ／ｚ：５７１．２［Ｍ＋１］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５１（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，８Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0699】

実施例２１１

【化529】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ４．６×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ＝６．７８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５０分，ｍ／ｚ：５５６．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0700】

実施例２１２

【化530】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ４．６×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ＝５．７５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４６分，ｍ／ｚ：５５６．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．９０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0701】

実施例２１３

【化531】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２５分，ｍ／ｚ：５４２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．６０−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１９（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0702】

実施例２１４

【化532】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３７．７℃；ＲＴ＝６．４４分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１１分，ｍ／ｚ：５４２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．６３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３５（ｍ，５Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0703】

実施例２１５

【化533】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３７．７℃；ＲＴ＝１０．００分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１１分，ｍ／ｚ：５４２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．１７（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，５Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0704】

実施例２１６

【化534】

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４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３１分，ｍ／ｚ：５７６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．７７−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0705】

実施例２１７

【化535】

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４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１９０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．８８分，ｍ／ｚ：５５３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．２８（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0706】

実施例２１８

【化536】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．０℃；ＲＴ＝４．１８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２５分，ｍ／ｚ：５５６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．３７（ｍ，８Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0707】

実施例２１９

【化537】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．０℃；ＲＴ＝６．４３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２６分，ｍ／ｚ：５５６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．３７（ｍ，８Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0708】

実施例２２０

【化538】

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４−（（１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２５分，ｍ／ｚ：５６２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．４３−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0709】

実施例２２１

【化539】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１３４のステップで述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．６９分，ｍ／ｚ：５２８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．７４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．６０（ｍ，５Ｈ），０．９３−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６８（ｍ，２Ｈ）。

【0710】

実施例２２２

【化540】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．２℃；ＲＴ＝３．７８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８３分，ｍ／ｚ：５０５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．３６−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１１−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．３５−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0711】

実施例２２３

【化541】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．２℃；ＲＴ＝５．２０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８３分，ｍ／ｚ：５０４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．３６−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．６９（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９０（ｍ，５Ｈ），２．０１−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0712】

実施例２２４

【化542】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化543】

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【0713】

ステップ１

【化544】

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１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノール
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，５−ジクロロベンズアルデヒド（８００ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）、（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（８５０ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（４４１ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１を使って溶出）で精製することにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た。（５００ｍｇ，４８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．０［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0714】

ステップ２

【化545】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノール（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５０７ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その混合物を２時間撹拌した。５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル（２７７ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その混合物を室温まで温まらせて１６時間撹拌した。反応を酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１を使って溶出）で精製することにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た。（２３０ｍｇ，２０％）。

【0715】

ステップ３

【化546】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0716】

ステップ４

【化547】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ＝１５．８５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１６分，ｍ／ｚ：５７９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．６２−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0717】

実施例２２５

【化548】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例２２４で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ＝１３．８２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１６分，ｍ／ｚ：５７９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．６２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５８（ｍ，２Ｈ）。

【0718】

実施例２２６

【化549】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２２４で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４２．０℃；ＲＴ＝１３．５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１５分，ｍ／ｚ：５９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，６Ｈ），０．８７−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0719】

実施例２２７

【化550】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２２４で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４２．０℃；ＲＴ＝１２．３３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１５分，ｍ／ｚ：５９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0720】

実施例２２８

【化551】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７１分，ｍ／ｚ５４６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．３４（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0721】

実施例２２９

【化552】

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４−（（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．８８分，ｍ／ｚ５６３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0722】

実施例２３０

【化553】

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（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．１ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．０１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９９分，ｍ／ｚ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0723】

実施例２３１

【化554】

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（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．１ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．８３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９９分，ｍ／ｚ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0724】

実施例２３２

【化555】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．０３分，ｍ／ｚ５４２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６５（ｍ，２Ｈ）。

【0725】

実施例２３３

【化556】

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５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．１８分，ｍ／ｚ５６８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．１３−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６５（ｍ，２Ｈ）。

【0726】

実施例２３４

【化557】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化558】

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【0727】

ステップ１

【化559】

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１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２−オキソピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．００ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−５−（クロロメチル）ベンゼン（１．４９ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．７９ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＨＣｌ（３．０Ｍ，５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の２％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物を白色固形物として得た（１．６５ｇ，８５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0728】

ステップ２

【化560】

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１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸メチル
１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸（１．６５ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３０ｍＬ）溶液を２時間還流した。次に、その溶液を、０℃のメタノール（１００ｍＬ）に滴下し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮することにより、目的の化合物を褐色油状物として得て、それをこれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0729】

ステップ３

【化561】

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１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．８０ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）及び水素化ほう素ナトリウム（１．０８ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３中の２５−３０％ＣＨ_３ＣＮを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物を褐色油状物として得た（６３０ｍｇ，３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0730】

ステップ４

【化562】

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４−メチルベンゼンスルホン酸（１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−イル）メチル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン（６３０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（４３７ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ）との混合物を室温で３０分撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩化トシル（５００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０．５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３中の５０−６０％ＣＨ_３ＣＮを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物を褐色油状物として得た（３８０ｍｇ，３９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0731】

ステップ５

【化563】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸（１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−イル）メチル（３８０ｍｇ，０．８５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１９ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）及び５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（３５２ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。反応を酢酸エチル（１００ｍＬ）及びＨＣｌ（２．０Ｍ，４０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０．５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３中の２５−４０％ＣＨ_３ＣＮを使って溶出）で精製することにより、ラセミ体を白色固形物として得た。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．５９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．１４分，ｍ／ｚ：５４２．８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６５（ｍ，２Ｈ）。

【0732】

実施例２３５

【化564】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例２３４で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝７．２８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．１２分，ｍ／ｚ：５４２．８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６５（ｍ，２Ｈ）。

【0733】

実施例２３６

【化565】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０．８℃；ＲＴ＝３．７４分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２２分，ｍ／ｚ：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．２６（ｍ，５Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。

【0734】

実施例２３７

【化566】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０．８℃；ＲＴ＝３．１１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．８３分，ｍ／ｚ：５６１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，５Ｈ），０．８６−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0735】

実施例２３８

【化567】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：３８．１℃；ＲＴ＝４．０８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４３分，ｍ／ｚ：５４２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．０６−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．４０（ｍ，４Ｈ），０．８０−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．５０（ｍ，２Ｈ）。

【0736】

実施例２３９

【化568】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４１．５℃；ＲＴ＝２．８７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４８分，ｍ／ｚ：５４２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ）。

【0737】

実施例２４０

【化569】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．１ｍＬ／分；カラム温度：４１．０℃；ＲＴ＝１０．６７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４２分，ｍ／ｚ：５５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，３Ｈ），０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0738】

実施例２４１

【化570】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．１ｍＬ／分；カラム温度：３９．３℃；ＲＴ＝９．３４分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３５分，ｍ／ｚ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，３Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0739】

実施例２４２

【化571】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９８分，ｍ／ｚ：５４７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0740】

実施例２４３

【化572】

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（Ｓ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．１ｍＬ／分；カラム温度：４１．６℃；ＲＴ＝５．８８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．８８分，ｍ／ｚ：５２６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0741】

実施例２４４

【化573】

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（Ｒ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．１ｍＬ／分；カラム温度：３８．１℃；ＲＴ＝３．４１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．８８分，ｍ／ｚ：５２６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）。

【0742】

実施例２４５

【化574】

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（Ｓ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１，９５ｍＬ／分；カラム温度：３９．６℃；ＲＴ＝３，３１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．８５分，ｍ／ｚ：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）。

【0743】

実施例２４６

【化575】

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（Ｒ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１，９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝２．６２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．８６分，ｍ／ｚ：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）。

【0744】

実施例２４７

【化576】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７７分，ｍ／ｚ：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。

【0745】

実施例２４８

【化577】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ＝４．９３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９８分，ｍ／ｚ：５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0746】

実施例２４９

【化578】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ＝２．５２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９５分，ｍ／ｚ：５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0747】

実施例２５０

【化579】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：３８．８℃；ＲＴ＝４．８９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４２分，ｍ／ｚ：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0748】

実施例２５１

【化580】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：４０．６℃；ＲＴ＝６．９２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４２分，ｍ／ｚ：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0749】

実施例２５２

【化581】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝５．４２分，ｍ／ｚ：４９２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ）。

【0750】

実施例２５３

【化582】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．９２分，ｍ／ｚ５４２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６５（ｍ，２Ｈ）。

【0751】

実施例２５４

【化583】

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５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．２８分，ｍ／ｚ：５６９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0752】

実施例２５５

【化584】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．５４分，ｍ／ｚ：５４２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ）。

【0753】

実施例２５６

【化585】

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５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．６９分，ｍ／ｚ：５６８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ）。

【0754】

実施例２５７

【化586】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８２分，ｍ／ｚ５４２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0755】

実施例２５８

【化587】

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５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（２，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．００分，ｍ／ｚ５６８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0756】

実施例２５９

【化588】

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５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２１分，ｍ／ｚ５５５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９９（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0757】

実施例２６０

【化589】

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Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４７分，ｍ／ｚ５７０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６４（ｍ，２Ｈ）。

【0758】

実施例２６１

【化590】

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４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３４分，ｍ／ｚ５９３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0759】

実施例２６２

【化591】

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（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝３．０５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４７分，ｍ／ｚ５３８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．４１−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0760】

実施例２６３

【化592】

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（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．３５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４６分，ｍ／ｚ５３９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．４１−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0761】

実施例２６４

【化593】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝３．７１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７４分，ｍ／ｚ５７３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0762】

実施例２６５

【化594】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．１２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７１分，ｍ／ｚ５７３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0763】

実施例２６６

【化595】

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（（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化596】

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【0764】

ステップ１

【化597】

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２−ブロモ−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル（２．０ｇ，９．１１ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．５ｇ，３６．５１ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（６００ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（２．５ｇ，９２％）を淡黄色油状物として得た。

【0765】

ステップ２

【化598】

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２−（４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル
該化合物を実施例８８のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0766】

ステップ３

【化599】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メチルスルホニルカルバモイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び水素化ほう素ナトリウム（１４２ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。次にその混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３中の３０−４０％ＭｅＣＮを使って溶出）で精製することにより、ラセミ体（１００ｍｇ，４８．３％）を白色固形物として得た。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．２５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．２８分，ｍ／ｚ５５９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８９−８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0767】

実施例２６７

【化600】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例２６６で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝６．４５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．３５分，ｍ／ｚ５５９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８９−８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0768】

実施例２６８

【化601】

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４−（（１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７５分，ｍ／ｚ：５１３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0769】

実施例２６９

【化602】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド

【化603】

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【0770】

ステップ１

【化604】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
該化合物を実施例８８のステップ５で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、そのエナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ＝４．４９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0771】

ステップ２

【化605】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0772】

ステップ３

【化606】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．５２分，ｍ／ｚ：５６９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．００（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．０６−１．０２（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0773】

実施例２７０

【化607】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２６９で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．５１分，ｍ／ｚ：５６９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．２９−０．９８（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0774】

実施例２７１

【化608】

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（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２６９で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．６６分，ｍ／ｚ：５８４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．９０（ｍ，６Ｈ），３．６４−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．３１（ｍ，５Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0775】

実施例２７２

【化609】

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（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２６９で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．６７分，ｍ／ｚ：５８４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，６Ｈ），３．６４−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．３１（ｍ，５Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0776】

実施例２７３

【化610】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１２９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５４分，ｍ／ｚ：５７９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0777】

実施例２７４

【化611】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１２９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．０１分，ｍ／ｚ：５５１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0778】

実施例２７５

【化612】

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５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１２９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．６８分，ｍ／ｚ：６０４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８５（ｍ，４Ｈ），０．６６−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ）。

【0779】

実施例２７６

【化613】

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（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ＝５．８０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４３分，ｍ／ｚ：５７７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，５Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８０（ｍ，２Ｈ）。

【0780】

実施例２７７

【化614】

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（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ＝７．０２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４２分，ｍ／ｚ：５７７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５１（ｍ，５Ｈ），０．９１−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６８（ｍ，２Ｈ）。

【0781】

実施例２７８

【化615】

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（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：４０．０℃；ＲＴ＝５．３５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４２分，ｍ／ｚ：５９１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ７．７７−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0782】

実施例２７９

【化616】

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（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：４０．０℃；ＲＴ＝４．６９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４２分，ｍ／ｚ：５９１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ７．７９−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0783】

実施例２８０

【化617】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ＝３．８９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４６分，ｍ／ｚ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ７．６８−７．６６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．５４−１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0784】

実施例２８１

【化618】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ＝５．６７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４６分，ｍ／ｚ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ７．７０−７．６８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．５４−１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６３（ｍ，２Ｈ）。

【0785】

実施例２８２

【化619】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０．３℃；ＲＴ＝２．９５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．００分，ｍ／ｚ：５７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。

【0786】

実施例２８３

【化620】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０．３℃；ＲＴ＝３．８５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．０１分，ｍ／ｚ：５７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６４（ｍ，２Ｈ）。

【0787】

実施例２８４

【化621】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：３７．７℃；ＲＴ＝４．４６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２８分，ｍ／ｚ：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0788】

実施例２８５

【化622】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：３７．７℃；ＲＴ＝２．９９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２９分，ｍ／ｚ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0789】

実施例２８６

【化623】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０．５℃；ＲＴ＝２．８７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１０分，ｍ／ｚ：５８７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，５Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0790】

実施例２８７

【化624】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０．５℃；ＲＴ＝３．６６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１０分，ｍ／ｚ：５８７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0791】

実施例２８８

【化625】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例６８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ，４．６×１５０ｍｍ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ＝２．７３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．０４分，ｍ／ｚ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ７．４２−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，６Ｈ），０．９４−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６５（ｍ，２Ｈ）。

【0792】

実施例２８９

【化626】

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（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例６８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ，４．６×１５０ｍｍ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ＝３．２２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．０４分，ｍ／ｚ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ７．４０−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，６Ｈ），０．９４−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６５（ｍ，２Ｈ）。

【0793】

実施例２９０

【化627】

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５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例７９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５１分，ｍ／ｚ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。

【0794】

実施例２９１

【化628】

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Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例７９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４０分，ｍ／ｚ：４８８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．２３−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９５−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．５２（ｍ，２Ｈ）。

【0795】

実施例２９２

【化629】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例７９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．０７分，ｍ／ｚ：５１４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ｄ_４）：δ７．２０−７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８２−６．７９（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【0796】

実施例２９３

【化630】

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４−（（１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例７９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５３分，ｍ／ｚ：４８０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0797】

実施例２９４

【化631】

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４−（（１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例７９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５５分，ｍ／ｚ：４８０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１１（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0798】

実施例２９５
４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化632】

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【0799】

ステップ１．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル及び４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化633】

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実施例５０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼンを２−クロロ−１−（１−クロロエチル）−４−フルオロベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることによる。最初に溶出する画分を恣意的に４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルと指定し、それを無色の固形物として得た（０．１７ｇ，１５％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０，４５２（Ｍ＋１）。

【0800】

２番目に溶出する画分を恣意的に４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルと指定し、それを無色の固形物として得た（０．２６ｇ，２２％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３９−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０．２，４５２．２（Ｍ＋１）。

【0801】

ステップ２．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化634】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルを４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，２４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６．２，４３８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４３４．３，４３６．３（Ｍ−１）。

【0802】

ステップ３．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化635】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，３２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．２，５１５．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１１．２，５１３．２（Ｍ−１）。

【0803】

実施例２９６
４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化636】

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【0804】

ステップ１．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化637】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルを４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物をベージュ色の固形物として得た（０．２３ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６．２，４３８．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４３４．２，４３６．２（Ｍ−１）。

【0805】

ステップ２．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化638】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１７ｇ，４８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．２，５１５．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１１．２，５１３．２（Ｍ−１）。

【0806】

実施例２９７及び実施例２９８
４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化639】

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及び４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化640】

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の合成

【0807】

ステップ１．トリフルオロメタンスルホン酸１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルの調製

【化641】

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１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１．１４ｇ，５．００ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルピリジン（０．８６ｇ，８．００ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１２ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、ヘキサン類（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（３０ｍＬ）及び２５％塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．３０ｇ，７２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。

【0808】

ステップ２．４−（（（３Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化642】

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シクロヘキサン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチル（１．０７ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６９ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル（１．２０ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で７２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（３０ｍＬ）及び２５％塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−２５％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．２０ｇ，７１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０４．１，５０６．１（Ｍ＋１）。

【0809】

ステップ３．４−（（（３Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化643】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルを４−（（（３Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．９８ｇ，９２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，０．５Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，０．５Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７６−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３１（ｍ，０．５Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，０．５Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９０．２，４９２．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４８８．２，４９０．２（Ｍ−１）。

【0810】

ステップ４．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化644】

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及び４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド

【化645】

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の調製
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（（３Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることによる。残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、最初に溶出する画分を恣意的に４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定し、それを無色の固形物として得た（０．０２ｇ，４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６７．１，５６９．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５６５．１，５６７．１（Ｍ−１）。

【0811】

２番目に溶出する画分を恣意的に４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定し、それを無色の固形物として得た（０．０１ｇ，２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６７．１，５６９．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５６５．１，５６７．１（Ｍ−１）。

【0812】

実施例２９９
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化646】

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【0813】

ステップ１．トリフルオロメタンスルホン酸１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルの調製

【化647】

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実施例２９７のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．３０ｇ，７２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。

【0814】

ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化648】

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実施例２９７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、かつトリフルオロメタンスルホン酸１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルをトリフルオロメタンスルホン酸１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．２０ｇ，９０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５７（ｍ，２Ｈ）。

【0815】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化649】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。その結果生じた溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮することにより、標題化合物をゴム状の固形物として得た（１．０ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２０．１，５２２．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１８．１，５２０．１（Ｍ−１）。

【0816】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化650】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３５ｇ，５０％），^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９７．１，５９９．０（Ｍ＋１）。

【0817】

実施例３００
４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化651】

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【0818】

ステップ１．４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化652】

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実施例２９７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．８０ｇ，４７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１８．１，５２０．１（Ｍ＋１）。

【0819】

ステップ２．４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化653】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルを４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．７５ｇ，９６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０４．１，５０６．１（Ｍ＋１）。

【0820】

ステップ３．４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化654】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３２ｇ，５６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８１．２，５８３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５７９．２，５８１．２（Ｍ−１）。

【0821】

実施例３０１
４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化655】

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【0822】

ステップ１．トリフルオロメタンスルホン酸１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルの調製

【化656】

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実施例２９７のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を褐色油状物として得た（４．６０ｇ，７６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。

【0823】

ステップ２．４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化657】

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実施例２９７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、かつトリフルオロメタンスルホン酸１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルをトリフルオロメタンスルホン酸１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た（０．７０ｇ，５４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｍ，９Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０６．０，５０８．０（Ｍ＋１）。

【0824】

ステップ３．４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化658】

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実施例２９９のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．５５ｇ，８７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０４．１，５０６．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５０２．１，５０４．１（Ｍ−１）。

【0825】

ステップ４．４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化659】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２３ｇ，３９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８１．１，５８３．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５７９．１，５８１．０（Ｍ−１）。

【0826】

実施例３０２
５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化660】

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【0827】

ステップ１．４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化661】

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実施例３のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た。（３．８０ｇ，９５％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５８．２，４６０．２（Ｍ＋１）。

【0828】

ステップ２．４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化662】

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実施例３のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１．９０ｇ，９５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋１）。

【0829】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）安息香酸の調製

【化663】

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実施例３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１．７２ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０８．１（Ｍ＋１）。

【0830】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化664】

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実施例３のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を得た（１．３７ｇ，５６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６２（ｂｒ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６．１，４６８．０（Ｍ＋１）。

【0831】

ステップ５．５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化665】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，１０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４３．０，５４５．０（Ｍ＋１）。

【0832】

実施例３０３
５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化666】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをエタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，３４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５７．０，５５９．０（Ｍ＋１）。

【0833】

実施例３０４
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化667】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１０ｇ，５６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６８．９，５７０．９（Ｍ＋１）。

【0834】

実施例３０５
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化668】

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実施例５０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンズアミドで置き換え、かつ１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼンを２−（クロロメチル）−６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１７ｇ，２８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．８２（ｍ，６Ｈ），０．７４−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５５４．１（Ｍ−１）。

【0835】

実施例３０６
５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化669】

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【0836】

ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化670】

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実施例５０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、かつ１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼンを２−（クロロメチル）−６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．００ｇ，６４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，１１Ｈ），１．０５−１．０２（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４９．２（Ｍ＋１）。

【0837】

ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化671】

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実施例３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．３１ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．０（Ｍ＋１）。

【0838】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化672】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１０ｇ，２８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，４Ｈ），０．８８−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７０．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５６８．０（Ｍ−１）。

【0839】

実施例３０７
５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化673】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをエタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１４ｇ，３９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０４−０．９９（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８４．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５８２．１（Ｍ−１）。

【0840】

実施例３０８
５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化674】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１３ｇ，３６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９９（ｍ，８Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９６．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５９４．２（Ｍ−１）。

【0841】

実施例３０９
４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（恣意的に指定）の合成

【化675】

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【0842】

ステップ１．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル及び４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化676】

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実施例５０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼンを３−クロロ−６−（１−クロロエチル）−２−シクロプロピルピリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることによる。残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、最初に溶出する画分を恣意的に４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルと指定した（０．３６ｇ，５０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−０．８４（ｍ，６Ｈ），０．６３−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７３．１，４７５．１（Ｍ＋１）。

【0843】

２番目に溶出する画分を恣意的に４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルと指定した（０．３６ｇ，５０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６−０．８６（ｍ，６Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７３．１，４７５．１（Ｍ＋１）。

【0844】

ステップ２．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化677】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルを４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た（０．０６ｇ，１７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９．１，４６１．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４５７．１，４５９．１（Ｍ−１）。

【0845】

ステップ３．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化678】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，５０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．８６（ｍ，６Ｈ），０．６２−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３６．１，５３８．１（Ｍ＋１）。

【0846】

実施例３１０
４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化679】

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【0847】

ステップ１．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化680】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルを４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１７ｇ，４９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９．１，４６１．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４５７．１，４５９．１（Ｍ−１）。

【0848】

ステップ２．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化681】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，４４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，６Ｈ），０．６５−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３６．１，５３８．１（Ｍ＋１）。

【0849】

実施例３１１
（Ｒ）−４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化682】

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実施例３のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸トリフルオロ酢酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンズアミドで置き換え、かつ３，５−ジクロロベンズアルデヒドを３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１８ｇ，３５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６７．２，５６９．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５６５．１，５６７．１（Ｍ−１）。

【0850】

実施例３１２
（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化683】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，６０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９．２，５０１．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４９７．３，４９９．３（Ｍ−１）。

【0851】

実施例３１３
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化684】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，２３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２１．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−＋）ｍ／ｚ ５１９．３（Ｍ−１）。

【0852】

実施例３１４
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化685】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，４０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３５．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４３３．２（Ｍ−１）。

【0853】

実施例３１５
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化686】

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【0854】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチル及び５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルの調製

【化687】

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実施例５０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼンを１−（１−クロロエチル）−４−フルオロベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、最初に溶出する画分を恣意的に５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルと指定した（０．５０ｇ，３８％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１６．２（Ｍ＋１）。

【0855】

２番目に溶出する画分を恣意的に５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルと指定した（０．５０ｇ，３８％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１６．２（Ｍ＋１）。

【0856】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製

【化688】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１６ｇ，３３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０２．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ−１）。

【0857】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化689】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１２ｇ，６２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９９−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７７．２（Ｍ−１）。

【0858】

実施例３１６
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化690】

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【0859】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製

【化691】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物をベージュ色の固形物として得た（０．２３ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４００．２（Ｍ−１）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０２．２（Ｍ＋１）。

【0860】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化692】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，１５％）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０７−８．６１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７７．２（Ｍ−１）。

【0861】

実施例３１７
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化693】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，６％）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９１−８．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．１２−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２３−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０５．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５０３．２（Ｍ−１）。

【0862】

実施例３１８
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化694】

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【0863】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルの調製

【化695】

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実施例５０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼンを２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．２０ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０．２（Ｍ＋１）。

【0864】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製

【化696】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．１２ｇ，５９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５６．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ−１）。

【0865】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化697】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，１８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９９−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６８−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５３１．２（Ｍ−１）。

【0866】

実施例３１９
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化698】

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【0867】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルの調製

【化699】

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実施例５０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼンを１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．２４ｇ，２８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．２（Ｍ＋１）。

【0868】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製

【化700】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．２５ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４３６．２（Ｍ−１）。

【0869】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの調製

【化701】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，１６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０３−８．６８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．１（Ｍ＋１）。

【0870】

実施例３２０
４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化702】

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【0871】

ステップ１．６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化703】

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実施例３のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．３６ｇ，５３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４２．１，４４４．０（Ｍ＋１）。

【0872】

ステップ２．６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化704】

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実施例３のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．９６ｇ，９５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４８．２（Ｍ＋１）。

【0873】

ステップ３．４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化705】

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実施例３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を得た（０．８６ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９２．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ２９０．３（Ｍ−１）。

【0874】

ステップ４．４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化706】

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実施例３のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸を４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつ３，５−ジクロロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３０ｇ，３７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．１０（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３４．１，４３６．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４３２．２，４３４．１（Ｍ−１）。

【0875】

ステップ５．４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化707】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，２２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４０（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１１．１，５１３．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５０９．２，５１１．２（Ｍ−１）。

【0876】

実施例３２１
４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成

【化708】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドを３−フルオロアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，３９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．４２（ｍ，０．５Ｈ），５．２９−５．２３（ｍ，０．５Ｈ），４．８０−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．１２（ｍ，８Ｈ），２．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７０．１，５７２．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５６８．１，５７０．１（Ｍ−１）。

【0877】

実施例３２２
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化709】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，２３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７０−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．１４（ｍ，５Ｈ），４．０６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，３Ｈ），０．９７−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５４．２，５５６．２（Ｍ＋１）。

【0878】

実施例３２３
４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化710】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１４ｇ，４４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７５−８．５７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．４１（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．２２−１．０８（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３９．２，５４１．２（Ｍ＋１）。

【0879】

実施例３２４
４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化711】

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【0880】

ステップ１．（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

【化712】

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実施例５２のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−オールを（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−オール（Ｉａｎ Ａ．Ｏ’Ｎｅｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０００，５，６９５）で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．４５ｇ，２７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５０．２（Ｍ＋１）。

【0881】

ステップ２．（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

【化713】

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実施例１のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−オールを（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．６３ｇ，５９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．７８−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．０７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．３１−１．１７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８．２，４８０．２（Ｍ＋１）。

【0882】

ステップ３．（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

【化714】

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実施例１のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．３５ｇ，８２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．６４−６．５３（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．０１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．１９（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４．３（Ｍ＋１）。

【0883】

ステップ４．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化715】

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実施例５２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．９７ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０．３（Ｍ＋１）。

【0884】

ステップ５．４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化716】

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実施例３４のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、かつ１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．１０ｇ，８２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５３−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．３６（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，３Ｈ），０．９７−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２．３，４９４．３（Ｍ＋１）。

【0885】

ステップ６．４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化717】

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実施例３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．９４ｇ，９６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６．２，４３８．２（Ｍ＋１）。

【0886】

ステップ７．４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化718】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７７−８．５８（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．３８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，３Ｈ），１．０２−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．２，５１５．２（Ｍ＋１）。

【0887】

実施例３２５
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化719】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，２７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６９−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．３９（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５４．０，５５６．０（Ｍ＋１）。

【0888】

実施例３２６
４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化720】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１１ｇ，３５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７２−８．６０（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．３８（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１１（ｍ，５Ｈ），０．９９−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３９．１，５４１．１（Ｍ＋１）。

【0889】

実施例３２７
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化721】

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【0890】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルの調製

【化722】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチル（１．８４ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）のアセトン（３１ｍＬ）溶液を撹拌したものに、トリエチルアミン（４．３６ｍＬ，３１．３０ｍｍｏｌ）を加え、次に、トリフルオロメタンスルホン酸（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル（１．８４ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）（Ａ．Ｗｏｌｎｉｅｗｉｃｚｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，１０９，９５−１０２）を加えた。反応混合物を還流温度で４８時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル勾配（０→２５％）を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．８４ｇ，３０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４４．４（Ｍ＋１）。

【0891】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製

【化723】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．７８ｇ，９６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３０．２（Ｍ＋１）。

【0892】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの調製

【化724】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１１ｇ，１７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．５４（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．５５（ｍ，１１Ｈ），０．９８−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０７．２（Ｍ＋１）。

【0893】

実施例３２８
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化725】

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【0894】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルの調製

【化726】

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シクロヘキサン（３５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチル（１．５１ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル（１．３４ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）（Ａ．Ｗｏｌｎｉｅｗｉｃｚｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，１０９，９５−１０２）、及び炭酸カリウム（０．９７ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で９６時間撹拌した。その混合物を周囲温度まで冷却し、ヘキサン類（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル勾配（０→２５％）を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．９０ｇ，３９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３０．２（Ｍ＋１）。

【0895】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製

【化727】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．５８ｇ，６７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１６．２（Ｍ＋１）。

【0896】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの調製

【化728】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２４ｇ，３５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋１）。

【0897】

実施例３２９
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化729】

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【0898】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化730】

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実施例３２８のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、かつトリフルオロメタンスルホン酸（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチルをトリフルオロメタンスルホン酸（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．４２ｇ，５４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５００．３（Ｍ＋１）。

【0899】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製

【化731】

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実施例３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３６ｇ，９７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４４．３（Ｍ＋１）。

【0900】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化732】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，１７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８２−８．６４（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．００−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．０６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２８−１．６９（ｍ，１４Ｈ），１．０１−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２１．２（Ｍ＋１）。

【0901】

実施例３３０
５−シクロプロピル−４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化733】

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【0902】

ステップ１．４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化734】

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実施例１のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−オールを（２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−オール（ＰｅｔｅｒＨ．Ｈｕｙ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，１５，５１７８）で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た（０．１５ｇ，１１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３４．２，４３６．２（Ｍ＋１）。

【0903】

ステップ２．４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化735】

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実施例１のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．３４３ｇ，９６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９−７．１８（ｍ，６Ｈ），６．５７−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５２（ｍ，２Ｈ）。

【0904】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化736】

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メタノール（１６ｍＬ）中の４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（０．４９ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）との混合物に、１０％パラジウム炭素（０．０４ｇ）を加えた。反応混合物を還流温度で１時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２２ｇ，８１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４９．９（Ｍ＋１）。

【0905】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化737】

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実施例５０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、かつ１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼンを１，３−ジクロロ−５−（クロロメチル）ベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．２７ｇ，８４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０８．１，５１０．１（Ｍ＋１）。

【0906】

ステップ５．５−シクロプロピル−４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化738】

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実施例３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２４ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．１，４５４．０（Ｍ＋１）。

【0907】

ステップ６．５−シクロプロピル−４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化739】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，３６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９３−８．６１（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．０２−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．３１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２９．１，５３１．１（Ｍ＋１）。

【0908】

実施例３３１
５−シクロプロピル−４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化740】

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【0909】

ステップ１．４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化741】

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実施例１のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−オールを（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−オール（ＰｅｔｅｒＨ．Ｈｕｙ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，１５，５１７８）で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．２６ｇ，３７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３４．１，４３６．１（Ｍ＋１）。

【0910】

ステップ２．４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化742】

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実施例１のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た（０．２１ｇ，８０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４０．４（Ｍ＋１）。

【0911】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化743】

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実施例３３０のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．１６ｇ，９５％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０．３（Ｍ＋１）。

【0912】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化744】

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実施例５０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、かつ１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼンを１，３−ジクロロ−５−（クロロメチル）ベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．１５ｇ，６８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０８．１，５１０．１（Ｍ＋１）。

【0913】

ステップ５．５−シクロプロピル−４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化745】

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実施例３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，６４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．１，４５４．０（Ｍ＋１）。

【0914】

ステップ６．５−シクロプロピル−４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化746】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，２７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８８−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．７９−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．００−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４４−１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８４−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．０６−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２９．１，５３１．１（Ｍ＋１）。

【0915】

実施例３３２
（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化747】

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【0916】

ステップ１．（Ｒ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化748】

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実施例１のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−オールを（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１３．１１ｇ，７９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４４．２，４４６．２（Ｍ＋１）。

【0917】

ステップ２．（Ｒ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化749】

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実施例１のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（８．６１ｇ，６５％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０．３（Ｍ＋１）。

【0918】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）安息香酸メチルの調製

【化750】

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実施例３４のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（５．８９ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０８．２（Ｍ＋１）。

【0919】

ステップ４．（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化751】

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実施例３４のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）安息香酸メチルで置き換え、かつ１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（４．０６ｇ，９４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０．１，４５２．１（Ｍ＋１）。

【0920】

ステップ５．（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化752】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（３．８０ｇ，９７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６．１，４３８．１（Ｍ＋１）。

【0921】

ステップ６．（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化753】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２５ｇ，３５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．２，５１５．１（Ｍ＋１）。

【0922】

実施例３３３
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化754】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１４ｇ，１９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．５１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１４（ｍ，４Ｈ），４．０１−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．０３（ｍ，５Ｈ），１．９９−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５４．２，５５６．２（Ｍ＋１）。

【0923】

実施例３３４
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化755】

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【0924】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化756】

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実施例５０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）安息香酸メチルで置き換え、かつ１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼンを１，３−ジクロロ−５−（クロロメチル）ベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．６８ｇ，８９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６．２，４６８．１（Ｍ＋１）。

【0925】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化757】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．６０ｇ，９１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．１，４５４．１（Ｍ＋１）。

【0926】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化758】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１４ｇ，３９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．５９−６．５２（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，５Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．３６−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２９．１，５３１．１（Ｍ＋１）。

【0927】

実施例３３５
（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化759】

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【0928】

ステップ１．（Ｓ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化760】

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実施例１のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−オールを（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１２．９４ｇ，７８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４４．２，４４６．２（Ｍ＋１）。

【0929】

ステップ２．（Ｓ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化761】

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実施例１のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１０．２２ｇ，７８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０．３（Ｍ＋１）。

【0930】

ステップ３．（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）安息香酸メチルの調製

【化762】

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実施例３４のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た（６．９９ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０８．２（Ｍ＋１）。

【0931】

ステップ４．（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化763】

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実施例３４のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）安息香酸メチルで置き換え、かつ１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．８５ｇ，４２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０．２，４５２．２（Ｍ＋１）。

【0932】

ステップ５．（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化764】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．７８ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６．２，４３８．１（Ｍ＋１）。

【0933】

ステップ６．（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化765】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１９ｇ，３７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．２，５１５．２（Ｍ＋１）。

【0934】

実施例３３６
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化766】

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【0935】

ステップ１．（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化767】

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実施例５０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）安息香酸メチルで置き換え、かつ１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼンを１，３−ジクロロ−５−（クロロメチル）ベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．６５ｇ，８６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６．２，４６８．２（Ｍ＋１）。

【0936】

ステップ２．（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化768】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．５２ｇ，８３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．１，４５４．２（Ｍ＋１）。

【0937】

ステップ３．（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化769】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，２０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．６１−６．５０（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３２（ｍ，５Ｈ），２．９７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．３３−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２９．１，５３１．１（Ｍ＋１）。

【0938】

実施例３３７及び実施例３３８
５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

【化770】

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及び５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

【化771】

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の合成

【0939】

ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（（３Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化772】

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実施例５０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１．９２ｇ，７５％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０．２，４８２．２（Ｍ＋１）。

【0940】

ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（（３Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化773】

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実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを５−シクロプロピル−４−（（（３Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．７２ｇ，９２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．１，４５４．２（Ｍ＋１）。

【0941】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

【化774】

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及び５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

【化775】

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の調製
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（３Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、ジアステレオマーの混合物を得た。次に、そのジアステレオマーの混合物を分取用ＨＰＬＣで精製した。最初に溶出する画分を恣意的に５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩と指定した（０．０３ｇ，４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｄ_２Ｏ１滴）δ ７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．５１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４３．２，５４５．１（Ｍ＋１）。

【0942】

２番目に溶出する画分を恣意的に５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩と指定した（０．０３ｇ，４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１−８．６４（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４３．２，５４５．１（Ｍ＋１）。

【0943】

実施例３３９
（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化776】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７９−８．４９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．１６（ｍ，４Ｈ），４．０８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３４−１．８２（ｍ，７Ｈ），１．６６−１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５４．１，５５６．１（Ｍ＋１）。

【0944】

実施例３４０
（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化777】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１７ｇ，３３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７８−８．５８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．４４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２２−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５０（ｍ，２Ｈ）；；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３９．２，５４１．２（Ｍ＋１）。

【0945】

実施例３４１
５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化778】

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【0946】

ステップ１．（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

【化779】

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実施例１のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−オールを（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（ＷＯ２０１０／０４８０１０Ａ１）で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．６１ｇ，６６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２．２，４９４．１（Ｍ＋１）。

【0947】

ステップ２．（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

【化780】

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実施例１のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．４６ｇ，９０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８．３（Ｍ＋１）。

【0948】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化781】

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実施例５２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．００ｇ，９４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６４．３（Ｍ＋１）。

【0949】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化782】

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実施例５０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、かつ１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼンを１，３−ジクロロ−５−（クロロメチル）ベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．７１ｇ，９８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２２．２，５２４．２（Ｍ＋１）。

【0950】

ステップ５．５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化783】

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実施例３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．５６ｇ，８８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６．１，４６８．１（Ｍ＋１）。

【0951】

ステップ６．５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化784】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０９ｇ，４０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．８２−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．４２（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．４９（ｍ，２Ｈ）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４３．２，５４５．２（Ｍ＋１）。

【0952】

実施例３４２
５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（恣意的に指定）の合成

【化785】

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【0953】

ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化786】

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及び５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化787】

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の調製
実施例５０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることによる。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０→５％）勾配を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで、ジアステレオマーの混合物を分離した。最初に溶出する画分を恣意的に５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ，３２％）と指定し、それを淡黄色油状物として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３６．０，５３８．２（Ｍ＋１）。

【0954】

２番目に溶出する画分を恣意的に５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ，３２％）と指定し、それを淡黄色油状物として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３６．１，５３８．１（Ｍ＋１）。

【0955】

ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化788】

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実施例３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２０ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０．１，４８２．１（Ｍ＋１）。

【0956】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化789】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，３８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９１−８．５３（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．４９（ｍ，７Ｈ），０．９４−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５７．０，５５９．０（Ｍ＋１）。

【0957】

実施例３４３
５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化790】

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【0958】

ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化791】

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実施例３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２１ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０．１，４８２．１（Ｍ＋１）。

【0959】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化792】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，２８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９１−８．５９（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．６５（ｍ，９Ｈ），１．５６−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５７．０，５５９．０（Ｍ＋１）。

【0960】

実施例３４４
５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化793】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをエタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，３１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１９−９．０２（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．１６−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３０−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．２９（ｍ，１０Ｈ），１．２５−１．１４（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．３５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７１．１，５７３．１（Ｍ＋１）。

【0961】

実施例３４５
５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化794】

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実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをエタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，１７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７１−９．５１（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．２１−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．３５（ｍ，１１Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．８２−０．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７１．１，５７３．１（Ｍ＋１）。

【0962】

実施例３４６
４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化795】

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【0963】

ステップ１．４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化796】

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１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸（５．００ｇ，２０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液（３０．３ｍＬ，３０．３０ｍｍｏｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた。反応混合物を１６時間還流した後、さらなる２４ｍＬのボラン−テトラヒドロフラン錯体を追加し、さらに１６時間還流を続けた。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮することにより、標題化合物を得た（４．６０ｇ，９８％）。それをこれ以上精製することなく次のステップに使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３４．１（Ｍ＋１）。

【0964】

ステップ２．４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化797】

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ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６０ｇ，１９．７０ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８９ｇ，１９．７０ｍｍｏｌ）との混合物に、炭酸セシウム（９．６５ｇ，２９．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、水（５０ｍＬ）を加え、次に酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン類中の０−３０％酢酸エチル勾配を使って溶出を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（６．６０ｇ，７３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，（Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４．１，４６２．１（Ｍ＋１）。

【0965】

ステップ３．４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化798】

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トルエン（１２０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．６０ｇ，１４．３０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．０７ｇ，３５．８０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２．２ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスフィン（０．７９ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム（０．３２ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、周囲温度まで冷却した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン類中の５％酢酸エチルを使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（４．００ｇ，６０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８．６（Ｍ＋１）。

【0966】

ステップ４．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩の調製

【化799】

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４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ，４．０ｍＬ，１６．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を周囲温度で３時間撹拌した。溶液から析出した標題化合物を濾過によって集めた。濾液を濃縮することにより、追加の生成物（合計１．９０ｇ、６１％）を淡黄色固形物として得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ２Ｈ），３．１１−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８．２（Ｍ＋１）。

【0967】

ステップ５．４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化800】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（０．２９ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１８ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２４ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。固形物を濾去し、濾液を、ヘキサン類中の４０％酢酸エチルを使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーに付すことにより、標題化合物をゴム質として得た（０．２９ｇ，７１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７８．２，５８０．２（Ｍ＋１）。

【0968】

ステップ６．４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化801】

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４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２０ｇ，７６％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５２０．２，５１８．２（Ｍ−１）。

【0969】

ステップ７．４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化802】

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４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．１０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０６８ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のメタンスルホンアミド（０．０２７ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，４４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．１０（ｍ，５Ｈ），３．５３−３．０１（ｍ，６Ｈ），２．３２−１．８１（ｍ，５Ｈ），０．９４−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９９．１，６０１．３（Ｍ＋１）。

【0970】

実施例３４７
４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化803】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまたメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，３５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．２０（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．３７−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．１８−１．０４（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２５．１，６２７．３（Ｍ＋１）。

【0971】

実施例３４８
４−（（１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化804】

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【0972】

ステップ１．４−（（１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化805】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．１７ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（０．３０ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付すことにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（０．１０ｇ，２３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７６．２，５７８．２（Ｍ＋１）。

【0973】

ステップ２．４−（（１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化806】

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実施例３４６のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１２ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２２．２，５２０．２（Ｍ＋１）。

【0974】

ステップ３．４−（（１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化807】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまたメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，１４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．２（ｍ，４Ｈ），３．２５−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３４−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．３２−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．２１−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２５．０，６２３．１（Ｍ＋１）。

【0975】

実施例３４８
４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化808】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，２３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．９６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．３３−１．９３（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８３．１，５８１．２（Ｍ＋１）。

【0976】

実施例３４９
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化809】

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【0977】

ステップ１．（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化810】

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実施例３４６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．４０ｇ，６０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２．２，５４０．２（Ｍ＋１）。

【0978】

ステップ２．（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化811】

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実施例３４６のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２０ｇ，４１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝２０．３ＨＺ，２Ｈ），３．８１−３．３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２６，３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｂｒｓ，３Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５５（ｍ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８６．３，４８４．１（Ｍ＋１）。

【0979】

ステップ３．（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化812】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物（０．０５ｇ，収率４２％）を無色の固形物として得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．３９−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ，ｓ，６Ｈ），２．３６−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．３３−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６３．３，５６１．１（Ｍ＋１）。

【0980】

実施例３５０
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化813】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，５７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８５，（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３６−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８９．３，５８７．１（Ｍ＋１）。

【0981】

実施例３５１
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化814】

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【0982】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化815】

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実施例３４６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を得た（０．０４ｇ，６０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２．２，５４０．２（Ｍ＋１）。

【0983】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化816】

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実施例３４６のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１２ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４．１，４８６．３（Ｍ＋１）。

【0984】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化817】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３９−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，６Ｈ），２．３６−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．３３−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６３．３，５６１．１（Ｍ＋１）。

【0985】

実施例３５２
４−（（１−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化818】

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【0986】

ステップ１．４−（（１−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化819】

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実施例３４６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、かつ１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを３，３’−（ブロモメチレン）ビス（クロロベンゼン）で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．５８ｇ，３５％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８６．１，５８４．１（Ｍ＋１）。

【0987】

ステップ２．４−（（１−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化820】

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実施例３４６のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（１−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３１ｇ，５４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３０．１，５２８．１（Ｍ＋１）。

【0988】

ステップ３．４−（（１−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化821】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，３８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋１％Ｄ_２Ｏ）δ ７．７２（ｓ，２Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０５．１，６０７．１（Ｍ＋１）。

【0989】

実施例３５３
５−シクロプロピル−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化822】

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実施例３４６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドで置き換え、かつ１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを（Ｓ）−１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼンで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，５４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．７３（ｍ，７Ｈ），１．７２−１．５２（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７０．１，５７１．１（Ｍ＋１）。

【0990】

実施例３５４
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化823】

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【0991】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチルの調製

【化824】

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実施例３４６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩で置き換え、かつ１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾールで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２０ｇ，６６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋１）。

【0992】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製

【化825】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル（０．２０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．１１ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を５時間還流し、周囲温度まで冷却し、１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（０．１４ｇ，収率７２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０５．２（Ｍ＋１）。

【0993】

ステップ３．５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製

【化826】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，２０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０８．２（Ｍ＋１）。

【0994】

実施例３５５
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化827】

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【0995】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチルの調製

【化828】

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実施例３４６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩で置き換え、かつ１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾールで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（０．２３ｇ，７０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７．２（Ｍ＋１）。

【0996】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製

【化829】

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実施例３５４のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１５ｇ，７７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋１）。

【0997】

ステップ３．５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製

【化830】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，４７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．１６−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．１６−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．１９−１．００（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３６．２（Ｍ＋１）。

【0998】

実施例３５６
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化831】

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【0999】

ステップ１．４−（（１−（２−アミノ−５−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化832】

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ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（０．１６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）（０．７０ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｇ，４．００ｍｍｏｌ）の混合物に、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル（０．５２ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルを使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，１１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４５．２（Ｍ＋１）。

【1000】

ステップ２．４−（（１−（２−アミノ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化833】

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４−（（１−（２−アミノ−５−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル（０．１８ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．５ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）にゆっくり加え、次に塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液、５ｍＬ）を加えてから、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１０ｇ，５８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１．２（Ｍ＋１）。

【1001】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチルの調製

【化834】

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２０ｍＬマイクロ波バイアルに、４−（（１−（２−アミノ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル（０．２０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、シアノ水素化ほう素ナトリウム（０．２０ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、アセトン（１ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１３０℃で１５分加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、標題化合物をゴム質として得た（０．１２ｇ，５１％）。それをこれ以上精製することなく次のステップに使用した。：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７３．２（Ｍ＋１）。

【1002】

ステップ４．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製

【化835】

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実施例３５４のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物をゴム質として得た（０．０４ｇ，３４％）。それをこれ以上精製することなく次のステップに使用した。：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９．６（Ｍ＋１）。

【1003】

ステップ４．５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製

【化836】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，２３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０４−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），２．１８−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．０７（ｍ，８Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６２．２（Ｍ＋１）。

【1004】

実施例３５７
４−（（１−（（５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化837】

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【1005】

ステップ１．４−（（１−（（５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化838】

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ジクロロエタン（２ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル（０．１２ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．０８ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（０．２５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０７ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、水酸化アンモニウム水溶液（２８％，３ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（０．０１ｇ，５０％）。それをこれ以上精製することなく次のステップに使用した。：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０６．２，５０４．２（Ｍ＋１）。

【1006】

ステップ２．４−（（１−（（５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化839】

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実施例３５４のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチルを４−（（１−（（５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１０ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２．３，４９０．１（Ｍ＋１）。

【1007】

ステップ３．４−（（１−（（５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製

【化840】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，１０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．１−２．８（ｍ，２Ｈ），２．１−１．８（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０１（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９５．１，５９３．２（Ｍ＋１）。

【1008】

実施例３５８
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化841】

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【1009】

ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化842】

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無水トルエン（１５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸一水和物（０．５５ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（１．０ｇ）の混合物に、３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．７９ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流し、周囲温度まで冷却し、固形物を濾去した。濾過物を濃縮し、残渣を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に再溶解した。その溶液に、ボロン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，２５ｍＬ，２５．００ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン類中の酢酸エチルを使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物をゴム質として得た（０．９５ｇ，４８％）。それをこれ以上精製することなく次のステップに使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４０．２，５３８．２（Ｍ＋１）。

【1010】

ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化843】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９５ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（ＢＡＳＴ）（０．５７ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に再溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に再溶解した。この溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４３ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．０８ｇ，８．８５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（０．３４ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，３ステップで６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．７９，１．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．３７（ｍ，８Ｈ），３．２２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５６３．１

【1011】

実施例３５９
（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化844】

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【1012】

ステップ１．４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化845】

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実施例３４６のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノールで置き換え、かつ５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを２，４−ジフルオロ−５−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の泡状物として得た（０．８５ｇ，４３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１６．１，４１４．２（Ｍ＋１）。

【1013】

ステップ２．２−フルオロ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化846】

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４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６３ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．１２ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、メタノール（１５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２１ｇ）を加えた。反応混合物を１時間還流し、周囲温度まで冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を次のステップにそのまま使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２４．２（Ｍ＋１）。

【1014】

ステップ３．（Ｓ）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化847】

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実施例３４５のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩を２−フルオロ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、かつ１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の泡状物として得た（０．３０ｇ，８２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８．１，４９６．２（Ｍ＋１）。

【1015】

ステップ４．（Ｓ）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸の調製

【化848】

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実施例３４６のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物をゴム質として得た（０．２５ｇ，９５％）。それをこれ以上精製することなく次のステップに使用した：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３８．１，４３７．０（Ｍ−１）。

【1016】

ステップ５．（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化849】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｓ）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４５．１，５４３．１（Ｍ＋１）。

【1017】

実施例３６０
（Ｓ）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸の合成

【化850】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｓ）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，６３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５３（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１９．１，５１７．１（Ｍ＋１）。

【1018】

実施例３６１
４−（（１−（ビス（２−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化851】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（ビス（２−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，３９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋１％Ｄ_２Ｏ）δ ７．７６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０５．２，６０７．１（Ｍ＋１）。

【1019】

実施例３６２
４−（（１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化852】

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【1020】

ステップ１．４−（（１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化853】

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実施例３４６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、かつ１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを４，４’−（ブロモメチレン）ビス（クロロベンゼン）で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の泡状物として得た（０．５９ｇ，９５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７−７．２１（ｍ，９Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５７（ｍ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５４．２，５５２．２（Ｍ＋１）。

【1021】

ステップ２．４−（（１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化854】

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実施例３４６のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物をゴム質として得た（０．２５ｇ，９５％）。それを、これ以上精製することなく、次のステップにそのまま使用した：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３８．１，４３７．０（Ｍ−１）。

【1022】

ステップ３．４−（（１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化855】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，３６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋１％Ｄ_２Ｏ）δ ７．６４−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）（酸性プロトンは観察されなかった）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０４．９，６０６．９（Ｍ＋１）。

【1023】

実施例３６３
４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化856】

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【1024】

ステップ１．４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化857】

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実施例３４６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、かつ１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを４，４’−（ブロモメチレン）ビス（フルオロベンゼン）で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の泡状物として得た（０．５９ｇ，９５％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５４．２，５５２．２（Ｍ＋１）。

【1025】

ステップ２．４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化858】

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実施例３４６のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物をゴム質として得た（０．５７ｇ，定量的収率）。それを、これ以上精製することなく、次のステップにそのまま使用した：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９３．１，４９２．１（Ｍ−１）。

【1026】

ステップ３．４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化859】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．８７−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６００．１，５９９．２（Ｍ＋１）。

【1027】

実施例３６４
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化860】

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【1028】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化861】

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実施例３４６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、かつ１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを２−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の泡状物として得た（０．５５ｇ，９５％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１０．１，５０９．０（Ｍ＋１）。

【1029】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製

【化862】

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実施例３４６のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物をゴム質として得た（０．４９ｇ，定量的収率）。それを、これ以上精製することなく、次のステップにそのまま使用した：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９３．１，４９２．１（Ｍ−１）。

【1030】

ステップ３．５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化863】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，２４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）１Ｈ），３．６４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５７．１，５５６．１（Ｍ＋１）。

【1031】

実施例３６５
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化864】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，２３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）１Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３１．０，５３０．０（Ｍ＋１）。

【1032】

実施例３６６
４−（（１−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化865】

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【1033】

ステップ１．４−（（１−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化866】

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無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４ｍＬ）との混合物に、塩化４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニル（０．６６ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に再溶解した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで摩砕することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３０ｇ，３７％）。それを、これ以上精製することなく、次のステップにそのまま使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６７．１，５６５．１（Ｍ＋１）。

【1034】

ステップ２．４−（（１−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）の調製

【化867】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，３６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６４５．０，６４３．０（Ｍ＋１）。

【1035】

実施例３６７
４−（（１−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化868】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８２，（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６７１．０，６６９．０（Ｍ＋１）。

【1036】

実施例３６８
４−（（１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化869】

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【1037】

ステップ１．４−（（１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化870】

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実施例３６６のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた塩化４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルを塩化４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３０ｇ，７５％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５２８．１，５２６．１（Ｍ−１）。

【1038】

ステップ２．４−（（１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化871】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，３０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０９．１，６０７．０（Ｍ＋１）。

【1039】

実施例３６９
４−（（１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化872】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，４６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝１０．９，１０．９，２Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０４（ｍ，３Ｈ），０．８８−０．７８（ｍ，４Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３５．１，６３３．１（Ｍ＋１）。

【1040】

実施例３７０
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化873】

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【1041】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製

【化874】

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実施例３６６のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた塩化４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルを塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物（０．２４ｇ，収率５９％）を無色の固形物として得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５００．１（Ｍ−１）。

【1042】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）の調製

【化875】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，３６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７９．１（Ｍ＋１）。

【1043】

実施例３７１
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化876】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１０ｇ，６６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，３Ｈ），０．８９−０．７８（ｍ，４Ｈ），０．６６−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０５．２，６０７．１（Ｍ＋１）。

【1044】

実施例３７２
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化877】

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【1045】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製

【化878】

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実施例３６６のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた塩化４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルを塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２７ｇ，６６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０２．１（Ｍ＋１）。

【1046】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製

【化879】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，２９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７９．１（Ｍ＋１）。

【1047】

実施例３７３
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化880】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０９ｇ，５８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，３Ｈ），０．８９−０．７８（ｍ，４Ｈ），０．６７−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０５．２，６０７．１（Ｍ＋１）。

【1048】

実施例３７４
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化881】

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【1049】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製

【化882】

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実施例３６６のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた塩化４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルを塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２１ｇ，５２％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５００．１（Ｍ−１）。

【1050】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製

【化883】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，５０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１８−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．００−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９−０．８（ｍ，２Ｈ），０．７−０．６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５７７．２（Ｍ−１）。

【1051】

実施例３７５
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化884】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，７０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１８−８．０４（ｍ，３Ｈ），８．００−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０５．２（Ｍ＋１）。

【1052】

実施例３７６
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化885】

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【1053】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製

【化886】

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実施例３６６のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた塩化４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルを塩化テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホニルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物（０．１０ｇ，収率２６％）を無色のゴム質として得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４００．２（Ｍ−１）。

【1054】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製

【化887】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，７６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１２．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１９．１（Ｍ＋１）。

【1055】

実施例３７７
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化888】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，６８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０８−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４５．１（Ｍ＋１）。

【1056】

実施例３７８
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化889】

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【1057】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製

【化890】

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実施例３６６のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた塩化４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルを塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（０．２５ｇ，６０％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１６．２（Ｍ−１）。

【1058】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製

【化891】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，３６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９５．０（Ｍ＋１）。

【1059】

実施例３７９
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化892】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２１．０（Ｍ＋１）。

【1060】

実施例３８０
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化893】

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【1061】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製

【化894】

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実施例３６６のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた塩化４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルを塩化３，４，５−トリフルオロベンゼン−１−スルホニルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（０．２３ｇ，５９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８．１（Ｍ＋１）。

【1062】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製

【化895】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，４９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【1063】

実施例３８１
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化896】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，３１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０４（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９１．２（Ｍ＋１）。

【1064】

実施例３８２
４−（（１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化897】

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【1065】

ステップ１．４−（（１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化898】

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実施例３６６のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた塩化４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルを塩化３−クロロ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（０．２３ｇ，５９％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８８．１，４８６．１（Ｍ−１）。

【1066】

ステップ２．４−（（１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化889】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，１７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５６１．１（Ｍ−１）。

【1067】

実施例３８３
４−（（１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化900】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，２５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８９．０，５９１．０（Ｍ＋１）。

【1068】

実施例３８４
４−（（１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化901】

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【1069】

ステップ１．４−（（１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化902】

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実施例３６６のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた塩化４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルを塩化２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色のゴム質として得た：（０．２６ｇ，６１％）ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５３４．０，５３２．１（Ｍ−１）。

【1070】

ステップ２．４−（（１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化903】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，４９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１３．０，６１５．０（Ｍ＋１）。

【1071】

実施例３８５
４−（（１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化904】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，１４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０５６（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３９．０，６４１．０（Ｍ＋１）。

【1072】

実施例３８６
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化905】

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【1073】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製

【化906】

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実施例３６６のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた塩化４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルを塩化４−フルオロ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（０．２８ｇ，７５％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６４．１（Ｍ−１）。

【1074】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化907】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，３６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８−１５４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５４２．０，５４１．０（（Ｍ−１）。

【1075】

実施例３８７
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化908】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．１，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６８−１５４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０１（ｍ，４Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７０．０，５６９．０（（Ｍ＋１）。

【1076】

実施例３８８
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化909】

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【1077】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製

【化910】

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実施例３６６のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた塩化４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルを塩化４−フルオロ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（０．２８ｇ，７２％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８２．１（Ｍ−１）。

【1078】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製

【化911】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，３６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６１．１（Ｍ＋１）。

【1079】

実施例３８９
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化912】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．８２−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８５．１（Ｍ＋１）。

【1080】

実施例３９０
４−（（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化913】

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【1081】

ステップ１．４−（（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化914】

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実施例３６６のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた塩化４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルを塩化４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１−スルホニルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（０．３４ｇ，７８％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５４４．０，５４２．１（Ｍ−１）。

【1082】

ステップ２．４−（（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化915】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，３６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２５．０，６２７．０（Ｍ＋１）。

【1083】

実施例３９１
４−（（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化916】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６５３．０，６５１．０（Ｍ＋１）。

【1084】

実施例３９２
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化917】

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【1085】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製

【化918】

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実施例３６６のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた塩化４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルを塩化オキセタン−３−スルホニルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（０．１４ｇ，３９％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１２．１（Ｍ−１）。

【1086】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製

【化919】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，３５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．６６（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８９．１（Ｍ−１）。

【1087】

実施例３９３
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化920】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，７６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．６６（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１５．２（Ｍ−１）。

【1088】

実施例３９４
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化921】

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【1089】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチルの調製

【化922】

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４−ブロモ−２−クロロベンジルアルコール（０．７５ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．６６ｍＬ，８．５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．５０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、０℃で４０分撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、その溶液に５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩（０．９８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１７時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン類中の０−５０％酢酸エチル（１０％イソプロパノール、１０％トリエチルアミン含有）勾配を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで、残渣を精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３０ｇ，２５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，７Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８６．１（Ｍ＋１）。

【1090】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製

【化923】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル（０．３０ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．４０ｇ，１７．００ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４．５時間還流し、周囲温度まで冷却した。反応混合物を、１Ｍ塩酸溶液（１００ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１６ｇ，５７％）。水層に含まれていた固形物を濾別し、水（５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄することにより、追加量の標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，１８％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ−１）。

【1091】

ステップ３．５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製

【化924】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，４５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７５．１（Ｍ＋１）。

【1092】

実施例３９５
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化925】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，２５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９．０（Ｍ＋１）。

【1093】

実施例３９６
４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化926】

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【1094】

ステップ１．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルの調製

【化927】

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実施例３４６のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６０ｇ，１９．７０ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（７．１０ｇ，９８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０６．２，５０４．２（Ｍ＋１）。

【1095】

ステップ２．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルの調製

【化928】

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実施例３４６のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（５．７ｇ，８０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３４−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９１−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【1096】

ステップ３．４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化929】

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実施例３４６のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．３０ｇ，２７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５５．１，４５４．１（Ｍ＋１）。

【1097】

ステップ４．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（２−シクロプロピル−４−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルの調製

【化930】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．１９ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６．２，５５５．２（Ｍ＋１）。

【1098】

ステップ５．４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの調製

【化931】

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エタノール（６０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（２−シクロプロピル−４−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（１．７０ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．０８０ｇ）及び酢酸（０．１０ｇ）の混合物を、水素バルーン下、周囲温度で２時間撹拌した。固形物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮することにより、標題化合物をベージュ色の固形物として得た（１．１９ｇ，９４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２３．１（Ｍ＋１）。

【1099】

ステップ６．４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化932】

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実施例３４６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０９ｇ，５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．８８−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３４．０，６３３．０（Ｍ＋１）。

【1100】

実施例３９７
４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化933】

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実施例３４６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドで置き換え、かつ１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−クロロ−２−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１７．１，６１５．１（Ｍ＋１）。

【1101】

実施例３９８
４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化934】

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【1102】

ステップ１．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルの調製

【化935】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．４５ｇ，１４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ３Ｈ），１．７２−１．４４（ｍ，６Ｈ），０．８５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３２．１，５３１．１（Ｍ＋１）。

【1103】

ステップ２．４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化936】

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実施例３９６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（２−シクロプロピル−４−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルを（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物をベージュ色の固形物として得た（１．１０ｇ，８８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９８．１，３９７．１（Ｍ＋１）。

【1104】

ステップ３．４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化937】

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実施例３４６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，１４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋１％Ｄ_２Ｏ）δ ８．２１−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０９．０，６０７．０（Ｍ＋１）。

【1105】

実施例３９９
４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化938】

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実施例３４６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドで置き換え、かつ１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−クロロ−２−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，２９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋１％Ｄ_２Ｏ）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５９−５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９１．０，５８９．０（Ｍ＋１）。

【1106】

実施例４００
４−（（１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化939】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，５５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋１％Ｄ_２Ｏ）δ ７．６３−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０８（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３１．１，６３３．１（Ｍ＋１）。

【1107】

実施例４０１
４−（（１−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化940】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，３４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋１％Ｄ_２Ｏ）δ ７．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３１．０，６３３．０（Ｍ＋１）。

【1108】

実施例４０２
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化941】

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【1109】

ステップ１．（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化942】

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５−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（０．１３ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル（０．１４ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃に１５時間加熱した後、冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン類中の０−５０％酢酸エチル（１０％イソプロパノール及び１０％トリエチルアミン含有）勾配を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を無色のシロップ状物として得た（０．１３ｇ，７３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１６．０，５１８．０，５２０．０（Ｍ＋１）。

【1110】

ステップ２．（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化943】

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（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４０分撹拌し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色のシロップ状物として得て、それを次のステップにそのまま使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６０．０，４６２．０（Ｍ＋１）。

【1111】

ステップ３．（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化944】

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（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０７ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホンアミド（０．０４ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の２０−８０％アセトニトリル勾配を使って溶出を行う逆相ＨＰＬＣで残渣を精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，２ステップで１５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．４７（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３７．０，５３９．０，５４１．０（Ｍ＋１）。

【1112】

実施例４０３
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化945】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまたメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，２ステップで１３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．０７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６３．１，５６５．１，５６７．０（Ｍ＋１）。

【1113】

実施例４０４
（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化946】

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【1114】

ステップ１．（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化947】

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実施例４０２のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルを４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルで置き換えるために些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色のシロップ状物として得た（０．１０ｇ，６２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝６．５，６．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１６．０，５１８．０，５２０．０（Ｍ＋１）。

【1115】

ステップ２．（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化948】

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実施例４０２のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色のシロップ状物として得て（０．１１ｇ，定量的収率）、それを、次のステップにそのまま使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６０．０，４６２．０（Ｍ＋１）。

【1116】

ステップ３．（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化949】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，２ステップで２０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３７．０，５３９．０，５４１．０（Ｍ＋１）。

【1117】

実施例４０５
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化950】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，２ステップ合わせて１３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６３．２，５６５．３（Ｍ＋１）。

【1118】

実施例４０６
５−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化951】

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【1119】

ステップ１．４−メチルベンゼンスルホン酸３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルの調製

【化952】

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３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．４５ｇ，２．００ｍｍｏｌ）の冷（０℃）無水メタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ほう素ナトリウム（０．１５ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸溶液（７５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液に塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（０．４７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０３１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌してから、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン類中の０−１０％酢酸エチル勾配を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を無色のシロップ状物として得た（０．２５ｇ，３３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。

【1120】

ステップ２．５−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化953】

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実施例４０２のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルを４−メチルベンゼンスルホン酸３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルで置き換えるために些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色のシロップ状物として得た（０．２７ｇ，８３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５２．０，５５４．０（Ｍ＋１）。

【1121】

ステップ３．５−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化954】

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実施例４０２のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を淡黄色のシロップ状物として得て（０．２９ｇ，９８％）、それを、次の反応にそのまま使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８．０，４９６．０（Ｍ＋１）。

【1122】

ステップ４．５−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化955】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を５−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物（０．０５ｇ，２ステップで４１％）を無色の固形物として得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０４−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７３．０，５７５．０（Ｍ＋１）。

【1123】

実施例４０７
５−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化956】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を５−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，２ステップ合わせて４６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０４−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９９．３，６０１．０（Ｍ＋１）。

【1124】

実施例４０８
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化957】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を５−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換え、かつメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，２ステップで５３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，６Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９３（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１３．９，６１５．９（Ｍ＋１）。

【1125】

実施例４０９
４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化958】

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【1126】

ステップ１．４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シアノ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化959】

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実施例４０２のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた５−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩を５−シアノ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロ酢酸塩で置き換え、かつ４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルを４−メチルベンゼンスルホン酸３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色のシロップ状物として得た（０．０３ｇ，７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４３．３，５４５．１（Ｍ＋１）。

【1127】

ステップ２．４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シアノ−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化960】

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実施例４０２のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シアノ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得て（０．０３ｇ，定量的収率）、それを、次のステップにそのまま使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７．０（Ｍ＋１）。

【1128】

ステップ３．４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化961】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シアノ−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物（０．０２ｇ，２ステップで４３％）を無色の固形物として得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋５％Ｄ_２Ｏ）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９２．０，５９０．０（Ｍ＋１）。

【1129】

実施例４１０
４−（（１−（（３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化962】

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【1130】

ステップ１．４−（（１−（（３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化963】

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実施例４０２のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた５−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩で置き換え、かつ４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルを５−（クロロメチル）−３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加え、さらにまた反応混合物にヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加えることにより、標題化合物を無色のシロップ状物として得た（１．１３ｇ，８５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，５Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５００．０，５０２．０（Ｍ＋１）。

【1131】

ステップ２．４−（（１−（（３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化964】

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実施例３５４のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートを４−（（１−（（３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中での摩砕後に、標題化合物を無色の固形物として得た（０．４３ｇ，３９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８．０，４８６．０（Ｍ＋１）。

【1132】

ステップ３．４−（（１−（（３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化965】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を４−（（１−（（３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，３９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６２．９，５６４．９（Ｍ＋１）。

【1133】

実施例４１１
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化966】

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【1134】

ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化967】

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実施例４０２のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた５−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩で置き換え、かつ４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルを１−（ブロモ（フェニル）メチル）−３，５−ジクロロベンゼンで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加え、さらにヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを反応混合物に加えることにより、標題化合物を無色のシロップ状物として得た（０．６６ｇ，７０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，７Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，５Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４４．０，５４２．０（Ｍ＋１）。

【1135】

ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化968】

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５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル（０．６６ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．３０ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流してから周囲温度まで冷却し、１Ｍ塩酸溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層中に存在する固形物を濾別し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２５ｇ，３９％）。水相をさらにジクロロメタン（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を先の濾過で得た濾液と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、追加量の標題化合物を無色の固形物として得た（０．３２ｇ，５０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２８．１，５３０．０（Ｍ＋１）。

【1136】

ステップ３．５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化969】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０９ｇ，３０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋５％Ｄ_２Ｏ）δ ７．６９（ｓ，２Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３１．１，６３３．０（Ｍ＋１）。

【1137】

実施例４１２
５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化970】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，１１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋５％Ｄ_２Ｏ）δ ７．６９（ｓ，２Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１９−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０５．１，６０７．１（Ｍ＋１）。

【1138】

実施例４１３
４−（（１−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化971】

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【1139】

ステップ１．４−（（１−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化972】

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実施例４０２のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた５−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩で置き換え、かつ４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルを４−ブロモ−２−クロロ−１−（クロロメチル）ベンゼンで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加え、さらにヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを反応混合物に加えることにより、標題化合物を淡黄色固形物として得た（１．５５ｇ，８６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１４．０，５１２．０，５１０．０（Ｍ＋１）。

【1140】

ステップ２．４−（（１−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化973】

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実施例４１１のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを４−（（１−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中での摩砕後に、標題化合物を明桃色固形物として得た（０．１０ｇ，２２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５００．０，４９８．２，４９６．０（Ｍ＋１）。

【1141】

ステップ３．４−（（１−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化974】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を４−（（１−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，２１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７７．０，５７５．０，５７３．０（Ｍ＋１）。

【1142】

実施例４１４
４−（（１−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化975】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を４−（（１−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，２６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１３−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０３．０，６０１．０，５９９．０（Ｍ＋１）。

【1143】

実施例４１５
４−（（１−（２−クロロ−４−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化976】

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【1144】

ステップ１．４−（（１−（２−クロロ−４−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化977】

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４−（（１−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル（１．０３ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．０６ｇ，１２．３０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１．７４ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４８ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液をアルゴンで脱気し、マイクロ波反応器中、１００℃で３０分加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン類の０−２０％酢酸エチル（１０％イソプロパノール、１０％トリエチルアミン含有）勾配を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を黄色シロップ状物として得た（０．９４ｇ，９９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．８５（ｍ，４Ｈ），０．５５−０．５０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４．１，４７２．１（Ｍ＋１）。

【1145】

ステップ２．４−（（１−（２−クロロ−４−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化978】

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４−（（１−（２−クロロ−４−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル（０．９３ｇ，２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及び水（７ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．４８ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間還流し、周囲温度まで冷却した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で酸性化し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）中で摩砕することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１６ｇ，１８％）。水層に含まれる白色固形物を濾別し、水（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（４０ｍＬ）で洗浄することにより、追加量の標題化合物を無色の固形物として得た（０．２４ｇ，２７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６０．０，５５８．２（Ｍ＋１）。

【1146】

ステップ３．４−（（１−（２−クロロ−４−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化979】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を４−（（１−（２−クロロ−４−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，３６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３７．１，５３５．１（Ｍ＋１）。

【1147】

実施例４１６
４−（（１−（２−クロロ−４−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化980】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を４−（（１−（２−クロロ−４−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，２６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６３．１，５６１．２（Ｍ＋１）。

【1148】

実施例４１７
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（２−クロロ−４−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化981】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を４−（（１−（２−クロロ−４−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，２３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．９４−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９１（ｍ，７Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７８．０，５７６．０（Ｍ＋１）。

【1149】

実施例４１８
４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化982】

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【1150】

ステップ１．４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化983】

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実施例４０２のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた５−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩で置き換え、かつ４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルを４，４’−（ブロモメチレン）ビス（フルオロベンゼン）で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加え、さらにヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを反応混合物に加えることにより、標題化合物を淡黄色のシロップ状物として得た（０．１９ｇ，１８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１０．２（Ｍ＋１）。

【1151】

ステップ２．４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化984】

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４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル（０．１９ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．１０ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６時間還流してから、周囲温度まで冷却した。その混合物を１Ｍ塩酸溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色のシロップ状物として得て（０．１９ｇ，定量的収率）、それを、次の反応にそのまま使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９６．０（Ｍ＋１）。

【1152】

ステップ３．４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化985】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，２ステップで２７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７３．１（Ｍ＋１）。

【1153】

実施例４１９
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化986】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，２８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８７−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１４．１（Ｍ＋１）。

【1154】

実施例４２０
５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化987】

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【1155】

ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化988】

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実施例４０２のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた５−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸メチル塩酸塩で置き換え、かつ４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルを１−（ブロモ（フェニル）メチル）−３，５−ジクロロベンゼンで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加え、さらにヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを反応混合物に加えることにより、標題化合物を淡黄色のシロップ状物として得た（０．５６ｇ，６２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３０．０，５２８．０（Ｍ＋１）。

【1156】

ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化989】

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実施例４０２のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中での摩砕後に、標題化合物（０．４４ｇ，８０％）を無色の固形物として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１６．１，５１４．１（Ｍ＋１）。

【1157】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化990】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１１ｇ，３７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋５％Ｄ_２Ｏ）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８９−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），０．８５−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９２．９，５９０．９（Ｍ＋１）。

【1158】

実施例４２１
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化991】

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実施例４０２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩を５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１４ｇ，４７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋５％Ｄ_２Ｏ）δ ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．０９−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．８４−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１６．９，６１８．９（Ｍ＋１）。

【1159】

実施例４２２
（Ｒ）−４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化992】

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【1160】

ステップ１．（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化993】

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（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。その混合物を１．５時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）を加え，次に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９３ｇ，８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化してから、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（３．０５ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８０．２（Ｍ＋１）。

【1161】

ステップ２．（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化994】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加え、ジクロロメタン中の０％→１０％メタノール（１％アンモニアを含有するもの）勾配を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．７６ｇ，７５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８９−８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．２５（ｍ，７Ｈ），２．１０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．１７（ｍ，１０Ｈ），０．９６−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．５２（ｍ，２Ｈ）。

【1162】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化995】

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実施例３４６のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．７５ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５７．１（Ｍ＋１）。

【1163】

ステップ４．（Ｒ）−４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

【化996】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（０．０５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．０３３ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を撹拌したものに、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（０．０７３ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、１ｎ塩酸水溶液（０．４ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、ジクロロメタン中の５％メタノールを使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで混合物を精製することで得た油状物を、分取用ＨＰＬＣでさらに精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，４５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１９−１１．６９（ｍ，１Ｈ），１０．０４−９．６６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．０１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６７−２．７７（ｍ，７Ｈ），２．４２−１．４９（ｍ，５Ｈ），０．９６−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６７．０，５６５．０（Ｍ＋１）。

【1164】

実施例４２３
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジメチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化997】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを２，４−ジメチルベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，５０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２１−１１．６９（ｍ，１Ｈ），９．９７−８．９９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０−６．９８（ｍ，４Ｈ），４．９８−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７４−２．８６（ｍ，７Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１−１．４２（ｍ，５Ｈ），０．９４−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７５．２（Ｍ＋１）。

【1165】

実施例４２４
（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化998】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを２−クロロ−４−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，６１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２４−１１．６９（ｍ，１Ｈ），９．７８−９．４６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．０３−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２８−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５−１．５１（ｍ，５Ｈ），０．９４−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９７．０，４９５．０（Ｍ＋１）。

【1166】

実施例４２５
（Ｒ）−４−（（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化998-2】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，６１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１４−１１．８０（ｍ，１Ｈ），９．９６−９．１６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１７−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．９９−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３６−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．４２−１．４９（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０３．２（Ｍ＋１）。

【1167】

実施例４２６
（Ｒ）−４−（（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化999】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，３６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１４−１１．７７（ｍ，１Ｈ），１０．１５−９．４０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．０２−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４０−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．４２−１．５３（ｍ，５Ｈ），０．９５−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋１）。

【1168】

実施例４２７
（Ｒ）−４−（（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1000】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，５９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１０−１１．７７（ｍ，１Ｈ），１０．７２−１０．５０（ｍ，１Ｈ），１０．１６−９．１８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７０−２．８５（ｍ，７Ｈ），２．４１−１．５６（ｍ，５Ｈ），０．９５−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９．１，４９７．１（Ｍ＋１）。

【1169】

実施例４２８
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジエトキシベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1001】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを２，４−ジエトキシベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，７７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１３−１１．７４（ｍ，１Ｈ），９．８７−９．１５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．５２（ｍ，２Ｈ），５．０２−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６９−２．８２（ｍ，７Ｈ），２．４３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，６Ｈ），０．９３−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３５．１（Ｍ＋１）。

【1170】

実施例４２９
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1002】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，６４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０９−１１．８２（ｍ，１Ｈ），９．９０−９．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．９８−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．０９（ｍ，６Ｈ），３．６９−２．７５（ｍ，７Ｈ），２．３８−１．４９（ｍ，５Ｈ），０．９５−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０５．１（Ｍ＋１）。

【1171】

実施例４３０
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1003】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを３，４−ジメトキシベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，７１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０９−１１．８１（ｍ，１Ｈ），９．９５−９．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８−６．９４（ｍ，５Ｈ），４．９７−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，６Ｈ），３．６７−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．５２（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０７．１（Ｍ＋１）。

【1172】

実施例４３１
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1004】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，８２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１３−１１．７８（ｍ，１Ｈ），９．８２−９．０３（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．００（ｍ，４Ｈ），４．９６−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７１−２．９１（ｍ，７Ｈ），２．４３−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．４７（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９．０（Ｍ＋１）。

【1173】

実施例４３２
（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1005】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，６７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１７−１１．７３（ｍ，１Ｈ），９．９９−９．２７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２０−６．９７（ｍ，４Ｈ），５．０３−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６７−２．８８（ｍ，７Ｈ），２．４２−１．５１（ｍ，５Ｈ），０．９５−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．１，５１１．１（Ｍ＋１）。

【1174】

実施例４３３
（Ｒ）−４−（（１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1006】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，６９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１９−１１．６３（ｍ，１Ｈ），９．７９−９．５０（ｍ，１Ｈ），８．１２−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１６−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．００−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７０−２．７７（ｍ，７Ｈ），２．４２−１．４８（ｍ，５Ｈ），０．９７−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５１．０，５４９．０（Ｍ＋１）。

【1175】

実施例４３４
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−メトキシ−２−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1007】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを４−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，７１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０９−１１．８０（ｍ，１Ｈ），９．７２−８．８５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２４−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７−１．５１（ｍ，５Ｈ），０．９４−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９１．２（Ｍ＋１）。

【1176】

実施例４３５
（Ｒ）−４−（（１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1008】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを３−クロロ−４−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，９１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１６−１１．７６（ｍ，１Ｈ），９．７４−９．４３（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．９７−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２６−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２６−１．４６（ｍ，５Ｈ），０．９５−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９７．１，４９５．１（Ｍ＋１）。

【1177】

実施例４３６
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジメチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1009】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを３，５−ジメチルベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，５１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２１−１１．７５（ｍ，１Ｈ），１０．２７−９．４７（ｍ，１Ｈ），７．２０−６．９６（ｍ，５Ｈ），５．００−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．１１（ｍ，７Ｈ），２．０７−１．５４（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７５．２（Ｍ＋１）。

【1178】

実施例４３７
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1010】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，３３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２３−１１．６２（ｍ，１Ｈ），９．７７−９．４５（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２０−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６７−２．７７（ｍ，７Ｈ），２．４２−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．２０−０．５７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３１．１（Ｍ＋１）。

【1179】

実施例４３８
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1011】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，６０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１８−１１．７３（ｍ，１Ｈ），９．２５−９．０１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１９−６．９８（ｍ，４Ｈ），５．００−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７４−２．８３（ｍ，７Ｈ），２．４２−１．５３（ｍ，５Ｈ），０．９５−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６１．１（Ｍ＋１）。

【1180】

実施例４３９
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジメチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1012】

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実施例４２６のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを３，４−ジメチルベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，６０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０９−１１．８０（ｍ，１Ｈ），１０．３５−９．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１６−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．９８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．１２（ｍ，７Ｈ），２．０６−１．５１（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７５．２（Ｍ＋１）。

【1181】

実施例４４０
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1013】

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実施例４２２のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを３，５−ジクロロベンズアルデヒドで置き換え、かつジクロロメタン中の５％メタノール（０．５％アンモニア含有）を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製するために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１２ｇ，７２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１５．０，５１７．０（Ｍ＋１）。

【1182】

実施例４４１
（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1014】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（０．０５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．０６ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を撹拌したものに、炭酸カリウム（０．０５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．０３ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１６時間撹拌し、周囲温度まで冷却してから、１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、減圧下で濃縮した。ヘキサン類中の０％→３０％酢酸エチル（１％ギ酸含有）の勾配を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することによって得た油状物を、分取用ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル勾配）でさらに精製することにより、標題化合物（０．０４ｇ，４４％）を無色の固形物として得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５９．０，５６１．０（Ｍ＋１）。

【1183】

実施例４４２
（Ｒ）−４−（（１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1015】

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実施例４４１で述べた手順に従い、そしてまた１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを２−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，２８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２２−１１．６９（ｍ，１Ｈ），９．６６−８．７８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．２１（ｍ，８Ｈ），７．１７−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．１１（ｍ，５Ｈ），３．４１−２．８７（ｍ，５Ｈ），２．４２−１．３８（ｍ，５Ｈ），０．９６−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋１）。

【1184】

実施例４４３
（Ｒ）−４−（（１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1016】

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実施例４４１で述べた手順に従い、そしてまた１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを３−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０６−１１．８２（ｍ，１Ｈ），１０．２０−９．２９（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１７−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．９９−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３９−２．８９（ｍ，５Ｈ），２．４１−１．５０（ｍ，５Ｈ），０．９３−０．５４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋１）。

【1185】

実施例４４４
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1017】

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【1186】

ステップ１．メタンスルホン酸スピロ［３．５］ノナン−７−イルメチルの調製

【化1018】

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スピロ［３．５］ノナン−７−イルメタノール（０．７７ｇ，５．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０５ｍＬ，７．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．４２ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。その混合物を１．５時間撹拌してから、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を得て（１．１６ｇ，定量的収率）、それを、これ以上精製することなく次のステップに使用した。

【1187】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1019】

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実施例４４１で述べた手順に従い、そしてまた１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンをメタンスルホン酸スピロ［３．５］ノナン−７−イルメチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，３１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０９−１１．８０（ｍ，１Ｈ），９．２８−８．５８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．０３−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１４−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．３０−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０７−０．７９（ｍ，４Ｈ），０．７８−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋１）。

【1188】

実施例４４５
（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1020】

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【1189】

ステップ１．（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２，６−ジオンの調製

【化1021】

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（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｙｕａｎ−Ｐｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，２００５，１７，５９５−５９９に従って調製）（３．５０ｇ，１４．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．３０ｇ，１５．５０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．３０ｇ，１９．７０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０％→１５％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を得た（２．８０ｇ，５５％０）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋１）。

【1190】

ステップ２．（５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オンの調製

【化1022】

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（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２，６−ジオン（２．８０ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−３０℃で、水素化ほう素ナトリウム（１．４０ｇ，３８．５０ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃で３０分撹拌した後、反応混合物を３０分かけて０℃まで温め、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することによって得た油状物（２．７０ｇ，７６％）を、これ以上精製することなく次のステップに使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６６．２（Ｍ＋１）。

【1191】

ステップ３．（Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オンの調製

【化1023】

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（５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オン（２．７０ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１１．５０ｇ，７７．１０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に三フッ化ほう素−ジエチルエーテル錯体（２．９ｍＬ，２３．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。−７８℃で３０分撹拌した後、反応混合物をゆっくり０℃まで温まらせ、その温度で２時間撹拌してから、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を油状物として得た（１．２６ｇ，４７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝１７．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），−０．０６（ｓ，３Ｈ）。

【1192】

ステップ４．（Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オンの調製

【化1024】

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（Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オン（１．２５ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，５．３ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。周囲温度で３０分撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２．５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、酢酸エチル中の１０％ヘキサン類を使って溶出を行った後、酢酸エチルで溶出を行うことにより、標題化合物を油状物として得た（０．８４ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３６．２（Ｍ＋１）。

【1193】

ステップ５．（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1025】

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（Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オン（０．８４ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．５２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４８時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、ヘキサン類中の酢酸エチル勾配（５０％→１００％）を使って溶出を行うクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物をゴム質として得た（１．３８ｇ，８３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，６．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６．１，４６４．１（Ｍ＋１）。

【1194】

ステップ６．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1026】

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実施例３４６のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、反応混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で１時間加熱して、標題化合物を無色の油状物として得た（０．９０ｇ，６４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．８９−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．４９（ｍ，２Ｈ）。

【1195】

ステップ７．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（５，５−ジフルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1027】

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窒素下で、ジイソプロピルアミン（０．１０ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム溶液（１．５Ｍヘキサン類溶液，０．４６ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を加え、−７８℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．３９ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を１０分かけてゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌してから、１時間かけて−３０℃までゆっくり温めた。反応混合物を再び−７８℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍトルエン溶液，０．８ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．３９ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を１時間かけて−３０℃までゆっくり温めてから、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、濃縮した。ヘキサン類中の３０％→８０％酢酸エチル勾配を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を得た（０．０５ｇ，２０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４０−６．１６（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０．１（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋１）。

【1196】

ステップ８．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（５，５−ジフルオロ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1028】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（５，５−ジフルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、ボラン（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌してから、メタノール（１ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、ヘキサン類中の０％→２０％酢酸エチル勾配を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を油状物として得た（０．０３ｇ，６１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．８５−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２．１（Ｍ＋１）。

【1197】

ステップ９．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1029】

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脱気した酢酸エチル（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）とに溶解した４（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（５，５−ジフルオロ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ，０．４７ｍｍｏｌ））を撹拌したものに、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、フラスコを１気圧の水素ガス下に置いた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した後、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）ですすいだ。濾液を濃縮することにより、標題化合物を得た（０．２３ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７２．２（Ｍ＋１）。

【1198】

ステップ１０．（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1030】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロ酢酸塩（０．２３ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を撹拌したものに、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、その溶液に、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．０７ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（０．２４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、減圧下で濃縮した。ヘキサン類中の４０％酢酸エチル（＋０．５％トリフルオロ酢酸）を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１６ｇ，８１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝２０．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５８（ｍ，２Ｈ）。

【1199】

ステップ１１．（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1031】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，４１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．１９−１．９８（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３７．２，５３５．２（Ｍ＋１）。

【1200】

実施例４４６
（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1032】

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【1201】

ステップ１．Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミドの調製

【化1033】

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（Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（１０．０ｇ，７６．９ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（２０．０ｇ，３０７．０ｍｍｏｌ）との混合物を１０時間還流してから、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去した。残渣を無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に再溶解し、０℃まで冷却した。この溶液にトリエチルアミン（１０．１ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）及び（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンアミン（１２．２ｇ，７６．９ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をそのままシリカカラムに注ぎ、ヘキサン類中の２０％→７０％酢酸エチルで溶出させることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２０．８０ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１Ｈ）。

【1202】

ステップ２．（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−２，６−ジオンの調製

【化1034】

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Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（２０．８ｇ，７７．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの冷１．０Ｍ無水テトラヒドロフラン溶液（４６．０ｍＬ，４６．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。−７８℃で１０分間の撹拌後に、１０分かけて温度を−６０℃まで上昇させてから、反応混合物を−６０℃で１．５時間撹拌した。さらなるカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６．０ｍＬ，４６．０ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を−４５℃でさらに１．５時間撹拌してから、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１２．８０ｇ，８５．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、撹拌を−４５℃で３０分続けた。反応混合物を−４５℃において塩化アンモニウム飽和水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン類中の０→１５％酢酸エチル勾配を使って溶出を行うフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を得た（２８．１ｇ，９３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔｄ，Ｊ＝１７．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）。

【1203】

ステップ３．（５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシピペリジン−２−オンの調製

【化1035】

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実施例４４５のステップ２及びステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２，６−ジオンを（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−２，６−ジオンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を得て（０．６８ｇ，２ステップで７９％）、それをこれ以上精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９０．１，３８８．１（Ｍ＋１）。

【1204】

ステップ４．（Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オンの調製

【化1036】

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（５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オン（２．７０ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１１．５０ｇ，７７．１０ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、三フッ化ほう素−ジエチルエーテル錯体（２．９ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌してから、０℃までゆっくり温め、その温度で２時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を油状物として得た（１．２６ｇ，４７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝１７．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），−０．０６（ｓ，３Ｈ）。

【1205】

ステップ４．（５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−フルオロピペリジン−２−オンの調製

【化1037】

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ジイソプロピルアミン（０．０６８ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌したものに、ｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍヘキサン類溶液，０．４１ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で４５分撹拌した後、（Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン（０．１８ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を−７８℃で４０分撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．２１ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を１０分間にわたってシリンジポンプで加え、反応混合物を−７８℃で５時間撹拌してから、−４０℃までゆっくり温めた。塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣にジクロロメタン及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ，１／１，ｖ／ｖ）を加え、その結果生じた沈殿物を濾過によって除去した。濾液を濃縮することで得た淡黄色残渣を、ヘキサン類中の酢酸エチルの勾配（０→３０％）を使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物をゴム質として得た（０．０８ｇ，３９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．６，１０．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），−０．０３（ｓ，３Ｈ）。

【1206】

ステップ５．（Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，３−ジフルオロピペリジン−２−オンの調製

【化1038】

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実施例４４５のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オンを（５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−フルオロピペリジン−２−オンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７５ｇ，９９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．２７（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），−０．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１０．２，４０８．２（Ｍ＋１）。

【1207】

ステップ６．（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−オールの調製

【化1039】

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（Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，３−ジフルオロピペリジン−２−オン（０．０１５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でボラン（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．９ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分撹拌した後、６Ｎ塩酸溶液（２．５ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、撹拌を２．５時間続けた。その溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えることによって中和し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、ヘキサン類中の１０％酢酸エチルを使って溶出させた後、１００％酢酸エチルを使って溶出させることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．０１ｇ，８５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８２．１，２８０．１（Ｍ＋１）。

【1208】

ステップ７．（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1040】

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実施例４４５のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オンを（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−オールで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，６７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．１９−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１０．０，５０８．０（Ｍ＋１）。

【1209】

ステップ８．（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1041】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．００４ｇ，３２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３１．１，５２９．１（Ｍ＋１）。

【1210】

実施例４４７
５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1042】

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【1211】

ステップ１．２−（（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸の調製

【化1043】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチル（０．５９ｇ，２．００ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌したものに、５０％グリオキシル酸水溶液（０．２４ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Å（０．５ｇ）及び（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．４２０ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、モレキュラーシーブを除去するために濾過した。濾液を濃縮した。残渣（０．１５ｇ，１５％）をこれ以上精製することなく次のステップにそのまま使用した。

【1212】

ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1044】

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２−（（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸（０．１５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌したものに、テトラヒドロフラン中のボラン（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、メタノール（２ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、濃縮したヘキサン類中の酢酸エチル勾配（０→３０％）を使って溶出を行うクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を得た（０．０９ｇ，５５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．４９（ｍ，５Ｈ），０．８７−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５７（ｍ，２Ｈ）。他方のジアステレオ異性体５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルも単離された（０．０７ｇ，４５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．３９（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．５３（ｍ，５Ｈ），０．８５−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５６（ｍ，２Ｈ）。

【1213】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1045】

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５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル（０．０８ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１ｍＬ）を窒素雰囲気下で撹拌したものに、水素化ナトリウム（６０％，鉱油中，０．０３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分撹拌した。ヨウ化メチル（０．０３０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。１６時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０→５％）を使って溶出を行うクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を得た（０．０４ｇ，５８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８．１，４９６．１（Ｍ＋１）。

【1214】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1046】

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５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル（０．０７５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌したものに、水酸化リチウム（０．０３６ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７０℃で１時間撹拌してから、１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題化合物（０．０６ｇ，７６％）を無色の固形物として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４．２，４８２．２（Ｍ＋１）。

【1215】

ステップ５．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1047】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩（０．０６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．００６ｇ，９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８６−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．３４（ｍ，１１Ｈ），２．９４−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３３−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６１．１，５５９．１（Ｍ＋１）。

【1216】

実施例４４８
５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1048】

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【1217】

ステップ１．２−（（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸の調製

【化1049】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（１．５０ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌したものに、５０％グリオキシル酸水溶液（０．３９ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Å（０．５ｇ）及び（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．６９ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、モレキュラーシーブを除去するために濾過した。濾液を濃縮することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．１６ｇ，９９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９０−１１．８２（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６１．０，５５９．０（Ｍ＋１）。

【1218】

ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1050】

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２−（（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸（０．８０ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を撹拌したものに、カルボニルジイミダゾール（０．２６ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を１時間還流し、周囲温度まで冷却した。反応混合物に水素化ほう素ナトリウム（０．０６４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機分を濃縮し、２％アンモニアを含有するメタノール中の５→１０％ジクロロメタン勾配を使って溶出を行うクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１３ｇ，１４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．３８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４７．１，５４５．１（Ｍ＋１）。

【1219】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1051】

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５−シクロプロピル−４−（（（３Ｒ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（０．０８ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％，鉱油中，０．０２５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分撹拌し、ヨウ化メチル（０．０２６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中のアセトニトリル勾配を使って溶出を行う分取用ＨＰＬＣで残渣を精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１１ｇ，１４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８２−８．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６１．１，５５９．１（Ｍ＋１）。

【1220】

実施例４４９
５−シクロプロピル−４−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（３，５−ジクロロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1052】

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【1221】

ステップ１．３−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルの調製

【化1053】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（８−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．７５ｇ，７２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３１．１（Ｍ＋１）。

【1222】

ステップ２．４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1054】

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実施例３９６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（２−シクロプロピル−４−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルを（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を得た（０．５５ｇ，９８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６７．１（Ｍ＋１）。

【1223】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（３，５−ジクロロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1055】

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実施例４４１で述べた手順に従い、そしてまた４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドを４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドで置き換え、かつ（ブロモメチレン）ジベンゼンを１，３−ジクロロ−５−（クロロメチル）ベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を得た（０．０４ｇ，４１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６７−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．３３−１．５５（ｍ，１０Ｈ），０．９１−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５７．１，５５５．１（Ｍ＋１）。

【1224】

実施例４５０
４−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1056】

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【1225】

ステップ１．５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1057】

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実施例４４５のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オンを（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オールで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、ヘキサン類中の酢酸エチル勾配（５０％→１００％）を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで化合物を精製することにより、標題化合物を得た（２．７６ｇ，４９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４８．１，４４６．１（Ｍ＋１）。

【1226】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1058】

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実施例４４５のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（１．８２ｇ，６６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．２（Ｍ＋１）。

【1227】

ステップ３．４−（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1059】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（７．３ｇ，１１６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液を撹拌したものに、１０％パラジウム炭素（０．０５ｇ）を加えた。還流温度で２時間撹拌した後、反応混合物を珪藻土で濾過し、メタノール（３０ｍＬ×２）ですすいだ。濾液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題化合物を得た（１．２２ｇ，８０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４８．２（Ｍ＋１）。

【1228】

ステップ４．４−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化1060】

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及び４−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1061】

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４−（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２２ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌したものに、２−クロロ−１−（１−クロロエチル）−４−フルオロベンゼン（０．８７ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．１６５ｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０％→３０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を得た（０．２８ｇ，１６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０４．１（Ｍ＋１）；そのジアステレオ異性体４−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルも単離された（０．２５ｇ，１４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０４．１（Ｍ＋１）。

【1229】

ステップ５．４−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1062】

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４−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を撹拌したものに、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。周囲温度で３０分撹拌した後、反応混合物を濃縮し、トルエン（１０ｍＬ×２）と共濃縮した。残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、その溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．１１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０９ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（０．０３ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を塩酸水溶液（６Ｎ，０．２ｍＬ）でクエンチし、アセトニトリル（０．５ｍＬ）で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（水＋０．１％トリフルオロ酢酸中のアセトニトリル勾配）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，７１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．３０−１１．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．３６−１０．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．００（ｍ，１Ｈ），５．２５−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．８６−２．５１（ｍ，７Ｈ），２．２９−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．４１（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．４８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２７．１，５２５．１（Ｍ＋１）。

【1230】

実施例４５１
４−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1063】

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実施例４５０のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルをそのジアステレオ異性体４−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，５１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１４−１１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．４９−１０．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．６４−２．６４（ｍ，７Ｈ），２．３０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４６（ｍ，４Ｈ），０．８７−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２７．１，５２５．１（Ｍ＋１）。

【1231】

実施例４５２
４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−５，５−ジメチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1064】

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【1232】

ステップ１．（Ｒ）−４−（（１−ベンジル−５，５−ジメチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1065】

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実施例４２２のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−オールを（Ｒ）−１−ベンジル−５，５−ジメチルピペリジン−３−オール（Ｍａ Ｙ．；Ｌａｈｕｅ Ｂ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．；米国特許第２００８／０００４２８７号Ａ１に従って調製）で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．７３ｇ，６８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０．２，４４８．２（Ｍ＋１）。

【1233】

ステップ２．（Ｒ）−４−（（１−ベンジル−５，５−ジメチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1066】

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実施例４２２のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−４−（（１−ベンジル−５，５−ジメチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（０．４７ｇ，６３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５４．１（Ｍ＋１）。

【1234】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（５，５−ジメチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1067】

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実施例４５０のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−４−（（１−ベンジル−５，５−ジメチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（０．３８ｇ，９６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６４．２（Ｍ＋１）。

【1235】

ステップ４．４−（（（３Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−５，５−ジメチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1068】

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実施例４５０のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（５，５−ジメチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（０．２２ｇ，４３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２２．１，５２０．１（Ｍ＋１）。

【1236】

ステップ５．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−５，５−ジメチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1069】

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実施例４５０のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（（３Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−５，５−ジメチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，１５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．６５−６．５０（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．１７（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．８６−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４３．１，５４１．１（Ｍ＋１）。

【1237】

実施例４５３
５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1070】

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【1238】

ステップ１．４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1071】

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４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５５ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解した。その溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．３７ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．０８ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（０．３７ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌してから、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％→１０％メタノール（１％アンモニア））で精製することにより、標題化合物をゴム質として得た（１．３２ｇ，８１％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８７（ｍ，６Ｈ），０．９７−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ）。

【1239】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩の調製

【化1072】

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脱気した酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（１．２５ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を撹拌したものに、１０％パラジウム炭素（０．０２ｇ）を加え、フラスコを１気圧の水素下に置いた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌してから珪藻土で濾過し、メタノールと１Ｍ塩酸水溶液の１：１混合物（２０ｍＬ×２）ですすいだ。濾液を濃縮することにより、標題化合物を得た（０．５５ｇ，５５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７１．１（Ｍ＋１）。

【1240】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1073】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（０．０５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌したものに、１，５−ジクロロ−２−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼン（０．０４ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．０２４ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１６時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０％→３０％酢酸エチル（＋１％ギ酸））で精製することで得た油状物を、分取用ＨＰＬＣ（水＋０．１％トリフルオロ酢酸中のアセトニトリル）でさらに精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４，４３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１５−１１．６３（ｍ，１Ｈ），９．９１−９．３１（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１３．００Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４７．１，５４９．１（Ｍ＋１）。

【1241】

実施例４５４
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1074】

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実施例４５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた１，５−ジクロロ−２−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼンを１，３−ジクロロ−５−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，３３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１２−１１．６０（ｍ，１Ｈ），９．８７−９．６３（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４７．０，５４９．０（Ｍ＋１）。

【1242】

実施例４５５
４−（（１−（５−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1075】

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実施例４５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた１，５−ジクロロ−２−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼンを１−クロロ−５−（クロロメチル）−２，４−ジフルオロベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，２３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０６−１１．７４（ｍ，１Ｈ），９．６５−９．３６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３３．１，５３１．１（Ｍ＋１）。

【1243】

実施例４５６
４−（（１−（３−クロロ−４，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1076】

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実施例４５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた１，５−ジクロロ−２−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼンを１−クロロ−５−（クロロメチル）−２，３−ジフルオロベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３，３１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．４０−１１．０６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３３．２，５３１．２（Ｍ＋１）。

【1244】

実施例４５７
４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1077】

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【1245】

ステップ１．４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1078】

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実施例３４６のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンをメタンスルホン酸５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色のゴム質として得た（０．４５ｇ，６９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６２．１，５６０．１（Ｍ＋１）

【1246】

ステップ２．４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化1079】

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実施例３４６のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３６ｇ，８８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０６．２，５０４．０（Ｍ＋１）。

【1247】

ステップ３．４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1080】

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実施例３４６のステップ７で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，２８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ３Ｈ），１．１４−１．０９（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０６．２，５０４．０（Ｍ＋１）。

【1248】

実施例４５８
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1081】

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【1249】

ステップ１．（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オールの調製

【化1082】

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マグネシウム（削り状）（０．３２ｇ，１３．３３ｍｍｏｌ）を投入した５０ｍＬフラスコを、高真空下に、ヒートガンで加熱した。そのフラスコを周囲温度まで冷却し、アルゴンを吹き込んでから、新たに蒸留したジエチルエーテル（１ｍＬ）及び１，２−ジブロモエタン（２滴）を加えた。そのフラスコに冷却器を装着してから、４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼン（１．６８ｍＬ，１３．００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１４ｍＬ）溶液を、穏やかな還流が維持されるように滴下した。その濁った溶液を周囲温度で１時間撹拌した。０℃まで冷却した後、ヨウ化銅（０．２１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌した後、（Ｒ）−エピクロロヒドリン（０．８５ｍＬ，１０．８０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１４ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度までゆっくり温めて終夜撹拌し、０℃において塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチしてから、水（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。その二相混合物を固形物が全て溶解するまで撹拌した。青い水層を単離し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン類中の０％→５％→１０％酢酸エチル］を使って残渣を精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（２．５０ｇ，８０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【1250】

ステップ２．（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリンの調製

【化1083】

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水酸化ナトリウム（２．５０ｇ，６２．４０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール（２．５０ｇ，１０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍＬ）溶液を加えた。５分後に、硫酸水素２−アミノエチル（５．８６ｇ，４１．６０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた（１．４７ｇ×４）。その結果生じた懸濁液を４０℃で５時間加熱した。トルエン（２５ｍＬ）及び粉末状水酸化ナトリウム（２．５０ｇ，６２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で終夜撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチした。水層を単離し、トルエン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機分を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン類中の０％→１００％（８０：１０：１０酢酸エチル／イソプロパノール／トリエチルアミン）］を使って残渣を精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．８３ｇ，３２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６．１，２４８．１（Ｍ＋１）。

【1251】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ヨードメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1084】

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ジクロロメタン（６０ｍＬ）に懸濁したポリマー担持トリフェニルホスフィン（２．６０ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）に、イミダゾール（０．５３ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）及びヨウ素（２．００ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を硫酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、硫酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）、１Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、濃縮することにより、標題化合物を黄色固形物として得た（２．１４ｇ，９４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７０（ｍ，２Ｈ）。

【1252】

ステップ４．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1085】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）に懸濁した５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ヨードメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン（０．６０ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．５２ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（４００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。水層を単離し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機分を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０％→１０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物（０．５９ｇ，９７％）を得た：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．００−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．２，４９６．１（Ｍ＋１）。

【1253】

ステップ５．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1086】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及び塩化水素（４．０Ｎの１，４−ジオキサン溶液，１．７２ｍＬ，６．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を周囲温度で終夜撹拌してから、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、トルエン（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮することにより、標題化合物（０．１７ｇ，定量的収率）を得て、それを精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．１，４４０．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４３６．１，４３８．１（Ｍ−１）。

【1254】

ステップ６．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1087】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩（０．１７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を周囲温度で１０分撹拌し、メタンスルホンアミド（０．０６ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を周囲温度で終夜続けた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０％→５０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０９ｇ，５０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９４−８．６９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．１，５１７．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１３．２，５１５．１（Ｍ−１）。

【1255】

実施例４５９
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの調製

【化1088】

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実施例４５８のステップ６で述べた手順に従い、そしてまたメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，４１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６．１，５５８．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５５４．２，５５６．１（Ｍ−１）。

【1256】

実施例４６０
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの調製

【化1089】

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実施例４５８のステップ６で述べた手順に従い、そしてまたメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，３５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．１，５４３．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５３９．１，５４１．１（Ｍ−１）。

【1257】

実施例４６１
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1090】

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【1258】

ステップ１．（Ｓ）−１−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オールの調製

【化1091】

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実施例４５８のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−エピクロロヒドリンを（Ｓ）−エピクロロヒドリンで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（２．７０ｇ，８７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【1259】

ステップ２．（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリンの調製

【化1092】

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実施例４５８のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オールを（Ｓ）−１−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オールで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．０４ｇ，３７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６．１，２４８．１（Ｍ＋１）。

【1260】

ステップ３．（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1093】

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実施例４５８のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリンを（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリンで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を得た（０．４６ｇ，９８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），０．９７−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．０，４９６．０（Ｍ＋１）。

【1261】

ステップ４．（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1094】

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実施例４５８のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．４３ｇ，９８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．１，４４０．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４３６．１，４３８．１（Ｍ−１）。

【1262】

ステップ５．（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1095】

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実施例４５８のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，２０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９４−８．６９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．１，５１７．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１３．２，５１５．２（Ｍ−１）。

【1263】

実施例４６２
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの調製

【化1096】

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実施例４５８のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，１１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．１，５４３．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５３９．２，５４１．２（Ｍ−１）。

【1264】

実施例４６３
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1097】

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【1265】

ステップ１．（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−オールの調製

【化1098】

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実施例４５８のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼンを１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼンで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１２．９３ｇ，８３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【1266】

ステップ２．（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリンの調製

【化1099】

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実施例４５８のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オールを（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−オールで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（６．９８ｇ，５３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６．１，２４８．１（Ｍ＋１）。

【1267】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1100】

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マイクロ波バイアルに５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ヨードメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリン（０．１８ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を投入した。その懸濁液をマイクロ波反応器中、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を単離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機分を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０％→１０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を得た（０．１８ｇ，９８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．２，４９６．２（Ｍ＋１）。

【1268】

ステップ４．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1101】

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実施例４５８のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，４９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７．９，４３９．９（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４３６．０，４３８．０（Ｍ−１）。

【1269】

ステップ５．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1102】

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実施例４５８のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，２４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９５−８．６９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．１，５１７．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１３．１，５１５．１（Ｍ＋１）。

【1270】

実施例４６４
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの調製

【化1103】

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実施例４５８のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０，０３ｇ，２２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．１，５４３．０（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５３９．１，５４１．１（Ｍ−１）。

【1271】

実施例４６５
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1104】

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実施例４５８のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることで、逆相ＨＰＬＣ精製によって標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，３７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），４．１５−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６．１，５５８．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５５４．２，５５６．２（Ｍ−１）。

【1272】

実施例４６６
（Ｒ）−４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリノ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1105】

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【1273】

ステップ１．（Ｒ）−１−クロロ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−オールの調製

【化1106】

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実施例４５８のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼンを１−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロベンゼンで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（３．２２ｇ，５５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【1274】

ステップ２．（Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリンの調製

【化1107】

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実施例４５８のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オールを（Ｒ）−１−クロロ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−オールで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．６６ｇ，２０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３０．２，２３２．２（Ｍ＋１）。

【1275】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1108】

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実施例４５８のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリンを（Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリンで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を得た（０．４７ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８．２，４８０．２（Ｍ＋１）。

【1276】

ステップ４．（Ｒ）−４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリノ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1109】

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実施例４５８のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．４５ｇ，９７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２２．０，４２４．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４２０．１，４２２．１（Ｍ−１）。

【1277】

ステップ５．（Ｒ）−４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリノ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1110】

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実施例４５８のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を（Ｒ）−４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリノ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，３８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９．１，５０１．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４９７．１，４９９．１（Ｍ−１）。

【1278】

実施例４６７
（Ｒ）−４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリノ）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1111】

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実施例４５８のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を（Ｒ）−４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリノ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，３２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２１−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３７（ｍ，４Ｈ），０．８０−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２５．１，５２７．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２３．１，５２５．１（Ｍ−１）。

【1279】

実施例４６８
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリノ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1112】

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実施例４５８のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を（Ｒ）−４−（（２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリノ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつメタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，３７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ， １Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４０．１，５４２．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５３８．１，５４０．１（Ｍ−１）。

【1280】

実施例４６９
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）−５，５−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1113】

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【1281】

ステップ１．（Ｒ）−１−アミノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−オールの調製

【化1114】

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（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール（１．４４ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．９５ｇ，３０．０５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．５４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた懸濁液を７５℃で終夜加熱し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、５％塩化リチウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）に溶解し、その溶液にトリフェニルホスフィン（１．８５ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた反応混合物を５０℃で２４時間加熱した。周囲温度まで冷却したら、反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）及び１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水層を単離し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン中の０％→１００％（８５：１４：１ジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム）］で精製することにより、標題化合物を得た（０．９３ｇ，２ステップ合わせて７０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２０．１，２２２．１（Ｍ＋１）。

【1282】

ステップ２．（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミドの調製

【化1115】

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（Ｒ）−１−アミノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール（０．８６ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７１８ｍＬ，５．０８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）９：１ジクロロメタン／アセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、塩化２−クロロアセチル（３４０μＬ，４．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。その結果生じた溶液を０℃で１．５時間撹拌してから、周囲温度まで温めて、３０分撹拌した。反応混合物を再び冷却し（０℃）、５％塩酸水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。水層を単離し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．８７ｇ，７５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２９６．０，２９８．０（Ｍ＋１）。

【1283】

ステップ３．（Ｒ）−６−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリン−３−オンの調製

【化1116】

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（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（０．３１ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）イソプロパノール（２ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３２ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）溶液を加えた。反応を０℃で１時間撹拌してから、周囲温度までゆっくり温めて、終夜撹拌した。反応混合物を５％塩酸水溶液でｐＨ＝６に中和してから濃縮した。水性残渣をトルエン（７５ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。トルエン層を単離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄してから、濃縮した。合わせた水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン中の０％→５％メタノール］を使って残渣を精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２３ｇ，８７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３２−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【1284】

ステップ４．（Ｒ）−６−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オンの調製

【化1117】

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（Ｒ）−６−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリン−３−オン（０．２３ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液，０．０４ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた懸濁液を周囲温度まで温めて１５分撹拌した。その桃色のスラリーを再び冷却（０℃）してから、塩化４−メトキシベンジル（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。この時点でスラリーは濃厚すぎて撹拌できなくなり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えてから、反応混合物を周囲温度までゆっくり温めて終夜撹拌した。反応を冷却（０℃）し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水層を単離し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン類中の０％→２０％→４０％酢酸エチル］を使って残渣を精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．２７ｇ，７９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２８−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）。

【1285】

ステップ５．（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチルモルホリンの調製

【化1118】

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（Ｒ）−６−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−オン（０．２７ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の冷（−１０℃）テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に無水塩化ジルコニウム（ＩＶ）（０．１７ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍジエチルエーテル溶液，１．４ｍＬ，４．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。−１０℃で１時間後に、スラリーは濃厚すぎて撹拌できなくなったので、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。その結果生じた懸濁液を−１０℃でさらに１時間撹拌してから、周囲温度までゆっくり温めて終夜撹拌した。反応を冷却し（０℃）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）及び酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈した。その濃厚なスラリーを１５分撹拌したところ、濁った黄色二相溶液になった。固形物を濾過によって取り除き、酢酸エチルと水ですすいだ。有機層を単離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機分を水（２０ｍＬ）で洗浄してからブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン類中の０％→１５％→３０％酢酸エチル］を使って残渣を精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．１３ｇ，４６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９４．０，３９６．０（Ｍ＋１）。

【1286】

ステップ６．（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）−５，５−ジメチルモルホリンの調製

【化1119】

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（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチルモルホリン（０．１３ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の水／アセトニトリル（１：１，ｖ／ｖ，７ｍＬ）溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（５３５ｍｇ，０．９７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５６ｍＬ）溶液を加えた。その結果生じた橙色の溶液を周囲温度で終夜撹拌し、５％塩酸水溶液（２０ｍＬ）でクエンチしてから、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた水層を固形炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝９まで塩基性にし、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，９８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７４．１，２７６．１（Ｍ＋１）。

【1287】

ステップ７．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）−５，５−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1120】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に懸濁した（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）−５，５−ジメチルモルホリン（０．０８ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）に、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を周囲温度で終夜撹拌し、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。水層を単離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン類中の０％→１０％酢酸エチル］で精製することにより、標題化合物を得た（０．０８ｇ，５４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２２．１，５２４．１（Ｍ＋１）。

【1288】

ステップ８．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）−５，５−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1121】

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実施例４５８のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）−５，５−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６．０，４６８．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４６４．１，４６６．１（Ｍ−１）。

【1289】

ステップ９．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）−５，５−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸の調製

【化1122】

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実施例４５８のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）−５，５−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた些末な変更を加え、逆相ＨＰＬＣ精製によって、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，５６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１０−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４３．０，５４５．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５４１．０，５４３．０（Ｍ−１）。

【1290】

実施例４７０
４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1123】

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【1291】

ステップ１．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1124】

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無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．６８ｇ，３３．８０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．１ｍＬ，５０．７０ｍｍｏｌ）との冷（０℃）混合物に、塩化メタンスルホニル（３．１ｍＬ，４０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。有機相を塩酸溶液（１Ｎ，１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過と減圧下での濾液の濃縮とにより、標題化合物を帯黄色固形物として得た（１０．４０ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．０９−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

【1292】

ステップ２．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1125】

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無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（３．０６ｇ，９．４０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（１．１０ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１５ｍＬ×２）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過と減圧下での濾液の濃縮後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→３０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（２．００ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８．０，３７０．０（Ｍ−５５）。

【1293】

ステップ３．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの調製

【化1126】

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ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。揮発物を全て減圧下でエバポレートした後、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。有機相を水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ，１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過と減圧下での濾液の濃縮とにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．５０ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２４．１，３２６．１（Ｍ＋１）。

【1294】

ステップ４．４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1127】

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無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．５０ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．３０ｇ，９．４０ｍｍｏｌ）及び５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６２ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）を加えた後、有機相を水（１５ｍＬ×２）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過と減圧下での濾液の濃縮とによって得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→２０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．３０ｇ，４８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２７−１．８５（ｍ，９Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７２．１，５７４．１（Ｍ＋１）。

【1295】

ステップ５．４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩

【化1128】

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ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）と濃塩酸（３ｍＬ）との混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、トルエン（１０ｍＬ×２）と共エバポレートすることで、標題化合物を、痕跡量のトルエンを含有するオフホワイトの固形物として得た（１．３０ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１４．１，５１６．１（Ｍ＋１）。

【1296】

ステップ６．４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1129】

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無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩（０．６３ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（０．３４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６９ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．８８ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ，１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中のアセトニトリル）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３８ｇ，４７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２３（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．０４−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６１７．１，６１９．１（Ｍ−１）。

【1297】

実施例４７１
４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成

【化1130】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまたシクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３５ｇ，４５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．２６（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５９１．１，５９３．１（Ｍ−１）。

【1298】

実施例４７２
４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1131】

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【1299】

ステップ１．４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1132】

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無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．４８ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）との冷（０℃）混合物に、テトラブロモメタン（１．８７ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→２０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た（１．２４ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．０４−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６７（ｍ，２Ｈ）。

【1300】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1133】

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実施例４７０のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタンを４−ヒドロキシ−メチルピペリジンで置き換え、かつ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を橙色油状物として得た（１．１０ｇ，８１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５１（ｍ，１４Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５７（ｍ，２Ｈ）。

【1301】

ステップ３．４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1134】

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無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）と２，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．９６ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）との混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，４．４ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０〜１００℃で４８時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過と濾液の濃縮とによって得た残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→２０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．１９ｇ，１２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，９Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４３．２，５４５．２（Ｍ＋１）。

【1302】

ステップ４．４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化1135】

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実施例４７０のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を帯黄色固形物として得た（０．１７ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８５．２，４８７．１（Ｍ＋１）。

【1303】

ステップ５．４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製

【化1136】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｍｇ，３１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５８８．１，５９０．０（Ｍ−１）。

【1304】

実施例４７３
４−（（４−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1137】

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【1305】

ステップ１．４−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1138】

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無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％分散液，鉱油中，０．４４ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（２．００ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン（２．２７ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、標題化合物を帯黄色油状物として得て（３．９０ｇ，定量的収率）、それをこれ以上精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３５．０，３３７．０（Ｍ−５５）。

【1306】

ステップ２．５−ブロモ−３−クロロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジンの調製

【化1139】

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実施例４７０のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を帯黄色油状物として単離した（２．９０ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９１．０，２９３．０，２９５．０（Ｍ＋１）。

【1307】

ステップ３．４−（（４−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1140】

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実施例４７０のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタンを５−ブロモ−３−クロロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を帯黄色固形物として得た（２．７０ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３９．２，５４１．２（Ｍ＋１）。

【1308】

ステップ４：４−（（４−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1141】

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実施例４７０のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（４−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として単離した（１．０９ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８３．０，４８５．０（Ｍ＋１）。

【1309】

ステップ５：４−（（４−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1142】

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無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（（４−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩（１．０９ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．６８ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６３ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で３０分加熱した。周囲温度まで冷却した後、シクロプロパンスルホンアミド（０．５１ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６３ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で４時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を塩酸（１Ｎ，１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過と減圧下での濾液の濃縮とにより、粗生成物（０．７８ｇ）を得た。粗製物の半量（０．３９ｇ）を逆相分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２０ｇ，１４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．７９−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５８４．０，５８６．０，５８８．０（Ｍ−１）。

【1310】

実施例４７４
４−（（４−（（３−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成

【化1143】

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ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（（４−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド（０．３９ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．１７ｇ，２．００ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．５７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にアルゴンの気流を通すことによって、反応混合物を脱気してから、密封バイアル中、１１０℃で１６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を珪藻土で濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％水酸化アンモニウムを含む水中のアセトニトリル）で精製した。合わせた画分を１Ｎ塩酸でｐＨ１〜２に調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た（０．１１ｇ，２９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．００（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０３（ｍ，４Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４８．２，５５０．２（Ｍ＋１）。

【1311】

実施例４７５
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成

【化1144】

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【1312】

ステップ１．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1145】

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トルエン（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ，２２．００ｍｍｏｌ）の混合物に、３，５−ジクロロヨードベンゼン（６．００ｇ，２２．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１．５０ｇ，６６．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６３ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（１．６０ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（４Ａ，５．００ｇ）を加えた。反応混合物にアルゴンの気流を通すことによって反応混合物を脱気してから、密封バイアル中、８０℃で１２０時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→２０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を帯黄色油状物として得た（３．８０ｇ，４６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．０９（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１６．１，３１８．１（Ｍ−５５）。

【1313】

ステップ２．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの調製

【化1146】

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実施例４７０のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として単離した（２．８０ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７２．１，２７４．１（Ｍ＋１）。

【1314】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1147】

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実施例４７０のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタンを（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物をオフホワイトの泡状物として得た（４．５０ｇ，８６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２０．２，５２２．２（Ｍ＋１）。

【1315】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1148】

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実施例４７０のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、ジエチルエーテルによる摩砕後に、標題化合物を無色の固形物として得た（４．４０ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，３Ｈ），４．８４−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．０２（ｍ，７Ｈ），１．０７−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４．１，４６６．１（Ｍ＋１）。

【1316】

ステップ５．５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド塩酸塩の調製

【化1149】

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無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩（４．００ｇ，８．００ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（１．１６ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８４ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（３．５２ｇ，２８．８０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。さらなるシクロプロパンスルホンアミド（１．１６ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８４ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（３．５２ｇ，２８．８０ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を周囲温度でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を塩酸（１Ｎ，２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下での濾液の濃縮後に、得られた固形残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）で摩砕し、濾去した。固形物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下、４０〜５０℃で乾燥することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．４５ｇ，５１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７３−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３３−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５６７．１，５６９．０（Ｍ＋１）。

【1317】

実施例４７６
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1150】

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【1318】

ステップ１．４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1151】

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実施例４７０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジンを２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として単離した（３．６５ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９１．１（Ｍ−５５）。

【1319】

ステップ２．２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製

【化1152】

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実施例４７０のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た（２．４０ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．３６−５．２２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４７．２（Ｍ＋１）。

【1320】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1153】

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実施例４７０のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタンを２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を帯淡黄色油状物として得た（２．５０ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９５．２（Ｍ＋１）。

【1321】

ステップ４．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸塩酸塩の調製

【化1154】

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実施例４７０のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．１０ｇ，９５％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３９．１（Ｍ＋１）。

【1322】

ステップ５．５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1155】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２４ｇ，３３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１４．２（Ｍ−１）。

【1323】

実施例４７７
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1156】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３１ｇ，４０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２８−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．７９−０．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５４０．２（Ｍ−１）。

【1324】

実施例４７８
４−（（４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1157】

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【1325】

ステップ１．４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1158】

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無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（２．００ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％分散液，鉱油中，０．４０ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、１時間撹拌した。その反応混合物に、臭化２−クロロ−４−フルオロベンジル（２．４５ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）の添加と酢酸エチル（２００ｍＬ）による希釈後に、有機相を水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過と減圧下での濾液の濃縮とにより、標題化合物を帯黄色油状物として得て（３．５０ｇ，定量的収率）、それをこれ以上精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８８．１，２９０．１（Ｍ−５５）。

【1326】

ステップ２．４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジンの調製

【化1159】

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実施例４７０のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を帯黄色油状物として得た（１．７０ｇ，７１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４３（ｍ，２Ｈ）。

【1327】

ステップ３．４−（（４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1160】

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実施例４７０のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタンを４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を帯黄色油状物として得た（３．４０ｇ，９７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２．２，４９４．２（Ｍ＋１）。

【1328】

ステップ４．４−（（４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化1161】

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ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４−（（４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４１ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。減圧下での反応混合物の濃縮により、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た（３．２０ｇ，８４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６．１，４３８．１（Ｍ＋１）。

【1329】

ステップ５．４−（（４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1162】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を４−（（４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．５２ｇ，５３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．２，５１５．２（Ｍ＋１）。

【1330】

実施例４７９
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1163】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を４−（（４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１８ｇ，１７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５４．２，５５６．２（Ｍ＋１）。

【1331】

実施例４８０
４−（（４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1164】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を４−（（４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．６２ｇ，６０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２２−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．７７−０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３９．２，５４１．１（Ｍ＋１）。

【1332】

実施例４８１
４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1165】

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【1333】

ステップ１．３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1166】

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実施例３のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１−Ｂｏｃ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→４０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を帯黄色油状物として得た（１２．４０ｇ，８１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３０．１，４３２．１（Ｍ＋１）。

【1334】

ステップ２．３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1167】

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実施例３のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を帯褐色ゴム質として得た（１０．８０ｇ，８６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ）。

【1335】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸メチル塩酸塩の調製

【化1168】

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塩化チオニル（９．０ｍＬ）を０℃でメタノール（２００ｍＬ）にゆっくり加え、その混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．８０ｇ，２４．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を還流下に６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を１６時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ×３）と共エバポレートし、ヘキサン類（２０ｍＬ）中で摩砕することにより、標題化合物を帯褐色ゴム質として得た（８．２０ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．０１−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４．２（Ｍ＋１）。

【1336】

ステップ４．４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1169】

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トルエン（１０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸メチル塩酸塩（０．６０ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．７１ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７８ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ジべンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．２１ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．２２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にアルゴンの気流を通すことによって反応混合物を脱気してから、密封バイアル中、１１０℃で１６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を珪藻土で濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→２５％酢酸エチル）による精製で残渣を精製することにより、標題化合物を橙色ゴム質として得た（０．６０ｇ，７０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），０．７５−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５３（ｍ，２Ｈ）。

【1337】

ステップ５．４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化1170】

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テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル（０．６０ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（０．２９ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）に分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た（０．５８ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９．０，４６１．０（Ｍ＋１）。

【1338】

ステップ６．４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの調製

【化1171】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→５０％酢酸エチル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））で精製することにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た（０．１９ｇ，５４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．０７（ｍ，４Ｈ），０．６４−０．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５６０．１，５６２．１（Ｍ−１）。

【1339】

実施例４８２
４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1172】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをエタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→５０％酢酸エチル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））で精製することにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た（０．１９ｇ，５６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６４−０．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５４８．１，５５０．１（Ｍ−１）。

【1340】

実施例４８３
４−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1173】

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【1341】

ステップ１．４−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1174】

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実施例４８１のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた２−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロピリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を橙色ゴム質として得た（０．４３ｇ，５６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），０．７７−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５３（ｍ，２Ｈ）。

【1342】

ステップ２．４−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化1175】

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実施例４８１のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを４−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た（０．４１ｇ，９８％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０９．０，４１１．０（Ｍ−１）。

【1343】

ステップ３．４−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの調製

【化1176】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を４−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→５０％酢酸エチル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））で精製することにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た（０．１３ｇ，５１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，４Ｈ），０．６８−０．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１０．１，５１２．１（Ｍ−１）。

【1344】

実施例４８４
４−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1177】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を４−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをエタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た（０．０８ｇ，３０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝７．４，７．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６８−０．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９８．１，５００．１（Ｍ−１）。

【1345】

実施例４８５
４−（（１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1178】

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【1346】

ステップ１．４−（（１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1179】

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実施例４８１のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた２−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを３，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を橙色ゴム質として得た（０．６６ｇ，５１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），０．７４−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．５２（ｍ，２Ｈ）。

【1347】

ステップ２．４−（（１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化1180】

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実施例４８１のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを４−（（１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た（０．６３ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９．０，４６１．０（Ｍ＋１）。

【1348】

ステップ３．４−（（１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの調製

【化1181】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を−（（１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→５０％酢酸エチル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１１ｇ，２８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．６２−０．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５６０．１，５６２．１（Ｍ−１）。

【1349】

実施例４８６及び実施例４８７
４−（（１−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

【化1182】

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及び４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

【化1183】

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の合成

【1350】

ステップ１．４−（（１−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル及び４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1184】

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実施例４８１のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた２−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物の２．５：１混合物を橙色ゴム質として得た（０．４０ｇ，３１％）。主要異性体：^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ −５５．５（ｓ，３Ｆ），−１０８．８（ｓ，１Ｆ）。副次異性体：^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６０．５（ｓ，３Ｆ），−１０８．９（ｓ，１Ｆ）。

【1351】

ステップ２．４−（（１−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸及び４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化1185】

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実施例４８１のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを、４−（（１−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルと４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルとの混合物で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物の混合物を帯黄色固形物として得た（０．３３ｇ，７６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９．１，４６１．１（Ｍ＋１）。

【1352】

ステップ３．４−（（１−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

【化1186】

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及び４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

【化1187】

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の調製
実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を、４−（（１−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸との混合物で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、逆相ＨＰＬＣ精製後に標題化合物を得た：第１画分は４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩である（０．０７ｇ，１８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，４Ｈ），０．６６−０．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６２．１，５６４．１（Ｍ＋１）。第２画分は４−（（１−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩である（０．１９ｇ，４６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１４−１．０７（ｍ，４Ｈ），０．６４−０．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６２．１，５６４．１（Ｍ＋１）。

【1353】

実施例４８８
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（３−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1188】

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酢酸エチル（５ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）中の４−（（１−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（０．１０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、パラジウム炭素（１０ｗｔ％，湿体，５０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，１６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２８．０（Ｍ＋１）。

【1354】

実施例４８９
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1189】

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実施例４８８で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，３３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７９−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２８．１（Ｍ＋１）。

【1355】

実施例４９０
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1190】

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【1356】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルの調製

【化1191】

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実施例４８１のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸メチル塩酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルで置き換え、かつ２−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を帯黄色油状物として得た（０．５８ｇ，４４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３５−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６４（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３９．２（Ｍ＋１）。

【1357】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製

【化1192】

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実施例４８１のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を橙色ゴム質として得た（０．５５ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２５．１（Ｍ＋１）。

【1358】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1193】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１６ｇ，３９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８６−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５００．２（Ｍ−１）。

【1359】

実施例４９１
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1194】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１６ｇ，３９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔｔ，Ｊ＝８．１，８．１，４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５２６．２（Ｍ−１）。

【1360】

実施例４９２
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化1195】

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【1361】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1196】

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実施例４８１のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸メチル塩酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルで置き換え、かつ２−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−ブロモピリジンで置き換え、かつ炭酸セシウムをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を帯黄色油状物として得た（０．２７ｇ，３２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１３．３（Ｍ＋１）。

【1362】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製

【化1197】

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実施例４７８のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を帯黄色油状物として得た（０．２３ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５７．２（Ｍ＋１）。

【1363】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの調製

【化1198】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−１００％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，２０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５８．３（Ｍ−１）。

【1364】

実施例４９３
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成

【化1199】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−１００％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，２８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７３．３（Ｍ−１）。

【1365】

実施例４９４
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1200】

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【1366】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1201】

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実施例４８１のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸メチル塩酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルで置き換え、２−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−５−フルオロピリジンで置き換え、かつ炭酸セシウムをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を帯黄色油状物として得た（０．２２ｇ，２６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１．１（Ｍ＋１）。

【1367】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製

【化1202】

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実施例４７８のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を橙色油状物として得た（０．０４ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７４．９（Ｍ＋１）。

【1368】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1203】

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実施例４７０のステップ６で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の５０％酢酸エチル、次にジクロロメタン中の０−１０％メタノール）で精製し、トリフルオロ酢酸で処理することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１２ｇ，３９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５１−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８．２（Ｍ＋１）。

【1369】

実施例４９５
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1204】

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【1370】

ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1205】

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無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチル（１．００ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（０．０８ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ，６．８２ｍｍｏｌ）及び塩化３，５−ジクロロベンゾイル（０．８６ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｎ，１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過と減圧下での濾液の濃縮とによって得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−１００％酢酸エチル）で精製することにより、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルを帯黄色油状物として得た（１．３１ｇ，８２％）。

【1371】

無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル（１．３１ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．６９ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）との混合物に、−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５７ｍｌ，３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌してから、そこにメチルリチウム（１．６Ｍジエチルエーテル溶液，８．８ｍＬ，１４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を−６０℃まで温め、さらに２時間撹拌した。塩化ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）の添加後に、その混合物を周囲温度まで温まらせた。有機相を塩酸水溶液（１Ｎ，１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過と減圧下での濾液の濃縮とによって得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−３０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．２３ｇ，１７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０．２，４８２．２（Ｍ＋１）。

【1372】

ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化1206】

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実施例４８１のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を帯黄色油状物として得た（０．２３ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６６．２，４６８．２（Ｍ−１）。

【1373】

ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1207】

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実施例４７３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１９ｇ，６７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３９−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５６７．２，５６９．２（Ｍ−１）

【1374】

実施例４９６
４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1208】

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【1375】

ステップ１．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1209】

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実施例４７０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールを３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェノールで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（２．０ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．８２−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５３（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．８７（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６６．０，３６８．０（Ｍ−５５）。

【1376】

ステップ２．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの調製

【化1210】

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実施例４７０のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ−）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として単離した（１．５０ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２２．１，３２４．１（Ｍ＋１）。

【1377】

ステップ３．４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1211】

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実施例４７０のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタンを（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として単離した（１．７５ｇ，６５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．５３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．８３（ｍ，９Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７０．１，５７２．１（Ｍ＋１）。

【1378】

ステップ４．４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1212】

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実施例４７０のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として単離した（１．６４ｇ，９６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１６．１，５１８．１（Ｍ＋１）。

【1379】

ステップ５．４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1213】

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実施例４７３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた４−（（４−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．４５ｇ，６２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７４−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１１−０．９４（ｍ，４Ｈ），０．７１−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６１７．１，６１９．１（Ｍ＋１）。

【1380】

実施例４９７
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドの合成

【化1214】

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【1381】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1215】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（１．３８ｇ，６６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９６−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．３（Ｍ＋１）。

【1382】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化1216】

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実施例５３のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．５４ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．１（Ｍ＋１）。

【1383】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドの調製

【化1217】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまたシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換え、かつ（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０−７５％メタノール＋０．４％水酸化アンモニウム）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２０ｇ，５３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７７−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ）１．０５−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．２（Ｍ＋１）。

【1384】

実施例４９８
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（４−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドの合成

【化1218】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２２ｇ，５６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７３−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．２（Ｍ＋１）。

【1385】

実施例４９９
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドの合成

【化1219】

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【1386】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1210】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（１．２４ｇ，６０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４６−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．１（Ｍ＋１）。

【1387】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸２トリフルオロ酢酸塩の調製

【化1221】

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実施例５３のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．３８ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．２（Ｍ＋１）。

【1388】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドの調製

【化1222】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまたシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換え、かつ（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１８ｇ，４８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．２（Ｍ＋１）。

【1389】

実施例５００
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドの合成

【化1223】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２０ｇ，５１％）：７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６７−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．１６−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１８−０．９９（ｍ，４Ｈ），０．７４−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．２（Ｍ＋１）。

【1390】

実施例５０１
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1224】

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【1391】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1225】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（０．６９ｇ，７９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．３（Ｍ＋１）。

【1392】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化1226】

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実施例５３のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．７７ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．２（Ｍ＋１）。

【1393】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1227】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまたシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換え、かつ（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，１４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，４Ｈ），４．９２−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．０３−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．０（Ｍ＋１）。

【1394】

実施例５０２
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1228】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１０ｇ，２２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，４Ｈ），０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．０（Ｍ＋１）。

【1395】

実施例５０３
４−（（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1229】

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【1396】

ステップ１．４−（（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1230】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（０．８５ｇ，９３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６０．３，４６２．２（Ｍ＋１）。

【1397】

ステップ２．４−（（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化1231】

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実施例５３のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．９６ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４．２，４０６．２（Ｍ＋１）。

【1398】

ステップ３．４−（（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1232】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまたシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換え、かつ（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，１１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１．１，４８３．２（Ｍ＋１）。

【1399】

実施例５０４
４−（（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1233】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，１２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７７−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０７．２，５０９．１（Ｍ＋１）。

【1400】

実施例５０５
４−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1234】

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【1401】

ステップ１．４−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1235】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（１．４２ｇ，６８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８０（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８．３，４８０．２（Ｍ＋１）。

【1402】

ステップ２．４−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化1236】

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実施例５３のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．５９ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２２．２，４２４．１（Ｍ＋１）。

【1403】

ステップ３．４−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1237】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまたシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換え、かつ（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１０ｇ，２３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．３８（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９．２，５０１．１（Ｍ＋１）。

【1404】

実施例５０６
４−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1238】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１３ｇ，２９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．３１−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２５．２，５２７．２（Ｍ＋１）。

【1405】

実施例５０７
４−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1239】

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【1406】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1240】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（１．９２ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４４．２（Ｍ＋１）。

【1407】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化1241】

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実施例５３のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．４３ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８８．２（Ｍ＋１）。

【1408】

ステップ３．４−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1242】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまたシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換え、かつ（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，１２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．２１−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５．２（Ｍ＋１）。

【1409】

実施例５０８
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1243】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，１４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．７３．４．７０（ｍ，３Ｈ），４．１３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２７−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９１．２（Ｍ＋１）。

【1410】

実施例５０９
５−シクロプロピル−４−（（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1244】

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【1411】

ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1245】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（１．７５ｇ，定量的）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．１，４９６．１（Ｍ＋１）。

【1412】

ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化1246】

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実施例５３のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにジエチルエーテルによる摩砕で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．５４ｇ，６９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．１，４４０．１（Ｍ＋１）。

【1413】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1247】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまたシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換え、かつ（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．４０ｇ，６９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．３８−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．７，５１７．１（Ｍ＋１）。

【1414】

実施例５１０
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1248】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．４５ｇ，６９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．１，５４３．１（Ｍ＋１）。

【1415】

実施例５１１
５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1249】

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【1416】

ステップ１．４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1250】

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実施例４７８のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた臭化２−クロロ−４−フルオロベンジルを塩化３，５−ジクロロベンジルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を帯黄色油状物として単離した（１．２９ｇ，７７％）。

【1417】

ステップ２．４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調製

【化1251】

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４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９８ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で処理した。その結果生じた溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をこれ以上精製することなく次のステップに使用した。

【1418】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1252】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（１．４４ｇ，２ステップで５１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０８．２，５１０．２（Ｍ＋１）。

【1419】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【化1253】

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実施例５３のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．２９ｇ，８１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．１，４５４．１（Ｍ＋１）。

【1420】

ステップ５．５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1254】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまたシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換え、かつ（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２５ｇ，５１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，４Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２９．１，５３１．１（Ｍ＋１）。

【1421】

実施例５１２
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1255】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３１ｇ，６１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，４Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０１−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５５．２，５５７．２（Ｍ＋１）。

【1422】

実施例５１３
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（フルオロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1256】

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【1423】

ステップ１．（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メタノールトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1257】

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４−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５１ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。その結果生じた溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮することにより、標題化合物（１．５８ｇ，定量的収率）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１０．２（Ｍ＋１）。

【1424】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1258】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メタノールトリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（０．７８ｇ，３５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５８．３（Ｍ＋１）。

【1425】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（フルオロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1259】

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窒素下にある５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．４５ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その結果生じた溶液を０℃で２．５時間撹拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチした。その混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−２５％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．３９ｇ，５０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６０．３（Ｍ＋１）。

【1426】

ステップ４．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（フルオロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸の調製

【化1260】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（フルオロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（５ｍＬ）を加えた。その結果生じた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を得た（０．２４ｇ，７１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４．２（Ｍ＋１）。

【1427】

ステップ５．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（フルオロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1261】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまたシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換え、かつ（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（フルオロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４５ｇ，２６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．０３−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋１）。

【1428】

実施例５１４
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（４−（フルオロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1262】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（フルオロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，３９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．１６−１．０４（ｍ，４Ｈ），１．０１−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０７．２（Ｍ＋１）。

【1429】

実施例５１５
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1263】

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【1430】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1264】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３９ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．５３ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を、−７８℃で、窒素下に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（８．５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）で処理した。その結果生じた溶液を−７８℃で３０分撹拌してから、周囲温度まで温めて、１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾去し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−２５％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．４８ｇ，３４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２．３（Ｍ＋１）。

【1431】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸の調製

【化1265】

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実施例５１３のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（フルオロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２６ｇ，６２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６１．２（Ｍ＋１）。

【1432】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1266】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，２１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．０２（ｍ，３Ｈ），５．７４−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２７（ｍ，５Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋１）。

【1433】

実施例５１６
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1267】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４５ｇ，２３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．０７（ｍ，３Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０４−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１９．２（Ｍ＋１）。

【1434】

実施例５１７
５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1268】

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【1435】

ステップ１．４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1269】

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無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．３４ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）との混合物に、窒素下で１，３−ジクロロ−５−（クロロメチル）ベンゼン（０．９５ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を周囲温度で２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン類：酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．２２ｇ，７３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，６Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４５．１，３４７．１（Ｍ＋１）。

【1436】

ステップ２．１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン二塩酸塩の調製

【化1270】

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１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２２ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、濃塩酸（５ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間撹拌してから、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．１２ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４５．１，２４７．１（Ｍ＋１）。

【1437】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1271】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン二塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（１．７４ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．３５（ｍ，８Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０８．２，５１０．２（Ｍ＋１）。

【1438】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸二塩酸塩の調製

【化1272】

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５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８１ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１５ｍＬ）を加えた。その結果生じた混合物を２時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を水で摩砕することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．５ｇ，９４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７．０，４３９．０（Ｍ＋１）。

【1439】

ステップ５．５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1273】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸二塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，２１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２７−２．６５（ｍ，８Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１４．１，５１６．１（Ｍ＋１）。

【1440】

実施例５１８
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1274】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸二塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２０ｇ，３４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３３−２．５９（ｍ，９Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４０．２，５４２．２（Ｍ＋１）。

【1441】

実施例５１９
４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1275】

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【1442】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1276】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩をピペリジン−４−オールで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（０．９８ｇ，９４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０．３（Ｍ＋１）。

【1443】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1277】

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０℃において、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５９ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、窒素下で、塩化メタンスルホニル（０．２６ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。その混合物を飽和塩化ナトリウム（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾去し、減圧下で濃縮乾固することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．２０ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２８．２（Ｍ＋１）。

【1444】

ステップ３．４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1278】

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無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）と４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（０．６１ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）との混合物に、炭酸カリウム（０．４３ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、９０℃で７時間加熱し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−２５％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．７１ｇ，４８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２８．１，５３０．１（Ｍ＋１）。

【1445】

ステップ４．４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1279】

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実施例５１７のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにジエチルエーテルによる摩砕で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３２ｇ，４７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２．０，４７４．０（Ｍ＋１）。

【1446】

ステップ５．４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1280】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，２４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．１２（ｍ，６Ｈ），２．２８−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．０６−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４９．１，５５１．１（Ｍ＋１）。

【1447】

実施例５２０
４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1281】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の物質として得た（０．０７ｇ，３２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２３−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０３−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７５．２，５７７．１（Ｍ＋１）。

【1448】

実施例５２１
４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1282】

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【1449】

ステップ１．４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1283】

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４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（３５ｍＬ）溶液に、窒素下で、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．２０ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を周囲温度で１時間撹拌してから、２，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．００ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流し、周囲温度まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を油状物として得た（１．７６ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２５．０，３２６．９（Ｍ−５５）。

【1450】

ステップ２．４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1284】

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１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７６ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。その結果生じた混合物を５時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を無水ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶解し、その溶液に炭酸カリウム（２．２１ｇ，１６．００ｍｍｏｌ）及び５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を窒素下、周囲温度で、１８時間撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（７０ｍＬ×２）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−８０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．９２ｇ，９１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２９．２，５３１．２（Ｍ＋１Ｈ）。

【1451】

ステップ３．４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1285】

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実施例５１７のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．８５ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２．９，４７５．１（Ｍ＋１Ｈ）。

【1452】

ステップ４．４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1286】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．４５ｇ，６７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．２４（ｍ，７Ｈ），２．３４−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５０．１，５５２．１（Ｍ＋１）。

【1453】

実施例５２２
４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1287】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３５ｇ，５１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．３３−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７６．１，５７８．１（Ｍ＋１）。

【1454】

実施例５２３
４−（（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1288】

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【1455】

ステップ１．４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1289】

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実施例５２１のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた２，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．７６ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．２８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２４．９，３２６．９（Ｍ−５５）。

【1456】

ステップ２．４−（（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1290】

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実施例５２１のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．５２ｇ，２５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２９−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２９．３，５３１．２（Ｍ＋１）。

【1457】

ステップ３．４−（（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1291】

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実施例５１７のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．５０ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２．９，４７５．１（Ｍ＋１Ｈ）。

【1458】

ステップ４．４−（（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1292】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１１ｇ，３９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．１４（ｍ，７Ｈ），２．３８−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５０．１，５５２．１（Ｍ＋１）。

【1459】

実施例５２４
４−（（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1293】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１１ｇ，３８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０４−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７６．１，５７８．１（Ｍ＋１）。

【1460】

実施例５２５
４−（（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1294】

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【1461】

ステップ１．４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1295】

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無水トルエン（５．０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸メチル塩酸塩（０．１５ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．５８ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気したものに、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０６ｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）及びビス（ジべンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０３ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を封管中、１００℃で３０時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１０ｇ，４６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７３．１，４７５．１（Ｍ＋１）。

【1462】

ステップ２．４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化1296】

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テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル（０．１０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（０．０９ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を７時間還流した。その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ塩酸溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，６７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５８．９，４６０．９（Ｍ＋１）。

【1463】

ステップ３．４−（（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1297】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，３８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．５９−０．５３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６２．１，５６４．１（Ｍ＋１）。

【1464】

実施例５２６
５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1298】

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【1465】

ステップ１．４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1299】

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３，５−ジクロロベンゼンスルホン酸パーフルオロフェニル（２．３０ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６３ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、周囲温度でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を窒素下、周囲温度で１８時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−２０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．８７ｇ，８１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６０−７．５４（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４．９，２９６．９（Ｍ−Ｂｏｃ＋２）。

【1466】

ステップ２．１−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペラジン塩酸塩の調製

【化1300】

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実施例５１７のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．５７ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９５．０，２９７．０（Ｍ＋１）。

【1467】

ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1301】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を１−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペラジン塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−２０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を泡状物として得た（１．８１ｇ，７０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），０．９１−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４３．０，５４５．０（Ｍ＋１）。

【1468】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1302】

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実施例５１７のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．７４ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８．０，４８９．０（Ｍ＋１）。

【1469】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1303】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１８ｇ，４３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２９−２．９０（ｍ，８Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６４．０，５６６．０（Ｍ＋１）。

【1470】

実施例５２７
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1304】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１９ｇ，４３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２９−２．７６（ｍ，９Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９０．０，５９２．０（Ｍ＋１）。

【1471】

実施例５２８
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1305】

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【1472】

ステップ１．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1306】

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実施例４７０のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタンをノルトロピンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を帯黄色固形物として得た（２．１６ｇ，９９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９１−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ）。

【1473】

ステップ２．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1307】

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実施例５１９のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を泡状物として得た（１．２１ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５４．２（Ｍ＋１）。

【1474】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1308】

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実施例５１９のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールを３，５−ジクロロフェノールで置き換え、かつ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．７０ｇ，３６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．７６（ｍ，７Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２０．２，５２２．２（Ｍ＋１）。

【1475】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1309】

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実施例５１７のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．６７ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４．１，４６６．１（Ｍ＋１）。

【1476】

ステップ５．５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1310】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），４．９７−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．１７（ｍ，６Ｈ），２．１５−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．１７−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０３−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６７．１，５６９．１（Ｍ＋１）。

【1477】

実施例５２９
（Ｒ）−４−（（１−（２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1311】

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【1478】

ステップ１．（Ｒ）−４−（（１−（２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1312】

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実施例４９５のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた塩化３，５−ジクロロベンゾイルを塩化３−クロロベンゾイルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を帯黄色油状物として得た（０．７２ｇ，２ステップで２４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６．２，４４８．２（Ｍ＋１）。

【1479】

ステップ２．（Ｒ）−４−（（１−（２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化1313】

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実施例４８１のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを（Ｒ）−４−（（１−（２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を橙色無定形固体として得た（０．４７ｇ，６８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２．２，４３４．２（Ｍ＋１）。

【1480】

ステップ３．（Ｒ）−４−（（１−（２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1314】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−４−（（１−（２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，２４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８５−８．６５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０９．１，５１１．１（Ｍ＋１）。

【1481】

実施例５３０
（Ｒ）−４−（（１−（２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1315】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−４−（（１−（２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，２３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３５．２，５３７．１（Ｍ＋１）。

【1482】

実施例５３１
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1316】

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【1483】

ステップ１．４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1317】

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実施例５１９のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（７．３２ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．８８−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０２．１（Ｍ＋２３）。

【1484】

ステップ２．４−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1318】

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実施例５１９のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールを３，５−ジクロロベンゼンチオールで置き換え、かつ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（３．６６ｇ，６４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２２−７．１６（ｍ，３Ｈ），３．９９−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０６．０，３０８．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）。

【1485】

ステップ３．４−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）ピペリジン塩酸塩の調製

【化1319】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１９ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２６２．１，２６４．１（Ｍ＋１）。

【1486】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1320】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）ピペリジン塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（０．２９ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１０．０，５１２．０（Ｍ＋１）。

【1487】

ステップ５．５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1321】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２８ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５４．０，４５６．１（Ｍ＋１）。

【1488】

ステップ６．５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1322】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０９ｇ，２２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．１５（ｍ，５Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．７９−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５７．１，５５９．１（Ｍ＋１）。

【1489】

実施例５３２
５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1323】

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【1490】

ステップ１．４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルフィニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1324】

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４−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６６ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，３．４０ｇ，１５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を０℃で３時間撹拌してから、体積が約４０ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾去し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−５０％酢酸エチル）で精製することにより、４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１２ｇ，５３％）及び４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルフィニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ，３４％）を無色の固形物として得た。４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの分析データ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４．０，２９６．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルフィニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの分析データ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５９（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７８．０，３８０．０（Ｍ＋１）。

【1491】

ステップ２．４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン塩酸塩の調製

【化1325】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．７８ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４．１，２９６．１（Ｍ＋１）。

【1492】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1326】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．６３，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２．０，５４４．０（Ｍ＋１）。

【1493】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1327】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．５９ｇ，９０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８６．０，４８８．１（Ｍ＋１）。

【1494】

ステップ５．５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1328】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１１ｇ，２０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６３．０，５６５．０（Ｍ＋１）。

【1495】

実施例５３３
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1329】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８９．１，５９１．１（Ｍ＋１）。

【1496】

実施例５３４
５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルフィニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1330】

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【1497】

ステップ１．４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルフィニル）ピペリジン塩酸塩の調製

【化1331】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルフィニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．１２ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７８．１，２８０．１（Ｍ＋１）。

【1498】

ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルフィニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1332】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルフィニル）ピペリジン塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．４０ｇ，８０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２６．１，５２８．１（Ｍ＋１）。

【1499】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルフィニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1333】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルフィニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．３５ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０．０，４７２．１（Ｍ＋１）。

【1500】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルフィニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1334】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルフィニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５８（ｍ，２Ｈ）（注：交換可能なプロトンは観察されなかった）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４７．０，５４９．０（Ｍ＋１）。

【1501】

実施例５３５
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルフィニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1335】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）スルフィニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７３．１，５７５．１（Ｍ＋１）。

【1502】

実施例５３６
４−（（４−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1336】

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【1503】

ステップ１．４−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1337】

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実施例５１９のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールを３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールで置き換え、かつ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（２．６７ｇ，６９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４２．０，３４４．０（Ｍ−５５）。

【1504】

ステップ２．４−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩の調製

【化1338】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．２４ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９８．１，３００．１（Ｍ＋１）。

【1505】

ステップ３．４−（（４−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1339】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．００，６６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４６．２，５４８．２（Ｍ＋１）。

【1506】

ステップ４．４−（（４−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1340】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（４−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．９３ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９０．１，４９２．１（Ｍ＋１）。

【1507】

ステップ５．−（（４−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1341】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２２ｇ，３８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６７．１，５６９．１（Ｍ＋１）。

【1508】

実施例５３７
４−（（４−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1342】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２５ｇ，４３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９６（ｍ，４Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９３．１，５９５．１（Ｍ＋１）。

【1509】

実施例５３８
（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1343】

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【1510】

ステップ１．（Ｒ）−４−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1344】

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（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチル（２．００ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９０ｍＬ，１３．６４ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２０ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、窒素下で、無水酢酸（１．２９ｍＬ，１３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ×２）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ×２）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の５０−１００％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．２８ｇ，５６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３６．１（Ｍ＋１）。

【1511】

ステップ２．（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1345】

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（Ｒ）−４−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル（１．２８ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．９４ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７７ｍＬ，４．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。その結果生じた混合物を−７８℃で２時間撹拌してから、メチルリチウム（１．６Ｍジエチルエーテル溶液，１１．９ｍＬ，１９．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。その結果生じた混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で冷間クエンチした。混合物を周囲温度まで温め、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．４０ｇ，３０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０．３（Ｍ＋１）。

【1512】

ステップ３．（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1346】

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テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（０．１４ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．１２ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）との混合物を６時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、１．０Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。残渣を無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にメタンスルホンアミド（０．０６ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、１．０Ｎ塩酸水溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン：メタノール（２０：１ｖ／ｖ，５０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３ｇ，１８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），０．８１−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１３．２（Ｍ＋１）。

【1513】

実施例５３９
（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1347】

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実施例５３８のステップ３で述べた手順に従い、そしてまたメチルスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，２３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．０１−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３９．２（Ｍ＋１）。

【1514】

実施例５４０
５−シクロプロピル−４−（（４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1348】

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【1515】

ステップ１．４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1349】

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ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１３ｇ，１６．８３ｍｍｏｌ）及び１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（３．５０ｇ，１８．５１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、窒素下でチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１０．２ｍＬ，３３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を１８時間還流し、−４２℃まで冷却し、無水メタノール（３．０ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（７．１３ｇ，３３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。−４２℃で５時間撹拌した後、反応混合物に酢酸（３．８５ｍＬ，６７．３２ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度まで温まらせた。反応混合物を１８時間撹拌してから、１６時間還流し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。その混合物を濾過し、層を分離した。有機層を１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−５０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を油状物として得た（２．７０ｇ，４５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９．１，３６１．１（Ｍ＋１）。

【1516】

ステップ２．１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジンの調製

【化1350】

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４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７０ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加えた。その結果生じた溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．８０ｇ，９２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５９．１，２６１．２（Ｍ＋１）。

【1517】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1351】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（３．５３ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．２８（ｍ，８Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０７．２，５０９．２（Ｍ＋１）。

【1518】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸二塩酸塩の調製

【化1352】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．８２ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１．０，４５３．０（Ｍ＋１）。

【1519】

ステップ５．５−シクロプロピル−４−（（４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1353】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸二塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．２５（ｍ，８Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２８．１，５３０．１（Ｍ＋１）。

【1520】

実施例５４１
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1354】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸二塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，４Ｈ）３．２８−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３９（ｍ，８Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５４．１，５５６．１（Ｍ＋１）。

【1521】

実施例５４２
４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1355】

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【1522】

ステップ１．３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1356】

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無水ジメチルスルホキシド（２５０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．９６ｇ，４７．８６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．２８ｇ，５７．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（２８．１０ｇ，８６．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、８５℃で６時間加熱し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−２５％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１９．３０ｇ，８１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１６．２，４１８．２（Ｍ＋１）。

【1523】

ステップ２．３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1357】

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トルエン（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．４５ｇ，２０．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４３．４９ｇ，４０．６４ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（三塩基性，１７．３０ｇ，８１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気したものに、テトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスフィン（１．５０ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４６ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を窒素下で１８時間還流し、周囲温度まで冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−１８％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（８．３５ｇ，９８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２２．２（Ｍ＋１）。

【1524】

ステップ３．４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル塩酸塩の調製

【化1358】

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無水メタノール（８０ｍＬ）に窒素下、０℃で、塩化チオニル（５．００ｍＬ，６８．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。その結果生じた混合物を０℃で１時間撹拌してから、３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３５ｇ，１９．８１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）溶液を加えた。その結果生じた混合物を０℃で２時間、周囲温度で１８時間撹拌し、４時間還流してから、減圧下で濃縮した。残渣を無水トルエン（５０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（６．２６ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８０．２（Ｍ＋１）。

【1525】

ステップ４．４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1359】

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実施例５２５のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸メチル塩酸塩を４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにフラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン類：酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．５１ｇ，５３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９．１，４６１．０（Ｍ＋１）。

【1526】

ステップ５．４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化1360】

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実施例５２５のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．４９ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４５．１，４４７．０（Ｍ＋１）。

【1527】

ステップ６．−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1361】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１２ｇ，４２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，４Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２２．０，５２４．０（Ｍ＋１）。

【1528】

実施例５４３
４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1362】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，２３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，４Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４８．０，５５０．０（Ｍ＋１）。

【1529】

実施例５４４
５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1363】

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【1530】

ステップ１．３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1364】

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実施例５１９のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１６．７６ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．１８−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

【1531】

ステップ２．３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1365】

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実施例５１９のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールを３，５−ジクロロフェノールで置き換え、かつ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（７．０６ｇ，９７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６２．１，２６４．１（Ｍ−５５）。

【1532】

ステップ３．３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジンの調製

【化1366】

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実施例５４０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（４．８４ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１８．１，２２０．１（Ｍ＋１）。

【1533】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1367】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．８１ｇ，６５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６．１，４６８．１（Ｍ＋１）。

【1534】

ステップ５．５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1368】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．７３ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１０．０，４１２．０（Ｍ＋１）。

【1535】

ステップ６．５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1369】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．６０ｇ，９９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋５０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．００−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．６６−５．５５（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．０８（ｍ，４Ｈ），４．６０−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７．０，４８９．０（Ｍ＋１）。

【1536】

実施例５４５
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1370】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．４０ｇ，６４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１２−０．９６（ｍ，４Ｈ），０．６９−０．６２（ｍ，２Ｈ）（注：交換可能なプロトンは観察されなかった）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．０，５１５．０（Ｍ＋１）。

【1537】

実施例５４６
５−シクロプロピル−４−（（４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1371】

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【1538】

ステップ１．４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1372】

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実施例５１９のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールを２，４−ジクロロフェノールで置き換え、かつ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（３．１６ｇ，８１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９０．１，２９２．１（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２Ｈ）。

【1539】

ステップ２．４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジンの調製

【化1373】

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実施例５４０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．９６ｇ，８７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６．１，２４８．１（Ｍ＋１）。

【1540】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1374】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（２．７６ｇ，９３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．１，４９６．１（Ｍ＋１）。

【1541】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1375】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．６５ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．１，４４０．１（Ｍ＋１）。

【1542】

ステップ５．５−シクロプロピル−４−（（４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1376】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２５ｇ，４０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．１７（ｍ，７Ｈ），２．２７−２．００（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．０，５１７．０（Ｍ＋１）。

【1543】

実施例５４７
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1377】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３３ｇ，５０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９４（ｍ，４Ｈ），０．７２−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．１，５４３．１（Ｍ＋１）。

【1544】

実施例５４８
４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1378】

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【1545】

ステップ１．４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1379】

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実施例５１９のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールを３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノールで置き換え、かつ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．４１ｇ，６５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．８２−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０．１，３４２．１（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２Ｈ）。

【1546】

ステップ２．４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジンの調製

【化1380】

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実施例５４０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．５５ｇ，８６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９６．１，２９８．１（Ｍ＋１）。

【1547】

ステップ３．４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1381】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（２．１５ｇ，７６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４４．２，５４６．２（Ｍ＋１）。

【1548】

ステップ４．４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1382】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．０７ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８．１，４９０．１（Ｍ＋１）。

【1549】

ステップ５．４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1383】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１５ｇ，２２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６５．２，５６７．２（Ｍ＋１）。

【1550】

実施例５４９
４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1384】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１５ｇ，２１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１１−０．９７（ｍ，４Ｈ），０．７１−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９１．１，５９３．１（Ｍ＋１）。

【1551】

実施例５５０
４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1385】

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【1552】

ステップ１．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1386】

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テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（４．２０ｇ，３３．０２ｍｍｏｌ）と１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）との混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．６５ｇ，３９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（７０ｍＬ×４）で洗浄し、水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン類で摩砕することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（６．８７ｇ，９１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．２４−４．０２（ｍ，３Ｈ），２．１９−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

【1553】

ステップ２．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1387】

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実施例５２１のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．５７ｇ，８４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．３７−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．２６−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５１．１，３５３．１（Ｍ−５５）。

【1554】

ステップ３．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの調製

【化1388】

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実施例５４０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．１８ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０７．２，３０９．２（Ｍ＋１）。

【1555】

ステップ４．４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1389】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．６２ｇ，７６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．２４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５５．２，５５７．２（Ｍ＋１）。

【1556】

ステップ５．４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1390】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．５６ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９９．０，５０１．０（Ｍ＋１）。

【1557】

ステップ６．４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1391】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１４ｇ，２０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．３７−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７６．１，５７８．１（Ｍ＋１）。

【1558】

実施例５５１
４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1392】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１６ｇ，２２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．３６−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１１−０．９３（ｍ，４Ｈ），０．７２−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０２．１，６０４．１（Ｍ＋１）。

【1559】

実施例５５２
４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1393】

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【1560】

ステップ１．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1394】

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実施例５２１のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた２，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換え、かつ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．２２ｇ，３４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５１．１，３５３．１（Ｍ−５５）。

【1561】

ステップ２．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの調製

【化1395】

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実施例５４０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．３９ｇ，４２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０７．０，３０９．０（Ｍ＋１）。

【1562】

ステップ３．４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1396】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．６８ｇ，９７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５５．２，５５７．２（Ｍ＋１）。

【1563】

ステップ４．４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1397】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．６６ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９．１，５０１．１（Ｍ＋１）。

【1564】

ステップ５．４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1398】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１２ｇ，２９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．５３−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７６．０，５７８．０（Ｍ＋１）。

【1565】

実施例５５３
４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1399】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１２ｇ，２７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．５３−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９４（ｍ，４Ｈ），０．７３−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０２．１，６０４．０（Ｍ＋１）。

【1566】

実施例５５４
４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1400】

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【1567】

ステップ１．４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1401】

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実施例５４２のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（７．３９ｇ，６９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４４．１，４４６．２（Ｍ＋１）。

【1568】

ステップ２．４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1402】

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実施例５４２のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（８．１２ｇ，９７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５０．２（Ｍ＋１）。

【1569】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩の調製

【化1403】

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実施例５４２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（６．２１ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０８．２（Ｍ＋１）。

【1570】

ステップ４．４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1404】

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実施例５２５のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸メチル塩酸塩を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．７１ｇ，５６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７．１，４８９．１（Ｍ＋１）。

【1571】

ステップ５．４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化1405】

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実施例５２５のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．４９ｇ，７１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７３．１，４７５．１（Ｍ＋１）。

【1572】

ステップ６．４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1406】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１５ｇ，５５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄｑ，Ｊ＝１２．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５０．０，５５２．０（Ｍ＋１）。

【1573】

実施例５５５
４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1407】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１４ｇ，４９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７６．０，５７８．０（Ｍ＋１）。

【1574】

実施例５５６
４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1408】

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【1575】

ステップ１．４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1409】

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実施例５４２のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１５．１９ｇ，７６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，１１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５８．１，４６０．０（Ｍ＋１）。

【1576】

ステップ２．４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1410】

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実施例５４２のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（９．９１ｇ，６９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，１１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６４．２（Ｍ＋１）。

【1577】

ステップ３．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル塩酸塩の調製

【化1411】

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実施例５４２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（７．６５ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２２．２（Ｍ＋１）。

【1578】

ステップ４．４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1412】

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実施例５２５のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸メチル塩酸塩を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．８７ｇ，６７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３１（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０１．１，５０３．１（Ｍ＋１）。

【1579】

ステップ５．４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化1413】

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実施例５２５のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．８５ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７．１，４８９．１（Ｍ＋１）。

【1580】

ステップ６．４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1414】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．４０ｇ，８２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，５Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６４．０，５６６．０（Ｍ＋１）。

【1581】

実施例５５７
４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1415】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３５ｇ，６８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９０．０，５９２．０（Ｍ＋１）。

【1582】

実施例５５８
５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1416】

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【1583】

ステップ１．（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロベンジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1417】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．６１ｇ，６７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７．２（Ｍ＋１）。

【1584】

ステップ２．４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル塩酸塩の調製

【化1418】

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実施例５４２のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロベンジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．１２ｇ，９６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０５．２（Ｍ＋１）。

【1585】

ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1419】

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ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル塩酸塩（０．３８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．６１ｇ，５．００ｍｍｏｌ）との混合物に、塩化３，５−ジクロロベンゼンスルホニル（０．３７ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管中、周囲温度で５時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−４０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．５１ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．０，５１５．０（Ｍ＋１）。

【1586】

ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化1420】

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実施例５２５のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルを５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．５１ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９．０，５０１．０（Ｍ＋１）。

【1587】

ステップ５．５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1421】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１５ｇ，４３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．２０（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７５．９，５７７．９（Ｍ＋１）。

【1588】

実施例５５９
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1422】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２０ｇ，５６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２２−０．９４（ｍ，４Ｈ），０．６７−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０２．３，６０３．９（Ｍ＋１）。

【1589】

実施例５６０
４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1423】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３６ｇ，５１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９１．１，５９３．１（Ｍ＋１）。

【1590】

実施例５６１
４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1424】

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【1591】

ステップ１．３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1425】

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４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｇ，７５．３０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に、０℃、窒素下で、水素化ナトリウム（６０％，鉱油中，６．０４ｇ，１５１．００ｍｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌した後、ヨウ化メチル（１１．７ｍＬ，１８８．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、周囲温度で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物をクエンチし、減圧下で濃縮することで、約３００ｍＬのテトラヒドロフランを除去した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２５０ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン類で摩砕することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（６．６８ｇ，３９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．６８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）。

【1592】

ステップ２．４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1426】

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３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８８ｇ，２１．４７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５０ｍＬ）溶液に、０℃、窒素下で、水素化ほう素ナトリウム（０．８７ｇ，２１．９７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その結果生じた混合物を０℃で１時間撹拌してから、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（４．９２ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．９２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３０．２（Ｍ＋１）。

【1593】

ステップ３．４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1427】

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無水ジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５８ｇ，１９．９７ｍｍｏｌ）と２，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．１８ｇ，２３．９６ｍｍｏｌ）との混合物に、炭酸セシウム（１９．５２ｇ，５９．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、９０℃で１８時間加熱し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−１２％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（４．５５ｇ，５６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５３．０，３５５．０（Ｍ−５５）。

【1594】

ステップ４．５−クロロ−２−（（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製

【化1428】

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実施例５４０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（３．７７ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０９．１，３１１．１（Ｍ＋１）。

【1595】

ステップ５．４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1429】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を５−クロロ−２−（（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（５．４６ｇ，７９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．９８−０．８６（ｍ，５Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．０，５１６．９（Ｍ＋１）。

【1596】

ステップ６．４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1430】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．５９ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０１．１，５０３．１（Ｍ＋１）。

【1597】

ステップ７．４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1431】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３５ｇ，３４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋５％Ｄ_２Ｏ）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２９−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２１−０．８６（ｍ，８Ｈ），０．８１−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７８．１，５８０．１（Ｍ＋１）。

【1598】

実施例５６２
４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1432】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．５０ｇ，４７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１０％ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．９９−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２０−０．８９（ｍ，１０Ｈ），０．７０−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０４．２，６０６．２（Ｍ＋１）。

【1599】

実施例５６３
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1433】

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【1600】

ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸メチル及び５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1434】

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４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル二塩酸塩（０．３８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル（０．４１ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．５５ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管中、８０℃で６時間加熱し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣで精製した。最初に溶出する画分を恣意的に５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸メチルと指定し、それを無色の油状物として得た（０．０５ｇ，１０％）。また、２番目に溶出する画分を恣意的に５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸メチルと指定し、それを無色の油状物として得た（０．０５ｇ，１０％）。５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸メチルの分析データ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，４Ｈ），３．９７−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７７．１，４７９．１（Ｍ＋１）。５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸メチルの分析データ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７７．１，４７９．１（Ｍ＋１）。

【1601】

ステップ２．５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

【化1435】

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実施例５３８のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートを５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換え、かつメチルスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，２６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋５％Ｄ_２Ｏ）δ ７．６４−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６６．１，５６８．１（Ｍ＋１）。

【1602】

実施例５６４
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成

【化1436】

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実施例５３８のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートを５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換え、かつメチルスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，１７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋５％Ｄ_２Ｏ）δ ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６１（ｍ，２Ｈ）（注：交換可能なプロトンは観察されなかった）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６６．２，５６８．２（Ｍ＋１）。

【1603】

実施例５６５
５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1437】

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【1604】

ステップ１．（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−（ｔｅｒｔ−ブチル）の調製

【化1438】

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（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３５ｇ，３１．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．９８ｍＬ，３４．８８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で、クロロギ酸ベンジル（８．８４ｍＬ，６３．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。その結果生じた混合物を０℃で２時間撹拌してから、周囲温度で１８時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（８０ｍＬ×２）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を油状物として得た（１０．４５ｇ，９９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．１５−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３５．２（Ｍ−９９）。

【1605】

ステップ２．（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

【化1439】

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（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１０．４５ｇ，３１．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）を加えた。周囲温度で５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（８０ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ塩酸水溶液（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた水層を２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝９まで塩基性にし、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を油状物として得た（６．２８ｇ，８６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３５．１（Ｍ＋１）。

【1606】

ステップ３．（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

【化1440】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（６．５８ｇ，８４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１２．４−３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８３．１（Ｍ＋１）。

【1607】

ステップ４．（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1441】

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メタノール（５０ｍＬ）中の１０％パラジウム炭素（５０％湿粉末，２．０ｇ）の混合物を脱気したものに、（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（５．５１ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を加えた。その結果生じた混合物に水素ガスを２分間バブリングしてから、２時間にわたって１気圧の水素下に保った。反応混合物に窒素をバブリングし、珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（３．９８ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４９．３（Ｍ＋１）。

【1608】

ステップ５．５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1442】

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実施例５６３のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル二塩酸塩を（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−１５％酢酸エチル（＋１０％イソプロパノール、＋１０％トリエチルアミン））で精製した。最初に溶出する画分を恣意的に５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルと指定した（１．４４ｇ，２９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２１．３，５２３．２（Ｍ＋１）。２番目に溶出する画分を恣意的に５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルと指定した（３．２７ｇ，６６％）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２１．２，５２３．２（Ｍ＋１）。

【1609】

ステップ６．５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1443】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．４９ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５．０，
４６７．０（Ｍ＋１）。

【1610】

ステップ７．５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1444】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２．１，５４４．１（Ｍ＋１）。

【1611】

実施例５６６
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1445】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１１ｇ，１４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３５−．２１７（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．０６（ｍ，５Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６８．２，５７０．２（Ｍ＋１）。

【1612】

実施例５６７
５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1446】

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【1613】

ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸二塩酸塩の調製

【化1447】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（３．３８ｇ，定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５．０，４６７．０（Ｍ＋１）。

【1614】

ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1448】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．００３ｇ，０．２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２．２，５４４．２（Ｍ＋１）。

【1615】

実施例５６８
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1449】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．００４ｇ，０．２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６８．２，５７０．２（Ｍ＋１）。

【1616】

実施例５６９
５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1450】

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【1617】

ステップ１．（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−（ｔｅｒｔ−ブチル）の調製

【化1451】

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実施例５６５のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１０．６０ｇ，定量的収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１６−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．１６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３５．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。

【1618】

ステップ２．（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

【化1452】

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実施例５６５のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−（ｔｅｒｔ−ブチル）を（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−（ｔｅｒｔ−ブチル）で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（６．８０ｇ，８２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．１６−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３５．１（Ｍ＋１）。

【1619】

ステップ３．（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

【化1453】

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実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（７．０４ｇ，９０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８３．１（Ｍ＋１）。

【1620】

ステップ４．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1454】

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実施例５６５のステップ４で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを（Ｒ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（４．１９ｇ，９８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４９．１（Ｍ＋１）。

【1621】

ステップ５．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1455】

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実施例５６３のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル二塩酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−１５％酢酸エチル（＋１０％イソプロパノール，＋１０％トリエチルアミン））で精製した。最初に溶出する画分を恣意的に５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルと指定した（１．１２ｇ，２４％））：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２１．２，５２３．２（Ｍ＋１）。２番目に溶出する画分を恣意的に５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルと指定した（２．０７ｇ，４４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２１．２，５２３．２（Ｍ＋１）。

【1622】

ステップ６．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸二塩酸塩の調製

【化1456】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．１６ｇ，定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５．１，
４６７．１（Ｍ＋１）。

【1623】

ステップ７．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1457】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１３ｇ，２２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９３−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１１（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝１．０５，３Ｈ），（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２．１，５４４．１（Ｍ＋１）。

【1624】

実施例５７０
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1458】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１８ｇ，３０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．０６（ｍ，５Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，２Ｈ）０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６８．２，５７０．２（Ｍ＋１）。

【1625】

実施例５７１
５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1459】

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【1626】

ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製

【化1460】

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実施例５１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（２．１４ｇ，定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５．１，４６７．１（Ｍ＋１）。

【1627】

ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1461】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．００５ｇ，０．５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８８−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５４０．２，５４２．２（Ｍ−１）。

【1628】

実施例５７２
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1462】

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実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、さらに分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，１％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９７−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６８．２，５７０．２（Ｍ＋１）。

【1629】

実施例５７３
（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）の合成

【化1463】

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実施例３のステップ５で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０９ｇ，５５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８．９，５００．９（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４９７．２，４９９．２（Ｍ−１）。

【1630】

実施例５７４
４−（（１−ベンズヒドリル−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1464】

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【1631】

ステップ１〜２：４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）−フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
該化合物を、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−ベンズアミドと３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、実施例５９８と同様の方法で調製した。

【1632】

ステップ３：４−（（１−ベンズヒドリル−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
ジクロロメタン（０．６８ｍＬ）中の４−（（１−ベンズヒドリル−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（５５ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ）の混合物を０℃で１０分撹拌した後、室温で１時間撹拌した。内容物を真空下で濃縮した。残渣にアセトニトリル（２．３ｍＬ）、臭化ベンズヒドリル（２９ｍｇ）、及び炭酸セシウム（２６６ｍｇ）を加えた。その混合物を５０℃で４時間加熱した。さらなる臭化ベンズヒドリル（６ｍｇ）を追加した。その混合物を５０℃で１６時間加熱した。０．５Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４で酸性化してから、内容物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。粗製物をＨＰＬＣで精製した（１９．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝４．７１分，ｍ／ｚ：５５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８４（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５８（ｍ，２Ｈ）。

【1633】

実施例５７５
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1465】

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該化合物を、４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７３のステップ１〜２）と３，４−ジクロロベンズアルデヒドとから出発して、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝４．７３分，ｍ／ｚ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５５（ｍ，２Ｈ）。

【1634】

実施例５７６
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1466】

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該化合物を、４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７３のステップ１〜２）と６−メトキシピコリンアルデヒドとから出発して、実施例７３と同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝４．２５分，ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２６．４，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．９１−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５６（ｍ，２Ｈ）。

【1635】

実施例５７７
５−シクロプロピル−４−（（１−（４，５−ジクロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1467】

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４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）−フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７３のステップ１〜２，５６ｍｇ）のジクロロメタン（０．７ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ）を加えた。その混合物を０℃で１０分撹拌してから室温で１時間撹拌した。内容物を真空下で濃縮した。残渣にジクロロメタン（２．３ｍＬ）、４，５−ジクロロ−２−フルオロ安息香酸（２８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ，氷浴で冷却したもの）、及びＨＢＴＵ（３０ｍｇ）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。０．５Ｍ ＨＣｌと０．５Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４の１：４混合物で酸性化してから、内容物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせたＤＣＭ溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。濾過及び濃縮後に、粗製物をＨＰＬＣで精製した（４１ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝６．５０分，ｍ／ｚ：５７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【1636】

実施例５７８
５−シクロプロピル−４−（（１−（２，５−ジクロロベンゾイル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1468】

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該化合物を、４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２，５−ジクロロ安息香酸とから、実施例５８９と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝６．２５６分，ｍ／ｚ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５８（ｍ，２Ｈ）。

【1637】

実施例５７９
４−（（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1469】

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５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−４−（４−ピペリジルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（６０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２．２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ）を加え、次に４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３９ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（９１ｍｇ）を加えた。その混合物を室温で２０時間撹拌した。０．５Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４で希釈してから、内容物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。濾過及び濃縮後に、残渣をＨＰＬＣで精製した（５５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝４．３６分，ｍ／ｚ：５６３．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【1638】

実施例５８０
４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1470】

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該化合物を、５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−４−（４−ピペリジルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩と２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとから、実施例５９１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝４．２５分，ｍ／ｚ：５６３．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【1639】

実施例５８１
４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1471】

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【1640】

ステップ１：４−［［１−［［３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸メチルの調製
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（４−ピペリジルメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩（Ａ，０．３６２ｇ，１．００ｍｍｏｌ，純度約９５％）の１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２．０等量，２．００ｍｍｏｌ，１００質量％）を加え、次に３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３５０ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６３６ｍｇ）を加えた。その混合物を室温で２０時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してから、内容物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。濾過及び濃縮後に、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することにより、生成物を得た（４９８ｍｇ）。

【1641】

ステップ２：４−［［１−［［３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸の調製
メタノール（４．６ｍＬ）中の４−［［１−［［３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸メチル（Ａ，０．４８０ｇ，０．９２７ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（５７ｍｇ）との混合物に、水（０．４６ｍＬ）をゆっくり加えた。その結果生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。さらなる０．１等量のＫＯＨを追加した。その混合物を６０℃で２０時間加熱した。ＬＣＭＳが完了を示した。内容物を真空下で濃縮した。そのまま使用した。

【1642】

ステップ３：４−［［１−［［３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−ベンズアミドの調製
先のステップで得た粗製４−［［１−［［３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸カリウム塩（６０．０ｍｇ）、メタンスルホンアミド（４１ｍｇ）、ＨＢＴＵ（６２ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍＬ）の混合物を１，２−ジクロロエタン（１．６ｍＬ）中、４０℃で、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳが完了を示した。０．５Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４で酸性化してから、内容物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。粗製物をＨＰＬＣ（１６．２ｍｇ）で精製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝５．７１分，ｍ／ｚ：５８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．５９（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９３−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【1643】

実施例５８２
４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1472】

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該化合物を、４−［［１−［［３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸とシクロプロパンスルホンアミドとから、実施例５８７と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝４．９８分，ｍ／ｚ：６０７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６９（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９１（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）。

【1644】

実施例５８３
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成

【化1473】

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該化合物を、４−［［１−［［３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸とアゼチジン−１−スルホンアミドとから、実施例５８７と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝５．０４分，ｍ／ｚ：６２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．４７（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【1645】

実施例５８４
４−（（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1474】

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該化合物を、５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−４−（４−ピペリジルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩と４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとから、実施例５８５と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝４．３６分，ｍ／ｚ：５６３．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【1646】

実施例５８５
４−（（１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1475】

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該化合物を、５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−４−（４−ピペリジルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩と４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとから、実施例５８５と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝４．４４分，ｍ／ｚ：６０９．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７４（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【1647】

実施例５８６
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1476】

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該化合物を、５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−４−（４−ピペリジルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩と４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとから、実施例５８５と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝４．１８分，ｍ／ｚ：５４７．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【1648】

実施例５８７
４−（（１−（４−ブロモ−３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1477】

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該化合物を、５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−４−（４−ピペリジルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩と４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドとから、実施例５８５と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝４．１３分，ｍ／ｚ：５７５．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５８（ｍ，２Ｈ）。

【1649】

実施例５８８
４−（（１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1478】

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該化合物を、５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−４−（４−ピペリジルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩と４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒドとから、実施例５８５と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝４．１９分，ｍ／ｚ：５７７．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【1650】

実施例５８９
４−（（１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1479】

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該化合物を、５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−４−（４−ピペリジルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩と４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒドとから、実施例５８５と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝４．１８分，ｍ／ｚ：５５９．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【1651】

実施例５９０
４−（（１−（３−クロロ−５−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1480】

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該化合物を、５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−４−（４−ピペリジルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩と３−クロロ−５−ホルミルベンゾニトリルとから、実施例５８５と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝３．９６分，ｍ／ｚ：５２０．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．４２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【1652】

実施例５９１
４−（（１−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1481】

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該化合物を、５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−４−（４−ピペリジルメトキシ）ベンズアミド塩酸塩と２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルとから、実施例５８５と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝３．８５分，ｍ／ｚ：５０４．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６０（ｍ，２Ｈ）。

【1653】

実施例５９２
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成

【化1482】

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【1654】

ステップ１：５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−４−［［１−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−ピペリジル］メトキシ］ベンズアミドの調製
（１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル）メタノール（１６９ｍｇ）及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−ベンズアミド（１７５ｍｇ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液に、１４℃（浴温）で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７５ｍｇ）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、内容物を０．５Ｍ ＨＣｌと０．５Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４の１／４混合物（２回）及びブライン（１回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。濾過及び濃縮後に、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＨＣＯ_２Ｈを含む０−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、生成物を得た（２０５ｍｇ）。

【1655】

ステップ２：５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製
水（０．４ｍＬ）及びトルエン（８．０ｍＬ）中の５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−４−［［１−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−ピペリジル］メトキシ］ベンズアミド（２０５ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（１０９ｍｇ）、及びリン酸カリウム（５２３ｍｇ）の混合物を窒素で１０分パージした。テトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスホニウム（４６ｍｇ）及び酢酸パラジウム（１４ｍｇ）を加えた。その結果生じた混合物を窒素下、９５℃で、４０時間加熱した。０．５Ｍ ＨＣｌと０．５Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４の１／４混合物で酸性化し、内容物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせたＤＣＭ溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。濾過及び濃縮後に、粗製物をＨＰＬＣで精製した（３７．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝７．９９分，ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５９（ｍ，２Ｈ）。

【1656】

実施例５９３
４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1483】

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ステップ１〜２：３−［［２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メチルスルホニルカルバモイル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
該化合物を、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−ベンズアミドと３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとから出発して、実施例５９８と同様の方法で調製した。

【1657】

ステップ３：４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
該化合物を、３−［［２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メチルスルホニルカルバモイル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとから出発して、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝５．６６分，ｍ／ｚ：５６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

【1658】

実施例５９４
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1484】

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【1659】

ステップ１：１−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロ−２−ヨードベンゼンの調製

【化1485】

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２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１４９ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を、１，５−ジクロロ−２−ヨード−３−メチルベンゼン（２．６ｇ，９．１ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１．８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（１．２６ｇ，収率：３８％）を白色固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４４−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ）。

【1660】

ステップ２：５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロ−２−ヨードベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1486】

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アセトニトリル（４０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロ−２−ヨードベンゼン（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩（１８８．７ｍｇ，０．５５ｍｍｏ）、ヨウ化ナトリウム（２４５．９ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２７．７ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（２４０ｍｇ，７４％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1661】

ステップ３：５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1487】

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Ｎ−メチルピロリドン（５．０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロ−２−ヨードベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル（１５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とシアン化銅（４５．０ｍｇ，０．５０ｍｍｏ）との混合物をマイクロ波下に１５０℃で１．０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（３５．０ｍｇ，１４％）を浅黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1662】

ステップ４：５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製

【化1488】

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ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（４２ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ２〜３に調節し、酢酸エチル（２ｍＬ×１０）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗生成物を淡黄色固形物として得た。その固形物をこれ以上精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1663】

ステップ５：５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1489】

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ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２．０Ｍ，５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相コンビフラッシュ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３中の３０−４０％ＭｅＣＮ）で精製することにより、目的の生成物（２３ｍｇ，３８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．６８分，ｍ／ｚ：５５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６４（ｍ，２Ｈ）。

【1664】

実施例５９５
４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

【化1490】

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【1665】

ステップ１：４−シアノピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルの調製

【化1491】

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リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ，２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を、４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃で滴下した。その結果生じた混合物をその温度で１時間撹拌してから、−７８℃でクロロギ酸エチル（２．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、その温度で１時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ，３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０−２５％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、生成物を無色の油状物として得た（２．８ｇ，９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．１［Ｍ−９９］^＋。

【1666】

ステップ２：４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1492】

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水素化ほう素ナトリウム（１．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を４−シアノピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（２．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗生成物を得た（２．４ｇ，９９％）。その粗製物をこれ以上精製することなく次のステップにそのまま使用した。

【1667】

ステップ３：４−シアノ−４−（トシルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1493】

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水素化ナトリウム（２．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の氷冷無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、１時間撹拌してから、塩化トシル（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２５％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、生成物を白色固形物として得た（２．０ｇ，５０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５．１［Ｍ−９９］^＋。

【1668】

ステップ４：４−シアノ−４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【化1494】

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封管に入れたＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−シアノ−４−（トシルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５２５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗生成物を得た（１．０ｇ，９３％）。その粗製物をこれ以上精製することなく次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．１［Ｍ＋１］^＋。

【1669】

ステップ５：４−（（４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル塩酸塩の調製

【化1495】

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１，４−ジオキサン中の塩酸塩（４Ｍ，２０ｍＬ）を４−シアノ−４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その溶液を濃縮して褐色の固形物を得、それを酢酸エチル（４ｍＬ）中で再結晶することにより、目的の化合物を灰色の固形物として得た（０．６ｇ，７４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．１［Ｍ−ＨＣｌ＋１］^＋。

【1670】

ステップ６：（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製

【化1496】

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ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ，２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を０℃で３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（４８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）と混合し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去することによって得た粗生成物（４００ｍｇ，８７％）を、これ以上精製することなく、次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７．１［Ｍ−１］⁻。

【1671】

ステップ７：メタンスルホン酸３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルの調製

【化1497】

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塩化メタンスルホニル（６０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗生成物を得た（１３０ｍｇ，９６％）。その粗製物を、これ以上精製することなく、次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７．１［Ｍ＋１］^＋。

【1672】

ステップ８：４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製

【化1498】

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アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、４−（（４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル塩酸塩（１２２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（８０ｍｇ，４５％）を浅黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1673】

ステップ９：４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製

【化1499】

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ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（３６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）との混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ２〜３に調節し、酢酸エチル（２ｍＬ×１０）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、生成物（７７ｍｇ，９９％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1674】

ステップ１０：４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製

【化1500】

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ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（７７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（３９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２．０Ｍ，２０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相コンビフラッシュ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３中の４０−５０％ＭｅＣＮ）で精製することにより、目的の生成物（４０ｍｇ，４１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９１分，ｍ／ｚ：６０６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【1675】

実施例５９６〜５９８
本明細書に記載する手法と類似する手法を使って、以下の式（Ｉ）の化合物も調製した。

【化1501】

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実施例５９６：Ｍ＋Ｈ ５８８．２３；実施例５９７：Ｍ＋Ｈ５６８．２２；及び実施例５９８：Ｍ＋Ｈ ５６８．２２。

【1676】

実施例５９９
電気生理学的アッセイ（ＥＰ）（インビトロアッセイ）
パッチ電圧クランプ電気生理学では電位作動性ナトリウムチャネル（ＮａＶ）の遮断を直接的に測定し定量することができ、休止状態、開状態及び不活性化状態のナトリウムチャネルへの差異的結合と解釈されている遮断の時間依存性及び電圧依存性の決定が可能になる（Ｈｉｌｌｅ，Ｂ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９７７），６９：４９７−５１５）。

【1677】

所望のヒトナトリウムチャネルα−サブユニットをコードする完全長ｃＤＮＡを含有する発現ベクターで永続的にトランスフェクトされたヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ）を、１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＧ、及び０．５ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８を含有する培養培地中、３７℃、５％ＣＯ２で生育したものを使って、代表的な本発明の化合物について、以下のパッチ電圧クランプ電気生理学的研究を行った。電気生理学的（ＥＰ）記録に使用したＨＥＫ細胞は、どの研究でも継代数が４０代未満とし、プレーティングの時点から三日以内に使用した。ＮａＶ１．７ ｃＤＮＡ及びＮａＶ１．５ ｃＤＮＡ（それぞれＮＭ＿００２９７７及びＡＣ１３７５８７；ＳＣＮ５Ａ）をＨＥＫ−２９３細胞で安定に発現させた。ＮａＶ１．７細胞株とＮａＶ１．５細胞株の両方でβ１サブユニットを共発現させた。

【1678】

ホールセル構成のパッチクランプ技法を使用し、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電圧クランプを使って、またはＡｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）もしくはＭｏｄｅｌ ２４００（Ａ−Ｍ ｓｙｓｔｅｍｓ）増幅器を使って手作業で、ナトリウム電流を測定した。手作業での電圧クランププロトコールは次のとおりとした。ホウケイ酸ガラスマイクロピペットを、ワーキング溶液中で２〜４メグオームの抵抗を与える先端径になるように口焼きした。そのピペットを、５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣｓＣｌ、１２０ｍＭ ＣｓＦ、０．１ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＧＴＡから構成される、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調節した溶液で満たした。外液の組成は次のとおりとし：１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ；これをＮａＯＨでｐＨ７．４に調節した。いくつかの試験では、外液ナトリウムをコリンによる等モル置換で低減させた。ＣｓＦ内液及びＮａＣｌ外液のオスモル濃度は、グルコースでそれぞれ３００ｍＯｓｍ／ｋｇ及び３１０ｍＯｓｍ／ｋｇに調節した。記録は全て、容積１５０μＬのバスチャンバー中、周囲温度で行った。対照ナトリウム電流は０．５％ＤＭＳＯで測定した。ＡＬＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の４ピンチバルブまたは８ピンチバルブバス灌流システムによって、対照及び代表的な本発明の化合物を、記録チャンバーに適用した。

【1679】

電流を４０ｋＨｚのサンプリング頻度で記録し、５Ｈｚでフィルタリングし、ｐＣｌａｍｐソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により、Ｄｉｇｉｄａｔａ−１３２２Ａアナログ／デジタルインターフェイスを使って保存した。直列抵抗補償を適用した（６０〜８０％）。電流が不十分な電圧制御（段階的活性化時のＩＶ関係によって判断）を示した場合は、その細胞は除外した。この試験における統計はいずれも平均±標準偏差として記載する。

【1680】

膜電位を、チャネルの不活性化が完了する電圧（これはＮａＶ１．７とＮａＶ１．５の双方について−６０ｍＶであった）に維持した。次に電圧を、２０ｍｓの間、非常に大きな負電圧（Ｖｈｏｌｄ＝１５０ｍＶ）まで下げ、次いで化合物遮断を定量するために試験パルスを適用した。２０ｍｓの短時間の再分極は、化合物非含有チャネルが迅速な不活性化から完全に回復するには十分な長さであったが、化合物が結合したチャネルは回復がそれより遅いため、この期間では無視できる程度の回復しか起こらなかった。化合物のウォッシュオン後のナトリウム電流の減少百分率を、ナトリウムチャネルの遮断百分率と解釈した。代表的な式（Ｉ）の化合物に関するデータを表１に記載する。

【1681】

実施例６００
ｈＮａｖ１．７とβ１サブユニットとを異種性に発現する細胞から単離された膜への三重水素化スルホンアミドの結合
組換え発現したナトリウムチャネルを含有する膜の調製：凍結組換え細胞ペレットを氷上で融解し、氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．４バッファーで細胞ペレット重量の４倍に希釈した。その細胞懸濁液を、モーター駆動のガラス製ダウンス型ホモジナイザーを使って、氷上でホモジナイズした。ホモジネートを氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．４バッファーでさらに８．４倍希釈してから、４℃、２００×ｇで１５分、遠心分離した。上清を集め、４℃、１００００×ｇで５０分、遠心分離した。次にペレットを、１％ｖ／ｖプロテアーゼインヒビター（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含有する１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．４バッファーに再懸濁し、氷上で再びホモジナイズした。次に、ホモジナイズされた膜を、２６ゲージ針を装着したシリンジで処理した。タンパク質濃度をブラッドフォードアッセイで決定し、膜を−８０℃で保存した。

【1682】

放射性リガンド結合研究：飽和実験。メチル基を有する代表的な式（Ｉ）の化合物を三重水素化した。メチル水素の代わりに３つの三重水素を組み込むことで［^３Ｈ］化合物を生成させた。この放射性リガンドの結合を、５ｍＬホウケイ酸ガラス試験管中、室温で行った。結合は、０．０１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する１００ｍＭ ＮａＣｌ，２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．４バッファー中で、一連の濃度の［^３Ｈ］化合物に、膜を１８時間加えることによって開始した。非特異的結合は１μＭ非標識化合物の存在下で決定した。１８時間後に、０．５％ｗ／ｖポリエチレンイミンに予浸したＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタで、反応物を濾過した。０．２５％ＢＳＡを含有する１５ｍＬの氷冷１００ｍＭ ＮａＣｌ，２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．４バッファーでフィルタを洗浄することで、結合しているリガンドを遊離のリガンドから分離した。フィルタに結合している［^３Ｈ］化合物を液体シンチレーション計数法で定量した。

【1683】

競合結合実験：結合反応を９６ウェルポリプロピレンプレート中、室温で１８時間行った。３６０μＬ中で、膜を１００ｐＭの［^３Ｈ］化合物及び漸増濃度の試験化合物と共にインキュベートした。非特異的結合は１μＭ非標識化合物の存在下で規定した。０．５％ポリエチレンイミンで予浸した９６ウェルガラス繊維／Ｃフィルタプレートで反応物を移して濾過した。濾過した反応物を、０．２５％ＢＳＡを含有する２００μＬの氷冷バッファーで５回洗浄した。結合している放射能を液体シンチレーション計数法で決定した。
データ解析：飽和実験については、総結合量から非特異的結合量を差し引いて、特異的結合量とし、これらの値をタンパク質１ｍｇあたりに結合したリガンドのピコモル数として再計算した。飽和曲線を作成し、単一部位リガンド結合モデル：Ｂｅｑ＝（Ｂｍａｘ*Ｘ）／（Ｘ＋Ｋｄ）を使って、解離定数を計算した。式中、Ｂｅｑは平衡状態で結合しているリガンドの量であり、Ｂｍａｘは最大受容体密度であり、Ｋｄはそのリガンドに関する解離定数であり、Ｘは遊離リガンド濃度である。競合試験については、阻害百分率を決定してから、ＸＬｆｉｔを使用し、４パラメータロジスティックモデル［％阻害＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））］を使って、ＩＣ_５０値を計算した。式中、Ａ及びＢはそれぞれ最大阻害及び最小阻害であり、ＣはＩＣ_５０濃度であり、Ｄは（ヒル）勾配である。

【1684】

このモデルで試験した場合、代表的化合物は、表１に記載のアフィニティーを示した。

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

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【表1-6】

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【表1-7】

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【表1-8】

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【表1-9】

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【表1-10】

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【表1-11】

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【表1-12】

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【表1-13】

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【表1-15】

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【表1-33】

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【表1-49】

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【表1-50】

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【表1-54】

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【表1-56】

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【表1-57】

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【表1-58】

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【表1-60】

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【表1-61】

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【表1-62】

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【表1-63】

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【表1-64】

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【表1-65】

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【表1-66】

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【表1-67】

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【表1-68】

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【表1-69】

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【表1-70】

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【表1-71】

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【表1-72】

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【表1-73】

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【表1-74】

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【表1-75】

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【1685】

実施例６０１
ナトリウムチャネル遮断薬によって誘発される鎮痛
熱誘発テールフリック潜時試験
この試験では、本発明の化合物を投与することによって生じる鎮痛効果を、マウスにおける熱誘発テールフリックによって観察することができる。この試験では、投射ランプからなる熱源を使用し、光ビームを被験マウスの尾の一点に向けて集束させる。薬物処置に先だって、不快な熱刺激に対する応答としてのテールフリック潜時、すなわち尾の背面への放射熱の適用からテールフリックが起こるまでの応答時間を、４０分、８０分、１２０分、及び１６０分の時点で測定し、記録する。

【1686】

この研究の第１部では、６５匹の動物が、ベースラインテールフリック潜時の評価を、二日連続して１日１回受ける。次に、これらの動物を、媒体対照群及びモルヒネ対照群を含む１１の異なる処置群の一つにランダムに割り当て、９種類の化合物を３０ｍｇ／ｋｇで筋肉内投与する。投薬に続いて、振戦または発作、多動、浅促呼吸または呼吸抑制、及び身繕いしないなどといった毒性の徴候について動物を注意深く監視する。回帰分析により、各化合物について最適なインキュベーション時間を決定する。試験化合物の鎮痛活性は、最大可能性効果に対するパーセンテージ（％ＭＰＥ）として表され、次式を使って算出される：

【化1502】

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式中、
投薬後潜時＝投薬を受けた後の個々の動物に関する、尾を熱源から移動させる（フリックする）までに要した待ち時間。
投薬前潜時＝投薬を受ける前の個々の動物に関する、尾を熱源からフリックするまでに要した待ち時間。
カットオフ時間（１０秒）＝熱源への最大ばく露時間。

【1687】

急性痛（ホルマリン試験）
ホルマリン試験は急性痛の動物モデルとして使用されている。ホルマリン試験では、動物を、実験日の前日に２０分間、プレキシガラス試験チャンバに短時間順化させる。試験日には、動物に試験品をランダムに注射する。投薬の３０分後に、ラットの左後足の足底面に、５０μＬの１０％ホルマリンを皮下注射する。ホルマリン投与の直後にビデオデータの取得を開始して、９０分間継続する。

【1688】

Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｘ Ｌｉｍｅｌｉｇｈｔソフトウェアを使って画像をキャプチャする。このソフトは、＊．ｌｌｉｉという拡張子でファイルを保存してから、それをＭＰＥＧ−４コーディングに変換する。次に、行動解析ソフトウェア「Ｔｈｅ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ ５．１」（バージョン５．０，Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，オランダ国ワーヘニンゲン）を使って、ビデオを解析する。ビデオ解析は、動物の行動を観察し、それぞれをタイプに応じてスコア化し、その行動の長さを明確にすることによって行われる（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ，１９７７）。スコア化される行動には、（１）正常行動、（２）足に体重をかけない、（３）足を挙げる、（４）足を舐める／噛むまたは掻く、が含まれる。注射された足を挙げる、庇う、または過剰に舐める、噛む及び掻くという行為は、疼痛応答を示す。注射された足を庇ったり、過剰に舐めたり、噛んだり、掻いたりすることなく、両足が床についているのであれば、それは、鎮痛応答または化合物による保護を示している。

【1689】

ホルマリン試験データの解析は、２つの因子、すなわち（１）パーセント最大可能性阻害効果（％ＭＰＩＥ）及び（２）疼痛スコアに従って行う。％ＭＰＩＥは一連のステップによって算出されるが、最初のステップは、各動物の非正常行動（行動１、２、３）の長さを合計することである。媒体群については、媒体処置群内の全てのスコアを平均することによって単一の値を得る。各動物に関するＭＰＩＥ値は、以下の計算によって得られる：
ＭＰＩＥ（％）＝１００−［（処置合計／平均媒体値）×１００％］。

【1690】

疼痛スコアは上で述べた加重スケールから算出される。行動の持続時間に重み（応答の重症度の評点）をかけて、総観察時間で割ることで、各動物に関する疼痛評点が決定される。この計算は次式によって表される：
疼痛評点＝［０（Ｔｏ）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔｏ＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３）。

【1691】

ＣＦＡ誘発性慢性炎症性痛
この試験では、接触性異痛を較正済みフォンフライフィラメントで評価する。飼育施設に丸１週間順化させてから、１５０μＬの「完全フロイントアジュバント」（ＣＦＡ）エマルション（０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で油／サライン（１：１）エマルションに懸濁したＣＦＡ）を、軽いイソフルラン麻酔下でラットの左後足の足底面に皮下注射する。動物を麻酔から回復させ、ＣＦＡ投与の１週間後に、全ての動物のベースライン熱的及び機械的侵害受容閾値を評価する。全ての動物を、実験開始の前日に２０分間、実験装置に馴化させる。試験品及び対照品を動物に投与し、薬物投与後の所定の時点で侵害受容閾値を測定することで、６つの利用可能な処置のそれぞれに対する鎮痛応答を決定する。使用する時点は、各試験化合物について最も高い鎮痛効果を示すように、予め決定される。

【1692】

動物の熱的侵害受容閾値はＨａｒｇｒｅａｖｅｓ試験を使って評価される。動物を、加熱ユニットを備えた高架式ガラスプラットフォーム上に設置したプレキシガラス囲壁に入れる。このガラスプラットフォームは、全ての試験試行で、サーモスタットを使って約３０℃の温度に制御される。動物を上記の囲壁に入れた後、全ての探索行動が終わるまで２０分間、順応させる。Ｍｏｄｅｌ ２２６ Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使って、ガラスプラットフォームの下から後足の足底面に放射熱線を適用する。どの試験試行でも、熱源のアイドル時強度及び作動時強度は、それぞれ１及び４５に設定し、組織損傷を防ぐために２０秒というカットオフ時間を使用する。

【1693】

Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験に続いて、接触刺激に対する動物の応答閾値を、Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使って測定する。金網面上に設置された高架式プレキシガラス囲壁に動物を入れる。１０分間の順応の後に、前もって較正されたファンフライ刺激毛を、０．１ｇ刺激毛から開始して昇順に、その刺激毛が足に当たってわずかに折れ曲がるのに十分な力で、動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。試験は、足のすばやいフリックを誘発する最も低い力の刺激毛が決定されるか、または約２０ｇのカットオフ力に達するまで続ける。このカットオフ力を使用する理由は、この力が動物の体重の約１０％に相当すること、そしてそれが、これ以上堅い刺激毛を使用することにより、肢全体が持ち上がって刺激の性質を変化させることを防ぐのに役立つことにある。

【1694】

侵害受容の術後モデル
このモデルでは、足の足底内切開が引き起こす痛覚過敏が、足に適用する接触刺激を、動物が適用された刺激からその足を抜去まで増加させることによって測定される。ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルオラン下で動物を麻酔しながら、左後足の足底面に、Ｎｏ．１０のメス刃を使って、踵の近位縁から０．５ｃｍの位置に始まってつま先に向かう、皮膚及び筋膜を貫く１ｃｍの縦切開を施す。切開後に、２本の３−０滅菌絹縫合糸を使って、皮膚を閉じる。損傷部位をポリスポリン及びベタジンで覆う。動物をホームケージに戻して、一晩回復させる。

【1695】

Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使用し、手術を受けた（同側の）足と受けていない（対側の）足の両方について、接触刺激に対する動物の抜去閾値を測定する。金網面上に設置した高架式プレキシガラス囲壁に動物を入れる。少なくとも１０分間の順化後に、前もって較正されたフォンフライ刺激毛を、１０ｇ刺激毛から開始して昇順に、その刺激毛が足に当たってわずかに折れ曲がるのに十分な力で、動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。試験は、足のすばやいフリックを誘発する最も低い力の刺激毛が決定されるか、または約２０ｇのカットオフ力に達するまで続ける。このカットオフ力を使用する理由は、この力が動物の体重の約１０％に相当すること、そしてそれが、これ以上堅い刺激毛を使用することにより、肢全体が持ち上がって刺激の性質を変化させることを防ぐのに役立つことにある。

【1696】

神経障害性痛モデル；慢性絞扼性傷害
簡単に述べると、Ｎｏ．１０のメス刃を使って、動物の左後肢大腿部中央レベルに、皮膚及び筋膜を貫通する約３ｃｍの切開を施す。出血が最小限になるように注意を払いながら、大腿二頭筋を貫通する鈍的切開によって、左坐骨神経を露出させる。坐骨神経に沿って１〜２ｍｍ間隔で、４−０非分解性滅菌絹縫合糸を使って、４箇所の緩い結紮を行う。その緩い結紮の張力は、解剖顕微鏡下、４倍の倍率で観察した時に、坐骨神経のわずかな絞扼が誘発されるのに十分な堅さである。偽手術を施す動物では、左坐骨神経を露出させて、それ以上の操作を行わない。抗細菌性軟膏を創傷に直接塗布し、滅菌縫合糸を使って筋を閉じる。ベタジンを筋及びその周囲に塗布した後、外科用クリップで皮膚を閉じる。

【1697】

接触刺激に対する動物の応答閾値は、Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使って測定される。金網面上に設置した高架式プレキシガラス囲壁に動物を入れる。１０分間の順応後に、前もって較正されたフォンフライ刺激毛を、０．１ｇ刺激毛から開始して昇順に、その刺激毛が足に当たってわずかに折れ曲がるのに十分な力で、動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。試験は、足のすばやいフリックを誘発する最も低い力の刺激毛が決定されるか、または約２０ｇのカットオフ力に達するまで続ける。このカットオフ力を使用する理由は、この力が動物の体重の約１０％に相当すること、そしてそれが、これ以上堅い刺激毛を使用することにより、肢全体が持ち上がって刺激の性質を変化させることを防ぐのに役立つことにある。

【1698】

動物の熱的侵害受容閾値はＨａｒｇｒｅａｖｅｓ試験を使って評価される。接触閾値の測定後に、動物を、加熱ユニットを備えた高架式ガラスプラットフォーム上に設置したプレキシガラス囲壁に入れる。このガラスプラットフォームは、全ての試験試行で、サーモスタットを使って約２４〜２６℃の温度に制御される。動物を上記の囲壁に入れた後、全ての探索行動が終わるまで１０分間、順応させる。Ｍｏｄｅｌ ２２６ Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使って、ガラスプラットフォームの下から後足の足底面に放射熱線を適用する。どの試験試行でも、熱源のアイドル時強度及び作動時強度は、それぞれ１及び５５に設定し、組織損傷を防ぐために２０秒というカットオフ時間を使用する。

【1699】

神経障害性痛モデル：脊髄神経結紮
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経障害性痛モデルは、神経障害性痛の動物（すなわちラット）モデルとして使用されている。ＳＮＬ試験では、機械的痛覚過敏、機械的異痛及び熱的過敏症の発生をもたらす神経損傷が生じるように、脊髄神経Ｌ５及びＬ６の腰椎神経根を堅く結紮する。手術は、疼痛状態が動物で完全に発症するように、試験日の２週間前に行う。本発明の化合物の鎮痛特性を特徴づけるために、いくつかの脊髄神経結紮変法を使用する。
Ｌ５脊髄神経の結紮；
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮；
Ｌ５脊髄神経の結紮及び切離；
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮及び切離；または
上記（１）〜（４）のいずれか一つと組み合わせたＬ４脊髄神経の軽度の刺激。

【1700】

ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルオラン下で動物を麻酔しながら、Ｎｏ．１０のメス刃を使って、背側正中線のすぐ横の皮膚に、後腸骨稜のレベルを切開の中点とする約２．５ｃｍの縦切開を施す。切開に続いてイソフルオランを維持レベル（１．５％〜２．５％）に再調節する。仙骨中央部に、メス刃で切開を施し、（矢状面内で）脊柱の側面に沿って刃が仙骨に当たるまで刃を滑らせる。剪刀の先端を切開から差し込み、筋及び靱帯を脊柱から除去することで、２〜３ｃｍの脊柱を露出させる。神経が椎骨から出る点を突き止めるために、筋及び筋膜を脊椎骨から取り除く。小さなガラスフックを脊髄神経の内側に入れ、脊髄神経を組織からそっと持ち上げる。脊髄神経が単離されたら、短い非分解性６−０滅菌絹糸をガラスフックの先端のボールに２回巻き付け、神経の下から戻す。次に、結紮の両側で神経が確実に膨らむように結び目を作ることによって、脊髄神経を堅く結紮する。この手技は必要に応じて繰り返してもよい。一部の動物では、神経障害性痛が最大限に発症するように、Ｌ４脊髄神経を前述の小さなガラスフックで軽くこすってもよい（２０回まで）。抗細菌性軟膏を切開中に直接塗布し、滅菌縫合糸を使って筋を閉じる。ベタジンを筋とその周囲に塗布した後、外科用ステープルまたは非吸収性モノフィラメント５−０ナイロン縫合糸を使って皮膚を閉じる。

【1701】

次に、機械的接触刺激に対する動物の足抜去閾値を測定することによって、本発明の化合物を動物に局所外用することによって生じる鎮痛効果を観察することができる。これらは、後述する機械的異痛手法または機械的痛覚過敏手法のいずれかを使って測定することができる。どちらかの方法によって適当なベースライン測定値を確定した後、本発明の化合物の外用製剤を同側の足首と足首から先に塗布する。次に、動物が処置部を舐めて化合物を除去してしまわないように、動物を１５分間、プラスチックトンネルに入れる。動物をアクリル囲壁に１５分間入れてから、下記のどちらかの方法で同側の足を試験し、処置の０．５時間後、１．０時間後、及び２．０時間後に、応答を記録する。

【1702】

機械的異痛法
機械的異痛に対する動物の疼痛閾値は、被術動物についても対照動物についても、手術の約１４日後に、用手較正済みフォンフライフィラメントを使って、以下のように測定することができる。金網面上に設置した高架式プレキシガラス囲壁に動物を入れる。動物を２０〜３０分順化させる。前もって較正されたフォンフライ刺激毛を、２．０ｇ刺激毛から開始して、その刺激毛が足に当たってわずかに折れ曲がるのに十分な力で、動物の同側の足の足底面に対して垂直に適用することで、ベースライン測定値を確定させる。刺激は、応答に最初の変化が認められるまで昇順または降順に連続的に提示し、その後は、全部で６つの応答になるように、さらに４つの応答を記録する。グラム数で測定されたそれら６つの応答を、Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９４ Ｊｕｌ；５３（１）：５５−６３に記載されている式に入力して、５０％抜去閾値を計算する。これが機械的異痛値を構成する。

【1703】

Ｂ．機械的痛覚過敏法
Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使って、接触刺激に対する応答閾値を測定した。金網面上に設置した高架式プレキシガラス囲壁に動物を入れた。この囲壁内で１５分間順応させた後、フォンフライ刺激毛を、足の明確な応答を引き出すのに足りる力（グラム数で測定される）で、動物の同側の足の足底面に対して垂直に適用した。応答は痛み刺激からの抜去を示し、有効性評価項目を構成した。データはグラム数で測定されたベースライン閾値からの変化百分率として表した。

【1704】

実施例６０２
掻痒症の処置に関するインビボアッセイ
本発明の化合物は、齧歯類モデルを使用するインビボ試験により、鎮痒剤としてのその活性について評価することができる。末梢性に誘発される掻痒の確立されたモデルの一つは、無毛ラットにおける吻側背部（頸）へのセロトニンの注射によるものである。セロトニン注射（例えば、２ｍｇ／ｍＬ，５０μＬ）に先だって、ある用量の本発明の化合物を、経口経路、静脈内経路または腹腔内経路で全身性に適用するか、既定の直径（例えば１８ｍｍ）の円領域に局所外用することができる。投薬に続いて、セロトニン注射を局所外用領域に行う。セロトニン注射後、２０分〜１．５時間にわたってビデオ録画により、動物の行動を監視し、その時間内での掻爬の回数を媒体処置動物と比較する。こうして、本発明の化合物の適用は、ラットにおけるセロトニン誘発性掻爬を抑制するであろう。

【1705】

本明細書において参照される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許刊行物は全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【1706】

上記の発明を、理解が容易になるように、いくらか詳しく説明したが、一定の変更及び改変を本願請求項の範囲内で加えうることは明らかであろう。したがって、記載した実施形態は、例示であって限定ではないとみなすべきであり、本発明は、本明細書に記載した細部に限定されるのではなく、本願請求項の範囲及び等価物の範囲内で改変することができる。

【1707】

例えば、本発明の好ましい実施形態では、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩：

【化1503】

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［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ連結Ｃ_２−７複素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、ここでＲ^１Ａ及びＲ^１Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシからなる群より選択され、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂは組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの追加ヘテロ原子を含んでもよい３〜８員複素環式環を形成してもよく；
かつＲ^１は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ｒ１ａＲ^Ｒ１ｂ、−ＯＲ^Ｒ１ａ、−ＳＲ^Ｒ１ａ、−Ｓｉ（Ｒ^Ｒ１ａ）_３及びＣ_３−６炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ^Ｒ１ａ及びＲ^Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ^Ｎは、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルである；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択される；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択される；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択される；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環からなる群より選択され、ここで前記Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｌは、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択されるリンカーであり、ここでＬは、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
下付き文字ｍは整数０または１を表す；
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−からなる群より選択され、ここでＲ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルカノイル、または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）であり、かつ下付き文字ｍが０ならば、Ｘ^１またはＸ^２の一方は存在しない；
下付き文字ｎは０から５までの整数である；
環Ａは、窒素原子を含み、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに含んでもよいＣ_２−１１複素環である；
各Ｒ^ＡＡは、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択される；
Ｒ^Ａは、−（Ｘ^ＲＢ）_０−１ＯＲ^Ａ１、Ｃ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_１−２０ヘテロアリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_３−１２炭素環−（Ｘ^ＲＡ）−、−Ｒ^Ａ２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^Ａ２、及びＣ_２−１１複素環−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲ^Ａの前記Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_３−１２炭素環及びＣ_２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、Ｃ_３−６炭素環、ならびにフルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；Ｒ^Ａ２は、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−８アルキルからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＢは、存在しない、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡまたはＸ^ＲＢの任意のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＸ^ＲＡもしくはＸ^ＲＢは、組み合わされて３〜５員炭素環または３〜５員複素環を形成する２つの置換基で置換されていてもよい；
ただし、式Ｉの化合物は以下の化合物ではないものとする：

【化1504】

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【化1505】

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【化1506】

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【化1507】

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【化1508】

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］。
（項目２）
Ｒ^１が、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ連結Ｃ_２−７複素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、ここでＲ^１Ａ及びＲ^１Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシからなる群より選択され、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂは組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの追加ヘテロ原子を含んでもよい３〜８員複素環式環を形成してもよく；
かつＲ^１は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ｒ１ａＲ^Ｒ１ｂ、−ＯＲ^Ｒ１ａ、−ＳＲ^Ｒ１ａ、−Ｓｉ（Ｒ^Ｒ１ａ）_３及びＣ_３−６炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ^Ｒ１ａ及びＲ^Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^Ｎが、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環からなる群より選択され、ここで前記Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌが、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択されるリンカーであり、ここでＬは、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
下付き文字ｍが整数０または１を表し；
Ｘ^１及びＸ^２が、それぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−からなる群より選択され、ここでＲ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルカノイル、または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）であり、かつ下付き文字ｍが０ならば、Ｘ^１またはＸ^２の一方は存在せず；
下付き文字ｎが０から５までの整数であり；
環Ａが、窒素原子を含み、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに含んでもよいＣ_２−１１複素環であり；
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択され；かつ
Ｒ^Ａが、−（Ｘ^ＲＢ）_０−１ＯＲ^Ａ１、Ｃ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_５−９ヘテロアリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_３−１２炭素環−（Ｘ^ＲＡ）−、−Ｒ^Ａ２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^Ａ２、及びＣ_２−１１複素環−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲ^Ａの前記Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_３−１２炭素環及びＣ_２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、Ｃ_３−６炭素環、ならびにフルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；Ｒ^Ａ２は、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−８アルキルからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＢは、存在しない、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡまたはＸ^ＲＢの任意のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＸ^ＲＡもしくはＸ^ＲＢは、組み合わされて３〜５員炭素環または３〜５員複素環を形成する２つの置換基で置換されていてもよい、
項目１に記載の化合物または医薬上許容されるその塩。
（項目３）
Ｒ^１が、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ連結Ｃ_２−７複素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、ここでＲ^１Ａ及びＲ^１Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシからなる群より選択され、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂは組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの追加ヘテロ原子を含んでもよい３〜８員複素環式環を形成してもよく；
かつＲ^１は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ｒ１ａＲ^Ｒ１ｂ、−ＯＲ^Ｒ１ａ、−ＳＲ^Ｒ１ａ、−Ｓｉ（Ｒ^Ｒ１ａ）_３及びＣ_３−６炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；ここでＲ^Ｒ１ａ及びＲ^Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^Ｎが、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環からなる群より選択され、ここで前記Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌが、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択されるリンカーであり、ここでＬは、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
下付き文字ｍが整数０または１を表し；
Ｘ^１及びＸ^２が、それぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−からなる群より選択され、ここでＲ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルカノイル、または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）であり、かつ下付き文字ｍが０ならば、Ｘ^１またはＸ^２の一方は存在せず；
下付き文字ｎが０から５までの整数であり；
環Ａが、窒素原子を含み、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに含んでもよいＣ_２−１１複素環であり；
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択され；かつ
Ｒ^Ａが、−（Ｘ^ＲＢ）_０−１ＯＲ^Ａ１、Ｃ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_５−９ヘテロアリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_３−１２炭素環−（Ｘ^ＲＡ）−、及びＣ_２−１１複素環−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲ^Ａの前記Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_３−１２炭素環及びＣ_２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、及びＣ_３−６炭素環から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＢは、存在しない、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡまたはＸ^ＲＢの任意のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＸ^ＲＡもしくはＸ^ＲＢは、組み合わされて３〜５員炭素環または３〜５員複素環を形成する２つの置換基で置換されていてもよい、
項目１または２に記載の化合物または塩。
（項目４）
式Ｉａ：

【化1509】

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を有する、項目１、２、または３に記載の化合物。
（項目５）
式Ｉｂ：

【化1510】

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を有する、項目１、２、または３の化合物。
（項目６）
式Ｉｃ：

【化1511】

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を有する、項目１、２、または３に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^１が、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ_２−７複素環、及び−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂからなる群より選択され、ここでＲ^１Ａ及びＲ^１Ｂは、それぞれ独立して、Ｃ_１−８アルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂは組み合わされて、３〜６員複素環式環を形成してもよく；かつＲ^１は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲ^Ｒ１ａ、−ＳＲ^Ｒ１ａ、−Ｓｉ（Ｒ^Ｒ１ａ）_３、及びＣ_３−５炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ^Ｒ１ａ及びＲ^Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルからなる群より選択される、項目１、２、３、４、５、または６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^１が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−アゼチジニル、１−メチルシクロプロパ−１−イル、ジフルオロメチル、Ｎ−メチルアミノ、エチル、２−メトキシエタ−１−イル、２−トリメチルシリルエタ−１−イル、プロピル、１，１，１−トリフルオロプロパ−３−イル、ブチル、モルホリノ、ピロリジノ、または３−フルオロアゼチジン−１−イルである、項目１、２、３、４、５、または６に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^１が、メチル、シクロプロピル、１−アゼチジニルまたは２−メトキシエチルである、項目１、２、３、４、５、または６に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^２がＨである、項目１、２、３、７、８、または９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^３がＦ、Ｃｌ、またはＢｒである、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^３がＦである、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^４がＨである、項目１、２、３、７、８、９、１０、１１、または１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ^５がＣ_３−５シクロアルキルである、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ^５がシクロプロピルである、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘ^１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ^２が存在せず；下付き文字ｍが１であり；
かつ−（Ｌ）−が、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンまたはＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択される置換されていてもよい基である、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘ^１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ^２が存在せず；下付き文字ｍが１であり；
かつ−（Ｌ）−が、−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｈ_２）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群より選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ^１が−Ｏ−であり；下付き文字ｍが１であり；かつ−（Ｌ）−が−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘ^１が存在せず；Ｘ^２が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；下付き文字ｍが１であり；
かつ−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｈ_２）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群より選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５に記載の化合物。
（項目２０）
Ｘ^１及びＸ^２が存在せず；下付き文字ｍが１であり；かつ−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｈ_２）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群より選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５に記載の化合物。
（項目２１）
ｍが０であり；Ｘ^１が−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択され−；かつＸ^２が存在しない、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５に記載の化合物。
（項目２２）
Ａが置換されていてもよく、かつアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペラジン、及びピペラジンから選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０に記載の化合物。
（項目２３）

【化1512】

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が、

【化1513】

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からなる群より選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１に記載の化合物。
（項目２４）

【化1514】

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が、

【化1515】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ^ＡＡが、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ^ＡＡが、メチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ^Ａがフェニル−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここで前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及びＣ_３−６炭素環から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｘ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；かつＸ^ＲＡは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ^Ａがフェニル−（Ｘ^ＲＡ）−であり、ここで前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、Ｃ_３−６炭素環及びＣ_１−４ハロアルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｘ^ＲＡは、存在しない及びＣ_１−４アルキレンからなる群より選択され；かつＸ^ＲＡは、Ｃ_１−４アルキルならびにＦ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４ハロアルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ^Ａが−（Ｘ^ＲＢ）_０−１ＯＲ^Ａ１であり；Ｒ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；かつＸ^ＲＢは、存在しない、ならびにＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキレンからなる群より選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ^Ａが、

【化1516】

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【化1517】

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からなる群より選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ^Ａが、

【化1518】

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からなる群より選択される、項目１、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ^Ａが、フェニル、フェニルメチル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、シクロブチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、ピリミジニル、ピリミジニルメチル、ピラジニル、ピラジニルメチル、ピリダジニル、ピリダジニルメチル、インドリニル、インドリニルメチル、イソインドリニル、及びイソインドリニルメチルからなる群より選択され、かつＲ^Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、Ｃ_３−６炭素環、ならびにフルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、項目１、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ^Ａが、−（Ｘ^ＲＢ）_０−１ＯＲ^Ａ１、Ｃ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_１−２０ヘテロアリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_３−１２炭素環−（Ｘ^ＲＡ）−及びＣ_２−１１複素環−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲ^Ａの前記Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_３−１２炭素環及びＣ_２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及びＣ_３−６炭素環から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；かつＸ^ＲＢは、存在しない、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡまたはＸ^ＲＢの任意のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ヘテロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、項目１、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ^Ａが、−（Ｘ^ＲＢ）_０−１ＯＲ^Ａ１、Ｃ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_５−９ヘテロアリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_３−１２炭素環−（Ｘ^ＲＡ）−及びＣ_２−１１複素環−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲ^Ａの前記Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_３−１２炭素環及びＣ_２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及びＣ_３−６炭素環から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；かつＸ^ＲＢは、存在しない、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡまたはＸ^ＲＢの任意のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ヘテロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ^ＡがＣ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−であり、ここでＲ^Ａの前記Ｃ_６−１０アリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、及びＣ_３−６炭素環から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｘ^ＲＡは、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡの任意のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ^Ａがフェニル−（Ｘ^ＲＡ）−であり、ここで前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、及びＣ_１−４（ハロ）アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｘ^ＲＡは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキレンである、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の化合物。
（項目３７）
式Ｉｄ：

【化1519】

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を有する、項目１、２、３、７、８、９、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ^１が、メチル、エチル、シクロプロピル、または１−アゼチジニルである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
−Ｘ^２−（Ｌ）_ｍ−Ｘ^１−が、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−である、項目３７または３８に記載の化合物。
（項目４０）

【化1520】

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が、

【化1521】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目３７、３８、または３９に記載の化合物。
（項目４１）

【化1522】

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が、

【化1523】

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である、項目３７、３８、または３９に記載の化合物。
（項目４２）
Ａが、置換されていてもよいアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペラジン、及びピペラジンである、項目３７、３８、または３９に記載の化合物。
（項目４３）

【化1524】

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が、

【化1525】

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からなる群より選択される、項目３７、３８、または３９に記載の化合物。
（項目４４）

【化1526】

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が、

【化1527】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０，３７、３８、または３９に記載の化合物。
（項目４５）

【化1528】

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が、式：

【化1529】

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を有する、項目１、２、３、４、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３７、３７、または３８に記載の化合物。
（項目４６）

【化1530】

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が

【化1531】

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である、項目４１に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ^ＡＡが、水素、Ｆ、Ｃｌ及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群より選択される、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ^Ａが、

【化1532】

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【化1533】

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【化1534】

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【化1535】

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【化1536】

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【化1537】

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【化1538】

[この文献は図面を表示できません]

【化1539】

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である、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、または４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ^Ａが、

【化1540】

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【化1541】

[この文献は図面を表示できません]

【化1542】

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【化1543】

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【化1544】

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【化1545】

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である、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、または４７に記載の化合物。
（項目５０）

【化1546】

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【化1547】

[この文献は図面を表示できません]

【化1548】

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【化1549】

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【化1550】

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【化1551】

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【化1552】

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【化1553】

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【化1554】

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【化1555】

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【化1556】

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【化1557】

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【化1558】

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【化1559】

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【化1560】

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【化1561】

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【化1562】

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【化1563】

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【化1564】

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【化1565】

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【化1566】

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【化1567】

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【化1568】

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【化1569】

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【化1570】

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【化1571】

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【化1572】

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【化1573】

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【化1574】

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【化1575】

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【化1576】

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【化1577】

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【化1578】

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【化1579】

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【化1580】

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【化1581】

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【化1582】

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【化1583】

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【化1584】

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【化1585】

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【化1586】

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【化1587】

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【化1588】

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【化1589】

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【化1590】

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【化1591】

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【化1592】

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【化1593】

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ならびにその塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５１）
項目１〜５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目５２）
痛み、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される哺乳動物における疾患または状態を処置する方法であって、その必要がある前記哺乳動物に、治療有効量の項目１〜５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。
（項目５３）
前記疾患または状態が、神経障害性痛、炎症性痛、内臓痛、がん性痛、化学療法痛、外傷痛、手術痛、手術後痛、出産痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性痛、持続痛、末梢性痛、中枢性痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記疾患または状態が、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ処置誘発性ニューロパチー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユーディニア、熱過敏症、サルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢ニューロパチー、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、卒中または神経外傷が引き起こす虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群より選択される、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
哺乳動物における掻痒を処置する方法であって、その必要がある前記哺乳動物に、治療有効量の項目１〜５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。
（項目５６）
哺乳動物における痛みを処置するが、防止することはない方法であって、その必要がある前記哺乳動物に、治療有効量の項目１〜５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。
（項目５７）
前記痛みが、神経障害性痛、炎症性痛、内臓痛、がん性痛、化学療法痛、外傷痛、手術痛、手術後痛、出産痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性痛、持続痛、末梢性痛、中枢性痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはそれらの組み合わせからなる群より選択される項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記痛みが急性痛または慢性痛である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記痛みが神経障害性痛または炎症性痛である、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記痛みが、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置誘発性ニューロパチー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユーディニア、熱過敏症、サルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢ニューロパチー、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、卒中または神経外傷が引き起こす虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群より選択される疾患または状態に関連する、項目５７に記載の方法。
（項目６１）
有効量の項目１〜５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む、動物における痛み、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの処置または予防方法。
（項目６２）
痛み、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患及び障害を処置するための医薬として使用するための項目１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６３）
痛み、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患及び障害を処置するための医薬を製造するための項目１〜５０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目６４）
前記の発明。
本発明はさらに、例えば、以下の項目を提供する：
（項目Ａの１）
式Ｉａの化合物または医薬上許容されるその塩：

【化1595】

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［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ連結Ｃ_２−７複素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、ここでＲ^１Ａ及びＲ^１Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシからなる群より選択され、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂは組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの追加ヘテロ原子を含んでもよい３〜８員複素環式環を形成してもよく；
かつＲ^１は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ｒ１ａＲ^Ｒ１ｂ、−ＯＲ^Ｒ１ａ、−ＳＲ^Ｒ１ａ、−Ｓｉ（Ｒ^Ｒ１ａ）_３及びＣ_３−６炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ^Ｒ１ａ及びＲ^Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ^Ｎは、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルである；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択される；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環からなる群より選択され、ここで前記Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｌは、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択されるリンカーであり、ここでＬは、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
下付き文字ｍは整数０または１を表す；
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−からなる群より選択され、ここでＲ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルカノイル、または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）であり、かつ下付き文字ｍが０ならば、Ｘ^１またはＸ^２の一方は存在しない；
下付き文字ｎは０から５までの整数である；
環Ａは、窒素原子を含み、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに含んでもよいＣ_２−１１複素環である；
各Ｒ^ＡＡは、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択される；
Ｒ^Ａは、−（Ｘ^ＲＢ）_０−１ＯＲ^Ａ１、Ｃ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_１−２０ヘテロアリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_３−１２炭素環−（Ｘ^ＲＡ）−、−Ｒ^Ａ２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^Ａ２、及びＣ_２−１１複素環−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲ^Ａの前記Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_３−１２炭素環及びＣ_２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、Ｃ_３−６炭素環、ならびにフルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；Ｒ^Ａ２は、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−８アルキルからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＢは、存在しない、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡまたはＸ^ＲＢの任意のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＸ^ＲＡまたはＸ^ＲＢは、組み合わされて３〜５員炭素環または３〜５員複素環を形成する２つの置換基で置換されていてもよい；
ただし、式Ｉの化合物は以下の化合物ではないものとする：

【化1596】

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【化1597】

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【化1598】

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【化1599】

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【化1600】

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］。
（項目Ａの２）
Ｒ^１が、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ連結Ｃ_２−７複素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、ここでＲ^１Ａ及びＲ^１Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシからなる群より選択され、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂは組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの追加ヘテロ原子を含んでもよい３〜８員複素環式環を形成してもよく；
かつＲ^１は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ｒ１ａＲ^Ｒ１ｂ、−ＯＲ^Ｒ１ａ、−ＳＲ^Ｒ１ａ、−Ｓｉ（Ｒ^Ｒ１ａ）_３及びＣ_３−６炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ^Ｒ１ａ及びＲ^Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^Ｎが、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環からなる群より選択され、ここで前記Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌが、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択されるリンカーであり、ここでＬは、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
下付き文字ｍが整数０または１を表し；
Ｘ^１及びＸ^２が、それぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−からなる群より選択され、ここでＲ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルカノイル、または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）であり、かつ下付き文字ｍが０ならば、Ｘ^１またはＸ^２の一方は存在せず；
下付き文字ｎが０から５までの整数であり；
環Ａが、窒素原子を含み、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに含んでもよいＣ_２−１１複素環であり；
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択され；かつ
Ｒ^Ａが、−（Ｘ^ＲＢ）_０−１ＯＲ^Ａ１、Ｃ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_５−９ヘテロアリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_３−１２炭素環−（Ｘ^ＲＡ）−、−Ｒ^Ａ２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^Ａ２、及びＣ_２−１１複素環−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲ^Ａの前記Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_３−１２炭素環及びＣ_２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、Ｃ_３−６炭素環、ならびにフルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；Ｒ^Ａ２は、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−８アルキルからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＢは、存在しない、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡまたはＸ^ＲＢの任意のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＸ^ＲＡまたはＸ^ＲＢは、組み合わされて３〜５員炭素環または３〜５員複素環を形成する２つの置換基で置換されていてもよい、
項目Ａの１に記載の化合物または医薬上許容されるその塩。
（項目Ａの３）
Ｒ^１が、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ連結Ｃ_２−７複素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、ここでＲ^１Ａ及びＲ^１Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシからなる群より選択され、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂは組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの追加ヘテロ原子を含んでもよい３〜８員複素環式環を形成してもよく；
かつＲ^１は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ｒ１ａＲ^Ｒ１ｂ、−ＯＲ^Ｒ１ａ、−ＳＲ^Ｒ１ａ、−Ｓｉ（Ｒ^Ｒ１ａ）_３及びＣ_３−６炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；ここでＲ^Ｒ１ａ及びＲ^Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^Ｎが、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環からなる群より選択され、ここで前記Ｃ_３−８シクロアルキル及びＣ_２−７複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌが、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択されるリンカーであり、ここでＬは、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
下付き文字ｍが整数０または１を表し；
Ｘ^１及びＸ^２が、それぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−からなる群より選択され、ここでＲ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルカノイル、または−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）であり、かつ下付き文字ｍが０ならば、Ｘ^１またはＸ^２の一方は存在せず；
下付き文字ｎが０から５までの整数であり；
環Ａが、窒素原子を含み、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに含んでもよいＣ_２−１１複素環であり；
各Ｒ^ＡＡが、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択され；かつ
Ｒ^Ａが、−（Ｘ^ＲＢ）_０−１ＯＲ^Ａ１、Ｃ_６−１０アリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_５−９ヘテロアリール−（Ｘ^ＲＡ）−、Ｃ_３−１２炭素環−（Ｘ^ＲＡ）−、及びＣ_２−１１複素環−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲ^Ａの前記Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_３−１２炭素環及びＣ_２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、及びＣ_３−６炭素環から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^Ａ１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＢは、存在しない、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｘ^ＲＡまたはＸ^ＲＢの任意のＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＸ^ＲＡまたはＸ^ＲＢは、組み合わされて３〜５員炭素環または３〜５員複素環を形成する２つの置換基で置換されていてもよい、
項目Ａの１または２に記載の化合物または塩。
（項目Ａの４）
式Ｉｂ：

【化1601】

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を有する、項目Ａの１、２、または３の化合物。
（項目Ａの５）
式Ｉｃ：

【化1602】

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を有する、項目Ａの１、２、または３に記載の化合物。
（項目Ａの６）
Ｒ^１が、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ_２−７複素環、及び−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂからなる群より選択され、ここでＲ^１Ａ及びＲ^１Ｂは、それぞれ独立して、Ｃ_１−８アルキル及びＣ_１−８アルコキシからなる群より選択され、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂは組み合わされて、３〜６員複素環式環を形成してもよく；かつＲ^１は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲ^Ｒ１ａ、−ＳＲ^Ｒ１ａ、−Ｓｉ（Ｒ^Ｒ１ａ）_３、及びＣ_３−５炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ^Ｒ１ａ及びＲ^Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルからなる群より選択される、項目Ａの１、２、３、４、または５に記載の化合物。
（項目Ａの７）
Ｒ^１が、メチル、シクロプロピル、１−アゼチジニルまたは２−メトキシエチルである、項目Ａの１、２、３、４、または５に記載の化合物。
（項目Ａの８）
Ｒ^３がＦである、項目Ａの１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
（項目Ａの９）
Ｒ^５がシクロプロピルである、項目Ａの１、２、３、４、５、６、７、または８に記載の化合物。
（項目Ａの１０）
Ｘ^１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ^２が存在せず；下付き文字ｍが１であり；
かつ−（Ｌ）−が、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンまたはＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択される置換されていてもよい基である、項目Ａの１、２、３、４、５、６、７、８、または９に記載の化合物。
（項目Ａの１１）
Ｘ^１が−Ｏ−であり；下付き文字ｍが１であり；かつ−（Ｌ）−が−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、項目Ａの１、２、３、４、５、６、７、８、または９に記載の化合物。
（項目Ａの１２）
Ａが置換されていてもよく、かつアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペラジン、及びピペラジンから選択される、項目Ａの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の化合物。
（項目Ａの１３）

【化1603】

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が、

【化1604】

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からなる群より選択される、項目Ａの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の化合物。
（項目Ａの１４）
Ｒ^Ａがフェニル−（Ｘ^ＲＡ）−からなる群より選択され、ここで前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及びＣ_３−６炭素環から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；かつＸ^ＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン及びＣ_２−４アルキニレンからなる群より選択され；かつＸ^ＲＡは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ヘテロアルキル、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びＣ_１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、項目Ａの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物。
（項目Ａの１５）
式Ｉｄ：

【化1605】

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を有する、項目Ａの１、２、３、６、７、１０、１１、１２、１３、または１４に記載の化合物。
（項目Ａの１６）
Ａが、置換されていてもよいアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペラジン、及びピペラジンである、項目Ａの３に記載の化合物。
（項目Ａの１７）

【化1606】

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が

【化1607】

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からなる群より選択される、項目Ａの１，２，３、４、５、６，７、８、９、１０、または１１に記載の化合物。
（項目Ａの１８）

【化1608】

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が、式：

【化1609】

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を有する、項目Ａの１，２，３、４、５、６，７、８、または９に記載の化合物。
（項目Ａの１９）
Ｒ^Ａが、

【化1610】

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【化1611】

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【化1612】

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【化1613】

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【化1614】

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【化1615】

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【化1616】

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【化1617】

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である、項目Ａの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、１７、または１８に記載の化合物。
（項目Ａの２０）

【化1618】

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【化1619】

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【化1620】

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【化1621】

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【化1622】

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【化1623】

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【化1624】

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【化1625】

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【化1626】

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【化1627】

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【化1628】

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【化1629】

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【化1630】

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【化1631】

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【化1632】

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【化1633】

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【化1634】

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【化1635】

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【化1636】

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【化1637】

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【化1638】

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【化1639】

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【化1640】

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【化1641】

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ならびにその塩から選択される、項目Ａの１に記載の化合物。
（項目Ａの２１）
項目Ａの１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物または医薬上許容されるその塩と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目Ａの２２）
痛み、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される哺乳動物における疾患または状態を処置する方法であって、その必要がある前記哺乳動物に、治療有効量の項目Ａの１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。
（項目Ａの２３）
前記疾患または状態が、神経障害性痛、炎症性痛、内臓痛、がん性痛、化学療法痛、外傷痛、手術痛、手術後痛、出産痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性痛、持続痛、末梢性痛、中枢性痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目Ａの２２に記載の方法。
（項目Ａの２４）
前記疾患または状態が、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ処置誘発性ニューロパチー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユーディニア、熱過敏症、サルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢ニューロパチー、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、卒中または神経外傷が引き起こす虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群より選択される、項目Ａの２２に記載の方法。
（項目Ａの２５）
哺乳動物における掻痒を処置する方法であって、その必要がある前記哺乳動物に、治療有効量の項目Ａの１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。
（項目Ａの２６）
哺乳動物における痛みを処置するが、防止することはない方法であって、その必要がある前記哺乳動物に、治療有効量の項目Ａの１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。