特許 6385966 新規キナーゼモジュレーター

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6385966

(24)【登録日】2018年8月17日

(45)【発行日】2018年9月5日

(54)【発明の名称】新規キナーゼモジュレーター

(51)【国際特許分類】

   C07D 311/36 20060101AFI20180827BHJP

   C07D 473/40 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/352 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 27/14 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 31/06 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 31/08 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20180827BHJP

【ＦＩ】

   C07D311/36CSP

   C07D473/40

   C07D405/06

   A61K31/52

   A61K31/352

   A61K31/4184

   A61K31/4178

   A61P35/00

   A61P29/00

   A61P25/00

   A61P1/16

   A61P13/12

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P1/00

   A61P17/00

   A61P21/00

   A61P15/00

   A61P37/06

   A61P5/14

   A61P21/04

   A61P7/06

   A61P27/14

   A61P11/06

   A61P1/04

   A61P3/10

   A61P1/02

   A61P31/06

   A61P31/08

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P9/10 101

   A61P35/02

【請求項の数】10

【外国語出願】

【全頁数】199

(21)【出願番号】特願2016-27735(P2016-27735)

(22)【出願日】2016年2月17日

(62)【分割の表示】特願2012-537454(P2012-537454)の分割

【原出願日】2010年11月3日

(65)【公開番号】特開2016-117751(P2016-117751A)

(43)【公開日】2016年6月30日

【審査請求日】2016年3月11日

(31)【優先権主張番号】2690/CHE/2009

(32)【優先日】2009年11月5日

(33)【優先権主張国】IN

(31)【優先権主張番号】1429/CHE/2010

(32)【優先日】2010年5月24日

(33)【優先権主張国】IN

(31)【優先権主張番号】61/364,661

(32)【優先日】2010年7月15日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】512117133

【氏名又は名称】ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】メヤパン・ムサパラニアパン

(72)【発明者】

【氏名】シュリカント・ヴィスワナダ

(72)【発明者】

【氏名】ゴヴィンダラジュル・バブー

(72)【発明者】

【氏名】スワループ・クマール・ヴイ・エス・ヴァッカランカ

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 特許第５８８９７９５（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 国際公開第８７／００２９８２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９８／０２９４０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭５１−０２６８７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５８−０９６０８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５２３３１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０１５２１５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Al-Maharik, Nawaf I. et al.，Synthesis of C-C-Bridged Bis-Isoflavones，Journal of Organic Chemistry，２０００年，65(8)，p. 2305-2308

【文献】 OGAWARA H.，INHIBITION OF TYROSINE PROTEIN KINASE ACTIVITY BY SYNTHETIC ISOFLAVONES AND FLAVONES，JOURNAL OF ANTIBIOTICS，日本，JAPAN ANTIBIOTICS RESEARCH ASSOCIATION，１９８９年 ２月 １日，Vol.42, No.2，P.340-3

【文献】 ELLIS G.P.，BENZOPYRONES. 14. SYNTHESIS AND ANTIALLERGIC PROPERTIES OF SOME N-TETRAZOLYLCARBOXAMIDES 以下備考，JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY，米国，AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，１９７８年 １月 １日，V21 N11，p.1120-3，AND RELATED COMPOUNDS

【文献】 Wu, Edwin S. C. et al.，Flavones. 3. Synthesis, Biological Activities, and Conformational Analysis of Isoflavone Derivatives，Journal of Medicinal Chemistry，１９９２年，35(19)，p.3519-25

【文献】 IIJIMA I，SYNTHESIS UTILISING THE BETA-CARBONYL SYSTEM. PART 5. A SYNTHESIS DIRECTED TOWARDS 以下備考，JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1，英国，CHEMICAL SOCIETY，１９７９年 １月 １日，N12，P3190-3195，THE FUNGAL XANTHONE BIKAVERIN

【文献】 DAIA G.E.，THE DIRECTED LITHIATION OF SOME 3-ACYLCHROMONE ACETALS，TETRAHEDRON LETTERS，NL，ELSEVIER，１９９８年 ３月 ５日，V39 N10，P1215-1218

【文献】 Holmberg, Gust. A. et al.，The reactions between arylmagnesium bromides and ethyl 3-phenyl-chromone-2-carboxylate. One or two c，Acta Academiae Aboensis, Series B: Mathematica et Physica，１９７０年，30(14)，p.1-9

【文献】 Kawase, Yoshiyuki et al.，Synthetic Studies on the Benzofuran Derivatives. VIII. Synthesis of furo[2,3-f]chromeno[3,4-b]chromo，Bulletin of the Chemical Society of Japan，１９６２年，35，p.1366-1369

【文献】 WILLIAMS A.C.，PRODUCT CLASS 4: BENZOPYRANONES AND BENZOPYRANTHIONES，SCIENCE OF SYNTHESIS. CATEGORY 2: HETARENES AND RELATED RING SYSTEMS SIX-MEMBERED HETARENES 以下備考，ドイツ，GEORG THIEME VERLAG，２００３年 １月 １日，P526，WITH ONE CHALCOGEN; [METHODS OF MOLECULAR TRANSFORMATIONS.(HOUBEN-WEYL)]

【文献】 St. Kostanecki et al.，Berichte der Deutshen Chemischen Gesellshaft，１９０１年，Vol.34，p.102-9

【文献】 L. Harikrishnan et al.，Tetrahedron，２０００年，Vol.56，p.515-9

【文献】 S. K. Chittimalla et al.，Tetrahedron，２００８年，Vol.64，p.2586-95

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式：

【化1】

[式中、
Ｒのそれぞれの出現は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、ＣＮ、置換または非置換のＣ_１〜６アルキル、置換または非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換または非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換または非置換のＣ_３〜８シクロアルキル、および置換または非置換の複素環基から選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲンおよび置換または非置換のＣ_１〜６アルキルから選択され、ここで、置換されたＣ_１〜６アルキルは、水素、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換ヘテロシクリルアルキル環、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯＲ^ｙ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯ_２Ｒ^ｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ）、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＳＯＮＲ^ｘＲ^ｙ−、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ、−Ｒ^ｘＯＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−Ｒ^ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＳＲ^ｘ、−ＳＯＲ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、および−ＯＮＯ_２の一つまたは複数で置換され、ここで上記基のそれぞれにおけるＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または、置換もしくは非置換のアルコキシであってよく、前述の「置換」された基における置換基は、更に置換されることができず、
あるいは共通の原子に直接結合したＲ^１およびＲ^２の両方がつながって、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環（Ｒ^１およびＲ^２が結合する炭素原子を含む）を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子１個以上を任意で含んでいてもよく、そしてＯ、ＮＲ^ａ、およびＳから選択され；
Ｃｙ^１は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される単環基であり；
Ｃｙ^２は、

【化2】

から選択され；
Ｌ_１は、存在しないか、または−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｑ−、−ＮＲ^ａ−もしくは−Ｃ（＝Ｙ）−から選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂのそれぞれの出現は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換または非置換の（Ｃ_１〜６）アルキル、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ（式中、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換の（Ｃ_１〜６）アルキル、または、（Ｃ_１〜６）アルコキシである）および−ＯＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、置換または非置換の（Ｃ_１〜６）アルキルである）から選択されるか、あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが共通の原子に直接結合している場合には、それらはつながって、オキソ基（＝Ｏ）を形成しているか、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環（Ｒ^ａおよびＲ^ｂが直接結合する共通の原子を含む）を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子１個以上を任意で含んでいてもよく、そしてＯ、ＮＲ^ｄ（式中、Ｒ^ｄは、水素または置換もしくは非置換の（Ｃ_１〜６）アルキルである）またはＳから選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ^ａから選択され；
ｎは、１〜４の整数であり；
ｑは、０、１または２であり、
ただし、Ｌ_１−Ｃｙ^２が、

【化3】

から選択されず、
Ｘのそれぞれの出現は、独立して、ＣＲ^３またはＮから選択され；および、
Ｒ^３のそれぞれの出現は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換のグアニジン、−ＣＯＯＲ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＮＲ^ｘＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯＲ^ｙ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯ_２Ｒ^ｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ）、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ−、−ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＳＯＮＲ^ｘＲ^ｙ−、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ−、−ＯＲ^ｘ、−ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ、−Ｒ^ｘＯＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−Ｒ^ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＳＲ^ｘ、−ＳＯＲ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、および−ＯＮＯ_２から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよく、あるいはＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚのうちの任意の２つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲ^ｘ（ここで、Ｒ^ｘは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである）またはＳから選択される]
の化合物、またはその互変異性体、そのＮ−酸化物、もしくはその薬学的に許容しうる塩。

【請求項2】

式：

【化4】

[式中、
Ｒ、Ｃｙ^１、Ｃｙ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＬ_１は、請求項１に定義された通りである]
を有する請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、そのＮ−酸化物、もしくはその薬学的に許容しうる塩。

【請求項3】

Ｒは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、またはＯＲ^ａ（Ｒ^ａはアルキルである）であり、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｌ_１は、存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）_ｑ−、または、−ＮＲ^ａ−から選択され；および、
ｑは、０である、
請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｃｙ^１が、

【化5】

から選択される、請求項1から３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。

【請求項6】

抗癌剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、ステロイド剤、非ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、およびそれらの混合物から選択される１種以上の更なる治療薬を更に含む、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

疾患、障害、または状態の治療において使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、
前記疾患、障害または状態が、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓疾患または障害、腎臓疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、同種異系間または異種間移植、移植片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、喘息、シェーグレン症候群、臓器移植片拒絶、多発性硬化症、ギラン・バレー病、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、Ｉ型または免疫性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および睾丸炎、副腎の自己免疫障害、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、関節炎、骨吸収の増加に関連する骨疾患、回腸炎、バレット症候群、成人性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性気道疾患、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、交感性眼炎、眼内炎、歯肉炎、歯周炎、結核、らい病；腎不全合併症、ネフローゼ、硬化性皮膚炎、乾癬、神経系の慢性脱髄疾患、ＡＩＤＳ関連の神経変性疾患、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、脳炎；自己免疫障害、免疫複合体血管炎、全身性狼瘡およびエリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳および脊髄損傷、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫、骨髄系列の造血細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病、膀胱の癌腫、乳房の癌腫、結腸の癌腫、腎臓の癌腫、肝臓の癌腫、肺の癌腫、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、扁平上皮癌、間葉系臓器の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、星細胞腫、神経芽細胞種、グリオーマ、神経鞘腫、黒色腫、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫、慢性リンパ性白血病、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、プラズマ細胞白血病、孤立型形質細胞腫、および骨髄外形質細胞腫をはじめとする多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、またはインドレント非ホジキンリンパ腫（Ｉ−ＮＨＬ）、から選択される、組成物。

【請求項8】

少なくとも１種の他の抗癌剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、ステロイド剤、非ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、またはそれらの混合物を同時または連続した治療に使用するための請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

以下、
６−ブロモ−２−メチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（ブロモメチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（ブロモメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−メチル−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−エチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（６−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチルカルバマート；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル （６−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチルカルバマート；
２−（アミノメチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（ブロモメチル）−６−メトキシ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−エチル−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−ブロモエチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−３−フェニル−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−フェニル−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−ブロモプロピル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−ブロモエチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（ブロモメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−エチル−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−ブロモエチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−３−（２−フルオロフェニル）−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−ブロモプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−ブロモプロピル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−ブロモプロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−フルオロ−３−フェニル−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−ブロモプロピル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−ブロモエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−エチル−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−エチル−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−エチル−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル （３−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチルカルバマート；

【化6】

２−（アミノメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−エチル−６−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−ブロモエチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−エチル−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（ブロモメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−フルオロ−２−メチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（ブロモメチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（ブロモメチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
およびそれらの塩から選択される化合物。

【請求項10】

以下、
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン；
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ｏ−トリルエタノン；
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）エタノン；
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エタノン；
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）エタノン；
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン；
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エタノン；
およびそれらの塩から選択される化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２００９年１１月５日付のインド国特許仮出願第2690/CHE/2009および２０１０年５月２４日付の同第1429/CHE/2010、ならびに２０１０年７月１５日付の米国特許仮出願第61/364,661の利益を主張するものであり、それらの出願は、それぞれ参照により本明細書に組入れられる。

【0002】

発明の分野
本発明は、ＰＩ３Ｋプロテインキナーゼモジュレーター、それを調製する方法、それを含有する医薬組成物、ならびにそれを用いたキナーゼ介在疾患または障害の治療、予防および／または寛解の方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
近年、様々な疾患に関連する酵素および生体分子の構造および機能の発見および理解に、数限りない研究が捧げられた。そのような重要な酵素の一分類であり広範の研究の主題とされているのが、プロテインキナーゼである。

【0004】

一般にプロテインキナーゼは、保存された構造および触媒機能を有する構造的に関連する一組のホスホリルトランスフェラーゼである。これらの酵素は、リン酸基を化学的に付加すること（リン酸化）により、タンパク質を修飾する。リン酸化は、ＡＴＰからリン酸基を取り出し、それを遊離ヒドロキシル基、例えばセリン、トレオニンまたはチロシンを有するアミノ酸に共有結合させること、を含む。リン酸化は通常、酵素活性、細胞内局在化または他のタンパク質との会合を変化させることにより、ターゲットタンパク質（基質）の機能的変化をもたらす。全タンパク質の最大で３０％を、キナーゼ活性により修飾することができる。

【0005】

この分類のタンパク質は、それらが作用する基質に応じて部分集合、例えばチロシンキナーゼ、セリン／トレオニンキナーゼ、ヒスチジンキナーゼなどに分類される。これらのタンパク質は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）または非受容体チロシンキナーゼ内への局在化に基づいて分類することもできる。

【0006】

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外部分、膜貫通ドメイン、および細胞内部分を有するが、非受容体チロシンキナーゼは、全体が細胞内にある。受容体チロシンキナーゼを介したシグナル伝達は、典型的には特異的増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用により開始され、続いて受容体の二量体化、本来備わっているプロテインチロシンキナーゼ活性の刺激、およびアミノ酸残基のリン酸化が行われる。結果としてもたらされるコンホメーション変化により、種々の細胞質シグナル伝達分子との複合体が形成され、種々の応答、例えば細胞分裂、分化、代謝効果、および細胞外微小環境の変化が促進される。

【0007】

プロテインキナーゼは、広範な生物学的プロセス、例えば細胞の成長、生存および分化、臓器の形成および形態形成、新血管形成、組織の修復および再生を制御することが知られている。多くのプロテインキナーゼは、正常な組織／臓器におけるそれらの機能に加えて、癌をはじめとするヒト疾患の宿主において専門的な役割も果たす。プロテインキナーゼの部分集合（発癌性プロテインキナーゼとも呼ばれる）が調節解除されると、腫瘍形成および成長を誘発して、腫瘍の維持および進行に寄与する可能性がある(Blume- Jensen P et al, Nature 2001, 411(6835):355-365)。今までのところ、発癌性プロテインキナーゼは、治療的介入および創薬のためのタンパク質ターゲットのうちで最大かつ最も魅力的な類の１つである。

【0008】

受容体および非受容体の両プロテインキナーゼは、その細胞生理学およびシグナル伝達への影響により、小分子薬開発のための魅力的なターゲットであることが見出された。つまりプロテインキナーゼ活性の調節解除は、癌に関連する非制御的細胞成長などの細胞応答の変化をもたらす。キナーゼシグナル伝達の変化は、癌性の徴候に加え、その他の莫大な数の病理疾患に関与する。これらには、非限定的に、免疫障害、心臓血管疾患、炎症性疾患、および変性疾患がある。

【0009】

細胞増殖および血管新生の調整（特に阻害）という、腫瘍成長および生存に必要となる２種の重要な細胞内プロセスは、小分子薬の開発にとって魅力的な目標である(Matter A. Drug Disc Technol 2001, 6, 1005-1024)。抗血管新生治療は、固形腫瘍、ならびに虚血性冠動脈疾患、糖尿病性レチノパシー、乾癬および関節リウマチなど、血管形成の調節解除に関連する他の疾患の治療にとって可能性のある重要なアプローチである。同様に細胞増殖抑制薬は、腫瘍の成長を遅延または阻害するのに望ましい。

【0010】

ホスファチジルイノシトール（本明細書では以後、ＰＩと略す）は、細胞膜中で見出される複数のリン脂質のうちの１種である。近年になり、ＰＩが細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たすことが明らかとなった。３’−リン酸化ホスホイノシチドを介した細胞シグナル伝達は、様々な細胞内プロセス、例えば悪性への転換、増殖因子シグナル伝達、炎症、および免疫性に関連づけられている(Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350)。これらのリン酸化シグナル伝達産物の生成を担う酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼまたはＰＩ３Ｋとも呼ばれる）は、最初、ウイルス腫瘍性タンパク質に関連する活性、ならびにイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼとして同定された(Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60)。

【0011】

ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスホイノシチドセカンドメッセンジャー分子を生成させることにより、各細胞型の多様な生物学的機能を調節する酵素ファミリーである。これらのホスホイノシチドセカンドメッセンジャーの活性は、リン酸化状態により決定されるため、これらの脂質を修飾する作用のあるキナーゼおよびホスファターゼは、細胞内シグナル伝達事象を正しく遂行する上での中核となる。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３−ヒドロキシル残基の脂質をリン酸化して(Whitman et al (1988) Nature, 332:664)、リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）を生成し、それが脂質結合ドメイン（プレクストリン相同（ＰＨ）領域を含む）を有するセカンドメッセンジャー動員キナーゼ、例えばＡｋｔおよびホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１）として作用する。Ａｋｔが膜ＰＩＰ３に結合することで、Ａｋｔの原形質膜への転位が誘発されて、ＡｋｔがＡｋｔの活性化を担うＰＤＫ１と接触するようになる。腫瘍サプレッサーホスファターゼであるＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、それによりＡｋｔ活性化の負の調節因子として作用する。ＰＩ３キナーゼＡｋｔおよびＰＤＫ１は、細胞周期の調節、増殖、生存、アポトーシスおよび運動性をはじめとする多くの細胞内プロセスの調節に重要であり、癌、糖尿病および免疫性炎症などの疾患の分子メカニズムに重要な成分である(Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41)。

【0012】

ＰＩ３Ｋファミリーは、４種の異なるクラスにより構成され、クラスＩ、IIおよびIIIは脂質キナーゼであり、クラスIVの構成員はＳｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼである。

【0013】

ＰＩ３ＫのクラスＩファミリーの構成員は、調節サブユニットと触媒サブユニットの二量体である。クラスＩファミリーは、触媒サブユニットα、β、γおよびδにより決定される４種のアイソフォームからなる（Engelman JA, Nat Rev Genet 2006;7:606-19; Carnero A, Curr Cancer Drug Targets 2008;8:187-98; Vanhaesebroeck B, Trends Biochem Sci 2005;30:194-204参照）。クラスＩは、２種のサブクラス、即ちｐ１１０α、βおよびδと調節サブユニット（ｐ８５、ｐ５５またはｐ５０）との組合わせにより形成されたＩａと、ｐ１１０γおよびｐ１０１調節サブユニットにより形成されたＩｂと、に分別することができる。調節サブユニットｐ８５は、Ｓｒｃ相同２ドメインを含み、それがホスホチロシンに結合して、付加された触媒サブユニットｐ１１０を受容体周囲の膜内にある複合体をたらす。ＰＩ３Ｋの活性化が増殖因子およびインスリンにより導入されると、触媒サブユニットはその基質、主にＰＩＰ２と接近した膜をターゲットにする。あるいはＧＴＰに結合するＲａｓが、ｐ８５に非依存的な手法でｐ１１０サブユニットに結合して、それを活性化させることができる。クラスＩホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環のＤ３位にあるホスファチジルイノシチド脂質（ＰＩ）をリン酸化して、脂質セカンドメッセンジャー（ＰＩＰ）を生成する脂質キナーゼである。ＰＩ３Ｋ活性の産物、主にＰＩ（３，４，５）−Ｐ３（ＰＩＰ３）は、休止細胞内に非常に低レベルで存在するが、細胞刺激の際に急速に産生され、有糸分裂誘発、アポトーシス、小胞輸送および細胞骨格再構築をはじめとする複数の生物反応の調節に関与する。ＰＩＰ３レベルが上昇する結果として、３−ホスホイノシチド非依存性プロテインキナーゼ−１およびその基質ＡＫＴが活性化し、それによりその経路の生物活性のほとんどが惹起される。１０番染色体内のホスファターゼ・テンシンホモログ（ＰＴＥＮ）は、ＰＩＰ３をＰＩ（４，５）−Ｐ２（ＰＩＰ２）に脱リン酸化することにより、その経路の主な負の調節因子を構成する脂質ホスファターゼである。クラスIIは、インビトロでＰＩおよびＰＩ−４リン酸をリン酸化する能力を示す。Ｖｐｓ３４のみの構成員により構成されたクラスIIIは、ＰＩを３位でリン酸化して、ＰＩ３リン酸を生成する。Ｖｐｓ３４は、タンパク質のゴルジ輸送、自食作用、およびアミノ酸によるラパマイシンのホ乳類ターゲット（ｍＴＯＲ）の活性化に関連づけられており（Backer JM. Biochem J 2008; 410:1-17参照）、これらのクラスは一般に、クラスＩ ＰＩ３Ｋ阻害剤に対して抵抗性がある。しかしクラスIVは、クラスＩ阻害剤のための大部分の交差活性タンパク質を構成するため、重要である。このクラスには、シグナル伝達およびＤＮＡ損傷反応に関与する酵素、例えば、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）またはＡＴＭが含まれる。このＰＩ３Ｋ関連酵素の第四のクラスは、ＰＩ３Ｋと類似の触媒コアを含み、クラスＩ「選択性」化合物により交差阻害を担う可能性がある。しかし特にヒンジ領域の小さな差異と、ＰＩ３Ｋ関連構造の解明により、異なるパラログ選択性ＰＩ３Ｋ類の微細な調整がもたらされ得る（Expert Opin. Investig. Drugs (2009) 18(9): 1265-1277参照）。

【0014】

クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素が非常に多様なヒト癌の催腫瘍性に直接的または間接的に寄与することを示す顕著な証拠が、ここに存在する(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501)。例えば、ｐｉ １０ａサブユニットは、一部の腫瘍、例えば卵巣の腫瘍 (Shayesteh et al, Nature Genetics. 1999, 21: 99-102)および子宮頸部の腫瘍(Ma et al, Oncogene, 2000, 19: 2739-2744)で増幅される。より近年になり、ｐｉ １０ａの触媒部位内の活性化突然変異が、様々な他の腫瘍、例えば大腸領域の腫瘍ならびに乳房および肺の腫瘍に関連づけられている(Samuels et al, Science, 2004, 304, 554)。ｐ８５α内の腫瘍関連の突然変異が、卵巣および結腸などの癌でも特定されている(Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429)。直接的な影響に加えて、クラスＩａ ＰＩ３Ｋの活性化が、例えば受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンのリガンド依存性またはリガンド非依存性活性化によって、シグナル伝達経路の上流で起こる催腫瘍性事象に寄与することが考えられる(Vara et al, Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204)。そのような上流のシグナル伝達経路の例は、様々な腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現によるＰＩ３Ｋ介在経路の活性化(Harari et al. , Oncogene, 2000, 19, 6102-6114)および発癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現(Kauffmann-Zeh et al. , Nature, 1997, 385, 544-548)を含む。加えて、クラスＩａ ＰＢＫは、様々な下流のシグナル伝達事象により誘発される催腫瘍性に間接的に寄与する可能性がある。例えば、ＰＩ（３，４，５）からＰＩ（４，５）Ｐ２への逆の変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍サプレッサーホスファターゼの影響の喪失が、ＰＩ３Ｋが介在するＰＩ（３，４，５）Ｐ３生成の調節解除を介して非常に広範囲の腫瘍に伴う(Simpson and Parsons, Exp. Cell Res.. 2001, 264, 29-41)。更に、他のＰＩ３Ｋ介在性シグナル伝達事象の影響の増大は、例えばＡｋｔの活性化により、様々な癌に寄与すると考えられる(Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, H, 381-395)。

【0015】

腫瘍細胞内での増殖および生存のシグナル伝達の媒介における役割に加えて、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素が、その機能を介して、腫瘍関連のストローマ細胞において催腫瘍性に寄与するとする好適な証拠も存在する。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、血管新生促進因子、例えばＶＥＧＦに応答した内皮細胞内の血管新生事象の媒介において重要な役割を果たすことが知られている(Abid et al. , Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2004, 24, 294-300)。クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素は、運動性および遊走にも関与するため(Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, JJ., 1-19)、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞の浸潤および転移の阻害を介して治療的利益を提供するはずである。

【0016】

加えて、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ３Ｋ活性を有する免疫細胞の調節において重要な役割を果たして、炎症細胞の腫瘍化促進作用に寄与する(Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867）。これらの知見は、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害剤が癌腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病および悪性リンパ腫などの様々な形態の癌疾患を治療するのに治療的価値を有するはずであることが示唆される。詳細には、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば、乳癌、大腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および気管支肺胞上皮癌を含む）および前立腺の癌、ならびに胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療にとって治療的価値を有するはずである。

【0017】

Romina Marone他による近年のレビューには、細胞成長、生存および増殖に対して正の影響を有するＰＩ３Ｋシグナル伝達カスケードの活性化が記載されている。ＰＩ３Ｋシグナル伝達の構成的上方調節は、細胞に対して有害作用を有する可能性があり、非制御的な増殖、遊走の増加、および接着に非依存的な成長をもたらす可能性がある。これらの事象は、悪性腫瘍の形成だけでなく、炎症および自己免疫疾患の発症にも罹り易くすることから、慢性炎症およびアレルギー、心臓血管疾患、癌、ならびに代謝障害をはじめとする様々な疾患におけるＰＩ３Ｋの役割が示される（Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185参照）。

【0018】

ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路の複数の成分は、腫瘍発生に関与する。増殖因子受容体チロシンキナーゼに加えて、インテグリン依存性細胞接着およびＧ−タンパク質結合受容体が、ＰＩ３キナーゼを直接的に、そしてアダプター分子を通して間接的に活性化する。ＰＴＥＮ（ｐ５３の後の、癌において最も一般的な突然変異腫瘍サプレッサー遺伝子）の機能的損失、ＰＩ３キナーゼにおける発癌遺伝子の突然変異(Samuels et al (2004) Science 304:554)、ＰＩ３キナーゼの増幅およびＡｋｔの過剰発現が、多くの悪性腫瘍において立証されている。加えて、インスリン様成長因子受容体の刺激による、ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ経路を介した持続的なシグナル伝達は、上皮増殖因子受容体阻害剤、例えばＡＧ１４７８およびトランスツズマブへの抵抗性のメカニズムである。ｐ１１０αの発癌遺伝子突然変異は、結腸、乳房、脳、肝臓、卵巣、胃、肺、および頭頸部の固形腫瘍において有意な頻度で見出されている。ＰＴＥＮの異常は、グリオブラストーマ、黒色腫、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、肝細胞癌、および甲状腺癌において見出される。

【0019】

ＰＩ３キナーゼ活性化の一次産物であるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）のレベルは、様々なアゴニストを用いて細胞を処理した場合に上昇する。それゆえ、ＰＩ３キナーゼ活性化は、細胞の成長、分化、およびアポトーシスをはじめとする種々の細胞応答に関与すると考えられる(Parker et al (1995) Current Biology, 5:577-99; Yao et al (1995) Science, 267:2003-05)。ＰＩ３キナーゼ活性化に続いて生成されるリン酸化脂質の下流ターゲットは、十分に特徴づけられていないが、新たな証拠から、プレクストリン相同ドメインおよびＦＹＶＥフィンガードメインを含むタンパク質が、様々なホスファチジルイノシトール脂質に結合すると活性化されることが示唆される(Sternmark et al (1999) J Cell Sci, 112:4175-83; Lemmon et al (1997) Trends Cell Biol, 7:237-42)。インビトロでは、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の幾つかのアイソフォームが、ＰＩＰ３により直接活性化され、ＰＫＣ関連プロテインキナーゼであるＰＫＢが、ＰＩ３キナーゼにより活性化されることが示されている(Burgering et al (1995) Nature, 376:599-602)。

【0020】

ＰＩ３キナーゼは、白血球活性化にも関与すると思われる。ｐ８５関連のＰＩ３キナーゼ活性は、抗原への応答においてＴ細胞を活性化させる重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと、物理的に関連することが示されている(Pages et al (1994) Nature, 369:327-29; Rudd, (1996) Immunity 4:527-34)。ＣＤ２８を介したＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を低下させ、増殖反応の規模および期間を増大させる。これらの影響は、重要なＴ細胞増殖因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を含む複数の遺伝子の転写増加につながる(Fraser et al (1991) Science, 251:313-16)。ＣＤ２８の突然変異によりＰＩ３キナーゼとの相互作用が不可能になるとＩＬ２の産生が開始しなくなることから、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３キナーゼの重大な役割が示唆される。

【0021】

クラスＩ ＰＩ３キナーゼの阻害は、アポトーシスを誘導し、インビボで腫瘍による血管新生を遮断し、特定の腫瘍の放射線感受性を増大させる。少なくとも２種の化合物、ＬＹ２９４００２およびウォルトマンニンが、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として広く用いられている。しかしこれらの化合物は、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの４種を識別しないため、非特異的なＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、様々なクラスＩ ＰＩ３キナーゼそれぞれに対するウォルトマンニンのＩＣ５０値(米国特許第 6,703,414)は、１〜１０ナノモル（nM）の範囲内である。ＬＹ２９４００２（２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン）は、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの周知の特異的阻害剤であり、抗癌性を有する(Chiosis et al (2001) Bioorganic & Med. Chem. Lett. 11:909-913; Vlahos et al (1994) J. Biol. Chem. 269(7):5241-5248; Walker et al (2000) Mol. Cell 6:909-919; Fruman et al (1998) Ann Rev Biochem, 67:481-507)。

【0022】

世界中の様々な研究団体に帰属する特許文献としては、複数のそのような特許および／または特許出願、即ち、US6,608,056; US6,608,053; US6,838,457; US6,770,641; US6,653,320; US6,403,588; WO2004017950; US2004092561; WO2004007491; WO2004006916; WO2003037886; US2003149074; WO2003035618; WO2003034997; US2003158212; EP1417976; US2004053946; JP2001247477; JP 08175990; JP 08176070；WO97/15658, US7,173,029; US7,037,915; US6,703,414; WO2006/046031; WO2006/046035; WO2006/046040; WO2007/042806; WO2007/042810; WO2004/017950; US2004/092561; WO2004/007491; WO2004/006916; WO2003/037886; US2003/149074; WO2003/035618; WO2003/034997; US2008/0207611（ｐ１１０α結合活性など）; US2008/0039459; US2008/0076768; WO2008/073785; WO2008/070740; US20090270430A1; US2006270673Al WO2009129211A1; US20090263398A1; US20090263397A1; WO2009129259A2； US7605160; US7605155; US7608622; US20090270621; US20090270445; US20090247567A1; US7592342; US20090239847A1; US7595320; US20090247538A1; US20090239936A1; US7595330; US20090239859A1; WO2009117482A1; WO2009117097Al; US20090247565Al; WO2009120094A2; US20090258852A1; US7601724; WO2009126635A1; US7601718; US7598245; US20090239859A1; US20090247554; US20090238828; WO2009114874A2; WO2009114870A2; US20090234132A1; WO2009112565A1 ; US20090233950A1; US20090233926A1; US7589101; WO2009111547A1; WO2009111531A1 ; WO2009109867A2およびWO2009105712A1が挙げられる。

【0023】

ＰＩ３Ｋおよび関連のプロテインキナーゼの経路に関するレビューおよび研究が、Pixu Liu他（Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-644); Nathan T.他 (Mol Cancer Ther., 2009;8 (1) Jan., 2009); Romina Marone et, al. (Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185)およびB. Markman他(Annals of oncology Advance access published August 2009) により提供されている。これらの特許および／または特許出願ならびに文献の開示の全てが、全ての目的のために全体として参照により本明細書に組入れられる。

【0024】

キナーゼの分野でなされた進展、そして特にＰＩ３Ｋおよび関連のプロテインキナーゼがヒト疾患において果たす役割にもかかわらず、関与するターゲットの複雑さ、キナーゼのタンパク質構造、様々なキナーゼ阻害剤の特異性問題、ＰＩ３Ｋ阻害剤から予測される副作用および所望の臨床的利益に関しては、依然として難題が残されている。したがって、キナーゼ介在事象に関連する疾患および障害の治療のためのキナーゼ、特にＰＩ３Ｋおよび関連のプロテインキナーゼの伝達を調節および／または調整するために、小分子キナーゼモジュレーターの必要性が未だ対処されず差し迫って求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0025】

【特許文献1】インド国特許仮出願第2690/CHE/2009

【特許文献2】インド国特許仮出願第1429/CHE/2010

【特許文献3】米国特許仮出願第61/364,661

【特許文献4】米国特許第 6,703,414

【特許文献5】US6,608,056

【特許文献6】US6,608,053

【特許文献7】US6,838,457

【特許文献8】US6,770,641

【特許文献9】US6,653,320

【特許文献10】US6,403,588

【特許文献11】WO2004017950

【特許文献12】US2004092561

【特許文献13】WO2004007491

【特許文献14】WO2004006916

【特許文献15】WO2003037886

【特許文献16】US2003149074

【特許文献17】WO2003035618

【特許文献18】WO2003034997

【特許文献19】US2003158212

【特許文献20】EP1417976

【特許文献21】US2004053946

【特許文献22】JP2001247477

【特許文献23】JP 08175990

【特許文献24】JP 08176070

【特許文献25】WO97/15658

【特許文献26】US7,173,029

【特許文献27】US7,037,915

【特許文献28】US6,703,414

【特許文献29】WO2006/046031

【特許文献30】WO2006/046035

【特許文献31】WO2006/046040

【特許文献32】WO2007/042806

【特許文献33】WO2007/042810

【特許文献34】WO2004/017950

【特許文献35】US2004/092561

【特許文献36】WO2004/007491

【特許文献37】WO2004/006916

【特許文献38】WO2003/037886

【特許文献39】US2003/149074

【特許文献40】WO2003/035618

【特許文献41】WO2003/034997

【特許文献42】US2008/0207611

【特許文献43】US2008/0039459

【特許文献44】US2008/0076768

【特許文献45】WO2008/073785

【特許文献46】WO2008/070740

【特許文献47】US20090270430A1

【特許文献48】US2006270673Al

【特許文献49】WO2009129211A1

【特許文献50】US20090263398A1

【特許文献51】US20090263397A1

【特許文献52】WO2009129259A2

【特許文献53】US7605160

【特許文献54】US7605155

【特許文献55】US7608622

【特許文献56】US20090270621

【特許文献57】US20090270445

【特許文献58】US20090247567A1

【特許文献59】US7592342

【特許文献60】US20090239847A1

【特許文献61】US7595320

【特許文献62】US20090247538A1

【特許文献63】US20090239936A1

【特許文献64】US7595330

【特許文献65】US20090239859A1

【特許文献66】WO2009117482A1

【特許文献67】WO2009117097Al

【特許文献68】US20090247565Al

【特許文献69】WO2009120094A2

【特許文献70】US20090258852A1

【特許文献71】US7601724

【特許文献72】WO2009126635A1

【特許文献73】US7601718

【特許文献74】US7598245

【特許文献75】US20090239859A1

【特許文献76】US20090247554

【特許文献77】US20090238828

【特許文献78】WO2009114874A2

【特許文献79】WO2009114870A2

【特許文献80】US20090234132A1

【特許文献81】WO2009112565A1

【特許文献82】US20090233950A1

【特許文献83】US20090233926A1

【特許文献84】US7589101

【特許文献85】WO2009111547A1

【特許文献86】WO2009111531A1

【特許文献87】WO2009109867A2

【特許文献88】WO2009105712A1

【非特許文献】

【0026】

【非特許文献1】Blume- Jensen P et al, Nature 2001, 411(6835):355-365

【非特許文献2】Matter A. Drug Disc Technol 2001, 6, 1005-1024

【非特許文献3】Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350

【非特許文献4】Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60

【非特許文献5】Whitman et al (1988) Nature, 332:664

【非特許文献6】Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489

【非特許文献7】Phillips et al (1998) Cancer 83:41

【非特許文献8】Engelman JA, Nat Rev Genet 2006;7:606-19

【非特許文献9】Carnero A, Curr Cancer Drug Targets 2008;8:187-98

【非特許文献10】Vanhaesebroeck B, Trends Biochem Sci 2005;30:194-204

【非特許文献11】Backer JM. Biochem J 2008; 410:1-17

【非特許文献12】Expert Opin. Investig. Drugs (2009) 18(9): 1265-1277

【非特許文献13】Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501

【非特許文献14】Shayesteh et al, Nature Genetics. 1999, 21: 99-102

【非特許文献15】Ma et al, Oncogene, 2000, 19: 2739-2744

【非特許文献16】Samuels et al, Science, 2004, 304, 554

【非特許文献17】Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429

【非特許文献18】Vara et al, Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204

【非特許文献19】Harari et al. , Oncogene, 2000, 19, 6102-6114

【非特許文献20】Kauffmann-Zeh et al. , Nature, 1997, 385, 544-548

【非特許文献21】Simpson and Parsons, Exp. Cell Res.. 2001, 264, 29-41

【非特許文献22】Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, H, 381-395

【非特許文献23】Abid et al. , Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2004, 24, 294-300

【非特許文献24】Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, JJ., 1-19

【非特許文献25】Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867

【非特許文献26】Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185

【非特許文献27】Samuels et al (2004) Science 304:554

【非特許文献28】Parker et al (1995) Current Biology, 5:577-99

【非特許文献29】Yao et al (1995) Science, 267:2003-05

【非特許文献30】Sternmark et al (1999) J Cell Sci, 112:4175-83

【非特許文献31】Lemmon et al (1997) Trends Cell Biol, 7:237-42

【非特許文献32】Burgering et al (1995) Nature, 376:599-602

【非特許文献33】Pages et al (1994) Nature, 369:327-29

【非特許文献34】Rudd, (1996) Immunity 4:527-34

【非特許文献35】Fraser et al (1991) Science, 251:313-16

【非特許文献36】Chiosis et al (2001) Bioorganic & Med. Chem. Lett. 11:909-913

【非特許文献37】Vlahos et al (1994) J. Biol. Chem. 269(7):5241-5248

【非特許文献38】Walker et al (2000) Mol. Cell 6:909-919

【非特許文献39】Fruman et al (1998) Ann Rev Biochem, 67:481-507

【非特許文献40】Pixu Liu et al, Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-644

【非特許文献41】Nathan T.et al, Mol Cancer Ther., 2009;8 (1) Jan., 2009

【非特許文献42】Romina Marone et a. ,Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185

【非特許文献43】B. Markman et al, Annals of oncology Advance access published August 2009

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0027】

発明の概要
本発明は、ＰＩ３Ｋプロテインキナーゼモジュレーター、詳細にはＰＩ３Ｋ阻害剤として有用な化合物を対象とする。

【課題を解決するための手段】

【0028】

一実施形態において、本発明の化合物は、式：

【化1】

を有するか、その互変異性体、そのＮ−酸化物、その薬学的に許容しうるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容しうる塩であり、
式中、
Ｒのそれぞれの出現は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、ＣＮ、置換または非置換のＣ_１〜６アルキル、置換または非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換または非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換または非置換のＣ_３〜８シクロアルキル、および置換または非置換の複素環基から選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲンおよび置換または非置換のＣ_１〜６アルキルから選択されるか、あるいは共通の原子に直接結合したＲ^１およびＲ^２の両方がつながって、オキソ基（＝Ｏ）または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環（Ｒ^１およびＲ^２が結合する炭素原子を含む）を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子１個以上を任意で含んでいてもよく、そしてＯ、ＮＲ^ａ、およびＳから選択され；
Ｃｙ^１は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される単環基であり；
Ｃｙ^２は、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｌ_１は、存在しないか、または−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｑ−、−ＮＲ^ａ−もしくは−Ｃ（＝Ｙ）−から選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂのそれぞれの出現は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換または非置換の（Ｃ_１〜６）アルキル、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ（式中、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換または非置換の（Ｃ_１〜６）アルキル、および（Ｃ_１〜６）アルコキシである）および−ＯＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、置換または非置換の（Ｃ_１〜６）アルキルである）から選択されるか、あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが共通の原子に直接結合している場合には、それらはつながって、オキソ基（＝Ｏ）を形成しているか、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環（Ｒ^ａおよびＲ^ｂが直接結合する共通の原子を含む）を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子１個以上を任意で含んでいてもよく、そしてＯ、ＮＲ^ｄ（式中、Ｒ^ｄは、水素または置換もしくは非置換の（Ｃ_１〜６）アルキルである）またはＳから選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ^ａから選択され；
ｎは、１〜４の整数であり；
ｑは、０、１または２である。

【0029】

更に別の実施形態は、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）：

【化2】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのＮ−酸化物、その薬学的に許容しうるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容しうる塩であり、
式中、
Ｒは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、ＣＮ、置換または非置換のＣ_１〜６アルキル、置換または非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換または非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換または非置換のＣ_３〜８シクロアルキル、および置換または非置換の複素環基から選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲンおよび置換または非置換のＣ_１〜６アルキルから選択されるか、あるいは共通の原子に直接結合したＲ^１およびＲ^２の両方がつながって、オキソ基（＝Ｏ）を形成していてもよく、またはつながって、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環（Ｒ^１およびＲ^２が直接結合する共通の原子を含む）を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子１個以上を任意で含んでいてもよく、そしてＯ、ＮＲ^ａ、およびＳから選択され；
Ｃｙ^１は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される単環基であり；
Ｃｙ^２は、置換または非置換の複素環基、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
Ｌ_１は、存在しないか、または−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｑ−、−ＮＲ^ａ−もしくは−Ｃ（＝Ｙ）−から選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂのそれぞれの出現は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換または非置換の（Ｃ_１〜６）アルキル、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ（式中、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換または非置換の（Ｃ_１〜６）アルキル、および（Ｃ_１〜６）アルコキシである）および−ＯＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、置換または非置換の（Ｃ_１〜６）アルキルである）から選択されるか、あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが共通の原子に直接結合している場合には、それらはつながって、オキソ基（＝Ｏ）を形成しているか、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環（Ｒ^ａおよびＲ^ｂが直接結合する共通の原子を含む）を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子１個以上を任意で含んでいてもよく、そしてＯ、ＮＲ^ｄ（式中、Ｒ^ｄは、水素または置換もしくは非置換の（Ｃ_１〜６）アルキルである）またはＳから選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ^ａから選択され；そして
ｑは、０、１または２である。

【0030】

更に別の実施形態は、Ｒが水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルまたはＯＲ^ａから選択される、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、または（Ｉ−Ｂ）を有する化合物である。

【0031】

更に別の実施形態は、Ｒが水素、ハロゲン、またはＯＲ^ａから選択される、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、または（Ｉ−Ｂ）を有する化合物である。

【0032】

更に好ましいのは、Ｃｙ^１が置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、または（Ｉ−Ｂ）を有する化合物である。

【0033】

場合により置換されたＣｙ^１基の例示としては、以下に示されるものが挙げられる：

【化3】

【0034】

更に好ましいのは、Ｃｙ^１が

【化4】

から選択される、式（Ｉ）を有する化合物である。

【0035】

更に好ましいのは、Ｃｙ^１が置換または非置換のフェニルである、式（Ｉ）を有する化合物である。

【0036】

更に好ましいのは、Ｃｙ^１が置換フェニルである、式（Ｉ）を有する化合物である。

【0037】

更に好ましいのは、Ｃｙ^１が２−メチルフェニルまたは３−フルオロフェニルである、式（Ｉ）を有する化合物である。

【0038】

更に別の実施形態は、Ｒ^１およびＲ^２が独立して水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルを表わす、式（Ｉ）を有する化合物である。

【0039】

更に別の実施形態は、Ｌ_１が−Ｓ（＝Ｏ）_ｑ−または−ＮＲ^ａ−から選択される、式（Ｉ）を有する化合物である。

【0040】

更に別の実施形態は、ｑが０である、式（Ｉ）を有する化合物である。

【0041】

更に別の実施形態は、Ｌ_１が存在しない、式（Ｉ）を有する化合物である。

【0042】

更に別の実施形態は、Ｃｙ^２が

【化5-1】

【化5-2】

から選択される、式（Ｉ）を有する化合物である。

【0043】

更に別の実施形態は、Ｃｙ^２が

【化6】

から選択される、式（Ｉ）を有する化合物であり、
式中、
Ｘは、ＣＲ^３であり；そして
Ｒ^３は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のグアニジン、−ＣＯＯＲ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＮＲ^ｘＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯＲ^ｙ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯ_２Ｒ^ｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ）、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ−、−ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＳＯＮＲ^ｘＲ^ｙ−、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ−、−ＯＲ^ｘ、−ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ、−Ｒ^ｘＯＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−Ｒ^ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＳＲ^ｘ、−ＳＯＲ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＯＮＯ_２から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換の複素環であってもよく、あるいはＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚのうちの任意の２つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲ^ｘまたはＳから選択される。

【0044】

例えば、先の式ａ、ｂ、ｃ、ｄまたはｅとして表わされるＣｙ^２は、

【化7】

であってもよい。

【0045】

更に別の実施形態は、式（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−II）、（ＩＡ−III）または（ＩＡ−IV）：

【化8】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのＮ−酸化物、その薬学的に許容しうるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容しうる塩であり、
式中、
Ｒのそれぞれの出現は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、ＣＮ、置換または非置換のＣ_１〜６アルキル、置換または非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換または非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換または非置換のＣ_３〜８シクロアルキル、および置換または非置換の複素環基から選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲンおよび置換または非置換のＣ_１〜６アルキルから選択されるか、あるいは共通の原子に直接結合したＲ^１およびＲ^２の両方がつながって、オキソ基（＝Ｏ）を形成していてもよく、またはつながって、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環（Ｒ^１およびＲ^２が結合する炭素原子を含む）を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子１個以上を任意で含んでいてもよく、そしてＯ、ＮＲ^ａ、およびＳから選択され；
Ｃｙ^１は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される単環基であり；
Ｘのそれぞれの出現は、独立して、ＣＲ^３またはＮから選択され；
Ｒ^３のそれぞれの出現は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換のグアニジン、−ＣＯＯＲ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＮＲ^ｘＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯＲ^ｙ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯ_２Ｒ^ｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ）、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ−、−ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＳＯＮＲ^ｘＲ^ｙ−、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ−、−ＯＲ^ｘ、−ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ、−Ｒ^ｘＯＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−Ｒ^ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＳＲ^ｘ、−ＳＯＲ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、および−ＯＮＯ_２から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよく、あるいはＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚのうちの任意の２つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ
原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲ^ｘ（例えば、Ｒ^ｘは、水素または置換もしくは非置換のアルキルであってもよい）またはＳから選択され；
ｎは、１〜４の整数であり；そして
ｑは、０、１または２である。

【0046】

更に別の実施形態は、Ｒが水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルまたはＯＲ^ａから選択される、式（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−II）、（ＩＡ−III）または（ＩＡ−IV）を有する化合物である。

【0047】

更に別の実施形態は、Ｒが水素、ハロゲンまたはＯＲ^ａから選択される、式（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−II）、（ＩＡ−III）または（ＩＡ−IV）を有する化合物である。

【0048】

更に別の実施形態は、Ｃｙ^１が

【化9】

から選択される、式（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−II）、（ＩＡ−III）または（ＩＡ−IV）を有する化合物である。

【0049】

更に別の実施形態は、ｎが１である、式（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−II）、（ＩＡ−III）または（ＩＡ−IV）を有する化合物である。

【0050】

更に別の実施形態は、Ｒ^１およびＲ^２が独立して水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルを表わす、式（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−II）、（ＩＡ−III）または（ＩＡ−IV）を有する化合物である。

【0051】

更に別の実施形態は、Ｒ^３がヨード、シアノ、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される、式（ＩＡ−II）を有する化合物である。

【0052】

更に別の実施形態は、Ｒ^３が置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される、式（ＩＡ−II）を有する化合物である。

【0053】

更に別の実施形態は、Ｒ^３が

【化10】

から選択される、式（ＩＡ−II）を有する化合物であり、
式中、
Ｘのそれぞれの出現は、独立して、ＣＲ^４またはＮであり；
Ｘ^１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^４であり；そして
Ｒ^４のそれぞれの出現は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換のグアニジン、−ＣＯＯＲ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＮＲ^ｘＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯＲ^ｙ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯ_２Ｒ^ｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ）、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ−、−ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＳＯＮＲ^ｘＲ^ｙ−、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ−、−ＯＲ^ｘ、−ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ、−Ｒ^ｘＯＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−Ｒ^ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＳＲ^ｘ、−ＳＯＲ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、および−ＯＮＯ_２から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよく、あるいはＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚのうちの任意の２つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ
原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲ^ｘ（例えば、Ｒ^ｘは、水素または置換もしくは非置換のアルキルであってもよい）またはＳから選択される。

【0054】

例えば、Ｒ^３は、以下のうちの任意の１つであり得る：

【化11】

【0055】

更に別の実施形態は、Ｒ^３が以下から選択される、式（ＩＡ−II）を有する化合物である：

【化12】

【0056】

更に別の実施形態は、ＸがＣＲ^３であり、Ｒ^３のそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＮＨ_２である、式（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−II）、（ＩＡ−III）および（ＩＡ−IV）を有する化合物である。

【0057】

更に別の実施形態は、式（ＩＡ−Ｖ）：

【化13】

で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩であり、
式中、
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＡ−Ｉ）および（ＩＡ−II）のうちのいずれかに関して先に定義された通りであり；
Ｒ^５のそれぞれの出現は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはハロゲンであり；
ｐは、０、１、２、３、４または５である。

【0058】

更に別の実施形態は、ｎが０である、式（ＩＡ−Ｖ）を有する化合物である。

【0059】

更に別の実施形態は、ｎが１であり、Ｒがハロゲン（フルオロなど）である、式（ＩＡ−Ｖ）を有する化合物である。

【0060】

更に別の実施形態は、ｐが０である、式（ＩＡ−Ｖ）を有する化合物である。

【0061】

更に別の実施形態は、ｐが１であり、Ｒ^５が３−フルオロまたは２−メチルである、式（ＩＡ−Ｖ）を有する化合物である。

【0062】

更に別の実施形態は、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が水素である、式（ＩＡ−Ｖ）を有する化合物である。

【0063】

更に別の実施形態は、Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^２が水素である、式（ＩＡ−Ｖ）を有する化合物である。

【0064】

更に別の実施形態は、Ｒ^１およびＲ^２が水素である、式（ＩＡ−Ｖ）を有する化合物である。

【0065】

更に別の実施形態は、Ｒ^３が以下のとおりである、式（ＩＡ−Ｖ）を有する化合物である：

【化14】

【0066】

更に別の実施形態は、ＸがＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＮＨ_２またはＣ−ＯＨである、式（ＩＡ−Ｖ）を有する化合物である。

【0067】

更に好ましいのは、ＸがＣ−Ｈである、式（ＩＡ−Ｖ）を有する化合物である。

【0068】

更に別の実施形態は、式（ＩＡ−VI）で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩であり：

【化15】

式中、
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＡ−III）のうちのいずれかに関して先に定義された通りであり；
Ｒ^５のそれぞれの出現は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはハロゲンであり；
ｐは、０、１、２、３、４または５である。

【0069】

更に別の実施形態は、ｎが０である、式（ＩＡ−VI）を有する化合物である。

【0070】

更に別の実施形態は、ｎが１であり、Ｒがハロゲン（フルオロなど）である、式（ＩＡ−VI）を有する化合物である。

【0071】

更に別の実施形態は、ｐが０である、式（ＩＡ−VI）を有する化合物である。

【0072】

更に別の実施形態は、ｐが１であり、Ｒ^５が３−フルオロまたは２−メチルである、式（ＩＡ−VI）を有する化合物である。

【0073】

更に別の実施形態は、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が水素である、式（ＩＡ−VI）を有する化合物である。

【0074】

更に別の実施形態は、Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^２が水素である、式（ＩＡ−VI）を有する化合物である。

【0075】

更に別の実施形態は、Ｒ^１およびＲ^２が水素である、式（ＩＡ−VI）を有する化合物である。

【0076】

更に別の実施形態は、Ｘのそれぞれの出現が独立してＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＮＨ_２またはＣ−ＯＨから選択される、式（ＩＡ−VI）を有する化合物である。

【0077】

更に好ましいのは、ＸがＣ−Ｈである、式（ＩＡ−VI）を有する化合物である。

【0078】

本発明の代表的化合物は、以下に特定する（表１を含む）化合物およびその薬学的に許容しうる塩を包含する。本発明は、それらに限定されると解釈してはならない。
２−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−（モルホリノメチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−（モルホリノメチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩；
２−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（モルホリノメチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（モルホリノメチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩；
２−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−［（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−［（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−［（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−２−［（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−［（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）メチル］−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−６−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリノメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリノメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩；
３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリノメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリノメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩；
２−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−６−ブロモ−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
７−［（６−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）エチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−６−メトキシ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−６−ブロモ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−６−ブロモ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロピル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−（３−（４−アミノ−１−（（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インドル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル−（５−（４−アミノ−１−（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）チオフェン−２−イル）メチルカルバマート；
２−（１−（４−アミノ−３−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インドル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
４−（４−アミノ−１−（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）チオフェン−２−カルボアルデヒド；
２−（１−（４−アミノ−３−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロピル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インドル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（（４−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（３−（４−アセチルフェニル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−プロポシキフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（４−メトキシフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（４−アミノ−１−（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゾアミド；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
２−（１−（４−アミノ−３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；および
５−（４−アミノ−１−（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フラン−２−カルボアルデヒド；
ならびにその薬学的に許容しうる塩。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【0079】

本発明の更に別の実施形態は、少なくとも１種の本発明の化合物（例えば、先に定義された式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−II）、（ＩＡ−III）、（ＩＡ−IV）、（ＩＡ−Ｖ）または（ＩＡ−VI））の効果的量を、患者に投与することにより、その患者においてＰＩ３Ｋを阻害する方法である。

【0080】

本発明の更に別の実施形態は、必要な対象に、少なくとも１種の本発明の化合物の効果的量を投与することによる、プロテインキナーゼ（ＰＩ３Ｋなど）の調整を介して増殖性疾患を治療する方法である。一実施形態において、本発明の化合物は、プロテインキナーゼ（ＰＩ３Ｋなど）を阻害する。

【0081】

本発明の更に別の実施形態は、必要な対象に、少なくとも１種の本発明の化合物の効果的量を、少なくとも１種の他の抗癌剤と併用で（同時にまたは連続して）投与することによる、プロテインキナーゼ（ＰＩ３Ｋなど）の調整を介して増殖性疾患を治療する方法である。一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−II）、（ＩＡ−III）、（ＩＡ−IV）、（ＩＡ−Ｖ）または（ＩＡ−VI）で示される化合物は、プロテインキナーゼ（ＰＩ３Ｋなど）を阻害する。

【0082】

より詳細には、非限定的に癌および他の増殖性疾患または障害をはじめとする、ＰＩ３Ｋおよび関連のプロテインキナーゼ介在疾患または障害の治療、予防および／または寛解のために、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−II）、（ＩＡ−III）、（ＩＡ−IV）、（ＩＡ−Ｖ）または（ＩＡ−VI）で示される化合物、およびその薬学的に許容しうるエステルまたは塩を投与することができる。

【0083】

本発明の化合物は、非限定的に以下のものをはじめとする様々な癌の治療に有用である：
・ 癌腫、例えば膀胱癌、乳房癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌をはじめとする肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌をはじめとする皮膚癌；
・ リンパ球系列の造血細胞腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫；
・ 骨髄球系列の造血細胞腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
・ 間葉系の腫瘍、例えば線維肉腫および横紋筋肉腫；
・ 中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽細胞種、グリオーマおよび神経鞘腫；ならびに
・ その他の腫瘍、例えば黒色腫、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫。

【0084】

本発明のプロテインキナーゼ阻害剤は、概して細胞増殖の調節におけるプロテインキナーゼの重要な役割により、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス、例えば、両性前立腺肥大、家族性大腸ポリポーシス、神経線維腫、アテローム性硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管の手術の後の再狭窄、肥厚性瘢痕の形成、炎症性腸疾患、移植片拒絶、内毒素ショック、および真菌感染、の治療において有用となりうる可逆性細胞増殖抑制剤として作用することができる。

【0085】

本発明の化合物は、癌（非限定的に本明細書の先に挙げたタイプのものを含む）、ウイルス感染（非限定的にヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む）の治療、ＨＩＶ感染個体のＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（非限定的に全身性エリテマトーデス、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性糖尿病を含む）、神経変性障害（非限定的にアルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、網膜色素性変性、脊髄性筋委縮症および小脳変性症を含む）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、卒中および再灌流傷害に関連する虚血性傷害、不整脈、アテローム性硬化症、毒素誘発性またはアルコール関連肝臓疾患、血液疾患（非限定的に慢性貧血および再生不良性貧血を含む）、筋肉骨格系の変性疾患（非限定的に骨粗しょう症および関節炎を含む）、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患ならびに癌性疼痛の予防において有用である。

【0086】

本発明の化合物は、細胞内ＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調整することができる。そのためこれらの薬剤は、ウイルス感染（非限定的にＨＩＶ、ヒト乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む）の治療において有用である。

【0087】

本発明の化合物は、癌の化学的予防において有用となりうる。化学的予防は、突然変異事象の開始を遮断すること、または既に侵襲を受けた前癌性細胞の進行を遮断すること、または腫瘍の再発を阻害すること、のいずれかにより浸潤癌の発生を阻害することと定義される。該化合物は、腫瘍の血管新生および転移の阻害においても有用である。本発明の一実施形態は、１種以上の本発明の化合物の効果的量を投与することを含む、必要な患者において血管新生または転移を阻害する方法である。

【0088】

本発明の別の実施形態は、免疫系関連の疾患（例えば、自己免疫疾患）、炎症を含む疾患または障害（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、ブドウ膜炎および免疫系の障害）、癌または他の増殖性疾患、肝臓疾患または障害、腎臓疾患または障害を治療する方法である。該方法は、１種以上の本発明の化合物の効果的量を投与することを含む。

【0089】

免疫障害の例としては、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症性筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、同種異系間または異種間移植（臓器、骨髄、幹細胞ならびに他の細胞および組織）の移植片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。

【0090】

一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、免疫抑制剤として使用され、移植片拒絶、同種異系間または異種間移植拒絶（臓器、骨髄、幹細胞、他の細胞および組織）、および移植片対宿主病を予防する。別の実施形態において、移植片拒絶は、組織または臓器の移植により生じる。更なる実施形態において、移植片対宿主病は、骨髄または幹細胞移植により生じる。一実施形態は、１種以上の本発明の化合物の効果的量を投与することにより、移植片拒絶、同種異系間または異種間移植拒絶（臓器、骨髄、幹細胞、他の細胞および組織）、および移植片対宿主病のリスクを予防または低減する方法である。

【0091】

本発明の化合物は、公知の抗癌治療、例えば放射線照射との併用（同時または連続での投与）、または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤もしくは抗癌剤、例えば非限定的にＤＮＡ相互作用剤、例えばシスプラチンまたはドキソルビシン；トポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばＣＰＴ−１１またはトポテカン；天然由来または合成のいずれかのチューブリン相互作用剤、例えばパクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロン（例えば、イキサベピロン）；ホルモン剤、例えばタモキシフェン；チミジラート合成阻害剤、例えば５−フルオロウラシル；代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート；他のチロシンキナーゼ阻害剤、例えばイレッサおよびＯＳＩ−７７４；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤、および増殖因子受容体に対するモノクローナル抗体、例えばエルビツクス（ＥＧＦ）およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）；ならびに他のプロテインキナーゼモジュレーターとの併用（同時または逐次投与）においても有用である。

【0092】

本発明の化合物は、１種以上のステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）または免疫選択性抗炎症誘導体（Immune Selective Anti-Inflammatory Derivatives）（ＩｍＳＡＩＤ）との併用（同時または逐次投与）においても有用である。

【0093】

本発明は、１種以上の本発明の化合物（例えば、（式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−II）、（ＩＡ−III）、（ＩＡ−IV）、（ＩＡ−Ｖ）または（ＩＡ−VI）を有する化合物）を薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物を更に提供する。該医薬組成物は、上で特定した有効成分、例えば１種以上の他の抗癌剤を更に含んでいてもよい。一実施形態において、該医薬組成物は、１種以上の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＡ−Ｉ）、（ＩＡ−II）、（ＩＡ−III）、（ＩＡ−IV）、（ＩＡ−Ｖ）または（ＩＡ−VI）で示される化合物の治療上効果的な量を含む。

【0094】

更に別の実施形態は、本発明の化合物の治療上効果的な量を投与することによる、必要な対象において白血病を治療する方法である。例えば本発明の化合物は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、および無痛性非ホジキンリンパ腫（Ｉ−ＮＨＬ）を治療するのに効果的である。

【0095】

更に別の実施形態は、本発明の化合物の治療上効果的な量を投与することによる、必要な患者においてアレルギー性鼻炎を治療する方法である。

【発明を実施するための形態】

【0096】

詳細な説明
他に断りがなければ、本明細書で用いる場合以下の定義が適用されるものとする。更に本明細書で定義された基の多くは、場合により置換することができる。定義における置換基の列挙は例示であり、本明細書の他で定義された置換基を限定するものと解釈してはならない。

【0097】

「アルキル」という用語は、不飽和を含まず、炭素原子を１〜８個有し、単結合により分子の残り部分に結合している、炭素および水素原子のみからなる直鎖状または分枝状炭化水素鎖基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を指す。「（Ｃ_１〜６）アルキル」という用語は、炭素原子を最大６個有する、先に定義されたアルキル基を指す。

【0098】

「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を含み、炭素原子を約２〜約１０個有する直鎖または分枝鎖であってもよい脂肪族炭化水素基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルを指す。「（Ｃ_２〜６）アルケニル」という用語は、炭素原子を最大６個有する、先に定義されたアルケニル基を指す。

【0099】

「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有し、２個〜最大１２個の範囲の炭素原子を有する（２個〜最大１０個の範囲の炭素原子を有する基が目下、好ましい）直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基、例えば、エチニル、プロピニルおよびブチニルを指す。「（Ｃ_２〜６）アルキニル」という用語は、炭素原子を最大６個有する、先に定義されたアルキニル基を指す。

【0100】

「アルコキシ」という用語は、分子の残り部分に酸素結合を介して結合した、先に定義されたアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基を示す。「置換アルコキシ」という用語は、アルキル成分が置換されているアルコキシ基（即ち、−Ｏ−（置換アルキル））を指し、ここで「置換アルキル」という用語は、「アルキル」に関して先に定義されたものと同様である。例えば「アルコキシ」は、炭素原子を１〜８個含み、直鎖状、分枝状、環状配置およびそれらの組合わせであり、酸素を介して親構造に結合した基−Ｏ−アルキルを指す。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。

【0101】

「シクロアルキル」という用語は、炭素原子が約３〜１２個の非芳香族単環系または多環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを示す。多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボルニル基、架橋性環状基、ならびにスピロ二環基、例えばスピロ（４，４）ノン−２−イルが挙げられる。「（Ｃ_３〜８）シクロアルキル」という用語は、炭素原子を最大８個有する、先に定義されたシクロアルキル基を指す。

【0102】

「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合し、次いでそれらが、該アルキル基の任意の炭素の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成している、約３個〜最大８個の範囲の炭素原子を含む環式の環含有基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルを指す。

【0103】

「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、約３個〜最大８個の範囲の炭素原子を含む環式の環含有基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルを指す。「シクロアルケニルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合し、ついでそれらが、該アルキル基の任意の炭素の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成しているシクロアルケニル基を指す。

【0104】

「アリール」という用語は、６個〜最大２０個の範囲の炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルを指す。

【0105】

「アリールアルキル」という用語は、先に定義されたアルキル基に直接結合する先に定義されたアリール基、例えば−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５および−Ｃ_２Ｈ_５Ｃ_６Ｈ_５を指す。

【0106】

「複素環」という用語は、炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から選択される少なくとも１種のヘテロ原子とからなる、非芳香族３〜１５員環基を指す。本発明の目的では、複素環基は、単環系、二環系、三環系または四環系であってもよく、それらは縮合、架橋またはスピロ環系を含んでいてもよく、そして複素環基内の窒素、リン、炭素、酸素、または硫黄原子は、任意で様々な酸化状態に酸化していてもよい。加えて窒素原子は、任意で第四級化されていてもよい。複素環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成していてもよい。

【0107】

「ヘテロシクリル」という用語は、先に定義された複素環基を指す。ヘテロシクリル環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成していてもよい。

【0108】

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、先に定義された複素環基を指す。ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基内の炭素原子の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成していてもよい。そのようなヘテロシクロアルキル基の例としては、非限定的に、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。

【0109】

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を環原子として有する、場合により置換された５〜１４員芳香族環を指す。該ヘテロアリールは、単環系、二環系、または三環系であってもよい。そのような「複素環」または「ヘテロアリール」基の例としては、非限定的に、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピリダジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、スルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、およびイソクロマニルが挙げられる。ヘテロアリール環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成していてもよい。「置換ヘテロアリール」という用語は、１個以上のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環系、例えばピリジニルＮ−オキシドも包含する。

【0110】

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、先に定義されたヘテロアリール環基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の任意の炭素原子の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成していてもよい。

【0111】

「環」という用語は、炭素原子を３〜１０個含む環を指す。

【0112】

他に断りがなければ、「置換」という用語は、同一または異なっていてもよい以下の置換基の任意の１つまたは任意の組合わせでの置換を指し、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のシクロアルケニルアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換のグアニジン、−ＣＯＯＲ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＮＲ^ｘＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯＲ^ｙ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯ_２Ｒ^ｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ）、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ−、−ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＳＯＮＲ^ｘＲ^ｙ−、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ−、−ＯＲ^ｘ、−ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ、−Ｒ^ｘＯＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｒ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−Ｒ^ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＳＲ^ｘ、−ＳＯＲ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、および−ＯＮＯ_２から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換ヘテロシクリルアルキル環であってもよく、あるいはＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚのうちの任意の２つが
つながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲ^ｘ（例えば、Ｒ^ｘは、水素またはアルキルであってもよい）またはＳから選択される。本発明により予測される置換または置換基の組合わせは、好ましくは安定した、または化学的に実行可能な化合物を形成させるものである。本明細書で用いられる「安定した」という用語は、生成、検出ならびに好ましくはそれらの回収、精製、および医薬組成物への組込みを可能にする条件に供した時に、実質的に変化しない化合物または構造を指す。前述の「置換された」基における置換基は、更に置換することができない。例えば、「置換アルキル」上の置換基が「置換アリール」である場合、「置換アリール」上の置換基は、「置換アルケニル」にはなりえない。

【0113】

「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上のハロ基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造、ならびにそれらの組合わせを含む。例えば「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロがフッ素である、それぞれハロアルキルおよびハロアルコキシ基を含む。

【0114】

「保護基」または「ＰＧ」という用語は、特定の官能性を遮断または保護するために用いられる置換基を指す。化合物上の他の官能基は、依然として反応性であってもよい。例えば「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能性を遮断または保護するアミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基としては、非限定的にアセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシ保護基としては、非限定的にアセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性を遮断または保護するカルボキシ基の置換基を指す。適切なカルボキシ保護基としては、非限定的に−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、およびニトロエチルが挙げられる。保護基およびその使用の一般的記載に関しては、T.W Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Jhon Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。

【0115】

本明細書に記載された化合物の特定のものは、１個以上の不斉中心を含み、このため鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態をもたらすことができ、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義することができる。本発明の化学物質、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物をはじめとする、そのような可能性のある異性体の全てを包含するものとする。例えば中間体混合物の非限定的例としては、１０：９０、１３：８７、１７：８３、２０：８０または２２：７８の比の異性体混合物が挙げられる。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来の技術を用いて分解することができる。本明細書に記載された化合物がオレフィン二重結合または幾何学的不斉の他の中心を含む場合、他に断りがなければ、該化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体を両者とも含むものとする。

【0116】

「互変異性体」という用語は、異性体形態が平衡状態で比較的容易に相互変換することを特徴とする化合物を指す。これらの異性体は、本発明に含まれるものとする。「互変異性体」は、互変異性化により相互変換する、構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の一形態であり、酸−塩基化学の部分集合と見なされるプロトトロピックまたはプロトンシフト互変異性化を包含する。「プロトトロピック互変異性化」または「プロトンシフト互変異性化」は、結合順序の変換、多くの場合単結合と隣接する二重結合との交換により実行されるプロトンの移動を含む。互変異性化が可能ならば（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡に到達させることができる。互変異性化の一例が、ケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体的例が、ペンタン−２，４−ジオン互変異性体と４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体との相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体的例が、ピリジン−４−オール互変異性体とピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体との相互変換である。

【0117】

「脱離基または原子」は、反応条件下で出発物質から切断されることで、特異的部位での反応を促進する任意の基または原子である。他に断りがなければそのような基の適切な例は、ハロゲン原子、ならびにメシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基である。

【0118】

「プロドラッグ」という用語は、通常の代謝工程により体内で活性形態に変換される、化合物の不活性な前駆体の化合物を指す。プロドラッグの設計は、概してHardma, et al．(編), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9版., pp11-16 (1996)において議論されている。完全な考察は、Higuchi, et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ASCD Symposium SeriesおよびRoche(編), Bioreversible Carriers in drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)に示されている。例示のために、例えばエステルまたはアミド結合の加水分解により、プロドラッグは薬理学的活性形態に変換され、それにより得られた生成物の官能基を導入または暴露することができる。内在性化合物と反応して化合物の薬理学的性質を更に高める、例えば循環半減期を延長する、水溶性共役体を形成するように、プロドラッグを設計することができる。あるいは、例えばグルクロン酸、硫酸塩、グルタチオン、アミノ酸、または酢酸塩により、官能基上で共有結合性修飾を受けるように、プロドラッグを設計することができる。得られた共役体を不活化して尿中に排出することができ、または親化合物よりも強力にすることができる。高分子量共役体は、胆汁中に排出され、酵素切断に供され、循環に戻され、それにより最初に投与された化合物の生物学的半減期を効果的に延長させることもできる。

【0119】

「エステル」という用語は、水の脱離を伴う、酸とアルコールとの反応により形成される化合物を指す。エステルは、一般式ＲＣＯＯＲ’により表わすことができる。

【0120】

これらのプロドラッグおよびエステルは、本発明の範囲に含まれるものとする。

【0121】

加えて本発明は、１種以上の同位体が高濃度の原子の存在のみが異なる化合物、例えば水素をジューテリウムまたはトリチウムで置換したもの、または炭素を^１３Ｃまたは^１４Ｃが高濃度の炭素で置換したものも包含する。

【0122】

本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子１種以上の位置に、天然にはない割合の同位体原子を含んでいてもよい。例えば該化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）または炭素−１４（^１４Ｃ）で放射線標識されていてもよい。放射性であるか否かに関わらず、本発明の化合物の同位体変種全てが、本発明の範囲に包含される。

【0123】

本発明の一部を形成する薬学的に許容しうる塩としては、無機塩基、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、およびＭｎから得られる塩；有機塩基、例えばＮ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、塩素、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、およびチアミンの塩；キラル塩基、例えばアルキルフェニルアミン、グリシノール、およびフェニルグリシノール；天然アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リシン、アルギニン、およびセリン、の塩；本発明の化合物の、ハロゲン化アルキル、硫酸アルキル、例えばＭｅＩおよび（Ｍｅ）_２ＳＯ_４での第四級アンモニウム塩；非天然アミノ酸、例えばＤ−異性体または置換アミノ酸；グアニジン；ならびに置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩、およびアルミニウム塩から選択される置換グアニジンが挙げられる。塩は、適宜、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルミチン酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、およびケトグルタル酸塩である酸付加塩を含んでいてもよい。

【0124】

本明細書において、分子量などの物理特性、または化学式などの化学的性質に関して範囲が用いられる場合、範囲およびその具体的実施形態の全ての組合わせおよび部分的組合わせが含まれるものとする。数字または数値範囲を参照する際の「約」という用語は、参照される数字または数値範囲が実験変動以内の（または統計学的実験誤差以内の）近似値であり、このため数字または数値範囲は言及された数字または数値範囲の、例えば１％〜１５％で変動しうることを意味する。「含んでいる」（および関連の用語、例えば「含む」または「有している」または「包含している」）という用語は、記載された特徴「からなる」または「実質的に（記載された特徴）からなる」そのような実施形態、例えば任意の表題組成物、組成物、方法、または工程などの実施形態を包含する。

【0125】

以下の略語および用語は、全体を通して、示された意味を有する：ＰＩ３−Ｋ＝ホスホイノシチド３−キナーゼ；ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール；ＰＤＫ＝ホスホイノシチド依存性キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ＝デオキシリボース核酸依存性プロテインキナーゼ；ＰＴＥＮ＝１０番染色体で欠失されたホスファターゼ・テンシンホモログ；ＰＩＫＫ＝ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ；ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；ＭｅＩ＝ヨウ化メチル；ＰＯＣＩ_３＝オキシ塩化リン；ＫＣＮＳ＝イソチオシアン酸カリウム；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＭｅＯＨ＝メタノール；およびＣＨＣｌ_３＝クロロホルム。

【0126】

本明細書で用いられる略語は、化学および生物学の技術分野での従来の意味を有する。

【0127】

「細胞増殖」という用語は、細胞数が分裂の結果、変化した現象を指す。この用語は、細胞の形態が増殖シグナルと一致して変化した（例えば寸法が増加した）細胞成長も包含する。

【0128】

本明細書で用いられる「共投与」、「〜との併用投与」およびその文法的同等物は、２種以上の薬剤の動物への投与により、両方の薬剤および／またはその代謝産物が同時に動物体内に存在することを包含する。共投与は、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間の投与、または両方の薬剤が存在する一組成物での投与を包含する。

【0129】

「効果的量」または「治療上効果的な量」という用語は、非限定的に以下に定義された疾患治療をはじめとする目的の適用を実行するのに十分となる、本明細書に記載された化合物の量を指す。治療上効果的な量は、目的の適用（インビトロまたはインビボ）または治療される対象および疾患状態、例えば対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与の手法などに応じて変動得、当業者により容易に決定することができる。この用語は、標的細胞内で特定の応答、例えば血小板粘着および／または細胞遊走の低減、を誘導する用量にも適用される。具体的用量は、選択される特定の化合物、従う投与レジメン、他の化合物との併用で投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および輸送される物理的送達システムに応じて変動するであろう。

【0130】

本明細書で用いられる「治療」、「治療すること」、または「寛解すること」は、互換的に用いられる。これらの用語は、非限定的に治療的利益および／または予防利益をはじめとする有益な結果または所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的利益とは、治療される根本的障害の根絶または寛解を意味する。同じく治療的利益は、根本的障害に関連する１種以上の生理学的症状の根絶または寛解の結果、改善が患者において観察されることで実現され、患者が根本的障害に依然として悩まされている可能性には無関係である。予防的利益に関して、特定の疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の１種以上の生理学的症状を報告する患者に、この疾患の診断が下されていないとしても、該組成物を投与してよい。

【0131】

本明細書で用いられる「治療効果」という用語は、先に記載された治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防効果は、疾患もしくは状態の出現を遅延もしくは排除すること、疾患もしくは状態の症状発現を遅延もしくは排除すること、疾患もしくは状態の進行を緩徐化、停止、もしくは逆戻りさせること、またはそれらの任意の組合わせを包含する。

【0132】

「対象」または「患者」変動し得、は、ホ乳類などの動物、例えばヒトを指す。本明細書に記載された方法は、ヒトの治療薬または獣医学的適用の両方において有用となりうる。幾つかの実施形態において、患者はホ乳類であり、幾つかの実施形態において、患者はヒトである。

【0133】

「放射線治療」は、専門家に公知の日常的方法および組成物を用いて、患者を放射線放出体、例えばα線発光放射性核種（例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（即ち、β線放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）、または非限定的にＸ線、γ線、および中性子をはじめとする高エネルギー放射線に曝露することを意味する。

【0134】

「シグナル伝達」は、刺激または阻害シグナルが細胞または細胞内へ伝送されて細胞内応答を誘発する過程である。シグナル伝達経路のモジュレーターは、同一の特異的シグナル伝達経路に位置づけられた１種以上の細胞内タンパク質の活性を調整する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増大（アゴニスト）または抑制（アンタゴニスト）し得る。

【0135】

生物活性剤に適用される「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、ターゲットとの直接的または間接的な相互作用を介して、ターゲットシグナル伝達活性をオフターゲット・シグナル伝達活性と比較して選択的に低下させる、薬剤の能力を指す。

【0136】

「薬学的に許容しうる担体」または「薬学的に許容しうる賦形剤」という用語には、非限定的に、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤、１種以上の適切な希釈剤、充填剤、塩、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、湿潤剤、放出制御マトリックス、着色剤／着香剤、担体、賦形剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、およびそれらの組合わせが挙げられる。任意の従来の媒体または薬剤が有効成分と不適合性である場合を除き、本発明の治療的組成物中でのその使用が予測される。補足的有効成分を、該組成物に組入れることもできる。

【0137】

幾つかの実施形態において、１種以上の表題化合物が、ｍＴｏｒ、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（Ｐｕｂｍｅｄタンパク質アクセッション番号（ＰＰＡＮ）ＡＡＡ７９１８４）、ＡｂＩチロシンキナーゼ（ＣＡＡ５２３８７）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、造血細胞キナーゼ（ＰＰＡＮ ＣＡＩ１９６９５）、Ｓｒｃ（ＰＰＡＮ ＣＡＡ２４４９５）、血管内皮増殖因子受容体２（ＰＰＡＮ ＡＢＢ８２６１９）、上皮増殖因子受容体（ＰＰＡＮ ＡＧ４３２４１）、ＥＰＨ受容体Ｂ４（ＰＰＡＮ ＥＡＬ２３８２０）、幹細胞増殖因子（ＰＰＡＮ ＡＡＦ２２１４１）、チロシン−プロテインキナーゼ受容体ＴＩＥ−２（ＰＰＡＮ Ｑ０２８５８）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＰＰＡＮ ＮＰ＿００４１１０）、血小板由来増殖因子受容体α（ＰＰＡＮ ＮＰ＿９９００８０）、ＲＥＴ（ＰＰＡＮ ＣＡＡ７３１３１）、および任意の他の関連プロテインキナーゼ、ならびに任意のその機能的突然変異体からなる群より選択されるＰＩ３キナーゼまたはプロテインキナーゼに特異的に結合する。

【0138】

幾つかの実施形態において、ｐｉ １０α、ｐｉ １０β、ｐｉ １０γ、またはｐｉ １０δに対する表題化合物のＩＣ５０は、約１μM未満、約１００nM未満、約５０nM未満、約１０nM未満、約１nM未満、または約０．５nM未満である。幾つかの実施形態において、ｍＴｏｒに対する表題化合物のＩＣ５０は、約１μM未満、約１００nM未満、約５０nM未満、約１０nM未満、約１nM未満、または約０．５nM未満である。幾つかの他の実施形態において、１種以上の表題化合物は、二重の結合特異性を示し、ＰＩ３キナーゼ（例えば、クラスＩ ＰＩ３キナーゼ）およびプロテインキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒ）を阻害することが可能であり、ＩＣ５０が、約１μM未満、約１００nM未満、約５０nM未満、約１０nM未満、１nM未満、または約０．５nM未満である。

【0139】

幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に開示された１種以上の機能的特徴を示す。例えば１種以上の表題化合物は、ＰＩ３キナーゼに特異的に結合する。幾つかの実施形態において、ｐｉ １０α、ｐｉ １０β、ｐｉ １０γ、またはｐｉ １０δに対する表題化合物のＩＣ５０は、約１μM未満、約１００nM未満、約５０nM未満、約１０nM未満、約１nM未満、約０．５nM未満、約１００pM未満、または約５０pM未満である。

【0140】

幾つかの実施形態において、１種以上の表題化合物は、タイプＩまたはクラスＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）の１種以上を選択的に阻害することができ、ＩＰ５０はインビトロキナーゼアッセイでの測定で、約１００nM、５０nM、１０nM、５nM、１００pM、１０pMまたは１pMである。

【0141】

幾つかの実施形態において、１種以上の表題化合物は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなるタイプＩまたはクラスＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）の１または２種を選択的に阻害することができる。幾つかの態様において、表題化合物の幾つかは、他の全てのタイプＩ ＰＩ３キナーゼに比較して、ＰＩ３キナーゼδを選択的に阻害する。他の態様において、表題化合物の幾つかは、タイプＩ ＰＩ３キナーゼの残りの種類に比較して、ＰＩ３キナーゼδおよびＰＩ３キナーゼγを選択的に阻害する。更に他の態様において、表題化合物の幾つかは、タイプＩ ＰＩ３キナーゼの残りの種類に比較して、ＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼβを選択的に阻害する。更に他の幾つかの態様において、表題化合物の幾つかは、タイプＩ ＰＩ３キナーゼの残りの種類に比較して、ＰＩ３キナーゼδおよびＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害する。更に他の幾つかの態様において、表題化合物の幾つかは、タイプＩ ＰＩ３キナーゼの残りの種類に比較してＰＩ３キナーゼδおよびＰＩ３キナーゼβを選択的に阻害するか、またはタイプＩ ＰＩ３キナーゼの残りの種類に比較してＰＩ３キナーゼδおよびＰＩ３キナーゼαを選択的に阻害するか、またはタイプＩ ＰＩ３キナーゼの残りの種類に比較してＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼγを選択的に阻害するか、またはタイプＩ ＰＩ３キナーゼの残りの種類に比較してＰＩ３キナーゼγおよびＰＩ３キナーゼβを選択的に阻害する。

【0142】

更に別の実施形態において、タイプＩ ＰＩ３キナーゼの１種以上を選択的に阻害する阻害剤、または１種以上のタイプＩ ＰＩ３キナーゼを介したシグナル伝達経路を選択的に阻害する阻害剤は、あるいは、他のタイプＩ ＰＩ３キナーゼの残りの種類に対する阻害剤の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）よりも、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍、またはそれ未満となる、所定のタイプＩ ＰＩ３キナーゼに対するＩＣ５０を示す化合物を指すと理解することができる。

【0143】

本明細書で用いられる「ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤」という用語は、一般に、ＰＩ３キナーゼδアイソザイムの活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソザイムよりも効果的に阻害する化合物を指す。ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤化合物は、それゆえ、「非選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤」である従来のＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばウォルトマンニンおよびＬＹ２９４００２よりもＰＩ３キナーゼδに対して選択性がある。

【0144】

ＰＩ３キナーゼδの阻害は、様々な状態、例えば、非限定的に自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および関節炎疾患をはじめとする炎症反応を特徴とする状態の治療において治療的利益を有していてもよい。重要なこととして、ＰＩ３キナーゼδ機能の阻害は、生物学的機能、例えば生存能力および生殖能力に影響を及ぼすことはないようである。

【0145】

本明細書で用いられる「炎症反応」は、発赤、発熱、浮腫、および疼痛（即ち、炎症）を特徴とし、典型的には組織傷害または破壊が関与する。炎症反応は通常、組織の損傷または破壊により誘発される局所的な保護反応であり、有害物質および損傷組織の両方を破壊、希釈または遮断（隔絶）する働きがある。炎症反応は、注目すべきこととして、白血球の流入および／または白血球（例えば好中球）走化性に伴う。炎症反応は、病原生物体およびウイルスへの感染、ならびに非感染的手段、例えば外傷または心筋梗塞もしくは卒中後の再灌流、外来抗原に対する免疫反応、および自己免疫疾患により生じる可能性がある。本発明による方法および化合物での治療に適する炎症反応は、特異的防御システムの反応に関連する状態、および非特異的防御システムの反応に関連する状態を包含する。

【0146】

本発明の治療方法は、炎症細胞活性化に関連する状態の寛解のための方法を包含する。「炎症細胞活性化」は、刺激物質（非限定的にサイトカイン、抗原または自己抗体を含む）による増殖細胞応答の誘導、可溶性媒介物質（非限定的にサイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、または血管作動性アミンを含む）の生成、または炎症細胞（非限定的に単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（好中球、好塩基球および好酸球をはじめとする多形核白血球）、肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、および内皮細胞を含む）内の新規もしくはより多くの媒介物質（非限定的に主な組織適合性抗原または細胞粘着分子を含む）の細胞表面発現を指す。これらの細胞内のこれらの表現型の１つまたは組合わせの活性化が、炎症状態の開始、永続化または増悪に寄与しうることは、当業者に理解されよう。

【0147】

本明細書で用いられる「自己免疫疾患」は、組織障害が身体そのものの成分への体液または細胞を介した応答に関連する、任意の障害群を指す。本明細書で用いられる「移植片拒絶」は、移植された組織（臓器または細胞（例えば骨髄）を含む）および周囲組織の機能的損失、疼痛、浮腫、白血球増多、および血小板減少を特徴とする、移植された組織を対象とする任意の免疫反応を指す。本明細書で用いられる「アレルギー性疾患」は、アレルギーにより生じる任意の症状、組織損傷、または組織機能的損失を指す。本明細書で用いられる「関節炎疾患」は、様々な病因に起因する関節の炎症病変を特徴とする任意の疾患を指す。本明細書で用いられる「皮膚炎」は、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする、皮膚疾患の大きな集合のいずれかを指す。

【0148】

先に記載された通り、「ＰＩ３キナーゼδ選択性阻害剤」という用語は一般に、ＰＩ３キナーゼδアイソザイムの活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソザイムよりも効果的に阻害する化合物を指す。酵素活性（または他の生物活性）の阻害剤としての化合物の相対的有効性は、その活性を所定の度合いまで阻害する各化合物の濃度を測定し、その後、結果を比較することにより、確定することができる。典型的には好ましい測定因子は、生化学アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、即ち５０％阻害濃度または「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０の測定は、当該技術分野で公知の従来技術を用いて遂行することができる。一般にＩＣ５０は、一定範囲の濃度の被験阻害剤の存在下で、所定の酵素の活性を計測することにより測定することができる。その後、実験的に得られた酵素活性値を、用いられた阻害剤濃度に対してプロットする。５０％酵素活性（任意の阻害剤の非存在下での活性と比較して）を示す阻害剤濃度が、ＩＣ５０として得られる。同様に、活性の適切な測定により、他の阻害濃度を定義することができる。例えば幾つかの設定において、９０％阻害濃度、即ちＩＣ９０などを確定することが望ましい場合がある。

【0149】

したがってＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤は、あるいは、クラスＩ ＰＩ３Ｋファミリーの他のあらゆる構成員に関するＩＣ５０よりも、少なくとも１０倍低い、任意の態様において少なくとも２０倍低い、そして任意の態様において少なくとも３０倍低い、ＰＩ３キナーゼδに関する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を指すと理解することができる。本発明の別の実施形態において、「ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤」という用語は、クラスＩ ＰＩ３Ｋファミリーの他のいかなる構成員に対するＩＣ５０よりも、少なくとも５０倍低い、任意の態様において少なくとも１００倍低い、更に別の態様において少なくとも２００倍低い、そして更に別の態様において少なくとも５００倍低い、ＰＩ３キナーゼδに対するＩＣ５０を示す化合物を指すと理解することができる。ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤は、典型的には、先に記載されたＰＩ３キナーゼδ活性を選択的に阻害する量で投与される。

【0150】

本発明の方法は、インビボまたはエクスビボで細胞集団へ適用してもよい。「インビボ」は、動物もしくはヒトの体内、または対象の体内など、生存する個体内を意味する。これに関連して本発明の方法は、個体において治療的または予防的に用いられてもよい。「エクスビボ」または「インビトロ」は、生存する個体の外部を意味する。エクスビボ細胞集団の例としては、非限定的に個体から得られた液体または組織試料をはじめとする、インビトロ細胞培養および生体試料が挙げられる。そのような試料は、当該技術分野で公知の方法により得ることができる。例示的な生物学的液体試料としては、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。例示的な組織試料としては、腫瘍およびその生検が挙げられる。これに関連して本発明は、治療目的および実験目的をはじめとする様々な目的で用いられてもよい。例えば本発明をエクスビボまたはインビトロで用いて、所与の適応症、細胞型、個体、および他のパラメータのためのＰＩ３キナーゼδ選択性阻害剤投与の最適なスケジュールおよび／または用量を決定することができる。そのような使用から収集された情報を実験目的もしくは診断目的で、または病院内で用いて、インビボ治療のためのプロトコルを設定してもよい。本発明が適しうる他のエクスビボ使用は、以下に記載されているか、または当業者には明白であろう。

【0151】

医薬組成物
本発明は、本発明の１種以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書に記載された１種以上の更なる有効成分を含んでいてもよい。該医薬組成物は、本明細書に記載される障害のいずれかのために投与されてもよい。

【0152】

幾つかの実施形態において、本発明は、ホ乳類において、不適当な、過度に活性のある、損傷的な、または有害な免疫反応に関連する疾患または状態を治療するための医薬組成物を提供する。そのような不適当な免疫反応は、例えば喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、自己免疫疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、およびエリテマトーデスに関連するか、またはそれをもたらす可能性がある。本発明の医薬組成物は、非限定的に肺胞、胸腔、気管支管、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患をはじめとする、他の呼吸器疾患を治療するのに用いることができる。

【0153】

幾つかの実施形態において、本発明は、非限定的に急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌、目の癌、網膜芽細胞腫、眼内の黒色腫、口腔癌および口咽頭癌、膀胱癌、胃癌（gastric cancer）、胃癌（stomach cancer）、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌（renal cancer）、腎臓癌（kidney cancer）、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科系の癌、甲状腺癌、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連の癌（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘導性の癌などの癌をはじめとする増殖過剰性障害などの障害の治療のための医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、本該医薬組成物は、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、網膜症、または前立腺の良性過形成（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性増殖過剰性障害を治療するためのものである。

【0154】

本発明は、腫瘍性血管新生、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、グリオーマ、黒色腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌として症状発現しうるホ乳類の血管形成または血管新生に関連する疾患を治療するための組成物にも関する。

【0155】

本発明は、ホ乳類における肝臓疾患（糖尿病を含む）、膵臓または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病による腎臓疾患を含む）または疼痛の治療のための組成物も提供する。

【0156】

本発明は、ホ乳類の胚細胞移植の予防のための組成物を更に提供する。

【0157】

表題の医薬組成物は、典型的には有効成分としての本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグの治療上効果的な量を提供するように配合される。所望なら、該医薬組成物は、有効成分としての本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩および／もしくは配位錯体と、１種以上の薬学的に許容しうる賦形剤、担体、例えば不活性固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒をはじめとする希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、およびアジュバントとを含む。

【0158】

表題の医薬組成物は、単独で、または１種以上の他の薬剤と併用で投与することができ、他の薬剤も典型的には医薬組成物の形態で投与される。所望なら表題化合物および他の薬剤を調製物に混和してもよく、または両成分を別個の調製物に配合してそれらを別個にまたは同時に併用してもよい。

【0159】

方法としては、単独での、または本明細書に記載された併用での阻害剤の投与が挙げられ、それぞれの場合に、任意で１種以上の適切な希釈剤、充填剤、塩、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、湿潤剤、放出制御マトリックス、着色剤／着香剤、担体、賦形剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、およびそれらの組合わせを含む。

【0160】

様々な医薬組成物の調製が、当該技術分野で公知である。例えば、全てが全体として参照により本明細書に組入れられた、Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G,（編）, Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor,（編）, Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung,（編）, Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2003; Goodman and Gilman,（編）, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)を参照されたい。

【0161】

本発明の化合物または医薬組成物は、化合物を作用部位へ送達させる任意の経路、例えば経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または輸注を含む）、局所投与（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテルまたはステントまたは吸入での局所送達により、投与することができる。該化合物を脂肪組織内または髄腔内へ投与することもできる。

【0162】

該組成物を、固体、半固体、液体もしくは気体形態で投与してもよく、または凍結乾燥形態などの乾燥粉末で投与してもよい。該医薬組成物は、例えばカプセル、サシェ剤、カシェ剤、ゼラチン、紙状薬（papers）、錠剤、カプセル、坐剤、ペレット、丸薬、トローチ、およびドロップなどの固体投与形態をはじめとする送達が簡便な形態で包装することができる。包装のタイプは一般に、所望の投与経路に依存する。移植可能な持続放出性配合剤も、経皮配合剤と同様に予測される。

【0163】

投与経路
本発明による方法において、阻害剤化合物を様々な経路で投与してもよい。例えば医薬組成物は、注入用、または経口、経鼻、経皮もしくは他の投与形態用、例えば静脈内、皮膚内、筋肉内、乳房内、腹腔内、髄腔内、眼内、眼球後、肺内（例えば、エアロゾル化薬物）もしくは皮下注入による（例えば脾臓被膜、脳内または角膜内に埋め込まれる、長時間放出用のデポ投与を含む）；舌下、肛門内、もしくは膣内投与による、または外科的移植、例えば脾臓被膜、脳内もしくは角膜内への埋め込みによるものであってもよい。治療は、一定期間での単回投与または反復投与からなるものであってもよい。一般に本発明の方法は、本発明のモジュレーターの効果的量を、先に記載された通り１種以上の薬学的に許容しうる希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体と共に投与することを含む。

【0164】

表題の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放性配合剤、溶液、懸濁液としての経口投与に適した形態、滅菌溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとしての非経口投与に適した形態、軟膏もしくはクリームとしての局所投与に適した形態、または坐剤としての直腸投与に適した形態であってもよい。該医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位投与形態であってもよい。該医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤と、有効成分としての本発明の化合物とを含むであろう。加えてそれは、他の薬剤または医薬剤、担体、およびアジュバントを含んでいてもよい。

【0165】

一態様において、本発明は、本発明の医薬組成物の経口投与の方法を提供する。経口固体投与形態は、概して、前出のRemington's Pharmaceutical SciencesのChapter 89に記載されている。固体投与形態としては、錠剤、カプセル、丸薬、トローチまたはドロップ、およびカシェ剤またはペレットが挙げられる。同じくリボソームまたは類タンパク質カプセル化を、組成物の配合のために用いてもよい（例えば、米国特許第4,925,673に報告された類タンパク質ミクロスフェアとして）。リポソームカプセル化は、様々なポリマーで誘導体化されたリポソームを含んでいてもよい（例えば、米国特許第5,013,556）。配合剤は、本発明の化合物と、胃での分解を防御し、腸で生物活性物質を放出させる不活性成分とを含んでいてもよい。

【0166】

ＰＩ３キナーゼδ選択性化合物の毒性および治療有効性は、例えばＬＤ５０（集団の５０％が致死となる用量）およびＥＤ５０（集団の５０％が治療上効果的となる用量）を決定するために、細胞培養物または実験動物で標準の医薬手順により決定することができる。加えてこの情報は、非限定的に放射線、化学療法剤、光力学的治療、ラジオ波焼灼、抗血管新生剤、およびそれらの組合わせをはじめとする他の治療薬で追加治療された細胞培養物または実験動物で決定することができる。

【0167】

投与される化合物の量は、治療されるホ乳類、障害または状態の重症度、投与速度、該化合物の生体内分布、および処方する医師の裁量に依存するであろう。しかし効果的投与量は、単回または分割投与で、１日あたり約０．００１〜約１００mg/kg体重、好ましくはり約１〜約３５mg/kg/日の範囲内である。７０kgのヒトでは、これは約０．０５〜７g/日、好ましくは約０．０５〜約２．５g/日の量となろう。幾つかの例において、前述の範囲の下限未満の投与レベルが十二分に適切となる場合があるが、それ以外の例では、例えば投与日終日の間により大きな用量を複数の小用量に分割することにより、任意の有害な副反応を引き起こさずに、そのような大きな用量を用いることができる。

【0168】

幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、単回投与で投与される。典型的にはそのような投与は、薬剤を急速に導入するために注射、例えば静脈注射によるであろう。しかし適宜、他の経路を用いてもよい。本発明の化合物の単回投与を、急性状態の治療に用いてもよい。

【0169】

本発明の方法の実践において、該医薬組成物は一般に、日用量で、あるいはより長いまたは短い間隔で同用量で、例えば１日おきに、１週間に２回、１週間に１回、または１日２もしくは３回として、１pg化合物/kg体重〜１０００mg/kg、０．１mg/kg〜１００mg/kg、０．１mg/kg〜５０mg/kg、および１〜２０mg/kgの範囲内の用量で与えられる。阻害剤化合物は、最初はボーラスにより、続いて連続輸注により投与されることで、薬物製品の治療循環レベルを保持してもよい。当業者は、治療される個体の良好な医療実技および臨床状態により決定された通り、効果的投与量および投与レジメンを容易に最適化するであろう。投与頻度は、薬剤の薬物動態パラメータおよび投与経路に依存するであろう。最適な医薬配合剤は、投与経路および所望の投与量に応じて当業者により決定されるであろう［例えば、開示が参照により本明細書に組入れられたRemington's Pharmaceutical Sciences, pp. 1435-1712を参照されたい］。そのような配合剤は、投与された薬剤の物理的状況、安定性、インビボ放出速度、およびインビボクリアランスの速度に影響を及ぼす可能性がある。投与経路に応じて、適切な用量を体重、体表面積または臓器寸法に従って計算してもよい。上述の配合剤をそれぞれ含む治療の適切な投与量を決定するのに必要となる計算の更なる精密化は、過度の実験によらなくとも、特に本明細書に開示された投与量情報およびアッセイと、ヒト臨床試験で観察された薬物動態データに照らして、当業者により日常的に行われる。適切な投与量は、血中投与レベルを、適切な医師が判断する薬物の作用を改良する様々な因子、例えば薬物の特異的活性、適応症の重症度、および個体の応答性、個体の年齢、状態、体重、性別および食事、投与時間、ならびに他の臨床因子と併せて決定するための確立されたアッセイを用いることにより確認してもよい。試験を実施すれば、適切な投与レベル、ならびに本発明の方法で治療されうる様々な疾患および状態の治療期間に関して、更なる情報が発生するであろう。

【0170】

幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、反復投与される。投与は、１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回を超えていてもよい。投与は、１ヶ月に１回、２週間に１回、１週間に１回、または１日おきに１回であってもよい。別の実施形態において、本発明の化合物および別の薬剤を一緒に、約１日１回〜約１日６回投与する。別の実施形態において、本発明の化合物および薬剤の投与を、約７日未満の間、継続する。更に別の実施形態において、投与を約６日、１０日、１４日、２８日、２ヶ月、６ヶ月、または１年を超えて継続する。幾つかの例において、連続投与を実現し、必要な限り持続する。

【0171】

本発明の薬剤の投与は、必要な限り継続してもよい。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤を、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日または２８日を超えて投与する。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤を、２８日、１４日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または１日未満の間投与する。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤を、例えば慢性的影響の治療のために、慢性的に継続して投与する。

【0172】

本発明の化合物の効果的量を、直腸、口腔、鼻内および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所または吸入をはじめとし、類似の用途を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかにより、単回投与または反復投与のいずれかで投与してもよい。

【0173】

本発明の化合物は、複数の投与量で投与してもよい。化合物の薬物動態の対象間変動により、投与レジメンの個別化が最適な治療に必要となることは、当該技術分野で公知である。本発明の化合物の投与量は、本発明の開示に照らした日常的実験により見出され得る。

【0174】

本発明の化合物が１種以上の薬剤を含む組成物中で投与され、そして該薬剤が本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、該薬剤および本発明の化合物の単位投与形態をそれに応じて調整してもよい。

【0175】

本発明の阻害剤は、非限定的に直鎖ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリリシン、デキストランなど）、分枝鎖ポリマー（米国特許第4,289,872および同第5,229,490;ＰＣＴ公開WO93/21259）、脂質、コレステロール類（例えばステロイド）、または炭水化物もしくはオリゴ糖をはじめとする担体分子と共有結合的または非共有結合的に会合させてもよい。本発明の医薬組成物中で使用される担体の具体的例としては、炭水化物系のポリマー、例えば、トレハロース、マンニトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、例えばシクロデキストラン、セルロース、およびセルロース誘導体が挙げられる。同じくリポソーム、ミクロカプセルもしくはミクロスフェア、包接錯体、または他のタイプの担体の使用が企図される。

【0176】

他の担体としては、１種以上の水溶性ポリマー結合体、例えば米国特許第4,640,835、同第4,496,689、同第4,301,144、同第4,670,417、同第4,791,192、および同第4,179,337に記載されたポリオキシエチレングリコール、またはポリプロピレングリコールが挙げられる。当該技術分野で公知の更に別の有用な担体ポリマーとしては、モノメトキシ−ポリエチレングリコール、ポリ−（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド−エチレンオキシド・コポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）およびポリビニルアルコール、ならびにこれらのポリマーの混合物が挙げられる。

【0177】

二官能基性薬剤での誘導体化は、本発明の化合物を支持体マトリックスまたは担体に架橋させるのに有用である。そのような担体の１種が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。ＰＥＧ基は、任意の都合の良い分子量であってもよく、直鎖または分枝鎖であってもよい。ＰＥＧの平均分子量は、約２kDa〜約１００kDa、別の態様において約５kDa〜約５０kDa、更に別の態様において約５kDa〜約１０kDaの範囲内であり得る。ＰＥＧ基は一般に、ＰＥＧ部分の反応基（例えば、アルデヒド、アミノ、エステル、チオール、ｃｉ−ハロアセチル、マレイミドまたはヒドラジノ基）を通した、標的阻害化合物の反応基（例えば、アルデヒド、アミノ、エステル、チオール、α−ハロアセチル、マレイミドまたはヒドラジノ基）へのアシル化、還元アルキル化、マイケル付加、チオールアルキル化、または他の化学選択性共役／ライゲーション法により、本発明の化合物に結合される。架橋剤は、例えば４−アジドサリチル酸とのエステル、ジスクシンイミジルエステルをはじめとするホモ二官能基性イミドエステル、例えば３，３’−ジチオビス（スクシンイミジルプロピオナート）、および二官能基性マレイミド、例えばビス−Ｎ−マレイミド−１，８−オクタンを含むことができる。誘導体化剤、例えばメチル−３−［（ｐ−アジドフェニル）ジチオールプロピオイミダートは、光の存在下で架橋を形成しうる、光活性化が可能な中間体を生成する。あるいは反応性水不溶性マトリックス、例えば臭化シアノーゲン活性化炭水化物、および米国特許第3,969,287、同第3,691,016、同第4,195,128、同第4,247,642、同第4,229,537および同第4,330,440に記載された反応性基質を、阻害剤の固定に用いてもよい。

【0178】

治療の方法
本発明は、本発明の化合物または医薬組成物を使用して、非限定的に１つ以上のタイプのＰＩ３キナーゼの機能不全に関連する疾患をはじめとする疾患状態を治療する方法も提供する。ｐｉ １０δキナーゼ活性が介在する状態および障害の詳細な記載は、WO2001/81346および米国特許第2005/043239に示されており、それらは両者とも全ての目的で全体として参照により本明細書に組入れられる。

【0179】

本明細書に示される治療方法は、本発明の化合物の治療上効果的な量を対象に投与することを含む。一実施形態において、本発明は、ホ乳類の自己免疫疾患をはじめとする炎症性障害を治療する方法を提供する。該方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体の治療上効果的な量を、前記ホ乳類に投与することを含む。

【0180】

本明細書に示された化合物で治療されうる障害、疾患、または状態としては、非限定的に、
・ 炎症性またはアレルギー性疾患、例えば全身性アナフィラキシーおよび過敏性障害、アトピー性皮膚炎、じんましん、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー（セリアック病などを含む）、アナフィラキシー、血清病、薬物反応、昆虫毒アレルギー、過敏性肺炎、血管性浮腫、多形性紅斑、スティーブン・ジョンソン症候群、アトピー性角結膜炎、春季カタル、巨大乳頭結膜炎、および肥満細胞症；
・ 炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、腸炎、および壊死性腸炎；
・ 血管炎およびベーチェット症候群；
・ 乾癬および炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、ヒト乳頭腫ウイルスに由来するものなどのウイルス性皮膚病、ＨＩＶまたはＲＬＶ感染、細菌、真菌、および他の寄生虫皮膚病、ならびに皮膚エリテマトーデス；
・ 喘息および呼吸器アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、運動による喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、過敏性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患および他の呼吸器問題；
・ 自己免疫性疾患および炎症状態、例えば非限定的に急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、レイナード症候群、橋本甲状腺炎、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド(Ord'ｓ)甲状腺炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎、反応性関節炎、慢性または急性糸球体腎炎、ループス腎炎、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞性動脈炎」としても公知）、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫、全身性脱毛症、チャガス病、慢性疲労症候群、自律神経失調症、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、結合組織病、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患、白斑および外陰部痛。他の障害としては、骨吸収障害および血栓症が挙げられる；
・ 組織または臓器の移植片拒絶障害、例えば非限定的に移植片拒絶（同種異系移植片拒絶および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む）、例えば皮膚移植片拒絶、固形臓器移植片拒絶、骨髄移植片拒絶；
・ 発熱；
・ 心臓血管障害、例えば急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム性硬化症、冠動脈疾患、再狭窄および血管狭窄；
・ 脳血管障害、例えば外傷性脳損傷、卒中、虚血性再灌流傷害および動脈瘤；
・ 乳癌、皮膚癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、喉頭癌、口腔癌、結腸癌および胃腸管癌（例えば、食道癌、胃癌、膵臓癌）、脳癌、甲状腺癌、血液癌、およびリンパ系の癌；
・ 線維症、結合組織病およびサルコイドーシス；
・ 性器および生殖器の状態、例えば勃起不全；
・ 胃腸障害、例えば胃炎、潰瘍、吐気、膵臓炎、および嘔吐；
・ 神経障害、例えばアルツハイマー病；
・ 睡眠障害、例えば不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、およびピックウィック症候群；
・ 疼痛、感染による筋肉痛；
・ 腎臓障害；
・ 眼障害、例えば緑内障；
・ 感染性疾患、例えばＨＩＶ；
・ 敗血症；敗血性ショック；内毒素ショック；グラム陰性菌敗血症；グラム陽性菌敗血症；毒素ショック症候群；菌血症、外傷または出血に続発する多臓器損傷症候群；
・ 肺または呼吸器の状態、例えば非限定的に喘息、慢性気管支炎、アレルギー性皮膚炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、慢性肺炎症性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞隔炎、血管炎、肺炎、気管支拡張、遺伝性肺気腫、および肺酸素中毒；
・ 例えば心筋、脳、または四肢の、虚血性再灌流傷害；
・ 線維症、例えば非限定的に嚢胞性線維症；ケロイド形成または瘢痕組織形成；
・ 中枢または末梢神経の炎症状態、例えば非限定的に髄膜炎（例えば、急性化膿性髄膜炎）、脳炎、および微小外傷による脳または骨髄損傷；
・ショーグレン症候群；白血球滲出を含む疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；市中肺炎（ＣＡＰ）；ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）；抗原抗体複合体を介した疾患；乏血性ショック；急性および遅延型過敏症；白血球疾患および転移による疾患状態；熱傷；顆粒球輸血関連症候群；サイトカイン誘導性毒性（cytokineーinduced toxicity）；卒中；膵臓炎；心筋梗塞；呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染；および骨髄損傷、
が挙げられる。

【0181】

特定の実施形態において、本明細書に示された方法で治療されうる癌または複数の癌としては、非限定的に、
・ 白血病、例えば非限定的に急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、例えば骨髄芽細胞、前骨髄球、骨髄単球性、単球性、赤白血の白血病、および骨髄異形成症候群またはその症状（例えば、貧血、血小板減少、好中球減少、二血球減少または汎血球減少）、不応性貧血（ＲＡ）、鉄芽球性ＲＡ（ＲＡＲＳ）、芽球増加型ＲＡ（ＲＡＥＢ）、移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）、前白血病、および慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；
・ 慢性白血病、例えば非限定的に慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、およびヘアリー細胞白血病；
・ 真性多血症；
・ リンパ腫、例えば非限定的にホジキン病および非ホジキン病；
・ 多発性骨髄腫、例えば非限定的にくすぶり型多発性骨髄腫、非分泌骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、プラズマ細胞白血病、孤立型形質細胞腫、および骨髄外形質細胞腫；
・ ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症；
・ 本態性Ｍタンパク血症；
・ 良性モノクローナルγグロブリン血症；
・ Ｈ鎖病；
・ 骨および結合組織肉腫、例えば非限定的に骨肉腫（bone sarcoma）、骨肉腫（osteosarcoma）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、軟骨腫、骨膜性肉腫、軟組織肉腫、管肉腫（血管肉腫）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫、および滑膜肉腫；
・ 脳腫瘍、例えば非限定的にグリオーマ、星細胞腫、脳幹グリオーマ、上衣腫、乏突起膠腫、非グリア系腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、および原発性脳リンパ腫；
・ 乳癌、例えば非限定的に腺癌、小葉（小細胞）癌、腺管内癌、髄様乳癌、粘液性乳癌、環状乳癌、乳頭癌、原発性癌、パジェット病、および炎症性乳癌；
・ 副腎癌、例えば非限定的に褐色細胞腫および副腎皮質癌；
・ 甲状腺癌、例えば非限定的に甲状腺乳頭癌または濾泡状甲状腺癌、甲状腺髄様癌および未分化甲状腺腺癌；
・ 膵臓癌、例えば非限定的にインスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ビポーマ、ソマトスタチン産生腫瘍およびカルチノイド腫瘍または島細胞腫；
・ 下垂体癌、例えば非限定的にクッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症および尿崩症；
・ 眼の癌、例えば非限定的に虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫および毛様体黒色腫などの眼の黒色腫、ならびに網膜芽細胞腫；
・ 膣癌、例えば非限定的に扁平上皮癌、腺癌および黒色腫；
・ 外陰癌、例えば非限定的に扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、およびパジェット病；
・ 子宮頸癌、例えば非限定的に扁平上皮癌、および腺癌；
・ 子宮癌、例えば非限定的に子宮内膜癌および子宮肉腫；
・ 卵巣癌、例えば非限定的に上皮性卵巣癌、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍、および間質腫瘍；
・ 食道癌、例えば非限定的に扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌、および燕麦細胞（小細胞）癌；
・ 胃癌、例えば非限定的に腺癌、菌状（ポリープ状）、潰瘍性、表在拡大型、広範囲散在型（diffusing spreading）の、悪性リンパ腫、脂質肉腫、線維肉腫および癌肉腫；
・ 結腸癌；
・ 直腸癌；
・ 肝臓癌、例えば非限定的に肝細胞癌および肝芽腫；
・ 胆嚢癌、例えば非限定的に腺癌；
・ 胆管癌、例えば非限定的に乳頭癌、結節性およびびまん性のもの；
・ 肺癌、例えば非限定的に非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌、および小細胞肺癌；
・ 精巣癌、例えば非限定的に胚芽腫瘍、セミノーマ、退形成癌、古典的（典型的）な癌、精母細胞癌、非セミノーマ、胎生期癌、奇形腫および繊毛癌（卵黄嚢腫瘍）；
・ 前立腺癌、例えば非限定的に腺癌、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫；
・ 陰茎癌；
・ 口腔癌、例えば非限定的に扁平上皮癌；
・ 基底癌；
・ 唾液腺癌、例えば非限定的に腺癌、粘液性類表皮癌、および腺様嚢胞癌；
・ 咽頭癌、例えば非限定的に扁平上皮癌およびいぼ状癌；
・ 皮膚癌、例えば非限定的に基底細胞癌、扁平上皮癌および黒色腫、表層拡大型黒色腫；結節型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、および肢端黒子型黒色腫；
・ 腎臓癌、例えば非限定的に腎臓細胞癌、腺癌；
・ 副腎腫、線維肉腫、および移行上皮癌（腎盂および／または子宮（uterer））
・ ウィルムス腫瘍；
・ 膀胱癌、例えば非限定的に移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌および癌肉腫；ならびに他の癌、例えば非限定的に粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、内皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、および乳頭腺癌、
が挙げられるが、Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed.、J.B. Lippincott Co., Philadelphia、およびMurphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., 米国、を参照されたい。

【0182】

本発明の治療方法が、ヒトの医薬品および獣医学的医薬品の分野で有用であることは理解されよう。つまり治療される個体は、ホ乳類、好ましくはヒト、または他の動物であってもよい。獣医学的目的では、個体としては、非限定的に、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、およびヤギをはじめとする畜産動物；イヌおよびネコなどの愛玩動物；外国産および／または動物園の動物；マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびハムスターをはじめとする実験動物、ならびに家禽、例えばニワトリ、七面鳥、アヒルおよびガチョウが挙げられる。

【0183】

幾つかの実施形態において、炎症または自己免疫疾患を治療する方法は、他の全てのタイプＩ ＰＩ３キナーゼに比較してＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰＩ３Ｋ−γを選択的に阻害する、１種以上の本発明の化合物の治療上効果的な量を、対象（例えば、ホ乳類）に投与することを含む。ＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰＩ３Ｋ−γのそのような選択的阻害剤は、本明細書に記載された疾患または状態のいずれかを治療するのに有利であり得る。例えばＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、または非限定的に喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、エリテマトーデス、または移植片対宿主病をはじめとする不適切な免疫反応に関連する疾患、に関連する免疫反応を阻害し得る。ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、細菌、ウイルス、および／または真菌感染を減少させる能力を付随的に低減することなく、炎症または不適切な免疫反応の低減を更に提供し得る。ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γの両方の選択的阻害は、ＰＩ３Ｋ−δまたはＰＩ３Ｋ−γの単独を選択的に阻害する阻害剤により提供されるよりも、対象における炎症反応を大きく阻害するのに有利であり得る。一態様において、表題の方法の１つ以上は、インビボにおける抗原特異性抗体産生を、約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍もしくは約１０００倍、またはそれを超えて低減するのに効果的である。別の態様において、表題の方法の１つ以上は、インビボにおける抗原特異性ＩｇＧ３および／またはＩｇＧＭ産生を、約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍もしくは約１０００倍、またはそれを超えて低減するのに効果的である。

【0184】

一態様において、表題の方法の１つ以上は、非限定的に関節の浮腫の低減、血清中の抗コラーゲンレベルの低減、ならびに／または関節病、例えば骨吸収、軟骨損傷、パンヌスおよび／もしくは炎症の低減をはじめとする関節リウマチに関連する症状を寛解するのに効果的である。別の態様において、表題の方法は、足首の炎症を少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％または７５％〜９０％低減するのに効果的である。別の態様において、表題の方法は、膝の炎症を少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％、もしくは７５％〜９０％、またはそれを超えて低減するのに効果的である。更に別の態様において、表題の方法は、血清中の抗タイプIIコラーゲンレベルを、少なくとも約１０％、１２％、１５％、２０％、２４％、２５％、３０％、３５％、５０％、６０％、７５％、８０％、８６％、８７％もしくは約９０％、またはそれを超えて低減するのに効果的である。別の態様において、表題の方法は、足首の組織学的スコアを少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％またはそれを超えて低減するのに効果的である。別の態様において、表題の方法は、膝の組織学的スコアを少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％またはそれを超えて低減するのに効果的である。

【0185】

別の実施形態において、本発明は該化合物または医薬組成物を用いて、非限定的に、肺胞、胸腔、気管支管、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患をはじめとする呼吸器疾患を治療する方法を提供する。例えば、閉塞性肺疾患を治療する方法が提供される。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気流の閉塞または制限を特徴とする呼吸器管疾患類の包括的用語である。この包括的用語に含まれる状態は、慢性気管支炎、肺気腫、および気管支拡張症である。

【0186】

別の態様において、本明細書に記載された化合物は、喘息の治療に用いられる。同じく本明細書に記載された化合物または医薬組成物は、内毒血症および敗血症の治療に用いられ得る。一実施形態において、本明細書に記載された化合物または医薬組成物は、関節リウマチ（ＲＡ）の治療に用いられる。更に別の実施形態において、本明細書に記載された化合物または医薬組成物は、接触皮膚炎またはアトピー性皮膚炎の治療に用いられる。接触皮膚炎としては、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触性じんましん、全身接触型皮膚炎などが挙げられる。刺激性皮膚炎は、皮膚が特定物質に過敏である場合に、ある物質を皮膚上で過度に多く用いる際に生じ得る。アトピー性皮膚炎は、湿疹と呼ばれる場合もあり、皮膚炎の１種であるアトピー性皮膚疾患である。

【0187】

本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体の治療上効果的な量を、ホ乳類に投与することを含む、該ホ乳類における増殖過剰性障害を治療する方法にも関する。幾つかの実施形態において、前記方法は、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌、目の癌、網膜芽細胞腫、眼内の黒色腫、口腔癌および口咽頭癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科系の癌、甲状腺癌、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連の癌（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘導性の癌などの癌の治療に関する。幾つかの実施形態において、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、網膜症、または前立腺の良性過形成（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性増殖過剰性障害の治療に関する。

【0188】

本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体の治療上効果的な量を、ホ乳類に投与することを含む、該ホ乳類における脈管新生または血管新生に関連する疾患を治療する方法にも関する。幾つかの実施形態において、前記方法は、腫瘍性血管新生、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、アテローム性硬化症、炎症性腸疾患、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、グリオーマ、黒色腫、カポジ肉腫および卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌からなる群より選択される疾患を治療するためのものである。

【0189】

本発明の方法により、本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体で治療されうる患者としては、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性硬化症；ＢＰＨ；乳癌、例えば乳腺の腺管組織内の腺管癌、髄様癌、粘液癌、管状癌、および炎症性乳癌；上皮性卵巣腫瘍をはじめとする卵巣癌、例えば卵巣内の腺癌および卵巣から腹腔内に遊走した腺癌；子宮癌；子宮頸癌、例えば扁平上皮癌および腺癌をはじめとする子宮頸部表皮の腺癌；前立腺癌、例えば以下のものから選択される前立腺癌：腺癌または骨に遊走した腺癌；膵臓癌、例えば膵臓管組織内の類表皮癌および膵臓管内の腺癌；膀胱癌、例えば膀胱内の移行上皮癌、および尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱を覆う尿路上皮細胞内の腫瘍、扁平上皮癌、腺癌、および小細胞癌；白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；骨癌；肺癌、例えば扁平上皮癌と腺癌と大細胞未分化癌とに分別される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ならびに小細胞肺癌；皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮癌、および扁平上皮癌に発展する場合もある皮膚状態である日光性角化症；眼の網膜芽細胞腫；皮膚または眼内（目）の黒色腫；原発性肝臓癌（肝臓から発生する癌）；腎臓癌；甲状腺癌、例えば乳頭、濾泡状、髄様および未分化甲状腺癌；ＡＩＤ関連リンパ腫、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫および小型非切れ込み核細胞性リンパ腫；カポジ肉腫；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）および肝細胞癌をはじめとするウイルス誘導性癌；ヒトリンパ好性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）および子宮頸癌；中枢神経系癌（ＣＮＳ）、例えばグリオーマ（星細胞腫、未分化星細胞腫、または神経膠芽腫）、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、神経鞘腫、および髄芽細胞腫をはじめとする原発性脳腫瘍；末梢神経系（ＰＮＳ）癌、例えば神経線維腫および神経鞘腫、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、悪性ミューラー管混合腫瘍をはじめとする聴神経腫瘍および悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；口腔および口咽頭癌、例えば下咽頭癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、および口咽頭癌；胃癌、例えばリンパ腫、胃間質腫瘍、およびカルチノイド腫瘍；精巣癌、例えばセミノーマおよび非セミノーマをはじめとする胚細胞腫瘍（ＧＣＴ）、ライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫をはじめとする性索間質性腫瘍；胸腺癌、例えば胸腺腫、胸腺癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、カルチノイドまたはカルチノイド腫；直腸癌；ならびに結腸癌、を有すると診断された患者が挙げられる。

【0190】

本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体の治療上効果的な量を、ホ乳類に投与することを含む、該ホ乳類における糖尿病を治療する方法にも関する。

【0191】

加えて、本明細書に記載された化合物は、にきびを治療するのに用いてもよい。

【0192】

加えて、本明細書に記載された化合物は、アテローム性硬化症をはじめとする動脈硬化症の治療に用いてもよい。動脈硬化症は、中または大動脈の任意の硬化を説明する一般的用語である。アテローム性硬化症は、具体的にはアテローム斑による動脈の硬化である。

【0193】

更に、本明細書に記載された化合物は、糸球体腎炎の治療に用いてもよい。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする原発性または続発性の自己免疫性腎臓疾患である。それは、無症候性であるか、または血尿症および／もしくはタンパク尿症を示す場合がある。多くの認識されたタイプは急性、亜急性または慢性の糸球体腎炎に分別される。原因は感染性（細菌、ウイルスまたは寄生虫病原）、自己免疫性または腫瘍随伴性である。

【0194】

加えて、本明細書に記載された化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性播種性脳脊髄膜炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド甲状腺炎、骨関節炎、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫、全身性脱毛症、チャガス病^１、慢性疲労症候群、自律神経失調症、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸炎、胆道炎、胆嚢炎、繊毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、線維炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、睾丸炎、骨炎、中耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、胃炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎または外陰炎、の治療に用いてもよい。

【0195】

本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体の治療上効果的な量を、ホ乳類に投与することを含む、該ホ乳類における心臓血管疾患を治療する方法にも関する。心臓血管状態の例としては、非限定的に、アテローム性硬化症、再狭窄、血管閉塞および頸動脈閉塞疾患が挙げられる。

【0196】

別の態様において、本発明は、白血球の機能を撹乱させる方法、または破骨細胞の機能を撹乱させる方法を提供する。該方法は、白血球または破骨細胞を、本発明の化合物の機能的撹乱量と接触させることを含む。

【0197】

本発明の別の態様において、１種以上の表題化合物または医薬組成物を対象の目に投与することにより眼科疾患を治療する方法が提供される。

【0198】

本発明は、キナーゼを、キナーゼ活性を調整するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、キナーゼ活性を調整する方法を更に提供する。調整は、キナーゼ活性を阻害すること、または活性化することであってもよい。幾つかの実施形態において、本発明は、キナーゼを、キナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、溶液を、前記溶液中のキナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、前記溶液中のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、細胞を、前記細胞内のキナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、前記細胞内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、組織を、前記組織内のキナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、前記組織内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、生物体を、前記生物体のキナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、前記生物体のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、動物を、前記動物のキナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、前記動物のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ホ乳類を、該ホ乳類のキナーゼの活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、該ホ乳類のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ヒトを、前記ヒトのキナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、前記ヒトのキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、キナーゼを本発明の化合物と接触させた後の％キナーゼ活性は、前記接触ステップを行わなかった場合のキナーゼ活性の１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、または９９％未満である。

【0199】

幾つかの実施形態において、キナーゼは、脂質キナーゼまたはプロテインキナーゼである。幾つかの実施形態において、キナーゼは、異なるアイソフォーム、例えばＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、ＰＩ３キナーゼδを含むＰＩ３キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ；ｍＴｏｒ；ＡｂＩ、ＶＥＧＦＲ、Ｅｐｈｒｉｎ受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）；ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＨＥ２）；ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；ＲＥＴ；ＡＴＭ；ＡＴＲ；ｈＳｍｇ−１；Ｈｃｋ;Ｓｒｃ；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；ＫＩＴ；インスリン受容体（ＩＲ）およびＩＧＦＲからなる群より選択される。

【0200】

本発明は、ＰＩ３キナーゼを、ＰＩ３キナーゼの活性を調整するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、ＰＩ３キナーゼ活性を調整する方法を更に提供する。調整は、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害または活性化することであってもよい。幾つかの実施形態において、本発明は、ＰＩ３キナーゼを、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。そのような阻害は、溶液中、１種以上のＰＩ３キナーゼを発現する細胞内、１種以上のＰＩ３キナーゼを発現する細胞を含む組織内、または１種以上のＰＩ３キナーゼを発現する生物体内で行うことができる。幾つかの実施形態において、本発明は、動物（ヒトなどのホ乳類を含む）を、前記動物のＰＩ３キナーゼ活性を阻害するのに十分となる本発明の化合物の一定量と接触させることによる、前記動物のＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。

【0201】

本発明の化合物の関節炎を治療する能力は、マウスコラーゲン関節炎モデルにおいて［Kakimoto, et al., Cell. Immunol., 142:326-337 (1992)］、ラットコラーゲン関節炎モデルにおいて［Knoerzer, et al., Toxicol. Pathol., 25:13-19-(1997)］、ラットアジュバント関節炎モデルにおいて[Halloran, et al., Arthritis Rheum., 39:810-819 (1996)]、ラット連鎖球菌誘発関節炎モデルにおいて[Schimmer, et al., J. Immunol., 160:1466-1477 (1998)]、またはＳＣＩＤマウスヒト関節リウマチモデルにおいて[Oppenheimer-Marks, et al., J. Clin. Invest., 101: 1261-1272(1998)]実証することができる。

【0202】

本発明の化合物のライム関節炎を治療する能力は、Gross, et al., Science, 218:703-706, (1998)の方法により実証することができる。

【0203】

本発明の化合物の喘息を治療する能力は、Wegner, et al., Science, 247:456-459 (1990)の方法によりマウスアレルギー性喘息モデルにおいて、またはBloemen, et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 153:521-529 (1996)の方法によりマウス非アレルギー性喘息モデルにおいて、実証することができる。

【0204】

本発明の化合物の炎症性肺傷害を治療する能力は、Wegner, et al., Lung, 170:267-279 (1992)の方法によりマウス酸素誘発肺傷害モデルにおいて、 Mulligan, et al., J. Immunol., 154:1350-1363 (1995)の方法によりマウス免疫複合体誘導肺傷害モデルにおいて、またはNagase, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 154:504-510(1996)の方法によりマウス酸誘発肺傷害モデルにおいて、実証することができる。

【0205】

本発明の化合物の炎症性腸疾患を治療する能力は、Bennett, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 280:988-1000 (1997)の方法によりマウス化学誘発大腸炎モデルにおいて実証することができる。

【0206】

本発明の化合物の自己免疫性糖尿病を治療する能力は、Hasagawa, et al., Int. Immunol., 6:831-838 (1994)の方法によりＮＯＤマウスモデルにおいて、またはHerrold, et al., Cell Immunol., 157:489-500 (1994)の方法によりマウスストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにおいて、実証することができる。

【0207】

本発明の化合物の炎症性肝臓傷害を治療する能力は、Tanaka, et al., J. Immunol., 151:5088-5095 (1993)の方法によりマウス肝臓傷害モデルにおいて実証することができる。

【0208】

本発明の化合物の炎症性糸球体傷害を治療する能力は、Kawasaki, et al., J. Immunol., 150: 1074-1083 (1993)の方法によりラット腎毒性血清腎炎モデルにおいて実証することができる。

【0209】

本発明の化合物の放射線誘発腸炎を治療する能力は、Panes, et al., Gastroenterology, 108:1761-1769 (1995)の方法によりラット腹部照射モデルにおいて実証することができる。

【0210】

ＰＩ３Ｋδ選択性阻害剤の放射線肺炎を治療する能力は、Hallahan, et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA), 94:6432-6437 (1997)の方法によりマウス肺照射モデルにおいて実証することができる。

【0211】

本発明の化合物の再灌流傷害を治療する能力は、Tamiya, et al., Immunopharmacology, 29:53-63 (1995)の方法により単離された心臓において、またはHartman, et al., Cardiovasc. Res., 30:47-54 (1995)のモデルにより麻酔された犬において、実証することができる。

【0212】

本発明の化合物の肺再灌流傷害を治療する能力は、DeMeester, et al., Transplantation, 62: 1477-1485 (1996)の方法によりラット肺同種異系移植再灌流傷害モデルにおいて、またはHorgan, et al., Am. J. Physiol., 261:H1578-H1584 (1991)の方法によりウサギ肺浮腫モデルにおいて、実証することができる。

【0213】

本発明の化合物の卒中を治療する能力は、Bowes, et al., Exp. Neurol., 119:215-219 (1993）の方法によりウサギ脳塞栓卒中モデルにおいて、Chopp, et al., Stroke, 25:869-875 (1994)の方法によりラット中大脳動脈虚血再灌流モデルにおいて、またはClark, et al., Neurosurg., 75:623-627 (1991)の方法によりウサギ可逆的脊髄虚血モデルにおいて、実証することができる。

【0214】

本発明の化合物の脳血管れん縮を治療する能力は、Oshiro, et al., Stroke, 28:2031-2038 (1997)の方法によりラット実験的血管れん縮モデルにおいて実証することができる。

【0215】

本発明の化合物の末梢動脈閉塞を治療する能力は、Gute, et al., Mol. Cell Biochem., 179:169-187 (1998)の方法によりラット骨格筋虚血／再灌流モデルにおいて実証することができる。

【0216】

本発明の化合物の移植片拒絶を治療する能力は、Isobe, et al., Science, 255:1125-1127 (1992)の方法によりマウス心臓同種異系移植片拒絶モデルにおいて、Talento, et al., Transplantation, 55:418-422 (1993)の方法によりマウス甲状腺腎被膜モデルにおいて、Cosimi, et al., J. Immunol., 144:4604-4612 (1990)の方法によりカニクイザル腎臓同種異系移植片モデルにおいて、Nakao, et al., Muscle Nerve, 18:93-102 (1995)の方法によりラット神経同種異系移植片モデルにおいて、Gorczynski and Wojcik, J. Immunol., 152:2011-2019 (1994)の方法によりマウス皮膚同種異系移植片モデルにおいて、He, et al., Opthalmol. Vis. Sci., 35:3218-3225 (1994)の方法によりマウス角膜同種異系移植片モデルにおいて、またはZeng, et al., Transplantation, 58:681-689 (1994)の方法により異種間膵島細胞移植モデルにおいて、実証することができる。

【0217】

本発明の化合物の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を治療する能力は、Harning, et al., Transplantation, 52:842-845 (1991)の方法によりマウス致死的ＧＶＨＤモデルにおいて実証することができる。

【0218】

本発明の化合物の癌を治療する能力は、Aoudjit, et al., J. Immunol., 161:2333-2338 (1998)の方法によりヒトリンパ腫転移モデル（マウスにおける）において実証することができる。

【0219】

併用治療
本発明は、他の経路を調整することが公知の薬剤、または同じ経路の他の成分、または標的酵素の重複する組合わせを、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体と併用する、併用療法の方法も提供する。一態様において、そのような治療としては、非限定的に、表題化合物を化学療法剤、治療性抗体、および放射線治療と併用して、相乗的または相加的治療効果を提供することが挙げられる。

【0220】

一態様において、本発明の化合物または医薬組成物は、ＩｇＥ生成または活性を阻害する薬剤と併用投与すると、相乗的または相加的有効性を示して得る。もしそのような効果が生じるなら、そのような併用は１種以上のＰＩ３Ｋδ阻害剤の使用に関連した高レベルのＩｇＥによる不適当な作用を低減することができる。これは、自己免疫性炎症性障害（ＡＩＩＤ）、例えば関節リウマチの治療において特に有用となる可能性がある。加えて、ｍＴＯＲの阻害剤と併用する本発明のＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋδ／γ阻害剤の投与は、ＰＩ３Ｋ経路の阻害増大による相乗作用も示す可能性がある。

【0221】

別ではあるが関連する態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＩｇＥ生成または活性を阻害する薬剤を投与することを含む、ＰＩ３Ｋδに関連する疾患の併用治療を提供する。他の例示的ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、この併用に適用可能であり、それらは、例えば米国特許第6,800,620に記載されている。そのような併用治療は、非限定的に関節リウマチをはじめとする自己免疫性炎症性疾患（ＡＩＩＤ）を治療するのに特に有用である。

【0222】

ＩｇＥ生成を阻害する薬剤は、当該技術分野で公知であり、それらには、非限定的にＴＥＩ−９８７４、２−（４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ナフチルオキシ）フェニルアセトアミド）安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（即ち、ラパログ）、ＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ｍＴＯＲＣ２／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、ならびにＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２／ｍＴＯＲＣ２を阻害する他の任意の化合物のうちの１種以上が挙げられる。ＩｇＥ活性を阻害する薬剤としては、例として、抗ＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブおよびＴＮＸ−９０１が挙げられる。

【0223】

自己免疫疾患の治療では、表題の化合物または医薬組成物は、非限定的にＥｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、およびＲｅｂｉｆ（登録商標）をはじめとする一般に処方される薬物と併用することができる。呼吸器疾患の治療では、表題の化合物または医薬組成物は、非限定的にＸｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、およびＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）をはじめとする一般に処方される薬物と併用で投与することができる。

【0224】

本発明の化合物は、炎症状態、例えば脳脊髄炎、喘息、および本明細書に記載される他の疾患の症状を緩和する作用のある他の薬剤と一緒に配合または投与してもよい。これらの薬剤としては、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアセチルサリチル酸；イブプロフェン；ナプロキセン；インドメタシン；ナブメトン；トルメチンなどが挙げられる。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するのに用いられる。最も一般に処方されるこのタイプの薬物は、プレドニゾンである。クロロキン（Ａｒａｌｅｎ）またはヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）も、狼瘡を有する一部の個体において非常に有用となる可能性がある。それらは、最も多くは狼瘡の皮膚および関節症状に処方される。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）は、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキサートおよびシクロスポリンは、狼瘡の症状を制御するのに用いられる。抗凝固剤は、血液の急速な凝固を予防するのに用いられる。抗凝固剤には、血小板の粘着を予防する非常に低用量のアスピリンから、へパリン／Ｃｏｕｍａｄｉｎまである。

【0225】

別の一態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体の一定量を、抗癌剤（例えば、化学療法剤）の一定量と共に含む、ホ乳類における異常な細胞成長を阻害する医薬組成物にも関する。多くの化学療法剤が目下、当該技術分野で公知であり、本発明の化合物と併用することができる。

【0226】

幾つかの実施形態において、該化学療法剤は、有糸分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質（intercalating antibiotics）、増殖因子阻害剤、細胞周期抑制剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応調節剤、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲン剤からなる群より選択される。非限定的例は、化学療法剤、細胞毒性剤、および非ペプチド小分子、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（イマチニブメシル酸塩）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、Ｓｐｒｙｃｅｌ（ダサチニブ）およびアドリアマイシン、ならびに多数の化学療法剤である。化学療法剤の非限定的例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、およびウレデパ；エチレンイミンおよびメチルメラミン（methylamelamine）、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルチノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシ
ン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えばメトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（anti-adrenal）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フロリン酸（Frolinic acid）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジコン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト（phenamet）；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ニュージャージー州プリンストン）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，フランス、アントニー）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ならびに上記物質のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸、または誘導体が挙げられる。同じく適切な化学療法細胞調整剤（chemotherapeutic cell co
nditioners）として挙げられるのは、腫瘍でのホルモン作用を調節または阻害する作用のある抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（keoxifene）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）；抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）、ロイプロリド、およびゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、１７α−エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、酢酸メドロキシプロゲステロン、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｐａｎ Ｈｅｒ阻害剤、抗ＶＥＧＦ抗体として含むＶＥＧＦ阻害剤、例えばＡｖａｓｔｉｎ、ならびに小分子薬、例えばＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８、バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５である。抗Ｈｅｒ２抗体（例えば、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＨｅｒｃｅｐｔｉｎ）を用いてもよい。適切なＥＧＦＲ阻害剤としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびセツキシマブが挙げられる。汎Ｈｅr阻害剤としては、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、およびＧＷ−５７２０１６が挙げられる。更に、適切な抗癌剤としては、非限定的に、Ｓｒｃ阻害剤、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤およびＰＤＧＦ阻害剤、例えばイマチニブが挙げられる。同じく挙げられるのは、固形腫瘍への血流を遮断することにより、癌細胞の栄養を枯渇させて癌細胞を静止状態にする抗血管新生剤および抗血管剤（antivascular agents）である。アンドロゲン依存性癌腫を非増殖性にする去勢も用いることができる。同じく挙げられるのは、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、非受容体および受容体チロシンキナーゼの阻害剤、ならびにインテグリンシグナル伝達の阻害剤である。更なる抗癌剤としては、微小管安定化剤７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル（米国特許第5,646,176に開示）、４−デスアセチル−４−メチルカルボナートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デスアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル（２０００年１１月１４日出願の米国特許出願第09/712,352に開示）、Ｃ−４メチルカルボナートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ^＊、３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（ＷＯ99/02514に開示）、［１Ｓ−［１Ｒ^＊、３Ｒ^＊（Ｅ），７Ｒ^＊，１０Ｓ^＊，１１Ｒ^＊，１２Ｒ^＊，１６Ｓ^＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（米国特許第6,262,094に開示）およびそれらの誘導体；ならびに微小管崩壊薬（microtubule-disruptor agents）が挙げられる。同じく適切なのは、ＣＤＫ阻害剤、増殖抑制性細胞周期阻害剤であるエピドフィロトキシン；抗悪性腫瘍性酵素；生物反応調節物質；成長阻害剤；抗ホルモン性治療薬；ロイコボリン；テガフル；および造血成長因子である。

【0227】

更なる細胞毒性剤としては、ヘキサメチルメラミン、イダトレキサート、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、トポテカン、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが挙げられる。所望なら、本発明の化合物または医薬組成物を、一般に処方される抗癌剤、例えばＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、およびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）と併用することができる。

【0228】

本発明は更に、ホ乳類において異常な細胞成長を阻害するか、または増殖過剰性障害を治療することにおいて、該化合物または医薬組成物を放射線治療と併用する方法に関する。放射線治療を実施する技術は当該技術分野で公知であり、これらの技術を本明細書に記載された併用療法において用いることができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載された通り決定することができる。

【0229】

放射線治療を、非限定的に体外照射療法、体内照射療法、組織内照射法、定位放射線手術、全身放射線治療、放射線治療および永久または一時的挿入組織内小線源照射療法をはじめとする、複数の方法の１つ、または方法の組合わせにより実行することができる。本明細書で用いられる「小線源照射療法」という用語は、腫瘍または他の増殖性組織疾患部位で、またはその付近で体内に挿入される、空間的に限定された放射性材料により送達される放射線治療を指す。その用語は、非限定的に、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露を含むものとする。本発明の細胞調整剤として使用される適切な放射線源は、固体および液体の両方を包含する。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種、例えば固体線源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体線源としてのＩ−１２５、または光子、β粒子、γ線もしくは他の治療放射線を発する他の放射性核種であってもよい。放射性物質は、放射性核種の任意の５種の溶液、例えばＩ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液から生成された液体であってもよく、または固体放射性核種、例えばＡｕ−１９８、Ｙ−９０の小粒子を含む適切な液体のスラリーを用いて、放射性液を生成してもよい。更に放射性核種を、ゲルまたは放射性ミクロスフェアの形態にしてもよい。

【0230】

本発明の化合物は、任意の理論に限定されることなく、そのような細胞を殺傷し、そして／または成長を阻害する目的で、異常な細胞を放射線治療に対してより感受性にすることができる。したがって本発明は更に、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体の、異常な細胞を放射線治療に対して感受性にするのに効果的な量を、ホ乳類に投与することを含む、該ホ乳類の異常な細胞を放射線治療に対して感受性にする方法に関する。この方法における該化合物、塩、または溶媒化合物の量は、本明細書に記載されたそのような化合物の効果的量を確認する手段に従って決定することができる。

【0231】

本発明の化合物または医薬組成物を、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および増殖阻害剤から選択される１種以上の物質の一定量と併用することができる。

【0232】

抗血管新生剤、例えばＭＭＰ−２（マトリックス・メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス・メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−Ｈ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤を、本発明の化合物および本明細書に記載された医薬組成物と一緒に用いることができる。有用なＣＯＸ−II阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、WO96/33172 (１９９６年１０月２４日発行)、WO96/27583（１９９６年３月７日発行）、欧州特許出願第97304971.1 (１９９７年７月８日出願)、欧州特許出願第99308617.2 (１９９９年１０月２９日出願)、WO98/07697（１９９８年２月２６日発行)、WO98/03516 (１９９８年１月２９日出願)、WO98/34918(１９９８年８月１３日発行)、WO98/34915(１９９８年８月１３日発行)、WO98/33768(１９９８年８月６日発行)、WO98/30566(１９９８年７月１６日発行)、欧州特許出願第606,046(１９９４年７月１３日発行)、欧州特許出願第931,788(１９９９年７月２８日発行)、WO90/05719(１９９０年５月３１日発行)、WO99/52910 (１９９９年１０月２１日発行)、WO99/52889(１９９９年１０月２１日発行)、WO99/29667(１９９９年６月１７日発行)、ＰＣＴ国際特許出願PCT/IB98/01113(１９９８年７月２１日出願)、欧州特許出願第99302232.1(１９９９年３月２５日出願)、英国特許出願第9912961.1 (１９９９年６月３日出願)、米国特許仮出願第60/148,464(１９９９年８月１２日出願)、米国特許第5,863, 949 (１９９９年１月２６日発行)、米国特許第5,861,510 (１９９９年１月１９日発行)、および欧州特許出願第780,386(１９９７年６月２５日発行)に記載されており、それらの全てが、全体として参照により本明細書に組入れられる。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど、または全く有さないものである。より好ましいのは、他のマトリックス・メタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本発明において有用なＭＭＰ阻害剤の幾つかの具体的実施例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、およびＲＳ１３−０８３０である。

【0233】

本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体、または同位体標識されたその誘導体の一定量と、心臓血管疾患の治療に用いられる１種以上の治療薬の一定量とを含む、ホ乳類における心臓血管疾患を治療する方法および医薬組成物にも関する。

【0234】

心臓血管疾患の適用例に用いられる例は、抗血栓剤、例えばプロスタサイクリンおよびサリチル酸塩、血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、およびアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板剤、例えばアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル、血管弛緩剤、例えば硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、血管増殖阻害剤、例えばコルヒチンおよびアルキル化剤、挿入剤、成長調整因子、例えばインターロイキン、形質転換増殖因子βおよび血小板由来増殖因子の同類種、増殖因子に対する抗体、ステロイド系および非ステロイド系の両方の抗炎症薬、ならびに血管緊張、機能、動脈硬化、および血管または臓器損傷後介入に対する治癒的応答を調整しうる他の薬剤である。抗生物質は、本発明に含まれる併用またはコーティングに含まれていてもよい。その上、コーティングは、治療薬の送達を血管壁内へ集中的に実行するために用いることができる。活性剤を膨潤性ポリマー中に組込むことにより、活性剤がポリマーの膨潤時に放出される。

【0235】

併用療法に有用な他の例示的治療薬は、非限定的に、先に記載された薬剤、放射線治療、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびその放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、アドレノコルチコトロピックホルモン；副腎皮質ステロイドおよびその合成類似体；副腎皮質ホルモン、インスリン、経口血糖降下薬の合成および作用の阻害剤、膵臓内分泌物の薬理作用の阻害剤、石灰化および骨代謝回転に影響を及ぼす薬剤；カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン、例えば水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、およびＥ、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ薬；神経筋接合部および／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経様薬剤、アドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニストが挙げられる。

【0236】

治療薬は、疼痛および炎症用の薬剤、例えばヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の産物の生体内変化により生成する脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、解熱鎮痛薬、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導性シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導性シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液および細胞免疫反応に関与する相互作用を仲介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネルブロッカー、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、膜安定化剤およびロイコトリエン阻害剤を包含することもできる。

【0237】

本明細書内で企図される更なる治療薬としては、利尿剤、バソプレッシン、腎臓での水分保持に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、抗高血圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療用の薬剤、および脂質代謝異常の治療用の薬剤が挙げられる。

【0238】

企図される他の治療薬としては、胃の酸性度の制御に用いられる薬剤、消化性潰瘍の治療用の薬剤、胃食道逆流疾患の治療用の薬剤、消化管運動調整薬、鎮吐薬、過敏性腸症候群に用いられる薬剤、下痢に用いられる薬剤、便秘に用いられる薬剤、炎症性腸疾患に用いられる薬剤、胆道疾患に用いられる薬剤、膵臓疾患に用いられる薬剤が挙げられる。原虫感染を治療するのに用いられる治療薬、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノゾーマ症、および／もしくはリーシュマニア症の治療に用いられる薬物、ならびに／または蠕中の化学療法に用いられる薬物。他の治療薬としては、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、キノロン、尿管感染用の薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、および他のβ−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核の化学療法に用いられる薬物、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス症およびらい病の化学療法に用いられる薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス薬（nonretroviral agents）および抗レトロウイルス薬をはじめとする抗ウイルス薬が挙げられる。

【0239】

表題化合物と併用しうる治療性抗体の例としては、非限定的に、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）および他の抗体、例えばアレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。

【0240】

その上、免疫調整用に用いられる治療薬、例えば免疫調整剤、免疫抑制剤、トレロゲン、および免疫刺激剤が、本明細書の方法により企図される。加えて、血液および血液形成臓器で作用する治療薬、造血剤、増殖因子、無機物、ビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤、ならびに抗血小板剤。

【0241】

表題化合物と併用しうる更なる治療薬は、GoodmanおよびGilmanの"The Pharmacological Basis of Therapeutics" Tenth Edition,(Hardman, Limbird および Gilman編)、またはPhysician's Desk Referenceに見出され得、それらは両者とも全体として参照により本明細書に組入れられる。

【0242】

本明細書に記載された化合物を、治療される状態に応じて、本明細書に開示された薬剤および他の適切な薬剤と併用することができる。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、先に記載された他の薬剤と共投与する。本明細書に記載された化合物は、併用療法で用いられる場合、第二の薬剤と同時に、または別個に投与してもよい。この併用投与は、同じ投与形態での２種の薬剤の同時投与、別個の投与形態での同時投与、および別個の投与を包含することができる。即ち本明細書に記載される化合物および先に記載された薬剤のいずれかを、同じ投与形態に一緒に配合して、同時に投与することができる。あるいは、別個の配合剤中に存在する、本明細書に記載される化合物、および先に記載された薬剤のいずれかを、同時に投与することができる。別の代替法では、本発明の化合物を投与した直後に、先に記載された薬剤のいずれかを投与することができ、またその逆であってもよい。別個の投与プロトコルでは、本発明の化合物および先に記載された薬剤のいずれかを、数分間、数時間、または数日間間隔をおいて投与してもよい。

【0243】

本発明による方法は、ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤を、治療において阻害剤の活性を高めるか、またはその活性もしくは使用を補充する１種以上の他の薬剤と共に、投与することを包含してもよい。そのような追加の因子および／または薬剤により、ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤との投与の際に増大効果もしくは相乗効果をもたらすか、または副反応を最小限にし得る。

【0244】

一実施形態において、本発明の方法は、本発明のＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤を含む配合剤を、該ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤の投与前、投与時、または投与後に投与される特定のサイトカイン、リンフォカイン、他の造血因子、血栓溶解もしくは抗血栓因子、または抗炎症薬と共に投与することを包含してもよい。当業者は、特定のサイトカイン、リンフォカイン、造血因子、血栓溶解もしくは抗血栓因子、および／または抗炎症薬が、治療においてＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤の活性または使用を強化または補充するかを、容易に決定することができる。

【0245】

より具体的に、そして非限定的に、本発明の方法は、ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤を、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＦＮ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍｅｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、トロンボポエチン、幹細胞因子、およびエリスロポエチンのうちの１種以上と共に投与することを含んでいてもよい。本発明による組成物は、他の公知のアンジオポエチン、例えばＡｎｇ−２、Ａｎｇ−４、Ａｎｇ−Ｙ、増殖因子、例えば骨形成タンパク質−１、骨形成タンパク質−２、骨形成タンパク質−３、骨形成タンパク質−４、骨形成タンパク質−５、骨形成タンパク質−６、骨形成タンパク質−７、骨形成タンパク質−８、骨形成タンパク質−９、骨形成タンパク質−１０、骨形成タンパク質−１１、骨形成タンパク質−１２、骨形成タンパク質−１３、骨形成タンパク質−１４、骨形成タンパク質−１５、骨形成タンパク質受容体ＩＡ、骨形成タンパク質受容体ＩＢ、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、毛様体神経栄養因子受容体α、サイトカイン誘発性好中球走化性因子１、サイトカイン誘発性好中球走化性因子２α、サイトカイン誘発性好中球走化性因子２β、内皮細胞増殖因子Ｂ、エンドセリン１、上皮増殖因子、上皮由来好中球誘引物質、線維芽細胞増殖因子４、線維芽細胞増殖因子５、線維芽細胞増殖因子６、線維芽細胞増殖因子７、線維芽細胞増殖因子８、線維芽細胞増殖因子８ｂ、線維芽細胞増殖因子８ｃ、線維芽細胞増殖因子９、線維芽細胞増殖因子１０、酸性線維芽細胞増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、グリア細胞系由来神経栄養因子受容体α１、グリア細胞系由来神経栄養因子受容体α２、成長関連タンパク質、成長関連タンパク質α、成長関連タンパク質β、成長関連タンパク質γ、へパリン結合性上皮増殖因子、肝細胞増殖因子、肝細胞増殖因子受容体、インスリン様成長因子Ｉ、インスリン様成長因子受容体、インスリン様成長因子II、インスリン様成長因子結合タンパク質、ケラチノサイト増殖因子、白血病阻害因子、白血病阻害因子受容体α、神経成長因子、神経成長因子受容体、ニューロトロフィン−３、ニューロトロフィン−４、胎盤成長因子、胎盤成長因子２、血小板由来内皮細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子Ａ鎖、血小板由来増殖因子ＡＡ、血小板由来増殖因子ＡＢ、血小板由来増殖因子Ｂ鎖、血小板由来増殖因子ＢＢ、血小板由来増殖因子受容体α、血小板由来増殖因子受容体β、プレＢ細胞増殖刺激因子、幹細胞因子、幹細胞因子受容体、形質転換増殖因子α、形質転換増殖因子β、形質転換増殖因子β１、形質転換増殖因子β１．２、形質転換増殖因子β２、形質転換増殖因子β３、形質転換増殖因子β５、潜在型形質転換増殖因子β１、形質転換増殖因子β結合タンパク質Ｉ、形質転換増殖因子β結合タンパク質II、形質転換増殖因子β結合タンパク質III、腫瘍壊死因子受容体Ｉ型、腫瘍壊死因子受容体II型、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体およびキメラタンパク質、ならびにそれらの生物学的または免疫学的活性フラグメントを包含してもよい。

【0246】

以下の本明細書に記載される一般的方法は、本発明の化合物を製造および使用する手法および過程を提供するものであり、それらは限定ではなくむしろ例示である。本発明の目的を実現し、そして適えるために、提供された方法論の更なる改良および追加的な新規方法を考案することができる。したがって、本明細書に定義された、本明細書の精神および範囲に含まれる他の実施形態が存在しうることを、理解しなければならない。

【0247】

代表的な本発明の化合物は、先の表１内に明記されたもの、およびその薬学的に許容しうる塩を包含する。本発明は、それらに限定されると解釈してはならない。

【0248】

本発明の化合物の一般的調製方法
本発明の化合物は、以下の工程により調製し得る。他に断りがなければ、変数（例えば、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｌ_１、Ｃｙ^１およびＣｙ^２）は、以下の式で用いられる場合には、式（Ｉ）に関連して先に記載された基を示すと理解されるものとする。これらの方法は、同様に、式ＩＡ、ＩＡ−Ｉ、ＩＡ−II、ＩＡ−IIIおよび／またはＩＡ−IVで示される他の化合物に適用することができる。

【0249】

スキーム１：このスキームは、変数Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｌ_１、Ｃｙ^１およびＣｙ^２の全てが、式（Ｉ）に関連して先に記載された通りである、式（Ｉ）で示される化合物の一般的合成方法を示す。

【化16】

式（１）（式中、Ｒａは、水素またはアルキルである）で示される化合物は、ルイス酸、例えば塩化アルミニウムまたは三フッ化ホウ素の存在下で式（２）（式中、ＬＧは、脱離基、例えばハロゲンまたはアシル基である）で示される化合物と反応させることにより、式（３）で示される化合物に変換することができる。式（３）で示される化合物は、コスタネッキ（Kostanecki）アシル化により、即ち塩基の存在下で式（４）（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、水素または置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキルである）で示される無水物で処理することにより、式（５）で示される化合物に変換することができる（Von Kostanecki, S., Rozycki, A., in Ber. 1901, 34, 102 およびBaker, W.によるJ. Chem. Soc, 1933, 1381参照）。その後、式（５）で示される化合物を、当業者に公知の適切なハロゲン化条件を利用して式（６）で示される化合物に変換することができる。例えば、極性溶媒、例えば酢酸もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の臭素を用いることにより、または適切なラジカル開始剤、例えばアザビス（イソブチロニトリル）もしくはベンゾイルペルオキシドの存在下でＮ−ハロスクシンイミドを用いることによる。その後、式（６）で示される化合物を、適切な無機塩基、例えば炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウム、または有機塩基、例えばトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、式Ｃｙ^２−Ｌ_１−Ｈで示される化合物と反応させて、ＲおよびＲ^１が水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｃｙ^１が単環式または二環式の置換または非置換アリールであり、Ｌ_１、ＲおよびＣｙ^２が式（Ｉ）に関連して先に記載されたものと同一である、所望の式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。

【0250】

スキーム１Ａ：このスキームは、Ｃｙ^１が

【化17】

であり、Ｃｙ^２が

【化18】

であり、ＸがＣＲ^ａまたはＮであり、変数Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｌ_１、およびＲ^ａの全てが式（Ｉ）に関連して先に記載された通りである、式（Ｉ）で示される化合物の一般的合成方法を示す。

【化19】

適切なアニソール誘導体（１ａ）およびフェニル酢酸誘導体（２ａ）を用いて出発することにより、式（６ａ）で示される化合物を、式（６）で示される化合物の合成に関してスキーム１に記載された通り合成することができる。式（６ａ）で示される化合物を、塩基の存在下で式（７）（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮから選択され、Ｘのそれぞれは同一または異なっていてもよく、そしてＹは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−Ｈａｌ、Ｃ−ＡｒまたはＣ−Ｈｅｔから選択される）で示される化合物と反応させて、Ｃｙ^１が

【化20】

であり、Ｃｙ^２が

【化21】

であり、ＸがＣＲ^ａまたはＮであり、変数Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｌ_１、およびＲ^ａの全てが式（Ｉ）に関連して先に記載された通りである、所望の式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。

【0251】

スキーム１および１Ａにおいて先に記載された類似の方法論を当業に公知の特定の改良を加えて利用し、適切な中間体および試薬を用いて、式ＩＡ−Ｉおよび／またはＩＡ−IIで示される化合物を合成することができる。

【化22】

（式中、変数は、式ＩＡ−Ｉ、ＩＡ−IIおよび／またはＩＡ−IVに関連して先に記載されたそれらの基を示すものと理解されるものとする）。例えば以下に例示する通りである。

【化23】

【0252】

スキーム１Ｂ；このスキームは、Ｒ^１およびＲ^２は水素または置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^３は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、Ｃｙ^１は単環式置換または非置換アリールであり、Ｒは式（Ｉ）に関連して先に記載されたものと同一である、式ＩＡ−IIで示される化合物の調製方法を示す。

【化24】

スキーム１Ｂに例示された通り、Ｙ＝Ｃ−Ｈalである式（Ｉａ）で示される化合物、即ち式（Ｉｂ）で示される化合物を、更に鈴木反応に供して、式（ＩＡ−IIａ）（式中、Ｒ^３は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである）で示される化合物を得ることができる。つまり式（Ｉｂ）で示される化合物を、適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で式（８）（式中、環Ｒ^３は、置換または非置換アリールまたはヘテロ芳香族環である）で示されるボロン酸もしくはそのエステルと反応させるか、または塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩の存在下で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）と反応させて、式（ＩＡ−IIａ）で示される化合物を得ることができる。あるいは薗頭反応条件下で、式（Ｉｂ）で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下で式（９）（式中、Ｒ^ａは、式（Ｉ）に関連して先に記載されたものと同一である）で示される化合物と反応させて、式（ＩＡ−IIｂ）（式中、Ｒ^３は、置換または非置換アルキニルである）で示される化合物を得ることができる。鈴木反応および薗頭反応は、標準の熱条件下で実施することができ、または任意でマイクロ波照射で支援してもよい。

【0253】

スキーム２：このスキームは、Ｒ^１およびＲ^２が水素または置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｃｙ^１が単環式置換または非置換アリールであり、Ｌ_１、Ｒ、およびＣｙ^２が式（Ｉ）に関連して先に記載されたものと同一である、式Ｉで示される化合物の調製方法を示す。

【化25】

式（３）で示される化合物を、エステルカップリング試薬、例えば２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）の存在下で、式（４ｂ）（式中、Ｌ_１は、ヘテロ原子を含む官能基であり、ＰＧは、保護基である）で示される化合物と反応させることにより、式（６ｂ）で示される化合物に変換することができる。式（６ｂ）で示される化合物の脱保護により、式（６ｃ）で示される化合物を得ることができる。その後、式（６ｃ）で示される化合物を、適切な塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で、式Ｃｙ^２−Ｌｇ（式中、Ｌｇは、良好な脱離基、例えばハロゲンである）で示される化合物と反応させて、Ｒ^１およびＲ^２が水素または置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｃｙ^１が単環式置換または非置換アリールであり、Ｌ_１、Ｒ、およびＣｙ^２が式（Ｉ）に関連して先に記載されたものと同一である、所望の式Ｉで示される化合物を提供することができる。

【0254】

スキーム２Ａ：このスキームは、Ｒ^１およびＲ^２は、水素または置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｃｙ^１は、置換または非置換フェニルであり、Ｃｙ^２は、

【化26】

であり、Ｌ_１は、ＮＨであり、Ｒ、ｎおよびＣｙ^２は、式（ＩＡ−III）に関連して先に記載されたものと同一である、式ＩＡ−IIIａで示される化合物の調製方法を示す。

【化27】

式（３ａ）で示される化合物を、エステルカップリング試薬、例えば２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）の存在下で、式（４ｂ１）で示されるＮ−保護アミノ酸と反応させて、式（６ｂ１）で示される化合物を得ることができる。（６ｂ１）のアミノ保護基を除去して、式（６ｃ１）で示される化合物を得ることができる。式（６ｃ１）で示される化合物は、式（７ａ）で示される化合物との反応により、Ｒ^１およびＲ^２は、水素または置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｃｙ^１は、置換または非置換フェニルであり、Ｃｙ^２は、

【化28】

であり、Ｌ_１は、ＮＨであり、Ｒ、ｎおよびＣｙ^２は、式（ＩＡ−III）に関連して先に記載されたものと同一である、式ＩＡ−IIIａで示される化合物を得ることができる。任意で、（６ｃ１）と式（７ａ）で示される化合物とのカップリングを、塩基の非存在下、マイクロ波照射で支援して実施してもよい。

【0255】

スキーム２および２Ａにおいて先に記載された類似の方法を当業者に公知の特定の改良を加えて利用し、適切な中間体および試薬を用いて、式ＩＡ−IIIで示される化合物を合成することができる。

【化29】

式中、変数は、式ＩＡ−IIIおよび／またはＩＡ−IVに関連して先に記載されたそれらの基を示すものと理解されるものとする。例えば以下に例示する通りである。

【化30】

【0256】

実験
他に述べられていなければ、ワークアップは、カッコ内に示された水相と有機相の間の反応混合物の分配、Ｎａ_２ＳＯ_４による有機層の分離および乾燥、ならびに溶媒の蒸発により残渣を得ることを意味する。ＲＴは、周囲温度（２５〜２８℃）を意味する。

【0257】

「溶媒」、「有機溶媒」、または「不活性溶媒」という用語はそれぞれ、共に記載された反応条件下で不活性の溶媒、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジンなどを意味する。反することが明記されない限り、本明細書に記載された反応で用いられる溶媒は、不活性有機溶媒である。反することが明記されない限り、限定的試薬の各１グラムにつき、溶媒１ｃｃ（またはml）が容積等価量となる。

【0258】

所望なら、任意の適切な分離または精製手順、例えば、ろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組合わせにより、本明細書に記載された化学物質および中間体の単離および精製を実行することができる。適切な分離および単離手順の具体的例は、本明細書の以下の実施例を参照して得ることができる。しかし他の同等の分離または単離手順を用いることもできる。他に断りがなければ、精製は、シリカゲルを固定相として用い、そして適切な極性の石油エーテル（沸点６０〜８０℃）と酢酸エチルまたはジクロロメタンとメタノールとの混合物を移動相として用いるカラムクロマトグラフィーを意味する。

【0259】

所望なら、本発明の化合物の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体が存在する場合には、当業者に公知の方法、例えば結晶化により分離されうるジアステレオ異性体塩もしくは複合体を形成させることにより；例えば結晶化、気体・液体もしくは液体クロマトグラフィーにより、分離されうるジアステレオ異性体誘導体の形成を通して；１種の鏡像異性体と鏡像異性体に特異的な試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化もしくは還元の後、修飾および非修飾鏡像異性体を分離すること；またはキラル環境、例えば結合したキラルリガンドを含むシリカなどのキラル担体上、もしくはキラル溶媒の存在下での気体・液体もしくは液体クロマトグラフィー、により分解してもよい。あるいは光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成により、または不斉転換によりある鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することにより、特異的鏡像異性体を合成してもよい。

【0260】

本明細書に記載された化合物は、任意で、薬学的に許容しうる酸と接触させて、対応する酸付加塩を形成させることができる。

【0261】

場合により置換された出発化合物および他の反応体の多くが、例えばＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから市販されるか、または一般に用いられる合成方法を利用して当業者により容易に調製することができる。例えば用いられる様々なボロン酸を、様々な供給源から商業的に得ることができる。

【0262】

本発明の化合物は、概して、一般に周知の合成方法の適切な組合わせにより合成することができる。これらの化学物質を合成するのに有用な技術は、本発明の開示に基づけば、関連の技術分野の当業者に容易に明白となり、入手可能である。

【0263】

本発明の化合物は、当該技術分野で公知の合成方法を適切に組合わせることにより合成することができる。以下の考察は、本発明の化合物を製造するのに用いられる利用可能な様々な方法のうちの特定のものを例示するために示されており、本発明の化合物を調製するのに用いられうる反応または反応系列の範囲を限定するものではない。

【0264】

以下に提供される実施例および調製は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法を更に例示および例証するものである。本発明の範囲は、以下の実施例および調製の範囲により限定されないことと理解されるものとする。以下の実施例において、他に記載されない限り単一キラル中心を有する分子は、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を有する分子は、他に記載されない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法により得てもよい。

【0265】

中間体１：１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエタノン：
フェニル酢酸（１．０９ｇ、８．０ミリモル）を、ジクロロメタン５mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル（１．０１ｇ、８．０ミリモル）およびＤＭＦ（３滴）を０℃で添加して、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン５mlに溶解した。この混合物に、４−ブロモアニソール（１ｇ、５．３４ミリモル）を添加して、０℃まで冷却した。０℃でＡｌＣｌ_３（１．０６ｇ、８．０ミリモル）を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、一晩撹拌した。２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（１ｇ、収率６６％）。融点：８３−８６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Hz,１Ｈ）,７．６４（ｄｄ,Ｊ＝８.８,２．５Hz，１Ｈ）,７．３２（ｔ,２Ｈ）,７．２９（ｍ，３Ｈ）,６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ）,４．４３（ｓ,２Ｈ）。

【0266】

中間体２：６−ブロモ−２−メチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１（８．９ｇ、３０．５６ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これに無水酢酸（５９ml）および酢酸ナトリウム（１７．５ｇ、２１３ミリモル）を添加して、混合物を１２時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷水の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過して、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（９．４ｇ、収率９７％）。融点：１１９−１２１℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Hz，１Ｈ）,７．７５（ｄｄ,Ｊ＝１１．３,２．４Hz,１Ｈ）,７．４６（ｔ,２Ｈ）,７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ）,７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ）,７．２８（ｍ，２Ｈ）,２．３２（ｓ,３Ｈ）。

【0267】

中間体３：６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（６０ml）中の中間体２（４．５ｇ、１４．２７ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．５ｇ、１４．２７ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（４５mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテル（５：９５）で再結晶化させて、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（３．３ｇ、収率５９％）。融点：１７２−１７５℃。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Hz，１Ｈ）,７．８０（ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．４Hz，１Ｈ）,７．５０−７．３６（ｍ,６Ｈ）,４．２３（ｓ,２Ｈ）。

【0268】

中間体４：２−メチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
エタノール（３０ml）中の中間体２（３ｇ、９．５１ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（６ｇ、９５．１８ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、３００mg）を添加して、溶液を２時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．９８ｇ、収率８６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．１７（ｄｄ,J＝７．９,1.４Hz，１Ｈ）,７．６１（ｄｔ,Ｊ＝８．５,１．５Hz，１Ｈ）,７．３８−７.２８（ｍ,５Ｈ）,７．２５（ｍ,２Ｈ）,２．２５（ｓ,３Ｈ）。

【0269】

中間体５：２−（ブロモメチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（３０ml）中の中間体４（１．９ｇ、８．０７ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４３ｇ、８．０７ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（２０mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．６２ｇ、収率６５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７.６Hz,１Ｈ）,７．８７（ｔ,Ｊ＝７．７Hz,１Ｈ）,７．７１（ｄ，J＝８．５Hz，１Ｈ）,７．５３−７．４１（ｍ,４Ｈ）,７．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，２Ｈ）,４．３７（ｓ，２Ｈ）。

【0270】

中間体６：１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン：
４−フルオロフェニル酢酸（１２．３ｇ、７９．７９ミリモル）を、ジクロロメタン３０mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル（１０．１７ｇ、７９．７９ミリモル）およびＤＭＦ（３滴）を０℃で添加して、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン３０mlに溶解した。この混合物に、４−ブロモアニソール（１０ｇ、５３．４７ミリモル）を添加して、０℃まで冷却した。０℃でＡｌＣｌ_３（１０．６ｇ、７９．７９ミリモル）を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、一晩撹拌した。２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（６．１ｇ、収率３７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ１２．０５（ｓ,１Ｈ）,７．９６（ｄ，J＝２．３Hz，１Ｈ）,７．５８（ｄｄ,Ｊ＝８．９,２．４Hz，１Ｈ）,７．２４（ｄｔ,Ｊ＝５．４,１．９Hz，２Ｈ）,７．０９（ｄｔ,Ｊ＝８．６,２.１Hz,２Ｈ）,６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Hz,１Ｈ）,４．２７（ｓ,２Ｈ）。

【0271】

中間体７：６−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体６（６．１ｇ、１９．７３ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これに無水酢酸（４０ml）および酢酸ナトリウム（１１．３ｇ、１３７．７５ミリモル）を添加して、混合物を１２時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷水の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過して、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（４．１ｇ、収率６３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Hz,１Ｈ）,７．７７（ｄｄ,Ｊ＝８．８,１．９Hz，１Ｈ）,７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ）,７．２７（ｔ,Ｊ＝５．７Hz，２Ｈ）,７．１７（ｔ,Ｊ＝８．６Hz，２Ｈ）,２．３３（ｓ,３Ｈ）。

【0272】

中間体８：６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（２０ml）中の中間体７（２ｇ、６．００ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０６ｇ、５．９５ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（２０mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．２０ｇ、収率５０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２.４Hz,１Ｈ）,７．８１（ｄｄ,Ｊ＝８．９，２．４Hz,１Ｈ）,７．４３（ｄ，J＝８．９Hz，１Ｈ）,７．３８（ｄｔ，Ｊ＝５．４,２．０Hz，２Ｈ）,７．２０（ｔ，Ｊ＝８．６Hz，２Ｈ）,４．２２（ｓ，２Ｈ）。

【0273】

中間体９：３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
エタノール（１５ml）中の中間体７（１．５ｇ、４．５０ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２．８ｇ、４５．０２ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、１５mg）を添加して、溶液を４時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．８ｇ、収率７２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ）,７．６９（ｔ，J＝７．３５Hz，１Ｈ）,７．４７（ｄ，J＝８.４Hz，１Ｈ）,７．４２（ｔ,Ｊ＝７．４Hz，１Ｈ）,７．２９（ｔ,Ｊ＝９.５Hz,２Ｈ),７．１６(ｔ，Ｊ＝８．５Hz,２Ｈ）,２．３３（ｓ,３Ｈ）。

【0274】

中間体１０：２−（ブロモメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（１０ml）中の中間体９（０．８０ｇ、３．１４６ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５６０ｇ、３．１４６ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（８mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．７ｇ、収率６７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．２３（ｄｄ,Ｊ＝７．９,１．３Hz,１Ｈ）,７．７４（ｄｔ,Ｊ＝８．６,１．５Hz,１Ｈ）,７．５３（ｄ，J＝８.３Hz，１Ｈ）,７．４５（ｍ,３Ｈ）,７．１９（ｔ,Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）,４.２４（ｓ,２Ｈ）。

【0275】

中間体１１：１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ｏ−トリルエタノン：
２−メチルフェニル酢酸（９．６０ｇ、６４．１５ミリモル）を、ジクロロメタン１０mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル（７ml、８０．１９ミリモル）およびＤＭＦ（３滴）を０℃で添加して、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン１００mlに溶解した。この混合物に、４−ブロモアニソール（１０ｇ、５３．４７ミリモル）を添加して、０℃まで冷却した。０℃でＡｌＣｌ_３（１０．６ｇ、８０．１９ミリモル）を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、２４時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（５．５ｇ、収率３３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）：δ１１．５２（ｓ,１Ｈ）,８.０２（ｄ，Ｊ＝２．４Hz，１Ｈ）,７．６５（ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．５Hz，１Ｈ）,７．１６（ｍ,４Ｈ）,６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ）,４．４７（ｓ,２Ｈ）,２．１４（ｓ,３Ｈ）。

【0276】

中間体１２：６−ブロモ−２−メチル−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１１（５．５ｇ、１６．３８ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これに無水酢酸（５０ml）および酢酸ナトリウム（９．４０ｇ、１１４．６９ミリモル）を添加して、混合物を１２時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷水の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過して、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（１．８ｇ、収率３０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Hz,１Ｈ）,７．７５（ｄ，J＝６．７Hz，１Ｈ）,７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ）,７．３５−７．２６（ｍ,３Ｈ）,７．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ）,２.２０（ｓ,３Ｈ）.２．１５（ｓ,３Ｈ）。

【0277】

中間体１３：６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
酢酸（３ml）中の中間体１２（０．２０ｇ、０．６０７ミリモル）の溶液に、臭素（０．０３ml、１．２１ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を６０℃まで加熱した。３時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、水の添加によりクエンチした。形成された沈殿をろ過し、減圧乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．１７６ｇ、収率７１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm，ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Hz，１Ｈ）,７．８７（ｄｄ,Ｊ＝８．９，２．３Hz,１Ｈ）,７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ）,７．３９（ｍ，３Ｈ）,７．１７（ｄ,Ｊ＝７．３Hz）,７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Hz）（トータル，１Ｈ）,４．２０(ｄ，Ｊ＝１０．８Hz）,４．０８（d，Ｊ＝１０．７Hz）（トータル,２Ｈ）,２.１７（ｓ，３Ｈ）。

【0278】

中間体１４：６−ブロモ−２−エチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１（２．０ｇ、６．８６ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これにトリエチルアミン（１６ml）および無水プロピオン酸（２．８０ｇ、２１．５０ミリモル）を添加して、混合物を２２時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．７８ｇ、収率３１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝２.４Hz,１Ｈ）,７．９７（ｄｄ,Ｊ＝８．９,２．４Hz,１Ｈ）,７．６８（ｄ，J＝８．９Hz,１Ｈ）,７．４６（ｍ，３Ｈ）,７．２７（ｄ，J＝６．９Hz，２Ｈ）,２．５５（ｑ,Ｊ＝７．５Hz，２Ｈ），１．１９（ｔ,Ｊ＝７．５Hz，３Ｈ）。

【0279】

中間体１５：６−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（２５ml）中の中間体１４（１．０ｇ、３．０３ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５４０ｇ、３．０３ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（５mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．６ｇ、収率５０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝２.５Hz，１Ｈ）,８．０４（ｄｄ,Ｊ＝８．９，２．５Hz,１Ｈ）,７．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ）,７．５１（ｍ，３Ｈ）,７．３２（ｄｄ,Ｊ＝８．１，１．７Hz,２Ｈ）,４．９７（ｑ，Ｊ＝６．８Hz，１Ｈ）,１．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，３Ｈ)。

【0280】

中間体１６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（６−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチルカルバマート：
ジクロロメタン（５０ml）中の中間体１（５ｇ、１７．１７ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（５．２ｇ、５１．５２ミリモル）を添加し、その後Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−アラニン（３．５ｇ、１８．８９ミリモル）を添加した。この混合物に、ＨＡＴＵ（１３ｇ、３４．３４ミリモル）を添加して、室温で１２時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．６ｇ、収率２１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝２.４Hz,１Ｈ）,７．９９（ｄｄ,Ｊ＝８．９，２．５Hz,１Ｈ）,７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ）,７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，１Ｈ）,７．４７（ｍ，３Ｈ）,７．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，２Ｈ）,４．４９（ｑ,Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ）,１．３３（ｓ,９Ｈ）,１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。

【0281】

中間体１７：（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
ジクロロメタン（１０ml）中の中間体１６（０．８１ｇ、１．８２１ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４ml、１８．２１ミリモル）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を黄色固体として得た（０．６７５ｇ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Hz,１Ｈ）,８．００（ｄｄ,Ｊ＝８．９，２．５Hz，１Ｈ）,７．６９（ｄ，Ｊ＝８.９Hz，１Ｈ）,７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，２Ｈ）,７．２８（ｍ，１Ｈ）,３．７８（ｑ，Ｊ＝６．７Hz，１Ｈ）,１．２９（ｄ，J＝６．７Hz，３Ｈ）。

【0282】

中間体１８：ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチルカルバマート：
ジクロロメタン（２０ml）中の中間体１（２ｇ、６．８６ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（２．０８ｇ、５１．５２ミリモル）を添加し、その後Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（１．３ｇ、７．５５ミリモル）を添加した。この混合物に、ＨＡＴＵ（５．２ｇ、１３．６７ミリモル）を添加して、室温で１２時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．０ｇ、収率３３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Hz，１Ｈ）,７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Hz，１Ｈ）,７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ）,７．４７６（ｍ,４Ｈ）,７．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Hz，２Ｈ）,４．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Hz，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

【0283】

中間体１９：２−（アミノメチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
ジクロロメタン（５ml）中の中間体１８（０．４４０ｇ、１．０２ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ml）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を褐色液体として得た（０．４００ｇ）。粗生成物を次のステップに供した。

【0284】

中間体２０：１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノン：
フェニル酢酸（７．３９ｇ、５４．２８ミリモル）を、ジクロロメタン５０mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル（４．７４ｇ、５４．２８ミリモル）およびＤＭＦ（３滴）を０℃で添加して、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン３０mlに溶解した。この混合物に、４−メトキシアニソール（１０ｇ、５３．４７ミリモル）を添加して、０℃まで冷却した。０℃でＡｌＣｌ_３（９．６３ｇ、７２．３７ミリモル）を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、１２時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色液体として得た（４．３ｇ、収率４９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ１１．３０（ｓ，１Ｈ）,７.４２（ｄ，Ｊ＝３．０Hz,１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Hz，１Ｈ）,６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ）,４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。

【0285】

中間体２１：６−メトキシ−２−メチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２０（４ｇ、１６．５１ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これに無水酢酸（４０ml）および酢酸ナトリウム（９．４８ｇ、１１５．５７ミリモル）を添加して、混合物を１２時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷水の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過して、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た（３ｇ、収率６８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ７．６０（ｄ，Ｊ＝３．０Hz，１Ｈ）,７．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，２Ｈ）,７．３７（ｍ,２Ｈ）,７．２９（ｍ，３Ｈ）,３．８９（ｓ，３Ｈ）.２．３１（ｓ,３Ｈ）。

【0286】

中間体２２：２−（ブロモメチル）−６−メトキシ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（２５ml）中の中間体２１（２．０ｇ、７．５０１ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３０ｇ、７．５１０ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（２５mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２．６ｇ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ７．６８（ｄ，Ｊ＝９.１Hz,１Ｈ）,７．５３（ｍ，５Ｈ）,７．３４（ｄ，J＝６．７,２Ｈ）,４．３６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。

【0287】

中間体２３：１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）エタノン：
２−フルオロフェニル酢酸（２．９６ｇ、１９．２４ミリモル）を、ジクロロメタン５０mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル（２．１ml、２４．０５ミリモル）およびＤＭＦ（３滴）を０℃で添加して、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン３０mlに溶解した。この混合物に、４−ブロモアニソール（３．０ｇ、１６．０３ミリモル）を添加して、０℃まで冷却した。０℃でＡｌＣｌ_３（３．２１ｇ、２４．０５ミリモル）を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、１２時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（４．０ｇ、収率８１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ１１．９７（ｓ，１Ｈ）,８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７Hz，１Ｈ）,７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８,２．３.１Hz,１Ｈ）,７．３５（ｍ，１Ｈ）,７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ）,７．１７（ｍ,２Ｈ）,６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ）。

【0288】

中間体２４：６−ブロモ−２−エチル−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２３（１．１ｇ、３．５５ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これにトリエチルアミン（１０ml）および無水プロピオン酸（１．４４ｇ、１１．１３ミリモル）を添加して、混合物を２２時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．８００ｇ、収率６５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Hz,１Ｈ）,８．００（ｄｄ,Ｊ＝９．０,２．５Hz，１Ｈ）,７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ）,７．５１（ｍ，１Ｈ）,７．３６（ｍ，３Ｈ）,２．５４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，３Ｈ）。

【0289】

中間体２５：６−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（１０ml）中の中間体２４（０．６２０ｇ、１．７８５ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３１７ｇ、１．７８５ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（１５mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を２種のアトロプ異性体からなるオフホワイト色の固体として得た（０．６２５ｇ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１３（ｔ,Ｊ＝２．３Hz,１Ｈ）,［８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．０Hz）,８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Hz）,１Ｈ］,７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Hz，１Ｈ）,７．５７（ｍ，１Ｈ）,７．３９（ｍ，３Ｈ），［４．９９（ｑ,Ｊ＝６．８Hz）,４.９３（ｑ,Ｊ＝６．８Hz）,１Ｈ］,［１．９９（ｑ,Ｊ＝６．８Hz）,１．４４（ｑ,Ｊ＝６．８Hz）,３Ｈ］。

【0290】

中間体２６：６−ブロモ−３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２３（５ｇ、１６．１７ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これに無水酢酸（４０ml）および酢酸ナトリウム（９．２ｇ、８２．０３ミリモル）を添加して、混合物を１２時間還流した。室温まで冷却した後、氷冷水の添加により反応混合物をクエンチした。形成された固体をろ過して、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（３．８１ｇ、収率７１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Hz,１Ｈ）,７．７６（ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．２Hz，１Ｈ）,７．４１（ｍ,２Ｈ）,７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ）,２．３０（ｓ，３Ｈ）。

【0291】

中間体２７：６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（２０ml）中の中間体２６（２．０ｇ、６．００ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０ｇ、６．００ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（２５mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．８６ｇ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝２.３Hz,１Ｈ）,７．８２（ｄｄ,Ｊ＝８．９，２．３Hz，１Ｈ）,７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ）,７．３８（ｔ，Ｊ＝６．２Hz,１Ｈ）,７．２９（ｍ,２Ｈ）,［４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０Hz）,４．１７（d，Ｊ＝１１．１Hz）,２Ｈ］。

【0292】

中間体２８：２−エチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
エタノール（１０ml）中の中間体２４（１．０ｇ、３．０３ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１．９ｇ、３０．１４ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、１００mg）を添加して、溶液を４時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．５０ｇ、収率６６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ）,７．６８（ｄｔ,Ｊ＝８．６,１．６Hz，１Ｈ）,７．４８−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄｄ,Ｊ＝８．３，１．４Hz，２Ｈ）,２．６２（ｑ,Ｊ＝７．５Hz，２Ｈ）,１．２８（ｔ,Ｊ＝７．５Hz，３Ｈ）。

【0293】

中間体２９：２−（１−ブロモエチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（１０ml）中の中間体２８（０．５５０ｇ、２．２０ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３９２ｇ、２．２０ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（５mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を黄色固体として得た（０．６８０ｇ、収率９４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．２４（ｄｄ,Ｊ＝８．０,１．７Hz，１Ｈ），７．７４（ｄｔ,Ｊ＝７．２，１．６Hz，１Ｈ）,７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ）,７．４９−７．２６（ｍ，６Ｈ）,４．９９（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ）,１．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，３Ｈ）。

【0294】

中間体３０：６−ブロモ−３−フェニル−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１（３．０ｇ、１０．３０ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これにトリエチルアミン（３０ml）および無水酪酸（５．１２ｇ、３２．３７ミリモル）を添加して、混合物を２２時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２．０ｇ、収率５６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Hz，１Ｈ）,７．９７（ｄｄ,Ｊ＝８．９,２．５Hz，１Ｈ）,７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ）,７．４６（ｍ，３Ｈ）,７．２６（ｄｄ,Ｊ＝８．２,１．３Hz，２Ｈ）,２．４９（ｔ，J＝１．６Hz，２Ｈ）,１．６６（ｍ，２Ｈ）,０.８４（ｔ，Ｊ＝７．４Hz,３Ｈ）。

【0295】

中間体３１：３−フェニル−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
エタノール（１５ml）中の中間体３０（１．５ｇ、４．３７ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２．７ｇ、４３．７０ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、１００mg）を添加して、溶液を２時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．４３ｇ、収率％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ）,７．６８（ｄｔ,J＝７．２，１．６Hz，１Ｈ）,７．４６−７.３５（ｍ,５Ｈ）,７．２７（ｄｄ,Ｊ＝７．２,１．５Hz，２Ｈ）,２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，２Ｈ）,１．７８（ｍ，２Ｈ０,０．９３（ｔ,Ｊ＝７．４Hz，３Ｈ）。

【0296】

中間体３２：２−（１−ブロモプロピル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（１５ml）中の中間体３１（０．９００ｇ、３．４０ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６０６ｇ、３．４０ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（９mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（０．８８０ｇ、収率７５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．２４（ｄｄ,Ｊ＝８．０,１．６Hz，１Ｈ）,７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．７Hz，１Ｈ）,７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ）,７．４９−７．２０（ｍ，６Ｈ）,４．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Hz,１Ｈ）,２．３３（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Hz，３Ｈ）。

【0297】

中間体３３：１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エタノン：
３−フルオロフェニル酢酸（４．９０ｇ、３２．０７ミリモル）を、ジクロロメタン５０mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル（３．５ml、４０．０８ミリモル）およびＤＭＦ（３滴）を０℃で添加して、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン５０mlに溶解した。この混合物に、４−ブロモアニソール（５．０ｇ、２６．７２ミリモル）を添加して、０℃まで冷却した。０℃でＡｌＣｌ_３（５．３ｇ、４０．０８ミリモル）を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、１２時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（６．６ｇ、収率８０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），７.９４（ｄ，Ｊ＝２．４Hz,１Ｈ）,７．５７（ｄｄ,Ｊ＝８．９，２．４.１Hz,１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ）。

【0298】

中間体３４：６−ブロモ−２−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体３３（３．０ｇ、９．７０ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これにトリエチルアミン（３０ml）および無水プロピオン酸（３．９４ｇ、３０．３７ミリモル）を添加して、混合物を２４時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．３０ｇ、収率３９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Hz,１Ｈ）,７．９９（ｄｄ,Ｊ＝８．９，２．４Hz，１Ｈ）,７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ）,７．５１（ｑ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ）,７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．４Hz，１Ｈ）,７．１５（ｔ，Ｊ＝１２．２Hz，２Ｈ）,２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Hz,２Ｈ）,１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Hz,３Ｈ）。

【0299】

中間体３５：２−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
エタノール（１０ml）中の中間体３４（１．０ｇ、２．８８ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１．８１ｇ、２８．８０ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、８０mg）を添加して、溶液を２時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗表題化合物を無色固体として得た（０．７９２ｇ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３，４００MHz）：δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Hz，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．６Hz，１Ｈ）,７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ）,７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．５Hz，１Ｈ）,７．１５（ｔ，J＝１２．３Hz，２Ｈ）,２．５５（ｑ，Ｊ＝７．６Hz，２Ｈ）,１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，３Ｈ）。

【0300】

中間体３６：２−（１−ブロモプエチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（１０ml）中の中間体３５（０．７００ｇ、２．６０ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４６４ｇ、２．６０ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（１０mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．８２０ｇ、収率９１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９,１．１Hz，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．３Hz，１Ｈ）,７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ）,７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ）,７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ）,７．３１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２.１Hz,１Ｈ）,７．１９（ｔ，Ｊ＝９．０Hz，２Ｈ）,５．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Hz，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，３Ｈ）。

【0301】

中間体３７：３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
エタノール（５ml）中の中間体２６（０．５ｇ、１．５０ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．９４５ｇ、１５．０ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、４０mg）を添加して、溶液を２時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗表題化合物を白色固体として得た（０．３０２ｇ、収率７９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３，４００MHz）：δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９,１．５Hz，１Ｈ）,７．８４（ｍ，１Ｈ）,７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ）,７．５１（ｍ，２Ｈ）,７．３７（ｄｔ，Ｊ＝７．３,１．７Hz，１Ｈ）,７．２９（ｍ，２Ｈ）,２．２６（ｓ，３Ｈ）。

【0302】

中間体３８：２−（ブロモメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（１０ml）中の中間体３７（０．３００ｇ、１．１７ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２１０ｇ、１．１７ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（１５mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．２８１ｇ、収率７１％）。

【0303】

中間体３９：２−エチル−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
エタノール（１０ml）中の中間体２４（０．７７０ｇ、２．２１ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１．３９ｇ、２２．１８ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、６０mg）を添加して、溶液を２時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を白色固体として得た（０．５６０ｇ、収率９４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９,１．５Hz，１Ｈ）,７．８５（ｄｔ，J＝７．３,１．７Hz，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．１９（t，Ｊ＝７．５Hz，３Ｈ）。

【0304】

中間体４０：２−（１−ブロモエチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（１０ml）中の中間体３９（０．６００ｇ、２．２７ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４０４ｇ、２．２７ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（１５mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．４２０ｇ、収率５３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ８．０７（ｄｄ,Ｊ＝７．９，１．３Hz，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．３Hz，１Ｈ），７．７９（d，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），［４．９９（ｑ，Ｊ＝６．８Hz），４．９３（ｑ，Ｊ＝６．７Hz），１Ｈ］，［２．００（ｄ，Ｊ＝６．８Hz），１．９５（ｄ，J＝６．８Hz），３Ｈ］。

【0305】

中間体４１：６−ブロモ−３−（２−フルオロフェニル）−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体２３（２．０ｇ、６．４６ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これにトリエチルアミン（２０ml）および無水酪酸（３．１９ｇ、２０．２５ミリモル）を添加して、混合物を２４時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色液体として得た（１．６０ｇ、収率６９％）。

【0306】

中間体４２：３−（２−フルオロフェニル）−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
エタノール（１５ml）中の中間体４１（１．６０ｇ、４．４３ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２．７９ｇ、６３．０３ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、１３０mg）を添加して、溶液を２時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を褐色液体として得た（１．０ｇ、収率８１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ）,７．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．５Hz，１Ｈ）,７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝７．７Hz，２Ｈ），７.３４（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝７．４Hz，２Ｈ），１．１７（ｔ,Ｊ＝７．４Hz，３Ｈ）。

【0307】

中間体４３：２−（１−ブロモプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（２０ml）中の中間体４２（１．００ｇ、３．５９ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６３９ｇ、３．５９ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（１５mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．７００ｇ、収率５４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ）,７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３,２.０Hz，１Ｈ）,７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，２Ｈ）,７．３６（ｍ，３Ｈ）,［４．６９（t，J＝７．６Hz），４．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Hz），１Ｈ］，２．３８（ｍ，２Ｈ）,［０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Hz），０.８８（ｔ，Ｊ＝７．２Hz）,３Ｈ］。

【0308】

中間体４４：６−ブロモ−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体３３（３．０ｇ、９．７０ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これにトリエチルアミン（３ml）および無水酪酸（４．５５ｇ、３０．３７ミリモル）を添加して、混合物を２４時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色液体として得た（０．７９４ｇ、収率２３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Hz，１Ｈ）,７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Hz，１Ｈ）,７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．５Hz，１Ｈ）,７．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．９，２．３Hz，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝７．５Hz，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Hz，３Ｈ）。

【0309】

中間体４５：３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
エタノール（１０ml）中の中間体４４（０．７５０ｇ、２．０７ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１．３０ｇ、２０．７６ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、８０mg）を添加して、溶液を２時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗表題化合物を無色液体として得た（０．５１ｇ、収率８７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．０５（ｄｄ,Ｊ＝８．０，１．３Hz，１Ｈ）,７．８３（dt,Ｊ＝８．４,１．３Hz，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．５Hz，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），０．８５（t，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ）。

【0310】

中間体４６：２−（１−ブロモプロピル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（１０ml）中の中間体４５（０．４８ｇ、１．７０ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３０２ｇ、１．７０ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（１０mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．５４０ｇ、収率８８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．５Hz，１Ｈ）,７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ）,７．５７（ｑ，Ｊ＝８．０Hz，２Ｈ）,７．３２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．５Hz，１Ｈ）,７．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．３Hz，２Ｈ），４．７０（t，J＝７．５Hz，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ）,２．２０（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。

【0311】

中間体４７：６−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体６（３．０ｇ、９．７０ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これにトリエチルアミン（３０ml）および無水酪酸（４．５５ｇ、３０．３７ミリモル）を添加して、混合物を２４時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色液体として得た（２．５５ｇ、収率７１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３，４００MHz）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Hz，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Hz，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Hz，２Ｈ）,７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Hz,２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Hz，３Ｈ）。

【0312】

中間体４８：３−（４−フルオロフェニル）−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
エタノール（１０ml）中の中間体４７（１．００ｇ、２．７６ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１．７０ｇ、２７．６０ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、８０mg）を添加して、溶液を１時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を無色液体として得た（０．７５０ｇ、収率９６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３，４００MHz）：δ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ）,７．６９（ｄｔ,Ｊ＝８．５，１．５Hz，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Hz，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ）。

【0313】

中間体４９：２−（１−ブロモプロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（１０ml）中の中間体４８（０．７００ｇ、２．４７ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４４１ｇ、２．４７ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（７mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．１ｇ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ_３，４００MHz）:δ８．２３（ｄｄ，J＝８．０，１.２Hz,１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．３Hz,１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ）,７．４５（ｔ，J＝７．４Hz，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ）,７．１９（ｔ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ）。

【0314】

中間体５０：１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエタノン：
フェニル酢酸（８．０９ｇ、５９．４６ミリモル）を、ジクロロメタン１５mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル（５．２ｇ、５９．４６ミリモル）およびＤＭＦ（３滴）を０℃で添加して、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン１５mlに溶解した。この混合物に、４−フルオロアニソール（５．０ｇ、３９．６４ミリモル）を添加して、０℃まで冷却した。０℃でＡｌＣｌ_３（７．９２ｇ、５９．４６ミリモル）を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、１２時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（５．１ｇ、収率５６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）:δ１１．４３（ｓ，１Ｈ）,７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Hz,１Ｈ）,７．４２（ｄｔ,Ｊ＝８．７，３．２Hz,１Ｈ）,７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，２Ｈ）,７．２６（ｍ,３Ｈ），７．０１（ｑ,Ｊ＝４．６Hz，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）。

【0315】

中間体５１：６−フルオロ−３−フェニル−２−プロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体５０（１．６ｇ、６．９４ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これにトリエチルアミン（１６ml）および無水酪酸（３．４３ｇ、２１．７２ミリモル）を添加して、混合物を２４時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色液体として得た（１．４０ｇ、収率７１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．３Hz，１Ｈ）,７．７３（ｄｔ，Ｊ＝６．４,３．１Hz，２Ｈ）,７．４６（ｔ，Ｊ＝６．９Hz，２Ｈ）,７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ,Ｊ＝８．３，１．５Hz，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Hz，２Ｈ）,１．７０（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Hz，３Ｈ）。

【0316】

中間体５２：２−（１−ブロモプロピル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（２０ml）中の中間体５１（１．３０ｇ、４．６０ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８１８ｇ、４．６０ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（１０mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．４０ｇ、収率８４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）:δ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．３Hz，１Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，１Ｈ），２．３４−２．１５（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ）。

【0317】

中間体５３：６−ブロモ−２−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体６（３．０ｇ、９．７０ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これにトリエチルアミン（３０ml）および無水プロピオン酸（３．９４ｇ、３０．３７ミリモル）を添加して、混合物を２４時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．６０ｇ、収率４７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）:δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Hz,１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Hz，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），７．２４（ｄｄ,Ｊ＝５．５，２．０Hz，２Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，２．８Hz，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Hz，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Hz，３Ｈ）。

【0318】

中間体５４：２−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
エタノール（１０ml）中の中間体５３（１．００ｇ、２．８８ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１．７０ｇ、２７．６０ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、８０mg）を添加して、溶液を１時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を無色固体として得た（０．６４０ｇ、収率８３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３，４００MHz）:δ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ）,７．６９（ｄｔ，Ｊ＝８．６,１．７Hz，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７.６Hz,２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，３Ｈ）。

【0319】

中間体５５：２−（１−ブロモエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（１５ml）中の中間体５４（０．６００ｇ、２．２３ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３９８ｇ、２．２３ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（１０mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得（１．１０ｇ）、そのままの状態で次のステップで使用した。

【0320】

中間体５６：２−エチル−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体５０（３．０ｇ、１３．６３ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これにトリエチルアミン（３０ml）および無水プロピオン酸（５．３０ｇ、４０．７８ミリモル）を添加して、混合物を２４時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２．２７ｇ、収率６５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）:δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．４Hz，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，３．１Hz，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．２Hz，２Ｈ）,７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Hz，２Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５Hz，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，３Ｈ）。

【0321】

中間体５７：２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（２０ml）中の中間体５６（１．０ｇ、３．７２ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６６２ｇ、３．７２ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（１０mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．３７ｇ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm，ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．３Hz，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，３．２Hz，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Hz,２Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，J＝６．６Hz，２Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．８Hz，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，３Ｈ)。

【0322】

中間体５８：３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
ＤＭＦ（１０ml）、エタノール（５ml）および水（５ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５２２ｇ、２．０ミリモル）の溶液に、３−メトキシフェニルボロン酸（０．３９５ｇ、２．５９ミリモル）および炭酸ナトリウム（１．０５ｇ、１０ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４５５ｇ、０．３９ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．１３０ｇ、収率２７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１３．５７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Hz，１Ｈ）,７．０４（ｄd，Ｊ＝８．０，１．８Hz，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。

【0323】

中間体５９：１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエタノン：
エタノール（１０ml）中の中間体１（１．００ｇ、３．４３ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２．１６ｇ、３４．３４ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、１００mg）を添加して、溶液を１時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を無色固体として得た（０．５６０ｇ、収率７７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ_３，４００MHz）:δ１１．８０（ｓ,１Ｈ）,８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．７Hz，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．７Hz，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）。

【0324】

中間体６０：６−ブロモ−２−エチル−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体１１（３．０ｇ、９．８３ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これにトリエチルアミン（２５ml）および無水プロピオン酸（４．００ｇ、３０．７６ミリモル）を添加して、混合物を２４時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色液体として得た（０．７００ｇ、収率２０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Hz，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Hz，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝４．８Hz，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Hz，２Ｈ），０．９４（t，Ｊ＝７．５Hz，３Ｈ。

【0325】

中間体６１：２−エチル−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
エタノール（１５ml）中の中間体６０（０．９５ｇ、２．７６ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１．７３ｇ、２７．６０ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、８０mg）を添加して、溶液を１時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗表題化合物を無色液体として得た（０．６２０ｇ、収率８５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm，ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）:δ８．０５（ｄｄ，J＝７．９，１．３Hz，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．５Hz，１Ｈ）,７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．３Hz，２Ｈ）,７．２６（ｍ，ＩＨ）,７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，３Ｈ）。

【0326】

中間体６２：２−（２−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン：
エタノール（９０ml）中の中間体２３（９．０ｇ、２９．１３ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１８．３ｇ、２９１．１３ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、０．５０ｇ）を添加して、溶液を１時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（３．５ｇ、収率５２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ_３,４００MHz）:δ１２．０８（ｓ,１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．４Hz，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ）,７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ）。

【0327】

中間体６３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチルカルバマート：
ジクロロメタン（２０ml）中の中間体６２（２ｇ、８．６８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（２．６ｇ、２６．０６ミリモル）を添加し、その後Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（１．８ｇ、１０．２７ミリモル）を添加した。この混合物に、ＨＡＴＵ（６．６ｇ、１７．３７ミリモル）を添加して、室温で１２時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．７２ｇ、収率２３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）:δ８．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Hz，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．６Hz，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Hz，１Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Hz，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

【0328】

中間体６４：２−（アミノメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
ジクロロメタン（１０ml）中の中間体６３（０．７００ｇ、１．８９ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ml）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を褐色液体として得た（０．４４０ｇ、８６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６，４００MHz）:δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ）,７．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．３Hz，１Ｈ）,７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Hz,１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ）。

【0329】

中間体６５：２−（３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン：
エタノール（１１０ml）中の中間体３３（１１．０ｇ、３５．５８ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２２．４ｇ、３５５．８３ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、０．５５ｇ）を添加して、溶液を１時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（５．６ｇ、収率７０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）:δ１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，J＝８．３，１．６Hz，１Ｈ）,７．５４（ｄｔ,＝８．５，１．６Hz，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，３Ｈ）,６．９９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）。

【0330】

中間体６６：１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）エタノン：
２−フルオロフェニル酢酸（２．０ｇ、１３．１４ミリモル）を、ジクロロメタン２０mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル（１．６６ｇ、１３．１４ミリモル）およびＤＭＦ（３滴）を０℃で添加して、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン２０mlに溶解した。この混合物に、４−フルオロアニソール（１．１０ｇ、８．７６ミリモル）を添加して、０℃まで冷却した。０℃でＡｌＣｌ_３（１．７５ｇ、１３．１４ミリモル）を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、１２時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．１７ｇ、収率５４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）:δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），７.７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Hz，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，J＝８．８，３.１Hz，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Hz，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．６Hz，１Ｈ）,４．５０（ｓ，２Ｈ）。

【0331】

中間体６７：２−エチル−６−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体６６（１．１ｇ、４．４３ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これにトリエチルアミン（１０ml）および無水プロピオン酸（１．８０ｇ、１３．８６ミリモル）を添加して、混合物を２４時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．８００ｇ、収率６３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm，ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）:δ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．０．４．４Hz，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ）,７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，３Ｈ）。

【0332】

中間体６８：２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（１５ml）中の中間体６７（０．７９０ｇ、２．７５ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４９１ｇ、２．７５ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（１０mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を黄色固体として得た（０．８２４ｇ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（８ppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）:δ［７．９３（ｄ，Ｊ＝４．３Hz，）７.９１（ｄ，Ｊ＝４．２Hz）,１Ｈ］,７．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．２，３．１Hz，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），［５．００（ｑ，Ｊ＝６．９Hz），４．９３（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ］，［１．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Hz），１．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Hz)，３Ｈ。

【0333】

中間体６９：１−（５−ブロモ−２−ヒドロキフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン：
３，５−ジフルオロフェニル酢酸（５．０ｇ、２９．０ミリモル）を、ジクロロメタン５０mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル（３．８ml、４３．５７ミリモル）およびＤＭＦ（３滴）を０℃で添加して、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン５０mlに溶解した。この混合物に、４−ブロモアニソール（５．４２ｇ、２９．０ミリモル）を添加して、０℃まで冷却した。０℃でＡｌＣｌ_３（５．８０ｇ、４７．５７ミリモル）を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、１２時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（７．２１ｇ、収率７７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）:δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Hz，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Hz,１Ｈ），７．１３（ｔｔ，Ｊ＝９．１，２．４Hz，１Ｈ）,７．０２（ｍ，３Ｈ）,４．５０（ｓ，２Ｈ）。

【0334】

中間体７０：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン：
エタノール（７０ml）中の中間体６９（７．２０ｇ、２２．０１ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１３．８ｇ、２２０．１７ミリモル）およびパラジウム−炭素（１０％、０．２５０mg）を添加して、溶液を１時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、１０％重硫酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（４．１ｇ、収率７６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）:δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Hz，１Ｈ）,７．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．５Hz，１Ｈ），７．１４（ｔｔ，Ｊ＝７．５，２．２Hz，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ）。

【0335】

中間体７１：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体７０（２．０ｇ、８．０８ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これにトリエチルアミン（２０ml）および無水プロピオン酸（３．２６ｇ、２５．２ミリモル）を添加して、混合物を２４時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をわずかに有色の（off-colouress）液体として得た（１．６５ｇ、収率７２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）:δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Hz，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．４Hz，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．３０（ｔｔ，Ｊ＝７．２，２．２Hz，１Ｈ）,７．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Hz，２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，３Ｈ）。

【0336】

中間体７２：２−（１−ブロモエチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（２０ml）中の中間体７１（１．６０ｇ、５．５８ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９９４ｇ、５．５８ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（３０mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を褐色固体として得た（１．９５ｇ、収率９６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ(δppm，ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）:δ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．６Hz，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ）,７．５５（ｔ,Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），７．３８（ｔｔ，Ｊ＝９．５，２．３Hz，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Hz，２Ｈ），５．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Hz，１Ｈ），１.９７（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，３Ｈ）。

【0337】

中間体７３：１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）エタノン：
３−フルオロフェニル酢酸（７．３３ｇ、４７．５６ミリモル）を、ジクロロメタン２５mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル（７．５４ｇ、５９．４６ミリモル）およびＤＭＦ（３滴）を０℃で添加して、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン２５mlに溶解した。この混合物に、４−フルオロアニソール（５．００ｇ、３９．６４ミリモル）を添加して、０℃まで冷却した。０℃でＡｌＣｌ_３（７．９５ｇ、５９．４６ミリモル）を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、１２時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（４．５ｇ、収率４５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm，ＤＭＳＯ−Ｄ_６，４００MHz）:δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１Hz，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Hz，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）。

【0338】

中間体７４：２−エチル−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体７３（３．００ｇ、１２．０８ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これにトリエチルアミン（２５ml）および無水プロピオン酸（４．９２ｇ、３７．８２ミリモル）を添加して、混合物を２４時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフイエロー（ｏｆｆ−ｙｅｌｌｏｗ）色の固体として得た（１．８０ｇ、収率５２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）:δ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Hz），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６Hz，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，３H）。

【0339】

中間体７５：２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（２０ml）中の中間体７４（１．８０ｇ、６．２８ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１１ｇ、６．２８ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（１０mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を黄色固体として得た（１．２５ｇ、収率５５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm，ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．３Hz，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，２．８Hz，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Hz,１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．４Hz，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝６．８Hz，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，３Ｈ）。

【0340】

中間体７６：３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体６５（１．５０ｇ、６．５１ミリモル）をＲＢフラスコに取り、これに無水酢酸（１５ml）および酢酸ナトリウム（３．７４ｇ、４５．６０ミリモル）を添加して、混合物を１２時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷水の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た（１．１ｇ、収率６８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm，ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）:δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Hz，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ）,７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

【0341】

中間体７７：２−（ブロモメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（１０ml）中の中間体７６（１．００ｇ、３．９９ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７７１ｇ、３．９９ミリモル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（１０mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．９９０ｇ、収率７４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）:δ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Hz，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．３Hz，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ）。

【0342】

中間体７８：３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
ＤＭＦ（１２ml）、エタノール（７ml）および水（７ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．５０ｇ、５．７４ミリモル）の溶液に、３−フルオロフェニルボロン酸（１．６ｇ、１１．４９ミリモル）および炭酸ナトリウム（３．０ｇ、２８．７３ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．９０ｇ、１．７２ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．２４０ｇ、収率１８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）:δ１３．６６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６，１．２Hz，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ）,７．３１（ｍ，１Ｈ）。

【0343】

中間体７９：３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
ＤＭＦ（１０ml）、エタノール（５ml）および水（５ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．７００ｇ、２．６８ミリモル）の溶液に、３−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．５９２ｇ、３．４８ミリモル）および炭酸ナトリウム（１．４２ｇ、１３．４０ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．５８８ｇ、０．５０９ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．２６０ｇ、収率３７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１３．６４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，２．３Hz，１Ｈ）,３．８３（ｓ，３Ｈ）。

【0344】

中間体８０：３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
ＤＭＦ（８ml）、エタノール（４ml）および水（４ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５００ｇ、１．９１ミリモル）の溶液に、４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（０．４２３ｇ、２．４９ミリモル）および炭酸ナトリウム（１．０１ｇ、９．５７ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４３６ｇ、０．３７７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．２４０ｇ、収率４８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm，ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）:δ１３．６４（ｓ，１Ｈ），８．２０（s，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Hz，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。

【0345】

中間体８１：３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
ＤＭＦ（１２ml）、エタノール（７ml）および水（７ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．００ｇ、３．８３ミリモル）の溶液に、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．７８１ｇ、４．５９ミリモル）および炭酸ナトリウム（２．０３ｇ、１９．１５ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．８７２ｇ、０．７５４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．１３６ｇ、収率１４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１３．５３（ｓ，１Ｈ）,８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Hz，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。

【0346】

中間体８２：３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
ＤＭＦ（１０ml）、エタノール（６ml）および水（６ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．７００ｇ、２．６８ミリモル）の溶液に、３−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．６００ｇ、３．２１ミリモル）および炭酸ナトリウム（１．４０、１３．４０ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．６１０ｇ、０．５２８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．１９８ｇ、収率２７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１３．６６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２４（t，Ｊ＝１．６Hz，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．２Hz，１Ｈ），７．１ｌ（ｔ，Ｊ＝２．１Hz，１Ｈ），３．８３（s，３Ｈ）。

【0347】

中間体８３：３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
ＤＭＦ（１４ml）、エタノール（７ml）および水（７ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．００ｇ、３．８３ミリモル）の溶液に、３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１．０２５ｇ、４．９７ミリモル）および炭酸ナトリウム（２．０２ｇ、１９．１５ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．８７１ｇ、０．７５４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．４６５ｇ、収率４１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）：δ１３．７１（ｓ，１Ｈ），８．２２（s，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）,７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ）。

【0348】

中間体８４：３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
ＤＭＦ（１４ml）、エタノール（７ml）および水（７ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．００ｇ、３．８３ミリモル）の溶液に、４−メトキシフェニルボロン酸（０．８７３ｇ、５．７４６ミリモル）および炭酸ナトリウム（２．０３ｇ、１９．１５ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．８７１ｇ、０．７５４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．２５０ｇ、収率２７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm，ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）：δ１３．４６（ｓ,１Ｈ）,８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝９．５，２．８Hz，２Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．６，２Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ）。

【0349】

中間体８５：３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
ＤＭＦ（１４ml）、エタノール（７ml）および水（７ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．００ｇ、３．８３ミリモル）の溶液に、４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（０．８４６ｇ、４．９７９ミリモル）および炭酸ナトリウム（２．０６ｇ、１９．１５ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．７５４ｇ、０．６５２ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．３５０ｇ、収率３５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（５ppm，ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）：δ１３．４６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．９Hz，１Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Hz，１Ｈ）,３．７８（ｓ，３Ｈ）。

【0350】

中間体８６：３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
ＤＭＦ（３．６ml）、エタノール（１．８ml）および水（１．８ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４３０ｇ、１．６５ミリモル）の溶液に、４−クロロ−３−メトキシフェニルボロン酸（０．４００ｇ、２．１４５ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．８７３ｇ、１９．１５ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．３７４ｇ、０．３１３ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を緑色固体として得た（０．０６０ｇ、収率１０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ１３．６２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。

【0351】

中間体８７：３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
ＤＭＦ（１０ml）、エタノール（５ml）および水（５ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０７７０ｇ、４．１２ミリモル）の溶液に、２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１．００ｇ、５．３６４ミリモル）および炭酸ナトリウム（２．１８６ｇ、２０．６３ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．９０５ｇ、０．７８３ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を緑色固体として得た（０．０９０ｇ、収率１６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ１３．６１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Hz１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。

【0352】

中間体８８：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
ＤＭＦ（１０ml）、エタノール（５ml）および水（５ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．００ｇ、３．８３ミリモル）の溶液に、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１．０４ｇ、５．７４６ミリモル）および炭酸ナトリウム（２．０３ｇ、１９．１５ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．８７２ｇ、０．７５４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．２２０ｇ、収率２１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ１３．４６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．３Hz，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ）。

【0353】

中間体８９：６−フルオロ−２−メチル−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体５０（５０ｇ、０．２１７モル）をＲＢフラスコに取り、これに無水酢酸（４２４ml）および酢酸ナトリウム（１２４ｇ、１．５１モル）を添加して、混合物を１２時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷水の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過して、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た（４４ｇ、収率８０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．０Hz，１Ｈ）,７．４７−７．３５（ｍ,５Ｈ）,７．２９（ｍ,２Ｈ）,２．３２（ｓ，３Ｈ）。

【0354】

中間体９０：２−（ブロモメチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（４００ml）中の中間体８９（４４ｇ、０．１６モル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２９．１ｇ、０．１６モル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（５００mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を淡黄色固体として得た（４０．２ｇ、収率７５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０Hz，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．２Hz，１Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，６Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ）。

【0355】

中間体９１：６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン：
中間体７３（２４ｇ、０．０９６モル）をＲＢフラスコに取り、これに無水酢酸（２３０ml）および酢酸ナトリウム（５５．２ｇ、０．６７３モル）を添加して、混合物を１２時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷水の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過して、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、表題化合物を褐色固体として得た（２６ｇ、定量的収率）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．０Hz，１Ｈ）,７．４８−７．３６（ｍ,３Ｈ）,７．１０−６．９９（ｍ,３Ｈ）,２．３３（ｓ，３Ｈ）。

【0356】

中間体９２：２−（ブロモメチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
四塩化炭素（４００ml）中の中間体９１（３９ｇ、０．１４３モル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５．５ｇ、０．１４３モル）を添加して、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（５００mg）を、８０℃の反応混合物に添加した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を淡褐色固体として得た（２７ｇ、収率５４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０Hz，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．１Hz，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ）４．２３（ｓ，２Ｈ）。

【0357】

中間体９３：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノール
ジエチルエーテル（５０ml）中のマグネシウム（１．７ｇ、７３．８８ミリモル）およびヨウ化メチル（４．５８ml、７３．８８ミリモル）から調製されたヨウ化メチルマグネシウムの氷冷溶液に、ジエチルエーテル（１０ml）中の４−ブロモ−４−フルオロベンゾアルデヒド（５ｇ、２４．６２ミリモル）を添加して、室温まで昇温させた。１２時間後に、反応混合物を０℃まで冷却し、希ＨＣｌでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を赤色液体として得た（５ｇ、収率９４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm, ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ７．４０（ｔ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ）,７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Hz，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．９Hz，１Ｈ），５．１７（ｑ,Ｊ＝６．４Hz，１Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）。

【0358】

中間体９４：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン
ＤＭＦ（２５ml）中の中間体９３（５．０ｇ、２２．８２ミリモル）の溶液に、二クロム酸ピリジニウム（１２．８ｇ、３４．２３ミリモル）を室温で添加した。１２時間後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。そしてセライトでろ過した。有機層をブライン溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を赤色液体として得た（４．１、収率８４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ７．７６（ｔ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．８Hz，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．８Hz，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。

【0359】

中間体９５：６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
１，２−エタンジオール（２５ml）中の中間体９４（３．７ｇ、１７．０４ミリモル）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１．６５ml、３４．０９ミリモル）を室温で添加して、１６５℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチして、沈殿した固体をろ過して真空乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た（２．５ｇ、収率７２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Hz，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Hz１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。

【0360】

中間体９６：ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート
２０℃に冷却されたアセトニトリル（１００ml）中の中間体９５（１０．０ｇ、４７．３９ミリモル）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（１０．３ｇ、３４．０９ミリモル）を添加した後、ＤＭＡＰ（０．５７９ｇ，４．７３ミリモル）およびトリエチルアミン（４．７ｇ、４７．３９ミリモル）を添加して、反応混合物を室温で撹拌した。１２時間後に、反応混合物を濃縮して、水でクエンチし、沈殿した固体をろ過して真空乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た（１０．３ｇ、収率７０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Hz，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Hz，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。

【0361】

中間体９７：３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
ジオキサン（１６ml）中の中間体９５（１．０ｇ、４．７３ミリモル）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３ｇ、５．２１ミリモル）および酢酸カリウム（０．９３０ｇ、９．４７ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３８７ｇ、０．４７３ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得（１．１ｇ、収率９１％）、その状態のままで次のステップで用いた。

【0362】

中間体９８：ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
ジオキサン（４４ml）中の中間体９６（２．７０ｇ、８．６７ミリモル）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４ｇ、９．５４ミリモル）および酢酸カリウム（１．７０ｇ、１７．３５ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３５４ｇ、０．４３３ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２．７０ｇ、収率８７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Hz１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）１．６２（ｓ，９Ｈ）。

【0363】

中間体９９：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール
ジエチルエーテル（５０ml）中のマグネシウム（２．３９ｇ、９８．５１ミリモル）およびヨウ化エチル（７．８８ml、９８．５１ミリモル）から調製されたヨウ化エチルマグネシウムの氷冷溶液に、ジエチルエーテル（１０ml）中の４−ブロモ−４−フルオロベンゾアルデヒド（５ｇ、２４．６２ミリモル）を添加して、室温まで昇温させた。１２時間後に、反応混合物を０℃まで冷却して、希ＨＣｌでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を赤色液体として得（５．８ｇ、収率９９％）、その状態のままで次のステップで用いた。

【0364】

中間体１００：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン
ＤＭＦ（３０ml）中の中間体９９（５．８ｇ、２４．８９ミリモル）の溶液に、二クロム酸ピリジニウム（１４．０４ｇ、３７．３３ミリモル）を室温で添加した。１２時間後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。有機層をブライン溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を無色液体として得た（４．４ｇ、収率７６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ７．７８（ｔ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。

【0365】

中間体１０１：６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール
ＤＭＳＯ（４．５ml）中の中間体１００（４．３ｇ、１８．５３ミリモル）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１７．３ml、３５７．７ミリモル）を室温で添加して、１３０℃まで加熱した。２２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチして、沈殿した固体をろ過して真空乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た（３．８ｇ、収率９１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．１Hz，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Hz，１Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝７．６Hz，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，３Ｈ）。

【0366】

中間体１０２：ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
２０℃に冷却されたアセトニトリル（３０ml）中の中間体１０１（３．０ｇ、１３．３２ミリモル）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（５．８１ｇ、２６．６５ミリモル）を添加した後、ＤＭＡＰ（０．１６２ｇ，１．３３ミリモル）およびトリエチルアミン（１．３４ｇ、１３．３２ミリモル）を添加して、反応混合物を室温で撹拌した。１２時間後に、反応混合物を濃縮して、水でクエンチし、沈殿した固体をろ過して真空乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た（４．０４ｇ、収率９３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Hz，１Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．６Hz，２Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，３Ｈ）。

【0367】

中間体１０３：ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
ジオキサン（２４ml）中の中間体１０２（１．５０ｇ、４．６１ミリモル）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４０ｇ、５．５３ミリモル）および酢酸カリウム（０．９０５０ｇ、９．２２ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１８８ｇ、０．２３０ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．４６ｇ、収率８５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．６Hz，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，３Ｈ）。

【0368】

中間体１０４：６−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチルインドリン−２−オン
ジエチルエーテル（６０ml）中のマグネシウム（１．７ｇ、７０．７８ミリモル）およびヨウ化メチル（４．４０ml、７０．７８ミリモル）から調製されたヨウ化メチルマグネシウムの氷冷溶液に、ＴＨＦ（１２０ml）中の６−ブロモイサチン（４ｇ、１７．６９ミリモル）を添加して、室温まで昇温させた。１２時間後に、反応混合物を０℃まで冷却して、希ＨＣｌでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を褐色固体として得た（４．２ｇ、収率９３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ）,７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Hz，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Hz，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。

【0369】

中間体１０５：６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール
０℃に冷却されたＴＨＦ（１２０ml）中の中間体１０４（３．０ｇ、１２．４８ミリモル）の溶液に、ボロンジメチルスルフィド（ＴＨＦ中の２Ｍ、６２．４４ミリモル）を添加して、５０℃まで加熱した。１２時間後に反応混合物を０℃まで冷却し、メタノールでクエンチして濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．１５ｇ、収率４４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Hz，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ）,７．１２（ｔ，Ｊ＝１．１Hz，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Hz，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。

【0370】

中間体１０６：３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
ジオキサン（３３ml）中の中間体１０５（１．１０ｇ、５．２３ミリモル）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６０ｇ、６．２８ミリモル）および酢酸カリウム（１．５４ｇ、１５．７０ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１２８ｇ、０．１５７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．６５１ｇ、収率４８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７，１９（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）。

【0371】

中間体１０７：３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
ＤＭＦ（１０ml）、エタノール（６ml）および水（６ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．７０ｇ、２．６８ミリモル）の溶液に、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸（０．５２７ｇ、３．２１ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．８５２ｇ、８．０４ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．６１０ｇ、０．５２８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．１９８ｇ、収率２９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm，ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）:δ１３．４２（ｓ，１Ｈ），８．１８（s，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）。

【0372】

中間体１０８：ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシラート
２０℃に冷却されたジクロロメタン（２０ml）中の６−ブロモ−２−メチルベンゾイミダゾール（１．００ｇ、４．７３７ミリモル）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（１．０３４ｇ、４．７３７ミリモル）を添加した後、ＤＭＡＰ（０．０５７ｇ，０．４７３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４７９ｇ、４．７３ミリモル）を添加して、反応混合物を室温で撹拌した。１２時間後に、反応混合物を濃縮して、水でクエンチし、沈殿した固体をろ過して真空乾燥させ、表題化合物を２種の位置異性体の混合物の無色固体として得た（１．２２ｇ、収率８３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝１．９Hz，０．５３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Hz，０．４７Ｈ），７．７８（ｓ，０．４７Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，０．５３Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１．４Ｈ），２．６８（ｓ，１．６Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）。

【0373】

中間体１０９：ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシラート：
ジオキサン（２４ml）中の中間体１０８（０．５００ｇ、１．６０６ミリモル）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４８９ｇ、１．９２８ミリモル）および酢酸カリウム（０．９４６ｇ、９．６４ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１９６ｇ、０．２４１ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を２種の位置異性体の混合物の褐色固体として得た（０．３２４ｇ、収率５６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ８．４２（ｓ，０．６５Ｈ），８．１５（ｓ，０．３５Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，０．３５Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，０．６５Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，５．８５Ｈ），１．７１（ｓ，３．１５Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

【0374】

中間体１１０：４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール：
ＤＭＦ（６０ml）中の２，６−ジフルオロフェノール（１０．０ｇ、７６．８６ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３．６８ｇ、７６．８６ミリモル）を０℃で添加して、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を薄黄色液体として得た（１５．１ｇ、収率９３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Hz，２Ｈ）。

【0375】

中間体１１１：５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−メトキシベンゼン：
アセトン（６０ml）中の中間体１１０（１５．０ｇ、７１．７３ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（２９．７５ｇ、２１５．３２ミリモル）を０℃で添加し、ヨウ化メチル（２２ml、３５８．８６ミリモル）を添加して、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を薄黄色液体として得た（１１ｇ、収率６８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，２Ｈ）。

【0376】

中間体１１２：２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ジオキサン（４０ml）中の中間体１１１（２．０ｇ、８．９６８ミリモル）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．７３ｇ、１０．７６ミリモル）および酢酸カリウム（２．６４ｇ、２６．９０ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２１９ｇ、０．２６９ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色液体として得た（２．２ｇ、収率９０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ７．３１８（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）。

【0377】

中間体１１３：３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
ＤＭＦ（１０ml）、エタノール（５ml）および水（５ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、３．８３ミリモル）の溶液に、中間体１１２（１．５５ｇ、５．７４ミリモル）および炭酸ナトリウム（１．２１ｇ、１１．４９ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２２１ｇ、０．１９ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．２１０ｇ、収率１９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm，ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）:δ１３．６６（ｓ，１Ｈ），８．２０（s，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，２Ｈ），６．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。

【0378】

中間体１１４：６−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（ａ）および６−ブロモ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール（ｂ）
０℃に冷却されたＴＨＦ（３０ml）中の中間体９５（２ｇ、９．４７ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（０．４５４ｇ、パラフィン油中の６０％、１１．３７ミリモル）を添加して、１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２．０ｇ、１４．２１ミリモル）を添加して室温まで昇温させた。１２時間後に反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た。分画Ｉ（１１４ａ、０．９０ｇ、収率４３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Hz，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．５Hz，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Hz，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。分画II（１１４ｂ、０．８０ｇ、収率３８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ７．７２（ｄ，Ｊ＝１．３Hz，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Hz，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。

【0379】

中間体１１５：１，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
ジオキサン（１４ml）中の中間体１１４ａ（０．９０ｇ、４．００ミリモル）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１ｇ、４．４ミリモル）および酢酸カリウム（０．７８５ｇ、８．０ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１６３ｇ、０．２００ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．８５ｇ、収率７８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０，０．７Hz，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）。

【0380】

中間体１１６：２，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
ジオキサン（１４ml）中の中間体１１４ｂ（０．８０ｇ、３．５５ミリモル）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９９２ｇ、３．９０ミリモル）および酢酸カリウム（０．６９７ｇ、７．１０ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１４５ｇ、０．１７７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．８０ｇ、収率８３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Hz，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）。

【0381】

実施例１
２−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（１０ml）中のアデニン（０．６８５ｇ、５．０７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．７０１ｇ、５．０７ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３（１ｇ、２．５３ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．４９６ｇ、収率４３％）。融点：２０７−２０９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Hz，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Hz，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Hz，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ）。質量：４４８．２０（Ｍ＋）。

【0382】

実施例２
６−ブロモ−２−（モルホリノメチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＴＨＦ（２ml）中の中間体３（０．３０ｇ、０．７６１ミリモル）の溶液に、モルホリン（０．０６６ｇ、０．７６１ミリモル）を室温で添加して、１２時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．４０ｇ、収率７９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Hz，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Hz，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝４．２Hz，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ Ｓ，４Ｈ）。

【0383】

実施例２ａ
６−ブロモ−２−（モルホリノメチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩
ＴＨＦ（２ml）中の実施例２（０．１０ｇ、０．２４９ミリモル）の溶液に、０℃のジエチルエーテル（２ml）中の塩酸を添加して、３０分間で撹拌した。形成された沈殿をろ過し、ペンタンで洗浄して乾燥させ、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．１１０ｇ、収率９９％）。融点：２２９−２３０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），７．４８（ｍ．３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，２Ｈ），４．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。質量：４０２．０４（Ｍ^＋＋１−ＨＣｌ）。

【0384】

実施例３
２−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
メタノール（１０ml）中の実施例１（０．１ｇ、０．２２ミリモル）の溶液に、パラジウム−炭素（１０mg）を添加して、溶液を５kg/cm²水素圧の下、室温で３時間水素化した。溶液をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．０３０ｇ、収率３７％）。融点：１７３−１７５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝１２．５Hz，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）。質量：３７０．０５（Ｍ^＋＋１）。

【0385】

実施例４
２−（モルホリノメチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
メタノール（１０ml）中の実施例２（０．１ｇ、０．２４９ミリモル）の溶液に、パラジウム−炭素（２０mg）を添加して、溶液を５kg/cm²水素圧の下、室温で４時間水素化した。溶液をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０８０ｇ、収率８７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Hz，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Hz，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Hz，２Ｈ），３．７２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４２（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。

【0386】

実施例４ａ
２−（モルホリノメチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩
ＴＨＦ（２ml）中の実施例４（０．０６５ｇ、０．２０２ミリモル）の溶液に、０℃のジエチルエーテル（２ml）中の塩酸を添加して、３０分間撹拌した。形成された沈殿をろ過し、ペンタンで洗浄して乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０４３ｇ、収率６０％）。融点：２０８−２０９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１１．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Hz，２Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ ｓ，５Ｈ），３．０８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。３２２．１０（Ｍ^＋＋１−ＨＣｌ）。

【0387】

実施例５
２-［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）メチル］−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＴＨＦ（２ml）中の中間体３（０．１０ｇ、０．２５８ミリモル）の溶液に、室温でベンゾイミダゾール（０．０５９ｇ、０．５０７ミリモル）を添加して、２時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．０４０ｇ、収率４０％）。融点：１９２−１９７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Hz，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Hz，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ）。４３２．７７（Ｍ^＋＋１）。

【0388】

実施例６
６−ブロモ−２−［（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）メチル］−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＴＨＦ（２ml）中の中間体３（０．１０ｇ、０．２５８ミリモル）の溶液に、室温で４−メチルベンゾイミダゾール（０．０６６ｇ、０．５０７ミリモル）を添加して、２時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．０４０ｇ、収率３５％）。融点：１７６−１７９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Hz，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Hz，１Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ）。質量：４４５．１３（Ｍ＋）。

【0389】

実施例７
２−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）メチル］−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジオキサン（２ml）中の中間体５（０．１０ｇ、０．３１７ミリモル）の溶液に、室温でベンゾイミダゾール（０．０７４ｇ、０．６３４ミリモル）を添加して、１２時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０５０ｇ、収率４４％）。融点：１８６−１９１℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Hz，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．１８（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ）。質量：３５２．８３（Ｍ^＋）。

【0390】

実施例８
２−［（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）メチル］−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジオキサン（２ml）中の中間体５（０．１０ｇ、０．３１７ミリモル）の溶液に、４−メチルベンゾイミダゾール（０．０８３ｇ、０．６３４ミリモル）を室温で添加して、１２時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０６０ｇ、収率５１％）。融点：２０４−２０８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Hz，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，１Ｈ），７．５５（ｍ，７Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Hz，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。質量：３６７．２５（Ｍ^＋＋１）。

【0391】

実施例９
２−［（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（３ml）中の６−クロロプリン（０．１４６ｇ、０．９５１ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１３１ｇ、０．９５１ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体５（０．１５９ｇ、０．４７５ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色がかった黄色物として得た（０．０５３ｇ、収率２８％）。融点：１８７−１９０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．５Hz，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Hz，２Ｈ），７．４３（ｍ，５Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）。３８９．０９（Ｍ^＋＋１）。

【0392】

実施例１０
６−ブロモ−２−［（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（３ml）中の６−クロロプリン（０．１１７ｇ、０．７６１ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１０５ｇ、０．７６１ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３（０．１５０ｇ、０．３８０ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色がかった黄色の物質として得た（０．０４１ｇ、収率２２％）。融点：２３４−２３６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Hz，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ）。質量：４６６．７９（Ｍ^＋−１）。

【0393】

実施例１１
２−（（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（３ml）中の６−メルカプトプリン（０．１６２ｇ、０．９５１ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１３１ｇ、０．９５１ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体５（０．１５０ｇ、０．４７５ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０６１ｇ、収率３３％）。融点：２０８−２０９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１３．５６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）。質量：３８６．７８（Ｍ^＋）。

【0394】

実施例１２
２−［（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジオキサン（２ml）中の中間体５（０．１０ｇ、０．３１７ミリモル）の溶液に、室温でイミダゾール（０．０４３ｇ、０．６３４ミリモル）を添加して、１２時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色がかった黄色固体として得た（０．０４０ｇ、収率４１％）。融点：１６８−１７１℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Hz，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Hz，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）。質量：３０３．２９（Ｍ^＋＋１）。

【0395】

実施例１３
２−［（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）メチル］−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）中の６−メルカプトプリン（０．０９７ｇ、０．５７０ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．０７９ｇ、０．５７０ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３（０．１５０ｇ、０．３８０ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色固体として得た（０．０５０ｇ、収率２８％）。融点：２１４−２１８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１３．５４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Hz，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Hz，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Hz，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）。質量：４６５．１１（Ｍ^＋）。

【0396】

実施例１４
２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（３ml）中の４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１０２ｇ、０．７６１ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１０５ｇ、０．７６１ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３（０．１５０ｇ、０．３８０ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色がかった黄色固体として得た（０．０３１ｇ、収率１８％）。融点：２３６−２４０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Hz，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，６Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ）。質量：４４９．７８（Ｍ^＋＋１）。

【0397】

実施例１５
２−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−６−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）中のアデニン（０．０９８３ｇ、０．７２７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１２５ｇ、０．７２７ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体８（０．１５０ｇ、０．３６４ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０３０ｇ、収率１８％）。融点：２３８−２４２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１０（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Hz，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．２Hz，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Hz，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）。質量：４６６．１１（Ｍ＋）。

【0398】

実施例１６
２−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）中のアデニン（０．１２１ｇ、０．８９９ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１５５ｇ、０．８９９ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体１０（０．１５０ｇ、０．４５０ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０４０ｇ、収率２２％）。融点：２１２−２１６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１１（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）。質量：３８８．２１（Ｍ＋１）。

【0399】

実施例１７
６−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリノメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＴＨＦ（５ml）中の中間体８（０．１５０ｇ、０．３６４ミリモル）の溶液に、モルホリン（０．０６３４ｇ、０．７２８ミリモル）を室温で添加して、４時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．５０ｇ、収率３２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７Hz，２Ｈ），３．８０（ｂｒ ｓｔ，６Ｈ），２．６４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。

【0400】

実施例１７ａ
６−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリノメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩
ＴＨＦ（２ml）中の実施例１７（０．０５０ｇ、０．１１９２ミリモル）の溶液に、ジエチルエーテル（２ml）中の塩酸を添加して、３０分間撹拌した。形成された沈殿をろ過し、ペンタンで洗浄して乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た（０．０３０ｇ、収率５５％）。融点：２３２−２３６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Hz，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。質量：４１９．７５（Ｍ^＋＋１−ＨＣｌ）。

【0401】

実施例１８
３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリノメチル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジオキサン（５ml）中の中間体１０（０．１５０ｇ、０．４５０ミリモル）の溶液に、室温でモルホリン（０．０７８４ｇ、０．９０ミリモル）を添加して、１２時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．８０ｇ、収率５２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm, ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Hz，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．２Hz，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．０，２．９Hz，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．９Hz，２Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。

【0402】

実施例１８ａ
３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリノメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩
ＴＨＦ（２ml）中の実施例１８（０．０８０ｇ、０．２３５ミリモル）の溶液に、０℃のジエチルエーテル（２ml）中の塩酸を添加して、３０分間撹拌した。形成された沈殿をろ過し、ペンタンで洗浄して乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た（０．０８０ｇ、収率９０％）。融点：２２５−２２９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Hz，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，１Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。質量：３４０．０９（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。

【0403】

実施例１９
２−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−６−ブロモ−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（３ml）中のアデニン（０．０９９ｇ、０．７３５ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１０１ｇ、０．７３５ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体１３（０．１５０ｇ、０．３６７ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０４６ｇ、収率２７％）。融点：２５２−２５５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Hz，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Hz，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，６Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。質量：４６３．８５（Ｍ＋１）。

【0404】

実施例２０
７−［（６−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
ＤＭＦ（３ml）中のテオフィリン（０．１３７ｇ、０．７６１ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１０５ｇ、０．７６１ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３（０．１５０ｇ、０．３８０ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０４０ｇ、収率２１％）。融点：２５３−２５５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Hz，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Hz，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Hz，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Hz，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ）。質量：４９２．６９（Ｍ＋）。

【0405】

実施例２１
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（１０ml）中のアデニン（０．２６６ｇ、１．９６９ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．２７２ｇ、１．９６９ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体１５（０．４００ｇ、０．９８４ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．２００ｇ、収率４４％）。融点：２３０−２３１℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Hz，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Hz，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Hz，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：４６３．９２（Ｍ＋１）。

【0406】

実施例２２
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）エチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（１０ml）中の６−メルカプトプリン（０．２５１ｇ、１．４７７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．２５５ｇ、１．８４６ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体１５（０．３００ｇ、０．７３８ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄緑色固体として得た（０．１３０ｇ、収率３７％）。融点：２３４−２３７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１３．５４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Hz，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８，２．５Hz，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：４７８．８３（Ｍ^＋）。

【0407】

実施例２３
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
メタノール（１０ml）中の実施例２１（０．０８０ｇ、０．１７３ミリモル）の溶液に、パラジウム−炭素（１０％、１６mg）を添加して、溶液を５kg/cm²水素圧の下、室温で２４時間水素化した。溶液をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．０２５ｇ、収率３８％）。融点：２５４−２５７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Hz，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．７Hz，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Hz，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：３８４．１９（Ｍ＋１）。

【0408】

実施例２４
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−９−イルアミノ）エチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ｔｅｒｔ−ブタノール（６ml）中の中間体１７（０．２０ｇ、０．５８１ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ml、１．１６２ミリモル）および６−ブロモプリン（０．０８７ｇ、０．４３５ミリモル）を添加して、２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０６５ｇ、収率２４％）。融点：１５１−１５４℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．４２（ｍ，６Ｈ），５．２２（ｂｒ ｔ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Hz，３Ｈ）。質量：４６３．９９（Ｍ＋１）。

【0409】

実施例２５
２−（（９Ｈ−プリン−９−イルアミノ）メチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ｔｅｒｔ−ブタノール（４ml）中の中間体１９（０．２０ｇ、０．６０５ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ml、１．２１１ミリモル）および６−ブロモプリン（０．０９６ｇ、０．４８４ミリモル）を添加して、２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０６５ｇ、収率２４％）。融点：１５１−１５４℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍｓ，４Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Hz，１Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，６Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。質量：４４８．１７（Ｍ＋）。

【0410】

実施例２６
２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−ブロモ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（１０ml）中の４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２９９ｇ、２．２１５ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．３８２ｇ、２．７６９ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体１５（０．４５０ｇ、１．１０７ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．８０ｇ、収率１６％）。融点：２３９−２４０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Hz，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Hz，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．８３（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：４６１．９６（Ｍ＋）。

【0411】

実施例２７
２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−６−メトキシ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（６ml）中のアデニン（０．２３４ｇ、１．７３８ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．２４０ｇ、１．７３８ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体２２（０．３００ｇ、０．８６９ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．０５２ｇ、収率１５％）。融点：１９７−１９８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，７Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Hz，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。質量：４００．０３（Ｍ^＋＋１）。

【0412】

実施例２８
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−６−ブロモ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（６ml）中のアデニン（０．１９０ｇ、１．４０８ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１９４ｇ、１．４０８ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体２５（０．３００ｇ、０．７０４ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を２種のアトロプ異性体の混合物からなる薄褐色固体として得た（０．０８２ｇ、収率２４％）。融点：２５６−２５８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ［８．４７（ｓ），８．３８（ｓ），１Ｈ］，８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５Hz，１Ｈ），［８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０Hz，３．０Hz），８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Hz），１Ｈ］，［８．０１（ｓ），７．９１（ｓ），１Ｈ］，［７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Hz），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Hz），１Ｈ］，７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），［７．２２（ｓ），７．１６（ｓ），２Ｈ］，［５．７１（ｑ，Ｊ＝７．０Hz）５．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Hz），１Ｈ］，１．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Hz），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Hz）、３Ｈ］。質量：４８１．７３（Ｍ＋１）。

【0413】

実施例２９
２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−６−ブロモ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）中のアデニン（０．１３１ｇ、０．９７０ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１３３ｇ、０．９７０ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体２７（０．２００ｇ、０．４８５ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０３１ｇ、収率１４％）。融点：２３１−２３３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Hz，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Hz，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ］，７．４９（ｄ，Ｊ＝３．５Hz，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），［５．４２（ｄ，Ｊ＝１６．５Hz）５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．５Hz），２Ｈ］。質量：４６６．２３（Ｍ＋）。

【0414】

実施例３０
２−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（７ml）中の４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２７９ｇ、２．５８ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．３５７ｇ、２．５８ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体２９（０．３４０ｇ、１．０３ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色物固体として得た（０．８０ｇ、収率１６％）。融点：２２６−２２７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．６Hz，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Hz，２Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），５．８３（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：３８３．４０（Ｍ＋）。

【0415】

実施例３１
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（６ml）中のアデニン（０．１９０ｇ、１．４０８ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１９４ｇ、１．４０８ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３２（０．３００ｇ、０．７０４ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．０８２ｇ、収率２４％）。融点：２２３−２２５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．６Hz），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Hz，２Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ）。質量：３９８．１２（Ｍ＋１）。

【0416】

実施例３２
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（６ml）中のアデニン（０．２３３ｇ、１．７２８ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．２３８ｇ、１．７２８ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．３００ｇ、０．８６４ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．２００ｇ、収率５７％）。融点：１５５−１５８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Hz，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．５Hz，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，５Ｈ），５．７０（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：４０２．２５（Ｍ＋１）。

【0417】

実施例３３
２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）中のアデニン（０．２２７ｇ、１．６８ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．２３２ｇ、１．６８ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３８（０．２８０ｇ、０．８４０ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０４６ｇ、収率１３％）。融点：２０２−２０５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Hz，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．７Hz，１Ｈ），７．５３−７．４４１（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Hz，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Hz，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），［５．４３（ｄ，Ｊ＝１６．４Hz），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Hz），２Ｈ）。質量：３８７．８３（Ｍ＋）。

【0418】

実施例３４
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）中のアデニン（０．１７９ｇ、１．３２ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１８３ｇ、１．６８ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体４０（０．２３０ｇ、０．６６２ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０８０ｇ、収率３０％）。融点：２４７−２５０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ［８．４８（ｓ），８．３９（ｓ），１Ｈ］，［８．０５（ｓ），７．９１（ｓ），１Ｈ］，８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．１８（ｍ，４Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），［１．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Hz），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Hz），３Ｈ］。質量：４０２．３２（Ｍ＋１）。

【0419】

実施例３５
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）中のアデニン（０．５２４ｇ、３．８７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．５３５ｇ、３．８７ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体４３（０．７００ｇ、１．９３ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０６０ｇ、収率７％）。融点：１６０−１６３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ［８．５７（ｓ），８．４５（ｓ），１Ｈ］，［８．０８（ｓ），７．９２（ｓ），１Ｈ］，８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．１７（ｍ，４Ｈ），［５．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Hz），５．４６（ｔ，J＝７．０Hz，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ）［０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Hz），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Hz），３Ｈ］。質量：４１６．０４（Ｍ＋１）。

【0420】

実施例３６
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（１２ml）中のアデニン（０．４０４ｇ、２．９９ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．４１３ｇ、２．９９ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体４６（０．５４０ｇ、１．４９ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色がかった黄色固体として得た（０．１１５ｇ、収率１９％）。融点：１０２−１０７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．１Hz，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．４Hz，２Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ］。質量：４１５．９７（Ｍ＋）。

【0421】

実施例３７
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（１２ml）中のアデニン（０．３８９ｇ、２．８７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．４９７ｇ、２．８７ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体４９（０．５２０ｇ、１．４３ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．５５ｇ、収率９％）。融点：２２３−２２７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Hz，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．６Hz，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Hz，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Hz，２Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ）。質量：４１６．１１（Ｍ＋１）。

【0422】

実施例３８
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（１０ml）中のアデニン（０．３７４ｇ、２．７６ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．３８２ｇ、２．７６ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体５２（０．５００ｇ、１．３８ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．１１０ｇ、収率１９％）。融点：２６６−２７２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．３Hz，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．６，３．２Hz，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．３Hz，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Hz，２Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ）。質量：４１６．１１（Ｍ＋１）。

【0423】

実施例３９
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（１０ml）中のアデニン（０．４１２ｇ、３．０５ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．５２７ｇ、３．８１ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体５５（０．５３０ｇ、１．５２ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．０５０ｇ、収率８％）。融点：２１０−２１２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Hz，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．５Hz，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．９Hz，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：４０２．３２（Ｍ＋１）。

【0424】

実施例４０
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（１２ml）中のアデニン（０．３８９ｇ、２．８８ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．３９８ｇ、２．８８ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体５７（０．５００ｇ、１．４４ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．２１０ｇ、収率３６％）。融点：２６４−２６９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．４Hz，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Hz，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：４０２．１１（Ｍ＋１）。

【0425】

実施例４１
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）中の中間体５８（０．４９８ｇ、２．０６ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．３５６ｇ、２．５０ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体２９（０．３４０ｇ、１．０３ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．１６０ｇ、収率３２％）。融点：１７６−１７８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Hz，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Hz，１Ｈ），５．９８（ｑ，Ｊ＝６．７Hz，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：４９０．１０（Ｍ＋１）。

【0426】

実施例４２
２−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（２６ml）中の実施例４１（０．１３０ｇ、０．２６５ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、２．６ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．０７０ｇ、収率５６％）。融点：２１２−２１６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．３６−７．０２（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ）。質量：４７６．１７（Ｍ＋１）。

【0427】

実施例４３
２−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（１５ml）中の中間体５９（１．５０ｇ、７．０６ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（２．９ｇ、２１．２０ミリモル）を添加し、その後Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（１．３ｇ、７．７７ミリモル）を添加した。この混合物に、ＨＡＴＵ（５．３ｇ、１４．１３ミリモル）を添加して、室温で１２時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体（１．１２ｇ）を得た。ジクロロメタン（１０ml）中のこの中間体（０．６０ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ml）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体（０．３８ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブタノール（６ml）中のアミン中間体（０．３７ｇ、１．４７ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ml、２．９４ミリモル）および６−クロロプリン（０．２２６ｇ、１．４７ミリモル）を添加して、２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．１３１ｇ、収率２４％）。融点：１５５−１５８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０４０（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，７Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。質量：３６９．９１（Ｍ^＋）。

【0428】

実施例４４
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−３−ｏ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン
酢酸（８ml）中の中間体６１（０．６１０ｇ、２．３０ミリモル）の溶液に、臭素（０．２３ml、４．６１ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を６０℃まで加熱した。６時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、水の添加によりクエンチした。形成された沈殿物をろ過し、減圧乾燥させて、ブロモ中間体（０．７００ｇ）を得た。この中間体（０．６５０ｇ、１．８８ミリモル）を、ＤＭＦ（１５ml）中のアデニン（０．５１０ｇ、３．７７ミリモル）および炭酸カリウム（０．５２１ｇ、３．７７ミリモル）の溶液に添加した。１２時間後に、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をアトロプ異性体の薄褐色固体として得た（０．０３０ｇ、収率４％）。融点：２０２−２０５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．４２（ｄ，Ｊ＝３．５Hz，１Ｈ），［８．０７（ｓ），７．９５（ｓ），１Ｈ］，８．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Hz，１Ｈ），７．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ）、［７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Hz），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Hz），１Ｈ］，７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，６Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），［２．０９（ｓ），１．９０（ｓ），３Ｈ］，［１．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Hz），３Ｈ］。質量：３９７．７７（Ｍ^＋）。

【0429】

実施例４５
２−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ｔｅｒｔ−ブタノール（４ml）中の中間体６４（０．３３０ｇ、１．２２ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ml、２．４５ミリモル）および６−ブロモプリン（０．１９５ｇ、０．９８０ミリモル）を添加して、２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０４０ｇ、収率８％）。融点：１４３−１４７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ）、７．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．５Hz，１Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。質量：３８７．９０（Ｍ^＋）。

【0430】

実施例４６
２−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（１５ml）中の中間体６５（１．５０ｇ、６．５１ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（２．７ml、１９．５４ミリモル）を添加し、その後Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（１．３ｇ、７．８１ミリモル）を添加した。この混合物に、ＨＡＴＵ（４．９ｇ、１３．０３ミリモル）を添加して、室温で１２時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体（０．８０ｇ）を得た。ジクロロメタン（１０ml）中のこの中間体（０．８０ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ml）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体（０．４７１ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブタノール（６ml）中のアミン中間体（０．３０ｇ、１．１４ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ml、２．９４ミリモル）および６−ブロモプリン（０．１７７ｇ、０．８９１ミリモル）を添加して、２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．２３５ｇ、収率５５％）。融点：２１１−２１４℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．３Hz，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝５．３Hz，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Hz，２Ｈ）。質量：３８７．９０（Ｍ^＋）。

【0431】

実施例４７
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（２０ml）中の中間体６５（２．０ｇ、８．６８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（３．６ml、２６．０６ミリモル）を添加し、その後Ｎ−Ｂｏｃ−アラニン（１．９７ｇ、１０．４２ミリモル）を添加した。この混合物に、ＨＡＴＵ（６．６ｇ、１７．３７ミリモル）を添加して、室温で１２時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体（１．７０ｇ）を得た。ジクロロメタン（２０ml）中のこの中間体（１．７ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ml）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体（０．６４１ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブタノール（６ml）中のアミン中間体（０．３０ｇ、１．０５ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ml、２．１７ミリモル）および６−ブロモプリン（０．１６８ｇ、０．８４７ミリモル）を添加して、２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０４１ｇ、収率１０％）。融点：１３５−１３８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Hz，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，３Ｈ）。質量：４０２．１８（Ｍ^＋＋１）。

【0432】

実施例４８
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（１０ml）中のアデニン（０．４４３ｇ、３．２８ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．４５３ｇ、３．２８ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体６８（０．６００ｇ、１．６４ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を２種のアトロプ異性体の混合物からなる淡黄色固体として得た（０．０８２ｇ、収率２４％）。融点：２４５−２４８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ［８．４９（ｓ），８．３９（ｓ），１Ｈ］，［８．０５（ｓ），７．９１（ｓ），１Ｈ］，７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），［５．６９（ｑ，Ｊ＝７．２Hz），５．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Hz），１Ｈ］，１．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Hz），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Hz），３Ｈ］。質量：４１９．８２（Ｍ^＋）。

【0433】

実施例４９
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（８ml）中のアデニン（０．３７０ｇ、２．７３ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．３７８ｇ、２．７３ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体７２（０．５００ｇ、１．３６ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄褐色固体として得た（０．１２１ｇ、収率２１％）。融点：２６７−２６９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．９Hz，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．４Hz，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Hz，２Ｈ）、５．７０（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：４１９．８２（Ｍ^＋）。

【0434】

実施例５０
２−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（８ml）中のアデニン（０．３７０ｇ、２．７３ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．３７８ｇ、２．７３ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体７５（０．５００ｇ、１．３６ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄褐色固体として得た（０．１５０ｇ、収率２６％）。融点：２５２−２５５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Hz，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３Hz，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝６．８，３．６Hz，１Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．７０（ｑ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：４２０．０３（Ｍ^＋＋１）。

【0435】

実施例５１
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（６ml）中の中間体５８（０．４８４ｇ、２．０１ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．３４５ｇ、２．５０ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．３５０ｇ、１．００ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．３０２ｇ、収率５９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），８．０２（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．４Hz，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝２．１Hz，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．０Hz，２Ｈ），６．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。

【0436】

実施例５１ａ
２−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（２５ml）中の実施例５１（０．１５０ｇ、０．２９０ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１．５ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色固体として得た（０．１１０ｇ、収率７５％）。融点：２８２−２８５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Hz，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．６Hz，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ）、７．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Hz，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６−６．８４（ｍ，６Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ）。１．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）質量：４９３．９５（Ｍ^＋）。

【0437】

実施例５２
２−（（４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（７ml）中の中間体５８（０．７６５ｇ、３．１７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．５４８ｇ、３．９６ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体５（０．５００ｇ、１．５８ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．２８０ｇ、収率３７％）。融点：１１１−１１５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Hz，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．５Hz，１Ｈ），７．４９−７．３１（ｍ，８Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Hz，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Hz，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。質量：４７５．８９（Ｍ^＋）。

【0438】

実施例５３
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（３０ml）中の実施例５２（０．１５０ｇ、０．３１５ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１．５ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．０４０ｇ、収率２７％）。融点：１５４−１５８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Hz，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Hz，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ）。質量：４６２．０３（Ｍ^＋＋１）。

【0439】

実施例５４
２−（（４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（６ml）中の中間体５８（０．２７８ｇ、１．１５ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．３６３ｇ、２．６２ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体７７（０．３５０ｇ、１．０５ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄褐色固体として得た（０．２２０ｇ、収率４０％）。融点：１７５−１７８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Hz，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Hz，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。質量：４９３．８１（Ｍ^＋）。

【0440】

実施例５５
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（３０ml）中の実施例５４（０．２００ｇ、０．３８３ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、２．０ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０７０ｇ、収率３６％）。融点：２８０−２８３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Hz，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．２Hz，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Hz，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）。質量：４７９．８８（Ｍ^＋）。

【0441】

実施例５６
（Ｒ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（１５ml）中の中間体６５（１．００ｇ、４．３４ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１．８ml、１３．０２ミリモル）を添加し、その後Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン（０．９８６ｇ、５．２１ミリモル）を添加した。この混合物に、ＨＡＴＵ（３．３ｇ、８．６８ミリモル）を添加して、室温で１２時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体（１．７０ｇ）を得た。ジクロロメタン（１０ml）中のこの中間体（０．８ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ml）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体（０．４１０ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブタノール（７ml）中のこのアミン中間体（０．４１ｇ、１．５２ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ml、３．０４ミリモル）および６−ブロモプリン（０．２４２ｇ、１．２１ミリモル）を添加して、２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．１３０ｇ、収率２１％）。融点：２７４−２７６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０１（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．５Hz，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：４０２．０４（Ｍ^＋＋１）。

【0442】

実施例５７
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（２５ml）中の中間体５０（２．５０ｇ、１０．８５ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（４．５ml、３２．５７ミリモル）を添加し、その後Ｎ−Ｂｏｃ−アラニン（２．４６ｇ、１３．０３ミリモル）を添加した。この混合物に、ＨＡＴＵ（８．２５ｇ、２１．７１ミリモル）を添加して、室温で１２時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体（１．４５ｇ）を得た。ジクロロメタン（２０ml）中のこの中間体（１．４０ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４ml）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体（０．８５０ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブタノール（７ml）中のアミン中間体（０．４５０ｇ、１．５２ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ml、３．１７ミリモル）および６−クロロプリン（０．１９４ｇ、１．２７ミリモル）を添加して、２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．１００ｇ、収率１５％）。融点：１９６−１９８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．１１−（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Hz，３Ｈ）。質量：４０２．１８（Ｍ^＋＋１）。

【0443】

実施例５７ａ
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（２８ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．４０４ｇ、５．３６ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（１．８５ｇ、１３．４ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体５（２．１１ｇ、６．７０ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（１．１０ｇ、収率４１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Hz，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Hz，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，６Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ）。

【0444】

実施例５７ｂ
２−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（１１０ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６．０ｇ、２３ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（７．９４ｇ、５７．２ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体２９（９．５ｇ、２８．７６ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（２．０ｇ、収率１７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Hz，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，０．９Hz，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。

【0445】

実施例５７ｃ
２−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（２３ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．３０ｇ、５．２９９ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（１．８０ｇ、１３．２４ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（２．３ｇ、６．６２ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．８００ｇ、収率２４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Hz，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，２．４Hz，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。

【0446】

実施例５７ｄ
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、３．０１ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ml、６．０２ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体９０（１．３ｇ、５．１１ミリモル）を添加して、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．３５１ｇ、収率２３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．２Hz，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ）。

【0447】

実施例５７ｅ
２−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５０ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２．８ｇ、４９．０３ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（１８．７ｇ、５７．６２ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体５７（１０ｇ、２８．８１ミリモル）を添加して、１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（３．８ｇ、収率２５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．８６（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。

【0448】

実施例５７ｆ
２−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４５ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．９ｇ、４１．９０ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（１６．０ｇ、４９．３０ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体７５（９．０ｇ、２４．６５ミリモル）を添加して、１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（３．２ｇ、収率２４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．８Hz，１Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。

【0449】

実施例５７ｇ
２−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロピル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（２０ml）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．４４ｇ、５．５２ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．７６３ｇ、５．５２ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体４６（１．０ｇ、２．７６ミリモル）を添加して、１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．４４０ｇ、収率２９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７，６８（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．９，１．６Hz，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），５．７２（Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），２．４２（クインテット，Ｊ＝７．４Hz，２Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ）。

【0450】

実施例５８
２−（（４−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）、エタノール（２．５ml）および水（２．５ml）中の実施例５７ａ（０．２５０ｇ、０．０５０ミリモル）の溶液に、３−ピリジニルボロン酸（０．０８０ｇ、０．６５ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２６４ｇ、２．５ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１０９ｇ、０．０９５ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０３０ｇ、収率１３％）。融点：２５３−２５５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ８．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Hz，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Hz，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Hz，１Ｈ），８．００（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．９Hz，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２，１．７Hz，１Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ）。質量：４４７．１９（Ｍ^＋＋１）。

【0451】

実施例５９
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＴＨＦ（５ml）中の実施例５７ａ（０．１８０ｇ、０．３６３ミリモル）の溶液に、プロパルギルアルコール（０．０５１ｇ、０．４３６ミリモル）、ジイソプロピルアミン（０．３１ml、１．８１ミリモル）、ヨウ化銅（７mg、０．０３６ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４２ｇ、０．０３６３ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気し、４時間還流した。反応混合物をセライトパッドでろ過して、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．１１８ｇ、収率７７％）。融点：１７１−１７３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Hz，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Hz，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，６Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Hz，２Ｈ）。質量：４２３．８８（Ｍ^＋）。

【0452】

実施例６０
２−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（７ml）、エタノール（４ml）および水（４ml）中の実施例５７ａ（０．５００ｇ、１．００ミリモル）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．４４５ｇ、１．５１ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．５３４ｇ、５．０４ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２２９ｇ、０．１９８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．１３１ｇ、収率２９％）。融点：２３５−２３７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１３．２０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Hz，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．８Hz，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，６Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ）。質量：４３６．２０（Ｍ^＋＋１）。

【0453】

実施例６１
２−（（４−アミノ−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）、エタノール（２．５ml）および水（２．５ml）中の実施例５７ａ（０．２５０ｇ、０．５０ミリモル）の溶液に、３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（０．１１５ｇ、０．７５７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２６７ｇ、２．５３ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１１５ｇ、０．０９９ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．１１６ｇ、収率４４％）。融点：２１９−２２３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Hz，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，６Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Hz，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Hz，２Ｈ）。質量：４７６．３１（Ｍ^＋＋１）。

【0454】

実施例６２
２−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）、エタノール（２．５ml）および水（２．５ml）中の実施例５７ａ（０．５００ｇ、１．００ミリモル）の溶液に、４−インダゾールボロン酸ピナコールエステル（０．４９１ｇ、２．００ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．５３３ｇ、５．０２ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２２９ｇ、０．１９７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０４０ｇ、収率８％）。融点：２４８−２５２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１３．２４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Hz，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５１−７．３２（ｍ，１０Ｈ），７．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ））。質量：４８６．０４（Ｍ^＋＋１）。

【0455】

実施例６３
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）中の中間体７８（０．１５０ｇ、０．６５４ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１８０ｇ、１．３０ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体５（０．４１３ｇ、１．３０ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．１３０ｇ、収率４３％）。融点：２４４−２４７℃、^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Hz，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．１７（ｍ，１０Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ）。質量：４６３．９２（Ｍ^＋）。

【0456】

実施例６４
２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
メタノール（４ml）中の実施例５９（０．１７０ｇ、０．４０１ミリモル）の溶液に、パラジウム−炭素（１０％、０．０５０ｇ）を添加して、５kg/cm²で４８時間水素化した。反応混合物をセライトパッドでろ過して、メタノールで洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０７２ｇ、収率４２％）。融点：１８２−１８４℃、^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Hz，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，８Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Hz，１Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．１Hz，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Hz，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）。質量：４２７．８７（Ｍ^＋）。

【0457】

実施例６５
Ｎ−（３−（４−アミノ−１−（（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（５ml）、エタノール（２．５ml）および水（２．５ml）中の実施例５７ａ（０．２５０ｇ、０．５０ミリモル）の溶液に、３−アセトアミドフェニルボロン酸（０．１１６ｇ、０．６５ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２６４ｇ、２．５０ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１０９ｇ、０．０９５ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０８０ｇ、収率２３％）。融点：１２２−１２３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Hz，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，６Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。質量：５０３．０５（Ｍ^＋＋１）。

【0458】

実施例６６
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）中の中間体７９（０．１５０ｇ、０．５８ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１６０ｇ、１．１６ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体５（０．３６６ｇ、１．１６ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．１２０ｇ、収率４２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５z，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，０．９Hz，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．３Hz，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。

【0459】

実施例６６ａ
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（１５ml）中の実施例６６（０．１００ｇ、０．２０２ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１．０ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０３５ｇ、収率３６％）。融点：２６０−２６２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．７８，（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Hz，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝１．５Hz，１Ｈ），６．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．３Hz，１Ｈ），６．６５（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，２．３Hz，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）。質量：４８０．０２（Ｍ^＋＋１）。

【0460】

実施例６７
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）中の実施例７９（０．１５０ｇ、０．５８ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１６０ｇ、１．１６ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体７７（０．３６６ｇ、１．１６ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．１２０ｇ、収率４２％）。融点：１１５−１１７℃、^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７z，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｑ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。質量：５１１．８０（Ｍ^＋）。

【0461】

実施例６８
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（１５ml）中の実施例６７（０．０８０ｇ、０．１５６ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、０．８ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０３５ｇ、収率４５％）。融点：２３５−２３７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Hz，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｑ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝１．７Hz，１Ｈ），６．８１（ｔｄ，Ｊ＝７９．３，２．１Hz，１Ｈ），６．６６（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，２．２Hz，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）。質量：４９７．８７（Ｍ^＋）。

【0462】

実施例６９
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（８ml）、エタノール（４ml）および水（４ml）中の実施例５７ｂ（０．４００ｇ、０．７８ミリモル）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．３４４ｇ、１．１７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．４１３ｇ、３．９ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１７１ｇ、０．１４８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０７０ｇ、収率１９％）。融点：２１４−２１７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１３．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Hz，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Hz，１Ｈ），（ｍ，３Ｈ），７．３１−６．８７（ｍ，５Ｈ），５．９２（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：４４９．８５２（Ｍ^＋）。

【0463】

実施例７０
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（１０ml）、エタノール（４ml）および水（４ml）中の実施例５７ｂ（０．５００ｇ、０．９８ミリモル）の溶液に、６−インダゾールボロン酸ピナコールエステル（０．４７８ｇ、１．９６ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．５１９ｇ、４．９０ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２１４ｇ、０．１８５ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０５０ｇ、収率１０％）。融点：１７６−１７８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Hz，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，０．８Hz，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Hz，１Ｈ），７．３１−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５００．０４（Ｍ^＋＋１）。

【0464】

実施例７１
２−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＴＨＦ（１４ミリモル）中の実施例５７ｂ（０．５００ｇ、０．９８１ミリモル）の溶液に、２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．１ml、１．１７８ミリモル）、ジイソプロピルアミン（０．７０ml、４．９０ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．６mg、０．０９８ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１１３ｇ、０．０９８ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気し、４時間加熱還流した。反応混合物をセライトパッドでろ過して、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．３１１ｇ、収率６８％）。融点：１０９−１１３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ８．０５（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．５Hz，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），７．３０−７．１１（ｍ，４Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）。質量：４６６．０９（Ｍ^＋＋１）。

【0465】

実施例７２
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５．３ml）、エタノール（２．７ml）および水（２．７ml）中の実施例５７ｃ（０．４００ｇ、０．７５８ミリモル）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．３３４ｇ、１．１３７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．４０１ｇ、３．７９ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１７２ｇ、０．１４９ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０４０ｇ、収率１１％）。融点：２２３−２２６。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１３．２２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９３（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：４６７．８４（Ｍ^＋）。

【0466】

実施例７３
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（２０ml）中の中間体５９（２．０ｇ、９．４２ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（３．９ｇ、２８．２６ミリモル）を添加し、その後Ｎ−Ｂｏｃ−アラニン（１．９０ｇ、１０．４２ミリモル）を添加した。この混合物に、ＨＡＴＵ（６．６ｇ、１７．３７ミリモル）を添加して、室温で１２時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体（１．７０ｇ）を得た。ジクロロメタン（２０ml）中のこの中間体（１．７ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ml）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体（０．６４１ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブタノール（６ml）中のアミン中間体（０．３０ｇ、１．０５ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ml、２．１７ミリモル）および６−ブロモプリン（０．１６８ｇ、０．８４７ミリモル）を添加して、２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０４１ｇ、収率１０％）。融点：１３５−１３８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Hz，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，３Ｈ）。質量：３８４．１２（Ｍ^＋＋１）。

【0467】

実施例７４
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（２０ml）中の中間体７３（２．０ｇ、８．０５ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（３．３ml、２４．１７ミリモル）を添加し、その後Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（１．８２ｇ、９．６６ミリモル）を添加した。この混合物に、ＨＡＴＵ（６．１２ｇ、１６．１１ミリモル）を添加して、室温で１２時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体（２．１５ｇ）を得た。ジクロロメタン（２０ml）中のこの中間体（２．１ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ml）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体（０．７００ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブタノール（７ml）中のアミン中間体（０．４５０ｇ、１．４９ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ml、２．９８ミリモル）および６−クロロプリン（０．１８４ｇ、１．１９４ミリモル）を添加して、２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０６０ｇ、収率１２％）。融点：２０３−２０６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｑ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：４２０．１７（Ｍ^＋＋１）。

【0468】

実施例７５
２−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（７ml）、エタノール（３．２ml）および水（３．２ml）中の実施例５７ａ（０．７００ｇ、１．４０ミリモル）の溶液に、６−インダゾールボロン酸ピナコールエステル（０．６８７ｇ、２．８１ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．７４５ｇ、７．０３ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．３２０ｇ、０．２７７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０２０ｇ、収率３％）。融点：１４０−１４３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Hz，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｑ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）。質量：４８５．７６（Ｍ^＋＋１）。

【0469】

実施例７６
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（６ml）中の中間体７９（０．１６０ｇ、０．６１７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１７１ｇ、１．１６ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．４２９ｇ、１．２３ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．１６０ｇ、収率４９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６z，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，０．９Hz，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．１Hz，１Ｈ），６．９７（ｍ，５Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。

【0470】

実施例７６ａ
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（２５ml）中の実施例７６（０．１６０ｇ、０．３０４ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１．６ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０８０ｇ、収率５１％）。融点：２７１−２７３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．５Hz，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝６．８，２．０Hz，１Ｈ），６．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．４Hz，１Ｈ），６．６６（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，２．１Hz，１Ｈ），６．０５（ｑ，Ｊ＝６．７Hz，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５１１．８０（Ｍ^＋）。

【0471】

実施例７７
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（８ml）、エタノール（４ml）および水（４ml）中の実施例５７ｃ（０．３５０ｇ、１．００ミリモル）の溶液に、４−インダゾールボロン酸ピナコールエステル（０．３２２ｇ、１．３２ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．３４９ｇ、３．３ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１５０ｇ、０．１３０ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０４５ｇ、収率１３％）。融点：２３１−２３３。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝９．０Hz，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．７Hz，２Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５１７．９６（Ｍ^＋）。

【0472】

実施例７８
２−（１−（４−アミノ−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（６ml）、エタノール（３ml）および水（３ml）中の実施例５７ｃ（０．３５０ｇ、０．６６１ミリモル）の溶液に、３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．１９１ｇ、０．８５９ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．３５０ｇ、３．３０ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１５０ｇ、０．１３０ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０２５ｇ、収率７％）。融点：２４０−２４３。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１２．４４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Hz，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，０．７Hz，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｍ，１Ｈ），７．１２−７．６５（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：４９５．８４（Ｍ^＋）。

【0473】

実施例７９
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）、エタノール（２ml）および水（２ml）中の実施例５７ｃ（０．４００ｇ、０．７５８ミリモル）の溶液に、３−メチルインダゾール−６−ボロン酸ピナコールエステル９７（０．３９１ｇ、１．５１７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．４０１ｇ、３．７９ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１７２ｇ、０．１４９ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０９５ｇ、収率２３％）。融点：２１４−２１７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．１Hz，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝６．７Hz，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５３２．０３（Ｍ^＋＋１）。

【0474】

実施例８０
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４．５ml）、エタノール（２．３ml）および水（２．３ml）中の実施例５７ｃ（０．５００ｇ、０．７５８ミリモル）の溶液に、インダゾール−６−ボロン酸ピナコールエステル（０．４６２ｇ、１．８９ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．５０２ｇ、４．７４ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２１５ｇ、０．１８６ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０８０ｇ、収率１６％）。融点：２０６−２０８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１３．１９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Hz，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．６Hz，１Ｈ），６．９２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５１７．９６（Ｍ^＋）。

【0475】

実施例８１
２−（１−（４−アミノ−３−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（３ml）、エタノール（１．５ml）および水（１．５ml）中の実施例５７ｃ（０．３００ｇ、０．５６８ミリモル）の溶液に、２−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（０．１７３ｇ、１．１３７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．３０１ｇ、２．８４４ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１２９ｇ、０．１１２ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０９０ｇ、収率３１％）。融点：１８５−１８９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．３５（ｍ，１０Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，１．４Hz，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝６．７Hz，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Hz，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５０８．１６（Ｍ^＋＋１）。

【0476】

実施例８２
２−（１−（４−アミノ−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（６ml）中の実施例８０（０．１２０ｇ、０．６１７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１２８ｇ、０．９２５ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．３２３ｇ、１．２３ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．０７５ｇ、収率３１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．０z，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Hz，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。

【0477】

実施例８２ａ
２−（１−（４−アミノ−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（１５ml）中の実施例８２（０．０７５ｇ、０．１４２ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ Ｈａｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡緑色固体として得た（０．０４０ｇ、収率５５％）。融点：２４１−２４４℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Hz，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Hz，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Hz，１Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５１１．９４（Ｍ^＋）。

【0478】

実施例８３
２−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＴＨＦ（１０ミリモル）中の実施例５７ｃ（０．４００ｇ、０．７５５ミリモル）の溶液に、プロパルギルアルコール（０．０５１ｇ、０．９０６ミリモル）、ジイソプロピルアミン（０．５３ml、３．７７ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４mg、０．０７５ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０８７ｇ、０．０７５ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気し、４時間加熱還流した。反応混合物をセライトパッドでろ過して、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．１０６ｇ、収率２３％）。融点：１７１−１７３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm, ＣＤＣｌ_３，４００MHz）:δ１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Hz，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．５Hz，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ）。質量：４５６．０８（Ｍ^＋＋１）。

【0479】

実施例８４
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）中の実施例８１（０．１３０ｇ、０．５０ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１３９ｇ、１．００ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．３５０ｇ、１．００ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．１６３ｇ、収率６０％）。融点：２２２−２２４℃、^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５z，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Hz，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．４Hz，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５２５．９４（Ｍ^＋）。

【0480】

実施例８５
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（４ml）中の実施例８４（０．１００ｇ、０．１９０ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡緑色固体として得た（０．０６１ｇ、収率６３％）。融点：２４４−２４７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Hz，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Hz，１Ｈ），７．０９−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ）。質量：５１１．９４（Ｍ^＋）。

【0481】

実施例８６
２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）中の中間体８２（０．１００ｇ、０．３６２ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１００ｇ、０．７２５ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．２５２ｇ、０．７２５ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．１３２ｇ、収率６７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。

【0482】

実施例８６ａ
２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（４ml）中の実施例８６（０．１００ｇ、０．１８４ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡緑色固体として得た（０．０３２ｇ、収率３３％）。融点：１２２−１２４℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６−６．８７（ｍ，６Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ）。質量：５２８．１１（Ｍ^＋＋１）。

【0483】

実施例８７
２−（１−（４−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（８ml）中の実施例８３（０．２００ｇ、０．６７７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１８７ｇ、１．３５４ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．４７２ｇ、１．３５４ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０５８ｇ、収率１５％）。融点：１５５−１５７℃、^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．３z，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５６２．１３（Ｍ^＋＋１）。

【0484】

実施例８８
２−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）中の実施例８４（０．２００ｇ、０．８２９ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．２２９ｇ、１．６５８ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．５７６ｇ、１．６５８ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．１８０ｇ、収率４３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７z，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９−６．９０（ｍ，５Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。

【0485】

実施例８８ａ
２−（１−（４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（４ml）中の実施例８８（０．１５０ｇ、０．２９５ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１．５ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０４８ｇ、収率３３％）。融点：２４４−２４７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Hz，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ），６．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：４９２．６９（Ｍ^＋−１）。

【0486】

実施例８９
２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）中のアデニン（０．２４３ｇ、１．８０ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．２４８ｇ、１．８０ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体７７（０．３００ｇ、０．９００ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０８０ｇ、収率２３％）。融点：２２４−２２７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Hz，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）。質量：３８８．０４（Ｍ^＋＋１）。

【0487】

実施例９０
２−（１−（４−アミノ−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（６ml）中の中間体８５（０．１２０ｇ、０．４６２ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１２７ｇ、０．９２４ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．３２１ｇ、０．９２４ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．０８０ｇ、収率３３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Hz，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．６６−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８−６．８５（ｍ，５Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。

【0488】

実施例９０ａ
２−（１−（４−アミノ−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（４ml）中の実施例９０（０．０８０ｇ、０．１５２ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、０．８ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０２７ｇ、収率３５％）。融点：２３５−２３７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．８Hz，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５１２．２２（Ｍ^＋＋１）。

【0489】

実施例９１
２−（（４−アミノ−３−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（１０ml）、エタノール（５ml）および水（５ml）中の実施例５７ａ（０．４００ｇ、０．８０４ミリモル）の溶液に、３−アセトアミドフェニルボロン酸（０．１８７ｇ、１．０４５ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．４２６ｇ、４．０２ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１８３ｇ、０．１５８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。その濃縮液に、エタノール（５ml）および濃ＨＣｌ（０．５ml）を添加して、２時間還流した。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．１４０ｇ、収率３８％）。融点：１５７−１５９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Hz，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．５Hz，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Hz，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）。質量：４６０．８４（Ｍ^＋）。

【0490】

実施例９２
２−（（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（６ml）、エタノール（３ml）および水（３ml）中の実施例５７ａ（０．４６２ｇ、０．９３０ミリモル）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチルインダゾール−６−ボロン酸ピナコールエステル９８（０．５００ｇ、１．３９ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２９５ｇ、２．７９ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５７ｇ、０．０４６ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．１２０ｇ、収率２６％）。融点：２９２４−２９５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，６Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。質量：４９９．９０（Ｍ^＋）。

【0491】

実施例９３
２−（１−（４−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）、エタノール（２ml）および水（２ml）中の実施例５７ｃ（０．３５０ｇ、０．６６３ミリモル）の溶液に、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸（０．１８４ｇ、１．３２７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．３５１ｇ、３．３１８ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１５１ｇ、０．１３０ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０４５ｇ、収率１４％）。融点：２６４−２６８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ８．３８（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９３（ｍ，５Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：４９４．８６（Ｍ^＋）。

【0492】

実施例９４
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）、エタノール（２ml）および水（２ml）中の実施例５７ｃ（０．３５０ｇ、０．６６３ミリモル）の溶液に、６−インドールボロン酸ピナコールエステル（０．２１３ｇ、１．３２７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．３５１ｇ、３．３１８ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１５１ｇ、０．１３０ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０５０ｇ、収率１５％）。融点：２２２−２２５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Hz，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．８Hz，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５１６．８４（Ｍ^＋）。

【0493】

実施例９５
２−（１−（４−アミノ−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（３ml）中の中間体８６（０．９０ｇ、０．３２６２ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．０９０ｇ、０．６５３ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．２２７ｇ、０．６５３ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を緑色固体として得た（０．０５５ｇ、収率３１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Hz，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Hz，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Hz，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．４Hz，１Ｈ），６．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。

【0494】

実施例９５ａ
２−（１−（４−アミノ−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（４ml）中の実施例９５（０．０５５ｇ、０．１０１２ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、０．５ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡緑色固体として得た（０．０２５ｇ、収率８６％）。融点：１３４−１３６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，２Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Hz，１Ｈ），７．０７−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５２７．７６（Ｍ^＋）。

【0495】

実施例９６
２−（１−（４−アミノ−３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（２ml）中の中間体８７（０．０６０ｇ、０．２１７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４３５ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．１５１ｇ、０．４３５ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を緑色固体として得た（０．０３０ｇ、収率３０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３z，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．０Hz，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。

【0496】

実施例９６ａ
２−（１−（４−アミノ−３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（３ml）中の実施例９６（０．０３０ｇ、０．０５５ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、０．２７ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を淡緑色固体として得た（０．０１８ｇ、収率６２％）。融点：１９２−１９５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Hz，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．２Hz，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Hz，１Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５２７．９０（Ｍ^＋）。

【0497】

実施例９７
２−（１−（４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（８ml）中の中間体８８（０．２２０ｇ、０．８０８ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．２２３ｇ、１．６１ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．５６２ｇ、１．１６ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．１６３ｇ、収率６０％）。融点：２３２−２３５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５z，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１３−６．９３（ｍ，６Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５３８．０５（Ｍ^＋＋１）。

【0498】

実施例９８
２−（１−（４−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（１０ml）中の実施例９７（０．１８０ｇ、０．０３３５ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１．８ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０４０ｇ、収率２４％）。融点：１９３−１９５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Hz，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５−６．８６（ｍ，５Ｈ），６．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５０９．８４（Ｍ^＋）。

【0499】

実施例９９
２−（（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５．３ml）、エタノール（２．６ml）および水（２．６ml）中の実施例５７ｃ（０．４７７ｇ、０．９３０ミリモル）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチル−６−インダゾールボロン酸ピナコールエステル９８（０．５００ｇ、１．３９５ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２９５ｇ、３．３１８ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５３ｇ、０．０４６ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．１００ｇ、収率２０％）。融点：２４６−２４８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Hz，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，２Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．６Hz，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。質量：５１７．５１（Ｍ^＋）。

【0500】

実施例１００
２−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）、エタノール（２ml）および水（２ml）中の実施例５７ｃ（０．３５０ｇ、０．６６３ミリモル）の溶液に、５−インドールボロン酸ピナコールエステル（０．２１３ｇ、１．３２７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．３５１ｇ、３．３１８ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１５１ｇ、０．１３０ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０４４ｇ、収率１３％）。融点：１９７−１９９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Hz，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．８Hz，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５１６．９１（Ｍ^＋）。

【0501】

実施例１０１
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インドル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）、エタノール（２．５ml）および水（２．５ml）中の実施例５７ｃ（０．４００ｇ、０．７５７ミリモル）の溶液に、３−メチル−５−インドールボロン酸ピナコールエステル（０．２９２ｇ、１．１３６ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２４０ｇ、２．２７２ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４３ｇ、０．０３７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０４０ｇ、収率１３％）。融点：１７１−１７３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Hz，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，２．７Hz，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５３０．９８（Ｍ^＋）。

【0502】

実施例１０２
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−アミノ−１−（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）チオフェン−２−イル）メチルカルバマート
ジオキサン（４ml）中の実施例５７ｃ（０．３００ｇ、０．５６６ミリモル）の溶液に、２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルチオフェン−５−ボロン酸（０．１８６ｇ、０．７２５ミリモル）および酢酸カリウム（０．１６８ｇ、１．８８７ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５２ｇ、０．０４５ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０７０ｇ、収率２０％）。。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Hz，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．５Hz，１Ｈ），６．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９９（ｇ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．１Hz，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。

【0503】

実施例１０２ａ
２−（１−（４−アミノ−３−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（３ml）中の実施例１０２（０．０７０ｇ、０．１１４ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ml）を窒素雰囲気下で添加して、室温で撹拌した。３時間後に、反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０３０ｇ、収率５１％）。融点：２７５−２７８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝３．５Hz，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．４Hz，１Ｈ），６．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５１３．２７（Ｍ^＋＋１）。

【0504】

実施例１０３
２−（（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（３ml）、エタノール（１．５ml）および水（１．５ml）中の実施例５７ｄ（０．３００ｇ、０．５８４ミリモル）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチル−６−インダゾールボロン酸ピナコールエステル９８（０．３１４ｇ、０．８７７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．１８５ｇ、１．７５４ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３３ｇ、０．０２９ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０１２ｇ、収率４％）。融点：２７７−２７９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０Hz，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Hz，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，６Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。質量：５１８．１７（Ｍ^＋＋１）。

【0505】

実施例１０４
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（３．５ml）、エタノール（１．７ml）および水（１．７ml）中の実施例５７ｂ（０．３５０ｇ、０．６８４ミリモル）の溶液に、３−メチル−６−インダゾールボロン酸ピナコールエステル９７（０．３５３ｇ、１．３６９ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２１７ｇ、２．０５ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４０ｇ、０．０３４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０７３ｇ、収率２１％）。融点：２４９−２５２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Hz，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．０Hz，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５１４．１８（Ｍ^＋＋１）。

【0506】

実施例１０５
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）、エタノール（２ml）および水（２ml）中の実施例５７ｅ（０．４００ｇ、０．７５８ミリモル）の溶液に、３−メチル−６−インダゾールボロン酸ピナコールエステル９７（０．３９１ｇ、１．５１７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２４１ｇ、２．２７ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４４ｇ、０．０３７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０６５ｇ、収率１５％）。融点：２５３−２５５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Hz，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５３２．０３（Ｍ^＋＋１）。

【0507】

実施例１０６
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）、エタノール（２ml）および水（２ml）中の実施例５７ｃ（０．３５０ｇ、０．６６３ミリモル）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチル−５−インダゾールボロン酸ピナコールエステル（０．３５６ｇ、０．９９４ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２１０ｇ、０．９８ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３８ｇ、０．０３３ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（０．０５０ｇ、収率１４％）。融点：２５４−２５６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Hz，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．３Hz，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５３２．０３（Ｍ^＋＋１）。

【0508】

実施例１０７
Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−アセトアミド
ＤＭＦ（３．５ml）、エタノール（１．７５ml）および水（１．７５ml）中の実施例５７ｃ（０．３５０ｇ、０．６６３ミリモル）の溶液に、４−アセトアミドフェニルボロン酸（０．２３７ｇ、１．３２ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２１１ｇ、１．９９ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３８ｇ、０．０３３ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０８０ｇ、収率２４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Hz，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，２．４Hz，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｑ Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。

【0509】

実施例１０７ａ
２−（１−（４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
エタノール（５ml）中の実施例１０７（０．０８０ｇ、０．１４９ミリモル）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ml）を添加して、２時間還流した。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０２０ｇ、収率２７％）。融点：９１−９４℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Hz，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，２Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．３Hz，１Ｈ），６．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：４９２．８３（Ｍ^＋）。

【0510】

実施例１０８
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）、エタノール（２．５ml）および水（２．５ml）中の実施例５７ｆ（０．４００ｇ、０．７３３ミリモル）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチル−６−インダゾールボロン酸ピナコールエステル９８（０．３９３ｇ、１．０９９ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２３３ｇ、２．１９ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４３ｇ、０．０３７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０４５ｇ、収率１１％）。融点：２３４−２３６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．５Hz，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５４９．９５（Ｍ^＋）。

【0511】

実施例１０９
２−（１−（４−アミノ−３−（２，３−ジヒドロキシベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）中の実施例１０７（０．１００ｇ、０．３９４ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１０９ｇ、０．７８９ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．２１７ｇ、０．７８９ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０８５ｇ、収率４１％）。融点：２３８−２４１℃、^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Hz，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．６Hz，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５２０．００（Ｍ^＋）。

【0512】

実施例１１０
２−（１−（４−アミノ−３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）、エタノール（２ml）および水（２ml）中の実施例５７ｃ（０．４００ｇ、０．７５８ミリモル）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチル−６−インダゾールボロン酸ピナコールエステル１０３（０．４２３ｇ、１．１３７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２４１ｇ、２．２７ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４３ｇ、０．０３７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０６０ｇ、収率１５％）。融点：２７０−２７３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．９，１．４Hz，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Hz，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，３Ｈ）。質量：５４６．０４（Ｍ^＋）。

【0513】

実施例１１１
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）、エタノール（２ml）および水（２ml）中の実施例５７ｃ（０．４００ｇ、０．７５８ミリモル）の溶液に、３−メチル−６−インドールボロン酸ピナコールエステル１０６（０．３９０ｇ、１．５１７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２４１ｇ、２．２７ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４３ｇ、０．０３７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０４０ｇ、収率１０％）。融点：２６９−２７２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．８Hz，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５３０．９９（Ｍ^＋）。

【0514】

実施例１１２
２−（１−（４−アミノ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）、エタノール（２ml）および水（２ml）中の実施例５７ｃ（０．４００ｇ、０．７５８ミリモル）の溶液に、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（０．２３３ｇ、１．５１７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２４１ｇ、２．２７ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４３ｇ、０．０３７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．２００ｇ、収率５１％）。融点：２２４−２２７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ８．７２（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１２−６．９５（ｍ，５Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５０９．９９（Ｍ^＋）。

【0515】

実施例１１３
４−（４−アミノ−１−（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）チオフェン−２−カルボアルデヒド
ＤＭＦ（５ml）、エタノール（２．５ml）および水（２．５ml）中の実施例５７ｃ（０．３５０ｇ、０．６６３ミリモル）の溶液に、２−ホルミル−４−チオフェンボロン酸（０．１５５ｇ、０．９９５ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２１０ｇ、１．９８ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３８ｇ、０．０３３ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄褐色固体として得た（０．０６５ｇ、収率１９％）。融点：１９２−１９５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５１１．９５（Ｍ^＋）。

【0516】

実施例１１４
２−（１−（４−アミノ−３−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）、エタノール（２ml）および水（２ml）中の実施例５７ｃ（０．３００ｇ、０．５６８ミリモル）の溶液に、２−ヒドロキシメチル−４−チオフェンボロン酸（０．１３３ｇ、０．８５３ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．１８０ｇ、１．７０ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３３ｇ、０．０２８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄褐色固体として得た（０．０４２ｇ、収率１４％）。融点：１５４−１５６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Hz，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．１Hz，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０２（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Hz，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Hz，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５１４．１９（Ｍ^＋＋１）。

【0517】

実施例１１５
２−（１−（４−アミノ−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）、エタノール（２．５ml）および水（２．５ml）中の実施例５７ｃ（０．４００ｇ、０．７５８ミリモル）の溶液に、中間体１０９（０．４０７ｇ、１．１３７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２４１ｇ、２．２７４ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４３ｇ、０．０３７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄褐色固体として得た（０．０２５ｇ、収率６％）。融点：１５４−１５６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Hz，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．９Hz，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５３１．９７（Ｍ^＋）。

【0518】

実施例１１６
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロピル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）、エタノール（２ml）および水（２ml）中の実施例５７ｇ（０．４００ｇ、０．７３８ミリモル）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチル−６−インダゾールボロン酸ピナコールエステル９８（０．３９７ｇ、１．１０８ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．１５７ｇ、１．４７ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４３ｇ、０．０３７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０２３ｇ、収率６％）。融点：２６８−２７０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Hz，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．２Hz，１Ｈ），６．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．８５（ｔ，Ｊ＝６．１Hz，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ）。質量：５４５．９６（Ｍ^＋）。

【0519】

実施例１１７
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インドル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）、エタノール（２ml）および水（２ml）中の実施例５７ｂ（０．２９０ｇ、０．５８３ミリモル）の溶液に、３−メチル−６−インドールボロン酸ピナコールエステル１０６（０．２９９ｇ、１．１６３ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．１８５ｇ、１．７４９ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３３ｇ、０．０２９ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（０．０１４ｇ、収率５％）。融点：２６２−２６５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，１Ｈ），７．３５−７．１０（ｍ，７Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５１２．９９（Ｍ^＋）。

【0520】

実施例１１８
２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（３．５ml）中のアデニン（０．１６２ｇ、１．２０ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１６５ｇ、１．２０ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体９０（０．２００ｇ、０．６００ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０４０ｇ、収率１７％）。融点：２０７−２０９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．１Hz，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，３．１Hz，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Hz，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）。質量：３８８．１８（Ｍ^＋＋１）。

【0521】

実施例１１９
２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（３．５ml）中のアデニン（０．１５３ｇ，１．１３ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、１．１３ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体９２（０．２００ｇ、０．５６７ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を緑色固体として得た（０．０２０ｇ、収率９％）。融点：１８０−１８３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Hz，１Ｈ），７．５０（ｑ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）。質量：４０６．１０（Ｍ^＋＋１）。

【0522】

実施例１２０
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（３ml）中の中間体７９（０．１１０ｇ、０．４２４ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０９ｇ、０．８４８ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体９２（０．２９８ｇ、０．８４８ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．０７５ｇ、収率３３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Hz，１Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。質量：５１５．９３（Ｍ^＋）。

【0523】

実施例１２０ａ
２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（１０ml）中の実施例１２０（０．０７５ｇ、０．１４０ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１．０ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄褐色固体として得た（０．０２３ｇ、収率３１）。融点：１２７−１２９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｑ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Hz，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ）。質量：５１５．５４（Ｍ^＋）。

【0524】

実施例１２１
２−（１−（４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（６ml）中の中間体５８（０．２５４ｇ、１．０５４ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．３３１ｇ、２．３９ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体７５（０．３５０ｇ、０．９５８ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．２１０ｇ、収率４２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Hz，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．１Hz，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Hz，１Ｈ），７．４６（ｑ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝２．４Hz，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。

【0525】

実施例１２１ａ
２−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（１５ml）中の実施例１２１（０．１８０ｇ、０．３２４ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１．６ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色固体として得た（０．０４５ｇ、収率２７％）。融点：１９３−１９６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Hz，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５１１．８７（Ｍ^＋）。

【0526】

実施例１２２
２−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（３０ml）中の中間体７３（３．０ｇ、１２．０３ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（５．０ml、３６．１１ミリモル）を添加し、その後Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（２．５３ｇ、１４．４４ミリモル）を添加した。この混合物に、ＨＡＴＵ（９．１５ｇ、２４．０７ミリモル）を添加して、室温で１２時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体（４ｇ）を得た。この中間体（４．０ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ml）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体（２．５ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブタノール（８ml）中のアミン中間体（０．５００ｇ、１．７４ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ml、２．９４ミリモル）および６−クロロプリン（０．２６８ｇ、１．７４ミリモル）を添加して、２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（０．０９０ｇ、収率１３％）。融点：２２９−２３２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．１Hz，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｑ，Ｊ＝６．４Hz），７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。質量：４０６．１７（Ｍ^＋＋１）。

【0527】

実施例１２３
２−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（３０ml）中の中間体５０（３．０ｇ、１３．０３ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（５．４ml、３０．０９ミリモル）を添加し、その後Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（２．７３ｇ、１５．６３ミリモル）を添加した。この混合物に、ＨＡＴＵ（９．９０ｇ、２６．０８ミリモル）を添加して、室温で１２時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体（２．５ｇ）を得た。この中間体（２．５ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ml）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体（１．７ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブタノール（８ml）中のアミン中間体（０．５００ｇ、１．８５ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ml、３．７１ミリモル）および６−クロロプリン（０．２８６ｇ、１．８５ミリモル）を添加して、２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（０．０７０ｇ、収率１０％）。融点：１８３−１８６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．１Hz，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｂｒ ｍ，２Ｈ）。質量：３８８．２５（Ｍ^＋＋１）。

【0528】

実施例１２４
（Ｒ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（３０ml）中の中間体７３（３．０ｇ、１２．０３ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（５．０ml、３６．１１ミリモル）を添加し、その後Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン（２．７０ｇ、１４．４４ミリモル）を添加した。この混合物に、ＨＡＴＵ（９．１５ｇ、２４．０７ミリモル）を添加して、室温で１２時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体（１．８ｇ）を得た。この中間体（１．８ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８ml）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体（１．１ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ml）中のこのアミン中間体（１．０ｇ、３．３１ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ml、６．６３ミリモル）および６−クロロプリン（０．３８４ｇ、２．４８ミリモル）を添加して、２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（０．１００ｇ、収率７％）。融点：１９４−１９７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｑ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，３Ｈ）。質量：４１９．９６（Ｍ^＋）。

【0529】

実施例１２５
２−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）、エタノール（２．５ml）および水（２．５ml）中の中間体５７ｄ（０．４００ｇ、０．７７ミリモル）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．３４４ｇ、１．１６ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．１６５ｇ、１．１６ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０２７ｇ、０．０２３ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．１２０ｇ、収率３４％）。融点：２１１−２１４℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ１３．１９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Hz，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝８．７．５，３．１Hz，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．３Hz，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ）。質量：４５４．２６（Ｍ^＋）。

【0530】

実施例１２６
２−（１−（４−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（１０ml）中の中間体１１３（０．１１０ｇ、０．３９６ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（０．２５８ｇ、０．７９２ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．２７５ｇ、０．７９２ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．１２２ｇ、収率５６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．３Hz，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。

【0531】

実施例１２６ａ
２−（１−（４−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（１０ml）中の実施例１２６（０．１２２ｇ、０．２２４ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１．２ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を褐色固体として得た（０．０８６ｇ、収率７２％）。融点：２５３−２５７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Hz，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝５．３Hz，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．２Hz，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５５３０．１４（Ｍ^＋＋１）。

【0532】

実施例１２７
２−（（４−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（３ml）中の中間体１１３（０．０８０ｇ、０．２８８ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｇ、０．５７７ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体９２（０．２０３ｇ、０．５７７ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．１０９ｇ、収率６８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，２Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，４Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。

【0533】

実施例１２７ａ
２−（（４−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン（１０ml）中の実施例１２７（０．０９９ｇ、０．１８０ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ_３（ジクロロメタン中の１Ｍ、０．９９ml）を０℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、１２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を褐色固体として得た（０．０２２ｇ、収率２３％）。融点：２７４−２７８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，４Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ）。質量：５３４．０６（Ｍ^＋＋１）。

【0534】

実施例１２８
（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0535】

実施例１２９
（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ジクロロメタン：アセトニトリル：メタノール（９０：０８：０２、ｖ／ｖ／ｖ）を移動相として用い、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（２５０×２０mm；５μ）で、実施例７９からの分取キラルＨＰＬＣ分離により２種の鏡像異性的に純粋な異性体を得た。

【0536】

（＋）−異性体：オフホワイト色の固体、鏡像体過剰率９９．６８％、Ｒｔ：５．５５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ条件は先の通り）。融点：１５８−１６１℃。［α］^２５_Ｄ１９６．５６（Ｃ＝０．４０、ＣＨ_２Ｃｌ_２）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．３Hz，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５３２．３９（Ｍ^＋＋１）。

【0537】

（−）−異性体：オフホワイト色の固体、鏡像体過剰率９８．３３％、Ｒｔ：７．３９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ条件は先の通り）。融点：１５７−１６０℃。［α］^２５_Ｄ−１９１．５４（Ｃ＝０．４０、ＣＨ_２Ｃｌ_２）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００MHz）：δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Hz，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．１Hz，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５３２．３９（Ｍ^＋＋１）。

【0538】

実施例１３０
２−（１−（４−アミノ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＥ（１ml）および水（０．５ml）中の実施例５７ｃ（１００mg、０．１９０ミリモル）の溶液に、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）および炭酸ナトリウム（４０mg、０．３８０ミリモル）を添加して、系を５分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２７．８mg、０．０３８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、混合物をマイクロ波反応器で１５分間、９０℃まで加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析により実施例５７ｃの完全消費を示し、その時点で、酢酸エチル（２ml）および水（０．５ml）を添加した。２相を分離して、水層を酢酸エチル（１ml）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させてろ過し、蒸発乾固した。２：１比の酢酸エチル：石油エーテル混合物を溶離液として用いた分取ＴＬＣにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。褐色固体（２３．４mg、２３％）。融点：２２４−２２７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm, ＣＤＣｌ_３，３００MHz）:δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Hz，２Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝２．１Hz，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５３７．８（Ｍ＋）。

【0539】

実施例１３１
２−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を３，５−ジメチル−４−メトキシフェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（２０mg、２０％）。融点：２３４−２３６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５５３．９（Ｍ＋）。

【0540】

実施例１３２
２−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（５０．６mg、４８％）。融点：１９８−２０１℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Hz，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝９．９Hz，１Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，５Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．５３（クインテット，Ｊ＝６．０Hz，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Hz，６Ｈ）。質量：５５３．８（Ｍ＋）。

【0541】

実施例１３３
２−（１−（４−アミノ−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（またはボロン酸ピナコールエステル）を−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。オフホワイト色の固体（２２mg、２２％）。融点：２２５−２２６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Hz，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Hz，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Hz，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Hz，１Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：５３５．８（Ｍ＋）。

【0542】

実施例１３４
２−（１−（４−アミノ−３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（またはボロン酸ピナコールエステル）を−１−ベンジルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（３５mg、３３％）。融点：１４０−１４２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Hz，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，７Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５５７．８（Ｍ＋）。

【0543】

実施例１３５
２−（１−（４−アミノ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を２−メチルピリジン−４−ボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。オフホワイト色の固体（３０mg、３２％）。融点：２６６−２６８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Hz，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．０４−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：４９２．８（Ｍ＋）。

【0544】

実施例１３６
２−（１−（４−アミノ−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（１５mg、１４％）。融点：２３４−２３７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Hz，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，０．９Hz，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Hz，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Hz，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Hz，４Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝５．７Hz，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：５４９．５（Ｍ＋）。

【0545】

実施例１３７
２−（１−（４−アミノ−３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を６−モルホリノピリジン−３−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（３６mg、３４％）。融点：２６９−２７１℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Hz，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Hz，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．６Hz，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．０Hz，４Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５６３．８（Ｍ＋）。

【0546】

実施例１３８
２−（１−（４−アミノ−３−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（５２．６mg、４９％）。融点：２３８−２４０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Hz，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Hz，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Hz，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Hz，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５６７．８（Ｍ＋）。

【0547】

実施例１３９
２−（１−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を４−フェノキシフェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（６１．９mg、５７％）。融点：２１８−２２０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０８−６．９２（ｍ，５Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：５６９．８（Ｍ＋）。

【0548】

実施例１４０
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（５８mg、４９％）。融点：２１４−２１６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Hz，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３１（ｍ，９Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Hz，１Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：６１８．８（Ｍ＋）。

【0549】

実施例１４１
２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を−３−クロロ−４−イソプロポキシフェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（５２．８mg、４９％）。融点：１９８−２００℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Hz，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．６７（クインテット，Ｊ＝６．２Hz，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Hz，６Ｈ）。質量：５７０．８（Ｍ＋）。

【0550】

実施例１４２
２−（１−（４−アミノ−３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を−３−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（６０mg、６０％）。融点：２１８−２２０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Hz，１Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Hz，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５２０．８（Ｍ＋）。

【0551】

実施例１４３
２−（１−（４−アミノ−３−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を４−エトキシ−３−フルオロフェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（４７．５mg、４６％）。融点：２１６−２１８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Hz，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）、１．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：５３９．８（Ｍ＋）。ＭＳデータ

【0552】

実施例１４４
２−（１−（４−アミノ−３−（４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を−４−イソプロポキシフェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（２３．２mg、２３％）。融点：２２４−２２６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９Hz，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Hz，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，５Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．６５（クインテット，Ｊ＝６．１Hz，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Hz，６Ｈ）。質量：５３５．８（Ｍ＋）。

【0553】

実施例１４５
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（４６．６mg、４８％）。融点：２２４−２２６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Hz，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，２Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：５６１．８（Ｍ＋）。

【0554】

実施例１４６
２−（１−（３−（４−アセチルフェニル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を４−アセチルフェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。オフホワイト色の固体（２０mg、２０％）。融点：２１８−２２１℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Hz，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：５１９．８（Ｍ＋）。

【0555】

実施例１４７
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。オフホワイト色の固体（６８．２mg、６１％）。融点：１７６−１７８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Hz，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．２３（ｍ，１１Ｈ），７．１２−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５８３．９（Ｍ＋）。

【0556】

実施例１４８
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（１２．６mg、１３％）。融点：２１４−２１７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Hz，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Hz，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，２Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：５２０．８９（Ｍ＋）。

【0557】

実施例１４９
２−（１−（４−アミノ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。オフホワイト色の固体（４８．９mg、４６％）。融点：２５９−２６２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Hz，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５５５．８（Ｍ＋）。

【0558】

実施例１５０
２−（１−（４−アミノ−３−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を３−エトキシフェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。オフホワイト色の固体（４２．６mg、４３％）。融点：１６２−１６５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．１５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：５２１．８（Ｍ＋）。

【0559】

実施例１５１
２−（１−（４−アミノ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（２５mg、２４％）。融点：２４２−２４５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．３０−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：５３３．８（Ｍ＋）。

【0560】

実施例１５２
２−（１−（４−アミノ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を５−クロロチオフェン−２−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（１４．５mg、１５％）。融点：２２６−２２９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Hz，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝３．８Hz，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Hz，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５１７．８８（Ｍ＋）。

【0561】

実施例１５３
２−（１−（４−アミノ−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（２３．１mg、２４％）。融点：２１８−２２２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Hz，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１１−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：４９６．９（Ｍ＋）。

【0562】

実施例１５４
２−（１−（４−アミノ−３−（３−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を３−プロポキシフェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（６５．４mg、６４％）。融点：１７８−１８２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Hz，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Hz，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Hz，３Ｈ）。質量：５３５．８（Ｍ＋）。

【0563】

実施例１５５
２−（１−（４−アミノ−３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を−フラン−２−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（２４．６mg、２８％）。融点：２３４−２３６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Hz，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Hz，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Hz，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Hz，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｑ，Ｊ＝１．７Hz，１Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：４６７．９（Ｍ＋）。

【0564】

実施例１５６
２−（１−（４−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を４−エトキシフェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（５３．４mg、５４％）。融点：２２９−２３２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，５Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：５２１．９（Ｍ＋）。

【0565】

実施例１５７
２−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（またはボロン酸ピナコールエステル）を３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（３０mg、２９％）。融点：２４６−２４９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Hz，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Hz，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５４１．８（Ｍ＋）。

【0566】

実施例１５８
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（２３mg、２２％）。融点：２１８−２２１℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．６６（クインテット，Ｊ＝６．２Hz，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Hz，６Ｈ）。質量：５５３．８（Ｍ＋）。

【0567】

実施例１５９
２−（１−（４−アミノ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（５６．６mg、６０％）。融点：２０３−２０６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Hz，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），８．１６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．４Hz，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Hz，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：４９６．９（Ｍ＋）。

【0568】

実施例１６０
２−（１−（４−アミノ−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸をピリミジン−５−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（３４mg、３７％）。融点：２０７−２１１℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ９．３５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．９Hz，１Ｈ），６．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：４７９．９（Ｍ＋）。

【0569】

実施例１６１
２−（１−（４−アミノ−３−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を３−（メトキシメチル）フェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（６０．５mg、６１％）。融点：１６７−１７０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２７（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．２３（ｍ，８Ｈ），７．０４−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：５２１．９（Ｍ＋）。

【0570】

実施例１６２
２−（１−（４−アミノ−３−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（３２mg、３１％）。融点：２８１−２８５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．４Hz，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ），７．２７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Hz，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），６．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５４３．８（Ｍ^＋）。

【0571】

実施例１６３
２−（１−（４−アミノ−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を３−イソプロポキシフェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。オフホワイト色の固体（６５mg、６４％）。融点：１５３−１５７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．６３（クインテット，Ｊ＝６．１Hz，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Hz，６Ｈ）。質量：５３５．９（Ｍ＋）。

【0572】

実施例１６４
２−（１−（４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（またはボロン酸ピナコールエステル）を−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルボロン酸ピナコールエステル（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。黄色半固体（３０mg、３３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Hz，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．８Hz，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１．３Hz，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：４８１．９（Ｍ＋）。

【0573】

実施例１６５
６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（４−メトキシフェニルアミノ）エチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）中の４−メトキシアニリン（０．２０１ｇ、１．６３７ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｇ、１．２２ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体７５（０．３００ｇ、０．８１８ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．１０５ｇ、収率３１％）。融点：１５２−１５６。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−Ｄ_６,４００MHz）：δ７．７３−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｑ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Hz，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，３Ｈ）。質量：４０８．２７（Ｍ^＋＋１）。

【0574】

実施例１６６
２−（１−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）中の６−クロロ−７−デアザプリン（０．１００ｇ、０．６５１ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（０．４２４ｇ、１．３０２ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．４５２ｇ、１．３０２ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（０．１０５ｇ、収率３８％）。融点：７１−７５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Hz，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．７Hz，１Ｈ），６．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：４２０．１０（Ｍ＋）。

【0575】

実施例１６７
２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（３ml）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．７１１ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（０．４６３ｇ、１．４２２ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．４９５ｇ、１．４２２ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．０８０ｇ、収率２７％）。融点：１７３−１７６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Hz，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Hz，１Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。質量：４１９．９６（Ｍ^＋＋１）。

【0576】

実施例１６８
２−（１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（３ml）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１００ｇ、０．７４５ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（０．４８５ｇ、１．４９ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．５１７ｇ、１．４９ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（０．０４０ｇ、収率１３％）。融点：１９７−２０１℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Hz，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），７．３２７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：４１９．８７（Ｍ^＋＋１）。

【0577】

実施例１６９
２−（１−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）中の４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１００ｇ、０．６５３ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（０．４２５ｇ、１．３０ミリモル）を添加して、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、中間体３６（０．４５５ｇ、１．３０ミリモル）を添加して、１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．０８０ｇ、収率２９％）。融点：１６６−１６８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,４００MHz）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Hz，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Hz，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．４Hz，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：４１９．８９（Ｍ^＋）。

【0578】

実施例１７０
２−（１−（４−アミノ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）、エタノール（２ml）および水（２ml）中の実施例５７ｃ（０．４００ｇ、０．７５８ミリモル）の溶液に、中間体１１５（０．３０９ｇ、１．１３７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２４１ｇ、２．２７ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４３ｇ、０．０３７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０７１ｇ、収率１７％）。融点：２７０−２７２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Hz，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１０．８Hz，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，２Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。質量：５４６．２４（Ｍ^＋＋１）。

【0579】

実施例１７１
２−（１−（４−アミノ−３−（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
ＤＭＦ（４ml）、エタノール（２ml）および水（２ml）中の実施例５７ｃ（０．４００ｇ、０．７５８ミリモル）の溶液に、中間体１１６（０．３０９ｇ、１．１３７ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．２４１ｇ、２．２７ミリモル）を添加して、系を３０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４３ｇ、０．０３７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール：ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．１００ｇ、収率２４％）。融点：２６９−２７４℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００MHz）:δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝４．２Hz，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５４６．０３（Ｍ^＋＋１）。

【0580】

実施例１７２
２−（１−（４−アミノ−３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を６−メトキシナフタレン−２−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（４４．２mg、４２％）。融点：２８５−２８７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Hz，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Hz，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５５８．３（Ｍ^＋＋１）。

【0581】

実施例１７３
２−（１−（４−アミノ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸をベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（２２．４mg、２２％）。融点：２２６−２２９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Hz，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Hz，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．１１−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５３４．３（Ｍ^＋＋１）。

【0582】

実施例１７４
２−（１−（４−アミノ−３−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（２８．２mg、２６％）。融点：２８６−２９０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Hz，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．７５（ｍ，４Ｈ），６．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６．９Hz，３Ｈ）。質量：５７２．３（Ｍ^＋＋１）。

【0583】

実施例１７５
２−（１−（４−アミノ−３−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を６−エトキシナフタレン−２−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（２８．２mg、２６％）。融点：２８６−２９０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Hz，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Hz，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．７５（ｍ，４Ｈ），６．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．９Hz，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６．９Hz，３Ｈ）。質量：５７２．３（Ｍ^＋＋１）。

【0584】

実施例１７６
３−（４−アミノ−１−（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゾアミド
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。赤褐色固体（４７mg、４４％）。融点：１２７−１３２℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Hz，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），７．６９−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ）。質量：５６１．３（Ｍ^＋＋１）。

【0585】

実施例１７７
２−（１−（４−アミノ−３−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（３０mg、２６％）。融点：１０４−１０６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Hz，１Ｈ），７．７７−７．３２（ｍ，９Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．５５（ｍ，８Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５９１．３（Ｍ^＋＋１）。

【0586】

実施例１７８
２−（１−（４−アミノ−３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を３−（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体（５６mg、５４％）。融点：１７６−１７９℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Hz，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．０５−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：５４４．３（Ｍ^＋＋１）。

【0587】

実施例１７９
５−（４−アミノ−１−（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フラン−２−カルボアルデヒド
実施例１３０に関して先に示された手順に従い、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸を５−ホルミルフラン−２−イルボロン酸（０．２０９ミリモル）に置き換えて、該化合物を調製した。黄色固体（２５mg、２７％）。融点：２１５−２１７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（δppm,ＣＤＣｌ_３,３００MHz）：δ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．７Hz，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。質量：４９６．３（Ｍ^＋＋１）。

【0588】

生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的性質を、複数の薬理学的アッセイにより確認することができる。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩を用いて実施しうる薬理学的アッセイを、以下に例示する。

【0589】

アッセイ１：ＰＩ３キナーゼ酵素活性の蛍光測定

【0590】

ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、複数の重要な細胞内プロセスの調節に重要な役割を果たす脂質キナーゼの一分類に属する。ＰＩ３Ｋは、ホスホイノシトールの３−ヒドロキシ位をリン酸化することにより、下流のシグナル伝達事象に関与するセカンドメッセンジャーを生成することができる。ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイにより、α、β、γまたはδなどのＰＩ３Ｋアイソフォームによるホスファチジルイノシトール４，５−ビホスファート（ＰＩＰ２）のリン酸化の結果、形成される３，４，５−トリホスファート（ＰＩＰ３）を検出することができる。

【0591】

α、β、γまたはδのＰＩ３Ｋアイソフォーム活性は、ＰＩ３ＫヒトＨＴＲＦ（商標）アッセイキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ビレリカ）を使用し、改良を加えて測定した。インキュベーションは全て、室温で実施した。簡潔に述べると、４０×阻害剤（１００％ＤＭＳＯ中）または１００％ＤＭＳＯ ０．５μlを、１×反応緩衝液／ＰＩＰ２（１０mM ＭｇＣｌ_２、５mM ＤＤＴ、１．３８μM ＰＩＰ２）混合物を含み、酵素を含む、または含まない３８４ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、ノースカロライナ州モンロー）の各ウェルに添加して、１０分間インキュベートした。最初のインキュベーションの後、４００μM ＡＴＰ ５μl／ウェルを添加して、更に３０分間インキュベートした。停止溶液（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ビレリカ）５μl／ウェルを加えることにより、反応を停止させた。その後、検出混合物（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ビレリカ）５μlを各ウェルに添加して、暗所で６〜１８時間インキュベートした。ＨＲＴＦ比を、マイクロプレートリーダ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、ドイツ）で、励起波長３３７nm、発光波長６６５および６２０nm、ならびに積分時間４００μ秒で計測した。ＩＣ_５０測定に関してはＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ；カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、データを解析した。ブランクおよび酵素対照に対する値に基づいて、阻害率（％）を計算した。結果を以下の表２および３に示す。

【0592】

アッセイ２：アイソフォーム特異性細胞アッセイにおけるＰＩ３Ｋδへの選択性

【0593】

ＰＩ３Ｋδに対する被験化合物の特異性を、以下に概要する通りアイソフォーム特異性細胞アッセイを利用して確認することができる。
ＰＩ３Ｋα：ＮＩＨ−３Ｔ３細胞を６ウェル組織培養プレートに０．５×１０^６細胞／ウェルの濃度で播種し、一晩インキュベートした。翌日に完全培地を無血清培地と交換し、所望の濃度の化合物を添加する。１５分後に、２０ng/ml ＰＤＧＦを添加して、更に１０分間インキュベートした。その後、細胞を溶解して、ＡＫＴリン酸化をウェスタンブロット法により測定した。ｐＡＫＴバンドの強度をアクチンに基づいて正規化し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ；カリフォルニア州サンディエゴ）を用いてデータを解析し、それに従って、対照と比較した被験化合物による阻害率（％）を計算した。
ＰＩ３Ｋβ：ＮＩＨ−３Ｔ３細胞を６ウェル組織培養プレートに０．５×１０^６細胞／ウェルの濃度で播種し、一晩インキュベートした。翌日に完全培地を無血清培地と交換し、所望の濃度の化合物を添加した。１５分後に、５μM ＬＰＡを添加して、更に５分間インキュベートした。細胞を溶解して、ＡＫＴリン酸化をウェスタンブロット法により測定した。ｐＡＫＴバンドの強度をアクチンに基づいて正規化し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ；カリフォルニア州サンディエゴ）を用いてデータを解析し、それに従って、対照と比較した被験化合物による阻害率（％）を計算した。
ＰＩ３Ｋγ：ＲＡＷ細胞を６ウェル組織培養プレートに１×１０^６細胞／ウェルの濃度で播種し、一晩インキュベートした。翌日に完全培地を無血清培地と交換し、所望の濃度の化合物を添加した。１５分後に、５０ng/ml ｃ５ａを添加して、更に１０分間インキュベートした。細胞を溶解して、ＡＫＴリン酸化をウェスタンブロット法により測定した。ｐＡＫＴバンドの強度をアクチンに基づいて正規化し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ；カリフォルニア州サンディエゴ）を用いてデータを解析し、それに従って、対照と比較した被験化合物による阻害率（％）を計算した。
ＰＩ３Ｋδ：ＰＩ３Ｋδに対する化合物の特異性を、ＩｇＭ誘導性Ｂ細胞増殖アッセイにおいて測定した。簡潔に述べると、Ｔ細胞をヒツジＲＢＣを用いてヒト全血からロセットし（rosetted）、Ｂ細胞をＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅグラジエントで分離した。精製したＢ細胞を９６ウェル組織培養プレートに０．１×１０^６細胞／ウェルの濃度で播種して、所望の濃度の被験化合物と共に３０分間インキュベートした。細胞を５μg/ml精製ヤギ抗ヒトＩｇＭで刺激した。被験化合物の添加後０時間目（被験化合物を添加する前）および４８時間目の３−［４，５−ジメチルチアゾル−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）色素還元試験を使用して、成長を評価した。吸光度をＦｌｕｏｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、ドイツ）で、４５０nmの波長で読み取った。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ；カリフォルニア州サンディエゴ）を用いてデータを解析し、それに従って、対照と比較した被験化合物による阻害率（％）を計算した。

【0594】

本発明の化合物は、１μMで試験した時に、ＰＩ３Ｋαアイソフォームのいかなる阻害も示さなかった。

【表2-1】

【表2-2】

【表3-1】

【表3-2】

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【0595】

アッセイ３：白血病細胞株におけるインビトロ細胞増殖アッセイ
１０％ＦＢＳ補足培地を用いて、成長阻害アッセイを実施した。細胞を９６ウェルプレートに５０００〜２０，０００細胞／ウェルの濃度で播種した。２４時間後に、０．０１〜１００００μMの濃度範囲の被験化合物を添加した。被験化合物の添加後０時間目（被験化合物を添加する前）および４８時間目の３−［４，５−ジメチルチアゾル−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）色素還元試験を使用して、成長を評価した。吸光度をＦｌｕｏｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、ドイツ）で、４５０nmの波長で読み取った。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータを解析し、それに従って、対照と比較した被験化合物による阻害率（％）を計算した。例示的な本発明の化合物を、ＴＨＰ−１；ＤＬＢＣＬ；ＨＬ−６０；ＭＤＡ−ＭＢ−４６８；ＲＰＭＩ８２２６およびＴＯＬＥＤＯ細胞株中で１μMで試験した場合に、２０〜８０％の阻害率を示した。

【0596】

アッセイ４：白血病細胞株における細胞毒性の測定
製造メーカの使用説明書に若干の改良を加えて用いながら、乳酸デヒドロゲナーゼアッセイキット（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ミシガン州）を使用して、被験化合物の細胞毒性を測定した。簡潔に述べると、完全ＲＰＭＩ−１６４０培地中の２０，０００細胞／ウェルを９６ウェル組織培養プレートに播種して、３７℃および５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。阻害剤を所望の濃度で三重測定としてウェルに添加した。ドキソルビシンおよび／または１％トリトン−Ｘを陽性対照として用いた。４８時間後に培地を除去して、比色アッセイにおいて乳酸デヒドロゲナーゼをアッセイした。４９０nmのマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、ドイツ）で光学密度を測定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ；カリフォルニア州サンディエゴ）を用いてデータを解析した。
結果：例示的な本発明の化合物は、１０μMで試験した場合に、非毒性であることが見出された。

【0597】

アッセイ５：ヒト全血からの好塩基球におけるＰＩ３Ｋδシグナル伝達の阻害
抗ＦｃεＲ１誘発性ＣＤ６３発現の変化により現れる好塩基球におけるＰＩ３Ｋδシグナル伝達は、Ｆｌｏｗ２ＣＡＳＴ（登録商標）キット（Ｂｕｈｌｍａｎｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、スイス）を用いて測定される有用な薬力学的マーカーである。簡潔に述べると、それは以下のステップを含む：
・静脈穿刺管を数回反転させることにより、抗凝固血試料を混合する。
・フローサイトメトリー測定に適した新しいパイロジェンフリーの３．５mlポリプロピレンまたはポリスチレン管を準備する。
・患者の全血４９μlを各試験管に添加する。
・１０％ＤＭＳＯ（バックグランド）または化合物（１０％ＤＭＳＯ）１μlを割り当てられた試験管に添加して、緩やかに混合する。室温で１５分間インキュベートする。
・刺激緩衝液（バックグランド）または抗ＦｃεＲＩ抗体５０μlを各試験官にピペット注入する。
・刺激緩衝液１００μlを各試験管に添加する。
・緩やかに混合する。染色試薬（ＦＩＴＣ−ＣＤ６３とＰＥ−ＣＣＲ３との１：１混合物）２０μlを各試験管に添加する。
・緩やかに混合し、試験管を覆って、３７℃の水浴で１５分間インキュベートする（インキュベータを用いると熱伝導の効率が低いためインキュベーション時間が約１０分間長くかかるであろう）。
・予め加温した（１８〜２８℃）溶解試薬２mlを各試験管に添加して、緩やかに混合する。
・１８〜２８℃で５〜１０分間インキュベートする。
・試験管を５００×ｇで５分間遠心分離する。
・吸い取り紙を用いることにより、上清をデカンテーションする。
・細胞ペレットを洗浄緩衝液３００〜８００μMで再懸濁させる。
・緩やかにボルテックス処理して、同日内にフローサイトメトリーでデータを取得する。
・ゲートをかけた（gated）好塩基球集団内のＣＤ６３陽性細胞の率（％）を、異なる処置群内で測定して、ビヒクル対照に対して正規化する。

【0598】

アッセイ６：白血病細胞株におけるアポトーシスの阻害
白血病細胞のアポトーシスを、以下に概要される通り、インサイチュＣａｓｐａｓｅ３キット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、米国）を用いて測定した。
・６ウェルプレートに白血病細胞を１×１０^６細胞/ウェルの密度で播種する。
・所望の濃度の被験化合物／ＤＭＳＯを添加する。
・プレートを５％ＣＯ_２インキュベータで３７℃で２４時間インキュベートする。
・細胞を２ml遠沈管に採取する。
・新たに調製された５×ＦＬＩＣＡ試薬１．６μlを添加して、試験管を指先で軽くはじくことにより細胞を混合する。
・試験管を５％ＣＯ_２の下、３７℃で１時間インキュベートする。
・１×洗浄緩衝液２mlを各試験管に添加して、混合する。
・細胞を４００×ｇ未満で、室温で５分間遠心分離する。
・上清を注意深く除去して廃棄し、細胞ペレットを緩やかにボルテックス処理して、任意の細胞凝集を破壊する。
・細胞ペレットを１×洗浄緩衝液３００μlで再懸濁させる。
・各細胞上清１００μlを黒色マイクロタイタープレートの２つのウェルそれぞれに入れる。気泡が生成しないようにする。
・励起波長４９０nmおよび発光波長５２０nmを使用して、各マイクロウェルの吸光度を読み取る。
・対照ブランクと比較した蛍光の上昇により現れるカスパーゼ３活性の上昇率（％）を計算する。

【0599】

本明細書の発明を特定の実施形態に関連づけて記載したが、これらの実施形態が本発明の原理および適用例を例示するに過ぎないことを理解しなければならない。それゆえ、先に記載された本発明の精神および範囲を逸脱することなく、多数の改良をその例示的実施形態に施しうること、および他の改良を案出しうることを、理解しなければならない。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義しており、これらの特許請求の範囲およびその均等物内の方法および構造がそれに含まれるものとする。

【0600】

本願で引用される全ての発行物ならびに特許および／または特許出願は、個々の発行物または特許出願それぞれが具体的かつ個別に参照により本明細書に組入れられることを示すのと同じ程度に、参照により本明細書に組入れられる。