特許 6386193 薬物の溶解、吸収及び透過の付随評価のためのシステム、並びに該システムを使用する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6386193

(24)【登録日】2018年8月17日

(45)【発行日】2018年9月5日

(54)【発明の名称】薬物の溶解、吸収及び透過の付随評価のためのシステム、並びに該システムを使用する方法

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/15 20060101AFI20180827BHJP

   C12Q 1/02 20060101ALI20180827BHJP

【ＦＩ】

   G01N33/15 A

   C12Q1/02

【請求項の数】29

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2017-545869(P2017-545869)

(86)(22)【出願日】2015年11月20日

(65)【公表番号】特表2017-536557(P2017-536557A)

(43)【公表日】2017年12月7日

(86)【国際出願番号】US2015061783

(87)【国際公開番号】WO2016081810

(87)【国際公開日】20160526

【審査請求日】2017年12月13日

(31)【優先権主張番号】62/082,738

(32)【優先日】2014年11月21日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】517179170

【氏名又は名称】アブソープション システムズ グループ リミテッド ライアビリティ カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100095898

【弁理士】

【氏名又は名称】松下 満

(74)【代理人】

【識別番号】100098475

【弁理士】

【氏名又は名称】倉澤 伊知郎

(74)【代理人】

【識別番号】100130937

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 泰史

(74)【代理人】

【識別番号】100159846

【弁理士】

【氏名又は名称】藤木 尚

(72)【発明者】

【氏名】リー ジビン

(72)【発明者】

【氏名】イダルゴ イスマエル ジェイ

【審査官】 赤坂 祐樹

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第９７／０１６７１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９６／００２６２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５０１９５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６３−００６４３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 MICHAEL, T et al.，International Journal of Pharmaceutics，１９９６年，133，47-58

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ０１Ｎ ３３／１５

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

薬物の溶解、吸収及び透過を評価するためのデバイスであって、
チャンバであって、
底部、少なくとも１つの側壁及び中空の内部空間を有し、前記側壁が開口部を有する、リザーバと、
少なくとも１つの側壁、単一の遠位端部、単一の近位端部及び中空の内部空間を有する１つだけの延長部であって、前記遠位端部及び前記近位端部が開口しており、前記近位端部が前記開口部において前記側壁に取り付けられる、延長部と、を備える、チャンバと、
少なくとも１つの側壁、開口した遠位端部及び近位端部を有する透過性バリアであって、前記透過性バリアが細胞の層、組織層、または人工膜の層を保持するように構成され、前記透過性バリアの前記近位端部が前記延長部の前記遠位端部に接触するように構成される、透過性バリアと、
少なくとも１つの側壁、遠位端部、近位端部及び中空の内部空間を有する固定キャップであって、前記遠位端部及び近位端部が開口しており、前記固定キャップが前記透過性バリアまたは前記延長部に可逆的に取り付けるように構成され、
前記固定キャップ、透過性バリア及びチャンバが流体連通している、固定キャップと、を備える、デバイス。

【請求項2】

前記リザーバの頂部が開口している、請求項１に記載のデバイス。

【請求項3】

前記延長部が、前記リザーバに対して垂直である、請求項１または２に記載のデバイス。

【請求項4】

前記延長部の前記遠位端部と前記透過性バリアの前記近位端部との間に挿入するように構成されるシールを更に備える、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項5】

前記シールが、Ｏリングである、請求項４に記載のデバイス。

【請求項6】

前記透過性バリアが、細胞の層を保持するように構成される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項7】

前記透過性バリアが、組織層を保持するように構成される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項8】

前記透過性バリアが、人工膜層を保持するように構成される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項9】

前記デバイスが、透過性媒体を受容するよう構成される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項10】

薬物の溶解、吸収及び透過を評価するためのシステムであって、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記デバイスであって、前記デバイスの前記透過性バリアが細胞の層、組織層、または人工膜の層を含む、前記デバイスと、
ヒトの胃腸管の平均液量にほぼ等しい溶解媒体の量を含む溶解容器と、
前記溶解容器内の撹拌装置と、を備え、
前記システムが、完全な臨床サイズタブレット、カプセル若しくは他の製剤形態の、または前記タブレット、カプセル若しくは他の製剤形態の一部分の溶解速度、前記タブレット、カプセル若しくは他の製剤形態からの、または前記タブレット、カプセル若しくは他の製剤形態の一部分からの活性成分の吸収、及び／または前記タブレット、カプセル若しくは他の製剤形態からの、または前記タブレット、カプセル若しくは他の製剤形態からの活性成分の膜透過性、を評価するように構成される、システム。

【請求項11】

前記デバイスが、前記リザーバ内に攪拌翼を有する、請求項１０に記載のシステム。

【請求項12】

前記溶解容器内の前記撹拌装置が、攪拌翼である、請求項１０または１１に記載のシステム。

【請求項13】

前記溶解容器内の前記撹拌装置が、前記薬物タブレット、カプセル若しくは他の製剤形態を保持するように構成される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項14】

前記溶解容器が、約１００ｍＬ〜約１，０００ｍＬの溶解媒体を保持するように構成される、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項15】

前記デバイスが、約３ｍＬ〜約１０ｍＬの量の透過性媒体を保持するように構成される、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項16】

蓋を更に備える、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項17】

前記デバイスが、前記蓋に取り付けられるように構成される、請求項１６に記載のシステム。

【請求項18】

前記溶解媒体は、絶食時疑似腸液、摂食時疑似腸液、絶食時疑似胃液、細胞適合性の疑似腸液、又は、胆汁酸及びリン脂質を含む生物関連性溶解媒体を含む、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項19】

前記細胞の層は、上皮細胞の層を含む、請求項１０〜１８のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項20】

薬物の溶解、吸収及び／または透過を付随測定するための方法であって、
完全な薬物タブレット、カプセル若しくは他の製剤形態を、または薬物タブレット、カプセル若しくは他の製剤形態の一部分を請求項１０〜１９のいずれか一項に記載のシステムの前記溶解容器に加えることであって、前記溶解容器が、溶解媒体を含み、前記デバイスが、透過性媒体を含み、前記透過性バリアが、細胞の層、組織の層または人工膜の層を含むときに、加えることと、
前記溶解媒体を混合することと、
前記溶解容器、前記デバイスまたは両方から試料を取り出すことと、
前記溶解容器、前記デバイスまたは両方からの前記試料を解析することと、を含む、方法。

【請求項21】

前記薬物タブレット、カプセルまたは他の製剤形態が、完全である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記方法が、溶解及び透過を測定することを含む、請求項２０または２１に記載の方法。

【請求項23】

前記溶解容器からの前記試料中の活性成分の量が、溶解のレベルを示し、前記デバイスからの前記試料中の活性成分の量が、透過のレベルを示す、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記方法が、溶解及び吸収を測定することを含む、請求項２０または２１に記載の方法。

【請求項25】

前記溶解容器からの前記試料中の活性成分の量及び前記デバイスからの前記試料からの活性成分の量と、前記薬物内の活性成分の総量とを比較することを更に含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記溶解容器からの前記試料中の活性成分の量が、溶解のレベルを示し、前記溶解容器からの前記試料中の及び前記デバイスからの前記試料中の前記活性成分の量と、前記薬物内の前記活性成分の総量とを比較した差が、吸収のレベルを示す、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記システムが、２つ以上のデバイスを有し、第１のデバイスが、透過性バリア内に細胞層、組織層または人工膜層を有し、第２のデバイスが、透過性バリア内に細胞層、組織層または人工膜層を有さず、前記方法が、前記第１のデバイスから試料及び前記第２のデバイスから試料を取り出すことと、前記第１のデバイスからの前記試料中の活性成分の量と、前記第２のデバイスからの前記試料からの活性成分の量とを比較することと、を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項28】

前記溶解容器からの前記試料中の活性成分の量が、溶解のレベルを示し、前記第１のデバイスからの前記試料中の前記活性成分の量と、前記第２のデバイスからの前記試料からの前記活性成分の量との差が、吸収のレベルを示す、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記透過性バリアから前記細胞層、組織層または人工膜層を単離することと、前記細胞層、組織層または人工膜層内の活性成分の量を測定することと、を更に含む、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年１１月２１日に出願された米国仮出願第６２／０８２，７３８号に対する優先権を主張するものであり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、薬物の溶解及び透過／吸収の分野に関する。具体的には、本明細書では、細胞、組織、または人工膜にわたる薬物の溶解、吸収、及び透過の同時測定のためのデバイス、システム及び方法が開示される。

【背景技術】

【0002】

大部分の臨床的適応について、薬物投与の口腔経路は、最も好都合であるだけでなく、より高い患者コンプライアンスとも関連付けられる。大多数の場合において、経口投与される薬物製品は、胃及び腸の粘膜を透過して体循環に到達する前に、胃の中で崩壊し、溶解しなければならない。腸管吸収の鍵となる決定因子（すなわち、溶解性、溶解、及び透過性）は、特にヒトにおいて、インビボで得ることが極めて困難であるので、これらのパラメータを評価するためのインビトロツールが必要である。薬物物質の透過性及び最終薬物製品の溶解速度の決定を独立して可能にするインビトロ技法は存在するが、現在、溶解速度及び透過性データの両方を統合して、ヒトにおける潜在的な結果を予測するための、いかなる一般に受け入れられる科学的方法も存在しない。

【発明の概要】

【0003】

本明細書では、チャンバと、透過性バリアと、固定キャップと、を備える、薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのデバイスが開示される。チャンバは、底部、少なくとも１つの側壁、及び中空の内部空間を有し、該側壁が開口部を有する、リザーバと、少なくとも１つの側壁、遠位端部、近位端部、及び中空の内部空間を有する延長部であって、遠位端部及び近位端部が、開口しており、近位端部が、開口部において側壁に取り付けられる、延長部と、を備える。透過性バリアは、少なくとも１つの側壁、開口した遠位端部、及び近位端部を備え、また、細胞、組織、または人工膜を保持するように構成される。透過性バリアの近位端部は、延長部の遠位端部に接触するように構成される。固定キャップは、少なくとも１つの側壁、遠位端部、近位端部、及び中空の内部空間を有し、遠位端部及び近位端部は、開口している。固定キャップは、透過性バリアまたは延長部に可逆的に取り付けるように構成される。固定キャップ、透過性バリア、及びチャンバは、流体連通している。本デバイスは、延長部の遠位端部と透過性バリアの近位端部との間に挿入するように構成されるシールを更に備えることができ、シールは、固定キャップ、透過性バリア、及びチャンバと流体連通している。

【0004】

また、薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのシステムも開示される。開示されるシステムは、薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのデバイスのうちの少なくとも１つと、溶解媒体を保持するように構成される溶解容器と、溶解容器内の撹拌装置と、を備え、本システムは、完全な薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分の溶解速度、タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分からの活性成分の吸収、及び／またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの活性成分の膜透過性、を評価するように構成される。いくつかの実施形態において、システムは、蓋を更に備えることができる。

【0005】

また、薬物の溶解、吸収、及び／または透過を付随測定するための方法も提供される。本方法は、完全な薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態を、または薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分を、開示されるシステムのいずれか１つの溶解容器に加えることであって、溶解容器が、溶解媒体を含み、デバイスが、透過性媒体を含み、透過性バリアが、細胞の層、組織の層、または人工膜の層を含む、加えることと、溶解媒体を混合することと、溶解容器、デバイス、または両方から試料を取り出すことと、溶解容器、デバイス、または両方からの試料を解析することと、を含む。

【0006】

概要、並びに以下の詳細な説明は、添付図面と共に読み取るときに更に理解される。開示されるデバイス、システム、及び方法を例示する目的で、デバイス、システム、及び方法の例示的な実施形態が図面に示されるが、該デバイス、システム、及び方法は、開示される特定の実施形態に限定されない。図面において：

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するための例示的なデバイスの構成要素部品を例示する図である。

【図2】薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するための例示的な組み立てたデバイスを例示する図である。

【図3】２つのデバイスを蓋に取り付けた、薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するための例示的なシステムを例示する図である。

【図4A】開示されるシステムにおけるプロプラノロールタブレットの例示的な溶解（図４Ａ）のプロファイルを例示する図である。

【図4B】開示されるシステムにおけるプロプラノロールタブレットの例示的な透過（図４Ｂ）のプロファイルを例示する図である。

【図5A】開示されるシステムにおけるワルファリンタブレットの例示的な溶解（図５Ａ）のプロファイルを例示する図である。

【図5B】開示されるシステムにおけるワルファリンタブレットの例示的な透過（図５Ｂ）のプロファイルを例示する図である。

【発明を実施するための形態】

【0008】

開示されるデバイス、システム、及び方法は、本開示の一部を形成する添付図面と関連してなされる以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解することができる。開示されるデバイス、システム、及び方法は、本明細書に開示される及び／または示される特定のデバイス、システム、及び方法に限定されないこと、及び本明細書で使用される用語は、単なる一例として特定の実施形態を説明することを目的とするものであり、また、特許請求されるデバイス、システム、及び方法を限定することを意図するものではないことを理解されたい。

【0009】

同様に、別途具体的に注記されていない限り、可能な作用の機構若しくはモード、または改善の理由は、単に例示的であることを意味するものであり、開示されるデバイス、システム、及び方法は、任意のそのような提案される作用の機構若しくはモードまたは改善の理由の正しさまたは間違いによって束縛されるものではない。

【0010】

値の範囲が表されているときに、別の実施形態は、１つの特定の値から、及び／またはもう１つの特定の値までを含む。更に、範囲で述べられる値への参照は、その範囲内のいずれの値も含む。すべての範囲は、包括的であり、組み合わせることができる。値が、先行詞「約」を使用することによって近似値として表されているときには、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。特定の数値に対する参照は、別途文脈が明確に指示しない限り、少なくともその特定の値を含む。

【0011】

明確にするために個別の実施形態の状況において本明細書で説明される、開示されるデバイス、システム、及び方法の或る特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることを認識されたい。逆に、簡潔にするため、単一の実施形態の状況において説明される、開示されるデバイス、システム、及び方法の様々な特徴はまた、別々に、または任意の部分的組み合わせで提供され得る。

【0012】

本明細書で使用するときに、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数形を含む。

【0013】

説明の態様に関連する様々な用語が、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される。そのような用語は、別途指示されない限り、当技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられる。他の具体的に定義された用語は、本明細書に提供される定義と一致する様式に解釈される。

【0014】

用語「約」は、数値範囲を参照して使用されるときに、記載された値が列記された値から最大１０％まで変動し得ることを示すために、切り捨てまたは特定の値が使用される。したがって、用語「約」は、指定された値からの、±１０％以下の変動、±５％以下の変動、±１％以下の変動、±０．５％以下の変動、±０．１％以下の変動を包含する。

【0015】

本明細書で使用するときに、「流体連通」は、デバイスの構成要素部品−すなわち、固定キャップ、透過性バリア、シール、及びチャンバ−の間を液体が流れる能力を指す。

【0016】

本明細書で使用するときに、「他の製剤形態」は、液体、固体、懸濁液、またはゲルの形態の製剤形態を含む。

【0017】

開示されるシステムはまた、インビトロ溶解吸収システム（ＩＤＡＳ）とも称することができる。

【0018】

薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのデバイス
薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのデバイスが本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのデバイスは、チャンバと、透過性バリアと、固定キャップと、を備える。いくつかの実施形態において、薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのデバイスは、チャンバ、透過性バリア、及び固定キャップからなる。いくつかの実施形態において、薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのデバイスは、チャンバ、透過性バリア、シール、及び固定キャップからなる。いくつかの実施形態において、薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのデバイスは、基本的にチャンバ、透過性バリア、及び固定キャップからなる。いくつかの実施形態において、薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのデバイスは、基本的にチャンバ、透過性バリア、シール、及び固定キャップからなる。チャンバは、底部、少なくとも１つの側壁、及び中空の内部空間を有し、該側壁が開口部を有する、リザーバと、少なくとも１つの側壁、遠位端部、近位端部、及び中空の内部空間を有する延長部であって、遠位端部及び近位端部が、開口しており、近位端部が、開口部において側壁に取り付けられる、延長部と、を備える。透過性バリアは、少なくとも１つの側壁、開口した遠位端部、及び近位端部を備え、また、細胞、組織、または人工膜を保持するように構成される。透過性バリアの近位端部は、延長部の遠位端部に接触するように構成される。固定キャップは、少なくとも１つの側壁、遠位端部、近位端部、及び中空の内部空間を有し、遠位端部及び近位端部は、開口している。固定キャップは、透過性バリアまたは延長部に可逆的に取り付けるように構成される。固定キャップ、透過性バリア、及びチャンバは、流体連通している。本デバイスは、延長部の遠位端部と透過性バリアの近位端部との間に挿入するように構成されるシールを更に備えることができ、シールは、固定キャップ、透過性バリア、及びチャンバと流体連通している。

【0019】

薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するための例示的なデバイス１００は、図１に例示される。本デバイスは、チャンバ１１０を備え、該チャンバは、底部１１４及び少なくとも１つの側壁１１６を有し、該側壁が開口部１１８を有するリザーバ１１２と、少なくとも１つの側壁１３２、遠位端部１３４、近位端部１３６、及び中空の内部空間１３８を有する延長部１３０と、を備え、遠位端部１３４及び近位端部１３６は、開口しており、近位端部１３６は、開口部１１８においてリザーバ１１２の側壁１１６に取り付けられる。本デバイスはまた、少なくとも１つの側壁１５２、開口した遠位端部１５４、及び近位端部１５６を有する透過性バリア１５０も備え、透過性バリア１５０は、細胞、組織、または人工膜を保持するように構成され、透過性バリア１５０の近位端部１５６は、延長部１３０の遠位端部１３４に接触するように構成される。随意のシール１７０は、延長部１３０の遠位端部１３４と透過性バリア１５０の近位端部１５６との間に挿入するように構成される。本デバイスは、少なくとも１つの側壁１９２、遠位端部１９４、近位端部１９６、及び中空の内部空間１９８を有する固定キャップ１９０を更に備えることができ、遠位端部１９４及び近位端部１９６は、開口しており、固定キャップ１９０は、延長部１３０に可逆的に取り付けるように構成される。固定キャップ１９０、透過性バリア１５０、シール１７０、及びチャンバ１１０は、流体連通している。

【0020】

透過性バリアは、細胞、組織、または人工膜を保持するように構成される。いくつかの実施形態において、透過性バリアは、組織層（組織の層）を保持するように構成される。ヒトにおける薬物の吸収の予測については、ヒトの腸組織（より具体的には、腸管粘膜）の関連性が最も高い。したがって、いくつかの態様において、透過性バリアは、ヒトの腸組織を保持するように構成される。いくつかの態様において、ヒトの腸組織は、腸管粘膜である。加えて、マウス、ネズミ、ウサギ、イヌ、ブタ、サル、その他からの組織を含む、動物からの腸組織もまた、開示されるデバイス及びシステムを使用して評価することができる。

【0021】

他の実施形態において、透過性バリアは、細胞の層（細胞層）を保持するように構成される。細胞の層は、多孔質膜上で成長させた成熟細胞単層とすることができる。したがって、透過性バリアは、多孔質膜上で成長させた成熟細胞単層を保持するように構成することができる。いくつかの態様において、細胞の層は、融合性細胞単層とすることができる。透過性バリアは、接着細胞を保持するように構成することができる。適切な接着細胞としては、Ｃ２ＢＢｅｌ細胞（Ｃａｃｏ−２細胞のサブクローン）、ＭＤＣＫ細胞、ＭＤＲ−ＭＤＣＫ細胞、ＢＣＲＰ−ＭＤＣＫ細胞、Ｃａｃｏ−２細胞、ＨＴ−２９細胞、Ｔ−８４細胞、またはこれらの任意の組み合わせなどの上皮細胞が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、透過性バリアは、Ｃ２ＢＢｅｌ細胞の層を保持するように構成される。いくつかの態様において、透過性バリアは、ＭＤＣＫ細胞の層を保持するように構成される。いくつかの態様において、透過性バリアは、ＭＤＲ−ＭＤＣＫ細胞の層を保持するように構成される。いくつかの態様において、透過性バリアは、ＢＣＲＰ−ＭＤＣＫ細胞の層を保持するように構成される。いくつかの態様において、透過性バリアは、Ｃａｃｏ−２の細胞の層を保持するように構成される。いくつかの態様において、透過性バリアは、ＨＴ−２９細胞の層を保持するように構成される。いくつかの態様において、透過性バリアは、Ｔ−８４細胞の層を保持するように構成される。

【0022】

他の実施形態において、透過性バリアは、人工膜の層（人工膜層）を保持するように構成される。人工膜の層は、レシチン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）またはリン脂質混合物などの、脂質溶液で処理された多孔質膜から調製することができる。

【0023】

組織の層、細胞の層または人工膜の層が透過性バリア内に存在するときに、デバイスの内側と外側との間（すなわち、チャンバのリザーバとキャップの外側との間）に、界面が形成される。それに応じて、デバイスは、薬物の溶解過程中に、細胞、組織、または人工膜層にわたって薬物の透過を評価することを可能にする。

【0024】

開示されるデバイスは、透過性媒体を受容するように構成される。例えば、透過性バリア中に組織層、細胞層、または人工膜層を有する、組み立てたデバイスは、組織層、細胞層、または人工膜層を含む透過性バリアが、デバイスの外への液体の通過を防止するように、透過性媒体をチャンバ内で受容し、保持するように構成される。したがって、デバイスが組み立てられ、組織、細胞、または人工膜の層を含むときに、「受容するように構成される」は、「保持するように構成される」と同義である。

【0025】

適切な透過性媒体は、例えば、塩化カルシウム（ＣａＣｌ₂）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、リン酸一カリウム（ＫＨ₂ＰＯ₄）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ₂）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）、リン酸二ナトリウム（Ｎａ₂ＨＰＯ₄）、グルコース、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態において、透過性媒体は、緩衝溶液とすることができる。適切な緩衝溶液としては、例えば、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）が挙げられる。いくつかの態様において、ＨＢＳＳは、約１．２６ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ₂）、約５．３３ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）、約０．４４ｍＭのリン酸一カリウム（ＫＨ₂ＰＯ₄）、約０．５０ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ₂）、約０．４１ｍＭの硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）、約１３８ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、約４．００ｍＭの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）、約０．３０ｍＭのリン酸二ナトリウム（Ｎａ₂ＨＰＯ₄）、約２５ｍＭのグルコースを含むことができ、また、約４．５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を補充することができる。

【0026】

透過性媒体の適切なｐＨとしては、約ｐＨ６．０〜約ｐＨ８．０が挙げられる。いくつかの実施形態において、透過性媒体のｐＨは、約ｐＨ７．４前後とすることができる。透過性媒体が緩衝溶液である態様において、媒体は、そのｐＨが７．４の０．０５単位内であるように調整することができる。いくつかの態様において、透過性媒体のｐＨは、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）で調整することができる。

【0027】

デバイスは、約３ｍＬ〜約１０ｍＬの最大量の透過性媒体を受容するように構成することができる。デバイスは、約４ｍＬ〜約１０ｍＬの最大量の透過性媒体を受容するように構成することができる。デバイスは、約５ｍＬ〜約１０ｍＬの最大量の透過性媒体を受容するように構成することができる。デバイスは、約６ｍＬ〜約１０ｍＬの最大量の透過性媒体を受容するように構成することができる。デバイスは、約７ｍＬ〜約１０ｍＬの最大量の透過性媒体を受容するように構成することができる。デバイスは、約８ｍＬ〜約１０ｍＬの最大量の透過性媒体を受容するように構成することができる。デバイスは、約９ｍＬ〜約１０ｍＬの最大量の透過性媒体を受容するように構成することができる。

【0028】

デバイスは、約３ｍＬの最大量の透過性媒体を受容するように構成することができる。デバイスは、約４ｍＬの最大量の透過性媒体を受容するように構成することができる。デバイスは、約５ｍＬの最大量の透過性媒体を受容するように構成することができる。デバイスは、約６ｍＬの最大量の透過性媒体を受容するように構成することができる。デバイスは、約７ｍＬの最大量の透過性媒体を受容するように構成することができる。デバイスは、約８ｍＬの最大量の透過性媒体を受容するように構成することができる。デバイスは、約９ｍＬの最大量の透過性媒体を受容するように構成することができる。デバイスは、約１０ｍＬの最大量の透過性媒体を受容するように構成することができる。

【0029】

延長部の少なくとも１つの側壁、遠位端部、及び延長部、透過性バリアの少なくとも１つの側壁、遠位端部、及び近位端部、固定キャップの少なくとも１つの側壁、遠位端部、及び近位端部、並びに随意のシールは、円形、楕円形、正方形、長方形、三角形、五角形、六角形、七角形、八角形、九角形、十角形などが挙げられるが、これらに限定されない、いくつかの形状を有することができる。いくつかの実施形態において、延長部の遠位端部、透過性バリアの遠位端部及び／または近位端部、並びに固定キャップの近位端部は、デバイスを組み立てたときに、固定キャップの近位端部を透過性バリアの遠位端部に強固に取り付けら、その結果、延長部の遠位端部に強固に取り付けるように、または固定キャップの近位端部を延長部の遠位端部に強固に取り付けるように、互いに十分に類似する形状を有することができる。シールがデバイスの中に存在する実施形態において、シールは、デバイスを組み立てたときに、シールが延長部の遠位端部と透過性バリアの近位端部との間に強固なバリアを形成するように、延長部の遠位端部、透過性バリアの遠位端部及び／または近位端部、並びに固定キャップの近位端部に十分に類似する形状を有することができる。固定キャップの近位端部は、透過性バリアの遠位端部に強固に取り付け、その結果、延長部の遠位端部に強固に取り付けることができ、または固定キャップの近位端部を長部の遠位端部に強固に取り付ける。延長部及び透過性バリアが円形である実施形態において、例えば、シールは、円形とすることができる。いくつかの態様において、シールは、Ｏリングとすることができる。いくつかの態様において、シールは、多数のＯリングとすることができる。延長部及び透過性バリアが円形以外の形状である実施形態において、シールは、類似する形状を有することができる。例えば、延長部及び透過性バリアが正方形であるいくつかの実施形態において、シールは、正方形とすることができる。シールの適切な形状としては、円形、楕円形、正方形、長方形、三角形、五角形、六角形、七角形、八角形、九角形、及び十角形が挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

延長部、透過性バリア、固定キャップ、及び／または随意のシールの少なくとも１つの側壁、遠位端部、及び近位端部は、デバイスの残りの構成要素と異なる形状を有することができる。例えば、限定することを意図せずに、リザーバ１１２の少なくとも１つの側壁１１６は、延長部１３０の少なくとも１つの側壁１３２の形状と異なる形状を有することができる。

【0031】

デバイスの様々な構成要素の内面は、構成要素の外面と同じ形状または異なる形状を有することができる。例えば、限定することを意図せずに、延長部１３０の少なくとも１つの側壁１３２の内面は、円形とすることができ、一方で、延長部１３０の少なくとも１つの側壁１３２の外面は、正方形とすることができる。

【0032】

図２は、構成要素部品が互いに十分に類似する形状を有する、例示的な組み立てたデバイス２００を例示する。組み立てたデバイス２００は、チャンバ１１０を備え、該チャンバは、開口部１１８を伴う少なくとも１つの側壁１１６を有するリザーバ１１２と、少なくとも１つの側壁１３２、遠位端部１３４、近位端部１３６、及び中空の内部空間１３８を有する延長部１３０と、を備え、近位端部１３６は、開口部１１８においてリザーバ１１２の側壁１１６に取り付けられる。遠位端部１９４、近位端部１９６、及び中空の内部空間１９８を有する固定キャップ１９０は、延長部１３０の遠位端部１３４に取り付けられる。透過性バリア（ラベルなし）及びシール（ラベルなし）は、固定キャップ１９０と延長部１３０の遠位端部１３４との間に載置される。固定キャップ１９０の遠位端部１９４及び近位端部１９６の開口部、透過性バリアの遠位端部１５４、シール、並びに延長部１３０の遠位端部１３４は、固定キャップ１９０、透過性バリア、シール、及びチャンバ１１０が流体連通するように整列される。

【0033】

いくつかの実施形態において、透過性バリアの近位端部は、延長部の遠位端部に取り付けるように構成することができ、固定キャップの近位端部は、透過性バリアの遠位端部に取り付けるように構成することができる。他の実施形態において、固定キャップの近位端部は、延長部の遠位端部に取り付けるように構成することができ、透過性バリアは、固定キャップが透過性バリアを取り囲むように、固定キャップと延長部との間に静置するように構成することができる。

【0034】

いくつかの実施形態において、固定キャップの遠位端部、透過性バリアの遠位端部、またはどちらも、延長部の遠位端部、随意のシール、透過性バリアの近位端部、及び固定キャップの近位端部の形状に十分に類似する形状を有することができる。例えば、すべての構成要素は、円形とすることができる。他の態様において、すべての構成要素は、正方形とすることができる。他の実施形態において、固定キャップの遠位端部、透過性バリアの遠位端部、またはどちらも、延長部の遠位端部、随意のシール、透過性バリアの近位端部、及び固定キャップの近位端部の形状と異なる形状を有することができる。このような実施形態において、構成要素は、固定キャップ、透過性バリア、随意のシール、及び延長部の開口部が整列され、流体連通するように、図２について上で説明した構成要素に類似して組み立てられる。

【0035】

リザーバの頂部は、開口しているか、または開口可能であることが好ましい。いくつかの実施形態において、リザーバの頂部は、開口している。リザーバの頂部全体は、頂部開口部がリザーバの中空の内部空間とほぼ同じ寸法を有するように開口することができる。例えば、リザーバが円形である態様において、リザーバの頂部開口部は、円形とすることができ、また、リザーバの中空の内部空間とほぼ等しい直径を有することができる。リザーバが正方形である態様において、リザーバの頂部開口部は、正方形とすることができ、また、リザーバの開口部とほぼ等しいｘ及びｙ軸上の幅を有することができる。代替的に、リザーバの頂部の一部分だけを開口することができる。例えば、リザーバの頂部は、約９５％開口すること、９０％開口すること、８０％開口することか、７０％開口すること、６０％開口すること、５０％開口すること、４０％開口すること、３０％開口すること、２０％開口すること、１０％開口すること、または１０％未満開口することができる。他の実施形態において、リザーバの頂部は、開口可能とすることができる。いくつかの態様において、例えば、リザーバの頂部は、リザーバの中空の内部空間を露出させるように取り外すまたは開口することができる、キャップまたは蓋を有することができる。

【0036】

いくつかの実施形態において、延長部は、リザーバに対して垂直とすることができる。したがって、延長部とリザーバとの間の角度は、約９０°とすることができる。他の実施形態において、延長部は、リザーバに対して垂直以外とすることができる。したがって、延長部とリザーバとの間の角度は、９０°よりも大きく、または小さくすることができる。

【0037】

デバイス及びその構成要素は、液体を保持し、該液体の中に浸すことができる任意の材料から作製することができる。適切な材料としては、アクリル、ポリ（メタクリル酸メチル）、ガラス、プラスチック、鋼、金属、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0038】

薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのシステム
また、本明細書では、薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのシステムも開示される。開示されるシステムは、上で開示された薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのデバイスのうちの少なくとも１つと、溶解媒体を保持するように構成される溶解容器と、溶解容器内の撹拌装置と、を備え、本システムは、完全な薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分の溶解速度、タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分からの活性成分の吸収、及び／またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの活性成分の膜透過性、を評価するように構成される。いくつかの実施形態において、開示されるシステムは、上で開示された薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのデバイスのうちの少なくとも１つと、溶解媒体を保持するように構成される溶解容器と、溶解容器内の撹拌装置と、蓋と、で構成することができ、本システムは、完全なタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分の溶解速度、タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分からの活性成分の吸収、及び／またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの活性成分の膜透過性、を評価するように構成される。いくつかの実施形態において、開示されるシステムは、基本的に、上で開示した薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのデバイスのうちの少なくとも１つと、溶解媒体を保持するように構成される溶解容器と、溶解容器内の撹拌装置と、蓋と、で構成され、本システムは、完全なタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分の溶解速度、タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分からの活性成分の吸収、及び／またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの活性成分の膜透過性、を評価するように構成される。

【0039】

薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するための例示的なシステムは、図３に例示される。システム３００は、薬物の溶解及び吸収を評価するための少なくとも１つのデバイス３１０と、溶解媒体３７０を保持するように構成される溶解容器３２０と、溶解容器３２０内の撹拌装置３３０と、蓋３４０と、を備える。少なくとも１つのデバイス３１０は、透過性媒体３６０を保持するように構成される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのデバイス３１０は、リザーバ内に撹拌翼３５０を有することができる。溶解媒体３７０及び透過性媒体３６０のレベルは、ほぼ等しく３８０することができる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのデバイス３１０は、蓋３４０に取り付けられるように構成することができる。

【0040】

当技術分野では、数多くの撹拌装置が知られている。いくつかの実施形態において、溶解容器内の撹拌装置は、撹拌翼とすることができる。他の実施形態において、溶解容器内の撹拌装置は、薬物のタブレット、カプセル、または他の製剤形態を保持するように構成される撹拌ケージとすることができる。更に他の実施形態において、溶解容器内の撹拌装置は、磁気撹拌子とすることができる。いくつかの態様において、例えば、撹拌装置は、磁気撹拌子とすることができ、システムは、撹拌プレート上に配置することができる。

【0041】

溶解容器は、溶解媒体を保持するように構成される。溶解媒体は、緩衝溶液とすることができる。適切な溶解媒体としては、例えば、米国薬局方協会、Ｃｈａｐｔｅｒ ＵＳＰ３５、Ｔｈｅ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ（２０１２）６７５〜６８１ページで説明される、水性緩衝液が挙げられる。希塩酸、１．２〜７．５の生理学的ｐＨ範囲の緩衝液、擬似胃液または腸液（酵素を含む、または含まない）、水、並びにポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、及び胆汁酸などの界面活性剤を挙げることができる。Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ社製溶解媒体は、Ｅ．Ｇａｌｉａ他のＥｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉａ ｆｏｒ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ Ｃｌａｓｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ Ｄｒｕｇｓ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）１５（５）：６９８〜７０５で説明されているように、４：１のモル比の胆汁酸塩（タウロコール酸ナトリウム）及びリン脂質（レシチン）の複合物を含むことができる。いくつかの実施形態において、溶解媒体は、摂食前のヒトの小腸の内容物を擬似するために、絶食時擬似腸液（ＦａＳＳＩＦ、組成：３ｍＭのタウロコール酸ナトリウム、０．７５ｍＭのレシチン、２８．６５ｍＭのＮａＨ₂ＰＯ₄、８．７ｍＭのＮａＯＨ、１０５．８５ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．５）とすることができる。いくつかの実施形態において、溶解媒体は、摂食後のヒトの小腸の内容物を擬似するために、摂食時擬似腸液（ＦｅＳＳＩＦ、組成：１５ｍＭのタウロコール酸ナトリウム、３．７５ｍＭのレシチン、１４４ｍＭのＣＨ₃ＣＯＯＨ、１０１ｍＭのＮａＯＨ、１７３ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ５．０）とすることができる。いくつかの実施形態において、溶解媒体は、空腹時の胃液の内容物を擬似するために、絶食時擬似胃液（ＦａＳＳＧＦ、組成：０．０８ｍＭのタウロコール酸ナトリウム、０．０２ｍＭのレシチン、３４．２ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ１．６）とすることができる。溶解媒体が緩衝溶液である態様において、媒体は、そのｐＨがｐＨ１．２、ｐＨ１．６、ｐＨ５、ｐＨ６．５、ｐＨ６．８、ｐＨ７．２、またはｐＨ７．５の０．０５単位内であるように調整することができる。適切なｐＨとしては、約ｐＨ１．０〜約ｐＨ７．５が挙げられる。細胞適合性の擬似腸液、ＦａＳＳＩＦ_cell及びＦｅＳＳＩＦ_cellは、タウロコール酸ナトリウム及びレシチンを加えることによって、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ、組成：１．２６ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ₂）、５．３３ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）、０．４４ｍＭのリン酸一カリウム（ＫＨ₂ＰＯ₄）、０．５０ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ₂）、０．４１ｍＭの硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）、１３８ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、４．００ｍＭの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）、０．３０ｍＭのリン酸二ナトリウム（Ｎａ₂ＨＰＯ₄）、及び２５ｍＭグルコース）に基づいて調製することができる。ＦａＳＳＩＦ_cellは、３ｍＭのタウロコール酸ナトリウム、及び０．７５ｍＭのレシチンを含むことができる。ＦａＳＳＩＦ_cellのｐＨは、ＨＥＰＥＳによって６．５に調整することができる。ＦｅＳＳＩＦ_cellは、１５ｍＭのタウロコール酸ナトリウム、及び３．７５ｍＭのレシチンを含むことができる。ＦａＳＳＩＦ_cellのｐＨは、ＨＥＰＥＳによって５．０に調整されることができる。

【0042】

一般に、臨床薬物動態学的研究において、タブレット、カプセル、または他の製剤形態（液体、固体、懸濁液、またはゲルなど）は、コップ１杯の水（すなわち、８オンスまたは２５０ｍＬ以下）と共に取り込まれる。故に、いくつかの実施形態において、システムは、インビボでの投与量／体積比を反復するために、約２５０ｍＬの溶解媒体を保持するように構成することができる。溶解容器は、ヒトの胃及び／または腸における平均液量にほぼ等しい溶解媒体の量を保持するように構成することができる。いくつか態様において、溶解容器は、絶食状態におけるヒトの胃液及び／または腸液の平均量にほぼ等しい溶解媒体の量を保持するように構成することができる。他の態様において、溶解容器は、摂食状態におけるヒトの胃液及び／または腸液の平均量にほぼ等しい溶解媒体の量を保持するように構成することができる。したがって、本システムは、インビボ条件を模倣し、絶食状態または摂食状態のいずれかにおけるヒトの溶解及び吸収を予測することができる。溶解容器は、成人のヒトの胃液及び／または腸液の平均量にほぼ等しい溶解媒体の量を保持するように構成することができる。例えば、限定することを意図せずに、絶食状態及び摂食状態における胃液の量は、それぞれ、約３００ｍＬ及び５００ｍＬとすることができ、絶食状態及び摂食状態における小腸液の量は、それぞれ、約２００ｍＬ及び１，０００ｍＬとすることができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約２５０ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約３００ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約４００ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約５００ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約７５０ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約１，０００ｍＬを保持するように構成することができる。代替的に、溶解容器は、非成人のヒトの胃液及び／または腸液の平均量にほぼ等しい溶解媒体の量を保持するように構成することができる。非成人のヒトとしては、例えば、新生児、小児、子供、及び１０代が挙げられる。いくつかの態様において、例えば、溶解容器は、約１００ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約１５０ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約２００ｍＬを保持するように構成することができる。

【0043】

溶解容器は、約１００ｍＬ〜約１，０００ｍＬの溶解媒体を保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約１００ｍＬ〜約７５０ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約１００ｍＬ〜約５００ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約１００ｍＬ〜約４００ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約１００ｍＬ〜約２５０ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約２５０ｍＬ〜約１，０００ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約２５０ｍＬ〜約７５０ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約２５０ｍＬ〜約５００ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約２５０ｍＬ〜約４００ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約５００ｍＬ〜約１，０００ｍＬを保持するように構成することができる。いくつかの態様において、溶解容器は、約５００ｍＬ〜約７５０ｍＬを保持するように構成することができる。

【0044】

開示されるシステムは、少なくとも１つのデバイスを備える。いくつかの態様において、本システムは、１つのデバイスを有することができる。他の態様において、本システムは、２つのデバイスを有することができる。他の態様において、本システムは、３つのデバイスを有することができる。他の態様において、本システムは、４つのデバイスを有することができる。他の態様において、本システムは、５つのデバイスを有することができる。更に他の態様において、本システムは、５つを超えるデバイスを有することができる。

【0045】

本明細書で開示されるデバイスのいずれかは、開示されるシステムに組み込むことができる。故に、本システムは、形状、透過性媒体の量、細胞／組織／人工膜のタイプ、その他が挙げられるが、これらに限定されない、以前に開示された特性のいずれかを有する少なくとも１つのデバイスを有することができる。例えば、開示されるシステムのいくつかの実施形態において、少なくとも１つのデバイスは、約３ｍＬ〜約１０ｍＬの量の透過性媒体を保持するように構成することができる。

【0046】

透過性媒体の量及び溶解媒体の量は、媒体がシステム内でほぼ同じレベルであるようにすることができる。「同じレベル」は、システムを断面で見たときに、透過性媒体及び溶解媒体の高さがほぼ等しいことを意味することが意図される。

【0047】

少なくとも１つのデバイスは、リザーバ内に撹拌翼を有することができる。いくつかの実施形態において、システムは、１つのデバイスを有することができ、該１つデバイスは、リザーバの中に撹拌翼を有することができる。他の実施形態において、システムは、２つ以上のデバイスを有することができ、該２つ以上のデバイスのうちの少なくとも１つは、リザーバの中に撹拌翼を有することができる。更に他の実施形態において、システムは、２つ以上のデバイスを有することができ、該デバイスのすべてが、リザーバの中に撹拌翼を有する。

【0048】

本システムは、蓋を有することができる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのデバイスは、蓋に取り付けられるように構成される。

【0049】

本システムは、完全なタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分の溶解速度、並びに完全なタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分からの活性成分の細胞吸収及び膜透過性を評価するように構成される。故に、本システムは、タブレット、カプセル、または他の製剤形態を破砕する必要性を回避する。破砕したタブレット、カプセル、または他の製剤形態の投与は、胃の中で行われる一連の事象を模倣しないので、完全なタブレット、カプセル、及び他の製剤形態を評価する能力は、極めて有用であり、また、結果がインビボ吸収に相関するという可能性を減少させることができる。いくつかの実施形態において、完全なタブレット、カプセル、または他の製剤形態は、臨床的にサイズ決定されたタブレット、カプセル、または他の製剤形態である。本明細書で使用するときに、「その一部分」は、全体の薬物タブレット、カプセル、または他の製剤形態よりも小さいことを意味し、薬物タブレット、カプセル、または他の製剤形態の全体よりも小さいことは、完全である。したがって、システムは、全体よりも小さいがそれでも完全な薬物タブレット、カプセル、及び他の製剤形態の溶解速度、細胞吸収、及び／または膜吸収を評価するために使用することができる。

【0050】

開示されるデバイスを溶解容器に統合することによって、薬物製品の溶解と、活性成分の吸収及び透過性との間の相互作用のより良い理解を発展させることができるであろう。このシステムは、溶解試験と透過性試験とを繋げるだけでなく、生理学的成分をドナー区画（溶解容器）（例えば、胆汁酸）及び受容体区画（デバイスチャンバ）（例えば、血漿タンパク質）に加えることも可能にする。

【0051】

薬物の溶解、吸収、及び透過を付随測定するための方法
本明細書では、薬物の溶解、吸収、または透過を付随測定するための方法も提供され、該方法は、完全な薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態を、または薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分を、上で開示されたシステムのうちのいずれか１つの溶解容器に加えることであって、溶解容器が、溶解媒体を含み、デバイスが、透過性媒体を含み、透過性バリアが、細胞の層、組織の層、または人工膜の層を含む、加えることと、溶解媒体を混合することと、溶解容器、デバイス、または両方から試料を取り出すことと、溶解容器、デバイス、または両方からの試料を解析することと、を含む。

【0052】

上で開示されたシステム及びデバイスのうちのいずれかは、開示される方法において使用することができる。故に、開示される方法は、上で開示された特徴のうちのいずれかを有するデバイス（複数可）を有するシステムを有することができ、該特徴としては、該デバイスに組み込まれる溶解媒体の量、透過性媒体の量、デバイス構成要素の形状、細胞／組織／人工膜のタイプが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本方法は、完全な薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態を、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分を、開示されるシステムのうちのいずれか１つの溶解容器に加えることを含み、溶解容器は、溶解媒体を含む。適切な溶解媒体としては、上で開示されたものが挙げられる。同様に、デバイスは、透過性媒体を含む。適切な透過性媒体としては、上で開示されたものが挙げられる。

【0053】

溶解媒体、透過性媒体、またはどちらも、生理学的条件を模倣する構成要素を含むことができる。いくつかの態様では、例えば、胆汁酸塩（タウロコール酸ナトリウム）及びリン脂質（レシチン）を溶解媒体に加えることができる。いくつかの態様では、血漿タンパク質（ウシ血清アルブミン）を透過性媒体に加えることができる。

【0054】

本方法は、完全な薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態を、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分を、溶解容器に加えることを含む。いくつかの実施形態において、単一の完全な薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態と、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分を、溶解容器に加えることができる。他の実施形態では、多数の完全な薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分を、溶解容器に加えることができる。溶解容器に加えられる、完全な薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分の数は、容器内に存在する溶解媒体の量及び薬物タブレット、カプセル、または他の製剤形態の投与量に部分的に依存する。いくつかの実施形態では、薬物タブレット、カプセル、または他の製剤形態の推奨される投与量が、薬物によって消費される推奨される流体の量を有する溶解容器に加えられる。例えば、溶解容器は、約２５０ｍＬの溶解媒体を含むことができる。そのような態様では、薬物を２５０ｍＬの流体と共に取り込むことが推奨される場合、単一の完全な薬物タブレット、カプセル、または他の製剤形態を溶解容器に加えることができる。代替的に、溶解容器は、２５０ｍＬ以上の溶解媒体を含むことができる。そのような態様において、完全な薬物タブレット、カプセル、または他の製剤形態の量は、生理学的条件を維持するようにスケーリングすることができる。溶解容器が例えば５００ｍＬの溶解媒体を含み、薬物を２５０ｍＬの流体と共に取り込むことが推奨される場合、本方法は、２錠の完全な薬物タブレット、カプセル、または他の製剤形態を溶解容器に加えることができる。溶解容器が７５０ｍＬの溶解媒体を含み、薬物を２５０ｍＬの流体と共に取り込むことが推奨される場合、本方法は、３錠の完全な薬物タブレット、カプセル、または他の製剤形態を溶解容器に加えることができる。溶解容器が１，０００ｍＬの溶解媒体を含み、薬物を２５０ｍＬの流体と共に取り込むことが推奨される場合、本方法は、４錠の完全な薬物タブレット、カプセル、または他の製剤形態を溶解容器に加えることができる。などである。

【0055】

完全な薬物タブレット、カプセル、若しくは製剤形態、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分は、溶解容器に直接加えることができる。例えば、完全な薬物タブレット、カプセル、若しくは製剤形態、またはこれらの一部分は、薬物が容器の底部に位置するように溶解容器の中へ配置することができる。代替的に、システムが撹拌装置として撹拌ケージを含む実施形態では、完全なタブレット、カプセル、若しくは製剤形態、またはこれらの一部分は、撹拌ケージ内に配置することができる。

【0056】

溶解試験は、１段階または２段階構成で行うことができる。１段階構成では、完全な薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分を、５．０〜６．５の範囲のｐＨを有する擬似腸液（例示的な擬似腸液は、本明細書において上で説明される）を含む溶解容器に直接加えることができる。２段階構成では、最初に、完全な薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分を、１．０〜２．０の範囲のｐＨを有する擬似胃液（例示的な擬似胃液は、本明細書において上で説明される）を含む溶解容器に直接加え、予め選択した１０〜６０分の期間の後に、溶解媒体を、５．０〜６．５の範囲のｐＨを有する擬似腸液に調整する。

【0057】

本方法は、溶解媒体を混合することを含む。混合工程は、システム内に存在する撹拌装置を使用して行われる。システムは、例えば、撹拌装置として撹拌翼、撹拌ケージ、磁気撹拌子、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができる。本方法は、適切な速度でこれらの撹拌装置のいずれかを動作させて、溶解媒体を混合することを含む。適切な速度としては、２５ｒｐｍ、５０ｒｐｍ、７５ｒｐｍ、及び１００ｒｐｍが挙げられるが、これらに限定されない。

【0058】

システムは、少なくとも２つの区画、すなわち、溶解媒体を含む溶解容器を備えるドナー区画、及び透過性媒体を含むデバイスを備える受容体区画を含む。完全なタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分を、システムに加える際に、開示される方法は、細胞、組織、または人工膜層にわたる溶解及び透過、溶解及び細胞吸収、並びに細胞、組織、または人工層にわたる溶解、細胞吸収、及び透過、の付随測定を可能にする。

【0059】

本方法は、溶解及び透過を測定することを含むことができる。いくつかの実施形態において、本方法は、溶解容器、デバイス、または両方から試料を取り出すこと、及び溶解容器、デバイス、または両方からの試料を解析することを含む。溶解容器からの試料中の活性成分の量は、溶解のレベルを示し、一方で、デバイスからの試料の活性成分の量は、透過のレベルを示す。

【0060】

本方法はまた、溶解及び吸収を測定することも含むことができる。いくつかの実施形態において、本方法は、溶解容器、デバイス、または両方から試料を取り出すこと、及び溶解容器、デバイス、または両方からの試料を解析することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、溶解容器からの試料中の活性成分の量及びデバイスからの試料からの活性成分の量と、薬物内の活性成分の量とを比較することを更に含むことができる。溶解容器からの試料中の活性成分の量は、溶解のレベルを示し、溶解容器からの試料中の及びデバイスからの試料中の活性成分の量と、薬物内の活性成分の総量とを比較した差が、吸収のレベルを示す。

【0061】

他の実施形態において、システムは、２つ以上のデバイスを備えることができ、第１のデバイスは、透過バリア内に細胞層、組織、人工膜層を有し、第２のデバイスは、透過バリア内に細胞層、組織層、または人工膜層を有しない。本方法は、溶解容器並びに第１及び第２のデバイスから試料を取り出すことと、第１のデバイスからの試料中の活性成分の量と、第２のデバイスからの試料からの活性成分の量とを比較することと、を含むことができる。溶解容器からの試料中の活性成分の量は、溶解のレベルを示す。第１のデバイスからの試料中の、及び第２のデバイスからの試料中の活性成分の量の差は、吸収のレベルを示す。

【0062】

更に他の実施形態において、本方法は、透過性バリアから細胞層、組織層、または人工膜層を単離することと、細胞層、組織層、または人工膜層内の活性成分の量を測定することと、を更に含むことができる。

【0063】

試料は、完全なカプセル、タブレット、若しくは他の製剤形態、またはカプセル、タブレット、若しくは他の製剤形態の一部分を溶解容器に加える前の、及び／または加えた後の任意の適切な時点で、溶解容器、デバイス、または両方から取り出すことができる。試料は、例えば、１分間隔、５分間隔、１０分間隔、１５分間隔、２０分間隔、２５分間隔、３０分間隔、１時間間隔、またはこれらの任意の組み合わせで取り出すことができる。

【0064】

本方法は、約２時間〜約４時間にわたって行うことができる。いくつかの実施形態において、本方法は、約２時間にわたって行うことができる。他の実施形態において、本方法は、約３時間にわたって行うことができる。更に他の実施形態において、本方法は、約４時間にわたって行うことができる。

【0065】

いくつかの態様において、本方法は、１分間隔で溶解容器及び／またはデバイスから試料を取り出すことを含む。いくつかの態様において、本方法は、５分間隔で溶解容器及び／またはデバイスから試料を取り出すことを含む。いくつかの態様において、本方法は、１０分間隔で溶解容器及び／またはデバイスから試料を取り出すことを含む。いくつかの態様において、本方法は、１５分間隔で溶解容器及び／またはデバイスから試料を取り出すことを含む。いくつかの態様において、本方法は、２０分間隔で溶解容器及び／またはデバイスから試料を取り出すことを含む。いくつかの態様において、本方法は、２５分間隔で溶解容器及び／またはデバイスから試料を取り出すことを含む。いくつかの態様において、本方法は、３０分間隔で溶解容器及び／またはデバイスから試料を取り出すことを含む。いくつかの態様において、本方法は、１時間間隔で溶解容器及び／またはデバイスから試料を取り出すことを含む。いくつかの態様において、本方法は、上記の任意の組み合わせの間隔で溶解容器及び／またはデバイスから試料を取り出すことを含む。

【0066】

試料は、同じ時間間隔で溶解容器及びデバイスから取り出すことができる。代替的に、試料は、異なる時間間隔で溶解容器及びデバイスから取り出すことができる。他の態様では、いくつかの試料を同じ時間間隔で溶解容器及びデバイスから取り出すことができ、一方で、更に他の試料を異なる時間間隔で溶解容器及びデバイスから取り出すことができる。例えば、限定することを意図せずに、本方法は、最初の１０分間にわたって１分間隔で溶解容器から試料を取り出すことと、次の１時間にわたって５分間隔で溶解容器及びデバイスの両方から試料を取り出すことと、次の１時間にわたって５分間隔でデバイスから試料を取り出すことと、を含むことができる。

【0067】

溶解容器、デバイス、または両方から試料が取り出されたときに、取り出された量と同等の量の溶解媒体及び／または透過性媒体を、それぞれ、溶解容器及びデバイスに加えることができる。

【0068】

取り出された試料は、当技術分野で知られているいくつかの技法を使用して解析することができる。適切な分析技法は、蛍光検出、紫外可視（ＵＶ）分析、液体クロマトグラフィ−ＵＶ（ＬＣ−ＵＶ）、液体クロマトグラフィ−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ、放射性シンチレーション計数、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0069】

いくつかの実施形態において、本方法は、単一タイプの細胞層、組織層、または人工膜層の中への吸収、及び／またはこれらにわたる透過を測定するために使用することができる。例えば、システムは、１つ以上のデバイスを含むことができ、各デバイスは、同じ細胞層、組織層、または人工膜層を含むことができる。他の実施形態において、本方法は、２つ以上のタイプの細胞層、組織層、または人工膜層の中への吸収、及び／またはこれらにわたる透過を測定するために使用することができる。例えば、システムは、２つ以上のデバイスを含むことができ、デバイスのうちの少なくとも２つは、異なるタイプの細胞層、組織層、または人工膜層を含むことができる。したがって、開示される方法は、多数のタイプの細胞、組織、または人工膜の中への吸収、及び／またはこれらにわたる透過を測定するために使用することができる。

【0070】

開示される方法を行うための好適な温度としては、約３４℃〜約４１℃が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、開示される方法は、約３７℃で行われる。

【実施例】

【0071】

開示されるデバイスの組み立て及び使用
デバイス（複数可）は、図１に例示されるように組み立てることができ、各デバイスは、容器の蓋に取り付けることができる。溶解媒体及び透過性媒体は、それぞれ、溶解容器及び透過性チャンバに加えることができるが、溶解媒体及び透過性媒体がほぼ同じレベルにあることを確実にする。システムは、３７±０．５℃に平衡させることができる。薬物の投与単位（薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分）は、投与単位の表面からの気泡を排除するように注意しながら、溶解媒体の中へ配置することができ、そして、システムは、指定された速度で直ちに動作させることができる。指定される時間間隔内で、または述べられるいくつかの時間の各々で、標本は、溶解媒体の表面と回転翼の頂部との間の中間の区域で、容器の壁から１ｃｍ以上で、溶解容器から取り出すことができる。容器は、試験の期間にわたって覆った状態を保つことができる。指定された時間間隔内で、または述べられるいくつかの時間の各々で、標本は、透過性媒体の中間の区域で、透過性チャンバから取り出すことができる。多数の試料採取時間が指定される場合、解析のために取り出される量は、３７℃で、等しい量の新鮮な（溶解または透過性）媒体と置き換えることができ、または媒体の置換が不要であることが示される場合、量の変化は、任意のその後の解析において考慮することができる。溶解媒体及び透過性媒体の試料は、適切なアッセイ方法を使用して解析することができる。

【0072】

薬物の溶解、吸収、及び透過を付随測定するための方法
材料
プロプラノロールタブレット、１０ｍｇ強度は、Ｑｕａｌｉｔｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、ＡＬ）によって製造された。ワルファリンタブレット、１ｍｇ強度は、Ｂａｒｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．（Ｃｈａｍｐａｉｇｎ、ＩＬ）によって製造された。Ｃ２ＢＢｅ１［Ｃａｃｏ−２細胞のクローン］は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−２１０２（商標））（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手した。タウロコール酸ナトリウム及びＤ−グルコースは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から入手した。レシチンは、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ、ＰＡ、ＵＳＡ）から入手した。４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１５ｍＭのグルコース（ＨＢＳＳｇ）を補充したハンクス平衡塩類溶液、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、ダルベッコリン酸塩緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン−ストレプトマイシン混合物、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、トリプシン、Ｇ４１８、及びＬ．Ｍ．Ｐ．アガロースは、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、ＵＳＡ）から入手した。酪酸ナトリウムは、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（登録商標）（Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡ）から購入した。ラット尾コラーゲンタイプ１は、ＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ（商標）（Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）から購入した。Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌプレート（１２ウエルフォーマット、１．１３ｃｍ²の挿入面積、０．４μｍのポアサイズ）は、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）、ＮＹ、ＵＳＡ）から購入した。ギ酸（８８％、ｖ／ｖ）は、ＪＴＢａｋｅｒ（登録商標）（Ｃｅｎｔｅｒ Ｖａｌｌｅｙ、ＰＡ、ＵＳＡ）から購入した。メタノール、アセトニトリル、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）から購入した。

【0073】

Ｃａｃｏ−２細胞の培養
Ｃａｃｏ−２細胞は、加湿恒温器（３７°Ｃ、５％のＣＯ₂）において、１０％のＦＢＳ、１％のＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）溶液、４ｍＭのＬグルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＤＭＥＭの中に維持した。培養培地は、週３回取り替えて、細胞の成長は、顕微鏡検査によって観察した。保存培養が８０％以下の融合性であるとき、細胞は、トリプシン処理によって収穫し、Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌプレート（１．１３ｃｍ²の挿入面積、０．４μｍのポアサイズ、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）、ＮＹ）において、コラーゲンを被覆したポリカーボネート膜の上へ播種して、透過性の研究のために細胞単層を成長させた。播種密度は、６０，０００細胞／ｃｍ²であった。プレートは、加湿恒温器（３７°Ｃ、５％のＣＯ₂）の中に配置し、培養培地は、使用（播種後の２０〜２８日）まで１日おきに取り替えた。

【0074】

溶解及び透過の付随測定
開示されるシステム（ＩＤＡＳ−インビトロ溶解吸収システム）は、口腔薬物吸収、並びに薬物の溶解及び透過過程を同時に評価することを可能にする。これらの研究では、薬物の溶解及び吸収を評価するための２つのデバイスを備えるシステム（図３において例示される）を使用した。Ｃａｃｏ−２細胞の単層を溶解容器とＩＤＡＳとの間の界面に載置した。１５ｍＭのグルコースを補充したハンクス平衡塩類溶液を基礎溶液として使用した。絶食時擬似腸液（ＦａＳＳＩＦ）を溶解媒体として使用し、３ｍＭのタウロコール酸ナトリウム及び０．７５ｍＭのレシチンを基礎溶液に補充し、ＨＥＰＥＳによってｐＨを６．５に調整することによって調製した。５００ｍＬの溶解媒体を溶解容器に加えた。４．５％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン（ｐＨを７．４に調整）を含むＨＢＳＳｇを透過媒体として使用し、そのうちの８ｍｌを各デバイスに加えた。システムは、１０分間３７℃に予め加温し、溶解媒体は、５０ｒｐｍで絶えず撹拌した。時間ゼロにおいて、２つの薬物（プロプラノロールまたはワルファリン）を溶解容器に加えた。予め選択した時点（すなわち、５、１５、３０、６０、９０、及び１２０分）で、試料を溶解容器及び各デバイスから収集した。各試料採取時点で、０．１ｍＬの試料を溶解容器から収集し、０．２μｍのＭｉｌｌｅｘ−ＦＧシリンジフィルタユニット（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を通過させて、未溶解の残留物取り除いた。各試料採取時点で、０．５ｍＬの試料を各デバイスから収集し、同じ量（０．５ｍＬ）の新鮮な透過媒体をデバイスの中へ戻した。

【0075】

試料解析
薬物濃度は、トリプル四重極型タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）方法によって、液体クロマトグラフィを使用して決定した。高性能液体クロマトグラフィ機器は、ＬＥＡＰ ＣＴＣ ＨＴＳ ＰＡＬ自動試料採取器（ＬＥＡＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）及びＡｇｉｌｅｎｔ１１００ポンプ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）で構成した。クロマトグラフィは、３０×内径２．１ｍｍ、３μｍのＴｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８カラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して周囲温度で行った。移動相緩衝液は、２５ｍＭのギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３．５）であり、水相は、９０％の脱イオン水及び１０％の移動相緩衝液（ｖ／ｖ）で構成し、有機相は、９０％のアセトニトリル及び１０％の移動相緩衝液で構成した。勾配は、２５０μＬ／分の流量で、５％の有機相から開始し、１．５分にわたって１００％の有機相まで直線的に変化させた。注入量は、１０μＬであり、合計実行時間は、３．５分であった。質量分析は、Ｔｕｒｂｏ ＩｏｎＳｐｒａｙ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ （Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して、多重反応モニタリングモードで、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００（商標）トリプル四重極型質量分析計上で行った。

【0076】

結果
プロプラノロールタブレットの同時に測定した溶解及び透過の結果は、表１に列記され、それぞれ、図４Ａ及び図４Ｂにおいてグラフ様式で例示される。
表１：プロプラノロールタブレットの溶解及び透過の結果

【0077】

ワルファリンタブレットの同時に測定した溶解及び透過の結果は、表２に列記され、それぞれ、図５Ａ及び図５Ｂにおいてグラフ様式で例示される。
表２：ワルファリンタブレットの溶解及び透過の結果

【0078】

本明細書で開示されるデバイス、システム、及び方法は、いくつかの用途を有し、該用途としては、薬物−製品溶解と活性成分吸収と透過性との関係の理解を容易にすること、新しい分子的実体の製剤形態をスクリーニングするのに時間がかかり、倫理的な問題をもたらす、イヌの研究の数を低減させること、ジェネリック及びイノベーターまたは基準の薬物製品の間の生物学的同等性を示すために必要とされる臨床試験の数を低減させために、インビトロでの製剤形態を最適化すること、及び以前の研究で、最も一般的に使用されるモデルであるイヌがヒトにおいては食品の影響の不適当な予測手段であるので、ＵＳ ＦＤＡの要件を満たすために、ＢＣＳクラス２（低溶解性、高透過性）薬物の口腔吸収に対する食品の影響を評価すること、が挙げられる。

【0079】

当業者は、数多くの変更及び修正を好ましい実施形態に対して行うことができ、そのような変更及び修正は、開示されるデバイス、システム、及び方法の趣旨から逸脱することなく、行うことができることを認識するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、デバイス、システム、及び方法の趣旨及び範囲の範囲内に入る、すべてのそのような均等のバリエーションを網羅することを意図する。

【0080】

この文書において引用または説明される各特許、特許出願、及び公報の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
実施形態
以下の実施形態のリストは、これまでの説明を置き換えるもの、または破棄するものではなく、補足することを意図するものである。
実施形態１．薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのデバイスであって、該デバイスは、
チャンバであって、
底部、少なくとも１つの側壁、及び中空の内部空間を有し、側壁が開口部を有する、リザーバと、
少なくとも１つの側壁、遠位端部、近位端部、及び中空の内部空間を有する延長部であって、遠位端部及び近位端部が開口しており、近位端部が開口部において側壁に取り付けられる、延長部と、を備える、チャンバと、
少なくとも１つの側壁、開口した遠位端部、及び近位端部を有する透過性バリアであって、透過性バリアが細胞、組織、または人工膜を保持するように構成され、透過性バリアの近位端部が延長部の遠位端部に接触するように構成される、透過性バリアと、
少なくとも１つの側壁、遠位端部、近位端部、及び中空の内部空間を有する固定キャップであって、遠位端部及び近位端部が開口しており、固定キャップが透過性バリアまたは延長部に可逆的に取り付けるように構成され、
固定キャップ、透過性バリア、及びチャンバが流体連通している、固定キャップと、を備える。
実施形態２．リザーバの頂部が、開口している、実施形態１に記載のデバイス。
実施形態３．延長部が、リザーバに対して垂直である、実施形態１または２に記載のデバイス。
実施形態４．延長部の遠位端部と透過性バリアの近位端部との間に挿入するように構成されるシールを更に備える、実施形態１〜３のいずれか１つに記載のデバイス。
実施形態５．シールが、Ｏリングである、実施形態４に記載のデバイス。
実施形態６．透過性バリアが、細胞の層を保持するように構成される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のデバイス。
実施形態７．透過性バリアが、組織層を保持するように構成される、実施形態１〜６のいずれか１つに記載のデバイス。
実施形態８．透過性バリアが、人工膜層を保持するように構成される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載のデバイス。
実施形態９．デバイスが、透過性媒体を受容するよう構成される、実施形態１〜８のいずれか１つに記載のデバイス。
実施形態１０．薬物の溶解、吸収、及び透過を評価するためのシステムであって、該システムは、
実施形態１〜９のいずれか１つに記載の少なくとも１つのデバイスと、
溶解媒体を保持するように構成される溶解容器と、
溶解容器内の撹拌装置と、を備え、
本システムは、完全な薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分の溶解速度、タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分からの活性成分の吸収、及び／またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの、またはタブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態からの活性成分の膜透過性、を評価するように構成される。
実施形態１１．少なくとも１つのデバイスが、リザーバ内に撹拌翼を有する、実施形態１０に記載のシステム。
実施形態１２．溶解容器内の撹拌装置が、撹拌翼である、実施形態１０または１１に記載のシステム。
実施形態１３．溶解容器内の撹拌装置が、薬物テーブル、カプセル、または他の製剤形態を保持するように構成される、実施形態１０〜１２のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態１４．溶解容器が、約１００ｍＬ〜約１，０００ｍＬの溶解媒体を保持するように構成される、実施形態１０〜１３のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態１５．少なくとも１つのデバイスが、約３ｍＬ〜約１０ｍＬの量の溶解媒体を保持するように構成される、実施形態１０〜１４のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態１６．蓋を更に備える、実施形態１０〜１５のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態１７．少なくとも１つのデバイスが、蓋に取り付けられるように構成される、実施形態１６に記載のシステム。
実施形態１８．薬物の溶解、吸収、及び／または透過を付随測定するための方法であって、該方法は、
完全な薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態を、または薬物タブレット、カプセル、若しくは他の製剤形態の一部分を実施形態１０〜１７のいずれか１つに記載のシステムの溶解容器に加えることであって、溶解容器が、溶解媒体を含み、デバイスが、透過性媒体を含み、透過性バリアが、細胞の層、組織の層、または人工膜の層を含む、加えることと、
溶解媒体を混合することと、
溶解容器、デバイス、または両方から試料を取り出すことと、
溶解容器、デバイス、または両方からの試料を解析することと、を含む。
実施形態１９．薬物タブレット、カプセル、または他の製剤形態が、完全である、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２０．該方法が、溶解及び透過を測定することを含む、実施形態１８または１９に記載の方法。
実施形態２１．溶解容器からの試料中の活性成分の量が、溶解のレベルを示し、デバイスからの試料中の活性成分の量が、透過のレベルを示す、実施形態２０に記載の方法。
実施形態２２．該方法が、溶解及び吸収を測定することを含む、実施形態１８または１９に記載の方法。
実施形態２３．溶解容器からの試料中の活性成分の量及びデバイスからの試料からの活性成分の量と、薬物内の活性成分の総量とを比較することを更に含む、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４．溶解容器からの試料中の活性成分の量が、溶解のレベルを示し、溶解容器からの試料中の及びデバイスからの試料中の活性成分の量と、薬物内の活性成分の総量とを比較した差が、吸収のレベルを示す、実施形態２３に記載の方法。
実施形態２５．システムが、２つ以上のデバイスを有し、第１のデバイスが、透過バリア内に細胞層、組織層、または人工膜層を有し、第２のデバイスが、透過バリア内に細胞層、組織層、または人工膜層を有さず、該方法が、第１のデバイスから試料及び第２のデバイスから試料を取り出すことと、第１のデバイスからの試料中の活性成分の量と、第２のデバイスからの試料からの活性成分の量とを比較することと、を含む、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２６．溶解容器からの試料中の活性成分の量が、溶解のレベルを示し、第１のデバイスからの試料中の活性成分の量と、第２のデバイスからの試料からの活性成分の量との差が、吸収のレベルを示す、実施形態２５に記載の方法。
実施形態２７．透過性バリアから細胞層、組織層、または人工膜層を単離することと、細胞層、組織層、人工膜層内の活性成分の量を測定することと、を更に含む、実施形態１８〜２６のいずれか１つに記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】