特許 6386088 ベンゾモルファン類似体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6386088

(24)【登録日】2018年8月17日

(45)【発行日】2018年9月5日

(54)【発明の名称】ベンゾモルファン類似体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 221/26 20060101AFI20180827BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20180827BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20180827BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20180827BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20180827BHJP

【ＦＩ】

   C07D221/26CSP

   C07D409/12

   C07D405/12

   C07D417/12

   C07D403/12

   C07D401/12

   A61K31/439

   A61K31/496

   A61K31/4545

   A61P43/00 111

   A61P25/04

   A61P1/10

【請求項の数】16

【全頁数】133

(21)【出願番号】特願2016-566717(P2016-566717)

(86)(22)【出願日】2015年5月5日

(65)【公表番号】特表2017-514863(P2017-514863A)

(43)【公表日】2017年6月8日

(86)【国際出願番号】US2015029161

(87)【国際公開番号】WO2015171553

(87)【国際公開日】20151112

【審査請求日】2016年12月26日

(31)【優先権主張番号】61/989,129

(32)【優先日】2014年5月6日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】508150854

【氏名又は名称】パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】タフェッセ，レイキー

(72)【発明者】

【氏名】ヤオ，ジャンチャオ

(72)【発明者】

【氏名】ユ，ジャンミン

(72)【発明者】

【氏名】ゴーリング，アール．リチャード

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１５−５３６９７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０４１０８８５７（ＵＳ，Ａ）

【文献】 国際公開第９４／０１３６４１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭５１−０５６４５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０３１３８６０３（ＵＳ，Ａ）

【文献】 米国特許第０４１４９０００（ＵＳ，Ａ）

【文献】 米国特許第０４１５００３２（ＵＳ，Ａ）

【文献】 TROST,B.M. et al.，J.AM.CHEM.SOC.，２００３年，Vol.125，p.8744-8745

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｃの化合物であって、

【化1】

式中、
Ｒ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、
Ｒ^３が、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^４が、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、及び−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシから選択され、
Ｒ^５が、
ｉ）−ＯＨ、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル−、及び−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで任意に置換された−（６〜１４員）アリールからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、
ii）−（３〜１２員）複素環、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９でそれぞれ任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール、
iii）ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、ＣＮ、及び−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、
iv）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルフェニル、及び−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された−（３〜１２員）複素環−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
ｖ）−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、
vi）（６〜１４員）アリールで任意に置換された−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
vii）−ＳＯ_２−（６〜１４員）アリール、及び
viii）−（５〜１２員）ヘテロアリールで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル
からなる群より選択され、
Ｒ^６が、Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１０、及び−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９からなる群から選択され、
Ｒ^８及びＲ^９がそれぞれ独立して、水素、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（（６〜１４員）アリール）、及び、１つまたは２つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（（５〜１２員）ヘテロアリール）からなる群より選択され、
それぞれのＲ^１０が独立して、水素または−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
それぞれのＲ^１２が独立して、（６〜１４員）アリール、（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（５〜１２員）ヘテロアリール、または（（５〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり、
それぞれのＲ^ｂが独立して、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、及びハロからなる群から選択され、
但し、
ii）Ｒ^１がメチルであり、かつＲ^５が（（３〜１２員）−複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−である場合、
Ｒ^５の前記（（３〜１２員）複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−の（（３〜１２員）複素環）部分が、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）からなる群から選択される置換基でさらに置換されることと、
iii）Ｒ^１及びＲ^３の両方がメチルであり、かつＲ^４がメトキシである場合、
Ｒ^６が−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５が、−（３〜１２員）複素環で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであることと、
iv）Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^６がＨまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、かつＲ^５が、任意に置換された−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９である場合、
Ｒ^３がメチルであり、Ｒ^４が−ＯＨであり、Ｒ^５が、

【化2】

からなる群から選択され、
式中、Ｘ^１が、Ｈ、ハロ、またはＣＮであることと、
v）Ｒ^１がメチルであり、かつＲ^５が、ａ）−（６〜１４員）アリールで置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、及びｂ）１つまたは２つのハロで任意に置換された（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択される場合、
Ｒ^６がＨ以外の基であることと、
viii）Ｒ^５が−（５〜１２員）ヘテロアリールで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである場合、
Ｒ^４が−ＯＨであり、Ｒ^６がＨであることと、を条件とし、
さらに、
前記化合物が、
１）Ｎ−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
３）（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−３，６−ジメチル−１１−（メチル（フェネチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール、
６）Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド、
８）Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド、
９）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）アミノ）プロピル）カルバメート、
１１）Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ，４−ジメチルペンタンアミド、
１３）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）アミノ）エチル）カルバメート、
１４）３−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素、及び
１５）１−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）尿素、からなる群から選択されないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^５が、−ＯＨ、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル−、及び−（６〜１４員）アリールからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^５が、−（３〜１２員）複素環または−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９で任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^８及びＲ^９の一方が水素であり、もう一方が１つまたは２つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（（６〜１４員）アリール）、または１つまたは２つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（（５〜１２員）ヘテロアリール）であり、Ｒ^ｂ基がそれぞれ独立してハロまたは−Ｃ（ハロ）_３である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^５が、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、ＣＮ、及び−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^５が、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルフェニル、及び−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された−（３〜１２員）複素環−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^８及びＲ^９の一方が水素であり、もう一方が−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^５が、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９であり、Ｒ^８及びＲ^９の一方が水素であり、もう一方がフェニルまたはベンゾイン［ｄ］チアゾリルであり、該フェニル及びベンゾイン［ｄ］チアゾリルのそれぞれが、ＣＮ、ハロ、及び−Ｃ（ハロ）_３からなる群から独立して選択される１つまたは２つのＲ^ｂ基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^５が、−（５〜１２員）ヘテロアリールで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^６が、Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２である、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^４が、−ＯＨまたは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシである、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

式Ｈ：

【化14】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^２が、−ＯＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり、
Ｒ^２ａが、−ＯＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり、
Ｒ^３が−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^４が、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ_２である、前記化合物。

【請求項12】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（（４−（メチルスルホニル）−フェネチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１０）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−３，６−ジメチル−１１−（（４−（メチルスルホニル）フェネチル）−アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１１）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１２）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１３）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１４）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（（２−フェノキシエチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１５）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１６）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１７）、
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）アミノ）ブチル）カルバメート（化合物１８）、
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）アミノ）ブチル）カルバメート（化合物１９）、
Ｎ^１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ^３−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ^３−メチルマロンアミド（化合物２６）、
１−（４−シアノフェニル）−３−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）尿素（化合物２７）、
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（メチル−スルホニル）フェニル）アセトアミド（化合物２８）、
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−２−フェニルアセトアミド（化合物２９）、
Ｎ^１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ^３−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）マロンアミド（化合物３０）、
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ−［ｄ］アゾシン−１１−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド（化合物３１）、
（Ｅ）−３−（フラン−３−イル）−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）アクリルアミド（化合物３２）、
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−フェニル）アセトアミド（化合物３３）、
Ｎ^１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ^４−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）スクシンアミド（化合物３４）、
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（メチル−スルホニル）−フェニル）アセトアミド（化合物３５）、
Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物４０）、
２−（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（トリ−フルオロメチル）フェニル）アセトアミド（化合物４１）、
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−メトキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物４４）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−メトキシ−Ｎ，３，６−トリメチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−アミン（化合物４９）、
１−（４−（（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（化合物５２）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（メチル（（１−（メチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物５４）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物５５）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物５６）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物５７）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（（１−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物５８）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（（１−（イソブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物５９）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（（１−（シクロペンチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物６０）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物６５）、
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）グリシン（化合物７２）、
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）グリシン（化合物７３）、
２−（（４−フルオロフェネチル）−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）アミノ）アセトアミド（化合物７４）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（４−フルオロ−フェネチル）（２−ヒドロキシエチル）−アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ−［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物７７）、
３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素（化合物８１）、
３−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素（化合物８２）、
３−（４−シアノフェニル）−１−エチル−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）尿素（化合物９１）、
３−（４−シアノフェニル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−プロピル尿素（化合物９２）、
３−（４−シアノフェニル）−１−エチル−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）尿素（化合物９３）、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物９５）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物９７）、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（エチル（４−（メチルスルホニル）フェネチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物９８）、
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルメタン−スルホンアミド（化合物１００）、
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（化合物１０１）、
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ−［ｄ］アゾシン−１１−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０２）、または
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素（化合物１０７）、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（ベンジルアミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−３，６−ジメチル−１１−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ−［ｄ］アゾシン−８−オール、
３−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−メトキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素、
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−メトキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素、
３−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（フェネチルアミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボニトリル、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（フェネチルアミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ−［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−３，６−ジメチル−１１−（フェネチルアミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｓ）−１１，１１−ジヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボニトリル、
（２Ｒ，６Ｓ）−１１，１１−ジヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボン酸、
（２Ｒ，６Ｓ）−１１，１１−ジヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（３−（４−シアノフェニル）−１−メチルウレイド）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−１１−（３−（４−シアノフェニル）−１−メチルウレイド）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド、
３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素、
１−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）尿素、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（メチル（フェネチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ−［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−３，６−ジメチル−１１−（（４−（メチルスルホニル）フェネチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボン酸、または
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（（４−（メチルスルホニル）フェネチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項15】

細胞中のオピオイド受容体機能を調節するためのインビトロ方法であって、オピオイド受容体を発現可能な細胞を、有効量の、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記インビトロ方法。

【請求項16】

状態の治療、または予防のために有用な薬物の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項による化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記状態が疼痛または便秘である、前記使用。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

疼痛は、患者が医師の診察や治療を求める最も一般的な症状である。急性疼痛が通常自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は３カ月またはそれ以上続く可能性があり、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力、及び全体的な生活の質に著しい変化をもたらす可能性がある（Ｋ．Ｍ．Ｆｏｌｅｙ，Ｐａｉｎ，ｉｎ Ｃｅｃｉｌ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １００−１０７，Ｊ．Ｃ．Ｂｅｎｎｅｔｔ ａｎｄ Ｆ．Ｐｌｕｍ ｅｄｓ．，２０ｔｈ ｅｄ．１９９６）。

【0002】

疼痛は従来、非オピオイド性鎮痛剤（例えば、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、若しくはナプロキセン）、またはオピオイド性鎮痛剤（例えば、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、若しくはオキシモルホン）のいずれかを投与することにより管理されてきた。

【0003】

「麻薬」という用語は、オピオイドを指すためにしばしば使用されるが、この用語は、オピオイドに特異的に適用可能なわけではない。「麻薬」という用語は、「昏迷」というギリシャ語の単語に由来し、睡眠を誘導する任意の薬剤を本来指すものであって、後になってオピオイドと関連するものになった（Ｇｕｔｓｔｅｉｎ，Ｈｏｗａｒｄ Ｂ．，Ａｋｉｌ，Ｈｕｄａ，“Ｃｈａｐｔｅｒ ２１．Ｏｐｉｏｉｄ Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ”（Ｃｈａｐｔｅｒ ２１），Ｂｒｕｎｔｏｎ，ＬＬ，Ｌａｚｏ，ＪＳ，Ｐａｒｋｅｒ，Ｋｌ：Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ．ａｓｐｘ？ａＩＤ＝９４０６５３）。法的な文脈においては、「麻薬」という用語は、乱用または常習の可能性を伴う、様々な機構的に無関係な物質を指す（Ｇｕｔｓｔｅｉｎ，Ｈｏｗａｒｄ Ｂ．，Ａｋｉｌ，Ｈｕｄａ，“Ｃｈａｐｔｅｒ ２１．Ｏｐｉｏｉｄ Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ”（Ｃｈａｐｔｅｒ ２１），Ｂｒｕｎｔｏｎ ＬＬ，Ｌａｚｏ ＪＳ，Ｐａｒｋｅｒ Ｋｌ：Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ．ａｓｐｘ？ａＩＤ＝９４０６５３）。したがって、「麻薬」という用語は、オピオイドを指すのみならず、オピオイドと異なる受容体を介してその薬理学的な効果を発揮する、例えばコカイン、メタンフェタミン、エクスタシー等の薬剤をも指す。さらに、「麻薬」という用語がそのような広範囲の無関係な薬剤を指し、これらの多くは鎮痛特性を所有していないため、「麻薬」特性を有する薬剤が必然的に鎮痛性であると想定することはできない。例えば、エクスタシー及びメタンフェタミン等の薬剤は、鎮痛性ではなく、疼痛の治療には使用されない。

【0004】

最近まで、各種類がサブタイプ受容体を有する、中枢神経系（ＣＮＳ）中の３つの主要な種類のオピオイド受容体の証拠が存在した。これらの受容体の種類は、μ、δ、及びκとして既知である。オピエートは、これらの受容体に対する高い親和性を有する一方、体内で生じるものではないため、これらの受容体に対する内因性リガンドを同定及び単離するための研究が追随した。これらのリガンドはそれぞれ、エンドルフィン、エンケファリン、及びダイノルフィンとして同定された。追加的な実験は、既知のオピオイド受容体の種類と高い相同性を有する、オピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体の同定へとつながった。この新しく発見された受容体は、この受容体が薬理学的な相同性を提示しなかったことから、構造上の根拠のみに基づいてオピオイド受容体と分類された。μ、δ、及びκ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドは、ＯＲＬ−１受容体に対して低い親和性を有していたことが最初に実証された。この特徴が、内因性リガンドが依然として発見されていなかったという事実によって、ＯＲＬ−１受容体は「オーファン受容体」として指定された。

【0005】

その後の研究により、ＯＲＬ−１受容体の内因性リガンドの単離及び組立に至った。このリガンド、ノシセプチン（オルファニンＦＱ（ＯＦＱ）としても知られる）は、オピオイドペプチドファミリーのメンバーと構造的に類似する１７アミノ酸ペプチドである。（Ｃ．Ａｌｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，“ＯＲＬ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ−ｔｙｐｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．”Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，９：３１）。

【0006】

ＯＲＬ−１受容体、及びその内因性リガンドの発見は、疼痛対策、またはこの受容体により影響を受ける他の症候群のために投与され得る新規の化合物を発見するための機会を提示する。

【0007】

ＯＲＬ−１／ノシセプチンの分野における多くの刊行物が、脳内でのＯＲＬ−１受容体の活性化が、オピオイド媒介の鎮痛性を阻害し得るという証拠を提供する（例えば、Ｄ．Ｂａｒｌｏｃｃｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｏｐｉｏｉｄ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ １（ＯＲＬ−１） ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｎｅｗ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ．”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，３５：２７５、Ｊ．Ｓ．Ｍｏｇｉｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ ｉｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｔｉ−ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ．”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，７５：３３３、Ｋ．Ｌｕｔｆｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｄｅｖｅｌｏｐｓ ｔｏ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ ｏｎ ｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．”ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，１９９９，１０：１０３、Ｍ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌ ｇｒａｙ ｉｓ ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｂｙ ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ．”ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，１９９７，８：３４３１、及びＪ．Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ ｉｎ ｅｌｅｃｔｒｏａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎａｌｇｅｓｉａ．”ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，１９９７，８：４９７）。

【0008】

ますます増大する証拠が、恐らくは古典的オピエートで治療されている患者におけるμ−アゴニスト耐性の発達の一因となっている、μ受容体の作用に対するＯＲＬ−１のより全般的な制御的役割を支持する（例えば、Ｊ．Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ／ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ．”Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２０００，２１：１０４７、及びＨ．Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｓｐｉｎａｌ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｓ Ｍｏｒｐｈｉｎｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０００，２０：７６４０）。また、ＯＲＬ−１活性化は、μアゴニストを含むいくつかの依存性薬物の報酬特性において抑制効果を有するようである。

【0009】

オピオイド鎮痛剤の使用は、しばしば、副作用として便秘をもたらす。オピオイド鎮痛剤の使用に伴う便秘は、主に及び機構的に、ミューオピオイドアゴニスト作用の結果として、腸内に位置するミューオピオイド受容体に直接起こると推定される（Ｗｏｏｄ ＆ Ｇａｌｌｉｇａｎ（２００４），Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｎｔｅｒｉｃ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ．Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ １６（Ｓｕｐｐｌ．２）：１７−２８．）。腸内のミューオピオイド受容体の刺激が、正常な消化管（ＧＩ）自発運動の阻害を引き起こし、便秘をもたらす。腸内のμオピオイド受容体に対するμオピオイドアゴニズムの効果は、下痢の治療におけるロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（商標））の作用により観察することができる。ロペラミドは、経口的に投与される強力なμオピオイドアゴニストであるが、血流への吸収がほとんど無いか皆無である。その結果、ロペラミドは、腸内のμオピオイド受容体に対して局在的にその作用を発揮し、これがＧＩの自発運動の阻害に帰着し、下痢を治療する。

【0010】

オピオイド誘発性便秘を制限するために機能し得る規定された生体内分布特性を有するμ受容体アゴニスト及びアンタゴニストの組み合わせの開発に最近関心がもたれている。例えば、経口的に生物が利用可能なμオピオイド受容体アゴニスト（例えば、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、またはヒドロモルホン等）を、経口的に生物が利用可能ではない強力なμオピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、Ｎ−メチルナロキソンまたはＮ−メチルナルトレキソン）と一緒に同時投与することにより、さもなければミューオピオイド受容体アゴニスト療法に伴う便秘を、予防または低減させるように機能し得る。この原理は、アゴニスト成分が末梢及び中枢神経系（ＣＮＳ）にわたって吸収及び分布され、所望の鎮痛性をもたらし、一方でアンタゴニスト成分が腸内に留まり、さもなければ起こり得た任意のアゴニスト誘発性便秘をそれが予防または低減させることになる、というものである。

【0011】

鎮痛活性を有するベンズモルファン類似体化合物、例えば、３，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６，８−ジオール及び８−メトキシ−３，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−オールが記載されている（例えば、米国特許第４，４２５，３５３号、米国特許第４，４０６，９０４号、及び米国特許第４，３６６，３２５号を参照されたい）。

【0012】

ある特定の態様では、現在入手可能な化合物、例えば、ＪＴＣ−８０１（国際公開第ＷＯ９９／４８４９２号及びＳｈｉｎｋａｉ ｅｔ ａｌ．，“４−ａｍｉｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ：Ｎｏｖｅｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３：４６６７−４６７７に記載）及びＪ−１１３３９７（国際公開第９８／５４１６８号及びＫａｗａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ（ＯＲＬ−１） ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｃｙｃｌｏｏｃｔｙｌｍｅｔｈｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ］−３−ｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｏｎｅ（Ｊ−１１３３９７）”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２：５０６１−６０６３に記載）よりも高い、ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性を有するベンズモルファン類似体を達成することが望ましい。

【発明の概要】

【0013】

本発明は、疼痛、特に慢性疼痛、及び便秘を含む様々な状態を治療するために有用な新規のベンゾモルファン類似体を提供する。一態様では、本発明は、新規の化合物として、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＡ〜Ｈの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマー（集合的に、以下「本発明の化合物」と称される）を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１、μ、δ、及びκ受容体のうちの１つ以上に対して親和性を示す。

【0014】

ある特定の本発明の化合物は、現在入手可能な化合物、例えば、モルヒネよりも高い、μ、δ、及び／またはκ受容体でのアゴニスト活性を示している。

【0015】

ある特定の実施形態では、本発明のいくつかの化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ、δ、及び／またはκオピオイド受容体のうちの１つ以上でのアゴニスト活性との両方を有する。

【0016】

別個の実施形態では、ある特定の本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μオピオイド受容体でのアゴニスト活性との両方を有する。

【0017】

別の実施形態では、ある特定の本発明の化合物は、（ｉ）μオピオイド受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κオピオイド受容体でのアゴニスト活性との両方を有する。

【0018】

さらに、ある特定の本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性、（ｉｉ）μオピオイド受容体でのアンタゴニスト活性、及び（ｉｉｉ）κオピオイド受容体でのアゴニスト活性を有する。

【0019】

さらになお、ある特定の本発明の化合物は、（ｉ）μオピオイド受容体でのアンタゴニスト活性、（ｉｉ）κオピオイド受容体でのアゴニスト活性、及び（ｉｉｉ）δオピオイド受容体でのアンタゴニスト活性を有する。

【0020】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、抗高血圧剤、抗不安剤、食欲制御のための薬剤、聴覚調整剤、鎮咳剤、抗喘息剤、抗てんかん剤、抗痙攣剤、自発運動活性の調節剤、学習及び記憶の調節剤、神経伝達物質放出のレギュレーター、ホルモン放出の調節剤、腎機能の調節剤、抗うつ剤、アルツハイマー病若しくは他の認知症による記憶損失を治療するための薬剤、アルコールの禁止及び／若しくは薬剤中毒を治療するための薬剤、または水分平衡若しくはナトリウム排出を制御するための薬剤、動脈圧障害、またはＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、下痢、便秘、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶欠損、制限された脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、認知症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、ジスキネジー及び／または鬱病（それぞれが「状態」である）のうちのいずれかを治療するための薬剤として有用である。

【0021】

本発明はさらに、状態の治療を必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、状態を治療するための方法を提供する。

【0022】

ある特定の実施形態では、この状態は、疼痛（例えば、慢性または急性疼痛）である。一実施形態では、本発明の化合物は、慢性疼痛を治療するために特に有用である。

【0023】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストである。他の実施形態では、本発明の化合物は、μ、δ、及び／またはκオピオイド受容体のうちの１つ以上でのアゴニストである。

【0024】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストと、μ、δ、及び／またはκオピオイド受容体のうちの１つ以上でのアゴニストとの両方である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストと、μオピオイド受容体でのアゴニストの両方である。

【0025】

ある特定の非限定的実施形態では、本発明の化合物は、鎮痛性及び／または抗痛覚過敏性と同等のレベルをもたらす用量を投与した場合、現在利用可能な鎮痛剤オピオイド化合物よりも、少ない副作用、及び／または重症度の低い副作用をもたらす。ある特定の非限定的実施形態では、本発明の化合物は、実質的に直線的な用量反応曲線を提示し、よって大部分のオピオイド鎮痛剤において観察されるベルシェープ型の用量反応曲線（すなわち、低用量及び高用量では、有意な鎮痛性が生じない一方、中間範囲の用量では鎮痛性が生じる）は、本発明の化合物については観察されない。

【0026】

したがって、ある特定の実施形態では、患者において、本発明の化合物の有効量まで漸増することは、従来のオピオイド鎮痛剤の場合よりも容易であることが予想される。一実施形態では、本発明の化合物は、従来のオピオイドに対する耐性ができた患者、及び従来のオピオイドがもはや有効な治療法ではない患者において、有効な鎮痛性及び／または抗痛覚過敏性をもたらすことがさらに予想される。

【0027】

また、他の実施形態では、本発明の化合物は、有効な治療であるために十分に高い、従来のオピオイドの用量が、呼吸抑制等の重大な副作用も誘発している患者において、呼吸抑制等の副作用を誘発しない用量で、有効な鎮痛性及び／または抗痛覚過敏性をもたらすであろうことがさらに予想される。

【0028】

本発明はさらに、状態の予防を必要とする対象に、状態の予防のための有効量の本発明の化合物を投与することを含む、状態を予防するための方法を提供する。

【0029】

ある特定の実施形態では、本発明は、μオピオイド受容体誘発性便秘等の便秘を治療または予防するために有用である、ベンゾモルファン類似体化合物を提供する。したがって、ある特定の本発明の化合物は、μオピオイド受容体アンタゴニストとして作用する。

【0030】

他の実施形態では、ある特定の本発明の化合物は、二重活性を示す、すなわち、それらは、μオピオイド受容体アンタゴニスト及びκオピオイド受容体アゴニストの両方に作用する。

【0031】

さらなる実施形態では、ある特定の本発明の化合物は、μオピオイド受容体アンタゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、及びδオピオイド受容体アンタゴニストであるが、ＯＲＬ−１受容体において不活性であることが予想される。

【0032】

さらに他の実施形態では、ある特定の本発明の化合物は、μオピオイド受容体アンタゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、δオピオイド受容体アンタゴニスト、及びＯＲＬ−１受容体アンタゴニストであることが予想される。

【0033】

他の実施形態では、ある特定の本発明の化合物は、μオピオイド受容体アンタゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、δオピオイド受容体アンタゴニスト、及びＯＲＬ−１受容体部分アゴニストであることが予想される。

【0034】

別個の実施形態では、ある特定の本発明の化合物は、δオピオイド受容体において不活性であることが予想される。

【0035】

さらに、ある特定の本発明の化合物は、消化管に実質的に限定されることが予想される。μオピオイド受容体アンタゴニスト活性を有し、消化管に実質的に限定される本発明の化合物は、さもなければμオピオイド受容体アゴニストでの治療の結果として患者に起こっていたであろう便秘を、有意に低減または予防するであろう。一実施形態では、便秘の低減または予防は、μアゴニストの所望の鎮痛効果を低減することなしに得られる。κオピオイド受容体アゴニスト活性も示す本発明の化合物は、非μ受容体媒介機構を介して消化器系の運動をさらに刺激するであろう。

【0036】

別の態様では、本発明は、対象における状態を治療または予防するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、治療される状態は、疼痛（急性または慢性疼痛）である。

【0037】

本発明はさらに、かかる治療または予防を必要とする患者に、有効量の本発明の化合物を投与することによって、便秘（例えば、μ−オピオイドアゴニスト療法に伴う便秘）を治療または予防するための方法を提供する。一実施形態では、本発明の化合物は、消化管に実質的に限定されるμアンタゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μアンタゴニスト及びκアゴニストの両方であり、消化管に実質的に限定される。別の実施形態では、本方法は、μアンタゴニストであり、消化管に実質的に限定される、有効量の本発明の化合物と、鎮痛有効量のμアゴニストとの両方を患者に同時投与することを含む。さらに別の実施形態では、本方法は、μアンタゴニスト及びκアゴニストの両方であり、消化管に実質的に限定される、有効量の本発明の化合物、ならびに鎮痛有効量のμアゴニストの両方の患者への同時投与を含む。

【0038】

さらに別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤と混和された、治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。かかる組成物は、対象における状態を治療または予防するために有用である。本発明の薬学的組成物は、即放性製剤として、または制御若しくは持続放出製剤として配合され得る。

【0039】

本発明の薬学的組成物は、当該技術分野で既知のいくつかの異なる経路のいずれかによる投与のために配合され得、これらの経路としては、限定されるものではないが、経口、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼、若しくは皮膚への）投与が挙げられる。

【0040】

本発明の他の態様は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混和して、薬学的組成物を形成するステップを含む、組成物を調製するための方法を含む。本発明はまた、対象における状態を治療または予防するために有用な薬物の製造における本発明の化合物の使用も提供する。

【0041】

本発明はさらに、有効量の本発明の化合物を含有する容器（例えば、滅菌）を含むキットに関する。

【発明を実施するための形態】

【0042】

一態様では、本発明は、新規のベンゾモルファン類似体（「本発明の化合物」とも称される）を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるベンゾモルファン類似体は、疼痛及び便秘等の１つ以上の状態を治療または予防するために有用である。これらのベンゾモルファン類似体は、鎮痛剤への耐性及び身体依存の発症についての低減された傾向を提供し得る。

【0043】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体からの薬力学的反応を、中枢若しくは末梢のいずれか、またはその両方で調節するために有用である。他の実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のオピオイド受容体（例えば、μ、δ、κ）からの薬力学的反応を、中枢若しくは末梢のいずれか、またはその両方で調節するために有用である。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、薬力学的反応は、化合物が１つ以上の受容体を刺激する（作動する）または阻害する（拮抗する）ことに起因し得る。

【0044】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体を阻害する（拮抗する）一方、１つ以上の他のオピオイド受容体（例えば、μ、δ、及び／またはκアゴニストとして）も刺激し得る。アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全または部分アゴニストのいずれかであって良い。

【0045】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用することができる。その他の治療剤は、限定されるものではないが、μ−オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、Ｃａ^２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、またはそれらの混合物であり得る。

【0046】

本発明の様々な目的及び利点が、以下の詳細な説明から明らかとなろう。

【0047】

本発明の一態様は、式Ｉの化合物であって、

【化1】

式中、
Ｒ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、または（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキルであり、該（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニルが、１つまたは２つの同じまたは異なる（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで任意に置換され、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７であり、
Ｒ^３が、Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^４が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ^８Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、及び−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシから選択され、これらのそれぞれが、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ａ基で任意に置換され、
Ｒ^５が、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（（３〜１２員）−複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（５〜１２員）ヘテロアリール）、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（６〜１４員）アリール）、及び（（５〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^１０、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール）、−ＮＨ−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル−、−（６〜１４員）アリール、−（６〜１４員）アリールオキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（５〜１２員）ヘテロアリール、−（３〜１２員）複素環、及び−（７〜１２員）−ビシクロ複素環からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^６が、Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７が、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、及び−（３〜１２員）複素環からなる群から選択され、これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^１０、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（６〜１４員）アリール、−（６〜１４員）アリールオキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−（５〜１２員）ヘテロアリール、−（３〜１２員）複素環、及び−（７〜１２員）ビシクロ複素環からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^８及びＲ^９がそれぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、及び−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される）、
ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（（６〜１４員）アリール）、
ｅ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（（５〜１２員）ヘテロアリール）、ならびに
ｆ）Ｒ^８及びＲ^９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（３〜１２員）複素環を形成する、から選択され、
それぞれのＲ^１０が独立して、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、及び（（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
それぞれのＲ^１１が独立して、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、及び−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ_２からなる群から選択され、
それぞれのＲ^１２が独立して、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、（６〜１４員）アリール、（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（５〜１２員）ヘテロアリール、及び（（５〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、これらのそれぞれが、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ａ基で任意に置換され、
それぞれのＲ^ａが独立して、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、及び−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａからなる群から選択され、
それぞれのＲ^ｂが独立して、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、−（３〜１２員）ヘテロアリール、（（３〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＨ_２、ハロ、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）、及び（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−からなる群から選択され、
ｎが、整数０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｓが、整数１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａがそれぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、及び−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、及び−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される）、
ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（６〜１４員）アリール、
ｅ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（（５〜１２員）ヘテロアリール）、ならびに
ｆ）Ｒ^５ａ及びＲ^６ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（３〜１２員）複素環を形成する、からなる群から選択され、
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（３〜１２員）複素環を形成するが、
但し、
ｉ）Ｒ^４が水素であり、Ｒ^１及びＲ^３の両方がメチルである場合、Ｒ^２がＮＨ_２またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であることができないことと、
ｉｉ）Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）であり、かつＲ^５が（（３〜１２員）−複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−である場合、
Ｒ^５の該（（３〜１２員）複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−の（（３〜１２員）複素環）部分が、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）からなる群から選択される置換基でさらに置換されることと、
ｉｉｉ）Ｒ^１及びＲ^３の両方がメチルであり、Ｒ^４がメトキシであり、かつＲ^２が−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）である場合、
Ｒ^６が−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５が、−（３〜１２員）複素環で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであることと、
ｉｖ）Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）であり、Ｒ^６がＨまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、かつＲ^５が、任意に置換された−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９または任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（５〜１２員）ヘテロアリール）である場合、
Ｒ^３がメチルであり、Ｒ^４が−ＯＨであり、Ｒ^５が、

【化2】

からなる群から選択され、
式中、Ｘ^１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、または−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであることと、
ｖ）Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）であり、かつＲ^５が、ａ）−（６〜１４員）アリール若しくは−（５〜１２員）ヘテロアリールで置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、及びｂ）ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシの群から選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択される場合、
Ｒ^６がＨ以外の基であることと、
ｖｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のそれぞれが独立して、非置換−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである場合、
Ｒ^４が−ＯＨ以外の基であることと、
ｖｉｉ）Ｒ^２が−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）であり、かつＲ^５が−ＳＯ_２−（（６〜１４員）アリール）である場合、
Ｒ^５の該−ＳＯ_２−（（６〜１４員）アリール）が非置換であることと、
ｖｉｉｉ）Ｒ^２が−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）であり、かつＲ^５が−（５〜１２員）ヘテロアリールで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである場合、
Ｒ^４が−ＯＨであり、Ｒ^６がＨであることと、を条件とし、
さらに、
該式Ｉの化合物が以下の表１中に提供されるＡ１〜Ａ１５からなる群から選択されるいかなる化合物でもないことを条件とする、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。

【表1】

【0048】

別の態様では、本発明は、式Ｉ’の化合物であって、

【化3】

式中、
Ｒ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、または（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキルであり、該（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニルが、１つまたは２つの同じまたは異なる（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで任意に置換され、
Ｒ^２が、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７であり、
Ｒ^２ａが、Ｈ、−ＯＨ、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり、
Ｒ^３が、Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^４が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ^８Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、及び−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシから選択され、これらのそれぞれが、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ａ基で任意に置換され、
Ｒ^５が、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（（３〜１２員）−複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（５〜１２員）ヘテロアリール）、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（６〜１４員）アリール）、及び（（５〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^１０、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール）、−ＮＨ−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル−、−（６〜１４員）アリール、−（６〜１４員）アリールオキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（５〜１２員）ヘテロアリール、−（３〜１２員）複素環、及び−（７〜１２員）−ビシクロ複素環からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^６が、Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７が、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、及び−（３〜１２員）複素環からなる群から選択され、これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^１０、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（６〜１４員）アリール、−（６〜１４員）アリールオキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−（５〜１２員）ヘテロアリール、−（３〜１２員）複素環、及び−（７〜１２員）ビシクロ複素環からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^８及びＲ^９がそれぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、及び−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される）、
ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、及び−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
ｄ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（（６〜１４員）アリール）、
ｅ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（（５〜１２員）ヘテロアリール）、ならびに
ｆ）Ｒ^８及びＲ^９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（３〜１２員）複素環を形成する、から選択され、
それぞれのＲ^１０が独立して、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、及び（（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
それぞれのＲ^１１が独立して、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、及び−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ_２からなる群から選択され、
それぞれのＲ^１２が独立して、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、（６〜１４員）アリール、（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（５〜１２員）ヘテロアリール、及び（（５〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、これらのそれぞれが、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ａ基で任意に置換され、
それぞれのＲ^ａが独立して、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、及び−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａからなる群から選択され、
それぞれのＲ^ｂが独立して、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、−（３〜１２員）ヘテロアリール、（（３〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＨ_２、ハロ、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）、及び（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−からなる群から選択され、
ｎが、整数０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｓが、整数１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａがそれぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、及び−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、及び−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される）、
ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（６〜１４員）アリール、
ｅ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（（５〜１２員）ヘテロアリール）、ならびに
ｆ）Ｒ^５ａ及びＲ^６ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（３〜１２員）複素環を形成する、からなる群から選択され、
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄがそれぞれ独立して、Ｈ若しくは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか、またはＲ^ｃ及びＲ^ｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（３〜１２員）複素環を形成するが、
但し、
ｉ）Ｒ^４が水素であり、かつＲ^１及びＲ^３の両方がメチルである場合、Ｒ^２がＮＨ_２またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であることができないことと、
ｉｉ）Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）であり、かつＲ^５が（（３〜１２員）−複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−である場合、
Ｒ^５の該（（３〜１２員）複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−の（（３〜１２員）複素環）部分が、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）からなる群から選択される置換基でさらに置換されることと、
ｉｉｉ）Ｒ^１及びＲ^３の両方がメチルであり、Ｒ^４がメトキシであり、かつＲ^２が−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）である場合、
Ｒ^６が−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５が、−（３〜１２員）複素環で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであることと、
ｉｖ）Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）であり、Ｒ^６がＨまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、かつＲ^５が、任意に置換された−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９または任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（５〜１２員）ヘテロアリール）である場合、
Ｒ^３がメチルであり、Ｒ^４が−ＯＨであり、Ｒ^５が、

【化4】

からなる群から選択され、
式中、Ｘ^１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、または−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであることと、
ｖ）Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）であり、かつＲ^５が、ａ）−（６〜１４員）アリール若しくは−（５〜１２員）ヘテロアリールで置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、及びｂ）ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシの群から選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択される場合、
Ｒ^６がＨ以外の基であることと、
ｖｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のそれぞれが独立して、非置換−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである場合、
Ｒ^４が−ＯＨ以外の基であることと、
ｖｉｉ）Ｒ^２が−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）であり、かつＲ^５が−ＳＯ_２−（（６〜１４員）アリール）である場合、
Ｒ^５の該−ＳＯ_２−（（６〜１４員）アリール）が非置換であることと、
ｖｉｉｉ）Ｒ^２が−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）であり、かつＲ^５が−（５〜１２員）ヘテロアリールで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである場合、
Ｒ^４が−ＯＨであり、Ｒ^６がＨであることと、を条件とし、
さらに、該化合物が、
１）Ｎ−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
２）４−（（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）（メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸、
３）（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−３，６−ジメチル−１１−（メチル（フェネチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール、
４）３−（４−シアノフェニル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素、
５）３−（４−シアノフェニル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素、
６）Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド、
７）Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
８）Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド、
９）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）アミノ）プロピル）カルバメート、
１０）Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
１１）Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ，４−ジメチルペンタンアミド、
１２）Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド、
１３）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）アミノ）エチル）カルバメート、
１４）３−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素、及び
１５）１−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）尿素、からなる群から選択されないことを条件とする、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。

【0049】

別の態様では、式ＩＩの化合物であって、

【化5】

式中、
Ｒ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、または（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキルであり、該（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニルが、１つまたは２つの同じまたは異なる（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで任意に置換され、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７であり、
Ｒ^３が、Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^４が、−ＣＮ、−ＮＲ^８Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、及び−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキニルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ａ基で任意に置換され、
Ｒ^５が、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（（３〜１２員）−複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（５〜１２員）ヘテロアリール）、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（６〜１４員）アリール）、及び（（５〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^１０、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール）、−ＮＨ−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル−、−（６〜１４員）アリール、−（６〜１４員）アリールオキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（５〜１２員）ヘテロアリール、−（３〜１２員）複素環、及び−（７〜１２員）−ビシクロ複素環からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^６が、Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７が、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、及び−（３〜１２員）複素環からなる群から選択され、これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^１０、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（６〜１４員）アリール、−（６〜１４員）アリールオキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−（５〜１２員）ヘテロアリール、−（３〜１２員）複素環、及び−（７〜１２員）ビシクロ複素環からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^８及びＲ^９がそれぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、及び−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される）、
ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、及び−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
ｄ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（（６〜１４員）アリール）、
ｅ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（（５〜１２員）ヘテロアリール）、から選択されるか、
またはＲ^８及びＲ^９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（３〜１２員）複素環を形成し、
それぞれのＲ^１０が独立して、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、及び（（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
それぞれのＲ^１１が独立して、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、及び−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ_２からなる群から選択され、
それぞれのＲ^１２が独立して、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、（６〜１４員）アリール、（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（５〜１２員）ヘテロアリール、及び（（５〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、これらのそれぞれが、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ａ基で任意に置換され、
それぞれのＲ^ａが独立して、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、及び−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａからなる群から選択され、
それぞれのＲ^ｂが独立して、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、−（３〜１２員）ヘテロアリール、（（３〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＨ_２、ハロ、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）、及び（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−からなる群から選択され、
ｎが、整数０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｓが、整数１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａがそれぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、及び−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、及び−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される）、
ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（６〜１４員）アリール、
ｅ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（（５〜１２員）ヘテロアリール）、ならびに
ｆ）Ｒ^５ａ及びＲ^６ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（３〜１２員）複素環を形成する、からなる群から選択され、
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄがそれぞれ独立して、Ｈ若しくは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか、またはＲ^ｃ及びＲ^ｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（３〜１２員）複素環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはジアステレオマーを提供する。

【0050】

式ＩＩの一実施形態では、Ｒ^４は、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、及び−ＣＯＮＨ_２からなる群から選択される。式ＩＩの別個の実施形態では、Ｒ^３は、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えば、メチル、エチル等）である。式ＩＩのもう１つの別個の実施形態では、Ｒ^１は、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えば、メチル、エチル等）である。

【0051】

別の態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物であって、

【化6】

式中、
Ｒ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、または（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキルであり、該（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニルが、１つまたは２つの同じまたは異なる（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで任意に置換され、
Ｒ^２が、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７であり、
Ｒ^２ａが、Ｈ、−ＯＨ、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり、
Ｒ^３が、Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^４が、−ＣＮ、−ＮＲ^８Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、及び−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキニルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ａ基で任意に置換され、
Ｒ^５が、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（（３〜１２員）−複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（５〜１２員）ヘテロアリール）、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（６〜１４員）アリール）、及び（（５〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、
−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^１０、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール）、−ＮＨ−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル−、−（６〜１４員）アリール、−（６〜１４員）アリールオキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（５〜１２員）ヘテロアリール、−（３〜１２員）複素環、及び−（７〜１２員）−ビシクロ複素環からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^６が、Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７が、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、及び−（３〜１２員）複素環からなる群から選択され、これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^１０、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（６〜１４員）アリール、−（６〜１４員）アリールオキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−（５〜１２員）ヘテロアリール、−（３〜１２員）複素環、及び−（７〜１２員）ビシクロ複素環からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^８及びＲ^９がそれぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、及び−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される）、
ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、及び−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
ｄ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（（６〜１４員）アリール）、
ｅ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（（５〜１２員）ヘテロアリール）、から選択されるか、
またはＲ^８及びＲ^９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（３〜１２員）複素環を形成し、
それぞれのＲ^１０が独立して、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、及び（（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
それぞれのＲ^１１が独立して、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、及び−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ_２からなる群から選択され、
それぞれのＲ^１２が独立して、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、（６〜１４員）アリール、（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（５〜１２員）ヘテロアリール、及び（（５〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、これらのそれぞれが、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ａ基で任意に置換され、
それぞれのＲ^ａが独立して、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、及び−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａからなる群から選択され、
それぞれのＲ^ｂが独立して、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、−（３〜１２員）ヘテロアリール、（（３〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＨ_２、ハロ、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）、及び（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−からなる群から選択され、
ｎが、整数０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｓが、整数１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａがそれぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、及び−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、及び−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（これらのそれぞれが、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される）、
ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（６〜１４員）アリール、
ｅ）１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（（５〜１２員）ヘテロアリール）、ならびに
ｆ）Ｒ^５ａ及びＲ^６ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（３〜１２員）複素環を形成する、からなる群から選択され、
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄがそれぞれ独立して、Ｈ若しくは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか、またはＲ^ｃ及びＲ^ｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（３〜１２員）複素環を形成する、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。

【0052】

式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ^４は、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、及び−ＣＯＮＨ_２からなる群から選択される。式ＩＩＩの別個の実施形態では、Ｒ^３は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。式ＩＩＩのさらなる別個の実施形態では、Ｒ^１は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0053】

ある特定の実施形態では、本発明は、式Ａの化合物であって、

【化7】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、またはＩＩＩに関連して上に定義される通りである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。

【0054】

別の実施形態では、本発明は、式Ｂの化合物であって、

【化8】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、またはＩＩＩに関連して上に定義される通りである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。

【0055】

本発明の別の実施形態では、式Ｃの化合物であって、

【化9】

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６が、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、またはＩＩＩに関連して上に定義される通りである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。

【0056】

さらに、本発明は、式Ｄの化合物であって、

【化10】

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６が、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、またはＩＩＩに関連して上に定義される通りである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。

【0057】

さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｅの化合物であって、

【化11】

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６が、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、またはＩＩＩに関連して上に定義される通りである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。

【0058】

一実施形態では、本発明の化合物は、上に記述される式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＡ〜Ｅのいずれか１つにより表される化合物であって、式中、Ｒ^５が、任意に置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーである。例えば、Ｒ^５は、任意に置換された−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^５は、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＯＲ^１２、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（６〜１４員）アリール、及びヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル−からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0059】

例えば、上の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＡ〜Ｅのいずれか１つに従って、Ｒ^５は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、−ＯＨ、−−ＯＰｈ、シクロヘキシル、（ヒドロキシ）シクロヘキシル−、フェニル、−ＮＲ^８Ｒ^９、及び−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９の群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基でさらに任意に置換される。ある特定の例は、Ｒ^８及びＲ^９の一方がＨであり、もう一方が、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、１つ若しくは２つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換される（（６〜１４員）アリール）、及び１つ若しくは２つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換される−（（５〜１２員）ヘテロアリール）からなる群から選択されることを提供する。一実施形態は、Ｒ^ｂがそれぞれ独立して、ハロまたは−Ｃ（ハロ）_３であることを提供する。

【0060】

別個の実施形態では、本発明の化合物は、上に記述される式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＡ〜Ｅのいずれか１つにより表される化合物であって、式中、Ｒ^５が任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーである。一実施形態では、Ｒ^５は、−（３〜１２員）複素環または−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９で任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。非限定的な例示の、任意に置換された−（３〜１２員）複素環基には、

【化12】

が含まれ、
式中、Ｒ^１３が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。−（３〜１２員）複素環基の一例は、

【化13】

である。

【0061】

本発明の一実施形態は、Ｒ^５が、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９で任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^８及びＲ^９の一方がＨであり、もう一方が、１つ若しくは２つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（（６〜１４員）アリール）、または１つ若しくは２つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（（５〜１２員）ヘテロアリール）であることを提供する。ある特定の実施形態では、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、ハロまたは−Ｃ（ハロ）_３である。

【0062】

別の実施形態では、本発明の化合物は、上に記述される式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＡ〜Ｅのいずれか１つにより表される化合物であって、式中、Ｒ^５が任意に置換された（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーである。一実施形態では、Ｒ^５は、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、ＣＮ、及び−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルの群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される（（６〜１４員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ）である。

【0063】

式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＡ〜Ｅのいずれか１つに係るさらに別の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えば、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９，ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−フェニル、及び−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）の群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された（（３〜１２員）−複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−である。

【0064】

一例は、Ｒ^５が、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９で任意に置換された（（３〜１２員）−複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり、Ｒ^８及びＲ^９の一方がＨであり、もう一方が−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであることを提供する。非限定的な例示の、それ自体でまたは別の基内で任意に置換された（３〜１２員）複素環基には、

【化14】

が含まれ、
式中、Ｒ^１３が、上に定義される。Ｒ^５として使用される任意に置換された（（３〜１２員）−複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−基の特定の例には、

【化15】

が含まれ、式中、Ｒ^１３が、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^５は、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９で任意に置換された（（３〜１２員）−複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−である。ある特定の例の下で、本明細書で使用する場合、Ｒ^８及びＲ^９の一方がＨであり、もう一方が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）である。別個の実施形態では、Ｒ^５は、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは−ＳＯ_２−（（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルで任意に置換された（（３〜１２員）−複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−である。

【0065】

式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＡ〜Ｅに係る別の実施形態は、Ｒ^５が−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９であることを提供する。一実施形態では、Ｒ^８及びＲ^９の一方がＨであり、もう一方が、１つ若しくは２つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された（（６〜１４員）アリール）、または１つ若しくは２つの独立して選択されるＲ^ｂ基で任意に置換された−（（５〜１２員）ヘテロアリール）である。式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＡ〜Ｅの一実施形態は、Ｒ^５が−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９であることを提供し、該Ｒ^８及び該Ｒ^９の一方がＨであり、もう一方が、フェニルまたはベンゾイン［ｄ］チアゾリルであり、該フェニル及び該ベンゾ［ｄ］チアゾリルのそれぞれが、ＣＮ、ハロ、及び−Ｃ（ハロ）_３の群から独立して選択される１つまたは２つのＲ^ｂ基で任意に置換される。

【0066】

さらに、本発明は、上に記述される式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＡ〜Ｅのいずれか１つにより表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供し、式中、Ｒ^５は、任意に置換された−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。一実施形態では、Ｒ^５は、−（６〜１４員）アリール（例えば、フェニル）で任意に置換された−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えば、−ＳＯ_２ＣＨ_３）である。

【0067】

さらに別の実施形態では、本発明は、上に記述される式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＡ〜Ｅの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供し、式中、Ｒ^５は、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである。一実施形態では、Ｒ^５は、−（５〜１２員）ヘテロアリール（例えば、フラニル）で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである。

【0068】

さらに別の実施形態では、本発明は、上に記述される式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＡ〜Ｅの化合物であって、式中、Ｒ^５は、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（６〜１４員）アリールである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。一実施形態では、Ｒ^５は、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えば、−ＳＯ_２ＣＨ_３）またはハロ（例えば、Ｆ）で任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｐｈである。

【0069】

ある特定の実施形態では、本発明は、上に記述される式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＡ〜Ｅの化合物であって、式中、Ｒ^６はＨである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。

【0070】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^６は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。非限定的な例示的な（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。一実施形態では、Ｒ^６は、メチル、エチル、及びｎ−プロピルからなる群から選択される。

【0071】

さらに別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＡ〜Ｅの化合物であって、式中、Ｒ^６は、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^１０、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１０、及び−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９からなる群から選択される、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。一実施形態では、Ｒ^１０はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。別個の実施形態では、Ｒ^８及びＲ^９はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。例えば、Ｒ^６は、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２である。

【0072】

さらに、本発明は、式Ｆの化合物であって、

【化16】

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^７が、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、またはＩＩＩに関連して上に定義される通りである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。

【0073】

式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＦに係る一実施形態では、Ｒ^７は、任意に置換された−ＮＲ^ｃＲ^ｄである。一実施形態では、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、（３〜１２員）複素環基（例えば、ピペリジニル）を形成する。

【0074】

式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＦの別の実施形態では、Ｒ^７は任意に置換された−（３〜１２員）複素環（例えば、ピペリジル）である。

【0075】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＡ〜Ｆのうちのいずれか１つにより表される化合物であって、式中、Ｒ^１は（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーである。一実施形態では、Ｒ^１は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。一例は、Ｒ^１がメチルであることを提供する。

【0076】

さらに、本発明は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＡ〜Ｆの化合物であって、式中、Ｒ^１は任意に置換された（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニルである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。一実施形態は、Ｒ^１が１つまたは２つの同じまたは異なる（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基で任意に置換された（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニルであることを提供する。一例は、Ｒ^１が３−メチルブト−２−エン−１−イル（すなわち、

【化17】

）であることを提供する。

【0077】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ、Ｉ’、及びＡ〜Ｆのうちのいずれか１つにより表される化合物であって、式中、Ｒ^４は−ＯＨである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーである。

【0078】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ、Ｉ’、及びＡ〜Ｆのうちのいずれか１つにより表される化合物であって、式中、Ｒ^４は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーである。一実施形態では、Ｒ^４は−ＯＣＨ_３である。

【0079】

さらなる実施形態では、本発明は、式Ｇの化合物であって、

【化18】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、またはＩＩＩに関連して上に定義される通りである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。

【0080】

一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ、Ｉ’、またはＧにより表される化合物であって、式中、Ｒ^４は−ＯＨである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーである。別の実施形態では、Ｒ^４は−ＯＣＨ_３である。

【0081】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＧにより表される化合物であって、式中、Ｒ^３は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（例えば、メチル）である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーである。

【0082】

他の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＧにより表される化合物であって、式中、Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えば、メチル）である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーである。

【0083】

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＧにより表される化合物であって、式中、Ｒ^１は任意に置換された（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニルである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーである。一実施形態では、Ｒ^１は、１つまたは２つの同じまたは異なる（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで任意に置換された（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニルである。一例は、Ｒ^１が３−メチルブト−２−エン−１−イル（すなわち、

【化19】

）であることを提供する。

【0084】

別の実施形態では、本発明は、式Ｈの化合物であって、

【化20】

式中、
Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^２が、−ＯＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり、
Ｒ^２ａが、−ＯＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり、
Ｒ^３が−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^４が、−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ_２である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。

【0085】

式Ｉ’、ＩＩＩ、またはＨの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーの一実施形態では、Ｒ^２及びＲ^２ａは同じである。例えば、Ｒ^２及びＲ^２ａは両方とも−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^２及びＲ^２ａは異なる。例えば、Ｒ^２及びＲ^２ａは異なるアルコキシ基である。

【0086】

式Ｉ’、ＩＩＩ、またはＨの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーの別の実施形態では、Ｒ^４は、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ_２である。

【0087】

別の実施形態は、式Ｉ’、ＩＩＩ、またはＨの化合物であって、式中、Ｒ^１は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（例えば、メチル）である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。

【0088】

別個の実施形態は、式Ｉ’、ＩＩＩ、またはＨの化合物であって、式中、Ｒ^３は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（例えば、メチル）である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを提供する。

【0089】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、表２中に提供された化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーを含む。

【表2】

【0090】

別の実施形態では、本発明の化合物はまた、表２Ａの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びジアステレオマーも含む。

【表2A】

【0091】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、国際公開第ＷＯ２０１４／０７２８０９号（国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００２５１１号）に開示される化合物のうちのいかなる１つも含まない。具体的には、本発明の化合物は、国際公開第ＷＯ２０１４／０７２８０９号（出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００２５１１号）の表３中に提供される化合物１〜１４０からなる群から選択されるいかなる化合物も含まない。

【0092】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖及び分岐状の非環式飽和炭化水素を指す。代表的な直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基としては、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが挙げられる。代表的な分岐状の−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、５−メチルヘキシル、６−メチルヘプチル等が挙げられる。

【0093】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分岐状の非環式飽和炭化水素を指す。代表的な直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基としては、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、及び−ｎ−ヘキシルが挙げられる。代表的な分岐鎖−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、及び１，２−ジメチルプロピル、メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル等が挙げられる。

【0094】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖及び分岐状の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖及び分岐状の−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル基としては、−ビニル、アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、３−ヘキセニル等が挙げられる。

【0095】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖及び分岐状の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖及び分岐状の−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基としては、−ビニル、アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。

【0096】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖及び分岐状の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖及び分岐状の−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル基としては、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル等が挙げられる。

【0097】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖及び分岐状の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖及び分岐状の−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基としては、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル等が挙げられる。

【0098】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ」は、１つ以上のエーテル基、及び１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分岐状の（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシとしては、−メトキシ、−エトキシ、−プロポキシ、−ブチルオキシ、−ペンチルオキシ、−ヘキシルオキシ、−ヘプチルオキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチル等が挙げられる。

【0099】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」は、１つ以上のエーテル基、及び１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分岐状の（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシとしては、−メトキシ、−エトキシ、−プロポキシ、−ブチルオキシ、−ペンチルオキシ、−ヘキシルオキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチル等が挙げられる。

【0100】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ」は、１つ以上のエーテル基、及び１〜５個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分岐状の（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシとしては、−メトキシ、−エトキシ、−プロポキシ、−ブチルオキシ、−ペンチルオキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチル等が挙げられる。

【0101】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素を指す。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられる。

【0102】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル」は、６〜１４個の炭素原子及び少なくとも１つの飽和環式アルキル環を有する、二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキルとしては、−インダニル、−ノルボルニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル等が挙げられる。

【0103】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル」は、８〜２０個の炭素原子及び少なくとも１つの飽和環式アルキル環を有する、三環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキルとしては、−ピレニル、−アダマンチル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−アントラセニル、−ペルヒドロアントラセニル、−アセアントレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−ペナントレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレニル、−ペルヒドロフェナントレニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［α］ナフタレニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｅ］アズレニル、ヘキサデカヒドロシクロオクタ［ｂ］ナフタレニル、ヘキサデカヒドロ−シクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、トリシクロ−ペンタデカニル、トリシクロ−オクタデカニル、トリシクロ−ノナデカニル、トリシクロ−イコサニル等が挙げられる。

【0104】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル」という用語は、４〜１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、環式炭化水素を指す。代表的な−（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニルとしては、−シクロブテニル、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロへプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−ノルボルネニル等が挙げられる。

【0105】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を環のうちの少なくとも１つにおいて有し、７〜１４個の炭素原子を有する、二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニルとしては、−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エニル、−インデニル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。

【0106】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を環のうちの１つにおいて有し、８〜２０個の炭素原子を有する、三環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニルとしては、−アントラセニル、−フェナントレニル、−フェナレニル、−アセナフタレニル、ａｓ−インダセニル、ｓ−インダセニル、２，３，６，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−テトラデカヒドロ−ジシクロヘプタ［ａ，ｃ］シクロオクテニル、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロノネニル等が挙げられる。

【0107】

本明細書で使用する場合、「−（３〜１２員）複素環」または「−（３〜１２員）へテロシクロ」は、飽和、または部分的に飽和、または非芳香族のいずれかである、３〜１２員の単環式複素環式環を意味する。３員複素環は最大１個のヘテロ原子を含有することができ、４員複素環は最大２個のヘテロ原子を含有することができ、５員複素環は最大４個のヘテロ原子を含有することができ、６員複素環は最大４個のヘテロ原子を含有することができ、７員複素環は最大５個のヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、窒素（四級化され得る）、酸素、ならびに硫黄（スルホキシド及びスルホンを含む）から独立して選択される。−（３〜１２員）複素環は、窒素または炭素原子を介して結合され得る。代表的な−（３〜１２員）複素環としては、アジリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセパニル、チエピニル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピニル、１，４−チアゼピニル、アゾシニル、チオカニル等が挙げられる。

【0108】

本明細書で使用する場合、「−（５〜１２員）複素環」または「−（５〜１２員）ヘテロシクロ」は、飽和、または不飽和、または非芳香族のいずれかである、５〜１２員の単環式複素環式環を意味する。５員複素環は最大４個のヘテロ原子を含有することができ、６員複素環は最大４個のヘテロ原子を含有することができ、７員複素環は最大５個のヘテロ原子を含有することができる。代表的な（５〜１２員）複素環としては、チアゾリジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセパニル、チエピニル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピニル、１，４−チアゼピニル、アゾシニル、チオカニル等が挙げられる。

【0109】

本明細書で使用する場合、「−（４〜８員）複素環」または「−（４〜８員）ヘテロシクロ」は、飽和、または不飽和、または非芳香族のいずれかである、４〜８員の単環式複素環式環を意味する。４員複素環は最大２個のヘテロ原子を含有することができ、５員複素環は最大４個のヘテロ原子を含有することができ、６員複素環は最大４個のヘテロ原子を含有することができ、７員複素環は最大５個のヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、窒素（四級化され得る）、酸素、ならびに硫黄（スルホキシド及びスルホンを含む）から独立して選択される。−（４〜８員）複素環は、窒素または炭素原子を介して結合され得る。代表的な−（４〜８員）複素環としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。

【0110】

本明細書で使用する場合、「−（７〜１２員）ビシクロ複素環」または「−（７〜１２員）ビシクロへテロシクロ」は、飽和、不飽和、または非芳香族のいずれかである、７〜１２員の二環式複素環式環を意味する。ビシクロ複素環のうちの少なくとも１つの環は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する。−（７〜１２員）ビシクロ複素環は、窒素（四級化され得る）、酸素、ならびに硫黄（スルホキシド及びスルホンを含む）から独立して選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する。−（７〜１２員）ビシクロ複素環は、窒素または炭素原子を介して結合され得る。代表的な−（７〜１０員）ビシクロ複素環としては、−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル、−クマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニル、−インドリニル、イソインドリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピロロピロリル等が挙げられる。

【0111】

本明細書で使用する場合、「−（６〜１４員）アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含有し、単環式環系及び二環式環系の両方を含む、芳香族炭素環式環を意味する。代表的な−（５〜１４員）アリール基としては、−インデニル、−フェニル、−ナフチル等が挙げられる。

【0112】

本明細書で使用する場合、「−（７〜１２員）二環式アリール」は、７〜１２個の炭素原子を含有する、二環式芳香族炭素環式環を意味する。代表的な−（７〜１２員）二環式アリール基としては、−インデニル、−ナフチル等が挙げられる。

【0113】

本明細書で使用する場合、「−（６〜１４員）アリールオキシ」は、６〜１４個の炭素原子を含有し、単環式環系及び二環式環系の両方を含む、芳香族炭素環式環で置換された酸素を意味する。代表的な−（６〜１４員）アリールオキシ基としては、フェノキシ及び４−フルオロフェノキシ等が挙げられる。

【0114】

本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された上述のＣ_１−６アルキル基のうちのいずれかを意味する。代表的なヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシブチル基、ならびに特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、及び１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルが挙げられる。

【0115】

本明細書で使用する場合、「ジヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、２つのヒドロキシ基で置換された上述のＣ_１−６アルキル基のうちのいずれかを意味する。代表的なジヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基としては、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、及びジヒドロキシブチル基、ならびに特に１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシブチル、１，４−ジヒドロキシブチル、及び１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルが挙げられる。

【0116】

本明細書で使用する場合、「−（５〜１２員）炭素環式環」は、飽和、不飽和、非芳香族、または芳香族のいずれかである、５〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（５〜１２員）炭素環式環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウデウデシル、シクロドデシル、−インダニル、−ノルボルニル、−１，２，３，４− テトラヒドロナフタレニル、
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル、アダマンチル、シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−ノルボルネニル、ヘプタレニル等が挙げられる。

【0117】

本明細書で使用する場合、「−（７〜１２員）二環式環系」は、不飽和、飽和、非芳香族、または芳香族のいずれかであり得る、７〜１２員の炭素環式または複素環式環を意味する。代表的な−（７〜１２員）二環式環系としては、アズレニル、−ノルボルニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エニル、−インデニル、ナフチル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル、−クマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニル、−インドリニル、イソインドリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピロロピロリル等が挙げられる。

【0118】

本明細書で使用する場合、「−（５〜１２員）ヘテロアリール」は、単環式及び二環式環系の両方を含む、５〜１２員の芳香族複素環を意味し、（環のうちの１つ若しくは両方の）少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられるか、または環のうちの１つ若しくは両方の少なくとも２個の炭素原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる。一実施形態では、二環式−（５〜１２員）ヘテロアリール環のうちの１つは、少なくとも１個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、二環式−（５〜１２員）ヘテロアリール環の両方が、少なくとも１個の炭素原子を含有する。代表的な−（５〜１２員）ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、チアジアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル等が挙げられる。

【0119】

本明細書で使用する場合、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。

【0120】

本明細書で使用する場合、「−ＣＨ_２（ハロ）」は、メチル基の水素のうちの１つがハロゲンで置き換えられたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ_２（ハロ）基としては、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｂｒ、及び−ＣＨ_２Ｉが挙げられる。

【0121】

本明細書で使用する場合、「−ＣＨ（ハロ）_２」は、メチル基の水素のうちの２つがハロゲンで置き換えられたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ（ハロ）_２基としては、−ＣＨＦ_２、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨＢｒ_２、−ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨＣｌＩ、及び−ＣＨＩ_２が挙げられる。

【0122】

本明細書で使用する場合、「−Ｃ（ハロ）_３」は、メチル基の水素のそれぞれがハロゲンで置き換えられたメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロ）_３基としては、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、及び−ＣＩ_３が挙げられる。

【0123】

本明細書で使用する場合、「任意に置換された」という用語は、非置換または置換された基を指す。

【0124】

任意に置換された基上の任意の置換基は、別様に指示されない場合、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、ＳＨ、−（５〜１２員）炭素環、−（５〜１２員）複素環、フェニル、ベンジル、（＝Ｏ）、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ＯＲ^４ａ（−ＯＣ（ハロ）_３及び−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル等）、−ＣＯＮＲ^５ｂＲ^６Ｂ、及び−ＣＯＯＲ^７ａからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、または３つの基を含み、式中、Ｒ^４ａが、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−Ｃ（ハロ）_３、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、−（５〜１２員）アリール、−（５〜１２員）ヘテロアリール、−（３〜１２員）複素環、及び−（７〜１２員）ビシクロ複素環からなる群から選択され、Ｒ^５ｂ及びＲ^６ｂがそれぞれ独立して、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択されるか、またはそれら両方が結合し得る窒素原子と一緒になって、（４〜８員）複素環を形成し、Ｒ^７ａが、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜１２員）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（５〜１２員）アリール、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（５〜１２員）アリール、−（５〜１２員）アリールオキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−、（（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−、（（Ｃ_４−Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−（５〜１２員）アリール、（（５〜１２員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（（５〜１２員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−、（（５〜１２員）アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−（５〜１２員）ヘテロアリール、（（５〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（（５〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−、（（５〜１２員）ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−（３〜１２員）複素環、（（３〜１２員）複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（（３〜１２員）複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−、及び（（３〜１２員）複素環）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、式Ｉについて上に定義された通りである。

【0125】

本明細書で使用する場合、「Ｚが非置換である」という用語は、Ｚが「−（ＣＨ_２）_ｍ−」であり、ｍが１、２、３、４、５、または６から選択されることを意味する。

【0126】

本明細書で使用する場合、「Ｚが置換される」という用語は、Ｚが「−（ＣＨ_２）_ｍ−」であり、ｍが１、２、３、４、５、または６から選択され、水素原子のうちの１つまたは２つが−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置き換えられていることを意味する。

【0127】

本明細書で使用する場合、受容体に結合し、内因性リガンドの調節効果を模倣する化合物は、「アゴニスト」として定義される。受容体に結合し、アゴニストとして部分的にしか有効でない化合物は、「部分的アゴニスト」として定義される。受容体に結合するが、調節効果をもたらさず、むしろリガンドの受容体への結合を遮断する化合物は、「アンタゴニスト」として定義される（Ｒｏｓｓ ａｎｄ Ｋｅｎａｋｉｎ，“Ｃｈ．２：Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｆｆｅｃｔ”，ｐｐ．３１−３２，ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０^ｔｈ Ｅｄ．（Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ ａｎｄ Ａ．Ｇｏｏｄｍａｎ−Ｇｉｌｍａｎ ｅｄｓ．，２００１）。

【0128】

本発明の化合物は、式Ｉ、式Ｉ’、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、式Ｆ、式Ｇ、または式Ｈの化合物のプロドラッグの形態であり得る。プロドラッグは、式Ｉ、式Ｉ’、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、式Ｆ、式Ｇ、または式Ｈの活性化合物をインビボで放出する共有結合した担体分子である。プロドラッグの非限定的な例は、典型的には、体内で代謝されて酵素の作用により活性化合物となることができる本発明の化合物のエステルを含む。そのようなプロドラッグは、式Ｉ、式Ｉ’、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、式Ｆ、式Ｇ、または式Ｈの化合物を、無水コハク酸等の無水物と反応させることにより調製され得る。

【0129】

本発明の化合物は、同位体標識（すなわち、放射標識）され得る。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌ等、好ましくは^３Ｈ、^１１Ｃ、及び^１４Ｃが挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、本開示を考慮して、当該技術分野において既知の方法により調製することができる。例えば、トリチウム標識した本発明の化合物は、トリチウムでの触媒脱ハロゲン化により、トリチウムを特定の化合物に導入することによって調製することができる。この方法は、本発明の化合物の好適なハロゲン置換前駆体を、塩基の存在下におけるＰｄ／Ｃ等の適切な触媒の存在下で、トリチウムガスと反応させることを含み得る。トリチウム標識した化合物を調製するための他の好適な方法は、Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６（１９８７）において全般的に記載される。^１４Ｃ標識した化合物は、^１４Ｃ炭素を有する出発物質を採用することによって調製することができる。

【0130】

同位体標識された本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物は、オピオイドまたはＯＲＬ−１受容体への化合物の結合について試験するための放射リガンドとして使用することができる。例えば、放射標識された本発明の化合物は、試験または候補化合物の受容体への特異結合を特性評価するために使用することができる。そのような放射標識された化合物を活用する結合アッセイは、化学構造−活性相関の評価のための動物試験の代替案を提供し得る。非限定的な実施形態では、本発明は、オピオイドまたはＯＲＬ−１受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーニングするための方法を提供し、この方法は、ａ）放射標識された化合物の受容体への結合を可能にする条件下で、固定濃度の放射標識された化合物を受容体に導入して、複合体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いて複合体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の該受容体への結合を決定するステップとを含む。

【0131】

本明細書で開示される本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し得、したがって、ジアステレオマー、光学異性体、及び他の立体異性体をもたらす。本発明は、すべてのそのような可能な形態、ならびにそれらのラセミ体及び分離体、及びそれらの混合物、ならびにそれらの使用も包含する。個々の光学異性体は、本開示を考慮して、当業者に既知の方法に従って分離しても良い。本明細書に記載される化合物が、オレフィン二重結合、または他の幾何学的非対称中心を含み、かつ別様に特定されない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含む。すべての互変異性体もまた同様に、本発明によって包含されることが意図される。

【0132】

本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間中における分子の原子の配位置のみが異なる、個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。立体異性体は、互いの鏡像ではない、２つ以上のキラル中心を有する化合物の光学異性体及び異性体（ジアステレオ異性体）を含む。

【0133】

「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合する炭素原子を指す。

【0134】

「光学異性体」及び「光学異性体の」という用語は、その鏡像上に重ね合わせることができず、それ故に、光学異性体が偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物が偏光面を反対方向に回転させるように、光学活性がある分子を指す。

【0135】

「ラセミの」という用語は、光学異性体の等しい部分の混合物を指し、この混合物は光学的に不活性である。ラセミ化合物は、キラルクロマトグラフィーによりこれらの光学異性体に分離させることができる。

【0136】

「分解」という用語は、分子の２つの光学異性形態のうちの１つの分離、または濃縮、または除去を指す。

【0137】

「ａ」及び「ａｎ」という用語は、１つ以上を指す。

【0138】

本発明の化合物は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨのうちのいずれか１つの開示された化合物のすべての塩を包含する。本発明は、開示された化合物の、任意の及びすべての非毒性の、薬学的に許容される塩を含むことが好ましい。薬学的に許容される塩の例としては、無機及び有機酸付加塩、ならびに塩基性塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等の金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アルギニン塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。

【0139】

酸付加塩は、特定の本発明の化合物の溶液と、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸等の薬学的に許容される無毒性の酸の溶液とを混合することによって形成することができる。塩基性塩は、特定の本発明の化合物の溶液と、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム等の薬学的に許容される無毒性の塩基とを混合することによって形成することができる。

【0140】

本発明の化合物はまた、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨのうちのいずれか１つの開示された化合物の溶媒和物を包含する。「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨのうちのいずれか１つの化合物の、溶媒分子との組み合わせ、物理的結合、及び／または溶媒和、例えば二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物等であり、この中で、溶媒分子の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨのうちのいずれか１つの化合物に対する比率は、それぞれ、２：１、１：１、または１：２である。この物理的結合には、水素結合を含む、異なる程度のイオン結合及び共有結合が含まれる。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合等に単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨのうちのいずれか１つの化合物は、水、メタノール、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在し得、本発明が、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨのうちのいずれか１つの化合物の溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。

【0141】

溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特定のサブグループに関する。溶媒和物は、典型的に、薬理学的同等物として機能することができる。溶媒和物の調製は、当分野において既知である。例えば、フルコナゾールと酢酸エチル及び水との溶媒和物の調製について記載されている、Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の類似の調製については、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）、及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。溶媒和物を調製する、典型的な、非限定的なプロセスは、約２０℃〜約２５℃を超える温度で式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨのうちのいずれか１つの化合物を所望の溶媒（有機物、水、またはそれらの混合物）に溶解することと、次いで結晶を形成するために十分な速度でこの溶液を冷却することと、例えば濾過等の既知の方法で結晶を単離することとを伴うであろう。赤外分光法等の分析技術を、溶媒和物の結晶内の溶媒の存在を確認するために使用することができる。

【0142】

本発明はまた、状態を治療または予防するための薬物の製造における本発明の化合物の使用も提供する。一実施形態では、状態は、例えば急性または慢性疼痛等の疼痛である。一実施形態では、本発明の化合物は、μ、δ、及び／またはκ受容体においてアゴニスト活性を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ受容体においてアゴニスト活性を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニスト活性を有する。別の実施形態では、ある特定の本発明の化合物は、１つの受容体（例えば、μ、δ、及び／またはκアゴニスト）を刺激することができ、異なる受容体（例えば、ＯＲＬ−１アンタゴニスト）を阻害することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ受容体においてアゴニストであり、ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ受容体においてアンタゴニストであり、κ受容体においてアゴニストである。
略語の一覧表

【0143】

化合物の合成
本発明の化合物は、本開示の見地から従来の有機合成を用いて、または下記スキームにおいて示される例示的方法によって作製することがでる。

【0144】

スキームＡ

【化21】

化合物Ｄは、米国特許第３，９５６，３３６Ａ号において一般的に記載されるように調製される。化合物Ａ［Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６１，８３，１４９２］を、塩基（ピロリジン等）の存在下で、好適な溶媒（トルエン等）中のハロゲン化アルキルでアルキル化して、化合物Ｂを得た。化合物Ｂを、塩基（水素化ナトリウム等）の存在下で、溶媒（ベンゼン等）中のハロエチルアミンで処理して、化合物Ｃを得た。化合物Ｃを、好適な溶媒（酢酸等）中の臭素で処理して、アルファ−ブロモケトンを得、これを好適な塩基（水酸化アンモニウム等）による処理により結晶化して、第４級塩を得た。水素及び好適な触媒（パラジウム炭素等）の存在下で、好適な溶媒（酢酸等）中の第４級塩の水素化により、化合物Ｄを得る。

【0145】

スキームＢ

【化22】

化合物Ｄを、好適な溶媒（アセトニトリル（ＡＣＮ）等）中の好適な還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等）を用いた還元的アミノ化条件下で、アミンと反応させて、化合物Ｅを得る。代替では、化合物Ｄを、好適な溶媒（エタノール（ＥｔＯＨ）等）中の好適な塩基（酢酸ナトリウム等）を用いてアミンと反応させる。続いて、上昇した圧力の水素化条件下で、好適な触媒（ラネーニッケル等）による処理によっても化合物Ｅを得る。

【0146】

化合物Ｅを、好適な塩基（トリエチルミン（ＴＥＡ）等）の存在下で、好適な溶媒（ジクロロメタン（ＤＣＭ）等）中の好適な試薬（酸塩化物、スルホニル塩化物、及びハロゲン化アルキル等）で官能基化して、化合物Ｆ、Ｌ、またはＫを得ることができる。化合物Ｅを、還元的アミノ化条件下で、好適な溶媒（ＤＣＭ等）中の好適な還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて、好適な試薬（アルデヒド等）で官能基化して、化合物ＧまたはＨを得ることができる。化合物Ｅを、好適な溶媒（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等）中の好適な試薬（カルボキサミド等）で官能基化して、化合物Ｊを得ることができる。化合物Ｅを、好適な溶媒（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）中の好適なペプチドカップリング剤（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）等）を用いて、好適な試薬（カルボン酸等）で官能基化して、化合物Ｉを得ることができる。

【0147】

化合物Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、またはＬのさらなる官能化は、当業者により、従来の有機合成を用いて行うことができる。

【0148】

スキームＣ

【化23】

化合物Ｍは、好適な溶媒（ＤＣＭ等）中の好適な試薬（三臭化ホウ素（ＢＢｒ_３）等）での処理により化合物Ｎに開裂される（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１）。

【0149】

スキームＤ

【化24】

化合物Ｏを、臭素の存在下で、好適な酸（酢酸等）中のチオシアン酸カリウムと反応させて、化合物Ｐを得る。化合物Ｐは、好適な塩基（水酸化アンモニウム等）を添加した後、溶液から凝固させることができる。式Ｏの化合物は、市販されているか、または当該技術分野において既知である手順により調製され得る。化合物Ｐを、各Ｌ１が、好適な塩基（ＤＩＥＰＡ等）の存在下で、好適な離脱基（イミダゾール−１−イル等）である好適な試薬Ｑで官能化することができる。式Ｑの化合物は、市販されているか、または当該技術分野において既知である手順により調製され得る。

【0150】

スキームＥ

【化25】

化合物Ｓは、文献の手順（国際公開第ＷＯ２００８１２４１１８ Ａ１号）に従って、好適な塩基（ＴＥＡ等）の存在下で、好適な溶媒（ＤＣＭ等）中の好適なアシル化試薬（化合物Ｔ等）との反応により化合物Ｕに転換される。化合物Ｕは、例えば、文献の手順（例えば、国際公開第ＷＯ２００８１２４１１８ Ａ１号に記述されるもの）に従って、当業者により既知の標準的な加水分解条件を用いて化合物Ｖに転換される。

【0151】

スキームＦ

【化26】

化合物Ｄは、例えば、好適な塩基（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯｋ）等）の存在下で、好適な溶媒（ＴＨＦ等）中の好適なトリフェニルホスホニウムクロリドイリド（（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド等）との反応により、当業者により既知の標準的なウィッティヒ反応条件を用いて化合物Ｗに転換される。化合物Ｗは、好適な溶媒（ＴＨＦ等）中の水性ＨＣｌとの反応により化合物Ｘに転換される。

【0152】

化合物Ｘは、例えば、文献の手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８１，３７，２０９１−２０９６）に従って、当業者により既知の標準的な酸化条件を用いて化合物Ｙに転換される。化合物Ｙは、好適な溶媒（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）中の好適なカップリング剤（ＨＡＴＵ等）を用いて、好適なアミン（ピペリジン等）と反応させて、化合物Ｚを得る。化合物Ｚは、好適な溶媒（ＤＣＭ等）中の好適な試薬（三臭化ホウ素（ＢＢｒ_３）等）での処理により化合物ＡＡに転換される（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１）。

【0153】

スキームＧ

【化27】

化合物ＡＢは、国際公開第ＷＯ２０１４０７２８０９号（ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００２５１１号）に記述される合成方法に従って調製される。化合物ＡＢを、好適な溶媒（ＤＣＭ等）中の好適な試薬（三臭化ホウ素（ＢＢｒ_３）等）での処理により脱保護して、化合物ＡＣを得る（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１）。

【0154】

次いで、化合物ＡＣは、好適な塩基（トリメチルアミン等）の存在下で、好適な溶媒（ＤＣＭ等）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により化合物ＡＤに転換される（国際公開第ＷＯ２０１２０３８８１３号を参照されたい）。

【0155】

化合物ＡＤは、さらに、国際公開第ＷＯ２０１２０３８８１３号に記述されるもののような従来の合成方法を用いることにより、ニトリルＡＦ、化合物ＡＥ、ＡＧ、ＡＨ、及びＡＩ（及びその他）に転換され得る。

【0156】

化合物の試験
μ−オピオイド受容体結合アッセイ手順：μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合アッセイでは、０．３ｎＭの［^３Ｈ］−ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５％ ＤＭＳＯ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の５ｍｇ膜タンパク質／ウェルと共に使用した。非標識ナロキソン濃度を増加することなくまたは増加させて、反応を行った。全ての反応は、室温で２時間、９６ウェル深底ポリプロピレンプレート中で実施した。９６ウェル組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて０．５％ポリエチレンイミン中に予浸させた、９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄を実施した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／ウェル）、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／ウェルの間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０以上（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）のワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。

【0157】

μ−オピオイド受容体結合データ：一般的に、Ｋｉ値が低いほど、本発明の化合物は、疼痛または別の状態の治療または予防においてより有効となることになる。典型的に、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。別の実施形態では、本発明の化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。さらなる別の実施形態では、本発明の化合物は、約１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。さらなる別の実施形態では、本発明の化合物は、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。

【0158】

μ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイを、ＨＥＫ−２９３、ＣＨＯ、またはＵ−２ ＯＳ細胞バックグラウンドにおいて組換え型μオピオイド受容体を発現する細胞株から自社で調製されるか、または商業的供給源（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、またはＤｉｓｃｏｖＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）から購入した、解凍したばかりのμ−受容体膜を用いて行った。結合緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に（最終濃度が示される）、以下の試薬、膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）、及び［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、氷上で逐次添加することによって、アッセイ反応物を調製した。調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製したアゴニスト［Ｄ−Ａｌａ^２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ^４Ｇｌｙ−オール^５］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６ウェル浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを振とうしながら約２５℃で３０分間インキュベートした。９６ウェル組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて、９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した洗浄緩衝液（１０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／ウェルの間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ．３．０のシグモイド用量応答曲線フィッティング機能を用いて、または非線形シグモイド用量応答曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。

【0159】

μ−オピオイド受容体機能データ：μＧＴＰ ＥＣ_５０は、μ−オピオイド受容体における、化合物に対する最大反応の５０％をもたらす化合物の濃度である。典型的には、本発明の化合物は、約５０００以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、約２０００以下、または約１０００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる。

【0160】

μＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）は、標準的なμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより誘発される効果に対する、化合物により誘発される最大の効果である。一般的に、μＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）の値は、疼痛または他の状態を治療または予防するための化合物の効力を測定する。典型的には、本発明の化合物は、約１０％を超える、または約２０％を超えるμＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を有することになる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約６５％を超える、または約７５％を超える、または約８５％を超える、または約１００％を超える、μＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を有することになる。

【0161】

κ−オピオイド受容体結合アッセイ手順：ヒトのκオピオイド受容体（κ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞、ＣＨＯまたはＵ−２ ＯＳ細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭのＭｇＣｌ_２、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化した。また、カッパオピオイド受容体を天然に発現する細胞株からの膜も使用することができる。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清アルブミンを有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を判定した。κ受容体膜の分割量を−８０℃で保存した。

【0162】

放射リガンド投与置換アッセイでは、０．４ｎＭの［^３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、４０Ｃｉ／ミリモル）を、最終容量２００μｌの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭのＴｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の１５μｇの膜タンパク質（ＨＥＫ２９３細胞内で発現する組換え型κオピオイド受容体、自社で調製）と共に使用した。１０μＭの非標識ナロキソンまたはＵ６９，５９３の存在下で、非特異的結合を判定した。全ての反応は、約２５℃の温度で１時間、９６ウェルポリプロピレンプレート中で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６ウェル組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／ウェルのシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／ウェルの間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ中でプレートをカウントした。

【0163】

κ−オピオイド受容体結合データ：ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を有することになる（これは、本発明の目的においては、κ受容体への結合を有さないと解釈される）。ある特定の本発明の化合物は、κ受容体に対して約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約４５０以下、または約３５０以下、または約２００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。

【0164】

κ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを、以下のように実施した。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのκ膜タンパク質（自社）、１０μｇ／ｍＬのサポニン、３μＭのＧＤＰ、及び０．２０ｎＭの［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に逐次添加することにより、κオピオイド受容体の膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６ウェル浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振とうしながら約２５℃の温度で３０分間インキュベートした。９６ウェル組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／ウェルのシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／ウェルの間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ中でプレートをカウントした。

【0165】

κ−オピオイド受容体機能データ：κ ＧＴＰ ＥＣ_５０は、κ受容体における、化合物に対する最大反応の５０％をもたらす化合物の濃度である。ある特定の本発明の化合物は、κオピオイド受容体機能を刺激するために約２０，０００以下のκ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約２０００以下、または約１５００以下、または約１０００以下、または約６００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のκ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる。

【0166】

κ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３により誘発される効果に対する、化合物により誘発される最大の効果である。ある特定の本発明の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超える、または約２０％を超える、κ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を有することになる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、または約１００％を超える、κ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を有することになる。

【0167】

δ−オピオイド受容体結合アッセイ手順：δ−オピオイド受容体結合アッセイ手順を以下の通りに行い得る。放射リガンド投与置換アッセイでは、０．３ｎＭの［^３Ｈ］−ナルトリンドール（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、３３．０Ｃｉ／ミリモル）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（５ｍＭのＭｇＣｌ_２、５％ ＤＭＳＯ、５０ｍＭのＴｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の５μｇの膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）と共に使用する。２５μＭの非標識ナロキソンの存在下で、非特異的結合を判定する。全ての反応は、約２５℃の温度で１時間、９６ウェル深底ポリプロピレンプレート中で実施する。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過によって、結合反応を終了させる。９６ウェル組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させる。５０μｌ／ウェルのシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／ウェルの間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ中でプレートをカウントする。

【0168】

δ−オピオイド受容体結合データ：ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を有することになる（これは、本発明の目的においては、δ受容体への結合を有さないと解釈される）。ある特定の本発明の化合物は、δ受容体に対して約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約９０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。別の実施形態では、本発明の化合物は、約７５００以下、または約６５００以下、または約５０００以下、または約３０００以下、または約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。別の実施形態では、本発明の化合物は、約１０００以下、または約５００以下、または約３５０以下、または約２５０以下、または約１００以下、または約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。

【0169】

δ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを以下のように実施し得る。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのδ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬのサポニン、３μＭのＧＤＰ、及び０．２０ｎＭの［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に逐次添加することにより、δオピオイド受容体の膜溶液を調製する。この調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６ウェル浅底ポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振とうしながら約２５℃の温度で３０分間インキュベートする。９６ウェル組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させる。５０μｌ／ウェルのシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／ウェルの間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ中でプレートをカウントする。

【0170】

δ−オピオイド受容体機能データ：δ ＧＴＰ ＥＣ_５０は、δ受容体における、化合物に対する最大反応の５０％をもたらす化合物の濃度である。ある特定の本発明の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下のδＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、約３５００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約１００以下、または約９０以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下のδ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる。

【0171】

δＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）は、ｍｅｔ−エンケファリンにより誘発される効果に対する、化合物により誘発される最大の効果である。ある特定の本発明の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超えるδ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、約３０％を超えるδ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を有することになる。他の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、δ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を有することになる。別の実施形態では、本発明の化合物は、約１００％以上のδ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を有することになる。

【0172】

ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ手順：ヒトのオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭのＭｇＣｌ_２、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化する。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清アルブミンを有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を判定する。ＯＲＬ−１受容体膜の分割量を−８０℃で保存する。

【0173】

放射リガンド結合アッセイ（スクリーニング及び投与置換）では、０．１ｎＭの［^３Ｈ］−ノシセプチン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、８７．７Ｃｉ／ミリモル）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５％のＤＭＳＯ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の１２μｇの膜タンパク質と共に使用する。１０ｎＭの非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在下で、非特異的結合を判定する。全ての反応は、室温で１時間、９６ウェル深底ポリプロピレンプレート中で実施する。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過によって、結合反応を終了させる。９６ウェル組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／ウェルのシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／ウェルの間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ中でプレートをカウントする。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ、及びＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０以上のカーブフィッティング機能をそれぞれ用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、スクリーニング及び投与置換実験からのデータを解析する。

【0174】

ＯＲＬ−１受容体結合データ：ある特定の本発明の化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。他の実施形態では、本発明の化合物は、約３００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。さらなる他の実施形態では、本発明の化合物は、約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。

【0175】

ＯＲＬ−１受容体機能アッセイ手順：ヒトのオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組み換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜は、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭのＭｇ Ｃｌ_２、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化する。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清アルブミンを有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を判定する。ＯＲＬ−１受容体膜の分割量を−８０℃で保存する。

【0176】

機能的［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを以下のように実施する。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのＯＲＬ−１膜タンパク質、１０μｇ／ｍｌのサポニン、３μＭのＧＤＰ、及び０．２０ｎＭの［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に逐次添加することにより、ＯＲＬ−１膜溶液を調製する。この調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニスト／ノシセプチンの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６ウェル浅底ポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振とうしながら室温で３０分間インキュベートする。９６ウェル組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／ウェルのシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／ウェルの間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ中でプレートをカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ．３．０以上のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能を用いて、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析する。

【0177】

ＯＲＬ−１受容体機能データ：ＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０は、ＯＲＬ−１受容体における、化合物に対する最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度である。ある特定の実施形態では、高い結合親和性（すなわち、低いＫ_ｉ値）を有する本発明の化合物は、約１０，０００を超えるＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる（すなわち、治療濃度では刺激しない）。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０，０００以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下の、または約５０００以下の、または約１０００以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる。

【0178】

ＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ％は、標準的ＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより誘発される効果に対する、化合物により誘発される最大の効果である。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、１０％未満のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘを有することになる（これは、本発明の目的においては、ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニスト活性を有すると解釈される）。ある特定の本発明の化合物は、１％を超える、または５％を超える、または１０％を超えるＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を有することになる。他の実施形態では、本発明の化合物は、２０％を超える、または５０％を超える、または７５％を超える、または８８％を超える、または１００％を超えるＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘを有することになる。

【0179】

疼痛の予防または治療に関するインビボアッセイ
試験動物：各実験では、実験の開始時において２００〜２６０ｇの間の重量のラットを使用する。ラットは群飼され、本発明の化合物の経口投与の前に、投与前約１６時間食物が撤去される場合を除いて、常時、食物及び水への自由なアクセスを有する。対照群は、本発明の化合物で治療されるラットに対する比較として働く。対照群は、本発明の化合物の担体を投与される。対照群に投与される担体の容量は、試験群に投与される担体及び本発明の化合物の容量と同一である。

【0180】

急性疼痛：急性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するために、ラットテールフリックを使用することができる。ラットを手で穏やかに制止し、テールフリック装置（モデル７３６０、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから商業的に入手可能）を用いて、尾を、先端から５ｃｍの点において輻射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック反応潜時を、熱的刺激の開始と尾のフリックとの間の間隔として定義する。２０秒以内に反応しなかった動物はテールフリック装置から外し、２０秒の退避反応潜時を割り当てる。テールフリック反応潜時を、本発明の化合物の投与の直前（前処置）、ならびに投与から１、３、及び５時間後に測定する。データをテールフリック反応潜時（秒）として表し、最大可能効果、すなわち２０秒、のパーセンテージ（％ＭＰＥ）を以下のように計算する。

【数1】

ラットテールフリック試験については、Ｆ．Ｅ．Ｄ’Ａｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２：７４−７９（１９４１）に記載されている。

【0181】

急性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するために、ラット熱板試験も使用することができる。４８〜５２℃の温度に維持される加熱金属床を伴う透明なプレキシガラスシリンダーからなる熱板装置（モデル７２８０、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから商業的に入手可能）を用いて、ラットを試験する。ラットを熱板装置上のシリンダー中に、３０秒の最大継続時間の間、またはラットが侵害防御挙動（挙動のエンドポイント）を提示するまで配置し、この際ラットを熱板から外し、反応潜時を記録する。熱板反応潜時を、本発明の化合物の投与の直前（前処置）、ならびに投与から１、３、及び５時間後に測定する。侵害防御挙動のエンドポイントを、以下の、１）持続的な持ち上げとして、または震え若しくは舐めることによる、足の退避、２）交互の足の持ち上げ、３）試験装置からの脱出、または脱出の試み、あるいは４）発声のいずれかとして定義する。データを反応潜時（秒）として表し、テールフリック試験について上に説明したように、最大可能効果のパーセンテージを計算する。熱板試験については、Ｇ．Ｗｏｏｌｆｅ ａｎｄ Ａ．Ｄ．ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．８０：３００−３０７（１９４４）に記載されている。

【0182】

炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用することができる。ラット後足のＦＣＡ誘発炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発達と関連付けられ、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の確実な予測を提供する（Ｌ．Ｂａｒｔｈｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｎｅｓ ｉｎ Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ａｎｄ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｏｐｉｏｉｄ Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｉｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４２：６６６−６７０（１９９０））。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡを足底内注射により投与する。ＦＣＡの注入前（ベースライン）及び注射から２４時間後、以下に記載の通りＰＷＴを判定することにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価する。次いでラットに、１、３、若しくは１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、３０ｍｇ／ｋｇのＣｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシン、若しくはナプロキセンから選択される対照薬剤、または担体のいずれかの単回投与を行う。侵害性の機械的刺激に対する反応を、投与から１、３、５、及び２４時間後に判定する。各動物に関する痛覚過敏のパーセンテージ反転を以下のように定義する。

【数2】

【0183】

神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するために、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。

【0184】

Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用して、ラットにおける神経障害性痛覚過敏を生成する（Ｚ．Ｓｅｌｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｉｎ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｉｎ Ｒａｔｓ ｂｙ Ｐａｒｔｉａｌ Ｓｃｉａｔｉｃ Ｎｅｒｖｅ Ｉｎｊｕｒｙ，”Ｐａｉｎ ４３：２０５−２１８（１９９０））。左坐骨神経の部分的結紮をイソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導後、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切り込みを介して大腿部の上部に坐骨神経を露出させ、後方二頭筋半腱様筋神経が総坐骨神経から枝分かれする地点に対し、ちょうど遠位にある転子付近の部位における周囲結合組織から慎重に取り除く。３／８曲線状逆切断小針で７−０絹縫糸を神経に挿入し、神経の厚みの背側１／３〜１／２が結紮糸内で保持されるように堅く結紮する。一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））及びｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤でこの創傷を閉じる。術後、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかける。偽処置のラットには、坐骨神経を処置しない点を除いて、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで薬剤投与直前、ならびに薬剤投与から１、３、及び５時間後のＰＷＴを判定することによって、動物を、侵害性の機械的刺激に対する反応について評価する。神経障害性痛覚過敏のパーセンテージ反転を以下のように定義する。

【数3】

【0185】

Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットにおける機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏、及び触覚異痛症を生成する。イソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下で手術を実施する。麻酔誘導後、３ｃｍ切開し、Ｌ_４−Ｓ_２のレベルで、棘突起から左傍脊柱筋群を分離する。１対の小型骨鉗子を用いてＬ_６横突起を慎重に取り除いて、Ｌ_４−Ｌ_６脊髄神経を視覚的に確認する。左のＬ_５（またはＬ_５及びＬ_６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹糸で堅く結紮する。完全止血を確認し、例えばナイロン縫合糸、またはステンレス鋼ホッチキス等の非吸収性の縫合糸を用いて創傷を縫合する。偽処置のラットには、脊髄神経（複数可）を処置しない点を除いて、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、生理食塩水または乳酸リンゲル液を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかけ、麻酔から回復するまで加温パッド上に保持する。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで本発明の化合物の投与直前、ならびに本発明の化合物の投与から１、３、及び５時間後のＰＷＴを判定することによって、動物を、侵害性の機械的刺激に対する反応について評価する。以下に記載の通り、動物はまた、侵害性の熱的刺激または触覚異痛症に対する反応についても評価できる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルについては、Ｓ．Ｈ．Ｋｉｍ，“Ａｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ Ｓｐｉｎａｌ Ｎｅｒｖｅ Ｌｉｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｔ，”Ｐａｉｎ ５０（３）：３５５−３６３（１９９２）に記載される。

【0186】

機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：機械的痛覚過敏を評価するために、足圧力アッセイを使用することができる。このアッセイでは、Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，“Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｉｎｄｐａｗ ｉｎ Ｒａｔｓ ａｓ ａ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ Ｎｏｘｉｏｕｓ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ３１：４５１−４５５（１９８８）に記載のように、無痛覚計（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから商業的に入手可能）を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足退避閾値（ＰＷＴ）を判定する。後足に適用される最大重量を２５０ｇに設定し、足の完全な退避としてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して１回ＰＷＴを判定し、影響のあった（同側の、つまり傷と同じ側）後足のみを試験するか、または同側及び対側の（非傷害の、つまり傷の反対側）後足の両方を試験する。

【0187】

温熱性痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：温熱性痛覚過敏を評価するために、足底試験を使用することができる。この試験では、Ｋ．Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｎｅｗ ａｎｄ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，”Ｐａｉｎ ３２（１）：７７−８８（１９８８）に記載の技法に従い、足底試験装置（イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから商業的に入手可能）を用いて、侵害性の熱的刺激に対する後足退避反応潜時を判定する。最大曝露時間を３２秒に設定することによって、組織の損傷を回避し、任意の意図された、熱源からの足の退避をエンドポイントとして取る。３つの反応潜時を各時間点で判定し、平均する。影響のあった（同側の）足のみを試験するか、または同側及び対側の（非傷害の）足の両方を試験する。

【0188】

触覚異痛症の評価：触覚異痛症を評価するために、ワイヤーメッシュの床を備える、透明なプレキシガラスの隔室にラットを配置し、少なくとも１５分間の間慣らす。順化後、各ラットの影響のあった（同側の）足の足底表面に向けて、一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙ単繊条を呈する。この一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙ単繊条は、増加する直径の６つの単繊条からなり、一番小さい直径の繊維を最初に呈する。各試験をおよそ２分の間隔を空けて、各フィラメントで５回の試験を行う。各提示は、４〜８秒の間、または侵害受容性退避挙動が観察されるまで続ける。尻込み、足の退避、または足をなめることを、侵害受容の挙動反応とみなす。

【0189】

呼吸抑制の評価：呼吸抑制を評価するために、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを準備することができ、カニューレを介して血液試料を取る。薬剤投与前、次いで治療から１、３、５、及び２４時間後、血液試料を取る。動脈血液ガス分析装置（例えば、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ／Ｂｌｏｏｄ Ｇａｓ試験カートリッジ付きのＩＤＥＸＸ ＶｅｔＳｔａｔ）を用いて、血液試料を処理する。同等のデバイスは、血液ガス分析のための標準的装置（例えば、Ｄ．Ｔｏｒｂａｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０００ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（２６）５８５〜５９１）である。

【0190】

胃の運動性の評価：１０ｍＬ／ｋｇの容量で、ビヒクル、対照化合物、または被験物質を、経口強制栄養法で動物に与える。投与から１時間後、１０ｍＬ／ｋｇの容量のチャコールミール溶液（水中の１％カルボキシメチルセルロース溶液中の５％非活性炭粉末）を全ての動物に与える。投与から２時間後（炭摂取から１時間後）、二酸化炭素吸入またはイソフルランの過剰投与により動物を屠殺し、チャコールミールの通行を確認する。胃及び小腸を慎重に取り除き、生理食塩水を浸漬させた吸収剤表面上にそれぞれ置く。幽門とチャコールミールが最も遠くに進行した位置との間の距離を測定し、幽門と回盲接合部との間の距離と比較する。チャコールミールの通行を、移動した小腸の長さのパーセンテージとして表す。

【0191】

薬学的組成物
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ヒト及び動物用医薬品において好都合に有用であると見られている。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする対象において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイド及び／またはＯＲＬ−１受容体の調節を必要とする任意の動物に投与することができる。

【0192】

対象に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与することができる。本発明の化合物は、医師によって決定されるように、任意の適切な経路により投与することができる。投与の方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、口腔内、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼または皮膚への）投与を挙げることができる。送達は、局部または全身のいずれかであり得る。ある特定の実施形態では、投与は、本発明の化合物の血流内への放出をもたらすことになる。

【0193】

本発明の薬学的組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、多粒剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末を含有するカプセル剤、多粒剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ、持続放出製剤、薄膜、坐剤、煙霧剤、噴霧剤の形態、または使用に好適な任意の他の形態を取ることができる。一実施形態では、組成物は、カプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照されたい）。好適な薬学的賦形剤の他の例は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）に記載される。

【0194】

本発明の薬学的組成物は、好ましくは、対象への適切な投与のための形態を提供するよう、好適な量の薬学的に許容される賦形剤を含む。そのような薬学的賦形剤は、希釈剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑沢剤等であって良い。薬学的賦形剤は、水または油等の液体であり得、これには、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等の、石油、動物、植物または合成由来のものが含まれる。薬学的賦形剤は、生理食塩水、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレア等であり得る。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、及び着色剤を使用することができる。一実施形態では、動物に投与する場合、薬学的に許容される賦形剤は、無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水は、特に有用な賦形剤である。生理食塩水溶液、ならびにブドウ糖及びグリセリン水溶液もまた、液体の賦形剤として、特に注射用溶液剤のために採用され得る。好適な薬学的賦形剤としてはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。本発明の組成物は、所望されるならば、微量の湿潤剤若しくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口剤形を配合するために使用され得る薬学的に許容される担体及び賦形剤の具体的な例は、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）に記載される。

【0195】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、経口投与用に配合される。経口的に送達される本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性若しくは油性溶液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であり得る。本発明の化合物が経口錠剤に組み込まれる場合、そのような錠剤は、圧縮されるか、錠剤粉末であるか、腸溶性であるか、糖衣されるか、被膜されるか、多重圧縮されるか、または重層化され得る。

【0196】

経口投与された本発明の化合物は、安定した、薬学的に味の良い剤形を提供するために、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、冬緑油、またはサクランボ等の香味剤、着色剤、及び保存料等の１つ以上の追加の薬剤、ならびに安定剤を含有することができる。固体経口投与剤形を作製するための技法及び組成物は、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．から出版されているＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｄｓ．，２ｎｄ ｅｄ．）に記載される。錠剤（圧縮及び成型されたもの）、カプセル剤（硬質及び軟質ゼラチン）、ならびに丸剤を作製するための技法及び組成物もまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １５５３−１５９３（Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ，ｅｄ．，１６^ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９８０）に記載される。液体経口投与剤形としては、水性及び非水性の溶液剤、乳剤、懸濁剤、ならびに非発泡性顆粒剤から再構成された、溶液剤及び／または懸濁剤が挙げられ、これらは任意に、１つ以上の好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、着色剤、香味剤等を含有する。液体経口投与剤形を作製するための技法及び組成物は、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．から出版されているＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ，ｅｄｓ．）に記載される。

【0197】

本発明の化合物が、注射（例えば、継続投与または大量瞬時投与）による非経口投与用に配合される場合、製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤の形態であり得、そのような製剤は、１つ以上の安定化剤、懸濁剤、分散剤等の薬学的に必要な添加剤をさらに含むことができる。本発明の化合物が非経口的に注射される場合、それは、例えば、等張無菌溶液の形態であり得る。本発明の化合物はまた、注射用製剤として再構成するために散剤の形態であり得る。

【0198】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、静脈内投与のための薬学的組成物に配合される。典型的には、そのような組成物は、無菌等張水性緩衝液を含む。必要な場合、この組成物はまた、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の本発明の化合物は、注射部位の疼痛を和らげるために、ベンゾカインまたはプリロカイン等の局所麻酔薬を任意に含み得る。一般的に、これらの成分は、例えば、活性薬剤の含量を示すアンプルまたは小袋等の密封容器内の、凍結乾燥した乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位剤形内に別個に、または共に混合されて供給される。本発明の化合物が点滴によって投与される場合、それは、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する輸液ボトルで投薬することができる。本発明の化合物を注射によって投与する場合、投与前に成分を混合できるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供され得る。

【0199】

本発明の化合物が吸入によって投与される場合、それは、乾性煙霧剤、または水性若しくは部分的に水性の溶液剤に配合することができる。

【0200】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ベシクル、特にリポソームに入れて送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）、ならびにＴｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ ３１７−３２７及び３５３−３６５（１９８９）を参照されたい）。

【0201】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、局所投与される。これは、例えば、手術中の局所注入、例えば手術後の創傷包帯と併せた局所への塗布によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤若しくは浣腸剤を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、該インプラントは、シアラスティック膜等の膜、または繊維を含む、多孔性、非多孔性、またはゲル状物質である。

【0202】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、即放性の形態で送達することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、放出制御システムまたは持続放出システムで送達することができる。放出制御または持続放出の薬学的組成物は、それらの非放出制御または非持続放出の対応物によって達成される結果よりも、改善した薬物療法という共通の目的を有し得る。一実施形態では、放出制御または持続放出の組成物は、最小限の時間で、状態（またはその症状）を治療または予防するための本発明の化合物の最小限の量を含む。放出制御または持続放出の組成物の利点としては、薬剤活性の延長、投与回数の低減、及び服薬遵守の増加が挙げられる。加えて、放出制御または持続放出の組成物は、作用の開始時間、または本発明の化合物の血中濃度等の他の特徴に良好に影響を与えることができ、したがって、不都合な副作用の発生を低減することができる。

【0203】

放出制御または持続放出の組成物は、所望の治療効果または予防効果を迅速にもたらす本発明の化合物の量を最初に放出し、他の量の本発明の化合物を徐々に、かつ継続的に放出して、治療効果または予防効果のレベルを長時間にわたり維持することができる。体内で本発明の化合物の一定の濃度を維持するように、本発明の化合物は、代謝され、体から排泄される本発明の化合物の量に置き換わることになる速度で、剤形から放出されることが可能である。活性成分の放出制御または持続放出は、限定されるものではないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度若しくは利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、または他の生理的状態若しくは化合物を含む、様々な条件により刺激され得る。

【0204】

本発明による使用のための放出制御または持続放出の手段は、当該技術分野において既知のものから選択され得る。例としては、限定されるものではないが、それぞれが本明細書に参照により組み込まれる、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、及び第５，７３３，５６６号に記載されるものが挙げられる。そのような剤形を、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、多粒剤、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組合せを用いて、１つ以上の有効成分の放出制御、または持続放出を提供するために使用して、異なる割合で所望の放出プロファイルを提供することができる。当該技術分野において既知の好適な放出制御または持続放出製剤は、本明細書中に記載されるものを含めて、本開示の見地から、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。Ｇｏｏｄｓｏｎ，“Ｄｅｎｔａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”（ｐｐ．１１５−１３８）ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌ．２，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｓ．Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｄ．Ｌ．Ｗｉｓｅ ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９８４）も参照されたい。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）による概説で考察される他の放出制御または持続放出のシステムを、本発明による使用のために選択することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）、Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）、及びＳａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。別の実施形態では、高分子材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ ｅｄｓ．，１９７４）、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ ｅｄｓ．，１９８４）、Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１（１９８３）、Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０（１９８５）、Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９）、及びＨｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照されたい）。さらに別の実施形態では、放出制御または持続放出のシステムは、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳、または消化管の近くに配置することができ、したがって全身投与量の僅かに一部しか必要としない。

【0205】

錠剤または丸剤の形態の場合、本発明の薬学的組成物を、消化管での分解及び吸収を遅らせるようにコーティングを行うことによって、長期間にわたって持続作用を提供することができる。浸透圧活性駆動化合物を包囲する選択的透過膜もまた、経口投与される組成物にとって好適である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセル剤を包囲する環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、駆動化合物は膨潤して、開口部を通じて薬剤または薬剤組成物を排出する。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤の急上昇する特性とは対照的に、本質的にゼロ次送達特性を提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロール等の時間遅延物質もまた使用することができる。経口組成物としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウム等の標準的賦形剤を挙げることができる。一実施形態では、これらの賦形剤は、医薬品のグレードである。

【0206】

本発明の薬学的組成物は、限定されるものではないが、放出制御または持続放出にとって適合された錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、及びカプレット等の、経口投与にとって好適な単一の単位剤形を含む。

【0207】

状態の治療または予防にとって有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床上の技法によって決定することができる。加えて、インビトロ及び／またはインビボのアッセイが任意に採用されて、最適な投与量の範囲の特定に役立ち得る。採用される正確な投与量はまた、例えば、投与経路及び治療するべき状態の程度に依存し、医師の判断及び／または各動物の状況に従って決定することができる。投与における変動が、数ある中でも、治療している動物の体重、年齢、性別、及び健康状態（例えば、肝機能及び腎機能）、治療すべき苦痛、症候の重症度、投与間隔の頻度、任意の有害な副作用の存在、ならびに活用している特定の化合物等の典型的な要素に応じて起こり得る。

【0208】

好適な有効投与量は、典型的には、一日につき動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または一日につき動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇであるが、一日につき動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲であり得る。一実施形態では、有効投与量は、一日につき動物の体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇ以下である。別の実施形態では、本発明の化合物の有効投与量は、一日につき動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、別の実施形態では、一日につき動物の体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇ〜約５０ｍｇであり、別の実施形態では、一日につき動物の体重１ｋｇ当たり約０．０２５ｍｇ〜約２０ｍｇである。

【0209】

投与は、単回用量または分割した用量とすることができる。一実施形態では、状態が寛解するまで、約２４時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約１２時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約８時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約６時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約４時間おきに有効投与量を投与する。本明細書中に記載される有効投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２つ以上の本発明の化合物が投与される場合、有効投与量は、投与される総量に相当する。

【0210】

ＯＲＬ−１受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のＯＲＬ−１受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は、典型的には、約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−４ｍｏｌ／Ｌ、または約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−５ｍｏｌ／Ｌ、または約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−６ｍｏｌ／Ｌ、または約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−９ｍｏｌ／Ｌの範囲の、薬学的に許容される担体または賦形剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤であり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬであり得る。

【0211】

μ−オピオイド受容体を発現することができる細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞中のμ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は、典型的には、約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−４ｍｏｌ／Ｌ、または約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−５ｍｏｌ／Ｌ、または約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−６ｍｏｌ／Ｌ、または約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−９ｍｏｌ／Ｌの範囲の、薬学的に許容される担体または賦形剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤であり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬであり得る。

【0212】

δ−オピオイド受容体を発現することができる細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞中のδ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は、典型的には、約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−４ｍｏｌ／Ｌ、または約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−５ｍｏｌ／Ｌ、または約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−６ｍｏｌ／Ｌ、または約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−９ｍｏｌ／Ｌの範囲の、薬学的に許容される担体または賦形剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤であり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬであり得る。

【0213】

κ−オピオイド受容体を発現することができる細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞中のκ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は、典型的には、約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−４ｍｏｌ／Ｌ、または約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−５ｍｏｌ／Ｌ、または約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−６ｍｏｌ／Ｌ、または約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０^−９ｍｏｌ／Ｌの範囲の、薬学的に許容される担体または賦形剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤であり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬであり得る。

【0214】

本発明の化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療または予防活性について、インビトロまたはインビボで検定することができる。動物モデル系を、安全性及び有効性を実証するために使用することができる。ある特定の本発明の化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、疼痛を治療するためのＥＤ_５０を有することになる。ある特定の本発明の化合物は、呼吸抑制を誘発しない用量で、著しい鎮痛性及び／または抗痛覚過敏性をもたらすことになる。対照的に、モルヒネ等の従来のオピオイドの有効量を与えたラットからの血液試料では、二酸化炭素が著しく増加する一方で、酸素圧、酸素飽和度、及びｐＨが著しく減少する。

【0215】

本発明によると、状態の治療または予防を必要とする動物における、その治療または予防のための方法は、動物に、本発明の化合物（すなわち、第１の治療剤）に加えて有効量の第２の治療剤を同時投与することをさらに含み得る。有効量の第２の治療剤は、既知であるか、または本開示及び公開されている臨床研究の見地から医師によって決定可能であり得る。状態（例えば、疼痛）の治療のために第２の治療剤が動物に投与される、本発明の一実施形態では、本発明の化合物（すなわち、第１の治療剤）の最小有効量は、第２の治療剤が投与されない状況でのその最小有効量よりも少ないことになる。この実施形態では、本発明の化合物及び第２の治療剤は、相加的または相乗的に作用して、状態を治療または予防することができる。代替として、第２の治療剤を使用して、第１の治療剤が投与されている対象の状態とは異なる障害を治療または予防し得、この障害は、本明細書中の上に定義された状態であってもなくても良い。一実施形態では、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物と、有効量の第２の治療剤とを含む単一組成物として、第２の治療剤と共に同時に投与される。代替として、有効量の本発明の化合物を含む組成物と、有効量の第２の治療剤とを含む第２の組成物が同時に投与される。別の実施形態では、有効量の本発明の化合物は、有効量の第２の治療剤の投与の前または後に投与される。この実施形態では、第２の治療剤がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物が投与されるか、または本発明の化合物が、状態を治療または予防するためのその治療効果を発揮している間に、第２の治療剤が投与される。

【0216】

第２の治療剤は、限定されるものではないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、制吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、Ｃａ^２＋−チャネル遮断剤、抗癌剤、ＵＩを治療若しくは予防するための薬剤、不安を治療若しくは予防するための薬剤、記憶障害を治療若しくは予防するための薬剤、肥満を治療若しくは予防するための薬剤、便秘を治療若しくは予防するための薬剤、咳を治療若しくは予防するための薬剤、下痢を治療若しくは予防するための薬剤、高血圧を治療若しくは予防するための薬剤、癲癇を治療若しくは予防するための薬剤、食欲不振症／悪液質を治療若しくは予防するための薬剤、薬物乱用を治療若しくは予防するための薬物、潰瘍を治療若しくは予防するための薬剤、ＩＢＤを治療若しくは予防するための薬剤、ＩＢＳを治療若しくは予防するための薬剤、嗜癖障害を治療若しくは予防するための薬剤、パーキンソン病及びパーキンソン症候群を治療若しくは予防するための薬剤、卒中を治療若しくは予防するための薬剤、発作を治療若しくは予防するための薬剤、掻痒状態を治療若しくは予防するための薬剤、精神病を治療若しくは予防するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療若しくは予防するための薬剤、ＡＬＳを治療若しくは予防するための薬剤、認知障害を治療若しくは予防するための薬剤、片頭痛を治療若しくは予防するための薬剤、嘔吐を治療、予防、若しくは阻害するための薬剤、ジスキネジアを治療若しくは予防するための薬剤、鬱病を治療若しくは予防するための薬剤、またはこれらの任意の混合物であり得る。

【0217】

有用なオピオイドアゴニストの例としては、限定されるものではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容される誘導体、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。

【0218】

ある特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの薬学的に許容される誘導体、またはそれらの任意の混合物から選択される。

【0219】

有用な非オピオイド鎮痛剤の例としては、限定されるものではないが、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキスピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサール、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、それらの薬学的に許容される誘導体、またはそれらの任意の混合物等の非ステロイド性抗炎症剤が挙げられる。他の好適な非オピオイド鎮痛剤としては、以下の、非限定的な、鎮痛性解熱性非ステロイド性抗炎症薬の化学的部類が挙げられ、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体、アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール酢酸及びインデン酢酸、トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラックを含むヘテロアリール酢酸、メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸）、オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェナンタータゾン）を含むエノール酸、ナブメトンを含むアルカノン、それらの薬学的に許容される誘導体、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。ＮＳＡＩＤのより詳細な記述については、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｐａｕｌ Ａ．Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇｓ Ｅｍｐｌｏｙｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｏｕｔ，ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ ａｎｄ Ｒａｙｍｏｎｄ Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ ｅｄｓ．，９^ｔｈ ｅｄ １９９６）、及びＧｌｅｎ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｖｏｌ ＩＡ １１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．１９^ｔｈ ｅｄ．１９９５）を参照されたい。

【0220】

有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにそれらの組み合わせの例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，１３６，８３９号に記載される。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、セレコキシブ、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ロフェコキシブ、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、それらの薬学的に許容される誘導体、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。

【0221】

有用な抗片頭痛剤の例としては、限定されるものではないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、ホナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、それらの薬学的に許容される誘導体、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。

【0222】

有用な抗痙攣剤の例としては、限定されるものではないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクトアミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリギン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネトライド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニラートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラヌム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラマート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド、それらの薬学的に許容される誘導体、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。

【0223】

有用なＣａ^２＋−チャネル遮断剤の例としては、限定されるものではないが、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、それらの薬学的に許容される誘導体、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。

【0224】

ＵＩを治療または予防するための有用な治療剤の例としては、限定されるものではないが、プロパンセリン、イミプラミン、ヒヨスシアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、それらの薬学的に許容される誘導体、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。

【0225】

不安を治療または予防するための有用な治療剤の例としては、限定されるものではないが、例えばアルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、及びトリアゾラム等のベンゾジアゼピン系薬、例えばブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、及びザレプロン等の非ベンゾジアゼピン系薬剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、及びチオペンタール等のバルビツレート系薬物等の精神安定剤、例えばメプロバマート及びチバマート等のカルバミン酸プロパンジオール、それらの薬学的に許容される誘導体、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。

【0226】

下痢を治療または予防するための有用な治療剤の例としては、限定されるものではないが、ジフェノキシラート、ロペラミド、それらの薬学的に許容される誘導体、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。

【0227】

癲癇を治療または予防するための有用な治療剤の例としては、限定されるものではないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリギン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン系薬、γビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、フェルバメート、それらの薬学的に許容される誘導体、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。

【0228】

薬物乱用を治療または予防するための有用な治療剤の例としては、限定されるものではないが、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、塩酸レボメタジルアセテート、セロトニンアンタゴニスト、それらの薬学的に許容される誘導体、またはそれらの任意の混合物が挙げられる。

【0229】

非ステロイド性抗炎症剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、制吐剤、βアドレナリン遮断剤、抗鬱剤、及び抗癌剤の例は、当該技術分野で既知であり、当業者により選択され得る。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振症／悪液質、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病及びパーキンソン症候群、卒中、発作、掻痒状態、精神病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、認知障害、片頭痛、ジスキネジア、鬱病を治療若しくは予防するための、及び／または嘔吐を治療、予防、若しくは阻害するための有用な治療剤の例としては、当該技術分野で既知のものが挙げられ、当業者により選択され得る。

【0230】

本発明の組成物は、本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、若しくは溶媒和物）を、薬学的に許容される担体または賦形剤と混和することを含む方法により調製される。混和は、化合物（または誘導体）と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混和するための既知の方法を用いて達成することができる。一実施形態では、本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、若しくは溶媒和物）は、有効量で組成物中に存在する。

【実施例】

【0231】

実施例１
（２Ｓ，６Ｒ）−８−メトキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−オン（化合物６）の合成

【化28】

ピロリジン（１９０ｍＬ、２．３ｍｏｌ）を、６００ｍＬのトルエン中の化合物１（２００ｇ、１．１ｍｏｌ）（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ）の溶液に３０分間にわたって添加した。次いで反応混合物を１１５℃に加熱し、ディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）を用いて約２０ｍＬの水を収集することにより、水の共沸除去を行った。室温まで冷却した後、反応混合物を、元の体積の２５％になるまで減圧下で濃縮した。残りの残渣に、１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）を添加し、続いてＭｅＩ（４００ｇ、２．８２ｍｏｌ）を３０分間にわたって室温で滴加した。反応混合物を４０℃で２時間、６０℃で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、溶媒をデカントし、残りの残渣を２００ｍＬのヘキサンで洗浄した。トルエン（６００ｍＬ）、水（６００ｍＬ）、及びＡｃＯＨ（７０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、有機層を分離し、得られた水層をトルエン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、無色油として化合物２（１９０ｇ、収率９１％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ７．１３ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５−６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0232】

２００ｍＬのトルエン中のＮａＨ（鉱油中５５％、１１ｇ、０．２５ｍｏｌ）の混合物に、７５℃で１時間にわたって、１００ｍＬのトルエン中に溶解した化合物２（３６ｇ、０．１８９ｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチルエタンアミン（化合物３、１５０ｍＬのトルエン中３５ｇ）の溶液を１時間にわたって滴加した。７５℃で１時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、氷水（２００ｇ）に注ぎ入れた。トルエン層を分離した。水層を１００ｍＬのトルエンでさらに抽出した。合わせたトルエン層を０℃でＨＣｌ（５Ｎ １５０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。水層を分離し、氷水で冷却し、ｐＨが約９になるまでＮＨ_４ＯＨ（１００ｍＬ）で中和し、トルエン（２×２００ｍＬ）でさらに抽出した。新しく合わせたトルエン層をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６６％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、無色油として化合物４（３７ｇ、収率５６％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ７．２３−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ＝１３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）。

【0233】

ＡｃＯＨ（６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬのＤＣＭ中の化合物４（１７ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液に１０〜１５℃で添加した。次いで２０ｍＬのＤＣＭ中のＢｒ_２（８．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液を４５分間にわたって添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、ｐＨが約９になるまでＮＨ_４ＯＨで中和した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトン（５０ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。得られた固体を窒素の逆流下で真空濾過を介して収集し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して、白色固体として化合物５（１１ｇ、収率５２％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ） δ： ７．４８−７．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１３−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１−５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２−４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４５−３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５−３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７−２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．７７ （ｍ， ３Ｈ）。

【0234】

２００ｍＬのＡｃＯＨ中の化合物５（４４ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（炭素上湿潤１０％、８ｇ）を添加した。この反応混合物を、パー水素化装置（Ｐａｒｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）を用いて、１気圧の水素下で、３０ｐｓｉで５時間振とうした。次いで反応物を水により反応停止し、セライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を２００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解し、氷水槽中で冷却し、ｐＨが約９になるまでＮＨ_４ＯＨで中和した。有機層を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体として化合物６（２２ｇ、収率６９％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ７．０６ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７−６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ＝１７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ＝１７．９， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔｄ， Ｊ＝１２．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｔｄ， Ｊ＝１２．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８−１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）。

【0235】

実施例２
キラルカラムクロマトグラフィーによるラセミ中間体の分解

【化29】

キラルクロマトグラフィーを、２０：８０のＥｔＯＨ／ＣＯ_２で溶出するＲｅｇｉｓＰａｃｋ ５カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ×５μｍ）を用いて、ラセミ化合物６において行い、光学的に純粋な化合物７及び化合物８を得た。

【0236】

実施例３
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（（４−（メチルスルホニル）フェネチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１０）及び（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−３，６−ジメチル−１１−（（４−（メチルスルホニル）フェネチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１１）の合成

【化30】

トルエン（４０ｍＬ）中の化合物７（０．５０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタン−１−アミン（化合物９、０．４９２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びｐＴＳＡ（０．０３ｇ）の混合物を４時間加熱還流し、濃縮し、茶色油を得た。この油に、ＡＣＮ（２０ｍＬ）を添加し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．０５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、ｐＨを、濃縮ＮＨ_４ＯＨを用いて約９に調節した。層を分離し、有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １０／１／０．０５）によって精製して、異性体の混合物として生成物を得た。

【0237】

この物質をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却し、ＤＣＭ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ_３を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、０℃に加温し、さらに３０分間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）の添加により反応停止し、ｐＨを、濃縮ＮＨ_４ＯＨを用いて約８に調節した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １０／１／０．０５）によって精製して、白色固体として化合物１０（０．０２０ｇ、３％）及び白色固体として化合物１１（０．０５０ｇ、７％）を得た。

【0238】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（（４−（メチルスルホニル）フェネチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１０）：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ＝５．４， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１−２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１８．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔｄ， Ｊ＝１２．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｔｄ， Ｊ＝１２．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４−１．４２ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ＝４１５．２， ［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４１４．６）。

【0239】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−３，６−ジメチル−１１−（（４−（メチルスルホニル）フェネチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１１）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．８１ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５−３．００ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｔｄ， Ｊ＝１２．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｔｄ， Ｊ＝１３．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ＝１５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ＝４１５．２， ［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４１４．６）。

【0240】

類似の様態で、以下の化合物をキラルアミン化合物７から調製した。
化合物７：

【化31】

【0241】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１２）：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．４５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２４−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１８．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｔｄ， Ｊ＝１２．６， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｔｄ， Ｊ＝１３．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０−１．４６ （ｍ， ８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ＝３５９．２， ［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３５８．５）。

【0242】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１３）：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．０６−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１２．７， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ＝１２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｔｄ， Ｊ＝１３．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５−１．６５ （ｍ， １４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ＝３５９．２， ［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３５８．５）。

【0243】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１４）：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．１２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．３４−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ＝１３．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９−３．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．７１−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６−１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｂｒ． ｓ．， ５Ｈ）， １．２９−１．４０ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ＝３５９．２， ［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３５８．５）。

【0244】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（（２−フェノキシエチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１５）：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．２５ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１−６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６−４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ＝５．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３−３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｔｄ， Ｊ＝１２．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｔｄ， Ｊ＝１２．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２−１．４０ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ３５３．０， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：３５２．３）。

【0245】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１６）：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２−３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ＝１１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｔｄ， Ｊ＝１４．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４−１．８８ （ｍ， １０Ｈ）， １．４８−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．１２−１．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３−１．１１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ＝３４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３４２．５）。

【0246】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１７）：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ６．９６ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２４−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｔｄ， Ｊ＝１２．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｔｄ， Ｊ＝１３．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９−１．７５ （ｍ， ７Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４−１．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８２−１．０１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ＝３４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３４２．５）。

【0247】

Ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）アミノ）ブチル）カルバメート（化合物１８）：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１−２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７−２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５−２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｔｄ， Ｊ＝１２．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｔｄ， Ｊ＝１３．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０−１．４３ （ｍ， １６Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４０３．６）。

【0248】

Ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）アミノ）ブチル）カルバメート（化合物１９）：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ６．８１ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ＝１７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７−３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ＝１８．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１−２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｔｄ， Ｊ＝１２．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２４−１．３６ （ｍ， １２Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４０３．６）。

【0249】

実施例４
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−メトキシ−Ｎ，３，６−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−アミン（化合物２１）及び（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−メトキシ−Ｎ，３，６−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−アミン（化合物２２）の合成

【化32】

メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１０ｍＬ）、化合物７（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．２５ｇ、４ｍｍｏｌ）、及び４Ａ分子篩（１ｇ）の混合物を室温で２４時間振とうした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．５ｇ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の両方を添加した。混合物を室温で５時間振とうした。反応物を水（４ｍＬ）及びＮａＯＨ（２Ｎ、４ｍＬ）により反応停止し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層を濃縮して、粗化合物２１を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １０／０．４／０．０４）によって精製して、無色油として化合物２１（０．６ｇ）及び化合物２２（０．１５ｇ）を得た。

【0250】

化合物２１：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝２６１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：２６０．４）、保持時間（０．２９４分）。

【0251】

化合物２２：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：２６０．４）、保持時間（０．５９８分）。

【0252】

実施例５
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−メトキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−アミン（化合物２３）及び（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−メトキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−アミン（化合物２４）の合成

【化33】

１００ｍＬのＥｔＯＨ中の化合物７（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３０ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＡｃ（５０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、続いてＮａＯＨ（３Ｎ、２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を濾過して、白色固体を得、これをＭｅＯＨ（４００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ−Ｍｉｄｉ（ラネーニッケル、６０ｐｓｉ、４０℃、速度＝７ｍＬ／分）を用いて水素化に供した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１００ｍＬのＣＨＣｌ_３中に溶解し、得られた溶液を、ｐＨが約１０になるまで３Ｎ ＮａＯＨで中和した。層を分離し、有機層を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ４ＯＨ））によって精製して、無色油として化合物２３（３．０ｇ）及び化合物２４（０．５ｇ）を得た。

【0253】

化合物２３：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝２４７．２，［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２４６．３）、保持時間（０．２９８分）。

【0254】

化合物２４：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝２４７．４，［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２４６．３）、保持時間（０．５３９分）。

【0255】

実施例６
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（化合物Ａ−４）及びＮ−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（化合物Ａ−５）の合成

【化34】

ＣＤＩ（化合物Ａ−１、１．３４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＤＭＦ（及び４ｍＬのＣＨＣｌ_３）中の化合物Ａ−２（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温に７２時間加温した。固体を収集し、乾燥させて、白色固体として化合物Ａ−４（１．２ｇ、７０％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １２．５７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝５．９， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝５．９， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0256】

類似の様態で、化合物Ａ−５を調製した（白色固体、１ｇ、６５％）： ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １２．６１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ＝７．４， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0257】

実施例７
Ｎ^１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ^３−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ^３−メチルマロンアミド（化合物２６）の合成

【化35】

カルボン酸化合物２５を、国際公開第ＷＯ２００８１２４１１８ Ａ１号に記載される文献の手順に従って調製した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２１（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、化合物２５（０．０５４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０４５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水の添加により反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ４ＯＨ））によって精製して、所望の生成物を得た。この物質をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却し、ＤＣＭ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３を添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、０℃に加温し、さらに３０分間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）の添加により反応停止し、ｐＨを、ＮＨ_４ＯＨを用いて約８まで調整した。有機層を分離し、真空下で蒸発させた。

【0258】

残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％ 水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、白色固体として化合物２６を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．８１ （ｔｄ， Ｊ＝８．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１−６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．６９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．５０−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２ − ３．３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１−２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ （ｔｄ， Ｊ＝１３．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８−１．４８ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４４４．０， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４４３．５）。

【0259】

類似の様態で、以下の化合物を、適切なカルボン酸、及びキラルアミン化合物２０、化合物２１、化合物２３、または化合物２４から調製した。

【化36】

【0260】

１−（４−シアノフェニル）−３−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３,６−ジメチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２,６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン-１１-イル）尿素（化合物２７）:１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, メタノール−ｄ４） δ： ７．５４−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ＝１８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ＝１８．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６−２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｔｄ， Ｊ＝１２．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｔｄ， Ｊ＝１２．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ３７７．０， ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ （計算値：３７６．４）。

【0261】

Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（化合物２８）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．８２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．７５−３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９１−３．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｄ， Ｊ＝１４．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４４３．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４４２．６）。

【0262】

Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−２−フェニルアセトアミド（化合物２９）：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．１１−７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４−７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９−３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ＝１８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄｄ， Ｊ＝１８．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０−２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．２６−１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ３５１．０， ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ （計算値：３５０．４）。

【0263】

Ｎ^１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ^３−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）マロンアミド（化合物３０）：
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔｄ， Ｊ＝９．０， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．３， ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ＝１８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２−２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｔｄ， Ｊ＝１２．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｔｄ， Ｊ＝１２．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１１−１．３１ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４３０．０， ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ （計算値：４２９．５）。

【0264】

Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド（化合物３１）：
１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４） δ： ７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１−３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ＝１８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄｄ， Ｊ＝１８．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５−２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ （ｔｄ， Ｊ＝１２．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｔｄ， Ｊ＝１２．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６−１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ３５７．０， ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ （計算値：３５６．５）。

【0265】

（Ｅ）−３−（フラン−３−イル）−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）アクリルアミド（化合物３２）：
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４） δ： ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ＝１８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ＝１８．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０−２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｔｄ， Ｊ＝１２．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９−１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．２０−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ３５３．０， ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ （計算値：３５２．４）。

【0266】

Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（化合物３３）：
１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４） δ： ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２−３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ＝１８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ＝１８．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４−２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ （ｔｄ， Ｊ＝１２．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｔｄ， Ｊ＝１２．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０−１．３７ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４２９．０， ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ （計算値：４２８．５）。

【0267】

Ｎ^１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）スクシンアミド（化合物３４）：
１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４） δ： ７．５２−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３−６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｔｄ， Ｊ＝１２．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｔｄ， Ｊ＝１２．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２−１．３９ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４４４．０， ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ （計算値：４４３．５）。

【0268】

Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（化合物３５）：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１−４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１２．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｔｄ， Ｊ＝１３．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｔｄ， Ｊ＝１３．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ − １．４５ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４４３．０， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４４２．６）。

【0269】

さらに、Ｒ^４基として−ＣＯＮＨ_２を含む出発材料（これは、上に提供されるスキームＧに従って調製することができる）を用いることによって、以下の化合物を類似の様態で調製した。

【化37】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド（化合物１２４）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９２．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３９１．２）。

【0270】

実施例８
Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物４０）の合成

【化38】

化合物３８を、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７１１８８５３号に記載される化合物３６及び化合物３７から調製した。４ｍＬのＣＨ_３ＣＮ／０．１ｍＬの水中の化合物３８（１１３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、化合物２１（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５０ｍｇ）、及びＫ_２ＣＯ_３（０．１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（６ｍＬ）により反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０／１／０．１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、白色固体として化合物３９を得た：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６９．０，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４６８．６）。

【0271】

化合物３９をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｎ、２ｍＬ）の溶液を添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物を０℃に加温し、その温度で１時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）により反応停止し、ＮＨ_４ＯＨで中和した。有機層を分離し、乾燥するまで濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％ 水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、白色固体として化合物４０（ＴＦＡ塩、５５ｍｇ）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝８．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７−６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ． ｓ．， ０．７Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ． ｓ．， ０．３Ｈ）， ３．４３−３．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５−２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４５５．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４５４．６）。

【0272】

類似の様態で、以下の化合物を調製した。

【化39】

２−（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（化合物４１）：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２−６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ＝１５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ＝１５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．５２−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｔｄ， Ｊ＝１３．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１−２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｔｄ， Ｊ＝１４．６， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ＝１３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４４８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４４７．５）。

【0273】

実施例９
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−メトキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物４４）の合成

【化40】

化合物３７（４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＣＭ中の化合物２１（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８０ｍｇ）の溶液に−１０℃で添加した。反応物を室温に加温し、１４時間撹拌し、次いで水により反応停止した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、粗化合物４２を得た：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３３６．９）。

【0274】

化合物４３（１５４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、及び粗化合物４２の混合物に、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を減圧下で約１０ｍＬまで濃縮し、６５℃で２日間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水により反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で蒸発させた。

【0275】

残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０／１．５／０．１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、依然として不純な化合物４４を得た。この化合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％ 水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって再精製して、白色固体として純粋な化合物４４（ＴＦＡ塩、５０ｍｇ）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．１１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．８９−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２−３．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４−３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ＝１３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９−１．５０ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４０１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４００．５）。

【0276】

実施例１０
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−メトキシ−Ｎ，３，６−トリメチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−アミン（化合物４８）の合成

【化41】

２０ｍＬのＣＨＣｌ_３中の化合物７（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物４５）（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び４Ａ分子篩（２ｇ）の混合物を６０℃で１４時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間振とうし、ＮａＯＨ（１Ｎ、１０ｍＬ）により反応停止した。さらなる量のＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗化合物４６を得た。

【0277】

粗化合物４６に、２０ｍＬのＣＨＣｌ_３、ホルムアルデヒド（３７％水性、０．６ｍＬ）、４Ａ分子篩、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．８ｇ）を順々に添加した。混合物を室温で１６時間振とうした。次いで反応物を水／ＮＨ_４ＯＨ（１０／５ｍＬ）により室温で反応停止した。この混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０／０．２／０．０２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、無色油として化合物４７（０．９ｇ、収率４８％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ： ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６−２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ − ２．３８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ − １．４ （ｍ， １８Ｈ）， １．２３ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７６−１．０８ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４５８．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４５７．６）。

【0278】

ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＤＣＭ中の化合物４７（０．８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで室温に加温した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）を添加した。混合物を氷水槽中で冷却し、ｐＨが約９になるまでＮＨ_４ＯＨで中和した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、橙色油として化合物４８（０．５ｇ）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ＝１８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８−３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２−２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９−２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１２．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８６−１．０７ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ３５８．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：３５７．５）。

【0279】

類似の様態で、以下の化合物を化合物４６から調製した。

【化42】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−メトキシ−Ｎ，３，６−トリメチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−アミン（化合物４９）：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ６．９８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３−３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７−２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３−２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ＝１３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ＝１３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｄｔ， Ｊ＝７．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５−１．２５ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ３５８．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：３５７．５）。

【0280】

実施例１１
１−（４−（（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（化合物５２）の合成

【化43】

化合物５０（８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＣＭ中の化合物４８（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温に１６時間加温した。続いて水（１ｍＬ）により反応停止した後、有機層を分離し、濃縮して、茶色油として粗化合物５１を得た：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４２．４，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４４１．６）。

【0281】

粗化合物５１を８ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｎ、２ｍＬ）の溶液をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、０℃に加温し、０℃で１時間撹拌した。反応物を水により反応停止し、ｐＨが約９になるまでＮＨ_４ＯＨで中和した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。

【0282】

残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １０／１／０．０５）によって精製して、白色固体として化合物５２（７０ｍｇ、収率４８％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ＝１８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５−２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ＝１８．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２−２．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０８−２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３−１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９−１．３６ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８７−１．０８ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４２８．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４２７．６）。

【0283】

実施例１２
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（メチル（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物５４）の合成

【化44】

メタンスルホニルクロリド（８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＣＭ中の化合物４８（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温まで１６時間加温した。続いて水（１ｍＬ）により反応停止した後、有機層を分離し、濃縮して、黄色油として粗化合物５３を得た：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３６．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４３５．６）。

【0284】

粗化合物５３を８ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｎ、２ｍＬ）の溶液をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、０℃に加温し、０℃で１時間撹拌した。反応物を水により反応停止し、ｐＨが約９になるまでＮＨ_４ＯＨで中和した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。

【0285】

残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １０／１／０．０５）によって精製して、白色固体として化合物５４（６０ｍｇ、収率４２％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５−３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ＝１８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１−２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０７−２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．９， ７．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０３−１．２４ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４２２．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４２１．６）。

【0286】

類似の様態で、以下の化合物を適切なスルホニルクロリド及び化合物４８から調製した。

【化45】

【0287】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物５５）：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｔｄ， Ｊ＝８．０， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｔ， Ｊ＝５．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ＝１８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔｄｄ， Ｊ＝１２．２， ６．６， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１８．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０−２．４０ （ｍ， ６Ｈ）， １．９７−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３−１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．０， ７．３， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２−１．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８４−１．０７ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４５０．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４４９．６）。

【0288】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物５６）：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．０５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．６２−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．０６−３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３−３．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６８−２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２−１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１−１．２４ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４３６．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４３５．６）。

【0289】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物５７）：
^１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４） δ： ７．０６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７−３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７−３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔｔ， Ｊ＝７．７， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９−１．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４−１．０８ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４４８．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４４７．６）。

【0290】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（（１−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物５８）：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．１７−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．５０ （ｔｄ， Ｊ＝６．２， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９４−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｔｄｄ， Ｊ＝１２．２， ６．８， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２８−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６−１．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７７−１．０１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４９８．３， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４９７．７）。

【0291】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（（１−（イソブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物５９）：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＪｚ， ＴＦＡ塩；メタノール−ｄ４） δ： ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ＝７．０， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔｄｄ， Ｊ＝１２．０， ６．６， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４２−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１−２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， Ｊ＝１８．７， １５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１−１．２３ （ｍ， ８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４６４．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４６３．７）。

【0292】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（（１−（シクロペンチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物６０）：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ６．９２ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ＝７．３， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９５−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８−２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｔｄｄ， Ｊ＝１２．１， ６．８， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７−１．９５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７−１．７６ （ｍ， ８Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６−１．１０ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４７６．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４７５．７）。

【0293】

実施例１３
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物６５）の合成

【化46】

プロパン−２−スルホニルクロリド（化合物６２）（２．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、５０ｍＬのＣＨＣｌ_３中の化合物６１（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１５分間添加した。反応混合物を室温まで一晩加温した。反応物を水（５ｍＬ）により反応停止し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を濃縮して、黄色油として粗化合物６３を得た：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４３．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：３２０．４）。

【0294】

化合物６３をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、氷水で冷却した。ＴＦＡ（６ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで７２時間加温した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解し、得られた溶液を、ｐＨが約７になるまでＮａＯＨ（１Ｎ）で中和した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。

【0295】

残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １０／１／０．０５）によって精製して、茶色油として化合物６４（２ｇ）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ： ４．３２ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．２３−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．３８−１．４７ （ｍ， １０Ｈ）， １．３０−１．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９−１．２８ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ２２１．４， ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ （計算値：２２０．３）。

【0296】

トルエン（４０ｍＬ）中の化合物７（０．５０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、化合物６４（０．５５４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、及びｐＴＳＡ（０．０３ｇ）の混合物を４時間加熱還流し、濃縮して、茶色油を得た。この油に、ＡＣＮ（２０ｍＬ）を添加し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．０５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、ｐＨを、ＮＨ_４ＯＨを用いて約９まで調整した。層を分離し、有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中１０％（ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ_４ＯＨ））によって精製して、異性体の混合物として生成物を得た。この物質をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却し、ＤＣＭ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ_３を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、０℃に加温し、さらに３０分間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）の添加により反応停止し、ｐＨを、ＮＨ_４ＯＨを用いて約８まで調整した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。

【0297】

残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １０／１／０．０５）によって精製して、白色固体として化合物６５を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ＝５．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ＝１２．８， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１３．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７−２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｔｄ， Ｊ＝１４．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５−１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄｄ， Ｊ＝１４．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２−１．２８ （ｍ， ８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４３６．２， ［Ｍ ＋ Ｎａ］＋ （計算値：４３５．６）。

【0298】

実施例１４
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−８−メトキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−アミン（化合物６８）の合成

【化47】

２０ｍＬのＣＨＣｌ_３中の化合物７（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（化合物６６）（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び４Ａ分子篩（２ｇ）の混合物を６０℃で１４時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間振とうし、ＮａＯＨ（１Ｎ、１０ｍＬ）により反応停止した。さらなる量のＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、化合物６７を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １０／１／０．０５）によって精製して、黄色油として５０％の収率で化合物６８を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３６９．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３６８．５）、保持時間（０．９４５分）

【0299】

類似の様態で、以下の化合物を調製した。

【化48】

【0300】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−８−メトキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−アミン（化合物６９）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３６９．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３６８．５）、保持時間（１．４８９分）、

【化49】

【0301】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（ベンジルアミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１０８）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３２３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３２２．２）、及び

【化50】

【0302】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−３，６−ジメチル−１１−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ−［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物１０９）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３５０．２）。

【0303】

さらに、様々なＲ^４基を含む出発材料（これは、上に提供されるスキームＧに従って調製することができる）を用いることによって、以下の化合物を類似の様態で調製した。

【化51】

【0304】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（フェネチルアミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボニトリル（化合物１１３）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３４５．２）、

【化52】

【0305】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（フェネチルアミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド（化合物１１４）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３６３．２）、

【化53】

【0306】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−３，６−ジメチル−１１−（フェネチルアミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド（化合物１１５）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３６３．２）、

【化54】

【0307】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３，６−ジメチル−１１−（メチル（フェネチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド（化合物１２３）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３７７．３）、

【化55】

【0308】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−３，６−ジメチル−１１−（（４−（メチルスルホニル）フェネチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボン酸（化合物１２５）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４４２．２）、及び

【化56】

【0309】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−３，６−ジメチル−１１−（（４−（メチルスルホニル）フェネチル）アミノ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボン酸（化合物１２６）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４４２．２）。

【0310】

実施例１５
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）グリシン（化合物７２）の合成

【化57】

２ｍＬのＣＨＣｌ_３中の化合物６９（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び化合物７０（トルエン中約５０％、１２５ｍｇ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２４時間振とうした。反応物を１ｍＬの水、２ｍＬのＮＨ_４ＯＨにより反応停止し、ＣＨＣｌ_３（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、茶色油として粗化合物７１を得た：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４５４．６）。

【0311】

粗化合物７１を４ｍＬのＭｅＯＨ及び０．５ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ中に室温で溶解した。混合物を４０℃で２時間振とうした。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を６ｍＬのＤＣＭ中に−７８℃で溶解し、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１．０Ｎ、３ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物を０℃に加温し、０℃で１時間撹拌した。水（２ｍＬ）により反応停止し、室温で２時間撹拌した後、混合物をｐＨが約９になるまでＮＨ_４ＯＨで中和した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。

【0312】

残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％ 水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、白色固体として化合物７２（ＴＦＡ塩、５０ｍｇ）を得た：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．１４ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２−６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ＝１８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ＝１８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｔ， Ｊ＝１３．８， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５−２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｔｄ， Ｊ＝１４．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４１３．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４１２．５）。

【0313】

類似の様態で、以下の化合物を調製した。

【化58】

２−（（４−フルオロフェネチル）（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）アミノ）アセトアミド（化合物７３）：^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ６．８３−７．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１２−３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ＝１８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３−２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝１２．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４１３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４１２．５）。

【0314】

実施例１６
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）グリシン（化合物７４）の合成

【化59】

２ｍＬのＤＭＦ中のＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、化合物７３（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＡｃ（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の混合物を室温で４８時間振とうした。反応混合物を水（１ｍＬ）により反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。

【0315】

残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％ 水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、白色固体として化合物７４（ＴＦＡ塩、１５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４） δ： ６．９１−６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５−３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３−２．８２ （ｍ， ５Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ＝１３．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｄｄ， Ｊ＝１４．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４１２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４１１．５）。

【0316】

実施例１７
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−１１−（（４−フルオロフェネチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物７７）の合成

【化60】

３ｍＬのＣＨＣｌ_３中の化合物７２（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−アセトアルデヒド（化合物７５）（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を６０℃で１時間振とうした。室温まで冷却した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間振とうし、水（１ｍＬ）により反応停止し、有機層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、黄色油を得、これを８ｍＬのＭｅＯＨ及び１ｍＬのＨＣｌ（５Ｎ 水性）中に溶解した。酸性混合物を室温で４時間振とうし、次いで氷水槽中で冷却し、最後に、ｐＨが約９になるまでＮＨ_４ＯＨで中和した。混合物をＣＨＣｌ_３（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物７６を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１３．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４１２．５）。

【0317】

８ｍＬのＤＣＭ中の粗化合物７６の溶液に、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１．０Ｎ、３ｍＬ）を−７８℃で添加した。１時間後、反応混合物を０℃に加温した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を水により反応停止し、ｐＨが約９になるまでＮＨ_４ＯＨで中和した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。

【0318】

残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％ 水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって再精製して、白色固体として化合物７７（ＴＦＡ塩、３０ｍｇ）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４） δ： ７．１２ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｑ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｔ， Ｊ＝１０．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００−３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４７ （ｔｄ， Ｊ＝１４．１， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１−１．４２ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ３９９．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：３９８．５）。

【0319】

実施例１８
以下の化合物を文献の手順に従って調製した。

【化61】

Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（化合物７８）及びＮ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（化合物７９）を、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１３０２１２７６号に記載のものと同一／類似の様態で調製した。

【0320】

実施例１９
３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素（化合物８１）の合成

【化62】

１０ｍＬのＴＨＦ中の化合物２１（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び化合物７８（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で４時間振とうした。室温まで冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解し、１０％ ＮＨ_４Ｃｌ（４ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下でで濃縮して、茶色油として粗化合物８０を得た：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５５．０，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４５４．６）。

【0321】

６ｍＬのＤＣＭ中の粗化合物８０の混合物に、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１．０Ｎ、３ｍＬ）を−７８℃で添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に加温し、０℃で１時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）により反応停止し、室温で２時間さらに撹拌し、次いでｐＨが約９になるまでＮＨ_４ＯＨで中和した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。

【0322】

残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １０／１／０．１）によって精製して、白色固体として化合物８１（５０ｍｇ、収率２９％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．２９−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０−６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．６５−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８−３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４−２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．３４−１．５２ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４４１．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４４０．２）。

【0323】

類似の様態で、以下の化合物を調製した。

【化63】

【0324】

１−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１，３−ジメチル尿素（化合物８２）：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．７４ （ｄｄ， Ｊ＝８．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５−３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１７．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ＝１２．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｔｄ， Ｊ＝１２．４， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔｄ， Ｊ＝１３．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）、 ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４４１．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４４０．５）、及び

【化64】

【0325】

１−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）尿素（化合物１２２）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４２６．２）。

【0326】

さらに、化合物Ａ−４及びＡ−５等の好適なベンゾ［ｄ］イミダゾール構築ブロックを用いることにより、以下の化合物をも調製した。

【化65】

【0327】

３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素（化合物１０７）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４０５．５）、

【化66】

【0328】

３−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−メトキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素（化合物１１０）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４４７．３）、

【化67】

【0329】

３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−メトキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素（化合物１１１）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４１９．２）、及び

【化68】

【0330】

３−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素（化合物１１２）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４３３．３）。

【0331】

以下の化合物もまた、好適なベンゾ［ｄ］オキサゾール構築ブロックを用いることにより、類似のプロセスを用いて調製した。

【化69】

【0332】

３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−メチル尿素（化合物１２１）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４０６．２）。

【0333】

実施例２０
以下の化合物を、実施例４で説明したものに類似の様態で適切な第１級アミンより調製した。

【化70】

【0334】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−Ｎ−エチル−８−メトキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−アミン（化合物８５）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝２７５．４，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：２７４．４）、保持時間（０．６７８分）。

【0335】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−Ｎ−エチル−８−メトキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−アミン（化合物８６）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝２７５．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：２７４．４）、保持時間（０．２８９分）。

【0336】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−メトキシ−３，６−ジメチル−Ｎ−プロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−アミン（化合物８７）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝２８９．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：２８８．４）、保持時間（０．８２６分）。

【0337】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−メトキシ−３，６−ジメチル−Ｎ−プロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−アミン（化合物８８）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝２８９．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：２８８．４）、保持時間（０．４０１分）。

【0338】

実施例２１
３−（４−シアノフェニル）−１−エチル−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）尿素（化合物９１）の合成

【化71】

３ｍＬのＣＨＣｌ_３中の化合物８５（９５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び４−イソシアナトベンゾニトリル（化合物８９）（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を室温で２４時間振とうした。次いで混合物を５０℃に加温し、５０℃で２時間振とうした。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物９０を得た：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝２７５．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：２７４．４）。

【0339】

粗化合物９０をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却し、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｎ、２ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物を０℃に加温し、２時間撹拌した。次いで反応物を水により反応停止し、ｐＨが約９になるまでＮＨ_４ＯＨで中和した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。

【0340】

残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １０／１／０．１）によって精製して、白色固体として化合物９１（６０ｍｇ、収率２７％）を得た：：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．０１−３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ＝１８．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｄ， Ｊ＝１２．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｔｄ， Ｊ＝１２．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｔｄ， Ｊ＝１２．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７−１．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４０５．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４０４．５）。

【0341】

類似の様態で、以下の化合物を実施例２０からの適切なキラルアミンを用いて調製した。

【化72】

【0342】

３−（４−シアノフェニル）−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−プロピル尿素（化合物９２）：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９５−３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１２．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｔｄ， Ｊ＝１２．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｔｄ， Ｊ＝１２．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９−１．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２３ （ｔｄｄ， Ｊ＝１２．０， ７．５， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４２ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４１９．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４１８．５）。

【0343】

３−（４−シアノフェニル）−１−エチル−１−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）尿素（化合物９３）：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．４４−７．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５−３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｔｄ， Ｊ＝１３．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｔｄ， Ｊ＝１３．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）、 ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４０５．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４０４．５）。

【0344】

さらに、様々なＲ^４基を含む出発材料（これは、上に提供されるスキームＧに従って調製することができる）を用いることによって、以下の化合物を類似の様態で調製した。

【化73】

【0345】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（３−（４−シアノフェニル）−１−メチルウレイド）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド（化合物１１９）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１８．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４１７．２）、及び

【化74】

【0346】

（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−１１−（３−（４−シアノフェニル）−１−メチルウレイド）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド（化合物１２０）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１８．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４１７．２）。

【0347】

実施例２２
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物９５）の合成

【化75】

【0348】

化合物９４（３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＣＨＣｌ_３中の化合物４８（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。まず、反応混合物を室温で２時間、次いで５０℃で１４時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、０．５ｍＬのＮＨ_４ＯＨにより反応停止した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を６ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、アルゴン下で−７８℃まで冷却した。ＢＢｒ_３（２ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｎ）の溶液を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで混合物を室温まで加温し、１時間さらに撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）により反応停止し、ＮＨ_４ＯＨで中和した。水層をＣＨＣｌ_３（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。

【0349】

残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １０／１／０．１）によって精製して、白色固体として化合物９５（２０ｍｇ、収率１６％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ６．８７ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５−３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ＝１９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４−２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１−２．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２８−２．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｔｄ， Ｊ＝１３．５， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１−１．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７３−０．９９ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４４３．４， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４４２．６）。

【0350】

実施例２３
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物９７）の合成

【化76】

化合物４８（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、水（１０μＬ）、及び化合物９６（０．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１４時間振とうした。室温まで冷却した後、混合物をＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）で希釈し、０．５ｍＬの水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を６ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＢＢｒ_３（３ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｎ）の溶液を添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで反応物を０℃に加温し、１時間撹拌し、水（１ｍＬ）により反応停止し、ＮＨ_４ＯＨで中和した。水層をＣＨＣｌ_３（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。

【0351】

残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １０／１／０．１）によって精製して、白色固体として化合物９７（２５ｍｇ、収率２０％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ＝５．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ＝１８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１８．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５−２．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７−２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｔｄ， Ｊ＝１２．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ＝１２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５−１．２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８−１．１４ （ｍ， ８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４３０．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４２９．６）。

【0352】

実施例２４
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−１１−（エチル（４−（メチルスルホニル）フェネチル）アミノ）−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール（化合物９８）の合成

【化77】

２ｍＬのＣＨＣｌ_３中の化合物１０（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトアルデヒド（５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間振とうし、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加した。反応混合物を室温で１６時間振とうし、水により反応停止し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％ 水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、白色固体として化合物９８（ＴＦＡ塩、６５ｍｇ、収率８０％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７−６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．９２−３．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７９−２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０−２．７８ （ｍ， ７Ｈ）， １．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ＝１３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４４３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４４２．６）。

【0353】

実施例２５
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルメタン−スルホンアミド（化合物１００）の合成

【化78】

４ｍＬのＤＣＭ中の化合物２１（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物９９（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。混合物を室温まで加温し、室温で２４時間振とうした。反応物を水により反応停止し、ＣＨＣｌ_３で抽出し、減圧下で濃縮した。残渣を６ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｎ２ｍＬ）の溶液を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで混合物を０℃に加温し、１時間さらに撹拌した。反応物を水により反応停止し、ｐＨが約９になるまでＮＨ_４ＯＨで中和した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。

【0354】

残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １０／１／０．１）によって精製して、白色固体として化合物１００を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ７．２２−７．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０−４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ＝１８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ＝１８．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｔｄ， Ｊ＝１２．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｔｄ， Ｊ＝１２．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄｄ， Ｊ＝１３．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４０１．２， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：４００．５）。

【0355】

類似の様態で、以下の化合物を実施例２３の適切なキラルアミンを用いて調製した。

【化79】

【0356】

Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（化合物１０１）：
１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４） δ： ７．２１−７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１−４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６−２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｔｄ， Ｊ＝１２．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１−１．３１ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ３８７．０， ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ （計算値：３８６．５）。

【0357】

Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０２）：
１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４） δ： ７．７４−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３−６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５−２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｔｄ， Ｊ＝１２．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７−１．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ３７３．０， ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ （計算値：３７２．５）。

【0358】

実施例２６
（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物１０６）の合成

【化80】

１０ｍＬのＴＨＦ中の化合物６（１ｇ、４ｍｍｏｌ）及び（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．７ｇ、５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯｋ（ＴＨＦ中１Ｍ、５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水性後処理後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、黄色油として化合物１０３を得た：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝２７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：２７３．４）。

【0359】

化合物１０３をＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨＣｌ（３Ｎ 水性、３０ｍＬ）中に溶解した。混合物を窒素下で、５０℃で２４時間振とうした。０℃まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ｐＨが約１０になるまで飽和ＮａＯＨ（６Ｎ 水性）で中和した。有機層を濃縮して、粗化合物１０４を得た：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝２６０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：２５９．３）。

【0360】

粗化合物１０４を水（１２ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）、ＮａＨ_２ＰＯ_４（１．８ｇ）、及びシクロヘキセン（１０ｍＬ）中に室温で溶解した。この混合物に、ＮａＣｌＯ_２（０．７５ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を氷水で冷却し、ＮＨ_４ＯＨ（１ｍＬ）、ＮａＣｌ（２０ｇ）、及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １０／０．１／０．０１ １／１）によって精製して、白色固体として化合物１０５（０．３５ｇ、収率３１％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ_４） δ： ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４−３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ＝１８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ＝１２．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｔｄ， Ｊ＝１３．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｔｄ， Ｊ＝１３．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ２７６．０， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ （計算値：２７５．３）。

【0361】

ＤＩＥＰＡ（０．１２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＭＦ中の化合物１０５（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（６２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．２８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で２４時間振とうし、水（２ｍＬ）により反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮して、茶色油を得た。この茶色油を８ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、−７８℃まで冷却し、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｎ、２ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間、０℃で１時間、最後に室温で２時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）により０℃で反応停止し、３０分間撹拌した後、混合物をｐＨが約９になるまでＮＨ_４ＯＨで中和した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％ 水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、化合物１０６（２０ｍｇ、収率１５％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＴＦＡ塩、メタノール−ｄ_４） δ： ６．８７ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．４３−３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ＝１９．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｔｄ， Ｊ＝１３．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９−１．６８ （ｍ， １１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ３２９．４， ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋（計算値：３２８．４）

【0362】

実施例２７
以下の化合物を、上に詳述されたもの（例えば、スキームＧを含む）及び従来の合成方法（例えば、国際公開第ＷＯ２０１４０７２８０９号で説明したもの）に類似の様態で調製した。

【化81】

【0363】

（２Ｒ，６Ｓ）−１１，１１−ジヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボニトリル（化合物１１６）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝２５９．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：２５８．１）、

【化82】

【0364】

（２Ｒ，６Ｓ）−１１，１１−ジヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボン酸（化合物１１７）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝２７８．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：２７７．１）、及び

【化83】

【0365】

（２Ｒ，６Ｓ）−１１，１１−ジヒドロキシ−３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド（化合物１１８）：ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝２７８２７７．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：２７６．２）。

【0366】

実施例２８
以下の表は、ＯＲＬ１、μ−、及びκ−オピオイド受容体における、ある特定の例示的な本発明の化合物の結合及び活性反応の有効性についての結果を提供する。

【0367】

表３において、ＨＥＫ−２９３またはＣＨＯ細胞における、ある特定の本発明の化合物のＯＲＬ−１、μ−、及びκ−オピオイド受容体に対する結合親和性を、上に記載されるように判定した。

【0368】

表４において、ＨＥＫ−２９３またはＣＨＯ細胞を用いた、ある特定の本発明の化合物のμ−及びκ−オピオイド受容体に対する活性反応を、機能アッセイについて上に記載されるように判定した。

【0369】

表５において、Ｕ−２ ＯＳ細胞を用いた、ある特定の本発明の化合物のμ−及びκ−オピオイド受容体に対する活性反応を、機能アッセイについて上に記載されるように判定した。

【表3】

【表4】

【表5】

【0370】

表３〜５のインビトロ試験結果は、代表的な本発明の化合物がオピオイド受容体について良好な結合親和性を一般的に有すること、及びこれらの化合物がこれらの受容体を部分アゴニストから完全アゴニストとして活性化することを示す。したがって、本発明の化合物は、１つ以上のオピオイド受容体の活性化に対して応答性である状態、特に疼痛を治療するために有用であることが予想される。

【0371】

本発明の他の実施形態は、本明細書及び本明細書に開示される本発明の実践を考慮することにより当業者に明らかであろう。本明細書及び実施例は、単に例証的であると見なされ、本発明の真の範囲及び精神は以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。

【0372】

本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、それらの全体が参照により完全に組み込まれる。