特許 6385352 治療化合物および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6385352

(24)【登録日】2018年8月17日

(45)【発行日】2018年9月5日

(54)【発明の名称】治療化合物および組成物

(51)【国際特許分類】

   C07C 311/47 20060101AFI20180827BHJP

   C07C 317/42 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 333/26 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 261/14 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 307/82 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 317/46 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 319/16 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 209/40 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 235/08 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 215/38 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 257/04 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 295/26 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 333/20 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 309/08 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 309/14 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 213/26 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 213/72 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 231/38 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 277/38 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 263/48 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 239/42 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 209/08 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 335/02 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 205/04 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 207/48 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 309/20 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 267/10 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/27 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/17 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/421 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/382 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/357 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20180827BHJP

【ＦＩ】

   C07C311/47CSP

   C07C317/42

   C07D333/26

   C07D261/14

   C07D307/82

   C07D317/46

   C07D319/16

   C07D209/40

   C07D235/08

   C07D215/38

   C07D257/04 E

   C07D295/26

   C07D333/20

   C07D309/08

   C07D309/14

   C07D213/26

   C07D213/72

   C07D231/38 Z

   C07D277/38

   C07D263/48

   C07D239/42 Z

   C07D209/08

   C07D335/02

   C07D205/04

   C07D207/48

   C07D309/20

   C07D267/10

   A61K31/381

   A61K31/27

   A61K31/17

   A61K31/337

   A61K31/351

   A61K31/5375

   A61K31/426

   A61K31/341

   A61K31/44

   A61K31/415

   A61K31/427

   A61K31/421

   A61K31/404

   A61K31/382

   A61K31/541

   A61K31/357

   A61K31/4184

   A61K31/553

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61P35/02

【請求項の数】17

【全頁数】201

(21)【出願番号】特願2015-536951(P2015-536951)

(86)(22)【出願日】2013年10月11日

(65)【公表番号】特表2015-536306(P2015-536306A)

(43)【公表日】2015年12月21日

(86)【国際出願番号】US2013064601

(87)【国際公開番号】WO2014062511

(87)【国際公開日】20140424

【審査請求日】2016年10月6日

(31)【優先権主張番号】61/714,179

(32)【優先日】2012年10月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511223394

【氏名又は名称】アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ポポビッチ−ミュラー， ジャネタ

(72)【発明者】

【氏名】サリトゥロ， フランセスコ ジェラルド

(72)【発明者】

【氏名】サウンダーズ， ジェフリー オーウェン

(72)【発明者】

【氏名】トラビンス， ジェレミー

(72)【発明者】

【氏名】ヤン， シュンチー

【審査官】 石井 徹

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００９／０１６３５４５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０３１１９６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０２５８３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５３７２７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／１２９３７１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５４６８４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３７３３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 独国特許出願公開第１０２１０３１９（ＤＥ，Ａ１）

【文献】 特開２００３−０９８６４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５３９１１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 REGISTRY(STN)[online]，２００５年 ４月１８日，CAS登録番号 848658-32-2,793678-13-4,749890-71-9,731816-64-1,380322-34-9,380320-85-4,380169-59-5,379707-06-9

【文献】 REGISTRY(STN)[online]，２００３年 ８月１２日，CAS登録番号 565165-17-5

【文献】 M T SHEHATA et al.，Sulphamido-o-toluic acid azide and its urea and urethan derivatives，Proc.Indian natn.Sci.Acad.，１９８６年，52，pp.1413-1419

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００９年，Vol. 19，pp. 27-30

【文献】 Nature Medicine，２００２年，Vol. 8, No. 4，pp. 392-398

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry，１９９９年，Vol. 7，pp. 2767-2773

【文献】 Proceedings of the Indian National Science Academy, Part A, Physical Sciences，１９８７年，Vol. 53, No. 1，pp. 179-188

【文献】 PubChem CID:4078245，２００５年 ９月１３日，[online]検索日 2017.06.23，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4078245

【文献】 PubChem CID:4854170，２００５年 ９月１７日，[online]検索日 2017.06.23，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4854170

【文献】 PubChem CID:4214141，２００５年 ９月１３日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4214141

【文献】 PubChem CID:4620317，２００５年 ９月１６日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4620317

【文献】 PubChem CID:4854172，２００５年 ９月１７日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4854172

【文献】 PubChem CID:34064132，２００９年 ５月２９日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/34064132

【文献】 PubChem CID:34064113，２００９年 ５月２９日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/34064113

【文献】 PubChem CID:34064114，２００９年 ５月２９日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/34064114

【文献】 PubChem CID:3537328，２００５年 ９月 ８日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3537328

【文献】 PubChem CID:3888835，２００５年 ９月１２日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3888835

【文献】 PubChem CID:3258805，２００５年 ９月 ６日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3258805

【文献】 PubChem CID:3881652，２００５年 ９月１２日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3881652

【文献】 PubChem CID:3919327，２００５年 ９月１２日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3919327

【文献】 PubChem CID:3945905，２００５年 ９月１２日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3945905

【文献】 PubChem CID:4274999，２００５年 ９月１４日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4274999

【文献】 PubChem CID:4332456，２００５年 ９月１４日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4332456

【文献】 PubChem CID:4984844，２００５年 ９月１７日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4984844

【文献】 PubChem CID:5225661，２００５年１０月 ７日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5225661

【文献】 PubChem CID:34064126，２００９年 ５月２９日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/34064126

【文献】 PubChem CID:34064124，２００９年 ５月２９日，[online]検索日 2017.06.27，ＵＲＬ，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/34064124

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩＩ）：

【化3-3】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ａ^１が、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ^２が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルであり、各々前記アリール部分がＲ^６の０〜３個の出現で置換され得、
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、Ｒ^６の０〜３個の出現で置換され得、
Ｒ^４が、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６チオアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ^５）−アリールであり、各々Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ^５）−アリールが独立してＲ^７の０〜３個の出現で置換され、
各Ｒ^５が、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり、
各Ｒ^６が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、シアノ、ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するＲ^６部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ^７が、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ
ｎが、０、１、２、３、または４であるが、
但し、
（１）Ａ^１がフェニルであり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４が１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルであるとき、Ｒ^３はＲ^６の０〜３個の出現で任意に置換されるフェニルではなく、かつ
（２）該化合物が、Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミドではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。

【請求項2】

式（ＩＶ）：

【化4-2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、Ｌ^１が結合であり、
Ａ^１が、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｌ^２が−ＮＲ^５−であり、
各Ｒ^２が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルであり、各々前記アリール部分がＲ^６の０〜３個の出現で置換され得、
Ｒ^３が、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、Ｒ^６の０〜３個の出現で置換され得、
Ｒ^４が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６チオアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ^５）−アリールであり、各々Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ^５）−アリールが独立してＲ^７の０〜３個の出現で置換され、
各Ｒ^５が、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり、
各Ｒ^６が、独立して、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、シアノ、ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するＲ^６部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ^７が、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ
ｎが、１、２、３、または４であるが、
但し、
Ｒ^５がＨであり、Ｒ^４がメチルであるとき、Ｒ^３はメチルではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。

【請求項3】

化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、該化合物が、

【化401】

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【化402】

[この文献は図面を表示できません]

【化403】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。

【請求項4】

化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、該化合物が、

【化404】

[この文献は図面を表示できません]

【化405】

[この文献は図面を表示できません]

【化406】

[この文献は図面を表示できません]

【化407】

[この文献は図面を表示できません]

【化408】

[この文献は図面を表示できません]

【化409】

[この文献は図面を表示できません]

【化410】

[この文献は図面を表示できません]

【化411】

[この文献は図面を表示できません]

【化412】

[この文献は図面を表示できません]

【化413】

[この文献は図面を表示できません]

【化414】

[この文献は図面を表示できません]

【化415】

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【化416】

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【化417】

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から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。

【請求項5】

化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、該化合物が、式（ＩＩＩａ）：

【化418】

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の化合物であって、
式中、Ａ^１がアリールであり、
各Ｒ^２が、独立して、Ｃ_１−６ハロアルキル、またはＣ_１−６ハロアルコキシであり、
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、Ｒ^６の０〜３個の出現で置換され得、
Ｒ^４が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルであり、各々Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルが独立してＲ^７の０〜３個の出現で置換され、
各Ｒ^６が、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、シアノ、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するＲ^６部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ^７が、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ
ｎが、１、２、３、または４であり、
但し、
（１）Ｒ^４がメチルであるとき、Ｒ^３はメチルではなく、
（２）Ｒ^４がメトキシであるとき、Ｒ^３はシクロプロピルではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、

【化419】

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【化420】

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から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、

【化421】

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から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項9】

癌の治療に有用な第２の治療剤をさらに含む、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

ＩＤＨ２変異の存在を特徴とする癌を治療するための請求項８に記載の組成物であって、前記ＩＤＨ２変異が、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する前記酵素の新たな能力をもたらす、組成物。

【請求項11】

前記ＩＤＨ２変異が、ＩＤＨ２ Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ変異である、請求項１０に記載の組成物。

【請求項12】

前記ＩＤＨ２変異が、ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑ変異である、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記癌が、膠芽腫（または神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする癌を治療するための請求項８に記載の組成物であって、前記ＩＤＨ１変異が、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する前記酵素の新たな能力をもたらす、組成物。

【請求項15】

前記ＩＤＨ１変異がＩＤＨ１ Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異である、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

前記癌が、患者における神経膠腫（膠芽腫）、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、大腸癌から選択される、請求項１５に記載の組成物。

【請求項17】

請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の組成物および癌の前記治療に有用な第２の治療剤を含む、組み合わせ物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）は、イソクエン酸塩から２−オキソグルタル酸塩（すなわち、α−ケトグルタル酸塩）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの明確に異なる下位分類に属し、そのうちの一つは電子受容体としてＮＡＤ（＋）を利用し、他方はＮＡＤＰ（＋）を利用する。次の５つのイソクエン酸脱水素酵素が報告されており、ミトコンドリア基質に局在化する３つのＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素、および２つのＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素（このうちの一方はミトコンドリア酵素、他方は、主としてサイトゾル酵素）である。各ＮＡＤＰ（＋）依存性イソ酵素は、ホモ二量体である。

【0002】

ＩＤＨ１／２（イソクエン酸脱水素酵素１／２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア酵素）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＨＭ、ＩＤＰＭ、ＩＣＤ−Ｍ、またはｍＮＡＤＰ−ＩＤＨとしても知られる。この遺伝子によってコードされたタンパク質は、ミトコンドリア中に見出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素である。それは、中間代謝およびエネルギー生産の役割を果たす。このタンパク質は、ピルビン酸脱水素酵素複合体と密接に関連するか、またはそれと相互作用し得る。

【0003】

ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２個のアミノ酸のタンパク質をコードする。ＩＤＨ２のためのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００２１６８．２およびＮＰ＿００２１５９．２として見出され得る。ヒトＩＤＨ２のためのヌクレオチドおよびアミノ酸配列はまた、例えば、 ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに提出された（１９９２年１１月）Ｈｕｈら、ならびにＴｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ， Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １４：２１２１−２１２７（２００４）に記載されている。

【0004】

ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４個のアミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２として見出され得る。ヒトＩＤＨ１のヌクレオチドおよびアミノ酸配列はまた、例えば、Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，ＭｏｌＢｉｏｌ． Ｅｖｏｌ． １５：１６７４−１６８４（１９９８）、Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）、Ｗｉｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １１：４２２−４３５（２００１）、Ｔｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １４：２１２１−２１２７（２００４）、Ｌｕｂｅｃ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ（ＤＥＣ−２００８）ｔｏ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ、Ｋｕｌｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ（ＪＵＮ−１９９６）ｔｏ ｔｈｅ ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪ ｄａｔａｂａｓｅｓ、およびＳｊｏｅｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１４：２６８−２７４（２００６）に記載されている。

【0005】

非変異、例えば、野生型ＩＤＨ１／２は、イソクエン酸塩からα−ケトグルタル酸塩（α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒し、それによって、ＮＡＤ^＋（ＮＡＤＰ^＋）をＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ）に還元する（例えば、正反応で：
イソクエン酸塩＋ＮＡＤ^＋（ＮＡＤＰ^＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ_２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ^＋）。

【0006】

ある特定の癌細胞に存在するＩＤＨ１／２の変異は、α−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすことが発見された。２ＨＧは、野生型ＩＤＨ１／２によっては形成されない。２ＨＧの産生は、癌の形成および進行に寄与すると考えられている（Ｄａｎｇ，Ｌ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００９，４６２：７３９−４４）。
変異ＩＤＨ１／２およびそれらのアルファヒドロキシルの新規活性（ｎｅｏａｃｔｉｖｉｔｙ）の阻害は、したがって、癌の可能性のある治療法である。したがって、アルファヒドロキシルの新規活性を有するＩＤＨ１／２変異の阻害剤の必要性が継続的に存在する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｔｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ， Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １４：２１２１−２１２７（２００４）

【非特許文献2】Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，ＭｏｌＢｉｏｌ． Ｅｖｏｌ． １５：１６７４−１６８４（１９９８）

【非特許文献3】Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）

【非特許文献4】Ｗｉｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １１：４２２−４３５（２００１）

【非特許文献5】Ｔｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １４：２１２１−２１２７（２００４）

【非特許文献6】Ｓｊｏｅｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１４：２６８−２７４（２００６）

【非特許文献7】Ｄａｎｇ，Ｌ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００９，４６２：７３９−４４

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

式（Ｉ）：

【化1-1】

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の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が本明細書に記載され、
式中、
各Ｒ^１が、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｌ^１が、結合またはＣ_１−６アルキレンであり、
Ａ^１が、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ａ^２が、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｌ^２が、結合または−ＮＲ^５−であり、
各Ｒ^２が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６チオアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−ＮＯ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルであり、各々該アリール部分がＲ^６の０〜３個の出現と置換され得、
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、Ｒ^６の０〜３個の出現と置換され得、
各Ｒ^４が、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６チオアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ^５）−アリールであり、
各Ｒ^５が、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり、
各Ｒ^６が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、シアノ、ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するＲ^６部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ^７が、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
Ｌ^１が結合であるとき、Ａ^１および隣接するＮ（Ｒ^１）が、一緒になって複素環式環を形成することができ、かつ
Ｌ^２が結合であるとき、Ｒ^３はヘテロシクリルであるが、但し、
（１）Ｌ^１が結合であり、Ｌ^２が結合であり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメトキシ、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルであり、かつＲ^４が、Ｎ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してパラであるとき、Ｒ^３は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルではなく、
（２）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−（式中、Ｒ^５はＨである）であり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメチルであり、かつＲ^４がＮ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してパラであるとき、Ｒ^３がメチルではなく、
（３）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^５がＨであり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメチルであり、かつＲ^４がＮ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３がメチルではなく、
（４）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^５がＨであり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメトキシであり、かつＲ^４がＮ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３は、シクロプロピルではなく、
（５）Ｌ^１が結合であり、Ａ^１がフェニルであり、Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−（式中、Ｒ^５はＨである）であり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメチル、メトキシ、Ｃｌ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルであり、かつＲ^４がＮ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３が、Ｒ^６の０〜３個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
（６）Ｌ^２が結合であり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメチル、メトキシ、エトキシ、Ｃｌ、ＯＨ、テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミノ、４−メチル−ピペラジニル、４−エチル−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペリジニル、または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、かつＲ^４が、Ｎ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３が１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、または４−メチル−１−ピペリジニルではなく、かつ
（７）が、以下から選択される化合物ではないことを条件とする：Ｎ’−［４−エトキシ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−ウレア、
Ｎ−［５−クロロ−３−［［［［４−クロロ−３−［（ドデシルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシフェニル］−アセトアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−アミノ］−カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−ピリジニウム、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］−カルボニル］−アミノ］−２−（１−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−塩化ピリジニウム、
Ｎ’−［４−クロロ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ’−［４−メトキシ−３−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ−［３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］−ウレア、
Ｎ−ブチル−４−メトキシ−３−［［［［４−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］プロピル］−４−クロロ−３−［［［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［６−［［４−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］イミノ］−３，４−ジシアノ−５−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［４−［［４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］メチレン］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−ヘキサデシル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，３’−［（３，７−ジクロロ−５−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ａ：２’，１’−ｄ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジイル）ビス（イミノカルボニルイミノ）］ビス［Ｎ−［３−（ドデシロキシ）プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア、
Ｎ−［２−メチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−イル）−ウレア、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−ウレア、および
Ｎ−［２−クロロ−５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−ウレア。

【0009】

式（Ｉ）の化合物は、変異ＩＤＨ１／２、具体的には、アルファヒドロキシルの新規活性を有する変異ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の阻害剤である。また、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、および変異ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の存在を特徴とする癌を治療するためにこのような組成物を使用する方法が本明細書に記載される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：

【化1-2】

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の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、
各Ｒ^１が、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｌ^１が、結合またはＣ_１−６アルキレンであり、
Ａ^１が、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ａ^２が、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｌ^２が、結合または−ＮＲ^５−であり、
各Ｒ^２が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６チオアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−ＮＯ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルであり、各々前記アリール部分がＲ^６の０〜３個の出現で置換され得、
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、Ｒ^６の０〜３個の出現で置換され得、
各Ｒ^４が、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６チオアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ^５）−アリールであり、
各Ｒ^５が、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり、
各Ｒ^６が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、シアノ、ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するＲ^６部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ^７が、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
Ｌ^１が結合であるとき、Ａ^１および隣接するＮ（Ｒ^１）が、一緒になって複素環式環を形成することができ、かつ
Ｌ^２が結合であるとき、Ｒ^３がヘテロシクリルであり、但し、
（１）Ｌ^１が結合であり、Ｌ^２が結合であり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメトキシ、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルであり、かつＲ^４が前記Ｎ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してパラであるとき、Ｒ^３は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルではなく、
（２）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−（式中、Ｒ^５はＨである）であり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメチルであり、かつＲ^４が前記Ｎ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してパラであるとき、Ｒ^３はメチルではなく、
（３）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^５がＨであり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメチルであり、かつＲ^４が前記Ｎ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３はメチルではなく、
（４）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^５がＨであり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメトキシであり、かつＲ^４が前記Ｎ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３はシクロプロピルではなく、
（５）Ｌ^１が結合であり、Ａ^１がフェニルであり、Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−（式中、Ｒ^５はＨである）であり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメチル、メトキシ、Ｃｌ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルであり、かつＲ^４が前記Ｎ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３は、Ｒ^６の０〜３個の出現で任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
（６）Ｌ^２が結合であり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメチル、メトキシ、エトキシ、Ｃｌ、ＯＨ、テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミノ、４−メチル−ピペラジニル、４−エチル−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペリジニル、または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、かつＲ^４が前記Ｎ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、または４−メチル−１−ピペリジニルではなく、かつ
（７）が、Ｎ’−［４−エトキシ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−ウレア、
Ｎ−［５−クロロ−３−［［［［４−クロロ−３−［（ドデシルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシフェニル］−アセトアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−アミノ］−カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−ピリジニウム、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］−カルボニル］−アミノ］−２−（１−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−塩化ピリジニウム、
Ｎ’−［４−クロロ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ’−［４−メトキシ−３−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ−［３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］−ウレア、
Ｎ−ブチル−４−メトキシ−３−［［［［４−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］プロピル］−４−クロロ−３−［［［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［６−［［４−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］イミノ］−３，４−ジシアノ−５−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［４−［［４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］メチレン］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−ヘキサデシル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，３’−［（３，７−ジクロロ−５−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ａ：２’，１’−ｄ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジイル）ビス（イミノカルボニルイミノ）］ビス［Ｎ−［３−（ドデシロキシ）プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア、
Ｎ−［２−メチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−イル）−ウレア、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−ウレア、および
Ｎ−［２−クロロ−５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
（項目２）
前記化合物が式（ＩＩ）：

【化2-2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、
式中、
ＸがＣＨまたはＮであり、
Ｌ^１、Ｌ^２、Ａ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびｎが、式（Ｉ）で定義される通りであるが、
但し、
（１）Ｌ^１が結合であり、Ｌ^２が結合であり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメトキシ、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルであり、かつＲ^４が前記Ｎ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してパラであるとき、Ｒ^３は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルではなく、
（２）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−（式中、Ｒ^５はＨである）であり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメチルであり、かつＲ^４が前記Ｎ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してパラであるとき、Ｒ^３はメチルではなく、
（３）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^５がＨであり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメチルであり、かつＲ^４が前記Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３はメチルではなく、
（４）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^５がＨであり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメトキシであり、かつＲ^４が前記Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３はシクロプロピルではなく、
（５）Ｌ^１が結合であり、Ａ^１がフェニルであり、Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−（式中、Ｒ^５はＨである）であり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメチル、メトキシ、Ｃｌ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルであり、かつＲ^４が前記Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３は、Ｒ^６の０〜３個の出現で任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
（６）Ｌ^２が結合であり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメチル、メトキシ、エトキシ、Ｃｌ、ＯＨ、テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミノ、４−メチル−ピペラジニル、４−エチル−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペリジニル、または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、かつＲ^４が、前記Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、または４−メチル−１−ピペリジニルではなく、かつ
（７）が、Ｎ’−［４−エトキシ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−ウレア、
Ｎ−［５−クロロ−３−［［［［４−クロロ−３−［（ドデシルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシフェニル］−アセトアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−アミノ］−カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−ピリジニウム、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］−カルボニル］−アミノ］−２−（１−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−塩化ピリジニウム、
Ｎ’−［４−クロロ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ’−［４−メトキシ−３−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ−［３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］−ウレア、
Ｎ−ブチル−４−メトキシ−３−［［［［４−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］プロピル］−４−クロロ−３−［［［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［６−［［４−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］イミノ］−３，４−ジシアノ−５−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［４−［［４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］メチレン］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−ヘキサデシル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，３’−［（３，７−ジクロロ−５−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ａ：２’，１’−ｄ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジイル）ビス（イミノカルボニルイミノ）］ビス［Ｎ−［３−（ドデシロキシ）プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア、
Ｎ−［２−メチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−イル）−ウレア、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−ウレア、および
Ｎ−［２−クロロ−５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が式（ＩＩＩ）：

【化3-3】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、
式中、Ｘ、Ａ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびｎが、式（ＩＩ）で定義される通りであるが、
但し、
（１）ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメチルであるとき、Ｒ^３はメチルではなく、
（２）ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメトキシであるとき、Ｒ^３はシクロプロピルではなく、
（３）Ａ^１がフェニルであり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメチル、メトキシ、Ｃｌ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルであるとき、Ｒ^３はＲ^６の０〜３個の出現で任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、かつ
（４）が、Ｎ−ブチル−４−メトキシ−３−［［［［４−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］プロピル］−４−クロロ−３−［［［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［６−［［４−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］イミノ］−３，４−ジシアノ−５−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［４−［［４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］メチレン］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−ヘキサデシル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，３’−［（３，７−ジクロロ−５−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ａ：２’，１’−ｄ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジイル）ビス（イミノカルボニルイミノ）］ビス［Ｎ−［３−（ドデシロキシ）プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア、
Ｎ−［２−メチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−イル）−ウレア、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−ウレア、および
Ｎ−［２−クロロ−５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記化合物が式（ＩＶ）：

【化4-2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、
式中、Ｌ^１、Ｌ^２、Ａ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびｎが、式（Ｉ）で定義される通りであるが、
但し、
（１）Ｌ^１が結合であり、Ｌ^２が結合であり、Ｒ^４がメトキシ、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルであるとき、Ｒ^３は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルではなく、
（２）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−（式中、Ｒ^５はＨである）であり、Ｒ^４がメチルであるとき、Ｒ^３はメチルではなく、
（３）が、Ｎ’−［４−エトキシ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−ウレア、
Ｎ−［５−クロロ−３−［［［［４−クロロ−３−［（ドデシルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシフェニル］−アセトアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−アミノ］−カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−ピリジニウム、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］−カルボニル］−アミノ］−２−（１−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−塩化ピリジニウム、
Ｎ’−［４−クロロ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ’−［４−メトキシ−３−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、および
Ｎ−［３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記化合物が表１から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物が表２から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目８）
癌の治療に有用な第２の治療剤をさらに含む、項目７に記載の組成物。
（項目９）
ＩＤＨ２変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記ＩＤＨ２変異が、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する前記酵素の新たな能力をもたらし、項目７の組成物を、それを必要とする前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目１０）
前記ＩＤＨ２変異が、ＩＤＨ２ Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ変異である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＩＤＨ２変異が、ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑ変異である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記癌が、膠芽腫（または神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記ＩＤＨ１変異が、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する前記酵素の新たな能力をもたらし、項目７の組成物を、それを必要とする前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目１４）
前記ＩＤＨ１変異がＩＤＨ１ Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記癌が、患者における神経膠腫（膠芽腫）、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、大腸癌から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
癌の前記治療に有用な第２の治療剤を、それを必要とする前記患者に投与することをさらに含む、項目９〜１５に記載の方法。

【発明を実施するための形態】

【0010】

以下の説明に記載されるか、または図面に示される構成の詳細および成分の配置は、限定することを意図していない。本発明を実施するための他の実施形態および異なる方法が明示的に含まれる。また、本明細書で使用される表現および用語は説明を目的としており、限定するものと見なされるべきではない。本明細書における「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、およびそれらの変形の使用は、その後に列挙される項目およびそれらの均等物ならびに追加の項目を包含することを意図する。

【0011】

定義：
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のうちの任意のラジカルを指す。

【0012】

「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルは、この基がその中に１〜１２個（１および１２を含む）の炭素原子を有し得ることを示す。「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がハロによって置き換えられるアルキルを指し、全ての水素がハロによって置き換えられたアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基によって置き換えられるアルキル部分を指す。アラルキルは、２個以上の水素原子がアリール基によって置き換えられた基を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、９−フルオレニル基、ベンズヒドリル基、およびトリチル基が挙げられる。

【0013】

「アルキレン」という用語は、二価アルキル、例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−を指す。

【0014】

「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つ以上の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニル、および３−オクテニル基が挙げられるが、これらに限定されない。二重結合炭素の１つは、任意に、アルケニル置換基の結合点であってもよい。

【0015】

「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つ以上の三重結合を有することを特徴とする直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。三重結合炭素の１つは、任意に、アルキニル置換基の結合点であってもよい。

【0016】

「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の水素原子がハロで置き換えられたアルコキシを指し、全ての水素がハロで置き換えられているアルコキシ部分（例えば、ペルフルオロアルコキシ）を含む。

【0017】

「アリール」という用語は、完全に芳香族の単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を指す。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。別段に指定されない限り、アリール内の任意の環原子は、１個以上の置換基によって置換することができる。

【0018】

「カルボシクリル」という用語は、非芳香族の単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を指す。カルボシクリル基は、完全に飽和した環系（例えばシクロアルキル）および部分的に飽和した環系を含む。

【0019】

本明細書において使用される、「シクロアルキル」という用語は、３個〜１２個の炭素を有する、飽和環式、二環式、三環式、または多環式炭化水素基を含む。任意の環原子は（例えば、１個以上の置換基によって）置換することができる。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0020】

「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する完全に芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指し、前述のへテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳ（またはＮ^＋−Ｏ⁻、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２等の酸化形態）から選択される。

【0021】

「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する非芳香族の３〜１０員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指し、前述のへテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳ（またはＮ^＋−Ｏ⁻、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２等の酸化形態）から選択される。ヘテロ原子は、任意に、ヘテロシクリル置換基の結合点であってもよい。ヘテロシクリルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピロリニル、ピリミジニル、およびピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、完全に飽和した環系および部分的に飽和した環系を含む。

【0022】

１個以上のヘテロ原子ならびに芳香および非芳香環の両方を含有する二環式および三環式環系は、ヘテロシクリル基であるとみなされる。アリールまたはヘテロアリールがカルボシクリルまたはヘテロシクリルに融合し、環系から分子の残りまでの結合点が芳香環を介している二環式または三環式環系は、アリール基またはヘテロアリール基とみなされる。

【0023】

アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル（シクロアルキルを含む）、およびヘテロシクリル基は、単独で、または基の一部（例えば、アラルキル基のアリール部分）が、１個以上の置換可能な原子で任意に置換され、別段に指定されない限り、置換基は、独立して、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、＝Ｏ、−ＯＲ^ｂ、−ＯＲ^ｂ’、−ＳＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ’、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ’）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ’）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ’）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ’）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ’）、−ＯＲ^ｂ’、Ｒ^ｂ’、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ’）（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ^ｂ’）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）ＳＯ_２（Ｒ^ｂ）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ｂ）ＳＯ_２（Ｒ^ｂ’）、および−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｂ’）から選択され、任意のアルキル置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ハロ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２のうちの１つ以上と任意にさらに置換され、
各Ｒ^ｂは、独立して、水素および−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、または
２個のＲ^ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含む４〜８員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ^ｂ’は、独立して、Ｃ_３−Ｃ_７カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、該フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環置換基上の１つ以上の置換可能な位置は、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル）、ハロ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２のうちの１つ以上と任意にさらに置換される。

【0024】

ヘテロシクリル基は、単独で、または基の一部として、１個以上の任意の置換可能な窒素原子上で、オキソ、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはフルオロ置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキルと任意に置換される。

【0025】

「置換」という用語は、水素原子の別の基による置き換えを指す。

【0026】

本明細書において使用される場合、「２ＨＧの上昇したレベル」という用語は、変異ＩＤＨ２対立遺伝子を有しない対象において存在するものより１０％、２０％ ３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％またはそれ以上多い２ＨＧを意味する。「２ＨＧの上昇したレベル」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む臓器内、または体液内の２ＨＧの量を指し得る。

【0027】

「体液」という用語は、胎児を包み込む羊水、房水、血液（例えば血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、糜粥、カウパー腺液、膣液、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏または痰）、胸膜液、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、嘔吐物のうちの１つ以上を含む。

【0028】

本明細書において使用される場合、「阻害」または「予防」という用語は、完全および部分的な阻害および予防の両方を含む。阻害剤は、意図される標的を完全または部分的に阻害し得る。

【0029】

「治療」という用語は、疾患／障害（例えば、癌）の発達または進行を減少させる、抑制する、減衰させる、消失させる、停止させる、もしくは安定化する、疾患／障害（例えば、癌）の重症度を低下させる、または疾患／障害（例えば、癌）に関連する症状を改善することを意味する。

【0030】

本明細書において使用される場合、障害を治療するのに有効な化合物の量、または「治療上有効な量」は、対象への単回または複数回用量の投与後に、細胞の処理において、またはそのような処置なしで予測される状態を超える、障害を有する対象の治癒、軽減、緩和、もしくは改善において有効である、化合物の量を指す。

【0031】

本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよびヒト以外の動物を含むことを意図する。例示的なヒト対象として、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者（患者と呼ばれる）、または正常な対象が挙げられる。本発明の一態様の「ヒト以外の動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類等）、ならびにヒト以外の霊長類等の哺乳動物、飼い慣らされた、および／または農業上有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等を含む。

【0032】

化合物
式（Ｉ）：

【化2-1】

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の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、
式中、
各Ｒ^１が、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｌ^１が、結合またはＣ_１−６アルキレンであり、
Ａ^１が、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ａ^２が、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｌ^２が、結合または−ＮＲ^５−であり、
各Ｒ^２が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６チオアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−ＮＯ^２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルであり、各々該アリール部分がＲ^６の０〜３個の出現と置換され得、
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、Ｒ^６の０〜３個の出現と置換され得、
各Ｒ^４が、独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６チオアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ^５）−アリールであり、
各Ｒ^５が、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり、
各Ｒ^６が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、シアノ、ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するＲ^６部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ^７が、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
Ｌ^１が結合であるとき、Ａ^１および隣接するＮ（Ｒ^１）が、一緒になって複素環式環を形成することができ、かつ
Ｌ^２が結合であるとき、Ｒ^３はヘテロシクリルであるが、但し、
（１）Ｌ^１が結合であり、Ｌ^２が結合であり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメトキシ、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルであり、かつＲ^４が、Ｎ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してパラであるとき、Ｒ^３は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルではなく、
（２）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−（式中、Ｒ^５はＨである）であり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメチルであり、かつＲ^４がＮ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してパラであるとき、Ｒ^３がメチルではなく、
（３）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^５がＨであり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメチルであり、かつＲ^４がＮ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３がメチルではなく、
（４）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^５がＨであり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメトキシであり、かつＲ^４がＮ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３は、シクロプロピルではなく、
（５）Ｌ^１が結合であり、Ａ^１がフェニルであり、Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−（式中、Ｒ^５はＨである）であり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメチル、メトキシ、Ｃｌ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルであり、かつＲ^４がＮ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３が、Ｒ^６の０〜３個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
（６）Ｌ^２が結合であり、Ａ^２がフェニルであり、Ｒ^４がメチル、メトキシ、エトキシ、Ｃｌ、ＯＨ、テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミノ、４−メチル−ピペラジニル、４−エチル−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペリジニル、または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、かつＲ^４が、Ｎ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３が１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、または４−メチル−１−ピペリジニルではなく、かつ
（７）が、から選択される化合物ではない：Ｎ’−［４−エトキシ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−ウレア、
Ｎ−［５−クロロ−３−［［［［４−クロロ−３−［（ドデシルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシフェニル］−アセトアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−アミノ］−カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−ピリジニウム、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］−カルボニル］−アミノ］−２−（１−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−塩化ピリジニウム、
Ｎ’−［４−クロロ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ’−［４−メトキシ−３−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ−［３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］−ウレア、
Ｎ−ブチル−４−メトキシ−３−［［［［４−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］プロピル］−４−クロロ−３−［［［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［６−［［４−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］イミノ］−３，４−ジシアノ−５−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［４−［［４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］メチレン］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−ヘキサデシル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，３’−［（３，７−ジクロロ−５−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ａ：２’，１’−ｄ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジイル）ビス（イミノカルボニルイミノ）］ビス［Ｎ−［３−（ドデシロキシ）プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア、
Ｎ−［２−メチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−イル）−ウレア、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−ウレア、および
Ｎ−［２−クロロ−５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−ウレア。

【0033】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、水素である。

【0034】

ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、結合である。この実施形態のいくつかの態様において、Ａ^１は、アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ａ^１は、ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ａ^１は、５−員ヘテロアリール（例えば、３−チオフェニル、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、２−オキサゾリル、または３−イソオキサゾリル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ａ^１は、６−員ヘテロアリール（例えば、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、または２−ピリミジニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ａ^１は、Ｃ_３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ａ^１は、ヘテロシクリル（例えば、ベンゾ−１，３−ジオキソール、または２，３−ジヒドロベンゾフラン）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｌ^１は結合であり、Ａ^１および隣接するＮ（Ｒ^１）が一緒になってヘテロアリール（例えば、インドリル）を形成する。

【0035】

ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、Ｃ_１−６アルキレニル（例えば、メチレンまたはエチレン）である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１がエチレンであるとき、Ａ^１はエチレン部分の２位に結合される。いくつかの実施形態において、Ｌ^１がエチレンであるとき、Ａ^１がエチレン部分の１位に結合される。この実施形態のいくつかの態様において、Ａ^１は、アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）である。

【0036】

いくつかの実施形態において、ｎは０である。

【0037】

いくつかの実施形態において、ｎは１である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、ヒドロキシルである。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、ヨード、またはクロロ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、Ｃ_２−６アルキニル（例えば、エチニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６チオアルコキシ（例えば、チオメトキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、−ＮＯ_２である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、アラルキル（例えば、ベンジル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−アリール（例えば、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−４−クロロフェニル、または−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−２，６−ジクロロフェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｍｅ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ（例えば、エチル−ＯＨ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）−Ｍｅ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^２は、アリール（例えば、フェニル）である。

【0038】

ある特定の実施形態において、ｎは２である。この実施形態のいくつかの態様において、両方のＲ^２は、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、またはブロモ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ^２は、Ｃ_１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）であり、他方のＲ^２はハロ（例えば、フルオロ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ^２は、Ｃ_１−６ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）であり、他方のＲ^２は、ハロ（例えば、フルオロまたはブロモ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ^２は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ^２は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ^２は、−ＮＯ_２であり、他方のＲ^２はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ^２は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ^２は、−ＮＯ_２であり、他方は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、両方のＲ^２は、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ^２は、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）であり、他方はハロ（例えば、クロロ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ^２は、−ＮＯ_２であり、他方のＲ^２は、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ^２は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ^２は、アリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のＲ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−アリール（例えば、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−４−クロロフェニル）であり、他方は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）である。

【0039】

ある特定の実施形態において、ｎは３である。この実施形態のいくつかの態様において、全てのＲ^２は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。この実施形態のいくつかの態様において、２個のＲ^２は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）であり、他方はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。この実施形態のいくつかの態様において、２個のＲ^２は、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）であり、１個はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。

【0040】

ある特定の実施形態において、Ａ^２はアリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態において、Ａ^２はヘテロアリール（例えば、３−ピリジニル）である。

【0041】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０〜３個の出現と置換されるＣ_１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０個の出現と置換されるＣ_１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。

【0042】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０〜３個の出現と置換されるヘテロアリール（例えば、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０個の出現と置換されるヘテロアリール（例えば、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニル）である。

【0043】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０〜３個の出現と置換されるヘテロシクリル（例えば、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、１，４−オキサゼパニル、モルホリニル、１−イミダゾリル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、または３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０個の出現と置換されるヘテロシクリル（例えば、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、１，４−オキサゼパニル、モルホリニル、１−イミダゾリル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、または３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の１個の出現と置換されるヘテロシクリル（例えば、１−イミダゾリル）であり、Ｒ^７はＣ_１−６アルキル（例えば、メチル）である。

【0044】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０〜３個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の１個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^７は、ヒドロキシルである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^７は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^７は、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｍｅ）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^７は、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｍｅ）である。

【0045】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０〜３個の出現と置換されるＣ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、イソプロポキシ、またはエトキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０個の出現と置換されるＣ_１−６アルコキシ（例えば、エトキシまたはイソプロポキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の１個の出現と置換されるＣ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^７は、Ｃ_３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^７は、ヘテロシクリル（例えば、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、４−テトラヒドロピラニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^７は、ヘテロアリール（例えば、３−ピリジニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^７は、アリール（例えば、フェニル）である。

【0046】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０〜３個の出現と置換される−Ｏ−ヘテロシクリル（例えば、−Ｏ−４−テトラヒドロピラニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０個の出現と置換される−Ｏ−ヘテロシクリル（例えば、−Ｏ−４−テトラヒドロピラニル）である。

【0047】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０〜３個の出現と置換される−Ｏ−ヘテロアリール（例えば、−Ｏ−３−ピリジニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０個の出現と置換される−Ｏ−ヘテロアリール（例えば、−Ｏ−３−ピリジニル）である。

【0048】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０〜３個の出現と置換される−Ｏ−アリール（例えば、−Ｏ−フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０個の出現と置換される−Ｏ−アリール（例えば、−Ｏ−フェニル）である。

【0049】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０〜３個の出現と置換されるＣ_１−６チオアルキル（例えば、チオエチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０個の出現と置換されるＣ_１−６チオアルキル（例えば、チオエチル）である。

【0050】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０〜３個の出現と置換される−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）−エチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０個の出現と置換される−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）−エチル）である。

【0051】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０〜３個の出現と置換される−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）_２−エチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０個の出現と置換される−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）_２−エチル）である。

【0052】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０〜３個の出現と置換されるＣ_２−６アルキニル（例えば、エチニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０個の出現と置換されるＣ_２−６アルキニル（例えば、エチニル）である。

【0053】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０〜３個の出現と置換される−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｎ（Ｍｅ）−イソプロピル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０個の出現と置換される−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｎ（Ｍｅ）−イソプロピル）である。

【0054】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０〜３個の出現と置換される−Ｎ（Ｒ^５）−アリール（例えば、−Ｎ（Ｈ）−フェニルまたは−Ｎ（Ｍｅ）−フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^４は、Ｒ^７の０個の出現と置換される−Ｎ（Ｒ^５）−アリール（例えば、−Ｎ（Ｈ）−フェニルまたは−Ｎ（Ｍｅ）−フェニル）である。

【0055】

いくつかの実施形態において、Ｌ^２は、結合である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０〜３個の出現と置換されるヘテロシクリル（例えば、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル−１，１−二酸化物、アゼチジニル、またはピロリジニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０個の出現と置換されるヘテロシクリル（例えば、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル−１，１−二酸化物、アゼチジニル、またはピロリジニル）である。

【0056】

いくつかの実施形態において、Ｌ^２は、−Ｎ（Ｒ^５）−であり、式中、Ｒ^５は、水素である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０〜３個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の１個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、ヒドロキシルである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、Ｃ_１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、Ｃ_２−６アルキニル（例えば、エチニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、プロポキシ）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、シアノである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−メチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−エチル、または−Ｏ−ＣＨ_２（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−エチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−メチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−エチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、−ＣＯ_２Ｈである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）_２−メチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アラルキル（例えば、フェネチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）−メチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（例えば、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の２個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、両方のＲ^６は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、一方のＲ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ^６は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の３個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、全てのＲ^６は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。

【0057】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０〜３個の出現と置換されるヘテロアリール（例えば、インドリル、キノリニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０個の出現と置換されるヘテロアリール（例えば、インドリル、キノリニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル）である。

【0058】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０〜３個の出現と置換されるＣ_３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０個の出現と置換されるＣ_３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の１個の出現と置換されるＣ_３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、シアノである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）である。

【0059】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０〜３個の出現と置換されるヘテロシクリル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾジオキシニル、４−テトラヒドロピラニル、または３−オキセタニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０個の出現と置換されるヘテロシクリル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾジオキシニル、４−テトラヒドロピラニル、または３−オキセタニル）である。

【0060】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０〜３個の出現と置換されるＣ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０個の出現と置換されるＣ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）である。

【0061】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０〜３個の出現と置換されるＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはイソペンチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０個の出現と置換されるＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはイソペンチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の１個の出現と置換されるＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソペンチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、ヒドロキシルである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、Ｃ_３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、ヘテロシクリル（例えば、４−テトラヒドロピラニルまたは４−テトラヒドロチオピラニル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、Ｒ^６は、アリール（例えば、フェニル）である。

【0062】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の２個の出現と置換されるＣ_１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、一方のＲ^６は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ^６は、アリール（例えば、フェニル）である。

【0063】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の３個の出現と置換されるＣ_１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、全ての３個のＲ^６は、ハロ（例えば、フルオロ）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、２，２，２−トリフルオロエチルである。

【0064】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０〜３個の出現と置換されるＣ_２−６アルケニル（例えば、プロペニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０個の出現と置換されるＣ_２−６アルケニル（例えば、プロペニル）である。

【0065】

いくつかの実施形態において、Ｌ^２は、−Ｎ（Ｒ^５）−であり、式中、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０〜３個の出現と置換されるＣ_１−６アルキル（例えば、メチル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０個の出現と置換されるＣ_１−６アルキル（例えば、メチル）である。

【0066】

この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０〜３個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ^３は、Ｒ^６の０個の出現と置換されるアリール（例えば、フェニル）である。

【0067】

ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：

【化3-1】

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の化合物であり、
式中、
ＸがＣＨまたはＮであり、
Ｌ^１、Ｌ^２、Ａ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびｎが、式（Ｉ）で定義される通りであるが、
但し、
（１）Ｌ^１が結合であり、Ｌ^２が結合であり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメトキシ、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルであり、かつＲ^４がＮ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してパラであるとき、Ｒ^３は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルではなく、
（２）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−（式中、Ｒ^５はＨである）であり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメチルであり、かつＲ^４がＮ（Ｒ^１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）部分に対してパラであるとき、Ｒ^３はメチルではなく、
（３）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^５がＨであり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメチルであり、かつＲ^４がＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３はメチルではなく、
（４）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^５がＨであり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメトキシであり、かつＲ^４がＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３はシクロプロピルではなく、
（５）Ｌ^１が結合であり、Ａ^１がフェニルであり、Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−（式中、Ｒ^５はＨである）であり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメチル、メトキシ、Ｃｌ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルであり、かつＲ^４がＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３がＲ^６の０〜３個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
（６）Ｌ^２が結合であり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメチル、メトキシ、エトキシ、Ｃｌ、ＯＨ、テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミノ、４−メチル−ピペラジニル、４−エチル−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペリジニル、または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、かつＲ^４がＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）部分に対してオルトであるとき、Ｒ^３は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、または４−メチル−１−ピペリジニルではなく、かつ
（７）が、以下から選択される化合物ではない：Ｎ’−［４−エトキシ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−ウレア、
Ｎ−［５−クロロ−３−［［［［４−クロロ−３−［（ドデシルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシフェニル］−アセトアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−アミノ］−カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−ピリジニウム、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］−カルボニル］−アミノ］−２−（１−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−塩化ピリジニウム、
Ｎ’−［４−クロロ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ’−［４−メトキシ−３−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ−［３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］−ウレア、
Ｎ−ブチル−４−メトキシ−３−［［［［４−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］プロピル］−４−クロロ−３−［［［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［６−［［４−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］イミノ］−３，４−ジシアノ−５−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［４−［［４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］メチレン］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−ヘキサデシル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，３’−［（３，７−ジクロロ−５−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ａ：２’，１’−ｄ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジイル）ビス（イミノカルボニルイミノ）］ビス［Ｎ−［３−（ドデシロキシ）プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア、
Ｎ−［２−メチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−イル）−ウレア、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−ウレア、および
Ｎ−［２−クロロ−５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−ウレア。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）：

【化3-2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、
式中、Ｘ、Ｌ^２、Ａ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびｎが、式（ＩＩ）で定義される通りである。

【0068】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩｂ）：

【化5-1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、
式中、Ｘ、Ｌ^２、Ａ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびｎが、式（ＩＩ）で定義される通りである。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩｌ）：

【化4-1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、
式中、Ｘ、Ａ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびｎが、式（ＩＩ）で定義される通りであるが、
但し、
（１）ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメチルであるとき、Ｒ^３はメチルがではなく、
（２）ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメトキシであるとき、Ｒ^３はシクロプロピルではなく、
（３）Ａ^１がフェニルであり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４がメチル、メトキシ、Ｃｌ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルであるとき、Ｒ^３は、Ｒ^６の０〜３個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、かつ
（４）は、以下から選択される化合物ではない：Ｎ−ブチル−４−メトキシ−３−［［［［４−［６−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１−ナフタレニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］プロピル］−４−クロロ−３−［［［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（ジエチルアミノ）−３−［［［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［６−［［４−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］イミノ］−３，４−ジシアノ−５−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［［［［４−［［４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチルフェニル］メチレン］−２−フェニル−４Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−ヘキサデシル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，３’−［（３，７−ジクロロ−５−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ジイミダゾ［１，２−ａ：２’，１’−ｄ］［１，３，５］トリアジン−２，８−ジイル）ビス（イミノカルボニルイミノ）］ビス［Ｎ−［３−（ドデシロキシ）プロピル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア、
Ｎ−［２−メチル−５−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］ｄｅｃ−１−イル）−ウレア、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−ウレア、および
Ｎ−［２−クロロ−５−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−ウレア。

【0069】

ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩａ）：

【化7-1】

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の化合物であり、
式中、Ａ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびｎが、式（ＩＩＩ）で定義される通りである。

【0070】

ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）：

【化5-2】

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の化合物であり、
式中、Ｌ^１、Ｌ^２、Ａ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびｎが、式（Ｉ）で定義される通りであるが、
但し、
（１）Ｌ^１が結合であり、Ｌ^２が結合であり、Ｒ^４がメトキシ、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルであるとき、Ｒ^３は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−アゼパニルではなく、
（２）Ｌ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−（式中、Ｒ^５はＨである）であり、Ｒ^４がメチルであるとき、Ｒ^３はメチルではなく、
（３）が、以下から選択される化合物ではない：Ｎ’−［４−エトキシ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−ウレア、
Ｎ−［５−クロロ−３−［［［［４−クロロ−３−［（ドデシルアミノ）スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシフェニル］−アセトアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］−アミノ］−カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−ピリジニウム、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］−カルボニル］−アミノ］−２−（１−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［［［［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホンアミド、
４−ブチル−１−［３−［［［［４−クロロ−３−［［［４−（２−ホルミルヒドラジニル）フェニル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］−３，５−ジメチル−塩化ピリジニウム、
Ｎ’−［４−クロロ−３−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、
Ｎ’−［４−メトキシ−３−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）メチル］−ウレア、および
Ｎ−［３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［１−メチル−１−［３−（１−メチルエテニル）フェニル］エチル］−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする。
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶａ）：

【化9-1】

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の化合物であり、
式中、Ｌ^１、Ｌ^２、Ａ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびｎが、式（ＩＶ）で定義される通りである。

【0071】

いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶｂ）：

【化6】

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の化合物であり、
式中、Ｌ^１、Ａ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびｎが、式（ＩＶ）で定義される通りである。

【0072】

いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶｃ）：

【化11-1】

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の化合物であり、
式中、ｏが、０、１、２、３、または４であり、
Ｌ^１、Ａ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびｎが、式（ＩＶ）で定義される通りである。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、下表１に記載された化合物のいずれか１つから選択される。

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

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【表1-6】

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【0073】

別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、下表２に記載された化合物のいずれか１つから選択される。

【表2-1】

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【表2-2】

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【表2-3】

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【表2-4】

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【表2-5】

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【表2-6】

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【表2-7】

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【表2-8】

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【表2-9】

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【表2-10】

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【表2-11】

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【表2-12】

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【表2-13】

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【0074】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２５、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、５０、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７４、７６、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３８、１３９、１４６、１５１、１５２、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、３５１、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４５、３４８、３４９、２０６、２０７、２０８、２２１、２２２、２２５、３２４、３０４、３１５、３１６、および３２０から選択される。

【0075】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、以下から選択される：

【化7-2】

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【0076】

本発明の一態様の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し得、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、スカレミック混合物、およびジアステレオマー混合物、ならびに別の可能な光学異性体または立体異性体を実質的に含まない単一の光学異性体または個々の立体異性体として生じ得る。「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、本明細書において使用される場合、１つ以上の選択された立体中心における選択された立体化学を有する化合物が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％富化された調製物を意味する。「富化された」という用語は、調製物の少なくとも指定されたパーセンテージが、１つ以上の選択された立体中心における選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。所与の化合物の個々の光学異性体または立体異性体を得るまたはそれを合成する方法は、当該技術分野において既知であり、実行可能な場合には、最終化合物に対して、または出発材料もしくは中間体に対して適用され得る。

【0077】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１個以上の炭素原子における選択された立体化学を有する構造（複数を含む）が富化されている。例えば、化合物は、特定の立体異性体が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％富化されている。

【0078】

本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含んでもよい。例えば、Ｈは、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および^３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含む任意の同位体形態であってもよく、Ｃは、^１２Ｃ、^１３Ｃ、および^１４Ｃを含む任意の同位体形態であってもよく、Ｏは、^１６Ｏおよび^１８Ｏを含む任意の同位体形態であってもよい。

【0079】

別段に指定されない限り、開示される化合物が、立体化学を特定せずに命名されるか、または構造により描かれ、かつ１つ以上のキラル中心を有する場合、化合物の全ての可能な立体異性体を表すことが理解される。

【0080】

本発明の一態様の化合物はまた、複数の互変異性体形態として表現することができ、そのような場合、本発明の一態様は、単一の互変異性体形態のみが表現され得るが、本明細書に記載の化合物の全ての互変異生体形態を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位でのアルキル化をもたらし得、本発明の一態様は全てのそのような反応生成物を明示的に含む）。そのような化合物の全てのそのような異性体形態が、本明細書に明示的に含まれる。

【0081】

活性化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を、調製、精製、および／または処置することが便利であり得る、または望ましくあり得る。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９７７，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ．” Ｊ．Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． Ｖｏｌ． ６６，ｐｐ． １−１９において議論されている。

【0082】

例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性となり得る官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ⁻であり得る）、塩は、好適なカチオンとともに形成され得る。好適な無機カチオンの例としては、Ｎａ^＋およびＫ^＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋等のアルカリ土類カチオン、ならびにＡｌ^３＋等の他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ_４^＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ^２＋、ＮＨＲ^３＋、ＮＲ^４＋）が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニン等のアミノ酸から得られるものである。一般的な第４級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ_３）_４^＋である。

【0083】

化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性となり得る官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ_２は−ＮＨ_３^＋であり得る）、塩は、好適なアニオンとともに形成され得る。好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸から得られるものが挙げられるが、それらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。

【0084】

好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸から得られるものが挙げられるが、それらに限定されない：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸塩、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。好適なポリマー有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸から得られるものが挙げられるが、それらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。

【0085】

別段に指定されない限り、特定の化合物への言及はその塩形態も含む。

【0086】

組成物および投与経路
本明細書に記載の方法において利用される化合物は、対象に投与される前に、薬学的に許容される担体またはアジュバントと共に、薬学的に許容される組成物に製剤化され得る。別の実施形態において、そのような薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載のものを含む、疾患または疾患症状の調整を達成するのに有効な量の追加の治療剤をさらに含む。

【0087】

「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の一態様の化合物と共に対象に投与されてもよく、また、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与された場合にその薬理活性を破壊せず非毒性である、担体またはアジュバントを指す。

【0088】

本発明の一態様の医薬組成物中に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、薬学的剤形において使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α−、β−、およびγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、またはヒドロキシアルキルシクロデキストリン等の化学修飾誘導体（２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書において説明される式の化合物の送達を向上させるために有利に使用することができる。

【0089】

本発明の一態様の医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、頬内、経膣的、または埋め込んだ容器から投与することができ、好ましくは経口投与または注射による投与で投与される。本発明の一態様の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有してもよい。場合によって、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を向上させるために、製剤のｐＨが、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調節され得る。本明細書において使用される場合、非経口という用語は、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および頭蓋内投与、または注入技法を含む。

【0090】

医薬組成物は、滅菌注射用調製物の形態で、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液としての形態であってもよい。この懸濁液は、当該技術分野で既知の技法に従って、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０等）および懸濁剤を使用して製剤化し得る。滅菌注射用調合薬はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液等の、非毒性の非経口用として許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、従来から滅菌不揮発性油が使用される。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができる。オレイン酸等の脂肪酸およびそのグリセリド誘導体、ならびにオリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化された形態が、注射製剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはエマルジョンおよび／もしくは懸濁液等の薬学的に許容される剤形の製剤化において一般に使用される、カルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用される、ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎ等の他の一般に使用される界面活性剤、および／または同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。

【0091】

本発明の一態様の医薬組成物は、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散液、および溶液を含むがこれらに限定されない、経口的に許容される任意の剤形で経口投与され得る。経口で使用する錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液および／またはエマルジョンが経口投与される場合、活性成分は、乳化および／または懸濁剤と組み合わせた油相中に懸濁または溶解され得る。所望である場合、ある特定の甘味料および／または香味料および／または着色剤が添加されてもよい。

【0092】

本発明の一態様の医薬組成物はまた、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本発明の一態様の化合物を、室温では固体であるが、直腸内温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。

【0093】

本発明の一態様の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に到達できる領域または器官に関連する場合に有用である。皮膚に局所的に適用するためには、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏と共に製剤化されるべきである。本発明の一態様の化合物の局所投与のための担体としては、鉱物油、流動石油、白色油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。代替として、医薬組成物は、好適な乳化剤と共に担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適なローションまたはクリームと共に製剤化され得る。好適な担体としては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一態様の医薬組成物はまた、直腸坐薬製剤または好適な浣腸用製剤により、下部腸管に局所的に適用され得る。局所的経皮パッチもまた、本発明の一態様に含まれる。

【0094】

本発明の一態様の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野において公知の技術に従い調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／またはその他の当該技術分野において既知である可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
本発明の一態様の組成物が、本明細書に記載の式の化合物および１つ以上の追加の治療剤または予防剤の組合せを含む場合、化合物および追加の剤の両方が、単剤治療計画において通常投与される用量の約１％〜１００％の間、より好ましくは約５％〜９５％の間の用量レベルで存在するべきである。追加の剤は、複数投薬計画の一部として、本発明の一態様の化合物とは別個に投与され得る。代替として、それらの剤は、単一組成物内で本発明の一態様の化合物と共に混合された、単回投薬形態の一部であってもよい。

【0095】

本明細書に記載の化合物は、例えば、注射により、静脈内、動脈内、皮内、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下に、または経口的、頬内、経鼻的、経粘膜的、局所的、眼科用調製物として、もしくは吸入により、約０．５ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の用量で、代替として１ｍｇ〜１０００ｍｇ／投薬の間の用量で、４時間〜１２０時間毎、または特定の薬物の要件に従い、投与され得る。本明細書における方法は、所望のまたは示された効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物を投与することを企図する。典型的には、本発明の一態様の医薬組成物は、１日当り約１回〜約６回、代替として持続注入として投与される。そのような投与は、長期治療または救急治療として使用され得る。単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与形態に依存して変動する。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（重量比）を含有する。代替として、そのような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。

【0096】

上に列挙したものより低い、または高い用量が必要となり得る。いかなる特定の対象に対する具体的用量および治療計画も、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、病態、または症状の重症度および経過、疾患、病態、または症状に対する対象の素因、ならびに処置を行う医者の判断を含む、様々な要因に依存する。

【0097】

対象の病態の改善後、本発明の一態様の化合物、組成物、または組み合わせの維持用量が、必要に応じて投与されてもよい。その後、投与の用量もしくは頻度、またはその両方が、症状の関数として、症状が所望のレベルまで軽減された時に、改善された状態が維持されるレベルに低減されてもよい。しかしながら、対象は、疾患症状の再発時には、長期的に断続的処置を必要とし得る。

【0098】

本明細書における実施形態のいずれに記載の化合物を含む上述の医薬組成物も、癌の治療に有用な別の治療剤をさらに含んでもよい。

【0099】

使用方法
変異ＩＤＨ１またはＩＤＨ２活性を阻害するための方法であって、それを必要とする対象を、本明細書における実施形態のいずれか１つに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む方法が提供される。一実施形態において、治療される癌は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子を特徴とし、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異は、対象におけるα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、変異ＩＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の一態様において、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ、およびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様において、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。さらに別の態様において、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈである。

【0100】

また、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、（ａ）本明細書における実施形態のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは、（ｂ）（ａ）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。

【0101】

一実施形態において、治療される癌は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子を特徴とし、ＩＤＨ１変異は、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、ＩＤＨ１変異は、Ｒ１３２Ｘ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ、およびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様において、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。癌は、細胞試料を配列決定して、ＩＤＨ１のアミノ酸１３２における変異（例えば、そこに存在する変化したアミノ酸）の存在および特定の性質を決定することにより分析され得る。

【0102】

理論に束縛されるものではないが、出願人らは、ＩＤＨ１変異がα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ変異が、それらの細胞の性質または体内の位置に関わらず、全ての種類の癌の部分集合を特徴付けると考えている。したがって、本発明の化合物および方法は、そのような活性を付与するＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１ Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異の存在を特徴とするあらゆる種類の癌の治療に有用である。

【0103】

この実施形態の一態様において、癌治療の有効性は、対象における２ＨＧのレベルを測定することにより監視される。典型的には、２ＨＧのレベルは治療の前に測定され、上昇したレベルは、本明細書に記載の化合物の使用を示す。上昇したレベルが確立されたら、有効性を確立するために、治療の経過中および／またはその停止後に２ＨＧのレベルが測定される。ある特定の実施形態において、２ＨＧのレベルは、治療の経過中および／またはその停止後にのみ測定される。治療の経過中および治療の後の２ＨＧレベルの低減は、有効性を示している。同様に、治療の経過中またはその後に２ＨＧレベルが上昇しないことが決定された場合も、有効性を示している。典型的には、これらの２ＨＧ測定は、腫瘍の数およびサイズならびに／または他の癌関連損傷の低減、対象の全体的な健康の改善、ならびに癌治療の有効性に関連した他のバイオマーカーの改変等の、癌治療の有効性の他の周知の測定法と一緒に利用される。

【0104】

２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳにより試料中で検出され得る。試料は、メタノールと８０：２０で混合され、３，０００ｒｐｍで２０分間、４℃で遠心分離される。得られた上澄みは回収され、２−ヒドロキシグルタル酸塩レベルを評価するためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳの前に、−８０℃で保存され得る。様々な異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離法が使用され得る。各方法は、ネガティブのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）により、多重反応監視（ＭＲＭ）モードで動作するトリプル四重極質量分析計に連結され得、ＭＳパラメータは、注入代謝産物標準溶液に対して最適化される。代謝産物は、以前に報告された方法（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ａ １１４７，１５３−６４，２００７）の変形型に従い、水性移動相中のイオン対形成剤として１０ｍＭのトリブチル−アミンを使用した逆相クロマトグラフィーにより分離され得る。１つの方法は、ＴＣＡ代謝産物の分解を可能とし、ｔ＝０、５０％Ｂ；ｔ＝５、９５％Ｂ；ｔ＝７、９５％Ｂ；ｔ＝８、０％Ｂであり、Ｂは、１００％メタノールの有機移動相を指す。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸塩に特異的であり、５分間で５０％〜９５％Ｂ（上で定義される緩衝剤）の急速直線勾配で行われる。Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、２．１μｍ粒径（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）が、上述のようにカラムとして使用され得る。代謝産物は、既知の濃度の純粋な代謝産物標準とのピーク面積の比較により定量化され得る。^１３Ｃ−グルタミンからの代謝産物フラックス試験を、例えば、Ｍｕｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２６，１１７９−８６，２００８に記載のように実施することができる。

【0105】

一実施形態において、２ＨＧは、直接評価される。

【0106】

別の実施形態において、分析方法を実施するプロセスにおいて形成された２ＨＧの誘導体が評価される。例として、そのような誘導体は、ＭＳ分析において形成された誘導体であってもよい。誘導体は、例えば、ＭＳ分析において形成されるような、塩付加体（例えば、Ｎａ付加体）、水和変異体、または塩付加体（例えば、Ｎａ付加体）でもある水和変異体を含み得る。

【0107】

別の実施形態において、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。例としては、２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧに相関するグルタル酸塩またはグルタミン酸塩等の、２ＨＧが存在する結果として蓄積もしくは上昇される、または低減される種が挙げられる。

【0108】

例示的な２ＨＧ誘導体としては、以下に示される化合物またはその塩付加体等の脱水誘導体が挙げられる。

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0109】

一実施形態において、癌は、診断または治療の時点で、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％がＩＤＨ１変異、特にＩＤＨ１ Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異を有する腫瘍である。

【0110】

ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｘ変異は、下表３に示されるようにある特定種類の癌に起こることが知られている。

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【0111】

ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ変異は、膠芽腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、大腸癌、および血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）において特定されている。したがって、一実施形態において、本明細書に記載の方法は、患者の神経膠腫（膠芽腫）、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、または胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、大腸癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するために使用される。

【0112】

したがって、一実施形態において、癌は、表３に列挙される癌の種類のうちのいずれか１つから選択される癌であり、ＩＤＨ Ｒ１３２Ｘ変異は、特定の癌の種類について表３に列挙されるＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｘ変異のうちの１つ以上である。

【0113】

本明細書に記載の治療方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、様々な評価ステップを追加的に含み得る。

【0114】

一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、本方法は、癌の成長、サイズ、重量、侵襲性、段階および／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。

【0115】

一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、本方法は、癌のＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、ＤＮＡ配列決定、免疫測定分析、および／または２ＨＧの存在、分布またはレベルの評価等の、当該技術分野における通常の方法により達成され得る。

【0116】

一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、本方法は、対象における２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含む。これは、スペクトル分析、例えば磁気共鳴に基づく分析、例えば、ＭＲＩおよび／もしくはＭＲＳ測定、体液の試料分析、例えば、血清もしくは脊髄液分析、または外科用材料の分析、例えば、質量分析により達成され得る。

【0117】

変異ＩＤＨ２活性を阻害するための方法であって、それを必要とする対象を、本明細書における実施形態のいずれか１つに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む方法が提供される。一実施形態において、治療される癌は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子を特徴とし、ＩＤＨ２変異は、対象におけるα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｑ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｗ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｌ変異である。この実施形態の別の態様において、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｋ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｇ変異である。

【0118】

また、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、（ａ）本明細書における実施形態のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは、（ｂ）（ａ）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。

【0119】

一実施形態において、治療される癌は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子を特徴とし、ＩＤＨ２変異は、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｑ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｗ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｌ変異である。この実施形態の別の態様において、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｋ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｇ変異である。癌は、細胞試料を配列決定して、ＩＤＨ２のアミノ酸１４０および／または１７２における変異（例えば、そこに存在する変化したアミノ酸）の存在および特定の性質を決定することにより分析され得る。

【0120】

理論に束縛されるものではないが、出願人らは、ＩＤＨ２変異がα−ケトグルタル酸塩からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ変異が、それらの細胞の性質または体内の位置に関わらず、全ての種類の癌の部分集合を特徴付けると考えている。したがって、本発明の一態様の化合物および方法は、そのような活性を付与するＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ変異の存在を特徴とするいかなる種類の癌の治療にも有用である。

【0121】

一実施形態において、癌は、診断または治療の時点で、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％がＩＤＨ２変異、特にＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｗ、もしくはＲ１４０Ｌおよび／またはＲ１７２ＫもしくはＲ１７２Ｇ変異を有する腫瘍である。

【0122】

別の実施形態において、本発明の一態様は、癌を治療するのに有効な量の本明細書に記載の化合物を患者に投与することにより、患者における膠芽細胞腫（神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、または血管免疫芽球性リンパ腫から選択される癌を治療する方法を提供する。より具体的な実施形態において、治療される癌は、神経膠腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色腫、軟骨肉腫、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。

【0123】

２ＨＧは、遺伝性代謝障害２−ヒドロキシグルタル酸塩尿症において蓄積することが知られている。この疾患は、２ＨＧをα−ＫＧに変換する酵素２−ヒドロキシグルタル酸脱水素酵素の欠乏により引き起こされる（Ｓｔｒｕｙｓ，Ｅ． Ａ． ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ７６，３５８−６０（２００５））。２−ヒドロキシグルタル酸脱水素酵素欠乏を有する患者は、ＭＲＩおよびＣＳＦ分析により評価されるように脳内に２ＨＧを蓄積し、白質脳症を発症し、脳腫瘍を発症する増加したリスクを有する（Ａｇｈｉｌｉ，Ｍ．，Ｚａｈｅｄｉ，Ｆ．＆Ｒａｆｉｅｅ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ ９１，２３３−６（２００９）；Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．，Ｍａｙａｔｅｐｅｋ，Ｅ． ＆ Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｇ． Ｆ． Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ３３，２２５−３１（２００２）；Ｗａｊｎｅｒ，Ｍ．，Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．，Ｗｙｓｅ，Ａ． Ｔ． ＆ Ｄｕｔｒａ−Ｆｉｌｈｏ，Ｃ． Ｓ． Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ２７，４２７−４８（２００４））。さらに、２ＨＧの脳レベルの上昇は、ＲＯＳレベルの増加をもたらし（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ． ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６，２１−８（２００２）；Ｌａｔｉｎｉ，Ａ． ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １７，２０１７−２２（２００３））、癌のリスクの増加に寄与する可能性がある。ＮＭＤＡ受容体作動薬として機能する２ＨＧの能力は、この効果に寄与し得る（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ． ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６，２１−８（２００２））。２ＨＧはまた、グルタミン酸塩および／またはαＫＧを利用する酵素を競合的に阻害することにより、細胞毒性を有する。これらは、アミノおよび核酸生合成のためのグルタミン酸塩窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、およびＨｉｆ１ａレベルを制御するもの等のαＫＧ依存性プロリルヒドロキシラーゼを含む。

【0124】

したがって、別の実施形態によれば、本発明の一態様は、本明細書に記載の化合物を患者に投与することにより、患者における２−ヒドロキシグルタル酸塩尿症、特にＤ−２−ヒドロキシグルタル酸塩尿症を治療する方法を提供する。

【0125】

本明細書に記載の治療方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、様々な評価ステップを追加的に含み得る。

【0126】

一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、本方法は、癌の成長、サイズ、重量、侵襲性、段階および／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。

【0127】

一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、本方法は、癌のＩＤＨ２遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、ＤＮＡ配列決定、免疫測定分析、および／または２ＨＧの存在、分布またはレベルの評価等の、当該技術分野における通常の方法により達成され得る。

【0128】

一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物による治療の前および／または後に、本方法は、対象における２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含む。これは、スペクトル分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、ＭＲＩおよび／もしくはＭＲＳ測定、体液の試料分析、例えば、血清もしくは脊髄液分析、または外科用材料の分析、例えば、質量分析により達成され得る。
併用療法

【0129】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、それを必要とする対象に、第２の治療、例えば、追加の癌治療剤または追加の癌治療を共投与する追加ステップを含む。例示的な追加の癌治療剤としては、例えば、化学療法薬、標的療法薬、抗体療法薬、免疫療法薬、およびホルモン療法薬が挙げられる。追加の癌治療は、例えば、手術、および放射線療法を含む。これらの治療のそれぞれの例を、以下に記載する。

【0130】

「共投与」という用語は、本明細書において追加の癌治療剤に関して使用される場合、追加の癌治療剤が、単回投薬形態（本発明の一態様の化合物を含む本発明の一態様の組成物、および上述のような第２の治療剤等）の一部として、または別個の複数投薬形態として本発明の一態様の化合物と共に投与されてもよいことを意味する。代替として、追加の癌治療剤は、本発明の一態様の化合物の投与の前に、それと連続して、またはその後に投与され得る。そのような併用療法治療において、本発明の一態様の化合物および第２の治療剤（複数を含む）の両方が、従来の方法により投与される。本発明の一態様の化合物および第２の治療剤の両方を含む本発明の一態様の組成物の対象への投与は、治療の経過中の別の時点でのその同じ治療剤、任意の他の第２の治療剤、または本発明の一態様の任意の化合物の前述の対象への別個の投与を除外しない。「共投与」という用語は、本明細書において追加の癌治療に関して使用される場合、追加の癌治療が、本発明の一態様の化合物の投与の前に、それと連続して、それと同時に、またはその後に行われてもよいことを意味する。

【0131】

いくつかの実施形態において、追加の癌治療剤は、化学療法剤である。癌療法において使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗物質（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）、アルキル化剤（例えば、窒素マスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤等）、および低メチル化剤（例えば、デシタビン（５−アザ−デオキシシチジン）、ゼブラリン、イソチオシアネート、アザシチジン（５−アザシチジン）、５−フルオロ−２’−デオキシシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン等）が挙げられる。例示的な剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモル、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、Ｇｌｉａｄｅｌインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーマルドキソルビシン、リポソーマルダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール‐ウラシル、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、ティピファニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載の他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤が挙げられる。

【0132】

いくつかの薬物は、単独よりも組み合わされる方が良好に作用するため、多くの場合、２種以上の薬物が同時に与えられる。多くの場合、２種以上の化学療法剤が、併用化学療法として使用される。

【0133】

いくつかの実施形態において、追加の癌治療剤は、分化剤である。このような分化剤としては、レチノイド（オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、９−ｃｉｓレチノイン酸、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（１３−ｃＲＡ）および４−ヒドロキシ−フェンレチナミド（４−ＨＰＲ）等）；三酸化ヒ素；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤ＨＤＡＣ（アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）およびブチラート（例えば、フェニル酪酸ナトリウム）等）；ハイブリッド極性化合物（ヘキサメチレンビスアセトアミド（（ＨＭＢＡ）等）；ビタミンＤ；およびサイトカイン（Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦを含むコロニー刺激因子、ならびにインターフェロン等）が挙げられる。

【0134】

いくつかの実施形態において、追加の癌治療剤は、標的療法剤である。標的療法は、癌細胞の脱制御されたタンパク質に特異的な剤の使用を構成する。小分子標的療法薬は、一般に、癌細胞内の変異、過剰発現、またはその他の様式で危機的なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアルボシジブおよびセリシクリブ等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療剤が、癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である、別の戦略である。例としては、乳癌において典型的に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、および様々なＢ細胞悪性腫瘍において典型的に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態において、標的療法は、本明細書に記載の化合物、例えば、メトホルミンまたはフェンホルミンなどのビグアニド、好ましくはフェンホルミンと組み合わせて使用され得る。

【0135】

また、標的療法は、「自動誘導装置」として、細胞表面受容体または腫瘍周囲の冒された細胞外基質に結合することができる小ペプチドを含み得る。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に結合する放射性核種は、細胞付近で核種が崩壊する場合、最終的に癌細胞を死滅させる。そのような療法の例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。

【0136】

いくつかの実施形態において、追加の癌治療剤は、免疫療法剤である。癌免疫療法は、対象自身の免疫系が腫瘍と戦うように誘導するよう設計された、治療戦略の多様な集合を指す。腫瘍に対する免疫応答を生成するための現代の方法は、表在性膀胱癌に対する膀胱内ＢＣＧ免疫療法、ならびに腎細胞癌およびメラノーマ対象における免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよびその他のサイトカインの使用を含む。

【0137】

同種造血幹細胞移植は、多くの場合、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果において腫瘍を攻撃するため、免疫療法の一形態と考えることができる。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて使用することができる。

【0138】

いくつかの実施形態において、追加の癌治療剤は、ホルモン療法剤である。いくつかの癌の成長は、ある特定のホルモンを提供または遮断することにより、阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般例としては、ある特定種類の乳癌および前立腺癌が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断が、重要な追加の治療であることが多い。ある特定の癌においては、プロゲストゲン等のホルモン作動薬の投与が、治療上有益となり得る。いくつかの実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて使用することができる。
他の可能な追加の治療法は、イマチニブ、遺伝子治療、ペプチドおよび樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、ならびに放射性標識化薬物および抗体を含む。

【実施例】

【0139】

【数1-1】

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【数1-2】

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【0140】

以下の実施例において、商業的供給源（Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩおよびＳｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙを含む）から試薬を購入し、それ以上精製せずに使用した。フラッシュクロマトグラフィーを、２００〜３００メッシュのシリカゲル粒子を有するカラムを用いてＥｚ清浄器ＩＩＩで実施した。分析および調製薄層クロマトグラフィープレート（ＴＬＣ）は、ＨＳＧＦ２５４であった（厚さ０．１５〜０．２ｍｍ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｎｂａｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃｈｉｎａ）。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＭＸ−４００ ＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）上で得られた。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側のパーツパーミリオン（ｐｐｍ、δ）で報告された。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ ＴＯＦ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）から、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて得られた。ＨＰＬＣクロマトグラフを、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００液体クロマトグラフィーで記録した（Ａｇｉｌｅｎｔ、米国、カラム：最大４．６ｍｍｘ５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水中の０．１％のギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル）。マイクロ波反応を、開始剤２．５マイクロ波シンセサイザーで実行した（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｓｗｅｄｅｎ）。

【0141】

この項において開示される例示的な化合物に対して、立体異性体の指定（例えば（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体）は、化合物が指定された立体中心において少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％富化されるような化合物の調製を示す。

【0142】

実施例１：化合物の調製
チオフェン・スルホンアミド尿素の合成のための一般的な手順：

【化9-2】

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４−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼン塩化スルホニル（Ａ２）：クロロスルホン酸（５０ｍＬ）を含有する丸底フラスコを０℃まで冷却し、それに１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（５ｇ）を部分に分けて添加した。次いで、反応混合物を５時間９０℃まで加熱し、砕いた氷にゆっくり注いだ。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、組み合わされた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、得られた残留物をペンタンで粉砕し、ペンタンのデカンテーションおよび乾燥後、塩化スルホニルＡ２を得、それをそれ以上精製せずに次のステップのために使用した。

【0143】

スルホンアミドＡ３の調製のための一般的な手順
ジクロロメタン中のアミン（１当量）およびピリジン（３当量）の溶液に、塩化スルホニル（Ａ２）（１．２当量）を０℃で添加して、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希釈ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、スルホンアミドを得た（Ａ３）。

【0144】

以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した：
４−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド

【化10】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_３）δ：７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）。

【0145】

４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化11-2】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_３）δ：０．３５−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。

【0146】

４−ブロモ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化12】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_３）δ：１．３−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）。

【0147】

４−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化13】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_３）δ：４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．４−４．５（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．６（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，１Ｈ）。

【化14】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．０５−０．１（ｍ，２Ｈ）、０．３−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．７２−０．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、８．１−８．２（ｍ，２Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。

【0148】

４−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化15】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．７−３．８２（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｔ，１Ｈ）。

【0149】

４−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化16】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．１５（ｔ，１Ｈ）、１．３−１．４（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、８．１４−８．２（ｍ，２Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。

【0150】

４−（（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）スルホニル）モルホリン

【化17】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．９３−３．０（ｍ，４Ｈ）、３．６−３．６４（ｍ，４Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）。

【0151】

４−エチル−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化18】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ）、２．９（ｑ，２Ｈ）、３．７−３．８５（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｔ，１Ｈ）。

【0152】

Ａ４を得るための、クロスカップリングのための代表的な手順
ジオキサン水（１０：１）の混合物中の化合物Ａ３（１．０当量）、ボロン酸またはボロン酸エステル（１．５当量）、酢酸カリウム（３．０当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）の混合物を９０〜１００℃で８〜１０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル中で抽出した。有機抽出物を水性精密検査に供し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、化合物Ａ４を得た。

【0153】

以下の化合物を、適切なボロン酸またはボロン酸エステルを使用して、上の手順に従って同様に調製した：
３−ニトロ−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化19】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．１８−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）。

【0154】

Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化20】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．６−０．７５（ｍ，４Ｈ）、２．３−２．４（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。

【0155】

Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化21】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）。

【0156】

３−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化22】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．３−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．４２−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．５６−４．６（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｄ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ：計算値：３４０．３２、実測値：３３９．２６（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0157】

２−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド

【化23】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．８（ｑ，２Ｈ）、５．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）。

【0158】

Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド

【化24】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．６５−０．７２（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．４（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ：計算値：３１８．３５、実測値：３１７．４２（Ｍ−１）⁻。

【0159】

２−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド

【化25】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．３２−４．４（ｍ，２Ｈ）、４．４５−４．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，５Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）。

【0160】

Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド

【化26】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３２（ｔ，２Ｈ）、１．４６（ｔ，２Ｈ）、７．３４−７．５（ｍ，５Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３４３．３６、実測値：３４１．８５（Ｍ−１）⁻。

【0161】

Ｎ−シクロプロピル−３’−メチル−２−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド

【化27】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４２−０．５７（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、７．１５−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。

【0162】

３’−ヒドロキシ−２−ニトロ−Ｎ−フェニル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド

【化28】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、７．０６−７．５（ｍ，６Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）。

【0163】

一般式Ａ４の以下の化合物について、スキーム１について説明されるものと同様のクロスカップリング手順であるが、酢酸カリウムおよびパラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィンをそれぞれ当量の炭酸セシウムおよびＰｄ（ＰＰｈ３）_２Ｃｌ_２と置き換える。
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化29】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．０５−０．１２（ｍ，２Ｈ）、０．３−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．７５−０．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、３．８（ｔ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ）、５．８２（ｔ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、８．０−８．０６（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）。

【0164】

４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化30】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．３５（ｔ，２Ｈ）、３．６５−３．８（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｄ，２Ｈ）、５．８（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）。

【0165】

４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド

【化31】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．２１（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、５．８（ｔ，１Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ（陰性）：計算値：３６０．３８、実測値：３５９．４８（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0166】

Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１７ａ）：

【化32】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．０５−０．１（ｍ，２Ｈ）、０．３−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．７−０．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、５．４（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．０−８．１（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）。

【0167】

４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１７ｂ）：

【化33】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．２２（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、５．４（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）。

【0168】

４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（１７ｃ）：

【化34】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．７−１．８（ｍ，２Ｈ）、２．１−２．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、５．４（ｔ，１Ｈ）、７．０５−７．１１（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、１０．５（ｓ，１Ｈ）。

【0169】

４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化35】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９（ｔ，２Ｈ）、２．１−２．２（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．８５（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｔ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｔ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：３６６．３１、実測値：３６５．３１（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0170】

４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化36】

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丸底フラスコを脱水ＤＭＦで充填し、Ｎ_２を用いて１０分間パージし、次いで、それに４−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１当量）、２，５−ジヒドロフラン（１．５当量）、（ｐ−トリル）_３Ｐ（０．１当量）ＤＩＥＡ（３当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．１当量）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃まで３時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルの添加によって希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、組み合わされた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、残留物を得て、それをそれ以上精製せずに使用した。

【0171】

４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化37】

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４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミドを、４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミドの調製について記載される方法に従って、２，３−ジヒドロフラン（１．５当量）および臭化アリールから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．４−２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２−３．５（ｍ，１Ｈ）、３．７−３．８２（ｍ，２Ｈ）、５．０（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｔ，１Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｔ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：計算値：３５２．２９、実測値：３５３．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0172】

化合物Ａ５の調製のための一般的な手順：
メタノール−水（２：１）中の化合物Ａ４（１当量）の溶液に、鉄粉（５当量）および塩化アンモニウム（３当量）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。次いで、残留物を水中で溶解し、酢酸エチルで抽出し、組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をペンタンで粉砕し、ペンタンのデカンテーション後、残留物を乾燥させて化合物Ａ５を得て、それ以上精製せずに次のステップで使用した。

【0173】

以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した：
３−アミノ−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化38】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：４．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．４５（ｍ，２Ｈ）。

【0174】

３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化39】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．４５−０．６（ｍ，４Ｈ）、２．１５−２．２（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．２（ｄ，１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．５４−７．６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：２９４．３９、実測値：２９５．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0175】

３−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化40】

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ＬＣＭＳ：計算値：３１９．４０、実測値：３２０．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0176】

３−アミノ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化41】

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ＬＣＭＳ：計算値：３１０．３９、実測値：３１１．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0177】

２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド

【化42】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．５（ｍ，５Ｈ）、８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３３０．３３、実測値：３３１．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0178】

５−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド

【化43】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：２９６．７７、実測値：３３７．９５（Ｍ＋ＨＣＯ２）^＋。

【0179】

５−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド

【化44】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：２．４（ｓ，３Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）。

【0180】

５−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド

【化45】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：２．４５（ｓ，３Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．９３−７．１（ｍ，５Ｈ）、７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。

【0181】

５−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド

【化46】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：２．３２（ｓ，３Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、６．５３−６．６（ｍ，３Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：２７８．３３、実測値：２７８．８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0182】

３−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド

【化47】

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ＬＣＭＳ：計算値：２８２．７５、実測値：２８３．５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0183】

３−アミノ−４−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化48】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．１（ｔ，３Ｈ）、２．５（ｑ，２Ｈ）、３．５−３．６５（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｔ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：２８２．２８、実測値：２８３．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0184】

３−アミノ−４−エチニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化49】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．５４（ｓ，１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．８（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７１．６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：２７８．２５、実測値：２７９．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0185】

２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド

【化50】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４−０．５３（ｍ，４Ｈ）、２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．５（ｍ，５Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：２８８．３６、実測値：２８９．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0186】

２−アミノ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド

【化51】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．２−４．４（ｍ，４ Ｈ）、４．４２−４．５８（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，５Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３０４．３６、実測値：３０５．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0187】

２−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド

【化52】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．１５（ｔ，２Ｈ）、１．４（ｔ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、７．０−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．３−７．５（ｍ，３Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３１３．３７、実測値：３１４．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0188】

２−アミノ−３’−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド

【化53】

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ＬＣＭＳ：計算値：３４６．４４、実測値：３４７．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0189】

２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド

【化54】

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ＬＣＭＳ：計算値：３０２．３９、実測値：３０３．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0190】

２−アミノ−３’−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド

【化55】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．２１（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｔ，３Ｈ）、６．９３−７．１８（ｍ，６Ｈ）、７．２−７．２５（ｍ，３Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３４０．０９、実測値：３４１．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0191】

３−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド：

【化56】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６−３．７２（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、８．６（ｔ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ：計算値：２５４．２３、実測値：２５３．３０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0192】

３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化57】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．０５−０．１２（ｍ，２Ｈ）、０．３−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．７８−０．８６（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｔ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，２Ｈ）、５．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、５．８（ｔ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）。

【0193】

３−アミノ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

ＥＳＭＳ：計算値：３３６．３３、実測値：３３７．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0194】

化合物Ａ５の調製のための代替的な方法：
メタノール中で化合物Ａ３（１当量）の溶液に２０％水酸化パラジウム（２０％重量比）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過して、真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をペンタンで粉砕し、溶媒をデカントし、乾燥させて化合物Ａ４を得て、それ以上精製せずに次のステップで使用した。以下の化合物を、化合物Ａ３から化合物Ａ４への還元のための代替的な手順に従って同様に調製した：

【0195】

３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化59】

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ＬＣＭＳ：計算値：３１０．４１、実測値：３１１．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0196】

３−アミノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化60】

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ＬＣＭＳ：計算値：３３８．３５、実測値：３３９．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0197】

３−アミノ−Ｎ−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ：：計算値：３３２．４２、実測値：３３３．５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0198】

３−アミノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

ＥＳＭＳ：計算値：３３８．３５、実測値：３３７．３３（Ｍ−Ｈ）⁻。

【化63】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８−１．９（ｍ，１Ｈ）、２．２−２．３（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．７−３．８（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，１Ｈ）、５．５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，１Ｈ）。

【0199】

３−アミノ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化64】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．５−１．６（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．７−３．８（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｔ，１Ｈ）、５．４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，１Ｈ）。

【0200】

３−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド

【化65】

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ＬＣＭＳ：計算値：３２７．２０、実測値：３２８．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0201】

ウレアＡ６の調製のための一般的な手順
方法Ａ：
ウレア化合物を商業的に入手可能なイソシアネートを用いて、またはそれぞれのアミンから以下に記載される方法によって調製されたイソシアネートを用いて調製した。

【0202】

イソシアネートの調製のための一般的な手順：
ジクロロメタン中のアミン（１当量）の撹拌された溶液に、トリホスゲン（０．３５当量）、続いて、トリエチルアミン（３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で撹拌し、反応の完了をＴＬＣによって監視した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、沈殿物を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、イソシアネートを得た。

【0203】

ウレアの調製のための一般的な手順：
ジクロロメタン中のそれぞれの化合物Ａ５（１当量）の溶液を０℃まで冷却し、それに、ジクロロメタン中のそれぞれのイソシアネート（１．１当量）の溶液を添加した。反応物を室温下に置き、反応の完了まで撹拌した（ＴＬＣによって監視した）。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、全ての粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってか、または分取カラムクロマトグラフィーによって精製し、ウレアＡ６を得た。

【0204】

方法Ｂ：
ＤＣＭ中のチオフェノール（１当量）の溶液に、トリホスゲン（０．６当量）およびピリジン（３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温下に置き、５時間の間、撹拌した。５時間後、溶媒を蒸発させて、残留物をジオキサン中で溶解し、足場Ａ５（１当量）を添加し、１２時間室温で撹拌した。反応混合物を水で処理して、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、チオカルバマートＡ７を得た。

【0205】

チオカルバマートＡ７（１当量）をジオキサン中で溶解し、それに、それぞれのアミン（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を添加し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をプールし、ブライン洗浄をし、乾燥させ、濃縮して、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ウレア化合物Ａ６を得た。

【0206】

Ｓ−フェニル（５−（Ｎ−フェニルスルファモイル）−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモチオエート

【化66】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．０−７．３（ｍ，６Ｈ）、７．３４−７．６（９Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）。

【0207】

Ｓ−フェニル（５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）カルバモチオエート

【化67】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．４５−０．６（ｍ，４Ｈ）、２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，８Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）。

【0208】

Ｓ−フェニル（４−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモチオエート

【化68】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６６−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．６（ｍ，１１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｔ，１Ｈ）、１０．０７（ｓ，１Ｈ）。

【0209】

以下の化合物をスキーム１の方法Ａに従って同様に調製した。
Ｎ−フェニル−３−（３−フェニルウレイド）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１）：（方法Ａ）

【化69】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．０−７．１（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．３９（ｍ，７Ｈ）、７．４−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４４９．５５、実測値：４５０．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0210】

Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（オルト−トリル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（２）：（方法Ａ）

【化70】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．００（ｓ，３Ｈ）、７．０−７．３（ｍ，９Ｈ）、７．３１−７．６（ｍ，５Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４６３．５７、実測値：４６４．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0211】

Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（ｍ−トリル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３）：（方法Ａ）

【化71】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．３（ｓ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、７．０５−７．２１（ｍ，８Ｈ）、７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４６３．５７、実測値：４６４．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0212】

３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（９）：（方法Ａ）

【化72】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．０−７．３（ｍ，７Ｈ）、７．３８−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，３Ｈ）、８．１（ｔ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４６７．５４、実測値：４６８．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0213】

Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２８）：（方法Ａ）

【化73】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．５−０．６（ｍ，４Ｈ）、２．２−２．３（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．７（ｍ，５Ｈ）、７．７１−７．８（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４９９．５０、実測値：５００．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0214】

Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３１）：（方法Ａ）

【化74】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２−１．３（ｍ，２Ｈ）、１．４−１．５（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７８−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：５０６．５２、実測値：５０７．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0215】

Ｎ−（オキセタン−３−イル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３２）：（方法Ａ）

【化75】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．３−４．４５（ｍ，３Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．６（ｍ，６Ｈ）、７．７−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：４９７．５１、実測値：４９８．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0216】

Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３３７）：（方法Ａ）

【化76】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．７（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｔ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１２Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：４４２．３３、実測値：４４３．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0217】

４−エチニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３３８）：（方法Ａ）

【化77】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋１ｄｒｏｐ ＤＭＳＯ）δ：２．６（ｓ，１Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４６５．３７、実測値：４６６．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0218】

４−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３３９）：（方法Ａ）

【化78】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２（ｔ，３Ｈ）、２．６５（ｑ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．４５−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４６９．４０、実測値：４７０．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0219】

２−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（３３）：

【化79】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６３−３．８０（ｍ，２Ｈ）、６．６９−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，７Ｈ）、８．２（ｔ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４６７．４４、実測値：４６８．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0220】

Ｎ−シクロプロピル−２−（３−フェニルウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（３４）：

【化80】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．５４−０．６２（ｍ，４Ｈ）、２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，２Ｈ）、７．３０−７．６０（ｍ，８Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４０７．４９、実測値：４０８．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0221】

Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（３５）：

【化81】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．６０（ｔ，４Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ）、６．９８−７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．４０−７．５９（ｍ，７Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４２５．４８、実測値：４２６．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0222】

Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（３６）：

【化82】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．５０−０．７０（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，８Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４７５．４８、実測値：４７６．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0223】

２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（３７）：

【化83】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６２−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．６０（ｍ，１１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｔ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１７ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４８３．８９、実測値：５０５．９５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0224】

２−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（３８）：

【化84】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６８−３．８（ｍ，２Ｈ）、６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，７Ｈ）、８．０−８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，２Ｈ）、８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ５Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４８５．４３、実測値：４８６．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0225】

２−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（３９）：

【化85】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６５−３．７９（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，２Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，９Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｔ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４６７．４４、実測値：４８９．９０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0226】

２−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４０）：

【化86】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，７Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１６ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：５０１．８８、実測値：５０２．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0227】

２−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４１）：

【化87】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６−３．７８（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，２Ｈ）、７．２１−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，７Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．６４−８．７５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４８５．４３、実測値：５０８．１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0228】

２−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４２）：

【化88】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６２−３．７９（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．４１−７．６２（ｍ，８Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．６４−８．７８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１７ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４８３．８９、実測値：４８４．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0229】

Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４３）：

【化89】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６５−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、７．３−７．６１（ｍ，９Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｔ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_１７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５３３．４４、実測値：５３４．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0230】

Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４４）：

【化90】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．７０−３．８２（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．６５（ｍ，１０Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｔ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_１７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：５１７．４４、実測値：５１８．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0231】

Ｎ−（オキセタン−３−イル）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４５）：

【化91】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．３４（ｔ，２Ｈ）、４．３５−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、７．２８−７．６０（ｍ，１０Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４９１．４８、実測値：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0232】

Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４６）：

【化92】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２５（ｔ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．６２（ｍ，９Ｈ）、８．０（ｓ，２Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：５００．４９、実測値：５０１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0233】

３’−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４７）：

【化93】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．７−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．５８（ｍ，９Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５３３．５６、実測値：５３４．７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0234】

Ｎ−シクロプロピル−３’−メチル−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４８）：

【化94】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４−０．６（ｍ，４Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、７．２０−７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．９１−８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４８９．５１、実測値：５１２．１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0235】

３’−メチル−Ｎ−モルホリノ−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（４９）：

【化95】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，４Ｈ）、３．６４（ｓ，４Ｈ）、７．２−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ）、７．９０−８．０（ｍ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓについての計算値：５３４．５５、実測値：５３６．９９（Ｍ＋２）^＋。

【0236】

３’−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（５０）：

【化96】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：６．７５−６．９０（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ，８Ｈ）、７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５２７．５１、実測値：５２８．６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0237】

スキーム１における方法Ｂに従って、以下の化合物を同様に調製した：
２−（３−シクロヘキシルウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（６６）：

【化97】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．１０−１．４２（ｍ，５Ｈ）、１．５８−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｄ，２Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６−３．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．６（ｍ，８Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４５５．４９、実測値：４５６．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0238】

２−（３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（６７）：

【化98】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．７０（ｍ，１０Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_２についての計算値：５２７．５３、実測値：５２８．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0239】

２−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（６８）：

【化99】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６２−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．３９−７．６２（ｍ，７Ｈ）、８．０４−８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４８５．４３、実測値：４８６．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0240】

２−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（６９）：

【化100】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．６０（ｍ，９Ｈ）、７．９８（ｓ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_１６Ｆ_７Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：５３５．４３、実測値：５３６．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0241】

２−（３−（チアゾール−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７０）：

【化101】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．６１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．５９（ｍ，５Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４５６．４６、実測値：４５７．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0242】

２−（３−（３−メチルシクロヘキシル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７１）：

【化102】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．６５−１．０３（ｍ，６Ｈ）、１．２１−１．９５（ｍ，７Ｈ）、３．４１−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．５９（ｍ，７Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４６９．５２、実測値：４７０．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0243】

Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７２）：

【化103】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．９８−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｄ，１Ｈ）、２．３１−２．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．３１−７．６１（ｍ，７Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．５２−８．６８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：５２３．４９、実測値：５４６．１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0244】

Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１５４）：

【化104】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．１−０．２（ｍ，２Ｈ）、０．４−０．５（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．４−７．６２（ｍ，４Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４９５．５１、実測値：５１８．１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0245】

３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５５）：

【化105】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．１５（ｍ，２Ｈ）、０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｄ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．２５−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２３ＣｌＦＮ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４７９．９５、実測値：５０２．００（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0246】

Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１５６）：

【化106】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．１−０．２（ｍ，２Ｈ）、０．４−０．５（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｄ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５１３．５１、実測値：５１４．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0247】

４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１５７）：

【化107】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、４．２−４．３（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｔ，１Ｈ）、９．７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５２３．４５、実測値：５４６．０５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0248】

３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１５８）：

【化108】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．４（ｓ，２Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１８ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５０７．８９、実測値：５０８．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0249】

４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１５９）：

【化109】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．４（ｍ，２Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_７Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５４１．４４、実測値：５４２．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0250】

４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１６０）：

【化110】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３（ｍ，２Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．５（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．７−８．８（ｍ，２Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、１０．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_４Ｓについての計算値：５２４．４４、実測値：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0251】

４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−フェニル−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１６１）：

【化111】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，１Ｈ）、７．１−７．２１（ｍ，５Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５１７．７２、実測値：５１８．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0252】

Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１６２）：

【化112】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．１−０．２（ｍ，２Ｈ）、０．４−０．５（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，１Ｈ）、１．６−２．０５（ｍ，６Ｈ）、２．８（ｄ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，１Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４９７．５３、実測値：４９８．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0253】

３−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６３）：

【化113】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．１−０．２（ｍ，２Ｈ）、０．４−０．５（ｍ，２Ｈ）、０．８−１．０（ｍ，１Ｈ）、１．６−２．０（ｍ，６Ｈ）、２．８（ｄ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，１Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄｄ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２６ＣｌＮ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４６３．９８、実測値：４６４．００（Ｍ）^＋。

【0254】

Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６４）：

【化114】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．１−０．２（ｍ，２Ｈ）、０．４−０．５（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，１Ｈ）、１．６−２．０（ｍ，６Ｈ）、２．８（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，１Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｄｄ，２Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５１５．５２、実測値：５１６．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0255】

４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１６５）：

【化115】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．５９−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．９−２．０（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．８（ｍ，３Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，３Ｈ）、７．６１−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．９−７．９１（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５２５．４６、実測値：５４８．０５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0256】

３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１６６）：

【化116】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．６−２．０（ｍ，６Ｈ）、３．５９−３．７（ｍ，３Ｈ）、４．１９−（ｄ，１Ｈ）、４．６（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．３５−７．４（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２０ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５０９．９０、実測値：５１０．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0257】

３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１６７）：

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．６−２．０（ｍ，６Ｈ）、３．５９−３．８（ｍ，３Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_７Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５４３．４６、実測値：５６６．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0258】

３−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１６８）：

【化118】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．６−２．０（ｍ，６Ｈ）、３．５９−３．７（ｍ，３Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２１ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４９１．９１、実測値：５０９．００（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0259】

３−（３−（５−クロロチアゾール−２−イル）ウレイド）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１６９）：

【化119】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．６−２．０（ｍ，６Ｈ）、３．６−３．７９（ｍ，３Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１８ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：４９８．９３、実測値：４９９．００（Ｍ）^＋。

【0260】

Ｎ−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７０）：

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．５９−２．０（ｍ，６Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５１９．５４、実測値：５２０．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0261】

４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７１）：

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．８−２．２（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｔ，１Ｈ）、３．５−３．６２（ｍ，３Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）、１２．３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_４Ｓについての計算値：５２６．４５、実測値：５２７．１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0262】

４−（テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７３）：

【化122】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．７（ｍ，１Ｈ）、１．９−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、３．６−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．８−３．９（ｍ，１Ｈ）、４．０−４．１５（ｍ，１Ｈ）、５．０（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５−７．６５（ｍ，４Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５１１．４４、実測値：５１２．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0263】

以下の化合物をスキーム１の方法Ｂに従って同様に調製した：
３−（３−（２−エチルフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（４）：（方法Ｂ）

【化123】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．３（ｔ，３Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，８Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，５Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４７７．６０、実測値：４７８．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0264】

３−（３−（３−エチルフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（５）：（方法Ｂ）

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．２（ｔ，３Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，１Ｈ）、７．１９−７．３４（ｍ，８Ｈ）、７．４（ｄｄ，２Ｈ）、７．６−７．６１（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４７７．６０、実測値：５００．２０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0265】

３−（３−（２−メトキシフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（６）：（方法Ｂ）

【化125】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．８（ｓ，３Ｈ）、６．８−７．０（ｍ，４Ｈ）、７．０１−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．４（ｓ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，３Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）、１０．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：４７９．５７、実測値：４８０．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0266】

３−（３−（３−メトキシフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（７）：（方法Ｂ）

【化126】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．８（ｓ，３Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，７Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：４７９．５７、実測値：４８０．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0267】

３−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（８）：（方法Ｂ）

【化127】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．０−７．４（ｍ，９Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）、７．７−７．８（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４８３．９９、実測値：４８４．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0268】

Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１０）：（方法Ｂ）

【化128】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．０５−７．２１（ｍ，４Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，２Ｈ）、７．４９−７．７９（ｍ，４Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：５１７．５４、実測値：５１８．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0269】

３−（３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１１）：（方法Ｂ）

【化129】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．２（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．０−７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．６（ｍ，１０Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４７７．６２、実測値：４７８．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0270】

３−（３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２）：（方法Ｂ）

【化130】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．３（ｓ，３Ｈ）、６．８−７．１（ｍ，３Ｈ）、７．１１−７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４８１．５６、実測値：４８２．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0271】

３−（３−（２−クロロフェニル）ウレイド）−Ｎ−シクロプロピル−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５）：（方法Ｂ）

【化131】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．５０−０．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２−２．３（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．１（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，４Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４４７．９６、実測値：４４８．０５（Ｍ）^＋。

【0272】

Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２７）：（方法Ｂ）

【化132】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．５−０．６（ｍ，４Ｈ）、２．２−２．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，４Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１７Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４８２．４０、実測値：５０５．４０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0273】

Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（５−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２９）：（方法Ｂ）

【化133】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４−０．５５（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５−５６（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．８５（ｍ，３Ｈ）、８．０−８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ． ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４２８．５３、実測値：４２９．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0274】

Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）ウレイド）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０）：（方法Ｂ）

【化134】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．５８（ｍ，４Ｈ）、２．２−２．３（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、６．７−６．８（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．５９−７．６２（ｍ，４Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４２８．５３、実測値：４２９．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【化135】

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【0275】

スキーム２における方法を用いて、所望のウレア化合物を調製した：
方法Ｃ（スキーム２）：
ジクロロメタン中の足場Ａ５（１当量）の撹拌された溶液にトリホスゲン（０．６当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、撹拌を３時間続けた。３時間後、溶媒を蒸発させ、残留物（カルバモイル塩化物Ａ８）をＤＣＭ中で（場合によっては、トルエン中で）溶解し、続いて、対応するアミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）を添加し、反応塊を１２時間還流させた。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をプールし、ブラインを洗浄し、乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ａ６を得た。

【0276】

以下の化合物を方法Ｃの手順に従って同様に調製した。
２−（３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７４）：

【化136】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６５−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．４０−７．６１（ｍ，７Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，２Ｈ）、８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１６ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：５０１．８８、実測値：５０２．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0277】

２−（３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７６）：

【化137】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，９Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，２Ｈ）、８．７６（ｔ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_１６Ｆ_７Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：５３５．４３、実測値：５３５．９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0278】

２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７７）：

【化138】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．４０−３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ）、５．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．６５（ｍ，８Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓについての計算値：４５３．４４、実測値：４５４．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0279】

Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７８）：

【化139】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．５８（ｍ，６Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：５１８．４３、実測値：５１９．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0280】

２−（３−（６−クロロピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７９）：

【化140】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６２−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．８２（ｍ，９Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１６ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：４８４．８８、実測値：４８５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0281】

２−（３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８０）：

【化141】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ）、５．１８（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．１９−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．６２（ｍ，８Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｔ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４７９．１１、実測値：４８０．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0282】

２−（３−（３−ヒドロキシフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８１）：

【化142】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、７．０−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｔ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４６５．４４、実測値：４６６．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0283】

２−（３−（４−クロロピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８２）：

【化143】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．６２（ｍ，８Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、１０．０４（ｓ，１Ｈ）、１０．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１６ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：４８４．８８、実測値：４８５．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0284】

２−（３−（３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８３）：

【化144】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，９Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：５１１．５４、実測値：５１２．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0285】

Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８４）：

【化145】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．６０−７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：５１８．４３、実測値：５１９．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0286】

２−（３−（４−クロロピリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８５）：

【化146】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．５８（ｍ，６Ｈ）、７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、９．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１６ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：４８４．８８、実測値：４８５．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0287】

２−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８６）：

【化147】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．６２（ｍ，８Ｈ）、７．８０−７．９５（ｍ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：４６８．４２、実測値：４６９．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0288】

Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８７）：

【化148】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６２−３．７９（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４１−７．６１（ｍ，８Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：５１８．４３、実測値：５１９．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0289】

２−（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８８）：

【化149】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，７Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｔ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１７ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４８３．８９、実測値：４８４．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0290】

２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（８９）：

【化150】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６７−３．８１（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｔ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．４０−７．６１（ｍ，７Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４８５．４３、実測値：４８６．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0291】

２−（３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９０）：

【化151】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｔ，１Ｈ）、７．４−７．６１（ｍ，８Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．３５−８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１６ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：５０１．８８、実測値：５０２．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0292】

２−（３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９１）：

【化152】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２．１０（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．５９（ｍ，６Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓについての計算値：４６７．４６、実測値：４６８．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0293】

２−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９２）：

【化153】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．２（ｄ，６Ｈ）、３．６−３．７２（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、５．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，７Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓについての計算値：４８１．４９、実測値：４８２．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0294】

２−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９３）：

【化154】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．６０−３．７５（ｍ，４Ｈ）、５．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．５５（ｍ，７Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓについての計算値：４６７．４６、実測値：４６８．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0295】

Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９４）：

【化155】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．６２（ｍ，７Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）、９．７０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：５１８．４３、実測値：５１９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0296】

方法Ｄ（スキーム２）：
ジクロロメタン中の対応するアミン（１当量）の溶液に、ピリジン（１当量）およびクロロギ酸フェニル（１当量）を０℃で添加した。撹拌を２時間続け、続いて、足場アミン（１当量）およびＤＭＡＰ（０．２当量）を添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却後、水を添加して、ジクロロメタンで抽出した。プールした有機画分をブライン洗浄して、乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ａ６を得た。

【0297】

以下の化合物を方法Ｄの手順に従って同様に調製した：
２−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９７）：

【化156】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．６２（ｍ，７Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，２Ｈ）、８．６０（ｔ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：４６８．４２、実測値：５１２．８１（Ｍ＋ＨＣＯ２）^＋。

【0298】

２−（３−（５−フルオロピリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９８）：

【化157】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，７Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：４６８．４２、実測値：４６９．０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0299】

２−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（９９）：

【化158】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、６．９０−７．０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．７０（ｍ，８Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、１１．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：４６８．４２、実測値：４６９．１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0300】

方法Ｅ（スキーム２）：
トルエン中のトリホスゲン（２．８当量）の撹拌された溶液に、室温でアミン（１当量）を添加し、アミンがＴＬＣによって示されるように完全に消費されるまで還流させた。溶媒を真空中で蒸発させ、粗反応混合物を、足場アミンＡ５（１当量）およびＤＭＡＰ（０．２当量）を添加した脱水ＴＨＦ中で溶解した。それを、６０〜７０℃で１５〜２４時間加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ａ６を得た。

【0301】

以下の化合物を方法Ｅの手順に従って同様に調製した：
２−（３−（５−クロロチアゾール−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１００）：

【化159】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．６２−３．７５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．５８（ｍ，６Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４９０．９０、実測値：４９０．９５（Ｍ^＋）。

【0302】

２−（３−（５−クロロ−４−メチルチアゾール−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１０１）：

【化160】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．１８（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．５９（ｍ，６Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１６ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：５０４．９３、実測値：５０５．０５（Ｍ^＋）。

【0303】

３−（３−（５−クロロチアゾール−２−イル）ウレイド）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１７２）：

【化161】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．０（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，３Ｈ）、３．８−４．０（ｍ，２Ｈ）、４．０−４．２（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１６ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：４８４．９０、実測値：４８４．９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0304】

２−（３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１０２）：

【化162】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．７０（ｑ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．５５（ｍ，６Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓについての計算値：４５４．４２、実測値：４５５．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0305】

Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１０３）：

【化163】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．６０（ｍ，７Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１４Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：５２４．４６、実測値：５２５．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0306】

Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１０４）：

【化164】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．４０−７．７０（ｍ，８Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：５１８．４３、実測値：５１９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0307】

４−（テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７４）：

【化165】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．８−１．９（ｍ，１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．９−４．０（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．２１（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_４Ｓについての計算値：５１２．４３、実測値：５１３．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0308】

方法Ｆ（スキーム３）：足場ウレア誘導体におけるバックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリングを介したウレア形成：

【化166】

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ピリミジンウレアの合成のための一般的な手順：ジクロロメタン中の化合物Ａ５（１当量）の撹拌された溶液に、トリホスゲン（０．６当量）を０℃で添加し、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、無水ＴＨＦを残留物に添加した。残留物を密封管に移し、ＮＨ_４ＯＨを添加して、一晩１００℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットの形成を示した。酢酸エチルを反応塊に添加して、抽出した。組み合わせられた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ａ１１を得た。

【0309】

ジオキサン中の化合物Ａ１１（１当量）および臭化アリール（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（１．５当量）を添加して、混合物を窒素で５分間パージした。これにキサントホス（０．１５当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１当量）を添加し、反応混合物を密封管内で１０分間、窒素でさらにパージした。次いで、これを一晩、１００℃まで加熱した。反応混合物を室温下に置き、水を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機画分をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、生成物Ａ６を得た。

【0310】

以下の化合物をスキーム３の手順に従って同様に調製した：
２−（３−（４−クロロピリミジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１０５）：

【化167】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．７５（ｍ，８Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、１０．６２（ｓ，１Ｈ）、１１．２５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１５ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓについての計算値：４８５．８７、実測値：４８６．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0311】

Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ウレイド）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１０６）：

【化168】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６５−３．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．６５（ｍ，８Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｔ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、１０．８０（ｓ，１Ｈ）、１１．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１５Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_３Ｓについての計算値：５１９．４２、実測値：５２０．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0312】

２−（３−（４−メチルピリミジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（１０７）：

【化169】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．０５（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．６５（ｍ，７Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．７４（ｔ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）、１１．６２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓについての計算値：４６５．４５、実測値：４６６．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0313】

方法Ｇ：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（１０８）の合成のための手順：

【化170】

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ヘキサン（１当量）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液を、脱水ＴＨＦ中のインドール（１当量）の溶液に０℃で添加し、３０分間０℃で撹拌した。次いで、ＣＯ_２ガスを、２時間室温でドライアイスを用いて反応混合物中にパージして、ＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水相をｐＨ１に対して１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空下で乾燥するまで溶媒を蒸発させ、インドール−１−カルボン酸を灰白色の固体として得た。

【0314】

ＴＨＦ中の上で得たインドール−１−カルボン酸（１当量）の溶液およびＤＭＦ（触媒）に、塩化オキサリル（２当量）を０℃で添加し、２時間室温で撹拌した。次いで、脱水ＴＨＦ中の化合物Ａ５（１当量）およびトリエチルアミン（２当量）の溶液を反応混合物に０℃で添加し、一晩室温で撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０、溶離液としてのヘキサン中の１５％の酢酸エチル）によって精製し、化合物、標題化合物を得た。

【0315】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．７８−３．８５（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５０−７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．７５−７．８６（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．８０（ｔ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４７３．４７、実測値：４７２．２３（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0316】

４−ブロモ−Ｎ−フェニル−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド

【化171】

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４−ブロモ−Ｎ−フェニル−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミドを、方法Ａ（スキーム１）によるウレア形成について説明される一般的な手順を採用することによって調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．０３−７．２６（ｍ，６Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）。

【0317】

Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３５１）：

【化172】

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Ｎ−フェニル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミドを、化合物Ａ４の一般的な合成について記載された一般的なクロスカップリング手順（スキーム１）を用いることによって調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．０−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，７Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，３Ｈ）、７．５２−７．６（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：５１７．５４、実測値：５１８．３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0318】

チオフェン・スルホンアミド尿素誘導体の合成のための一般的な手順（Ｒ１変形）：

【化173】

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フェニル４−ブロモ−３−ニトロベンゼンスルホン酸塩（７）：

【化174】

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ジクロロメタン中のフェノール（１当量）およびトリエチルアミン（３当量）の溶液に、塩化スルホニル（Ａ２）（１．２当量）を０℃で添加し、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、フェニルスルホン酸塩（Ａ１５）を得た。

【0319】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．０−７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．８−７．９（ｄ，１Ｈ）、７．９−８．００（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）。

【0320】

フェニル３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホン酸塩（Ａ１５）：

【化175】

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フェニル３−ニトロ−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホン酸塩を、化合物Ａ１５（１当量）およびチオフェン−３−ボロン酸（１．５当量）を用いて、水を除く化合物Ａ４の合成について記載される方法に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．１−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。

【0321】

フェニル３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホン酸塩

【化176】

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フェニル３−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）ベンゼンスルホン酸塩を、化合物Ａ１６のニトロ還元によって、化合物Ａ５の調製について記載される方法（スキーム１）に従って調製した。ＬＣＭＳ：計算値：３３１．４１、実測値：３３１．９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0322】

フェニル４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホン酸塩

【化177】

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フェニル４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホン酸塩を、ジクロロメタン中の３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（１当量）を用いて、化合物Ａ６の調製について記載される方法に従って、化合物Ａ１７（１当量）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．３−７．６（ｍ，９Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、９．６１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：５１８．５３、実測値：５４０．９０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0323】

４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホン酸

【化178】

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メタノール中の化合物Ａ１８（１当量）の溶液に、ナトリウムメトキシド（５当量）を一度に添加し、室温で１５分間撹拌させた。次いで、反応混合物を還流まで１２時間加熱して、ＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応を室温まで冷却して、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２に対して酸性化した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで濾液を乾燥させ、溶媒を蒸発させて化合物Ａ１９を得た。

【0324】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．２５−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．６５−７．７（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：４４２．４３、実測値：４４２．９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0325】

スルホンアミドＡ２０の調製のための一般的な手順：
ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン（３当量）の溶液を、還流においてジクロロメタン中のベンゼンスルホン酸Ａ１９（１当量）およびトリクロロアセトニトリル（３当量）の混合物に添加した。反応混合物を約１時間撹拌した。それぞれのアミン（３当量）および３，５−ルチジン（９当量）の混合物を上の混合物に追加した次いで、反応混合物を室温で撹拌させ、ＴＬＣによって監視した。反応が完了すると、有機層を１Ｎ ＨＣｌおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。次いで、粗物質を調整用ＨＰＬＣ精製によって精製し、スルホンアミドＡ２０を得た。

【0326】

以下の化合物をスキーム７の手順に従って同様に調製した：
Ｎ−メチル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１１）：

【化179】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．５（ｄ，３Ｈ）、７．３−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．６（ｍ，５Ｈ）、７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４５５．４７、実測値：４５６．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0327】

Ｎ−エチル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１２）：

【化180】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．０（ｔ，３Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４６９．５０、実測値：４７０．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0328】

Ｎ−プロピル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１３）：

【化181】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．８（ｔ，３Ｈ）、１．４−１．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７−２．８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．５８−７．７（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４８３．５３、実測値：５０６．１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0329】

Ｎ−ブチル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１４）：

【化182】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．８（ｔ，３Ｈ）、１．２−１．４５（ｍ，４Ｈ）、２．７９−２．８（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．７９−７．８（ｔ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４９７．５５、実測値：５２０．１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0330】

Ｎ−イソプロピル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１５）：

【化183】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．０（ｄ，６Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４８３．５３、実測値：５０６．１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0331】

Ｎ−イソブチル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１６）：

【化184】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．８５（ｄ，６Ｈ）、１．６−１．７（ｍ，１Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４９７．５５、実測値：５２０．０５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0332】

Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１７）：

【化185】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７８（ｔ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．３−１．４（ｍ，２Ｈ）、３．０−３．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．１（ｍ，５Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４９７．５５、実測値：５２０．１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0333】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１８）：

【化186】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２（ｓ，９Ｈ）、７．３９−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，７Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４９７．５５、実測値：５２０．００（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0334】

Ｎ−アリル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１１９）：

【化187】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．５（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｄ，１Ｈ）、５．２（ｄ，１Ｈ）、５．６５−５．８（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．７−７．８９（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４８１．５１、実測値：５０４．１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0335】

Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２０）：

【化188】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．８（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、４．７（ｔ，１Ｈ）、７．２１−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，５Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、７．８−７．８１（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：４８５．５０、実測値：５０８．１５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0336】

Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２１）：

【化189】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．９（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｔ，２Ｈ）、７．３９−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．７−７．８２（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：４９９．５３、実測値：５００．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0337】

Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２２）：

【化190】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．６（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．８２（ｍ，７Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：５１３．５５、実測値：５１４．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0338】

Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２３）：

【化191】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７−０．８（２ｄ，６Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．８１（ｍ，９Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：５２７．５８、実測値：５５０．１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0339】

Ｎ−シクロプロピル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２４）：

【化192】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４−０．６（ｍ，２Ｈ）、０．８−０．９（ｍ，２Ｈ）、２．１−２．２（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．８−７．８１（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．１（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４８１．５１、実測値：４８２．７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0340】

Ｎ−シクロブチル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２５）：

【化193】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．４−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．７２−２．１（ｍ，４Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．７（ｍ，５Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４９５．５４、実測値：５１８．０５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0341】

Ｎ−シクロペンチル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２６）：

【化194】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．５−１．７（ｍ，４Ｈ）、３．４−３．５（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．８−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：５０９．５６、実測値：５１０．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0342】

Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２７）：

【化195】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．１（ｍ，２Ｈ）、０．４（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．７（ｍ，４Ｈ）、７．７−７．８（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４９５．５４、実測値：５１８．１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0343】

Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２８）：

【化196】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．８（ｍ，２Ｈ）、１．９−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．３−２．４（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：５０９．５６、実測値：５１０．１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0344】

Ｎ−（シクロペンチルメチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１２９）：

【化197】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．１−１．２（ｍ，２Ｈ）、１．４−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６−１．７（ｍ，２Ｈ）、１．９−２．０（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．８２（ｍ，７Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．５（ｍ，３Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：５２３．５９、実測値：５４６．０５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0345】

４−（チオフェン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１３０）：

【化198】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．７９−７．８（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｔ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１５Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：５２３．４７、実測値：５４６．０５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0346】

１−（５−（モルホリノスルホニル）−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（１３１）：

【化199】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．９−３．０（ｍ，４Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，４Ｈ）、７．３−７．６（ｍ，５Ｈ）、７．６１−７．８（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：５１１．５４、実測値：５１２．５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0347】

Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１３２）：

【化200】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５−１．７（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，２Ｈ）、３．７−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７−７．９（ｍ，４Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：５２５．５６、実測値：５４８．１５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0348】

Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１３３）：

【化201】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．０−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６５（ｍ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６２（ｍ，５Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：５３９．５９、実測値：５６２．１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0349】

Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１３４）：

【化202】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．４−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．９−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ，４Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７８−７．７９（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_３についての計算値：５４１．６３、実測値：５４１．７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0350】

１−（５−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）スルホニル）−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（１３５）：

【化203】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．３（ｍ，４Ｈ）、３．５（ｍ，４Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_３についての計算値：５５９．６０、実測値：５６０．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0351】

Ｎ−ベンジル−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１３６）：

【化204】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．０（ｄ，２Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，８Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，５Ｈ）、７．７９−７．８２（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｔ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：５３１．５７、実測値：５５４．１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0352】

Ｎ−メトキシ−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１３８）：

【化205】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．６５（ｓ，３Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：４７１．４７、実測値：４７２．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0353】

Ｎ−エトキシ−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１３９）：

【化206】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．０６（ｔ，３Ｈ）、３．９５（ｑ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）、１０．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：４８５．５０、実測値：４８６．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0354】

Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１４６）：

【化207】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：６．６（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．２６−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．６（ｍ，８Ｈ）、７．７−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：５３３．５４、実測値：５５６．１５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0355】

Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１５１）：

【化208】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４（ｍ，２Ｈ）、０．６５（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、７．３９−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７９−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４９５．５４、実測値：５１８．１５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0356】

Ｎ−（２−メチルシクロプロピル）−４−（チオフェン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１５２）：

【化209】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．３（ｍ，１Ｈ）、０．６（ｍ，１Ｈ）、０．７−０．８（ｍ，１Ｈ）、０．９（ｄ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７５−７．９５（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：４９５．５４、実測値：４９６．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0357】

エーテル系：ウレアスルホンアミド、エーテル系のための一般的な合成スキーム：

【化210】

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３−ニトロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ａ２１）の合成のための一般的な手順：
クロロスルホン酸（１０ｍｌ）の０℃で氷冷した溶液に１−フルオロ−２−ニトロベンゼン１（１ｇ）を添加した。反応混合物を室温下に置き、９０℃まで５時間加熱した。反応の完了後、それを室温下に置き、砕いた氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニル塩化物を得た。

【0358】

ジクロロメタン中のそれぞれのアミン（１当量）の撹拌された溶液に、ピリジン（３当量）を０℃で添加して、０．５時間撹拌し、続いて、４−フルオロ−３−ニトロベンゼン塩化スルホニルを添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル中で溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３−ニトロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミドＡ２１を得た。

【0359】

以下の化合物を化合物Ａ２１のための一般的な手順を用いて調製した：
４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化211】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．８（ｑ，２Ｈ）、５．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５（ｔ，１Ｈ）、８．１−８．２（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）。

【0360】

Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化212】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５１（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｔ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、９．５（ｓ，１Ｈ）。

【0361】

４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化213】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．２３（ｑ，１Ｈ）、４．３８−４．５８（ｍ，４）、７．８（ｔ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１）、８．９（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：２７６．２４、実測値：２７９．２４（Ｍ＋３Ｈ）^＋。

【0362】

エーテルＡ２２の合成のための一般的な手順：
アルコール（４当量）をジメチルホルムアミド中で溶解し、−１０℃で維持した。これにＫＯｔＢｕ（４当量）を添加し、同じ温度で２時間撹拌した。２時間後、３−ニトロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド２ａ〜ｅを添加して、−１０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物塊を室温下に置き、一晩撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、水を添加して、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、それぞれのエーテルＡ２２を得た。

【0363】

以下の化合物を化合物Ａ２１のための一般的な手順を用いて調製した。
４−（シクロプロピルメトキシ）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化214】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．４１（ｄ，２Ｈ）、０．７（ｄ，２Ｈ）、１．３−１．３８（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｑ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ）、５．０１（ｔ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：３５４．０５、実測値：３５５．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0364】

４−エトキシ−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化215】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．３６（ｔ，３Ｈ）、３．７８（ｑ，２Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ：計算値：３２８．２６、実測値：３２７．２９（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0365】

３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．６−１．７（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｑ，２Ｈ）、３．７−３．８５（ｍ，４Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｔ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ：計算値：３８４．３３、実測値：３８３．３２（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0366】

Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（シクロプロピルメトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化217】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．３−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．５９−０．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２−１．３７（ｍ，３Ｈ）、１．４−１．４９（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３３７．０７、実測値：３３８．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0367】

４−エトキシ−３−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化218】

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ＬＣＭＳ：計算値：３０２．３０、実測値：３０１．１５（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0368】

Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−エトキシ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化219】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２−１．５（ｍ，７Ｈ）、４．３２（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３１１．０６、実測値：３１１．１０（Ｍ^＋）。

【0369】

４−（シクロプロピルメトキシ）−３−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化220】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０３９（ｄ，２Ｈ）、０．６（ｄ，２Ｈ）、１．２−１．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ）、４．２−４．６（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）。

【0370】

３−ニトロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化221】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．５２−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．９９−２．１（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５−３．８（ｍ，６）、４．１９−４．３（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｂｒ ｓ １Ｈ）。

【0371】

４−イソプロポキシ−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化222】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３（ｄ，６Ｈ）、３．６９−３．７（ｍ，２Ｈ）、４．９−５．０（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）。

【0372】

３−ニトロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化223】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．７５（ｑ，２Ｈ）、６．３（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）、７．９９−８．０４（ｍ，４Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：３７７．３０、実測値：３７８．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0373】

３−ニトロ−４−フェノキシ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド

【化224】

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ＥＳＭＳ：計算値：３７０．３８、実測値：３６９．４３（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0374】

アミンＡ２３の合成のための一般的な手順：
エーテル化合物Ａ２２（１００ｍｇ）をメタノール中で溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加して、反応混合物をＨ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、それをセライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。粗残留物をペンタンで洗浄し、デカントし、残留物を濃縮して無色の固体を得た。
以下の化合物を化合物Ａ２３のための一般的な手順を用いて調製した：

【0375】

３−アミノ−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化225】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．３９（ｄ，２Ｈ）、０．６８（ｄ，２Ｈ）、１．３−１．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｑ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，２Ｈ）、４．１（ｂｒ ｓ ２Ｈ）、４．５８（ｔ，１Ｈ）、６．７９（ｄ．１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：３２４．３２、実測値：３２５．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0376】

３−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化226】

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ＥＳＭＳ：計算値：３５４．３５、実測値：３５３．３３（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0377】

３−アミノ−４−エトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化227】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．３８（ｔ，３Ｈ）、３．５８（ｑ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：２９８．２８、実測値：２９７．３１（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0378】

３−アミノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化228】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ）、１．９−２．０（ｍ，２Ｈ）、３．４−３．６１（ｍ．５Ｈ）、３．８−３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：３５４．３５、実測値：３５３．３３（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0379】

３−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド

【化229】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．３−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．５９−０．６３（ｍ，２Ｈ）、１．０５−１．３（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．４（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３０７．１、実測値：３０８．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0380】

３−アミノ−４−エトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化230】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３４（ｔ，３Ｈ）、４．１（ｑ，２Ｈ）、４．２−４．３（ｍ，３Ｈ）、４．４−４．５１（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９−７．０１（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【0381】

３−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド

【化231】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．１−１．４（ｍ，７Ｈ）、４．０３（ｄ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）。

【0382】

３−アミノ−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化232】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．３９（ｑ，２Ｈ）、０．６３（ｑ，２Ｈ）、１．２−１．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ）、４．１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ）、４．４３−４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｔ，２Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）。

【0383】

３−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化233】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．４−１．５（ｍ，１Ｈ）、１．９８−２．５（ｍ，１Ｈ）、２．６−２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．４５−４．０（ｍ，８Ｈ）、５．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．９１−７．０（ｍ，２Ｈ））、７．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）。

【0384】

３−アミノ−４−イソプロポキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化234】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３（ｄ，６Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、４．６（ｔ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ：計算値：３１２．０８、実測値：３１３．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0385】

３−アミノ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

ＥＳＭＳ：計算値：３４７．３１、実測値：３４８．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0386】

３−アミノ−４−フェノキシ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ：計算値：３４０．４０、実測値：３４１．０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0387】

ウレアＡ２４の合成のための一般的な手順：
ジクロロメタン中のアミン（１当量）の撹拌された溶液に、１．３当量の（商業的に入手可能であるか、またはイソシアネートの合成について記載される一般的な手順によって調製される）イソシアネートを添加し、一晩室温で撹拌した。次いで、反応塊を濃縮し、エーテルで洗浄し、所望でない二量体不純物を除去した。残留物を真空中で蒸発させ、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の化合物を得た。

【0388】

以下の化合物を化合物Ａ２４のための一般的な手順を用いて調製した：
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７５）：

【化237】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．３９−０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．６−０．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２−１．４（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．５８−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｔ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５１１．４４、実測値：５１２．２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0389】

４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７６）：

【化238】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．６０−２．１５（ｍ，４Ｈ）、３．５５−３．８５（ｍ，４Ｈ）、４．１０−４．４０（ｍ，３Ｈ）、７．２０−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_５Ｓについての計算値：５４１．４６、実測値：５４２．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0390】

４−エトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７７）：

【化239】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．０３％のＴＭＳ中のＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．４４（ｔ，３Ｈ）、３．５０−３．６０ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．３０（ｑ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３０−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｔ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４８５．４０、実測値：４８６．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0391】

４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７８）：

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．６−１．８（ｍ，２Ｈ）、２．０−２．１（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、３．９−４．０（ｓ，２Ｈ）、４．８−．８１（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．６（ｍ，５Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、９．９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_５Ｓについての計算値：５４１．４６、実測値：５４２．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0392】

Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１７９）：

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４−０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．６−０．６１（ｍ，２Ｈ）、１．２−１．４（ｍ，５Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、７．２−７．６（ｍ，５Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、９．９（ｓ，１Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓについての計算値：４９４．４８、実測値：４９５．３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0393】

４−エトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１８０）：

【化242】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ交換）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ）、４．２０−４．４０（ｍ，５Ｈ）、４．５０（ｔ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５Ｓについての計算値：４５９．４３、実測値：４６０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0394】

Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−エトキシ−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１８１）：

【化243】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．３０−１．５０（ｍ，４Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．６０（ｍ，５Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓについての計算値：４６８．４４、実測値：４６８．１５（Ｍ^＋）。

【0395】

４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１８３）：

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４０（ｄ，２Ｈ）、０．６４（ｄ，２Ｈ）、１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、４．２０−４．４０（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｔ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５Ｓについての計算値：４８５．４７、実測値：４８６．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0396】

４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１８４）：

【化245】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．９５（ｍ，６Ｈ）、４．０５−４．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．６２（ｍ，５Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｔ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_５Ｓについての計算値：５４１．４６、実測値：５４２．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0397】

４−イソプロポキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１８５）：

【化246】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．４０（ｄ，６Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．６０（ｍ，５Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｔ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、９．９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４９９．４、実測値：５００．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0398】

４−（ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１８６）：

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．６２−３．７２（ｑ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_４Ｓについての計算値：５３４．４３、実測値：５３４．０８（Ｍ^＋）。

【0399】

３−（３−（５−クロロチアゾール−２−イル）ウレイド）−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１８７）：

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４０（ｄ，２Ｈ）、０．６０−０．６６（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６５（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｔ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１６ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：４８４．９０、実測値：４８５．００（Ｍ^＋）。

【0400】

４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１８８）：

【化249】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４０（ｄ，２Ｈ）、０．６２（ｄ，２Ｈ）、１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６５（ｑ，２Ｈ）、４．０４（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、８．０５−８．１５（ｑ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、９．４２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４７９．４２、実測値：４８０．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0401】

４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１８９）：

【化250】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４０（ｄ，２Ｈ）、０．６５（ｄ，２Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６５（ｑ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．３９−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．６０（ｍ，２Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、１０．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_４Ｓについての計算値：５１２．４３、実測値：５１３．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0402】

４−エトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１９０）：

【化251】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．５０（ｔ，３Ｈ）、３．５０−３．７０（ｑ，２Ｈ）、４．２０−４．３０（ｑ，２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｔ，２Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、１０．４４（ｓ，１Ｈ）、１０．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_４Ｓについての計算値：４８６．３９、実測値：４８７．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0403】

３−（３−（５−クロロチアゾール−２−イル）ウレイド）−４−エトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１９１）：

【化252】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１８−４．３０（ｑ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）、８．５０−８．８０（ｍ，３Ｈ）、１１．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１４ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓについての計算値：４５８．８６、実測値：４５８．９５（Ｍ^＋）。

【0404】

４−フェノキシ−Ｎ−フェニル−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１９２）：

【化253】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．９８−７．３９（ｍ，１０Ｈ）、７．４０−７．５（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：５２７．５１、実測値：５２８．４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【化254】

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【0405】

４−（エチルチオ）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化255】

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ジメチルホルムアミド中の化合物４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１当量）の撹拌された溶液に、無水Ｋ_２ＣＯ_３（３当量）およびエタンチオール（１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で２４時間加熱した。これを室温まで冷却し、水を添加して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３２（ｔ，３Ｈ）、３．１８（ｑ，２Ｈ）、３．７８（ｑ，２Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【0406】

３−アミノ−４−（エチルチオ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド

【化256】

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エタノール：Ｈ_２Ｏ（２：１）中の単一首丸底フラスコ内の４−（エチルチオ）−３−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１当量）に、Ｆｅ（３当量）およびＮＨ_４Ｃｌ（３当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱し、室温にまで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。残留物をメタノールで洗浄し、濾液を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２（ｔ，３Ｈ）、２．９（ｑ，２Ｈ）、３．６（ｑ，２Ｈ）、５．６（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｔ，１Ｈ）。

【0407】

４−（エチルチオ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１９４）：

【化257】

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ジクロロメタン中の３−アミノ−４−（エチルチオ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１当量）の撹拌された溶液に、１．３当量のイソシアネート（商業的に入手可能であるｍ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート）を添加して、室温で一晩撹拌した。次いで、反応塊を濃縮し、エーテルで洗浄し、所望でない二量体不純物を除去した。残留物を真空中で蒸発させ、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得た。

【0408】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２２（ｔ，３Ｈ）、３．０−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．７４（ｑ，２Ｈ）、７．３０−７．７０（ｍ，５Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．７０（ｍ，３Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２についての計算値：５０１．４６、実測値：５０２．８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0409】

４−（エチルスルフィニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１９５）：

【化258】

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化合物１９４（１当量）をＴＨＦ中に室温で溶解し、それにｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１当量）を添加し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中で希釈し、飽和したチオ硫酸ナトリウム、飽和したＮａＨＣＯ_３、続いて、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．１４（ｔ，３Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｑ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．９０（ｍ，４Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２についての計算値：５１７．４６、実測値：５１８．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0410】

４−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１９６）：

【化259】

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化合物１９６を、化合物１９５の合成について説明される同様の手順を採用することによって調整したが、一方、３当量のｍＣＰＢＡをスルホン形成のために使用し、化合物１９６を得た。

【0411】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．４０−３．５０（ｑ，２Ｈ）、３．７０−３．８２（ｑ，２Ｈ）、７．３０−７．７４（ｍ，４Ｈ）、８．０−８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．７０−９．０２（ｍ，３Ｈ）、１０．４０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_２についての計算値：５３３．４６、実測値：５３４．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0412】

スルホンアミドウレア誘導体の合成のための一般的な手順、中央ピリジル環

【化260】

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スルホンアミドの合成のための一般的な手順：
ピリジン中のそれぞれのアミン（１当量）の撹拌された溶液に、３−ブロモ−２−クロロピリジン−５−塩化スルホニル（１当量）を室温で添加し、１２時間の間、撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視し、反応塊を乾燥するまで蒸発させ、ジクロロメタンを残留物に添加し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機画分をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、スルホンアミド化合物を得た。

【0413】

以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した：
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化261】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．８５（ｑ，２Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）。

【0414】

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化262】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δ：４．２５−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．４２−４．６（ｍ，３Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）。

【0415】

５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化263】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３４（ｔ，２Ｈ）、１．４７（ｔ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．８２（Ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）。

【0416】

スルホンアミドエーテル（方法Ａ）の合成のための一般的な手順：
ＤＭＦ中のそれぞれのアルコール（１．５当量）の撹拌された溶液に、ＫＯｔＢｕ（２当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。スルホンアミド化合物Ａ２５（１当量）を反応混合物に添加し、室温で１２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機画分をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、エーテル化合物を得た。

【0417】

以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した：
５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化264】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．３８（ｄ，２Ｈ）、０．５８（ｄ，２Ｈ）、１．２−１．３（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｑ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。

【0418】

５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化265】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．３８（ｄ，２Ｈ）、０．５９（ｄ，２Ｈ）、１．２−１．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．３９−４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．５２−４．６（ｍ，３Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ：計算値：３６３．２３、実測値：３６２．４８（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0419】

５−ブロモ−６−エトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化266】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３４（ｔ，３Ｈ）、４．２４−４．４６（ｍ，７Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）。

【0420】

５−ブロモ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド

【化267】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．３−０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．５−０．６（ｍ，２Ｈ）、１．２−１．５（ｍ，５Ｈ）、４．２６（ｄ，２Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。

【0421】

５−ブロモ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化268】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．６３−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７（ｍ，１Ｈ）、３．７−３．８２（ｍ，４Ｈ）、４．２８−４．４１（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｔ，１Ｈ）。

【0422】

５−ブロモ−６−エトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化269】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３４（ｔ，３Ｈ）、３．７８（ｑ，２Ｈ）、４．４５（ｑ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：３６３．１５、実測値：３８３．２１（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ_２Ｏ）^＋。

【0423】

モルホリンによるクロロ基の置換のための手順（方法Ｂ）：
５−ブロモ−６−モルホリノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化270】

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ＤＭＦ中のモルホリン（１．１当量）の撹拌された溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３当量）およびスルホンアミド化合物Ａ２５（１当量）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間の間、加熱しながら撹拌した。反応の完了後、ＴＬＣによって示されるように、反応塊を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。プールした有機画分をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率６０％である標題化合物Ａ２６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．４−３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．７−３．８２（ｍ，６Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｔ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：４０４．２０、実測値：４０３．９５（Ｍ^＋）。

【0424】

シクロプロピルメチルアミンによるクロロの置換のための手順（方法Ｃ）：
５−ブロモ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化271】

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密封管内のＤＭＳＯ中のスルホンアミド化合物Ａ２５（１当量）に、Ｅｔ_３Ｎ（２．１当量）、続いてシクロプロピルメチルアミン（１．１当量）を添加して、１５０℃で２時間の間、加熱した。反応塊を室温下に置き、室温で１２時間の間、撹拌した。反応塊を酢酸エチルで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ_３、続いて、水およびブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。プールした有機画分を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率８０％のアミン化合物Ａ２７を得た。

【0425】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．２−０．２６（ｍ，２Ｈ）、０．１５−０．２１（ｍ，２Ｈ）、１．５−１．１５（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．３（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｑ，２Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３８８．２０、実測値：３９０．１０（Ｍ＋２Ｈ）^＋。

【0426】

アンモニアによるブロモの置換のための一般的な手順
化合物Ａ２７（１当量）を密封管内に移し、ＮＨ_４ＯＨ水溶液（１０体積）およびＣｕＣｌ（０．５当量）によって室温で処理した。反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視し、反応塊を濃縮し、ＮＨ_３を除去した。残留物を酢酸エチルで処理し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、アミンを得た。

【0427】

以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した：
５−アミノ−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化272】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．３８（ｄ，２Ｈ）、０．５７（ｄ，２Ｈ）、１．２１−１．３（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｑ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３２５．３１、実測値：３２６．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0428】

５−アミノ−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化273】

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粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。

【0429】

５−アミノ−６−エトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化274】

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粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。

【0430】

５−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド

【化275】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δ：０．３−０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．５−０．５（ｍ，２Ｈ）、１．２−１．３（ｍ，５Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）。

【0431】

５−アミノ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化276】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．６−１．７（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６−２．７（ｍ，１Ｈ）、３．５−３．８（ｍ，６Ｈ）、４．１４−４．３５（ｍ，２Ｈ）、５．５（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：３５５．３３、実測値：３５４．３０（Ｍ−）⁻。

【0432】

５−アミノ−６−エトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化277】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３２（ｔ，３Ｈ）、３．６２（ｑ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｔ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ：計算値：２９９．２７、実測値：２９８．２３（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0433】

５−アミノ−６−モルホリノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化278】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｍ，４Ｈ）、５．３（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｔ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３４０．３２、実測値：３４１．２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0434】

５−アミノ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−スルホンアミド

【化279】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．２（ｍ，２Ｈ）、０．４２（ｍ，２Ｈ）、１．０４−１．１２（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｔ，２Ｈ）、３．４６−３．６（ｍ，２Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｔ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｔ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３２４．３２、実測値：３２５．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0435】

以下の化合物を方法Ａ（スキーム１）における一般的な手順に従って同様に調製した：
６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（１９７）：

【化280】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４２（ｄ，２Ｈ）、０．６２（ｄ，２Ｈ）、１．３５−１．４０（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｔ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_４Ｓについての計算値：５１２．４３、実測値：５１３．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0436】

６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（１９８）：

【化281】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４０（ｄ，２Ｈ）、０．６０（ｄ，２Ｈ）、１．３０−１．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．２０−４． ６０（ｍ，７Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，２Ｈ）、８．５０−８．８０（ｍ，３Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５Ｓについての計算値：４８６．４６、実測値：４８７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0437】

６−エトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（１９９）：

【化282】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ）、４．２０−４．６２（ｍ，７Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、８．０−８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．５０−８．８５（ｍ，３Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５Ｓについての計算値：４６０．４３、実測値：４６１．２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0438】

Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（２００）：

【化283】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４０（ｄ，２Ｈ）、０．６０（ｄ，２Ｈ）、１．２０−１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓについての計算値：４９５．４７、実測値：４９６．３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0439】

６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（２０１）：

【化284】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．６２−１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．０−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_５Ｓについての計算値：５４２．４５、実測値：５４３．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0440】

６−エトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（２０２）：

【化285】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２６（ｔ，３Ｈ）、３．６２−３．７５（ｍ，２Ｈ）、４．４５−４．６０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｔ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１５Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_４Ｓについての計算値：４８７．３９、実測値：４８７．９５（Ｍ^＋）。

【0441】

６−モルホリノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（２０３）：

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．１５−３．２５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．６５−３．９０（ｍ，６Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_４Ｓについての計算値：５２７．４４、実測値：５２８．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0442】

６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−スルホンアミド（２０４）：

【化287】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．２５（ｄ，２Ｈ）、０．４５（ｄ，２Ｈ）、１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，２Ｈ）、８．４０（ｔ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_３Ｓについての計算値：５１１．４４、実測値：５１２．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0443】

ウレアスルホンアミドの合成のための一般的な手順

【化288】

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以下の化合物を、適切な塩化スルホニルおよびアミンを用いて、スキーム１における化合物Ａ２の合成のための順序と同様に調製した。
２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド

【化289】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．６５（ｓ，３Ｈ）、７．０−７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．７（ｓ，１Ｈ）。

【0444】

Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化290】

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ＬＣＭＳ：計算値：３２６．７６、実測値：３２５．１０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0445】

Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化291】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：２．６６（ｓ，３Ｈ）、７．２−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，２Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）。

【0446】

Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：２．６６（ｓ，３Ｈ）、７．０２−７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、１１．０（ｓ，１Ｈ）。

【0447】

Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．６３（ｓ，３Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）。

【0448】

アリール−ニトロ化合物の触媒還元のための一般的な手順：
完全に脱気してＮ_２でパージしたスルホンアミドの溶液（１当量）、ＭｅＯＨ中の５％のＰｄ／Ｃ（１０％重量比）を水素（１気圧）で水素化した。一晩室温で撹拌後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨでさらに洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、５：５、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、アニリン生成物を得た。

【0449】

５−アミノ−２−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド

【化294】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３６（ｓ，３Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、６．９２−７．０８（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ）、１０．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：２６２．３３、実測値：２６３．００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0450】

３−アミノ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド

【化295】

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ＬＣＭＳ：計算値：２４８．３０、実測値：２４９．１５（Ｍ^＋＋１）。

【0451】

２−メチル−Ｎ−フェニル−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（２０６）：

【化296】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．２３（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ）、７．１４−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，２Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４４９．４５、実測値：４７２．２５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0452】

２−メチル−Ｎ−フェニル−５−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（２０７）：

【化297】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ，４Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４４９．４５、実測値：４７２．３０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0453】

Ｎ−フェニル−３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（２０８）：

【化298】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．４２（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．１５−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ，３Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４６５．４５、実測値：４６６．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0454】

以下の化合物を、６の合成のための方法Ａ（スキーム１）における手順と同様に調製した：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−（３−（３（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（２２１）：

【化299】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．５（ｓ，３Ｈ）、７．００−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，２Ｈ）、７．８５−７．９（ｍ，１Ｈ）、８．０−８．１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１７ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４８３．８９、実測値：４８４．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0455】

Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（２２２）：

【化305-1】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．６（ｓ，３Ｈ）、７．０−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，５Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１７ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４８３．８９、実測値：５０６．２５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0456】

Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（２２５）：

【化300】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．５９（ｓ，３Ｈ）、７，１（ｄ，２Ｈ）、７．１９−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，３Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１７ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４９９．８９、実測値：５５０．２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0457】

Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３０４）：

【化301】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．５（ｓ，３Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．４１％、ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４６５．４５、実測値：４８７．９５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0458】

Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチル−５−（３−（３（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３１５）：

【化302】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．５１（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｓ，４Ｈ）、６．５０−６．６５（ｍ，３Ｈ）、７．２０−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５Ｓについての計算値：５０７．４８、実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0459】

Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３１６）：

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．５８（ｓ，３Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，５Ｈ）、７，４８（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：４８８．４８、実測値：５１１．２５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0460】

Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−２−メチル−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３１７）：

【化304】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．５（ｓ，３Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、７．１７−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：４８８．４８、実測値：５１１．００（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0461】

Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−２−メチル−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３１９）：

【化305-2】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．６（ｓ，３Ｈ）、７．２２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．５２−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓについての計算値：４８９．４７、実測値：４９０．２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0462】

２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３２０）：

【化306】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓについての計算値：５０３．５０、実測値：５０４．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0463】

Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３２４）：

【化307】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．５９（ｓ，３Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．５２−７．６８（ｍ，６Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４６５．４５、実測値：４６６．３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【化308】

[この文献は図面を表示できません]

【0464】

化合物Ａ３２の調製のための一般的な手順：
丸底フラスコを化合物Ａ２（１当量）およびアミン（２当量）で充填した。結果として得た混合物を９０℃まで無希釈で加熱して、ＴＬＣによって監視した。反応の完了後、混合物をシリカゲル上に吸着し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ａ３２を得た。

【0465】

以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した：
３−ニトロ−Ｎ−フェニル−４−（フェニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド

【化309】

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ＥＳＭＳ：計算値：３６９．３９、実測値：３６８．１５（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0466】

４−（メチル（フェニル）アミノ）−３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド

【化310】

[この文献は図面を表示できません]

ＥＳＭＳ：計算値：３８３．４２、実測値：３８４．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0467】

４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド

【化311】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．０６−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：計算値：３４４．３５、実測値：３４５．１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0468】

Ｎ−シクロプロピル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化312】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．３５−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ）、５．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）。

【0469】

Ｎ−シクロプロピル−４−モルホリノ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化313】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．３４−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．４５−０．５１（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．２（ｍ，４Ｈ）、３．６６−３．７５（ｍ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）。

【0470】

Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロ−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化314】

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ＥＳＭＳ：計算値：３４１．３８、実測値：３４２．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0471】

以下の化合物を、スキーム１における中間体４の合成のための手順に従って同様に調製した。
３−アミノ−Ｎ−フェニル−４−（フェニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド

【化315】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ：計算値：３３９．４１、実測値：３４０．５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0472】

３−アミノ−４−（メチル（フェニル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド

【化316】

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ＬＣＭＳ：計算値：３５３．４４、実測値：３５４．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0473】

３−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド

【化317】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣＭＳ：計算値：３１４．３６、実測値：３１５．５０

【0474】

３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化318】

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ＬＣＭＳ：計算値：２７８．３３、実測値：２７９．１５（Ｍ^＋＋１）。

【0475】

３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−モルホリノベンゼンスルホンアミド

【化319】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．３５−０．４８（ｍ，４Ｈ）、２．０−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８−２．８８（ｍ，４Ｈ）、３．７２−３．８（ｍ，４Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【0476】

３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化320】

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ＬＣＭＳ：計算値：３１１．４０、実測値：３１２．５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0477】

以下の化合物を、スキーム１における方法Ａに従って化合物Ａ６として同様に調製した。
Ｎ−フェニル−４−（フェニルアミノ）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３４０）：

【化321】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：６．９−７．０５（ｍ，５Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，９Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：５２６．５３、実測値：５２７．４４（Ｍ^＋＋１）。

【0478】

４−（メチル（フェニル）アミノ）−Ｎ−フェニル−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３４１）：

【化328】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．１３（ｓ，３Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｔ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，８Ｈ）、７．３２−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての計算値：５４０．５６、実測値：５４１．８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0479】

４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−フェニル−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３４２）：

【化322】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：７．１（ｔ，１Ｈ）、７．１５−７．６１（ｍ，１０Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓについての計算値：５０１．４８、実測値：５０２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0480】

Ｎ−シクロプロピル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３４５）：

【化323】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４−０．６（ｍ，４Ｈ）、２．１−２．２（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，５Ｈ）、７．７９−８．０（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓについての計算値：４６５．４５、実測値：４６５．９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0481】

Ｎ−シクロプロピル−４−モルホリノ−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３４８）：

【化324】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．４−０．５（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．９（ｍ，４Ｈ）、３．８−３．９（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓについての計算値：４８４．４９、実測値：４８５．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0482】

Ｎ−シクロプロピル−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３４９）：

【化325】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．３５−０．５２（ｍ，４Ｈ）、２．０（ｔ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１−３．２（ｍ，４Ｈ）、３．８−３．９（ｍ，４Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．５−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓについての計算値：４９８．５２、実測値：４９９．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0483】

実施例２：ＩＤＨ１ｍ（Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ）阻害剤のためのインビトロアッセイ
アッセイを体積７６μｌのアッセイ緩衝液（１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２０ｍＭのトリスｐＨ７．５、０．０３％のウシ血清アルブミン）において、標準３８４−ウェルプレート内で次のように実施した：２５μｌの基質混合物（８μＭのＮＡＤＰＨ、２ｍＭのａＫＧ）に１μｌの試験化合物をＤＭＳＯにおいて添加した。プレートを短時間遠心分離して、次いで、２５μｌの酵素混合物（０．２μｇ／ｍｌのＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ）を添加して、続いて、短時間遠心分離し、１００ＲＰＭで振とうした。反応物を５０分間室温でインキュベートし、次いで、２５μｌの検出混合物（３０μＭのレサズリン、３６μｇ／ｍｌ）を添加し、混合物を５分間室温でさらにインキュベートした。レゾルフィンへのレサズリンの変換をＥｘ５４４ Ｅｍ５９０ｃ／ｏ５９０で蛍光分光法によって検出した。

【0484】

表１および２に記載の式（Ｉ）の代表的な化合物をこのアッセイにおいて試験し、結果を下表４に記載する。表４で使用されるとき、「Ａ」は、ＩＣ_５０≦１．０μＭでのＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指し、「Ｂ」は、ＩＣ_５０が１．０μＭ〜１０．０μＭでのＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指し、「Ｃ」は、ＩＣ_５０≧１０．０μＭでのＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指す。

【表4-1】

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【表4-2】

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【0485】

実施例２Ｂ：ＩＤＨ１ｍ（Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ）阻害剤についての細胞アッセイ
細胞（ＨＴ１０８０またはＵ８７ＭＧ）を、１０％のＦＢＳ、１倍のペニシリン／ストレプトマイシン、および５００ｕｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｕ８７ＭＧ細胞中にのみ存在する）を含有するＤＭＥＭにおいて、Ｔ１２５フラスコ内で増殖させる。それらをトリプシンによって収集し、１０％のＦＢＳを有するＤＭＥＭにおいて１００μｌ／ウェル、５０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル白色底プレート内に播種する。カラム１および１２内には細胞を置かない。細胞を５％のＣＯ_２中で、一晩３７℃でインキュベートする。次の日、試験化合物を２倍の最終濃度で作り、１００μｌを各細胞ウェルに添加する。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％であり、ＤＭＳＯ対照ウェルをＧ列にプレーティングする。次いで、プレートをインキュベーター内に４８時間置く。４８時間で１００μｌの媒体を各ウェルから除去し、ＬＣ−ＭＳによって２−ＨＧ濃度について分析する。細胞プレートをさらに２４時間インキュベーターに再度置く。化合物添加後７２時間で、１０ｍＬ／プレートのＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を解凍して混合する。細胞プレートをインキュベーターから除去して、室温まで平衡化させる。次いで、１００μｌのＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を媒体の各ウェルに添加する。次いで、細胞プレートをオービタルシェーカー上に１０分間置いて、室温で２０分間放置することを可能にする。次いで、５００ｍｓの積分時間で発光についてプレートを読み取る。

【0486】

実施例３：ＩＤＨ２酵素および細胞アッセイ
酵素アッセイ。化合物を、補因子枯渇アッセイを通してＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑ阻害活性についてアッセイした。化合物を酵素と共に事前インキュベートし、次いで、反応物をＮＡＤＰＨおよびα−ＫＧの添加によって開始し、補因子および基板の両方の消化の時間に対して線形であることが以前示された条件下で６０分間前進することを可能にした。反応を、第２の酵素であるジアホラーゼ、対応する基質であるレサズリンの添加によって停止した。ジアホラーゼは、ＮＡＤＰＨのＮＡＤＰへの付随酸化と共にレサズリンを高い蛍光レゾルフィンに還元し、両者は、利用可能な補因子プールを枯渇させ、かつ容易に検出されたフルオロフォアの定量的な産生に渡る特定の期間後に残る補因子の量の定量化を促進にすることによって、ＩＤＨ２反応を停止する。

【0487】

具体的には、３８４−ウェルプレートの１２ウェルの各々に１μｌの化合物希釈系列を置き、続いて、１．２５μｇ／ｍｌのＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑを含有する４０μｌの緩衝剤（５０ｍＭのリン酸塩カリウム、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０％のグリセロール、０．０５％のウシ血清アルブミン、２ｍＭのβ−メルカプトエタノール）を添加した。次いで、化合物を１時間室温で酵素と共にインキュベートして、その後、上に記載される緩衝剤において５０μＭのＮＡＤＰＨおよび６．３ｍＭのα−ＫＧを含有する１０μｌの基板混合物の添加でＩＤＨ２反応を開始した。室温でさらに１時間のインキュベーション後、反応を停止し、残りのＮＡＤＰＨを、２５μｌの停止混合物（３６μｇ／ｍｌのジアホラーゼ酵素および６０μＭのレサズリン、緩衝剤中）の添加によって、レサズリンからレゾルフィンへの変換を介して測定した。１分間のインキュベーション後、プレートをＥｘ５４４／Ｅｍ５９０でプレート読み取り器において読み取った。

【0488】

表１および表２に記載の式（Ｉ）の代表的な化合物をこのアッセイで試験し、結果を下表５に記載する。表５で使用されるとき、「Ｄ」として示される値は、１００ｎＭ未満のＩＣ_５０を表し、「Ｅ」として示される値は、１００ｎＭ〜１μＭのＩＣ_５０を表し、「Ｆ」として示される値は、１μＭ〜１０μＭを超えるＩＣ_５０を表し、「Ｇ」として示される値は、１０μＭを超えるＩＣ_５０を表す。

【表5-1】

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【表5-2】

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【表5-3】

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【0489】

実施例３Ｂ：Ｕ８７ＭＧ ｐＬＶＸ−ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑ−新しい細胞に基づくアッセイ。細胞を、１０％のＦＢＳ、１倍のペニシリン／ストレプトマイシン、および５００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤＭＥＭにおいてＴ１２５フラスコ内で増殖させる。それらをトリプシンによって収集し、１０％のＦＢＳを有するＤＭＥＭにおいて１００μｌ／ウェル、５０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル白色底プレート内に播種した。カラム１および１２内には細胞をプレーティングしない。細胞を５％のＣＯ_２中で、一晩３７℃でインキュベートする。次の日、化合物を２倍の濃度で作成し、１００μｌを各細胞ウェルに添加する。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％であり、ＤＭＳＯ対照ウェルをＧ列にプレーティングする。次いで、プレートをインキュベーター内に４８時間置く。４８時間で１００μｌの媒体を各ウェルから除去し、ＬＣ−ＭＳによって２−ＨＧ濃度について分析する。細胞プレートをさらに２４時間インキュベーターに再度置く。化合物添加後７２時間で、１０ｍＬ／プレートのＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を解凍して混合する。細胞プレートをインキュベーターから除去して、室温まで平衡化させる。次いで、１００μｌの試薬を媒体の各ウェルに添加する。次いで、細胞プレートをオービタルシェーカー上に１０分間置いて、次いで、室温で２０分間放置することを可能にする。次いで、５００ｍｓの積分時間で発光についてプレートを読み取る。

【0490】

いくつかの実施形態のいくつかの態様をこのように説明してきたが、種々の変更、修正、および改善を当業者が容易に思いつくであろうことを理解すべきである。そのような変更、修正、および改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の趣旨および範囲内にあることが意図される。したがって、前述の説明および図面は、例示のみを目的とする。