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特許6383735ＲＳウイルスの抗ウイルス剤としてのキノキサリノンおよびジヒドロキノキサリノン
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6383735
(24)【登録日】2018年8月10日
(45)【発行日】2018年8月29日
(54)【発明の名称】ＲＳウイルスの抗ウイルス剤としてのキノキサリノンおよびジヒドロキノキサリノン
(51)【国際特許分類】
   C07D 401/14 20060101AFI20180820BHJP
   C07D 403/06 20060101ALI20180820BHJP
   C07D 403/14 20060101ALI20180820BHJP
   C07D 417/14 20060101ALI20180820BHJP
   C07D 471/04 20060101ALI20180820BHJP
   C07D 519/00 20060101ALI20180820BHJP
   A61K 31/498 20060101ALI20180820BHJP
   A61K 31/4985 20060101ALI20180820BHJP
   A61K 31/506 20060101ALI20180820BHJP
   A61K 31/5377 20060101ALI20180820BHJP
   A61P 31/14 20060101ALI20180820BHJP
【ＦＩ】
   C07D401/14
   C07D403/06CSP
   C07D403/14
   C07D417/14
   C07D471/04 107E
   C07D471/04 120
   C07D519/00 311
   A61K31/498
   A61K31/4985
   A61K31/506
   A61K31/5377
   A61P31/14
【請求項の数】13
【全頁数】50
(21)【出願番号】特願2015-554164(P2015-554164)
(86)(22)【出願日】2014年1月27日
(65)【公表番号】特表2016-505062(P2016-505062A)
(43)【公表日】2016年2月18日
(86)【国際出願番号】EP2014051465
(87)【国際公開番号】WO2014114776
(87)【国際公開日】20140731
【審査請求日】2017年1月23日
(31)【優先権主張番号】13152915.8
(32)【優先日】2013年1月28日
(33)【優先権主張国】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】510020022
【氏名又は名称】ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100162617
【弁理士】
【氏名又は名称】大賀 沙央里
(74)【代理人】
【識別番号】100104282
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 康仁
(72)【発明者】
【氏名】ターリ，アブデラ
(72)【発明者】
【氏名】ヨンケルス，ティム ヒューゴ マリア
(72)【発明者】
【氏名】ラボワソン，ピエール ジャン−マリ ベルナール
(72)【発明者】
【氏名】ドゥマン，サミュエル ドミニク
【審査官】 新留 素子
(56)【参考文献】
【文献】 国際公開第０３／０５３３４４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】 国際公開第２０１２／０８０４４６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】 国際公開第２０１０／１０３３０６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】 特表２００４−５２０３８７（ＪＰ，Ａ）
【文献】 Combrink, Keith D 他，Respiratory syncytial virus fusion inhibitors. Part 6: An examination of the effect of structural variation of the benzimidazol-2-one heterocycle moiety，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００７年，17(17)，4784-4790
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
ＩＰＣ Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＤＢ名 ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ
【化1】

を満たす化合物またはそれらの立体化学的異性体もしくは互変異性体
［式中：
Ｘは、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＮまたはＮ−Ｒ４であり；
Ｚ１は、ＮまたはＣ−Ｒ６であり；
Ｚ２は、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９であり（ここで、ｎは整数３または４である）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意に１個または複数のＲ１０で置換され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＯＲ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦＨ２、ＣＦ２ＨおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＯＲ７、およびＮＲ７Ｒ８、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、モルホリニルまたはハロゲンを含む群から選択された１個または複数の置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される］；
または、それらの付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項2】
Ｒ１が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ２が、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣＨ３であり、ｎは、整数３または４であり、Ｒ９は、ハロゲン、ＣＦ３、またはＲ７がＣＨ３であるＳＯ２Ｒ７である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、および１個または複数のＲ１０で各々任意に置換された、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ１０が、ハロゲン、およびＮＲ７Ｒ８、ＣＦ３、モルホリニルまたはハロゲンを含む群から選択される１個または複数の置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ６が、各々１個のハロゲンで任意に置換されるフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリルを含む群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ２が、１個または複数のＦまたはＳＯ２−Ｍｅで任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ４が、シクロプロピルまたはＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
薬学的に許容できるキャリアと、有効成分として、治療上有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項11】
請求項１０に記載の医薬組成物の調製方法であって、前記方法は、薬学的に許容可能なキャリアと、治療上有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物とを完全に混合する工程を含む方法。
【請求項12】
ＲＳＶ複製を阻害するために薬剤として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
ＲＳＶ複製を阻害するための薬剤を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、抗ウイルス活性を有するキノキサリノンおよびジヒドロキノキサリノン、具体的にはＲＳウイルス（ＲＳＶ：ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ）の複製の際に阻害活性を有するキノキサリノンおよびジヒドロキノキサリノンに関する。本発明は、さらに、これらのキノキサリノンおよびジヒドロキノキサリノン、これらの化合物を含む組成物、およびＲＳウイルス感染症の治療に使用される化合物の調製に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒトＲＳＶまたはＲＳウイルスは、牛ＲＳＶと共にパラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科、ニューモウイルス（ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）亜科に属する大型のＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは、世界中の全年齢の人々において、様々な呼吸器疾患の原因となる。ヒトＲＳＶは、幼児および小児期の下気道疾患の主因である。全幼児のうち半数を超える幼児が、生後１年以内にＲＳＶに遭遇し、そしてほぼ全ての幼児が生後２年以内にＲＳＶに遭遇する。幼児期の感染は、長年続く肺障害を誘引するこす可能性があり、晩年に慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となることがある。年長児および成人は、ＲＳＶ感染による（悪性の）風邪に罹ることが多い。高齢者においては、罹患率が再び増大し、ＲＳＶは、高齢者では肺炎発生に関連することが多く、結果として著しく高い死亡率となる。
【0003】
所与の部分群からのウイルスによる感染が、次の冬季に同一の部分群からのＲＳＶ単離株によるその後の感染を回避することはない。従って、２つの亜型、ＡとＢのみが存在するにもかかわらず、ＲＳＶによる再感染が、多発する。
【0004】
現在のところ、３種の薬剤のみが、ＲＳＶ感染に対しての使用に承認されている。１番目の薬剤は、リバビリン、ヌクレオシド類縁体であり、入院中の子供達における重篤なＲＳＶ感染症に対してエアロゾル治療を提供する。エアロゾルの投与経路、毒性（催奇形性のリスク）、コストおよび著しくばらつきがある効力により、その使用は、制限される。他の２種の薬剤、ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ）およびＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の免疫賦活剤は、予防用に使用されるように意図されている。両薬剤とも非常に高価であり、非経口投与を必要とする。
【0005】
安全でかつ有効なＲＳＶワクチンを開発する他の試みは、これまでのところ全て失敗に終わっている。不活化ワクチンは、疾患を防御できず、実際には、その後の感染期間中に、疾患を増強させる場合もあった。弱毒性生ワクチンが、ある程度の成果を伴って試されている。ＲＳＶ複製に対して有効で無毒でかつ投与し易い、薬剤が必要なことは明白である。経口投与され得る、ＲＳＶ複製に対する薬剤を提供することは、特に好ましいだろう。
【0006】
ベンズイミダゾール抗ウイルス剤に関する文献は、国際公開第２０１２／０８０４４６号パンフレットである。ここにおける化合物は、抗ＲＳＶ活性を有すると示されている。５−置換のベンズイミダゾール化合物の構造と活性の相関に関する、ＲＳＶ阻害の点からの文献は、Ｘ．Ａ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １７（２００７）４５９２−４５９８である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
抗ウイルス活性を有する新規の薬剤を提供することが望まれている。具体的には、ＲＳＶ複製の阻害活性を有する新規の薬剤を提供することが望まれている。経口の抗ウイルス活性を有する化合物を見出すことがさらに望まれている。
【課題を解決するための手段】
【0008】
１つまたは複数の前述の要望によりうまく取り組むために、本発明は、一態様において、式Ｉ
【化1】

によって示される抗ウイルス性キノキサリノンおよびジヒドロキノキサリノン化合物またはそれらの立体化学的異性体もしくは互変異性体：
式中：
Ｘは、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＮまたはＮ−Ｒ４であり；
Ｚ１は、ＮまたはＣ〜Ｒ６であり；
Ｚ２は、ＮまたはＣ〜Ｒ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ２は、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意に１個または複数のＲ１０；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＯＲ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦＨ２、ＣＦ２ＨおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＯＲ７およびＮＲ７Ｒ８、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、モルホリニルまたはハロゲンを含む群から選択される１個または複数の置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される］；
または、その付加塩もしくは溶媒和物を掲示する。
【0009】
さらなる一態様において、本発明は、医薬としての使用のための式Ｉに基づく化合物に関する。
【0010】
別のさらなる一態様において、本発明は、薬学的に許容され得るキャリア、および活性成分として治療上有効量の式Ｉに基づく化合物を含む医薬組成物に関する。
【0011】
さらに別の一態様において、本発明は、本発明に基づく医薬組成物を調製するプロセスに関し、前記プロセスは、薬学的に許容され得るキャリアを治療上有効量の式Ｉに基づく化合物と完全に混合することを含む。
【0012】
尚さらなる一態様において、本発明は、
ＲＳＶ複製を阻害するための薬剤として使用する式Ｉの化合物に関する。
【0013】
別の一態様において、本発明は、温血動物、好ましくはヒトにおいてＲＳＶ感染症の治療に使用するための前述の化合物に関する。さらに別の一態様において、本発明は、治療を必要とする被験体でのウイルスＲＳＶ感染症の治療法を提示し、その方法は、前記被験体に上に定義した有効量の化合物を投与することを含む。尚別の一態様において、本発明は、ＲＳＶ感染症の治療において薬剤を製造するために、上に定義した化合物を使用することに関する。
【0014】
さらなる一態様において、本発明は、上に定義した化合物、および薬学的に許容され得る添加剤を含む医薬組成物に関する。
【0015】
尚さらなる一態様において、本発明は、上に定義した化合物を調製する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0016】
式Ｉの分子は、従来技術を逸脱して、キノキサリノンまたはジヒドロキノキサリノン部を有する。本発明は、広義で、これらの化合物が、概して、興味深いＲＳＶ阻害活性を有するとする賢明な認識に基づく。
【0017】
本発明は、特別の実施形態に関して、および特定の実施例を参照して、さらに記載されるだろうが、本発明は、請求項によるのみ以外でそれらに限定されない。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」が、本明細書および請求項で使用される場合、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、他の要素も工程も排除しない。単数名詞を言及する際に不定冠詞または定冠詞（例えば「ａ」もしくは「ａｎ」、「ｔｈｅ」）が用いられる場合、これには、特に明記しない限り、それらの複数形も含まれる。
【0018】
本明細書で使用される、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、基または基の一部として、メチル、エチル、ピロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、へキシル、２−メチルブチル等のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルと定義する。
【0019】
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシは、基または基の一部として、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルラジカルを定義し、Ｃ１〜６アルキルは、独立して上述の意味を有する。
【0020】
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを包含する。
【0021】
用語「アリール」は、フェニルを意味する。
【0022】
用語「ヘテロアリール」は、炭素原子、水素原子、並びに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む単環式または多環式芳香族環を意味する。本発明の目的において、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族の特徴を有することのみ必要とする。ヘテロアリール基の実例的な例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３，）−および（１，２，４）−トリアゾニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、非置換であることも可能であり、または１つもしくは２個の好適な置換基で置換されることも可能である。ヘテロアリール基は、単環式環であるのが好ましく、ここで環は、２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む。
【0023】
明細書全体で使用されるように、定義内には様々な複素環の異なる異性体が存在することに留意されたい。例えば、ピロリルは、１Ｈ−ピロリルまたは２Ｈ−ピロリルであってよい。
【0024】
本明細書で使用される用語−（ＣＲ８Ｒ９）ｎは、ＣＲ８Ｒ９部分群のｎ個の繰り返しと定義し、これらの部分群の各々は、独立して決定される。具体的には、ｎは、１〜６の整数である。
【0025】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【0026】
定義に使用されている任意の分子部のラジカルの位置は、化学的に安定である限り、このような部のどこでもよいことを留意されたい。
【0027】
変化するものとしての定義において用いるラジカルには、特に明記されない限り、可能な全ての異性体が含まれる。例えば、ペンチルには、１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
【0028】
任意の変数が、任意の構成要素に複数回出現する場合、各定義は、独立している。
【0029】
以下に使用される場合は常に、用語「式（Ｉ）の化合物」、もしくは「本発明の化合物」または同様の用語は、一般式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−酸化物、付加塩、第４級アミン、金属錯体および立体化学的異性体を含むことを意味する。
【0030】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１つまたは複数のキラル中心を含有してもよく、また立体化学的異性体として存在してもよいことを理解されたい。
【0031】
前述の用語「立体化学的異性体」は、同一配列の結合によって結合している同一原子から構成されるが、異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物と定義し、式（Ｉ）の化合物も、立体化学的異性体を有してもよい。
【0032】
特に言及または指示しない限り、化合物の化学名（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ）は、前記化合物が所有し得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有してもよい。本発明の化合物の全ての立体化学的異性体は、その純粋な形態または互いの混合物の両方が本発明の範囲内に包含されるものとする。
【0033】
本明細書に言及する化合物および中間体の純粋な立体異性体は、前記化合物または中間体の同一の基本分子構造の他の鏡像異性体またはジアステレオマー体を実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性として純粋な」という表現は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（即ち、最小９０％の１種の異性体と最大１０％の他の可能な異性体）から１００％までの立体異性体過剰率（即ち、１００％の１種の異性体で他種の異性体を全く含まない）を有する化合物または中間体、さらに具体的には９０％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物または中間体、尚さらに具体的には、９４％〜１００％までの立体異性体過剰率、最も具体的には９７％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。「鏡像異性として純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という表現は、同様の方法で理解するべきであるが、それぞれ、該当の混合物の鏡像体過剰率、ジアステレオマー過剰率が考慮される。
【0034】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当技術分野にて既知の手順を適用することにより得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性酸または塩基を用いたそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、互いに分離することができる。光学活性酸の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。別法として、鏡像異性体は、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法によって分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起こることを条件として、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体からも誘導することができる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的な調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、鏡像異性として純粋な出発物質を使用するのが有利であろう。
【0035】
式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ体は、従来の方法によって別々に得ることができる。有利に使用され得る適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【0036】
式（Ｉ）の化合物のいくつかに関して、それらのプロドラッグ、Ｎ−酸化物、塩、溶媒和物、第４級アミン、または金属錯体およびそれらの調製に使用される中間体、立体化学的絶対配置は、実験で決定されなかった。当業者は、当技術分野で公知の方法（例えば、Ｘ線回折等）を用いて、このような化合物の絶対配置を決定できる。
【0037】
本発明はまた、本発明の化合物上に生じる原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。水素の同位体として、トリチウムおよび重水素が挙げられるが、一般的な例としてであってこれらに限定されない。炭素の同位体には、Ｃ−１３およびＣ−１４が挙げられる。
【0038】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容できるものである。しかし、薬学的に許容されない酸塩および塩基塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【0039】
前述および後述の薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる、治療活性を有する無毒の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形態をこのような適切な酸で処理することにより簡便に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同様の酸等の無機酸；または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（即ちヒドロキシルブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、および同様の酸等の有機酸を含む。
【0040】
逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。
【0041】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基を用いた処理によって、それらの非毒性金属またはアミン付加塩形態に変換されてもよい。適切な塩基塩形態として、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等）、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びにアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩が挙げられる。
【0042】
上述の用語「付加塩」は、溶媒和物も含み、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩も、形成できる。このような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート等である。
【0043】
前述の用語「第４級アミン」は、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、例えば任意に置換されるハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アリールアルキル（例えば、ヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジル）等の適切な４級化剤との反応により形成できる第４級アンモニウム塩と定義する。良好な脱離基を有する他の反応物（例、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、およびｐ−トルエンスルホン酸アルキル等）を使用してもよい。第４級アミンは、正に帯電した窒素を有する。
【0044】
薬学的に許容され得る対イオンとして、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセタートおよびアセタートが挙げられる。選択した対イオンは、イオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【0045】
本発明の化合物のＮ−オキシドの形態は、１個またはいくつかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される、式（Ｉ）の化合物を含むことを意味する。
【0046】
式（Ｉ）の化合物は、金属結合、キレート性、錯形成特性を有してもよく、従って、金属錯体しても金属キレートとしても存在してよいことを理解されたい。式（Ｉ）の化合物のこのような金属誘導体は、本発明の範囲内に含まれるように意図される。
【0047】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、互変異性体の形態でも存在し得る。このような形態は、上式中に明示されないが、本発明の範囲内に含まれるように意図される。
【0048】
本発明の化合物が、後述の式Ｉの左右部分に関して、様々な変性を示すことを理解されたい。
【0049】
本発明の全範囲から逸脱することなく、特定の実施形態は、以下にさらに詳細に考察される。
【0050】
本発明は、式Ｉを満たす化合物
【化2】

またはそれらの立体化学的異性体または互変異性体：［式中
Ｘは、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＮまたはＮ−Ｒ４であり；
Ｚ１は、ＮまたはＣ−Ｒ６であり；
Ｚ２は、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ２は、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意に１個または複数のＲ１０；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＯＲ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦＨ２、ＣＦ２ＨおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＯＲ７およびＮＲ７Ｒ８、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、モルホリニルまたはハロゲンを含む群から選択される１個または複数の置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される］；
またはそれらの付加塩もしくは溶媒和物に関する。
【0051】
好適な一実施形態は、Ｒ１がハロゲンである式Ｉの化合物を包含する。
【0052】
化合物のある部分群は、Ｒ２が任意に１個または複数のハロゲンまたはＳＯ２Ｒ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである式Ｉに基づく化合物に関連する。
【0053】
化合物の別の部分群は、Ｒ２が、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９である式Ｉに基づく化合物に関し、ここで、Ｒ７およびＲ８は、水素、またはＣＨ３から各々独立して選択され、ｎは整数３または４であり、およびＲ９は、ハロゲン、ＣＦ３またはＳＯ２Ｒ７（ここで、Ｒ７はＣＨ３である）である。
【0054】
本発明に基づく化合物の別の部分群は、式Ｉ（ここで、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、および１個または複数のＲ１０で各々任意に置換される、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリルからなる群から選択される）の化合物に関する。
【0055】
Ｒ１０が、ハロゲン、およびＮＲ７Ｒ８、ＣＦ３、モルホリニルまたはハロゲンを含む群から選択される１個または複数の置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるのが好ましい。
【0056】
Ｒ６が、各々１個のハロゲンで任意に置換されるフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリルを含む群から選択されるのが尚さらに好ましい。
【0057】
本発明に基づくさらに別の部分群において、Ｒ２は、１個または複数のＦもしくはＳＯ２−Ｍｅで任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【0058】
本発明に基づく化合物のさらなる部分群において、Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、Ｒ４は、シクロプロピルまたはＨである。
【0059】
好ましい部分群において、上述の限定のうち１つまたは複数が、組み合わせられている。
【0060】
式Ｉの化合物が好ましい：式中、
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２は、１個または複数のハロゲンまたはＳＯ２Ｒ７で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９（ここで、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、またはＣＨ３から選択され、ｎは、整数３または４であり、およびＲ９は、ハロゲン、ＣＦ３またはＳＯ２Ｒ７（Ｒ７は、ＣＨ３である）である）であり；
Ｒ２は、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９（ここで、Ｒ７およびＲ８は、水素であり、ｎは、整数４であり、Ｒ９は、フルオロまたはＣＦ３である）であり；
Ｒ２は、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９（ここで、Ｒ７およびＲ８は、水素であり、ｎは整数４であり、およびＲ９は、Ｒ７がＣＨ３であるＳＯ２Ｒ７である）であり；
Ｒ３は、水素またはハロゲン、さらに好ましくは水素またはＦであり；
Ｒ４は、シクロプロピルまたはＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、およびフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリルからなる群から選択され、各々１個または複数のＲ１０で任意に置換されてもよい。
【0061】
本発明は、また、以下の化合物式Ｉ
【化3】

またはそれらの立体化学的異性体もしくは互変異性体：［式中、
Ｘは、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｙは、
【化4】

が二重結合を表す場合、Ｎであり、または
【化5】

が単結合を表す場合、Ｎ−Ｒ４であり；
Ｚ１は、ＮまたはＣ−Ｒ６であり；
Ｚ２は、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９（ここで、ｎは整数３または４である）であり；
Ｒ３は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１個もしくは２個の置換基Ｒ１０任意に置換されてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立してＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ２Ｒ７、およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ７、およびＮＲ７Ｒ８またはモルホリニルを含む群から選択される１個の置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
アリールは、フェニルであり；
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、またはチアゾリルから選択される］；
または、それらの付加塩もしくは溶媒和物に関する。
【0062】
式Ｉの化合物は、以下に記載の方法により、有機化学の技術分野で公知の合成法、または当業者に既知の変性化および誘導体化を用いて、調製されることができる。本明細書で使用される出発物質は、市販されており、または当技術分野で公知の所定の方法（標準の参考文献に開示されているこれらの方法等）により、調製されてもよい。好ましい方法として、以下に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【0063】
以下の任意の合成順序の間に、関与しているいずれかの分子の感応基もしくは反応性基を保護することが、必要であることがありおよび／または望まれる場合がある。従来の保護基（例、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書に組み込まれている）に記載される保護基等）によって、これを達成できる。
【0064】
式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩は、以下で本明細書において考察される反応スキームに従って、調製されることができる。特に明記しない限り、スキームにおける置換基は、上述の通りに定義される。生成物の単離および精製は、標準の手順により達成され、その手順は、当技術分野の化学者ならば既知である。
【0065】
全般的な合成スキーム
有機化学の技術分野で公知の合成法、または当業者に既知の変性化および誘導体化を用いて、式Ｉの化合物を以下に記載の方法で調製してよい。本明細書で使用される出発物質は、市販されており、または当技術分野で公知の所定の方法（標準の参考文献に開示されているこれらの方法等）により、調製されてもよい。好ましい方法として、以下に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。以下の任意の合成順序の間に、関与しているいずれかの分子の感応基もしくは反応性基を保護することが、必要であることがありおよび／または望まれる場合がある。従来の保護基（例、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書に組み込まれている）に記載される保護基等）によって、これを達成できる。式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩は、以下に本明細書において考察される反応スキームに従って、調製されることができる。特に明記しない限り、スキームにおける置換基は、上述の通りに定義される。生成物の単離および精製は、標準の手順により達成され、その手順は、通常技量の化学者ならば既知である。
【0066】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製方法を例証し、ここで、Ｒ１〜Ｒ４、ＸおよびＹは、上述のように定義される。スキーム１に関して、式Ｉの化合物は、当技術分野で公知の方法（例、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の好適な溶媒に溶かしたアザジイソプロピルジカルボキシラート（ａｚａｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）とトリフェニルホスフィンを用いる光延反応等）において、２−ヒドロキシメチレンイミダゾピリジンＩＩ−ａをキノキサリノンまたはジヒドロキノキサリノンＩＩＩとカップリングすることにより、合成され得る。別法として、式Ｉの化合物は、塩基（例、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の好適な溶媒に溶かした水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等）の存在下で、Ｚ（Ｚは、ハロゲン化物、好ましくは塩素ＩＩ−ｂ、またはメシラートＩＩ−ｃ等のスルホナートである）での置換により調製されてもよい。
スキーム１
【化6】
【0067】
化合物ＩＩ−ｂおよびＩＩ−ｃの調製
アルコールＩＩ−ａを塩化チオニルで処理することにより、２−クロロメチル中間体ＩＩ−ｂが提供される。別法として、有機塩基（例、ジクロロメタン等の好適な溶媒に溶かしたトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等）の存在下でのメタンスルホニルクロリドとの反応により、アルコールＩＩ−ａを中間体ＩＩ−ｃに変換してもよい（スキーム２）。
スキーム２
【化7】
【0068】
化合物ＩＩ−ａの調製
式ＩＩ−ａの化合物は、市販されているか、またはスキーム３により例証される一般的な手順（これに限定されない）により調製され得るかのどちらかであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘは、上述の通りに定義される。以下のスキーム３に関して、炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下で、エタノールまたはジクロロメタン等の好適な溶媒中で、室温〜１００℃の範囲の反応温度で、ハロヘテロアリールＩＶ（ここで、Ｗは、ハロゲン化物、好ましくはフッ素である）を式Ｖの第１級アミンで処理して、式ＶＩの化合物を得ることができる。十分に先例のある条件（例、Ｐｄ／Ｃ、または他の触媒等）を用いて、水素またはＦｅ／ＥｔＯＨ／ＣａＣｌ２下で、ニトロ基を水素化して、式ＶＩＩのジアミンを得ることができる。別法として、十分に先例のある条件（例、Ｐｄ／Ｃ、または他の触媒等）を用いて、水素またはＦｅ／ＥｔＯＨ／ＣａＣｌ２下で化合物ＶＩＩＩのニトロ基を水素化して、式ＩＸのジアミンを得て、それを好適な還元剤（例、塩化メチレン、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の溶媒に溶かしたＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、またはＮａ（ＣＮ）ＢＨ３等）の存在下ほぼ室温で式Ｘのアルデヒドで処理することにより、式ＶＩＩの化合物を得ることができる。塩酸水溶液等の強酸の条件下、還流等の昇温で、ジアミンＶＩＩをグリコール酸またはＸＩＩＩのようなエステルで処理することにより、イミダゾール環を形成して、式ＩＩ−ａのアルコールを得ることができる。別法として、酢酸の存在下メタノール等の好適な溶媒中でジアミンＶＩＩを式ＸＩＩのジアルコキシアセタートと縮合して、アセタールＩＩ−ｅを得ることができる。塩酸のような酸で化合物ＩＩ−ｅのアセタールを除去して、式ＩＩ−ｆのアルデヒドを得ることができる。好適な還元剤（例、エタノールまたはＴＨＦ等の好適な溶媒中に溶かしたＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４を用いて、得られた式ＩＩ−ｆのアルデヒドをアルコールに還元して、式ＩＩ−ａの所望のアルコールを得ることができる。さらに、マイクロ波加熱を使用もしくは使用しないで昇温させて、ジアミンＶＩＩをエタノール等の好適な溶媒に溶かした式ＸＩのシュウ酸ジアルキルと環化して、式ＩＩ−ｄのイミダゾールを生成できる。別法として、ジアミンＶＩＩから出発する２工程の合成において、式ＩＩ−ｄの化合物を調製してもよい。最初に、酸性媒体、好ましくは酢酸中２５〜５０℃の範囲の温度で、ジアミンＶＩＩをアルキルトリハロアセトイミダート、好ましくはメチル２，２，２−トリクロロアセトイミダートと反応させて、式ＩＩ−ｇの化合物を得てもよい。２番目に、式ＩＩ−ｇの化合物とメタノール等の好適な溶媒中での炭酸金属塩、好ましくは炭酸ナトリウムとの反応により、式ＩＩ−ｄの化合物を生じる。好適な還元剤（例、エタノールまたはＴＨＦ等の好適な溶媒に溶かしたＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４等）を用いて、化合物ＩＩ−ｄを続いて式ＩＩ−ａの所望のアルコールに還元できる。
スキーム３
【化8】
【0069】
タイプＩＩ−ａの化合物を調製するための代替の経路をスキーム４に表す。最初に塩酸水溶液等の強酸の条件下、還流等の昇温で、ジアミンＩＸをグリコール酸アルキルまたはＸＩＩＩのようなエステルに結合させて、式ＸＩＶのアルコールを得てもよい。このアルコールは、ＰＧ（ＰＧはトリチル（これに限定されない）等の保護基である）により、保護されて、結果として化合物ＸＶとなり得る。このタイプの反応に好適な溶媒は、ジクロロメタンであるが、これに限定されない。塩基（例、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の好適な溶媒に溶かした水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等）の存在下で、化合物ＸＶを化合物ＸＶＩで処理（ここで、ＬＧはハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホナート等の脱離基である）することにより、化合物ＩＩ−ｈを得る。ジオキサン等の（これに限定されない）溶媒の存在下での塩酸等の酸の存在下で、化合物ＩＩ−ｈ中のＰＧを除去して、化合物ＩＩ−ａを得てもよい。
スキーム４
【化9】
【0070】
キノキサリノンおよびピリドピラジノンの合成をスキーム５に示す。スキーム５に示す手順を用いて、化合物ＩＩＩを合成することができる。パラジウムまたはプラチナ等の触媒の存在下、メタノール等の好適な溶媒中で水素を用いる触媒方式において、または濃塩酸が存在する下での塩化アンモニウムまたは塩化スズの存在下で鉄を用いる化学量論的方式において、式ＸＸＩＩの市販のニトロアミノ化合物を式ＸＸＩＩＩのビス−アミノ化合物に還元できる。沸騰する溶媒（例、エタノールまたはイソプロパノール等）中で、式ＸＸＩＩＩの得られたジアミン化合物を式ＸＸＩＶのアルキル２−オキソアセタート化合物と縮合することにより、式ＩＩＩの化合物キノキサリノンおよびピリドピラジノンを得る。
スキーム５
【化10】
【0071】
ジヒドロピリドピラジノンの合成をスキーム６に示す。エタノールまたはブタノール等の好適な溶媒中で、式ＸＶＩＩのエステル化合物のＷ（ここで、Ｗはハロゲン化物、好ましくは臭素または塩素）を式ＸＶＩＩのアミン化合物と置換することにより、式ＸＩＸの化合物を得る。トルエン等の好適な溶媒中で、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム等の無機塩基の存在下で、式ＸＩＸの化合物と式ＸＸの中間体のハロニトロ化合物（ここで、Ｘは、ハロゲン化物、好ましくはフッ素、またはアルコキシ基、好ましくはメトキシである）とを縮合して、化合物ＸＸＩを得る。塩化アンモニウムの存在下で鉄を用いる、または濃塩酸の存在下で塩化スズを用いる化学量論的方式において、ニトロ基の還元を行い、式ＩＩＩの環化化合物を得る。
スキーム６
【化11】
【0072】
式ＸＸＩＶの化合物の調製
本発明に使用される出発物質ＸＸＩＩは、市販されており、または当技術分野で公知の方法（例、ライサート（Ｒｅｉｓｓｅｒｔ）合成またはフィッシャー合成等）（これに限定されない）により合成されることができ、このようなインドールとＲ２−ＬＧ（ここで、ＬＧはハロゲン化物、好ましくは臭素、またはスルホナート等の脱離基である）との塩基（例、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の好適な溶媒に溶かされた水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等）の存在下での反応により、式ＸＸＩＩＩの化合物を得る（スキーム７）。ＴＨＦ、メタノールまたはエタノール等の好適な溶媒に溶かした金属水素化物（例、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて、式ＸＸＩＩＩのアルキルエステル化合物の、式ＸＸＩＶのアルコールへの変換を実施した。
スキーム７
【化12】
【0073】
三価窒素をそのＮ−酸化物形態に変換するための当技術分野で既知の手順に従って、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−酸化物の形態に変換してもよい。前記Ｎ酸化反応は、一般的に、式（Ｉ）の出発物質を、適切な有機または無機過酸化物と反応させることによって実施されてよい。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物（例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含み；適切な有機過酸化物は、ペルオキシ酸（例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換のベンゼンカルボペルオキソ酸（例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸）、ペルオキソアルカン酸（例えば、ペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えば、ｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシド）など）を含み得る。好適な溶媒は、例えば、水、低級アルコール（例えば、エタノール等）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、ハロゲン化（炭化水素例えば、ジクロロメタン）、およびこのような溶媒の混合物である。
【0074】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は、当技術分野において既知の手順を適用することにより得てもよい。ジアステレオマーは、選択的結晶化およびクロマトグラフィー法、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィー等の物理的方法によって、分離されてもよい。
【0075】
前述の方法で調製される式（Ｉ）の化合物は、一般的に鏡像異性体のラセミ混合物であり、それらを当技術分野で既知の分割法に従って互いに分離することができる。十分に塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ好適なキラル酸、キラル塩基との反応によって、対応するジアステレオマー塩の形態に変換されてもよい。その後、前記ジアステレオマー塩の形態は、例えば、選択的または分別結晶化により続いて分離され、アルカリまたは酸によりそれから鏡像異性体が遊離する。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代替の方法には、液体クロマトグラフィー、具体的にはキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起こることを条件として、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学異性体からも誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望されるならば、前記化合物は、立体特異的な調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、鏡像異性として純粋な出発物質を使用するのが有利であろう。
【0076】
さらなる一態様において、本発明は、本明細書に特定される式（Ｉ）の治療上有効量の化合物、または本明細書に特定される式（Ｉ）の化合物の任意の部分群の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物に関する。本明細書における治療上有効量は、感染した被験体または感染するリスクのある被験体において、ウイルス感染症（具体的にはＲＳＶウイルス感染症）に対して予防的に作用するのに十分な量、ウイルス感染症を安定化または低減するのに十分な量である。尚さらなる一態様において、本発明は、本明細書に特定される医薬組成物を調製するプロセスに関し、そのプロセスは、薬学的に許容され得るキャリアを、治療上有効量の、本明細書に特定される式（Ｉ）の化合物と、または本明細書に特定される式（Ｉ）の化合物の任意の部分群の化合物とを完全に混合することを含む。
【0077】
従って、本発明の化合物またはその任意の実施形態は、投与目的のために様々な医薬形態に処方されてもよい。適切な組成物として、薬剤の全身投与のために通常使用される全ての組成物を挙げてもよい。本発明の医薬組成物を調製するために、有効量の、活性成分としての特定の化合物、任意選択で付加塩形態または金属錯体を、薬学的に許容され得るキャリアと組み合わせて密な混合物とし、このキャリアは、投与に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に経口、直腸内、経皮投与、または非経口注射による投与に好適な単位剤形が望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、縣濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤等の経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール等の任意の通常の医薬媒体を使用することができ；または、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤等の固体キャリアを使用してもよい。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬キャリアが当然採用される。非経腸組成物の場合、キャリアは、通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むであろうが、例えば溶解性を補助するために他の成分を含む場合もある。例えば、キャリアが生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射液が調製されてもよい。注射縣濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体キャリア、懸濁化剤等を使用してもよい。また、使用直前に液体形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物においては、キャリアは、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、任意選択的に、少ない割合で任意の性質の好適な添加剤と組み合わせて含み、これらの添加剤は、有意な有害作用を皮膚に及ぼすものではない。
【0078】
本発明の化合物はまた、この方法による投与のための当技術分野において採用される方法および製剤により、経口吸入または吹送によって投与されてもよい。従って、一般に、本発明の化合物は、溶液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形態で肺に投与されてもよく、溶液剤が好ましい。経口吸入または吹送を介しての溶液剤、縣濁剤または乾燥散剤の送達のために開発されたいかなるシステムも、本発明の化合物の投与に適切である。
【0079】
従って、本発明はまた、吸入または吹送による経口投与に適応し、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、噴霧またはエアロゾルにした用量において、溶液剤の吸入を介して投与されるのが好ましい。
【0080】
前述した医薬組成物を、投与を容易にし、投与量を均一にするために、単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬キャリアと共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤または被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、坐薬、粉末小包、オブラート剤（ｗａｆｅｒｓ）、注射用溶液または縣濁液等、および分離されたそれらの集まりである。
【0081】
式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス性を示す。本発明の化合物およびその方法を使用して治療可能なウイルス感染症として、オルトミクソウイルスおよびパラミクソウイルス、そして具体的には、ヒトおよび牛ＲＳウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされるこれらの感染症が挙げられる。本発明の化合物の多くは、さらに、ＲＳＶの変異型株に対して活性である。さらに、本発明の化合物の多くは、薬物動態的に有利な特徴を示し、生物学的利用能の観点から魅力的な特性を有しており、その特性として、許容できる半減期、ＡＵＣ値およびピーク値、かつ不都合な事象（例、不十分な速やかな発現および組織保持等）の不在が挙げられる。
【0082】
本発明の化合物のＲＳＶに対するｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗ウイルス活性は、本明細書の実験部門に記載する試験において試験され、ウイルス産出量減少のアッセイにおいて実証され得る。本発明の化合物のＲＳＶに対するｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅらによる（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），３８，３１−４２）に記載されるコトンラットを用いる試験モデルで実証され得る。
【0083】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの任意の実施形態、それらのプロドラッグ、Ｎ−酸化物、付加塩、第４級アミン、金属錯体および立体化学的異性体が、ウイルス感染症、具体的にはＲＳＶ感染症を経験する個体の治療、およびこれらの感染症の予防に有用であるのは、それらの抗ウイルス性、具体的にはそれらの抗ＲＳＶ特性によるものである。一般的に、本発明の化合物は、ウイルス、具体的にはＲＳウイルスに感染した温血動物の治療に有用であり得る。
【0084】
本発明の化合物またはそれらの任意の実施形態は、従って、医薬として使用され得る。前記の医薬としての使用または治療法は、ウイルス感染した被験体またはウイルス感染症に感染しやすい被験体に、ウイルス感染症（具体的にはＲＳＶ感染症）に伴う状況に対処するのに有効な量の全身投与を含む。
【0085】
本発明は、ウイルス感染症（具体的にはＲＳＶ感染症）の治療または予防用の薬剤の製造における本発明の化合物またはそれらのいずれかの実施形態の使用にも関する。
【0086】
本発明は、さらに、ウイルス（具体的にはＲＳＶ）に感染した温血動物、またはウイルス（具体的にはＲＳＶ）による感染のリスクのある温血動物を治療する方法に関し、前記方法は、本明細書に特定される式（Ｉ）の化合物の、または本明細書に特定される式（Ｉ）の化合物の任意の部分群の化合物の抗ウイルスに有効な量の投与を含む。
【0087】
一般に、抗ウイルス剤として有効な一日当たりの量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、４またはそれより多い副用量として、一日において適切な間隔で投与することが適切であり得る。前記副用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
【0088】
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の症状、治療される症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効な１日の量が、治療される被験体の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加されてもよいことが明らかである。従って、前述の有効１日量の範囲は、ガイドラインに過ぎない。
【0089】
また、別の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物の組み合わせも、医薬として使用できる。従って、本発明はまた、抗ウイルス治療での同時使用、別々の使用または逐次使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）別の抗ウイルス性化合物を含有する生成物に関する。薬学的に許容可能なキャリアと一緒に単一の製剤中に、種々の薬剤を組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療または予防するために、インターフェロンベータまたは腫瘍壊死因子アルファと組み合わされてもよい。
【0090】
本発明は、下記に、以下の非限定の実施例に関して例証されるだろう。
【0091】
実験部門
中間体の合成：
エチル１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン４の合成
【化13】
【0092】
工程１：エチル２−（シクロプロピルアミノ）アセタート２の合成
エタノール（１５００ｍＬ）に溶かした市販のシクロプロピルアミン（３４８．６ｇ、６７３６．５ミリモル、４．５当量）を０℃で撹拌した。エチルブロモアセタート１（２５０ｇ、１４９７ミリモル、１当量）を滴下した。混合物を２０℃まで温めて、１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。１７０ｇの表題の中間体２を単離した（収率：７９％）。
【0093】
工程２：エチル２−（シクロプロピル（３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ）アセタート３の合成
市販の４−クロロ−３−ニトロピリジン（８０ｇ、５０４．６ミリモル、１当量）、エチル２−（シクロプロピルアミノ）アセタート２（７５．９ｇ、５２９．８ミリモル、１．０５当量）およびトルエン（８００ｍＬ）に溶かした炭酸セシウム（１９７．３ｇ、６０５．５ミリモル、１．２当量）を１２時間還流した。混合物を濾過した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル：１／１）により精製した。５０ｇの表題の中間体３を得た。（収率：３７．４％）
【0094】
工程３：エチル１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン４の合成
ＴＨＦ（５００ｍＬ）、メタノール（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）中に入れた、中間体３（５０ｇ、１８８．５ミリモル、１当量）と、鉄（４２．１ｇ、７５４ミリモル、４当量）と、塩化アンモニウム（４０．３ｇ、７５４ミリモル、４当量）との混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を濾過した。有機溶媒を真空下で除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝９になるまで加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０００ｍＬ×５）。有機層を併せて塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。２５．５ｇの表題の中間体４を得た。（収率：７１．５％）
【0095】
７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン６および６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン７の合成
【化14】
【0096】
工程１：４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン５の合成
メタノール（１０００ｍＬ）に溶かした市販の４−フルオロ−２−ニトロアニリン（５０ｇ、３２０ミリモル）の溶液を、触媒として５０％のＰｄ／Ｃ（１０ｇ）を用い、２０℃（１気圧）で２４時間水素化した。Ｈ２（３当量）を付加した後、触媒を濾別して、濾液を溶媒留去した。黒色の粉末として４９ｇの表題の中間体５を得た（収率純度８０％）。
【0097】
工程２：７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン６および６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン７の合成
エタノール（５００ｍＬ）に溶かした４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン５（４９ｇ、３２０ミリモル）の溶液を２５℃で撹拌した。混合物を０℃まで冷却した。エチル２−オキソアセタート（２４．４８ｇ、２４０ミリモル）を加えて、０．５時間０℃で撹拌した。混合物を撹拌し、３時間１２０℃で還流した。混合物を真空下で溶媒留去した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）を加え、混合物を０．５時間、２５℃で撹拌した。沈殿物を濾別した。その固体をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、メタノール（３００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣をメチルｔーブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。中間体６と中間体７の（５０／５０）混合物５．８ｇを茶色の粉末として得た（収率１１．２４％）。
【0098】
ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン９およびピリド［４，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン１０の合成
【化15】
【0099】
工程１：ピリジン−３，４−ジアミン８の合成
メタノール（５００ｍＬ）とＴＨＦ（５００ｍＬ）の混合物に溶かした市販の３−ニトロピリジン−４−アミン（５０ｇ、３９５ミリモル）を触媒として１０％のＰｄ／Ｃ（５ｇ）を用いて、１０℃（１気圧）で２４時間水素化した。Ｈ２（３当量）を付加した後、触媒を濾別して、濾液を溶媒留去した。３８ｇの表題の中間体８を得た（収率９７％）。
【0100】
工程２：ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン９およびピリド［４，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン１０の合成
中間体ピリジン−３，４−ジアミン８（１５ｇ、１３７ミリモル）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解させた。エチル２−オキソアセタート（３０ｇ、１５０ミリモル）を１０℃で加えた。混合物を撹拌し、１２０℃で３時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却した。この固体をＣＨ３ＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で溶媒留去した。中間体９と中間体１０の混合物（５０／５０）１６ｇを単離した（収率４０％）。
【0101】
ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−２（１Ｈ）−オン１４の合成
【化16】
【0102】
工程１：３，６−ジクロロ−５−ニトロピリダジン−４−アミン１１の合成
濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）に溶かした発煙ＨＮＯ３（１２ｍＬ、２９０ミリモル、３．１５当量）の溶液に０℃で、市販の３，６−ジクロロピリダジン−４−アミン（１５ｇ、９２ミリモル、１当量）を滴下した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を砕氷中に注意深く注ぎ、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７になるまで中和した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、純粋な中間体１１（８．５ｇ、４５％収率）を得た。
【0103】
工程２：ピリダジン−４，５−ジアミニウムクロリド１２の合成
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）に溶かした中間体１１（１７ｇ、８１．７ミリモル、１当量）の混合物にＰｄ／Ｃ（５％、５ｇ）を加えた。溶液を２５℃、Ｈ２（５０ｐｓｉ）雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を珪藻土パッドで濾過した。溶媒を真空下で除去した。中間体１２（１５ｇ、粗収率１００％）を単離した。
【0104】
工程３：ピリダジン−４，５−ジアミン１３の合成
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に中間体１２（１５ｇ、８２ミリモル、１当量）を溶かした混合物に、炭酸カリウム（２２．６ｇ、１６４ミリモル、２当量）を加えた。その溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、中間体１３を単離した（９ｇ、収率９５％）。
【0105】
工程４：ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−２（１Ｈ）−オン１４の合成
ＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）に溶かした中間体１３（４．６ｇ、４１．８ミリモル、１当量）とエチル２−オキソアセタート（１０．２ｇ、５０．１ミリモル、１．２当量、トルエン中５０％）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ３ＣＮ中で３時間還流した後、濾過して純粋な中間体１４（３．０７ｇ、収率４９．７％）を得た。
【0106】
２−（クロロメチル）−５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１６の合成
【化17】

３０ｍＬのジクロロメタンに溶かしたアルコール溶液１５（国際公開第２００２／０２６２２８ Ａ１号パンフレットに記載の手順に従って調製した）（３６３ｍｇ、１．４１４ミリモル）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶かした塩化チオニル（３３６ｍｇ、２当量）の溶液に滴下した。反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。次に、それを真空下で濃縮して、ＨＣｌ塩として所望の中間体１６（４４０ｍｇ、９９％）を得て、それを次の工程でそのまま使用した。
【実施例】
【0107】
７−ブロモ−１−｛［５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イル］メチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ１の合成
【化18】

２−（クロロメチル）−５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンズイミダール酸クロリド塩１６（４ｇ、１３．５ミリモル）を１００ｍＬのＤＭＦに室温で溶解させた。７−ブロモキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ８２０３１−３２−１）、（３．０５ｇ、１３．５ミリモル、１当量）とＣｓ２ＣＯ３（１３ｇ、４０ミリモル、３当量）をその溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈しジクロロメタンで抽出した。有機物を併せて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒留去した。溶離液としてＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、そしてＣＨ３ＣＮ溶液を用いて、残渣を（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）での分取高速液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）により精製した。溶媒留去して減圧乾燥させた後、３ｇの生成物Ｐ１（４８％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．７０−１．９１（ｍ，４Ｈ）４．３９（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）４．４９（ｄｔ，Ｊ＝４７．１８，５．２７Ｈｚ，２Ｈ）５．７０（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｔｄ，Ｊ＝９．１０，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）
【0108】
化合物Ｐ２〜Ｐ８を合成する一般的手順
【化19】

水／ジオキサン（１／１）に溶かした７−ブロモ−１−｛［５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イル］メチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ１（１当量）の溶液に、マグネチックスターラーを備える密閉したマイクロ波バイアル内のＮａ２ＣＯ３（２．２当量）、ボロン酸またはボロン酸エステル（１．５当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．２当量）を加えた。１００℃で３０分間、反応にマイクロ波照射を施した。反応混合物を水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を併せてＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶媒留去した。溶離液としてＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、そしてＣＨ３ＣＮ溶液を用いて、残渣を（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製して最終化合物（１０〜３０％の収率）を得た。
【0109】
１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−７−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ２
【化20】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．７１−１．８４（ｍ，４Ｈ）２．５１−２．６０（ｍ，４Ｈ）２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．８４−２．９３（ｍ，２Ｈ）３．７２−３．８２（ｍ，４Ｈ）４．３２−４．４２（ｍ，３Ｈ）４．５１（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．８５（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｔｄ，Ｊ＝９．１０，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）
【0110】
１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ３
【化21】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．６９−１．９１（ｍ，４Ｈ）４．３４−４．４４（ｍ，３Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．５５−４．５５（ｍ，０Ｈ）５．８５（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｔｄ，Ｊ＝９．００，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）
【0111】
７−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ４
【化22】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ
＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．７１−１．８４（ｍ，４Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）４．３５−４．４４（ｍ，３Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｓ，２Ｈ）７．０５（ｔｄ，Ｊ＝９．０３，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）
【0112】
１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−７−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ５
【化23】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．７２−１．８９（ｍ，４Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．３６−４．４９（ｍ，３Ｈ）４．５１−４．５９（ｍ，１Ｈ）５．７７（ｓ，２Ｈ）６．６９（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｔｄ，Ｊ＝９．００，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，１．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）．
【0113】
１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−７−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ６
【化24】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．６７−１．８４（ｍ，４Ｈ）４．２８−４．４３（ｍ，３Ｈ）４．４５−４．５５（ｍ，１Ｈ）５．８５（ｓ，２Ｈ）７．０５（ｔｄ，Ｊ＝９．３０，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）
【0114】
７−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ７
【化25】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．６９−１．８４（ｍ，４Ｈ）２．３１（ｓ，６Ｈ）３．５５（ｓ，２Ｈ）４．２９−４．４３（ｍ，３Ｈ）４．５１（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｓ，２Ｈ）７．０７（ｔｄ，Ｊ＝９．００，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）
【0115】
１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−７−（ピリジン−４−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ８
【化26】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．７２−１．８５（ｍ，４Ｈ）４．３４−４．４４（ｍ，３Ｈ）４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ）５．８６（ｓ，２Ｈ）７．０７（ｔｄ，Ｊ＝９．３０，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．６８（ｍ，３Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．７１−８．７９（ｍ，３Ｈ）
【0116】
７−フルオロ−１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ９および６−フルオロ−１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ１０の合成
【化27】

２−（クロロメチル）−５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンズイミダール酸クロリド塩１６（１ｇ、３．３８ミリモル）を室温で１００ｍＬのＤＭＦに溶解させた。７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン６と６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン７の混合物（６６６ｍｇ、４ミリモル、１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．３ｇ、１０ミリモル、３当量）をその溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機物を併せて、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、溶離液としてＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、そしてＣＨ３ＣＮ溶液を用いて、残渣を（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）での分取ＨＰＬＣによりおよび超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、精製して最終化合物Ｐ９（３５０ｍｇ、２６％）およびＰ１０（４２０ｍｇ、３０％）を得た。
【0117】
７−フルオロ−１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ９
【化28】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）
【0118】
６−フルオロ−１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ１０
【化29】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．８２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）
【0119】
１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンＰ１１
出発物質として中間体１６およびピリド［４，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン１０を用いて、化合物Ｐ９に類似した反応プロトコルにより化合物Ｐ１１を調製した。
【化30】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．５１（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）
【0120】
１−シクロプロピル−４−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンＰ１２
出発物質として中間体１６およびエチル１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン４を用いて、化合物Ｐ９に類似した反応プロトコルにより化合物Ｐ１２を調製した。
【化31】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．６６（ｍ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｍ，Ｊ＝６．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）
【0121】
７−ブロモ−１−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ１３の合成
【化32】
【0122】
工程１：６−クロロピリジン−２，３−ジアミン１７の合成
【化33】

酢酸エチル（４５０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）の混合物に、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（ＣＡＳ ２７０４８−０４−０）（１５ｇ、８６．４２ミリモル）、塩化第一スズ脱水物（ＣＡＳ １００２５−６９−１）（９７．５ｇ、４３２．１ミリモル）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．６３ｇ、４３．２１ミリモル）を加え、混合物を６０℃でさらに３時間撹拌した。混合物を冷却し、ロータリーエバポレーターでＥｔＯＡｃを留去した。得られた残渣を水（３５０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム水溶液を加えて、ｐＨ＝９〜１０に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒留去した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／１の混合液中で、残渣を７２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、真空中で２時間乾燥させた。緑色を帯びた粉末として中間体１７を回収した（９．３２ｇ、７５％）。
ｍ／ｚ＝１４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0123】
工程２：６−クロロ−Ｎ３−イソペンチルピリジン−２，３−ジアミン１８の合成
【化34】

中間体１７（５ｇ、３４．８２ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させて、酢酸（２０滴）および４−メチルペンタナール（３ｇ、３４．８ミリモル、ＣＡＳ １１１９−１６−０）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシ−ハイドロボラート（２２．１４ｇ、１０４．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ガスの発生が止むまで５０％のＮａ２ＣＯ３溶液を滴下した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ７／３から純ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。化合物１８を白色固体として回収し、一晩、減圧乾燥させた（４．８ｇ、６５％）
ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0124】
工程３：（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール１９の合成
【化35】

中間体１８（４．８ｇ、２２．４６ミリモル）と２−ヒドロキシ酢酸（４．２７ｇ、５６．２ミリモル）の混合物を１５０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させて、３Ｎの塩酸で注意深く処理した。得られた混合物をアンモニア水で塩基性にして、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した。ＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＡｃまでを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。生成物１９を茶色固体として単離した（３．５ｇ、６１％）。
ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0125】
工程４：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸２０の合成
【化36】

出発物質として中間体１９を用いて、中間体１６に類似した反応プロトコルにより中間体２０を調製した。
【0126】
工程５：７−ブロモ−１−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ１３の合成
【化37】

出発物質として中間体２０および７−ブロモキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ８２０３１−３２−１）を用いて、化合物Ｐ１に類似した反応プロトコルにより化合物Ｐ１３を調製した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９２−１．１５（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７０−１．８９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【0127】
出発物質として化合物Ｐ１３および種々のボロン酸を用いて、化合物Ｐ２に類似した反応プロトコルにより化合物Ｐ１４〜Ｐ１８を調製した。
【0128】
１−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−７−（ピリジン−４−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ１４
【化38】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．０１（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）１．４７−１．５８（ｍ，２Ｈ）１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ）４．３０−４．５３（ｍ，２Ｈ）５．８４（ｓ，２Ｈ）７．１６−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．５９−７．６８（ｍ，３Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．７４−８．７８（ｍ，２Ｈ）．
【0129】
１−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−７−（チオフェン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ１５
【化39】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）１．２８−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．６３−１．７８（ｍ，１Ｈ）４．２１−４．４７（ｍ，２Ｈ）５．８７（ｓ，２Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．１４，２．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．６３（ｍ，３Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．０１，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）
【0130】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートＰ１６
【化40】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．０１（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）１．４８−１．５５（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．７６（ｍ，１Ｈ）４．３５−４．４４（ｍ，２Ｈ）５．７８（ｓ，２Ｈ）６．２９（ｔ，Ｊ＝３．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．２６，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）
【0131】
１−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−７−（ピリミジン−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ１７
【化41】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．０４（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）１．５５−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．７０−１．８１（ｍ，１Ｈ）４．４０−４．５１（ｍ，２Ｈ）５．８１（ｓ，２Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．１０（ｓ，２Ｈ）９．２９（ｓ，１Ｈ）
【0132】
１−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ１８
【化42】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．０１（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．７７（ｍ，１Ｈ）４．３６−４．４６（ｍ，２Ｈ）５．８５（ｓ，２Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．７５（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）．
【0133】
出発物質として中間体２０および（７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン６と６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン７）との混合物を用いて、化合物Ｐ９およびＰ１０に類似した反応プロトコルにより、化合物Ｐ１９およびＰ２０を調製した。
【0134】
１−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ１９
【化43】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４７（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）
【0135】
１−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ２０
【化44】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５Ｈ），１．４４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４６（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）
【0136】
１−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンＰ２１
出発物質として中間体２０およびピリド［４，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン１０を用いて、化合物Ｐ９に類似した反応プロトコルにより、Ｐ２１を調製した。
【化45】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６４−１．８４（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．５５（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）
【0137】
４−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンＰ２２
出発物質として中間体２０およびエチル１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン４を用いて、化合物Ｐ９に類似した反応プロトコルにより、Ｐ２２を調製した。
【化46】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．６６（ｍ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｍ，Ｊ＝６．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６１−１．７６（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）
【0138】
４−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンＰ２３の合成
【化47】

中間体３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド２５の合成
【化48】
【0139】
工程１：３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール２２の合成
３−（メチルチオ）プロパン−１−オール（２００ｇ、１９００ミリモル、ＣＡＳ ５０５−１０−２）をＣＨ２Ｃｌ２（２０００ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃まで冷却した。水に溶かしたｍ−ＣＰＢＡ８５％（９７０ｇ、５７００ミリモル、ＣＡＳ ９３７−１４−４）を０〜５℃の温度を保ちながら一滴ずつ加えた。添加後、混合物を２５℃まで温めて、１５時間撹拌した。セライトパッドを介して、混合物を濾過した。フラッシュカラム（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１そして次に酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により、濾液を精製して、中間体２２（７５ｇ、２９％）を得た。
【0140】
工程２：１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン２３の合成
中間体２２（７５ｇ、５４３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃まで冷却した。三臭化リン（５３．６ｍＬ、５７０ミリモル）を０〜５℃の温度を保ちながら滴下した。添加後、混合物を２５℃まで温めて、１５時間撹拌した。混合物を氷水の中に注いだ。分離した有機層を塩水で洗浄し（２×５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、真空下で溶媒留去して、表題の化合物２３（７７ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．１−３．２（ｍ，２Ｈ）３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）．
【0141】
工程３：Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３−（メチルスルホニル）プロパン−アミン２４の合成
中間体２３（２７ｇ、１３４ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解させた。ジフェニルメタンイミン（２７ｇ、１４８ミリモル）およびＤＩＥＡ（１９．６ｇ、１５２ミリモル）を加えた。混合物を４時間還流した後、室温まで冷却した。混合物を２５℃で５０％の酢酸水溶液で中和した。水（８０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、真空下で溶媒留去した。残渣を石油エーテル（４×１００ｍＬ）で洗浄した。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理した。固体を回収して、石油エーテルで洗浄した。濾液を真空下で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル１：０〜１０：１）により精製した。白色固体として表題の化合物２４を得た（３４ｇ、８５％）。
【0142】
工程４：３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド２５の合成
中間体２４（３４ｇ、１１３ミリモル）をジオキサン（６００ｍＬ）に溶解させた。混合液を０〜５℃まで冷却し、４ＮのＨＣｌ／ジオキサンの溶液（１２０ｍＬ、４８０ミリモル）を滴下した。添加後、混合物を２５℃まで温めて、１５時間撹拌した。混合物を濾過した。固体を回収して、ジオキサンで洗浄した。黄色の粉末として表題の生成物２５を得た（１１．５ｇ、５０％）。
【0143】
工程５：４−ブロモ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−２−ニトロアニリン２７の合成
【化49】

４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン２６（７．６ｇ、３５ミリモル）と、３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド２５（６ｇ、３５ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１３．５ｇ、１０５ミリモル）との混合物をエタノール（７０ｍＬ）に溶解させて、１４時間還流した。反応混合物を２０℃まで冷却した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。橙色粉末として１１ｇ（９４％）の中間体２７を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【0144】
工程６：４−ブロモ−Ｎ１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン２８の合成
【化50】

中間体２７（１０ｇ、２９．７ミリモル）をメタノール（２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れて、触媒としてＲａｎｅｙ Ｎｉ（１０ｇ）を用いて、２０℃（１気圧）で３時間、水素化した。Ｈ２（３当量）を付加した後、触媒を濾別し、濾液を溶媒留去した。黒色固体として、１０ｇ（９０％）の化合物２８を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【0145】
工程７：５−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール２９
【化51】

中間体２８（１０ｇ、２９．７ミリモル）とメチルジエトキシアセタート（９．２ｇ、６８．３１ミリモル）を、エタノール（１３．５ｇ、３８．５ミリモル）に溶かした２４ｗｔ％のカリウムエタノラート中で撹拌し、一晩還流した。混合物を真空下で溶媒留去した。水（２００ｍＬ）を加えた。酢酸を加えて、混合物を中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を併せて、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、暗色の油として１２．３ｇ（９０％）の化合物２９を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【0146】
工程８：（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール３０の合成
【化52】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）に中間体２９（１２．３ｇ、２９．３ミリモル）を入れて、０．５時間、２０℃で撹拌して、溶解させた。濃ＨＣｌ（２１ｍＬ）とＨ２Ｏ（４２ｍＬ）を加えた。混合物を６時間還流した後、−１０℃まで冷却した。ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）を加えた後、ＮａＢＨ４（２４ｇ、６２９ミリモル）を注意深く添加した。混合物を０．５時間、１０℃で撹拌し、真空下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を併せて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し（２×５ｍＬ）、真空下で乾燥した。オフホワイトの固体として、６．８ｇ（６０％）の中間体３０を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．２０（ｄｑ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２ Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ）
【0147】
工程９：５−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールヒドロクロリド３１の合成
【化53】

３０ｍＬのジクロロメタンにアルコール３０（３６３ｍｇ、１．４１４ミリモル）を溶かした溶液に、１０ｍＬのジクロロメタンに塩化チオニル（３３６ｍｇ、２当量）を溶かした溶液を滴下した。反応混合物を１時間４５℃で撹拌した。次に、それを真空下で濃縮して、ＨＣｌ塩として所望の中間体３１（４４０ｍｇ、９９％）を得て、それを次の工程でそのまま使用した。
【0148】
工程１０：４−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンＰ２３の合成
【化54】

５−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−Ｈ−ベンズイミダゾール酸クロリド塩３１（５００ｍｇ、１．２ミリモル）を２０ｍＬのＤＭＦに室温で溶解させた。１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン４（２３５ｍｇ、１．２ミリモル、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．７ミリモル、３当量）をその溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を併せてＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒留去し、溶離液としてＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、およびＣＨ３ＣＮ溶液を用いて（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。溶媒留去して減圧下で乾燥させた後、４−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンＰ２３（１８４ｍｇ、２８％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５２−０．７３（ｍ，２Ｈ）０．８１−０．９６（ｍ，２Ｈ）２．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，２Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．２９（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）４．４６（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）
【0149】
１−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ２４および１−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ２５の合成
【化55】

５−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール酸クロリド塩３１（３００ｍｇ、０．７５ミリモル）を２０ｍＬのＤＭＦに室温で溶解させた。７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン６と６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン７との混合物（比率：１／１）（１２３ｍｇ、０．７５ミリモル、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１３ｇ、４０ミリモル、３当量）をその溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機物を併せて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒留去した。得られた残渣を、溶離液としてＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液、そしてＣＨ３ＣＮ溶液を用いて（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。溶媒留去して減圧下で乾燥させた後、４４ｍｇのＰ２４（１２％）および４４ｍｇ（１２％）のＰ２５を別々に得た。
【0150】
１−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ２４
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．２７−２．４０（ｍ，２Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）４．５０−４．６３（ｍ，２Ｈ）５．６８（ｓ，２Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２−７．９１（ｍ，３Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）
【0151】
１−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ２５
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．２２−２．３９（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）４．５１−４．６４（ｍ，２Ｈ）５．７３（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．４１，４．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）
【0152】
４−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンＰ２６の合成
【化56】

出発物質として中間体３２およびエチル１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン４を用いて、化合物Ｐ２３に類似した反応プロトコルにより、化合物Ｐ２６を調製した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５９−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）
【0153】
４−（（５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンＰ２７の合成
【化57】

出発物質として中間体３３およびエチル１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン４を用いて、化合物Ｐ２３に類似した反応プロトコルにより、化合物Ｐ２７を調製した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５６−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）
【0154】
１−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ２８および１−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ２９の合成
【0155】
工程１：エチル５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートＰ３４の合成
【化58】

エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（ＣＡＳ１６７３２−７０−０）（２．３ｇ、８．６ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で撹拌した後、鉱油（０．５２ｇ、１２．８ミリモル）に溶かした水素化ナトリウム６０％縣濁液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン２３（２．６ｇ、１２．８ミリモル）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を氷／水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、茶色の粗オイルを得た。ジクロロメタン／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより、原油を精製して、白色固体として表題の中間体３４（３．２ｇ、９６％）を得た。
ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0156】
工程２：（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール３５の合成
【化59】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした中間体３４（３．２ｇ、８．２４ミリモル）の溶液に、室温で水素化アルミニウムリチウム（２ＭのＴＨＦ溶液、５．２ｍＬ、１０．４ミリモル）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよびエタノールを加えて、反応混合物を急冷させた。得られた混合物を氷／水溶液に注いだ後、セライト上で濾過した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を併せて、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。白色固体として中間体３５を回収した（２．５ｇ、８８％）。
ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0157】
工程３：１−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ２８および１−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ２９の合成
【化60】

中間体３５（１ｇ、２．７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．８７ｇ、３．３ミリモル）および中間体６と中間体７の混合物（０．５４６ｇ、３．３ミリモル）をドライＴＨＦ（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＤＩＡＤ（９４％、０．８ｍＬ、４．１６ミリモル）を室温で滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応が終了した後、混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘプタンで溶出した後、酢酸エチルで溶離してカラムクロマトグラフィーにより精製し、異性体の混合物をＳＦＣにより分離した。
【0158】
１−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ２８
【化61】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．２３ −３．２９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）
【0159】
１−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンＰ２９
【化62】

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）
【0160】
抗ウイルス活性
黒色９６ウェルのクリアボトムのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に、特注生産したロボット系を用いて、最終体積が５０μｌの培地［フェノールレッドを含有しないＲＰＭＩ培地、１０％のＦＢＳ、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および０．５％のＤＭＳＯ］中の４倍希釈液の一連の化合物の充填を２重反復試験で行った。次に、マルチドロップディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いて、培地に入れた１００μｌのＨｅＬａ細胞縣濁液（５×１０４細胞／ｍＬ）を各々のウェルに添加した後、培地に入れた５０μｌのｒｇＲＳＶ２２４（ＭＯＩ＝０．０２）ウイルスを添加した。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、付加ＧＦＰ遺伝子（Ｈａｌｌａｋら、２０００年）を含む改変ウイルスであり、ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）からの導入品であった。培地、ウイルス感染および偽感染の対照は、各試験に含まれる。３７℃で５％のＣＯ２雰囲気において細胞をインキュベートした。ＭＳＭレーザ顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ，Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）により、細胞でのＧＦＰ発現を測定することにより、ウイルス暴露３日後のウイルスの複製を定量した。ＧＦＰ発現に対する５０％の阻害濃度として、ＥＣ５０を定義した。並行して、化合物を３日間、一連の白色９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）においてインキュベートし、ＡＴＰｌｉｔｅキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いて、製造者の使用説明書に従って、細胞のＡＴＰ量を測定することにより、ＨｅＬａ細胞中の化合物の細胞毒性を決定した。ＣＣ５０細胞毒性に対する５０％濃度と定義した。
【0161】
【表1】
【0162】
【表2】
【0163】
【表3】
【0164】
【表4】
【0165】
【表5】
【0166】
【表6】
【0167】
【表7】

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 式Ｉ
【化63】

を満たす化合物またはそれらの立体化学的異性体もしくは互変異性体
［式中：
Ｘは、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＮまたはＮ−Ｒ４であり；
Ｚ１は、ＮまたはＣ−Ｒ６であり；
Ｚ２は、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意に１個または複数のＲ１０で置換され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＯＲ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦＨ２、ＣＦ２ＨおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＯＲ７、およびＮＲ７Ｒ８、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、モルホリニルまたはハロゲンを含む群から選択された１個または複数の置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される］；
または、それらの付加塩もしくは溶媒和物。
［２］ Ｒ１が、ハロゲンである、［１］に記載の化合物。
［３］ Ｒ２が、−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣＨ３であり、ｎは、整数３または４であり、Ｒ９は、ハロゲン、ＣＦ３、またはＲ７がＣＨ３であるＳＯ２Ｒ７である、［１］または［２］に記載の化合物。
［４］ Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、および１個または複数のＲ１０で各々任意に置換された、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリルからなる群から選択される、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］ Ｒ１０が、ハロゲン、およびＮＲ７Ｒ８、ＣＦ３、モルホリニルまたはハロゲンを含む群から選択される１個または複数の置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物。
［６］ Ｒ６が、各々１個のハロゲンで任意に置換されるフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリルを含む群から選択される、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［７］ Ｒ２が、１個または複数のＦまたはＳＯ２−Ｍｅで任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［８］ Ｒ４が、シクロプロピルまたはＨである、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
［９］ 医薬として使用するための、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物。
［１０］ 薬学的に許容できるキャリアと、有効成分として、治療上有効量の［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物とを含む、医薬組成物。
［１１］ ［１０］に記載の医薬組成物の調製方法であって、前記方法は、薬学的に許容可能なキャリアと、治療上有効量の［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物とを完全に混合する工程を含む方法。
［１２］ ＲＳＶ複製を阻害するために薬剤として使用するための、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物。
［１３］ ＲＳＶ複製を阻害するための薬剤を製造するための、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物の使用。
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