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特許6386035金属酵素阻害剤化合物

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6386035

(24)【登録日】2018年8月17日

(45)【発行日】2018年9月5日

(54)【発明の名称】金属酵素阻害剤化合物

(51)【国際特許分類】

C07D 401/06 20060101AFI20180827BHJP

C07D 409/14 20060101ALI20180827BHJP

C07D 401/14 20060101ALI20180827BHJP

C07D 413/14 20060101ALI20180827BHJP

A61K 31/4439 20060101ALI20180827BHJP

A61K 31/496 20060101ALI20180827BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20180827BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20180827BHJP

A61P 9/00 20060101ALI20180827BHJP

A61P 5/00 20060101ALI20180827BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20180827BHJP

A61P 31/00 20060101ALI20180827BHJP

A61P 15/00 20060101ALI20180827BHJP

A61P 3/00 20060101ALI20180827BHJP

A61P 27/02 20060101ALI20180827BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20180827BHJP

A61P 13/00 20060101ALI20180827BHJP

A61P 31/10 20060101ALI20180827BHJP

A61P 1/04 20060101ALI20180827BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20180827BHJP

【ＦＩ】

C07D401/06CSP

C07D409/14

C07D401/14

C07D413/14

A61K31/4439

A61K31/496

A61K45/00

A61P35/00

A61P9/00

A61P5/00

A61P29/00

A61P31/00

A61P15/00

A61P3/00

A61P27/02

A61P25/00

A61P13/00

A61P31/10

A61P1/04

A61P43/00 111

【請求項の数】58

【全頁数】126

(21)【出願番号】特願2016-519625(P2016-519625)

(86)(22)【出願日】2014年6月11日

(65)【公表番号】特表2016-526535(P2016-526535A)

(43)【公表日】2016年9月5日

(86)【国際出願番号】US2014041984

(87)【国際公開番号】WO2014201161

(87)【国際公開日】20141218

【審査請求日】2017年5月12日

(31)【優先権主張番号】61/834,324

(32)【優先日】2013年6月12日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514145497

【氏名又は名称】ヴィアメットファーマスーティカルズ（エヌシー），インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀明代

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋香元

(72)【発明者】

【氏名】ホエクストラ，ウィリアム，ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】イエーツ，クリストファー，エム．

【審査官】伊藤幸司

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１２／１７７７２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１２／１７７６３５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１２／１７７６０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１１／１３３８７５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＸＶＩ）

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩であって、式中、
Ｒ_１が、フルオロであり；
Ｒ_２が、フルオロであり；
各Ｒ_４が、独立して、０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換されたアリールであり；
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された‐Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_８が、独立して、任意の置換型アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルコキシであり；
各Ｒ_３５が、独立して、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｘが、独立して、ＯもしくはＳであり；
各Ｙが、独立して、ＯＨ、ＮＨ_２、もしくはＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ_１７であり；
各ｎが、独立して、１、２、もしくは３であり；
各ｏが、独立して、０、１、２、もしくは３であり；
各ｐが、独立して、０、１、２、もしくは３であり；
各ｔが、独立して、０、１、２、もしくは３であり；
各Ｒ_１４が、独立して：
ａ）１、２、もしくは３つの独立したＯＨ、ハロアルコキシ、任意の置換型ヘテロシクロ、任意の置換型ヘテロアリール
；もしくは；

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル;
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７もしくは

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；
ｃ）

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

；もしくは
ｄ）任意の置換型ヘテロシクロ
であり；
各Ｒ_３２が、独立して：
ａ）ハロアルキル；
ｂ）ハロ；
ｃ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＨ、ハロアルコキシ、任意の置換型ヘテロシクロ、任意の置換型ヘテロアリール、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；もしくは
ｄ）

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_１６が、独立して：
ａ）０、１、２、もしくは３つの独立した：
（１）シアノ；
（２）ハロ；
（３）

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

（４）アルコキシ；
（５）ハロアルキル；
（６）ハロアルコキシ；
（７）任意の置換型アルキル；
（８）任意の置換型アリール；
（９）任意の置換型ヘテロアリール；もしくは
（１０）任意の置換型ヘテロシクリル
で置換されたアラルキル；
ｂ）ＯＲ_１７；もしくは
ｃ）任意の置換型アリール；
であり；
各Ｒ_１７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、ハロアルキル、もしくは

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_１８が、独立して：
ａ）０、１、２、もしくは３つの独立した：
（１）ハロ；
（２）ハロアルキル；
（３）アルコキシ；
（４）ハロアルコキシ；
（５）任意の置換型シクロアルキル；
（６）任意の置換型ヘテロシクリル；
（７）任意の置換型アルキル；
（８）

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

（９）ＯＲ_１９；
（１０）ＳＲ_１９；
（１１）任意の置換型ヘテロアリール；もしくは
（１２）シアノ
で置換されたアリール；
ｂ）任意の置換型シクロアルキル；
ｃ）任意の置換型ヘテロアリール；
ｄ）任意の置換型ヘテロシクリル；
ｅ）任意の置換型アルキル；
ｆ）任意の置換型シクロアルキルアルキル；
ｇ）任意の置換型シクロアルキルアルコキシ；
ｈ）ハロアルキル；
ｉ）ハロアルコキシ；
ｊ）ハロアルコキシアルキル；
ｋ）

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

；もしくは
ｌ）任意の置換型アラルキル；
であり；
各Ｒ_１９が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、もしくはハロアルキルであり；
各Ｒ_２０が、独立してＨ、任意の置換型アルキル、もしくは

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_３３が、独立して、Ｈ、任意の置換型ヘテロアリール、任意の置換型アルキル、任意の置換型ハロアルキル、任意の置換型アルキルカルボニル、もしくは

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２２が、独立して、：
ａ）

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

ｂ）任意の置換型アルキル；
ｃ）任意の置換型アリール；
ｄ）任意の置換型ヘテロアリール；
ｅ）任意の置換型シクロアルキル；もしくは
ｆ）任意の置換型ヘテロシクリル；
であり；および
各Ｒ_２５が、独立して、任意の置換型アリール、任意の置換型アリールアルキル、ハロアルコキシ、（ハロアルコキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、もしくは

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（ＸＶＩ）の化合物またはその塩

【請求項2】

式（ＶＩＩ）

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩であって、式中、
Ｒ_１が、ハロであり；
Ｒ_２が、ハロであり；
各Ｒ_２７が、独立して、０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換された、アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルであり；
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_８が、独立して任意の置換型アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルコキシであり；
各Ｒ_３０が、独立して、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｘが、独立して、ＯもしくはＳであり；
各Ｙが、独立して、ＯＨ、ＮＨ_２、もしくはＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ_１７であり；
各ｎが、独立して、０、１、２、もしくは３であり；
各ｏが、独立して、０、１、２、もしくは３であり；
各ｐが、独立して、０、１、２、もしくは３であり；
各ｔが、独立して、０、１、２、もしくは３であり；
各Ｒ_３１が、独立して：
ａ）１、２、もしくは３つの独立したＯＨ、ハロアルコキシ、任意の置換型ヘテロシクロ、任意の置換型ヘテロアリール、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７；もしくは

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；
ｃ）

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

ｄ）ハロ；
ｅ）ハロアルキル；
ｆ）ハロアルコキシ；もしくは
ｇ）任意の置換型ヘテロシクロ；
であり；
各Ｒ_３２が、独立して：
ａ）ハロアルキル；
ｂ）ハロ；
ｃ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＨ、ハロアルコキシ、任意の置換型ヘテロシクロ、任意の置換型ヘテロアリール、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；もしくは
ｄ）

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

ｅ）ハロアルコキシ；
であり；
各Ｒ_１６が、独立して：
ａ）０、１、２、もしくは３つの独立した：
（１）シアノ；
（２）ハロ；
（３）

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

（９）ＯＲ_１９；
（１０）ＳＲ_１９；
（１１）任意の置換型ヘテロアリール；もしくは
（１２）シアノ；
で置換されたアリール；
ｂ）任意の置換型シクロアルキル；
ｃ）任意の置換型ヘテロアリール；
ｄ）任意の置換型ヘテロシクリル；
ｅ）任意の置換型アルキル；
ｆ）任意の置換型シクロアルキルアルキル；
ｇ）任意の置換型シクロアルキルアルコキシ；
ｈ）ハロアルキル；
ｉ）ハロアルコキシ；
ｊ）ハロアルコキシアルキル；
ｋ）

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

；もしくは
ｌ）任意の置換型アラルキル
であり；
各Ｒ_１９が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、もしくはハロアルキルであり；
各Ｒ_２０が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、ハロアルキル、もしくは

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２２が、独立して、：
ａ）

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

ｂ）任意の置換型アルキル；
ｃ）任意の置換型アリール；
ｄ）任意の置換型ヘテロアリール；
ｅ）任意の置換型シクロアルキル；もしくは
ｆ）任意の置換型ヘテロシクリル
であり；および
各Ｒ_２５が、独立して、任意の置換型アリール、任意の置換型アリールアルキル、ハロアルコキシ、（ハロアルコキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、もしくは

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

である、
式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩。

【請求項3】

式（ＸＶ）

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩であって、式中、
各Ｒ_４が、独立して、０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換されたアリールであり；
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_８が、独立して、任意の置換型アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルコキシであり；
各Ｒ_３６が、独立して

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各ｎが、独立して、１、２、もしくは３であり；
各ｐが、独立して、０、１、２、もしくは３であり；
各Ｒ_３７が、独立して、ハロ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシであり：
各Ｒ_３８が、独立して：
ａ）１、２、もしくは３つの独立したＯＨ、ハロアルコキシ、任意の置換型ヘテロシクロ、任意の置換型ヘテロアリール、

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７；もしくは

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；
ｃ）

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

；もしくは
ｄ）任意の置換型ヘテロシクロ
であり；
各Ｒ_１７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、ハロアルキル、もしくは；

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_１９が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、もしくはハロアルキルであり；
各Ｒ_３３が、独立して、Ｈ、任意の置換型ヘテロアリール、任意の置換型アルキル、任意の置換型ハロアルキル、任意の置換型アルキルカルボニル、もしくは

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

である、
式（ＸＶ）の化合物またはその塩。

【請求項4】

Ｒ_５がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ_５が、アミノ置換アシルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ_５が、ホスファトである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

ｎが１であり、Ｒ_３５が、請求項１に記載の式ＸＶＩの中のフェニル環の４位にある、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

ｎが１であり、Ｒ_３０が、請求項２に記載の式ＶＩＩの中のフェニル環の４位にある、請求項２に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ_３６が、請求項３に記載の式ＸＶの中のフェニル環の４位にある、請求項３に記載の化合物。

【請求項10】

４−（２−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−２−オキソエチル）ベンゾニトリル（１）；
４−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジルアミノ）ベンゾニトリル（２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３）；
１−（５−（（４−（４−（アミノメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（（５−フルオロチオフェン−２−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６）；
１−（５−（（４−（（４−クロロフェニルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（（４−フルオロフェニルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）；
Ｎ−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）アセトアミド（１２）；
１−（５−（（４−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５）；
２−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）酢酸（１６）；
４−（２−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−２−オキソエチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１７）；
１−（５−（（４−（（４−（ジフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１８）；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）エタノン（１９）；
２−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジルアミノ）酢酸（２０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（４−（（エチルアミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２１）；
２２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２７）；
１−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）エタノン（２８）；
１−（５−（（４−（４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２９）；
２−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジルオキシ）アセトニトリル（３０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３１）；
２−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジルアミノ）アセトニトリル（３２）；
１−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３３）；
１−（５−（（４−（４−（（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３４）；
１−（５−（（４−（４−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３７）；
Ｎ−（（１−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アセトアミド（３８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４０）；
１−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（メチル（オキサゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４２）；
２−（（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）（メチル）アミノ）アセトニトリル（４３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４４）；
１−（５−（（４−（４−（（（２，２−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（（２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４７）；
２−（（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルバルデヒド（４８）；
２−（（（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルバルデヒド（４９）；
１−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（５０）；
１−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（５１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５２）；
４−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルバルデヒド（５３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（モルフォリノメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５４）；
１−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）イミダゾリジン−２−オン（５５）；
１−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５６）；
１−（５−（（４−（４−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５７）；
４−（２−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（５８）；
４−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）フェニル）−１−（（Ｓ）−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（４−（１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６３）；
１−（５−（（４−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（３−（１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（３−（２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６６）；
１−（５−（（４−（３−（（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン−２−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６８）；
１−（５−（（４−（（５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６９）；
１−（５−（（４−（（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７３）；
１−（５−（（４−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（１−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８１）；
１−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−１−オール（８２）；
１−（５−（（４−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８３）；
Ｎ−（１−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）プロピル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（８４）；
１−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（８５）；
１−（５−（（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８６）
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

４−（（４−（（６−（２−（（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（７０）；
４−（（４−（（６−（２−（（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（７１）；
４−（（４−（（６−（２−シクロプロピル−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（７２）
のうちの１つである、請求項２に記載の化合物。

【請求項12】

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７５）；
１−（５−（（４−（４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７６）；
１−（５−（（４−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７７）；
１−（５−（（４−（４−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７８）
のうちの１つである、請求項３に記載の化合物。

【請求項13】

前記化合物が、以下の種類の金属との化学相互作用または結合：σ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合、またはバックボンディング相互作用のうちの１つまたは複数の形成により、金属酵素に対する親和性を得る、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

前記化合物が金属と結合する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

前記化合物が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、鉄‐硫黄クラスター、ニッケル、モリブデン、または銅と結合する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項16】

前記化合物が、チトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、および一酸化窒素シンターゼから選択されるクラスの酵素を阻害する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項17】

前記化合物が、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼＮ、アンジオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を阻害する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項18】

前記化合物が、１−デオキシ−Ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７α−ヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、βラクタマーゼ、チトクロムＰ４５０２Ａ６、ｄ−ａｌａｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶＥ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデフォルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラクサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、およびビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）から選択される酵素を阻害する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項19】

前記化合物が、金属と結合すると同定されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項20】

前記化合物が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、鉄‐硫黄クラスター、ニッケル、モリブデン、または銅と結合すると同定されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項21】

前記化合物が、チトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、および一酸化窒素シンターゼから選択されるクラスの酵素を阻害すると同定されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項22】

前記化合物が、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼＮ、アンジオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を阻害すると同定されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項23】

前記化合物が、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を阻害する（または阻害すると同定されている）、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項24】

前記化合物が、カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）に対してＭＩＣ≦１．０μｇ／ｍＬの活性範囲およびアスペルギルス・フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対してＭＩＣ≦６４μｇ／ｍＬの活性範囲を有すると同定されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項25】

金属酵素の活性を阻害する方法における使用のための、金属酵素に接触させるための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項26】

前記接触がインビボで行われる、請求項２５に記載の化合物。

【請求項27】

前記接触がインビトロで行われる、請求項２５に記載の化合物。

【請求項28】

前記金属酵素が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、鉄‐硫黄クラスター、ニッケル、モリブデン、または銅である金属原子を含む、請求項２５に記載の化合物。

【請求項29】

前記金属酵素が、チトクロムチトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、および一酸化窒素シンターゼから選択されるクラスの酵素の一員である、請求項２５に記載の化合物。

【請求項30】

前記金属酵素が、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）である、請求項２５に記載の化合物。

【請求項31】

前記金属酵素が、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼＮ、アンジオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼである、請求項２５に記載の化合物。

【請求項32】

前記金属酵素が、１−デオキシ−Ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７α−ヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、βラクタマーゼ、チトクロムＰ４５０２Ａ６、ｄ−ａｌａｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶＥ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデフォルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラクサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）である、請求項２５に記載の化合物。

【請求項33】

前記化合物を対象に投与することをさらに含む、請求項２５に記載の化合物。

【請求項34】

前記式（Ｉ）の化合物が、カンジダ・アルビカンスに対してＭＩＣ≦１．０μｇ／ｍＬの活性範囲、およびアスペルギルス・フミガーツスに対してＭＩＣ≦６４μｇ／ｍＬの活性範囲を有すると同定されている、請求項２５に記載の化合物。

【請求項35】

対象の金属酵素活性を調節する方法における使用のための、金属酵素活性を調節するために十分な量および十分な条件下で前記対象に接触させるための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項36】

金属酵素関連障害または疾患に罹患しているかまたは感受性がある対象を処置する方法における使用のための、有効量を前記対象に投与するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項37】

金属酵素関連障害または疾患に罹患しているかまたは感受性がある対象を処置する方法における使用のための、金属酵素関連障害または疾患の処置が必要であると同定されている前記対象に有効量を投与することにより前記対象の障害を処置するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項38】

金属酵素媒介障害または疾患に罹患しているかまたは感受性がある対象を処置する方法における使用のための、金属酵素媒介障害または疾患の処置が必要であると同定されている前記対象に有効量を投与することにより前記対象の金属酵素活性を調節（ダウンレギュレート、阻害）するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項39】

前記疾患または障害が、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼＮ、アンジオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、またはキサンチンオキシダーゼのいずれかより媒介される、請求項３８に記載の化合物。

【請求項40】

前記疾患または障害が、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７α−ヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、βラクタマーゼ、チトクロムＰ４５０２Ａ６、ｄ−ａｌａｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶＥ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデフォルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラクサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかにより媒介される、請求項３８に記載の化合物。

【請求項41】

前記疾患または障害が、癌、心血管疾患、内分泌疾患、炎症性疾患、感染性疾患、婦人科疾患、代謝疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である、請求項３８に記載の化合物。

【請求項42】

前記疾患または障害が、全身真菌感染症または爪真菌症である、請求項３８に記載の化合物。

【請求項43】

請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物および農業上許容可能なキャリアーを含む組成物。

【請求項44】

植物中または植物上の金属酵素が媒介する病気または障害を処置または予防する方法であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を前記植物または種と接触させることを含む、方法。

【請求項45】

植物上の微生物の金属酵素活性を阻害する方法であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を前記植物または種と接触させることを含む、方法。

【請求項46】

植物中または植物上の真菌性の病気または障害を処置または予防する方法であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を前記植物または種と接触させることを含む、方法。

【請求項47】

植物中または植物上の真菌発育を処置または予防する方法であって、請求項１〜２４のいずれ１項に記載の化合物を前記植物または種と接触させることを含む、方法。

【請求項48】

植物中または植物上の微生物を阻害する方法であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を前記植物または種と接触させることを含む、方法。

【請求項49】

エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホル、メトコナゾール、ミクロブタニル、シプロコナゾール（ｃｙｃｐｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、プロチオコナゾール、およびプロピコナゾールから選択される、アゾール系殺菌剤をさらに含む、請求項４３に記載の組成物。

【請求項50】

トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビン、およびアゾキシストロビンの群由来のストロビルリン系殺菌剤をさらに含む、請求項４３に記載の組成物。

【請求項51】

請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアーを含む組成物。

【請求項52】

追加の治療剤をさらに含む、請求項５１に記載の組成物。

【請求項53】

抗癌剤、抗真菌剤、心血管治療薬、抗炎症剤、化学療法剤、抗血管新生剤、細胞傷害剤、抗増殖剤、代謝疾患剤、眼科疾患剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患剤、泌尿器疾患剤、または胃腸疾患剤である追加の治療剤をさらに含む、請求項５１に記載の組成物。

【請求項54】

疾患または障害に罹患しているかまたは感受性がある対象を処置する方法における使用のための、前記障害または疾患の処置を必要とすると同定されている前記対象に有効量を投与するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項55】

前記障害または疾患が、以下の病原性真菌：アブシジア・コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ）、アジェロミセス・デルマチチジス（Ａｊｅｌｌｏｒｎｙｃｅｓｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、アルトロデルマ・ヘンハミエ（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｂｅｎｈａｍｉａｅ）、アルトロデルマ・フルブム（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｆｕｌｖｕｍ）、アルトロデルマ・ジプセウム（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｇｙｐｓｅｕｍ）、アルトロデルマ・インカルバツム（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｉｎｃｕｒｖａｔｕｒｎ）、アルトロデルマ・オタエ（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｏｔａｅ）、アルトロデルマ・バンブロセゲミイ（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ）、アスペルギルス・フラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｅｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒ）、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・ギリエルモンジイ（Ｃａｎｄｉｄａｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・パラシローシス（Ｃａｎｄｉｄａｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ペリクロサ（Ｃａｎｄｉｄａｐｅｌｌｉｃｕｌｏｓａ）、クラドフィアフォラ・カリオニイ（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａｃａｒｒｉｏｎｉｉ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓｉｍｍｉｔｉｓ）、コクシジオイデス・ポサダシイ（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓｐｏｓａｄａｓｉｉ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、クンニングアメラ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ）属の種、エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、エクソフィアラ・デルマチチジス（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、フィロバジエラ・ネオフォルマンス（Ｆｉｌｏｂａｓｉｄｉｅｌｌａｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、フォンセカ・ペドロソイ（Ｆｏｎｓｅｃａｅａｐｅｄｒｏｓｏｉ）、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓolａｎｉ）、ゲオトリクム・カンジドゥム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍｃａｎｄｉｄｕｍ）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａｃａｐｓｕｌａｔｕｒｎ）、ホルタエア・ウェルネッキイ（Ｈｏｒｔａｅａｗｅｒｎｅｃｋｉｉ）、イサタケンキア・オリエンタリス（Ｉｓｓａｔｓｃｈｅｎｋｉａｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）、マズレラ・グリサエ（Ｍａｄｕｒｅｌｌａｇｒｉｓａｅ）、マラセチア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｆｕｒｆｕｒ）、マラセチア・グロボーサ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｇｌｏｂｏｓａ）、マラセチア・オブツーサ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｏｂｔｕｓａ）、マラセチア・パキデルマチス（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）、マラセチア・レストリクタ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｒｅｓｔｒｉｃｔａ）、マラセチア・スローフィエ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｓｌｏｏｆｆｉａｅ）、マラセチア・シンポジアリス（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ）、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｉｓ）、ミクロスポルム・フルブム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｆｕｌｖｕｍ）、ミクロスポルム・ギプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｇｙｐｓｅｕｍ）、ムコール・サーシネロイデス（Ｍｕｃｏｒｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）、ネクトリア・ヘマトコッカ（Ｎｅｃｔｒｉａｈａｅｍａｔｏｃｏｃｃａ）、ペシロマイセス・バリオティ（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓｖａｒｉｏｔｉｉ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ペニシリウム・マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｍａｒｎｅｆｆｅｉ）、ピチア・アノマラ（Ｐｉｃｈｉａａｎｏｍａｌａ）、ピチア・ギリエルモンディ（Ｐｉｃｈｉａｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ）、シュードアレシェリア・ボイジイ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａｂｏｙｄｉｉ）、リゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｏｒｙｚａｅ）、ロドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｒｕｂｒａ）、スケドスポリウム・アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍａｐｉｏｓｐｅｒｎｉｕｍ）、シゾフィラム・コムーネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍｃｏｍｍｕｎｅ）、スポロトリクス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・ベルルコスム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、トリコフィトン・ビオラセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｖｉolａｃｅｕｍ）、トリコスポロン・アサヒ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎａｓａｈｉｉ）、トリコスポロン・クタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｃｕｔａｎｅｕｍ）、トリコスポロン・インキン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｉｎｋｉｎ）、トリコスポロン・ムコイデス（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｍｕｃｏｉｄｅｓ）のうちの１つまたは複数に関連する、請求項５４に記載の化合物。

【請求項56】

前記障害または疾患が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、黒色真菌症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、皮膚糸状菌症、ヒストプラスマ症、角膜真菌症、ロボミコーシス、マラセチア感染症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、ペニシリウム・マルネッフェイ感染症、褐色糸状菌症、ニューモシスチス肺炎（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｃｔｉｓｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、またはリノスポリジウム症である、請求項５４に記載の化合物。

【請求項57】

前記障害または疾患が、シャーガス病（トリパノソーマ属）アフリカトリパノソーマ症（トリパノソーマ属）、リーシュマニア症（リーシュマニア属）、結核（マイコバクテリウム属）、ハンセン病（マイコバクテリウム属）、マラリア（プラスモジウム属）、または白癬（頭部白癬、体部白癬、足部白癬、トンズラス、癜風）である、請求項５４に記載の化合物。

【請求項58】

前記対象が、ヒト以外の動物である、請求項５４に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２０１３年６月１２日に出願の米国特許仮出願第６１／８４３，３２４号の利益および優先権を主張するものである。

【0002】

背景技術
生物は、金属を特異的に取り込み、細胞内貯蔵部位に輸送し、最終的に使用部位に輸送する厳密に制御されるプロセスを発展させてきた。生物系における亜鉛および鉄などの金属の最も重要な機能の１つとして、金属酵素の活性を可能にすることがある。金属酵素は、酵素の活性部位に金属イオンを組み込み、触媒プロセスの一部として金属を利用する酵素である。特性が明らかにされている全酵素の１／３超が金属酵素である。

【0003】

金属酵素の機能は、酵素の活性部位での金属イオンの存在に非常に依存している。活性部位の金属イオンと結合し、不活化させる薬剤は、酵素の活性を著しく減少させることが良く知られている。自然界では、酵素活性が望ましくない期間、特定の金属酵素の活性を減少させるために同じ戦略を使用している。たとえば、タンパク質ＴＩＭＰ（組織メタロプロテアーゼ阻害物質）は、様々なマトリックスメタロプロテアーゼ酵素の活性部位で亜鉛イオンと結合することにより、酵素の活性を停止させる。製薬業界は、治療剤の設計の際に同じ戦略を使用してきた。たとえば、アゾール系抗真菌剤のフルコナゾールおよびボリコナゾールは、標的酵素のラノステロールデメチラーゼの活性部位に存在するヘム鉄と結合することにより、酵素を不活化させる１−（１，２，４−トリアゾール）基を含む。別の例として、公表されているほとんどのマトリックスメタロプロテアーゼおよびヒストンデアセチラーゼの阻害剤に組み込まれた亜鉛−結合ヒドロキサム酸基が挙げられる。別の例は、公表されているほとんどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤に組み込まれた亜鉛‐結合カルボン酸基である。

【0004】

臨床的に安全かつ有効な金属酵素阻害剤の設計では、特定の標的および臨床上の適応に最も適した金属結合基を使用することが重要である。結合の弱い金属結合基を利用する場合、効力が最適以下となる場合がある。他方で、結合の非常に強い金属結合基を利用する場合、標的酵素対関連する金属酵素の選択性が最適以下となる場合がある。最適な選択性がないことにより、これらのオフターゲットの金属酵素を意図せず阻害することにより、臨床毒性を引き起こし得る。このような臨床毒性の一例として、フルコナゾールおよびボリコナゾールなどの現在入手可能なアゾール系抗真菌剤による、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ３Ａ４などのヒト薬物代謝酵素の意図していない阻害がある。このオフターゲット阻害は、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ３Ａ４の活性部位での鉄に対する現在利用されている１−（１，２，４−トリアゾール）の無差別的な結合により主に引き起こされると考えられる。この別の例として、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の多くの臨床試験で観察されている関節痛がある。この毒性は、オフターゲットの活性部位での亜鉛に対するヒドロキサム酸基の無差別的な結合による、オフターゲット金属酵素の阻害に関連すると考えられる。

【0005】

よって、効力と選択性のより良好なバランスを達成できる金属結合基を探索することは、依然として重要な目標であり、疾患、障害、およびこれらの症状の処置および予防において現在満たされていない問題に取り組むための治療剤および方法の実現において重要である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明は、金属酵素の活性を調節する化合物（たとえば、本明細書中に描写されるいずれかの化合物；本明細書中の式のいずれかの化合物）、方法、および疾患、障害、またはそれらの症状を処置する方法を目的とする。本方法は、本明細書中の化合物を含むことができる。

【0007】

好ましい変数の選択に関連して以下に論述される本発明の実施形態は、単独、または１つもしくは複数の実施形態、または本発明の好ましい変数選択と組み合わせて行うことができ、各組み合わせは、本明細書に明示的に列挙されているものとして理解される。

【0008】

式（Ｉ）

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｒ_１が、ハロであり；
Ｒ_２が、ハロであり；
各Ｒ_３が、独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＲ_６Ｒ_９、−ＳＲ_１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０、任意の置換型ハロアルキル、任意の置換型アリールアルコキシ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、−ＣＨ（ＯＨ）−ハロアルキル、任意の置換型アルキル、ヒドロキシアルキル、任意の置換型アルコキシアルキル、イソシアノ、シクロアルキルアミノカルボニル、任意の置換型アリールオキシアルキル、任意の置換型アリールアルキルチオ、ハロアルキルチオ、任意の置換型アリールアルキルスルホニル、任意の置換型アリールアルキルスルフィニル、任意の置換型ヘテロアリールアルコキシ、任意の置換型アリールチオアルキル、もしくはハロアルキルカルボニルであり；
ｎが、０、１、２、もしくは３であり；
各Ｒ_４が、独立して、０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換されたアリールであり；
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、または１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_６が、独立して、Ｈもしくはアルキルであり；
各Ｒ_７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、任意の置換型ハロアルキル、もしくは任意の置換型アリールアルキルであり；
各Ｒ_８が、独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルコキシであり；
各Ｒ_９が、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、任意の置換型アリールアルキル、もしくは任意の置換型ハロアルキルであり；
各Ｒ_１０が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、任意の置換型アリール、任意の置換型ヘテロシクロアルキル、もしくは任意の置換型アリールアルキルであり；
Ａｒ_２が

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ_１１が、任意の置換型フェニル、任意の置換型アルキル、任意の置換型チエニル、ピロリル、フラニル、任意の置換型ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−ハロアルキル、任意の置換型アリールアルキル、任意の置換型アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、任意の置換型インドリル、任意の置換型ベンゾフラニル、ヘテロシクロアルキル、もしくは

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ_１２が、Ｒ_４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−ＳＯ_２Ｒ_４であり；
ＭＢＧが、任意の置換型テトラゾリル、任意の置換型トリアゾリル、任意の置換型オキサゾリル、任意の置換型ピリミジニル、任意の置換型チアゾリル、もしくは任意の置換型ピラゾリルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ。

【0009】

式（Ｖ）

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｒ_１が、ハロであり（たとえばフルオロ）；
Ｒ_２が、ハロであり（たとえばフルオロ）；
各Ｒ_３が、独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＲ_６Ｒ_９、−ＳＲ_１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０、任意の置換型ハロアルキル、任意の置換型アリールアルコキシ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、−ＣＨ（ＯＨ）−ハロアルキル、任意の置換型アルキル、ヒドロキシアルキル、任意の置換型アルコキシアルキル、イソシアノ、シクロアルキルアミノカルボニル、任意の置換型アリールオキシアルキル、任意の置換型アリールアルキルチオ、ハロアルキルチオ、任意の置換型アリールアルキルスルホニル、任意の置換型アリールアルキルスルフィニル、任意の置換型ヘテロアリールアルコキシ、任意の置換型アリールチオアルキル、もしくはハロアルキルカルボニルであり；
ｎが、０、１、２、もしくは３であり；
各Ｒ_４が、独立して、０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換されたアリールであり；
各Ｒ_２７が、独立して、アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルであって、それらのそれぞれが０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換されており；
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_６が、独立して、Ｈもしくはアルキルであり；
各Ｒ_７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、任意の置換型ハロアルキル、もしくは任意の置換型アリールアルキルであり；
各Ｒ_８が、独立して任意の置換型アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルコキシであり；
各Ｒ_９が、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、任意の置換型アリールアルキル、もしくは任意の置換型ハロアルキルであり；
各Ｒ_１０が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、任意の置換型アリール、任意の置換型ヘテロシクロアルキル、もしくは任意の置換型アリールアルキルであり；
Ａｒ_２が

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ_２９が、Ｒ_２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−ＳＯ_２Ｒ_４であり；
各Ｒ_２８が、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルであって、それらのそれぞれが０、１、２もしくは３つの独立したＲ_８で置換されており；
ＭＢＧが、任意の置換型テトラゾリル、任意の置換型トリアゾリル、任意の置換型オキサゾリル、任意の置換型ピリミジニル、任意の置換型チアゾリル、もしくは任意の置換型ピラゾリルである、
式（Ｖ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ。

【0010】

別の態様は、式（ＶＩ）

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｒ_１が、ハロであり（たとえばフルオロ）；
Ｒ_２が、ハロであり（たとえばフルオロ）；
各Ｒ_４が、独立して、０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換されたアリールであり；
各Ｒ_２７が、独立して、アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルであって、それらのそれぞれが０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換されており；
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、任意の置換型ハロアルキル、もしくは任意の置換型アリールアルキルであり；
各Ｒ_８が、独立して、任意の置換型アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルコキシであり；
各Ｒ_３４が、独立して、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２９が、独立して、Ｒ_２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−ＳＯ_２Ｒ_４であり；
各Ｒ_２８が、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルであって、それらのそれぞれが０、１、２もしくは３つの独立したＲ_８で置換されており；
各Ｒ_８が、独立して、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７もしくは

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；
ｃ）

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

ｄ）ハロ；
ｅ）ハロアルキル；
ｆ）ハロアルコキシ；もしくは
ｇ）任意の置換型ヘテロシクロ
であり；
各Ｒ_３２が、独立して：
ａ）ハロアルキル；
ｂ）ハロ；
ｃ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＨ、ハロアルコキシ、任意の置換型ヘテロシクロ、任意の置換型ヘテロアリール、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｄ）

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

もしくは
ｅ）ハロアルコキシ；
であり；
各Ｒ_１６が、独立して：
ａ）０、１、２、もしくは３つの独立した：
（１）シアノ；
（２）ハロ；
（３）

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

（４）アルコキシ；
（５）ハロアルキル；
（６）ハロアルコキシ；
（７）任意の置換型アルキル；
（８）任意の置換型アリール；
（９）任意の置換型ヘテロアリール；もしくは
（１０）任意の置換型ヘテロシクリル；
で置換されたアラルキル；
ｂ）ＯＲ_１７；もしくは
ｃ）任意の置換型アリール
であり；
各Ｒ_１７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、ハロアルキル、もしくは

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２２が、独立して、：
ａ）

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

ｂ）任意の置換型アルキル；
ｃ）任意の置換型アリール；
ｄ）任意の置換型ヘテロアリール；
ｅ）任意の置換型シクロアルキル；もしくは
ｆ）任意の置換型ヘテロシクリル
であり；
各Ｒ_２５が、独立して、任意の置換型アリール、任意の置換型アリールアルキル、ハロアルコキシ、（ハロアルコキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、もしくは

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

である、
式（ＶＩ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。

【0011】

別の態様は、式（Ｘ）

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｒ_１が、ハロであり（たとえばフルオロ）；
Ｒ_２が、ハロであり（たとえばフルオロ）；
各Ｒ_４が、独立して、０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換されたアリールであり；
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、任意の置換型ハロアルキル、もしくは任意の置換型アリールアルキルであり；
各Ｒ_８が、独立して、任意の置換型アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルコキシであり；
各Ｒ_３９が、独立して、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２９が、独立して、Ｒ_２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−ＳＯ_２Ｒ_４であり；
各Ｒ_２８が、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルであって、それらのそれぞれが０、１、２もしくは３つの独立したＲ_８で置換されており；
各Ｒ_３５が、独立して、

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７もしくは

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；
ｃ）

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

ｄ）任意の置換型ヘテロシクロ
であり；
各Ｒ_３２が、独立して：
ａ）ハロアルキル；
ｂ）ハロ；
ｃ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＨ、ハロアルコキシ、任意の置換型ヘテロシクロ、任意の置換型ヘテロアリール、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル
ｄ）

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

ｅ）ハロアルコキシ
であり；
各Ｒ_１６が、独立して：
ａ）０、１、２、もしくは３つの独立した：
（１）シアノ；
（２）ハロ；
（３）

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

（４）アルコキシ；
（５）ハロアルキル；
（６）ハロアルコキシ；
（７）任意の置換型アルキル；
（８）任意の置換型アリール；
（９）任意の置換型ヘテロアリール；もしくは
（１０）任意の置換型ヘテロシクリル
で置換されたアラルキル；
ｂ）ＯＲ_１７；もしくは
ｃ）任意の置換型アリール
であり；
各Ｒ_１７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、ハロアルキル、もしくは

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

ｌ）任意の置換型アラルキル
であり；
各Ｒ_１９が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、もしくはハロアルキルであり；
各Ｒ_２０が、独立してＨ、任意の置換型アルキル、もしくは

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２２が、独立して、：
ａ）

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

である、
式（Ｘ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。

【0012】

式（Ｉ）

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｒ_１が、ハロであり；
Ｒ_２が、ハロであり；
各Ｒ_３が、独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＲ_６Ｒ_９、−ＳＲ_１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０、任意の置換型ハロアルキル、任意の置換型アリールアルコキシ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、−ＣＨ（ＯＨ）−ハロアルキル、任意の置換型アルキル、ヒドロキシアルキル、任意の置換型アルコキシアルキル、イソシアノ、シクロアルキルアミノカルボニル、任意の置換型アリールオキシアルキル、任意の置換型アリールアルキルチオ、ハロアルキルチオ、任意の置換型アリールアルキルスルホニル、任意の置換型アリールアルキルスルフィニル、任意の置換型ヘテロアリールアルコキシ、任意の置換型アリールチオアルキル、もしくはハロアルキルカルボニルであり；
ｎが、０、１、２、もしくは３であり；
各Ｒ_４が、独立して、０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換しされたアリールであり；
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_６が、独立して、Ｈもしくはアルキルであり；
各Ｒ_７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、任意の置換型ハロアルキル、もしくは任意の置換型アリールアルキルであり；
各Ｒ_８が、独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルコキシであり；
各Ｒ_９が、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、任意の置換型アリールアルキル、もしくは任意の置換型ハロアルキルであり；
各Ｒ_１０が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、任意の置換型アリール、任意の置換型ヘテロシクロアルキル、もしくは任意の置換型アリールアルキルであり；
Ａｒ_２が、

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ_２９が、Ｒ_２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−ＳＯ_２Ｒ_４であり；
各Ｒ_２８が、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルであって、それらのそれぞれが０、１、２もしくは３つの独立したＲ_８で置換されており；
ＭＢＧが、任意の置換型テトラゾリル、任意の置換型トリアゾリル、任意の置換型オキサゾリル、任意の置換型ピリミジニル、任意の置換型チアゾリル、もしくは任意の置換型ピラゾリルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ。

【0013】

別の態様は、式（ＸＩ）

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｒ_１が、ハロであり（たとえばフルオロ）；
Ｒ_２が、ハロであり（たとえばフルオロ）；
各Ｒ_４が、独立して、０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換されたアリールであり；
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_８が、独立して、任意の置換型アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルコキシであり；
各Ｒ_３６が、独立して

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７；もしくは

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；
ｃ）

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

ｄ）任意の置換型ヘテロシクロ
であり；
各Ｒ_１７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、ハロアルキル、もしくは

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（ＸＩ）の化合物、その塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。別の態様では、ｎ＝１である。別の態様では、ｎ＝２である。別の態様では、ｎ＝３である。

【0014】

別の態様は、式（ＩＩ）

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
各Ｒ_１３が、独立して、

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｘが、独立して、ＯもしくはＳであり；
各ｎが、独立して、０、１、２、もしくは３であり；
各ｏが、独立して、０、１、２、もしくは３であり；
各ｐが、独立して、０、１、２、もしくは３であり；
各Ｒ_１４が、独立して：
ａ）１、２、もしくは３つの独立したＯＨ、ハロアルコキシ、任意の置換型ヘテロシクロ、任意の置換型ヘテロアリール、

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７；もしくは

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；もしくは
ｃ）

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_１５が、独立して：
ａ）ハロアルキル；
ｂ）ハロ；
ｃ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＨ、ハロアルコキシ、任意の置換型ヘテロシクロ、任意の置換型ヘテロアリール、

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；もしくは
ｄ）

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_１６が、独立して：
ａ）０、１、２、もしくは３つの独立した：
（１）シアノ；
（２）ハロ；
（３）

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
各Ｒ_１８が、独立して：
ａ）０、１、２、もしくは３つの独立した：
（１）ハロ；
（２）ハロアルキル；
（３）アルコキシ；
（４）ハロアルコキシ；
（５）任意の置換型シクロアルキル；
（６）任意の置換型ヘテロシクリル；
（７）任意の置換型アルキル；
（８）

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２１が、独立してＨ、任意の置換型ヘテロアリール、任意の置換型アルキル、ハロアルキル、任意の置換型アルキルカルボニル、もしくは

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２２が、独立して、：
ａ）

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

；
ｂ）任意の置換型アルキル；
ｃ）任意の置換型アリール；
ｄ）任意の置換型ヘテロアリール；
ｅ）任意の置換型シクロアルキル；もしくは
ｆ）任意の置換型ヘテロシクリル
であり；ならびに
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_８が、本明細書中に定義される通りである、
式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。

【0015】

別の態様は、式（ＸＶＩ）

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
各Ｒ_３５が、独立して、

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７もしくは

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；
ｃ）

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

ｄ）任意の置換型ヘテロシクロ；
であり；
各Ｒ_３２が、独立して：
ａ）ハロアルキル；
ｂ）ハロ；
ｃ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＨ、ハロアルコキシ、任意の置換型ヘテロシクロ、任意の置換型ヘテロアリール、

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；もしくは
ｄ）

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_１６が、独立して：
ａ）０、１、２、もしくは３つの独立した：
（１）シアノ；
（２）ハロ；
（３）

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２２が、独立して、：
ａ）

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ならびに
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_８が、本明細書中に定義される通りである、
式（ＸＶＩ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。

【0016】

別の態様は、式（ＶＩＩ）

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｒ_１が、ハロであり（たとえばフルオロ）；
Ｒ_２が、ハロであり（たとえばフルオロ）；
各Ｒ_２７が、独立して、アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルであって、それらのそれぞれが０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換されており；
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_８が、独立して、任意に置換されたアルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルコキシであり；
各Ｒ_３０が、独立して、

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７；もしくは

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；
ｃ）

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；もしくは
ｄ）

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

ｅ）ハロアルコキシ
であり；
各Ｒ_１６が、独立して：
ａ）０、１、２、もしくは３つの独立した：
（１）シアノ；
（２）ハロ；
（３）

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

ｌ）任意の置換型アラルキル
であり；
各Ｒ_１９が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、もしくはハロアルキルであり；
各Ｒ_２０が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、ハロアルキル、もしくは

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２２が、独立して：
ａ）

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。

【0017】

別の態様は、式（ＩＩＩ）

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_１３が、独立して、

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７；もしくは

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；もしくは
ｃ）

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；もしくは
ｄ）

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_１６が、独立して：
ａ）０、１、２、もしくは３つの独立した：
（１）シアノ；
（２）ハロ；
（３）

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

であり；および
各Ｒ_２２が、独立して、：
ａ）

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

ｂ）任意の置換型アルキル；
ｃ）任意の置換型アリール；
ｄ）任意の置換型ヘテロアリール；
ｅ）任意の置換型シクロアルキル；もしくは
ｆ）任意の置換型ヘテロシクリル
である、
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。

【0018】

別の態様は、式（ＸＩＩ）

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_３５が、独立して、

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７；もしくは

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；
ｃ）

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；もしくは
ｄ）

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

ｅ）ハロアルコキシ
であり；
各Ｒ_１６が、独立して：
ａ）０、１、２、もしくは３つの独立した：
（１）シアノ；
（２）ハロ；
（３）

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２２が、独立して、：
ａ）

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

である、
式（ＸＩＩ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。

【0019】

別の態様は、式（ＸＩＩＩ）

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_３６が、独立して

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７；もしくは

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；
ｃ）

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

ｄ）任意の置換型ヘテロシクロ
であり；
各Ｒ_１７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、ハロアルキル、もしくは

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_１９が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、もしくはハロアルキルであり；および
各Ｒ_３３が、独立して、Ｈ、任意の置換型ヘテロアリール、任意の置換型アルキル、任意の置換型ハロアルキル、任意の置換型アルキルカルボニル、もしくは

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

である、
式（ＸＩＩＩ）の化合物、またその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。別の態様では、ｎ＝１である。別の態様では、ｎ＝２である。別の態様では、ｎ＝３である。

【0020】

別の態様は、式（ＶＩＩＩ）

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
各Ｒ_４が、独立して、０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換されたアリールであり；
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、任意の置換型ハロアルキル、もしくは任意の置換型アリールアルキルであり；
各Ｒ_８が、独立して、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルコキシであり；
各Ｒ_３９が、独立して、

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２９が、独立して、Ｒ_２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−ＳＯ_２Ｒ_４であり；
各Ｒ_２８が、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルでああって、それらのそれぞれが０、１、２もしくは３つの独立したＲ_８で置換されており；
各Ｒ_３５が、独立して、

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７；もしくは

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；
ｃ）

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｄ）

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

；もしくは
ｅ）ハロアルコキシ
であり；
各Ｒ_１６が、独立して：
ａ）０、１、２、もしくは３つの独立した：
（１）シアノ；
（２）ハロ；
（３）

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２２が、独立して、：
ａ）

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。

【0021】

別の態様は、式（ＸＩＶ）

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７；もしくは

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；
ｃ）

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

；もしくは
ｄ）任意の置換型ヘテロシクロ
であり；
各Ｒ_１７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、ハロアルキル、もしくは

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（ＸＩＶ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。別の態様では、ｎ＝１である。別の態様では、ｎ＝２である。別の態様では、ｎ＝３である。

【0022】

別の態様は、式（ＩＸ）

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
各Ｒ_４が、独立して、０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換されたアリールであり；
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、任意の置換型ハロアルキル、もしくは任意の置換型アリールアルキルであり；
各Ｒ_８が、独立して、任意の置換型アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルコキシであり；
各Ｒ_３９が、独立して、

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２９が、独立して、Ｒ_２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−ＳＯ_２Ｒ_４であり；
各Ｒ_２８が、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルであって、それらのそれぞれが０、１、２もしくは３つの独立したＲ_８と置換されており；
各Ｒ_３５が、独立して、

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７；もしくは

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；
ｃ）

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｄ）

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

ｅ）ハロアルコキシ
であり；
各Ｒ_１６が、独立して：
ａ）０、１、２、もしくは３つの独立した：
（１）シアノ；
（２）ハロ；
（３）

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

；もしくは
ｌ）任意の置換型アラルキル
であり；
各Ｒ_１９が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、もしくはハロアルキルであり；
各Ｒ_２０が、独立してＨ、任意の置換型アルキル、もしくは

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２２が、独立して、：
ａ）

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（ＩＸ）の化合物、またその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。

【0023】

別の態様は、式（ＸＶＩＩ）

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
各Ｒ_４が、独立して、０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換されたアリールであり；
各Ｒ_２７が、独立して、アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルであって、それらのそれぞれが０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換されており；
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、任意の置換型ハロアルキル、もしくは任意の置換型アリールアルキルであり；
各Ｒ_８が、独立して、任意に置換されたアルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルコキシであり；
各Ｒ_３４が、独立して、

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２９が、独立して、Ｒ_２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−ＳＯ_２Ｒ_４であり；
各Ｒ_２８が、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルであって、それらのそれぞれが０、１、２もしくは３つの独立したＲ_８で置換されており；
各Ｒ_３０が、独立して、

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７；もしくは

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；
ｃ）

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｄ）

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各Ｒ_２２が、独立して、：
ａ）

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（ＸＶＩＩ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。

【0024】

別の態様は、式（ＸＶ）

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
各Ｒ_４が、独立して、０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_８で置換されたアリールであり；
Ｒ_５が、Ｈ、アルキル、ホスファト、ホスファイト、アルコキシホスファト、もしくは１もしくは２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ_８が、独立して、任意の置換型アルキル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはハロアルコキシであり；
各Ｒ_３６が、独立して

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルキル；
ｂ）０、１、２、もしくは３つの独立したＯＲ_１７；もしくは

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

で置換されたアルコキシ；
ｃ）

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

；もしくは
ｄ）任意の置換型ヘテロシクロ
であり；
各Ｒ_１７が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、ハロアルキル、もしくは

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（ＸＶ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。別の態様では、ｎ＝１である。別の態様では、ｎ＝２である。別の態様では、ｎ＝３である。

【0025】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中ｎが１であり、Ｒ_１３が式ＩＩＩの中のフェニル環の４位にある、化合物である。

【0026】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中ｎが１であり、Ｒ_１３が、式ＩＩＩの中のフェニル環の３位にある、化合物である。

【0027】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中Ｒ_１がフルオロである、化合物である。

【0028】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中Ｒ_２がフルオロである、化合物である。

【0029】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中Ｒ_１およびＲ_２がフルオロである、化合物である。

【0030】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中Ｒ_４が、０、１、２、または３つの独立したＲ_８で置換されたフェニルである、化合物である。

【0031】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中Ｒ_４が、０、１、２、または３つの独立したハロで置換されたフェニルである、化合物である。

【0032】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中Ｒ_４が、０、１、２、または３つの独立したフルオロで置換されたフェニルである、化合物である。

【0033】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、Ｒ_４が、２，４‐ジフルオロフェニルである、化合物である。

【0034】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中Ｒ_５がＨである、化合物である。

【0035】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中Ｒ_５が、アミノ置換型アシルである、化合物である。

【0036】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、Ｒ_５が、１または２つのアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルである、化合物である。

【0037】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、Ｒ_５が、ホスファトである、化合物である。

【0038】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、
Ｒ_１が、フルオロであり；
Ｒ_２が、フルオロであり；
Ｒ_４が、２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ_５がＨであり；
Ａｒ_２が、

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

であり；および
ＭＢＧが、１−テトラゾリルである、
式の化合物である。

【0039】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中
Ｒ_１が、フルオロであり；
Ｒ_２が、フルオロであり；
Ｒ_４が、２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ_５がＨであり；
Ａｒ_２が、

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ＭＢＧが、１−テトラゾリルであり；
各Ｒ_１０が、独立して、Ｈ、任意の置換型アルキル、任意の置換型アリール、任意の置換型ヘテロシクロアルキル、もしくは任意の置換型アリールアルキルであり；
Ｒ_１１が、フェニル、チエニル、アリールアルキル、アリールオキシアルキルであって、それらのそれぞれが０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_３で置換されており；
各Ｒ_３が、独立して、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、任意の置換型アリールアルコキシ、ハロアルキルアミノカルボニル、任意の置換型アリールアルキルアミノカルボニル、任意の置換型アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０であり；および
ｎが、１または２である、
式の化合物である。

【0040】

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ＭＢＧが、１−テトラゾリルであり；
Ｒ_１１が、０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_３で置換されたフェニルであり；
各Ｒ_３が、独立して、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、任意の置換型アリールアルコキシ、ハロアルキルアミノカルボニル、任意の置換型アリールアルキルアミノカルボニル、任意の置換型アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０であり；および
ｎが、１または２である、
式の化合物である。

【0041】

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ＭＢＧが、１−テトラゾリルであり；
Ｒ_１１が、０、１、２、もしくは３つの独立したＲ_３で置換されたフェニルであり；
各Ｒ_３が、独立して、−ＮＲ_６Ｒ_９、ハロアルキルカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、ハロアルキルチオ、−ＣＨ（ＯＨ）−ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、任意にハロ、シアノ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシで置換されたアリールアルコキシ、ハロアルキルアミノカルボニル、任意にハロ、シアノ、ハロアルコキシ、もしくはハロアルキルで置換されたアリールアルキルアミノカルボニルであり；および
ｎが、１または２である
式の化合物である。

【0042】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、
Ｒ_１が、フルオロであり；
Ｒ_２が、フルオロであり；
Ｒ_４が、２，４−ジフルオロフェニルであり；および
Ｒ_５がＨである、
式の化合物である。

【0043】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、
各Ｒ_３が、独立して、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、任意の置換型アリールアルコキシ、ハロアルキルアミノカルボニル、任意の置換型アリールアルキルアミノカルボニル、任意の置換型アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０であり；および
ｎが、１または２である、
式の化合物である。

【0044】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、
各Ｒ_３が、独立して、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、任意の置換型アリールアルコキシ、ハロアルキルアミノカルボニル、任意の置換型アリールアルキルアミノカルボニル、任意の置換型アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０であり；および
ｎが１である、
式の化合物である。

【0045】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、
各Ｒ_３が、独立して、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、任意の置換型アリールアルコキシ、ハロアルキルアミノカルボニル、任意の置換型アリールアルキルアミノカルボニル、任意の置換型アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０であり；および
ｎが２である、
式の化合物である。

【0046】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、
各アリールアルコキシが、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、（ハロアルコキシ）アルキル、（ジ）アルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキル、（ハロアルキル）アミノアルキル、（カルボキシアルキル）アミノアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ヒドロキシ（ハロアルキル）、シアノアルコキシアルキル、（シアノアルキルアミノ）アルキル、ヒドロキシ（ハロアルキル）アミノアルキル（ヒドロキシアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロアリールアルキルアミノ）アルキル、またはアリールで任意に置換されてよい、
式の化合物である。

【0047】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、
各アリールオキシアルキルが、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはアリールで任意に置換されてよい、
式の化合物である。

【0048】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、
各アリールアルキルチオが、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノで任意に置換されてよい、
式の化合物である。

【0049】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、
各アリールアルキルスルホニルが、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノで任意に置換されてよい、
式の化合物である。

【0050】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、
各アリールアルキルスルフィニルが、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノで任意に置換されてよい、
式の化合物である。

【0051】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、
各ヘテロアリールアルコキシが、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、［（ジ）アルキルアミノ］アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはシアノで任意に置換されてよい、
式の化合物である。

【0052】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、
各アリールチオアルキルが、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノで任意に置換されてよい、
式の化合物である。

【0053】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、
各チエニルが、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、ハロアリールアルキルアミノカルボニル、シアノアリールアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、メチルスルホニル−フェニルアルキルアミノカルボニル、またはシアノで任意に置換されてよい、
式の化合物である。

【0054】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、：
各アリールアルキルカルボニルが、シアノ、ハロ、［（ジ）アルキルアミノ］アルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシで任意に置換されてよい、
式の化合物である。

【0055】

別の態様は、式（ＩＶ）

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であって、式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０が上述の実施形態に記述される通りに定義され；
Ａｒが、アリールもしくはヘテロアリールであり；
ｎが、０、１、２、もしくは３である、
式（ＩＶ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。

【0056】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、
各Ｒ_１４またはＲ_３１が、独立して、アミノメチル、ヒドロキシメチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル、（アセトアミド）メチル、（１−ピラゾリル）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノメチル、（２−ヒドロキシエチル）オキシ、（カルボキシメチル）オキシ、（カルボキシメチル）アミノメチル、（エチルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、（１−ピロリジニル）メチル、（２−オキサゾリル）アミノメチル、１−ヒドロキシエチル、（１−ヒドロキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル、（２，２−ジフルオロエチル）オキシメチル、（シアノメチル）オキシメチル、（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾリル）メチル、（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾリル）メチル、（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾリル）メチル、（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾリル）メチル、（４−（２−メトキシエチル）ピラゾリル）メチル、（３−（アセトアミドメチル）ピラゾリル）メチル、（４−（２−プロパン−２−オール）ピラゾリル）メチル、（４−（２−エタン−２−オール）ピラゾリル）メチル、（４−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾリル）メチル、（２−オキサゾリル）Ｎ−メチルアミノメチル、（２−オキサゾリル−Ｎ−メチルアミノ）メチル、（シアノメチル−Ｎ−メチルアミノ）メチル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル、［（２，２−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル、［（２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル、［（２−メチル−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル、［（１−ホルミル−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノメチル、［（１−ホルミル−イミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノメチル、（４−シアノ−イミダゾール−１−イル）メチル、（２−メチルアミノカルボニル−イミダゾール−１−イル）メチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（４−ホルミルピペラジン−１−イル）メチル、モルフォリニルメチル、１−（イミダゾリジン−２−オニル）メチル、３−（イミダゾリジン−２，５−ジオニル）メチル、１−（１−ピラゾリル）エチル、４−［（Ｓ）−１−（２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）オニル］メチル、２−ヒドロキシ−１−（１−ピラゾリル）エチル、２−ヒドロキシ−１−（ジメチルアミノ）エチル、または（シアノメチル）アミノメチルである、式の化合物である。

【0057】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中：
各Ｒ_１５またはＲ_３２が、独立して、トリフルオロメチル、フルオロ、または（ジメチルアミノ）メチルである、
式の化合物である。

【0058】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中：
各Ｒ_１６が、独立して、（４−シアノフェニル）メチル、（３−フルオロ−４−シアノフェニル）メチル、（３−フルオロ−４−クロロフェニル）メチル、または［（４−（ジメチルアミノ）メチル）フェニル］メチルである、
式の化合物である。

【0059】

別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、
各Ｒ_１７、Ｒ_１８、Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_３３'、およびＲ_２１が、独立して、Ｈ、２，２，２−トリフルオロエチル、メチル、アセチル、カルボキシメチル、エチル、４−シアノフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（ジフルオロメチル）フェニル、４−（ジメチルアミノメチル）フェニル、シアノメチル、２−ヒドロキシ−２，２−ジフルオロエチル、２−ヒドロキシ−２，２−ジメチルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、（１−ホルミル−イミダゾール−２−イル）メチル、または２−オキサゾリルである、
式の化合物である。

【0060】

一態様では、本明細書中の式のいずれか（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）の化合物は、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を阻害する（または阻害すると同定されている）、化合物である。

【0061】

一態様では、本明細書中の式のいずれか（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）の化合物は、標的酵素に対してある活性範囲を有すると同定されている（たとえばカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）でＭＩＣ≦１．０μｇ／ｍＬおよびアスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｅｓ）でＭＩＣ≦６４μｇ／ｍＬ）。

【0062】

本明細書中の化合物は、以下の種類の金属との化学相互作用または結合：σ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合、またはバックボンディング相互作用のうちの１つまたは複数の形成により、金属酵素に対して少なくとも部分的に親和性を得ると同定されている化合物を含む。また、本化合物は、ファンデルワールス相互作用、π−カチオン相互作用、π‐アニオン相互作用、双極子−双極子相互作用、イオン‐双極子相互作用などの金属とのより弱い相互作用を介して親和性を得ることもできる。一態様では、本化合物は、１−テトラゾリル部分を介して金属との結合相互作用を有すると同定され、別の態様では、本化合物は、１−テトラゾリル部分のＮ２を介して金属との結合相互作用を有すると同定され、別の態様では、本化合物は、１−テトラゾリル部分のＮ３を介して金属と結合相互作用を有すると同定され、別の態様では、本化合物は、１−テトラゾリル部分のＮ４を介して金属との結合相互作用を有すると同定されている。一態様では、本化合物は、２−テトラゾリル部分を介して金属との相互作用を有すると同定され、別の態様では、本化合物は、２−テトラゾリル部分のＮ１を介して金属との結合相互作用を有すると同定され、別の態様では、本化合物は、２−テトラゾリル部分のＮ３を介して金属との結合相互作用を有すると同定され、別の態様では、本化合物は、２−テトラゾリル部分のＮ４を介して金属との結合相互作用を有すると同定されている。

【0063】

金属‐リガンド結合相互作用を評価する方法は、たとえば、ＬｉｐｐａｒｄおよびＢｅｒｇによる“ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＢｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｉｅｎｃｅＢｏｏｋｓ，（１９９４）；ＢａｓｏｌｏおよびＰｅａｒｓｏｎによる“ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＩｎｏｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ”ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ；第２版（１９６７年９月）；ＩｖａｎｏＢｅｒｔｉｎｉ，ＨａｒｒｙＧｒａｙ，ＥｄＳｔｉｅｆｅｌ，ＪｏａｎＶａｌｅｎｔｉｎｅによる “ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｉｅｎｃｅＢｏｏｋｓ（２００７）；Ｘｕｅらの“ＮａｔｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ”，ｖｏｌ．４，ｎｏ．２，１０７−１０９（２００８）を含む参照文献により例示されるように当技術分野で公知である。

【0064】

特定の例では、本発明の化合物は、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のうち以下のいずれか（およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物）から選択される：
４−（２−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−２−オキソエチル）ベンゾニトリル（１）；
４−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジルアミノ）ベンゾニトリル（２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３）；
１−（５−（（４−（４−（アミノメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（（５−フルオロチオフェン−２−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６）；
１−（５−（（４−（（４−クロロフェニルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（（４−フルオロフェニルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）；
Ｎ−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）アセトアミド（１２）；
１−（５−（（４−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５）；
２−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）酢酸（１６）；
４−（２−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−２−オキソエチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１７）；
１−（５−（（４−（（４−（ジフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１８）；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）エタノン（１９）；
２−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジルアミノ）酢酸（２０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（４−（（エチルアミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２１）；
２２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン−３−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２７）；
１−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）エタノン（２８）；
１−（５−（（４−（４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２９）；
２−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジルオキシ）アセトニトリル（３０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３１）；
２−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジルアミノ）アセトニトリル（３２）；
１−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３３）；
１−（５−（（４−（４−（（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３４）；
１−（５−（（４−（４−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（４−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３７）；
Ｎ−（（１−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アセトアミド（３８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４０）；
１−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（メチル（オキサゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４２）；
２−（（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）（メチル）アミノ）アセトニトリル（４３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４４）；
１−（５−（（４−（４−（（（２，２−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（（２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４７）；
２−（（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルバルデヒド（４８）；
２−（（（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルバルデヒド（４９）；
１−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（５０）；
１−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（５１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５２）；
４−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルバルデヒド（５３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（モルフォリノメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５４）；
１−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）イミダゾリジン−２−オン（５５）；
１−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５６）；
１−（５−（（４−（４−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５７）；
４−（２−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（５８）；
４−（４−（（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）フェニル）−１−（（Ｓ）−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）‐オン（５９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（４−（２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（４−（１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６３）；
１−（５−（（４−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（３−（１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（３−（２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６６）；
１−（５−（（４−（３−（（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン−２−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６８）；
１−（５−（（４−（（５−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６９）；
４−（（４−（（６−（２−（（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（７０）；
４−（（４−（（６−（２−（（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（７１）；
４−（（４−（（６−（２−シクロプロピル−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（７２）；
１−（５−（（４−（（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７３）；
１−（５−（（４−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７５）；
１−（５−（（４−（４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７６）；
１−（５−（（４−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７７）；
１−（５−（（４−（４−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−（１−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８１）；
１−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−１−オール（８２）；
１−（５−（（４−（１−アミノ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８３）；
Ｎ−（１−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）プロピル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（８４）；
１−（４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（８５）；
１−（５−（（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８６）。

【0065】

別の態様では、本発明は、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物、および薬学的に許容可能なキャリアーを含む医薬組成物を提供する。

【0066】

他の態様では、本発明は、対象の金属酵素活性を調節する方法であって、金属酵素活性を調節するために十分な量および条件下で、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物と対象を接触させることを含む、方法を提供する。

【0067】

別の態様では、本発明は、疾患または障害に罹患しているかまたは感受性がある対象を処置する方法であって、上記対象が、疾患または障害のための処置が必要であると同定されており、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物をまたは医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することにより、対象の障害を処置することを含む、方法を提供する。

【0068】

別の態様では、対象は、ヒト以外の動物である。

【0069】

本明細書中の方法は、障害または疾患が、以下の病原性真菌：アブシジア・コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ）、アジェロミセス・デルマチチジス（Ａｊｅｌｌｏｒｎｙｃｅｓｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、アルトロデルマ・ヘンハミエ（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｂｅｎｈａｍｉａｅ）、アルトロデルマ・フルブム（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｆｕｌｖｕｍ）、アルトロデルマ・ジプセウム（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｇｙｐｓｅｕｍ）、アルトロデルマ・インカルバツム（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｉｎｃｕｒｖａｔｕｒｎ）、アルトロデルマ・オタエ（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｏｔａｅ）、アルトロデルマ・バンブロセゲミイ（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ）、アスペルギルス・フラバスＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒ）、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・ギリエルモンジイ（Ｃａｎｄｉｄａｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・パラシローシス（Ｃａｎｄｉｄａｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ペリクロサ（Ｃａｎｄｉｄａｐｅｌｌｉｃｕｌｏｓａ）、クラドフィアフォラ・カリオニイ（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａｃａｒｒｉｏｎｉｉ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓｉｍｍｉｔｉｓ）、コクシジオイデス・ポサダシイ（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓｐｏｓａｄａｓｉｉ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、クンニングアメラ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ）属の種、エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、エクソフィアラ・デルマチチジス（Ｅｘｏｐｈｉａｌａｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、フィロバジエラ・ネオフォルマンス（Ｆｉｌｏｂａｓｉｄｉｅｌｌａｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、フォンセカ・ペドロソイ（Ｆｏｎｓｅｃａｅａｐｅｄｒｏｓｏｉ）、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍｓｏｌａｎｉ）、ゲオトリクム・カンジドゥム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍｃａｎｄｉｄｕｍ）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａｃａｐｓｕｌａｔｕｒｎ）、ホルタエア・ウェルネッキイ（Ｈｏｒｔａｅａｗｅｒｎｅｃｋｉｉ）、イサタケンキア・オリエンタリス（Ｉｓｓａｔｓｃｈｅｎｋｉａｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）、マズレラ・グリサエ（Ｍａｄｕｒｅｌｌａｇｒｉｓａｅ）、マラセチア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｆｕｒｆｕｒ）、マラセチア・グロボーサ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｇｌｏｂｏｓａ）、マラセチア・オブツーサ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｏｂｔｕｓａ）、マラセチア・パキデルマチス（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）、マラセチア・レストリクタ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｒｅｓｔｒｉｃｔａ）、マラセチア・スローフィエ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｓｌｏｏｆｆｉａｅ）、マラセチア・シンポジアリス（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ）、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｉｓ）、ミクロスポルム・フルブム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｆｕｌｖｕｍ）、ミクロスポルム・ギプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｇｙｐｓｅｕｍ）、ムコール・サーシネロイデス（Ｍｕｃｏｒｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）、ネクトリア・ヘマトコッカ（Ｎｅｃｔｒｉａｈａｅｍａｔｏｃｏｃｃａ）、ペシロマイセス・バリオティ（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓｖａｒｉｏｔｉｉ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ペニシリウム・マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｍａｒｎｅｆｆｅｉ）、ピチア・アノマラ（Ｐｉｃｈｉａａｎｏｍａｌａ）、ピチア・ギリエルモンディ（Ｐｉｃｈｉａｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ）、シュードアレシェリア・ボイジイ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａｂｏｙｄｉｉ）、リゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｏｒｙｚａｅ）、ロドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｒｕｂｒａ）、スケドスポリウム・アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍａｐｉｏｓｐｅｒｎｉｕｍ）、シゾフィラム・コムネ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍｃｏｍｍｕｎｅ）、スポロトリクス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・ベルルコスム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、トリコフィトン・ビオラセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、トリコスポロン・アサヒ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎａｓａｈｉｉ）、トリコスポロン・クタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｃｕｔａｎｅｕｍ）、トリコスポロン・インキン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｉｎｋｉｎ）、トリコスポロン・ムコイデス（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｍｕｃｏｉｄｅｓ）のうちの１つまたは複数と関連する方法を含む。

【0070】

本明細書中の方法は、疾患または障害が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、黒色真菌症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、皮膚糸状菌症、ヒストプラスマ症、角膜真菌症、ロボミコーシス、マラセチア感染症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、ペニシリウム・マルネッフェイ感染症、褐色糸状菌症、ニューモシスチス肺炎（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｃｔｉｓｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、またはリノスポリジウム症である方法を含む。

【0071】

本明細書中の方法は、疾患または障害が、シャーガス病（トリパノソーマ属）アフリカトリパノソーマ症（トリパノソーマ属）、リーシュマニア症（リーシュマニア属）、結核（マイコバクテリウム属）、ハンセン病（マイコバクテリウム属）、マラリア（プラスモジウム属）、または白癬（頭部、体部、足部、トンズランス、癜風）であるものを含む。

【0072】

一態様では、本発明は、金属酵素関連障害または疾患に罹患しているかまたは感受性がある対象を処置する方法であって、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物または医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0073】

別の態様では、本発明は、金属酵素関連障害または疾患に罹患しているかまたは感受性がある対象を処置する方法であって、対象が、金属酵素関連障害または疾患のための処置が必要であると同定されており、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物または医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することにより対象の障害を処置することを含む、方法を提供する。

【0074】

別の態様では、本発明は、金属酵素媒介障害または疾患に罹患しているかまたは感受性がある対象を処置する方法であって、対象が、金属酵素媒介障害または疾患のための処置が必要であると同定されており、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物または医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することにより、上記対象の金属酵素の活性が調節（たとえばダウンレギュレート、阻害）されることを含む、方法を提供する。

【0075】

本明細書中の方法は、疾患または障害が、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼＮ、アンジオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、またはキサンチンオキシダーゼのいずれかにより媒介される方法を含む。

【0076】

本明細書中の方法は、疾患または障害が、１−デオキシ−Ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、βラクタマーゼ、チトクロムＰ４５０２Ａ６、ｄ−ａｌａｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶＥ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデフォルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラクサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかにより媒介される方法を含む。

【0077】

本明細書中の方法は、疾患または障害が、癌、心血管疾患、炎症性疾患、感染性疾患、代謝疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である方法を含む。

【0078】

本明細書中の方法は、疾患または障害が、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚構造真菌感染症、粘膜真菌感染症、または爪真菌症である方法を含む。

【0079】

本明細書中に記載される方法は、対象が、特定の記載の処置が必要であると同定されている方法を含む。このような処置を必要とする対象を同定することは、対象またはヘルスケアの専門家の判断とすることができ、主観的（たとえば意見）または客観的（たとえば試験または診断方法により測定可能）とすることができる。

【0080】

本発明の別の態様は、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）の化合物および農業上許容可能なキャリアーを含む組成物である。

【0081】

本発明の別の態様は、植物中または植物上の金属酵素が媒介する病気または障害を処置または予防する方法であって、植物と本明細書中の化合物を接触させることを含む、方法である。

【0082】

本発明の別の態様は、植物中または植物上の金属酵素の活性を阻害する方法であって、植物と本明細書中の化合物を接触させることを含む、方法である。

【発明を実施するための形態】

【0083】

定義
本発明が容易に理解され得るために、まず、特定の用語を便宜上本明細書中で定義する。

【0084】

本明細書中で使用されるとき、用語、障害を「処置すること」は、障害および／または障害を引き起こし得る状態を予防、改善、軽減、かつ／または管理することを含む。用語「処置する」および「処置」は、疾患および／または疾患に付随する症状を緩和または寛解する方法を指す。本発明によると、「処置すること」は、たとえば障害の有害な作用を予防、遮断、阻害、減弱、保護、調節、効果の逆転、および発生の低減を行うことを含む。

【0085】

本明細書で使用されるとき、「阻害すること」は、進行の予防、低減、および停止を含む。以下に記述される「酵素の阻害」（たとえば金属酵素の阻害）とは、区別されることに留意されたい。

【0086】

用語「調節する」は、本発明の化合物への曝露に応答する酵素の活性の増加または減少を指す。

【0087】

用語「単離した」、「精製した」、または「生物学的に純粋な」は、天然の状態で見出されるものとして通常付随する成分を実質的または本質的に含まない物質を指す。純度および均一性は、典型的に、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学技術を使用して決定される。特に、ある実施形態では、化合物は、少なくとも８５％純粋であり、より好ましくは少なくとも９０％純粋であり、より好ましくは少なくとも９５％純粋であり、および最も好ましくは少なくとも９９％純粋である。

【0088】

用語「投与」または「投与すること」は、意図する機能を行うために対象に化合物を導入する経路を含む。使用できる投与経路の例として、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄腔内）、局所、経口、吸入、直腸、および経皮での投与が挙げられる。

【0089】

用語「有効量」は、所望の結果を達成するために必要な用量および期間で有効な量を含む。化合物の有効量は、対象の疾患状態、年齢、および重量、ならびに対象の望ましい応答を誘発する化合物の能力などの要因に応じて変動する。最適な治療応答を提供するように、投与レジメンを調節してもよい。また有効量は、治療上有益な作用が阻害剤化合物の毒性または有害な作用（たとえば副作用）を上回る量である。

【0090】

本明細書中に使用される句「全身投与」、「全身に投与する」、「末梢投与」、および「末梢に投与する」は、患者の系に入り、代謝および他の類似のプロセスに供されるように化合物、薬剤、または他の材料を投与することを意味する。

【0091】

用語「治療上有効量」は、化合物の量が、処置される状態または障害の１つまたは複数の症状をある程度まで進行を予防または緩和するために十分である、投与される化合物のその量を指す。

【0092】

化合物の治療上有効量（すなわち有効用量）は、約０．００５μｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１５ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあってもよい。他の実施形態では、治療上有効量は、約１．０ｐＭ〜約１０μＭの範囲であってもよい。当業者は、限定するものではないが、対象の疾患もしくは障害の重症度、以前の処置、全身健康状態、および／または年齢、ならびに存在する他の疾患を含む、特定の要因が、対象を有効に処置するために必要な用量に影響を与え得ることを理解するものである。さらに、化合物の治療上有効量で対象を処置することは、単一処置を含むことができ、または好ましくは、一連の処置を含むことができる。一例として、約１〜１０週間、好ましくは２〜８週間、より好ましくは３〜７週間、およびさらにより好ましくは約４、５、または６週間、約０．００５μｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の化合物で１日に１回対象を処置する。別の例では、慢性的な状態または疾病の状況では、対象を数年間毎日処置してもよい。また、処置に使用される化合物の有効用量は、特定の処置の過程で増加または減少してもよいことが理解される。

【0093】

用語「キラル」は、鏡像のパートナーと重ね合わせることのできない特性を有する分子を指し、用語「アキラル」は、鏡像のパートナーと重ね合わせることのできる分子を指す。

【0094】

用語「ジアステレオマー」は、２つ以上の非対称性の中心を有する立体異性体であり、分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。

【0095】

用語「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることのできない鏡像である、ある化合物の２つの立体異性体を指す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。

【0096】

用語「異性体」または「立体異性体」は、同一の化学組成を有すが、空間上の原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。

【0097】

用語「プロドラッグ」は、インビボで代謝できる部分を有する化合物を含む。一般的に、プロドラッグは、エステラーゼまたは他の機構により活性薬剤へとインビボで代謝される。プロドラッグおよびこの用途の例は当技術分野で周知である（たとえばＢｅｒｇｅｅｔａｌ．（１９７７）“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の際に、その場所でで調製することができ、または適切なエステル化剤と、遊離酸型の精製化合物またはヒドロキシルを別々に反応させることにより調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸での処置を介してエステルへと変換できる。プロドラッグ部分の例として、置換型および非置換型、分枝型または非分枝型の低級アルキルエステル部分（たとえばプロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｏｉｃａｃｉｄ）エステル）、低級アルケニルエステル、ジ‐低級アルキル‐アミノ低級アルキルエステル（たとえばジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（たとえば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（たとえば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（たとえば、ベンジルエステル）、置換型（たとえば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基で置換された）アリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、ならびにヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。インビボで他の機構を介して活性型へと変換されるプロドラッグもまた含まれる。一態様では、本発明の化合物は、本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。

【0098】

用語「対象」は、限定するものではないが、霊長類（たとえばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む哺乳類など

【0099】

用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、特許請求の範囲を含む、本願で使用される場合「１つまたは複数」を指す。よって、たとえば、「１つの試料（ａｓａｍｐｌｅ）」という言及は、文脈で明確に逆の意味（たとえば複数の試料（ａｐｌｕｒａｌｉｔｙｏｆｓａｍｐｌｅｓ）等々でない限り、複数の試料を含む。

【0100】

本明細書および特許請求の範囲にわたり、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、文脈がそれ以外であることを必要とする場合を除き、非排他的な意味として使用される。

【0101】

本明細書中で使用されるとき、ある値を指す場合、用語「約」は、一部の実施形態では明記された量から±２０％、一部の実施形態では明記された量から±１０％、一部の実施形態では明記された量から±５％、一部の実施形態では明記された量から±１％、一部の実施形態では明記された量から±０．５％、および一部の実施形態では明記された量から±０．１％の変動を含むことを意味し、このような変動は、開示した方法を実施、または開示した組成物を使用するために適切である。

【0102】

本明細書中、用語「阻害剤」の使用は、金属酵素を阻害する活性を示す分子を意味する。本明細書中、「阻害する」は、阻害剤の非存在下での金属酵素の活性と比較した金属酵素の減少を意味する。一部の実施形態では、用語「阻害する」は、金属酵素活性の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の減少を意味する。他の実施形態では、阻害は、金属酵素活性の約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、または約７５％〜１００％の減少を意味する。一部の実施形態では、阻害は、金属酵素活性の約９５％〜１００％、たとえば９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の減少を意味する。このような減少は、当業者が認識できる様々な技術を使用して測定できる。個々の活性を測定するための特定のアッセイを以下に記載する。

【0103】

さらに、本発明の化合物は、「シス」（同一の側）配置を指す「Ｚ」、「トランス」（反対側）配置を指す「Ｅ」のいずれかの幾何学的形状を有するオレフィンを含む。キラル中心の命名法に関して、用語「ｄ」および「ｌ」配置は、ＩＵＰＡＣの推奨により定義される通りである。用語ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー、およびエナンチオマーの使用に関しては、これらは調製物の立体化学を説明するために通常の文脈で使用される。

【0104】

本明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝の炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルが挙げられる。アルキル基は、任意に、１つ以上の置換基で置換されてもよい。

【0105】

用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロ置換基により置換されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロメチル、および２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。

【0106】

用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖であり得る不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、１つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよい。

【0107】

用語「アリールアルケニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖であり得る不飽和炭化水素であって、アルケニル単位のｓｐ^２混成した炭素のうち１つまたは複数がアリール部分に結合する、不飽和炭化水素を指す。アルケニル基は、任意に、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。

【0108】

用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素‐炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖であり得る不飽和炭化水素を指す。アルキニル基は、任意に、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。

【0109】

用語「アリールアルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素‐炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖であり得る不飽和炭化水素であって、アルキニル単位のｓｐ混成した炭素の１つまたは複数がアリール部分に結合する、不飽和炭化水素を指す。アルキニル基は、任意に１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。

【0110】

アルケニル基およびアルキニル基のｓｐ^２またはｓｐ炭素はそれぞれ、任意にアルケニル基またはアルキニル基の結合部であってもよい。

【0111】

用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル置換基を指す。

【0112】

本明細書中で使用されるとき、用語「ハロゲン」、「ｈａｌ」または「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。

【0113】

「用語「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル置換基を指す。

【0114】

用語「アルコキシアルキル」は、−アルキル−Ｏ−アルキル置換基を指す。

【0115】

用語「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数のハロ置換基により置換された‐Ｏ‐アルキルを指す。ハロアルコキシ基の例として、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。

【0116】

用語「ハロアルコキシアルキル」は、−アルキル−Ｏ−アルキル’を指し、式中アルキル’は、１つまたは複数のハロ置換基により置換される。

【0117】

用語「ハロアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）アミノ−アルキルを指し、式中、アルキルは、１つまたは複数のハロ置換基により置換される。

【0118】

用語「ハロアルキルチオ」は、１つまたは複数のハロ置換基により置換される‐Ｓ−アルキルを指す。ハロアルキルチオ基の例として、トリフルオロメチルチオ、および２，２，２−トリフルオロエチルチオが挙げられる。

【0119】

用語「ハロアルキルカルボニル」は、１つまたは複数のハロ置換基により置換される−Ｃ（Ｏ）アルキルを指す。ハロアルキルカルボニル基の例として、トリフルオロアセチルが挙げられる。

【0120】

用語「シクロアルキル」は、少なくとも１つの飽和環を有するか、または少なくとも１つの非芳香環を有する、３〜８員の単環または７〜１４員の二環系を指し、非芳香環は、ある程度の不飽和を有し得る。シクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４つの原子は、置換基により置換されてもよい。シクロアルキル基の代表的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロへプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。

【0121】

用語「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル置換基を指す。

【0122】

用語「シクロアルコキシアルキル」は、−アルキル−Ｏ−シクロアルキル置換基を指す。

【0123】

用語「シクロアルキルアルコキシ」は、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル置換基を指す。

【0124】

用語「シクロアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル置換基を指す。

【0125】

用語「アリール」は、炭化水素の単環、二環、または三環の芳香環系を指す。アリール基は、任意に１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。一実施形態では、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５、または６つの原子は、置換基により置換されてもよい。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどが挙げられる。

【0126】

用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール置換基を指す。

【0127】

用語「アリールアルコキシ」は、−Ｏ−アルキル−アリール置換基を指す。

【0128】

用語「アリールアルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル−アリール置換基を指す。

【0129】

用語「アリールチオアルキル」は、−アルキル−Ｓ−アリール置換基を指す。

【0130】

用語「アリールアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）アミノ−アルキル−アリール置換基を指す。

【0131】

用語「アリールアルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル−アリール置換基を指す。

【0132】

用語「アリールアルキルスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）アルキル−アリール置換基を指す。

【0133】

用語「アリールオキシアルキル」は、−アルキル−Ｏ−アリール置換基を指す。

【0134】

用語「アルキルアリール」は、−アリール−アルキル置換基を指す。

【0135】

用語「アリールアルキル」は、−アルキル−アリール置換基を指す。

【0136】

用語「ヘテロアリール」は、単環の場合は１〜４つの環ヘテロ原子、二環の場合は１〜６つのヘテロ原子、または三環の場合は１〜９つのヘテロ原子を有する、５〜８員の単環系、８〜１２員の二環系、または１１〜１４員の三環系を指し、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、残りの原子は炭素である（特段記載のない限り適切な水素原子を含む）。ヘテロアリール基は、任意に、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３、または４つの原子は、置換基により置換されてもよい。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリルチアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリルなどが挙げられる。

【0137】

用語「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール置換基を指す。

【0138】

用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール置換基を指す。

【0139】

用語「ヘテロアリールオキシアルキル」は、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール置換基を指す。

【0140】

用語「窒素含有ヘテロアリール」は、単環の場合１〜４つの環窒素ヘテロ原子、二環の場合は１〜６つの環窒素ヘテロ原子、または三環の場合は１〜９つの環窒素ヘテロ原子を有する、ヘテロアリール基を指す。

【0141】

用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環の場合は１〜３つのヘテロ原子、二環の場合は１〜６つのヘテロ原子、または三環の場合は１〜９つのヘテロ原子を含む、３〜８員の単環、７〜１２員の二環、または１０〜１４員の三環系を指し、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ、またはＳｉから選択され、非芳香環系は、完全に飽和されている。ヘテロシクロアルキル基は、任意に、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４つの原子は、置換基により置換されてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基として、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル（ｔｈｉｉｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。

【0142】

用語「アルキルアミノ」は、１つまたは２つのアルキル基でさらに置換されるアミノ置換基を指す。用語「アミノアルキル」は、１つまたは複数のアミノ基でさらに置換されるアルキル置換基を指す。用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、１つまたは複数のヒドロキシル基でさらに置換されるアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、およびアルキルカルボニルアルキルのアルキル部またはアリール部は、任意に、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。

【0143】

本明細書中の方法で有益な酸および塩基は当技術分野で公知である。酸触媒は、任意の酸性化学物質であり、本質的に無機（たとえば塩酸、硫酸、硝酸、アルミニウムトリクロリド）、または有機（たとえばカンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）とすることができる。酸は、化学反応を促進させるための触媒量または化学量論上の量のいずれかで有益である。塩基は、任意の塩基性化学物質であり、本質的に無機（たとえば炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム）、または有機（たとえばトリエチルアミン、ピリジン）とすることができる。塩基は、化学反応を促進させるための触媒量または化学量論上の量のいずれかで有益である。

【0144】

アルキル化剤は、対象となる官能基（たとえば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化に影響を与えることができる任意の試薬である。本明細書中に引用される参照文献に含まれるアルキル化剤は、当技術分野で公知であり、ハロゲン化アルキル（たとえば、ヨウ化メチル、ベンジルブロミドまたはクロリド）アルキル硫化物（たとえばメチル硫化物）、または当技術分野で公知である他のアルキル基−脱離基の組み合わせを含む。脱離基は、反応（たとえば除去反応、置換反応）の最中に分子から脱離できるいずれかの安定した種であり、本明細書中に引用される参照文献に記載されるものを含めて当技術分野で公知であり、ハロゲン（たとえばＩ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（たとえば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（たとえば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ_３）、スルホネート（たとえば、メシル、トシル）アセトアミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバメート（たとえば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホネート（たとえば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２）、水またはアルコール（プロトン性条件）などを含む。

【0145】

特定の実施形態では、いずれかの基の置換基（たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）は、当該基のいずれかの原子に存在することができ、置換できるいずれかの基（たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）は、それぞれが水素原子の代わりとなる１つまたは複数の置換基（同一または異なるものであってもよい）で任意に置換され得る。適切な置換基の例として、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリールアミノ−置換型アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルボキサミド、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナート、スルフォアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニル、またはＮ'−アリール、Ｎ''−ヒドロキシアミジニルが挙げられる。

【0146】

本発明の化合物は、有機合成の技術分野で知られている手段により作製できる。反応条件を最適化する方法、必要に応じて副生成物との競合を最小限にする方法は、当技術分野で公知である。反応の最適化およびスケールアップには、高速パラレル合成機器およびコンピュータ制御マイクロリアクター（たとえば、ＤｅｓｉｇｎＡｎｄＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＣａｒｌｓｏｎＲ，Ｅｄ，２００５；ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＬｔｄ．；Ｊａｈｎｉｓｃｈ，Ｋｅｔａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００４４３：４０６；およびこれら文献中の参照文献）を、利用することが都合がよいであろう。追加の反応スキームおよびプロトコルは、市販の構造‐検索可能データベースソフトウェア、たとえばＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（ＣＡＳｄｉｖｉｓｉｏｎｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ）およびＣｒｏｓｓＦｉｒｅＢｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（ＥｌｓｅｖｉｅｒＭＤＬ）の使用により、またはＧｏｏｇｌｅ（登録商標）などのインターネットサーチエンジンもしくは米国特許商標局のテキストデータベースなどのキーワードデータベースを使用した適切なキーワード検索により、当業者により決定されてもよい。

【0147】

当業者に明らかであるように、本明細書中の式の化合物を合成する方法は、当業者にとって明らかであり、本明細書中のスキームおよび実施例に含まれる。さらに、様々な合成ステップは、望ましい化合物を得るための代替的な順番または順序で実施してもよい。さらに、本明細書中に記載される溶媒、温度、反応の持続時間などは、例示のみを目的とし、当業者は、反応条件を変化させても、本発明の望ましい化合物を生成できることを理解するものである。

【0148】

また、本明細書中の化合物は、特定の結合に関して、たとえば環または二重結合が存在することで生じる制限のように結合の回転が制限されている結合（たとえば炭素‐炭素結合）を含み得る。よって、すべてのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体は、本発明に明らかに含まれる。本明細書中の化合物はまた、複数の互変異性型で表され得るが、このような例では、本発明は、１つの互変異性型のみが表されている場合であっても、本明細書中に記載される化合物の全ての互変異性型を明白に含む。本明細書中のこのような化合物のすべての異性体型は、本発明に明白に含まれる。本明細書中に記載される化合物のすべての結晶型および多形体は、本発明に明白に含まれる。また、本発明の化合物を含む抽出物および分画も具体化される。用語異性体は、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異異性体などを含むと意図される。たとえば、キラル化合物といった１つまたは複数の不斉中心を含む化合物では、本発明の方法は、エナンチオマーを多く含む化合物、ラセミ体、またはジアステレオマーの混合物を用いて実行してもよい。

【0149】

好ましいエナンチオマーを多く含む化合物は、５０％超のエナンチオマー、より好ましくは、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または９９％、またはそれ以上のエナンチオマーを有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物のうち１つのエナンチオマーまたはジアステレオマーのみが、細胞または対象に投与される。

【0150】

処置方法
一態様では、本発明は、疾患または障害に罹患しているかまたは感受性がある対象を処置する方法であって、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいすれかの化合物または医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0151】

他の態様では、本発明は、疾患または障害に罹患しているかまたは感受性がある対象を処置する方法であって、対象が、金属酵素媒介障害または疾患のための処置が必要と同定されており、本明細書中の式（式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物または医薬組成物の有効量を、それを必要とする上記対象に投与することにより、上記対象の障害が処置されることを含む、方法を提供する。

【0152】

一態様では、本発明は、対象の細胞の金属酵素活性を調節する方法であって、金属酵素の活性を調節するために十分な量および条件下で、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物と対象を接触させることを含む、方法を提供する。

【0153】

一実施形態では、この調節は阻害である。

【0154】

別の態様では、本発明は、金属酵素媒介障害または疾患に罹患しているかまたは感受性がある対象を処置する方法であって、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物または医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0155】

他の態様では、本発明は、金属酵素媒介障害または疾患に罹患しているかまたは感受性がある対象を処置する方法であって、対象が、金属酵素媒介障害または疾患のための処置が必要と同定されており、本明細書中の式（たとえば式Ｉ，式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶ）のいずれかの化合物または医薬組成物の有効量を、それを必要とする上記対象に投与することにより、上記対象の障害が処置されることを含む、方法を提供する。

【0156】

特定の実施形態では、本発明は、疾患、障害、またはその症状を処置する方法であって、上記障害が、癌、心血管疾患、炎症疾患、または感染性疾患である、方法を提供する。他の実施形態では、疾患、障害、またはその症状は、代謝疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である。特定の実施形態では、疾患は、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚構造真菌感染症、粘膜真菌感染症、および爪真菌感染症である。

【0157】

特定の実施形態では、対象は哺乳類、好ましくは霊長類またはヒトである。

【0158】

別の実施形態では、本発明は、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の有効量が上述の通りである、上述に記載の方法を提供する。

【0159】

別の実施形態では、本発明は、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物が、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、脳室内投与、経口投与、または局所投与される、上述の方法を提供する。

【0160】

別の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の方法であって、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物が、活性範囲（たとえばカンジダ・アルビカンスＭＩＣ≦１．０μｇ／ｍＬおよびアスペルギルス・フミガーツスＭＩＣ≦６４μｇ／ｍＬ）で標的酵素に対する選択性を例証する、方法を提供する。

【0161】

他の実施形態では、本発明は、上述の方法であって、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物は、単独で投与されるか、または１つもしくは複数の他の治療剤と併用して投与される。さらなる実施形態では、追加の治療剤は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管治療薬、抗炎症剤、化学療法剤、抗血管新生剤、細胞傷害剤、抗増殖剤、代謝疾患剤、眼科疾患剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患剤、泌尿器疾患剤、または胃腸疾患剤である。

【0162】

本発明の別の目的は、金属酵素媒介障害または疾患の処置に使用するための薬物の製造における、本明細書中に記載される化合物（たとえば本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素媒介障害または疾患の処置に使用するための、本明細書中に記載される化合物（たとえば本明細書中のいずれかの式）の使用である。本発明の別の目的は、農業または農地調整における金属酵素媒介障害または疾患の処置または予防に使用するための農業用組成物の製造における、本明細書中に記載の化合物（たとえば本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。

【0163】

医薬組成物
一態様では、本発明は、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物および薬学的に許容可能なキャリアーを含む医薬組成物を提供する。

【0164】

別の実施形態では、本発明は、追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。さらなる実施実施形態では、追加の治療剤は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管治療薬、抗炎症剤、化学療法剤、抗血管新生剤、細胞傷害剤、抗増殖剤、代謝疾患剤、眼科疾患剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患剤、泌尿器疾患剤、または胃腸疾患剤である。

【0165】

一態様では、本発明は、癌、固形腫瘍、心血管疾患、炎症性疾患、感染性疾患を含む、金属酵素媒介疾患または障害に罹患しているかまたは感受性がある対象に化合物を投与するための説明書と共に、単位投与剤形の本明細書中の式（式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の有効量を含むキットを提供する。他の実施形態では、疾患、障害、またはその症状は、代謝疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である。

【0166】

用語「薬学的に許容可能な塩」、または「薬学的に許容可能なキャリアー」は、本明細書中に記載される化合物で見出される特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基で調製した活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能性を含む場合、無溶媒または適切な不活性溶媒中、十分な量の望ましい塩基とこのような化合物の中性型を接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な塩付加塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、またはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が、相対的に塩基の官能性を含む場合、無溶媒または適切な不活性溶媒中、十分な量の望ましい酸とこのような化合物の中性形態を接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、硫酸水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等のような無機酸に由来する塩、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような相対的に非毒性の有機酸に由来の塩を含む。また、アルギニン酸塩等などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃａｃｉｄ）などの有機酸の塩も含まれる（たとえば、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ６６：１−１９（１９７７）を参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに化合物を変換させる塩基性官能性および酸性官能性の両方を含む。当業者に公知である他の薬学的に許容可能なキャリアーは、本発明に適したものである。

【0167】

化合物の中性型は、塩基または酸と塩を接触させること、および従来の方法で親化合物を単離することにより再生され得る。化合物の親型は、極性溶媒での溶解度などの特定の物理的な特性が様々な塩型と異なるが、それ以外では塩は、本発明の目的のための化合物の親型と同等である。

【0168】

塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボの環境での化学的または生化学的な方法により、本発明の化合物に変換できる。たとえば、プロドラッグは、適切な酵素または化学的な試薬と共に経皮パッチリザーバーに配置した場合、本発明の化合物へとゆっくりと変換できる。

【0169】

本発明の特定の化合物は、非溶媒和型、ならびに水和型を含む溶媒和型で存在できる。一般的に、溶媒和型は非溶媒和型と同等であり、本発明の範囲内に含まれると意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶またはアモルファス型で存在してもよい。一般的に、すべての物理型は、本発明により考慮される用途に関して同等であり、本発明の範囲内にあると意図される。

【0170】

また、本発明は、本明細書中に記載される化合物の有効量および薬学的に許容可能なキャリアーを含む、医薬組成物を提供する。一実施形態では、薬学的に許容可能な製剤、たとえば、薬学的に許容可能な製剤を対象に投与した後、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間、または４週間、対象に化合物の持続送達を提供する薬学的に許容可能な製剤を使用して化合物を対象に投与する。

【0171】

本発明の医薬組成物の活性成分の投与の実際の用量レベルおよび時間経過は、患者に毒性（または容認しがたい毒性）を与えることなく、特定の患者、組成物、および投与形式に関する望ましい治療上の応答を得るために有効な活性成分の量を得るために変動してもよい。

【0172】

使用する際に、本発明に係る少なくとも１つの化合物は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、もしくは脳室内注射、または経口投与もしくは局所適用により、薬学的なキャリアー中、本化合物の有効量でそれを必要とする対象に投与する。本発明によると、本発明の化合物は単独で投与されてもよく、または第２の異なる治療剤と併用して投与されてもよい。「〜と併用して」は、共に、実質的に、同時または連続的であることを意味する。一実施形態では、本発明の化合物は短期間投与される。よって、本発明の化合物は、約１日〜約１週間など、短期間の処置のために投与され得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、処置される状態に応じて、約１週間〜数か月の間など、慢性障害を改善するためにより長い時間にわたり投与されてもよい。

【0173】

本明細書中で使用される、「薬学的有効量」は、健全な医療上の判断の範囲内で、状態を有意に積極的に修正するためには十分に高いが、重篤な副作用を回避するために十分に低い、（合理的な利益／リスクの比率での）本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬学的有効量は、達成されるべき特定の目的、処置される対象の年齢および身体状態、基礎疾患の重症度、処置の持続期間、併用療法の性質、および使用した特定の化合物と共に変動する。たとえば、小児または新生児に投与される本発明の化合物の治療上有効量は、健全な医療上の判断に従って比例して低減される。よって、本発明の有効量は、望ましい作用を提供する最小限の量である。

【0174】

本発明の明白な実際の利点は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、経口注射、もしくは脳室内注射の経路、またはクリームもしくはゲルなどの局所適用などの従来の方法で本化合物を投与してもよいことである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む活性成分は、酵素の作用、酸、および本化合物を不活化させ得る他の天然の条件から化合物を保護するための材料でコーティングすることが必要であり得る。非経口投与以外で本発明の化合物を投与するために、本化合物は、不活化を防ぐための材料でコーティングされてもよく、または当該材料と共に投与されてもよい。

【0175】

本化合物は、非経口的または腹腔内で投与されてもよい。分散剤もまた、たとえば、グリセロール、液体のポリエチレングリコール、およびそれらの混合物、ならびに油で調製することもできる。

【0176】

薬学的なキャリアーとして作用できる物質の例の一部として、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびカカオの油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール類；寒天；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；およびリン酸緩衝液；スキムミルク粉末；ならびに、ビタミンＣ、エストロゲン、およびエキネシアなどの医薬製剤に使用する他の非毒性の適合可能な物質がある。ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および滑剤、ならびに着色剤、芳香剤、滑剤、賦形剤、錠剤形成剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇａｇｅｎｔ）、安定化剤、抗酸化剤、および保存剤もまた存在してもよい。Ｃｒｅｍａｐｈｏｒｅおよびβ‐シクロデキストリンを含む可溶化剤もまた、本明細書中の医薬組成物に使用できる。

【0177】

本明細書中に開示される主題の活性化合物を含む医薬組成物（またはそのプロドラッグ）は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣作製粉末化、乳化、カプセル化、捕捉、または凍結乾燥プロセスにより製造できる。本組成物は、１つまたは複数の生理学的に許容可能なキャリアー、希釈剤、賦形剤、または薬学的に使用できる調製物への活性化合物の処理を促進する補助剤を使用して従来の方法で製剤化できる。

【0178】

本発明で開示される主題の医薬組成物は、たとえば、局所投与、点眼投与、経口投与、口腔内投与、全身投与、点鼻投与、注射、経皮投与、直腸投与、膣投与などを含む実質的に任意の投与様式に適した剤型、または吸入投与もしくは吹送投与に適した剤型をとることができる。

【0179】

局所投与では、活性化合物またはプロドラッグは、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化できる。

【0180】

全身製剤は、たとえば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、髄腔内注射、または腹腔内注射といった注射による投与用に設計した製剤、ならびに経皮投与、経粘膜投与、経口投与、もしくは肺内投与用に設計した製剤とを含む。

【0181】

有益な注射可能調製物は、水性または油性のビヒクル中の活性化合物の滅菌の懸濁液、溶液、またはエマルジョンを含む。本組成物はまた、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化用剤を含むこともできる。注射用の製剤は、単位投与剤形（たとえばアンプルまたは複数回用量の容器）で提供することができ、保存剤が添加されたものを含むことができる。

【0182】

あるいは、注射可能製剤は、使用前に、限定するものではないが、滅菌パイロジェンフリー水、バッファー、デキストロース溶液などを含む適切なビヒクルで再構成するための粉体の形態で提供できる。これを達成するために、活性化合物は、凍結乾燥などの任意の当技術分野で公知の技術により乾燥でき、使用する前に再構成できる。

【0183】

経粘膜投与では、浸透させる障壁に対して適切な浸透剤を製剤に使用する。このような浸透剤は当技術分野で公知である。

【0184】

経口投与では、医薬組成物は、たとえば、結合剤（たとえばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（たとえばラクトース、結晶セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（たとえばジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容可能な賦形剤を用いる従来の手段により調製したロゼンジ、錠剤、またはカプセルの剤型をとることができる。錠剤は、たとえば糖衣または腸溶コーティングなどの当技術分野で周知の方法によりコーティングできる。

【0185】

経口投与用の液体調製物は、たとえば、エリキシル剤、溶液、シロップ、もしくは懸濁剤の形態をとることができ、または、使用する前に水もしくは他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥生成物として提供することができる。このような液体調製物は、懸濁剤（たとえばソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用脂）；乳化剤（たとえばレシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（たとえばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分留した植物油）、および保存剤（たとえばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、またはソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加剤を用いて従来の方法により調製できる。また調製物は、必要に応じて、緩衝塩、保存剤、芳香剤、着色剤、および甘味剤を含むことができる。

【0186】

経口投与用の調製物は、周知であるように、活性化合物またはプロドラッグの制御放出を提供するよう適切に製剤化できる。

【0187】

口腔内投与では、本組成物は、従来の方法で製剤化した錠剤またはロゼンジの剤型をとることができる。

【0188】

直腸および膣経路の投与では、活性化合物は、ココアバターもしくは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む、溶液（停留浣腸用）、坐剤、または軟膏として製剤化できる。

【0189】

点鼻投与または吸入もしくは吹送による投与では、活性化合物またはプロドラッグは、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フッ化炭素、二酸化炭素または他の適切な気体といった、適切な噴射剤を使用する加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの剤型で都合よく送達できる。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、規定量を送達するためのバルブを提供することにより決定できる。吸入器または吹送器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（たとえばゼラチンから構成されるカプセルおよびカートリッジ）は、本化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉体混合物を含んで製剤化できる。

【0190】

市販の点鼻スプレー装置を使用した点鼻投与に適した水性懸濁製剤の特定の例として、以下の成分：活性化合物またはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍｌ）；塩化ベンザルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０；０．５〜５ｍｇ／ｍｌ）；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは結晶セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍｌ）；フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍｌ）；およびデキストロース（２０〜５０ｍｇ／ｍｌ）が挙げられる。最終懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５〜約ｐＨ７の範囲に調節でき、典型的にｐＨは約ｐＨ５．５である。

【0191】

点眼投与では、活性化合物またはプロドラッグは、眼への投与に適した、溶液、エマルジョン、懸濁剤などとして製剤化できる。眼へ化合物を投与するために適した様々なビヒクルは当技術分野で公知である。具体的な非限定的な例は、米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；および米国特許第４，７３８，８５１号に記載されており、それぞれの文献は、その全体が参照として本明細書中に援用される。

【0192】

長期間送達するために、活性化合物またはプロドラッグは、埋め込みまたは筋肉内注射により投与するためのデポー製剤として製剤化できる。活性成分は、適切な重合材料もしくは疎水性材料（たとえば、許容可能な油中のエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂を用いて製剤化でき、またはたとえば難溶性の塩といった難溶性の誘導体として製剤化できる。あるいは、経皮吸収のために活性化合物をゆっくりと放出する粘着性のディスクまたはパッチとして製造した経皮送達システムを使用できる。このために、活性化合物の経皮的な浸透を促進するために浸透促進剤を使用することができる。適切な経皮パッチは、たとえば、米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；および米国特許第４，９２１，４７５号に記載されており、それぞれの文献は、その全体が参照として本明細書中に援用される。

【0193】

あるいは、他の医薬送達システムを使用できる。リポソームおよびエマルジョンは、活性化合物またはプロドラッグを送達するために使用できる例示的な送達ビヒクルとして周知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒も使用できる。

【0194】

望ましい場合、医薬組成物は、活性化合物を含む１つまたは複数の単位投与剤型を含むことのできるパックまたはディスペンサ装置中に提供できる。このパックは、たとえば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックのホイルを含むことができる。パックまたはディスペンサ装置は、投与用の説明書を伴うことができる。

【0195】

本発明で開示される主題の活性化合物もしくはプロドラッグ、またはその組成物は、一般的に、たとえば処置される特定の疾患を処置または予防するために有効な量といった、意図する結果を得るために有効な量で使用する。本化合物は、治療上の利点を達成するために治療を目的として、または予防上の利点を達成するために予防を目的として投与できる。治療上の利点は、処置される基礎障害の根絶もしくは改善、または患者が未だに基礎障害に罹患しているにも関わらず、感覚または状態の改善を患者が報告するような、基礎障害に関連する症状のうち１つまたは複数に関する根絶または改善を意味する。たとえば、アレルギーに罹患する患者に化合物を投与することは、根本的なアレルギー応答が根絶もしくは改善する場合だけでなく、患者が、アレルゲン曝露後のアレルギー関連症状の重症度または持続期間の減少を報告する場合に治療上の利点を提供する。別の例として、喘息の文脈における治療上の利点は、喘息発作の発症後の呼吸の改善、または喘息エピソードの頻度もしくは重症度の減少を含む。また、治療上の利点として、改善が実現しているかそうでないかに関わらず、疾患の進行の停止または遅延が挙げられる。

【0196】

予防上の投与では、本化合物は、従来記述されている疾患のうち１つを発症するリスクのある患者に投与できる。ある疾患を発症するリスクのある患者は、適切な医療の専門家またはグループにより定義される指定されたリスクのある患者のグループに患者を分ける際の特徴を有する患者であり得る。また、リスクのある患者は、通常または定期的に、本発明に従う金属酵素阻害剤の投与により処置され得る基礎疾患の発症が起こり得る状態にある患者であり得る。言い換えると、リスクのある患者は、疾患もしくは状態を引き起こす疾病に通常または定期的に曝されているか、または限定した時間の間急性的に曝されている患者である。あるいは、予防上の投与は、基礎障害と診断された患者の症状の発生を回避するために使用できる。

【0197】

投与される化合物の量は、たとえば、処置される特定の兆候、投与形式、望ましい利点が予防上または治療上であるかどうか、処置される兆候の重症度、および患者の年齢および体重、特定の活性化合物の生物学的利用率などを含む、様々な要因に依存する。有効用量の決定は、当業者の能力の範囲内にある。

【0198】

有効用量は、最初にインビトロのアッセイから推定できる。たとえば、動物に使用するための初期用量は、実施例部分に記載されるインビトロでの真菌のＭＩＣまたはＭＦＣと、他のインビトロアッセイなどのインビトロアッセイで測定された特定の化合物のＩＣ５０またはそれ以上である活性化合物の循環血中濃度または血清中濃度を達成するように処方できる。特定の化合物の生物学的利用率を考慮して、そのような循環血中濃度または血清中濃度を得るための用量を計算することは、当業者の能力の範囲内にある。指針として、Ｆｉｎｇｌ＆Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，''ＧｅｎｅｒａｌＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，'' Ｉｎ：ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ'ｓＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ１，ｐｐ．１−４６，ｌａｔｅｓｔｅｄｉｔｉｏｎ，ＰａｇａｍｏｎｏｎＰｒｅｓｓおよびこの文献に引用される参照文献を参照されたい。これら文献は本明細書中参照として援用される。

【0199】

また、初期用量は、動物モデルなどのインビボのデータから推定することもできる。上述の様々な疾患を処置または予防するための化合物の効能を試験するために有益な動物モデルは、当技術分野で周知である。

【0200】

用量は、典型的に、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であるが、数ある要因のうち特に、化合物の活性、その生物学的利用率、投与様式、および上述の様々な要因に応じてこの範囲よりも高く、または低くすることができる。用量および間隔は、治療上または予防上の効果を維持するために十分である化合物の血漿中レベルを提供するために個々に調節することができる。局所表面投与などの局所投与または選択的取り込みの場合では、活性化合物の有効局所濃度が、血漿中濃度に関連することはありえない。当業者は、過度に実験を行うことなく有効な局所用量を最適化することができる。

【0201】

本化合物は、数ある中でも、処置される兆候、および処方医師の判断に応じて、１日あたり１回、１日あたり２、３回、またはさらには１日あたり複数回、投与することができる。

【0202】

好ましくは、本化合物は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療上または予防上の利点を提供する。本化合物の毒性は、標準的な薬学的な手法を使用して決定できる。毒性作用と治療上（または予防上）の作用との間の用量比が、治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。

【0203】

本明細書中の変数の任意の定義での化学基の列挙の記述は、任意の単一の基または列挙した基の組み合わせとしてのその変数の定義を含む。本明細書中の変数に関する実施形態の記述は、任意の単一の実施形態または他のいずれかの実施形態もしくはその一部と組み合わせた実施形態を含む。本明細書中の実施形態の記述は、任意の単一の実施形態としてのまたは他のいずれかの実施形態もしくはその一部と組み合わせた実施形態を含む。

【0204】

農業上の使用
本明細書中の化合物および組成物は、植物上の微生物の金属酵素の活性を調節する方法であって、植物（たとえば種、実生、草、雑草、穀物）と本明細書中の化合物を接触させることを含む、方法で使用できる。本明細書中の化合物および組成物は、対象の植物、畑、または他の農作地に本化合物または組成物を投与（たとえば接触、適用、噴霧、微粒子化、粉塵化など）することにより植物、畑、または他の農作地を処置するために使用できる（たとえば除草剤、殺虫剤、発育調節物質などとして）。この投与は、発生前または発生後とすることができる。この投与は、処置レジメンまたは予防レジメンのいずれかとすることができる。

【0205】

一態様は、植物中または植物上の真菌性の疾患または障害を処置または予防する方法であって、植物と本明細書中の式のいずれかの化合物を接触させることを含む、方法である。別の態様は、植物中または植物上の真菌の発育を処置または予防する方法であって、植物と本明細書中の式のいずれかの化合物を接触させることを含む、方法である。別の態様は、植物中または植物上の微生物を阻害する方法であって、植物と本明細書中の式のいずれかの化合物を接触させることを含む、方法である。

【0206】

本明細書中の化合物を含む組成物は、噴霧、微粒子化、粉塵化、散布、または注入により、たとえば、直接噴霧可能な水溶液、粉体、懸濁液の剤型で使用することができ、同様に、高濃縮した水性、油性もしくは他の懸濁液または分散剤、エマルジョン、油状分散物、ペースト、ダスト、散布材料、または顆粒の剤型を使用することもできる。

【0207】

水性で使用する剤型は、エマルジョン、濃縮物、懸濁液、ペースト、水を添加することにより湿潤可能な粉末または水で分散可能な顆粒から調製できる。エマルジョン、ペースト、または油分散物を調製するために、物質をそのまま、または油もしくは溶媒で溶解して、、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤、または乳化剤により水中でホモジナイズできる。しかしながら、活性物質、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤、または乳化剤、および適宜溶媒または油から構成された濃縮物を調製することも可能であり、これらの濃縮物は、水での希釈に適している。

【0208】

たとえば、コーティングされた顆粒、含侵した顆粒、および均質な顆粒といった顆粒は、固体キャリアーに活性成分（たとえば本明細書中の化合物）を結合することにより調製できる。固体キャリアーは、シリカ、シリカゲル、ケイ酸塩、タルク、カオリン、石灰石、石灰、チョーク、赤土、黄土、粘土、白雲石、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、土壌合成材料などの鉱質類、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素などの肥料、および穀類の粉末、樹皮の粉末、木粉、および木の実の殻の粉末、セルロース粉末などの植物由来の生成物、または他の固体キャリアーである。

【0209】

本明細書中の化合物は、通常の錠剤、カプセル、固体、液体、エマルジョン、スラリー、油、細粒または粉末として製剤化でき、これは、植物、畑、または他の農作地への投与に適している。好ましい実施形態では、調製物は、キャリアーまたは希釈剤中に本明細書中の化合物を、約１〜９５％（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２５％、７５％、８０％、９０％、９５％）含む。本明細書中に記載される組成物は、金属酵素が媒介する農業上の病気または障害を制御（たとえば調節、阻害）するために有効な量の本明細書中に記載される式の化合物ならびにもし存在する場合は、追加の農業上の薬剤を含む。

【0210】

１つの手法では、本明細書中の化合物は、カプセル化した製剤（液体または粉末）で提供される。カプセル材料での使用に適した特定の材料として、限定するものではないが、シリカ、パーライト、タルク、粘土、パイロフィライト、珪藻土、ゼラチン、およびゲル、ポリマー（たとえばポリウレア、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステルなど）、ポリマー粒子、またはセルロースが挙げられる。これらは、たとえば、壁を介して本明細書中に記載される化合物を放出する中空ファイバー、中空管、または管材料、管材料の開口部から化合物を放出する毛細管材料、たとえばポリマーマトリックスから化合物を放出するストリップ、ブロック、タブレット、ディスクといった異なる形状のポリマーブロック、不透過性容器の中に化合物を保持し、測定した透過膜を介して化合物を放出するメンブレンシステム、および上述の組み合わせが挙げられる。このような分配組成物の例として、ポリマー積層物、ポリ塩化ビニルペレット、およびマイクロキャピラリーがある。

【0211】

典型的に、カプセル封入プロセスは、化学的または機械的なものと分類される。カプセル封入のための化学プロセスの例として、限定するものではないが、複合コアセルベーション、ポリマー−ポリマー非相溶性、液体培地での界面重合、その場重合、液体中での乾燥、液体培地での熱性およびイオン性のゲル化、液体培地での脱溶媒和、デンプン系の化学プロセス、シクロデキストリンへの捕捉、およびリポソームの形成が挙げられる。カプセル封入の機械的なプロセスの例として、限定するものではないが、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動床、静電塗装、遠心成形、回転盤または回転サスペンションの分離、環状噴流カプセル封入、気液または固気界面重合、溶媒の蒸発、圧力成形、または溶媒抽出槽への噴霧が挙げられる。

【0212】

マイクロカプセルはまた、本明細書中の活性化合物を長期間放出するのにも適している。マイクロカプセルは、コーティングまたはシェルにより取り囲まれたコア材料または活性成分を含む小粒子である。マイクロカプセルの大きさは、典型的に、１〜１０００ミクロンで変動し、１ミクロンより小さなカプセルはナノカプセルに分類され、１０００ミクロンより大きなカプセルは、マクロカプセルに分類される。コアの負荷重は、通常、０.１〜９８重量パーセントで変動する。マイクロカプセルは、様々な構造（連続したコア／シェル、多核、または一体型）を有することができ、不規則または幾何学的な形状を有することができる。

【0213】

別の手法では、本明細書中の化合物は、油系送達システムで提供される。油放出基質として、植物油および／または鉱油が挙げられる。一実施形態では、基質はまた、組成物を水中で容易に分散可能にする表面活性剤を含み、このような作用剤として、湿潤剤、乳化剤、分散剤などが挙げられる。

【0214】

また、本発明の化合物は、エマルジョンとして提供することもできる。エマルジョン製剤は、油中水（ｗ／ｏ）型または水中油（ｏ／ｗ）型として見出すことができる。液滴の大きさは、ナノメートルのスケール（コロイド状の分散剤）〜数百ミクロンで変動できる。通常、液滴の大きさの調節、エマルジョンの安定化、および放出の調節を行うために、様々な界面活性剤および増粘剤を製剤の中に組み込む。

【0215】

あるいは、本発明の化合物はまた、固体の錠剤で製剤化されてもよく、油、タンパク質／炭水化物材料（好ましくは植物系）、甘味料、および本発明においてまたは金属酵素が媒介する農業上の病気もしくは障害の予防または処置において有益な活性成分を含んでもよい（好ましくはこれらから本質的になる）。一実施形態では、本発明は固体の錠剤を提供し、油、タンパク質／炭水化物材料（好ましくは植物系）、甘味料、および本発明においてまたは金属酵素が媒介する農業上の病気もしくは障害の予防または処置に有益な活性成分（たとえば本明細書中の化合物もしくはそれらの組み合わせもしくは誘導体）を含む（好ましくはこれらから本質的になる）。錠剤は、典型的に、約４〜４０重量％（たとえば５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％）の油（たとえばコーン油、ヒマワリ油、落花生油、オリーブ油、グレープシード油、桐油、カブ油、ダイズ油、綿実油、ウォールナッツ油、パーム油、ヒマシ油、カヤツリグサ（ｅａｒｔｈａｌｍｏｎｄ）油、ヘーゼルナッツ油、アボカド油、ゴマ油、クロトン油、カカオ油、亜麻二油、菜種油およびキャノーラ油およびそれらの水素付加誘導体などの植物油；石油由来の油（たとえばパラフィンおよびワセリン）、ならびに他の水不混和性炭化水素（たとえばパラフィン）を含む。さらに錠剤は、約５〜４０重量％（たとえば５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％）の植物系タンパク質／炭水化物材料を含む。この材料は、炭水化物部分（たとえばコムギ、ライムギ、オオムギ、オートムギ、トウモロコシ、コメ、アワ、ソルガム、鳥餌、ソバ、アルファファ、ミエルガ（ｍｉｅｌｇａ）、コーンミール、大豆ミール、穀粉、ふすま粉、コムギふすま、コーングルテンミール、藻類のミール、乾燥イースト、マメ類、コメ）、およびタンパク質部分の両方を含む。

【0216】

任意に、様々な賦形剤および結合剤は、活性成分の送達を支援するか、または錠剤に適切な構造を提供するために使用できる。好ましい賦形剤および結合剤として、無水ラクトース、結晶セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍｅｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍｅｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸亜鉛（ｚｉｎｃｅｓｔｅａｒａｔｅ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。

【0217】

本発明は、農業上または植物上の病気または障害の処置または予防のためのキットを提供する。一実施形態では、本キットは、植物のある部位への送達に適した剤型の本明細書中の化合物の有効量を含む組成物を備える。一部の実施形態では、本キットは、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物を含む容器を備える。このような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バック、ポーチ、ブリスターパック、または当技術分野で公知である他の適切な容器とすることができる。このような容器は、プラスチック、ガラス、積層紙、金属ホイル、または化合物を保持するのに適した他の材料から作製できる。

【0218】

もし必要な場合、本発明の化合物は、植物、畑、または他の農作地に本化合物を投与するための説明書と共に提供される。この説明書は、一般的に、金属酵素が媒介する農業上の病気または障害の処置または予防のための組成物の使用についての情報を含む。他の実施形態では、この説明書は、本化合物の説明、金属酵素が媒介する農業上の病気もしくは障害の処置もしくは予防のための用量スケジュールおよび投与、予防策、警告、研究試験の説明、および／または参照文献のうちの少なくとも１つを含む。この説明書は、容器（もし存在する場合）上に直接印刷されてもよく、または容器に貼付したラベル、もしくは容器の中もしくは容器と共に供給された別のシート、パンフレット、カード、もしくはホルダーとして印刷されてもよい。

【0219】

実施例
本発明を、限定を意図するものではない具体的な実施例を使用して説明する。

【0220】

一般的な実験の手法
本明細書中のスキームの構造の変数の定義は、本明細書中に記載される式中の対応する位置に見合うものである。

【化196】

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【0221】

アルキン標的（ＩＩＩ）の合成は、以下に示される例となる合成を使用して達成してもよい。幅広い範囲の置換型フェニル類似体を、アリール―ブロミド開始材料（たとえば１３）から開始して調製してもよい。例となる標的（ＩＩＩ）の合成は、銅活性化エチルα‐ブロモアセテートと２，５−ジブロモ−ピリジンの縮合で開始し、次いで、リチウム化ブロモジフルオロベンゼンにより初発のエチルエステル生成物を縮合して、ケトンＣを供給する（スキーム１）。ケトンを、ジアゾメタンでエポキシ化してエポキシドＪを得、次いでトリメチルシリル（ＴＭＳ）−アセチリドＫへの変換を行う。ＴＭＳ−アセチリドＫを、脱シリル化エポキシドＬを介してスタンニル−アセチリドＭへ変換する。次いで、スタンニル−アセチリドＭを、様々なブロモフェニル部分と結合させて、二置換アセチレン中間体（たとえばＮ）を得る。対応する１−テトラゾール生成物（たとえば１３）（および２−テトラゾール異性体）を、対応する二置換アセチレンエポキシド中間体（たとえばＮ）を開環することにより得る。

【化197】

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【0222】

実施形態では、本発明は、本明細書中に記載された式の中間体の化合物、およびこのような化合物を本明細書中の式の化合物に変換させて（たとえば、（本明細書中に提供されるものを含む）１つまたは複数の化学的変換において１つまたは複数の試薬で本明細書中の化合物を反応させることを含むスキーム１〜２での変換方法）、それによって本明細書中の式のいずれかの化合物またはその中間体化合物を提供する。

【0223】

本明細書中に記載される合成方法はまた、最終的に本明細書中に記載される式の化合物の合成を可能にするために、適切な保護基を添加または除去するためのステップを、いずれかのスキームに記載されるステップのいずれかの前後に含んでもよい。本明細書中に記載される方法は、１つの式の化合物を別の式の化合物に変換することを含む。変換プロセスは、その場で、または中間体の化合物を単離して実施できる、１つまたは複数の化学的な変換を指す。変換は、本明細書中に引用される参照文献中のものを含む、当技術分野で公知である技術およびプロトコルを使用して、追加の試薬で開始化合物または中間体を反応させることを含むことができる。中間体を使用する際に、精製（たとえば濾過、蒸留、昇華、結晶化、研和、固相抽出、およびクロマトグラフィー）を行ってもよく、または行わなくてもよい。

【0224】

ケトンＣ
ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の銅粉末（２．６８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチルブロモジフルオロアセテート（２．７０ｍＬ、２１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２，５−ジブロモピリジンＡ（２．５０ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌し続けた。この反応を水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製生成混合物を得て、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したカラム精製を行い、淡黄色の油としてのエチルエステル中間体Ｂ（２．４０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，３Ｈ）

【0225】

ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−ブロモベンゼン（１．６５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７０℃のｎ−ＢｕＬｉ（３．７０ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１５分後にエステルＢ（２．４０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を含むジエチルエーテル（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、−７０℃で１時間撹拌し、室温まで加温した後、さらに２時間の撹拌を行った。この反応を、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の液体としてケトンＣ（１．３０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：３４７，３４９［（Ｍ^＋＋１）＋２］．

【0226】

実施例１３
１−（５−（（４−（（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オル（１３）
４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ベンズアルデヒド（Ｆ）の調製

【化198】

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【0227】

４−ブロモフェノール（０．３９５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（０．６３１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、および４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．５００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を順次添加した。次いで、この黄色の懸濁液を、８０℃の油浴中で１時間加熱した。この後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、この濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン〜８０：２０ヘキサン／酢酸エチル；グラジエント溶離）により精製して、白色の固体として４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ベンズアルデヒド（Ｆ、０．５６８ｇ、８６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ）．

【0228】

（４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）フェニル）メタノール（Ｇ）の調製

【化199】

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【0229】

−１０℃のエタノール（２０ｍＬ）中４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ベンズアルデヒド（Ｆ、０．４８２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、４５分間かけて１０℃までゆっくり加温した後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。次いで、この混合物を塩水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、この濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン〜５０：５０ヘキサン／酢酸エチル；グラジエント溶離）により精製し、白色の固体として（４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）フェニル）メタノール（Ｇ、０．４７６ｇ、９６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ７．４５−７．３０（ｍ，６Ｈ），６．８８−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）

【0230】

４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ベンジルメタンスルホネート（Ｈ）の調製

【化200】

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【0231】

０℃のジクロロメタン（３６ｍＬ）中の（４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）フェニル）メタノール（Ｇ、１．１５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メタンスルホニルクロリド（０．４９５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、周囲温度まで加温し、室温で３時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を４０℃の真空下でさらに乾燥させて、白色の固体として粗製物の４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ベンジルメタンスルホネート（Ｈ、１．４０ｇ、９６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４０−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．

【0232】

１−（４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ）の調製

【化201】

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【0233】

室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ベンジルメタンスルホネート（Ｈ、１．４５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−ピラゾール（０．３２０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で１時間撹拌した。この後、反応物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、かつこの濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン〜６０：４０ヘキサン／酢酸エチル、グラジエント溶離）により精製した。次いで、この生成物に、クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン、定組成溶離）により２回目の精製を行い、白色の固体として１−（４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ、０．１５０ｇ、１１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ）

【0234】

５−ブロモ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｊ）の調製

【化202】

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【0235】

１０℃の、テトラヒドロフラン（１４２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（８５ｍＬ）中、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１０．７３ｇ、４８．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（ＴＨＦ中２０重量％、３０．４７ｍＬ、４８．７５ｍｍｏｌ）で処理した。完全に添加した後、この混合物を室温まで加温して、１．５時間撹拌した。次いで、この混合物を−１０℃まで冷却し、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（Ｃ、１４．１４ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（４３ｍＬ）の溶液を、５〜１０分間かけて滴下した。−１０℃で１時間撹拌した後、水を添加し、この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、この濾過物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン〜９５：５ヘキサン／酢酸エチル；グラジエント溶離）により精製して、白色固体として５−ブロモ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｊ、１０．７１ｇ、６１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｔ，Ｊ＝４．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ）

【0236】

２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）−５−（（トリメチルシリル）−エチニル）ピリジン（Ｋ）の調製

【化203】

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【0237】

アルゴン雰囲気下のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｊ、１０．００ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（５．１５ｍＬ、３６．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２６３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．９６５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を順次添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、セライトプラグを介して濾過した。このプラグを酢酸エチルですすぎ、この濾液を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、この濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られる粗製物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン〜９８：２ヘキサン／酢酸エチル；グラジエント溶離）により精製して、白色の固体として２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（Ｋ、１０．０１ｇ、９６％を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｔ，Ｊ＝４．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，１Ｈ）０．２８（ｓ，９Ｈ）．

【0238】

２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）−５−エチニルピリジン（Ｌ）の調製

【化204】

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【0239】

−１０℃のテトラヒドロフラン（１１１ｍＬ）中２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−ピリジン（Ｋ、１０．００ｇ、２６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２９．０ｍＬ、２８．９９ｍｍｏｌ）中の１ＭＴＢＡＦを１５分間にわたり滴下することにより処理した。−１０℃〜−５℃で３０分間撹拌した後、水浴の温度を１０℃未満に保ちながら、揮発物を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に再度溶解し、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、この濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン〜９５：５ヘキサン／酢酸エチル；グラジエント溶離）により精製して、白色の固体として２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）−５−エチニルピリジン（Ｌ、６．４７ｇ、８０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ８．７４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．６９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ）

【0240】

２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）−５−（（トリブチルスタンニル）−エチニル）ピリジン（Ｍ）の調製

【化205】

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【0241】

アルゴン雰囲気下、−７８℃のジエチルエーテル（３３ｍＬ）中２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）−５−エチニルピリジン（Ｌ、１．５０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ヘキサン（２．３５ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを滴下することにより処理した。この混合物を、４５分間、−７８℃で撹拌した後、トリブチルクロロスズ（１．９９ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１５時間かけて周囲温度までゆっくりと加温し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、この濾液を減圧下で濃縮して黄色のシロップ（粗重量：４．０６ｇ）を得た。この粗製物２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロ−メチル）−５−（（トリブチルスタンニル）エチニル）ピリジン（Ｍ）を、さらなる精製を行うことなく使用した。

【0242】

５−（（４−（（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチニル）−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｎ）の調製

【化206】

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【0243】

２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）−５−（（トリブチルスタンニル）−エチニル）（Ｍ、推定０．４７２ｍｍｏｌ）の粗製試料に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および１−（４−（（４−ブロモ−フェノキシ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１３５ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を順次添加した。この反応混合物に、アルゴンを２０分間注入した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５４ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、アルゴンをさらに２０分間注入した後、８０℃で３時間加熱した。この後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン〜６０：４０ヘキサン／酢酸エチル；グラジエント溶離）を行うと、橙色のシロップとして５−（（４−（（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチニル）−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｎ、０．１４１ｇ）を得た。この粗製物を、さらに精製を行うことなく使用した。

【0244】

１−（５−（（４−（（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オル（１３）の調製

【化207】

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【0245】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の粗製物５−（（４−（（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチニル）−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｎ、０．１５５ｇ）の溶液に、固体１Ｈ−テトラゾール（０．１２０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０５７ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を順次添加した。この混合物を４４時間にわたり６５℃で加熱した。この後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン〜酢酸エチル；グラジエント溶離）により精製した。得られた生成物に逆相条件下で２回目のクロマトグラフィー（Ｃ１８；水〜４０：６０水／アセトニトリル；グラジエント溶離）を行い、水／アセトニトリルからの凍結乾燥に供すると、白色の固体として１−（５−（（４−（（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−ベンジル）オキシ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オル（１３、０．０８２ｇ、３３％２段階）を得た。
ｍｐ１７９−１８４ °Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．０５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ＞９９％（ＡＵＣ），ｔ_Ｒ２０．７４分（方法Ｂ）

【0246】

実施例１〜１２および１４〜１６は、本質的に上記の合成手順に従って調製した。以下の表は、実施例１〜１６の化合物情報および解析データを含む。

【表1】

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【0247】

実施例１７〜８６は、実施例１３で提示される合成方法を使用して合成できる。

【表2】

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【0248】

方法の詳述
方法Ａ：
カラム、種類、大きさ：
ＳｕｎｆｉｒｅＣ−１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
移動相Ａ：ＭｅＣＮ
移動相Ｂ：５０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_２
流速：１．０ｍＬ／分

方法Ｂ：
ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ−１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
移動相Ａ：ＭｅＣＮｗ／０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：水ｗ／０．１％ＴＦＡ
流速：１．０ｍＬ／分

【0249】

実施例８７：金属酵素の活性
Ａ．最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
化合物を、標準的な手法（ＣＬＳＩＭ２７−Ａ２）を使用して、一般的な真菌株であるカンジダ・アルビカンスの発育阻止能に関して評価した

【0250】

試験化合物および標準物質の保存液を、ＤＭＳＯ中で１６００μｇ／ｍＬ（カンジダ・アルビカンス）で調製した。化合物の１１回の連続２倍希釈を、ＲＰＭＩ＋ＭＯＰＳ中、９６ウェルプレートで調製した。このアッセイの濃度は、１〜０．００１μｇ／ｍｌ（カンジダ・アルビカンス）の範囲であった。カンジダ・アルビカンスの細胞浮遊液を調製し、約３．７×１０^３コロニー形成単位／ミリリットル（ｃｆｕ／ｍｌ）の濃度で各ウェルに添加した。全ての試験を１試料あたり２個ずつ行った。接種したプレートを、約４８時間、３５±１℃でインキュベートした。インキュベーションが完了した後、各プレートのウェルを、真菌の発育の存在に関して視覚的に評価した。

【0251】

フルコナゾールおよび試験化合物では、ＭＩＣは、発育が有意に減少（約５０％減少）する濃度であった。ボリコナゾールでは、ＭＩＣは、カンジダ・アルビカンスの発育を約５０％（ＣＬＳＩ、Ｍ２７−Ａ２あたり）減少させる濃度であった。ＱＣ目的で、Ｃ．クルセイ（Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ）単離体ＡＴＣＣ６２５８（４．０×１０^３ｃｆｕ／ｍＬ）をＶＯＲアッセイに含めた。この単離体は、ボリコナゾールに対してトレーリング発育を示さず、よって、ＭＩＣは、発育が完全に阻止される濃度であった。

【0252】

アスペルギルス・フミガーツスのＭＩＣを、６４〜０．０６２μｇ／ｍｌ（ＣＬＳＩＭ３８−Ａ２）の濃度範囲でＣＬＳＩガイドラインに従って、５０％および１００％の発育阻止で決定した。

【0253】

化合物を、以下の手順を使用してコクシジオイデス・ポサダシイの発育阻止能に関して評価した。

【0254】

Ｃ．ポサダシイ（シルベイラ（Ｓｉｌｖｅｉｒａ）株）の一株を、患者からの臨床単離体としてアッセイのために選択した。シルベイラは、研究室で維持され、使用されている一般的な株である。この株を、ＧＹＥ寒天プレート上で成熟するまで発育させ、分節型分生子にし、収集した。分節型分生子を、グルコース酵母抽出ブロス中で０、４〜５．０×１０^４の生存可能な胞子（コロニー形成単位、またはＣＦＵ）／ミリリットルの最終濃度に調節した。ＣＦＵ数を、希釈およびグルコース酵母抽出プレートの計数により確認した。本接種体は、光学的に透明であった。

【0255】

試験化合物の保存液を、上述するようにＤＭＳＯ中で希釈し、１％ＤＭＳＯの最終濃度で接種体と共にブロスに添加した。０．０６μｇ／ｍｌから２μｇ／ｍｌの間の２倍希釈液をアッセイし、１６μｇ／ｍｌから１２８μｇ／ｍｌの間の２倍希釈液のフルコナゾールを、比較物として使用した。フルコナゾールは、水に可溶であるが、１％ＤＭＳＯ中で試験することで、培地条件は全てのウェルで同一であった。

【0256】

３７℃で４８時間のインキュベーションの後、化合物の希釈液を、濁度に関して対照のチューブと視覚的に比較した。対照のチューブの濁度を計測し、示された濃度は、真菌発育の５０％阻止を表した。発育阻止は、０．６μｇ／ｍｌと２μｇ／ｍｌとの間でスクリーニングした。

【0257】

本発明の化合物は、コクシジオイデス・ポサダシイの発育を阻止する。たとえば、化合物５および７は、両方とも０．１２μｇ／ｍｌのＭＩＣ−５０を示す。

【0258】

結果：抗真菌活性

【表3】

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＊カンジダ・アルビカンスのＭＩＣ５０（阻止濃度の中央値）の値は、μｇ／ｍＬで表し；アスペルギルス・フミガーツスのＭＩＣ５０の値は、μｇ／ｍＬで表す

【0259】

参照文献の援用
本願にわたって引用されたすべての参照文献（参照文献、発行済の特許、特許公開公報、および係属中の特許文献を含む）の内容は、本明細書中にその全体が参照により明らかに援用される。

【0260】

均等物
当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を、単なる通常の実験を使用して認識、または確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されると意図される。

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